特許 7607799 ６員芳香族ヘテロ尿素環の誘導体及びその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-12-19

(45)【発行日】2024-12-27

(54)【発明の名称】６員芳香族ヘテロ尿素環の誘導体及びその使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20241220BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20241220BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20241220BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20241220BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20241220BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20241220BHJP

【ＦＩ】

C07D471/04 107A

A61K31/506

A61K31/519

A61K31/5377

A61P13/12

C07D471/04 CSP

C07D471/04 107E

C07D519/00 311

【請求項の数】 15

(21)【出願番号】P 2023566656

(86)(22)【出願日】2022-04-25

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2024-04-11

(86)【国際出願番号】 CN2022088918

(87)【国際公開番号】W WO2022228365

(87)【国際公開日】2022-11-03

【審査請求日】2024-04-19

(31)【優先権主張番号】202110462009.4

(32)【優先日】2021-04-27

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】202210307799.3

(32)【優先日】2022-03-25

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】516304780

【氏名又は名称】メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110000578

【氏名又は名称】名古屋国際弁理士法人

(72)【発明者】

【氏名】イェン シャオビン

(72)【発明者】

【氏名】ライ ウェイ

(72)【発明者】

【氏名】スン シャン

(72)【発明者】

【氏名】ディン チャールズ ズィー．

(72)【発明者】

【氏名】ホー リーホン

(72)【発明者】

【氏名】チェン シューフイ

【審査官】水島 英一郎

(56)【参考文献】

【文献】特表２００５－５３１５５３（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００４－５２０２８５（ＪＰ，Ａ）

【文献】中国特許出願公開第１１１８６８０３７（ＣＮ，Ａ）

【文献】中国特許出願公開第１０１０７６３３４（ＣＮ，Ａ）

【文献】特表２０１３－５２６６０９（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ ４７１／０４

Ａ６１Ｋ ３１／５０６

Ａ６１Ｋ ３１／５１９

Ａ６１Ｋ ３１／５３７７

Ａ６１Ｐ １３／１２

Ｃ０７Ｄ ５１９／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。

【化1】

（ただし、Ｒ_１は、Ｈ、Ｆ又はＣｌであり、
Ｒ_２は、Ｃ_１－６アルキル、－ＣＨ_２－フェニル、－ＣＨ_２－ピリジル又は－ＣＨ_２－ピリミジニルであり、ここで、前記Ｃ_１－６アルキル、－ＣＨ_２－フェニル、－ＣＨ_２－ピリジル又は－ＣＨ_２－ピリミジニルは、それぞれ独立して任意選択で１、２、３、４又は５つのＲ_ａにより置換され、
各Ｒ_ａは、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ_１－３アルコキシ又は任意選択で１、２又は３つの独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨ_２及び－ＯＣＨ_３から選択される置換基により置換されたＣ_１－３アルキルであり、
Ｒ_３及びＲ_４は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＣＮ又は－ＮＨ_２であり、
Ｒ_５は、－Ｌ－Ｒ_ｂであり、
Ｌは、単結合、－ＮＲ_ｃＣ（＝Ｏ）Ｏ－又は－ＮＲ_ｃＣ（＝Ｏ）－であり、
Ｒ_ｂは、Ｃ_１－６アルキル、

【化2】

であり、ここで、前記Ｃ_１－６アルキル、

【化3】

は、それぞれ独立して任意選択で１、２又は３つのＲにより置換され、
Ｒ_ｃは、Ｈ、－ＣＨ_３又は－ＣＨ_２ＣＨ_３であり、
各Ｒは、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、Ｃ_１－３アルコキシ又は任意選択で１、２又は３つの独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨ_２及び－ＯＣＨ_３から選択される置換基により置換されたＣ_１－３アルキルであり、
或いは、Ｒ_３及びＲ_５は、それらと連結された炭素原子と連結されて、構造単位

【化4】

が

【化5】

から選択されるようにさせ、
Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８は、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２又は任意選択で１、２又は３つの独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨ_２及び－ＯＣＨ_３から選択される置換基により置換されたＣ_１－３アルキルである。）

【請求項2】

式（Ｉ－１）～（Ｉ－４）で表される構造を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【化6】

（ただし、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４及びＲ_ｂは、請求項１で定義された通りである。）

【請求項3】

前記Ｒ_ｂは、Ｃ_１－４アルキル、

【化7】

であり、ここで、前記Ｃ_１－４アルキル、

【化8】

は、それぞれ独立して任意選択で１、２又は３つのＲにより置換され、
或いは、前記Ｌは、単結合、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｎ（ＣＨ_３）－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－又は－Ｎ（ＣＨ_３）－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
或いは、各Ｒは、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＯＨ又は－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨであり、
或いは、各Ｒ_ａは、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＯＨ又は－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨである、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

前記Ｒ_ｂは、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（ＣＨ_３）_３、

【化9】

であり、
或いは、各Ｒ_ａは、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ又はＣＦ_３である、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

前記Ｒ_ｂは、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（ＣＨ_３）_３、

【化10】

である、請求項４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

前記Ｒ_５は、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ_１－４アルキル、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－Ｃ_１－４アルキル、－Ｎ（ＣＨ_３）－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ_１－４アルキル、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ_３－６シクロアルキル）、－Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ_３－６シクロアルキル）、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－フェニル、－Ｎ（ＣＨ_３）－Ｃ（＝Ｏ）－フェニル又は５～６員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ_１－４アルキル、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－Ｃ_１－４アルキル、－Ｎ（ＣＨ_３）－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ_１－４アルキル、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ_３－６シクロアルキル）、－Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ_３－６シクロアルキル）、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－フェニル、－Ｎ（ＣＨ_３）－Ｃ（＝Ｏ）－フェニル及び５～６員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して任意選択で１、２又は３つのＲにより置換され、
或いは、前記Ｒ_２は、

【化11】

である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

前記Ｒ_５は、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－ＣＨ_３、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ_３、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－Ｎ（ＣＨ_３）－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、

【化12】

であり、
或いは、前記Ｒ_２は、

【化13】

である、請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

前記Ｒ_５は、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－ＣＨ_３、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ_３、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－Ｎ（ＣＨ_３）－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、

【化14】

である、請求項７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項9】

前記化合物は、式（Ｉ－５）～（Ｉ－１３）で表される構造を有し、

【化15】

（ただし、ｐは、０、１又は２であり、Ｒ_４は、Ｈ又は－ＮＨ_２であり、Ｒ_２は、請求項１で定義された通りであり、Ｒは、請求項１で定義された通りである。）
或いは、前記化合物は、式（Ｉ－１４）～（Ｉ－１５）で表される構造を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【化16】

（ただし、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８は、請求項１で定義された通りである。）

【請求項10】

前記化合物は、式（Ｉ－１６）～（Ｉ－１９）で表される構造を有する、請求項９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【化17】

（ただし、Ｒ_２、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８は、請求項１で定義された通りである。）

【請求項11】

前記構造単位

【化18】

は、

【化19】

であり、
或いは、前記構造単位

【化20】

は、

【化21】

である、請求項９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項12】

前記Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８は、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＦ_３又は－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項13】

式（Ｉ－２０）～（Ｉ－２５）で表される構造を有する、請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【化22】

（ただし、Ｒ_２は、請求項１で定義された通りである。）

【請求項14】

下記式で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。

【化23】

【請求項15】

糖尿病性腎症又は高血圧性腎症を治療するための医薬の製造における、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。

【発明の詳細な説明】

【発明の詳細な説明】

【0001】

本出願は下記の優先権を主張する。
ＣＮ２０２１１０４６２００９．４、出願日は：２０２１年０４月２７日であり、
ＣＮ２０２２１０３０７７９９．３、出願日は：２０２２年０３月２５日である。

【0002】

［技術分野］
本発明は、一類の６員芳香族ヘテロ尿素環の誘導体及びその使用を開示し、具体的には、式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容される塩を開示する。

【0003】

［背景技術］
可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）は、哺乳動物細胞のサイトゾルに広く存在し、αサブユニット及びβサブユニットで構成されるヘテロ二量体であり、αサブユニット及びβサブユニットにはそれぞれ２つのアイソフォーム、α１、α２及びβ１、β２が含まれる。α１β１二量体は主に心血管組織に分布し、発現レベルは組織の血管新生の程度と正の相関があるのに対して、α２β１二量体は主に脳及び神経系で発現される。この２つは組織分布と細胞局在に大きな違いがあるが、ｓＧＣ酵素機能の維持においては同様の役割を果たしている。

【0004】

可溶性グアニル酸シクラーゼは、ＮＯ－ｓＧＣ－ｃＧＭＰシグナル経路における重要なシグナル伝達酵素であり、ｓＧＣは体内で活性化された後、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）から環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）への変換を触媒する。ｃＧＭＰは重要なセカンドメッセンジャー分子であり、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）、環状ヌクレオチド依存性イオンチャネル（ＣＮＧ）、プロテインキナーゼＧ（ＰＫＧ）などの様々な下流エフェクター分子を活性化させることにより、一連の下流カスケード反応を引き起して、血管や平滑筋の弛緩の促進、血小板凝集、血管リモデリング、細胞のアポトーシス及び炎症の抑制、神経伝達への関与など、胃腸系、血液循環系及び神経系において重要な生理学的機能を果たしている。病態生理学的条件下では、ＮＯ／ｃＧＭＰシステムが阻害される可能性があり、高血圧、血小板活性化、細胞増殖の増加、内皮機能不全、動脈硬化、狭心症、心不全、心筋梗塞、血栓症、脳卒中、性機能障害などの症状を引き起こす可能性がある。過去２年間の研究により、ｓＧＣによって媒介されるシグナル伝達経路の異常が慢性腎臓病、全身性硬化症などの線維性疾患の発生と密接に関連していることが示された。

【0005】

可溶性グアニル酸シクラーゼに対する従来の刺激治療では、有機硝酸塩などのＮＯに基づいて効果を発揮する化合物のみが使用されている。これは生体内変換によって形成され、ヘムの中心鉄原子を攻撃することで可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。副作用に加えて、耐性の発現もこの種の治療法の決定的な欠点の１つである。

【0006】

２０１３年１０月、ＦＤＡは、肺動脈性肺高血圧症の治療に使用されるピラゾロピリジン化合物としてリオシグアト（Ｒｉｏｃｉｇｕａｔ）と称される新しいグアニル酸シクラーゼ刺激剤を承認したが（ＷＯ２００３０９５４５１Ａ１）、人体内での半減期がより短く、クリアランスが高いため、１日３回の投与が必要である。

【0007】

【化1】

【0008】

現在の市場及び臨床現場におけるそのような可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤に対する満たされていないニーズを考慮して、本発明は、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤として使用することができ、グアニル酸シクラーゼに対して有効な体外刺激活性を示し、優れた薬物動態特性を有する、新しい種類の化合物を提供する。

【0009】

［発明の概要］
一つの方面において、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0010】

【化2】

【0011】

ただし、Ｒ_１は、Ｈ、Ｆ又はＣｌであり、
Ｒ_２は、Ｃ_１－６アルキル、－ＣＨ_２－フェニル、－ＣＨ_２－ピリジル又は－ＣＨ_２－ピリミジニルであり、ここで、前記Ｃ_１－６アルキル、－ＣＨ_２－フェニル、－ＣＨ_２－ピリジル又は－ＣＨ_２－ピリミジニルは、それぞれ独立して任意選択で１、２、３、４又は５つのＲ_ａにより置換され、
各Ｒ_ａは、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ_１－３アルコキシ又は任意選択で１、２又は３つの独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨ_２及び－ＯＣＨ_３から選択される置換基により置換されたＣ_１－３アルキルであり、
Ｒ_３及びＲ_４は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＣＮ又は－ＮＨ_２であり、
Ｒ_５は、－Ｌ－Ｒ_ｂであり、
Ｌは、単結合、－ＮＲ_ｃＣ（＝Ｏ）Ｏ－又は－ＮＲ_ｃＣ（＝Ｏ）－であり、
Ｒ_ｂは、Ｃ_１－６アルキル、

【0012】

【化3】

であり、ここで、前記Ｃ_１－６アルキル、

【0013】

【化4】

は、それぞれ独立して任意選択で１、２又は３つのＲにより置換され、Ｒ_ｃは、Ｈ、－ＣＨ_３又は－ＣＨ_２ＣＨ_３であり、

【0014】

各Ｒは、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、Ｃ_１－３アルコキシ又は任意選択で１、２又は３つの独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨ_２及び－ＯＣＨ_３から選択される置換基により置換されたＣ_１－３アルキルであり、
或いは、Ｒ_３及びＲ_５は、それらと連結された炭素原子と連結され、構造単位

【0015】

【化5】

が

【0016】

【化6】

から選択されるようにし、

【0017】

Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８は、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２又は任意選択で１、２又は３つの独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨ_２及び－ＯＣＨ_３から選択される置換基により置換されたＣ_１－３アルキ
ルである。

【0018】

本発明の一部の実施形態において、上記Ｌは、単結合、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｎ（ＣＨ_３）－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－又は－Ｎ（ＣＨ_３）－Ｃ（＝Ｏ）－であり、他の変量は本発明で定義された通りである。

【0019】

本発明の一部の実施形態において、上記化合物又はその薬学的に許容される塩において、その化合物は、式（Ｉ－１）～（Ｉ－４）で表される構造を有する。

【0020】

【化7】

【0021】

ただし、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４及びＲ_ｂは、本発明で定義された通りである。
本発明の一部の実施形態において、上記各Ｒは、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＯＨ又は－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨであり、他の変量は本発明で定義された通りである。

【0022】

本発明の一部の実施形態において、上記Ｒ_ｂは、Ｃ_１－４アルキル、

【0023】

【化8】

であり、ここで、前記Ｃ_１－４アルキル、

【0024】

【化9】

は、それぞれ独立して任意選択で１、２又は３つのＲにより置換され、Ｒ及び他の変量は本発明で定義された通りである。

【0025】

本発明の一部の実施形態において、上記Ｒ_ｂは、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（ＣＨ_３）_３、

