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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-12-16
(45)【発行日】2024-12-24
(54)【発明の名称】ピリミジンホルムアミド化合物及びその使用
(51)【国際特許分類】
C07D 491/107 20060101AFI20241217BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20241217BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20241217BHJP
A61P 37/08 20060101ALI20241217BHJP
A61P 3/00 20060101ALI20241217BHJP
A61P 31/00 20060101ALI20241217BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20241217BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20241217BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20241217BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20241217BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20241217BHJP
A61P 1/00 20060101ALI20241217BHJP
A61P 7/00 20060101ALI20241217BHJP
A61P 1/02 20060101ALI20241217BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20241217BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20241217BHJP
【ＦＩ】
C07D491/107 CSP
A61P37/06
A61P29/00
A61P37/08
A61P3/00
A61P31/00
A61P11/00
A61P9/00
A61P13/12
A61P17/00
A61P1/16
A61P1/00
A61P7/00
A61P1/02
A61P1/04
A61K31/506
【請求項の数】
8
(21)【出願番号】P 2023518317
(86)(22)【出願日】2021-09-24
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2023-10-05
(86)【国際出願番号】 CN2021120070
(87)【国際公開番号】W WO2022063197
(87)【国際公開日】2022-03-31
【審査請求日】2023-03-20
(31)【優先権主張番号】202011020721.0
(32)【優先日】2020-09-25
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202111095465.6
(32)【優先日】2021-09-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(73)【特許権者】
【識別番号】522116410
【氏名又は名称】上海美悦生物科技発展有限公司
【氏名又は名称原語表記】ＳＨＡＮＧＨＡＩ ＭＥＩＹＵＥ ＢＩＯＴＥＣＨ ＤＥＶＥＬＯＰＭＥＮＴ ＣＯ．， ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】３３３３ ＳＨＥＮＪＩＡＮＧ ＲＯＡＤ， ＢＵＩＬＤＩＮＧ １， ＦＬＯＯＲ ５， ＢＬＯＣＫ Ａ， ＰＵＤＯＮＧ ＮＥＷ ＤＩＳＴＲＩＣＴ， ＳＨＡＮＧＨＡＩ ２００１２０， ＰＥＯＰＬＥ’Ｓ ＲＥＰＵＢＬＩＣ ＯＦ ＣＨＩＮＡ
(74)【代理人】
【識別番号】110000578
【氏名又は名称】名古屋国際弁理士法人
(72)【発明者】
【氏名】姚元山
(72)【発明者】
【氏名】野国中
(72)【発明者】
【氏名】▲欒▼林波
(72)【発明者】
【氏名】▲陳▼永▲凱▼
(72)【発明者】
【氏名】王朝▲東▼
【審査官】早川 裕之
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１９－５２４７１６（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０２０／１１９８９６（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０２０／１２３４２６（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０２０／１１４９４７（ＷＯ，Ａ１）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｐ
Ａ６１Ｋ ３１／
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
ピリミジンホルムアミド化合物、又はその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物形態又はその薬学的に許容される塩であって、前記ピリミジンホルムアミド化合物は、下記の条件で保持時間が８．４８３分の化合物
【化1】
であることを特徴とする、ピリミジンホルムアミド化合物、又はその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物形態又はその薬学的に許容される塩。
【請求項2】
請求項１に記載のピリミジンホルムアミド化合物、又はその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物形態又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される補助剤を含む、医薬組成物。
【請求項3】
Ｖａｎｉｎ－１阻害剤の製造における、請求項１に記載のピリミジンホルムアミド化合物、又はその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物形態又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項4】
医薬の製造における、請求項１に記載のピリミジンホルムアミド化合物、又はその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物形態又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項5】
前記医薬は、Ｖａｎｉｎ－１に関連する疾患の予防及び／又は治療のために使用される、請求項４に記載の使用。
【請求項6】
前記Ｖａｎｉｎ－１に関連する疾患は、自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患、代謝性疾患、感染性疾患、繊維性疾患、心血管疾患、呼吸器疾患、腎臓疾患、皮膚疾患、肝臓疾患、消化器疾患、口腔疾患及び造血器疾患の１つ又は複数を含む、請求項５に記載の使用。
【請求項7】
前記医薬は、自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患、代謝性疾患、感染性疾患、繊維性疾患、心血管疾患、呼吸器疾患、腎臓疾患、皮膚疾患、肝臓疾患、消化器疾患、口腔疾患及び造血器疾患の１つ又は複数の予防及び／又は治療のために使用される、請求項４に記載の使用。
【請求項8】
前記医薬は、クローン病、潰瘍性大腸炎及び炎症性腸疾患、及び胃炎の１つ又は複数の予防及び／又は治療のために使用される、請求項７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【0001】
本出願は出願日が２０２０年９月２５日である中国特許出願２０２０１１０２０７２１０及び出願日が２０２１年９月１７日である中国特許出願２０２１１１０９５４６５６の優先権を主張する。本出願は上記の中国特許出願の全文を引用する。
【0002】
［技術分野］
本発明は、ピリミジンホルムアミド化合物及びその使用に関する。
［背景技術］
Ｖａｎｉｎ－１（血管非炎症性分子－１）は、ユビキチナーゼ活性を持つエキソヌクレアーゼであり、主にパンテテインの加水分解を触媒してパントテン酸（ｐａｎｔｏｔｈｅｎｉｃ ａｃｉｄ、ＶＢ５）とメルカプトエチルアミンを生成する。ＶＢ５によって合成されるコエンザイムＡ（ＣｏＡ）は、脂肪酸の合成と酸化、及びエネルギー代謝などの生体内変化を調節し、メルカプトエチルアミンとシスタミンの間の可逆反応は、酸化ストレスの重要なセンサーである。ますます多くの研究により、メルカプトエチルアミンの欠乏又はレベル低下はγ－ＧＣＳ活性を増強させ、組織内の内因性ＧＳＨ貯蔵の増加につながり、組織の炎症を予防又は除去することができる。研究により、Ｖａｎｉｎ－１のｍＲＮＡは、ヒトの結腸、十二指腸、子宮内膜、肝臓、腎臓、胆嚢及び小腸で高度に発現していることが分かった。ＵＣ（潰瘍性大腸炎）患者において、Ｖａｎｉｎ－１の発現は高く、拡散しており、ブラシボーダーに限定される。また、結腸におけるＶａｎｉｎ－１の発現レベルは、ＵＣの臨床的静止期の間、対照群の発現レベルよりも依然として有意に高かった。ＴＮＢＳモデル実験において、Ｖａｎｉｎ－１ノックアウトマウス（Ｖａｎｉｎ－１－／－）の生存率は、モデル対照群の生存率よりも有意に高く、有意な体重減少はなかった。更に、９０％のシスタミンで処理したＶａｎｉｎ－１－／－マウスは５日以内に死亡し、これはシスタミンが大腸炎に対するＶａｎｉｎ－１欠乏症の保護効果を完全に逆転させたことを示している。また、マウスの組織病理学的分析により、Ｖａｎｉｎ－１の阻害又はノックアウトがマウス結腸の病変を有意に改善できることが分かったＢｅｒｒｕｙｅｒ Ｃ ，ｅｔ ａｌ．， Ｖａｎｉｎ－１－／－ｍｉｃｅ ｅｘｈｉｂｉｔ ａ ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｔｉｓｓｕｅ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ． Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． ２００４；２４： ７２１４－７２２４；Ｂｅｒｒｕｙｅｒ Ｃ， ｅｔ ａｌ． Ｖａｎｉｎ－１ ｌｉｃｅｎｓｅｓ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｍｅｄｉａｔｏｒ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｂｙ ｇｕｔ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｃｏｎｔｒｏｌｓ ｃｏｌｉｔｉｓ ｂｙ ａｎｔａｇｏｎｉｚｉｎｇ ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒγａｃｔｉｖｉｔｙ． Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． ２００６；２０３： ２８１７－２８２７）。
本発明は、ピリミジンホルムアミド化合物及びその使用に関する。
［背景技術］
Ｖａｎｉｎ－１（血管非炎症性分子－１）は、ユビキチナーゼ活性を持つエキソヌクレアーゼであり、主にパンテテインの加水分解を触媒してパントテン酸（ｐａｎｔｏｔｈｅｎｉｃ ａｃｉｄ、ＶＢ５）とメルカプトエチルアミンを生成する。ＶＢ５によって合成されるコエンザイムＡ（ＣｏＡ）は、脂肪酸の合成と酸化、及びエネルギー代謝などの生体内変化を調節し、メルカプトエチルアミンとシスタミンの間の可逆反応は、酸化ストレスの重要なセンサーである。ますます多くの研究により、メルカプトエチルアミンの欠乏又はレベル低下はγ－ＧＣＳ活性を増強させ、組織内の内因性ＧＳＨ貯蔵の増加につながり、組織の炎症を予防又は除去することができる。研究により、Ｖａｎｉｎ－１のｍＲＮＡは、ヒトの結腸、十二指腸、子宮内膜、肝臓、腎臓、胆嚢及び小腸で高度に発現していることが分かった。ＵＣ（潰瘍性大腸炎）患者において、Ｖａｎｉｎ－１の発現は高く、拡散しており、ブラシボーダーに限定される。また、結腸におけるＶａｎｉｎ－１の発現レベルは、ＵＣの臨床的静止期の間、対照群の発現レベルよりも依然として有意に高かった。ＴＮＢＳモデル実験において、Ｖａｎｉｎ－１ノックアウトマウス（Ｖａｎｉｎ－１－／－）の生存率は、モデル対照群の生存率よりも有意に高く、有意な体重減少はなかった。更に、９０％のシスタミンで処理したＶａｎｉｎ－１－／－マウスは５日以内に死亡し、これはシスタミンが大腸炎に対するＶａｎｉｎ－１欠乏症の保護効果を完全に逆転させたことを示している。また、マウスの組織病理学的分析により、Ｖａｎｉｎ－１の阻害又はノックアウトがマウス結腸の病変を有意に改善できることが分かったＢｅｒｒｕｙｅｒ Ｃ ，ｅｔ ａｌ．， Ｖａｎｉｎ－１－／－ｍｉｃｅ ｅｘｈｉｂｉｔ ａ ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｔｉｓｓｕｅ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ． Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． ２００４；２４： ７２１４－７２２４；Ｂｅｒｒｕｙｅｒ Ｃ， ｅｔ ａｌ． Ｖａｎｉｎ－１ ｌｉｃｅｎｓｅｓ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｍｅｄｉａｔｏｒ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｂｙ ｇｕｔ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｃｏｎｔｒｏｌｓ ｃｏｌｉｔｉｓ ｂｙ ａｎｔａｇｏｎｉｚｉｎｇ ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒγａｃｔｉｖｉｔｙ． Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． ２００６；２０３： ２８１７－２８２７）。
【0003】
更に、Ｖａｎｉｎ－１は心血管疾患及び腫瘍疾患において調節的役割を果たすと考えられている。研究により、Ｖａｎｉｎ－１が体外での平滑筋細胞の活性化、及び体内での頸動脈結紮に応答した新生内膜過形成の発生を調節することが実証されている。ＶＮＮ１遺伝子の多型は、血圧及びＨＤＬレベルに関連している。ＳＦ－１トランスジェニックマウスにおいて、Ｖａｎｉｎ－１の欠乏はマウスが副腎皮質の腫瘍に発症することを防ぎ、特定の癌におけるＶａｎｉｎ－１の役割を示している。炎症性疾患における研究により、Ｖａｎｉｎ－１は正常な個体と比較して乾癬性皮膚病変で高度に上昇調節されていることが示されている。ＶＮＮ１の遺伝子発現は、小児免疫性血小板減少症（ＩＴＰ）患者の全血でも上昇調節され、ここで、ＶＮＮ１の過剰発現は慢性ＩＴＰの進行と関連している。更に、Ｖａｎｉｎ－１の上昇は、全身性エリテマトーデス、腎毒性物質（ｎｅｐｈｒｏｔｏｘｉｃａｎｔ）誘発性腎障害及び２型糖尿病を含む様々な腎障害の患者の尿で検出されている（Ｒｏｍｍｅｌａｅｒｅ Ｓ， ｅｔ ａｌ． ＰＰＡＲａｌｐｈａ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｓｅｒｕｍ Ｖａｎｉｎ－１ ｂｙ ｌｉｖｅｒ． ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．２０１３ Ｎｏｖ １５；５８７（２２）：３７４２－８）。
【0004】
［発明の概要］
本発明によって解決されるべき技術的問題は、先行技術におけるＶａｎｉｎ酵素ベースの治療剤の欠如を克服し、ピリミジンホルムアミド化合物及びその使用を提供することである。本発明により提供されるピリミジンホルムアミド化合物は、Ｖａｎｉｎ酵素阻害活性を有する化合物であり、強力なＶａｎｉｎ－１阻害活性を有し、クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む様々な疾患の治療に使用できる。
本発明によって解決されるべき技術的問題は、先行技術におけるＶａｎｉｎ酵素ベースの治療剤の欠如を克服し、ピリミジンホルムアミド化合物及びその使用を提供することである。本発明により提供されるピリミジンホルムアミド化合物は、Ｖａｎｉｎ酵素阻害活性を有する化合物であり、強力なＶａｎｉｎ－１阻害活性を有し、クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む様々な疾患の治療に使用できる。
【0005】
本発明は、下記の技術的解決策を通じて上記の技術的問題を解決する。
本発明は、式Ｉで表されるピリミジンホルムアミド化合物、又はその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物形態又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明は、式Ｉで表されるピリミジンホルムアミド化合物、又はその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物形態又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【0006】
【化1】
【0007】
ただし、ｎは、０、１、２又は３であり、
Ｒ１は、独立してハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、１つ又は複数のＲ１ａにより置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｚ１は、－（ＣＲ６ａＲ６ｂ）－又は－（ＮＲ６ｃ）－であり、Ｚ２は、連結結合であり、又は、Ｚ１は、連結結合であり、Ｚ２は、－（ＣＲ７ａＲ７ｂ）－であり、
Ｚ３は、連結結合又は－（ＣＲ８ａＲ８ｂ）－であり、
Ｒａは、独立してＨであり、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、独立してＨ、ハロゲン又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６ｃは、独立してＨ又はＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、１つ又は複数のＲ１ｃにより置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、－（ＮＲ９ａＲ９ｂ）又は－（ＮＲ１０ａ）－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ１０ｂであり、
又は、Ｒ４ａ及びＲ４ｂ、又は、Ｒ４ａ及びＲ５ａ、又は、Ｒ４ａ及びＲ８ａは、それらと結合された炭素と共に環Ｂを形成し、環Ｂは、４～７員シクロアルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル、１つ又は複数のＲ１ｄにより置換された４～７員シクロアルキル又は１つ又は複数のＲ１ｅにより置換された４～７員ヘテロシクロアルキルであり、前記４～７員ヘテロシクロアルキル及び１つ又は複数のＲ１ｅにより置換された４～７員ヘテロシクロアルキルにおける４～７員ヘテロシクロアルキルにおいて、ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ又はＳであり、ヘテロ原子の数は１又は２個であり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、独立してハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル又は１つ又は複数のハロゲンにより置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキル又は１つ又は複数のハロゲンにより置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ａは、フェニル又は６員ヘテロアリールであり、前記６員ヘテロアリールにおいて、ヘテロ原子は、Ｎであり、ヘテロ原子の数は１又は２個であり、
Ｒ１は、独立してハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、１つ又は複数のＲ１ａにより置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｚ１は、－（ＣＲ６ａＲ６ｂ）－又は－（ＮＲ６ｃ）－であり、Ｚ２は、連結結合であり、又は、Ｚ１は、連結結合であり、Ｚ２は、－（ＣＲ７ａＲ７ｂ）－であり、
Ｚ３は、連結結合又は－（ＣＲ８ａＲ８ｂ）－であり、
Ｒａは、独立してＨであり、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、独立してＨ、ハロゲン又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６ｃは、独立してＨ又はＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、１つ又は複数のＲ１ｃにより置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、－（ＮＲ９ａＲ９ｂ）又は－（ＮＲ１０ａ）－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ１０ｂであり、
