特許 7606624 メチルピラゾール置換ピリドイミダゾール系化合物の結晶及びその製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-12-17

(45)【発行日】2024-12-25

(54)【発明の名称】メチルピラゾール置換ピリドイミダゾール系化合物の結晶及びその製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20241218BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20241218BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20241218BHJP

【ＦＩ】

C07D471/04 108Q

C07D471/04 CSP

A61K31/444

A61P35/00

【請求項の数】 24

(21)【出願番号】P 2023544759

(86)(22)【出願日】2022-01-26

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2024-01-31

(86)【国際出願番号】 CN2022074076

(87)【国際公開番号】W WO2022161408

(87)【国際公開日】2022-08-04

【審査請求日】2023-07-25

(31)【優先権主張番号】202110106007.1

(32)【優先日】2021-01-26

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】520255698

【氏名又は名称】シージーンテック （スーチョウ， チャイナ） カンパニー リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110001519

【氏名又は名称】弁理士法人太陽国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】チェン、チョンシア

(72)【発明者】

【氏名】タイ、メイピー

(72)【発明者】

【氏名】チャン、ヤン

(72)【発明者】

【氏名】チェン、シューホイ

【審査官】増永 淳司

(56)【参考文献】

【文献】特許第７３０００５７（ＪＰ，Ｂ２）

【文献】国際公開第２０１８／１７２６１６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１２－５２４０５６（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１６－５１５６０４（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１０－５１３４４７（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１５－５２３３８３（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１１－５００５４４（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１０－５１３４４８（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１２－５２４０５５（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１１－５００５４５（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１１－５３０５１１（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１１－５２２８６６（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ ４７１／０４

Ａ６１Ｋ ３１／４４４

Ａ６１Ｐ ３５／００

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（ＩＩ）で表される化合物。

【化1】

【請求項2】

粉末Ｘ線回折パターンが以下の２θ角：７．６５±０．２０°、１７．７０±０．２０°、２４．０２±０．２０°、線源：Ｃｕ Ｋαにおいて特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（ＩＩ）で表される化合物のＡ型結晶。

【化2】

【請求項3】

粉末Ｘ線回折パターンが以下の２θ角：７．６５±０．２０°、１６．８４±０．２０°、１７．７０±０．２０°、２０．１０±０．２０°、２０．９１±０．２０°、２４．０２±０．２０°、線源：Ｃｕ Ｋαにおいて特徴的な回折ピークを有する、請求項２に記載のＡ型結晶。

【請求項4】

粉末Ｘ線回折パターンが以下の２θ角：７．６５±０．２０°、１６．８４±０．２０°、１７．７０±０．２０°、２０．１０±０．２０°、２０．９１±０．２０°、２４．０２±０．２０°、２４．９８±０．２０°、２６．６０±０．２０°、線源：Ｃｕ Ｋαにおいて特徴的な回折ピークを有する、請求項３に記載のＡ型結晶。

【請求項5】

粉末Ｘ線回折パターンが以下の２θ角：７．６４９°、１２．７１３°、１６．８４１°、１７．６９５°、２０．１００°、２０．９１２°、２４．０１８°、２４．９７６°、２６．５９９°、２８．０７６°、線源：Ｃｕ Ｋαにおいて特徴的な回折ピークを有する、請求項４に記載のＡ型結晶。

【請求項6】

ＸＲＰＤパターンが以下の表１に示された通りである、請求項５に記載のＡ型結晶。

【表1】

線源：Ｃｕ Ｋα

【請求項7】

示差走査熱量曲線が２８３．９±３．０℃において一つの吸熱ピークのピーク値を示す
、請求項２～請求項６のいずれか一項に記載のＡ型結晶。

【請求項8】

熱重量分析曲線は２００．０±３．０℃において０．９５５％の重量減少を示す、請求項２～請求項６のいずれか一項に記載のＡ型結晶。

【請求項9】

粉末Ｘ線回折パターンが以下の２θ角：６．７５±０．２０°、９．９４±０．２０°、２３．９４±０．２０°、線源：Ｃｕ Ｋαにおいて特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（ＩＩ）で表される化合物のＢ型結晶。

【化3】

【請求項10】

粉末Ｘ線回折パターンが以下の２θ角：６．７５±０．２０°、９．９４±０．２０°、１１．７０±０．２０°、１７．５２±０．２０°、２０．３６±０．２０°、２３．９４±０．２０°、線源：Ｃｕ Ｋαにおいて特徴的な回折ピークを有する、請求項９に記載のＢ型結晶。

【化4】

【請求項11】

粉末Ｘ線回折パターンが以下の２θ角：６．７５±０．２０°、９．９４±０．２０°、１１．７０±０．２０°、１４．３８±０．２０°、１７．５２±０．２０°、１８．９５±０．２０°、２０．３６±０．２０°、２３．９４±０．２０°、線源：Ｃｕ Ｋαにおいて特徴的な回折ピークを有する、請求項１０に記載のＢ型結晶。

【請求項12】

粉末Ｘ線回折パターンが以下の２θ角：６．７５°、９．９４°、１１．７０°、１３．６２°、１４．３８°、１５．４７°、１７．５２°、１８．９５°、２０．３６°、２３．９４°、２５．３４°、２５．４６°、２６．９３°、２８．７９°、線源：Ｃｕ Ｋαにおいて特徴的な回折ピークを有する、請求項１１に記載のＢ型結晶。

【請求項13】

ＸＲＰＤパターンが以下の表２に示された通りである、請求項１２に記載のＢ型結晶。

【表2】

線源：Ｃｕ Ｋα

【請求項14】

示差走査熱量曲線はそれぞれ５７．４０±３．０℃及び２９６．８６±３．０℃において一つの吸熱ピークの開始点を示す、請求項９～請求項１３のいずれか一項に記載のＢ型結晶。

【請求項15】

熱重量分析曲線は１５０．０±３．０℃において１０．５３％の重量減少を示す、請求項９～請求項１３のいずれか一項に記載のＢ型結晶。

【請求項16】

粉末Ｘ線回折パターンが以下の２θ角：１０．７８±０．２０°、１３．６４±０．２０°、１６．６６±０．２０°、線源：Ｃｕ Ｋαにおいて特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（ＩＩ）で表される化合物のＤ型結晶。

【化5】

【請求項17】

粉末Ｘ線回折パターンが以下の２θ角：１０．７８±０．２０°、１３．６４±０．２０°、１６．６６±０．２０°、１９．６３±０．２０°、２１．１３±０．２０°、２５．４０±０．２０°、線源：Ｃｕ Ｋαにおいて特徴的な回折ピークを有する、請求項１６に記載のＤ型結晶。

【請求項18】

粉末Ｘ線回折パターンが以下の２θ角：５．５１±０．２０°、８．７３±０．２０°、１０．７８±０．２０°、１３．６４±０．２０°、１６．６６±０．２０°、１９．６３±０．２０°、２１．１３±０．２０°、２５．４０±０．２０°、線源：Ｃｕ Ｋαにおいて特徴的な回折ピークを有する、請求項１７に記載のＤ型結晶。

【請求項19】

粉末Ｘ線回折パターンが以下の２θ角：５．５１°、８．１０°、８．７３°、１０．７８°、１２．６４°、１３．６４°、１４．４７°、１４．９２°、１５．８０°、１６．６６°、１７．４７°、１９．０３°、１９．６３°、２１．１３°、２１．６９°、２２．０２°、２２．２０°、２３．８４°、２４．３１°、２５．４０°、２５．９３°、２６．２８°、２６．８４°、２７．４１°、２７．９３°、２９．１０°、３０．０１°、３０．７８°、３２．１６°、３２．７８°、３３．５７°、３８．４１°、線源：Ｃｕ Ｋαにおいて特徴的な回折ピークを有する、請求項１８に記載のＤ型結晶。

【請求項20】

ＸＲＰＤパターンが以下の表４に示された通りである、請求項１９に記載のＤ型結晶。

【表3】

線源：Ｃｕ Ｋα

【請求項21】

示差走査熱量曲線はそれぞれ２７．１±３．０℃及び２９８．８±３．０℃において一つの吸熱ピークの開始点を示す、請求項１６～請求項２０のいずれか一項に記載のＤ型結晶。

【請求項22】

熱重量分析曲線は１５０．０±３．０℃において３．１５％の重量減少を示す、請求項１６～請求項２０のいずれか一項に記載のＤ型結晶。

【請求項23】

ＦＧＦＲ／ＶＥＧＦＲジキナーゼ阻害剤に関連する疾患を治療するための薬物の製造における、請求項１に記載の化合物又は請求項２～請求項８のいずれか一項に記載のＡ型結晶、請求項９～請求項１５のいずれか一項に記載のＢ型結晶又は請求項１６～請求項２２のいずれか一項に記載のＤ型結晶の使用。

【請求項24】

前記ＦＧＦＲ／ＶＥＧＦＲジキナーゼ阻害剤に関連する薬物が固形腫瘍を治療するための薬物であることを特徴とする、請求項２３に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、メチルピラゾール置換ピリドイミダゾール系化合物の結晶及びその製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

本出願は以下の優先権を主張する。
ＣＮ２０２１１０１０６００７．１、出願日：２０２１年０１月２６日。
線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）は、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）に特異的に結合できる受容体タンパク質の一種であり、ＦＧＦＲｓファミリーには、ＦＧＦＲ１ｂ、ＦＧＦＲ１ｃ、ＦＧＦＲ２ｂ、ＦＧＦＲ２ｃ、ＦＧＦＲ３ｂ、ＦＧＦＲ３ｃ、ＦＧＦＲ４というタイプが含まれる。線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）は、生物学的シグナルを伝達し、細胞増殖を調節し、組織修復に関与する機能を持つ生理活性物質の一種である。ＦＧＦＲの高発現、突然変異、融合などの異常が、例えば肝臓がん、膀胱がん、肺がん、乳がんなどの腫瘍の発生、進行を引き起こす可能性があることが臨床的に発見されている。ＦＧＦＲはリガンドＦＧＦに結合し、細胞内の複数のチロシン残基が自己リン酸化され、下流でシグナルが伝達され、ＭＥＫ／ＭＡＰＫ、ＰＬＣｙ／ＰＫＣ、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ、ＳＴＡＴＳなどが含まれる。したがって、ＦＧＦＲは重要な抗腫瘍標的であると考えられている。

【0003】

ＶＥＧＦＲファミリーには、ＶＥＧＦＲ－１、ＶＥＧＦＲ－２（ＫＤＲ）及びＶＥＧＦＲ－３という三つの特異的なチロシンキナーゼ受容体が含まれる。ＶＥＧＦＲ－２は内皮細胞増殖を引き起こし、血管透過性効果を高め、血管新生を促進するＶＥＧＦのシグナル伝達の重要な調節因子であり、かつＶＥＧＦＲ－２とＶＥＧＦの親和性はＶＥＧＦＲ－１よりも高い。研究により、内皮細胞ではＶＥＧＦＲ－２のみが発現し、ＶＥＧＦＲ－２の活性化が効率的に血管新生を刺激できることが示されている。したがって、ＶＥＧＦＲ－２は抗血管新生薬の開発の主な標的である。