【0026】

【化10】

であり、Ｒ及び他の変量は本発明で定義された通りである。

【0027】

本発明の一部の実施形態において、上記Ｒ_ｂは、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（ＣＨ_３）_３、

【0028】

【化11】

であり、他の変量は本発明で定義された通りである。

【0029】

本発明の一部の実施形態において、上記Ｒ_５は、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ_１－４アルキル、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－Ｃ_１－４アルキル、－Ｎ（ＣＨ_３）－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ_１－４
アルキル、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ_３－６シクロアルキル）、－Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ_３－６シクロアルキル）、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－フェニル、－Ｎ（ＣＨ_３）－Ｃ（＝Ｏ）－フェニル又は５～６員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ_１－４アルキル、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－Ｃ_１－４アルキル、－Ｎ（ＣＨ_３）－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ_１－４アルキル、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ_３－６シクロアルキル）、－Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ_３－６シクロアルキル）、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－フェニル、－Ｎ（ＣＨ_３）－Ｃ（＝Ｏ）－フェニル及び５～６員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して任意選択で１、２又は３つのＲにより置換され、Ｒ及び他の変量は本発明で定義された通りである。

【0030】

本発明の一部の実施形態において、上記Ｒ_５は、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－ＣＨ_３、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ_３、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－Ｎ（ＣＨ_３）－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、

【0031】

【化12】

であり、Ｒ及び他の変量は本発明で定義された通りである。

【0032】

本発明の一部の実施形態において、上記Ｒ_５は、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－ＣＨ_３、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ_３、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－Ｎ（ＣＨ_３）－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、

【0033】

【化13】

であり、他の変量は本発明で定義された通りである。

【0034】

本発明の一部の実施形態において、上記化合物又はその薬学的に許容される塩において、その化合物は、式（Ｉ－５）～（Ｉ－１３）で表される構造を有する。

【0035】

【化14】

【0036】

ただし、ｐは、０、１又は２であり、Ｒ_４は、Ｈ又は－ＮＨ_２であり、Ｒ_２及びＲは、本発明で定義された通りである。
本発明の一部の実施形態において、上記化合物又はその薬学的に許容される塩において、その化合物は、式（Ｉ－１４）～（Ｉ－１５）で表される構造を有する。

【0037】

【化15】

【0038】

ただし、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８は、本発明で定義された通りである。
本発明の一部の実施形態において、上記化合物又はその薬学的に許容される塩において、その化合物は、式（Ｉ－１６）～（Ｉ－１９）で表される構造を有する。

【0039】

【化16】

【0040】

ただし、Ｒ_２、Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８は、本発明で定義された通りである。
本発明の一部の実施形態において、上記構造単位

【0041】

【化17】

は、

【0042】

【化18】

であり、他の変量は本発明で定義された通りである。

【0043】

本発明の一部の実施形態において、上記構造単位

【0044】

【化19】

は、

【0045】

【化20】

であり、他の変量は本発明で定義された通りである。

【0046】

本発明の一部の実施形態において、上記Ｒ_６、Ｒ_７及びＲ_８は、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＦ_３又は－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨであり、他の変量は本発明で定義された通りである。

【0047】

本発明の一部の実施形態において、上記化合物又はその薬学的に許容される塩において、その化合物は、式（Ｉ－２０）～（Ｉ－２５）で表される構造を有する。

【0048】

【化21】

【0049】

ただし、Ｒ_２は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の実施形態において、上記各Ｒ_ａは、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＯＨ又は－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨであり、他の変量は本発明で定義された通りである。

【0050】

本発明の一部の実施形態において、上記各Ｒ_ａは、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、又は－ＮＨ_２であり、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の実施形態において、上記Ｒ_２は、Ｃ_１－６アルキル、－ＣＨ_２－フェニル、－ＣＨ_２－ピリジル、－ＣＨ_２－ピリミジニル又は－ＣＨ_２－ピラジニルであり、ここで、前記Ｃ_１－６アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル及びピラジニルは、任意選択で１、２、３、４又は５つのＲ_ａにより置換され、Ｒ_ａ及び他の変量は本発明で定義された通りである。

【0051】

本発明の一部の実施形態において、上記Ｒ_２は、

【0052】

【化22】

であり、Ｒ_ａ及び他の変量は本発明で定義された通りである。

【0053】

本発明の一部の実施形態において、上記Ｒ_２は、

【0054】

【化23】

であり、他の変量は本発明で定義された通りである。

【0055】

本発明の一部の実施形態において、上記Ｒ_３及びＲ_４は、それぞれ独立してＨ又は－ＮＨ_２であり、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の実施形態において、上記化合物は、式（Ｉ－１５－ａ）、（Ｉ－１５－ｂ）、（Ｉ－１５－ｃ）又は（Ｉ－１５－ｄ）で表される構造を有する。

【0056】

【化24】

【0057】

ただし、Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_７、Ｒ_８及びＲ_ａは、本発明で定義された通りである。
本発明一部の実施形態は、更に上記の変量の任意の組み合わせにより形成される。
本発明の一部の実施形態において、上記化合物又はその薬学的に許容される塩は、下記から選択される。

【0058】

【化25】

【0059】

本発明は、更に糖尿病性腎症又は高血圧性腎症を治療するための医薬の製造における、上記化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明は、更に対象に有効量の上記技術的解決策のいずれかで限定された化合物又はその薬学的に許容される塩を提供することを含む、必要とする対象における糖尿病性腎症又は高血圧性腎症の治療方法を提供する。

【0060】

［技術効果］
本発明は、一類の可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤に関し、関連化合物はグアニル酸シクラーゼに対して有意な体外刺激活性を有し、優れた薬物動態特性を有し、５つのＣＹＰアイソザイムに対していずれも弱い阻害効果を示す。

【0061】

［定義及び説明］
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる下記の用語及び連語は以下の意味を含む。１つの特定の用語又は連語は、特別に定義されない場合、不確定又は不明瞭ではなく、一般的な定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。

【0062】

本明細書で用いられる「薬学的許容される」は、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対するもので、これらは信頼できる医学判断の範囲内にあり、ヒト及び動物の組織との接触に適し、毒性、刺激性、アレルギー反応又はほかの問題又は合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に合う。

【0063】

用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩を指し、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸又は塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン又はマグネシウム塩あるいは類似の塩を含む。本発明で化合物に比較的塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は、適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩及び有機酸塩、更にアミノ酸（例えばアルギニンなど）の塩、及びグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、上記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、上記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸及びメタンスルホン酸などの類似の酸を含む。本発明の一部の特定的の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に転換することができる。

【0064】

本発明の薬学的許容される塩は、酸基又は塩基性基を含む母体化合物から通常の化学的方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水又は有機溶媒或いは両者の混合物において、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させて製造する。

【0065】

本発明の化合物は、特定の幾何又は立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、全てのこのような化合物を想定し、シス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、及びそのラセミ混合物並びに他の混合物、例えばエナンチオマー又はジアステレオマーを多く含有する混合物を含み、全てのこれらの混合物は本発明の範囲内に
含まれる。アルキル等の置換基に他の不斉炭素原子が存在してもよい。全てのこれらの異性体及びこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。

【0066】

別途に説明しない限り、用語「エナンチオマー」又は「光学異性体」とは互いに鏡像の関係にある立体異性体である。
別途に説明しない限り、用語「シス－トランス異性体」又は「幾何異性体」とは二重結合又は環構成炭素原子の単結合が自由に回転できないことによるものである。

【0067】

別途に説明しない限り、用語「ジアステレオマー」とは分子が二つ又は複数のキラル中心を有し、かつ分子同士は非鏡像の関係である立体異性体である。
別途に説明しない限り、「（＋）」は右旋性を意味し、「（－）」は左旋性を意味し、「（±）」はラセミ体を意味する。

【0068】

別途に説明しない限り、楔形実線結合（

【0069】

【化26】

）及び楔形点線結合（

【0070】

【化27】

）で１つの立体中心の絶対配置を、直線実線結合（

【0071】

【化28】

）及び直線点線結合（

【0072】

【化29】

）で立体中心の相対配置を、波線（

【0073】

【化30】

）で楔形実線結合（

【0074】

【化31】

）又は楔形点線結合（

【0075】

【化32】

）を、或いは波線（

【0076】

【化33】

）で直線実線結合（

【0077】

【化34】

）及び直線点線結合（

【0078】

【化35】

）を表す。

【0079】

本発明の化合物は、特定の形態で存在することができる。特に明記しない限り、「互変異性体」又は「互変異性体の形態」という用語は、異なる官能基の異性体が室温で動的平衡状態にあり、かつ急速に相互変換可能であることを意味する。互変異性体が可能であれば（例えば、溶液の中等）、互変異性体の化学的平衡を達成することができる。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピー互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ ｔａｕｔｏｍｅｒ）とも呼ばれる）は、プロトンの移動を介する相互変換、例えばケト－エノール異性化やイミン－エナミン異性化を含む。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、一部の結合電子の再結合による相互変換を含む。ここで、ケト－エノール互変異性化の具体的な実例は、ペンタン－２，４－ジオンと４－ヒドロキシペント－３－エン－２－オンの二つの互変異性体の間の相互変換である。

【0080】

別途に説明しない限り、「１つの異性体が豊富な」、「異性体が豊富な」、「１つのエナンチオマーが豊富な」又は「エナンチオマーが豊富な」という用語は、その中の１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１００％未満であり、且つこの異性体又はエナンチオマーの含有量が６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上であることを指す。

【0081】

別途に説明しない限り、「異性体過剰率」又は「エナンチオマー過剰率」という用語は、２つの異性体又は２つのエナンチオマーの相対百分率の間の差を指す。例えば、１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が９０％であり、もう１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１０％である場合、異性体又はエナンチオマー過剰率（ｅｅ値）は８０％である。

【0082】

光学活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体、ならびにＤ及びＬ異性体は、キラル合成又はキラル試薬又は他の通常の技術によって製造することができる。本発明のある化合物の一つのエナンチオマーを得るには、不斉合成又はキラル補助剤を有する誘導作用によって製造することができ、ここで、得られたジアステレオマー混合物を分離し、かつ補助基を切断して純粋な所望のエナンチオマーを提供する。或いは、分子に塩基性官能基（例えばアミノ）又は酸性官能基（例えばカルボキシル）が含まれる場合、適切な光学活性な酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成し、次に当分野で公知の通常の方法によってジアステレオマーの分割を実行した後、回収して純粋なエナンチオマーを得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、クロマトグラフィーを使用し、前記クロマトグラフィーはキラル固定相を使用し、かつ任意選択で化学的誘導体化法（例えば、アミンからカルバメートを生成する）を組み合わせて実行される。

【0083】

本発明の化合物は、化合物を構成する１つ又は複数の原子に不自然な割合の原子同位体を含有してもよい。例えば、化合物はトリチウム（^３Ｈ）、ヨウ素－１２５（^１２５Ｉ）、Ｃ－１４（^１４Ｃ）などの放射性同位元素で標識することができる。又は例えば、重水素で水素を置換して重水素化薬物を形成させることができ、重水素と炭素で形成された結合は、通常の水素と炭素で形成された結合よりも強く、非重水素化薬物と比較して、重水素化薬物は、毒性副作用を低減し、薬物の安定性を高め、有効性を増強し、薬物の生物学的半減期を延長するなどの利点がある。本発明の化合物の同位体からなる変換は、放射性であるか否かにかかわらず、本発明の範囲内に含まれる。

【0084】

用語「任意」また「任意に」は後記の事項又は状況によって可能であるが必ずしも現れるわけではなく、且つ当該記述はそれに記載される事項又は状況が生じる場合とその事項又は状況が生じない場合を含むことを意味する。

【0085】

用語「置換された」は特定の原子における任意の一つ又は複数の水素原子が置換基で置換されたことで、特定の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、置換基は重水素及び水素の変形体を含んでもよい。置換基がケトン基（即ち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。ケトン基置換は、芳香族基で生じない。用語「任意に置換される」は、置換されてもよく、置換されなくてもよく、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的に現できれば任意である。

【0086】

変量（例えばＲ）のいずれかが化合物の組成又は構造に１回以上現れた場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、１つの基が０～２個のＲで置換された場合、上記基は任意選択で２個以下のＲで置換され、且ついずれの場合においてもＲは独立した選択肢を有する。また、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせが安定した化合物になる場合のみ許容される。

【0087】

1つ連結基の数が０の場合、例えば、－（ＣＲＲ）_０－は、当該連結基が単結合であることを意味する。
そのうち一つの変量が単結合の場合、それで連結される２つの基が直接連結されていることを指し、例えばＡ－Ｌ－ＺにおけるＬが単結合を表す場合、この構造は実際にＡ－Ｚになる。

【0088】

1つ置換基が空である場合、当該置換基が存在しないことを意味し、例えば、Ａ－ＸのＸが空である場合、当該構造は実際にＡであることを意味する。列挙された置換基がどの原子を介して置換された基に結合しているかを示していない場合、このような置換基はその任意の原子を介して結合することができ、例えば、置換基としてのピリジニルは、ピリジン環の任意の炭素原子を介して置換された基に結合してもよい。

【0089】

挙げられた連結基の連結方向を明示していない場合、その連結方向は任意であり、例えば、

【0090】

【化36】

における連結基Ｌは－Ｍ－Ｗ－である場合、－Ｍ－Ｗ－は左から右への読み取る順序と同じ方向に環Ａと環Ｂを連結して

【0091】

【化37】

を構成することができ、また、左から右への読み取る順序と逆方向に環Ａと環Ｂを連結して

【0092】

【化38】

を構成することもできる。上記連結基、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせが安定した化合物になる場合のみ許容される。