又は、Ｒ４ａ及びＲ４ｂ、又は、Ｒ４ａ及びＲ５ａ、又は、Ｒ４ａ及びＲ８ａは、それらと結合された炭素と共に環Ｂを形成し、環Ｂは、４～７員シクロアルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル、１つ又は複数のＲ１ｄにより置換された４～７員シクロアルキル又は１つ又は複数のＲ１ｅにより置換された４～７員ヘテロシクロアルキルであり、前記４～７員ヘテロシクロアルキル及び１つ又は複数のＲ１ｅにより置換された４～７員ヘテロシクロアルキルにおける４～７員ヘテロシクロアルキルにおいて、ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ又はＳであり、ヘテロ原子の数は１又は２個であり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、独立してハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル又は１つ又は複数のハロゲンにより置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキル又は１つ又は複数のハロゲンにより置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ａは、フェニル又は６員ヘテロアリールであり、前記６員ヘテロアリールにおいて、ヘテロ原子は、Ｎであり、ヘテロ原子の数は１又は２個であり、
【0008】
【化2】
【0009】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表されるピリミジンホルムアミド化合物、又はその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物形態又はその薬学的に許容される塩における特定の基は下記で定義された通りであり、言及されていない基は本出願のいずれかの実施の態様で記載した通りであり（以下、「いくつかの実施の態様において」と言う）、ｎは、０又は１である。
【0010】
いくつかの実施の態様において、
Ｚ１は、－（ＣＲ６ａＲ６ｂ）－であり、Ｚ２は、連結結合である。
いくつかの実施の態様において、
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、独立してＨ又はハロゲンである。
Ｚ１は、－（ＣＲ６ａＲ６ｂ）－であり、Ｚ２は、連結結合である。
いくつかの実施の態様において、
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、独立してＨ又はハロゲンである。
【0011】
いくつかの実施の態様において、
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、独立してＨであり、即ちＺ２は、－（ＣＨ２）－である。
いくつかの実施の態様において、
Ｚ３は、－（ＣＲ８ａＲ８ｂ）－である。
Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、独立してＨであり、即ちＺ２は、－（ＣＨ２）－である。
いくつかの実施の態様において、
Ｚ３は、－（ＣＲ８ａＲ８ｂ）－である。
【0012】
いくつかの実施の態様において、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＮＲ９ａＲ９ｂ）又は－（ＮＲ１０ａ）－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ１０ｂである。
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＮＲ９ａＲ９ｂ）又は－（ＮＲ１０ａ）－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ１０ｂである。
【0013】
いくつかの実施の態様において、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、独立してＨである。
いくつかの実施の態様において、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、独立してＨである。
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、独立してＨである。
いくつかの実施の態様において、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、独立してＨである。
【0014】
いくつかの実施の態様において、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＮＲ９ａＲ９ｂ）又は－（ＮＲ１０ａ）－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ１０ｂである。
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＮＲ９ａＲ９ｂ）又は－（ＮＲ１０ａ）－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ１０ｂである。
【0015】
いくつかの実施の態様において、
Ｒ４ａは、独立してＣ１～Ｃ６アルキル、－（ＮＲ９ａＲ９ｂ）又は－（ＮＲ１０ａ）－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ１０ｂであり、
Ｒ４ｂは、独立してＨ又はＣ１～Ｃ６アルキルである。
Ｒ４ａは、独立してＣ１～Ｃ６アルキル、－（ＮＲ９ａＲ９ｂ）又は－（ＮＲ１０ａ）－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ１０ｂであり、
Ｒ４ｂは、独立してＨ又はＣ１～Ｃ６アルキルである。
【0016】
いくつかの実施の態様において、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂ、又は、Ｒ４ａ及びＲ５ａ、又は、Ｒ４ａ及びＲ８ａは、それらと結合された炭素と共に環Ｂを形成し、
例えば、環Ｂは、４～７員シクロアルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル、１つ又は複数のＲ１ｄにより置換された４～７員ヘテロシクロアルキルである。
Ｒ４ａ及びＲ４ｂ、又は、Ｒ４ａ及びＲ５ａ、又は、Ｒ４ａ及びＲ８ａは、それらと結合された炭素と共に環Ｂを形成し、
例えば、環Ｂは、４～７員シクロアルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル、１つ又は複数のＲ１ｄにより置換された４～７員ヘテロシクロアルキルである。
【0017】
いくつかの実施の態様において、
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、独立してＨであり、即ちＺ３は、－（ＣＨ２）－である。
いくつかの実施の態様において、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、独立してハロゲン又はＣ１～Ｃ４アルキルである。
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、独立してＨであり、即ちＺ３は、－（ＣＨ２）－である。
いくつかの実施の態様において、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、独立してハロゲン又はＣ１～Ｃ４アルキルである。
【0018】
いくつかの実施の態様において、
Ｒ１ａは、独立してハロゲンであり、例えば、Ｆである。
いくつかの実施の態様において、
Ｒ１ｅは、独立してＣ１～Ｃ４アルキルである。
Ｒ１ａは、独立してハロゲンであり、例えば、Ｆである。
いくつかの実施の態様において、
Ｒ１ｅは、独立してＣ１～Ｃ４アルキルである。
【0019】
いくつかの実施の態様において、
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、独立してＣ１～Ｃ４アルキル又は１つ又は複数のハロゲンにより置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである。
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、独立してＣ１～Ｃ４アルキル又は１つ又は複数のハロゲンにより置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである。
【0020】
いくつかの実施の態様において、
Ａは、６員ヘテロアリールであり、例えば、ピリジルである。
いくつかの実施の態様において、
Ａは、６員ヘテロアリールであり、例えば、ピリジルである。
いくつかの実施の態様において、
【0021】
【化3】
【0022】
いくつかの実施の態様において、
【0023】
【化4】
【0024】
【化5】
【0025】
【化6】
【0026】
いくつかの実施の態様において、
ｎは、０又は１であり、
Ｒ１は、独立してハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、１つ又は複数のＲ１ａにより置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｚ１は、－（ＣＲ６ａＲ６ｂ）－又は－（ＮＲ６ｃ）－であり、Ｚ２は、連結結合であり、又はＺ１は、連結結合であり、Ｚ２は、－（ＣＲ７ａＲ７ｂ）－であり、
Ｚ３は、－（ＣＲ８ａＲ８ｂ）－であり、
Ｒａは、独立してＨであり、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、独立してＨ又はハロゲンであり、
Ｒ６ｃは、独立してＨ又はＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、独立してＨであり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＮＲ９ａＲ９ｂ）又は－（ＮＲ１０ａ）－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ１０ｂであり、
又は、Ｒ４ａ及びＲ４ｂ、又は、Ｒ４ａ及びＲ５ａ、又は、Ｒ４ａ及びＲ８ａは、それらと結合された炭素と共に環Ｂを形成し、環Ｂは、４～７員シクロアルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル、１つ又は複数のＲ１ｄにより置換された４～７員シクロアルキル又は１つ又は複数のＲ１ｅにより置換された４～７員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、独立してハロゲン又はＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、独立してＣ１～Ｃ４アルキル又は１つ又は複数のハロゲンにより置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ａは、フェニル又は６員ヘテロアリールであり、
ｎは、０又は１であり、
Ｒ１は、独立してハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、１つ又は複数のＲ１ａにより置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｚ１は、－（ＣＲ６ａＲ６ｂ）－又は－（ＮＲ６ｃ）－であり、Ｚ２は、連結結合であり、又はＺ１は、連結結合であり、Ｚ２は、－（ＣＲ７ａＲ７ｂ）－であり、
Ｚ３は、－（ＣＲ８ａＲ８ｂ）－であり、
Ｒａは、独立してＨであり、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、独立してＨ又はハロゲンであり、
Ｒ６ｃは、独立してＨ又はＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、独立してＨであり、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、独立してＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＮＲ９ａＲ９ｂ）又は－（ＮＲ１０ａ）－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ１０ｂであり、
又は、Ｒ４ａ及びＲ４ｂ、又は、Ｒ４ａ及びＲ５ａ、又は、Ｒ４ａ及びＲ８ａは、それらと結合された炭素と共に環Ｂを形成し、環Ｂは、４～７員シクロアルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル、１つ又は複数のＲ１ｄにより置換された４～７員シクロアルキル又は１つ又は複数のＲ１ｅにより置換された４～７員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、独立してハロゲン又はＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、独立してＣ１～Ｃ４アルキル又は１つ又は複数のハロゲンにより置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ａは、フェニル又は６員ヘテロアリールであり、
【0027】
【化7】
【0028】
いくつかの実施の態様において、
ｎは、０又は１であり、
Ｒ１は、独立してハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、１つ又は複数のＲ１ａにより置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｚ１は、－（ＣＲ６ａＲ６ｂ）－又は－（ＮＲ６ｃ）－であり、Ｚ２は、連結結合であり、又は、Ｚ１は、連結結合であり、Ｚ２は、－（ＣＲ７ａＲ７ｂ）－であり、
Ｚ３は、－（ＣＲ８ａＲ８ｂ）－であり、
Ｒａは、独立してＨであり、
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、独立してＨ又はハロゲンであり、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、独立してＨであり、
Ｒ１ａは、独立してハロゲンであり、
Ｒ６ｃは、独立してＨ又はＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、独立してＨであり、
Ｒ４ａは、独立してＣ１～Ｃ６アルキル、－（ＮＲ９ａＲ９ｂ）又は－（ＮＲ１０ａ）－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ１０ｂであり、
Ｒ４ｂは、独立してＨ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
又は、Ｒ４ａ及びＲ４ｂ、又は、Ｒ４ａ及びＲ５ａ、又は、Ｒ４ａ及びＲ８ａは、それらと結合された炭素と共に環Ｂを形成し、環Ｂは、４～７員シクロアルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル、又は１つ又は複数のＲ１ｅにより置換された４～７員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１ｅは、独立してＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、独立してＣ１～Ｃ４アルキル又は１つ又は複数のハロゲンにより置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ａは、６員ヘテロアリールであり、例えば、ピリジルであり、
ｎは、０又は１であり、
Ｒ１は、独立してハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、１つ又は複数のＲ１ａにより置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｚ１は、－（ＣＲ６ａＲ６ｂ）－又は－（ＮＲ６ｃ）－であり、Ｚ２は、連結結合であり、又は、Ｚ１は、連結結合であり、Ｚ２は、－（ＣＲ７ａＲ７ｂ）－であり、
Ｚ３は、－（ＣＲ８ａＲ８ｂ）－であり、
Ｒａは、独立してＨであり、
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、独立してＨ又はハロゲンであり、Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、独立してＨであり、
Ｒ１ａは、独立してハロゲンであり、
Ｒ６ｃは、独立してＨ又はＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、独立してＨであり、
Ｒ４ａは、独立してＣ１～Ｃ６アルキル、－（ＮＲ９ａＲ９ｂ）又は－（ＮＲ１０ａ）－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ１０ｂであり、
Ｒ４ｂは、独立してＨ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
又は、Ｒ４ａ及びＲ４ｂ、又は、Ｒ４ａ及びＲ５ａ、又は、Ｒ４ａ及びＲ８ａは、それらと結合された炭素と共に環Ｂを形成し、環Ｂは、４～７員シクロアルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル、又は１つ又は複数のＲ１ｅにより置換された４～７員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１ｅは、独立してＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、独立してＣ１～Ｃ４アルキル又は１つ又は複数のハロゲンにより置換されたＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ａは、６員ヘテロアリールであり、例えば、ピリジルであり、
【0029】
【化8】
【0030】
いくつかの実施の態様において、
Ｒ１がハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、例えば、フッ素又は塩素であり、また例えば、フッ素である。
Ｒ１がハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、例えば、フッ素又は塩素であり、また例えば、フッ素である。
【0031】
いくつかの実施の態様において、
Ｒ１が、１つ又は複数のＲ１ａにより置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである場合、前記置換基の数は、１、２、３、４又は５個であり、例えば、１、２又は３個であり、例えば、トリフルオロメチルである。
Ｒ１が、１つ又は複数のＲ１ａにより置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである場合、前記置換基の数は、１、２、３、４又は５個であり、例えば、１、２又は３個であり、例えば、トリフルオロメチルである。
【0032】
いくつかの実施の態様において、
Ｒ１が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、１つ又は複数のＲ１ａにより置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル及び１つ又は複数のＲ１ａにより置換されたＣ１～Ｃ６アルキルにおけるＣ１～Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシル）は、独立してＣ１～Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチル）であり、例えば、メチルである。
Ｒ１が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、１つ又は複数のＲ１ａにより置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル及び１つ又は複数のＲ１ａにより置換されたＣ１～Ｃ６アルキルにおけるＣ１～Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシル）は、独立してＣ１～Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチル）であり、例えば、メチルである。
【0033】
いくつかの実施の態様において、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ及びＲ７ｂが、独立してハロゲンである場合、前記ハロゲンは、独立してフッ素、塩素又は臭素であり、例えば、フッ素又は塩素であり、また例えば、フッ素である。
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ及びＲ７ｂが、独立してハロゲンである場合、前記ハロゲンは、独立してフッ素、塩素又は臭素であり、例えば、フッ素又は塩素であり、また例えば、フッ素である。
【0034】
いくつかの実施の態様において、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ及びＲ７ｂが、独立してＣ１～Ｃ６アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシル）は、独立してＣ１～Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチル）であり、例えば、メチルである。
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ及びＲ７ｂが、独立してＣ１～Ｃ６アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシル）は、独立してＣ１～Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチル）であり、例えば、メチルである。
【0035】
いくつかの実施の態様において、
Ｒ６ｃが、独立してＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、例えば、メチルである。
Ｒ６ｃが、独立してＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、例えば、メチルである。
【0036】
