特許 7607788 新規ベンズアゼピン縮合環式誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-12-19

(45)【発行日】2024-12-27

(54)【発明の名称】新規ベンズアゼピン縮合環式誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20241220BHJP

   A61K 31/55 20060101ALI20241220BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20241220BHJP

   A61P 5/00 20060101ALI20241220BHJP

   A61P 5/38 20060101ALI20241220BHJP

   A61P 9/04 20060101ALI20241220BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20241220BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20241220BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20241220BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20241220BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20241220BHJP

   C07D 491/044 20060101ALI20241220BHJP

   C07D 491/048 20060101ALI20241220BHJP

【ＦＩ】

C07D487/04 150

A61K31/55

A61P1/16

A61P5/00

A61P5/38

A61P9/04

A61P9/12

A61P13/12

A61P15/00

A61P25/24

A61P43/00 111

C07D491/044

C07D491/048 CSP

【請求項の数】 13

(21)【出願番号】P 2023553451

(86)(22)【出願日】2022-03-04

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2024-03-01

(86)【国際出願番号】 CN2022079350

(87)【国際公開番号】W WO2022184172

(87)【国際公開日】2022-09-09

【審査請求日】2023-09-01

(31)【優先権主張番号】202110264947.3

(32)【優先日】2021-03-05

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】202110559685.3

(32)【優先日】2021-05-21

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】202210198716.1

(32)【優先日】2022-03-02

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】521155852

【氏名又は名称】シャンハイ ジェミンケア ファーマシューティカル カンパニー，リミティド

(73)【特許権者】

【識別番号】521155863

【氏名又は名称】チアンシー ジェミンケア グループ カンパニー、リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110001519

【氏名又は名称】弁理士法人太陽国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ルー、ホンフー

(72)【発明者】

【氏名】チウ、トーチー

(72)【発明者】

【氏名】ポン、チエンピャオ

【審査官】安藤 倫世

(56)【参考文献】

【文献】特開平０４－１５４７６５（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開平０８－０５９６２４（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開平０７－１７９４３０（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表平１０－５１２８６７（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０２３－５４６５２７（ＪＰ，Ａ）

【文献】REGISTRY（STN）[online]、 CAS登録番号 1060714-80-8，2008年10月13日，[検索日 2024.07.26] N-[4-[(2,3,3a,4,5,10b-Hexahydro-2-methylimidazo[4,5-d][1]benzazepin-6(1H)-yl)carbonyl]-2-methylphenyl]benzamide

【文献】REGISTRY（STN）[online]、CAS登録番号 1349676-08-9，2011年12月06日，[検索日 2024.07.26] 2-Chloro-N-[4-[(2,3,4a,5,6,11b-hexahydro-3,5-dioxo[1,4]oxazino[2,3-d][1]benzazepin-7(1H)-yl)carbonyl]phenyl]benzamide

【文献】Tetrahedron，2000年，56(27)，4667-4682

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（ＩＩＩ）で表される化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩。

【化1】

（ここで、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３ のうち１つはＯ及びＮＲ _Ａ から選択され、残りはＣ（Ｒ_Ａ） _２ であり；
Ｔ_１、Ｔ_２は、それぞれ独立して、Ｎ及びＣ（Ｒ_Ｔ）から選択され；
Ｙ_１、Ｙ_２は、それぞれ独立して、Ｎ及びＣ（Ｒ_Ｙ）から選択され；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_Ａ、Ｒ_Ｔ、Ｒ_Ｙは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｃ_１－６アルキル及びＣ_１－６ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ_１－６アルキル又はＣ_１－６ヘテロアルキルは、１、２又は３つのＲにより任意に置換され；
Ｒ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキルアミノ、Ｃ_３－６シクロアルキル、フェニル及び５～６員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキルアミノ、Ｃ_３－６シクロアルキル、フェニル又は５～６員ヘテロアリールは、１、２又は３つのＲ_４ａにより任意に置換され；
Ｒ、Ｒ_４ａは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ及びＣ_１－６アルキルアミノから選択され、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ及びＣ_１－６アルキルアミノは、１、２又は３つのＲ’により任意に置換され；
Ｒ’は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２及びＣ_１－６アルキルから選択され；
ｍ１、ｍ２、ｍ３、及びｍ４は、それぞれ独立して、０、１又は２から選択され；
ｎは０又は１であり；
前記Ｃ_１－６ヘテロアルキル又は５～６員ヘテロアリールは、独立して－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）_２－及びＮから選択される１、２、３又は４つのヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。）

【請求項2】

式（ＩＶ）で表される化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩。

【化2】

（ここで、Ｔ_１、Ｔ_２は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｎ及びＣ（Ｒ_Ｔ）から選択され；
Ｙ_１、Ｙ_２は、それぞれ独立して、Ｎ及びＣ（Ｒ_Ｙ）から選択され；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_Ａ、Ｒ_Ｔ、Ｒ_Ｙは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｃ_１－６アルキル及びＣ_１－６ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ_１－６アルキル又はＣ_１－６ヘテロアルキルは、１、２又は３つのＲにより任意に置換され；
Ｒ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキルアミノ、Ｃ_３－６シクロアルキル、フェニル及び５～６員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アル
コキシ、Ｃ_１－６アルキルアミノ、Ｃ_３－６シクロアルキル、フェニル又は５～６員ヘテロアリールは、１、２又は３つのＲ_４ａにより任意に置換され；
Ｒ、Ｒ_４ａは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ及びＣ_１－６アルキルアミノから選択され、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ及びＣ_１－６アルキルアミノは、１、２又は３つのＲ’により任意に置換され；
Ｒ’は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２及びＣ_１－６アルキルから選択され；
ｍ２及びｍ３は、それぞれ独立して、０、１又は２から選択され；
ｎは０又は１であり；
前記Ｃ_１－６ヘテロアルキル又は５～６員ヘテロアリールは、独立して－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）_２－及びＮから選択される１、２、３又は４つのヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。）

【請求項3】

式（Ｖ－１）、（Ｖ－２）、（Ｖ－３）、（Ｖ－４）で表される化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩。

【化3】

（ここで、Ｔ_１、Ｔ_２、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_Ａ、ｍ２、ｍ３及びｎは請求項２に記載の通りである。）

【請求項4】

Ｒ_４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＨ_３、ＣＦ_３、

【化4】

シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル及びチアゾリルから選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、
その光学異性体又はその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

【化5】

は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、及びテトラヒドロフラニルから選択され、前記アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、又はテトラヒドロフラニルは、１又は２つのＲ_Ａにより任意に置換される、請求項１に記載の化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

【化6】

は、

【化7】

から選択される、請求項５に記載の化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

【化8】

は、フェニル及びピリジルから選択され、前記フェニル又はピリジルは、１、２又は３つのＲ_３により任意に置換される、請求項１に記載の化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

【化9】

は、

【化10】

から選択される、請求項１に記載の化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩。

【請求項9】

【化11】

は、

【化12】

から選択される、請求項１に記載の化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容
される塩。

【請求項10】

下記式のうちいずれかで表される化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩。

【化13】

【請求項11】

前記光学異性体が、

【化14】

から選択される、請求項１０に記載の化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩。

【請求項12】

アルギニンバソプレシンＶ１ａ受容体、アルギニンバソプレシンＶ１ｂ受容体、アルギニンバソプレシンＶ２受容体、交感神経系又はレニン－アンジオテンシン－アルドステロン系に関連する疾患を予防又は治療するための薬剤の製造における、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩の使用。

【請求項13】

アルギニンバソプレシンＶ１ａ受容体、アルギニンバソプレシンＶ１ｂ受容体、アルギニンバソプレシンＶ２受容体、交感神経系又はレニン－アンジオテンシン－アルドステロン系に関連する前記疾患は、高血圧、ライ症候群、生理痛、早産、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン分泌異常、副腎過形成、うつ病、慢性うっ血性心不全、肝硬変、抗利尿ホルモン分泌異常症候群、慢性心不全／肝硬変／抗利尿ホルモン分泌異常による低ナトリウム血症、又は多発性嚢胞腎を含む、請求項１２に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は下記の優先権を主張する：
ＣＮ２０２１１０２６４９４７．３であり、出願日は２０２１年０３月０５日であり；
ＣＮ２０２１１０５５９６８５．３であり、出願日は２０２１年０５月２１日であり；
ＣＮ２０２２１０１９８７１６．１であり、出願日は２０２２年０３月０２日である。

【0002】

本発明は、新規ベンズアゼピン縮合環式誘導体及びその塩に関する。本発明はまた、バソプレシン受容体に関連する疾患を診断、予防及び／又は治療するためのベンズアゼピン縮合環式誘導体及びその塩を活性成分として含む薬剤に関する。

【背景技術】

【0003】

ホルモンは人体の恒常性の調節に重要な役割を果たしており、アルギニンバソプレシン（Ａｒｇｉｎｉｎｅ Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ、ＡＶＰ）は人体の水分とナトリウムの代謝の調節に密接に関係している。アルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）の代謝障害は、低ナトリウム血症、抗利尿ホルモン分泌異常症候群、うっ血性心不全、肝硬変、腎臓病、高血圧、浮腫など様々な疾患を引き起こす可能性がある。アルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）受容体拮抗薬は、ＡＶＰと受容体の組み合わせを阻害することができ、それによって上記の疾患を治療する役割を果たす。トルバプタンに代表されるアルギニンバソプレシンＶ２受容体拮抗薬は、電解質代謝に影響を与えることなく自由水排泄量を増加させることができるため、上記の疾患の治療に最適な薬剤となる。しかし、トルバプタンなど、市販されているＡＶＰ Ｖ２受容体拮抗薬は、肝代謝酵素によって代謝され、体内で大量の代謝産物を生成し、重篤な薬剤誘発性肝毒性を引き起こすため、ＦＤＡは当該薬剤の商品ラベルに黒枠警告を付け、その使用を制限している。そのため、効率が高く、副作用が少ない新規Ｖ２受容体拮抗薬を開発することが非常に重要である。

【発明の概要】

【0004】

本発明の第一態様では、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩を提供し、

【化1】

、

【0005】

ここで、
環Ａは、４～６員ヘテロシクリル及びＣ_３－６員シクロアルキルから選択され、前記４～６員ヘテロシクリル又はＣ_３－６員シクロアルキルは、１、２又は３つのＲ_Ａにより任意に置換され；
環Ｂは、フェニル及び５～６員ヘテロアリールから選択され、前記フェニル又は５～６員ヘテロアリールは、１、２又は３つのＲ_３により任意に置換され；
環Ｃは、フェニル及び５～６員ヘテロアリールから選択され、前記フェニル又は５～６員ヘテロアリールは、１、２又は３つのＲ_４により任意に置換され；
Ｔ_１、Ｔ_２は、それぞれ独立して、Ｎ及びＣ（Ｒ_Ｔ）から選択され；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_Ａ、Ｒ_Ｔは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｃ_１－６アルキル及びＣ_１－６ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ_１－６アルキル又はＣ_１－６ヘテロアルキルは、１、２又は３つのＲにより任意に置換され；
Ｒ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキルアミノ、Ｃ_３－６シクロアルキル、フェニル及び５～６員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキルアミノ、Ｃ_３－６シクロアルキル、フェニル又は５～６員ヘテロアリールは、１、２又は３つのＲ_４ａにより任意に置換され；
Ｒ、Ｒ_４ａは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ及びＣ_１－６アルキルアミノから選択され、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ及びＣ_１－６アルキルアミノは、１、２又は３つのＲ’により任意に置換され；
Ｒ’は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２及びＣ_１－６アルキルから選択され；
ｍ１、ｍ２は、それぞれ独立して、０、１又は２から選択され；
また、環Ａが４～６員ヘテロシクリルから選択される場合、式（Ｉ）で表される化合物は、

【化2】

から選択されず、

【0006】

前記４～６員ヘテロシクリル、Ｃ_１－６ヘテロアルキル又は５～６員ヘテロアリールは、独立して－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）_２－及びＮから選択される１、２、３又は４つのヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。

【0007】

本発明の第二態様では、本発明はまた、式（ＩＩ）で表される化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩を提供し、

【化3】

、

【0008】

ここで、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｃ（Ｒ_Ａ）_２及びＮＲ_Ａから選択され；
環Ｂは、フェニル及び５～６員ヘテロアリールから選択され、前記フェニル又は５～６員ヘテロアリールは、１、２又は３つのＲ_３により任意に置換され；
環Ｃは、フェニル及び５～６員ヘテロアリールから選択され、前記フェニル又は５～６員ヘテロアリールは、１、２又は３つのＲ_４により任意に置換され；
Ｔ_１、Ｔ_２は、それぞれ独立して、Ｎ及びＣ（Ｒ_Ｔ）から選択され；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_Ａ、Ｒ_Ｔは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｃ_１－６アルキル及びＣ_１－６ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ_１－６アルキル又はＣ_１－６ヘテロアルキルは、１、２又は３つのＲにより任意に置換され；
Ｒ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキルアミノ、Ｃ_３－６シクロアルキル、フェニル及び５～６員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキルアミノ、Ｃ_３－６シクロアルキル、フェニル又は５～６員ヘテロアリールは、１、２又は３つのＲ_４ａにより任意に置換され；
Ｒ、Ｒ_４ａは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ及びＣ_１－６アルキルアミノから選択され、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ及びＣ_１－６アルキルアミノは、１、２又は３つのＲ’により任意に置換され；
Ｒ’は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２及びＣ_１－６アルキルから選択され；
ｍ１、ｍ２、ｎは、それぞれ独立して、０、１又は２から選択され；
また、Ｘ_１、Ｘ_３が同時にＯから選択される場合、式（ＩＩ）で表される化合物は、

