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特許7607864Ｋｖ７チャネル活性化剤の使用方法

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-12-20

(45)【発行日】2025-01-06

(54)【発明の名称】Ｋｖ７チャネル活性化剤の使用方法

(51)【国際特許分類】

A61K 31/4184 20060101AFI20241223BHJP

A61P 25/00 20060101ALI20241223BHJP

A61P 25/08 20060101ALI20241223BHJP

【ＦＩ】

A61K31/4184

A61P25/00

A61P25/08

【請求項の数】 16

(21)【出願番号】P 2022516590

(86)(22)【出願日】2020-09-17

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-11-21

(86)【国際出願番号】 US2020051171

(87)【国際公開番号】W WO2021055538

(87)【国際公開日】2021-03-25

【審査請求日】2023-03-10

(31)【優先権主張番号】62/901,621

(32)【優先日】2019-09-17

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/945,300

(32)【優先日】2019-12-09

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】520312854

【氏名又は名称】バイオヘイブン・セラピューティクス・リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＢｉｏｈａｖｅｎＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓＬｔｄ．

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100156144

【弁理士】

【氏名又は名称】落合康

(72)【発明者】

【氏名】ボジック、マイケルイー．

(72)【発明者】

【氏名】ドゥウォレツキー、スティーブン

(72)【発明者】

【氏名】ピッチオーネ、ケリー

(72)【発明者】

【氏名】へブランク、グレゴリー

(72)【発明者】

【氏名】ペットジンガー、ジュニア、トーマス

【審査官】工藤友紀

(56)【参考文献】

【文献】特表２０２１－５１８８４４（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１３－５３１００６（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１１－５２９０３７（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１１－５０６３８８（ＪＰ，Ａ）

【文献】米国特許出願公開第２０１６／００７５６６３（ＵＳ，Ａ１）

【文献】米国特許出願公開第２０１７／０１１４０２２（ＵＳ，Ａ１）

【文献】特表２００６－５０５４９２（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００１－５２１０４１（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ３１／００－３１／８０

Ａ６１Ｐ２５／００－２５／１４

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩を含む、神経発達疾患または障害の治療を必要とする小児被験者における該神経発達疾患または障害の治療に用いるための医薬であって、
前記化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩が、Ｎ－（１－シクロブチル－４－フルオロ－６－（１－ヒドロキシシクロブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（６－シアノ－１－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－シクロブチル－４－フルオロ－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２－（１－メチルシクロプロピル）アセトアミド；Ｎ－（６－シアノ－１－シクロブチル－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－シクロブチル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－シアノ－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（７－シアノ－１－（１－メチルシクロブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３－シクロプロピル－３－メチルブタンアミド；Ｎ－（６－クロロ－７－シアノ－１－シクロブチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－シクロブチル－５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－シアノ－４，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（６－シアノ－１－シクロブチル－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（６－シアノ－４，７－ジフルオロ－１－（１－メチルシクロブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタンアミド；およびＮ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２－（２，２，３，３－テトラフルオロシクロブチル）アセトアミドからなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
前記神経発達疾患または障害は、アンジェルマン症候群、新生児薬物離脱症候群、早期ミオクロニー脳症、ランドー・クレフナー症候群、睡眠時電気的てんかん重積症、大田原症候群、自閉症スペクトラム障害、ドラベ症候群、レノックス・ガストー症候群、レット症候群、ウェスト症候群、ＳＣＮ８Ａ関連脳症てんかん（ＥＩＥＥ１３）、遊走性焦点発作を伴う乳児期てんかん（ＥＩＭＦＳ）、常染色体優性夜間前頭葉てんかん（ＡＤＮＦＬＥ）、ドーゼ症候群、副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤ）、ＡＴＰ６Ｖ１Ａ脳症、中心・側頭部棘波を示す非定型小児てんかん（ＡＣＥＣＴＳ）、言語障害を伴う常染色体優性ローランド型てんかん（ＡＤＲＥＳＤ）、ＣＤＫＬ５脳症、中心・側頭部棘波を示す良性小児てんかん（ＣＥＣＴＳ）、徐波睡眠期持続性棘徐波を示すてんかん性脳症（ＥＣＳＷＳ）、Ｇｒｉｎ１脳症、Ｇｒｉｎ２Ａてんかん性失語症、Ｇｒｉｎ２Ｂ脳症、中間てんかん性失語症（ＩＥＡＤ）、遊走性焦点発作を伴うＫＣＮＴ１乳児てんかん、神経セロイドリポフスチン症（ＮＣＬ）、非症候性発達障害およびてんかん性脳症、ＰＴＰＮ２３脳症、ラスムッセン症候群、ＳＣＮ２Ａ関連新生児てんかん、ＳＴＸＢＰ１脳症、結節性硬化症（ＴＳ）／結節性硬化症複合体（ＴＳＣ）、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、医薬。

【請求項2】

前記化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩が、Ｎ－（１－シクロブチル－４－フルオロ－６－（１－ヒドロキシシクロブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１記載の医薬。

【請求項3】

前記化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩が、Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１記載の医薬。