【0004】

ＶＥＧＦＲとＦＧＦＲ経路は共同で血管新生における内皮細胞の活性化と生成を完了し、ＶＥＧＦが血管新生促進効果を発揮するためにＦＧＦの存在を必要とする場合がある。ＦＧＦＲとＶＥＧＦＲ経路の相乗効果は、腫瘍の免疫回避を阻害し、腫瘍阻害効果を高めることもできる。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0005】

本発明は、式（ＩＩ）で表される化合物を提供する。

【化1】

【0006】

本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが以下の２θ角：７．６５±０．２０°、１７．７０±０．２０°、２４．０２±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（ＩＩ）で表される化合物のＡ型結晶を提供する。

【0007】

【化2】

【0008】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ａ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の２θ角：７．６５±０．２０°、１６．８４±０．２０°、１７．７０±０．２０°、２０．１０±０．２０°、２０．９１±０．２０°、２４．０２±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。

【0009】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ａ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の２θ角：７．６５±０．２０°、１６．８４±０．２０°、１７．７０±０．２０°、２０．１０±０．２０°、２０．９１±０．２０°、２４．０２±０．２０°、２４．９８±０．２０°、２６．６０±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。

【0010】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ａ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の２θ角：７．６５±０．２０°、１７．７０±０．２０°、及び／又は２４．０２±０．２０°、及び／又は１６．８４±０．２０°、及び／又は２０．１０±０．２０°、及び／又は２０．９１±０．２０°、及び／又は２４．９８±０．２０°、及び／又は２６．６０±０．２０°、及び／又は１２．７１±０．２０°、及び／又は２８．０８±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。

【0011】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ａ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の２θ角：７．６４９°、１２．７１３°、１６．８４１°、１７．６９５°、２０．１００°、２０．９１２°、２４．０１８°、２４．９７６°、２６．５９９°、２８．０７６°において特徴的な回折ピークを有する。

【0012】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ａ型結晶のＸＲＰＤパターンは図１に示された通りである。

【0013】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ａ型結晶のＸＲＰＤパターンの解析データは表１に示された通りである。

【0014】

【表1】

【0015】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ａ型結晶の示差走査熱量曲線は２８３．９±３．０℃において一つの吸熱ピークのピーク値を示す。

【0016】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ａ型結晶のＤＳＣパターンは図２に示された通りである。

【0017】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ａ型結晶の熱重量分析曲線は２００．０±３．０℃において０．９５５％の重量減少を示す。

【0018】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ａ型結晶のＴＧＡパターンは図３に示された通りである。

【0019】

本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが以下の２θ角：６．７５±０．２０°、９．９４±０．２０°、２３．９４±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（ＩＩ）で表される化合物のＢ型結晶を提供する。

【0020】

【化3】

【0021】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｂ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の２θ角：６．７５±０．２０°、９．９４±０．２０°、１１．７０±０．２０°、１７．５２±０．２０°、２０．３６±０．２０°、２３．９４±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。

【0022】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｂ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の２θ角：６．７５±０．２０°、９．９４±０．２０°、１１．７０±０．２０°、１４．３８±０．２０°、１７．５２±０．２０°、１８．９５±０．２０°、２０．３６±０．２０°、２３．９４±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。

【0023】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｂ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の２θ角：６．７５°、９．９４°、１１．７０°、１３．６２°、１４．３８°、１５．４７°、１７．５２°、１８．９５°、２０．３６°、２３．９４°、２５．３４°、２５．４６°、２６．９３°、２８．７９°において特徴的な回折ピークを有する。

【0024】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｂ型結晶のＸＲＰＤパターンは図４に示された通りである。

【0025】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｂ型結晶のＸＲＰＤパターンの解析データは表２に示された通りである。

【0026】

【表2】

【0027】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｂ型結晶の示差走査熱量曲線はそれぞれ５７．４０±３．０℃及び２９６．８６±３．０℃において一つの吸熱ピークの開始点を示す。

【0028】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｂ型結晶のＤＳＣパターンは図５に示された通りである。

【0029】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｂ型結晶の熱重量分析曲線は１５０．０±３．０℃において１０．５３％の重量減少を示す。

【0030】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｂ型結晶のＴＧＡパターンは図６に示された通りである。

【0031】

本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが以下の２θ角：１０．７４±０．２０°、１３．６４±０．２０°、２１．１４±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（ＩＩ）で表される化合物のＣ型結晶を提供する。

【0032】

【化4】

【0033】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｃ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の２θ角：１０．７４±０．２０°、１３．６４±０．２０°、１９．６２±０．２０°、２１．１４±０．２０°、２５．４５±０．２０°、２５．９６±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。

【0034】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｃ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の２θ角：８．７０±０．２０°、１０．７４±０．２０°、１３．６４±０．２０°、１６．６３±０．２０°、１９．６２±０．２０°、２１．１４±０．２０°、２５．４５±０．２０°、２７．４７±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。

【0035】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｃ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の２θ角：５．４４°、８．７０°、１０．７４°、１３．６４°、１５．８５°、１６．６３°、１７．４４°、１９．６２°、２１．１４°、２１．６１°、２４．２６°、２５．４５°、２５．９６°、２７．４７°、２９．０７°において特徴的な回折ピークを有する。

【0036】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｃ型結晶のＸＲＰＤパターンは図７に示された通りである。

【0037】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｃ型結晶のＸＲＰＤパターンの解析データは表３に示された通りである。

【0038】

【表3】

【0039】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｃ型結晶の示差走査熱量曲線はそれぞれ３７．６０±３．０℃及び２９９．００±３．０℃において一つの吸熱ピークの開始点を示す。

【0040】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｃ型結晶のＤＳＣパターンは図８に示された通りである。

【0041】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｃ型結晶の熱重量分析曲線は１５０．０±３．０℃において７．９１％の重量減少を示す。

【0042】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｃ型結晶のＴＧＡパターンは図９に示された通りである。

【0043】

本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが以下の２θ角：１０．７８±０．２０°、１３．６４±０．２０°、１６．６６±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（ＩＩ）で表される化合物のＤ型結晶を提供する。

【0044】

【化5】

【0045】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｄ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の２θ角：１０．７８±０．２０°、１３．６４±０．２０°、１６．６６±０．２０°、１９．６３±０．２０°、２１．１３±０．２０°、２５．４０±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。

【0046】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｄ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の２θ角：５．５１±０．２０°、８．７３±０．２０°、１０．７８±０．２０°、１３．６４±０．２０°、１６．６６±０．２０°、１９．６３±０．２０°、２１．１３±０．２０°、２５．４０±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。

【0047】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｄ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の２θ角：５．５１°、８．１０°、８．７３°、１０．７８°、１２．６４°、１３．６４°、１４．４７°、１４．９２°、１５．８０°、１６．６６°、１７．４７°、１９．０３°、１９．６３°、２１．１３°、２１．６９°、２２．０２°、２２．２０°、２３．８４°、２４．３１°、２５．４０°、２５．９３°、２６．２８°、２６．８４°、２７．４１°、２７．９３°、２９．１０°、３０．０１°、３０．７８°、３２．１６°、３２．７８°、３３．５７°、３８．４１°において特徴的な回折ピークを有する。

【0048】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｄ型結晶のＸＲＰＤパターンは図１０に示された通りである。

【0049】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｄ型結晶のＸＲＰＤパターンの解析データは表４に示された通りである。

【0050】

【表4】

【0051】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｄ型結晶の示差走査熱量曲線はそれぞれ２７．１±３．０℃及び２９８．８±３．０℃において一つの吸熱ピークの開始点を示す。

【0052】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｄ型結晶のＤＳＣパターンは図１１に示された通りである。

【0053】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｄ型結晶の熱重量分析曲線は１５０．０±３．０℃において３．１５％の重量減少を示す。

【0054】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｄ型結晶のＴＧＡパターンは図１２に示された通りである。

【0055】

本発明は、式（ＩＩＩ）で表される化合物を提供する。

【0056】

【化6】

【0057】

本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが以下の２θ角：９．５６±０．２０°、１９．１０±０．２０°、２７．１２±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（ＩＩＩ）で表される化合物のＥ型結晶を提供する。

【0058】

【化7】

【0059】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｅ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の２θ角：９．５６±０．２０°、１０．８２±０．２０°、１６．９４±０．２０°、１９．１０±０．２０°、２７．１２±０．２０°、２８．７６±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。

【0060】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｅ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の２θ角：９．５６±０．２０°、１０．８２±０．２０°、１６．９４±０．２０°、１７．５７±０．２０°、１９．１０±０．２０°、２５．００±０．２０°、２７．１２±０．２０°、２８．７６±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。

【0061】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｅ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の２θ角：７．０１°、９．５６°、１０．８２°、１３．５１°、１３．９７°、１６．９４°、１７．５７°、１９．１０°、２１．２６°、２３．７３°、２４．４７°、２５．００°、２６．０４°、２６．６２°、２７．１２°、２８．３３°、２８．７６°、２９．２２°、３０．５９°、３１．５６°、３２．７２°、３５．３１°、３６．１０°、３７．２５°、３８．６４°において特徴的な回折ピークを有する。

【0062】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｅ型結晶のＸＲＰＤパターンは図１３に示された通りである。

【0063】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｅ型結晶のＸＲＰＤパターンの解析データは表５に示された通りである。

【0064】

【表5】

【0065】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｅ型結晶の示差走査熱量曲線は３０３．８±３．０℃において一つの吸熱ピークの開始点を示す。

【0066】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｅ型結晶のＤＳＣパターンは図１４に示された通りである。

【0067】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｅ型結晶の熱重量分析曲線は２００．０±３．０℃において２．２７％の重量減少を示す。

【0068】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｅ型結晶のＴＧＡパターンは図１５に示された通りである。

【0069】

本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが以下の２θ角：８．０８±０．２０°、１９．０９±０．２０°、２６．８７±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（ＩＩＩ）で表される化合物のＦ型結晶を提供する。

【0070】

【化8】

【0071】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｆ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の２θ角：８．０８±０．２０°、９．５１±０．２０°、１２．４０±０．２０°、１９．０９±０．２０°、２４．９１±０．２０°、２６．８７±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。

【0072】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｆ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の２θ角：８．０８±０．２０°、９．５１±０．２０°、１２．４０±０．２０°、１６．８０±０．２０°、１７．７０±０．２０°、１９．０９±０．２０°、２４．９１±０．２０°、２６．８７±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。

【0073】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｆ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の２θ角：８．０８°、９．５１°、１２．４０°、１３．３４°、１４．５３°、１６．８０°、１７．７０°、１９．０９°、２０．３４°、２２．３４°、２４．９１°、２６．８７°、２８．８７°において特徴的な回折ピークを有する。

【0074】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｆ型結晶のＸＲＰＤパターンは図１６に示された通りである。

【0075】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｆ型結晶のＸＲＰＤパターンの解析データは表６に示された通りである。

【0076】

【表6】

【0077】

本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが以下の２θ角：８．７９±０．２０°、１７．５３±０．２０°、２６．３３±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（ＩＩＩ）で表される化合物のＧ型結晶を提供する。