【化4】

から選択されず；

【0009】

前記Ｃ_１－６ヘテロアルキル又は５～６員ヘテロアリールは、独立して－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）_２－及びＮから選択される１、２、３又は４つのヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。

【0010】

本発明の別の態様では、本発明はまた、式（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩ－３）、（ＩＩ－４）で表される化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩を提供し、

【化5】

【0011】

ここで、環Ｂ、環Ｃ、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｔ_１、Ｔ_２、Ｒ_１、Ｒ_２、ｍ１、ｍ２及びｎは上記で定義された通りである。

【0012】

本発明の別の態様では、本発明はまた、式（ＩＩＩ）で表される化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩を提供し、

【化6】

、

【0013】

ここで、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｃ（Ｒ_Ａ）_２及びＮＲ_Ａから選択され；
Ｔ_１、Ｔ_２は、それぞれ独立して、Ｎ及びＣ（Ｒ_Ｔ）から選択され；
Ｙ_１、Ｙ_２は、それぞれ独立して、Ｎ及びＣ（Ｒ_Ｙ）から選択され；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_Ａ、Ｒ_Ｔ、Ｒ_Ｙは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｃ_１－６アルキル及びＣ_１－６ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ_１－６アルキル又はＣ_１－６ヘテロアルキルは、１、２又は３つのＲにより任意に置換され；
Ｒ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキルアミノ、Ｃ_３－６シクロアルキル、フェニル及び５～６員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキルアミノ、Ｃ_３－６シクロアルキル、フェニル又は５～６員ヘテロアリールは、１、２又は３つのＲ_４ａにより任意に置換され；
Ｒ、Ｒ_４ａは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ及びＣ_１－６アルキルアミノから選択され、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ及びＣ_１－６アルキルアミノは、１、２又は３つのＲ’により任意に置換され；
Ｒ’は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２及びＣ_１－６アルキルから選択され；
ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｎは、それぞれ独立して、０、１又は２から選択され；
また、Ｘ_１、Ｘ_３が同時にＯから選択される場合、式（ＩＩＩ）で表される化合物は、

【化7】

から選択されず；

【0014】

前記Ｃ_１－６ヘテロアルキル又は５～６員ヘテロアリールは、独立して－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）_２－及びＮから選択される１、２、３又は４つのヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。

【0015】

本発明の別の態様では、本発明はまた、式（ＩＩＩ－１）、（ＩＩＩ－２）、（ＩＩＩ－３）、（ＩＩＩ－４）で表される化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩を提供し、

【化8】

【0016】

ここで、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｔ_１、Ｔ_２、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４及びｎは上記で定義された通りである。

【0017】

本発明の別の態様では、本発明はまた、式（ＩＶ）で表される化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩を提供し、

【化9】

、

【0018】

ここで、Ｔ_１、Ｔ_２は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｎ及びＣ（Ｒ_Ｔ）から選択され；
Ｙ_１、Ｙ_２は、それぞれ独立して、Ｎ及びＣ（Ｒ_Ｙ）から選択され；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_Ａ、Ｒ_Ｔ、Ｒ_Ｙは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｃ_１－６アルキル及びＣ_１－６ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ_１－６アルキル又はＣ_１－６ヘテロアルキルは、１、２又は３つのＲにより任意に置換され；
Ｒ_４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキルアミノ、Ｃ_３－６シクロアルキル、フェニル及び５～６員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキルアミノ、Ｃ_３－６シクロアルキル、フェニル又は５～６員ヘテロアリールは、１、２又は３つのＲ_４ａにより任意に置換され；
Ｒ、Ｒ_４ａは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ及びＣ_１－６アルキルアミノから選択され、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ及びＣ_１－６アルキルアミノは、１、２又は３つのＲ’により任意に置換され；
Ｒ’は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２及びＣ_１－６アルキルから選択され；
ｍ２、ｍ３、ｎは、それぞれ独立して、０、１又は２から選択され；
前記Ｃ_１－６ヘテロアルキル又は５～６員ヘテロアリールは、独立して－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）_２－及びＮから選択される１、２、３又は４つのヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。

【0019】

本発明の別の態様では、本発明はまた、式（Ｖ－１）、（Ｖ－２）、（Ｖ－３）、（Ｖ－４）で表される化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩を提供し、

【化10】

【0020】

ここで、Ｔ_１、Ｔ_２、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_Ａ、ｍ２、ｍ３及びｎは上記で定義された通りである。

【0021】

本発明のいくつかの形態において、前記Ｒ_４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＨ_３、ＣＦ_３、

【化11】

シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル及びチアゾリルから選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

【0022】

本発明のいくつかの形態において、前記環Ａは、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択され、前記アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルは、１又は２つのＲ_Ａにより任意に置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。

【0023】

本発明のいくつかの形態において、前記環Ａは、

【化12】

から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

【0024】

本発明のいくつかの形態において、前記環Ｂは、フェニル及びピリジルから選択され、前記フェニル又はピリジルは、１、２又は３つのＲ_３により任意に置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。

【0025】

本発明のいくつかの形態において、前記環Ｂは、

【化13】

から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

【0026】

本発明のいくつかの形態において、前記環Ｃは、

【化14】

から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

【0027】

本発明のさらなる態様では、本発明はまた、下記式から選択される、下記式で表される化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩を提供し、

【化15】

【0028】

本発明のさらなる態様では、本発明はまた、下記式から選択される、下記式で表される化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩を提供し、

【化16】

【0029】

本発明のさらなる態様では、本発明はまた、アルギニンバソプレシンＶ１ａ受容体、アルギニンバソプレシンＶ１ｂ受容体、アルギニンバソプレシンＶ２受容体、交感神経系又はレニン－アンジオテンシン－アルドステロン系に関連する疾患を予防又は治療するための薬剤の製造における、前記化合物、その光学異性体又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

【0030】

本発明のいくつかの形態において、アルギニンバソプレシンＶ１ａ受容体、アルギニンバソプレシンＶ１ｂ受容体、アルギニンバソプレシンＶ２受容体、交感神経系又はレニン－アンジオテンシン－アルドステロン系に関連する前記疾患は、高血圧、ライ症候群、生理痛、早産、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン分泌異常、副腎過形成、うつ病、慢性うっ血性心不全、肝硬変、抗利尿ホルモン分泌異常症候群、慢性心不全／肝硬変／抗利尿ホルモン分泌異常による低ナトリウム血症、又は多発性嚢胞腎を含む。

【0031】

本発明は、以下の技術的効果の少なくとも１つを有する。

【0032】

１）先行技術（陽性薬トルバプタンなど）と比較して、本発明の化合物は肝毒性が低く、具体的には、本発明の化合物は胆管への胆汁排泄阻害を減少させ、ＧＳＨ（グルタチオン）を捕捉せず、及び／又はＤＭ４１０３様代謝産物を生成しないことを含むが、これらに限定されない。

【0033】

２）先行技術と比較して、本発明の化合物の比例用量効果（Ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎａｌ ｄｏｓｅ－ｅｆｆｅｃｔ）は、ＡＶＰ誘発性ＬＬＣ－ＰＫ１細胞増殖においてフック効果（ｈｏｏｋ ｅｆｆｅｃｔ）を示さないため、本発明の化合物はより良い治療効果を有する。

【0034】

３）先行技術（陽性薬リキシバプタンなど）と比較して、本発明の化合物はＣＹＰを阻害しない。

【0035】

４）先行技術と比較して、本発明の化合物は半減期が長いため、有効性を延長することができる。

【0036】

５）先行技術と比較して、本発明の化合物はＶ２受容体に対する選択性が高い。

【0037】

［定義及び説明］
別途に説明しない限り、本明細書で使用される以下の用語及び語句は、以下の意味を持つことを意図する。特定の用語又は語句は、特定の定義なしに不確定又は不明確であると見なされるべきではなく、通常の意味で理解されるべきである。本明細書で商品名が記載されている場合、対応する商品又はその活性成分を指すことを意図する。

【0038】

本発明では、１つ又は複数の要素のリストに言及する場合に使用される語句「少なくとも１つ」は、前記要素のリストにおける任意の１つ又は複数の要素から選択される少なくとも１つの要素を意味すると理解されるべきであるが、前記要素のリストで具体的に挙げられた要素の各々の少なくとも１つを含む必要はなく、前記要素のリストにおける要素の任意の組み合わせを除外しない。また、この定義では、「少なくとも１つ」という語句が指す要素のリストで具体的に特定された要素以外の要素が、具体的に特定された要素に関連するか否かにかかわらず、任意に存在することを許容している。

【0039】

本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、ヒト及び動物の組織との接触に適用され、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応又は他の問題や合併症がなく、合理的な利益／リスク比に見合った化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指す。

【0040】

「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明によって発見された特定の置換基を有する化合物及び比較的無毒な酸又は塩基で製造された、本発明の化合物の塩を指す。本発明の化合物に比較的酸性の官能基を含む場合、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の塩基とこのような化合物の中性形態との接触によって塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン又はマグネシウム塩又は類似の塩を含む。本発明の化合物に比較的塩基性の官能基を含む場合、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の酸とこのような化合物の中性形態との接触によって酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素塩、リン酸、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、硫酸、硫酸水素塩、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含む無機酸塩と、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの類似の酸を含む有機酸塩とを含み、アミノ酸（例えば、アルギニンなど）の塩と、グルクロン酸などの有機酸の塩とをさらに含む。本発明のいくつかの特定の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含むため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に変換することができる。

【0041】

本発明の薬学的に許容される塩は、酸性基又は塩基性基を含む親化合物から従来の化学方法によって合成することができる。一般的には、このような塩は、水又は有機溶媒又は両方の混合物において、遊離酸又は塩基形態のこれらの化合物を化学量論の適切な塩基又は酸と反応させて製造される。

【0042】

本発明の化合物は、特定の幾何学的又は立体異性体の形態で存在する可能性がある。本発明は、すべてのこのような化合物を想定し、シス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、及びそのラセミ混合物並びに他の混合物、例えばエナンチオマー又はジアステレオマーを多く含有する混合物を含み、すべてのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキルなどの置換基に他の不斉炭素原子が存在する可能性がある。すべてのこれらの異性体及びこれらの混合物はいずれも特許請求される本発明の範囲内に含まれる。

【0043】

別途に説明しない限り、楔形実線結合（

【化17】

）及び楔形点線結合（

【化18】

）で１つの立体中心の絶対配置を表し、棒状実線結合（

【化19】

）及び棒状点線結合（

【化20】

）で立体中心の相対配置を表し、例えば、

【化21】

におけるＣ１原子及びＣ２原子の棒状実線結合及び棒状点線結合は、Ｃ１及びＣ２に連結した２つの結合がそれぞれ内向き及び外向きであることを表し、すなわち、

【化22】

の２つのトランス構造の化合物を表し、一方、シス構造の化合物である場合、２つの棒状実線結合（

【化23】

）又は２つの棒状点線結合（

【化24】

）で表すことができ、すなわち、

【化25】

はいずれも

【化26】

を表す。

【0044】

本発明の化合物は、特定に存在することができる。別途に説明しない限り、「互変異性体」又は「互変異性体の形態」という用語は、室温において、異なる官能基の異性体が動的平衡にあり、かつ快速に互いに変換できることを指す。互変異性体は可能であれば（例えば、溶液において）、互変異性体の化学的平衡に達することが可能である。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピック互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ ｔａｕｔｏｍｅｒ）とも呼ばれる）は、プロトンの移動を介する相互変換、例えばケト－エノール異性化やイミン－エナミン異性化を含む。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、一部の結合電子の再結合による相互変換を含む。中では、ケト－エノール互変異性化の具体例は、ペンタン－２，４－ジオンと４－ヒドロキシペント－３－エン－２－オンの二つの互変異性体の間の相互変換である。

【0045】

本発明の化合物は、化合物を構成する１つ又は複数の原子には、非天然の原子同位元素が含まれてもよい。例えば、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（^１２５Ｉ）又はＣ－１４（^１４Ｃ）などの放射性同位元素で化合物を標識することができる。また、例えば重水素を水素に置換して重水素化薬物を形成することができ、重水素と炭素で形成された結合は、通常の水素と炭素で形成された結合よりも強く、重水素化されていない薬物と比較して、重水素化された薬物には、毒性の副作用が軽減され、薬物の安定性が増し、治療効果が向上され、薬物の生物学的半減期が延ばされるという利点がある。本発明の化合物の同位体組成のすべての変換は、放射性であるか否かにかかわらず、本発明の範囲に含まれる。「任意」又は「任意に」は後記の事項又は状況によって可能であるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項又は状況が生じる場合によってその事項又は状況が生じない場合を含むことを意味する。

【0046】

「

【化27】

」
のように基の原子価結合に点線「

【化28】

」
がある場合、当該点線は、当該基が分子の残部に結合している点を示す。「

【化29】

」
のように単結合に「

【化30】

」
がある場合、当該点線は、単結合であるか又は単結合が存在しないことを表し、また、「

【化31】

」
が単結合「

【化32】

」
又は二重結合「

【化33】

」
を表すことを意味する。

【0047】

「置換された」又は「．．．により置換された」という用語は、特定の原子における任意の１つ又は複数の水素原子が置換基により置換されたことを指し、特定の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、重水素及び水素の変形体を含んでもよい。「任意に置換された」又は「．．．により任意に置換された」という用語は、置換されてもよく、置換されなくてもよく、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的に安定して実現できれば任意である。