【0093】

特に明記しない限り、ある基が１つ又は複数の結合可能な部位を有する場合、当該基の任意の一つ又は複数の部位は、化学結合によって他の基に結合することができる。当該化学結合の結合方式が非局在であり、且つ結合可能な部位にＨ原子が存在する場合、化学結合を結合する時、当該部位のＨ原子の個数は、結合された化学結合の個数に応じて相応の価数の基に減少する。前記部位が他の基と結合する化学結合は、直線実線結合（

【0094】

【化39】

）、直線破線結合（

【0095】

【化40】

）、又は波線（

【0096】

【化41】

）で表すことができる。例えば、－ＯＣＨ_３の直線実線結合は、基内の酸素原子を介して他の基に連結されていることを示し；

【0097】

【化42】

の直線破線結合は、基内の窒素原子の両端を介した他の基に連結されていることを示し；

【0098】

【化43】

の波線は、フェニルの１つ及び２つの炭素原子を介した他の基に連結されていることを示す。

【0099】

【化44】

は、当該ピペリジニルの任意の結合可能な部位が１つの化学結合によって他の基に結合できることを意味し、少なくとも

【0100】

【化45】

の四つの結合形態を含み、Ｈ原子が－Ｎ－に描かれていても、

【0101】

【化46】

には

【0102】

【化47】

の結合形態の基が含まれるが、１つの化学結合が接続されるとき、その部位のＨは１つ減少して対応する一価ピペリジンになる。

【0103】

別途に説明しない限り、環内の原子の数は一般に環員の数として定義され、例えば、「５～７員環」とは、その周囲に５～７個の原子配置された「環」を指す。
別途に説明しない限り、「３～１２員環」は、３～１２個の環原子からなるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクロアルケニルを指す。前記環は、単環を含み、更にスピロ環、縮合環及び架橋環などの二環系又は多環系も含む。別途に説明しない限り、前記環は、任意選択でＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む。前記３～１２員環は、３～１０員、３～９員、３～８員、３～７員、３～６員、３～５員、４～１０員、４～９員、４～８員、４～７員、４～６員、４～５員、５～１０員、５～９員、５～８員、５～７員、５～６員、６～１０員、６～９員、６～８員及び６～７員環などを含む。用語「５～７員ヘテロシクロアルキル」は、ピペリジニルなどを含むが、フェニルは含まない。用語「環」はまた、少なくとも１つの環を含む環系を含み、ここで、それぞれの「環」はいずれも独立して上記の定義に適合する。

【0104】

別途に定義しない限り、Ｃ_{ｎ－ｎ＋ｍ}又はＣ_ｎ－Ｃ_ｎ＋ｍはｎ～ｎ＋ｍ個の炭素の任意の１つの具体的な様態を含み、例えば、Ｃ_１－１２はＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、及びＣ_１２を含み、ｎ～ｎ＋ｍのうちの任意の１つの範囲も含み、例えば、Ｃ_１－１２はＣ_１－３、Ｃ_１－６、Ｃ_１－９、Ｃ_３－６、Ｃ_３－９、Ｃ_３－１２、Ｃ_６－９、Ｃ_６－１２、及びＣ_９－１２等を含む。同様に、ｎ員～ｎ＋ｍ員は環における原子数がｎ～ｎ＋ｍ個であることを表し、例えば、３～１２員環は３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環、及び１２員環を含み、ｎ～ｎ＋ｍのうちの任意の１つの範囲も含み、例えば、３～１２員環は３～６員環、３～９員環、５～６員環、５～７員環、６～７員環、６～８員環、及び６～１０員環等を含む。

【0105】

別途に定義しない限り、用語「Ｃ_１－６アルキル」は直鎖又は分枝鎖の１～６個の炭素原子で構成された飽和炭化水素基を表す。前記Ｃ_１－６アルキルにはＣ_１－５、Ｃ_１－４、Ｃ_１－３、Ｃ_１－２、Ｃ_２－６、Ｃ_２－４、Ｃ_６とＣ_５アルキルなどが含まれ、それは１価（例えばメチル）、２価（例えばメチレン）及び多価（例えばメチン）であってもよい。Ｃ_１－６アルキルの実例は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチルを含む）、ペンチル（ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルを含む）、ヘキシルなどなどを含むが、これらに限定されない。

【0106】

別途に定義しない限り、用語「Ｃ_１－４アルキル」は直鎖又は分枝鎖の１～４個の炭素
原子で構成された飽和炭化水素基を表す。前記Ｃ_１－４アルキルにはＣ_１－２、Ｃ_１－３とＣ_２－３アルキルなどが含まれ、それは１価（例えばメチル）、２価（例えばメチレン）及び多価（例えばメチン）であってもよい。Ｃ_１－４アルキルの実例は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチルを含む）などを含むが、これらに限定されない。

【0107】

別途に定義しない限り、用語「Ｃ_１－３アルキル」は直鎖又は分枝鎖の１～３個の炭素原子で構成された飽和炭化水素基を表す。前記Ｃ_１－３アルキルにはＣ_１－２とＣ_２－３アルキルなどが含まれ、それは１価（例えばメチル）、２価（例えばメチレン）及び多価（例えばメチン）であってもよい。Ｃ_１－３アルキルの実例には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）などが含まれるが、これらに限定されない。

【0108】

別途に定義しない限り、用語「Ｃ_１－３アルコキシ」は1つの酸素原子を介して分子の残り部分に連結した１～３個の炭素原子を含むアルキル基を表す。前記Ｃ_１－３アルコキシには、Ｃ_１－２、Ｃ_２－３、Ｃ_３及びＣ_２アルコキシなどが含まれる。Ｃ_１－３アルコキシの実例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ―プロポキシ又はイソプロポキシを含む）などが含まれるが、これらに限定されない。

【0109】

「脱離基」という用語は、別の官能基又は原子で置換反応（例えば、求核置換反応）によって置換されてもよい官能基又は原子を指す。例えば、代表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホネート；塩素、臭素、ヨウ素；メシレート、トシレート、ｐ－ブロモベンゼンスルホネート、ｐ－トルエンスルホネートなどのスルホン酸；アセトキシ、トリフルオロアセトキシなどのアシルオキシなどを含む。

【0110】

「保護基」という用語は、「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」又は「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。「アミノ保護基」という用語は、アミノの窒素上の副反応を防止するのに適した保護基を指す。代表的なアミノ酸保護基は、ホルミル；アルカノイル（例えばアセチル、トリクロロアセチル又はトリフルオロアセチル）などのアシル；ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）などのアルコキシカルボニル；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）及び９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などのアリールメトキシカルボニル；ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）、１，１－ビス－（４’－メトキシフェニル）メチルなどのアリールメチル；トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などのシリルなどを含むが、これらに限定されない。「ヒドロキシル保護基」という用語は、ヒドロキシル上の副反応を防止するのに適した保護基を指す。代表的なヒドロキシル保護基は、メチル、エチル及びｔｅｒｔ－ブチルなどのアルキル、アルカノイル（例えば、アセチル）などのアシル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９－フルオレニルメチル（Ｆｍ）及びジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）などのアリールメチル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などのシリルなどを含むが、これらに限定されない。

【0111】

本発明の化合物は、以下に列挙する特定の実施形態、それらを他の化学合成法と組み合わせることによって形成される実施形態、及び当業者に周知の等価置換形態を含む、当業者に周知の様々な合成方法によって製造することができ、好ましい実施形態には、本発明の実施例が含まれるが、これらに限定されない。

【0112】

本発明の化合物の構造は、当業者に周知の従来の方法によって確認することができ、本発明が化合物の絶対配置に関する場合、この絶対配置は、当業者の従来の技術的手段によ
って確認することができる。例えば、単結晶Ｘ線回折（ＳＸＲＤ）の場合、培養した単結晶をＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ｖｅｎｔｕｒｅ回折計によって回折強度データを収集し、光源はＣｕＫα放射線であり、走査方法：φ／ω走査、更に直接法（Ｓｈｅｌｘｓ９７）で結晶構造解析して、絶対配置を確認できる。

【0113】

本発明に使用されたすべての溶媒は市販品から得ることができる。
本発明は下記の略語を使用する。ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを表し；Ｋ_２ＣＯ_３は炭酸カリウムを表し；ＭｅＩはヨードメタンを表し；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを表し；ＥＡは酢酸エチルを表し；ＴＨＦはテトラヒドロフランを表し；ＮａＨＭＤＳはヘキサメチルジシラザンナトリウムを表し；ＭｅＯＨはメタノールを表し；ＤＣＭはジクロロメタンを表し；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表し；ＰＥは石油エーテルを表し；ＥｔＯＨはエタノールを表し；ＡＣＮはアセトニトリルを表し；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表し；ＦＡはギ酸を表し；ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏはアンモニア水を表し；ＴＥＡはトリエチルアミンを表し；ＤＩＰＥＡはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを表し；Ｂｏｃ_２Ｏは二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルを表し；Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルを表し、アミノの保護基であり；ＥＤＣＩは１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩を表し；ＣＤＩはＮ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾールを表し；ＤＤＱは２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－ｐ－ベンゾキノンを表し；ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィー－質量クロマトグラフィーを表し；ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーを表し；ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーを表し；ＭＥＣは最小有効濃度を表し；ＬｎＣａｐは前立腺癌細胞を表し；ｓＧＣは可溶性グアニル酸シクラーゼを表し；ｃＧＭＰは環状グアノシン一リン酸を表す。

【0114】

化合物は、当分野の通常の命名原則に従って、又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアを使用して命名され、市販の化合物はサプライヤーのカタログで命名される。

【発明を実施するための形態】

【0115】

以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明の不利な制限を意味するものではない。本発明は本明細書で詳細に説明されており、その特定の実施形態も開示されており、当業者にとって、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明の特定の実施形態において様々な変更及び修正を行うことができることは明らかである。

【0116】

実施例１
合成スキーム：

【0117】

【化48】

【0118】

ステップＡ：１－１（２ｇ、１２．６１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に２－フルオロベンジルアミン（１．８９ｇ、１５．１４ｍｍｏｌ、１．７２ｍＬ、１．２ｅｑ）及び炭酸セシウム（６．１７ｇ、１８．９２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。窒素ガスで置換し、窒素ガスの保護下で、８０℃で１２時間撹拌した。反応溶液に水（２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１～２０：１）により精製し、得られた粗生成物を石油エーテル（１０ｍＬ）で撹拌し、濾過して乾燥させた後化合物１－ａを得た。

【0119】

ステップＢ：１－ａ（２．５ｇ、７．７０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物に還元鉄粉末（３．４４ｇ、６１．５６ｍｍｏｌ、８ｅｑ）及びＮＨ_４Ｃｌ（４．９４ｇ、９２．３５ｍｍｏｌ、３．２３ｍＬ、１２ｅｑ）を加えた。窒素ガスで置換し、７０℃で３時間撹拌し、反応溶液に水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、濾過した後分離し、有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～５：１）により精製して化合物１－ｂを得た。

【0120】

ステップＣ：１－ｂ（１．１ｇ、３．９３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（５０．００ｍＬ）溶液にＣＤＩ（９５５．６９ｍｇ、５．８９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）をゆっくりと加えた。添加完了後、混合物を７０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１～２：１）により精製して化合物１－ｃを得た。

【0121】

ステップＤ：３０℃で、１－２（５．０ｇ、２８．８９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のオキシ塩化リン（４９．５０ｇ、３２２．８３ｍｍｏｌ、３０．００ｍＬ、１１．１８ｅｑ）溶液に２，６－ルチジン（１３．８０ｇ、１２８．７９ｍｍｏｌ、１５．００ｍＬ、４．４６
ｅｑ）をゆっくりと滴下し、滴下完了後、窒素ガスで３回置換し、反応溶液を８０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を３０℃に冷却させ、次に、減圧濃縮して過剰の溶媒を除去し、最後に０～５℃で反応溶液を氷水（１００ｍＬ）にゆっくりと加え、次に、ＰＥ／ＥＡ（１００ｍＬ、１／１）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／０～２０／１）により精製して化合物１－ｆを得た。

【0122】

ステップＥ：－２０℃で、化合物１－ｆ（３．３ｇ、１４．４５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液にＮＨ_３のエタノール溶液（２０ｍＬ）を加え、反応溶液を－２０℃で５０分間撹拌し、反応溶液を濾過し、ケーキを収集し、次に、水（１０ｍＬ）及びエタノール（１０ｍＬ）で洗浄して、化合物１－ｇを得た。

【0123】

ステップＦ：１－ｃ（２００ｍｇ、８００．８７μｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（１．００ｍＬ）溶液に１－ｇ（４０３．７６ｍｇ、８００．８７μｍｏｌ、１．０ｅｑ）、炭酸セシウム（５２１．８８ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、ヨウ化第一銅（１５．２５ｍｇ、８０．０９μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）及び１，１０－フェナントロリン（２８．８６ｍｇ、１６０．１７μｍｏｌ、０．２ｅｑ）を加えた。窒素ガスで置換し、９０℃で３時間撹拌し、反応溶液に水（２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後濃縮して化合物１－ｄを得た。

【0124】

ステップＧ：１－ｄ（３００ｍｇ、７５６．９４μｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（９ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の混合物に還元鉄粉末（８４５．４２ｍｇ、１５．１４ｍｍｏｌ、２０ｅｑ）及びＮＨ_４Ｃｌ（８０９．７９ｍｇ、１５．１４ｍｍｏｌ、２０ｅｑ）を加えた。窒素ガスで置換し、７０℃で２時間撹拌し、反応溶液に水（１０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して化合物１－ｅを得た。

【0125】

ステップＨ：０℃で、１－ｅ（１２０ｍｇ、２９３．８２μｍｏｌ、１ｅｑ）のピリジン（１．５ｍＬ）溶液にクロロギ酸メチル（４１．６５ｍｇ、４４０．７２μｍｏｌ、３４．１４μＬ、１．５ｅｑ）を加え、０℃で３０分間撹拌し、反応溶液に水（１０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後濃縮し、残留物にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えて撹拌し、濾過して乾燥させた後化合物１を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ ｐｐｍ ８．０８ － ８．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．１９
（ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ － ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３３ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４２５．３ ［Ｍ＋１］^＋。