【0078】

【化9】

【0079】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｇ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の２θ角：８．７９±０．２０°、１２．３４±０．２０°、１７．５３±０．２０°、１９．１０±０．２０°、２５．１６±０．２０°、２６．３３±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。

【0080】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｇ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の２θ角：８．７９±０．２０°、１２．３４±０．２０°、１７．５３±０．２０°、１９．１０±０．２０°、１９．６５±０．２０°、２１．４５±０．２０°、２５．１６±０．２０°、２６．３３±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。

【0081】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｇ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の２θ角：８．７９°、１２．３４°、１３．９２°、１５．１３°、１５．７６°、１７．０８°、１７．５３°、１９．１０°、１９．６５°、２０．６１°、２１．４５°、２１．９０°、２３．３８°、２５．１６°、２６．３３°、２６．７０°、２９．１８°、３５．４２°、３７．６２°において特徴的な回折ピークを有する。

【0082】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｇ型結晶のＸＲＰＤパターンは図１７に示された通りである。

【0083】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｇ型結晶のＸＲＰＤパターンの解析データは表７に示された通りである。

【0084】

【表7】

【0085】

本発明は、式（ＩＶ）で表される化合物を提供する。

【0086】

【化10】

【0087】

本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが以下の２θ角：６．６５±０．２０°、１７．８０±０．２０°、１８．９２±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（ＩＶ）で表される化合物のＨ型結晶を提供する。

【0088】

【化11】

【0089】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｈ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の２θ角：６．６５±０．２０°、１３．４２±０．２０°、１７．８０±０．２０°、１８．９２±０．２０°、２１．９９±０．２０°、２４．４２±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。

【0090】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｈ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の２θ角：６．６５±０．２０°、１３．４２±０．２０°、１７．８０±０．２０°、１８．９２±０．２０°、２０．０５±０．２０°、２１．９９±０．２０°、２４．４２±０．２０°、２６．３０±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。

【0091】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｈ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の２θ角：６．６５°、１３．４２°、１７．８０°、１８．４５°、１８．９２°、２０．０５°、２１．９９°、２４．４２°、２６．３０°、２７．００°において特徴的な回折ピークを有する。

【0092】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｈ型結晶のＸＲＰＤパターンは図１８に示された通りである。

【0093】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｈ型結晶のＸＲＰＤパターンの解析データは表８に示された通りである。

【0094】

【表8】

【0095】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｈ型結晶の示差走査熱量曲線はそれぞれ２７５．７３±３．０℃及び３１０．５４±３．０℃において一つの吸熱ピークの開始点を示す。

【0096】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｈ型結晶のＤＳＣパターンは図１９に示された通りである。

【0097】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｈ型結晶の熱重量分析曲線は２００．０±３．０℃において８．５８％の重量減少を示し、また２６０．０±３．０℃において２．４５％の重量減少を示す。

【0098】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｈ型結晶のＴＧＡパターンは図２０に示された通りである。

【0099】

本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが以下の２θ角：５．３３±０．２０°、１３．７４±０．２０°、２０．６６±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（ＩＶ）で表される化合物のＩ型結晶を提供する。

【0100】

【化12】

【0101】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｉ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の２θ角：５．３３±０．２０°、９．０２±０．２０°、１３．７４±０．２０°、１８．１６±０．２０°、２０．６６±０．２０°、２１．９１±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。

【0102】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｉ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の２θ角：５．３３±０．２０°、９．０２±０．２０°、１１．７７±０．２０°、１３．７４±０．２０°、１７．５１±０．２０°、１８．１６±０．２０°、２０．６６±０．２０°、２１．９１±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。

【0103】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｉ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の２θ角：５．３３°、９．０２°、１０．６２°、１１．７７°、１３．７４°、１５．９９°、１７．５１°、１８．１６°、１９．６３°、２０．６６°、２１．２４°、２１．９１°、２３．１５°、２４．９４°、２６．８９°において特徴的な回折ピークを有する。

【0104】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｉ型結晶のＸＲＰＤパターンは図２１に示された通りである。

【0105】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｉ型結晶のＸＲＰＤパターンの解析データは表９に示された通りである。

【0106】

【表9】

【0107】

本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが以下の２θ角：５．２４±０．２０°、１８．４８±０．２０°、２０．７９±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（ＩＶ）で表される化合物のＪ型結晶を提供する。

【0108】

【化13】

【0109】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｊ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の２θ角：５．２４±０．２０°、１８．４８±０．２０°、１９．７７±０．２０°、２０．７９±０．２０°、２２．６７±０．２０°、２３．２４±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。

【0110】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｊ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の２θ角：５．２４±０．２０°、１８．４８±０．２０°、１９．７７±０．２０°、２０．７９±０．２０°、２２．６７±０．２０°、２３．２４±０．２０°、２４．２０±０．２０°、２６．２８±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。

【0111】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｊ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の２θ角：５．２４°、１２．５５°、１３．７８°、１４．８６°、１６．３０°、１７．１９°、１８．４８°、１９．７７°、２０．７９°、２２．６７°、２３．２４°、２４．２０°、２６．２８°において特徴的な回折ピークを有する。

【0112】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｊ型結晶のＸＲＰＤパターンは図２２に示された通りである。

【0113】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｊ型結晶のＸＲＰＤパターンの解析データは表１０に示された通りである。

【0114】

【表10】

【0115】

本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが以下の２θ角：１７．９７±０．２０°、２０．４７±０．２０°、２５．１６±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（ＩＶ）で表される化合物のＫ型結晶を提供する。

【0116】

【化14】

【0117】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｋ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の２θ角：６．７９±０．２０°、１７．９７±０．２０°、２０．４７±０．２０°、２３．４６±０．２０°、２３．８７±０．２０°、２５．１６±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。

【0118】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｋ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の２θ角：６．７９±０．２０°、１７．９７±０．２０°、１８．７４±０．２０°、１９．４７±０．２０°、２０．４７±０．２０°、２３．４６±０．２０°、２３．８７±０．２０°、２５．１６±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。

【0119】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｋ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の２θ角：６．７９°、７．８７°、８．６５°、１１．６９°、１６．４７°、１７．９７°、１８．２８°、１８．７４°、１９．４７°、２０．４７°、２０．７６°、２１．７３°、２２．３３°、２３．４６°、２３．８７°、２５．１６°、２５．９４°、２６．３０°、２７．０６°、２８．０７°、２９．３４°、３０．１８°、３１．６９°、３３．２６°、３４．４５°において特徴的な回折ピークを有する。

【0120】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｋ型結晶のＸＲＰＤパターンは図２３に示された通りである。

【0121】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｋ型結晶のＸＲＰＤパターンの解析データは表１１に示された通りである。

【0122】

【表11】

【0123】

本発明は、式（Ｖ）で表される化合物を提供する。

【0124】

【化15】

【0125】

本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが以下の２θ角：５．８５±０．２０°、１６．７５±０．２０°、２０．６７±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（Ｖ）で表される化合物のＬ型結晶を提供する。

【0126】

【化16】

【0127】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｌ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の２θ角：５．８５±０．２０°、１１．５７±０．２０°、１６．７５±０．２０°、２０．６７±０．２０°、２２．５０±０．２０°、２５．２９±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。

【0128】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｌ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の２θ角：５．８５±０．２０°、１１．５７±０．２０°、１６．７５±０．２０°、１８．１０±０．２０°、２０．６７±０．２０°、２２．５０±０．２０°、２３．３４±０．２０°、２５．２９±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。

【0129】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｌ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の２θ角：５．８５°、８．３６°、１１．５７°、１６．７５°、１８．１０°、２０．６７°、２２．５０°、２３．３４°、２５．２９°、２７．９３°、３１．７６°において特徴的な回折ピークを有する。

【0130】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｌ型結晶のＸＲＰＤパターンは図２４に示された通りである。

【0131】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｌ型結晶のＸＲＰＤパターンの解析データは表１２に示された通りである。

【0132】

【表12】

【0133】

本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが以下の２θ角：５．７２±０．２０°、１６．７７±０．２０°、１７．５１±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（Ｖ）で表される化合物のＭ型結晶を提供する。

【0134】

【化17】

【0135】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｍ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の２θ角：５．７２±０．２０°、１１．５２±０．２０°、１６．７７±０．２０°、１７．５１±０．２０°、１８．１０±０．２０°、２０．０５±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。

【0136】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｍ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の２θ角：５．７２±０．２０°、１１．５２±０．２０°、１６．７７±０．２０°、１７．５１±０．２０°、１８．１０±０．２０°、２０．０５±０．２０°、２２．４８±０．２０°、２５．３０±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。

【0137】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｍ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の２θ角：５．４２°、５．７２°、１１．５２°、１３．５７°、１４．９２°、１６．７７°、１７．５１°、１８．１０°、２０．０５°、２２．４８°、２３．３５°、２３．９１°、２５．３０°、２７．１０°、２７．９４°、３０．００°、３１．７７°において特徴的な回折ピークを有する。

【0138】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｍ型結晶のＸＲＰＤパターンは図２５に示された通りである。

【0139】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｍ型結晶のＸＲＰＤパターンの解析データは表１３に示された通りである。

【0140】

【表13】

【0141】

本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが以下の２θ角：４．５５±０．２０°、１６．７６±０．２０°、１８．３０±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（Ｖ）で表される化合物のＮ型結晶を提供する。

【0142】

【化18】

【0143】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｎ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の２θ角：４．５５±０．２０°、１６．１４±０．２０°、１６．７６±０．２０°、１７．２０±０．２０°、１８．３０±０．２０°、２０．２２±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。

【0144】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｎ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の２θ角：４．５５±０．２０°、１６．１４±０．２０°、１６．７６±０．２０°、１７．２０±０．２０°、１８．３０±０．２０°、２０．２２±０．２０°、２２．６３±０．２０°、２４．５０±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。

【0145】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｎ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の２θ角：４．５５°、１６．１４°、１６．７６°、１７．２０°、１８．３０°、２０．２２°、２２．６３°、２４．５０°、２６．７３°、３１．７６°において特徴的な回折ピークを有する。

【0146】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｎ型結晶のＸＲＰＤパターンは図２６に示された通りである。

【0147】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｎ型結晶のＸＲＰＤパターンの解析データは表１４に示された通りである。

【0148】

【表14】

【0149】

本発明は、式（ＶＩ）で表される化合物を提供する。

【化19】

【0150】

本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが以下の２θ角：４．５７±０．２０°、５．７９±０．２０°、１８．０６±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（ＶＩ）で表される化合物のＯ型結晶を提供する。

【0151】

【化20】

【0152】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｏ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の２θ角：４．５７±０．２０°、５．７９±０．２０°、１６．３８±０．２０°、１８．０６±０．２０°、１９．３２±０．２０°、２０．１３±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。

【0153】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｏ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の２θ角：４．５７±０．２０°、５．７９±０．２０°、９．０９±０．２０°、１４．５２±０．２０°、１６．３８±０．２０°、１８．０６±０．２０°、１９．３２±０．２０°、２０．１３±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。

