特許 7607642 ＫＲＡＳ阻害剤である複素環式中間体に適用される合成方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-12-19

(45)【発行日】2024-12-27

(54)【発明の名称】ＫＲＡＳ阻害剤である複素環式中間体に適用される合成方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 213/73 20060101AFI20241220BHJP

   C07D 213/82 20060101ALI20241220BHJP

   C07C 255/30 20060101ALI20241220BHJP

   C07C 255/17 20060101ALI20241220BHJP

【ＦＩ】

C07D213/73

C07D213/82 CSP

C07C255/30

C07C255/17

【請求項の数】 23

(21)【出願番号】P 2022513928

(86)(22)【出願日】2020-09-10

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-11-10

(86)【国際出願番号】 CN2020114560

(87)【国際公開番号】W WO2021047603

(87)【国際公開日】2021-03-18

【審査請求日】2023-08-14

(31)【優先権主張番号】201910858876.2

(32)【優先日】2019-09-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】522077694

【氏名又は名称】キラル クエスト （スーチョウ） カンパニー、リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＣＨＩＲＡＬ ＱＵＥＳＴ （ＳＵＺＨＯＵ） ＣＯ．， ＬＴＤ．

(73)【特許権者】

【識別番号】522077708

【氏名又は名称】ジャンシー ロングライフ バイオ－ファーマスーティカル カンパニー、リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＪＩＡＮＧＸＩ ＬＯＮＧＬＩＦＥ ＢＩＯ－ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．， ＬＴＤ．

(74)【代理人】

【識別番号】100160543

【弁理士】

【氏名又は名称】河野上 正晴

(74)【代理人】

【識別番号】100170874

【弁理士】

【氏名又は名称】塩川 和哉

(72)【発明者】

【氏名】ウー，シォンウェン

(72)【発明者】

【氏名】リー，ウェングェ

(72)【発明者】

【氏名】チョウ，ポン

【審査官】早川 裕之

(56)【参考文献】

【文献】特開２０１９－０３１４７６（ＪＰ，Ａ）

【文献】Sakamoto, Takao et al.，Condensed heteroaromatic ring systems. VI. Synthesis of indoles and pyrrolopyridines from o-nitroarylacetylenes，Chemical & Pharmaceutical Bulletin，1986年，34(6)，2362-8

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

Ｃ０７Ｃ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式ＩＩの化合物から式Ｉの化合物を調製する方法であって、ホフマン転位反応により、前記式ＩＩの化合物からアミド基をアミノ基に変換して前記式Iの化合物を作製すること：

【化1】

を含む、方法。

【請求項2】

前記ホフマン転位反応の条件が、ＮａＯＢｒと水との混合系を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記ＮａＯＢｒが、ＮａＯＢｒの水溶液の形態である、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記ＮａＯＢｒは、ＮａＯＨと水との混合物にＢｒ_２を加えて前記ＮａＯＢｒの水溶液を得る工程によって調製され；ＮａＯＨとＢｒ_２との質量比を０．９：１とし；前記ＮａＯＨと水の混合物中におけるＮａＯＨと水との質量比を０．３：１とし；前記式ＩＩの化合物とＢｒ_２との質量比を１：１とし；前記式ＩＩの化合物とＮａＯＢｒとのモル比は、（０．８～１．２）：１である
請求項２に記載の方法。

【請求項5】

前記ＮａＯＢｒと水との混合系は、ＮａＯＢｒを前記式ＩＩの化合物と水との混合物に添加する工程で得られ；前記添加は滴下であり；前記添加は－１０℃～１０℃の温度で行われ；前記式ＩＩの化合物と水との混合物において、前記式ＩＩの化合物と前記水との質量比は、０．５：１である
請求項２に記載の方法。

【請求項6】

前記混合系において、水の総量と前記式ＩＩの化合物との質量比は７：１である、請求項２に記載の方法。

【請求項7】

前記ホフマン転位反応は１０～１００℃の温度で行われる、請求項１に記載の方法。

【請求項8】

前記方法は、ワークアップのプロセスをさらに含み、前記ワークアップのプロセスは、前記ホフマン転位反応が完了し反応混合物をもたらした後、抽出のために前記反応混合物に有機溶媒を添加し有機相を得て、前記有機相を洗浄、濃縮、分離、及び精製する工程を含み；前記有機溶媒は酢酸エチルであり；前記洗浄は、洗浄溶媒として飽和ブラインを用いて行われ；前記分離及び精製はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで行われる
請求項１に記載の方法。