【請求項4】

前記化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩が、Ｎ－（６－シアノ－１－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１記載の医薬。

【請求項5】

前記化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩が、Ｎ－（１－シクロブチル－４－フルオロ－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２－（１－メチルシクロプロピル）アセトアミドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１記載の医薬。

【請求項6】

前記化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩が、Ｎ－（６－シアノ－１－シクロブチル－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１記載の医薬。

【請求項7】

前記化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩が、Ｎ－（１－シクロブチル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１記載の医薬。

【請求項8】

前記化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩が、Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－シアノ－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１記載の医薬。

【請求項9】

前記化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩が、Ｎ－（７－シアノ－１－（１－メチルシクロブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３－シクロプロピル－３－メチルブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１記載の医薬。

【請求項10】

前記化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩が、Ｎ－（６－クロロ－７－シアノ－１－シクロブチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１記載の医薬。

【請求項11】

前記化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩が、Ｎ－（１－シクロブチル－５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１記載の医薬。

【請求項12】

前記化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩が、Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－シアノ－４，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１記載の医薬。

【請求項13】

前記化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩が、Ｎ－（６－シアノ－１－シクロブチル－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１記載の医薬。

【請求項14】

前記化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩が、Ｎ－（６－シアノ－４，７－ジフルオロ－１－（１－メチルシクロブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１記載の医薬。

【請求項15】

前記化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩が、Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１記載の医薬。

【請求項16】

前記化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩が、Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２－（２，２，３，３－テトラフルオロシクロブチル）アセトアミドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１記載の医薬。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、２０１９年９月１７日に出願された米国仮出願第６２／９０１，６２１号及び２０１９年１２月９日に出願された米国仮出願第６２／９４５，３００号の利益を主張し、これらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0002】

本発明は、米国国立衛生研究所（ＮＡＴＩＯＮＡＬＩＮＳＴＩＴＵＴＥＳＯＦＨＥＡＬＴＨ）のＮＡＴＩＯＮＡＬＩＮＳＴＩＴＵＴＥＯＦＮＥＵＲＯＬＯＧＩＣＡＬＤＩＳＯＲＤＥＲＳＡＮＤＳＴＲＯＫＥから授与された助成金番号Ｕ４４ＮＳ０９３１６０による米国政府の支援を受けて行われたものである。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。

【背景技術】

【0003】

本明細書に記載の実施形態は、治療有効量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする小児対象に投与する工程を含む、神経発達疾患または障害を治療する方法を対象とする。いくつかの実施形態では、対象は、胎児、出生から約１ヶ月までの新生児、約１ヶ月～約２４ヶ月までの乳児、約２歳～約１１歳の子供、又は約１２歳～１８歳の思春期の子供である。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0004】

本明細書に記載の実施形態は、Ｎ－（１－シクロブチル－４－フルオロ－６－（１－ヒドロキシシクロブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタンアミド、Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（６－シアノ－１－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－シクロブチル－４－フルオロ－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２－（１－メチルシクロプロピル）アセトアミド；Ｎ－（６－シアノ－１－シクロブチル－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾル－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－シクロブチル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾル－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－シアノ－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（７－シアノ－１－（１－メチルシクロブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３－シクロプロピル－３－メチルブタンアミド；Ｎ－（６－クロロ－７－シアノ－１－シクロブチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－シクロブチル－５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－シアノ－４，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（６－シアノ－１－シクロブチル－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（６－シアノ－４，７－ジフルオロ－１－（１－メチルシクロブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタンアミド；およびＮ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２－（２，２，３，３－テトラフルオロシクロブチル）アセトアミドからなる群より選択される治療有効量の化合物Ａ、またはその医薬的に許容できる塩を投与する工程を含む、神経発達疾患または障害の治療方法に関するものである。

【0005】

本明細書に記載される実施形態は、治療有効量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む神経発達疾患または障害（ＮＤＤ）の治療方法を対象とするものであり、神経発達疾患または障害（ＮＤＤ）は、アンジェルマン症候群、新生児薬物離脱症候群、早期ミオクロニー脳症、ランダウ・クレフナー（ＬａｎｄａｕＫｌｅｆｆｎｅｒ）症候群、睡眠時電気的てんかん重積症（ＥＳＥＳ）、大田原症候群、自閉症スペクトラム、ドラベ（Ｄｒａｖｅｔ）症候群、レノックス・ガストー（Ｌｅｎｎｏｘ－Ｇａｓｔａｕｔ）症候群、レット（Ｒｅｔｔ）症候群、ウエスト（Ｗｅｓｔ）症候群、ＳＣＮ８Ａ関連脳症てんかん（ＥＩＥＥ１３）、遊走性焦点発作を伴う乳児期てんかん（ＥＩＭＦＳ）、常染色体優性夜間前頭葉てんかん（ＡＤＮＦＬＥ）、ドーゼ（Ｄｏｏｓｅ）症候群、副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤ）、ＡＴＰ６Ｖ１Ａ脳症、中心・側頭部棘波を示す非定型小児てんかん（ＡＣＥＣＴＳ）、言語障害を伴う常染色体優性ローランド型てんかん（ＡＤＲＥＳＤ）、ＣＤＫＬ５脳症、中心・側頭部棘波を示す良性小児てんかん（ＣＥＣＴＳ）、徐波睡眠期持続性棘徐波を示すてんかん性脳症（ＥＣＳＷＳ）、ＧＲＩＮ１脳症、ＧＲＩＮ２Ａてんかん性失語症、ＧＲＩＮ２Ｂ脳症、中間てんかん性失語症（ＩＥＡＤ）、遊走性焦点発作を伴うＫＣＮＴ１乳児てんかん、神経セロイドリポフスチン症（ＮＣＬ）、非症候性発達障害およびてんかん性脳症、ＰＴＰＮ２３脳症、ラスムッセン症候群、ＳＣＮ２Ａ関連新生児てんかん、ＳＴＸＢＰ１脳症、結節性硬化症（ＴＳ）／結節性硬化症複合体（ＴＳＣ）、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。