【0126】

実施例２
合成スキーム：

【0127】

【化49】

【0128】

０℃で、化合物１（５０ｍｇ、１１５．０４μｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液にＮａＨ（６．９０ｍｇ、１７２．５５μｍｏｌ、６０％の純度、１．５ｅｑ）を加え、０℃で１０分間撹拌し、次に、ヨードメタン（２４．４９ｍｇ、１７２．５５μｍｏｌ、１０．７４μＬ、１．５ｅｑ）を加え、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、反応溶液に水（５ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製して化合物２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ ｐｐｍ ８．０９ － ８．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ － ７．１９
（ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ － ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５５ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｓ， １Ｈ）， ３．５５
（ｓ， ２Ｈ）， ３．００ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４３９．３ ［Ｍ＋１］^＋。

【0129】

実施例３
合成スキーム：

【0130】

【化50】

【0131】

ステップＡ：窒素ガスの保護下で、化合物３－１（２ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ、１ｅｑ
）のトルエン（２０．００ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（５．５４ｇ、１６．９９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及び２－フルオロベンジルアミン（１．７０ｇ、１３．６０ｍｍｏｌ、１．５５ｍＬ、１．２ｅｑ）を加えた。混合物を８０℃に昇温させて１２時間撹拌した。冷却させた後、水（４０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出し、有機相を塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１～５：１）により分離して化合物３－ａを得た。

【0132】

ステップＢ：３－ａ（１．５０ｇ、５．６６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の混合物に還元鉄粉末（１．２６ｇ、２２．６２ｍｍｏｌ、４ｅｑ）及びＮＨ_４Ｃｌ（１．５１ｇ、５３．４９ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を加えた。窒素ガスで置換し、６０℃で６時間撹拌し、反応溶液を濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で洗浄し、濾液に更に飽和食塩水（５０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～４：１）により精製して化合物３－ｂを得た。

【0133】

ステップＣ：３－ｂ（１．００ｇ、４．２５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（２０．００ｍＬ）溶液にＣＤＩ（１．０３ｇ、６．３８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）をゆっくりと加えた。添加完了後、混合物を７０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１～２：１）により精製して化合物３－ｃを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ｐｐｍ ９．９９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｔ， Ｊ＝２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ － ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ＝２．５， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ － ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）。

【0134】

ステップＤ：３－ｃ（１１３ｍｇ、４３２．５７μｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（４．００ｍＬ）溶液に１－ｇ（２６１．７０ｍｇ、５１９．０９μｍｏｌ、１．０ｅｑ）、炭酸セシウム（２８１．８８ｍｇ、８６５．１５μｍｏｌ、２ｅｑ）、ヨウ化第一銅（８．２４ｍｇ、４３．２６μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）及び１，１０－フェナントロリン（１５．５９ｍｇ、８６．５１μｍｏｌ、０．２ｅｑ）を加えた。窒素ガスで置換し、１００℃で３時間撹拌し、反応溶液を冷却させた後、反応溶液に飽和食塩水（２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１～２：１）により化合物３－ｄを得た。

【0135】

ステップＥ：３－ｄ（１２０ｍｇ、２８９．６３μｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合物に還元鉄粉末（６４．７０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、４ｅｑ）及びＮＨ_４Ｃｌ（７７．４６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を加えた。窒素ガスで置換し、７０℃で３時間撹拌し、反応溶液を濾過し、ケーキをメタノール（１０ｍＬ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）で洗浄し、濾液に飽和食塩水（１０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して化合物３－ｅを得た。

【0136】

ステップＦ：０℃で、３－ｅ（４２ｍｇ、９１．０６μｍｏｌ、１ｅｑ）のピリジン（１．５ｍＬ）溶液にクロロギ酸メチル（１２．９１ｍｇ、１３６．６０μｍｏｌ、１０．５８μＬ、１．５ｅｑ）を加え、０℃で１時間撹拌し、反応溶液を氷水（２０ｍＬ）に注ぎ、飽和食塩水（１０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食
塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ［移動相：水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］により精製して化合物３を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ ｐｐｍ ８．１８
（ｄｄ， Ｊ＝２．５， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．３７ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ５．１４
（ｓ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４４３．１ ［Ｍ＋１］^＋。

【0137】

実施例４
合成スキーム：

【0138】

【化51】

【0139】

ステップＡ：窒素ガスの保護下で、３－１（２ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のトルエン（２０．００ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（５．５４ｇ、１６．９９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及び２－トリフルオロメチルベンジルアミン（２．３８ｇ、１３．６０ｍｍｏｌ、１．５５ｍＬ、１．２ｅｑ）を加えた。混合物を８０℃に昇温させて１２時間撹拌した。冷却させた後、水（４０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出し、有機相を塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１～５：１）により分離して化合物４－ａを得た。

【0140】

ステップＢ：４－ａ（１．７０ｇ、５．３９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の混合物に還元鉄粉末（１．２０ｇ、２１．５７ｍｍｏｌ、４ｅｑ）及びＮＨ_４Ｃｌ（１．４４ｇ、２６．９７ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を加えた。窒素ガスで置換し、６０℃で３時間撹拌し、反応溶液を濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で洗浄し、濾液に更に飽和食塩水（６０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～４：１）により精製して化合物４－ｂを得た。

【0141】

ステップＣ：４－ｂ（１．２１ｇ、４．２５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（２０．００ｍＬ）溶液にＣＤＩ（１．０３ｇ、６．３８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）をゆっくりと加えた
。添加完了後、混合物を７０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１～２：１）により精製して化合物４－ｃを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ ｐｐｍ １１．６０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｔ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）。

【0142】

ステップＤ：４－ｃ（１４０ｍｇ、４４９．８２μｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（１．００ｍＬ）溶液に１－ｇ（２２６．７８ｍｇ、４４９．８２μｍｏｌ、１．０ｅｑ）、炭酸セシウム（２９３．１２ｍｇ、８９９．６４μｍｏｌ、２ｅｑ）、ヨウ化第一銅（８．５７ｍｇ、４４．９８μｍｏｌ、０．１０ｅｑ）及び１，１０－フェナントロリン（１６．２１ｍｇ、８９．９６μｍｏｌ、０．２ｅｑ）を加えた。窒素ガスで置換し、１００℃で３時間撹拌し、反応溶液を冷却させた後濾過し、ケーキをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄し、更に濾液に飽和食塩水（２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後濃縮して化合物４－ｄを得た。

【0143】

ステップＥ：４－ｄ（１５０ｍｇ、３２３．０４μｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（９ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の混合物に還元鉄粉末（３６０．８４ｍｇ、６．４６ｍｍｏｌ、２０ｅｑ）及びＮＨ_４Ｃｌ（３４５．５９ｍｇ、６．４６ｍｍｏｌ、２０ｅｑ）を加えた。窒素ガスで置換し、７０℃で３時間撹拌し、反応溶液を濾過し、ケーキをメタノール（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮した後薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して化合物４－ｅを得た。

【0144】

ステップＦ：０℃で、４－ｅ（３９．５５ｍｇ、９１．０６μｍｏｌ、１ｅｑ）のピリジン（１．０ｍＬ）溶液にクロロギ酸メチル（１２．９１ｍｇ、１３６．６０μｍｏｌ、１０．５８μＬ、１．５ｅｑ）を加え、０℃で１時間撹拌し、反応溶液を氷水（１０ｍＬ）に注ぎ、飽和食塩水（１０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ［移動相：水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］により精製して化合物４を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ ｐｐｍ ８．１８ （ｄｄ， Ｊ＝２．５， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．３７ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）
ｍ／ｚ： ４９３．１ ［Ｍ＋１］^＋。

【0145】

実施例５
合成スキーム：

【0146】

【化52】

【0147】

ステップＡ：－２０℃で、１－ｆ（１．３ｇ、５．６９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（１００．００ｍＬ）溶液にｐ－メトキシベンジルアミン（１．５６ｇ、１１．３８ｍｍｏｌ、１．４７ｍＬ、２ｅｑ）のＤＣＭ（１００．００ｍＬ）溶液をゆっくりと加え、混合物を－２０℃で１時間撹拌し、水（５０．００ｍＬ）を加えて洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で撹拌し、濾過して乾燥させた後化合物５－ｂを得た。

【0148】

ステップＢ：ＣｏＣｌ_２・６Ｈ_２Ｏ（１．７１ｇ、７．１９ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）のＴＨＦ（２００．００ｍＬ）及び水（１００．００ｍＬ）溶液に５－２（１０ｇ、７１．８９ｍｍｏｌ、８．００ｍＬ、１ｅｑ）を加え、次に、ＮａＢＨ_４（１３．６０ｇ、３５９．４５ｍｍｏｌ、５ｅｑ）をバッチで加え、反応溶液を３０℃で１２時間撹拌し、反応溶液にＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（２５％、２０ｍＬ）をゆっくりと加え、更に水（１００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～３：１）により分離して化合物５－ｃを得た。

【0149】

ステップＣ：５－ｃ（３．６５ｇ、２５．４９ｍｍｏｌ、２．９９ｍＬ、１．５ｅｑ）のトルエン（３０．００ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（８．３１ｇ、２５．４９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及び３－１（３．０ｇ、１６．９９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。混合物を８０℃に昇温させて１２時間撹拌し、濾過した後濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１～１０：１）により分離して化合物５－ｄを得た。

【0150】

ステップＤ：５－ｄ（２．０ｇ、７．０６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）の混合物に還元鉄粉末（１．９７ｇ、３５．３０ｍｍｏｌ、５ｅｑ）及びＮＨ_４Ｃｌ（１．８９ｇ、３５．３０ｍｍｏｌ、１．２３ｍＬ、５ｅｑ）を加え、７０℃で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～３：１）により精製して化合物５－ｅを得た。

【0151】

ステップＥ：５－ｅ（１．０ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（１００．００ｍＬ）溶液にＣＤＩ（９６０．５１ｍｇ、５．９２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）をゆっくりと加えた。添加完了後、混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１～３：１）により精製して化合物５－ｆを得た。

【0152】

ステップＦ：５－ｆ（４５０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（１０．００ｍＬ）溶液に５－ｂ（１．０４ｇ、２．４２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、炭酸セシウム（６３０．１３ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、ヨウ化第一銅（３０．６９ｍｇ、１６１．１６μｍｏｌ、０．１ｅｑ）及び８－ヒドロキシキノリン（２３．３９ｍｇ、１６１．１６μｍｏｌ、２７．８５μＬ、０．１ｅｑ）を加え、窒素ガスで置換し、１００℃で３時間撹拌し、反応溶液に水（５０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～３：１）により精製して化合物５－ｇを得た。

【0153】

ステップＧ：５－ｇ（９００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（５０．００ｍＬ）及び水（５．００ｍＬ）溶液にＤＤＱ（１．５２ｇ、６．６９ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を加え、３０℃で１２時間撹拌し、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と撹拌し、濾過して乾燥させた後化合物５－ｈを得た。

【0154】

ステップＨ：５－ｈ（５０ｍｇ、８５．５９μｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物に還元鉄粉末（９５．５９ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、２０ｅｑ）及びＮＨ_４Ｃｌ（９１．５６ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、２０ｅｑ）を加え、７０℃で１時間撹拌し、冷却させた後反応溶液を濾過し、濾液に水（２０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（２５ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後濃縮して化合物５－ｉを得た。

【0155】

ステップＩ：０℃で、５－ｉ（２０ｍｇ、４９．７１μｍｏｌ、１ｅｑ）のピリジン（１．０ｍＬ）溶液にクロロギ酸メチル（７．０５ｍｇ、７４．５７μｍｏｌ、５．７８μＬ、１．５ｅｑ）を加え、０℃で３０分間撹拌し、反応溶液に水（１０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ［移動相：水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］により精製して化合物５を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ ｐｐｍ ８．２０ （ｄｄ， Ｊ＝２．６， ９．４
Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｔ， Ｊ＝２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ － ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３７ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ５．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４６１．１ ［Ｍ＋１］^＋。

【0156】

実施例６
合成スキーム：

【0157】

【化53】

【0158】

０℃で、化合物５（１５ｍｇ、３２．５８μｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（１．００ｍＬ）溶液にＮａＨ（１．９５ｍｇ、４８．８７μｍｏｌ、６０％の純度、１．５ｅｑ）を加え、０℃で３０分間撹拌した後ヨードメタン（６．９４ｍｇ、４８．８７μｍｏｌ、３．０４μＬ、１．５ｅｑ）を加え、０℃で３０分間撹拌を続け、反応溶液を水（３０ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、次に、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ［移動相：水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］により精製して化合物６を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ ｐｐｍ ８．４７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝２．６， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ － ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ － ７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６４ － ６．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ５．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６６ －３．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．００ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４７５．１ ［Ｍ＋１］^＋。

【0159】

実施例７
合成スキーム：

【0160】

【化54】

【0161】

ステップＡ：窒素ガスの保護下で、３－１（２ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のトルエン（２０．００ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（２．２０ｇ、１６．９９ｍｍｏｌ、２．９６ｍＬ、１．５ｅｑ）及び２－クロロベンジルアミン（１．６０ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ、１．３７ｍＬ、１ｅｑ）を加えた。混合物を８０℃に昇温させて１７時間撹拌した。冷却させた後、水（２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１～５０：１）により分離して化合物７－ａを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ４．９４ （ｄ， Ｊ＝６．０２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．１７ － ７．３４ （ｍ， ２ Ｈ） ７．３７ － ７．４７ （ｍ， ２ Ｈ） ８．２２ （ｄｄ， Ｊ＝７．９１， ２．８９
Ｈｚ， １ Ｈ） ８．４０ （ｄ， Ｊ＝２．８９ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．４７ － ８．６７ （ｍ， １ Ｈ）。