【請求項9】

式ＩＩＩの化合物を酸で加水分解して前記式ＩＩの化合物を得る工程：

【化2】

をさらに含む、請求項１に記載の方法。

【請求項10】

前記酸が硫酸であり、前記酸と前記式ＩＩＩの化合物との質量比は２．２５：１であり、及び、前記加水分解は、１０５℃で行われる、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

前記加水分解後、前記加水分解で得られた加水分解反応混合物に水を添加してｐＨを１０～１１に調整し；濾過し、乾燥して前記式ＩＩの化合物を得る工程をさらに含み；５０％水酸化ナトリウム水溶液を添加することによって前記ｐＨを調整し；前記式ＩＩの化合物を前記ホフマン転位反応に直接使用する
請求項９に記載の方法。

【請求項12】

Ｎ－メチルピロリドン及び鉄触媒の存在下で、有機溶媒中で式ＩＶの化合物とイソプロピルグリニャール試薬との熊田カップリング反応を行い、前記式ＩＩＩの化合物を得る工程：

【化3】

を含む、請求項９に記載の方法。

【請求項13】

前記有機溶媒はエーテル溶媒であり；前記式ＩＶの化合物と前記有機溶媒との質量－体積比は０．０３～０．０４ｇ／ｍＬであり；前記Ｎ－メチルピロリドンと前記式ＩＶの化合物との体積対質量比は９．５：１であり；前記鉄触媒は鉄トリアセチルアセトナートであり；前記イソプロピルグリニャール試薬はエーテル溶媒中のイソプロピルマグネシウムクロリド溶液であり；前記イソプロピルグリニャール試薬と前記式ＩＶの化合物との体積対質量比は、（２．６～４．４）：１であり；及び、前記熊田カップリング反応は０～１０℃で行われる
請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

前記熊田カップリング反応の完了後、前記熊田カップリング反応から得られる熊田カップリング反応混合物に、クエン酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、及び有機溶媒を順に添加して有機相を得て；前記有機相を抽出、濃縮、分離、及び精製して前記式ＩＩＩの化合物を得ることをさらに含み；抽出のための前記有機溶媒は、エステル溶媒であり；前記分離及び精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで行われる
請求項９に記載の方法。

【請求項15】

式Ｖの化合物に環化反応を施して前記式ＩＩＩの化合物を得ること：

【化4】

をさらに含む、請求項９に記載の方法。

【請求項16】

前記環化反応が、前記式Ｖの化合物とアンモニア源とを反応させ、次いで分子内置換反応を行って前記式ＩＩＩの化合物を形成することを含む、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

前記アンモニア源は、アンモニアガス、酢酸アンモニウム、及び塩化アンモニウムからなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

式ＶＩの化合物：

【化5】

に縮合反応を施して前記式Ｖの化合物を得ることをさらに含む、請求項１５に記載の方法。

【請求項19】

前記縮合反応は、反応物としてＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦ－ＤＭＡ）またはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルサルフェート付加物（ＤＭＦ－ＤＭＳ）の存在下で行われる、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

式ＶＩＩの化合物にアセトンとの前記縮合反応を施して式ＶＩの化合物を得ること：

【化6】

をさらに含む、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

工程（１）：有機溶媒中、塩基性アルミナの存在下で、式ＶＩＩの化合物をアセトンと縮合反応させて式ＶＩの化合物を得ること；
工程（２）：有機溶媒中、無水酢酸及びトリエチルアミンの存在下で、前記式ＶＩの化合物をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルサルフェート縮合物と縮合反応させて、前記式Ｖの化合物を得ること：