【0006】

本明細書に記載される実施形態は、治療有効量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む神経発達疾患または障害（ＮＤＤ）の治療方法を対象とし、神経発達疾患または障害（ＮＤＤ）は、アンジェルマン症候群、新生児禁制症候群、早期ミオクロニー脳症、ランダウ・クレフナー（ＬａｎｄａｕＫｌｅｆｆｎｅｒ）症候群、睡眠時電気的てんかん重積症、大田原症候群、自閉症スペクトラム障害、ドラベ（Ｄｒａｖｅｔ）症候群、レノックス・ガストー（Ｌｅｎｎｏｘ－Ｇａｓｔａｕｔ）症候群、レット（Ｒｅｔｔ）症候群、ウエスト（Ｗｅｓｔ）症候群、ＳＣＮ８Ａ関連脳症てんかん（ＥＩＥＥ１３）、遊走性焦点発作を伴う乳児期てんかん（ＥＩＭＦＳ）、常染色体優性夜間前頭葉てんかん（ＡＤＮＦＬＥ）およびそれらの組合せからなる群から選択される。

【0007】

本明細書に記載の実施形態は、治療有効量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む神経発達疾患または障害（ＮＤＤ）の治療方法であって、神経発達疾患または障害（ＮＤＤ）がドーゼ（Ｄｏｏｓｅ）症候群である、方法を対象とする。

【0008】

中心・側頭部棘波を示す非定型小児てんかん（ＡＣＥＣＴＳ）、言語障害を伴う常染色体優性ローランド型てんかん（ＡＤＲＥＳＤ）、ＣＤＫＬ５脳症、中心・側頭部棘波を示す良性小児てんかん（ＣＥＣＴＳ）、徐波睡眠期持続性棘徐波を示すてんかん性脳症（ＥＣＳＷＳ）、ＧＲＩＮ１脳症、ＧＲＩＮ２Ａてんかん性失語症、ＧＲＩＮ２Ｂ脳症、中間てんかん性失語症（ＩＥＡＤ）、遊走性焦点発作を伴うＫＣＮＴ１乳児てんかん、神経セロイドリポフスチン症（ＮＣＬ）、非症候性発達障害およびてんかん性脳症、ＰＴＰＮ２３脳症、ラスムッセン症候群、ＳＣＮ２Ａ関連新生児てんかん、ＳＴＸＢＰ１脳症、結節性硬化症（ＴＳ）／結節性硬化症複合体（ＴＳＣ）など、およびこれらの組み合わせがある。

【0009】

本明細書に記載の実施形態は、治療有効量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む、発達性及びてんかん性脳症（ＤＥＥ）を治療する方法を対象とする。ここで、発達性及びてんかん性脳症（ＤＥＥ）は、常染色体優性夜間前頭葉てんかん（ＡＤＮＦＬＥ）、ドラベ症候群、早期ミオクロニー脳症、睡眠時電気的てんかん重積症（ＥＳＥＳ）、遊走性焦点発作を伴う乳児てんかん（ＥＩＭＦＳ）、ランドー・クレフナー（ＬａｎｄａｕＫｌｅｆｆｎｅｒ）症候群、レノックス・ガストー（Ｌｅｎｎｏｘ－Ｇａｓｔａｕｔ）症候群、大田原症候群、ＳＣＮ８Ａ関連脳症てんかん（ＥＩＥＥ１３）、ウエスト（Ｗｅｓｔ）症候群、ドーゼ（Ｄｏｏｓｅ）症候群、ＡＴＰ６Ｖ１Ａ脳症、言語障害を伴う常染色体優性ローランドてんかん（ＡＤＲＥＳＤ）、ＣＤＫＬ５脳症、徐波睡眠期持続性棘徐波を示すてんかん性脳症（ＥＣＳＷＳ）、Ｇｒｉｎ１脳症、Ｇｒｉｎ２Ａてんかん性失語症、ＧＲＩＮ２Ｂ脳症、中間てんかん性失語症（ＩＥＡＤ）、遊走性焦点発作を伴うＫＣＮＴ１乳児てんかん、非症候群性発達性及びてんかん性脳症、ＰＴＰＮ２３脳症、ラスムッセン（Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ）症候群、ＳＣＮ２Ａ関連新生児てんかん、ＳＴＸＢＰ１脳症、及びそれらの組み合わせからなる群より選ばれるものである。