【0162】

ステップＢ：７－ａ（３．１３ｇ、８．０１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）の混合物に還元鉄粉末（２．２４ｇ、４０．０３ｍｍｏｌ、５ｅｑ）及びＮＨ_４Ｃｌ（１．７１ｇ、３２．０２ｍｍｏｌ、１．１２ｍＬ、４ｅｑ）を加えた。窒素ガスで置換し、８０℃で１７時間撹拌し、反応溶液を濾過し、濾液に更に水（８０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１～５：１）により精製して化合物７－ｂを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ ｐｐｍ ７．４４ － ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ － ７．３０ （ｍ， １Ｈ），
７．２８ － ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ＝２．６ Ｈｚ，
１Ｈ）， ６．６４ （ｄｄ， Ｊ＝２．８， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０９ （ｔ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５８ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0163】

ステップＣ：７－ｂ（１．１６ｇ、３．７５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（３０．００ｍＬ）溶液にＣＤＩ（９１１．３７ｍｇ、５．６２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）をゆっくりと加えた。添加完了後、混合物を７５℃で４時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１～４：１）により精製して化合物
７－ｃを得た。

【0164】

ステップＤ：７－ｃ（０．３ｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（５．００ｍＬ）溶液に１－ｇ（２４５．７６ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、炭酸セシウム（７０４．０１ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、ヨウ化第一銅（２０．５８ｍｇ、１０８．０４μｍｏｌ、０．１ｅｑ）及び１，１０－フェナントロリン（３８．９４ｍｇ、２１６．０８μｍｏｌ、０．２ｅｑ）を加えた。窒素ガスで置換し、９０℃で３時間撹拌し、反応溶液を冷却させた後濾過し、濾液に水（１０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５：１（１０ｍＬ×４）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後濃縮して化合物７－ｄを得た。

【0165】

ステップＥ：７－ｄ（２７６．００ｍｇ、６４０．７０μｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合物に還元鉄粉末（７１５．６０ｍｇ、１２．８１ｍｍｏｌ、２０ｅｑ）及びＮＨ_４Ｃｌ（６８５．４４ｍｇ、１２．８１ｍｍｏｌ、４４８．００μＬ、２０ｅｑ）を加え、７５℃で１．５時間撹拌し、冷却させた後反応溶液を濾過し、濾液を濃縮した後水（１０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１（１０ｍｌ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した後残留物を薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して化合物７－ｅを得た。

【0166】

ステップＦ：０℃で、７－ｅ（２０ｍｇ、４９．９０μｍｏｌ、１ｅｑ）のピリジン（１．０ｍＬ）溶液にクロロギ酸メチル（４．７２ｍｇ、４９．９５μｍｏｌ、３．８７μＬ、１．００ｅｑ）を加え、０℃で３０分間撹拌し、反応溶液を水（１ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ［移動相：水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］により精製して化合物７を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ ８．２３ （ｄｄ， Ｊ＝９．４７， ２．５７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９８ － ８．１４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ＝７．８４， １．３２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１９ － ７．４３ （ｍ，
２ Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ＝６．４０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３７ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．６２ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ） ；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４５９．０ ［Ｍ＋１］^＋。

【0167】

実施例８
合成スキーム：

【0168】

【化55】

【0169】

ステップＡ：３－ｅ（４０ｍｇ、１０４．０６μｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に順次にトリフルオロメタンスルホン酸トリフルオロエチル（４８．３１ｍｇ、２０８．１５μｍｏｌ、２．０ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（４０．３５ｍｇ、３１２．２２μｍｏｌ、５４．３８μＬ、３．０ｅｑ）を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。冷却させた後水（２０ｍＬ）を加え、ＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）により精製して化合物８－ａを得た。

【0170】

ステップＢ：８－ａ（１５ｍｇ、３２．１６μｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液にＣＤＩ（１０．４３ｍｇ、６４．３３μｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、混合物を９０℃で６時間撹拌した。反応溶液に飽和食塩水（１０ｍＬ）を加え、ＥＡ（８ｍＬ×２）で抽出し、塩水（１０ｍＬ）で有機相を洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して濃縮し、残余物を得た。残余物を分取ＨＰＬＣ［移動相：水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］により精製して化合物８を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ ｐｐｍ ８．１９ （ｄｄ， Ｊ＝２．４， ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ＝１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ － ７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ － ７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９ （ｂｒ
ｓ， １Ｈ）， ５．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９１ （ｑ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４９３．１ ［Ｍ＋１］^＋。

【0171】

実施例９
合成スキーム：

【0172】

【化56】

【0173】

ステップＡ：アンモニア水（３．６４ｇ、１０３．８６ｍｍｏｌ、４．００ｍＬ、４．０３ｅｑ）及びジイソプロピルエチルアミン（５．００ｇ、３８．６６ｍｍｏｌ、６．７３ｍＬ、１．５ｅｑ）をジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解させて溶液１を得、９－１（５ｇ、２５．７８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に溶解させて溶液２を得、０℃の条件下で、溶液１を溶液２にゆっくりと滴下し、０℃で１時間撹拌し、反応溶液を濾過して化合物９－ａを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ ｐｐｍ ８．５７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ９．０１ （ｓ， １ Ｈ） ９．１９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）。

【0174】

ステップＢ：９－ａ（０．２ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、化合物３－ｃ（２
４９．４４ｍｇ、９５４．８６μｍｏｌ、１ｅｑ）及び無水炭酸カリウム（２６３．９４ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで３回置換し、２５℃で２時間撹拌した。反応溶液を４０ｍＬの水に滴下し、１５分間撹拌し、次に、濾過して化合物９－ｂを得た。

【0175】

ステップＣ：化合物９－ｂ（４００ｍｇ、８７９．５２μｍｏｌ、１ｅｑ）をＭｅＯＨ（９ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３ｍＬ）に溶解させ、当該溶液にＦｅ（９８２．３３ｍｇ、１７．５９ｍｍｏｌ、２０ｅｑ）及びＮＨ_４Ｃｌ（９４０．９３ｍｇ、１７．５９ｍｍｏｌ、６１４．９９μＬ、２０ｅｑ）を加え、７５℃で１時間撹拌した。反応溶液を２５℃に冷却させ、珪藻土で濾過し、濾液を濃縮した後、薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して化合物９－ｃを得た。

【0176】

ステップＤ：化合物９－ｃ（４５ｍｇ、１２１．８４μｍｏｌ、１ｅｑ）をピリジン（２ｍＬ）に溶解させ、０℃でクロロギ酸メチル（１７．２７ｍｇ、１８２．７６μｍｏｌ、１４．１６μＬ、１．５ｅｑ）を滴下し、当該温度で３０分間撹拌し、反応溶液を２ｍＬの水に滴下し、ＥＡ（３ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ［移動相：水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］により精製して化合物９を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ ３．６８ （ｓ， ３ Ｈ） ５．１５ （ｓ，
２ Ｈ） ７．０９ － ７．４３ （ｍ， ６ Ｈ） ８．０９ （ｄ， Ｊ＝１．８８ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．１６ （ｄｄ， Ｊ＝９．３５， ２．４５ Ｈｚ， １
Ｈ） ８．２８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ８．８５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４２８．０ ［Ｍ＋１］^＋。
実施例１０
合成スキーム：

【0177】

【化57】

【0178】

ステップＡ：０℃及び窒素ガスの保護下で、化合物３－ｅ（２０３ｍｇ、５１２．３３μｍｏｌ、１ｅｑ）のピリジン（２．０ｍＬ）溶液に化合物１０－１（２１９．７４ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１５８．０９μＬ、３ｅｑ）を一回で加え、混合物を０℃で１時間撹拌して反応させ、得られた反応溶液を水（２０ｍＬ）に一滴ずつ加え、次に、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した後、残留物を薄層クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して化合物１０－ａの粗生成物を得、当該粗生成物を更に精製せずに次のステップの反応に直接に使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４９１．０ ［Ｍ＋１］^＋。

【0179】

ステップＢ：０℃及び窒素ガスの保護下で、化合物１０－ａ（６５ｍｇ、１３２．４２μｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液にＮａＨＭＤＳ（１Ｍ、２６４．８５μＬ、２ｅｑ）を一回で加え、混合物を０℃で１時間反応させた。次に、氷浴（１０ｍＬ）に一滴ずつ加えた後、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、吸引濾過し、濾液を減圧濃縮した後の残留物を分取ＨＰＬＣ［移動相：水（０．０４％のＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］により精製して化合物１０を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ ｐｐｍ １１．７７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１７ － ８．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ － ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ － ７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．３５ （ｔ， Ｊ＝４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７
（ｔ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８ － ３．５６ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４５５．２ ［Ｍ＋１］^＋。

【0180】

実施例１１
合成スキーム：

【0181】

【化58】

【0182】

化合物９－ｃ（２００ｍｇ、３４９．２８μｍｏｌ、１ｅｑ）をピリジン（２ｍＬ）に溶解させ、０℃で１１－１（５５．８２ｍｇ、５２３．９２μｍｏｌ、１．５ｅｑ）を滴下し、当該温度で３０分間撹拌した。反応完了後、反応溶液を２ｍＬの水に滴下し、ＥＡ（４ｍＬ×３）で抽出し、有機相を減圧濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ［移動相：水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］により精製して化合物１１を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ １．１３ （ｄ， Ｊ＝６．７８ Ｈｚ， ６ Ｈ） ２．６７ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝６．７８ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．１５
（ｓ， ２ Ｈ） ７．１０ － ７．１８ （ｍ， １ Ｈ） ７．１７ － ７．３９ （ｍ， ５ Ｈ） ８．０９ （ｓ， １ Ｈ） ８．１６ （ｄｄ， Ｊ＝９．２９， ２．３８ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．３７ （ｓ， １ Ｈ） ９．３３ （ｓ，
１ Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４４０．１ ［Ｍ＋１］^＋。

【0183】

実施例１２
合成スキーム：

【0184】

【化59】

【0185】

化合物９－ｃ（２００ｍｇ、３４９．２８μｍｏｌ、１ｅｑ）をピリジン（２ｍＬ）に溶解させ、０℃で１２－１（７６．８１ｍｇ、５２３．９２μｍｏｌ、６９．８３μＬ、１．５ｅｑ）を滴下し、当該温度で３０分間撹拌した。反応溶液を２ｍＬの水に滴下し、ＥＡ（４ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ［移動相：水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］により精製して化合物１２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ ｐｐｍ １．１５ － １．５６ （ｍ， ３ Ｈ） １．４０ （ｑ， Ｊ＝１２．０５ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．６６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．６７ Ｈｚ，
１ Ｈ） １．７６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２．６７ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．８８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．１７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．３１ － ２．４３ （ｍ， １ Ｈ） ５．１４ （ｓ， ２ Ｈ） ７．０６ － ７．４３ （ｍ， ６ Ｈ） ８．０９ （ｔ， Ｊ＝２．０７ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．１５ （ｄｄ， Ｊ＝９．２２， ２．４５ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．３６ （ｓ， １ Ｈ） ９．１５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４８０．０ ［Ｍ＋１］^＋。

【0186】

実施例１３
合成スキーム：

【0187】

【化60】

【0188】

化合物９－ｃ（０．０３６ｇ、９４．０６μｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＥＡ（４８．６３ｍｇ、３７６．２５μｍｏｌ、６５．５４μＬ、４ｅｑ）及び１３－１（２４．００ｍｇ、１０３．４７μｍｏｌ、１２．９７μＬ、１．１ｅｑ）
を加え、得られた混合物を１３０℃で２時間撹拌した。反応溶液を分取ＨＰＬＣ［移動相：水（０．０５％のアンモニア水）－ＡＣＮ］により精製して化合物１３を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ ｐｐｍ ８．１９ － ８．０６
（ｍ， ２Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ － ７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８３ － ３．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９５ － ２．８０ （ｍ， ４Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４４０．２ ［Ｍ＋１］^＋。

【0189】

実施例１４
合成スキーム：

【0190】

【化61】

【0191】

２５℃で、１４－１（０．１５９ｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させ、塩化オキサリル（１１７．８８ｍｇ、９２８．７０μｍｏｌ、８１．２９μＬ、０．９ｅｑ）及びＤＭＦ（７．５４ｍｇ、１０３．１９μｍｏｌ、７．９４μＬ、０．１ｅｑ）を加え、ガスが放出されなくなるまで撹拌し、当該反応溶液を化合物９－ｃ（１１９．０９ｍｇ、２０６．３８μｍｏｌ、０．２ｅｑ）のＤＣＭ（１ｍＬ）及びピリジン（１ｍＬ）の溶液に滴下し、２５℃で２時間撹拌した。反応溶液に２ｍＬの水を加え、ＤＣＭ（４ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ［移動相：水（０．０４％のＮＨ_３Ｈ_２Ｏ）－ＡＣＮ］により精製して化合物１４を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ １．３１ － １．３８ （ｍ， ２ Ｈ） １．６８ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ５．１５ （ｓ， ２ Ｈ） ７．１１ － ７．１８ （ｍ， ２ Ｈ）７．１７ － ７．４０ （ｍ， ４ Ｈ） ８．０５ － ８．１２ （ｍ， ２ Ｈ） ８．２２ （ｄｄ， Ｊ＝９．３５， ２．５７ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．１０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５０６．０ ［Ｍ＋１］^＋。

【0192】

実施例１５
合成スキーム：

【0193】

【化62】

【0194】

ステップＡ：ピリジニウムトリブロミド（ｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ ｔｒｉｂｒｏｍｉｄｅ）（１２．５０ｇ、７．８１ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を化合物１５－１（１．５０ｇ、９．７７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のｔｅｒｔ－ブタノール（５４ｍＬ）溶液に加え、２５℃で６時間撹拌した。反応溶液を濾過し、ＥＡ（２０ｍＬ）でケーキを洗浄し、濾液に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を収集し、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥＡ＝５：１～３：１）により精製・分離して化合物１５－ａを得た。