【0048】

変量（例えばＲ）のいずれかが化合物の組成又は構造に１回以上現れた場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、１つの基が１、２又は３つのＲ’により置換された場合、前記基は１つ又は２つ又は３つのＲ’により任意に置換され、かついずれの場合においてもＲは独立して選択肢を有する。また、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。

【0049】

そのうち１つの変量が単結合の場合、それで連結される２つの基が直接連結し、例えば

【化34】

におけるＬ_１が単結合を表す場合、この構造は実際に

【化35】

になる。

【0050】

挙げられた置換基に対してどの原子を通して置換された置換基に連結されるかが明示しない場合、このような置換基はその任意の原子を通して結合することができ、例えば、置換基としてのピリジル基は、ピリジン環の任意の炭素原子を通して置換基に結合してもよい。

【0051】

挙げられた連結基がほかの連結方向を明示しない場合、その連結方向は任意であり、例えば、

【化36】

における連結基Ｌは－ＣＨ_２Ｏ－であり、この時－ＣＨ_２Ｏ－は左から右への読み取る順序と同じ方向にフェニル及びシクロペンチルを連結して

【化37】

を構成することができ、また、左から右への読み取る順序と逆方向にフェニル及びシクロペンチルを連結して

【化38】

を構成することもできる。前記連結基、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。

【0052】

別途に定義しない限り、環内の原子数は一般に環員数として定義され、例えば、「３～６員環」とは、その周囲に３～６個の原子が配置された「環」を指す。

【0053】

別途に定義しない限り、「Ｃ_１－６アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子からなる直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を表す。前記Ｃ_１－６アルキルは、Ｃ_１－５、Ｃ_１－４、Ｃ_１－３、Ｃ_１－２、Ｃ_２－６、Ｃ_２－４、Ｃ_６及びＣ_５アルキルなどを含み、一価（例えばＣＨ_３）、二価（－ＣＨ_２－）又は多価（例えば

【化39】

）であり得る。Ｃ_１－６アルキルの例は、ＣＨ_３、

【化40】

などを含むが、これらに限定されない。

【0054】

別途に定義しない限り、「Ｃ_１－４アルキル」という用語は、１～４個の炭素原子からなる直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を表す。前記Ｃ_１－４アルキルは、Ｃ_１－２、Ｃ_１－３、Ｃ_３－４及びＣ_２－３アルキルなどを含み、一価（例えばＣＨ_３）、二価（－ＣＨ_２－）又は多価（例えば

【化41】

）であり得る。Ｃ_１－４アルキルの例は、ＣＨ_３、

【化42】

などを含むが、これらに限定されない。

【0055】

別途に定義しない限り、「Ｃ_２－３アルケニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む、２～３個の炭素原子からなる直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を表し、炭素－炭素二重結合は基の任意の位置にあり得る。前記Ｃ_２－３アルケニルは、Ｃ_３及びＣ_２アルケニルを含み、前記Ｃ_２－３アルケニルは、一価、二価又は多価であり得る。Ｃ_２－３アルケニルの例は、

【化43】

などを含むが、これらに限定されない。

【0056】

別途に定義しない限り、「Ｃ_２－３アルキニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含む、２～３個の炭素原子からなる直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を表し、炭素－炭素三重結合は基の任意の位置にあり得る。これは、一価、二価又は多価であり得る。前記Ｃ_２－３アルキニルは、Ｃ_３及びＣ_２アルキニルを含む。Ｃ_２－３アルキニルの例は、

【化44】

などを含むが、これらに限定されない。

【0057】

「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体又は他の用語との組合せでは、特定数の炭素原子と、少なくとも１つのヘテロ原子又はヘテロ原子団とからなる安定した直鎖又は分枝鎖のアルキル原子団又はその組合せを表す。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択され、ここで、窒素及び硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に四級化される。他の実施形態では、ヘテロ原子団は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｓ（＝Ｏ）、－Ｓ（＝Ｏ）_２－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｃ（＝ＮＨ）－、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｈ）－及び－Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－から選択される。いくつかの実施形態では、前記ヘテロアルキルは、Ｃ_１－６ヘテロアルキルであり、他の実施形態では、前記ヘテロアルキルは、Ｃ_１－３ヘテロアルキルである。ヘテロ原子又はヘテロ原子団は、アルキルが分子の残部に結合した位置を含む、ヘテロアルキルの任意の内部位置に配置することができるが、「アルコキシ」という用語は、慣用的な表現であり、酸素原子を介して分子の残部に結合したアルキルを指す。ヘテロアルキルの例は、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣＨ_２（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３、－ＮＨＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＮＨ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｎ（ＣＨ_３）－ＣＨ_３、－ＳＣＨ_３、－ＳＣＨ_２ＣＨ_３、－ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＳＣＨ_２（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２－Ｓ－ＣＨ_２－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２、－Ｓ（＝Ｏ）－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｓ（＝Ｏ）_２－ＣＨ_３を含むが、これらに限定されず、最大２個のヘテロ原子が連続する場合があり、例えば－ＣＨ_２－ＮＨ－ＯＣＨ_３である。

【0058】

別途に定義しない限り、「Ｃ_１－６アルコキシ」という用語は、一つの酸素原子を介して分子の残部に結合した１～６個の炭素原子を含むアルキルを表す。前記Ｃ_１－６アルコキシは、Ｃ_１－４、Ｃ_１－３、Ｃ_１－２、Ｃ_２－６、Ｃ_２－４、Ｃ_６、Ｃ_５、Ｃ_４及びＣ_３アルコキシなどを含む。Ｃ_１－６アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ－プロポキシ及びイソプロポキシを含む）、ブトキシ（ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓ－ブトキシ及びｔ－ブトキシを含む）、ペンチルオキシ（ｎ－ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ及びネオペンチルオキシを含む）、ヘキシルオキシなどを含むが、これらに限定されない。

【0059】

別途に定義しない限り、「Ｃ_１－３アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して分子の残部に結合した１～３個の炭素原子を含むアルキルを表す。前記Ｃ_１－３アルコキシは、Ｃ_１－３、Ｃ_１－２、Ｃ_２－３、Ｃ_１、Ｃ_２及びＣ_３アルコキシなどを含む。Ｃ_１－３アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ－プロポキシ及びイソプロポキシを含む）などを含むが、これらに限定されない。

【0060】

別途に定義しない限り、「Ｃ_１－６アルキルアミノ」という用語は、アミノを介して分子の残部に結合した１～６個の炭素原子を含むアルキルを表す。前記Ｃ_１－６アルキルアミノは、Ｃ_１－４、Ｃ_１－３、Ｃ_１－２、Ｃ_２－６、Ｃ_２－４、Ｃ_６、Ｃ_５、Ｃ_４、Ｃ_３及びＣ_２アルキルアミノなどを含む。Ｃ_１－６アルキルアミノの例は、－ＮＨＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨＣＨ_２（ＣＨ_３）_２、－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３などを含むが、これらに限定されない。

【0061】

別途に定義しない限り、「Ｃ_１－３アルキルアミノ」という用語は、アミノを介して分子の残部に結合した１～３個の炭素原子を含むアルキルを表す。前記Ｃ_１－３アルキルアミノは、Ｃ_１－３、Ｃ_１－２、Ｃ_２－３、Ｃ_１、Ｃ_２及びＣ_３アルキルアミノなどを含む。Ｃ_１－３アルキルアミノの例は、－ＮＨＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨＣＨ_２（ＣＨ_３）_２などを含むが、これらに限定されない。

【0062】

別途に定義しない限り、「Ｃ_１－６アルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して分子の残部に結合した１～６個の炭素原子を含むアルキルを表す。前記Ｃ_１－６アルキルチオは、Ｃ_１－４、Ｃ_１－３、Ｃ_１－２、Ｃ_２－６、Ｃ_２－４、Ｃ_６、Ｃ_５、Ｃ_４、Ｃ_３及びＣ_２アルキルチオなどを含む。Ｃ_１－６アルキルチオの例は、－ＳＣＨ_３、－ＳＣＨ_２ＣＨ_３、－ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＳＣＨ_２（ＣＨ_３）_２などを含むが、これらに限定されない。

【0063】

別途に定義しない限り、「Ｃ_１－３アルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して分子の残部に結合した１～３個の炭素原子を含むアルキルを表す。前記Ｃ_１－３アルキルチオは、Ｃ_１－３、Ｃ_１－２、Ｃ_２－３、Ｃ_１、Ｃ_２及びＣ_３アルキルチオなどを含む。Ｃ_１－３アルキルチオの例は、－ＳＣＨ_３、－ＳＣＨ_２ＣＨ_３、－ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＳＣＨ_２（ＣＨ_３）_２などを含むが、これらに限定されない。

【0064】

別途に定義しない限り、「Ｃ_４－６シクロアルキル」は、単環式及び二環式環系である、４～６個の炭素原子からなる飽和環状炭化水素基を表し、前記Ｃ_４－６シクロアルキルは、Ｃ_４－５、Ｃ_５－６、Ｃ_４及びＣ_５シクロアルキルなどを含み、一価、二価又は多価であり得る。Ｃ_４－６シクロアルキルの例は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。

【0065】

別途に定義しない限り、「４～６員ヘテロシクリル」という用語は、それ自体又は他の用語との組合せでは、それぞれ４～６個の環原子からなる飽和環式基を表し、そのうち１、２、３又は４個の環原子は独立してＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、ここで、窒素原子は好ましくは任意に四級化され、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されることができる（すなわち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）_ｐであり、ｐは１又は２である）。これは、単環式及び二環式環系を含み、ここで、二環式環系は、スピロ環、縮合環及び架橋環を含む。さらに、「４～６員ヘテロシクロアルキル」に関して、ヘテロ原子は、ヘテロシクロアルキルが分子の残部に結合した位置を占有する場合がある。前記４～６員ヘテロシクロアルキルは、４～５員、４員、５員、５～６員及び６員ヘテロシクロアルキルなどを含む。４～６員ヘテロシクリルの例は、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチエニル（テトラヒドロチエン－２－イル及びテトラヒドロチエン－３－イルなどを含む）、テトラヒドロフラニル（テトラヒドロフラン－２－イルなどを含む）、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル（１－ピペリジニル、２－ピペリジニル及び３－ピペリジニルなどを含む）、ピペラジニル（１－ピペラジニル及び２－ピペラジニルなどを含む）、モルホリニル（３－モルホリニル及び４－モルホリニルなどを含む）、ジオキサニル、ジチアニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２－オキサジニル、１，２－チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ホモピペラジニル又はホモピペリジニルを含むが、これらに限定されない。

【0066】

別途に定義しない限り、本発明の「５～６員ヘテロ芳香環」及び「５～６員ヘテロアリール」という用語は、交換可能に使用することができ、「５～６員ヘテロアリール」という用語は、５～６個の環原子からなる共役π電子系を有する単環式基を表し、そのうち１、２、３又は４個の環原子は独立してＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子である。ここで、窒素原子は任意に四級化され、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されることができる（すなわち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）_ｐであり、ｐは１又は２である）。５～６員ヘテロアリールは、ヘテロ原子又は炭素原子を介して分子の残部に結合可能である。前記５～６員ヘテロアリールは、５員及び６員ヘテロアリールを含む。５～６員ヘテロアリールの例は、ピロリル（Ｎ－ピロリル、２－ピロリル及び３－ピロリルなどを含む）、ピラゾリル（２－ピラゾリル及び３－ピラゾリルなどを含む）、イミダゾリル（Ｎ－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル及び５－イミダゾリルなどを含む）、オキザゾリル（２－オキサゾリル、４－オキサゾリル及び５－オキザゾリルなどを含む）、トリアゾリル（１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、１Ｈ－１，２，４－トリアゾリル及び４Ｈ－１，２，４－トリアゾリルなどを含む）、テトラゾリル、イソキサゾリル（３－イソキサゾリル、４－イソキサゾリル及び５－イソキサゾリルなどを含む）、チアゾリル（２－チアゾリル、４－チアゾリル及び５－チアゾリルなどを含む）、フラニル（２－フラニル及び３―フラニルなどを含む）、チエニル（２－チエニル及び３－チエニルなどを含む）、ピリジル（２－ピリジル、３－ピリジル及び４－ピリジルなどを含む）、ピラジニル又はピリミジニル（２－ピリミジニル及び４－ピリミジニルなどを含む）を含むが、これらに限定されない。

【0067】

別途に定義しない限り、Ｃ_{ｎ－ｎ＋ｍ}又はＣ_ｎ－Ｃ_ｎ＋ｍは、ｎ～ｎ＋ｍ個の炭素の特定の場合のうちいずれか１つを含み、例えば、Ｃ_１－１２は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１及びＣ_１２を含み、ｎ～ｎ＋ｍのうちの任意の範囲も含み、例えば、Ｃ_１－１２は、Ｃ_１－３、Ｃ_１－６、Ｃ_１－９、Ｃ_３－６、Ｃ_３－９、Ｃ_３－１２、Ｃ_６－９、Ｃ_６－１２及びＣ_９－１２などを含む。同様に、ｎ員～ｎ＋ｍ員は、環上の原子数がｎ～ｎ＋ｍ個であることを表し、例えば、３～１２員環は、３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環及び１２員環を含み、ｎ～ｎ＋ｍのうちの任意の範囲も含み、例えば、３～１２員環は、３～６員環、３～９員環、５～６員環、５～７員環、５～１０員環、６～７員環、６～８員環、６～９員環及び６～１０員環などを含む。