【0010】

本明細書に記載の実施形態は、治療有効量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む発達性及びてんかん性脳症（ＤＥＥ）の治療方法を対象とする。ここで、発達性及びてんかん性脳症（ＤＥＥ）は、常染色体優性夜間前頭葉てんかん（ＡＤＮＦＬＥ）、ドラベ症候群、早期ミオクロニー脳症、睡眠時電気的てんかん重積症（ＥＳＥＳ）、遊走性焦点発作を伴う乳児期てんかん（ＥＩＭＦＳ）、ランドー・クレフナー（ＬａｎｄａｕＫｌｅｆｆｎｅｒ）症候群、レノックス・ガストー（Ｌｅｎｎｏｘ－Ｇａｓｔａｕｔ）症候群、大田原症候群、ＳＣＮ８Ａ関連脳症てんかん（ＥＩＥＥ１３）、ウエスト（Ｗｅｓｔ）症候群およびこれらの組合せからなる群から選択される。

【0011】

本明細書に記載の実施形態は、治療有効量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む発達性及びてんかん性脳症（ＤＥＥ）の治療方法を対象とし、ここで、発達性及びてんかん性脳症（ＤＥＥ）はドーゼ症候群（Ｄｏｏｓｅｓｙｎｄｒｏｍｅ）である。

【0012】

本明細書に記載の実施形態は、治療有効量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む、発達性及びてんかん性脳症（ＤＥＥ）を治療する方法を対象とし、発達性及びてんかん性脳症（ＤＥＥ）は、ＡＴＰ６Ｖ１Ａ脳症、発話障害を伴う常染色体優性ローランドてんかん（ＡＤＲＥＳＤ）、ＣＤＫＬ５脳症、ＣＤＫＬ５脳症、徐波睡眠期持続性棘徐波を示すてんかん性脳症（ＥＣＳＷＳ）、ＧＲＩＮ１脳症、ＧＲＩＮ２Ａてんかん性失語症、ＧＲＩＮ２Ｂ脳症、中間てんかん性失語症（ＩＥＡＤ）、遊走性焦点発作を伴うＫＣＮＴ１乳児てんかん、非特異性発達性てんかん脳症、ＰＴＰＮ２３脳症、ラスムッセン（Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ）症候群、ＳＣＮ２Ａ関連新生児てんかん、ＳＴＸＢＰ１脳症、およびそれらの組み合わせからなる群から選ばれる。

【図面の簡単な説明】

【0013】

【図1】図１は、化合物Ａが、ＫＣＮＱ２／Ｑ３ヘテロマーおよびＫＣＮＱ３ホモマーよりもＫＣＮＱ２ホモマーの活性化電圧依存性をより強く負にシフトさせることを示す。

【図2】図２は、化合物ＡがＫＣＮＱ２ホモマーを活性化することを示す図である。

【図3】図３は、いくつかの再発性病原性ＫＣＮＱ２ＥＥバリアントの位置を示すＫＣＮＱ２サブユニットの膜折りたたみパターンを示す図である。

【図4】図４は、化合物Ａ（０．３μＭおよび１．０μＭ）が野生型ＫＣＮＱ２の－４０ｍＶにおけるホモマーチャネル密度を増加させることを実証する。

【図5】図５は、化合物ＡがホモマーＫＣＮＱ２のＧ／Ｖ曲線を左シフトさせることを示し、塗りつぶされた円は野生型ＫＣＮＱ２を、開いた円は０．３μＭの化合物Ａの存在下で野生型ＫＣＮＱ２を、そして塗りつぶされた三角形は１．０μＭの化合物Ａの存在下で野生型ＫＣＮＱ２を表す。

【図6】図６は、ホモマー野生型ＫＣＮＱ２およびホモマー野生型ＫＣＮＱ２と化合物Ａ（０．３μＭおよび１．０μＭ）の半活性化電圧（ｍＶ）を示す図である。

【図7】図７は、野生型ＫＣＮＱ２／野生型ＫＣＮＱ３チャネルのヘテロメリックを発現する細胞から、１．０μＭ化合物Ａの適用前および適用中に記録した電流を描写する。

【図8】図８は、化合物ＡがヘテロマーＫＣＮＱ２／野生型ＫＣＮＱ３のＧ／Ｖ曲線を左シフトすることを示し、塗りつぶした円は野生型ＫＣＮＱ２／野生型ＫＣＮＱ３、開いた円は１．０μＭの化合物Ａの存在下での野生型ＫＣＮＱ２／野生型ＫＣＮＱ３、塗りつぶした三角は３．０μＭの化合物Ａの存在下での野生型ＫＣＮＱ２／野生型ＫＣＮＱ３であると表す。

