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特許7607854神経損傷修復用シート、脳損傷修復用シート、および、脊髄損傷修復用シート
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B1)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-12-20
(45)【発行日】2025-01-06
(54)【発明の名称】神経損傷修復用シート、脳損傷修復用シート、および、脊髄損傷修復用シート
(51)【国際特許分類】
A61L 31/04 20060101AFI20241223BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20241223BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20241223BHJP
【ＦＩ】
A61L31/04 110
A61P43/00 105
A61P25/00
【請求項の数】
10
(21)【出願番号】P 2023219794
(22)【出願日】2023-12-26
【審査請求日】2024-01-09
【早期審査対象出願】
(73)【特許権者】
【識別番号】516357775
【氏名又は名称】株式会社多磨バイオ
(73)【特許権者】
【識別番号】504157024
【氏名又は名称】国立大学法人東北大学
(74)【代理人】
【識別番号】100116850
【弁理士】
【氏名又は名称】廣瀬 隆行
(72)【発明者】
【氏名】新妻 邦泰
(72)【発明者】
【氏名】大沢 伸一郎
(72)【発明者】
【氏名】安藤 大祐
(72)【発明者】
【氏名】冨永 慶太
(72)【発明者】
【氏名】中屋敷 諄
(72)【発明者】
【氏名】長尾 哲哉
【審査官】関 景輔
(56)【参考文献】
【文献】特開２０１９－０９３０９８（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２０１９－０２５２９３（ＪＰ，Ａ）
【文献】特許第６４２６８１２（ＪＰ，Ｂ２）
【文献】特許第６３１６４９６（ＪＰ，Ｂ２）
【文献】特許第６２６３３０５（ＪＰ，Ｂ２）
【文献】特開２００５－０３４２５６（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２００２－３１５８２１（ＪＰ，Ａ）
【文献】放射線化学，78，2004年，pp.39-45
【文献】Surface & Coatings Technology，2011年，206，pp.905-910
【文献】トライボコーティングの現状と将来シンポジウム予稿集，2009年，11，pp.39-44
【文献】Surface & Coatings Technology，2011年，206，pp.841-844
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｌ ３１／０４
Ａ６１Ｐ ４３／００
Ａ６１Ｐ ２５／００
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
ポリテトラフルオロエチレンを主成分として含む粗面化面を神経損傷部位に接触させることにより、前記粗面化面を生体内組織の細胞によって貪食させ、前記粗面化面において間葉系幹細胞を発現させ、前記粗面化面に沿って毛細血管を新生させ、且つ、前記粗面化面を足場として前記神経損傷部位における神経細胞を再生させる神経損傷修復用シートであって、
前記神経損傷部位に接触されることとなり、前記生体内組織の細胞によって貪食されることとなる前記粗面化面を含む第１面と、
前記第１面の反対側に配置された第２面と
を具備し、
前記粗面化面は、前記ポリテトラフルオロエチレンを主成分として含む
神経損傷修復用シート。
【請求項2】
ポリテトラフルオロエチレンを主成分として含む粗面化面を脳における神経損傷部位に接触させることにより、前記粗面化面を生体内組織の細胞によって貪食させ、前記粗面化面において間葉系幹細胞を発現させ、前記粗面化面に沿って毛細血管を新生させ、且つ、前記粗面化面を足場として脳における前記神経損傷部位における神経細胞を再生させる脳における神経損傷修復用シートであって、
脳における前記神経損傷部位に接触されることとなり、前記生体内組織の細胞によって貪食されることとなる前記粗面化面を含む第１面と、
前記第１面の反対側に配置された第２面と
を具備し、
前記粗面化面は、前記ポリテトラフルオロエチレンを主成分として含む
神経損傷修復用シート。
【請求項3】
ポリテトラフルオロエチレンを主成分として含む粗面化面を脊髄における神経損傷部位に接触させることにより、前記粗面化面を生体内組織の細胞によって貪食させ、前記粗面化面において間葉系幹細胞を発現させ、前記粗面化面に沿って毛細血管を新生させ、且つ、前記粗面化面を足場として脊髄における前記神経損傷部位における神経細胞を再生させる脊髄における神経損傷修復用シートであって、
脊髄における前記神経損傷部位に接触されることとなり、前記生体内組織の細胞によって貪食されることとなる前記粗面化面を含む第１面と、
前記第１面の反対側に配置された第２面と
を具備し、
前記粗面化面は、前記ポリテトラフルオロエチレンを主成分として含む
神経損傷修復用シート。
【請求項4】
クモ膜の内側においてポリテトラフルオロエチレンを主成分として含む粗面化面を脳損傷部位に接触させることにより、前記粗面化面を生体内組織の細胞によって貪食させ、前記粗面化面において間葉系幹細胞を発現させ、前記粗面化面に沿って毛細血管を新生させ、且つ、前記粗面化面を足場として前記脳損傷部位の組織を修復させる脳損傷修復用シート（脳硬膜に適用されるシート、脳血管をラッピングするシート、および、脳動脈瘤をラッピングするシートを除く。）であって、
前記脳損傷部位に接触されることとなり、前記生体内組織の細胞によって貪食されることとなる前記粗面化面を含む第１面と、
前記第１面の反対側に配置された第２面と
を具備し、
前記粗面化面は、前記ポリテトラフルオロエチレンを主成分として含む
脳損傷修復用シート。
【請求項5】
クモ膜の内側においてポリテトラフルオロエチレンを主成分として含む粗面化面を脊髄損傷部位に接触させることにより、前記粗面化面を生体内組織の細胞によって貪食させ、前記粗面化面において間葉系幹細胞を発現させ、前記粗面化面に沿って毛細血管を新生させ、且つ、前記粗面化面を足場として前記脊髄損傷部位の組織を修復させる脊髄損傷修復用シート（脊髄硬膜に適用されるシートを除く。）であって、
前記脊髄損傷部位に接触されることとなり、前記生体内組織の細胞によって貪食されることとなる前記粗面化面を含む第１面と、
前記第１面の反対側に配置された第２面と
を具備し、
前記粗面化面は、前記ポリテトラフルオロエチレンを主成分として含む
脊髄損傷修復用シート。
【請求項6】
前記粗面化面は、イオン注入層の表面によって構成される請求項１乃至３のいずれか一項に記載の神経損傷修復用シート。
【請求項7】
前記イオン注入層の内部に前記生体内組織の前記細胞が浸潤するように構成される請求項６に記載の神経損傷修復用シート。
【請求項8】
前記粗面化面は、前記粗面化面を貪食する前記細胞のサイズと同程度の大きさの凹みを有する請求項１乃至３のいずれか一項に記載の神経損傷修復用シート。
【請求項9】
前記生体内組織に前記粗面化面が接触留置される場合、前記粗面化面に沿って前記生体内組織から新生組織が進展し、且つ、前記新生組織が前記粗面化面の凹凸と噛み合うように進展するように構成される請求項１乃至３のいずれか一項に記載の神経損傷修復用シート。
【請求項10】
前記生体内組織に前記粗面化面が６か月以上接触留置される場合、不透明の前記ポリテトラフルオロエチレンが、透明化または半透明化するように構成される請求項１乃至３のいずれか一項に記載の神経損傷修復用シート。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、生体組織再生治療用シート、神経損傷修復用シート、脳損傷修復用シート、脊髄損傷修復用シート、肺損傷修復用シート、腹膜損傷修復用シート、血管損傷修復用シート、培養シート、および、再生治療方法に関する。
【背景技術】
【0002】
脳神経外科手術における硬膜再建には種々の素材が使用されている。人工硬膜の素材の一つである延伸ポリテトラフルオロエチレンは安定な材質である一方、生体親和性に乏しい。例えば、延伸ポリテトラフルオロエチレンは、自己硬膜との接着性に乏しい。そこで、特許文献１に記載の生体修復材料では、延伸ポリテトラフルオロエチレンのシートにイオンビーム照射を施すことにより生体親和性の向上が図られている。
【0003】
より具体的には、特許文献１に記載の生体修復材料では、フィブリングルーと、表面の少なくとも一部がイオン注入を行うことによるイオン衝撃により改質されてなる延伸ポリテトラフルオロエチエンとが、組み合わせられている。
【0004】
延伸ポリテトラフルオロエチエンを硬膜の欠損部位に適用することが行われている。しかし、当該適用は、あくまでも、硬膜の欠損部位の補填（換言すれば、欠損部位を人工物で補うこと）を目的とするものであり、欠損部位の生体組織を再生させることについては想定されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
【文献】特許第４４４５６９７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
本発明の目的は、生体組織を再生する生体組織再生治療用シート、神経損傷修復用シート、脳損傷修復用シート、脊髄損傷修復用シート、肺損傷修復用シート、腹膜損傷修復用シート、血管損傷修復用シート、培養シート、および、再生治療方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0007】
以下に、発明を実施するための形態で使用される番号・符号を用いて、課題を解決するための手段を説明する。これらの番号・符号は、特許請求の範囲の記載と発明を実施するための形態との対応関係の一例を示すために、参考として、括弧付きで付加されたものである。よって、括弧付きの記載により、特許請求の範囲は、限定的に解釈されるべきではない。
【0008】