【0068】

「脱離基」という用語は、置換反応（例えば、親和性置換反応）を通じて別の官能基又は原子によって置換され得る官能基又は原子を指す。例えば、代表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホン酸エステル；塩素、臭素、ヨウ素；メタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、ｐ－ブロモベンゼンスルホン酸エステル、ｐ－トルエンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル；アセトキシ、トリフルオロアセトキシなどのアシルオキシなどを含む。

【0069】

「保護基」という用語は、「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」又は「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。「アミノ保護基」という用語は、アミノ窒素の位置における副反応の防止に適した保護基を指す。代表的なアミノ保護基は、ホルミル；アルカノイル（例えば、アセチル、トリクロロアセチル又はトリフルオロアセチル）などのアシル；ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）などのアルコキシカルボニル；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）及び９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などのアリールメトキシカルボニル；ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）、１，１－ビス（４’－メトキシフェニル）メチルなどのアリールメチル；トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などのシリルなどを含むが、これらに限定されない。「ヒドロキシ保護基」という用語は、ヒドロキシの副反応の防止に適した保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル、エチル及びｔｅｒｔ－ブチルなどのアルキル；アルカノイル（例えば、アセチル）などのアシル；ベンジル（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９－フルオレニルメチル（Ｆｍ）及びジフェニルメチル（ＤＰＭ）などのアリールメチル；トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などのシリルなどを含むが、これらに限定されない。

【0070】

本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造することができ、以下に挙げられた特定の実施形態、他の化学合成方法と合わせた実施形態及び当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好ましい実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。

【0071】

本発明に使用された溶媒は市販品から得ることができる。

【0072】

化合物は本分野の通常の名称又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトによって名付けられ、市販化合物はメーカーのカタログの名称が使用された。

【図面の簡単な説明】

【0073】

【図1】本発明の実施例による反復実験１の図である；

【図2】本発明の実施例による反復実験２の図である。

【発明を実施するための形態】

【0074】

以下、実施例によって本出願を具体的に説明するが、本発明の不利な制限を意味するものではない。本出願は本明細書で詳細に説明されており、その特定の実施形態も開示されており、当業者にとって、本出願の精神及び範囲から逸脱することなく、本出願の特定の実施形態において様々な変更及び修正を行うことができることは明らかである。

【0075】

以下の実施例で使用される実験材料及び試薬は、特に明記しない限り、市販品から得ることができる。

【0076】

中間体の製造
参照例１：中間体Ｉ－１の製造

【0077】

【化45】

【0078】

室温で、塩化ｐ－トルエンスルホニル（２１．９ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を７－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロベンゾ［Ｂ］アゼピン－５－オン（１５ｇ、７６．７ｍｍｏｌ）のピリジン（１５０ｍＬ）溶液に加えた。反応溶液を室温で、１６時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、水（２００ｍＬ）に注入し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせた。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して有機溶媒を除去し、残余物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－１を得た。

【0079】

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３４９．９。

【0080】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０ － ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ － １．９１ （ｍ， ２Ｈ）。

【0081】

参照例２：中間体Ｉ－２の製造

【0082】

【化46】

【0083】

２５℃で、中間体Ｉ－１（３７．００ｇ、１０６．００ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）に溶解させ、アルゴンガスの保護及び氷水浴下で、水素化ナトリウム（６．３６ｇ、６０％ｗｔ、１５９．００ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。氷水浴下で１時間撹拌した後、炭酸ジメチル（１９．０８ｇ、２１２．００ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を５０℃に加熱し、２４時間撹拌した。冷却後、反応溶液を氷冷した飽和塩化アンモニウム水溶液（５００ｍＬ）にゆっくりと注入し、濃縮してテトラヒドロフランの大部分を除去し、濾過した。濾過ケーキを水で洗浄した後、石油エーテルでスラリー化し、濾過し、濾過ケーキを吸引乾燥し、中間体Ｉ－２を得た。

【0084】

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４０８．０。

【0085】

参照例３：中間体Ｉ－３の製造

【0086】

【化47】

【0087】

２５℃で、中間体Ｉ－２（１９．００ｇ、４６．６８ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１８７ｍＬ）に溶解させ、炭酸ナトリウム（１４．８４ｇ、１４０．００ｍｍｏｌ）及び２－（２－ブロモエチル）イソインドリン－１，３－ジオン（２３．７１ｇ、９３．３６ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応溶液をアルゴンガスの保護下で、９０℃で一晩撹拌した。反応溶液を冷却させた後、酢酸エチル（５００ｍＬ）を加えて希釈し、水（１５０ｍＬ×３）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－３を得た。

【0088】

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５８１．２。

【0089】

参照例４：中間体Ｉ－４の製造

【0090】

【化48】

【0091】

２５℃で、中間体Ｉ－３（２０．００ｇ、３４．４８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド／水（１３０ｍＬ／１３ｍＬ）に溶解させ、塩化ナトリウム（１６．７０ｇ、２８．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応系をアルゴンガスで３回置換した後、アルゴンガスの保護下で、１５０℃で１０時間撹拌した。反応溶液を冷却させた後、酢酸エチル（４００ｍＬ）を加えて希釈し、水（１５０ｍＬ×３）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－４を得た。

【0092】

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５２３．２。

【0093】

参照例５：中間体Ｉ－５の製造

【0094】

【化49】

【0095】

２５℃で、中間体Ｉ－４（２００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）をエタノール（７ｍＬ）に溶解させ、８５％ヒドラジン水和物（０．３５ｍＬ）を加え、反応溶液を３５℃で、４時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮してエタノールの大部分を除去し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて希釈し、水（２０ｍＬ×３）及び飽和食塩水（２０ｍＬ）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、中間体Ｉ－５の粗生成物を得た。粗生成物を直接次の反応に使用した。

【0096】

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３７５．２。

【0097】

参照例６：中間体Ｉ－６の製造

【0098】

【化50】

【0099】

２５℃で、中間体Ｉ－５（１７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、氷水浴下で、水素化ホウ素ナトリウム（１９０ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応溶液を室温で１時間撹拌した後、減圧濃縮してメタノールの大部分を除去し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて希釈し、水（２０ｍＬ×３）及び飽和食塩水（２０ｍＬ）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、中間体Ｉ－６の粗生成物を得た。粗生成物を直接次の反応に使用した。

【0100】

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３７７．２。

【0101】

参照例７：中間体Ｉ－７の製造

【0102】

【化51】

【0103】

２５℃で、中間体Ｉ－６（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を無水メタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、マグネシウムチップ（２．００ｇ、８３．３３ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで３回置換し、窒素ガス雰囲気（バルーン）下で、７０℃で一晩撹拌した。冷却後、反応溶液を珪藻土で濾過し、濾液を濃縮して乾燥させ、ジクロロメタン／メタノールの混合溶液（１０／１、５０ｍＬ）を加えて溶解させ、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ×３）、水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、中間体Ｉ－７の粗生成物を得た。粗生成物を直接次の反応に使用した。

【0104】

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２２３．０。

【0105】

参照例８：中間体Ｉ－８の製造

【0106】

【化52】

【0107】

２５℃で、中間体Ｉ－７（８５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（１２１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１２４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応溶液を室温で、一晩撹拌した。反応溶液を濃縮して乾燥させ、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて溶解させ、ジメチルエチレンジアミン水溶液（１Ｍ、１０ｍＬ×２）で洗浄した後、水（２０ｍＬ×２）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、中間体Ｉ－８の粗生成物を得た。粗生成物を直接次の反応に使用した。

【0108】

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ－５６］^＋ ２６７．０。

【0109】

参照例９：中間体Ｉ－９の製造

【0110】

【化53】

【0111】

２５℃で、２－メチル－４－ニトロ安息香酸（１８１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、氷水浴及びアルゴンガスの保護下で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍｇ）及び塩化オキサリル（５９１ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を順次に加えた。氷水浴下で１時間撹拌を続けた後、室温で濃縮して乾燥させ、中間体のアシル塩化物を得た。前記アシル塩化物を無水ジクロロメタンに溶解させ、氷水浴及びアルゴンガスの保護下で、中間体Ｉ－８（１１０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３４３ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）及びｐ－ジメチルアミノピリジン（１．８３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた後、４０℃で一晩撹拌した。メタノール（０．５ｍＬ）を加えてクエンチし、減圧濃縮して乾燥させ、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて溶解させ、水（３０ｍＬ×２）及び飽和食塩水（２０ｍＬ）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－９を得た。

【0112】

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８６．２。

【0113】

参照例１０：中間体Ｉ－１０の製造

【0114】

【化54】

【0115】

２５℃で、中間体Ｉ－９（３７．００ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解させ、亜鉛粉末（１３０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで３回置換し、窒素ガス雰囲気（バルーン）下で、７０℃で３時間撹拌した。冷却後、反応溶液を珪藻土で濾過し、濾液を減圧濃縮して乾燥させ、中間体Ｉ－１０の粗生成物を得た。粗生成物を直接次の反応に使用した。

【0116】

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５６．４。

【0117】

参照例１１：中間体Ｉ－１１の製造

【0118】

【化55】

【0119】

２５℃で、中間体Ｉ－１０（３３ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びｏ－トルオイルクロリド（２３．００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を順次に加えた。室温で１時間撹拌した後、メタノール（０．５ｍＬ）を加えてクエンチし、減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－１１を得た。

【0120】

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５７４．３。

【0121】

参照例１２：中間体Ｉ－１２の製造

【0122】

【化56】

【0123】

室温で、６－アミノニコチン酸メチル（１．０ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）をピリジン（２０ｍＬ）に溶解させ、２－トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（１．５１ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を室温で、１時間撹拌した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）に注入し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、水（５０ｍＬ×５）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残余物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－１２を得た。

【0124】

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３２５．０。

【0125】

参照例１３：中間体Ｉ－１３の製造

【0126】

【化57】

【0127】

室温で、中間体Ｉ－１２（１．３５ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（４９９ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液を加えた後、反応混合物を７０℃で、１時間撹拌して反応させ、反応完了後、反応溶液に１Ｎ塩酸を加えてｐＨを５～６に調節した。濾過し、固体を乾燥させ、中間体Ｉ－１３を得た。

【0128】

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３１１．０。

【0129】

参照例１４：中間体Ｉ－１４の製造

【0130】

【化58】

【0131】

２５℃で、中間体Ｉ－８（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させ、ピリジン（０．７９ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）、１－プロピルホスホン酸無水物（５０％ｗｔ酢酸エチル溶液、０．７９ｍＬ）及び中間体Ｉ－１３（５３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を順次に加え、密封したマイクロ波管内で６５℃で一晩撹拌した。冷却後、反応溶液を濃縮して乾燥させ、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄した後、水（２０ｍＬ×２）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、中間体Ｉ－１４の粗生成物を得た。粗生成物を直接次の反応に使用した。

【0132】

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６１５．３。

【0133】

参照例１５：中間体Ｉ－１５の製造

【0134】

【化59】

【0135】

２５℃で、中間体Ｉ－６（１１５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、パラホルムアルデヒド（５６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及び酢酸水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を順次に加え、アルゴンガスの保護下で、９０℃で一晩撹拌した。反応溶液を冷却させた後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）を加えてクエンチし、減圧濃縮してジクロロメタンを除去し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて希釈し、水（３０ｍＬ×２）及び飽和食塩水（２０ｍＬ）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－１５を得た。

【0136】

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３９１．２。

【0137】

参照例１６：中間体Ｉ－１６の製造

【0138】

【化60】

【0139】

２５℃で、中間体Ｉ－１５（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を無水メタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、マグネシウムチップ（２．００ｇ、８３．３３ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで３回置換し、窒素ガス雰囲気下で、７０℃で一晩撹拌した。冷却後、反応溶液を珪藻土で濾過し、濾液を濃縮して乾燥させ、ジクロロメタン／メタノールの混合溶液（１０／１、５０ｍＬ）を加えて溶解させ、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ×３）、水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、中間体Ｉ－１６の粗生成物を得た。粗生成物を直接次の反応に使用した。

【0140】

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２３７．２。

【0141】

参照例１７：中間体Ｉ－１７の製造

【0142】

【化61】

【0143】

室温で、塩化４－トルエンスルホニル（２４７ｇ、１．３０ｍｏｌ）を２－アミノ－５－クロロ安息香酸メチル（２００ｇ、１．０８ｍｏｌ）のピリジン（１０００ｍＬ）に加えた。反応混合物を室温で、１６時間撹拌して反応させた。反応溶液を氷水（１５００ｍＬ）に注入し、酢酸エチル（１０００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、水（１５００ｍＬ）及び飽和食塩水（１５００ｍＬ）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して有機溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物を酢酸エチル／石油エーテル（５：９５）によりスラリー化・精製し、中間体Ｉ－１７を得た。