いくつかの実施の態様において、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ８ａ及びＲ８ｂが、独立してハロゲンである場合、前記ハロゲンは、独立してフッ素、塩素又は臭素であり、例えば、フッ素又は塩素であり、また例えば、フッ素である。
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ８ａ及びＲ８ｂが、独立してハロゲンである場合、前記ハロゲンは、独立してフッ素、塩素又は臭素であり、例えば、フッ素又は塩素であり、また例えば、フッ素である。
【0037】
いくつかの実施の態様において、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ８ａ及びＲ８ｂが、独立してＣ１～Ｃ６アルキル、１つ又は複数のＲ１ｃにより置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル及び１つ又は複数のＲ１ｃにより置換されたＣ１～Ｃ６アルキルにおけるＣ１～Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシル）は、独立してＣ１～Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチル）であり、例えば、メチル又はエチルである。
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ８ａ及びＲ８ｂが、独立してＣ１～Ｃ６アルキル、１つ又は複数のＲ１ｃにより置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ６アルキル及び１つ又は複数のＲ１ｃにより置換されたＣ１～Ｃ６アルキルにおけるＣ１～Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシル）は、独立してＣ１～Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチル）であり、例えば、メチル又はエチルである。
【0038】
いくつかの実施の態様において、
環Ｂが、４～７員シクロアルキル、１つ又は複数のＲ１ｄにより置換された４～７員シクロアルキルである場合、前記４～７員シクロアルキル及び１つ又は複数のＲ１ｄにより置換された４～７員シクロアルキルの４～７員シクロアルキルは、独立してシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルであり、また例えば、シクロペンチルである。
環Ｂが、４～７員シクロアルキル、１つ又は複数のＲ１ｄにより置換された４～７員シクロアルキルである場合、前記４～７員シクロアルキル及び１つ又は複数のＲ１ｄにより置換された４～７員シクロアルキルの４～７員シクロアルキルは、独立してシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルであり、また例えば、シクロペンチルである。
【0039】
いくつかの実施の態様において、
環Ｂが、４～７員ヘテロシクロアルキル、又は１つ又は複数のＲ１ｅにより置換された４～７員ヘテロシクロアルキルである場合、前記４～７員ヘテロシクロアルキル及び１つ又は複数のＲ１ｅにより置換された４～７員ヘテロシクロアルキルにおける４～７員ヘテロシクロアルキルは、独立してテトラヒドロフラニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル、ピロリジニルであり、例えば、Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、それらと結合された炭素と共に環Ｂを形成する場合、環Ｂは、
環Ｂが、４～７員ヘテロシクロアルキル、又は１つ又は複数のＲ１ｅにより置換された４～７員ヘテロシクロアルキルである場合、前記４～７員ヘテロシクロアルキル及び１つ又は複数のＲ１ｅにより置換された４～７員ヘテロシクロアルキルにおける４～７員ヘテロシクロアルキルは、独立してテトラヒドロフラニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル、ピロリジニルであり、例えば、Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、それらと結合された炭素と共に環Ｂを形成する場合、環Ｂは、
【0040】
【化9】
【0041】
【化10】
【0042】
いくつかの実施の態様において、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅが、独立してハロゲン又は１つ又は複数のハロゲンにより置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記ハロゲン及び１つ又は複数のハロゲンにより置換されたＣ１～Ｃ４アルキルにおけるハロゲンは、独立してフッ素、塩素又は臭素であってもよく、例えば、フッ素又は塩素であり、また例えば、フッ素である。
Ｒ１ａ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅが、独立してハロゲン又は１つ又は複数のハロゲンにより置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記ハロゲン及び１つ又は複数のハロゲンにより置換されたＣ１～Ｃ４アルキルにおけるハロゲンは、独立してフッ素、塩素又は臭素であってもよく、例えば、フッ素又は塩素であり、また例えば、フッ素である。
【0043】
いくつかの実施の態様において、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅが、独立してＣ１～Ｃ４アルキル又は１つ又は複数のハロゲンにより置換されたＣ１～Ｃ４アルキルにおけるＣ１～Ｃ４アルキルは、独立してメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、例えば、メチル又はエチルである。
Ｒ１ａ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅが、独立してＣ１～Ｃ４アルキル又は１つ又は複数のハロゲンにより置換されたＣ１～Ｃ４アルキルにおけるＣ１～Ｃ４アルキルは、独立してメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、例えば、メチル又はエチルである。
【0044】
いくつかの実施の態様において、
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂが、独立してＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、独立してメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、例えば、メチル又はエチルである。
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂが、独立してＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、独立してメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、例えば、メチル又はエチルである。
【0045】
いくつかの実施の態様において、
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂが、独立して１つ又は複数のハロゲンにより置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記１つ又は複数のハロゲンにより置換されたＣ１～Ｃ４アルキルにおいて、前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、独立してメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、例えば、メチル又はエチルである。
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂが、独立して１つ又は複数のハロゲンにより置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記１つ又は複数のハロゲンにより置換されたＣ１～Ｃ４アルキルにおいて、前記Ｃ１～Ｃ４アルキルは、独立してメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、例えば、メチル又はエチルである。
【0046】
いくつかの実施の態様において、
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、独立して１つ又は複数のハロゲンにより置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記ハロゲンは、独立してフッ素、塩素又は臭素であり、例えば、フッ素であり、また例えば、前記１つ又は複数のハロゲンにより置換されたＣ１～Ｃ４アルキルは、トリフルオロメチルである。
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、独立して１つ又は複数のハロゲンにより置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである場合、前記ハロゲンは、独立してフッ素、塩素又は臭素であり、例えば、フッ素であり、また例えば、前記１つ又は複数のハロゲンにより置換されたＣ１～Ｃ４アルキルは、トリフルオロメチルである。
【0047】
いくつかの実施の態様において、
Ａが、６員ヘテロアリールである場合、前記６員ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル又はピリミジニルであり、前記ピリジルは、
Ａが、６員ヘテロアリールである場合、前記６員ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル又はピリミジニルであり、前記ピリジルは、
【0048】
【化11】
【0049】
【化12】
【0050】
【化13】
【0051】
【化14】
【0052】
いくつかの実施の態様において、
Ｒ１は、独立してＦ、メチル又はトリフルオロメチルである。
いくつかの実施の態様において、
Ｚ１は、－（ＣＨ２）－、－（ＣＦ２）－、－（ＮＨ）－又は－（Ｎ（ＣＨ３））－である。
Ｒ１は、独立してＦ、メチル又はトリフルオロメチルである。
いくつかの実施の態様において、
Ｚ１は、－（ＣＨ２）－、－（ＣＦ２）－、－（ＮＨ）－又は－（Ｎ（ＣＨ３））－である。
【0053】
いくつかの実施の態様において、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、独立してＨ、エチル、ジメチルアミノ、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、独立してＨ、エチル、ジメチルアミノ、
【0054】
【化15】
【0055】
【化16】
【0056】
いくつかの実施の態様において、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それらと結合された炭素と共に環Ｂを形成し、例えば、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それらと結合された炭素と共に環Ｂを形成し、例えば、
【0057】
【化17】
【0058】
いくつかの実施の態様において、
Ｒ４ａ及びＲ５ａ、又は、Ｒ４ａ及びＲ８ａは、それらと結合された炭素と共に環Ｂを形成し、例えば、
Ｒ４ａ及びＲ５ａ、又は、Ｒ４ａ及びＲ８ａは、それらと結合された炭素と共に環Ｂを形成し、例えば、
【0059】
【化18】
【0060】
いくつかの実施の態様において、
【0061】
【化19】
【0062】
【化20】
【0063】
【化21】
【0064】
いくつかの実施の態様において、
【0065】
【化22】
【0066】
【化23】
【0067】
【化24】
【0068】
いくつかの実施の態様において、
【0069】
【化25】
【0070】
【化26】
【0071】
【化27】
【0072】
いくつかの実施の態様において、
【0073】
【化28】
【0074】
【化29】
【0075】
【化30】
【0076】
いくつかの実施の態様において、
【0077】
【化31】
【0078】
【化32】
【0079】
【化33】
【0080】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表されるピリミジンホルムアミド化合物は、下記のいずれかの構造である。
【0081】
【化34】
【0082】
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記式Ｉで表されるピリミジンホルムアミド化合物は、下記のいずれかの構造である。
下記の条件で保持時間が８．４８３分の化合物
下記の条件で保持時間が８．４８３分の化合物
【0083】
【化35】
【0084】
下記の条件で保持時間が１３．５８０分の化合物
【0085】
【化36】
【0086】
本発明において、前記式Ｉで表されるピリミジンホルムアミド化合物又はその薬学的に許容される塩は１つ又は複数のキラル炭素原子を有することができるため、分離して光学的に純粋な異性体を得ることができ、例えば、純粋なエナンチオマー、又はラセミ体、又は混合異性体である。純粋な単一異性体は、当技術分野における分離方法、例えば、キラル結晶化による塩形成、又はキラル分取カラム分離によって得ることができる。
【0087】
本発明において、前記式Ｉで表されるピリミジンホルムアミド化合物又はその薬学的に許容される塩に立体異性体が存在する場合、単一の立体異性体又はその混合物（例えば、ラセミ体）の形態で存在することができる。用語「立体異性体」とは、シス－トランス異性体又は光学異性体を指す。これらの立体異性体は、不斉合成法又はキラル分離法（薄層クロマトグラフィー、回転クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィーなどを含むがこれらに限定されない）によって分離、精製及び濃縮することができ、また他のキラル化合物との結合形成（化学的結合など）又は塩形成（物理的結合など）によるキラル分割により得ることができる。用語「単一の立体異性体」とは、化合物のすべての立体異性体に対する、本発明の化合物の１つの立体異性体の質量含有率が９５％以上であることを指す。
【0088】
従って、明細書全体を通じて、当業者は安定した式Ｉで表されるピリミジンホルムアミド化合物、又はその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物形態又はその薬学的に許容される塩を提供するために、前記式Ｉで表されるピリミジンホルムアミド化合物、又はその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物形態又はその薬学的に許容される塩におけるその基又は置換基を選択することができ、本発明の実施例に記載の化合物を含むが、これらに限定されない。
【0089】
本発明に記載の式Ｉで表されるピリミジンホルムアミド化合物、又はその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物形態又はその薬学的に許容される塩は、化学分野の公知の方法と同様の方法を含む方法により合成することができ、その手順と条件は当技術分野の同様の反応の手順と条件を参照することができ、特に本明細書の説明に従って合成することができる。出発物質は、一般に、Ａｌｄｒｉｃｈなどの商業的供給元から入手するか、当業者に公知の方法（ＳｃｉＦｉｎｄｅｒ、Ｒｅａｘｙｓオンラインデータベースから入手可能）を使用して容易に製造できる。
【0090】
本発明において、前記式Ｉで表されるピリミジンホルムアミド化合物、又はその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物形態又はその薬学的に許容される塩は、更に製造して得られた前記式Ｉで表されるピリミジンホルムアミド化合物、又はその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物形態又はその薬学的に許容される塩を当技術分野で通常の方法で、周辺修飾により他の前記式Ｉで表されるピリミジンホルムアミド化合物、又はその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物形態又はその薬学的に許容される塩を得ることができる。
【0091】
一般に、本発明の化合物は、本発明に記載の方法によって製造することができ、特に明記しない限り、その置換基は式Ｉで定義された通りである。下記の反応プロトコル及び実施例は、本発明を更に説明するのに使用される。
【0092】
式Ｉで表される化合物の製造に必要な原料又は試薬は、市販されているか、又は当技術分野で公知の合成方法によって製造される。下記の実験部分で記載の方法により、遊離塩基又はその酸を付加した塩の本発明の化合物を製造することができる。用語薬学的に許容される塩とは、本明細書で定義される薬学的に許容される塩を指し、母体化合物のすべての薬学的活性を有する。薬学的に許容される塩は、有機塩基の適切な有機溶媒に対応する酸を加え、通常の方法に従って薬学的に許容される塩を製造することができる。
【0093】
塩形成の実例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸との塩形成、及び酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２－ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸又はトリメチル酢酸などの有機酸との塩形成が含まれる。
【0094】
式Ｉで表されるピリミジンホルムアミド化合物は１つ又は複数のキラル炭素原子を有することができるため、分離して光学的に純粋な異性体を得ることができ、例えば、純粋なエナンチオマー、又はラセミ体、又は混合異性体である。純粋な単一異性体は、当技術分野における分離方法、例えば、キラル結晶化により塩形成、又はキラル分取カラム分離によって得ることができる。
【0095】
本発明に記載の合成経路で使用される化学物質には、溶媒、試薬、触媒及び保護基、脱保護基が含まれ、保護基にはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）が含まれる。上記の方法は、本明細書に具体的に記載された前のステップ又は後のステップを更に含むことができ、適切な保護基を添加又は除去することによって標的化合物を得ることができる。更に、様々な合成ステップを交互に又は順次に実施して最終的な標的化合物を得ことができる。
【0096】
本発明は、上記の式Ｉで表されるピリミジンホルムアミド化合物、又はその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物形態又はその薬学的に許容される塩及び（１つ又は複数）薬学的に許容される補助剤（例えば、薬学的に許容される担体、希釈剤、溶媒又は他の賦形剤）を含む、医薬組成物を提供する。前記式Ｉで表されるピリミジンホルムアミド化合物、又はその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物形態又はその薬学的に許容される塩の使用量は、治療有効量であってもよい。
【0097】
本発明はまた、Ｖａｎｉｎ－１阻害剤の製造における、前記式Ｉで表されるピリミジンホルムアミド化合物、又はその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物形態又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。前記使用において、前記Ｖａｎｉｎ－１阻害剤は、哺乳動物生物体内に使用することができ、また、主に実験の目的で生物の体外で使用することができ、例えば、標準試料又は対照試料として比較を提供し、又は当技術分野の通常の方法に従ってキットに製造して、Ｖａｎｉｎ－１の阻害効果を迅速た検出を提供する。本明細書で使用される用語「ｖａｎｉｎ－１（酵素）阻害剤」とは、ｖａｎｉｎ－１（酵素）に結合して生じる酵素活性を低下させる化合物を指す。
【0098】
本発明はまた、医薬の製造における、前記式Ｉで表されるピリミジンホルムアミド化合物、又はその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物形態又はその薬学的に許容される塩の使用を提供し、前記医薬は、Ｖａｎｉｎ－１に関連する疾患の予防及び／又は治療に使用することができ、又は前記医薬は、自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患、代謝性疾患、感染性疾患、繊維性疾患、心血管疾患、呼吸器疾患、腎臓疾患、皮膚疾患、肝臓疾患、消化器疾患、口腔疾患及び造血器疾患の１つ又は複数の疾患の予防及び／又は治療に使用することができ、又は、例えばクローン病、炎症性腸疾患及び潰瘍性大腸炎を治療する医薬である。前記Ｖａｎｉｎ－１に関連する疾患は、自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患、代謝性疾患、感染性疾患、繊維性疾患、心血管疾患、呼吸器疾患、腎臓疾患、皮膚疾患、肝臓疾患、消化器疾患、口腔疾患及び造血器疾患の１つ又は複数を含むことができ、又は、例えば炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、結腸直腸癌及び胃炎である。
【0099】