【化7】

をさらに含む、請求項１５に記載の方法。

【請求項22】

工程（１）における前記有機溶媒が芳香族溶媒であり；
及び／または、工程（１）において、前記式ＶＩＩの化合物と前記有機溶媒との質量－体積比は、０．１０～０．２０ｇ／ｍＬであり；
及び／または、工程（１）において、前記塩基性アルミナと前記式ＶＩＩの化合物との質量比は、（２～４）：１であり；
及び／又は、工程（１）において、前記縮合反応の温度は０～５０℃であり；
及び／または、工程（１）はまた、ワークアッププロセスを含み、前記ワークアッププロセスは、前記縮合反応が完了したとき、濾過し、前記濾過したケークを前記有機溶媒で洗浄し、得られた濾液を合わせて工程（２）で直接使用する工程を含み；
及び／または、工程（２）において、前記有機溶媒は芳香族溶媒であり；
及び／または、工程（２）において、前記Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルサルフェート縮合物と前記式ＶＩＩの化合物との質量比は、（２－４）：１であり；
及び／または、工程（２）において、前記無水酢酸と前記式ＶＩＩの化合物との質量比は、（０．１～０．４）：１であり；
及び／または、工程（２）において、前記トリエチルアミンと前記式ＶＩＩの化合物との質量対体積比は、１～２ｍＬ／ｇであり；
及び／または、工程（２）において、前記縮合反応の温度は０～５０℃であり；
及び／または、工程（２）は、工程（１）で得られた前記式ＶＩの化合物に無水酢酸及びトリエチルアミンを順次加えて、物質の混合物中でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルサルフェートと縮合させ、前記縮合反応を行う工程であり；無水酢酸を添加する温度は０～１０℃であり；トリエチルアミンを添加する温度は２０～３０℃であり；
及び／または、工程（２）はまた、ワークアッププロセスを含み、前記ワークアッププロセスは、縮合反応が完了したとき、水を添加して撹拌し、層を分離し、有機溶媒で水相を抽出し、前記有機相を合わせて濃縮し、分離し、精製して、前記式Ｖの化合物を得る工程を含み；抽出のための前記有機溶媒は、ジクロロメタンであることができ；前記分離及び精製は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーであることができる
請求項１７に記載の方法。

【請求項23】

式ＩＩ：

【化8】

、
式Ｖ：

【化9】

、若しくは
式ＶＩ：

【化10】

、または
それらの塩
を有する化合物であって、
式Ｖ中、ジメチルアミノ基に結合する二重結合は、Ｚ、Ｅ、またはＺとＥとの混合物の形態である、化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
本願は、２０１９年９月１１日に出願した中国特許出願第２０１９１０８５８８７６２号の優先権を主張する。本願は、上記中国特許出願の全文を参照する。

【0002】

本願は、医薬合成分野、特に、ＫＲＡＳ阻害剤の複素環式中間体に適用される合成方法に関する。

【背景技術】

【0003】

ＫＲＡＳ突然変異は、ヒト癌において非常に一般的である（約３０％）。これは、最も一般的な腫瘍駆動遺伝子の１つであり、肺癌、結腸癌、及び膵臓癌において高い発生率を有する。しかしながら、ＫＲＡＳ突然変異タンパク質の薬剤結合ポケットがないため、ＫＲＡＳ阻害剤を設計することは困難である。

【0004】

Ａｍｇｅｎは、２０１９年ＡＳＣＯ年次総会において、小分子ＫＲＡＳ阻害剤ＡＭＧ５１０の第Ｉ相臨床結果を発表し、歴史的ブレークスルーを達成した。次いで、ＡＭＧ５１０の必須断片としての２－イソプロピル－３－アミノ－４－メチルピリジン（化合物Ｉ）の重要性も強調されている。

【0005】

これまでのところ、関連特許はほとんど報告されていない。特許における主な合成経路は、イノベーターであるＡｍｇｅｎ（ＷＯ２０１８２１７６５１）の合成経路：

【化1】

である。

【0006】

ＷＯ２０１８２１７６５１（２３５頁）の例４０では、カップリング反応において、高い触媒担持量と高価なパラジウム触媒と亜鉛試薬が用いられている。一方、化合物ＸＩは市販されていない。その合成は、Journal fuer Praktische Chemie (Leipzig) paper (331 (1989), 369-374)に収率４６％で報告されている。