【図9】図９は、ヘテロメリック野生型ＫＣＮＱ２／ＫＣＮＱ３およびヘテロメリック野生型ＫＣＮＱ２／野生型ＫＣＮＱ３チャネルの化合物Ａ（１．０μＭおよび３．０μＭ）による半分活性化電圧（ｍＶ）を描写する。

【図10】図１０は、野生型ＫＣＮＱ２を発現する細胞を、３．０μＭの化合物Ａ、１０．０μＭのエゾガビン、および１０．０μＭのＩＣＡ－０６９６７９（ＩＣＡ）で処理した時に、－４０ｍＶで記録したトレースを描写する。

【図11】図１１は、エゾガビン１０．０μＭ、化合物Ａ３．０μＭ、ＩＣＡ１０．０μＭで処理した後の野生型ＫＣＮＱ２チャネルの電流密度を示す図である。

【図12】図１２は、ＫＣＮＱ２のＧ／Ｖ曲線に対する化合物ＡおよびＥＺＯの影響を、塗りつぶした円は野生型ＫＣＮＱ２を、開いた円は化合物Ａ３．０μＭの存在下での野生型ＫＣＮＱ２を、塗りつぶした三角はＥＺＯ１０．０μＭの存在下での野生型ＫＣＮＱ２であるものとして描写する。

【図13】図１３は、３．０μＭの化合物Ａ、１０．０μＭのエゾガビン、及び１０．０μＭのＩＣＡ－０６９６７９（ＩＣＡ）で処理したときのＫＣＮＱ２Ｗ２３６Ｌを発現する細胞から－４０ｍＶで記録したトレースを描写する。

【図14】図１４は、エゾガビン１０．０μＭ、化合物Ａ３．０μＭ、ＩＣＡ１０．０μＭで処理した後のＫＣＮＱ２Ｗ２３６Ｌチャネルの電流密度を示す図である。

【図15】図１５は、ＫＣＮＱ２Ｗ２３６ＬのＧ／Ｖ曲線に対する化合物ＡおよびＥＺＯの影響を、塗りつぶした円はＫＣＮＱ２Ｗ２３６Ｌ、開いた円は化合物Ａ３．０μＭ存在下のＫＣＮＱ２Ｗ２３６Ｌ、塗りつぶした三角形はＥＺＯ１０．０μＭ存在下のＫＣＮＱ２Ｗ２３６Ｌ、開けた三角形はＩＣＡ１０．０μＭ存在下のＫＣＮＱ２Ｗ２３６Ｌを示して描写する。

【図16】図１６は、野生型ＫＣＮＱ２／野生型ＫＣＮＱ２に化合物Ａを３．０μＭ、野生型ＫＣＮＱ２／野生型ＫＣＮＱ２にＥＺＯを１０．０μＭ加えたときの半活性化電圧（ｍＶ）を示す図である。

【図17】図１７は、ＫＣＮＱ２Ｗ２３６Ｌ、化合物Ａを３．０μＭ添加したＫＣＮＱ２Ｗ２３６Ｌ、ＥＺＯを１０．０ μＭ添加したＫＣＮＱ２Ｗ２３６Ｌ／ＫＣＮＱ２Ｗ２３６Ｌ、およびＩＣＡを１０．０μＭ添加したＫＣＮＱ２Ｗ２３６Ｌ／ＫＣＮＱ２Ｗ２３６Ｌの半分活性化電圧（ｍＶ）を描写した図である。

【図18】図１８は、ホモマーＲ２１０Ｈチャネルを発現する細胞から、１．０μＭ化合物Ａの適用前および適用中に記録された電流を示す図である。

【図19】図１９は、化合物Ａによる処理前および処理中の、＋２０ｍＶにおける平均電流を示す図である。

【図20】図２０は、－４０ｍＶにおける野生型ＫＣＮＱ２および１：１共発現野生型ＫＣＮＱ２とＲ２１０Ｈに対する化合物Ａの作用の比較を示す図である。

【図21】図２１は、化合物Ａを適用した後の、異なるサブユニットの組み合わせを有するチャネルのＶ_１／２シフトの概要を描いたもので、塗りつぶした円は野生型ＫＣＮＱ２を、開いた円は１の存在下での野生型ＫＣＮＱ２を表す。０μＭの化合物Ａの存在下での野生型ＫＣＮＱ２／Ｒ２１０Ｈを表す塗りつぶしの三角形、１．０μＭの化合物Ａの存在下での野生型ＫＣＮＱ２／Ｒ２１０Ｈを表す開三角形、Ｒ２１０Ｈを表す塗りつぶし四角、Ｒ２１０Ｈを表す開四角で表す。

【図22】図２２は、野生型ＫＣＮＱ２、野生型ＫＣＮＱ２／Ｒ２１０Ｈ、およびＲ２１０Ｈのそれぞれに、化合物Ａを１．０μＭ添加した場合の半活性化電圧（ｍＶ）を示す図である。

【図23】図２３は、野生型ＫＣＮＱ２を発現する細胞、および１：１のＫＣＮＱ２とＫＣＮＱ２Ａ２９４Ｖを発現する細胞から、０．３μＭの化合物Ａの適用前および適用中に－４０ｍＶで記録したトレースを描写する。