本発明のもう一つの形態は、治療有効用量の前記式Ｉで表されるピリミジンホルムアミド化合物、又はその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物形態又はその薬学的に許容される塩又はそれを含む医薬組成物を患者に投与することを含む、Ｖａｎｉｎ－１に関連する疾患の予防及び／又は治療方法に関する。例えば、Ｖａｎｉｎ－１酵素の阻害によって媒介されるか、Ｖａｎｉｎ－１酵素の阻害に関連する疾患又は病症を治療する。例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患、代謝性疾患、感染性疾患、繊維性疾患、心血管疾患、呼吸器疾患、腎臓疾患、皮膚疾患、肝臓疾患、消化器疾患、口腔疾患及び造血器疾患の１つ又は複数であり、又は、例えば炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、結腸直腸癌及び胃炎である。
【0100】
本発明のもう一つの形態は、自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患、代謝性疾患、感染性疾患、繊維性疾患、心血管疾患、呼吸器疾患、腎臓疾患、皮膚疾患、肝臓疾患、消化器疾患、口腔疾患及び造血器疾患の１つ又は複数（例えば、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、結腸直腸癌及び胃炎）を予防及び／又は治療する方法に関するが、これは治療有効用量の前記式Ｉで表されるピリミジンホルムアミド化合物、又はその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物形態又はその薬学的に許容される塩又はそれを含む医薬組成物を患者に投与することを含む。
【0101】
本発明のもう一つの形態は、前記式Ｉで表されるピリミジンホルムアミド化合物、又はその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物形態又はその薬学的に許容される塩又はそれを含む医薬組成物を含む、Ｖａｎｉｎ－１を阻害する医薬に関する。
【0102】
本発明の化合物は、局所的又は全身的に投与することができ、例えば直腸又は経口投与などの経腸投与に使用され、又は哺乳動物、（特にヒト）への非経口投与のために使用される。本発明の化合物はまた、非経口投与することもでき、例えば、静脈内、動脈内、骨内、筋肉内、脳内、脳室外、滑膜内、胸骨内、髄腔内、病変内、頭蓋内、腫瘍内、皮内及び皮下に注射又は注入することができる。
【0103】
本発明に記載の化合物、医薬組成物又は薬物の有効量は、哺乳動物の種、体重、年齢、個体の状態、個体の薬物動態パラメータ、治療する疾患及び投与方法よって決定される。
本発明に記載の化合物、医薬組成物又は薬物の有効量は、通常の実験によって容易に測定することができ、最も効果的かつ便利な投与経路及び最も適切な製剤も通常の実験によって測定することができる。
本発明に記載の化合物、医薬組成物又は薬物の有効量は、通常の実験によって容易に測定することができ、最も効果的かつ便利な投与経路及び最も適切な製剤も通常の実験によって測定することができる。
【0104】
前記の医薬賦形剤は、医薬製造の分野で広く使用されている賦形剤であってもよい。賦形剤は主に、安全で安定的及び機能的な医薬組成物を提供するために使用され、更に対象が投与後に有効成分を所望の速度で溶解できるようにする方法、又は対象への組成物の投与後の有効成分の効果的な吸収が促進されるようにする方法を提供することができる。前記医薬賦形剤は、不活性充填剤であってもよく、又は組成物の全体的なｐＨを安定化するか又は組成物の有効成分の分解を防ぐなどの特定の機能を提供する。前記医薬賦形剤は、結合剤、懸濁化剤、乳化剤、希釈剤、充填剤、造粒剤、接着剤、崩壊剤、潤滑剤、粘着防止剤、流動促進剤、湿潤剤、ゲル化剤、吸収遅延剤、溶解阻害剤、エンハンサー、吸着剤、緩衝剤、キレート剤、防腐剤、着色剤、矯味剤、甘味料の１つ又は複数を含むことができる。
【0105】
薬学的に許容される賦形剤として使用できる物質には、イオン交換体、アルミニウム、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩などの緩衝物質、又は硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ラノリンなどの電解質、乳糖、グルコース、ショ糖などの糖類、コーンスターチ及びポテトスターチなどのデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロースとその誘導体、粉末ガム、モルト、ゼラチン、タルク、ココアバター及び座薬ワックスなどの賦剤、ピーナッツオイル、綿実油、べにばな油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、大豆油などの油、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールなどのグリコール、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチルなどのエステル、寒天、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝液、アルギン酸、発熱物質のない水、等張塩、リンゲル液、エタノール、リン酸緩衝液、及びラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムなどのその他の無毒性で適切な潤滑剤、着色料、離型剤、コーティング剤、甘味料、調味料及び香料、防腐剤及び酸化防止剤などが含まれるが、これらに限定されない。
【0106】
本発明の医薬組成物は、当業者に公知のいずれかの方法を使用して、本開示に従って製造することができる。例えば、通常の混合、溶解、造粒、乳化、研磨、封入、捕捉又は凍結乾燥工程である。
【0107】
本発明の化合物の薬学的剤形は、即時放出、制御放出、持続放出又は標的薬物放出システムとして提供することができる。一般的な剤形には、例えば、溶液及び懸濁液、（マイクロ）エマルジョン、軟膏、ゲル及びパッチ、リポソーム、錠剤、糖衣錠、ソフト又はハードシェルカプセル、坐剤、胚珠、インプラント、非晶質又は結晶性粉末、エアロゾル及び凍結乾燥製剤が含まれる。使用される投与経路に応じて、注射器及び針、吸入器、ポンプ、注射ペン、アプリケーター又は特殊なフラスコ（Ｓｐｅｃｉａｌｆｌａｓｋ）など、薬物の投与又は投与するために特別な装置が必要になる場合がある。医薬の剤形は、多くの場合、薬物、賦形剤、及び容器／密閉システムで構成される。１つ又は複数の賦形剤（不活性成分とも呼ばれる）を本発明の化合物に加えて、薬物の製造、安定性、投与及び安全性を改善又は促進することができ、更に所望の薬物放出曲線方法を提供することができる。従って、薬物に添加される賦形剤の種類は、薬物の物理的及び化学的特性、投与経路、製造工程などの様々な要因によって決められる。薬学的に許容される賦形剤は当該技術分野に存在し、様々な薬局方に列挙されているものを含む。（米国薬局方（Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ、ＵＳＰ）、日本薬局方（Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、Ｊｐ）、欧州薬局方（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、ＥＰ）及び英国薬局方（Ｂｒｉｔｉｓｈ ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、ＢＰ）、米国食品医薬品局（ｔｈｅ Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ）薬物評価・研究センター（Ｃｅｎｔｅｒｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，、ＣＥＤＲ）出版物、例えば「非活性成分ガイド」（Ｉｎａｃｔｉｖｅ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｇｕｉｄｅ、１９９６）、Ａｓｈ及びＡｓｈの「医薬品添加剤ハンドブック」（Ｈａｎｄ ｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ、２００２、ＳＩＲ（Ｓｙｎａｐｓｅ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ， Ｉｎｃ．， Ｅｎｄｉｃｏｔｔ ＮＹ）などを参照）。
【0108】
本発明の化合物の医薬剤形は、当技術分野で公知の方法のいずれかの方法、例えば、通常の混合、ふるい分け、溶解、溶融、造粒、糖衣錠製造、打錠、懸濁、押出、噴霧乾燥、研磨、乳化、（ナノ／マイクロ）カプセル化、封入又は凍結乾燥工程によって製造される。
【0109】
本発明の医薬組成物は、局所的又は全身的に投与することができ、例えば直腸又は経口投与などの経腸投与に使用され、又は哺乳動物（特にヒト）への非経口投与のために使用され、本発明による化合物又はその薬学的に許容される有効成分としての治療有効量、及び薬学的に許容される担体などの薬学的に許容される賦形剤を共に含むことができる。活性成分の治療上有効な量は、本明細書の上記及び下記で定義される通りであり、哺乳動物の種、体重、年齢、個体の状態、個体の薬物動態パラメータ、治療される疾患及び投与方法によって本発明の化合物は、様々な剤形に製造されることができ、経腸投与の場合、例えば経口投与である。
【0110】
前記医薬組成物及び剤形は、活性成分として１つ又は複数の本発明の化合物、又はその１つ又は複数の薬学的に許容される塩を含むことができる。薬学的に許容される担体は、固体又は液体であってもよい。固形製剤には、粉末、錠剤、丸薬、トローチ、カプセル、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒が含まれる。固体担体はまた、希釈剤、調味料、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤又はカプセル化材料の１つ又は複数であってもよい。粉末では、担体は通常、細かく分割された固体であり、細かく分割された活性成分との混合物である。錠剤では、活性成分は通常必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどを含むが、これらに限定されない。活性化合物の製剤は、担体としてのカプセル化物質を含んでもよく、担体の有無にかかわらず、活性成分がそれに結合した担体によって囲まれたカプセルを提供する。
【0111】
経口投与に適した他の形態には、エマルション、シロップ、エリキシル、水溶液、水性懸濁液、又は使用直前に液体形態の製剤に変換されることを意図した固体形態の製剤を含む液体形態の製剤が含まれる。エマルションは、例えばプロピレングリコール水溶液などの溶液で製造することができ、又はレシチン、ソルビタンモノオレエート又はラビアゴムなどの乳化剤を含むことができる。水溶液は、活性成分を水に溶解させ、適切な着色剤、香料、安定剤及び増粘剤を加えることによって製造することができる。水性懸濁液は、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及び他の一般的に使用される懸濁剤などの結合剤を用いて、微粉化された活性成分を水に分散させることによって製造することができる。固形製剤には溶液、懸濁剤及びエマルションが含まれ、有効成分以外にも着色剤、香料、安定剤、緩衝剤、人工及び天然の甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などが含まれる。
【0112】
直腸投与用の例示的な組み合わせには、例えば、ココアバター、合成グリセリド又はポリエチレングリコールなどの適切な非刺激性賦形剤を含む坐剤を含み、それは常温では固体であるが、直腸腔で融解及び／又は溶解して薬物を放出することができる。
【0113】
治療有効用量は、まず当技術分野で公知の様々な方法を使用して推定することができる。動物研究のための初期投与量は、細胞培養測定で確立された有効濃度に基づくことができる。ヒト個体に適した投与量の範囲は、例えば、動物研究及び細胞培養測定から得られたデータを使用して決定することができる。特定の実施形態において、本発明の化合物は、経口投与用の薬剤として製造することができる。
【0114】
薬剤（例えば、本発明の化合物）の有効量又は治療有効量又は投与量とは、個体の症状の改善又は生存の延長をもたらす薬剤又は化合物の量を指す。前記分子の毒性及び治療効果は、細胞培養物又は実験動物で標準的な医薬手順によって測定することができ、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％を致死させる投与量）及びＥＤ５０（集団の５０％の治療に有効な投与量）を測定することによって測定することができる。毒性効果及び治療効果の投与量比は治療指数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０で表すことができる。高い治療指数を示す薬剤であることが好ましい。
【0115】
有効量又は治療有効量は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医が求める組織、系、動物又はヒトにおける生物学的又は医学的応答を誘発する化合物又は医薬組成物の量である。投与量は、好ましくは毒性がほとんどないか又は無毒性のＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。投与量は、この範囲内で使用される剤形及び／又は投与経路に応じて変化することができる。当技術分野で公知の方法に基づき、個体の状況の特殊性を考慮して、適切な製剤、投与経路、投与量及び投与間隔を選択しなければならない。
【0116】
投与量及び投与間隔は、所望の効果を得るのに十分な活性部分の血漿レベルを提供するように個別に調節されることができ、即ち、最小有効濃度（ｍｉｎｉｍａｌ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ、ＭＥＣ）である。各化合物のＭＥＣは異なるが、例えば体外（ｉｎｖｉｔｒｏ）データ及び動物実験などから推定できる。ＭＥＣを達成するために必要な投与量は、個体の特性及び投与経路によって決められる。局所投与又は選択的摂取の場合、薬物の有効な局所濃度は血漿濃度に関連しない場合がある。
【0117】
投与される薬剤又は組成物の量は、治療される個体の性別、年齢及び体重、症状の重症度、投与方法及び処方医の判断を含む様々な要因に依存する。
本発明の組成物は、必要に応じて、１つ又は複数の単位剤形（活性成分を含む）を含む包装又は分配装置で提供されることができる。例えば、前記包装又は分配装置は、バイアルなどの金属又はプラスチックホイル（発泡包装など）又はガラス及びゴム栓を含んでもよい。前記包装又は分配装置には、使用説明書が添付されている場合がある。また、適合する医薬担体中に配合した本発明の化合物の組成物を製造し、適切な容器に入れてもよく、特定の疾患の治療のためにラベル付けることもできる。
本発明の組成物は、必要に応じて、１つ又は複数の単位剤形（活性成分を含む）を含む包装又は分配装置で提供されることができる。例えば、前記包装又は分配装置は、バイアルなどの金属又はプラスチックホイル（発泡包装など）又はガラス及びゴム栓を含んでもよい。前記包装又は分配装置には、使用説明書が添付されている場合がある。また、適合する医薬担体中に配合した本発明の化合物の組成物を製造し、適切な容器に入れてもよく、特定の疾患の治療のためにラベル付けることもできる。
【0118】
別途に定義しない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、特許で請求される主題が属する技術分野において標準的な意味を有する。ある用語に複数の定義が存在する場合は、本明細書に記載されている定義が優先される。
【0119】
基の定義
別途に説明しない限り、本明細書で使用される以下の定義を適用されるものとする。本発明の目的のために、化学元素は、元素のＣＡＳ版周期表、及び「化学と物理のハンドブック」、第７５版、１９９４年と一致している。また、有機化学の一般原則は、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ， Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ， Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、及び「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」ｂｙ Ｍｉｃｈａｅｌ Ｂ． Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： ２００７」の記載を参考でき、その内容全体が引用により本明細書に組み込まれる。
別途に説明しない限り、本明細書で使用される以下の定義を適用されるものとする。本発明の目的のために、化学元素は、元素のＣＡＳ版周期表、及び「化学と物理のハンドブック」、第７５版、１９９４年と一致している。また、有機化学の一般原則は、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ， Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ， Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、及び「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」ｂｙ Ｍｉｃｈａｅｌ Ｂ． Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： ２００７」の記載を参考でき、その内容全体が引用により本明細書に組み込まれる。
【0120】
本明細書において、基及びその置換基は、安定な構造部分及び化合物を提供するために当業者によって選択されてもよい。置換基が左から右に書かれた通常の化学式によって記載される場合、当該置換基は、構造式を右から左に書かれた場合に得られる化学的等価な置換基も含む。
【0121】
本明細書で定義される特定の化学基の前には、その基に存在する炭素原子の総数を示す簡略記号が付けられている。例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、合計１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有する、下記に定義されるアルキルを指す。簡略記号における炭素原子の総数は、前記基の置換基に存在してもよい炭素は含まれない。
【0122】
本明細書において、置換基で定義された数値範囲、例えば、０～４、１～４、１～３などは当該範囲内の整数を示し、例えば、１～６は１、２、３、４、５、６である。
上記に加えて、本出願の明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、特に別途に説明しない限り、下記の用語は以下に示される意味を有する。
上記に加えて、本出願の明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、特に別途に説明しない限り、下記の用語は以下に示される意味を有する。
【0123】
用語「含む」とは、解放式定義であり、即ち、本発明で特定された内容を含むが、他の側面を排除するものではない。
用語「置換された」は特定の原子における任意の一つ又は複数の水素原子が置換基で置換されたことで、特定の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、重水素及び水素の変形体を含む。
用語「置換された」は特定の原子における任意の一つ又は複数の水素原子が置換基で置換されたことで、特定の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、重水素及び水素の変形体を含む。
【0124】
一般に、用語「置換された」は、所与の構造中の１つ又は複数の水素原子が特定の置換基で置換されていることを表す。更に、当該置換基が１つ以上の前記置換基により置換された場合、前記置換基は互いに独立しており、即ち、前記１つ以上の置換基は互いに異なっていてもよく、同一であってもよい。特に明記しない限り、置換基は、置換基の各置換可能な位置で置換されてもよい。所与の構造式の複数の位置が、特定の基から選択される１つ又は複数の置換基により置換され得る場合、置換基は、同じ又は異なる方法で各位置で置換されてもよい。
【0125】
本明細書の各部分において、本発明で開示される化合物の置換基は、基の種類又は範囲に従って開示される。特に、本発明は、これらの基の種類及び範囲の各メンバーのそれぞれの独立した二次的組み合わせを含む。例えば、用語「Ｃ１～Ｃ６アルキル」又は「Ｃ１-６アルキル」は、特に独立して開示されたメチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル及びＣ６アルキルを指し、「Ｃ１-４アルキル」は、特に独立して開示されたメチル、エチル、Ｃ３アルキル（即ち、ｎ－プロピル及びイソプロピルを含むプロピル）、Ｃ４アルキル（即ち、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルを含むブチル）を指す。
【0126】
用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから選択され、特にＦ又はＣｌを指す。
本出願において、基又は別の基の一部としての用語「アルキル」とは、飽和脂肪族炭化水素基を指し、これは、１～１２個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖基であり、好ましくは１～６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルキルである。一般式ＣｎＨ２ｎ＋１。用語「Ｃ１～Ｃ６アルキル」とは、アルキル部分が１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有することを指す。いくつかの実施形態において、前記「アルキル」は、Ｃ１～Ｃ６アルキルを指す。いくつかの実施形態において、前記「アルキル」は、Ｃ１～Ｃ４アルキルを指す。