いくつかの実施形態における生体組織再生治療用シートは、生体内組織の細胞によって貪食されることとなる粗面化面（２０ｒ）を含む第１面（２０）と、前記第１面（２０）の反対側に配置された第２面（３０）と、を具備する。前記粗面化面（２０ｒ）は、ポリテトラフルオロエチレンを主成分として含む。
【0009】
上記生体組織再生治療用シートにおいて、前記粗面化面（２０ｒ）は、イオン注入層（２）の表面によって構成されていてもよい。
【0010】
上記生体組織再生治療用シートは、前記イオン注入層（２）の内部に前記生体内組織の前記細胞が浸潤するように構成されていてもよい。
【0011】
上記生体組織再生治療用シートにおいて、前記粗面化面（２０ｒ）は、前記粗面化面（２０ｒ）を貪食する前記細胞のサイズと同程度の大きさの凹み（２０ｄ）を有していてもよい。
【0012】
上記生体組織再生治療用シートは、前記生体内組織（４）に前記粗面化面（２０ｒ）が接触留置される場合、前記粗面化面（２０ｒ）に沿って前記生体内組織（４）から新生組織が進展し、且つ、前記新生組織が前記粗面化面（２０ｒ）の凹凸と噛み合うように進展するように構成されていてもよい。
【0013】
上記生体組織再生治療用シートは、損傷した前記生体内組織（４）に前記粗面化面（２０ｒ）が接触留置される場合、損傷した前記生体内組織（４）に前記第２面（３０）が接触留置される場合と比較して、間葉系幹細胞、線維芽細胞、筋線維芽細胞、マクロファージ、および、オリゴデンドロサイトのうちの少なくとも１つの発現が顕著となるように構成されていてもよい。
【0014】
上記生体組織再生治療用シートは、損傷した前記生体内組織（４）に前記粗面化面（２０ｒ）が接触留置される場合、損傷した前記生体内組織（４）に前記第２面（３０）が接触留置される場合と比較して、前記間葉系幹細胞の発現が顕著となるように構成されていてもよい。
【0015】
上記生体組織再生治療用シートは、損傷した前記生体内組織（４）に前記粗面化面（２０ｒ）が接触留置される場合、前記粗面化面（２０ｒ）に沿って毛細血管（Ｂ）が新生されるように構成されていてもよい。
【0016】
上記生体組織再生治療用シートは、前記粗面化面（２０ｒ）が前記生体内組織（４）の欠損領域（ＲＧ）に対向するよう前記粗面化面（２０ｒ）が前記生体内組織（４）の縁部（４ｅ）に接触留置される場合、前記欠損領域（ＲＧ）において前記粗面化面（２０ｒ）に沿うように生体膜（５）および毛細血管（Ｂ）が新生されるように構成されていてもよい。
【0017】
上記生体組織再生治療用シートは、前記生体内組織（４）に前記粗面化面（２０ｒ）が６か月以上接触留置される場合、不透明の前記ポリテトラフルオロエチレンが、透明化または半透明化するように構成されていてもよい。
【0018】
いくつかの実施形態における神経損傷修復用シートは、生体内組織（４）の細胞によって貪食されることとなる粗面化面（２０ｒ）を含む第１面（２０）と、前記第１面（２０）の反対側に配置された第２面（３０）と、を具備する。前記粗面化面（２０ｒ）は、ポリテトラフルオロエチレンを主成分として含む。
【0019】
上記神経損傷修復用シートは、前記粗面化面（２０ｒ）が前記生体内組織（４）の神経損傷部位（ＲＧ１）に対向留置される場合に、前記粗面化面（２０ｒ）を足場として神経細胞が再生されるように構成されていてもよい。
【0020】
いくつかの実施形態における脳損傷修復用シートは、生体内組織（４）の細胞によって貪食されることとなる粗面化面（２０ｒ）を含む第１面（２０）と、前記第１面（２０）の反対側に配置された第２面（３０）と、を具備する。前記粗面化面（２０ｒ）は、ポリテトラフルオロエチレンを主成分として含む。
【0021】
いくつかの実施形態における脊髄損傷修復用シートは、生体内組織（４）の細胞によって貪食されることとなる粗面化面（２０ｒ）を含む第１面（２０）と、前記第１面（２０）の反対側に配置された第２面（３０）と、を具備する。前記粗面化面（２０ｒ）は、ポリテトラフルオロエチレンを主成分として含む。
【0022】
いくつかの実施形態における肺損傷修復用シートは、生体内組織（４）の細胞によって貪食されることとなる粗面化面（２０ｒ）を含む第１面（２０）と、前記第１面（２０）の反対側に配置された第２面（３０）と、を具備する。前記粗面化面（２０ｒ）は、ポリテトラフルオロエチレンを主成分として含む。
【0023】
いくつかの実施形態における腹膜損傷修復用シートは、生体内組織（４）の細胞によって貪食されることとなる粗面化面（２０ｒ）を含む第１面（２０）と、前記第１面（２０）の反対側に配置された第２面（３０）と、を具備する。前記粗面化面（２０ｒ）は、ポリテトラフルオロエチレンを主成分として含む。
【0024】
いくつかの実施形態における血管損傷修復用シートは、生体内組織（４）の細胞によって貪食されることとなる粗面化面（２０ｒ）を含む第１面（２０）と、前記第１面（２０）の反対側に配置された第２面（３０）と、を具備する。前記粗面化面（２０ｒ）は、ポリテトラフルオロエチレンを主成分として含む。
【0025】
いくつかの実施形態における培養シートは、培養対象の細胞（Ｃ）または前記細胞（Ｃ）を含む生体組織が配置される粗面化面（２０ｒ）を含む第１面（２０）と、前記第１面（２０）の反対側に配置された第２面（３０）と、を具備する。前記粗面化面（２０ｒ）は、ポリテトラフルオロエチレンを主成分として含む。
【0026】
いくつかの実施形態における再生治療方法は、人、あるいは、人以外の動物の再生治療方法である。再生治療方法は、ポリテトラフルオロエチレンを主成分として含む粗面化面（２０ｒ）によって少なくとも一部が構成される第１面（２０）と、前記第１面（２０）の反対側に配置された第２面（３０）とを有する生体組織再生治療用シート（１Ａ）を準備する工程と、損傷した生体内組織（４）に前記粗面化面（２０ｒ）が接するように、前記生体組織再生治療用シート（１Ａ）を前記生体内組織（４）に留置する工程と、前記粗面化面（２０ｒ）を足場として、前記生体内組織（４）の損傷部位の組織を再生させる工程と、を具備する。前記生体内組織（４）の損傷部位の組織を再生させる工程は、前記生体内組織（４）の細胞が、前記粗面化面（２０ｒ）の少なくとも一部を貪食することを含む。
【発明の効果】
【0027】
本発明により、生体組織を再生する生体組織再生治療用シート、神経損傷修復用シート、脳損傷修復用シート、脊髄損傷修復用シート、肺損傷修復用シート、腹膜損傷修復用シート、血管損傷修復用シート、培養シート、および、再生治療方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【0028】
【発明を実施するための形態】
【0029】
以下、図面を参照して、実施形態における生体組織再生治療用シート、神経損傷修復用シート、脳損傷修復用シート、脊髄損傷修復用シート、肺損傷修復用シート、腹膜損傷修復用シート、血管損傷修復用シート、培養シート、および、再生治療方法について説明する。なお、以下の説明において、同じ機能を有する部材、部位については同一の符号が付され、同一の符号が付されている部材、部位について、繰り返しの説明は省略される。
【0030】
（第１の実施形態）
図１乃至図３０を参照して、第１の実施形態における生体組織再生治療用シート１Ａについて説明する。図１は、第１の実施形態における生体組織再生治療用シート１Ａの一部分を模式的に示す図である。図２は、第１の実施形態における生体組織再生治療用シート１Ａを模式的に示す概略斜視図である。図３は、第１の実施形態における生体組織再生治療用シート１Ａの一部分を拡大して示す概略断面図である。図４は、ラットの頭部が切開された様子を示す図面代用写真である。図５は、ラットの頭部が開頭された様子を示す図面代用写真である。図６は、第１の実施形態における生体組織再生治療用シート１Ａが、開頭部位を覆うように留置された様子を示す図面代用写真である。図７は、生体組織再生治療用シート１Ａが、自家骨および骨蝋で被覆された様子を示す図面代用写真である。図８は、第１の実施形態における生体組織再生治療用シート１Ａが半透明化され、生体組織再生治療用シート１Ａの周囲に淡黄色透明な生体膜が形成された様子を示す図面代用写真である。図９は、第１の実施形態における生体組織再生治療用シート１Ａが、腹膜４０の開口部４０ａを塞ぐように留置された様子を示す図面代用写真である。図１０は、第１の実施形態における生体組織再生治療用シート１Ａに沿って半透明な生体膜５が形成され、当該生体膜５の内部に毛細血管Ｂが新生された様子を示す図面代用写真である。図１１は、生体組織再生治療用シート１Ａの粗面化面２０ｒに噛み合うように生体膜５が新生された様子を示す図面代用写真である。図１２は、ｅＰＴＦＥの貪食像６を示す図面代用写真である。図１３は、生体組織再生治療用シート１Ａの粗面化面側の電子顕微鏡写真である。図１４は、生体組織再生治療用シート１Ａの第２面３０と生体膜５’とが分離している様子を示す図面代用写真である。図１５は、培養対象物を示す図面代用写真である。図１６は、ＭＳＣ用培地で培養された細胞の０日経過後の様子の顕微鏡写真である。図１７は、ＭＳＣ用培地で培養された細胞の２日経過後の様子の顕微鏡写真である。図１８は、ＭＳＣ用培地で培養された細胞の７日経過後の様子の顕微鏡写真である。図１９は、各マーカーの染色についての顕微鏡写真である。図２０および図２１は、ｓｃＲＮＡ－ｓｅｑ解析の結果を示す図面代用写真である。図２２は、第１の実施形態における生体組織再生治療用シート１Ａが、生体内組織４に留置された様子を模式的に示す概略断面図である。図２３は、第１の実施形態における生体組織再生治療用シート１Ａの粗面化面２０ｒに沿って生体膜５が新生された様子を模式的に示す概略断面図である。図２４は、第１の実施形態における生体組織再生治療用シート１Ａが、脳損傷部位に留置された様子を模式的に示す概略断面図である。図２５は、第１の実施形態における生体組織再生治療用シート１Ａが、脊髄損傷部位に留置された様子を模式的に示す概略断面図である。図２６および図２７は、第１の実施形態における生体組織再生治療用シート１Ａが、肺構造体４５の損傷部位に留置された様子を模式的に示す概略断面図である。図２８および図２９は、第１の実施形態における生体組織再生治療用シート１Ａが、血管９１の損傷部位に留置された様子を模式的に示す概略断面図である。図３０は、培養シート１Ｈを用いて細胞Ｃが培養される様子を模式的に示す概略断面図である。