【化2】

【0007】

化合物Ｉの合成を改良するために、合成経路は、高価な遷移金属触媒クロスカップリング反応を変更するために、特に、クロスカップリング触媒の活性を害する基質中のアミノ基を回避するために、再設計される必要がある。さらに、クロスカップリング反応を無くすことができれば、この医薬中間体の原料コストを効果的に低減することができる。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

本願の第１の目的は、式ＩＩ、Ｖ及びＶＩの化合物、それらの調製方法、及びＫＲＡＳ阻害剤の中間体への適用を提供することである。

【0009】

本願の別の目的は、式Ｉの化合物の調製方法を提供することである。

【0010】

本願は、上記課題を解決するために、以下の技術的スキームを提供する。

【0011】

一態様では、本願は、式ＩＩ：

【化3】

、
式Ｖ：

【化4】

、及び
式ＶＩ：

【化5】

の化合物を提供する。

【0012】

式Ｖにおいて、ジメチルアミン基の二重結合は、Ｚ構成、Ｅ構成、またはＺ構成とＥ構成との混合物である。

【0013】

本願は、ＫＲＡＳ阻害剤の中間体としての化合物を提供し、その構造は、式ＩＩ：

【化6】

、
式Ｖ：

【化7】

、及び
式ＶＩ：

【化8】

に示される。

【0014】

別の態様では、本願は、式ＩＩの化合物から式Ｉの化合物を合成するための方法であって、転位反応による式ＩＩの化合物の脱カルボキシル化を含む方法：

【化9】

を提供する。

【0015】

本願における１つのスキームにおいて、式Ｉの化合物の合成は、次の工程を含む：
化合物ＩＩはホフマン転位反応条件下で反応して化合物Ｉを生成する。ホフマン転位反応条件はＮａＯＢｒと水との混合系を含む。

【0016】

ここで、ＮａＯＢｒは、ＮａＯＨと水との混合物にＢｒ_２を加えて調製されるＮａＯＢｒ水溶液の形態で用いることができる。ＮａＯＨとＢｒ_２との質量比は０．９：１であり、ＮａＯＨと水との混合物中のＮａＯＨと水との質量比は０．３：１である。

【0017】

化合物ＩＩとＮａＯＢｒとのモル比は、（０．８～１．２）：１であり、例えば、（０．９～１．１）：１である。上記の工程で調製されるＮａＯＢｒ水溶液を用いる場合、化合物ＩＩとＢｒ_２との質量比は１：１である。

【0018】

混合系は、化合物ＩＩと水との混合物にＮａＯＢｒを添加することにより得ることができる。添加方法は滴下である。添加温度は－１０～１０℃であり、０℃等である。化合物ＩＩと水との混合物において、化合物ＩＩと水との質量比は０．５：１である。

【0019】

混合系において、水の総量（ＮａＯＢｒ水溶液を用いる場合は、ＮａＯＢｒ水溶液中の水を含む）と化合物ＩＩとの質量比は７：１である。

【0020】

転位反応の反応温度は１０～１００℃、例えば室温（１０～３０℃）～８０℃である。

【0021】

転位反応の進行は、当技術分野における従来の試験方法（例えば、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、またはＮＭＲ）でモニターすることができ、化合物ＩＩが消失するか、またはそれ以上反応が起こらなくなると、反応は終点に達する。反応時間は１～５時間である。

【0022】

ワークアップが本合成方法に含まれ、ワークアップには以下の工程が含まれる：転位反応が完了した後、反応混合物を有機溶媒で抽出する。次いで、得られた有機相をリンスし、濃縮し、単離し、そして精製する。抽出用有機溶媒は酢酸エチルである。リンス溶液は飽和ブラインである。単離及び精製方法は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーであり、例えば、溶離液として酢酸エチル及びｎ－ヘプタン（体積比１：２）を用いるカラムクロマトグラフィーである。

【0023】

本願における１つの溶液において、式ＩＩの化合物の合成は、酸中で化合物ＩＩＩを加水分解して化合物ＩＩを得る工程：

【化10】

を含む。

【0024】

加水分解反応の条件及び操作は、当該技術分野におけるそのような反応における従来の条件及び操作であることができ、本願においては、以下が好ましい：
酸は濃硫酸であり、例えば９８％濃硫酸である。
酸と化合物ＩＩＩとの質量比は２．２５：１である。
加水分解温度は１０５℃である。