本出願において、基又は別の基の一部としての用語「アルキル」とは、飽和脂肪族炭化水素基を指し、これは、１～１２個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖基であり、好ましくは１～６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルキルである。一般式ＣｎＨ２ｎ＋１。用語「Ｃ１～Ｃ６アルキル」とは、アルキル部分が１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有することを指す。いくつかの実施形態において、前記「アルキル」は、Ｃ１～Ｃ６アルキルを指す。いくつかの実施形態において、前記「アルキル」は、Ｃ１～Ｃ４アルキルを指す。
【0127】
１～６個の炭素原子を含む低級アルキルの非限定的な実施例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、１－エチル－２－メチルプロピル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチルなどが含まれる。１～１２個の炭素原子を含む非限定的な実施例は、上記１～６個の炭素原子を含む低級アルキルの実施例を含み、ならびに２，４－ジメチルペンチル、２，２－ジメチルペンチル、３，３－ジメチルペンチル、２－エチルペンチル、３－エチルペンチル、ｎ－オクチル、２，３－ジメチルヘキシル、２，４－ジメチルヘキシル、２，５－ジメチルヘキシル、２，２－ジメチルヘキシル、３，３－ジメチルヘキシル、４，４－ジメチルヘキシル、２－エチルヘキシル、３－エチルヘキシル、４－エチルヘキシル、２－メチル－２－エチルペンチル、２－メチル－３－エチルペンチル、ｎ－ノニル、２－メチル－２－エチルヘキシル、２－メチル－３－エチルヘキシル、２、２－ジエチルペンチル、ｎ－キニル、３，３－ジエチルヘキシル、２，２－ジエチルヘキシル、及び様々な分岐鎖異性体を含む。
【0128】
本出願において、基又は別の基の一部として、別途に定義しない限り、用語「シクロアルキル」とは、炭素原子及び水素原子のみで構成された飽和単環式、多環式又は架橋炭素環式置換基を指し、且つ任意の適切な炭素原子を介した単結合により分子の残りの部分に結合してもよく、多環式の場合、縮合結合又はスピロ結合（即ち、炭素原子における２つのジェミナル水素がアルキレンにより置換される）の架橋環系又はスピロ環系であってもよい。シクロアルキル置換基は、任意の適切な炭素原子を介して中心分子に結合することができる。いくつかの実施形態において、３～１０個の炭素原子を有する環は、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルとして表すことができる。いくつかの実施形態では、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルは、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）及びシクロヘキシル（Ｃ６）を含む。いくつかの実施形態では、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルの実例には、上記のＣ３～Ｃ６シクロアルキルと一緒にシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロノニル（Ｃ９）及びシクロデシル（Ｃ１０）が含まれる。
【0129】
本出願において、基又は別の基の一部として、用語「ヘテロシクロアルキル」とは、２～６個の炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子からなる安定な３～７員飽和環状基を指す。例示的な３員ヘテロシクリル基には、アジリジニル、オキシラニル及びチアシクロプロパニル、又はその立体異性体などが含まれるが、これらに限定されなく、例示的な４員ヘテロシクリル基には、アゼチジニル、エポキシプロパニル、チエタニル、又はその異性体及び立体異性体などが含まれるが、これらに限定されなく、例示的な５員ヘテロシクリル基には、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ジオキソラニル、オキサチオフラニル、ジチオフラニル、又はその異性体及び立体異性体などが含まれるが、これらに限定されない。例示的な６員ヘテロシクリル基には、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジチアニル、ジオキサニル、ピペラジニル、トリアジニル、又はその異性体及び立体異性体などを含むが、これらに限定されなく、例示的な７員ヘテロシクリル基には、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、及びジアゼパニル、又はその異性体及び立体異性体などを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施の態様において、「ヘテロシクロアルキル」は、Ｃ２～Ｃ５ヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳの１つ又は複数から選択され、ヘテロ原子の数は１、２又は３個である。
【0130】
本出願において、基又は別の基の一部として、用語「ヘテロアリール」とは、炭素原子及び上記の芳香族環系に提供される１～３個のヘテロ原子（ここで各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される）を有する、４～１６員の単環式又は二環式の４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環状配列で６又は１０個の共有ｐ電子を有する）の基（「４～１６員のヘテロアリール」）を指す。１つ又は複数の窒素原子を含むヘテロアリールでは、原子価が許す限り、結合点は炭素又は窒素原子であってもよい。
【0131】
いくつかの実施形態では、前記ヘテロアリールのヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数から選択され、ヘテロ原子数が１～３個である４～６員ヘテロアリールであり、好ましくは５～６員ヘテロアリールである。
【0132】
例示的な５員ヘテロアリール基には、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、オキサトリアゾリル又はテトラゾリルなどが含まれるが、これらに限定されない。例示的な６員ヘテロアリール基には、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル又はテトラジニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【0133】
本明細書で使用される用語「部分」、「構造部分」、「化学部分」、「基」、「化学基」とは、分子中の特定の断片又は官能基を指す。化学部分は通常、分子に埋め込まれた、又は結合した化学物質であると認識されている。
【0134】
列挙された置換基が、一般式に含まれるが具体的に言及されていない化合物にどの原子を介して結合しているかを示していない場合、そのような置換基は、その原子のいずれかを介して結合されてもよい。置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせが安定した化合物を生成する場合のみ許容される。
【0135】
本発明の様々な部分において、連結置換基を記載する。当該構造が明らかに連結基を必要とする場合、その基に対して列挙されているＭａｒｋｕｓｈ変数は連結基として理解すべきである。例えば、当該構造が連結基を必要とし、この変数のＭａｒｋｕｓｈ基の定義として「アルキル」又は「アリール」が挙げられている場合、「アルキル」又は「アリール」はそれぞれ連結されたアルキレン基又はアリーレン基を表すと理解されるべきである。
【0136】
いくつかの具体的な構造において、アルキル基が連結基として明確に表されている場合、前記アルキル基は、連結されたアルキレン基を表し、例えば、「ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル」のＣ１～Ｃ６アルキルは、Ｃ１～Ｃ６アルキレンとして理解されるべきである。
【0137】
用語「アルキレン」とは、飽和直鎖又は分枝鎖炭化水素から２個の水素原子を除去することによって得られる飽和二価炭化水素基を指す。アルキレン基の実例には、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン｛－ＣＨ２ＣＨ２－又は－ＣＨ（ＣＨ３）－を含む｝、イソプロピリデン｛－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－又は－Ｃ（ＣＨ３）２－を含む｝などを含む。
【0138】
別途に定義しない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、特許の請求される主題が属する技術分野において標準的な意味を有する。１つの用語に複数の定義が存在する場合は、本明細書に記載されている定義が優先される。
【0139】
別途に定義しない限り、本発明で使用される「１つ」などの単数形は、複数の指示対象を含むことを理解されるべきである。また、用語「含む」とは、閉鎖的限定ではなく開放性限定であり、即ち、本発明で特定された内容を含むが、他の側面を排除するものではない。
【0140】
別途に定義しない限り、本発明は、質量分析及び元素分析の通常の方法を採用し、各ステップ及び条件は、当技術分野における通常の操作ステップ及び条件を参照してもよい。
別途に定義しない限り、本発明は、分析化学、有機合成化学及び光学の標準的な命名法及び標準的な実験手順及び技術を使用している。場合によっては、標準的な技術は、化学合成、化学分析、発光デバイスの性能試験に使用される。
別途に定義しない限り、本発明は、分析化学、有機合成化学及び光学の標準的な命名法及び標準的な実験手順及び技術を使用している。場合によっては、標準的な技術は、化学合成、化学分析、発光デバイスの性能試験に使用される。
【0141】
なお、別途に定義しない限り、本発明で使用される「独立して…である」という記述方法は、広い意味で理解されるべきであり、記載された各個体が互いに独立しており、独立して同じ又は異なる具体的な基であってもよいことを指す。より詳細的には、記載方法「…独立して」は、異なる基において同じ記号で表される具体的な選択肢が互いに影響しないことを指し、また、同じ基において、同じ記号で表される具体的な選択肢が互いに影響を与えないことも表す。
【0142】
当業者は、当技術分野で使用される慣例によれば、本出願に記載の基の構造式で使用される「
【0143】
【化37】
【0144】
「薬学的に許容される」とは、医薬組成物の製造に使用してもよい状況を指し、一般に安全で無毒であり、且つ非生物学及びその他の面で望ましくなく、動物用及びヒト用の医薬に許容される状況を含む。
【0145】
用語「賦形剤」とは、薬学的に許容される化学物質を指し、例えば、薬学分野の当業者に公知の薬剤の投与を補助するため試薬である。これは、医薬組成物の製造に使用してもよい化合物であり、一般に安全で無毒であり、且つ生物学又はその他の面で望ましくなく、動物用及びヒト用の医薬に許容される賦形剤を含む。通常の賦形剤には、結合剤、界面活性剤、希釈剤、崩壊剤及び潤滑剤が含まれる。
【0146】
用語「有効な治療量」とは、疾患状態を治療するために対象に投与された場合に、疾患状態を治療するために十分な使用される化合物の量を指す。「有効治療量」は、化合物、治療する疾患の状態、治療する疾患の重症度、対象の年齢及び相対的な健康状態、投与経路及び投与方法、担当医又は獣医の判断によって変化する。
【0147】
用語哺動物とは、ヒト又は例えば、霊長類、農場動物、ペット又は実験動物などの任意の哺乳動物を指す。そのような動物の実例には、サル、ウシ、ヒツジ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、ウサギ、マウス及びラットなどがある。哺乳動物は、好ましくはヒトである。
【0148】
前記好ましい条件は、当分野の通常の知識に違反しない限り、任意に組み合わせて、本発明の各々の好ましい実施例を得ることができる。
本発明で使用される試薬及び原料は市販品として入手できる。
本発明で使用される試薬及び原料は市販品として入手できる。
【0149】
本発明の積極的な進歩効果：Ｖａｎｉｎ酵素、特にＶａｎｉｎ－１阻害剤として使用できるピリミジンホルムアミド化合物を提供し、これは、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患の予防及び／又は治療のために使用できる。
【発明を実施するための形態】
【0150】
以下、実施例の形態によってさらに本発明を説明するが、これによって本発明を前記実施例の範囲内に限定するわけではない。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常の方法及び条件、又は商品の説明書に従って選ばれた。
【0151】
実施例１ 化合物１の合成
【0152】
【化38】
【0153】
ステップ１
化合物１ａ（２５０ｍｇ）のエタノール／水（ｖ／ｖ＝４：１、５ｍＬ）混合溶媒の溶液に酢酸ナトリウム（１２９ｍｇ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（３２２ｍｇ）を順次に加えた。得られた反応溶液を９４℃に加熱さて２時間撹拌した。反応が完了した。冷却させ、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して化合物１ｂの粗生成物（２５７ｍｇ）を得た。
化合物１ａ（２５０ｍｇ）のエタノール／水（ｖ／ｖ＝４：１、５ｍＬ）混合溶媒の溶液に酢酸ナトリウム（１２９ｍｇ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（３２２ｍｇ）を順次に加えた。得られた反応溶液を９４℃に加熱さて２時間撹拌した。反応が完了した。冷却させ、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して化合物１ｂの粗生成物（２５７ｍｇ）を得た。
【0154】
ステップ２
化合物１ｂ（２５７ｍｇ）の醋酸（５ｍＬ）溶液に亜鉛粉末（３３９ｍｇ）をバッチで加えた。得られた反応溶液を７０℃に加熱させて２時間撹拌した。反応が完了した。冷却させ、珪藻土で濾過し、濾液を濃縮し、ＮａＯＨ水溶液（１０％）でｐＨを９に調節し、酢酸エチル（２０ｍＬ×４）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物１ｃの粗生成物（１００ｍｇ）を得た。
化合物１ｂ（２５７ｍｇ）の醋酸（５ｍＬ）溶液に亜鉛粉末（３３９ｍｇ）をバッチで加えた。得られた反応溶液を７０℃に加熱させて２時間撹拌した。反応が完了した。冷却させ、珪藻土で濾過し、濾液を濃縮し、ＮａＯＨ水溶液（１０％）でｐＨを９に調節し、酢酸エチル（２０ｍＬ×４）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物１ｃの粗生成物（１００ｍｇ）を得た。
【0155】
ステップ３
－１０℃及び窒素ガス保護の条件下で、化合物１ｄ（２５．４０ｇ）、化合物１ｅ（３１．００ｇ）及びトリエチルアミン（６１．００ｇ）のアセトニトリル（２５０ｍＬ）溶液にＴ３Ｐ（プロピルホスホン酸無水物）（２５４．００ｇ）をゆっくりと滴下した。滴下完了後、反応系を－５℃に維持させて３時間反応させた。反応が完了した。反応溶液に３００ｍＬの水を加えて反応をクエンチングさせ、濃縮して有機溶媒を除去し、残留物を５℃で１時間撹拌して、固体を析出させ、濾過し、ケーキを水（１００ｍＬ×１）で洗浄し、乾燥させて、化合物１ｆ（４２．００ｇ）を得、収率は９３％であった。
－１０℃及び窒素ガス保護の条件下で、化合物１ｄ（２５．４０ｇ）、化合物１ｅ（３１．００ｇ）及びトリエチルアミン（６１．００ｇ）のアセトニトリル（２５０ｍＬ）溶液にＴ３Ｐ（プロピルホスホン酸無水物）（２５４．００ｇ）をゆっくりと滴下した。滴下完了後、反応系を－５℃に維持させて３時間反応させた。反応が完了した。反応溶液に３００ｍＬの水を加えて反応をクエンチングさせ、濃縮して有機溶媒を除去し、残留物を５℃で１時間撹拌して、固体を析出させ、濾過し、ケーキを水（１００ｍＬ×１）で洗浄し、乾燥させて、化合物１ｆ（４２．００ｇ）を得、収率は９３％であった。
【0156】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１－３．５７ （ｍ， ７Ｈ）， ３．３６ （ｓ， １Ｈ）， １．９３ （ｔｄ， Ｊ ＝ １４．５８， ７．２５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．１０， ４．６４ Ｈｚ， ２Ｈ）．
【0157】
ステップ４
化合物１ｆ（１６８ｍｇ）、化合物１ｃ（１００ｍｇ）及び炭酸カリウム（９９ｍｇ）のイソプロパノール／水（ｖ／ｖ＝９９：１、２ｍＬ）混合溶媒溶液を８５℃に加熱させて４時間撹拌を続けた。反応が完了した。冷却させ、濾過し、ケーキをイソプロパノール（１０ｍＬ×２）ですすぎ、濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（メタノール／ジクロロメタン＝０～１００％）で精製して化合物１（２６ｍｇ）を得た。
化合物１ｆ（１６８ｍｇ）、化合物１ｃ（１００ｍｇ）及び炭酸カリウム（９９ｍｇ）のイソプロパノール／水（ｖ／ｖ＝９９：１、２ｍＬ）混合溶媒溶液を８５℃に加熱させて４時間撹拌を続けた。反応が完了した。冷却させ、濾過し、ケーキをイソプロパノール（１０ｍＬ×２）ですすぎ、濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（メタノール／ジクロロメタン＝０～１００％）で精製して化合物１（２６ｍｇ）を得た。
【0158】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ８．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １９．１８， １６．４７， ５．７６ Ｈｚ， ６Ｈ）， ３．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ２２．２８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１６－３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７４， ８．３９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１－２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８９， ８．０２ Ｈｚ， １Ｈ），１．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５１， ７．３５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７３－１．５１ （ｍ， ４Ｈ）．
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ），［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３８０．２
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ），［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３８０．２
【0159】
実施例２ 化合物２及び化合物２－１及び化合物２－２の合成
【0160】
【化39】
【0161】
ステップ１
化合物２ａ（５００ｍｇ）のエタノール／水（ｖ／ｖ＝４：１、１０ｍＬ）混合溶媒溶液に酢酸ナトリウム（７４０ｍｇ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（６３０ｍｇ）を順次に加え、得られた反応溶液を９４℃に加熱させて２時間撹拌を続けた。反応が完了した。冷却させ、反応溶液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物２ｂの粗生成物（５００ｍｇ）を得た。
化合物２ａ（５００ｍｇ）のエタノール／水（ｖ／ｖ＝４：１、１０ｍＬ）混合溶媒溶液に酢酸ナトリウム（７４０ｍｇ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（６３０ｍｇ）を順次に加え、得られた反応溶液を９４℃に加熱させて２時間撹拌を続けた。反応が完了した。冷却させ、反応溶液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物２ｂの粗生成物（５００ｍｇ）を得た。
【0162】
ステップ２
化合物２ｂ（３２０ｍｇ）の醋酸（６ｍＬ）溶液に亜鉛粉末（４２１ｍｇ）をバッチで加え、得られた反応溶液を７０℃に加熱させて２時間撹拌を続けた。反応が完了した。冷却させ、濾過し、濃縮した。残留物をＮａＯＨ水溶液（１０％）でｐＨを９に調節し、酢酸エチル（２０ｍＬ×４）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物２ｃ（１００ｍｇ）の粗生成物を得た。
化合物２ｂ（３２０ｍｇ）の醋酸（６ｍＬ）溶液に亜鉛粉末（４２１ｍｇ）をバッチで加え、得られた反応溶液を７０℃に加熱させて２時間撹拌を続けた。反応が完了した。冷却させ、濾過し、濃縮した。残留物をＮａＯＨ水溶液（１０％）でｐＨを９に調節し、酢酸エチル（２０ｍＬ×４）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物２ｃ（１００ｍｇ）の粗生成物を得た。
【0163】
ステップ３
実施例１の方法に従って化合物１ｆ（１６８ｍｇ）及び化合物２ｃ（１００ｍｇ）から化合物２（６６ｍｇ）を得た。
実施例１の方法に従って化合物１ｆ（１６８ｍｇ）及び化合物２ｃ（１００ｍｇ）から化合物２（６６ｍｇ）を得た。