図１乃至図３０を参照して、第１の実施形態における生体組織再生治療用シート１Ａについて説明する。図１は、第１の実施形態における生体組織再生治療用シート１Ａの一部分を模式的に示す図である。図２は、第１の実施形態における生体組織再生治療用シート１Ａを模式的に示す概略斜視図である。図３は、第１の実施形態における生体組織再生治療用シート１Ａの一部分を拡大して示す概略断面図である。図４は、ラットの頭部が切開された様子を示す図面代用写真である。図５は、ラットの頭部が開頭された様子を示す図面代用写真である。図６は、第１の実施形態における生体組織再生治療用シート１Ａが、開頭部位を覆うように留置された様子を示す図面代用写真である。図７は、生体組織再生治療用シート１Ａが、自家骨および骨蝋で被覆された様子を示す図面代用写真である。図８は、第１の実施形態における生体組織再生治療用シート１Ａが半透明化され、生体組織再生治療用シート１Ａの周囲に淡黄色透明な生体膜が形成された様子を示す図面代用写真である。図９は、第１の実施形態における生体組織再生治療用シート１Ａが、腹膜４０の開口部４０ａを塞ぐように留置された様子を示す図面代用写真である。図１０は、第１の実施形態における生体組織再生治療用シート１Ａに沿って半透明な生体膜５が形成され、当該生体膜５の内部に毛細血管Ｂが新生された様子を示す図面代用写真である。図１１は、生体組織再生治療用シート１Ａの粗面化面２０ｒに噛み合うように生体膜５が新生された様子を示す図面代用写真である。図１２は、ｅＰＴＦＥの貪食像６を示す図面代用写真である。図１３は、生体組織再生治療用シート１Ａの粗面化面側の電子顕微鏡写真である。図１４は、生体組織再生治療用シート１Ａの第２面３０と生体膜５’とが分離している様子を示す図面代用写真である。図１５は、培養対象物を示す図面代用写真である。図１６は、ＭＳＣ用培地で培養された細胞の０日経過後の様子の顕微鏡写真である。図１７は、ＭＳＣ用培地で培養された細胞の２日経過後の様子の顕微鏡写真である。図１８は、ＭＳＣ用培地で培養された細胞の７日経過後の様子の顕微鏡写真である。図１９は、各マーカーの染色についての顕微鏡写真である。図２０および図２１は、ｓｃＲＮＡ－ｓｅｑ解析の結果を示す図面代用写真である。図２２は、第１の実施形態における生体組織再生治療用シート１Ａが、生体内組織４に留置された様子を模式的に示す概略断面図である。図２３は、第１の実施形態における生体組織再生治療用シート１Ａの粗面化面２０ｒに沿って生体膜５が新生された様子を模式的に示す概略断面図である。図２４は、第１の実施形態における生体組織再生治療用シート１Ａが、脳損傷部位に留置された様子を模式的に示す概略断面図である。図２５は、第１の実施形態における生体組織再生治療用シート１Ａが、脊髄損傷部位に留置された様子を模式的に示す概略断面図である。図２６および図２７は、第１の実施形態における生体組織再生治療用シート１Ａが、肺構造体４５の損傷部位に留置された様子を模式的に示す概略断面図である。図２８および図２９は、第１の実施形態における生体組織再生治療用シート１Ａが、血管９１の損傷部位に留置された様子を模式的に示す概略断面図である。図３０は、培養シート１Ｈを用いて細胞Ｃが培養される様子を模式的に示す概略断面図である。
【0031】
図１に例示されるように、第１の実施形態における生体組織再生治療用シート１Ａは、第１面２０と、第１面２０とは反対側に配置される第２面３０とを備える。換言すれば、生体組織再生治療用シート１Ａは、２つの主面を有し、２つの主面のうちの一方が第１面２０であり、２つの主面のうちの他方が第２面３０である。
【0032】
図２に例示されるように、第１面２０は、粗面化面２０ｒを含む。図１に記載の例では、第１面２０の一部が粗面化面２０ｒであり、第１面２０の他の一部が非粗面化面２０ｓである。代替的に、第１面２０の全体が粗面化面２０ｒであってもよい。なお、本明細書において、「粗面化面」とは、粗面化処理が施された面を意味する。粗面化面２０ｒの最大高さ粗さＲｚは、例えば、８μｍ以上である。なお、「最大高さ粗さＲｚ」は、ＪＩＳ Ｂ ０６０１：２０１３（対応国際規格ＩＳＯ ４２８７：１９９７，Ａｍｄ．１：２００９）に基づき測定される。
【0033】
粗面化面２０ｒは、ポリテトラフルオロエチレンを主成分として含む。換言すれば、粗面化面２０ｒを構成する材料全体に占める粗面化面を構成するポリテトラフルオロエチレンの割合が５０重量パーセント以上である。粗面化面２０ｒを構成する材料全体に占める粗面化面を構成するポリテトラフルオロエチレンの割合は、７０重量パーセント以上、９０重量パーセント以上、９５重量パーセント以上、あるいは、９９重量パーセント以上であってもよい。
【0034】
生体組織再生治療用シート１Ａの全体が、ポリテトラフルオロエチレンを主成分として含んでいてもよい。換言すれば、生体組織再生治療用シート１Ａを構成する材料全体に占めるポリテトラフルオロエチレンの割合が５０重量パーセント以上であってもよい。生体組織再生治療用シート１Ａを構成する材料全体に占める生体組織再生治療用シート１Ａを構成するポリテトラフルオロエチレンの割合は、７０重量パーセント以上、９０重量パーセント以上、９５重量パーセント以上、あるいは、９９重量パーセント以上であってもよい。代替的に、生体組織再生治療用シート１Ａは、ポリテトラフルオロエチレンによって構成される層と、他の材料によって構成される層との積層体であってもよい。この場合、少なくとも粗面化面２０ｒを構成する材料の主成分がポリテトラフルオロエチレンであればよい。
【0035】
第２面３０は、粗面化面であってもよいし、平滑面であってもよい。なお、本明細書において、「平滑面」とは、粗面化処理が施されておらず、且つ、粗面化面２０ｒよりも最大高さ粗さＲｚが小さな面を意味する。
【0036】
第１の実施形態における生体組織再生治療用シート１Ａは、粗面化処理が施されたポリテトラフルオロエチレンが生体内組織の細胞によって貪食される特性を有する。ポリテトラフルオロエチレンを生体内組織に接触させても、通常、当該ポリテトラフルオロエチレンが生体内組織の細胞によって貪食されることはない。これに対し、第１の実施形態では、生体内組織の細胞が、ポリテトラフルオロエチレンを主成分として含む粗面化面２０ｒを貪食するように構成される。また、粗面化面２０ｒを足場として、生体組織の再生が進行する。なお、貪食とは、生体内組織の細胞が不必要なものを取り込む作用を意味する。
【0037】
以上のとおり、第１の実施形態における生体組織再生治療用シート１Ａは、これまでに知られていない新規なメカニズムによって生体組織の再生を実現する。また、第１の実施形態における生体組織再生治療用シート１Ａは、ポリテトラフルオロエチレンを用いた医療用シートにおいて、生体組織の再生という新たな用途を提供する。
【0038】
（任意付加的な構成）
続いて、第１の実施形態における生体組織再生治療用シート１Ａにおいて、採用可能な任意付加的な構成について説明する。
続いて、第１の実施形態における生体組織再生治療用シート１Ａにおいて、採用可能な任意付加的な構成について説明する。
【0039】
（イオン注入層２）
図３に例示されるように、粗面化面２０ｒは、イオン注入層２の表面によって構成されていてもよい。なお、本明細書において、「イオン注入層２」とは、イオン化された元素が注入されることにより物理的および／または化学的な特性が改変された層を意味する。図３に記載の例では、イオン注入層２は、イオン注入によって、その表面に微細な複数の凹み２０ｄを有する。また、イオン注入層２は、ポリテトラフルオロエチレンに、イオン注入によって注入された元素が不純物として混在する層である。なお、イオン注入された元素の一部は、イオン注入層２から抜け出してもよい。
図３に例示されるように、粗面化面２０ｒは、イオン注入層２の表面によって構成されていてもよい。なお、本明細書において、「イオン注入層２」とは、イオン化された元素が注入されることにより物理的および／または化学的な特性が改変された層を意味する。図３に記載の例では、イオン注入層２は、イオン注入によって、その表面に微細な複数の凹み２０ｄを有する。また、イオン注入層２は、ポリテトラフルオロエチレンに、イオン注入によって注入された元素が不純物として混在する層である。なお、イオン注入された元素の一部は、イオン注入層２から抜け出してもよい。
【0040】
図３に記載の例において、ポリテトラフルオロエチレンにイオン注入される元素は、例えば、アルゴン、ネオン等である。換言すれば、イオン注入層２は、ポリテトラフルオロエチレンに、アルゴンが不純物として混在する層であってもよいし、ポリテトラフルオロエチレンに、ネオンが不純物として混在する層であってもよい。
【0041】
（粗面化面２０ｒ）
粗面化面２０ｒが細胞によって貪食されることを許容する観点から、粗面化面２０ｒは、粗面化面２０ｒを貪食する細胞のサイズと同程度の大きさの凹み２０ｄを有することが好ましい。なお、本明細書において、粗面化面２０ｒを貪食する細胞のサイズと同程度の大きさの凹みとは、粗面化面２０ｒを貪食する細胞の直径の１／２以上２倍以下の深さの凹みを意味する。例えば、人のマクロファージのサイズは、１５μｍ以上２０μｍ以下程度である。よって、粗面化面２０ｒは、深さが７．５μｍ以上３０μｍ以下の凹み２０ｄ（例えば、深さが７．５μｍ以上１５μｍ以下の凹み２０ｄ、および／または、深さが１５μｍ以上３０μｍ以下の凹み２０ｄ）、あるいは、深さが１０μｍ以上４０μｍ以下の凹み２０ｄ（例えば、深さが１０μｍ以上２０μｍ以下の凹み２０ｄ、および／または、深さが２０μｍ以上４０μｍ以下の凹み２０ｄ）を有することが好ましい。この場合、粗面化面２０ｒを貪食する細胞（例えば、マクロファージ）は、粗面化面２０ｒの凹みに進入しつつ、粗面化面２０ｒを貪食することができる。
粗面化面２０ｒが細胞によって貪食されることを許容する観点から、粗面化面２０ｒは、粗面化面２０ｒを貪食する細胞のサイズと同程度の大きさの凹み２０ｄを有することが好ましい。なお、本明細書において、粗面化面２０ｒを貪食する細胞のサイズと同程度の大きさの凹みとは、粗面化面２０ｒを貪食する細胞の直径の１／２以上２倍以下の深さの凹みを意味する。例えば、人のマクロファージのサイズは、１５μｍ以上２０μｍ以下程度である。よって、粗面化面２０ｒは、深さが７．５μｍ以上３０μｍ以下の凹み２０ｄ（例えば、深さが７．５μｍ以上１５μｍ以下の凹み２０ｄ、および／または、深さが１５μｍ以上３０μｍ以下の凹み２０ｄ）、あるいは、深さが１０μｍ以上４０μｍ以下の凹み２０ｄ（例えば、深さが１０μｍ以上２０μｍ以下の凹み２０ｄ、および／または、深さが２０μｍ以上４０μｍ以下の凹み２０ｄ）を有することが好ましい。この場合、粗面化面２０ｒを貪食する細胞（例えば、マクロファージ）は、粗面化面２０ｒの凹みに進入しつつ、粗面化面２０ｒを貪食することができる。