【0144】

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３４０．０。

【0145】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）。

【0146】

参照例１８：中間体Ｉ－１８の製造

【0147】

【化62】

【0148】

室温で、炭酸セシウム（３８４ｇ、１．１８ｍｏｌ）を、中間体Ｉ－１７（２００ｇ、０．５８９ｍｏｌ）及び４－ブロモ酪酸エチル（１２１ｇ、０．６２０ｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０００ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を１２０℃で、２時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、氷水（２Ｌ）に注入し、酢酸エチル（１０００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、水（１０００ｍＬ×３）及び飽和食塩水（１０００ｍＬ）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して有機溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物を酢酸エチル／石油エーテル（５：９５）によりスラリー化・精製し、中間体Ｉ－１８を得た。

【0149】

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５４．１。

【0150】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｓ， ４Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ － ２．３２ （ｍ， ５Ｈ）， １．７１ － １．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0151】

参照例１９：中間体Ｉ－１９の製造

【0152】

【化63】

【0153】

室温で、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６９．０ｇ、０．６１５ｍｏｌ）をトルエン（１．６Ｌ）に加え、反応溶液を７０℃に加熱し、３０分間撹拌した。次に、中間体Ｉ－１８（１８６ｇ、０．４１０ｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で、１時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、水（１Ｌ）を加え、酢酸エチル（１Ｌ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して有機溶媒を除去し、中間体Ｉ－１９の粗生成物を得た。粗生成物を精製することなく、直接次の反応に使用した。

【0154】

参照例２０：中間体Ｉ－２０の製造

【0155】

【化64】

【0156】

２５℃で、中間体Ｉ－１９（５．００ｇ、１１．８７ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶解させ、アルゴンガスの保護及び氷水浴下で、６０％水素化ナトリウム（０．９５ｇ、２３．７４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。氷水浴下で０．５時間撹拌した後、ブロモ酢酸メチル（３．６３ｇ、２３．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で、一晩撹拌した。反応溶液を氷冷した飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）に注入し、減圧濃縮してテトラヒドロフランの大部分を除去し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残余物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－２０を得た。

【0157】

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９４．２。

【0158】

参照例２１：中間体Ｉ－２１の製造

【0159】

【化65】

【0160】

２５℃で、中間体Ｉ－２０（５．５０ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド／水（５５ｍＬ／５ｍＬ）に溶解させ、塩化ナトリウム（０．７１ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応系をアルゴンガスで３回置換した後、アルゴンガスの保護下で、１５０℃で１０時間撹拌した。反応溶液を冷却させた後、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えて希釈し、水（５０ｍＬ×３）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残余物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－２１を得た。

【0161】

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４２２．０。

【0162】

参照例２２：中間体Ｉ－２２の製造

【0163】

【化66】

【0164】

２５℃で、中間体Ｉ－２１（１．００ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させた。反応系をアルゴンガスの保護及び氷水浴下で、撹拌しながら水素化ホウ素リチウムのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、７．１４ｍＬ、７．１４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた後、室温で約３時間撹拌した。反応溶液を氷冷した飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）に注入し、減圧濃縮してテトラヒドロフランの大部分を除去し、ジクロロメタン／メタノールの混合溶媒（１０／１、５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、水（３０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して有機溶媒を除去し、中間体Ｉ－２２の粗生成物を得た。粗生成物を精製することなく、直接次の反応に使用した。

【0165】

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ－Ｈ_２Ｏ＋Ｈ］^＋ ３７８．２。

【0166】

参照例２３：中間体Ｉ－２３Ａ及びＩ－２３Ｂの製造

【0167】

【化67】

【0168】

２５℃で、中間体Ｉ－２２（９００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、三フッ化ホウ素エーテル（１．２６ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴンガスで３回置換した後、アルゴンガスの保護下で、４０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残余物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－２３Ａ（Ｒｔ＝１．３４２ｍｉｎ）及びＩ－２３Ｂ（Ｒｔ＝１．３２１ｍｉｎ）を得た。

【0169】

ＬＣＭＳ分析方法：クロマトグラフィーカラム：Ｉｎｆｉｎｉｔｙｌａｂ Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ－Ｃ１８ ３．０×３０ｍｍ、１．９μｍ

【0170】

移動相：Ａ：水（０．０１％トリフルオロ酢酸） Ｂ：アセトニトリル（０．０１％トリフルオロ酢酸）

【0171】

溶出勾配：５％～９５％Ｂ、０．７分；９５％Ｂ、０．８分；その後５％Ｂ、０．５分

【0172】

流量：１．２ｍＬ／ｍｉｎ

【0173】

クロマトグラフィーカラム温度：４０℃

【0174】

質量分析スキャン範囲：１００～１０００

【0175】

中間体Ｉ－２３Ａ（Ｒｔ＝１．３４２ｍｉｎ） ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３７８．０。

【0176】

中間体Ｉ－２３Ｂ（Ｒｔ＝１．３２１ｍｉｎ） ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３７８．０。

【0177】

参照例２４：中間体Ｉ－２４の製造

【0178】

【化68】

【0179】

２５℃で、中間体Ｉ－２３Ａ（２８０．００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を無水メタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、マグネシウムチップ（２．００ｇ、８３．３３ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで３回置換し、窒素ガス雰囲気下で、７０℃で一晩撹拌した。反応溶液を冷却させた後、珪藻土で濾過し、濾液を減圧濃縮して乾燥させ、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて溶解させ、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ×３）で洗浄した後、水（３０ｍＬ×２）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して有機溶媒を除去し、中間体Ｉ－２４の粗生成物を得た。粗生成物を精製することなく、直接次の反応に使用した。

【0180】

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２２４．０。

【0181】

参照例２５：中間体Ｉ－２５の製造

【0182】

【化69】

【0183】

２５℃で、２－メチル－４－ニトロ安息香酸（１６８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、アルゴンガスの保護及び氷水浴下で、ジメチルホルムアミド（２０ｍｇ）及び塩化オキサリル（５９１ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を順次に加えた。氷水浴下で１時間撹拌を続けた後、室温で濃縮して乾燥させ、中間体のアシル塩化物を得た。前記アシル塩化物を無水ジクロロメタンに溶解させ、アルゴンガスの保護及び氷水浴下で、中間体Ｉ－２４（７０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３１０ｍｇ，３．１０ｍｍｏｌ）及びｐ－ジメチルアミノピリジン（１．８３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた後、４０℃で一晩撹拌した。反応完了後、メタノール（０．５ｍＬ）を加えてクエンチし、減圧濃縮して乾燥させ、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて溶解させ、水（３０ｍＬ×２）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残余物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－２５を得た。

【0184】

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３８７．２。

【0185】

参照例２６：中間体Ｉ－２６の製造

【0186】

【化70】

【0187】

２５℃で、中間体Ｉ－２５（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解させ、亜鉛粉末（１３０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで３回置換し、窒素ガス雰囲気下で、７０℃で３時間撹拌した。反応溶液を冷却させた後、珪藻土で濾過し、濾液を減圧濃縮して有機溶媒を除去し、中間体Ｉ－２６の粗生成物を得た。粗生成物を精製することなく、直接次の反応に使用した。

【0188】

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３５７．２。

【0189】

参照例２７：中間体Ｉ－２７の製造

【0190】

【化71】

【0191】

２５℃で、中間体Ｉ－２３Ｂ（２８０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を無水メタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、マグネシウムチップ（２．００ｇ、８３．３３ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで３回置換し、窒素ガス雰囲気下で、７０℃で一晩撹拌した。反応溶液を冷却させた後、珪藻土で濾過し、濾液を減圧濃縮して乾燥させ、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて溶解させ、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ×３）で洗浄した後、水（３０ｍＬ×２）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して有機溶媒を除去し、中間体Ｉ－２７の粗生成物を得た。粗生成物を精製することなく、直接次の反応に使用した。

【0192】

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２２４．０。

【0193】

参照例２８：中間体Ｉ－２８の製造

【0194】

【化72】

【0195】

２５℃で、２－メチル－４－ニトロ安息香酸（１６８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、アルゴンガスの保護及び氷水浴下で、ジメチルホルムアミド（２０ｍｇ）及び塩化オキサリル（５９１ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を順次に加えた。氷水浴下で１時間撹拌を続けた後、室温で濃縮して乾燥させ、中間体のアシル塩化物を得た。前記アシル塩化物を無水ジクロロメタンに溶解させ、アルゴンガスの保護及び氷水浴下で、中間体Ｉ－２７（５０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３１０ｍｇ，３．１０ｍｍｏｌ）及びｐ－ジメチルアミノピリジン（１．８３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた後、４０℃で一晩撹拌した。反応完了後、メタノール（０．５ｍＬ）を加えてクエンチし、減圧濃縮して乾燥させ、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて溶解させ、水（３０ｍＬ×２）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残余物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－２８を得た。

【0196】

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３８７．２。

【0197】

参照例２９：中間体Ｉ－２９の製造

【0198】

【化73】

【0199】

２５℃で、中間体Ｉ－２８（３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解させ、亜鉛粉末（１３０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで３回置換し、窒素ガス雰囲気下で、７０℃で３時間撹拌した。反応溶液を冷却させた後、珪藻土で濾過し、濾液を減圧濃縮して有機溶媒を除去し、中間体Ｉ－２９の粗生成物を得た。粗生成物を精製することなく、直接次の反応に使用した。

【0200】

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３５７．２。

【0201】

参照例３０：中間体Ｉ－３０の製造

【0202】

【化74】

【0203】

室温で、中間体Ｉ－１９（５．０ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で、水素化ホウ素ナトリウム（８．７８ｇ、２３２．０９ｍｍｏｌ）を反応系に加え、反応溶液を室温で、２４時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して有機溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－３０を得た。

【0204】

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３８２．２。

【0205】

参照例３１：中間体Ｉ－３１の製造

【0206】

【化75】

【0207】

室温で、中間体Ｉ－３０（３．５４ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、メタンスルホニルクロリド（１．１６ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．４１ｇ、１３．９３ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応溶液をアルゴンガスの保護下で、０℃で１時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して有機溶媒を除去し、中間体Ｉ－３１の粗生成物を得た。粗生成物を精製することなく、直接次の反応に使用した。

【0208】

参照例３２：中間体Ｉ－３２の製造

【0209】

【化76】

【0210】

室温で、中間体Ｉ－３１（３．７１ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、アルゴンガスの保護下で、６０％水素化ナトリウム（８０８ｍｇ、２０．２０ｍｍｏｌ）を反応溶液に加え、室温で１６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して有機溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－３２を得た。

【0211】

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ３８６．０。

【0212】

参照例３３：中間体Ｉ－３３の製造

【0213】

【化77】

【0214】

室温で、中間体Ｉ－３２（２．３４ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で、マグネシウムチップ（１．５４ｇ、６４．４０ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を７０℃で、１時間撹拌した。反応系を室温に冷却させ、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して有機溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－３３を得た。

【0215】

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２１０．０。

【0216】

参照例３４：中間体Ｉ－３４の製造

【0217】

【化78】

【0218】

室温で、中間体Ｉ－３３（４００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、室温でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７４０ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスの保護下で、２－メチル－４－ニトロベンゾイルクロリド（４５５ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を前記反応溶液に加え、反応溶液を室温で、１６時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して有機溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－３４を得た。

【0219】

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３７３．２。

【0220】

参照例３５：中間体Ｉ－３５の製造

【0221】

【化79】

【0222】

室温で、中間体Ｉ－３４（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で、亜鉛粉末（３４９ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２８４ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃で、１時間撹拌した。反応溶液を濾過し、減圧濃縮して乾燥させ、中間体Ｉ－３５の粗生成物を得た。粗生成物を精製することなく、直接次の反応に使用した。

【0223】

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３４３．２。

【0224】

参照例３６：中間体Ｉ－３６の製造

【0225】

【化80】

【0226】

２５℃で、中間体Ｉ－１９（２．００ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）に溶解させ、メトキシアミン塩酸塩（０．７９ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）を加えた。密封したマイクロ波管内で８０℃で１０時間撹拌した後、反応溶液を濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ×２）、水（５０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して有機溶媒を除去し、中間体Ｉ－３６の粗生成物を得た。粗生成物を精製することなく、直接次の反応に使用した。

【0227】

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５１．２。

【0228】

参照例３７：中間体Ｉ－３７の製造

【0229】

【化81】

【0230】

２５℃で、中間体Ｉ－３６（２．２０ｇ）をボランテトラヒドロフラン（２４．５０ｍＬ、２２．０５ｍｍｏｌ）に溶解させ、アルゴンガスで３回置換し、アルゴンガスの保護下で、５０℃で一晩撹拌した。氷水浴下で、メタノールを泡立ちがなくなるまで滴下し、反応溶液を減圧濃縮し、中間体Ｉ－３７の粗生成物を得た。粗生成物を精製することなく、直接次の反応に使用した。

【0231】

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３８１．２。

【0232】

参照例３８：中間体Ｉ－３８の製造

【0233】

【化82】

【0234】

２５℃で、中間体Ｉ－３７（２．５０ｇ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（１．４８ｇ、１４．７０ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．２０ｇ、１０．０９ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応溶液を２５℃で、一晩撹拌した。反応溶液を濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて溶解させ、ジメチルエチレンジアミン水溶液（１Ｍ、３０ｍＬ×２）、水（３０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して有機溶媒を除去し、中間体Ｉ－３８の粗生成物を得た。粗生成物を精製することなく、直接次の反応に使用した。

【0235】

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ－５６］^＋ ４２５．３。

【0236】

参照例３９：中間体Ｉ－３９の製造

【0237】

【化83】

【0238】

２５℃で、中間体Ｉ－３８（２．５０ｇ）を無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（１．００ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガスの保護及び氷水浴下で、メタンスルホニルクロリド（０．８２ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応溶液を２５℃で１時間撹拌した後、メタノール（１ｍＬ）を滴下してクエンチし、減圧濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ×２）、水（３０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して有機溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－３９を得た。