【0164】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＭｅＯＨ－ｄ４）δ８．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８－７．７０ （ｍ， １Ｈ），７．２７－７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ５．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０－３．５９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ２０．７７ Ｈｚ， ２Ｈ），３．１３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．５５， ９．１４， ３．６８ Ｈｚ， １Ｈ），３．００ （ｔｄ， Ｊ ＝ １６．８４， ８．５１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．０６， ８．２４， ３．９１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１４－１．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．９４， ７．３３ Ｈｚ， ２Ｈ），１．７２－１．５１ （ｍ， ４Ｈ）．
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ），［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３８０．３
化合物２は、キラル分割により２つのエナンチオマー２－１（保持時間：８．４８３分）及び２－２（保持時間：１３．５８０分）を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ），［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３８０．３
化合物２は、キラル分割により２つのエナンチオマー２－１（保持時間：８．４８３分）及び２－２（保持時間：１３．５８０分）を得た。
【0165】
クロマトグラフィー条件は下記に示された通りである。
クロマトグラフィーカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（５ｕｍ、４．６×２５０ｍｍ）
流速：０．４ｍＬ／分
波長：２５４ｎｍ
カラム温度：３５℃
移動相：Ａ：ｎ－ヘキサン、Ｂ：イソプロパノール、Ａ：Ｂ＝１：４
実行時間：５０分
クロマトグラフィーカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（５ｕｍ、４．６×２５０ｍｍ）
流速：０．４ｍＬ／分
波長：２５４ｎｍ
カラム温度：３５℃
移動相：Ａ：ｎ－ヘキサン、Ｂ：イソプロパノール、Ａ：Ｂ＝１：４
実行時間：５０分
【0166】
実施例３ 化合物７の合成
【0167】
【化40】
【0168】
ステップ１
化合物７ａ（２００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、化合物１ｅ（１８７ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３ｍＬ）を２５ｍＬの３口フラスコに加えた。反応混合物を－１０℃に冷却させ、Ｔ３Ｐ（３５０ｍｇ、０．４ｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。次に、トリエチルアミン（２６０ｍｇ、５．５４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させて反応溶液に加え、反応系を－５℃に保持し、３時間撹拌した。反応完了後、反応混合物に水（３０ｍＬ）を加えて反応をクエンチングさせた。濃縮し、５℃に冷却させ、１時間撹拌した。濾過し、ケーキを１００ｍＬの水で洗浄し、２００ｍｇの白色固体を得、化合物７ｃであり、収率は５６％であった。
化合物７ａ（２００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、化合物１ｅ（１８７ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３ｍＬ）を２５ｍＬの３口フラスコに加えた。反応混合物を－１０℃に冷却させ、Ｔ３Ｐ（３５０ｍｇ、０．４ｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。次に、トリエチルアミン（２６０ｍｇ、５．５４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させて反応溶液に加え、反応系を－５℃に保持し、３時間撹拌した。反応完了後、反応混合物に水（３０ｍＬ）を加えて反応をクエンチングさせた。濃縮し、５℃に冷却させ、１時間撹拌した。濾過し、ケーキを１００ｍＬの水で洗浄し、２００ｍｇの白色固体を得、化合物７ｃであり、収率は５６％であった。
【0169】
ステップ２
化合物７ｃ（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、化合物７ｄ（１００ｍｇ、０．７５ｍｏｌ）及びイソプロパノール／水（Ｖ／Ｖ＝９９：１、５ｍＬ）を１０ｍＬの３口フラスコに順次に加え、次に、更に炭酸カリウム（４８９ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃に加熱させ、還流して４時間撹拌した。反応完了後、反応系を４５℃に冷却させ、５ｍＬのアセトンを加えて１時間撹拌した。濾過し、ケーキを２０ｍＬのアセトンで洗浄した。濾液を３ｍＬに濃縮し、また４ｍＬのイソプロパノールを加えて２ｍＬに濃縮し、次に、０℃に冷却させ、１時間撹拌した。濾過し、１００ｍｇのオフホワイト固体を得、化合物７であり、収率は３８％であった。
化合物７ｃ（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、化合物７ｄ（１００ｍｇ、０．７５ｍｏｌ）及びイソプロパノール／水（Ｖ／Ｖ＝９９：１、５ｍＬ）を１０ｍＬの３口フラスコに順次に加え、次に、更に炭酸カリウム（４８９ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃に加熱させ、還流して４時間撹拌した。反応完了後、反応系を４５℃に冷却させ、５ｍＬのアセトンを加えて１時間撹拌した。濾過し、ケーキを２０ｍＬのアセトンで洗浄した。濾液を３ｍＬに濃縮し、また４ｍＬのイソプロパノールを加えて２ｍＬに濃縮し、次に、０℃に冷却させ、１時間撹拌した。濾過し、１００ｍｇのオフホワイト固体を得、化合物７であり、収率は３８％であった。
【0170】
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ３７９ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－Ｄ６）：δ１１．３６ （ｓ， １Ｈ）， １０．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｄ， Ｊ＝１．６ＨＺ， ２Ｈ）， ８．２２ （ｍ， ２Ｈ），７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２－７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４－３．７０ （ｍ， ７Ｈ）， ３．３３－３．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ （ｓ， ２Ｈ），１．４６－１．５６ （ｍ， ４Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－Ｄ６）：δ１１．３６ （ｓ， １Ｈ）， １０．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｄ， Ｊ＝１．６ＨＺ， ２Ｈ）， ８．２２ （ｍ， ２Ｈ），７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２－７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４－３．７０ （ｍ， ７Ｈ）， ３．３３－３．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ （ｓ， ２Ｈ），１．４６－１．５６ （ｍ， ４Ｈ）。
【0171】
実施例４ 化合物８の合成
【0172】
【化41】
【0173】
ステップ１
化合物８ａ（２００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、化合物１ｅ（１８７ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３ｍＬ）を２５ｍＬの３口フラスコに加え、－１０℃に冷却させ、Ｔ３Ｐ（３５０ｍｇ、０．４ｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。トリエチルアミン（２６０ｍｇ、５．５４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させて反応溶液にを加え、反応系を－５℃に保持し、３時間撹拌した。反応完了後、反応混合物に水（３０ｍＬ）を加えて反応をクエンチングさせた。濃縮し、５℃に冷却させ、１時間撹拌した。濾過し、ケーキを水（１００ｍＬ）で洗浄し、２００ｍｇの白色固体を得、化合物８ｃであり、収率は５６％であった。
化合物８ａ（２００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、化合物１ｅ（１８７ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３ｍＬ）を２５ｍＬの３口フラスコに加え、－１０℃に冷却させ、Ｔ３Ｐ（３５０ｍｇ、０．４ｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。トリエチルアミン（２６０ｍｇ、５．５４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させて反応溶液にを加え、反応系を－５℃に保持し、３時間撹拌した。反応完了後、反応混合物に水（３０ｍＬ）を加えて反応をクエンチングさせた。濃縮し、５℃に冷却させ、１時間撹拌した。濾過し、ケーキを水（１００ｍＬ）で洗浄し、２００ｍｇの白色固体を得、化合物８ｃであり、収率は５６％であった。
【0174】
ステップ２
化合物８ｃ（９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、化合物８ｄ（５０ｍｇ、０．３４ｍｏｌ）及びイソプロパノール／水（ｖ／ｖ＝９９：１、５ｍＬ）を１０ｍＬの３口フラスコに順次に加え、次に、更に炭酸カリウム（２２０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃に加熱させ、還流して４時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を４５℃に冷却させ、アセトン（５ｍＬ）を加えて１時間撹拌した。濾過し、ケーキをアセトン（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を３ｍＬに濃縮し、またイソプロパノール（４ｍｌ）を加えて２ｍＬに濃縮した。０℃に冷却させ、１時間撹拌した。濾過し、４０ｍｇのオフホワイト固体を得、化合物８であり、収率は３２％であった。
化合物８ｃ（９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、化合物８ｄ（５０ｍｇ、０．３４ｍｏｌ）及びイソプロパノール／水（ｖ／ｖ＝９９：１、５ｍＬ）を１０ｍＬの３口フラスコに順次に加え、次に、更に炭酸カリウム（２２０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃に加熱させ、還流して４時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を４５℃に冷却させ、アセトン（５ｍＬ）を加えて１時間撹拌した。濾過し、ケーキをアセトン（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を３ｍＬに濃縮し、またイソプロパノール（４ｍｌ）を加えて２ｍＬに濃縮した。０℃に冷却させ、１時間撹拌した。濾過し、４０ｍｇのオフホワイト固体を得、化合物８であり、収率は３２％であった。
【0175】
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ３９３ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－Ｄ６）：δ１０．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｄ， Ｊ＝１．６ＨＺ， ２Ｈ）， ８．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９４（ｍ， １Ｈ）， ７．０２－７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．７５（ｓ， １Ｈ）， ３．６１（ｓ， ３Ｈ）， ３．５４－３．７０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．３３－３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ （ｓ， ２Ｈ）， １．４６－１．５６ （ｍ， ５Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－Ｄ６）：δ１０．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｄ， Ｊ＝１．６ＨＺ， ２Ｈ）， ８．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９４（ｍ， １Ｈ）， ７．０２－７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．７５（ｓ， １Ｈ）， ３．６１（ｓ， ３Ｈ）， ３．５４－３．７０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．３３－３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ （ｓ， ２Ｈ）， １．４６－１．５６ （ｍ， ５Ｈ）。
【0176】
実施例５ 化合物１３の合成
【0177】
【化42】
【0178】
ステップ１
化合物１３ａ（２００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、化合物１３ｂ（１６８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３ｍＬ）を２５ｍＬの３口フラスコに加え、－１０℃に冷却させ、Ｔ３Ｐ（３５０ｍｇ、０．４ｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。トリエチルアミン（２６０ｍｇ、５．５４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させて反応溶液に加え、反応系を－５℃に保持し、３時間撹拌した。反応完了後、反応混合物に水（３０ｍＬ）を加えて反応をクエンチングさせた。濃縮し、５℃に冷却させ、１時間撹拌した。濾過し、ケーキを水（１００ｍＬ）で洗浄し、７０ｍｇの白色固体を得、化合物１３ｃであり、収率は２０％であった。
化合物１３ａ（２００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、化合物１３ｂ（１６８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３ｍＬ）を２５ｍＬの３口フラスコに加え、－１０℃に冷却させ、Ｔ３Ｐ（３５０ｍｇ、０．４ｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。トリエチルアミン（２６０ｍｇ、５．５４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させて反応溶液に加え、反応系を－５℃に保持し、３時間撹拌した。反応完了後、反応混合物に水（３０ｍＬ）を加えて反応をクエンチングさせた。濃縮し、５℃に冷却させ、１時間撹拌した。濾過し、ケーキを水（１００ｍＬ）で洗浄し、７０ｍｇの白色固体を得、化合物１３ｃであり、収率は２０％であった。
【0179】
ステップ２
化合物１３ｃ（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、化合物１３ｄ（４１ｍｇ、０．２８ｍｏｌ）及びイソプロパノール／水（Ｖ／Ｖ＝９９：１、５ｍＬ）を１０ｍＬの３口フラスコに順次に加え、次に、更に炭酸カリウム（１８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃に加熱させ、還流して４時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を４５℃に冷却させ、アセトン（５ｍＬ）を加えて１時間撹拌した。濾過し、ケーキをアセトン（５ｍＬ）で洗浄した。濾液を３ｍＬに濃縮し、またイソプロパノール（４ｍｌ）を加えて３ｍＬに濃縮し、０℃に冷却させ、１時間撹拌した。濾過し、３０ｍｇのオフホワイト固体を得、化合物１３であり、収率は３０％であった。
化合物１３ｃ（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、化合物１３ｄ（４１ｍｇ、０．２８ｍｏｌ）及びイソプロパノール／水（Ｖ／Ｖ＝９９：１、５ｍＬ）を１０ｍＬの３口フラスコに順次に加え、次に、更に炭酸カリウム（１８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃に加熱させ、還流して４時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を４５℃に冷却させ、アセトン（５ｍＬ）を加えて１時間撹拌した。濾過し、ケーキをアセトン（５ｍＬ）で洗浄した。濾液を３ｍＬに濃縮し、またイソプロパノール（４ｍｌ）を加えて３ｍＬに濃縮し、０℃に冷却させ、１時間撹拌した。濾過し、３０ｍｇのオフホワイト固体を得、化合物１３であり、収率は３０％であった。
【0180】
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ３６６ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ８．５６（ｓ， ２Ｈ）， ８．３７－８．３８（ｄ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１－８．１３ （ｄ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８－７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３－７．１４（ｍ， １Ｈ）， ５．５６－５．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４－３．６５（ｍ， ２Ｈ）， ３．４９（ｓ， １Ｈ）， ３．２７－３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５－３．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３－２．５５（ｓ， １Ｈ）， １．９８－２．４６（ｍ， １Ｈ）， １．６８－１．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３－１．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７６－０．８５（ｍ， ６Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ８．５６（ｓ， ２Ｈ）， ８．３７－８．３８（ｄ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１－８．１３ （ｄ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８－７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３－７．１４（ｍ， １Ｈ）， ５．５６－５．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４－３．６５（ｍ， ２Ｈ）， ３．４９（ｓ， １Ｈ）， ３．２７－３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５－３．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３－２．５５（ｓ， １Ｈ）， １．９８－２．４６（ｍ， １Ｈ）， １．６８－１．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３－１．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７６－０．８５（ｍ， ６Ｈ）。
【0181】
実施例６ 化合物１６の合成
【0182】
【化43】
【0183】
ステップ１
化合物１６ａ（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、化合物１６ｂ（１１４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２ｍＬ）を２５ｍＬの３口フラスコに加え、－１０℃に冷却させ、Ｔ３Ｐ（３５０ｍｇ、０．４ｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。トリエチルアミン（１８１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させて反応溶液に加え、反応系を－５℃に保持し、３時間撹拌した。反応完了後、反応混合物に水（３０ｍＬ）を加えて反応をクエンチングさせた。濃縮し、５℃に冷却させ、１時間撹拌した。濾過し、ケーキを水（１００ｍＬ）で洗浄し、１６０ｍｇの白色固体を得、化合物１６ｃであり、収率は６３％であった。