【0154】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｏ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の２θ角：４．５７°、５．７９°、６．４５°、９．０９°、１０．０９°、１２．２０°、１３．０４°、１４．５２°、１６．３８°、１８．０６°、１８．３３°、１９．３２°、２０．１３°、２２．４２°、２２．７４°、２３．３２°、２３．９０°、２７．３７°、２９．２９°において特徴的な回折ピークを有する。

【0155】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｏ型結晶のＸＲＰＤパターンは図２７に示された通りである。

【0156】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｏ型結晶のＸＲＰＤパターンの解析データは表１５に示された通りである。

【0157】

【表15】

【0158】

本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが以下の２θ角：９．９６±０．２０°、１７．０２±０．２０°、２１．７８±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（ＶＩ）で表される化合物のＰ型結晶を提供する。

【0159】

【化21】

【0160】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｐ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の２θ角：９．９６±０．２０°、１７．０２±０．２０°、２１．３１±０．２０°、２１．７８±０．２０°、２４．７１±０．２０°、２５．５２±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。

【0161】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｐ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の２θ角：９．９６±０．２０°、１６．２３±０．２０°、１７．０２±０．２０°、１７．８１±０．２０°、２１．３１±０．２０°、２１．７８±０．２０°、２４．７１±０．２０°、２５．５２±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。

【0162】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｐ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の２θ角：６．８７°、８．２６°、９．９６°、１３．６４°、１５．１８°、１６．２３°、１７．０２°、１７．８１°、１８．６２°、２１．３１°、２１．７８°、２４．７１°、２５．５２°、２９．１４°、３１．４７°において特徴的な回折ピークを有する。

【0163】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｐ型結晶のＸＲＰＤパターンは図２８に示された通りである。

【0164】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｐ型結晶のＸＲＰＤパターンの解析データは表１６に示された通りである。

【0165】

【表16】

【0166】

本発明は、式（ＶＩＩ）で表される化合物を提供する。

【化22】

【0167】

本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが以下の２θ角：７．９０±０．２０°、１６．７６±０．２０°、２５．９４±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（ＶＩＩ）で表される化合物のＱ型結晶を提供する。

【0168】

【化23】

【0169】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｑ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の２θ角：７．９０±０．２０°、１６．７６±０．２０°、１７．１９±０．２０°、２０．０９±０．２０°、２３．８２±０．２０°、２５．９４±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。

【0170】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｑ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の２θ角：７．９０±０．２０°、１１．５３±０．２０°、１６．７６±０．２０°、１７．１９±０．２０°、２０．０９±０．２０°、２０．９４±０．２０°、２３．８２±０．２０°、２５．９４±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。

【0171】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｑ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の２θ角：７．９０°、８．５３°、９．９０°、１１．５３°、１２．９８°、１５．１２°、１６．７６°、１７．１９°、１９．６８°、２０．０９°、２０．９４°、２２．５０°、２２．８６°、２３．８２°、２５．３２°、２５．９４°、２７．１６°、２７．８３°、２９．１７°、３０．１１°、３１．８３°、３３．４８°において特徴的な回折ピークを有する。

【0172】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｑ型結晶のＸＲＰＤパターンは図２９に示された通りである。

【0173】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｑ型結晶のＸＲＰＤパターンの解析データは表１７に示された通りである。

【0174】

【表17】

【0175】

本発明は、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を提供する。

【0176】

【化24】

【0177】

本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが以下の２θ角：３．１８±０．２０°、６．４３±０．２０°、１６．６７±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物のＲ型結晶を提供する。

【0178】

【化25】

【0179】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｒ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の２θ角：３．１８±０．２０°、６．４３±０．２０°、１６．６７±０．２０°、１８．２０±０．２０°、１８．６３±０．２０°、１９．５３±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。

【0180】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｒ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の２θ角：３．１８±０．２０°、６．４３±０．２０°、１６．６７±０．２０°、１８．２０±０．２０°、１８．６３±０．２０°、１９．５３±０．２０°、２０．０２±０．２０°、２７．７８±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。

【0181】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｒ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の２θ角：３．１８°、６．４３°、１１．３５°、１３．２４°、１６．６７°、１８．２０°、１８．６３°、１９．５３°、２０．０２°、２１．５９°、２３．４４°、２７．７８°において特徴的な回折ピークを有する。

【0182】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｒ型結晶のＸＲＰＤパターンは図３０に示された通りである。

【0183】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｒ型結晶のＸＲＰＤパターンの解析データは表１８に示された通りである。

【0184】

【表18】

【0185】

本発明は、式（Ｘ）で表される化合物を提供する。

【0186】

【化26】

【0187】

本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが以下の２θ角：４．７４±０．２０°、１７．０４±０．２０°、２４．７７±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（Ｘ）で表される化合物のＳ型結晶を提供する。

【0188】

【化27】

【0189】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｓ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の２θ角：４．７４±０．２０°、１１．９７±０．２０°、１７．０４±０．２０°、２０．６５±０．２０°、２４．７７±０．２０°、３１．７５±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。

【0190】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｓ型結晶のＸＲＰＤパターンは図３１に示された通りである。

【0191】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｓ型結晶のＸＲＰＤパターンの解析データは表１９に示された通りである。

【0192】

【表19】

【0193】

本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが以下の２θ角：８．３７±０．２０°、１１．５４±０．２０°、１６．７６±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（Ｉ）で表される化合物のＴ型結晶を提供する。

【0194】

【化28】

【0195】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｔ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の２θ角：８．３７±０．２０°、１１．５４±０．２０°、１６．７６±０．２０°、２２．４９±０．２０°、２３．３６±０．２０°、２５．２６±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。

【0196】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｔ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の２θ角：８．３７±０．２０°、１１．５４±０．２０°、１６．７６±０．２０°、１９．５３±０．２０°、２２．４９±０．２０°、２３．３６±０．２０°、２５．２６±０．２０°、２７．１２±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。

【0197】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｔ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、以下の２θ角：８．３７°、９．９８°、１１．５４°、１３．４４°、１５．０８°、１６．７６°、１８．７０°、１９．５３°、２０．０３°、２１．１４°、２２．４９°、２３．３６°、２５．２６°、２７．１２°、２７．９２°、３１．７７°において特徴的な回折ピークを有する。

【0198】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｔ型結晶のＸＲＰＤパターンは図３２に示された通りである。

【0199】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｔ型結晶のＸＲＰＤパターンの解析データは表２０に示された通りである。

【0200】

【表20-1】

【0201】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｔ型結晶の示差走査熱量曲線は２８２．６±３．０℃において一つの吸熱ピークのピーク値を示す。

【0202】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｔ型結晶のＤＳＣパターンは図３３に示された通りである。

【0203】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｔ型結晶の熱重量分析曲線は２５０．０±３．０℃において１．５６％の重量減少を示す。

【0204】

本発明のいくつかの実施形態では、上記Ｔ型結晶のＴＧＡパターンは図３４に示された通りである。

【0205】

本発明は、ＦＧＦＲ／ＶＥＧＦＲジキナーゼ阻害剤に関連する疾患を治療するための薬物の製造における、上記化合物又は上記Ａ型結晶、Ｂ型結晶、Ｃ型結晶、Ｄ型結晶、Ｅ型結晶、Ｆ型結晶、Ｇ型結晶、Ｈ型結晶、Ｉ型結晶、Ｊ型結晶、Ｋ型結晶、Ｌ型結晶、Ｍ型結晶、Ｎ型結晶、Ｏ型結晶、Ｐ型結晶、Ｑ型結晶、Ｒ型結晶、Ｓ型結晶及びＴ型結晶の使用をさらに提供する。

【0206】

本発明のいくつかの実施形態では、上記使用は、ＦＧＦＲ／ＶＥＧＦＲジキナーゼ阻害剤に関連する薬物が固形腫瘍を治療するための薬物であることを特徴とする。
＜定義及び説明＞

【0207】

特に明記しない限り、本明細書で使用される以下の用語及び語句、以下の意味を有するものとする。特定の語句や用語は、特に定義されていない場合、不確定又は不明瞭であるとみなされるべきではなく、通常の意味に従って理解されるべきである。本明細書に商品名が記載されている場合、それは対応する商品又はその有効成分を指すことを意図している。

【0208】

本発明の中間体化合物は、以下に列挙する特定の実施形態、他の化学合成方法との組み合わせによって形成される実施形態、及び当業者に周知の等価置換の方式を含む、当業者に周知の様々な合成方法によって製造することができ、好ましい実施形態には、本発明の実施例が含まれるが、これらに限定されない。

【0209】

本発明の特定の実施形態の化学反応は適切な溶媒中で完了し、前記溶媒は本発明の化学変化及びそれに必要な試薬と材料に適するべきである。本発明の化合物を得るために、当業者は、既存の実施形態に基づいて合成工程又は反応スキームを変更又は選択することが必要な場合がある。

【0210】

本発明の化合物の構造は、当業者に周知の通常の方法によって確認することができ、本発明が化合物の絶対配置に関する場合、当該絶対配置は、当該技術分野における通常の技術的手段によって確認することができる。例えば、単結晶Ｘ線回折法（ＳＸＲＤ）は、培養した単結晶をＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ｖｅｎｔｕｒｅ回折計で回折強度データを収集し、光源はＣｕＫα線であり、走査方法はφ／ω走査であり、関連データを収集した後、さらに直接法（Ｓｈｅｌｘｓ９７）を使用して結晶構造を解析し、絶対配置を確認することができる。

【0211】

特に明記しない限り、本明細書で使用されるＤＳＣパターンは下向き吸熱である。

【0212】

以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらの実施例は本発明を何ら限定するものではない。

【0213】

本発明で使用される溶媒はすべて市販されており、さらに精製することなく使用できる。

【0214】

本発明で使用される溶媒は市販品から得ることができる。本発明は以下の略語を使用する：ＤＣＭはジクロロメタンを表し、ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを表し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表し、ＥｔＯＨはエタノールを表し、ＭｅＯＨはメタノールを表し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表し、ＡＴＰはアデノシン三リン酸を表し、ＨＥＰＥＳは４－ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸を表し、ＭｇＣｌ_２はマグネシウムジクロライドを表し、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを表す。

【発明の効果】

【0215】

本発明の化合物の結晶は安定性が良好で医薬化が容易であり、本発明の化合物の結晶は優れたＤＮＡ－ＰＫキナーゼ阻害活性を有する。

【0216】

本発明の粉末Ｘ線回折（Ｘ－ｒａｙ ｐｏｗｄｅｒ ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ、ＸＲＰＤ）
装置モデル：ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ社のＸ’Ｐｅｒｔ ３型Ｘ線回折装置
試験方法：ＸＲＰＤ検出には、約１０ｍｇの試料が使用される。