【0239】

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ－１００］^＋ ４５９．０。

【0240】

参照例４０：中間体Ｉ－４０の製造

【0241】

【化84】

【0242】

２５℃で、中間体Ｉ－３９（２．００ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、６０％水素化ナトリウム（２．９０ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガスで３回置換した後、７０℃で一晩撹拌した。反応溶液を冷却させた後、氷冷した飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）に注入し、減圧濃縮してテトラヒドロフランの大部分を除去し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、水（３０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して有機溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－４０を得た。

【0243】

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ－５６］^＋ ４０６．９０。

【0244】

参照例４１：中間体Ｉ－４１の製造

【0245】

【化85】

【0246】

２５℃で、中間体Ｉ－４０（０．４５ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液（１／１０、５ｍＬ）に溶解させ、１時間撹拌した後、氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注入し、室温で濃縮してジクロロメタンの大部分を除去し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、水（２０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して有機溶媒を除去し、中間体Ｉ－４１の粗生成物を得た。粗生成物を精製することなく、直接次の反応に使用した。

【0247】

参照例４２：中間体Ｉ－４２の製造

【0248】

【化86】

【0249】

２５℃で、中間体Ｉ－４１（０．３１ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を無水メタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、マグネシウムチップ（１．２０ｇ、５０．００ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガスで３回置換し、アルゴンガスの保護下で、７０℃で一晩撹拌した。反応溶液を冷却させた後、珪藻土で濾過し、濾液を濃縮し、ジクロロメタン／メタノール（１０／１、１００ｍＬ）を加えて希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ×２）、水（３０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して有機溶媒を除去し、中間体Ｉ－４２の粗生成物を得た。粗生成物を精製することなく、直接次の反応に使用した。

【0250】

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２０８．８。

【0251】

参照例４３：中間体Ｉ－４３の製造

【0252】

【化87】

【0253】

２５℃で、中間体Ｉ－４２（０．１５ｇ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．２２ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．３１ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を順次に加えた。２５℃で３時間撹拌した後、反応溶液を減圧濃縮し、残余物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－４３を得た。

【0254】

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３０９．２。

【0255】

参照例４４：中間体Ｉ－４４の製造

【0256】

【化88】

【0257】

２５℃で、２－メチル－４－ニトロ安息香酸（０．５８ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（一滴）を加え、アルゴンガスの保護及び氷水浴下で、塩化オキサリル（１．６３ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、反応溶液を氷水浴下で１時間撹拌した後、室温で濃縮して乾燥させ、中間体のアシル塩化物を得た。前記中間体のアシル塩化物を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、氷水浴及びアルゴンガスの保護下で、トリエチルアミン（２．５６ｇ、２５．６０ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（２．４４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び中間体Ｉ－４３（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を４０℃で一晩撹拌した後、室温に冷却させ、メタノール（２ｍＬ）を滴下してクエンチし、減圧濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ×２）、水（２０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して有機溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－４４を得た。

【0258】

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７１．８。

【0259】

参照例４５：中間体Ｉ－４５の製造

【0260】

【化89】

【0261】

２５℃で、中間体Ｉ－４４（６３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、亜鉛粉末（８７ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（３５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を順次に加え、アルゴンガスの保護下で、７０℃で５時間撹拌した。反応溶液を冷却させた後、珪藻土で濾過し、減圧濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて溶解させ、水（２０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して有機溶媒を除去し、中間体Ｉ－４５の粗生成物を得た。粗生成物を精製することなく、直接次の反応に使用した。

【0262】

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４１．８。

【0263】

参照例４６：中間体Ｉ－４６の製造

【0264】

【化90】

【0265】

２５℃で、中間体Ｉ－４５（５０ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（３３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びｏ－クロロベンゾイルクロリド（５０％ｗｔ酢酸エチル溶液、０．７９ｍＬ）を順次に加えた。アルゴンガスの保護下で、２５℃で１時間撹拌し、４－アミノブタノール（０．５ｍＬ）を加え、２５℃で１５分間撹拌を続け、ジクロロメタン（３０ｍＬ）を加えて希釈し、水（２０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して有機溶媒を除去し、中間体Ｉ－４６の粗生成物を得た。粗生成物を精製することなく、直接次の反応に使用した。

【0266】

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５８０．２。

【0267】

参照例４７：中間体Ｉ－４７の製造

【0268】

【化91】

【0269】

２５℃で、中間体Ｉ－７（７．３０ｇ、３２．８９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０．１０ｇ、１００．００ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させた。アルゴンガスの保護及び氷水浴下で、９－フルオレニルメチルクロロホルメート（１２．７３ｇ、４９．３３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応溶液を２５℃で、１６時間撹拌した。室温で減圧濃縮し、石油エーテルでスラリー化し、濾過し、濾過ケーキを水（２０ｍＬ）で洗浄し、吸引乾燥し、中間体Ｉ－４７を得た。

【0270】

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４４．８。

【0271】

参照例４８：中間体Ｉ－４８Ａ及びＩ－４８Ｂの製造

【0272】

【化92】

【0273】

２５℃で、中間体Ｉ－４７（４．７０ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）に溶解させ、ピリジン（８．３７ｇ、１０６．００ｍｍｏｌ）、中間体Ｉ－１３（４．９２ｇ、１５．８７ｍｍｏｌ）及び１－プロピルホスホン酸無水物（５０％ｗｔ酢酸エチル溶液、２０．００ｇ、３１．７４ｍｍｏｌ）を順次に加え、アルゴンガスの保護下で、６５℃で一晩撹拌した。反応溶液を冷却させた後、濃縮してテトラヒドロフランの大部分を除去し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加えて希釈した。１Ｎ塩酸（１００ｍＬ×２）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ×３）、水（１００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して有機溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－４８Ａ（Ｒｔ＝１．５４１ｍｉｎ）及びＩ－４８Ｂ（Ｒｔ＝１．５０８ｍｉｎ）を得た。

【0274】

ＬＣＭＳ分析方法：クロマトグラフィーカラム：Ｗａｔｅｒｓ ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＣＳＨ ２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ

【0275】

移動相：Ａ：水（０．０１％トリフルオロ酢酸） Ｂ：アセトニトリル（０．０１％トリフルオロ酢酸）

【0276】

溶出勾配：５％～９５％Ｂ、０．７分；９５％Ｂ、０．８分；その後５％Ｂ、０．５分

【0277】

流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ

【0278】

クロマトグラフィーカラム温度：６０℃

【0279】

質量分析スキャン範囲： １００～１０００

【0280】

中間体Ｉ－４８Ａ（Ｒｔ＝１．５４１ｍｉｎ） ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ７３７．３。

【0281】

中間体Ｉ－４８Ｂ（Ｒｔ＝１．５０８ｍｉｎ） ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ７３７．３。

【0282】

参照例４９：中間体Ｉ－４９の製造

【0283】

【化93】

【0284】

－５℃で、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１７．８１ｇ、１５８．６８ｍｍｏｌ）をｐ－クロロニトロベンゼン（１０．００ｇ、６３．４７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）溶液に加え、３０分間撹拌した後、クロロ酢酸エチル（８．５６ｇ、６９．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液をアルゴンガスの保護下で、－５℃で１時間撹拌した。反応溶液を水（１０００ｍＬ）に注入し、酢酸エチル（２００ｍＬ×４）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（８００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して有機溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－４９を得た。

【0285】

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２４４．０。

【0286】

参照例５０：中間体Ｉ－５０の製造

【0287】

【化94】

【0288】

窒素ガスの保護下で、－７８℃で、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＴＨＦ中１．５Ｍ、６５．６７ｍＬ、９８．５０ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ－４９（１２．００ｇ、４９．２５ｍｍｏｌ）のエチルエーテル（２００ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を－７８℃で、１時間撹拌した。反応溶液を０℃に温度を上げて、撹拌しながら水（４ｍＬ）を滴下し、次に１５％水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を加え、最後に水（１０ｍＬ）を加え、室温に温度を上げて、１５分間撹拌した。適量の無水硫酸ナトリウムを加え、１５分間撹拌した後、濾過した。濾液を減圧濃縮して有機溶媒を除去し、中間体Ｉ－５０を得た。

【0289】

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２００．０。

【0290】

参照例５１：中間体Ｉ－５１の製造

【0291】

【化95】

【0292】

２５℃で、（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（１２．０６ｇ、３２．０７ｍｍｏｌ）を中間体Ｉ－５０（７．２０ｇ、３６．０７ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物をアルゴンガスの保護下で、１１０℃で３時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、減圧濃縮して有機溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－５１を得た。

【0293】

参照例５２：中間体Ｉ－５２の製造

【0294】

【化96】

【0295】

２５℃で、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を中間体Ｉ－５１（７．７０ｇ、３０．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に加え、次にＮ－（メトキシメチル）－Ｎ－（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（２０．３４ｇ、８５．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で、１２時間撹拌した。減圧濃縮して有機溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－５２を得た。

【0296】

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３８９．２。

【0297】

参照例５３：中間体Ｉ－５３の製造

【0298】

【化97】

【0299】

２５℃で、亜鉛粉末（２．３５ｇ、３６．００ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ－５２（２．８ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（３．０８ｇ、５７．６１ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍＬ）／水（２０ｍＬ）の混合溶液に加えた。反応混合物をアルゴンガスの保護下で、７０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－５３を得た。

【0300】

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３５９．２。

【0301】

参照例５４：中間体Ｉ－５４の製造

【0302】

【化98】

【0303】

２５℃で、水酸化カリウム（１．０８ｇ、１９．２９ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉ－５３（２．３０ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）／メタノール（１０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）の混合溶液に加えた。反応混合物をアルゴンガスの保護下で、２５℃で１２時間撹拌した。反応溶液に１Ｎ塩酸を加えて酸性（ｐＨ＝５～６）に調節し、酢酸エチル（３０ｍＬ×４）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。減圧濃縮して有機溶媒を除去し、中間体Ｉ－５４を得た。

【0304】

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３４５．２。

【0305】

参照例５５：中間体Ｉ－５５の製造

【0306】

【化99】

【0307】

２５℃で、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．２５ｇ、１７．４０ｍｍｏｌ）を中間体Ｉ－５４（２．００ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液に加え、次にＯ－ベンゾトリアゾール－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（３．７２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴンガスの保護下で、２５℃で１２時間撹拌した。減圧濃縮して有機溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－５５を得た。

【0308】

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３２７．２。

【0309】

参照例５６：中間体Ｉ－５６の製造

【0310】

【化100】

【0311】

窒素ガスの保護及び氷水浴下で、水素化アルミニウムリチウム（２７．２３ｍＬ、２７．２３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を中間体Ｉ－５５（１．７８ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を０℃で、１時間撹拌した。反応溶液に撹拌しながら水（４ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム溶液（４ｍＬ）、水（１０ｍＬ）を順次に加えた。１５分間撹拌した後、濾過し、濾液を酢酸エチル（３０ｍＬ×４）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して有機溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－５６を得た。

【0312】

参照例５７：中間体Ｉ－５７の製造

【0313】

【化101】

【0314】

中間体Ｉ－５６（２５０ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素（１０％、５０％含水、２００ｍｇ）及びメタノール（２０ｍＬ）を１００ｍＬのオートクレーブに加え、水素ガスで２回置換した後、反応混合物を水素ガス雰囲気（１ＭＰａ）下で、室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮し、中間体Ｉ－５７を得た。

【0315】

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ １８９．１。

【0316】

参照例５８：中間体Ｉ－５８の製造

【0317】

【化102】

【0318】

中間体Ｉ－５７（１１０ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２９５ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に混合し、室温で撹拌しながら二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１５３ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で、２時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－５８を得た。

【0319】

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２８９．２。

【0320】

参照例５９：中間体Ｉ－５９の製造

【0321】

【化103】

【0322】

室温で、中間体Ｉ－５８（１２０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）、塩化銅二水和物（２１３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（５３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を８０℃に加熱し、６時間撹拌した。混合物を室温に冷却させ、減圧下で溶媒を除去し、残余物に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えて希釈し、水（５０ｍＬ）に注入し、アンモニア水（２ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×４）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して有機溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－５９を得た。

【0323】

ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ］^＋ ３６４．３。

【0324】

参照例６０：中間体Ｉ－６０の製造

【0325】

【化104】

【0326】

室温で、中間体Ｉ－１３（３８．５ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却させ、アルゴンガスの保護下で、塩化チオニル（１４．８ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で、１時間撹拌した後、中間体Ｉ－５９（２０．０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で、１６時間撹拌を続けた。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に注入し、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して有機溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、中間体Ｉ－６０を得た。

【0327】

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ６１５．１。

【0328】

実施例の製造

【0329】

実施例１：化合物１の製造

【0330】

【化105】

【0331】

２５℃で、中間体Ｉ－１１（３８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を塩化水素のメタノール溶液（３Ｍ、２ｍＬ）に溶解させ、室温で１時間撹拌した後、濃縮して乾燥させ、分取ＨＰＬＣ（ギ酸系）により分離・精製し、化合物１を得た。

【0332】

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７４．２。

【0333】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．４２ － １０．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ － ７．１８ （ｍ， ７Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ － ６．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９４ － ４．７２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０ （ｓ， １Ｈ）， ３．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７３ － ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ － ２．２７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２７ － １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ （ｍ， ３Ｈ）。