【図24】図２４は、野生型ＫＣＮＱ２チャネルの電流密度、および野生型ＫＣＮＱ２とＲ５８１Ｌ、Ｔ２７４Ｍ、Ａ２９４Ｖをそれぞれ１：１共発現させたチャネルの電流密度に対する０．３μＭ化合物の影響を示す図である。

【図25】図２５は、１．０μＭの化合物Ａで処理した後の野生型ＫＣＮＱ２／Ａ２９４Ｖ／野生型ＫＣＮＱ３（１：１：２比）および野生型ＫＣＮＱ２／野生型ＫＣＮＱ３ヘテロメリックチャネルの電流密度を描写する図である。

【図26】図２６は、化合物Ａを適用した後の異なるサブユニットの組み合わせを担持するチャネルのＶ_１／２シフトの概要を描写しており、黒丸は野生型ＫＣＮＱ２／野生型ＫＣＮＱ３を表し、白丸は１．０μＭの化合物の存在下で野生型ＫＣＮＱ２／野生型ＫＣＮＱ３を表し、黒三角は野生型ＫＣＮＱ２／Ａ２９４Ｖ／野生型ＫＣＮＱ３（１：１：２比）を表し、白三角は１．０μＭの化合物Ａ存在下の野生型ＫＣＮＱ２／Ａ２９４Ｖ／野生型ＫＣＮＱ３（１：１：２比）を表す。

【図27】図２７は、野生型ＫＣＮＱ２／野生型ＫＣＮＱ３および野生型ＫＣＮＱ２／Ａ２９４Ｖ／野生型ＫＣＮＱ３（１：１：２比）の化合物Ａ１．０μＭでの半活性化電圧（ｍＶ）を示す図である。

【図28】図２８は、１．０μＭの化合物Ａで処理した後の野生型ＫＣＮＱ２／Ｔ２７４Ｍ／野生型ＫＣＮＱ３（１：１：２比）および野生型ＫＣＮＱ２／野生型ＫＣＮＱ３ヘテロメリックチャネルの電流密度を描写する図である。

【図29】図２９は、化合物Ａを適用した後の異なるサブユニットの組み合わせを担持するチャネルのＶ_１／２シフトの概要を描写しており、黒丸は野生型ＫＣＮＱ２／野生型ＫＣＮＱ３を表し、白丸は１．０μＭの化合物Ａの存在下で野生型ＫＣＮＱ２／野生型ＫＣＮＱ３を表し、黒三角は野生型ＫＣＮＱ２／Ｔ２７４Ｍ／野生型ＫＣＮＱ３（１：１：２比）を表し、白三角は１．０μＭの化合物Ａ存在下の野生型ＫＣＮＱ２／Ｔ２７４Ｍ／野生型ＫＣＮＱ３（１：１：２比）を表す。

【図30】図３０は、野生型ＫＣＮＱ２／野生型ＫＣＮＱ３および野生型ＫＣＮＱ２／Ｔ２７４Ｍ／野生型ＫＣＮＱ３（１：１：２比）の化合物Ａ１．０μＭによる半活性化電圧（ｍＶ）を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0014】

カリウム（Ｋ^＋）チャネルは、ほとんどの種類の細胞の細胞膜上に存在し、すべてのイオンチャネルの中で最も多様なクラスであり、興奮性細胞の電気特性の制御を含む幅広い生理学的機能に関連している。これらの高度に選択的な陽イオンチャネルの一次孔形成（α）サブユニットは、膜貫通（ＴＭ）領域と孔（Ｐ）領域の数に基づいて３つの主要構造クラスに分けられる。現在、６ＴＭ／１Ｐ，２ＴＭ／１Ｐおよび４ＴＭ／２ＰＫ^＋チャネルが知られている。Ｋｖ７遺伝子（当初はＫＣＮＱと呼ばれ、ＨＵＧＯ遺伝子命名委員会（ＨＧＮＣ）により命名）は、国際薬理学連合（ＩＵＰＨＡＲ）により電位依存性Ｋ^＋チャネルのサブファミリーに分類された。Ｋｖ７サブファミリーは、孔を形成する５つの相同なαサブユニットＫｖ７．１－７．５からなり、細胞内Ｎ端およびＣ端ドメインに挟まれた６ＴＭスパン領域（Ｓ１－Ｓ６）と正電荷残基が交互に並ぶＳ４にある典型的な電圧センサードメイン、各サブユニットのＳ５とＳ６間にある単一のＰ領域からなる電圧ゲートＫ^＋チャンネルの典型的な構造を持つ。チャネルは一次αサブユニットの４量体として形成され、ホモ４量体またはヘテロ４量体として形成される。神経細胞では、Ｋｖ７．２－７．５αサブユニットからなるＫｖ７チャネルが発現していることが知られている。これらの遺伝子産物の中には、神経細胞のみに存在するものもあれば、Ｋｖ７．４やＫｖ７．５など、平滑筋や骨格筋など他の組織にも存在するものもある。