【0195】

ステップＢ：化合物１５－ａ（１．５ｇ、４．５８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び塩化アンモニウム（１．２３ｇ、２２．９１ｍｍｏｌ、５ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）及び水（８ｍＬ）に溶解させ、次に、上記混合溶液に亜鉛粉末（１．５０ｇ、２２．９１ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を加え、当該反応系を２５℃で１時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を収集し、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥＡ＝５：１～１：１）により分離・精製して化合物１５－ｂを得た。

【0196】

ステップＣ：化合物１５－ｂ（１５０ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで置換し、０℃でＮａＨ（３５．３８ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ、６０％の純度、１ｅｑ）を当該反応溶液に加え、２５℃で３０分間撹拌した。次に、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１４７．５ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ、１５６．６μＬ、１ｅｑ）を一滴ずつ滴下し、２５℃で１時間撹拌した。０℃に冷却させ、窒素ガスの保護下でＮａＨ（７０．７６ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、６０％の純度、２ｅｑ）を上記反応系に加え、３０分間撹拌した後、ヨードメタン（２６３．６７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、１１５．６５μＬ、２．１ｅｑ）を一滴ずつ加え、反応系を２５℃で１時間撹拌した。反応溶液をＨ_２Ｏ（４５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により分離・精製して化合物１５－ｃを得た。

【0197】

ステップＤ：化合物１５－ｃ（７０ｍｇ、２１３．４９μｍｏｌ、１ｅｑ）及び化合物３－ｃ（６６．９２ｍｇ、２５６．１９μｍｏｌ、１．２ｅｑ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（１３９．１２ｍｇ、４２６．９８μｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、窒素ガスで置換した。窒素ガスの雰囲気下で、当該反応系を１００℃で１５時間撹拌した。反応系にＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により分離・精製して化合物１５－ｄを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）：
δ ｐｐｍ ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄｄ， Ｊ＝８．８５， ２．５７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０４ （ｄｄ， Ｊ＝２．４５， １．５７ Ｈｚ，
１ Ｈ）， ７．３８－７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３－７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４－７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｔ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５２
（ｓ， ６Ｈ）， ０．９９ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．０２ （ｓ， ９Ｈ）。

【0198】

ステップＥ：トリフルオロ酢酸（１５４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１８．６６ｅｑ）を化合物１５－ｄ（４０ｍｇ、７２．３８μｍｏｌ、１ｅｑ）の無水ジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液に加え、２５℃で４８時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ［移動相：水（０．０４％のＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）－ＡＣＮ］により精製して化合物１５を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ｐｐｍ ８．３５
（ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５－８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ － ７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２９ （ｓ， ２Ｈ）， １．５１ （ｓ， ６ Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４２３．２ ［Ｍ＋１］^＋。

【0199】

実施例１６
合成スキーム：

【0200】

【化63】

【0201】

２５℃で、ｐ－フルオロ安息香酸（２４５．４５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させ、ＤＭＦ（７．５４ｍｇ、１０３．１９μｍｏｌ、７．９４μＬ、０．１ｅｑ）及び塩化オキサリル（２００．１２ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１３８
．０１μＬ、０．９ｅｑ）を加え、ガスが放出されなくなるまで撹拌し、当該反応溶液を化合物９－ｃ（０．２ｇ、３５０．３７μｍｏｌ、０．２ｅｑ）のＤＣＭ（１ｍＬ）及びピリジン（１ｍＬ）溶液に滴下し、２５℃で２時間撹拌した。反応溶液に２ｍＬの水を加え、ＤＣＭ（４ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ［移動相：水（０．０４％のＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）－ＡＣＮ］により精製して化合物１６を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ ５．１６ （ｓ， ２ Ｈ） ７．１２ － ７．１８ （ｍ， １ Ｈ） ７．１９ － ７．２６ （ｍ， １ Ｈ） ７．２７ － ７．４３ （ｍ， ６ Ｈ） ８．０４ － ８．１８ （ｍ， ３ Ｈ） ８．１８ － ８．３４ （ｍ， ２ Ｈ） ９．８２ （ｓ， １ Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：
４９２．２ ［Ｍ＋１］^＋。

【0202】

実施例１７
合成スキーム：

【0203】

【化64】

【0204】

ステップＡ：０℃で、１７－１（３ｇ、２５．８４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液にＮａＨ（２．０７ｇ、５１．６７ｍｍｏｌ、６０％の純度、２ｅｑ）を注意深くゆっくりと加え、０℃で０．５時間撹拌し、更に溶液にヨードメタン（４．４０ｇ、３１．００ｍｍｏｌ、１．９３ｍＬ、１．２ｅｑ）を加え、室温にゆっくりと戻せ、０．５時間撹拌し、４５℃で３時間撹拌し、室温に冷却させた後、飽和塩化アンモニウム溶液（６０ｍＬ）を加えて反応をクエンチングさせ、水（１０ｍＬ）を加えて希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後１０℃以下で濃縮して化合物１７－ａを得た。^１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．３１－１．２７ （ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ， ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１７－１．１４ （ｄｄ， Ｊ＝４ Ｈｚ， ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0205】

ステップＢ：１７－ａ（０．５６ｇ、４．３０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液にＫＯＨ（４８３．１９ｍｇ、８．６１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の水（２．５ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。添加完了後、混合物を２０℃で１５時間撹拌した。反応溶液を４０℃未満で濃縮し、濃縮溶液を石油エーテル（１５ｍＬ）で洗浄し、次に、水相を氷水（１５ｍＬ）に注ぎ、溶液を３Ｍの塩酸水溶液でｐＨを５～６に調節し、ＤＣＭ（１２ｍＬ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濃縮して化合物１７－ｂ
を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ １２．５５ （ｓ， １Ｈ）， ３．２９ （ｓ，３Ｈ）， １．１４－１．１２ （ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，８．８ Ｈｚ， ２Ｈ），１．０７－１．０４（ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ， ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0206】

ステップＣ：０℃で、１７－ｂ（３５０ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）及びＤＭＦ（２２．０３ｍｇ、３０１．４３μｍｏｌ、２３．１９μＬ、０．１ｅｑ）溶液に塩化オキサリル（３４４．３３ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ、２３７．４７μＬ、０．９ｅｑ）を加え、窒素ガスで置換し、０℃で０．５時間撹拌し、溶液に９－ｃ（２６１．９４ｍｇ、６０２．８５μｍｏｌ、０．２ｅｑ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液を一滴ずつ加え、更にピリジン（４７６．８５ｍｇ、６．０３ｍｍｏｌ、４８６．５９μＬ、２ｅｑ）を加え、混合溶液を２０℃で５時間撹拌し、反応溶液を水（２０ｍＬ）でクエンチングさせ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１５ｍＬ×３）で洗浄し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～０．１：１）により精製して得られた粗生成物を更に分取ＨＰＬＣ［移動相：水（０．０５％のアンモニア水）－ＡＣＮ］により精製して化合物１７を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ｐｐｍ １．２３－１．２５（ｄｄ， Ｊ＝２．８Ｈｚ， ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３２－１．３５ （ｄｄ， Ｊ＝４Ｈｚ， ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｓ， １Ｈ）， ３．５０（ｓ， ３Ｈ）， ５．２８（ｓ， ２Ｈ）， ７．０９－７．１４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２９－７．３６（ｄｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １４．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０１（ｓ， １Ｈ）， ８．１９（ｓ， １Ｈ）， ８．３５－８．３７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４６８．０ ［Ｍ＋１］^＋。

【0207】

実施例１８
合成スキーム：

【0208】

【化65】

【0209】

３－ｅ（１００ｍｇ、２６０．１８μｍｏｌ、１ｅｑ）を溶解させたピリジン（４ｍＬ）溶液にＥＤＣＩ（３９９．０２ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、８ｅｑ）及び１４－１（８０．１８ｍｇ、５２０．３７μｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、反応混合物を３０℃で２時間撹拌した。反応溶液を水（５０ｍＬ）で希釈した後、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後減圧濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ［移動相：水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］により精製して化合物１８を得た。^１Ｈ ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ ｐｐｍ ８．６０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ
）， ８．２２ （ｄｄ， Ｊ＝２．３， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ － ７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ６．２６ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ２Ｈ）， １．７４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．３２ － １．１５ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５２１．２ ［Ｍ＋１］^＋。

【0210】

実施例１９
合成スキーム：

【0211】

【化66】

【0212】

１－ｅ（１００ｍｇ、２７２．９６μｍｏｌ、１ｅｑ）を溶解させたピリジン（３ｍＬ）溶液にＥＤＣＩ（４１８．６２ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、８ｅｑ）及び１４－１（８４．１２ｍｇ、５４５．９２μｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、反応混合物を３０℃で２時間撹拌した。反応溶液を水（５０ｍＬ）で希釈した後、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後減圧濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ［移動相：水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］により精製して化合物１９を得た。^１Ｈ ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ ｐｐｍ ８．５８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１４ － ８．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ － ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ － ７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２２ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ５．１６ （ｓ， ２Ｈ）， １．７７ － １．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１ － １．２０ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５０３．２ ［Ｍ＋１］^＋。

【0213】

実施例２０
合成スキーム：

【0214】

【化67】

【0215】

０℃で、化合物９（１６９ｍｇ、３９５．４５μｍｏｌ、１ｅｑ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、次に、得られた溶液にＮａＨ（２０．５６ｍｇ、５１４．０８μｍｏｌ、６０％の純度、１．３ｅｑ）を加え、９０分間撹拌し、次に、２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１１０．１４ｍｇ、４７４．５４μｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加え、２０℃に昇温させ、３６時間撹拌した。反応溶液に２ｍＬの水を加え、１Ｍの塩酸水溶液でそのｐＨを６～７に調節し、次に、ＥＡ（４ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ［移動相：水（０．０４％のＮＨ_３Ｈ_２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］により精製して化合物２０を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ ｐｐｍ ４．８５ （ｑ， Ｊ＝９．０３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ５．１８ （ｓ， ２ Ｈ） ７．１４ － ７．１９ （ｍ， １ Ｈ） ７．２１ － ７．２７ （ｍ， １ Ｈ） ７．３０ － ７．４０ （ｍ， ２ Ｈ） ７．９９ （ｄｄ， Ｊ＝９．１０， ２．４５ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．１２ （ｔ， Ｊ＝２．１３ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．５２ （ｓ， １ Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４７８．２ ［Ｍ＋１］^＋。

【0216】

実施例２１
合成スキーム：

【0217】

【化68】

【0218】

２５℃で、２１－１（２０３ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させ、塩化オキサリル（２３１．６３ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１５９．７４μＬ、
０．９ｅｑ）及びＤＭＦ（１４．８２ｍｇ、２０２．７７μｍｏｌ、１５．６０μＬ、０．１ｅｑ）を加え、ガスが放出されなくなるまで撹拌し、当該反応溶液を化合物９－ｃ（１７６．２０ｍｇ、４０５．５３μｍｏｌ、０．２ｅｑ）のＤＣＭ（１ｍＬ）及びピリジン（１ｍＬ）の溶液に滴下し、２５℃で２時間撹拌した。反応溶液に２ｍＬの水を加え、ＤＣＭ（４ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（水（０．０４％のＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；アセトニトリル：３５％～６２％、１０分）により精製して化合物２１を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ ｐｐｍ
０．５３ － ０．７５ （ｍ， ２ Ｈ） １．１４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝２．３８
Ｈｚ， ２ Ｈ） １．４４ （ｓ， ３ Ｈ） ５．１６ （ｓ， ２ Ｈ） ７．１２ － ７．２８ （ｍ， ４ Ｈ） ７．２７ － ７．４０ （ｍ， ２ Ｈ） ８．０７ （ｓ， １ Ｈ） ８．１１ （ｓ， １ Ｈ） ８．２１ （ｄｄ， Ｊ＝９．２９， ２．３８ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．８５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４５２．２ ［Ｍ＋１］^＋。

【0219】

実施例２２
合成スキーム：

【0220】

【化69】

【0221】

化合物３－ｅ（０．１ｇ、２６０．１８μｍｏｌ、１ｅｑ）をピリジン（２ｍＬ）に溶解させ、０℃でクロロギ酸エチル（４２．３５ｍｇ、３９０．２８μｍｏｌ、３７．１５μＬ、１．５ｅｑ）を滴下し、当該温度下で３０分間撹拌した。反応完了後、反応溶液を４ｍＬの水に滴下し、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ［移動相：水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］により精製して化合物２２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ ｐｐｍ １．０２ － １．３３ （ｍ， ３ Ｈ） ４．０６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．７８ Ｈｚ，
２ Ｈ） ５．１３ （ｓ， ２ Ｈ） ６．３３ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ） ７．１０ － ７．１７ （ｍ， １ Ｈ） ７．１８ － ７．２９ （ｍ， ２ Ｈ） ７．３０ － ７．３９ （ｍ， １ Ｈ） ７．９２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ８．０６ （ｓ， １ Ｈ） ８．１８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝９．０３ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４５７．０ ［Ｍ＋１］^＋。

【0222】

実施例２３
合成スキーム：

【0223】

【化70】

【0224】

化合物３－ｅ（１００ｍｇ、２６０．１８μｍｏｌ、１ｅｑ）及び２３－１（５７．８１ｍｇ、５２０．３７μｍｏｌ、２ｅｑ）をピリジン（４ｍＬ）に溶解させ、その中にＥＤＣＩ（３９９．０２ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、８ｅｑ）を加え、当該反応溶液を３０℃で２時間反応させた。反応溶液をＨ_２Ｏ（４ｍＬ）に滴下し、次に、ＥＡ（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ［移動相：水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］により精製して化合物２３を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ ｐｐｍ １．５０ － １．６４ （ｍ， ２ Ｈ） １．６４ － １．８７ （ｍ， ２ Ｈ） ５．１４ （ｓ， ２ Ｈ） ６．４７ （ｂｒ
ｓ， ４ Ｈ） ７．１０ － ７．１９ （ｍ， １ Ｈ） ７．１８ － ７．３０ （ｍ， ２ Ｈ） ７．３５ （ｑ， Ｊ＝６．４８ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．０７
（ｓ， １ Ｈ） ８．２２ （ｄｄ， Ｊ＝９．３５， ２．２０ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．６０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４７８．０
［Ｍ＋１］^＋。