【0334】

実施例２：化合物２の製造

【0335】

【化106】

【0336】

２５℃で、中間体Ｉ－１４（３０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を塩化水素のメタノール溶液（３Ｍ、３ｍＬ）に溶解させ、室温で１時間撹拌した後、濃縮して乾燥させ、分取ＨＰＬＣ（ギ酸系）により分離・精製し、化合物２を得た。

【0337】

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５１５．２。

【0338】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ － ７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８８ － ７．５４ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２５ － ７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｓ， １Ｈ）， ３．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７３ － ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２７ － ２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ （ｍ， １Ｈ）。

【0339】

実施例３：化合物３Ａ及び３Ｂの製造

【0340】

【化107】

【0341】

２５℃で、中間体Ｉ－１６（７０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させ、ピリジン（０．７９ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、１－プロピルホスホン酸無水物（５０％ｗｔ酢酸エチル溶液、０．７９ｍＬ）及び中間体Ｉ－７（１０１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波管内で密封し、６５℃で一晩撹拌した。冷却後、減圧濃縮して乾燥させ、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて溶解させ、水（２０ｍＬ×２）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ギ酸系）により分離・精製し、化合物３Ａ（Ｒｔ＝１．０２３ｍｉｎ）及び化合物３Ｂ（Ｒｔ＝１．０３９ｍｉｎ）を得た。

【0342】

ＬＣＭＳ分析方法：クロマトグラフィーカラム：Ｉｎｆｉｎｉｔｙｌａｂ Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ－Ｃ１８ ３．０×３０ｍｍ、１．９μｍ

【0343】

移動相：Ａ：水（０．０１％トリフルオロ酢酸） Ｂ：アセトニトリル（０．０１％トリフルオロ酢酸）

【0344】

溶出勾配：５％～９５％Ｂ、０．７分；９５％Ｂ、０．８分；その後５％Ｂ、０．５分

【0345】

流量：１．２ｍＬ／ｍｉｎ

【0346】

クロマトグラフィーカラム温度：４０℃

【0347】

質量分析スキャン範囲： １００～１０００

【0348】

化合物３Ａ（Ｒｔ＝１．０２３ｍｉｎ）：

【0349】

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５２９．２。

【0350】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．１５ － ７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９２ － ７．３４ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１５ － ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７ － ６．６０ （ｍ， １Ｈ）， ５．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ － ３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ － ２．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２８ － １．８３ （ｍ， ４Ｈ）， １．６３ （ｍ， １Ｈ）。

【0351】

化合物３Ｂ（Ｒｔ＝１．０３９ｍｉｎ）：

【0352】

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５２９．２。

【0353】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．１７ － ７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５ － ７．５４ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２０ － ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ － ６．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０ － ４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０ － ２．４５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３５ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ － １．７３ （ｍ， ３Ｈ）， １．５９ － １．３７ （ｍ， １Ｈ）。

【0354】

実施例４：化合物４の製造

【0355】

【化108】

【0356】

２５℃で、中間体Ｉ－２６（３８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（５５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びｏ－トルオイルクロリド（３４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を順次に加えた。室温で１時間撹拌した後、メタノール（１ｍＬ）を加えてクエンチし、減圧濃縮して乾燥させ、分取ＨＰＬＣ（ギ酸系）により分離・精製し、化合物４を得た。

【0357】

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７５．２。

【0358】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．４１ － １０．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０ － ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．１７ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９６ － ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ － ３．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ － ２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ － ２．３０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３０ － ２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ （ｍ， ３Ｈ）。

【0359】

実施例５：化合物５の製造

【0360】

【化109】

【0361】

２５℃で、中間体Ｉ－２９（２６ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（５５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びｏ－トルオイルクロリド（３４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を順次に加えた。室温で１時間撹拌した後、メタノール（１ｍＬ）を加えてクエンチし、減圧濃縮して乾燥させ、分取ＨＰＬＣ（ギ酸系）により分離・精製し、化合物５を得た。

【0362】

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７５．２。

【0363】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ － ６．９９ （ｍ， ７Ｈ）， ６．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３３．３， ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ － ３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ － ２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ （ｍ， ７Ｈ）， ２．１４ － １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．００ － ０．７７ （ｍ， １Ｈ）。

【0364】

実施例６：化合物６の製造

【0365】

【化110】

【0366】

室温で、中間体Ｉ－３５（９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、ｏ－トルオイルクロリド（６０．７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７９．６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を順次に加えた。反応溶液を室温で１時間撹拌し、水（１０ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して有機溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー及び分取ＨＰＬＣ（ギ酸系）により順次分離・精製し、化合物６を得た。

【0367】

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６１．２。

【0368】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．４１ － １０．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ － ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．１７ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０９ － ６．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ５．８７ － ５．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．９０ － ４．８７ （ｍ， １Ｈ）， ４．７２ －４．６８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ － ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９ － ２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ － ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ － ２．３３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２０ － ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．８０ （ｍ， １Ｈ）。

【0369】

実施例７：化合物７の製造

【0370】

【化111】

【0371】

２５℃で、中間体Ｉ－４６（４０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液（１／１０、３ｍＬ）に溶解させ、室温で１時間撹拌した後、氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に注入し、ジクロロメタン／メタノール（１０／１、２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、水（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧濃縮し、残余物を分取ＨＰＬＣ（炭酸水素アンモニウム系）により分離・精製し、化合物７を得た。

【0372】

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ－Ｈ］^－ ４７７．８０。

【0373】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １０．６７ － １０．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４ － ７．２４ （ｍ， ７Ｈ）， ７．２２ － ６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８２ － ６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ４．９５ － ４．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９ － ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ － ２．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０４ － １．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０４ － ０．９５ （ｍ， １Ｈ）。

【0374】

実施例８：化合物８の製造

【0375】

【化112】

【0376】

２５℃で、中間体Ｉ－４８Ａ（１４ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、ピロリジン（３５．５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で、１時間撹拌した。酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えて希釈し、水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（ギ酸系）により分離・精製し、化合物８を得た。

【0377】

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５１５．２。

【0378】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ － ７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８８ － ７．５２ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．７， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ － ３．３５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１５ － ３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ － ２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ （ｔ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８６ － １．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ － １．５１ （ｍ， １Ｈ）。

【0379】

実施例９：化合物９の製造

【0380】

【化113】

【0381】

２５℃で、中間体Ｉ－４８Ｂ（４．００ｍｇ、０．００５４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、ピロリジン（３５．５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で、１時間撹拌した。酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えて希釈し、水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（ギ酸系）により分離・精製し、化合物９を得た。

【0382】

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５１５．２。

【0383】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ － ７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８６ － ７．５８ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ － ６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．４， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１ － ２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ － ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ － １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２０ － ０．７８ （ｍ， ３Ｈ）。

【0384】

実施例１０：化合物１０Ａ及び１０Ｂの製造

【0385】

【化114】

【0386】

化合物８をＳＦＣキラル分割によって、化合物１０Ａ（Ｒｔ＝１．４２４ｍｉｎ）及び化合物１０Ｂ（Ｒｔ＝１．９９３ｍｉｎ）を得た。

【0387】

キラル分割方法：

【0388】

装置：ＭＧ ＩＩ ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＳＦＣ（ＳＦＣ－１４）

【0389】

クロマトグラフィーカラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ、２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、１０μｍ

【0390】

移動相：Ａ：二酸化炭素 Ｂ：エタノール（０．１％アンモニア水）

【0391】

溶出勾配：３５％Ｂ

【0392】

流量：８０ｍＬ／ｍｉｎ

【0393】

背圧：１００ｂａｒ

【0394】

カラム温度：３８℃

【0395】

検出波長：２２０ｎｍ

【0396】

サイクル時間：約８分

【0397】

キラル分析方法：

【0398】

装置：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＣ２ ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ＳＦＣ（ＳＦＣ－Ｈ）

【0399】

クロマトグラフィーカラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ、１５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ

【0400】

移動相：Ａ：二酸化炭素 Ｂ：エタノール（０．０５％ジエチルアミン）

【0401】

溶出勾配：４０％Ｂ

【0402】

流量：２．５ｍＬ／ｍｉｎ

【0403】

背圧：１５００ｐｓｉ

【0404】

カラム温度：３５℃

【0405】

検出波長：２２０ｎｍ

【0406】

化合物１０Ａ：

【0407】

Ｒｔ＝１．４２４ｍｉｎ

【0408】

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５１５．２。

【0409】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ － ７．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８８ － ７．５５ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．５， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４０ － ３．３９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１３ － ２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｔ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６ － ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ － １．４９ （ｍ， ３Ｈ）。

【0410】

化合物１０Ｂ：

【0411】

Ｒｔ＝１．９９３ｍｉｎ

【0412】

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５１５．０。

【0413】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ － ７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８７ － ７．５９ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１８ － ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９８ － ４．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１ － ２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ － ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ － ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６ － １．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ － １．５２ （ｍ， １Ｈ）。

【0414】

実施例１１：化合物１１の製造

【0415】

【化115】

【0416】

室温で、中間体Ｉ－６０（１５．０ｍｇ、０．０２４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解させ、室温で撹拌しながらトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を滴下し、反応混合物を室温で、２時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（アンモニア水系）により分離・精製し、化合物１１を得た。

【0417】

ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５１５．２。

【0418】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ － ７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ － ７．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ － ３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ － ３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ － ３．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７４ － ２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ － ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ － １．６６ （ｍ， ２Ｈ）。

【0419】

実験例１：バソプレシン受容体Ｖ２Ｒのバソプレシン誘発性活性化の阻害に対する化合物のＩＣ_５０試験
（１）細胞
ヒトバソプレシン受容体Ｖ２Ｒを安定的に発現するＨｅＬａ細胞株（ＨｅＬａ－Ｖ２Ｒ）：Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｇｅｎｅｃｈｅｍ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．によりレンチウイルス感染法を用いて構築され、ヒトＶ２Ｒを安定的に発現することがｑＰＣＲにより検証された。

【0420】

（２）試薬
ＤＭＥＭ細胞培地：ブランド：Ｇｉｂｃｏ社、カタログ番号１１９９５０６５；ウシ胎児血清：ブランド：Ｇｅｎｅｔｉｍｅｓ社、カタログ番号ＦＮＤ５００；０．２５％トリプシン：ブランド：Ｇｉｂｃｏ社、カタログ番号２５２０００７２；ピューロマイシン塩酸塩：ブランド：Ｇｉｂｃｏ社、カタログ番号Ａ１１１３８０３；ｃＡＭＰ－ＧＳ ＨＩＲＡＮＧＥキット：ブランド：Ｃｉｓｂｉｏ社、カタログ番号６２ＡＭ６ＰＥＣ；ＩＢＭＸ：ブランド：Ｓｉｇｍａ社、カタログ番号ｉ５８７９；バソプレシンＡＶＰ：ＧＬ Ｂｉｏｃｈｅｍ （Ｓｈａｎｇｈａｉ） Ｌｔｄ．による特注品。

【0421】

（３）試験方法
ＨｅＬａ－Ｖ２Ｒ細胞を、１０％ウシ胎児血清を添加したＤＭＥＭ培地で３７℃、５％ＣＯ_２でインキュベートし、２μｇ／ｍＬのピューロマイシンを培地に添加してＶ２Ｒ発現細胞のスクリーニングを継続した。実験当日、細胞をトリプシンで消化し、ｃＡＭＰ－ＧＳ ＨＩＲＡＮＧＥキットのｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒで２回洗浄し、再懸濁し、計数して１．６×１０^６細胞／ｍＬに調製し、最終濃度を０．５ｍＭになるようにＩＢＭＸを添加した。細胞懸濁液を５μＬ／ウェルで３８４ウェルプレートに移し、異なる濃度の試験化合物（１０μＭから３倍希釈、１０個濃度勾配）又はＤＭＳＯ（最小値Ｍｉｎ、最大値Ｍａｘ対照）を２．５μＬずつ対応するウェルに加えた。室温で３０分間インキュベートした後、最終濃度を２．２５ｎＭになるように試験化合物ウェル及び最大値ウェルに２．５μＬのバソプレシンＡＶＰ溶液を加え、最小値ウェルに２．５μＬのｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒを加え、２５℃で６０分間インキュベートした。同時に、ｃＡＭＰ標準試料（５．６μＭから３倍希釈、１０個濃度ポイント）を調製し、１０μＬのｃＡＭＰ標準試料を３８４ウェルプレートの対応するウェルに移した。キットに付属のｃＡＭＰ－ｄ２蛍光プローブ及びａｎｔｉ－ｃＡＭＰ抗体プローブをｃＡＭＰ－ＧＳ ＨＩＲＡＮＧＥキットのｌｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒで２０倍に希釈し、３８４ウェルプレートの各ウェルに５μＬずつ順次に加え、よく混合した後、短時間遠心分離し、２５℃で２時間インキュベートして検出した。ＥｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーのＨＴＲＦ法により試料を検出し、６１５ｎｍ及び６６５ｎｍでの蛍光強度を検出した。試験対象の各試料に対して２つの複製ウェルを作成し、ＭｉｎとＭａｘに対してそれぞれ３２つの複製ウェルを作成した。