【0025】

加水分解反応の進行は、当技術分野における従来の試験方法（例えば、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、またはＮＭＲ）でモニターすることができ、化合物ＩＩＩが消失するか、またはそれ以上反応が起こらなくなると、反応は終点に達する。反応時間は１～５時間である。

【0026】

ワークアップが本合成方法に含まれ、加水分解反応が完了した後、水を添加し、ｐＨを１０～１１に調整し、濾過し、乾燥して、化合物ＩＩを得る工程が含まれる。５０％水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを調整する。化合物ＩＩの生成物は、転位反応に直接用いることができる。

【0027】

本願における１つの解決手段において、本合成方法は、スキーム１及び２を含む。

【0028】

スキーム１は、Ｎ－メチル－ピロリドン及び鉄触媒の存在下、有機溶媒中での化合物ＩＶとイソプロピルグリニャール試薬との熊田カップリング反応の工程：

【化11】

を含む。

【0029】

熊田カップリング反応の条件及び操作は、当該技術分野におけるそのような反応における従来の条件及び操作であることができ、本願においては、以下が好ましい：
有機溶媒は、テトラヒドロフラン等のエーテル溶媒である。
有機溶媒の量は、反応に影響を与えない限り、制限する必要はない。例えば、化合物ＩＶの有機溶媒に対する質量対体積比は、０．０３～０．０４ｇ／ｍＬである。
Ｎ－メチル－ピロリドンと化合物ＩＶとの質量比は９．５：１である。
鉄触媒は、鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネートである。鉄触媒と化合物ＩＶとの質量比は１：（２～２．２）である。
イソプロピルグリニャール試薬はイソプロピルマグネシウムクロリドである。イソプロピルグリニャール試薬は、溶液形態で使用することができる。溶液の溶媒は、エーテル溶媒等の有機溶媒である。例えば、１．０～２．５ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液である。
イソプロピルグリニャール試薬と化合物ＩＶとの体積対質量比は、（２．６～４．４）：１である。
熊田カップリングの反応温度は０～１０℃である。

【0030】

熊田カップリングの進行は、当技術分野における従来の試験方法（例えば、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、またはＮＭＲ）によってモニターすることができ、化合物ＩＶが消失するかまたはそれ以上反応が起こらなくなると、反応は終点に達する。反応時間は０．２～５時間であることができる。

【0031】

ワークアップが本合成方法に含まれ、熊田カップリング反応が完了した後、反応混合物にクエン酸水溶液及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、有機溶媒で抽出する工程が含まれる。次いで、有機相を洗浄、濃縮、単離、及び精製する。抽出用有機溶媒は、酢酸エチル等のエステル溶媒である。単離及び精製方法は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーであり、例えば、溶離液として酢酸エチル及びｎ－ヘプタン（体積比１：６）を用いるカラムクロマトグラフィーである。化合物ＩＩＩの生成物は、加水分解反応に直接使用することができる。

【0032】

スキーム２は、有機溶媒中で、化合物Ｖをアンモニア源で環化させ、化合物ＩＩＩを得る工程：

【化12】

を含む。

【0033】

スキーム２において、環化反応は、化合物Ｖとアンモニア源との反応であり、次いで分子内置換反応で化合物ＩＩＩを生成する。

【0034】

環化反応の条件及び操作は、当該技術分野におけるそのような反応における従来の条件及び操作であることができ、本願においては、以下が好ましい：
有機溶媒は、メタノール等のアルコール溶媒である。
有機溶媒の量は、反応に影響を与えない限り、制限する必要はない。例えば、化合物Ｖと有機溶媒との質量対体積比は、０．０３～０．０４ｇ／ｍＬである。
アンモニア源は、アンモニア、酢酸アンモニウム、塩化アンモニウムであることができ；例えば、アンモニア源が酢酸アンモニウムである場合、酢酸アンモニウムと化合物Ｖとの質量比は、（３～４）：１であり、例えば、３．６７：１である。
環化反応の反応温度は０～５０℃であり、例えば２０～３０℃である。