【0042】
（延伸ポリテトラフルオロエチレン）
本明細書において、ポリテトラフルオロエチレンは、延伸ポリテトラフルオロエチレン（以下、「ｅＰＴＥＦ」という。）であってもよい。ｅＰＴＥＦは、延伸処理が施されたポリテトラフルオロエチレン（より具体的には、加熱状態で延伸されたポリテトラフルオロエチレン）である。ｅＰＴＥＦは、例えば、米国特許第３９５３５６６号または第４１８７３９０号に記載された方法を用いて作られた、延伸多孔質ポリテトラフルオロエチレンである。代替的に、本明細書におけるポリテトラフルオロエチレンは、非延伸ポリテトラフルオロエチレンであってもよい。
本明細書において、ポリテトラフルオロエチレンは、延伸ポリテトラフルオロエチレン（以下、「ｅＰＴＥＦ」という。）であってもよい。ｅＰＴＥＦは、延伸処理が施されたポリテトラフルオロエチレン（より具体的には、加熱状態で延伸されたポリテトラフルオロエチレン）である。ｅＰＴＥＦは、例えば、米国特許第３９５３５６６号または第４１８７３９０号に記載された方法を用いて作られた、延伸多孔質ポリテトラフルオロエチレンである。代替的に、本明細書におけるポリテトラフルオロエチレンは、非延伸ポリテトラフルオロエチレンであってもよい。
【0043】
（粗面化面２０ｒと生体内組織との接着）
粗面化面２０ｒ（より具体的には、イオン注入層２）と生体内組織との接着は、フィブリングルー等の接着剤を介して行われてもよいし、接着剤を介することなく行われてもよい。換言すれば、粗面化面２０ｒには、接着剤が適用されてもよいし、接着剤が適用されなくてもよい。なお、粗面化面２０ｒと生体内組織との間の隙間を、新生された細胞で満たす観点からは、粗面化面２０ｒには、接着剤が適用されないことが好ましい。
粗面化面２０ｒ（より具体的には、イオン注入層２）と生体内組織との接着は、フィブリングルー等の接着剤を介して行われてもよいし、接着剤を介することなく行われてもよい。換言すれば、粗面化面２０ｒには、接着剤が適用されてもよいし、接着剤が適用されなくてもよい。なお、粗面化面２０ｒと生体内組織との間の隙間を、新生された細胞で満たす観点からは、粗面化面２０ｒには、接着剤が適用されないことが好ましい。
【0044】
（第２面３０）
第２面３０は、ポリテトラフルオロエチレンを主成分として含んでいてもよい。換言すれば、第２面３０を構成する材料全体に占める第２面３０を構成するポリテトラフルオロエチレンの割合が５０重量パーセント以上であってもよい。第２面３０を構成する材料全体に占める第２面３０を構成するポリテトラフルオロエチレンの割合は、７０重量パーセント以上、９０重量パーセント以上、９５重量パーセント以上、あるいは、９９重量パーセント以上であってもよい。
第２面３０は、ポリテトラフルオロエチレンを主成分として含んでいてもよい。換言すれば、第２面３０を構成する材料全体に占める第２面３０を構成するポリテトラフルオロエチレンの割合が５０重量パーセント以上であってもよい。第２面３０を構成する材料全体に占める第２面３０を構成するポリテトラフルオロエチレンの割合は、７０重量パーセント以上、９０重量パーセント以上、９５重量パーセント以上、あるいは、９９重量パーセント以上であってもよい。
【0045】
第２面３０は、例えば、非粗面化面である。第２面３０が、非粗面化面である場合、第２面３０と生体内組織との癒着が防止または抑制される。第２面３０が非粗面化面である場合、第２面３０は、イオン注入層２ではない。
【0046】
（生体組織再生治療用シートの膜厚）
生体組織再生治療用シート１Ａの膜厚は、例えば、５０μｍ以上５００μｍ以下、５０μｍ以上３００μｍ以下、５０μｍ以上２００μｍ以下、あるいは、５０μｍ以上１５０μｍ以下である。膜厚が十分に薄い場合、生体内組織の外形形状に沿って、生体組織再生治療用シート１Ａを留置するのが容易である。
生体組織再生治療用シート１Ａの膜厚は、例えば、５０μｍ以上５００μｍ以下、５０μｍ以上３００μｍ以下、５０μｍ以上２００μｍ以下、あるいは、５０μｍ以上１５０μｍ以下である。膜厚が十分に薄い場合、生体内組織の外形形状に沿って、生体組織再生治療用シート１Ａを留置するのが容易である。
【0047】
（実験１乃至実験３で用いた生体組織再生治療用シート）
アルゴンイオン（Ａｒ＋）がイオン注入されることにより形成された粗面化面２０ｒを有する生体組織再生治療用シート１Ａを用いて以下の実験１乃至実験３を行った。当該実験１乃至実験３において、生体組織再生治療用シート１Ａの粗面化面２０ｒを構成する材料全体に占める粗面化面を構成するポリテトラフルオロエチレンの割合は、９９重量パーセント以上であり、生体組織再生治療用シート１Ａを構成する材料全体に占めるポリテトラフルオロエチレンの割合は、９９重量パーセント以上であった。また、生体組織再生治療用シート１Ａの膜厚は３００μｍであった。また、アルゴンイオン（Ａｒ＋）の加速電圧は、１５０ｋｅＶであり、生体組織再生治療用シート１Ａへのアルゴンイオン（Ａｒ＋）の注入量は、１×１０１４イオン／ｃｍ２であった。
アルゴンイオン（Ａｒ＋）がイオン注入されることにより形成された粗面化面２０ｒを有する生体組織再生治療用シート１Ａを用いて以下の実験１乃至実験３を行った。当該実験１乃至実験３において、生体組織再生治療用シート１Ａの粗面化面２０ｒを構成する材料全体に占める粗面化面を構成するポリテトラフルオロエチレンの割合は、９９重量パーセント以上であり、生体組織再生治療用シート１Ａを構成する材料全体に占めるポリテトラフルオロエチレンの割合は、９９重量パーセント以上であった。また、生体組織再生治療用シート１Ａの膜厚は３００μｍであった。また、アルゴンイオン（Ａｒ＋）の加速電圧は、１５０ｋｅＶであり、生体組織再生治療用シート１Ａへのアルゴンイオン（Ａｒ＋）の注入量は、１×１０１４イオン／ｃｍ２であった。
【0048】
（実験１）
ラット（Ｗｉｓｔａｒ、８週、オス）に吸入麻酔をかけたのち、約２ｃｍの正中切開をし（図４）、切開部分の右側領域において約８ｍｍ大の円形開頭を行い（図５）、トリミングした生体組織再生治療用シート１Ａを、開頭部位を覆うように留置した（図６）。なお、生体組織再生治療用シート１Ａは、第２面３０（より具体的には、非粗面化面）が頭の内側を向き、粗面化面２０ｒが頭の外側を向くように留置された。その後、自家骨と骨蝋で粗面化面２０ｒを被覆し（図７）、閉創した。
ラット（Ｗｉｓｔａｒ、８週、オス）に吸入麻酔をかけたのち、約２ｃｍの正中切開をし（図４）、切開部分の右側領域において約８ｍｍ大の円形開頭を行い（図５）、トリミングした生体組織再生治療用シート１Ａを、開頭部位を覆うように留置した（図６）。なお、生体組織再生治療用シート１Ａは、第２面３０（より具体的には、非粗面化面）が頭の内側を向き、粗面化面２０ｒが頭の外側を向くように留置された。その後、自家骨と骨蝋で粗面化面２０ｒを被覆し（図７）、閉創した。
【0049】
留置後４．５カ月でｓａｃｒｉｆｉｃｅしたラットにおいて、生体組織再生治療用シート１Ａは半透明化しており、生体組織再生治療用シート１Ａの周囲には淡黄色透明な生体膜が形成されていた（図８）。
【0050】
頭の外側を向く粗面化面２０ｒに沿って淡黄色透明な生体膜が形成されることは意外性のある結果であった。また、生体組織再生治療用シート１Ａの半透明化も意外な結果であった（すなわち、不透明材料であるｅＰＴＦＥが、体内留置により半透明化することは想定外であった。）。
【0051】
（実験２）
マウス（Ｃ５７ＢＬ、８週、オス）に吸入麻酔をかけたのち、腹膜４０に開口部４０ａを形成し、当該開口部４０ａを塞ぐように約１ｃｍ四方の生体組織再生治療用シート１Ａを留置した（図９）。なお、生体組織再生治療用シート１Ａは、粗面化面２０ｒが腹膜４０の裏面に接触し、第２面３０（より具体的には、非粗面化面）が腹腔の中央を向くように留置された。生体組織再生治療用シート１Ａと腹膜４０とは２カ所で縫合固定し、その後、閉創した。留置後６週でマウスをｓａｃｒｉｆｉｃｅし、組織学的検討を行った。生体組織再生治療用シート１Ａの粗面化面２０ｒ側の表面には半透明の生体膜５が形成され、当該生体膜５の内部に明らかな毛細血管Ｂの新生が認められた（図１０）。ヘマトキシリン・エオジン染色および免疫組織化学染色により（図１１）、生体組織再生治療用シート１Ａの粗面化面２０ｒ側（換言すれば、イオン注入層２側）において新生された生体膜５内に多数の多核巨細胞を認め、一部でｅＰＴＦＥの貪食像６も認められた（図１２）。なお、図１１から把握されるように、生体組織再生治療用シート１Ａには、粗面化面２０ｒに沿って新生組織（より具体的には、新生された生体膜５）が進展し、且つ、当該新生組織（より具体的には、新生された生体膜５）が粗面化面２０ｒの凹凸と噛み合うように形成されていた。また、粗面化面２０ｒから生体組織再生治療用シート１Ａの内部に至る連続した細胞の浸潤７（より具体的には、イオン注入層２の内部への細胞の浸潤）が認められた（図１２）。走査型電子顕微鏡を用いて生体組織再生治療用シート１Ａの粗面化面側（換言すれば、イオン注入層側）を観察したところ、生体組織再生治療用シート１Ａの表面に線維芽細胞やマクロファージ様の細胞が多数認められた（図１３）。他方、生体組織再生治療用シート１Ａの第２面３０（より具体的には、非粗面化面）側に形成された生体膜５’に関しては、生体組織再生治療用シート１Ａの内部への細胞の浸潤、ｅＰＴＦＥの貪食像６等は、認められなかった（図１４）。