【0015】

ネイティブなＭカレントは、両生類の交感神経細胞で初めて特徴づけられた。Ｍ電流はゆっくりと活性化し非活性化すること、ニューロンの静止膜電位またはそれに近い膜電位で活性化すること、ムスカリン性コリン作動薬によってＭ電流が減少することから注目され、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）と生理的Ｋ^＋電流の間の直接的かつ阻害的な関連性が実証された。このサブファミリーの遺伝子がクローニングされるまで、Ｋｖ７．２／７．３（およびおそらくＫｖ７．３／７．５）ヘテロ多量体と「Ｍ」電流の間に薬理的および生物物理的同一性が確立されず、ニューロンの制御におけるこれらの重要性について重要な新しい証拠が提供された。

【0016】

これらのチャネルの分布は、その生物物理学的特性と同様に、地域的にも発達的にも、脱分極的な興奮作用に対する永続的な抵抗力を提供する役割を担っていることを裏付けている。生理的条件下では、ネイティブＭカレントで実証されたように、特定の神経細胞集団の閾値以下の興奮性を制御するのに非常に有効であり、多くの種類の神経細胞の活動電位放電の頻度、ひいてはパターンを制御するのに重要な役割を担っている。Ｋｖ７．２チャンネルとＫｖ７．３チャンネルの影響力を低下させることで、神経細胞の興奮性が劇的に変化することが明らかになり、神経細胞の制御におけるＫｖ７の重要性は、神経細胞の変異が良性家族性新生児けいれん（ＢＦＮＣ）につながるという発見によって際立ったものになった。また、Ｋｖ７．２およびＫｖ７．３チャネルの変異解析により、ＢＦＮＣへの関与が明らかになり、抗てんかん薬（ＡＥＤ）の標的としての有用性が示唆された。

【0017】

常染色体優性遺伝の良性新生児発作（ＢＦＮＳ）の原因として、Ｋｖ７．２の変異、およびあまり知られていないＫｖ７．３の変異が、主にハプロイン不全によって報告されている。ＢＦＮＳは生後数日で発作が起こる特発性てんかんであり、Ｋｖ７．２とＫｖ７．３の両方の変異が原因であることが分かっている。Ｋｖ７．２とＫｖ７．３は相互作用して、ホモマーとして得られる個々の電流よりも大きな電流を与える。Ｉｎｓｉｔｕｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎにより、Ｋｖ７．２は主に小脳皮質、新皮質、歯状回を含む海馬形成に存在することが示された。これらの３つの構造では、てんかん発作の感受性が異なっている。Ｋｖ７．３は、マウス脳でも同じ部位に局在する。しかし、Ｋｖ７．２の発現はＫｖ７．３の発現より早く現れ、生後１週間で急速に増加する。出生時には、Ｋｖ７．３の発現量はごくわずかであるのに対し、Ｋｖ７．２はすでにかなりのレベルで発現していることが分かっている。したがって、Ｋｖ７．２とＫｖ７．３は発生過程において異なるプロファイルで結合していることが分かる。

【0018】

ＢＦＮＳは通常、長期予後が良好であるが、成人後に発作が再発することも報告されている。最近、ＫＣＮＱ２遺伝子のｄｅｎｏｖｏドミナントネガティブ変異が、稀な小児てんかん性脳症、ＫＣＮＱ２てんかん性脳症（ＫＣＮＱ２－ＥＥ）をもたらし、早期乳児てんかん性脳症（ＥＩＥＥ）の５～２３％を占めることが明らかにされた。ＫＣＮＱ２－ＥＥは、低血圧、治療抵抗性の強直発作、バースト抑制が顕著な発作間脳波の異常、中等度から重度のグローバルな発達遅延などの新生児特有の症状を示す、明確に定義された臨床疾患であり、ＫＣＮＱ２遺伝子におけるミスセンスバリアントのサブセットから生じるものであると最近報告されたばかりである。神経画像では、前頭葉の低形成や大脳基底核や視床の一過性のＭＲＩ信号異常が認められる場合がある。生後数カ月でＡＥＤの使用により発作がコントロールされたとしても、すべての小児で神経発達に悪影響がある。ＫＣＮＱ２－ＥＥの臨床的特徴は、Ｍ電流に対する変異の機能的影響と関連しており、したがって神経学的予後を予測することができると提唱される。ＫＣＮＱ２の変異がＫｖ７．２チャンネルの機能に与える影響は、Ｋｖ７．３サブユニットとの関連で異なることが知られており、著しい格差がある。ホモマーチャネルの密度は、Ｋｖ７．２の機能と脳症に関連する最も信頼できる特性かもしれない。Ｋｖ７．２チャネルのホモマーは、脳の発達初期に神経細胞の接続を微調整するために必須の役割を果たし、脳症の原因となるＫＣＮＱ２変異のドミナントネガティブ効果の重症度に相関していると仮定される。