【0035】

環化反応の進行は、当技術分野における従来の試験方法（例えば、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、またはＮＭＲ）によってモニターすることができ、化合物Ｖが消失するかまたはそれ以上反応が起こらなくなると、反応は終点に達する。反応時間は１～１０日、例えば５日である。

【0036】

ワークアップが本合成方法に含まれ、ワークアップには以下の工程が含まれる：環化反応が完了した後、反応混合物を濃縮し、単離し、そして精製して、化合物ＩＩＩの生成物を得る。単離及び精製方法は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーであり、例えば、溶離液として酢酸エチル及びｎ－ヘプタン（体積比１：６）を用いるカラムクロマトグラフィーである。化合物ＩＩＩの生成物は、加水分解反応に直接使用することができる。

【0037】

本願の別の解決手段では、スキーム２は、次の工程を含む。

【0038】

工程（１）において、有機溶媒中、アルカリ性酸化アルミニウムの存在下で、化合物ＶＩＩをアセトンと縮合させ、化合物ＶＩを得る。

【0039】

工程（２）において、有機溶媒中、無水酢酸及びトリエチルアミンの存在下で、化合物ＶＩをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルサルフェート縮合物（ＤＭＦ－ＤＭＳ）と縮合させて化合物Ｖを得る。

【化13】

【0040】

工程（１）及び（２）の縮合反応の条件及び操作は、当該技術分野におけるそのような反応における従来の条件及び操作であることができ、本願においては、以下のものが好ましい：

【0041】

工程（１）で用いる有機溶媒は、トルエン等の芳香族溶媒である。
工程（１）における有機溶媒の量は、反応に影響を与えない限り、制限する必要はない。例えば、化合物ＶＩＩと有機溶媒との質量対体積比は、０．１０～０．２０ｇ／ｍＬであることができる。
工程（１）において、アルカリ性酸化アルミニウムと化合物ＶＩＩとの質量比は、（２～４）：１であり、例えば２．３：１である。
工程（１）における縮合反応の反応温度は、０～５０℃、例えば２０～３０℃である。

【0042】

工程（１）において、縮合反応の進行は、当技術分野における従来の試験方法（例えば、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、またはＮＭＲ）によって監視することができ、化合物ＶＩＩが消失するかまたはそれ以上反応が起こらなくなると、反応は終点に達する。反応時間は０．５～２日、例えば１日である。

【0043】

工程（１）のワークアップは本合成方法に含まれ、ワークアップには以下の工程が含まれる；縮合反応が完了した後、反応混合物を濾過し、濾過ケークを有機溶媒でリンスし、濾液を合わせ、工程（２）で直接使用する。

【0044】

工程（２）で用いる有機溶媒は、トルエン等の芳香族溶媒である。
工程（２）において、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルサルフェート縮合物（ＤＭＦ－ＤＭＳ）と化合物ＶＩＩとの質量比は、（２－４）：１であり、例えば３：１である。
工程（２）において、無水酢酸と化合物ＶＩＩとの質量比は、（０．１～０．４）：１であり、例えば０．１８：１である。
工程（２）において、トリエチルアミンと化合物ＶＩＩとの体積対質量比は、１～２ｍＬ／ｇであり、例えば１．５ｍＬ／ｇである。
工程（２）における縮合反応の反応温度は、０～５０℃、例えば０～１０℃から２０～３０℃である。

【0045】

１つのスキームにおいて、工程（２）は、工程（１）で得られた化合物ＶＩとＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルサルフェート縮合物との混合物に、無水酢酸及びトリエチルアミンを連続的に添加して縮合反応させる工程を含む。添加温度は、無水酢酸については０～１０℃、及びトリエチルアミンについては２０～３０℃である。

【0046】

工程（２）における縮合反応の進行は、当技術分野における従来の試験方法（例えば、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、またはＮＭＲ）でモニターすることができ、化合物ＶＩが消失するか、またはそれ以上反応が起こらなくなると、反応は終点に達する。反応時間は５～２４時間、例えば２０時間である。