【0217】

詳細なＸＲＰＤパラメータは以下の通りである：
線源：Ｃｕ Ｋα（Ｋα１＝１．５４０５９８オングストローム、Ｋα２＝１．５４４４２６オングストローム、Ｋα２／Ｋα１強度比：０．５）
発光管電圧：４５ｋＶ、発光管電流：４０ｍＡ
発散スリット：１／８ｄｅｇ固定
第１ソーラスリット：０．０４ｒａｄ、第２ソーラスリット：０．０４ｒａｄ
受光スリット：なし、散乱防止スリット：７．５ｍｍ
測定時間：５ｍｉｎ
スキャン角度範囲：３～４０ｄｅｇ
ステップ幅角度：０．０２６３ｄｅｇ
ステップサイズ：４６．６６５秒
サンプルトレイ速度：１５ｒｐｍ
本発明の示差走査熱量計（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ、ＤＳＣ）
装置モデル：ＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ ２５００示差走査熱量計
試験方法：試料（約１～５ｍｇ）を採取し、ＤＳＣ用アルミパンに入れて試験し、５０ｍＬ／ｍｉｎ Ｎ_２条件で、１０℃／ｍｉｎの昇温速度で、試料を２５℃（室温）から試料が分解する直前まで加熱する。

【0218】

本発明の熱重量分析（Ｔｈｅｒｍａｌ Ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ、ＴＧＡ）
装置モデル：ＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＴＧＡ ５５００熱重量分析装置
試験方法：試料（約１～５ｍｇ）を採取し、ＴＧＡ用アルミパンに入れて試験し、１０ｍＬ／ｍｉｎ Ｎ_２条件で、１０℃／ｍｉｎの昇温速度で、試料を室温から３５０℃まで加熱する。

【0219】

本発明の動的水蒸気吸着分析（Ｄｙｎａｍｉｃ Ｖａｐｏｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ、ＤＶＳ）方法
装置モデル：ＳＭＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ動的水蒸気吸着装置
試験条件：試料（約１０～３０ｍｇ）を採取し、ＤＶＳサンプルトレイに入れて試験する。

【0220】

詳細なＤＶＳパラメータは以下の通りである：
温度：２５℃
バランス：ｄｍ／ｄｔ＝０．００２％／ｍｉｎ（最短：１０ｍｉｎ、最長：１８０ｍｉｎ）
ＲＨ範囲：０％ＲＨ－９５％ＲＨ－０％ＲＨ
ＲＨ勾配：１０％（９０％ＲＨ－０％ＲＨ－９０％ＲＨ）
５％（９５％ＲＨ－９０％ＲＨと９０％ＲＨ－９５％ＲＨ）

【0221】

吸湿性評価の分類は以下の通りである：

【表20-2】

【0222】

注：ΔＷ％は、２５±１℃、８０±２％ＲＨにおける試験品の吸湿重量増加を表す。

【図面の簡単な説明】

【0223】

【図1】式（ＩＩ）の化合物のＡ型結晶のＣｕ－Ｋα線のＸＲＰＤパターンである。

【図2】式（ＩＩ）の化合物のＡ型結晶のＤＳＣパターンである。

【図3】式（ＩＩ）の化合物のＡ型結晶のＴＧＡパターンである。

【図4】式（ＩＩ）の化合物のＢ型結晶のＣｕ－Ｋα線のＸＲＰＤパターンである。

【図5】式（ＩＩ）の化合物のＢ型結晶のＤＳＣパターンである。

【図6】式（ＩＩ）の化合物のＢ型結晶のＴＧＡパターンである。

【図7】式（ＩＩ）の化合物のＣ型結晶のＣｕ－Ｋα線のＸＲＰＤパターンである。

【図8】式（ＩＩ）の化合物のＣ型結晶のＤＳＣパターンである。

【図9】式（ＩＩ）の化合物のＣ型結晶のＴＧＡパターンである。

【図10】式（ＩＩ）の化合物のＤ型結晶のＣｕ－Ｋα線のＸＲＰＤパターンである。

【図11】式（ＩＩ）の化合物のＤ型結晶のＤＳＣパターンである。

【図12】式（ＩＩ）の化合物のＤ型結晶のＴＧＡパターンである。

【図13】式（ＩＩＩ）の化合物のＥ型結晶のＣｕ－Ｋα線のＸＲＰＤパターンである。

【図14】式（ＩＩＩ）の化合物のＥ型結晶のＤＳＣパターンである。

【図15】式（ＩＩＩ）の化合物のＥ型結晶のＴＧＡパターンである。

【図16】式（ＩＩＩ）の化合物のＦ型結晶のＣｕ－Ｋα線のＸＲＰＤパターンである。

【図17】式（ＩＩＩ）の化合物のＧ型結晶のＣｕ－Ｋα線のＸＲＰＤパターンである。

【図18】式（ＩＶ）の化合物のＨ型結晶のＣｕ－Ｋα線のＸＲＰＤパターンである。

【図19】式（ＩＶ）の化合物のＨ型結晶のＤＳＣパターンである。

【図20】式（ＩＶ）の化合物のＨ型結晶のＴＧＡパターンである。

【図21】式（ＩＶ）の化合物のＩ型結晶のＣｕ－Ｋα線のＸＲＰＤパターンである。

【図22】式（ＩＶ）の化合物のＪ型結晶のＣｕ－Ｋα線のＸＲＰＤパターンである。

【図23】式（ＩＶ）の化合物のＫ型結晶のＣｕ－Ｋα線のＸＲＰＤパターンである。

【図24】式（Ｖ）の化合物のＬ型結晶のＣｕ－Ｋα線のＸＲＰＤパターンである。

【図25】式（Ｖ）の化合物のＭ型結晶のＣｕ－Ｋα線のＸＲＰＤパターンである。

【図26】式（Ｖ）の化合物のＮ型結晶のＣｕ－Ｋα線のＸＲＰＤパターンである。

【図27】式（ＶＩ）の化合物のＯ型結晶のＣｕ－Ｋα線のＸＲＰＤパターンである。

【図28】式（ＶＩ）の化合物のＰ型結晶のＣｕ－Ｋα線のＸＲＰＤパターンである。

【図29】式（ＶＩＩ）の化合物のＱ型結晶のＣｕ－Ｋα線のＸＲＰＤパターンである。

【図30】式（ＶＩＩＩ）の化合物のＲ型結晶のＣｕ－Ｋα線のＸＲＰＤパターンである。

【図31】式（Ｘ）の化合物のＳ型結晶のＣｕ－Ｋα線のＸＲＰＤパターンである。

【図32】式（Ｉ）の化合物のＴ型結晶のＣｕ－Ｋα線のＸＲＰＤパターンである。

【図33】式（Ｉ）の化合物のＴ型結晶のＤＳＣパターンである。

【図34】式（Ｉ）の化合物のＴ型結晶のＴＧＡパターンである。

【図35】式（ＩＩ）の化合物のＡ型結晶のＤＶＳパターンである。

【発明を実施するための形態】

【0224】

本発明の内容をよりよく理解するために、以下に具体的な実施例を参照してさらに説明するが、具体的な実施形態は本発明の内容を限定するものではない。

【0225】

実施例１：式（ＩＩ）の化合物のＡ型結晶の製造

【化29】

【0226】

１５Ｌのジオキサン、５Ｌの水を５０Ｌ反応釜に１０～３０℃で加えた。撹拌しながら化合物１（１５００ｇ）及び化合物２（１３３５ｇ）を反応釜に一度に加えた。撹拌しながら１９３０ｇの炭酸カリウムを反応釜に一度に加えた。窒素で１０分間置換し、次に１００ｇのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２を反応釜に一度に加えた。反応を内部温度８８～９０℃まで加熱し、１６時間撹拌し続けた。１０Ｌの反応溶液を取って５０Ｌ反応釜に加え、撹拌しながら３０Ｌの水を加え、室温で１５分間撹拌した。残りの１０Ｌを上記のように処理した。減圧下で吸引ろ過してろ過ケーキを得た。ろ過ケーキを５０℃のオーブンで４８時間乾燥させた。５０Ｌ反応釜に金属捕捉剤（１０００ｇ）、活性炭（１０００ｇ）、硫酸マグネシウム（１０００ｇ）を加え、６０℃で１８時間撹拌し続け、反応溶液を室温まで冷却した後、珪藻土でろ過し、ろ液を回収した。ろ液を濃縮して粗生成物を得た。反応溶液を熱いうちに減圧下でろ過し、ろ過ケーキを無水ジオキサン（４Ｌ×２）で溶出し、ろ液を得た。ろ液を４０～５０℃で減圧下でスピン乾燥させ、残留物を得た。濃縮した粗生成物を５０Ｌ反応釜に移し、１５Ｌのｎ－ヘプタン及び１．５Ｌのジクロロメタンをそれぞれ加え、２５～３５℃で１６時間撹拌した。反応釜内の懸濁液を卓上ろ過器に送り込み、吸引ろ過し、ろ過ケーキをｎ－ヘプタン（２Ｌ×２）で溶出し、固体を回収し、固体を４０～５０℃で減圧下でスピン乾燥させ、化合物３を得た。

【0227】

【化30】

【0228】

１０～３０℃で５０Ｌ反応フラスコに１５ＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを加え、撹拌しながら化合物３（１．５ｋｇ）及び化合物４（６１９．５ｇ）を反応フラスコに一度に加え、撹拌しながら炭酸カリウム（１．８１ｋｇ）及びＸｐｈｏｓ（４１５．５ｇ）を反応釜に一度に加え、窒素で１０分間置換し、次にＰｄ_２（ｄｂａ）_３（３９９ｇ）を反応釜に一度に加え、反応を内部温度９０～９５℃（外部温度１００℃）まで加熱し、８時間撹拌し続け、ＨＰＬＣで化合物３≦１％まで追跡し、卓上吸引ろ過漏斗に１ｋｇの珪藻土を加え、卓上吸引ろ過器で減圧下で吸引ろ過し、次いでＤＭＦ（１Ｌ×２）を加えて洗浄し、ろ液を回収した。ろ液をオイルポンプで反応体積の約１／３減圧下で濃縮した。上記濃縮液を５０Ｌ反応釜に加え、３Ｖの水を加え、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１１～１２に調整し、減圧下で吸引ろ過し、ろ液を酢酸エチル（１５Ｌ×２）で抽出して不純物の一部を除去し、３Ｍ塩酸水溶液で水相のｐＨを５～６に調整し、大量の黄色固体粒子を析出させた後、卓上吸引ろ過漏斗でろ過し、固体を回収し、ろ過ケーキを５０℃の真空オーブン中で乾燥させ、化合物５を得た。

【0229】

【化31】

【0230】

２０～３０℃で５０Ｌ反応釜に１１．５Ｌのエチレングリコールジメチルエーテル、３．８Ｌの水を加え、撹拌しながら化合物５（１１５０ｇ）及び化合物６（６７６．１５ｇ）を反応フラスコに一度に加え、撹拌しながら炭酸カリウム（１１８３．６０ｇ）を反応フラスコに一度に加え、窒素で１０分間置換し、次にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２０８．８７ｇ）を反応フラスコに一度に加え、反応を内部温度７７～８０℃まで加熱し、１６時間撹拌し続け、ＨＰＬＣで化合物５≦１％まで追跡し、卓上吸引ろ過漏斗で減圧下で吸引ろ過し、次いで１Ｌのエチレングリコールジメチルエーテルを加えて洗浄し、ろ液を回収した。ろ液をオイルポンプで反応体積の約１／３減圧下で濃縮し、上記濃縮液を５０Ｌ反応釜に加え、３Ｖの水を加え、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１３に調整し、次に３Ｍ塩酸水溶液でｐＨを６に調整し、大量の黄褐色固体粒子を析出させた後、卓上吸引ろ過漏斗でろ過し、ろ過ケーキを回収し、ろ過ケーキを５０℃のオーブン中で乾燥させて粗生成物を得た。