【0422】

（４）データ処理
各ウェルの試料について、６６５ｎｍ及び６１５ｎｍでの蛍光強度比ＦＩ_{６６５／６１５}を算出した。標準濃度の対数をＸ、ＦＩ_{６６５／６１５}Ｘ１０００をＹ値として、Ｐｒｉｓｍ８．０ソフトウェアの「ｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ） ｖｓ ｒｅｓｐｏｎｓｅ － ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅ （ｆｏｕｒ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ）」モデルをフィッティングすることによって標準曲線を得た。試験ウェルＦＩ_{６６５／６１５}Ｘ１０００をＹ値として、各試料に対応するｃＡＭＰ濃度を上記の標準曲線に従ってＰｒｉｓｍ８．０ソフトウェアで算出した。

【0423】

％Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（パーセント阻害率）の計算式は以下の通りである：

【0424】

【数1】

【0425】

ここで、

【数2】

は、すべての最大値ウェルにおけるｃＡＭＰ濃度の平均計算値であり、

【数3】

は、すべての最小値ウェルにおけるｃＡＭＰ濃度の平均計算値であり、Ｃｃｍｐｄは、試験化合物のｃＡＭＰ濃度の計算値である。

【0426】

％Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（パーセント阻害率）をＹ値、化合物の濃度の対数値をＸとして、Ｐｒｉｓｍ８．０ソフトウェアの「ｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ） ｖｓ ｒｅｓｐｏｎｓｅ － ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅ （ｆｏｕｒ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ）」モデルを用いて非線形回帰を実行し、ＩＣ_５０を算出し、ここで、Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ_５０－Ｘ）＊Ｈｉｌｌ Ｓｌｏｐｅ））。

【0427】

実験結果は表１に示された通りである：

【0428】

【表1】

【0429】

実験例２：本発明の化合物の体内薬物動態実験
本実験例では、マウスを用いた静脈内注射及び経口投与による体内薬物動態を評価した。

【0430】

実験方法及び条件：雄性ＣＤ１マウス、６～８週齢、すべての動物は食物と水を自由に摂取でき、１０ｍｇ／ｋｇ（溶媒：５％ＤＭＳＯ／１０％Ｓｏｌｕｔｏｌ／８５％Ｓａｌｉｎｅ）で経口投与し、投与後１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈｒ、２ｈｒ、４ｈｒ、８ｈ、１０ｈｒ、２４ｈｒに血液を採取し、各試料採取は１５０μＬであり、ヘパリンナトリウムで凝固を防止し、採取後氷上に放置し、１時間以内に遠心分離し検出に使用する血漿を得た。血漿中の血液薬物濃度は、液相タンデム質量分析法（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）によって検出され、測定された濃度はＰｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェアで薬物動態パラメータを計算するために使用された。トルバプタンを対照品１とし、実験結果は表２に示された通りである。

【0431】

【表2】

【0432】

実験データによれば、マウスにおける本発明の化合物の経口投与の体内薬物動態結果は、より長い半減期Ｔ_１／２及びより高い体内曝露量ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}を示した。

【0433】

実験例３：ＬＬＣ－ＰＫ１細胞増殖に対する化合物の阻害効果の試験
（１）細胞
ブタ腎臓上皮細胞ＬＬＣ－ＰＫ１：ＡＴＣＣから購入、カタログ番号ＣＬ－１０１

【0434】

（２）試薬：
Ｍｅｄｉｕｍ１９９、Ｇｉｂｃｏ社（カタログ番号１１１５００５９）
ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、オーストラリア、Ｇｅｎｅｔｉｍｅｓ社（カタログ番号ＦＮＤ５００）
トリプシン－ＥＤＴＡ（０．２５％）、フェノールレッド、Ｇｉｂｃｏ社（カタログ番号２５２０００７２）
ＰＢＳ、ｐＨ７．４、Ｇｉｂｃｏ社（カタログ番号１００１００３１）
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、Ｓｉｇｍａ社（カタログ番号Ｄ８４１８）
ポリ－Ｄ－リジン、Ｇｉｂｃｏ社（カタログ番号Ａ３８９０４０１）
バソプレシンＡＶＰ：ＧＬ Ｂｉｏｃｈｅｍ （Ｓｈａｎｇｈａｉ） Ｌｔｄ．による特注品
ベラパミル塩酸塩、ＭＣＥ社（カタログ番号ＨＹ－Ａ００６４）
ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ（商標） ＨＳ細胞生存率試薬、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社（カタログ番号Ａ５０１００）

【0435】

（３）試験方法：
多発性嚢胞腎の病因は、腎集合管上皮細胞の細胞内カルシウムイオン濃度が低く、ｃＡＭＰ依存的に細胞が過剰増殖していることに関連している。２００４年にＴｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ誌にＴａｍｉｏ Ｙａｍａｇｕｃｈｉらによって発表された研究論文を参照して、腎臓上皮細胞ＬＬＣ－ＰＫ１増殖実験を最適化して実行し、細胞内カルシウムイオン濃度低下後のバソプレシン誘発性細胞増殖に対する化合物の阻害効果を評価した。

【0436】

ＬＬＣ－ＰＫ１細胞を、１０％ウシ胎児血清を添加したＭ１９９培地で３７℃、５％ＣＯ_２でインキュベートした。実験初日、最初に９６ウェルプレートに０．０１％ポリ－Ｄ－リジンを塗布し、各ウェルに１００μＬを加え、室温で１０分間放置した後、吸引して室温で１時間風乾し、後の使用のために２００μＬの１ＸＰＢＳで１回洗浄した。ＬＬＣ－ＰＫ１細胞をトリプシンで消化し、遠心分離後に無血清Ｍ１９９で再懸濁し、計数し、無血清Ｍ１９９培地で１×１０^５／ｍＬの細胞懸濁液に希釈し、最終濃度を１％になるようにＦＢＳを添加した。細胞懸濁液を２００μＬ／ウェルで９６ウェルプレートに移した。２４時間インキュベートした後、調製液の上清を吸引し、２００μＬのＰＢＳで１回洗浄した後、０．０５％ＦＢＳを含む１６０μＬのＭ１９９培地、２０μＬの１０Ｘベラパミル（最終濃度：５μＭ）を順次に加え、２４時間インキュベートし続けた。３日目に、異なる濃度の試験化合物（最終濃度３μＭから３倍希釈、８個濃度勾配）又はＤＭＳＯ（最小値Ｍｉｎ、最大値Ｍａｘ対照）を１０μＬずつ対応するウェルに加えた。最終濃度を１０ｎＭになるように試験化合物ウェル及び最大値ウェルに１０μＬのバソプレシンＡＶＰ溶液を加え、最小値ウェルに１０μＬの無血清Ｍ１９９培地を加え、４８時間インキュベートし続けた。５日目に、培地を慎重に吸引し、２００μＬのＰＢＳで細胞を１回洗浄し、９０μＬの無血清Ｍ１９９培地を慎重に加え、次に１０μＬのアラマーブルー試薬を加え、３００ｒｐｍで１分間遠心分離し、３７℃で２時間インキュベートして検出した。励起波長が５６０ｎｍであり、発光波長が５９５ｎｍであるＳｐｅｃｔｒａＭａｘ装置により試料を検出した。試験対象の各試料に対して３つの複製ウェルを作成し、ＭｉｎとＭａｘに対してそれぞれ６つの複製ウェルを作成した。

【0437】

（４）データ処理
化合物の濃度をＸ値、各実験ウェルの試料の蛍光強度からバックグラウンドウェルの蛍光強度を差し引いた平均値をＹ値とし、検出時のウェル内の生細胞数を表す。ＡＶＰ誘発性細胞増殖に対する異なる化合物の用量効果関係を反映させるために、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ８．０ソフトウェアのＧｒｏｕｐｅｄ－Ｓｕｍｍａｒｙ ｄａｔａ－Ｓｅｐａｒａｔｅｄ ｂａｒ ｇｒａｐｈを用いて棒グラフを作成した。トルバプタンを陽性対照として使用し、増殖に対する化合物の阻害効果を定性的に評価し、「＋＋＋」は、全体的な性能がトルバプタンよりも優れていることを表し、「＋＋」は、性能がトルバプタンに近いことを表し、「＋」は、性能がトルバプタンよりも弱いことを表し、「－」は、増殖阻害がないことを表す。

【0438】

データ品質管理：Ｓ／Ｂ、すなわちＭａｘウェルの平均値／Ｍｉｎウェルの平均値を算出し、２以上であればＱＣ合格とする。

【0439】

実験結果（図１、図２及び以下の表３を参照）によれば、ＡＶＰ誘発性ＬＬＣ－ＰＫ１細胞増殖アッセイにおいて、陽性対照としてトルバプタンは高濃度条件下では増殖促進のフック効果を示したが、化合物１はフック効果を示さず、トルバプタンよりも優れた用量効果を示した。

【0440】

【表3】

【0441】

実験例４：Ｖ１ａ、Ｖ１ｂ及びＶ２受容体に対する化合物の結合実験
本実験では、ヒトＶ１ａＲ、Ｖ１ｂＲ及びＶ２Ｒに対する化合物１及び対照品１の親和性Ｋｉを競合同位体リガンド結合実験により試験した。

【0442】

（１）細胞膜
ヒトＶ１ａ受容体を高発現している細胞を増幅し、細胞を回収し、ＰＢＳで２回洗浄した後、プロテアーゼ阻害剤を含むＰＢＳで細胞を再懸濁し、ホモジナイザーで１５０００ｒ／ｍｉｎで細胞をホモジナイズして破砕し、４℃、３０００ｒ／ｍｉｎで１５分間遠心分離し、上清を回収し、４℃、２００００ｒ／ｍｉｎで４５分間遠心分離し、上清を捨て、細胞膜の沈殿物を得た。緩衝液を加えて再懸濁し、タンパク質濃度を測定し、分注し、－８０℃で保存した。ヒトＶ１ａ及びＶ２受容体を高発現している細胞膜は米国のＰｅｒｋｉｎｅｌｍｅｒ社から購入した。

【0443】

（２）分析用緩衝液
５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ７．４
１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２
０．１％ＢＳＡ
プロテアーゼ阻害剤混合物（１錠／５０ｍＬ）

【0444】

（３）洗浄用緩衝液
５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ７．４

【0445】

（４）化合物の調製

【0446】

１、化合物の母液の調製
試験化合物をそれぞれ１．５９ｍｇ、１．２４ｍｇ、１．３８ｍｇ秤量し、最終濃度を１０ｍＭになるように各試験化合物を１００％ジメチルスルホキシドで溶解させた。陽性対照のバソプレシンを１０ｍＭ母液として調製した。

【0447】

２、１００Ｘ化合物の調製
試験化合物及び陽性対照の母液を、それぞれＤＭＳＯで１ｍＭ（１０倍希釈）及び０．１ｍＭ（１００倍希釈）に希釈した後、それぞれＤＭＳＯで１０個目の濃度ポイントに順次４倍に希釈した。

【0448】

３、細胞膜の母液の調製
ヒト受容体を過剰発現している細胞膜を、分析用緩衝液で５ｍｇ／ｍＬに調製した。

【0449】

（５）工程

【0450】

１、希釈プレートから化合物を１μＬ吸引し９６ウェルプレートの各ウェルにピペッティングした（反応中の試験化合物の濃度を１００倍に希釈した）。１μＬのＤＭＳＯをコントロールウェルに加えた。

【0451】

２、５μｇ／μＬを含む１０ｍＬの膜溶液を調製した。

【0452】

３、ピペットを用いてステップ２の膜溶液を化合物試験プレートに加え、各ウェルに８９μＬを加えた。

【0453】

４、５０μＣｉ／ｍＬの同位体標識バソプレシンの母液を分析用緩衝液で最終濃度の１０倍に希釈し、ピペットを用いて１０μＬ／ウェルで反応プレートに加えた。Ｖ１ａ、Ｖ１ｂ及びＶ２受容体実験における同位体標識バソプレシンの最終濃度は、それぞれ１．５ｎＭ、０．７５ｎＭ及び１ｎＭであった。

【0454】

５、設定した試験プレートを３０℃で６０分間インキュベートした。

【0455】

６、Ｃｅｌｌ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて膜複合体を０．５％ＰＥＩプレコートＧＦ／Ｂプレートに回収し、４℃で予冷した２ｍＬの溶出用緩衝液で３回洗浄した。

【0456】

７、３７℃で２時間乾燥させた。液体シンチレーション／ルミネッセンスカウンタを用いて、受容体に結合した同位体標識バソプレシンの含有量を測定した。

【0457】

８、読み取ったデータをプリズム５で処理し、以下の式でフィッティングすることにより、化合物の用量効果曲線と、受容体に対する同位体標識バソプレシンの結合を競合的に阻害する化合物のＩＣ_５０値を得た。

【0458】

Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（Ｘ－ＬｏｇＩＣ_５０）））、ここで、Ｙは液体シンチレーションカウンタの読み取り値、Ｘは化合物の濃度の対数値である。ＩＣ_５０値を用いて、受容体に対する化合物の競合的結合の親和性Ｋｉを計算し、Ｋｉ＝ＩＣ_５０／（１＋（［Ｌ］／Ｋｄ））、ここで、［Ｌ］は実験における同位体標識バソプレシンの濃度、Ｋｄは同位体標識バソプレシンと受容体の解離定数である。

【0459】

２回反復実験の結果は表４に示された通りであり、３つの受容体に対するバソプレシンの結合Ｋｉは文献で報告されている値に近く、化合物１０Ａも対照品１もＶ１ｂ受容体には結合せず（ＩＣ_５０＞１０μＭ）、いずれもＶ１ａよりもＶ２Ｒに対する結合親和性が高く、様々なＶ１ａ／Ｖ２選択性を有する。

【0460】

【表4】

【図1】

【図2】