【0225】

実施例２４
合成スキーム：

【0226】

【化71】

【0227】

３－ｅ（１００ｍｇ、２６０．１８μｍｏｌ、１ｅｑ）を溶解させたピリジン（５ｍＬ）溶液にＥＤＣＩ（３９９．０２ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、８ｅｑ）及び１７－ｂ（９０．６３ｍｇ、７８０．５５μｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。反応溶液を２０℃で１時間撹拌した。反応溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有
機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物化合物を得、分取ＨＰＬＣ［移動相：水（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］により分離した後、更に薄層クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して化合物２４を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ_４） δ＝８．２８ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ － ７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ （ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ － ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ － ７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１ － １．３１ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６ － １．１６ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４８３．４ ［Ｍ＋１］^＋。

【0228】

実施例２５
合成スキーム：

【0229】

【化72】

【0230】

３－ｅ（１５０ｍｇ、３９０．２８μｍｏｌ、１ｅｑ）を溶解させたピリジン（５ｍＬ）溶液にＥＤＣＩ（５９８．５３ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、８ｅｑ）及び１－メチルシクロプロパン－１－カルボン酸（１１７．２２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加え、反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応溶液を水（５０ｍＬ）で希釈した後、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後減圧濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ［移動相：水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］により精製して化合物２５を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝８．２９
（ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄｄ， Ｊ＝２．４， ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ＝１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｑ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ － ７．１２
（ｍ， １Ｈ）， ６．２１ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ２Ｈ），
１．４３ （ｓ， ３Ｈ）， １．１１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．６３ － ０．４６ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４６７．４ ［Ｍ＋１］^＋。

【0231】

実施例２６
合成スキーム：

【0232】

【化73】

【0233】

ステップＡ：マロノニトリル（１４．９３ｇ、２２５．９８ｍｍｏｌ、１４．２２ｍＬ、１ｅｑ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、次に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２７．８９ｇ、２４８．５８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、反応溶液を５０℃で０．５時間撹拌し、次に、化合物２６－１（４５ｇ、２４８．５８ｍｍｏｌ、３２．１４ｍＬ、１．１ｅｑ）を加え、反応溶液を５０℃で１１．５時間撹拌を続け、反応完了後１００ｍＬの水を加えてクエンチングさせ、次に、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～５／１）により精製して化合物２６－ａを得た。

【0234】

ステップＢ：化合物２６－ａ（２０ｇ、１２０．３５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｓ－メチルチオ尿素（２７．０４ｇ、１４４．４２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ、ＨＳＯ_４）及びトリエチルアミン（２４．３６ｇ、２４０．７１ｍｍｏｌ、３３．５０ｍＬ、２ｅｑ）をＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで３回置換した後、１００℃で１２時間撹拌し、反応完了後、反応溶液を濾過し、濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～１／１）により精製して化合物２６－ｂを得た。

【0235】

ステップＣ：化合物２６－ｂ（３．８ｇ、１６．９４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、次に、ｍ－クロロペルオキシ安息香酸（６．８８ｇ、３３．８９ｍｍｏｌ、８５％の純度、２ｅｑ）を加えた。反応溶液を２０℃で１２時間撹拌した。反応完了後、濾過し、ケーキを収集し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で撹拌し、濾過し、乾燥させて化合物２６－ｃを得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２５７．２ ［Ｍ＋１］^＋。

【0236】

ステップＤ：２０℃で、３－ｃ（５．７４ｇ、２１．９８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（８．２８ｇ、５９．９３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及び２６－ｃ（５．１２ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加え、反応溶液を１２０℃に昇温させて２時間温度させながら反応させた。反応完了後、反応溶液を室温に冷却させ、濾過し、メタノール（２０ｍＬ）及びＤＭＦ（２０ｍＬ）でケーキを洗浄し、濾液を合わせ、減圧濃縮してメタノールを除去し、残留液を分取ＨＰＬＣ［移動相：水（０．１％のＦＡ）－ＡＣＮ］により精製して化合物２６を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝１１．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄｄ， Ｊ＝２．５， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｔ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ），
７．３９ － ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．２５ － ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ － ７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ）， １．３５ （ｓ， ６Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４２８．４ ［Ｍ＋１］^＋。

【0237】

実施例２７
合成スキーム：

【0238】

【化74】

【0239】

５－ｆ（２００ｍｇ、６７０．４５μｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に２６－ｃ（２７３ｍｇ、８５８．５８μｍｏｌ、１．２８ｅｑ）及び炭酸カリウム（２００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、２．１６ｅｑ）を加えた。窒素ガスで置換し、１２０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を濾過し、ケーキを２ｍＬのＤＭＦで洗浄し、濾液を分取ＨＰＬＣ［移動相：水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］により精製して化合物２７を得た。^１Ｈ
ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ ｄ_６） δ ｐｐｍ １．３４ （ｓ， ６ Ｈ） ５．１８ （ｓ， ２ Ｈ） ６．９４ － ７．２２ （ｍ， ４ Ｈ） ７．３７ （ｑ， Ｊ＝８．２３ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．１０ （ｔ， Ｊ＝２．１４
Ｈｚ， １ Ｈ） ８．２７ （ｄｄ， Ｊ＝９．４８， ２．６３ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４５６．１ ［Ｍ＋１］^＋。

【0240】

実施例２８
合成スキーム：

【0241】

【化75】

【0242】

ステップＡ：２８－１（３．５ｇ、３１．７９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（１００．００ｍＬ）及びトルエン（１０ｍＬ）の混合物にジフェニルホスホリルアジド（１７．４９ｇ、６３．５７ｍｍｏｌ、１３．７８ｍＬ、２ｅｑ）及び１．８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（９．６８ｇ、６３．５７ｍｍｏｌ、９．５８ｍＬ、２ｅｑ）を加えた。反応溶液を２０℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１～１：１）により精製して化合物２８－ａを得た。

【0243】

ステップＢ：窒素ガスの保護下で、２８－ａ（３．０ｇ、２２．２０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に湿式Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ、１０％の純度）を加え、反応溶液を水素ガスで３回置換した後、１５ｐｓｉの圧力で、２０℃で２時間撹拌し、反応完了後、反応溶液を濾過し、次に、濾液を濃縮して化合物２８－ｂを得た。

【0244】

ステップＣ：３－１（２．５ｇ、１４．１６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び２８－ｂ（１．８５ｇ、１６．９９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解させ、混合物を８０℃に昇温させて１２時間撹拌した。冷却させた後、反応溶液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して化合物２８－ｃを得た。

【0245】

ステップＤ：窒素ガスの保護下で、２８－ｃ（２．４ｇ、９．６３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のメタノール（１０ｍＬ）にＰｄ／Ｃ（１．０ｇ、９．６３ｍｍｏｌ、１０％の純度）を加えた。反応溶液を水素ガス３回置換した後、１５ｐｓｉの圧力で、３０℃で２時間撹拌し、反応完了後、反応溶液を濾過し、濾液を濃縮して化合物２８－ｄを得た。

【0246】

ステップＥ：２８－ｄ（２．１ｇ、９．５８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液にＣＤＩ（３．１１ｇ、１９．１６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。混合物を７０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１～０：１）により化合物２８－ｅを得た。

【0247】

ステップＦ：２８－ｅ（２００ｍｇ、８１５．６２μｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に２６－ｃ（５１９ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及び炭酸カリウム（３３８ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。窒素ガスで置換し、１２０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を濾過し、ケーキを２ｍＬのＤＭＦで洗浄し、濾液を分取ＨＰＬＣ［
移動相：水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］により精製して化合物２８を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ ｄ_６） δ ｐｐｍ １．３４ （ｓ， ６
Ｈ） ５．１６ （ｓ， ２ Ｈ） ７．０１ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ８．０６ － ８．１７ （ｍ， １ Ｈ） ８．２９ （ｄｄ， Ｊ＝９．４８， ２．６３ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．８４ （ｓ， ２ Ｈ） ９．１２ （ｓ， １ Ｈ）；ＬＣＭＳ
（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４２２．１ ［Ｍ＋１］^＋。

【0248】

実施例２９
合成スキーム：

【0249】

【化76】

【0250】

ステップＡ：窒素ガスの保護下で、３－１（７２０ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のトルエン（２０．００ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（２．１１ｇ、１６．３１ｍｍｏｌ、２．８４ｍＬ、４ｅｑ）及び３－フルオロ－２－ピリジルメチルアミン塩酸塩（８９３ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。混合物を７０℃に昇温させ１２時間撹拌した。冷却させた後、水（１００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～５：１）により分離・精製して化合物２９－ａを得た。

【0251】

ステップＢ：２９－ａ（６５０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に還元亜鉛粉末（６３８ｍｇ、９．７７ｍｍｏｌ、４ｅｑ）及び塩化アンモニウム（６５３ｍｇ、１２．２１ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を加えた。反応溶液を７０℃で１２時間撹拌し、反応溶液を濾過した後濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１～２：１）により分離・精製して化合物２９－ｂを得た。

【0252】

ステップＣ：２９－ｂ（４３０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＨＦ（２０．００ｍＬ）溶液にＣＤＩ（４４２ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。窒素ガスで３回置換し、混合物を７０℃で１２．５時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留物を直接にカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１～１：１）により化合物２９－ｃを得た。

【0253】

ステップＤ：２９－ｃ（２００ｍｇ、７６２．７３μｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（３１６ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及び２６－ｃ（４８５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、次に、１２０℃で１２時間反応させた。反応溶液を濾過し、ケーキをＤＭＦ（２ｍＬ）で洗浄し、濾液を分取ＨＰＬＣ［移動相：水（０．２２５％のＦＡ）－アセトニトリル］により精製して化合物２９を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ １．２２ － １．４８ （ｍ， ６ Ｈ） ５．３０ （ｓ， ２ Ｈ） ７．０２ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ７．２６ － ７．５２ （ｍ， １ Ｈ） ７．７６ （ｄｄｄ， Ｊ＝１０．０６，
８．５３， １．１０ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．９４ － ８．１３ （ｍ， １ Ｈ） ８．１５ － ８．３６ （ｍ， ２ Ｈ） １１．１２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４３９．１ ［Ｍ＋１］^＋。

【0254】

実施例３０
合成スキーム：

【0255】

【化77】

【0256】

ステップＡ：３－ｃ（２５０ｍｇ、９５７．０２μｍｏｌ、１ｅｑ）を溶解させたＤＭＦ（２．００ｍＬ）溶液に２－クロロ－４－アミノ－５－ブロモピリミジン（１９９．４９ｍｇ、９５７．０２μｍｏｌ、１ｅｑ）及び炭酸カリウム（２６４．５３ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。反応系を１２０℃で１２時間撹拌し、反応溶液を冷却させた後、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後減圧濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して化合物３０－ａを得た。

【0257】

ステップＢ：３０－ａ（２００ｍｇ、４６１．６７μｍｏｌ、１ｅｑ）、シクロプロピルボロン酸（１１８．９７ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、炭酸カリウム（１９１．４２ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１６２．０２ｍｇ、２３０．８４μｍｏｌ、０．５ｅｑ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで３回置換した後、１００℃で２時間撹拌した。反応溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後減圧濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ［移動相：水（０．１％のＴＦＡ）－ＡＣＮ］により精製して化合物３０を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝８．５５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ＝１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ － ７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， １．６７（ｍ， １ Ｈ）， ０．９６ （ｄｄ， Ｊ＝１．９， ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ），
０．６３ （ｄｄ， Ｊ＝１．７， ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）
ｍ／ｚ： ３９５．３ ［Ｍ＋１］^＋。

【0258】

実施例３１
合成スキーム：

【0259】

【化78】

【0260】

ステップＡ：３－１（２ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液にｍ－フルオロベンジルアミン（１．５６ｇ、１２．４６ｍｍｏｌ、１．４２ｍＬ、１．１ｅｑ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．３９ｇ、３３．９９ｍｍｏｌ、５．９２ｍＬ、３ｅｑ）を加えた。添加完了後、混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１～３０：１）により精製して化合物３１－ａを得た。

【0261】

ステップＢ：窒素ガスの保護下で、３１－ａ（１．６２ｇ、６．５２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に湿式パラジウム炭素（３００ｍｇ）を加え、添加完了後、真空にして水素ガスで３回置換し、反応溶液を水素ガス（１５ｐｓｉ）の雰囲気下で、４５℃で１２時間撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、ケーキをメタノール（１０ｍＬ×３）で洗浄し、濾液を濃縮して化合物３１－ｂを得た。

【0262】

ステップＣ：化合物３１－ｂ（２ｇ、８．５０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液にＣＤＩ（２．７６ｇ、１７．００ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、反応溶液を７０℃に昇温させて２時間撹拌した。反応溶液を濃縮して残留物を得、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１－１／１）により精製して化合物３１－ｃを得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２６２．５ ［Ｍ＋１］^＋。

【0263】

ステップＤ：窒素ガスの保護下で、３１－ｃ（２６０ｍｇ、９９５．３０μｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に２６－ｃ（５１０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及び炭酸カリウム（４１３ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。反応溶液を１２０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ［移動相：水（０．２２５％のＦＡ）－アセトニトリル］により精製して化合物３１を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ １．３５ （ｓ， ６ Ｈ） ５．１０ （ｓ， ２ Ｈ） ７．００ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ７．０７ － ７．１４ （ｍ， １ Ｈ） ７．１５ － ７．２３ （ｍ， ２ Ｈ） ７．３８ （ｔｄ， Ｊ＝８．０１， ６．２４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．１０ （ｔ， Ｊ＝２．０８ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．２６ （ｄｄ， Ｊ＝９．３５， ２．５１ Ｈｚ， １ Ｈ） １１．１２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４３８．１ ［Ｍ＋１］^＋。