マウス（Ｃ５７ＢＬ、８週、オス）に吸入麻酔をかけたのち、腹膜４０に開口部４０ａを形成し、当該開口部４０ａを塞ぐように約１ｃｍ四方の生体組織再生治療用シート１Ａを留置した（図９）。なお、生体組織再生治療用シート１Ａは、粗面化面２０ｒが腹膜４０の裏面に接触し、第２面３０（より具体的には、非粗面化面）が腹腔の中央を向くように留置された。生体組織再生治療用シート１Ａと腹膜４０とは２カ所で縫合固定し、その後、閉創した。留置後６週でマウスをｓａｃｒｉｆｉｃｅし、組織学的検討を行った。生体組織再生治療用シート１Ａの粗面化面２０ｒ側の表面には半透明の生体膜５が形成され、当該生体膜５の内部に明らかな毛細血管Ｂの新生が認められた（図１０）。ヘマトキシリン・エオジン染色および免疫組織化学染色により（図１１）、生体組織再生治療用シート１Ａの粗面化面２０ｒ側（換言すれば、イオン注入層２側）において新生された生体膜５内に多数の多核巨細胞を認め、一部でｅＰＴＦＥの貪食像６も認められた（図１２）。なお、図１１から把握されるように、生体組織再生治療用シート１Ａには、粗面化面２０ｒに沿って新生組織（より具体的には、新生された生体膜５）が進展し、且つ、当該新生組織（より具体的には、新生された生体膜５）が粗面化面２０ｒの凹凸と噛み合うように形成されていた。また、粗面化面２０ｒから生体組織再生治療用シート１Ａの内部に至る連続した細胞の浸潤７（より具体的には、イオン注入層２の内部への細胞の浸潤）が認められた（図１２）。走査型電子顕微鏡を用いて生体組織再生治療用シート１Ａの粗面化面側（換言すれば、イオン注入層側）を観察したところ、生体組織再生治療用シート１Ａの表面に線維芽細胞やマクロファージ様の細胞が多数認められた（図１３）。他方、生体組織再生治療用シート１Ａの第２面３０（より具体的には、非粗面化面）側に形成された生体膜５’に関しては、生体組織再生治療用シート１Ａの内部への細胞の浸潤、ｅＰＴＦＥの貪食像６等は、認められなかった（図１４）。
【0052】
（実験３：生体膜の培養）
生体組織再生治療用シート１Ａと、生体組織再生治療用シート１Ａに結合した状態で生成された生体膜とをラットから取り出し、断片化して生体膜側を６ｗｅｌｌプレートに貼り付けた（図１５）。これらのｗｅｌｌに、それぞれ、ｉＰＳ細胞用の培地（Ｓｔｅｍｆｌｅｘ ｍｅｄｉｕｍ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ） ＋ ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ ＋ Ｚｅｌｌ ｓｈｉｅｌｄ（Ｆｕｎａｋｏｓｈｉ）：図１５の左上）、間葉系幹細胞（Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ、以下「ＭＳＣ」という。）用の培地（ｌｏｗ ｇｌｕｃｏｓｅ ＤＭＥＭ ＋ ｈｙｃｌｏｎｅ ＦＢＳ ＋ｋａｎａｍｙｃｉｎ：図１５の中央上）、神経膠腫細胞用の培地（ｈｉｇｈ ｇｌｕｃｏｓｅ ＤＭＥＭ ＋ Ｃｏｒｎｉｎｇ ＦＢＳ ＋ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ：図１５の右上）、線維芽細胞用の培地（ｌｏｗ ｇｌｕｃｏｓｅ ＤＭＥＭ ＋ ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ：図１５の左下）を入れ、Ｐｒｉｍａｒｙ ｃｕｌｔｕｒｅを行った。なお、線維芽細胞用の培地に関しては、生体組織再生治療用シート１ＡをＴｒｙｐｓｉｎ処理したもの（図１５の中央下）、および、生体膜のみを張り付けたもの（図１５の右下）も培養した。この中でＭＳＣ用の培地のみで細胞の増殖を認めた（図１６：０日経過後、図１７：２日経過後、図１８：７日経過後）。増殖した細胞種を推定するために細胞の免疫染色を行った。
生体組織再生治療用シート１Ａと、生体組織再生治療用シート１Ａに結合した状態で生成された生体膜とをラットから取り出し、断片化して生体膜側を６ｗｅｌｌプレートに貼り付けた（図１５）。これらのｗｅｌｌに、それぞれ、ｉＰＳ細胞用の培地（Ｓｔｅｍｆｌｅｘ ｍｅｄｉｕｍ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ） ＋ ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ ＋ Ｚｅｌｌ ｓｈｉｅｌｄ（Ｆｕｎａｋｏｓｈｉ）：図１５の左上）、間葉系幹細胞（Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ、以下「ＭＳＣ」という。）用の培地（ｌｏｗ ｇｌｕｃｏｓｅ ＤＭＥＭ ＋ ｈｙｃｌｏｎｅ ＦＢＳ ＋ｋａｎａｍｙｃｉｎ：図１５の中央上）、神経膠腫細胞用の培地（ｈｉｇｈ ｇｌｕｃｏｓｅ ＤＭＥＭ ＋ Ｃｏｒｎｉｎｇ ＦＢＳ ＋ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ：図１５の右上）、線維芽細胞用の培地（ｌｏｗ ｇｌｕｃｏｓｅ ＤＭＥＭ ＋ ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ：図１５の左下）を入れ、Ｐｒｉｍａｒｙ ｃｕｌｔｕｒｅを行った。なお、線維芽細胞用の培地に関しては、生体組織再生治療用シート１ＡをＴｒｙｐｓｉｎ処理したもの（図１５の中央下）、および、生体膜のみを張り付けたもの（図１５の右下）も培養した。この中でＭＳＣ用の培地のみで細胞の増殖を認めた（図１６：０日経過後、図１７：２日経過後、図１８：７日経過後）。増殖した細胞種を推定するために細胞の免疫染色を行った。
【0053】
（細胞の免疫染色）
ＭＳＣ用の培地で細胞の増殖が認められたため、ＭＳＣマーカーを中心に染色を行った（図１９）。ＭＳＣマーカーである、ＣＤ２９、ＣＤ１０５は陽性であったが、ＭＳＣマーカーであるＣＤ９０は陰性であった。神経幹細胞マーカーのＳＯＸ２が陽性である一方で、神経幹細胞マーカーのｎｅｓｔｉｎは陰性であった。また、星状細胞（アストロサイト）マーカーのＧＦＡＰや神経細胞（ニューロン）マーカーのＭＡＰ２は陰性であった。いずれのマーカーもすべての細胞で染色されてはおらず、複数種の細胞が混在していると考えられた。このため、次に、細胞種の同定を行うべくシングルセルＲＮＡシーケンス（ｓｃＲＮＡ－ｓｅｑ）解析を行った。
ＭＳＣ用の培地で細胞の増殖が認められたため、ＭＳＣマーカーを中心に染色を行った（図１９）。ＭＳＣマーカーである、ＣＤ２９、ＣＤ１０５は陽性であったが、ＭＳＣマーカーであるＣＤ９０は陰性であった。神経幹細胞マーカーのＳＯＸ２が陽性である一方で、神経幹細胞マーカーのｎｅｓｔｉｎは陰性であった。また、星状細胞（アストロサイト）マーカーのＧＦＡＰや神経細胞（ニューロン）マーカーのＭＡＰ２は陰性であった。いずれのマーカーもすべての細胞で染色されてはおらず、複数種の細胞が混在していると考えられた。このため、次に、細胞種の同定を行うべくシングルセルＲＮＡシーケンス（ｓｃＲＮＡ－ｓｅｑ）解析を行った。
【0054】
（ｓｃＲＮＡ－ｓｅｑ解析）
生体組織再生治療用シート１Ａに結合して生成された生体膜から増殖した細胞の種類を特定すべく、ｓｃＲＮＡ－ｓｅｑ解析が行われた。より具体的には、生体組織再生治療用シート１Ａをラットに８カ月留置した後、当該ラットから、生体組織再生治療用シート１Ａと、生体組織再生治療用シート１Ａに結合して生成された生体膜とを取り出し、ＭＳＣ用の培地で培養を行い、その細胞混濁液をサンプルとして、ｓｃＲＮＡ－ｓｅｑを受託する会社に提出した。各細胞に発現している遺伝子を解析した結果、遺伝子発現量に基づいて１２の細胞集団（クラスター）に分けることができた（図２０）。各クラスターにおける特徴的な発現遺伝子から、増殖した細胞種の内訳として、線維芽細胞、ＭＳＣ、マクロファージ、筋線維芽細胞、オリゴデンドロサイトが存在していることが推定された（図２１）。
生体組織再生治療用シート１Ａに結合して生成された生体膜から増殖した細胞の種類を特定すべく、ｓｃＲＮＡ－ｓｅｑ解析が行われた。より具体的には、生体組織再生治療用シート１Ａをラットに８カ月留置した後、当該ラットから、生体組織再生治療用シート１Ａと、生体組織再生治療用シート１Ａに結合して生成された生体膜とを取り出し、ＭＳＣ用の培地で培養を行い、その細胞混濁液をサンプルとして、ｓｃＲＮＡ－ｓｅｑを受託する会社に提出した。各細胞に発現している遺伝子を解析した結果、遺伝子発現量に基づいて１２の細胞集団（クラスター）に分けることができた（図２０）。各クラスターにおける特徴的な発現遺伝子から、増殖した細胞種の内訳として、線維芽細胞、ＭＳＣ、マクロファージ、筋線維芽細胞、オリゴデンドロサイトが存在していることが推定された（図２１）。
【0055】
（実験結果、および、分析結果のまとめ）
実験１および実験２の結果から、生体組織再生治療用シート１Ａの粗面化面２０ｒ側の表面（より具体的には、イオン注入層２側の表面）で、血管新生を伴う生体膜の形成が確認された。また、実験１および実験２の結果から、生体組織再生治療用シート１Ａの透明化が確認された。
実験１および実験２の結果から、生体組織再生治療用シート１Ａの粗面化面２０ｒ側の表面（より具体的には、イオン注入層２側の表面）で、血管新生を伴う生体膜の形成が確認された。また、実験１および実験２の結果から、生体組織再生治療用シート１Ａの透明化が確認された。
【0056】
実験２の結果として、マウスの腹膜に生体組織再生治療用シート１Ａを長期間留置すると、粗面化面２０ｒ側の表面において（より具体的には、イオン注入層２側の表面において）、多核細胞が出現することが認められた。加えて、実験２の結果として、イオン注入層２の内部への細胞の浸潤と、イオン注入層２を構成するポリテトラフルオロエチレンの貪食像が認められた。
【0057】
実験３の結果から、生体組織再生治療用シート１Ａと、ＭＳＣ用の培地とを用いて行われた培養において、細胞増殖が認められた。また、細胞の免疫染色によって、幹細胞マーカーの陽性（換言すれば、幹細胞の発現）が認められた。シングルセルＲＮＡシーケンス解析の結果から、培養された細胞には、線維芽細胞、ＭＳＣ、マクロファージ、筋線維芽細胞、オリゴデンドロサイトが含まれていることが確認された。
【0058】
これらの結果から、生体組織再生治療用シート１Ａは生体親和性を持つことが確認され、生体組織再生治療用シート１Ａを足場として組織修復が行われる可能性があること（換言すれば、実験で用いられた生体組織再生治療用シート１Ａには、再生医療用の医療器具としてのポテンシャルがあること）が示唆された。
【0059】
（生体組織再生治療用シート１Ａの特性１）
実験３の結果、および、ｓｃＲＮＡ－ｓｅｑ解析の結果から、生体組織再生治療用シート１Ａは、「損傷した生体内組織に粗面化面２０ｒが接触留置される場合、損傷した生体内組織に第２面３０が接触留置される場合と比較して、生体組織再生治療用シート表面における間葉系幹細胞、線維芽細胞、筋線維芽細胞、マクロファージ、および、オリゴデンドロサイトのうちの少なくとも１つの発現が顕著となる」特性（以下、「特性１」という。）を有すると言える。