【0047】

ワークアップが工程（２）の手順に含まれ、縮合反応終了後、反応混合物に水を加え、５時間撹拌し、層を分離し、水相を有機溶媒で抽出し、有機相を合わせ、凝縮し、精製して化合物Ｖの生成物を得る。抽出用有機溶媒はジクロロメタンである。単離及び精製方法は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーであり、例えば、溶離液として酢酸エチル及びｎ－ヘプタン（体積比１：６）を用いるカラムクロマトグラフィーである。化合物Ｖの生成物は、環化反応に直接使用することができる。

【0048】

他の態様において、本願は、化合物ＩＶをカップリング反応させて化合物ＩＩＩを生成し、次いで化合物ＩＩＩを加水分解することを含む、化合物ＩＩの合成方法を提供する。この方法は、次の工程：

【化14】

を含む。

【0049】

カップリング反応及び加水分解反応の条件及び操作は、上記の対応する反応の条件及び操作であることができる。

【0050】

化合物ＩＩＩを合成するための特定のカップリング反応の実施形態では、鉄触媒が熊田カップリングで使用され、化合物ＩＶおよびイソプロピルグリニャール試薬が反応体である。

【0051】

別のスキームにおいて、本願は、化合物ＩＩの合成方法を提供する。この方法は、次の工程：

【化15】

を含み、化合物ＶＩＩとアセトンとの縮合反応により化合物ＶＩを作製すること、縮合反応により化合物ＶＩから化合物Ｖを生成すること、次いで、化合物Ｖのリード化合物ＩＩＩへの環化反応、最後に化合物ＩＩＩの加水分解反応により化合物ＩＩを生成することを含む。

【0052】

縮合、環化、及び加水分解反応の条件及び操作は、上記の対応する反応の条件及び操作であることができる。

【0053】

化合物ＶＩの縮合による化合物Ｖの合成の特定の実施形態において、化合物ＶＩ及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦ－ＤＭＡ）またはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルサルフェート縮合物（ＤＭＦ－ＤＭＳ）が、縮合反応の反応物として用いられる。化合物Ｖを介する化合物ＩＩＩの合成において、環化反応は、化合物Ｖとアンモニア源との反応、次いで分子内置換反応により化合物ＩＩＩを生成することを含む。より好ましくは、アンモニア源は、アンモニア、酢酸アンモニウム、及び塩化アンモニウムから選択される。

【0054】

従来技術と比較して、本願における式Ｉの化合物の合成方法は、次の利点を有する：
１．原材料が容易に入手でき、安価である。
２．操作が単純であり、プロセスがスケールアップ及び工業生産に容易である。
３．より安全で環境にやさしい。

【発明を実施するための形態】

【0055】

以下の実施形態は、本願の実施を説明し、当業者は、これらの具体的な実施形態は、本願の目的を達成するために選択された実施技術的解決手段を示すに過ぎず、技術的解決手段を制限するものではないことを認識すべきである。本願の教示によれば、従来技術と組み合わせた本願の技術的解決手段の改良は明らかであり、それらは全て本願の保護範囲内に属するものである。

【0056】

実施形態で採用する実施条件は、特定の要件に応じてさらに調整することができ、未定義の実施条件は、通常、従来の実験における条件である。

【0057】

中でも、以下の実施形態で用いる既知の化学試薬は、全て市販の化学試薬である。

【0058】

本開示の例示的な実施において、当業者はまた、合成経路に変更を加えることができ、例えば、必要に応じて、特定の反応条件を変更したり、または合成経路の所定の工程もしくはいくつかの工程を調整することができる。本願の要旨から逸脱しない範囲で行われる変更は、本願の保護範囲内である。

【0059】

実施例１

【化16】

【0060】

５００ｍＬの三口フラスコに、化合物ＩＶ（６．０ｇ）、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）、ＮＭＰ（５７ｍＬ）、及びＦｅ（ａｃａｃ）_３（２．７７ｇ）を添加した。反応混合物に窒素を３回再充填し、０～１０℃に冷却した。ＴＨＦ（３９ｍＬ）中の^ｉＰｒＭｇＣｌを反応混合物に０～１０℃で滴下した。３０分間撹拌した後、クエン酸水溶液（６０ｍＬ、０．５ｍｏｌ／Ｌ）で反応をクエンチさせ、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（６０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を加えた。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー精製（ＥｔＯＡｃ：ｎ－ヘプタン＝１：６）により、化合物３（３．５９ｇ）を収率５７％の油性液体として 得た。