【0231】

２０～３０℃で５０Ｌ反応釜に１０．０ＬのＤＣＭを加え、撹拌しながら粗生成物（１０００ｇ）、ＤＰＰＥ（３７．９４ｇ）及びプロピレンジアミン（８１．１１ｍＬ）を反応釜に一度に加え、反応を内部温度４０℃まで加熱し、１６時間撹拌し続け、減圧下で吸引ろ過し、次にＤＣＭ（５００ｍＬ）を加えて洗浄し、ろ過ケーキを回収した。上記操作を３回繰り返した。１０～３０℃で３．０ＬのＴＨＦを５０Ｌ反応フラスコに加え、撹拌しながらろ過ケーキを反応釜に加え、反応を内部温度６０℃まで加熱し、１６時間撹拌し続け、減圧下で吸引ろ過し、次に５００ｍＬのＴＨＦを加えて洗浄し、ろ過ケーキを回収した。ろ過ケーキを４０～５０℃で真空乾燥させた。１０～３０℃で５．０ＬのＤＭＦ及び５．０Ｌのジオキサンを５０Ｌ反応釜に加え、撹拌しながら粗生成物を反応釜に加え、反応を内部温度５０℃まで加熱し、１６時間撹拌し続け、減圧下で吸引ろ過し、次に５００ｍＬのジオキサンを加えて洗浄し、ろ過ケーキを回収した。ろ過ケーキを４０～５０℃で真空乾燥させた。１０～３０℃で１０．０ＬのＴＨＦを５０Ｌ反応釜に加えた。撹拌しながらろ過ケーキを反応フラスコに加え、反応を内部温度６０℃まで加熱し、１６時間撹拌し続け、減圧下で吸引ろ過し、次に５００ｍＬのＴＨＦを加えて洗浄し、ろ過ケーキを回収した。ろ過ケーキを４０～５０℃で真空乾燥させて粗生成物を得た。１０～３０℃で２０．０Ｌの水を５０Ｌ反応釜に加え、撹拌しながらろ過ケーキを反応釜に加え、ｐＨを５～６に調整し、反応釜を４０℃まで加熱し、１６時間撹拌し続け、減圧下で吸引ろ過し、次に２Ｌの水を加えて洗浄し、ろ過ケーキを回収した。ろ過ケーキを４０～５０℃で真空乾燥させ、式（Ｉ）の化合物を得た。式（Ｉ）の化合物は、ＸＲＰＤによりＴ型結晶として特徴付けられた。ＸＲＰＤパターンは図３２に、ＤＳＣパターンは図３３に、ＴＧＡパターンは図３４に示された通りである。

【0232】

【化32】

【0233】

式（Ｉ）の化合物（７４０ｇ）をＤＭＳＯ（７．４Ｌ）に加え、メタンスルホン酸（１５５．４１ｇ、１．６２ｍｏｌ、１１５．１２ｍＬ、１．０５ｅｑ）を反応溶液に２０～３０℃で加え、反応を２０～３０℃で４時間撹拌し、３７Ｌの酢酸エチルを反応溶液に加え、反応溶液を１６時間撹拌し続け、大量の固体を析出させ、ろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチル（２Ｌ×２）で洗浄し、ろ過ケーキを４０～５０℃で減圧下でスピン乾燥させ、式（ＩＩ）の化合物のＡ型結晶を得た。Ａ型結晶のＸＲＰＤパターンは図１に、ＤＳＣパターンは図２に、ＴＧＡパターンは図３に示された通りである。

【0234】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．８３ （ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０－８．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０－７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０（ｓ， ３Ｈ）。

【0235】

実施例２：
式（ＩＩ）の化合物のＢ型結晶の製造
２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物とメタンスルホン酸（１ｅｑ）を秤量してそれぞれＨＰＬＣバイアルに加え、０．５ｍＬのアセトンを混合して加え、室温で４日間撹拌した後、遠心分離し、固体を５０℃に移し、真空下で３０分間乾燥させ、式（ＩＩ）の化合物のＢ型結晶を得た。

【0236】

式（ＩＩ）の化合物のＣ型結晶の製造
２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物とメタンスルホン酸（１ｅｑ）を秤量してそれぞれＨＰＬＣバイアルに加え、０．５ｍＬのＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１９：１、ｖ／ｖ）を混合して加え、室温で４日間撹拌した後、遠心分離し、固体を５０℃に移し、真空下で３０分間乾燥させ、式（ＩＩ）の化合物のＣ型結晶を得た。

【0237】

式（ＩＩ）の化合物のＤ型結晶の製造
７５ｇの式（Ｉ）の化合物をＤＭＳＯ（７５０ｍＬ）に加え、２０～３０℃で反応溶液にメタンスルホン酸（１５ｇ、１ｅｑ）を加え、反応溶液を溶解し清澄化させ、４時間撹拌し、１．５Ｌの酢酸エチルを反応溶液に加え、２０時間撹拌し、固体を析出させ、ろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で洗浄し、濃縮乾固させて粗生成物（約４５ｇ）を得た。粗生成物をエタノール（４５０ｍＬ）に加え、２０～３０℃で２４時間撹拌し、ろ過し、ろ過ケーキをエタノール（１０ｍＬ×２）で洗浄し、ろ過ケーキを４０～５０℃で減圧下でスピン乾燥させ、式（ＩＩ）の化合物のＤ型結晶を得た。

【0238】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．０７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８－８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．７９－７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８－７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４１（ｓ， ３Ｈ）。

【0239】

式（ＩＩＩ）の化合物のＥ型結晶の製造
１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を秤量してＤＭＳＯ（１ｍＬ）に加え、反応溶液に塩酸（２０．５１ｍｇ、２０８．１２μｍｏｌ、１７．３４μＬ、純度３７％）を２０～３０℃で加えて反応させ、２０～３０℃で２４時間撹拌し、ろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチル（１ｍＬ×２）で洗浄し、ろ過ケーキを４０～５０℃で減圧下でスピン乾燥させ、式（ＩＩＩ）の化合物のＥ型結晶を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．０４ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８－８．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７－７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９－７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ３Ｈ）。

【0240】

式（ＩＩＩ）の化合物のＦ型結晶の製造
２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物と塩酸（１ｅｑ）を秤量してそれぞれＨＰＬＣバイアルに加え、０．５ｍＬのＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１９：１、ｖ／ｖ）を混合して加え、室温で４日間撹拌した後、遠心分離し、固体を５０℃に移し、真空下で３０分間乾燥させ、式（ＩＩＩ）の化合物のＦ型結晶を得た。

【0241】

式（ＩＩＩ）の化合物のＧ型結晶の製造
１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を秤量してＤＭＳＯ（１ｍＬ）に加え、反応溶液に塩酸（２０．５１ｍｇ、２０８．１２μｍｏｌ、１７．３４μＬ、純度３７％）を２０～３０℃で加えて反応させ、２０～３０℃で２４時間撹拌し、ろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチル（１ｍＬ×２）で洗浄し、ろ過ケーキを４０～５０℃で減圧下でスピン乾燥させ、式（ＩＩＩ）の化合物のＧ型結晶を得た。

【0242】

式（ＩＶ）の化合物のＨ型結晶の製造
２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物と硫酸（１ｅｑ）を秤量してそれぞれＨＰＬＣバイアルに加え、０．５ｍＬのエタノールを混合して加え、室温で４日間撹拌した後、遠心分離し、固体を５０℃に移し、真空下で３０分間乾燥させ、式（ＩＶ）の化合物のＨ型結晶を得た。

【0243】

式（ＩＶ）の化合物のＩ型結晶の製造
２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物と硫酸（１ｅｑ）を秤量してそれぞれＨＰＬＣバイアルに加え、０．５ｍＬのＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１９：１、ｖ／ｖ）を混合して加え、室温で４日間撹拌した後、遠心分離し、固体を５０℃に移し、真空下で３０分間乾燥させ、式（ＩＶ）の化合物のＩ型結晶を得た。

【0244】

式（ＩＶ）の化合物のＪ型結晶の製造
２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物と硫酸（１ｅｑ）を秤量してそれぞれＨＰＬＣバイアルに加え、０．５ｍＬのテトラヒドロフランを混合して加え、室温で４日間撹拌した後、遠心分離し、固体を５０℃に移し、真空下で３０分間乾燥させ、式（ＩＶ）の化合物のＪ型結晶を得た。

【0245】

式（ＩＶ）の化合物のＫ型結晶の製造
１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を秤量してＤＭＳＯ（１ｍＬ）に加え、反応溶液に硫酸（２０．４１ｍｇ、２０８．１２μｍｏｌ、１１．０９μＬ、１ｅｑ）を２０～３０℃で加え、反応溶液を２０～３０℃で２０時間撹拌し、反応溶液に２ｍＬの酢酸エチルを加え、反応溶液を２０時間撹拌し続け、ろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチル（１ｍＬ×２）で洗浄し、ろ過ケーキを４０～５０℃で減圧下でスピン乾燥させ、式（ＩＶ）の化合物のＫ型結晶を得た。

【0246】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．０５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９－８．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７－７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９－７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ３Ｈ）。

【0247】

式（Ｖ）の化合物のＬ型結晶の製造
２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物とリン酸（１ｅｑ）を秤量してそれぞれＨＰＬＣバイアルに加え、０．５ｍＬのエタノールを混合して加え、室温で４日間撹拌した後、遠心分離し、固体を５０℃に移し、真空下で３０分間乾燥させ、式（Ｖ）の化合物のＬ型結晶を得た。

【0248】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．８４ （ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９－８．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７－７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０－７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３６ （ｔ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）。

【0249】

式（Ｖ）の化合物のＭ型結晶の製造
２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物とリン酸（１ｅｑ）を秤量してそれぞれＨＰＬＣバイアルに加え、０．５ｍＬのＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１９：１、ｖ／ｖ）を混合して加え、室温で４日間撹拌した後、遠心分離し、固体を５０℃に移し、真空下で３０分間乾燥させ、式（Ｖ）の化合物のＭ型結晶を得た。

【0250】

式（Ｖ）の化合物のＮ型結晶の製造
２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物とリン酸（１ｅｑ）を秤量してそれぞれＨＰＬＣバイアルに加え、０．５ｍＬのテトラヒドロフランを混合して加え、室温で４日間撹拌した後、遠心分離し、固体を５０℃に移し、真空下で３０分間乾燥させ、式（Ｖ）の化合物のＮ型結晶を得た。