実験３の結果、および、ｓｃＲＮＡ－ｓｅｑ解析の結果から、生体組織再生治療用シート１Ａは、「損傷した生体内組織に粗面化面２０ｒが接触留置される場合、損傷した生体内組織に第２面３０が接触留置される場合と比較して、生体組織再生治療用シート表面における間葉系幹細胞、線維芽細胞、筋線維芽細胞、マクロファージ、および、オリゴデンドロサイトのうちの少なくとも１つの発現が顕著となる」特性（以下、「特性１」という。）を有すると言える。
【0060】
また、実験３の結果、および、ｓｃＲＮＡ－ｓｅｑ解析の結果から、生体組織再生治療用シート１Ａは、「損傷した生体内組織に粗面化面２０ｒが接触留置される場合、損傷した生体内組織に第２面３０が接触留置される場合と比較して、生体組織再生治療用シート表面における間葉系幹細胞の発現が顕著となる」特性を有すると言える。
【0061】
生体組織再生治療用シート１Ａは特性１を有するため、当該生体組織再生治療用シート１Ａは、再生医療用の医療器具として有用であると言える。
【0062】
（生体組織再生治療用シート１Ａの特性２）
実験２の結果（図１０を参照。）から、生体組織再生治療用シート１Ａは、「損傷した生体内組織に粗面化面２０ｒが接触留置される場合、粗面化面２０ｒに沿って毛細血管Ｂが新生される」特性（以下、「特性２」という。）を有すると言える。
実験２の結果（図１０を参照。）から、生体組織再生治療用シート１Ａは、「損傷した生体内組織に粗面化面２０ｒが接触留置される場合、粗面化面２０ｒに沿って毛細血管Ｂが新生される」特性（以下、「特性２」という。）を有すると言える。
【0063】
（生体組織再生治療用シート１Ａの特性３）
図２２に例示されるように、生体組織再生治療用シート１Ａは、「粗面化面２０ｒが生体内組織４の欠損領域ＲＧに対向するよう当該粗面化面２０ｒが生体内組織４の縁部４ｅに接触留置される場合、当該欠損領域ＲＧにおいて粗面化面２０ｒに沿うように生体膜５および毛細血管Ｂが新生される」特性（以下、「特性３」という。）を有する（図２３を参照。）。当該特性３は、実験２によって判明した事象に基づく特性である。
図２２に例示されるように、生体組織再生治療用シート１Ａは、「粗面化面２０ｒが生体内組織４の欠損領域ＲＧに対向するよう当該粗面化面２０ｒが生体内組織４の縁部４ｅに接触留置される場合、当該欠損領域ＲＧにおいて粗面化面２０ｒに沿うように生体膜５および毛細血管Ｂが新生される」特性（以下、「特性３」という。）を有する（図２３を参照。）。当該特性３は、実験２によって判明した事象に基づく特性である。
【0064】
生体組織再生治療用シート１Ａは特性２または特性３を有するため、当該生体組織再生治療用シート１Ａは、再生医療用の医療器具として有用であると言える。生体組織再生治療用シート１Ａが特性２を有する場合、毛細血管Ｂを介して新生された生体膜５に栄養等が供給される。よって、生体膜５が速やかに新生する。また、生体組織再生治療用シート１Ａが特性３を有する場合、生体内組織４の欠損領域ＲＧが生体膜５によって速やかに塞がれる。
【0065】
図２２および図２３に例示されるように、生体組織再生治療用シート１Ａは、「生体内組織４に粗面化面２０ｒが接触留置される場合、粗面化面２０ｒに沿って生体内組織４から新生組織が進展し、且つ、当該新生組織が粗面化面２０ｒの凹凸と噛み合うように進展する」特性を有していてもよい。
【0066】
（生体組織再生治療用シート１Ａの特性４）
図２２および図２３に例示されるように、生体組織再生治療用シート１Ａは、「生体内組織４に粗面化面２０ｒが接触留置される場合、当該生体内組織４と粗面化面２０ｒとの間の隙間の実質的に全てが新生組織によって満たされる」特性（以下、「特性４」という。）を有していてもよい。生体組織再生治療用シート１Ａが特性４を有する場合、生体内組織４と粗面化面２０ｒとが強固に結合する。また、生体内組織４と粗面化面２０ｒとの間の隙間から、体液等が漏れにくい。
図２２および図２３に例示されるように、生体組織再生治療用シート１Ａは、「生体内組織４に粗面化面２０ｒが接触留置される場合、当該生体内組織４と粗面化面２０ｒとの間の隙間の実質的に全てが新生組織によって満たされる」特性（以下、「特性４」という。）を有していてもよい。生体組織再生治療用シート１Ａが特性４を有する場合、生体内組織４と粗面化面２０ｒとが強固に結合する。また、生体内組織４と粗面化面２０ｒとの間の隙間から、体液等が漏れにくい。
【0067】
（生体組織再生治療用シート１Ａの特性５）
実験２の結果（図１２を参照。）から、生体組織再生治療用シート１Ａは、「イオン注入層２の内部に生体内組織の細胞が浸潤する」特性（以下、「特性５」という。）を有すると言える。
実験２の結果（図１２を参照。）から、生体組織再生治療用シート１Ａは、「イオン注入層２の内部に生体内組織の細胞が浸潤する」特性（以下、「特性５」という。）を有すると言える。
【0068】
図１２に例示されるように、生体組織再生治療用シート１Ａは、粗面化面２０ｒの凹みに生体内組織の細胞が浸潤するように構成されていてもよい。また、生体組織再生治療用シート１Ａは、ポリテトラフルオロエチレンとイオン注入された元素とによって構成される構造体の内部に細胞が浸潤するように構成されていてもよい。
【0069】
（生体組織再生治療用シート１Ａの特性６）
実験２の結果（例えば、図８を参照。）から、生体組織再生治療用シート１Ａは、「生体内組織（例えば、生体内の膜組織等）に粗面化面２０ｒが６か月以上接触留置される場合、生体組織再生治療用シート１Ａの粗面化面２０ｒを構成する不透明のポリテトラフルオロエチレンが、透明化または半透明化する」特性（以下、「特性６」という。）を有すると言える。
実験２の結果（例えば、図８を参照。）から、生体組織再生治療用シート１Ａは、「生体内組織（例えば、生体内の膜組織等）に粗面化面２０ｒが６か月以上接触留置される場合、生体組織再生治療用シート１Ａの粗面化面２０ｒを構成する不透明のポリテトラフルオロエチレンが、透明化または半透明化する」特性（以下、「特性６」という。）を有すると言える。
【0070】
ポリテトラフルオロエチレンの透明化または半透明化のメカニズムは不明である。しかし、ポリテトラフルオロエチレンの透明化または半透明化には、生体内組織４、新生される生体膜５、および、これらを構成する細胞のうちのいずれかが関与していると推察される。
【0071】
ポリテトラフルオロエチレンが透明化または半透明化される場合、生体組織再生治療用シート１Ａの裏側の生体組織の状態を把握できる可能性がある。
【0072】
（神経損傷修復用シート１Ｂ）
上述の第１の実施形態における生体組織再生治療用シート１Ａを、神経損傷修復用シート１Ｂとして用いることが可能である。換言すれば、第１の実施形態における生体組織再生治療用シート１Ａの説明において、「生体組織再生治療用シート１Ａ」を、「神経損傷修復用シート１Ｂ」に読み替え可能である。
上述の第１の実施形態における生体組織再生治療用シート１Ａを、神経損傷修復用シート１Ｂとして用いることが可能である。換言すれば、第１の実施形態における生体組織再生治療用シート１Ａの説明において、「生体組織再生治療用シート１Ａ」を、「神経損傷修復用シート１Ｂ」に読み替え可能である。
【0073】
図２４または図２５に例示されるように、神経損傷修復用シート１Ｂは、（１）生体内組織の細胞によって貪食されることとなる粗面化面２０ｒを含む第１面２０と、（２）第１面２０の反対側に配置された第２面３０と、を具備する。粗面化面２０ｒは、ポリテトラフルオロエチレンを主成分として含む。粗面化面２０ｒ、第１面２０、および、第２面３０については、説明済みであるため、これらの構成についての繰り返しとなる説明は省略する。
【0074】
上述の特性１乃至特性６を有する神経損傷修復用シート１Ｂは、神経損傷部位の組織再生の足場として機能する。例えば、図２４に例示されるように、粗面化面２０ｒが生体内組織４の神経損傷部位ＲＧ１に対向留置される場合に、当該神経損傷部位ＲＧ１に対向する粗面化面２０ｒに沿って、生体膜５および毛細血管Ｂが新生される。
【0075】
神経損傷修復用シート１Ｂは、「粗面化面２０ｒが生体内組織４の神経損傷部位ＲＧ１に対向留置される場合に、粗面化面２０ｒを足場として神経細胞が再生される」ように構成されてもよい。
【0076】
（脳損傷修復用シート１Ｃ）
上述の第１の実施形態における神経損傷修復用シート１Ｂを、脳損傷部位に適用することにより脳損傷修復用シート１Ｃとして用いることが可能である。換言すれば、第１の実施形態における生体組織再生治療用シート１Ａ（あるいは、神経損傷修復用シート１Ｂ）の説明において、「生体組織再生治療用シート１Ａ」（あるいは、「神経損傷修復用シート１Ｂ」）を、「脳損傷修復用シート１Ｃ」に読み替え可能である。
上述の第１の実施形態における神経損傷修復用シート１Ｂを、脳損傷部位に適用することにより脳損傷修復用シート１Ｃとして用いることが可能である。換言すれば、第１の実施形態における生体組織再生治療用シート１Ａ（あるいは、神経損傷修復用シート１Ｂ）の説明において、「生体組織再生治療用シート１Ａ」（あるいは、「神経損傷修復用シート１Ｂ」）を、「脳損傷修復用シート１Ｃ」に読み替え可能である。
【0077】
上述の特性１乃至特性６を有する脳損傷修復用シート１Ｃは、脳損傷部位の組織再生の足場として機能する。例えば、図２４に例示されるように、粗面化面２０ｒが生体内組織４の脳損傷部位ＲＧ２に対向留置される場合に、当該脳損傷部位ＲＧ２に対向する粗面化面２０ｒに沿って、生体膜５および毛細血管Ｂが新生される。なお、図２４において、脳損傷修復用シート１Ｃは、頭蓋骨８１、硬膜８２、および、クモ膜８３の全ての内側において、脳損傷部位ＲＧ２に接触留置されている。
【0078】
脳損傷修復用シート１Ｃは、軟膜８４の内側に留置されるようにしてもよい。脳損傷修復用シート１Ｃは、軟膜８４によって支持されるよう、軟膜８４に取り付けられてもよい。
【0079】
（脊髄損傷修復用シート１Ｄ）
上述の第１の実施形態における神経損傷修復用シート１Ｂを、脊髄損傷部位に適用することにより脊髄損傷修復用シート１Ｄとして用いることが可能である。換言すれば、第１の実施形態における生体組織再生治療用シート１Ａ（あるいは、神経損傷修復用シート１Ｂ）の説明において、「生体組織再生治療用シート１Ａ」（あるいは、「神経損傷修復用シート１Ｂ」）を、「脊髄損傷修復用シート１Ｄ」に読み替え可能である。