化合物１６ａ（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、化合物１６ｂ（１１４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２ｍＬ）を２５ｍＬの３口フラスコに加え、－１０℃に冷却させ、Ｔ３Ｐ（３５０ｍｇ、０．４ｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。トリエチルアミン（１８１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させて反応溶液に加え、反応系を－５℃に保持し、３時間撹拌した。反応完了後、反応混合物に水（３０ｍＬ）を加えて反応をクエンチングさせた。濃縮し、５℃に冷却させ、１時間撹拌した。濾過し、ケーキを水（１００ｍＬ）で洗浄し、１６０ｍｇの白色固体を得、化合物１６ｃであり、収率は６３％であった。
【0184】
ステップ２
化合物１６ｃ（１６０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、化合物１６ｄ（８５ｍｇ、０．６４ｍｏｌ）及びイソプロパノール／水（ｖ／ｖ＝９９：１、１０ｍＬ）を１０ｍＬの３口フラスコに順次に加え、次に、炭酸カリウム（０．４１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃に加熱させ、還流して４時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を４５℃に冷却させ、アセトン（５ｍＬ）を加えて１時間撹拌した。濾過し、ケーキをアセトン（２ｍＬ）で洗浄した。濾液を３ｍＬに濃縮し、またイソプロパノール（４ｍｌ）を加えて３ｍＬに濃縮した。０℃に冷却させ、１時間撹拌した。濾過し、１５５ｍｇのオフホワイト固体を得、化合物１６であり、収率は７１％であった。
化合物１６ｃ（１６０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、化合物１６ｄ（８５ｍｇ、０．６４ｍｏｌ）及びイソプロパノール／水（ｖ／ｖ＝９９：１、１０ｍＬ）を１０ｍＬの３口フラスコに順次に加え、次に、炭酸カリウム（０．４１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃に加熱させ、還流して４時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を４５℃に冷却させ、アセトン（５ｍＬ）を加えて１時間撹拌した。濾過し、ケーキをアセトン（２ｍＬ）で洗浄した。濾液を３ｍＬに濃縮し、またイソプロパノール（４ｍｌ）を加えて３ｍＬに濃縮した。０℃に冷却させ、１時間撹拌した。濾過し、１５５ｍｇのオフホワイト固体を得、化合物１６であり、収率は７１％であった。
【0185】
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ３５２．１ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ８．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４～７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７－７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ５．６９－５．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６－３．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５５－３．４６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９４－２．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０３－１．９７ （ｍ， １Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ８．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４～７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７－７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ５．６９－５．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６－３．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５５－３．４６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９４－２．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０３－１．９７ （ｍ， １Ｈ）。
【0186】
実施例７ 化合物１７の合成
【0187】
【化44】
【0188】
ステップ１
化合物１７ａ（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、化合物１７ｂ（１３４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２ｍＬ）を２５ｍＬの３口フラスコに加え、－１０℃に冷却させ、Ｔ３Ｐ（３５０ｍｇ、０．４ｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。トリエチルアミン（１８１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させて反応溶液に加え、反応系を－５℃に保持し、３時間撹拌した。反応完了後、反応混合物に水（３０ｍＬ）を加えて反応をクエンチングさせた。濃縮し、５℃に冷却させ、１時間撹拌した。濾過し、ケーキを水（１００ｍＬ）で洗浄し、４０ｍｇの白色固体を得、化合物１７ｃであり、収率は３３％であった。
化合物１７ａ（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、化合物１７ｂ（１３４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２ｍＬ）を２５ｍＬの３口フラスコに加え、－１０℃に冷却させ、Ｔ３Ｐ（３５０ｍｇ、０．４ｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。トリエチルアミン（１８１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させて反応溶液に加え、反応系を－５℃に保持し、３時間撹拌した。反応完了後、反応混合物に水（３０ｍＬ）を加えて反応をクエンチングさせた。濃縮し、５℃に冷却させ、１時間撹拌した。濾過し、ケーキを水（１００ｍＬ）で洗浄し、４０ｍｇの白色固体を得、化合物１７ｃであり、収率は３３％であった。
【0189】
ステップ２
化合物１７ｃ（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、化合物１７ｄ（１６ｍｇ、０．１４５ｍｏｌ）及びイソプロパノール／水（ｖ／ｖ＝９９：１、３．９ｍＬ）を１０ｍＬの３口フラスコに順次に加え、次に炭酸カリウム（９６．６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃に加熱させ、還流して４時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮して粗生成物を得、逆相カラムクロマトグラフィーで２５ｍｇのオフホワイト固体を得、化合物１７であり、収率は２５％であった。
化合物１７ｃ（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、化合物１７ｄ（１６ｍｇ、０．１４５ｍｏｌ）及びイソプロパノール／水（ｖ／ｖ＝９９：１、３．９ｍＬ）を１０ｍＬの３口フラスコに順次に加え、次に炭酸カリウム（９６．６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃に加熱させ、還流して４時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濃縮して粗生成物を得、逆相カラムクロマトグラフィーで２５ｍｇのオフホワイト固体を得、化合物１７であり、収率は２５％であった。
【0190】
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ３８１．１ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝７．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４～７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７－７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ５．６９－５．５３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５ （ｓ， １Ｈ）， ３．６７－３．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０４－２．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８６（ｓ， １Ｈ）， ２．５８－２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８－１．９４ （ｍ， ６Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝７．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４～７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７－７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ５．６９－５．５３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５ （ｓ， １Ｈ）， ３．６７－３．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０４－２．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８６（ｓ， １Ｈ）， ２．５８－２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８－１．９４ （ｍ， ６Ｈ）。
【0191】
実施例８ 化合物１９の合成
【0192】
【化45】
【0193】
ステップ１
化合物１９ａ（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、化合物１ｅ（１５４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２ｍＬ）を２５ｍＬの３口フラスコに加え、－１０℃に冷却させ、Ｔ３Ｐ（３５０ｍｇ、０．４ｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。トリエチルアミン（１８１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させて反応溶液に加え、反応系を－５℃に保持し、３時間撹拌した。反応完了後、反応混合物に水（３０ｍＬ）を加えて反応をクエンチングさせた。濃縮し、５℃に冷却させ、１時間撹拌した。濾過し、ケーキを水（１００ｍＬ）で洗浄し、６０ｍｇの白色固体を得、化合物１９ｃであり、収率は３３％であった。
化合物１９ａ（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、化合物１ｅ（１５４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２ｍＬ）を２５ｍＬの３口フラスコに加え、－１０℃に冷却させ、Ｔ３Ｐ（３５０ｍｇ、０．４ｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。トリエチルアミン（１８１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させて反応溶液に加え、反応系を－５℃に保持し、３時間撹拌した。反応完了後、反応混合物に水（３０ｍＬ）を加えて反応をクエンチングさせた。濃縮し、５℃に冷却させ、１時間撹拌した。濾過し、ケーキを水（１００ｍＬ）で洗浄し、６０ｍｇの白色固体を得、化合物１９ｃであり、収率は３３％であった。
【0194】
ステップ２
化合物１９ｃ（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、化合物１９ｄ（２４ｍｇ、０．２２ｍｏｌ）及びイソプロパノール／水（ｖ／ｖ＝９９：１、３．９ｍＬ）を１０ｍＬの３口フラスコに順次に加え、次に炭酸カリウム（１５２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃に加熱させ、還流して４時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、逆相カラムクロマトグラフィーで１６ｍｇのオフホワイト固体を得、化合物１９であり、収率は１５％であった。
化合物１９ｃ（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、化合物１９ｄ（２４ｍｇ、０．２２ｍｏｌ）及びイソプロパノール／水（ｖ／ｖ＝９９：１、３．９ｍＬ）を１０ｍＬの３口フラスコに順次に加え、次に炭酸カリウム（１５２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃に加熱させ、還流して４時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、逆相カラムクロマトグラフィーで１６ｍｇのオフホワイト固体を得、化合物１９であり、収率は１５％であった。
【0195】
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ３９４．１ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ＝７．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９（ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２－７．００ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６０－５．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６－３．５３ （ｍ， ８Ｈ）， ２．９６－２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００－１．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．８２－１．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６－１．４７ （ｍ， ５Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ＝７．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９（ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２－７．００ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６０－５．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６－３．５３ （ｍ， ８Ｈ）， ２．９６－２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００－１．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．８２－１．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６－１．４７ （ｍ， ５Ｈ）。
【0196】
実施例９ 化合物２３の合成
【0197】
【化46】
【0198】
ステップ１
化合物２３ａ（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、化合物１ｅ（１５４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２ｍＬ）を２５ｍＬの３口フラスコに加え、－１０℃に冷却させ、Ｔ３Ｐ（３５０ｍｇ、０．４ｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。トリエチルアミン（１８１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させて反応溶液に加え、反応系を－５℃に保持し、３時間撹拌した。反応完了後、反応混合物に水（３０ｍＬ）を加えて反応をクエンチングさせた。濃縮し、５℃に冷却させ、１時間撹拌した。濾過し、ケーキを水（１００ｍＬ）で洗浄し、６０ｍｇの白色固体を得、化合物２３ｃであり、収率は３３％であった。
化合物２３ａ（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、化合物１ｅ（１５４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２ｍＬ）を２５ｍＬの３口フラスコに加え、－１０℃に冷却させ、Ｔ３Ｐ（３５０ｍｇ、０．４ｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。トリエチルアミン（１８１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させて反応溶液に加え、反応系を－５℃に保持し、３時間撹拌した。反応完了後、反応混合物に水（３０ｍＬ）を加えて反応をクエンチングさせた。濃縮し、５℃に冷却させ、１時間撹拌した。濾過し、ケーキを水（１００ｍＬ）で洗浄し、６０ｍｇの白色固体を得、化合物２３ｃであり、収率は３３％であった。
【0199】
ステップ２
化合物２３ｃ（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、化合物２３ｄ（２６ｍｇ、０．２２ｍｏｌ）及びイソプロパノール／水（ｖ／ｖ＝９９：１、３．９ｍＬ）を１０ｍＬの３口フラスコに順次に加え、次に、炭酸カリウム（１５２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃に加熱させ、還流して４時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を４５℃に冷却させ、アセトン（５ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。濾過し、ケーキをアセトン（２ｍＬ）で洗浄した。濾液を３ｍＬに濃縮し、またイソプロパノール（４ｍＬ）を加えて３ｍＬに濃縮した。０℃に冷却させ、１時間撹拌した。濾過し、１２ｍｇのオフホワイト固体を得、化合物２３であり、収率は１２％であった。
化合物２３ｃ（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、化合物２３ｄ（２６ｍｇ、０．２２ｍｏｌ）及びイソプロパノール／水（ｖ／ｖ＝９９：１、３．９ｍＬ）を１０ｍＬの３口フラスコに順次に加え、次に、炭酸カリウム（１５２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃に加熱させ、還流して４時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を４５℃に冷却させ、アセトン（５ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。濾過し、ケーキをアセトン（２ｍＬ）で洗浄した。濾液を３ｍＬに濃縮し、またイソプロパノール（４ｍＬ）を加えて３ｍＬに濃縮した。０℃に冷却させ、１時間撹拌した。濾過し、１２ｍｇのオフホワイト固体を得、化合物２３であり、収率は１２％であった。
【0200】