【0251】

式（ＶＩ）の化合物のＯ型結晶の製造
２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物とｐ－トルエンスルホン酸（１ｅｑ）を秤量してそれぞれＨＰＬＣバイアルに加え、０．５ｍＬのアセトンを混合して加え、室温で４日間撹拌した後、遠心分離し、固体を５０℃に移し、真空下で３０分間乾燥させ、式（ＶＩ）の化合物のＯ型結晶を得た。

【0252】

式（ＶＩ）の化合物のＰ型結晶の製造
２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物とｐ－トルエンスルホン酸（１ｅｑ）を秤量してそれぞれＨＰＬＣバイアルに加え、０．５ｍＬのテトラヒドロフランを混合して加え、室温で４日間撹拌した後、遠心分離し、固体を５０℃に移し、真空下で３０分間乾燥させ、式（ＶＩ）の化合物のＰ型結晶を得た。

【0253】

式（ＶＩＩ）の化合物のＱ型結晶の製造
２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物とシュウ酸（１ｅｑ）を秤量してそれぞれＨＰＬＣバイアルに加え、０．５ｍＬのＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１９：１、ｖ／ｖ）を混合して加え、室温で４日間撹拌した後、遠心分離し、固体を５０℃に移し、真空下で３０分間乾燥させ、式（ＶＩＩ）の化合物のＱ型結晶を得た。

【0254】

式（ＶＩＩＩ）の化合物のＲ型結晶の製造
２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物とマレイン酸（１ｅｑ）を秤量してそれぞれＨＰＬＣバイアルに加え、０．５ｍＬのアセトンを混合して加え、室温で４日間撹拌した後、遠心分離し、固体を５０℃に移し、真空下で３０分間乾燥させ、式（ＶＩＩＩ）の化合物のＲ型結晶を得た。

【0255】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．７３ （ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０９－８．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９－７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ６．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ３Ｈ）。

【0256】

式（Ｘ）の化合物のＳ型結晶の製造
２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物と酒石酸（１ｅｑ）を秤量してそれぞれＨＰＬＣバイアルに加え、０．５ｍＬのアセトンを混合して加え、室温で４日間撹拌した後、遠心分離し、固体を５０℃に移し、真空下で３０分間乾燥させ、式（Ｘ）の化合物のＳ型結晶を得た。

【0257】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．６８ （ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９－８．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９－７．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ４．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）。

【0258】

実験例３：式（ＩＩ）の化合物のＡ型結晶の吸湿性研究
実験の材料：
ＳＭＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ動的水蒸気吸着装置

【0259】

実験の方法：
式（ＩＩ）の化合物のＡ型結晶を１０～３０ｍｇ取り、ＤＶＳサンプルトレイに置いて試験する。

【0260】

実験の結果：
式（ＩＩ）の化合物のＡ型結晶のＤＶＳパターンは図３５に示された通りであり、△Ｗ＝１．７０８％である。

【0261】

実験の結論：
式（ＩＩ）の化合物のＡ型結晶は２５℃及び８０％ＲＨでの吸湿重量増加が１．７０８％であり、吸湿性がある。

【0262】

実験例４：式（ＩＩ）の化合物のＡ型結晶の安定性データ
高温、高湿、及び光の条件下で試験し、試料を開いた清潔な秤量瓶に入れ、≦５ｍｍの薄層に広げ、各条件の時点で３つ（１．１ｇ／部）の試料を並行して秤量し、準備した試料を各条件下に置き、それぞれの時点で試料を採取して分析した。

【0263】

加速安定性と長期安定性試験を行い、試料を二層の医薬品用低密度ポリエチレン袋に入れ、各層の医薬品用低密度ポリエチレン袋をバックルで密封してから、二層の低密度ポリエチレン袋をアルミホイル袋に入れてヒートシールした。各条件の時点で６つ（１．１ｇ／部）の試料を並行して秤量し、準備した試料を各条件下に置き、それぞれの時点で試料を採取して分析した。

【0264】

式（ＩＩ）の化合物のＡ型結晶を以下の条件下に置き、異なる時点で試料を採取して物性を検出し、ＨＰＬＣで含有量と全不純物を分析した。研究条件と試験項目を以下の表２１に示す。

【0265】

【表21】

【0266】

実験の結論：式（ＩＩ）の化合物のＡ型結晶は良好な安定性を有する。

【0267】

生物学的試験データ：

【0268】

実験例１：式（ＩＩ）の化合物のＡ型結晶の細胞増殖に対する阻害効果に関する研究
実験の目的：

【0269】

本発明の化合物は、ＦＧＦＲ及びＶＥＧＦＲ経路を標的として阻害し、ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ、ＦＧＦ／ＦＧＦＲシグナル伝達経路を阻害することによって腫瘍細胞増殖を阻害することができる。本実験では、ＦＧＦＲ１高発現のヒト非小細胞肺がん細胞ＮＣＩ－Ｈ１５８１、ＦＧＦＲ２高発現の胃がん細胞ＳＮＵ－１６、ＦＧＦＲ３高発現のヒト膀胱がん細胞ＲＴ１１２／８４を選択し、腫瘍細胞株ＮＣＩ－Ｈ１５８１、ＳＮＵ－１６、ＲＴ－１１２／８４における本発明の化合物のインビトロの細胞生存率に対する影響を検出することにより、細胞増殖に対する化合物の阻害効果を研究する。

【0270】

実験の方法と手順：

【0271】

細胞培養
腫瘍細胞株は、表２２に示す培養条件に従い、３７℃、５％ＣＯ_２のインキュベーターで培養した。定期的に継代し、対数増殖期の細胞をプレーティング用に採取した。

【0272】

【表22-1】

【0273】

細胞のプレーティング
（１）細胞をトリパンブルーで染色し、生細胞を数えた。
（２）細胞濃度を適切な濃度に調整した。

【0274】

【表22-2】

【0275】

（３）培養プレートの各ウェルに９０μＬの細胞懸濁液を加え、細胞を含まない培養液をブランクコントロールウェルに加えた。
（４）培養プレートを３７°Ｃ、５％ＣＯ_２、相対湿度１００％のインキュベーターで一晩培養した。

【0276】

１０Ｘ化合物作業溶液の調製及び化合物処理細胞

【0277】

（１）１０Ｘ化合物作業溶液の調製：７８μＬの細胞培養液をＶ底の９６ウェルプレートに加え、４００Ｘ化合物保存プレートから２μＬの化合物を吸引して９６ウェルプレートの細胞培養液に加えた。２μＬのＤＭＳＯをビヒクルコントロールとブランクコントロールに加えた。化合物又はＤＭＳＯを加えた後、マルチチャンネルピペットで吹いてよく混合した。
（２）投与：１０μＬの１０Ｘ化合物作業溶液を細胞培養プレートに加えた。１０μＬのＤＭＳＯ－細胞培養液の混合液をビヒクルコントロールとブランクコントロールに加えた。ＤＭＳＯの最終濃度は０．２５％であった。
（３）９６ウェルプレートをインキュベーターに戻し、３日間培養した後に試験した。

【0278】

ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ発光法による細胞生存率試験
以下の手順は、Ｐｒｏｍｅｇａ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ－Ｇ７５７３）の説明書に従って実行された。

【0279】

（１）ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ緩衝液を溶かし、室温まで放置した。
（２）ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ基質を室温まで放置した。
（３）ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ緩衝液をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ基質のバイアルに加えて基質を溶解することにより、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ作業溶液を調製した。
（４）ゆっくりとボルテックスシェイクして完全に溶解した。
（５）細胞培養プレートを取り外し、３０分間放置して室温まで平衡化させた。
（６）５０μＬ（各ウェルの細胞培養液の体積の半分に等しい）のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ作業溶液を各ウェルに加えた。細胞培養プレートをアルミホイルで包み、光を遮断した。
（７）細胞溶解を誘導するために、培養プレートをオービタルシェーカーで２分間振とうした。
（８）発光シグナルを安定させるために、培養プレートを室温で１０分間放置した。
（９）２１０４ ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーで発光シグナルを検出した。
データ分析：

【0280】

次の式を使用して、試験化合物の阻害率（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｒａｔｅ、ＩＲ）を計算し：ＩＲ（％）＝（１－（ＲＬＵ化合物－ＲＬＵブランクコントロール）／（ＲＬＵビヒクルコントロール－ＲＬＵブランクコントロール））＊１００％。Ｅｘｃｅｌで異なる濃度の化合物の阻害率を計算し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して阻害曲線をプロットし、最小阻害率、最大阻害率、ＩＣ_５０などの関連パラメーターを計算した。次の式でＩＣ_５０を計算した。

【0281】

Ｙ＝最小抑制率＋（最大抑制率－最小抑制率）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ_５０－Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））
Ｘ：ｌｏｇ（濃度）
Ｙ：応答値、その値はＸと負の相関関係にある
ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ：勾配係数

【0282】

実験の結果：表２３を参照。

【0283】

【表23】

【0284】

実験の結論：式（ＩＩ）の化合物のＡ型結晶は、ＦＧＦＲの高発現を有する３つの腫瘍細胞株に対して一定の抗細胞増殖活性を示す。

【0285】

実験例２：式（ＩＩ）の化合物のＡ型結晶のインビトロＢａＦ３細胞株活性

【0286】

実験の目的：
本実験では、ＶＥＧＦＲを発現する改変細胞（Ｂａ／Ｆ３－ＴＥＬ－ＦＬＴ１（ＶＥＧＦＲ１）、Ｂａ／Ｆ３－ＴＥＬ－ＦＬＴ４（ＶＥＧＦＲ３）、Ｂａ／Ｆ３－ＴＥＬ－ＶＥＧＦＲ２）を選択して式（ＩＩ）の化合物のＡ型結晶のＢａＦ３細胞株に対するインビトロ増殖阻害効果を評価する。

【0287】

実験の方法と手順：
１０００×式（ＩＩ）の化合物のＡ型結晶の溶液の調製

【0288】

式（ＩＩ）の化合物のＡ型結晶をＤＭＳＯに溶解して１０ｍＭの母溶液として調製した。４倍希釈に従い、１０．００００ｍＭ、２．５０００ｍＭ、０．６２５０ｍＭ、０．１５６３ｍＭ、０．０３９１ｍＭ、０．００９８ｍＭ、０．００２４ｍＭ、０．０００６ｍＭ、０．０００２ｍＭに調製して９６ウェルドラッグプレート（Ｂｅａｖｅｒ、Ｓｕｚｈｏｕ）に保存し、合計で９つの濃度勾配であり、同容量のＤＭＳＯ溶媒をネガティブコントロールとして使用した。

【0289】

１．対数増殖期の細胞懸濁液を採取し、９６ウェル白色細胞培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ３９１７、ＮＹ、ＵＳＡ）に１ウェルあたり９５μＬ（２０００細胞／ウェル）の量で接種した。

【0290】

２．希釈した培地－化合物の混合液をそれぞれ加え、各ウェルの容量は５μＬであり、Ｂａ／Ｆ３－ＴＥＬ－ＦＬＴ１（ＶＥＧＦＲ１）、Ｂａ／Ｆ３－ＴＥＬ－ＦＬＴ４（ＶＥＧＦＲ３）、Ｂａ／Ｆ３－ＴＥＬ－ＶＥＧＦＲ２細胞内のＤＭＳＯの最終濃度は０．１％であった。