上述の第１の実施形態における神経損傷修復用シート１Ｂを、脊髄損傷部位に適用することにより脊髄損傷修復用シート１Ｄとして用いることが可能である。換言すれば、第１の実施形態における生体組織再生治療用シート１Ａ（あるいは、神経損傷修復用シート１Ｂ）の説明において、「生体組織再生治療用シート１Ａ」（あるいは、「神経損傷修復用シート１Ｂ」）を、「脊髄損傷修復用シート１Ｄ」に読み替え可能である。
【0080】
上述の特性１乃至特性６を有する脊髄損傷修復用シート１Ｄは、脊髄損傷部位の組織再生の足場として機能する。例えば、図２５に例示されるように、粗面化面２０ｒが生体内組織４の脊髄損傷部位ＲＧ３に対向留置される場合に、当該脊髄損傷部位ＲＧ３に対向する粗面化面２０ｒに沿って、生体膜５および毛細血管Ｂが新生される。なお、図２５において、脊髄損傷修復用シート１Ｄは、硬膜８２、および、クモ膜８３の内側において、脊髄損傷部位ＲＧ３に接触留置されている。
【0081】
脊髄損傷修復用シート１Ｄは、軟膜８４の内側に留置されるようにしてもよい。脊髄損傷修復用シート１Ｄは、軟膜８４によって支持されるよう、軟膜８４に取り付けられてもよい。
【0082】
（肺損傷修復用シート１Ｅ）
上述の第１の実施形態における生体組織再生治療用シート１Ａを、肺損傷修復用シート１Ｅとして用いることが可能である。換言すれば、第１の実施形態における生体組織再生治療用シート１Ａの説明において、「生体組織再生治療用シート１Ａ」を、「肺損傷修復用シート１Ｅ」に読み替え可能である。
上述の第１の実施形態における生体組織再生治療用シート１Ａを、肺損傷修復用シート１Ｅとして用いることが可能である。換言すれば、第１の実施形態における生体組織再生治療用シート１Ａの説明において、「生体組織再生治療用シート１Ａ」を、「肺損傷修復用シート１Ｅ」に読み替え可能である。
【0083】
図２６または図２７に例示されるように、肺損傷修復用シート１Ｅは、（１）生体内組織の細胞によって貪食されることとなる粗面化面２０ｒを含む第１面２０と、（２）第１面２０の反対側に配置された第２面３０と、を具備する。粗面化面２０ｒは、ポリテトラフルオロエチレンを主成分として含む。粗面化面２０ｒ、第１面２０、および、第２面３０については、説明済みであるため、これらの構成についての繰り返しとなる説明は省略する。
【0084】
上述の特性１乃至特性６を有する肺損傷修復用シート１Ｅは、肺損傷部位の組織再生の足場として機能する。例えば、図２６または図２７に例示されるように、粗面化面２０ｒが肺構造体４５の欠損領域ＲＧ４（より具体的には、肺構造体４５の開口部）に対向するよう当該粗面化面２０ｒが肺構造体４５（より具体的には、肺構造体４５の欠損領域ＲＧ４を規定する縁部４５ｅ）に接触留置される場合、当該欠損領域ＲＧ４において、粗面化面２０ｒに沿って、生体膜５および毛細血管Ｂが新生される。
【0085】
なお、本明細書において、肺損傷には、臓側胸膜４５０の損傷、および、壁側胸膜の損傷が包含される。図２６に記載の例では、臓側胸膜４５０に欠損領域ＲＧ４（より具体的には、開口部）が存在する。また、肺損傷修復用シート１Ｅは、当該欠損領域ＲＧ４を覆うように、臓側胸膜４５０に取り付けられる。図２６に例示されるように、肺損傷修復用シート１Ｅは、臓側胸膜４５０の外側に取り付けられるように構成されてもよいし、図２７に例示されるように、臓側胸膜４５０の内側に取り付けられるように構成されてもよい。図２６または図２７において、肺損傷修復用シート１Ｅは、気胸治療用シートとして機能してもよい。
【0086】
肺損傷修復用シート１Ｅが上述の特性４を有する場合、生体内組織４（例えば、臓側胸膜４５０）と粗面化面２０ｒとの間の隙間の実質的に全てが新生組織によって満たされる。よって、生体内組織４と粗面化面２０ｒとの間の隙間から空気が漏れることが防止される。また、図２６または図２７に記載の例では、粗面化面２０ｒを足場として、生体膜５および毛細血管Ｂが、欠損領域ＲＧ４に架け渡されるように進展するように構成される。この場合、肺構造体４５の欠損領域ＲＧ４が、生体膜５によって塞がれる。よって、肺損傷が好適に修復される。
【0087】
（腹膜損傷修復用シート１Ｆ）
上述の第１の実施形態における生体組織再生治療用シート１Ａを、腹膜損傷修復用シート１Ｆとして用いることが可能である。換言すれば、第１の実施形態における生体組織再生治療用シート１Ａの説明において、「生体組織再生治療用シート１Ａ」を、「腹膜損傷修復用シート１Ｆ」に読み替え可能である。
上述の第１の実施形態における生体組織再生治療用シート１Ａを、腹膜損傷修復用シート１Ｆとして用いることが可能である。換言すれば、第１の実施形態における生体組織再生治療用シート１Ａの説明において、「生体組織再生治療用シート１Ａ」を、「腹膜損傷修復用シート１Ｆ」に読み替え可能である。
【0088】
腹膜損傷修復用シート１Ｆは、（１）生体内組織の細胞によって貪食されることとなる粗面化面２０ｒを含む第１面２０と、（２）第１面２０の反対側に配置された第２面３０と、を具備する。粗面化面２０ｒは、ポリテトラフルオロエチレンを主成分として含む。粗面化面２０ｒ、第１面２０、および、第２面３０については、説明済みであるため、これらの構成についての繰り返しとなる説明は省略する。
【0089】
上述の特性１乃至特性６を有する腹膜損傷修復用シート１Ｆは、腹膜損傷部位の組織再生の足場として機能する。例えば、図９に例示されるように、粗面化面２０ｒが腹膜４０の欠損領域（より具体的には、開口部４０ａ）に対向するよう当該粗面化面２０ｒが腹膜４０（より具体的には、腹膜４０の開口部４０ａを規定する縁部）に接触留置される場合、当該欠損領域において、粗面化面２０ｒに沿って、生体膜５および毛細血管Ｂが新生される。
【0090】
腹膜損傷修復用シート１Ｆが上述の特性４を有する場合、腹膜４０と粗面化面２０ｒとの間の隙間の実質的に全てが新生組織によって満たされる。よって、腹膜４０と粗面化面２０ｒとの間の隙間から体液またはガスが漏れることが防止される。また、図１０に記載の例では、粗面化面２０ｒを足場として、生体膜５および毛細血管Ｂが、欠損領域（図９における開口部４０ａを参照。）に架け渡されるように進展するように構成される。この場合、腹膜４０の欠損領域（より具体的には、開口部４０ａ）が、生体膜５によって塞がれる。よって、腹膜損傷が好適に修復される。
【0091】
（血管損傷修復用シート１Ｇ）
上述の第１の実施形態における生体組織再生治療用シート１Ａを、血管損傷修復用シート１Ｇとして用いることが可能である。換言すれば、第１の実施形態における生体組織再生治療用シート１Ａの説明において、「生体組織再生治療用シート１Ａ」を、「血管損傷修復用シート１Ｇ」に読み替え可能である。
上述の第１の実施形態における生体組織再生治療用シート１Ａを、血管損傷修復用シート１Ｇとして用いることが可能である。換言すれば、第１の実施形態における生体組織再生治療用シート１Ａの説明において、「生体組織再生治療用シート１Ａ」を、「血管損傷修復用シート１Ｇ」に読み替え可能である。
【0092】
図２８または図２９に例示されるように、血管損傷修復用シート１Ｇは、（１）生体内組織の細胞によって貪食されることとなる粗面化面２０ｒを含む第１面２０と、（２）第１面２０の反対側に配置された第２面３０と、を具備する。粗面化面２０ｒは、ポリテトラフルオロエチレンを主成分として含む。粗面化面２０ｒ、第１面２０、および、第２面３０については、説明済みであるため、これらの構成についての繰り返しとなる説明は省略する。
【0093】
上述の特性１乃至特性６を有する血管損傷修復用シート１Ｇは、血管損傷部位の組織再生の足場として機能する。例えば、図２８または図２９に例示されるように、粗面化面２０ｒが血管９１の損傷領域ＲＧ５（より具体的には、血管９１の開口部９１ａ）に対向するよう当該粗面化面２０ｒが血管９１（より具体的には、血管９１の開口部９１ａを規定する縁部９５ｅ）に接触留置される場合、当該損傷領域ＲＧ５において（より具体的には、血管９１の開口部９１ａにおいて）、粗面化面２０ｒに沿って、生体膜５および毛細血管Ｂが新生される。
【0094】
図２８または図２９に記載の例では、血管損傷修復用シート１Ｇは、血管９１の損傷領域ＲＧ５（より具体的には、開口部９１ａ）を覆うように、血管９１に取り付けられる。図２８に例示されるように、血管損傷修復用シート１Ｇは、血管９１の外側に取り付けられるように構成されてもよいし、図２９に例示されるように、血管９１の内側に取り付けられるように構成されてもよい。
【0095】
血管損傷修復用シート１Ｇが上述の特性４を有する場合、血管９１と粗面化面２０ｒとの間の隙間の実質的に全てが新生組織によって満たされる。よって、血管９１と粗面化面２０ｒとの間の隙間から血液が漏れることが防止される。また、図２８または図２９に記載の例では、粗面化面２０ｒを足場として、生体膜５および毛細血管Ｂが、血管９１の損傷領域ＲＧ５（より具体的には、開口部９１ａ）に架け渡されるように進展するように構成される。この場合、血管９１の損傷領域ＲＧ５（より具体的には、開口部９１ａ）が、生体膜５によって塞がれる。よって、血管損傷が好適に修復される。
【0096】
（培養シート１Ｈ）
第１の実施形態における生体組織再生治療用シート１Ａは、粗面化面２０ｒが、生体組織再生の足場として良好に機能する。そこで、第１の実施形態における生体組織再生治療用シート１Ａは、培養シート１Ｈとして用いられてもよい。換言すれば、第１の実施形態における生体組織再生治療用シート１Ａの説明において、「生体組織再生治療用シート１Ａ」を、「培養シート１Ｈ」に読み替え可能である。
第１の実施形態における生体組織再生治療用シート１Ａは、粗面化面２０ｒが、生体組織再生の足場として良好に機能する。そこで、第１の実施形態における生体組織再生治療用シート１Ａは、培養シート１Ｈとして用いられてもよい。換言すれば、第１の実施形態における生体組織再生治療用シート１Ａの説明において、「生体組織再生治療用シート１Ａ」を、「培養シート１Ｈ」に読み替え可能である。
【0097】
図３０に例示されるように、第１の実施形態における培養シート１Ｈは、（１）培養対象の細胞Ｃまたは当該細胞Ｃを含む生体組織が配置される粗面化面２０ｒを含む第１面２０と、（２）第１面２０の反対側に配置された第２面３０と、を具備する。粗面化面２０ｒは、ポリテトラフルオロエチレンを主成分として含む。粗面化面２０ｒは、上述の細胞Ｃによって貪食される。粗面化面２０ｒ、第１面２０、および、第２面３０については、説明済みであるため、これらの構成についての繰り返しとなる説明は省略する。