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ４５８．１ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６－７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ５．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， １Ｈ）， ３．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １９．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．１２－２．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７３－２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９８－１．９０ （ｍ， ４Ｈ）， １．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６－７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ５．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， １Ｈ）， ３．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １９．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．１２－２．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７３－２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９８－１．９０ （ｍ， ４Ｈ）， １．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0201】
実施例１０ 化合物２１の合成
【0202】
【化47】
【0203】
化合物２３（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（１２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を２ｍｌの１，４－ジオキサン及び０．５ｍｌの水に加え、１００℃で３時間撹拌した。反応完了後、反応混合物をジクロロメタン（１０ｍｌ×３）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮した後７０ｍｇの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝２０：１）で精製して化合物２１（３０ｍｇ、収率は６５％）を得た。
【0204】
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ３９４．２ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ５．５８ （ｑ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９－ ３．４５ （ｍ， ７Ｈ）， ２．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３１．４， ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ３３．８ Ｈｚ， ４Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ５．５８ （ｑ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９－ ３．４５ （ｍ， ７Ｈ）， ２．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３１．４， ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ３３．８ Ｈｚ， ４Ｈ）。
【0205】
実施例１０ 化合物２４の合成
【0206】
【化48】
【0207】
ステップ１
化合物２４ａ（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、化合物２４ｂ（１３４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２ｍＬ）を２５ｍＬの３口フラスコに加え、－１０℃に冷却させ、Ｔ３Ｐ（３５０ｍｇ、０．４ｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。トリエチルアミン（１８１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させて反応溶液に加え、反応系を－５℃に保持し、３時間撹拌した。反応完了後、反応混合物に水（３０ｍＬ）を加えて反応をクエンチングさせた。濃縮し、５℃に冷却させ、１時間撹拌した。濾過し、ケーキを水（１００ｍＬ）で洗浄し、２０ｍｇの白色固体を得、化合物２４ｃであり、収率は１６％であった。
化合物２４ａ（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、化合物２４ｂ（１３４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２ｍＬ）を２５ｍＬの３口フラスコに加え、－１０℃に冷却させ、Ｔ３Ｐ（３５０ｍｇ、０．４ｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。トリエチルアミン（１８１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させて反応溶液に加え、反応系を－５℃に保持し、３時間撹拌した。反応完了後、反応混合物に水（３０ｍＬ）を加えて反応をクエンチングさせた。濃縮し、５℃に冷却させ、１時間撹拌した。濾過し、ケーキを水（１００ｍＬ）で洗浄し、２０ｍｇの白色固体を得、化合物２４ｃであり、収率は１６％であった。
【0208】
ステップ２
化合物２４ｃ（２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、化合物２４ｄ（８ｍｇ、０．１４５ｍｏｌ）及びイソプロパノール／水（Ｖ／Ｖ＝９９：１、１．９ｍＬ）を１０ｍＬの３口フラスコに順次に加え、次に、炭酸カリウム（０．１４ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃に加熱させ、還流して４時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、逆相カラムクロマトグラフィーで８ｍｇのオフホワイト固体を得、化合物２４であり、収率は３５％であった。
化合物２４ｃ（２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、化合物２４ｄ（８ｍｇ、０．１４５ｍｏｌ）及びイソプロパノール／水（Ｖ／Ｖ＝９９：１、１．９ｍＬ）を１０ｍＬの３口フラスコに順次に加え、次に、炭酸カリウム（０．１４ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃に加熱させ、還流して４時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、逆相カラムクロマトグラフィーで８ｍｇのオフホワイト固体を得、化合物２４であり、収率は３５％であった。
【0209】
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ３５３．１ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－Ｄ６）：δ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３－８．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９－７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ５．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ２６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １５．３， ７．７， ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２１－２．０９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０４－１．９７ （ｍ， ２Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－Ｄ６）：δ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３－８．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９－７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ５．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ２６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １５．３， ７．７， ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２１－２．０９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０４－１．９７ （ｍ， ２Ｈ）。
【0210】
実施例１１ 化合物２６の合成
【0211】
【化49】
【0212】
ステップ１
化合物２６ａ（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、化合物２６ｂ（１３４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２ｍＬ）を２５ｍＬの３口フラスコに加え、－１０℃に冷却させ、Ｔ３Ｐ（３５０ｍｇ、０．４ｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。トリエチルアミン（１８１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させて反応溶液に加え、反応系を－５℃に保持し、３時間撹拌した。反応完了後、反応混合物に水（３０ｍＬ）を加えて反応をクエンチングさせた。濃縮し、５℃に冷却させ、１時間撹拌した。濾過し、ケーキを水（１００ｍＬ）で洗浄し、４０ｍｇの白色固体を得、化合物２６ｃであり、収率は３３％であった。
化合物２６ａ（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、化合物２６ｂ（１３４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２ｍＬ）を２５ｍＬの３口フラスコに加え、－１０℃に冷却させ、Ｔ３Ｐ（３５０ｍｇ、０．４ｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。トリエチルアミン（１８１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させて反応溶液に加え、反応系を－５℃に保持し、３時間撹拌した。反応完了後、反応混合物に水（３０ｍＬ）を加えて反応をクエンチングさせた。濃縮し、５℃に冷却させ、１時間撹拌した。濾過し、ケーキを水（１００ｍＬ）で洗浄し、４０ｍｇの白色固体を得、化合物２６ｃであり、収率は３３％であった。
【0213】
ステップ２
化合物２６ｃ（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、化合物２６ｄ（１６ｍｇ、０．１４５ｍｏｌ）及びイソプロパノール／水（Ｖ／Ｖ＝９９：１、３．９ｍＬ）を１０ｍＬの３口フラスコに順次に加え、次に、炭酸カリウム（９９．６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃に加熱させ、還流して４時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を４５℃に冷却させ、アセトン（５ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。濾過し、ケーキをアセトン（２ｍＬ）で洗浄した。濾液を３ｍＬに濃縮し、またイソプロパノール（４ｍｌ）を加えて３ｍＬに濃縮し、０℃に冷却させて１時間撹拌した。濾過し、３６ｍｇの灰色固体を得、化合物２６であり、収率は５７％であった。
化合物２６ｃ（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、化合物２６ｄ（１６ｍｇ、０．１４５ｍｏｌ）及びイソプロパノール／水（Ｖ／Ｖ＝９９：１、３．９ｍＬ）を１０ｍＬの３口フラスコに順次に加え、次に、炭酸カリウム（９９．６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃に加熱させ、還流して４時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を４５℃に冷却させ、アセトン（５ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。濾過し、ケーキをアセトン（２ｍＬ）で洗浄した。濾液を３ｍＬに濃縮し、またイソプロパノール（４ｍｌ）を加えて３ｍＬに濃縮し、０℃に冷却させて１時間撹拌した。濾過し、３６ｍｇの灰色固体を得、化合物２６であり、収率は５７％であった。
【0214】
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＝３９５．１， ＲＴ＝０．６２ ｍｉｎ
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ ｐｐｍ ８．５５－８．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５４ Ｈｚ， １Ｈ），８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１－７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８－７．５６ （ｍ， １Ｈ） ５．６９－５．５３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５ （ｓ， １Ｈ）， ３．７６－３．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９４－２．７９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３４－２．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３－１．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１３ Ｈｚ， ２Ｈ），１．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ ｐｐｍ ８．５５－８．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５４ Ｈｚ， １Ｈ），８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１－７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８－７．５６ （ｍ， １Ｈ） ５．６９－５．５３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５ （ｓ， １Ｈ）， ３．７６－３．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９４－２．７９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３４－２．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３－１．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１３ Ｈｚ， ２Ｈ），１．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0215】
生物学的試験評価
１．Ｖａｎｉｎ－１リコンビナーゼ活性阻害実験
化合物の所定の量を正確に秤量し、ＤＭＳＯと反応緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ ｂａｓｅ、５０ｍＭのＫＣｌ、１．６ｍＭのシステアミン、０．００５％のＢｒｉｊ３５、ｐＨ８．０、使用の際製造）を使用して化合物を調製し、最高濃度を１００００ｎＭにし、４倍で勾配希釈して、濃度の異なる１０個の化合物作業溶液に調製した。
１．Ｖａｎｉｎ－１リコンビナーゼ活性阻害実験
化合物の所定の量を正確に秤量し、ＤＭＳＯと反応緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ ｂａｓｅ、５０ｍＭのＫＣｌ、１．６ｍＭのシステアミン、０．００５％のＢｒｉｊ３５、ｐＨ８．０、使用の際製造）を使用して化合物を調製し、最高濃度を１００００ｎＭにし、４倍で勾配希釈して、濃度の異なる１０個の化合物作業溶液に調製した。
【0216】
組換えヒトＶａｎｉｎ－１（Ｂｉｏｌａｂ、ＪＮ０６１８）の活性阻害反応の場合、最初に２．５μＬの化合物作業溶液と５μＬの組換えヒトＶａｎｉｎ－１タンパク質を混合し、室温で１５分間培養した後、２．５μＬのＰａｎｔｅｔｈｅｉｎｅ ７－ａｍｉｎｏ－４－ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｃｏｕｍａｒｉｎ基質を加え、１０μＬの反応系において、組換えヒトＶａｎｉｎ－１の最終濃度が６２．５ｐＭであり、基質７－ａｍｉｎｏ－４－ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｃｏｕｍａｒｉｎの最終濃度が４５μＭであるようにさせ、反応は３８４ウェルプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、６００７２８０）で実行され、ＤＭＳＯの最終濃度は１％であり、マイクロプレートリーダーで励起光を４０５ｎｍ、放出光を５０５ｎｍに設定し、２５℃で動力学読み取りを１時間実行した。データ処理及び分析のために３０分目の生データを収集し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ８ソフトウェアで濃度効果曲線を適合させ、化合物濃度のＩＣ５０を計算した。データは下記の表－１に示された通りである。
【0217】
【表1】
【0218】
化合物Ａは、
【0219】
【化50】
【0220】
２．マウスの体内薬物動態評価
試験目的：
Ｃ５７ＢＬ６マウスにおける本発明の化合物の薬物動態パラメータを検出することである。
試験目的：
Ｃ５７ＢＬ６マウスにおける本発明の化合物の薬物動態パラメータを検出することである。
【0221】
実験スキーム：
実験で使用した溶媒は、ＤＭＳＯ：Ｓｏｌｕｔｏｌ：ＰＢＳ＝５％：２５％：７０％（ｖ／ｖ／ｖ）であった。調製方法：必要な化合物を正確に秤量し、所定量のＤＭＳＯを比例で加え、ボルテックスで完全に溶解するまで混合し、次に、上記の比例に従ってＳｏｌｕｔｏｌとＰＢＳを順次に加え、均一に混合させた。実験において、静脈内（ｉｖ）投与群及び経口（ｐｏ）投与群で使用される溶媒は同じ溶媒であった。静脈内投与量は１ｍｐｋであり、経口投与量は２ｍｐｋであった。実験採血の時点：ＩＶ群：０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、７、２４時間。ＰＯ群：０．２５、０．５、１、２、４、７、２４時間、各時点で頸静脈から２００ｕＬの全血を収集し、ＥＤＴＡ－Ｋ２で抗凝固処理し、直ちに４０００ｒｐｍ×５分間、４℃で遠心分離し、上清を取り、試料を－８０℃の冷凍庫に保管した。血漿試料の処理：内部標準を含むＡＣＮ／ＭｅＯＨ（１：１、ｖ／ｖ）沈殿剤で沈殿させ、１４０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上清を取り、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ （ＡＢ Ｔｒｉｐｌｅ Ｑｕａｒｄ ５５００）で分析して、血液薬物濃度を得、Ｗｉｎｎｏｌｉｎ ８．１バージョンの非コンパートメントモデルで計算した。結果は表２に示された通りである。
実験で使用した溶媒は、ＤＭＳＯ：Ｓｏｌｕｔｏｌ：ＰＢＳ＝５％：２５％：７０％（ｖ／ｖ／ｖ）であった。調製方法：必要な化合物を正確に秤量し、所定量のＤＭＳＯを比例で加え、ボルテックスで完全に溶解するまで混合し、次に、上記の比例に従ってＳｏｌｕｔｏｌとＰＢＳを順次に加え、均一に混合させた。実験において、静脈内（ｉｖ）投与群及び経口（ｐｏ）投与群で使用される溶媒は同じ溶媒であった。静脈内投与量は１ｍｐｋであり、経口投与量は２ｍｐｋであった。実験採血の時点：ＩＶ群：０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、７、２４時間。ＰＯ群：０．２５、０．５、１、２、４、７、２４時間、各時点で頸静脈から２００ｕＬの全血を収集し、ＥＤＴＡ－Ｋ２で抗凝固処理し、直ちに４０００ｒｐｍ×５分間、４℃で遠心分離し、上清を取り、試料を－８０℃の冷凍庫に保管した。血漿試料の処理：内部標準を含むＡＣＮ／ＭｅＯＨ（１：１、ｖ／ｖ）沈殿剤で沈殿させ、１４０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上清を取り、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ （ＡＢ Ｔｒｉｐｌｅ Ｑｕａｒｄ ５５００）で分析して、血液薬物濃度を得、Ｗｉｎｎｏｌｉｎ ８．１バージョンの非コンパートメントモデルで計算した。結果は表２に示された通りである。
【0222】
【表2】
【0223】
結論：
化合物２－１及び１７は両方とも、与えられた投与量でマウス体内においてそれぞれ７６．４％及び６１．４％という高いバイオアベイラビリティを示し、本発明の化合物が優れた薬物動態特性を有することを示した。
化合物２－１及び１７は両方とも、与えられた投与量でマウス体内においてそれぞれ７６．４％及び６１．４％という高いバイオアベイラビリティを示し、本発明の化合物が優れた薬物動態特性を有することを示した。