【0061】

化合物ＩＩＩの^１Ｈ ＮＭＲ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．６３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｍ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｓ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。

【0062】

化合物ＩＩＩについてのＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１６１．１。

【0063】

実施例２

【化17】

【0064】

５０ｍＬの反応フラスコ中の化合物ＩＩＩ（３．０ｇ）に、濃硫酸（６．７６ｇ）を滴下して加えた。混合物を１０５℃に加熱し、４時間撹拌した。反応終了後、反応物を７０～７５℃に冷却した。水（６ｇ）を反応物に加えた。３０分後、反応物を０～１０℃に冷却した。水（２１ｇ）及び５０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、反応混合物のｐＨを１０～１１に調整した。３０分後、混合物を濾過した。ケークを５０℃で乾燥し、オフホワイトの固体（２．５ｇ、収率７５％）を得た。

【0065】

化合物ＩＩの^１Ｈ ＮＭＲ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．３８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。

【0066】

化合物ＩＩについてのＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１７９．１。

【0067】

実施例３：

【化18】

【0068】

２５ｍＬの丸底フラスコＡ内の水酸化ナトリウム（０．４５ｇ）と水（１．５ｍＬ）との混合物に、氷水浴中でＢｒ_２（０．５ｇ）を滴下して加えた。室温で１０分間撹拌した後、得られたＮａＯＢｒ水溶液を、氷水浴中の２５ｍＬ丸底フラスコＢ中の化合物ＩＩ（０．５ｇ）と水（１ｍＬ）との混合物に添加した。室温で１．５時間撹拌した後、水（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃に加熱し、１．５時間撹拌した。反応終了後、反応物を２０～３０℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えた。層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ－ヘプタン＝１：２）で精製して、化合物Ｉ（１４０ｍｇ、収率３３％）を淡黄色の油状液体として得た。

【0069】

化合物Ｉの^１Ｈ ＮＭＲ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．６７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝４．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。

【0070】

化合物ＩのＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１５１．２。

【0071】

実施例４：

【化19】

【0072】

１００ｍＬ丸底フラスコＡ中の化合物ＶＩＩ（５．０ｇ）とアセトン（６．７ｍＬ）との混合物に、塩基性Ａｌ_２Ｏ_３（１１．５ｇ）及びトルエン（３０ｍＬ）を加えた。反応物を２０～３０℃で２４時間撹拌した。反応終了後、混合物を濾過した。ケークをトルエン（２０ｍＬ）でリンスし、濾液を２５０ｍＬ丸底フラスコＢに移し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルサルフェート付加物（ＤＭＦ－ＤＭＳ）（１５．４ｇ）、無水酢酸（０．９２ｇ）を加えた。混合物を０～１０℃に冷却し、次いでトリエチルアミン（７．５ｍＬ）を滴下して添加した。反応物を２０～３０℃で１５時間撹拌した。水（４０ｍＬ）を加えた。混合物をさらに５時間撹拌した。層を分離した。水相をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ－ヘプタン＝１：１０）で精製して、化合物Ｖ（３．０ｇ、３２％）を淡黄色固体として得た。

【0073】

化合物Ｖの^１Ｈ ＮＭＲ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．９６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，３．６Ｈｚ，７Ｈ）。

【0074】

化合物ＶのＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２０７．１。

【0075】

実施例５：

【化20】

【0076】

１０ｍＬ丸底フラスコ中の化合物Ｖ（６０ｍｇ）、メタノール（１．８ｍＬ）、及び酢酸アンモニウム（０．２２ｇ）の混合物を２０～３０℃で５日間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｎ－ヘプタン＝１：６）で精製して、化合物ＩＩＩ（２３ｍｇ、収率５０％）を油性液体として得た。

【0077】

化合物ＩＩＩの^１Ｈ ＮＭＲ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．６３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。

【0078】

化合物ＩＩＩについてのＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１６１．１。

【0079】

本願は、上記実施形態を含むが、これらに限定されるものではない。本願の精神の原則の下でなされる同等の代替または部分的な改良は、本願の保護範囲内であるとみなされる。