【0098】
培養シート１Ｈは、「培養対象の細胞Ｃまたは当該細胞Ｃを含む生体組織が粗面化面２０ｒに接触配置される場合、培養対象の細胞Ｃまたは当該細胞Ｃを含む生体組織が第２面３０に接触配置される場合と比較して、培養シート１Ｈの表面における間葉系幹細胞、線維芽細胞、筋線維芽細胞、マクロファージ、および、オリゴデンドロサイトのうちの少なくとも１つの発現が顕著となる」特性を有していてもよい。なお、発現する細胞等は、培養対象の細胞Ｃの種類に依存する。
【0099】
培養シート１Ｈは、イオン注入層２の内部に上述の細胞Ｃが浸潤する特性を有していてもよい。培養シート１Ｈは、粗面化面２０ｒの凹みに上述の細胞Ｃが浸潤するように構成されていてもよい。また、培養シートＨは、ポリテトラフルオロエチレンとイオン注入された元素とによって構成される構造体の内部に上述の細胞Ｃが浸潤するように構成されていてもよい。
【0100】
【0101】
図２に例示されるように、第１ステップＳＴ１において、生体組織再生治療用シート１Ａが準備される。第１ステップＳＴ１は、準備工程である。
【0102】
準備工程（第１ステップＳＴ１）において準備される生体組織再生治療用シート１Ａは、ポリテトラフルオロエチレンを主成分として含む粗面化面２０ｒによって少なくとも一部が構成される第１面２０と、第１面２０の反対側に配置された第２面３０とを有する。
【0103】
準備工程（第１ステップＳＴ１）は、第１面２０にイオン（例えば、アルゴンイオン、ネオンイオン等）を照射することにより、生体組織再生治療用シート１Ａにイオン注入層２を形成することを含んでいてもよい。第１面２０にイオンが照射されることにより、第１面２０のうちのイオンが照射された部分が粗面化面２０ｒとなる。また、粗面化面２０ｒは、イオン注入層２の表面によって構成されることとなる。
【0104】
準備工程（第１ステップＳＴ１）は、イオンが注入された生体組織再生治療用シート１Ａに加熱処理を適用することを含んでいてもよい。イオン注入および加熱処理によって、ポリテトラフルオロエチレンの重合構造の規則性が緩和される。当該規則性の緩和によって、後述の再生工程において、ポリテトラフルオロエチレンが透明化または半透明化され易くなる可能性がある。当該加熱処理において、生体組織再生治療用シート１Ａは、摂氏１００度以上の加熱雰囲気中に配置されてもよい。
【0105】
生体組織再生治療用シート１Ａについては、第１の実施形態において説明済みであるため、生体組織再生治療用シート１Ａについての繰り返しとなる説明は省略する。
【0106】
【0107】
留置工程（第２ステップＳＴ２）では、損傷した生体内組織に粗面化面２０ｒが接するように、生体組織再生治療用シート１Ａが生体内組織に留置される。生体組織再生治療用シート１Ａが留置される生体内組織４は、例えば、脳、脊髄、肺構造体、腹膜、血管である。生体組織再生治療用シート１Ａが留置される生体内組織４は、脳を覆う軟膜、脊髄を覆う軟膜、あるいは、臓側胸膜であってもよい。
【0108】
図２２に例示されるように、留置工程（第２ステップＳＴ２）は、粗面化面２０ｒが生体内組織４の欠損領域ＲＧ（例えば、生体内組織４の開口部）に対向するよう、粗面化面２０ｒを生体内組織４（より具体的には、欠損領域ＲＧを規定する縁部４ｅ）に接触留置することを含んでいてもよい。
【0109】
第３ステップＳＴ３において、生体内組織の損傷部位の組織が再生される。第３ステップＳＴ３は、再生工程である。
【0110】
再生工程（第３ステップＳＴ３）では、粗面化面２０ｒを足場として、生体内組織４の損傷部位の組織が再生される。再生工程（第３ステップＳＴ３）は、生体内組織４の細胞が、粗面化面２０ｒの少なくとも一部を貪食することを含む。より具体的には、再生工程（第３ステップＳＴ３）は、生体内組織４の細胞が、粗面化面２０ｒを構成するポリテトラフルオロエチレンを貪食することを含む。再生工程（第３ステップＳＴ３）は、生体内組織４の細胞が、イオン注入層２を構成するポリテトラフルオロエチレンを貪食することを含んでいてもよい。
【0111】
再生工程（第３ステップＳＴ３）は、生体組織再生治療用シート１Ａに沿って、生体膜５を新生させることを含んでいてもよい。当該生体膜５には、間葉系幹細胞、線維芽細胞、筋線維芽細胞、マクロファージ、および、オリゴデンドロサイトのうちの少なくとも１つが含まれていてもよい。代替的に、あるいは、付加的に、当該生体膜５には、毛細血管Ｂが含まれていてもよい。
【0112】
上述の留置工程（第２ステップＳＴ２）が、生体内組織４の欠損領域ＲＧに粗面化面２０ｒを対向留置させることを含む場合、再生工程（第３ステップＳＴ３）は、欠損領域ＲＧにおいて、粗面化面２０ｒに沿って、生体膜５および毛細血管Ｂを新生させることを含んでいてもよい。再生工程（第３ステップＳＴ３）は、欠損領域ＲＧが生体膜５によって塞がれるよう、生体膜５を新生させることを含んでいてもよい。
【0113】
再生工程（第３ステップＳＴ３）は、生体内組織４と粗面化面２０ｒとの間の隙間の実質的に全てを新生組織によって満たすことを含んでいてもよい。また、再生工程（第３ステップＳＴ３）は、イオン注入層２の内部に生体内組織の細胞を浸潤させることを含んでいてもよい。再生工程（第３ステップＳＴ３）は、粗面化面２０ｒの凹みに生体内組織の細胞を浸潤させることを含んでいてもよい。また、再生工程（第３ステップＳＴ３）は、ポリテトラフルオロエチレンとイオン注入された元素とによって構成される構造体の内部に細胞を浸潤させることを含んでいてもよい。
【0114】
再生工程（第３ステップＳＴ３）は、粗面化面２０ｒを構成するポリテトラフルオロエチレン（より具体的には、イオン注入層２を構成するポリテトラフルオロエチレン）を、不透明な状態から、透明または半透明な状態に、状態変化させることを含んでいてもよい。
【0115】
再生工程（第３ステップＳＴ３）は、粗面化面２０ｒを足場として生体内組織４の損傷部位の組織を再生させることにより、神経損傷を修復させることを含んでいてもよい。再生工程（第３ステップＳＴ３）は、粗面化面２０ｒを足場として生体内組織の損傷部位の組織を再生させることにより、脳損傷または脊髄損傷を修復させることを含んでいてもよい。再生工程（第３ステップＳＴ３）は、粗面化面２０ｒを足場として、神経細胞を再生させることを含んでいてもよい。
【0116】
再生工程（第３ステップＳＴ３）は、粗面化面２０ｒを足場として生体内組織の損傷部位の組織を再生させることにより、肺損傷、腹膜損傷、または、血管損傷を修復させることを含んでいてもよい。再生工程（第３ステップＳＴ３）は、粗面化面２０ｒを足場として生体内組織の損傷部位の組織を再生させることにより、肺構造体の開口部、腹膜の開口部、または、血管の開口部に、生体膜５を新生させることを含んでいてもよい。
【0117】
本発明は上記各実施形態または各変形例に限定されず、本発明の技術思想の範囲内において、各実施形態または各変形例は適宜変形又は変更され得ることは明らかである。また、各実施形態または各変形例で用いられる種々の技術は、技術的矛盾が生じない限り、他の実施形態または他の変形例にも適用可能である。さらに、各実施形態または各変形例における任意付加的な構成は、適宜省略可能である。
【0118】
実施形態における生体組織再生治療用シート、神経損傷修復用シート、脳損傷修復用シート、脊髄損傷修復用シート、肺損傷修復用シート、腹膜損傷修復用シート、あるいは、血管損傷修復用シートは、人の生体内組織に適用されてもよいし、人以外の動物の生体内組織に適用されてもよい。
【符号の説明】
【0119】
１Ａ ：生体組織再生治療用シート
１Ｂ ：神経損傷修復用シート
１Ｃ ：脳損傷修復用シート
１Ｄ ：脊髄損傷修復用シート
１Ｅ ：肺損傷修復用シート
１Ｆ ：腹膜損傷修復用シート
１Ｇ ：血管損傷修復用シート
１Ｈ ：培養シート
２ ：イオン注入層
４ ：生体内組織
４ｅ ：縁部
５ ：生体膜
５' ：生体膜
６ ：貪食像
７ ：細胞の浸潤
２０ ：第１面
２０ｄ ：凹み
２０ｒ ：粗面化面
２０ｓ ：非粗面化面
３０ ：第２面
４０ ：腹膜
４０ａ ：開口部
４５ ：肺構造体
４５ｅ ：縁部
８１ ：頭蓋骨
８２ ：硬膜
８３ ：クモ膜
８４ ：軟膜
９１ ：血管
９１ａ ：開口部
９５ｅ ：縁部
４５０ ：臓側胸膜
Ｂ ：毛細血管
Ｃ ：細胞
Ｈ ：培養シート
ＲＧ ：欠損領域
ＲＧ１ ：神経損傷部位
ＲＧ２ ：脳損傷部位
ＲＧ３ ：脊髄損傷部位
ＲＧ４ ：欠損領域
ＲＧ５ ：損傷領域
１Ｂ ：神経損傷修復用シート
１Ｃ ：脳損傷修復用シート
１Ｄ ：脊髄損傷修復用シート
１Ｅ ：肺損傷修復用シート
１Ｆ ：腹膜損傷修復用シート
１Ｇ ：血管損傷修復用シート
１Ｈ ：培養シート
２ ：イオン注入層
４ ：生体内組織
４ｅ ：縁部
５ ：生体膜
５' ：生体膜
６ ：貪食像
７ ：細胞の浸潤
２０ ：第１面
２０ｄ ：凹み
２０ｒ ：粗面化面
２０ｓ ：非粗面化面
３０ ：第２面
４０ ：腹膜
４０ａ ：開口部
４５ ：肺構造体
４５ｅ ：縁部
８１ ：頭蓋骨
８２ ：硬膜
８３ ：クモ膜
８４ ：軟膜
９１ ：血管
９１ａ ：開口部
９５ｅ ：縁部
４５０ ：臓側胸膜
Ｂ ：毛細血管
Ｃ ：細胞
Ｈ ：培養シート
ＲＧ ：欠損領域
ＲＧ１ ：神経損傷部位
ＲＧ２ ：脳損傷部位
ＲＧ３ ：脊髄損傷部位
ＲＧ４ ：欠損領域
ＲＧ５ ：損傷領域
【要約】
【課題】生体組織を再生する生体組織再生治療用シート、神経損傷修復用シート、脳損傷修復用シート、脊髄損傷修復用シート、肺損傷修復用シート、腹膜損傷修復用シート、血管損傷修復用シート、培養シート、および、再生治療方法を提供する。
【解決手段】生体組織再生治療用シートは、生体内組織の細胞によって貪食されることとなる粗面化面を含む第１面と、第１面の反対側に配置された第２面と、を具備する。粗面化面は、ポリテトラフルオロエチレンを主成分として含む。
【選択図】図１０
【解決手段】生体組織再生治療用シートは、生体内組織の細胞によって貪食されることとなる粗面化面を含む第１面と、第１面の反対側に配置された第２面と、を具備する。粗面化面は、ポリテトラフルオロエチレンを主成分として含む。
【選択図】図１０
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31】