【0264】

実施例３２
合成スキーム：

【0265】

【化79】

【0266】

ステップＡ：窒素ガスの保護下で、３－１（１．４ｇ、７．９３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液に２，４－ジメトキシベンジルアミン（１．３３ｇ、７．９３ｍｍｏｌ、１．１９ｍＬ、１ｅｑ）及びトリエチルアミン（１．６０ｇ、１５．８６ｍｍｏｌ、２．２１ｍＬ、２ｅｑ）を加え、反応溶液を１００℃で４時間撹拌した。反応溶液を冷却させた後水（４０ｍＬ）で洗浄し、分離させ、有機相を減圧濃縮した後メタノールを加えて１時間撹拌し、濾過し、ケーキを真空で乾燥させて化合物３２－ａを得た。

【0267】

ステップＢ：３２－ａ（２ｇ、６．５１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）の溶液に亜鉛粉末（２．１３ｇ、３２．５４ｍｍｏｌ、５ｅ
ｑ）及び塩化アンモニウム（１．７４ｇ、３２．５４ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を加え、反応溶液を６０℃で１時間撹拌した。反応溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、有機相を減圧濃縮した後カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１～１：１）により分離して化合物３２－ｂを得た。

【0268】

ステップＣ：窒素ガスの保護下で、３２－ｂ（１．６ｇ、５．７７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液にＣＤＩ（１．８７ｇ、１１．５４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。反応溶液を６０℃で１６時間撹拌した後水（２ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、反応溶液を減圧濃縮し、残留物にメタノール（２０ｍＬ）を加えて２時間撹拌し、濾過し、ケーキを真空で乾燥させ化合物３２－ｃを得た。

【0269】

ステップＤ：窒素ガスの保護下で、３２－ｃ（１．１ｇ、３．６３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に２６－ｃ（１．７３ｇ、５．４４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及び炭酸カリウム（１．５０ｇ、１０．８８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加え、反応溶液を１２０℃で４時間撹拌し、反応溶液に水（４０ｍＬ）を加えて希釈し、濾過し、ケーキを真空で乾燥させて化合物３２－ｄを得た。

【0270】

ステップＥ：３２－ｄ（１．６ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（９２２．４１ｍｇ、６．６７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及びｐ－メトキシベンジルクロリド（７３１．６６ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ、６３６．２３μＬ、１．４ｅｑ）を加え、窒素ガスの保護下で５０℃で２時間撹拌し、反応溶液に水（２５ｍＬ）を加えて希釈し、濾過し、ケーキを真空で乾燥させた後化合物３２－ｅを得た。

【0271】

ステップＦ：３２－ｅ（１．８ｇ、３．００ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＦＡ（２７．７２ｇ、２４３．１１ｍｍｏｌ、１８．００ｍＬ、８０．９８ｅｑ）溶液を３０℃で３時間撹拌し、反応溶液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１～０／１）により分離して化合物３２－ｆを得た。

【0272】

ステップＧ：３２－ｆ（０．６ｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に１，１，１，２，２－ペンタフルオロ－４－ヨードブタン（１．４６ｇ、５．３４ｍｍｏｌ、４ｅｑ）及び炭酸カリウム（９２２．５５ｍｇ、６．６８ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を加えた。反応溶液を窒素ガスの保護下で、５０℃で１時間反応させた。反応溶液に希塩酸（３０ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）を加えて中和させ、次に、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１～０／１）により分離して化合物３２－ｇを得た。

【0273】

ステップＨ：窒素ガスの保護下で、３２－ｇ（０．２ｇ、３３５．８５μｍｏｌ、１ｅｑ）のＴＦＡ（２ｍＬ）溶液にトリフルオロメタンスルホン酸（３．４０ｇ、２２．６６ｍｍｏｌ、２ｍＬ、６７．４５ｅｑ）を加えた。反応溶液を５０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を水酸化ナトリウム（８０ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）の水溶液に注いで中和させ、酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出し、有機相を減圧濃縮した後、分取ＨＰＬＣ［水（０．０７５％のＴＦＡ）－アセトニトリル］により精製して化合物３２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝１１．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄｄ， Ｊ＝２．６， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｔ， Ｊ＝２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９０ － ２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４７６．２ ［Ｍ＋１］^＋。

【0274】

生物学的試験
実験例１：体外活性試験
ｌｎＣａｐ細胞に基づくｃＧＭＰ発現試験
１．実験ステップ
１）溶液の製造
・１０％のＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）
１０ｇのＢＳＡを１００ｍＬの再蒸留水（ｄｄＨ_２Ｏ）に溶解させて、１０％のＢＳＡを得た。
・５ｍＭのＤＥＴＡ（ジエチレントリアミン）－ＮＯ
１０ｍｇのＤＥＴＡ－ＮＯを秤量し、１２．２ｍＬの再蒸留水（ｄｄＨ_２Ｏ）に溶解させて、５ｍＭのＤＥＴＡ－ＮＯを得、小分けして－２０℃の冷蔵庫で凍結保存した。

【0275】

・洗浄緩衝液（Ｗａｓｈｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒ、５０ｍＬ）

【0276】

【表1】

【0277】

・分析緩衝液（Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒ、５０ｍＬ）

【0278】

【表2】

【0279】

・検出緩衝液（Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒ）
ａ）５０μＬのｃＧＭＰ－Ｄ２（Ｄ２標識環状グアノシン一リン酸）を１ｍＬの溶解緩衝液（ｌｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒ）に加え、均一に混合した。

【0280】

ｂ）５０μＬのａｎｔｉ－ｃＧＭＰ ｃｒｙｐｔａｔｅ（Ｅｕ^３＋クリプテート標識抗環状グアノシン一リン酸抗体）を１ｍＬの溶解緩衝液（ｌｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒ）に加え、均一に混合した。

【0281】

２）化合物の希釈
（１）化合物をＤＭＳＯで５ｍＭに希釈した。１０μＬの化合物をＥｃｈｏシャローウェルプレートに移した。

【0282】

（２）Ｅｃｈｏを使用して化合物の勾配希釈を実行し、各化合物を１０の濃度勾配に希釈し、それぞれ５０ｎＬを３８４マイクロウェルプレートに加えた。
３）ＬＮＣａｐ細胞の準備
（１）ＬＮＣａｐ培地：ＲＰＭＩ１６４０＋１０％のウシ胎児血清＋１％の二重抗体
（２）細胞の継代に使用されたリン酸緩衝液、トリプシン、培地を３７℃のウォーターバスで予熱した。

【0283】

（３）３７℃、５％のＣＯ_２インキュベーターから細胞（継代１４代）を取り出し、ピペットを使用して培養フラスコ内の古い培地を除去した。
（４）５ｍＬのリン酸緩衝液を吸引して培養フラスコに加えて細胞を洗浄し、液体を除去した。

【0284】

（５）３ｍＬのトリプシンを吸引して培養フラスコに加え、振とうしてから液体を除去し、培養フラスコをインキュベーターに入れた。
（６）約２分後培養フラスコを取り出し、細胞が分離されたことを確認した後、培養フラスコに９ｍＬの培地を加え、数回ピペッティングを繰り返し、細胞懸濁液を５０ｍＬの遠沈チューブに移した。

【0285】

（７）０．７ｍＬの細胞懸濁液をピペットで計数カップに移し、ＶｉＣｅｌｌ ＸＲで計数した。残りの細胞については、１０００ｒｐｍで５分間遠心分離して、上清を除去した。

【0286】

（８）１０ｍＬの洗浄緩衝液（ｗａｓｈｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒ）を加えて細胞を洗浄し、１０００ｒｐｍで５分間遠心分離して、上清を除去した。
（９）分析緩衝液（ａｓｓａｙ ｂｕｆｆｅｒ）を加え、細胞濃度を１．２５×１０^６／ｍＬに調節した。８μＬ／ウェルでマイクロプレートに加えた。

【0287】

４）ＤＥＴＡ－ＮＯの製造及び添加
（１）１０μＬ ５ｍＭのＤＥＴＡ－ＮＯをそれぞれ１２４０μＬ及び１６５７μＬの分析緩衝液（ａｓｓａｙ ｂｕｆｆｅｒ）に加えて、４０μＭ及び３０μＭのＤＥＴＡ－ＮＯを得た。

【0288】

（２）Ｂｒａｖｏを使用して、２μＬ／ウェルのＤＥＴＡ－ＮＯを３８４マイクロウェルプレートに移した。
（３）１５００ｒｐｍで５分間遠心分離した。マイクロプレートを３７℃で３０分間培養した。

【0289】

５）ｃＧＭＰ標準曲線の作成
（１）１ｍＭのｃＧＭＰストック溶液を試験緩衝液（ａｓｓａｙ ｂｕｆｆｅｒ）で１０μＭに希釈した。次に、１１の濃度勾配で４倍に勾配希釈した。

【0290】

（２）希釈したｃＧＭＰを１０μＬ／ウェルでマイクロウェルプレートに加えた。
６）検出試薬を加え、プレートを読み取った
（１）Ｂｒａｖｏを使用して、５μＬ／ウェルのｃＧＭＰ－Ｄ２を３８４マイクロウェルプレートに移した。１５００ｒｐｍで１分間遠心分離した。

【0291】

（２）Ｂｒａｖｏを使用して、５μＬ／ウェルのａｎｔｉ－ｃＧＭＰ ｃｒｙｐｔａｔｅを３８４マイクロウェルプレートに移した。１５００ｒｐｍで１分間遠心分離した。
（３）室温で１時間培養した。

【0292】

（４）ｅｎｖｉｓａｇｅで６５／６１５を読み取った。
７）データ分析
（１）ｃＧＭＰ標準曲線：Ｇｒａｐｈｐａｄ ｐｒｉｓｍを使用して、ｃＧＭＰ濃度と６６５／６１５の比率に基づいて標準曲線を作成した。

【0293】

（２）ＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光技術）比率（６６５／６１５）をｃＧＭＰ濃度に変換した：Ｇｒａｐｈｐａｄ ｐｒｉｓｍにおいて、ＨＴＲＦ比率（６６５／６１５）をｃＧＭＰ標準曲線の比列にコピーし、「Ｌｏｇ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｖｓ ｒｅｓｐｏｎｓｅ－ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅ」を実行して分析し、「ｉｎｔｅｒｐｏｌａｔｅ」を選択し、ＨＴＲＦ比率（６６５／６１５）をｃＧＭＰ濃度に変換した。

【0294】

（３）化合物活性化曲線：変換したｃＧＭＰ濃度と化合物濃度をＧｒａｐｈｐａｄ ｐｒｉｓｍの「Ｌｏｇ ａｇｏｎｉｓｔ ｖｓ ｒｅｓｐｏｎｓｅ－ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅ」分析方法を使用して曲線を作成した。

【0295】

【表3】

【0296】

実験結果により、本発明の化合物がｓＧＣに対して良好な刺激活性を有することを示し
た。
実験例２：ラット体内における薬物動態評価
実験目的：
ラット体内における本発明の化合物の薬物動態パラメータを検出するためである。

【0297】

実験スキーム：
１）実験動物：７～９週齢のオスＳＤラット６匹を選択し、各群に３匹ずつ、無作為に２つの群に分けた。

【0298】

２）薬物の製造：適量の薬物を秤量し、１０％のＤＭＳＯ＋５０％のＰＥＧ４００＋４０％のＨ_２Ｏの混合溶媒に溶解させて、０．２ｍｇ／ｍＬに製造した；適量の薬物を秤量し、１０％のＥｔＯＨ＋４０％のＰＥＧ４００＋５０％のＨ_２Ｏの混合溶媒に溶解させて、０．３ｍｇ／ｍＬに製造した。

【0299】

実験的操作：
群１の動物には、単回尾静脈注射により、１．０ｍｇ／ｋｇの投与量、０．２ｍｇ／ｍＬの濃度の薬物を投与し、群２の動物には、胃内投与により、３ｍｇ／ｋｇの投与量、０．３ｍｇ／ｍＬの濃度の化合物を投与した。投与後の０．０８３３時間（尾静脈注射群のみ）、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、８時間及び２４時間後に動物から血漿試料を採取した。
データ分析：
ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ方法を使用して血漿試料における薬物濃度を測定し、試験薬物の薬物動態パラメータを得、表２に示した。

【0300】

【表4】

【0301】

結論：本発明の化合物はラットの体内において、良好な薬物動態特性を示した。
実験例３：ヒト肝ミクロソームＣＹＰ阻害実験
研究プロジェクトの目的は、ＣＹＰアイソザイムの５－ｉｎ－１プローブ基質を使用して、ヒト肝臓ミクロソームシトクロムＰ４５０アイソザイム（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４）に対する試験物質の阻害効果を評価することである。

【0302】

混合ヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）は、Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃ．（Ｓｔｅｕｂｅｎ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＵＳＡ）又はその他のサプライヤーから購入し、いずれも使用するまで－７０℃未満の条件で保存した。

【0303】

一連の濃度に希釈した試験物質の作業溶液を、ヒト肝臓ミクロソーム、プローブ基質及
び循環系の補助因子を含むインキュベーションシステムに添加し、溶媒を含むが試験物質を含まない対照は、酵素活性対照（１００％）として機能した。試料中のプローブ基質によって生成された代謝産物の濃度は、液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析法（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）を使用して測定した。試験物質の濃度に対する活性の平均百分率の非線形回帰分析は、ＳｉｇｍａＰｌｏｔ（Ｖ．１１）を使用して実施した。ＩＣ_５０値は、３パラメーター又は４パラメーターの逆対数方程式を使用して計算した。試験結果は表３に示された通りである。

【0304】

【表5】

【0305】

結論：本発明の化合物は、５つのＣＹＰアイソザイムに対していずれも弱い阻害効果を示した。