【0291】

【表24】

【0292】

３．３７℃、５％ＣＯ_２のインキュベーターで７２時間インキュベートした。
４．ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ法による化合物の増殖阻害活性及びデータ解析は実験例１と同様である。

【0293】

実験の結果：表２５を参照。

【表25】

【0294】

実験の結論：ＶＥＧＦＲを発現する改変細胞（Ｂａ／Ｆ３－ＴＥＬ－ＦＬＴ１（ＶＥＧＦＲ１）、Ｂａ／Ｆ３－ＴＥＬ－ＦＬＴ４（ＶＥＧＦＲ３）、Ｂａ／Ｆ３－ＴＥＬ－ＶＥＧＦＲ２）において、式（ＩＩ）の化合物のＡ型結晶は一定の抗細胞増殖活性を示し、Ｂａ／Ｆ３－ＴＥＬ－ＶＥＧＦＲ２は強い抗増殖活性を示す。

【0295】

実験例３：式（ＩＩ）の化合物のＡ型結晶の薬物動態評価

【0296】

実験の目的：ＳＤラットにおける単回静脈内注射及び胃内投与の後、式（ＩＩ）の化合物のＡ型結晶の動物の経口吸収を評価する。
実験の材料：ＳＤラット、ＥＤＴＡ－Ｋ２

【0297】

実験の操作：

【0298】

実験の手順：５％ＤＭＳＯ／１０％Ｓｏｌｕｔｏｌ／８５％水を溶媒とし、濃度５ｍｇ／ｍＬの式（ＩＩ）の化合物のＡ型結晶の清澄溶液をオスとメスのＳＤラット（一晩絶食、７～１１週齢）の体内に静脈内注射し、投与量は１０ｍｇ／ｋｇとした。

【0299】

１ｍｇ／ｍＬ、３ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬの５％ＤＭＳＯ／１０％Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＨＳ１５／８５％（０．２％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ８０水溶液）の式（ＩＩ）の化合物のＡ型結晶をオスとメスのＳＤラット（一晩絶食、７～１１週齢）に胃内投与し、投与量は１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇとした。４群の動物はいずれも投与後０．２５、０．５、１．０、２．０、４．０、８．０、及び２４時間（ＩＶ群は０．０８３時間増加）に頸静脈から約０．２ｍＬの血液を採取し、ＥＤＴＡ－Ｋ２を加えた抗凝固チューブに入れ、血漿を遠心分離した。血中薬物濃度はＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法によって測定し、関連する薬物動態パラメータはＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標） Ｖｅｒｓｉｏｎ ６．３（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ、ＣＡ）薬物動態ソフトウェアを使用してノンコンパートメントモデル線形対数台形法によって計算した。

【0300】

実験の結果：

【0301】

オスとメスのＳＤラットに１ｍｇ／ｋｇの式（ＩＩ）の化合物のＡ型結晶を単回静脈内注射した後、血漿クリアランス（Ｃｌ）はそれぞれ８．７８及び７．０３ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇであり、定常状態における分布容積（Ｖｄ_ｓｓ）は０．４１９及び０．３６６Ｌ／ｋｇであり、消失半減期（Ｔ_１／２）はそれぞれ０．６７５及び０．７６５ｈであり、０から最終定量可能時点までの血漿濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ}）の値はそれぞれ３９８０及び４９３０ｎＭ・ｈである。

【0302】

静脈内注射の投与量で、オスとメスのＳＤラットの全身曝露量（ＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ}とＣ_０）に有意な性差はない。

【0303】

１０、３０及び１００ｍｇ／ｋｇの式（ＩＩ）の化合物のＡ型結晶をオスのＳＤラットに単回胃内投与した後、式（ＩＩ）の化合物のＡ型結晶のピーク濃度（Ｃ_ｍａｘ）はそれぞれ３７８０、１６７００及び１９９００ｎＭであり、ピーク時間（Ｔ_ｍａｘ）はそれぞれ投与後０．５００、１．００及び０．８３３ｈに現れる。ＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ}はそれぞれ７１５０、３８２００及び１１３０００ｎＭ・ｈである。１０ｍｇ／ｋｇ胃内投与群における薬物のバイオアベイラビリティは１８．０％である。

【0304】

１０、３０及び１００ｍｇ／ｋｇの式（ＩＩ）の化合物のＡ型結晶をメスのＳＤラットに単回胃内投与した後、式（ＩＩ）の化合物のＡ型結晶のピーク濃度（Ｃ_ｍａｘ）はそれぞれ９１７０、２４５００及び２７４００ｎＭであり、ピーク時間（Ｔ_ｍａｘ）はそれぞれ投与後０．６６７、１．００及び０．５００ｈに現れる。ＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ}はそれぞれ２４８００、６５６００及び１２５０００ｎＭ・ｈである。１０ｍｇ／ｋｇ胃内投与群における薬物のバイオアベイラビリティは５０．３％である。

【0305】

３０及び１００ｍｇ／ｋｇの胃内投与量で、オスとメスのＳＤラットの全身曝露量（ＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ}とＣ_ｍａｘ）に有意な性差はない。

【0306】

結論：式（ＩＩ）の化合物のＡ型結晶は、ラット種において、低いクリアランス、許容可能な経口バイオアベイラビリティ、及び良好な創薬可能性を有する。

【0307】

実験例４：ラットにおける本発明の化合物の薬物動態学的研究
実験の動物：
ＳＤラット（一晩絶食、７～１１週齢）

【0308】

実験の操作：

【0309】

実験の手順：５％ＤＭＳＯ／１０％Ｓｏｌｕｔｏｌ／８５％水を溶媒とし、濃度１０ｍｇ／ｍＬの本発明の化合物又はその結晶の清澄溶液をオスのＳＤラット（一晩絶食、７～１１週齢）の体内に静脈内注射し、投与量は１００ｍｇ／ｋｇとした。

【0310】

１０ｍｇ／ｍＬの５％ＤＭＳＯ／１０％Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＨＳ１５／８５％（０．２％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ８０水溶液）の本発明の化合物又はその結晶をオスのＳＤラット（一晩絶食、７～１１週齢）に胃内投与し、投与量は１００ｍｇ／ｋｇとした。３群の動物はいずれも投与後０．２５、０．５、１．０、２．０、４．０、８．０及び２４ｈに頸静脈から約０．２ｍＬの血液を採取し、ＥＤＴＡ－Ｋ２を加えた抗凝固チューブに入れ、血漿を遠心分離した。血中薬物濃度はＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法によって測定し、関連する薬物動態パラメータはＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標） Ｖｅｒｓｉｏｎ ６．３（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ、ＣＡ）薬物動態ソフトウェアを使用してノンコンパートメントモデル線形対数台形法によって計算した。

【0311】

実験の結果：

【0312】

【表26-1】

【0313】

実験の結論：同じ投与量で、式（ＩＩ）の化合物のＤ型結晶は、式（ＩＩＩ）の化合物のＥ型結晶、式（Ｉ）の化合物よりも高い曝露量とＣｍａｘを示す。

【0314】

実験例５：動物腫瘍モデルにおける式（ＩＩ）の化合物のＡ型結晶のインビボ抗腫瘍活性試験

【0315】

実験の目的：
本実験では、Ｒｅｎｃａ皮下異種移植腫瘍ヌードマウスモデルを使用して、式（ＩＩ）の化合物のＡ型結晶の抗腫瘍効果を評価する。

【0316】

実験の動物：
メスのＢａｌｂ／ｃマウス（６～８週齢）

【0317】

実験の方法：
細胞培養

【0318】

マウス腎臓癌Ｒｅｎｃａ細胞（ＡＴＣＣ－ＣＲＬ－２９４７）をインビトロ壁上で培養し、培養条件は、ＲＰＭＩ １６４０培地に１０％ウシ胎児血清、０．１ｍＭ非必須アミノ酸、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、２ｍＭグルタミン、１００Ｕ／ｍＬペニシリン及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを加え、３７℃、５％ＣＯ_２のインキュベーターで培養した。従来の継代は週に２回実施した。細胞の飽和度が８０％～９０％になり、その数が必要量に達したら、細胞を収集し、計数して接種した。

【0319】

細胞接種
０．１ｍＬ（１×１０^５細胞）のＲｅｎｃａ細胞を各マウスの右上肢背側に皮下接種し、平均腫瘍体積が約５０～８０ｍｍ^３に達した時点で群分けして投与した。

【0320】

腫瘍の測定と実験の指標
週に２回ノギスで腫瘍の直径を測定した。腫瘍体積の計算式は：Ｖ＝０．５ａ×ｂ^２であり、ａとｂは、それぞれ腫瘍の長径と短径を表す。

【0321】

化合物の抗腫瘍効果は、ＴＧＩ（％）又は相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）によって評価される。相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）＝Ｔ_ＲＴＶ／Ｃ_ＲＴＶ×１００％（Ｔ_ＲＴＶ：治療群の平均ＲＴＶ、Ｃ_ＲＴＶ：陰性対照群の平均ＲＴＶ）である。腫瘍測定の結果に基づいて相対腫瘍体積（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ、ＲＴＶ）を計算し、計算式はＲＴＶ＝Ｖ_ｔ／Ｖ_０であり、ここで、Ｖ_０は群分けして投与する時（即ち、Ｄ０）に測定した腫瘍体積であり、Ｖ_ｔは対応するマウスの特定の測定時の腫瘍体積であり、Ｔ_ＲＴＶ及びＣ_ＲＴＶは同じ日のデータである。

【0322】

ＴＧＩ（％）は、腫瘍増殖阻害率を反映する。ＴＧＩ（％）＝［（１－（特定の治療群の投与終了時の平均腫瘍体積－当該治療群の投与開始時の平均腫瘍体積）／（溶媒対照群の治療終了時の平均腫瘍体積－溶媒対照群の治療開始時の平均腫瘍体積）］×１００％。

【0323】

統計分析は、ＳＰＳＳソフトウェアを使用して実験終了時のＲＴＶデータに基づいて行われる。２群間の比較はＴ検定で、３群以上の比較は一元配置分散分析で分析し、分散が等しい場合（Ｆ値に有意差がない場合）にはＴｕｋｅｙ’ｓ法を用いて分析し、分散が等しくない場合（Ｆ値に有意差がある場合）にはＧａｍｅｓ－Ｈｏｗｅｌｌ法を用いて検出する。ｐ＜０．０５は有意差ありと考えられる。

【0324】

実験の結果：
式（ＩＩ）の化合物のＡ型結晶（１００ｍｇ／ｋｇ）投与群は、腫瘍増殖を阻害する明らかな効果を有し、溶媒対照群と比較してｐ＝０．０３１であり、有意差がある。

【0325】

【表26-2】

【0326】

注：ＱＤ：１日１回投与、ＴＧＩ％：腫瘍増殖阻害率

【0327】

実験の結論：式（ＩＩ）の化合物のＡ型結晶は、Ｒｅｎｃａ異種移植腫瘍モデルにおいて優れた腫瘍阻害効果を示す。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24】

【図25】

【図26】

【図27】

【図28】

【図29】

【図30】

【図31】

【図32】

【図33】

【図34】

【図35】