【0019】

本明細書で提供される化合物は、Ｋｖ７．２ホモテトラマー、Ｋｖ７．３ホモテトラマー、Ｋｖ７．２／７．３ヘテロテトラマーに対して有効な活性剤であり、上記発現に基づいてＫｖ７．２およびＫｖ７．３を発現する。３チャネルの発現に基づき、かかる化合物は、早期乳児発達の障害、神経発達性疾患又は障害（ＮＤＤ）、及び発達性及びてんかん性脳症（ＤＥＥ）、例えばアンジェルマン症候群、新生児禁制症候群、早期ミオクロニー脳症、ランドー・クレフナー（ＬａｎｄａｕＫｌｅｆｆｎｅｒ）症候群、睡眠時電気的てんかん重積症、大田原症候群、自閉症スペクトラム、ドラベ（Ｄｒａｖｅｔ）症候群、レノックス・ガストー（Ｌｅｎｎｏｘ－Ｇａｓｔａｕｔ）症候群、レット（Ｒｅｔｔ）症候群、ウエスト（Ｗｅｓｔ）症候群、ＳＣＮ８Ａ関連脳症を伴うてんかん（ＥＩＥＥ１３）、遊走性焦点発作を伴う乳児期てんかん（ＥＩＭＦＳ）、常染色体優性夜間前頭葉てんかん（ＡＤＮＦＬＥ）、ドーゼ症候群、副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤ）、ＡＴＰ６Ｖ１Ａ脳症、中心・側頭部棘波を示す非定型小児てんかん（ＡＣＥＣＴＳ）、言語障害を伴う常染色体優性遺伝性ローランドてんかん（ＡＤＲＥＳＤ）、ＣＤＫＬ５脳症、中心・側頭部棘波を示す良性小児てんかん（ＣＥＣＴＳ）、徐波睡眠期持続性棘徐波を示すてんかん性脳症（ＥＣＳＷＳ）、ＧＲＩＮ１脳症、ＧＲＩＮ２Ａてんかん性失語症、ＧＲＩＮ２Ｂ脳症、中間てんかん性失語症（ＩＥＡＤ）、遊走性焦点発作を伴うＫＣＮＴ１乳児てんかん、神経セロイドリポフスチン症（ＮＣＬ）、非症候性発達障害およびてんかん性脳症、ＰＴＰＮ２３脳症、ラスムッセン症候群、ＳＣＮ２Ａ関連新生児てんかん、ＳＴＸＢＰ１脳症、結節性硬化症（ＴＳ）／結節性硬化症複合体（ＴＳＣ）、およびそれらの組み合わせの治療において有効である。

【0020】

本発明の組成物および方法を説明する前に、任意の発明は、これらが変化し得るので、説明された特定の工程、組成物、または方法論に限定されないことを理解されたい。さらに、特定の実施形態に記載される工程、組成物、及び方法論は、交換可能である。したがって、例えば、特定の実施形態に記載される組成物、投与レジメン、投与経路などは、他の特定の実施形態に記載される方法のいずれにおいても使用することができる。また、本明細書で使用される用語は、特定のバージョンまたは実施形態を説明するためだけのものであり、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を限定することを意図していないことを理解されたい。他に明確に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載される方法と類似または同等の任意の方法を、本発明の実施形態の実践または試験に使用することができるが、好ましい方法をここに記載している。本明細書に記載された全ての出版物及び参考文献は、参照により組み込まれる。本明細書のいかなる内容も、本発明が先行発明によりかかる開示に先行する権利を有しないことを認めるものとして解釈されるものではない。

【0021】

本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈によって明らかに指示されない限り、複数形の参照を含むことに注意しなければならない。

【0022】

本明細書で使用する場合、用語「約」は、それが使用されている数値のプラスまたはマイナス１０％を意味する。したがって、約５０％とは、４５％～５５％の範囲にあることを意味する。特に断らない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される成分の量、分子量などの特性、反応条件などを表すすべての数値は、すべての場合において「約」という用語によって変更されるものと理解されるものとする。従って、反対に示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載された数値パラメータは、得ようとする所望の特性によって変化し得る近似値である。少なくとも、特許請求の範囲に均等論の適用を制限しようとするものではなく、各数値パラメータは、少なくとも、報告された有効桁数に照らして、通常の丸め技術を適用することによって解釈されるべきものである。

【0023】

治療薬と関連して使用される場合、「投与」とは、治療薬を標的組織に直接またはその上に投与すること、あるいは治療薬が標的組織に正の影響を与えるように被験者に治療薬を投与することを意味する。組成物の「投与」は、経口投与、注射、注入、吸収、または他の既知の技術との組み合わせによる任意の方法によって達成され得る。「投与」には、自己投与、または医療従事者や装置などの他の人による投与が含まれる場合がある。

【0024】

本明細書で使用される場合、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、および「含まれる（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ）」は包括的または開放的であり、追加の、再現されていない要素または方法工程を除外しない。

【0025】

本明細書で使用される場合、用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓｏｆ）」または「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｏｆ）」は、組成物または方法が、特定の実施形態または請求項に具体的に記載された要素、工程、または成分のみを含むことを意味する。

【0026】

本明細書で使用する場合、「本質的にからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙｏｆ）」または「本質的にからなるｃｏｎｓｉｓｔｓｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙｏｆ）」という用語は、組成物または方法が、指定された材料または工程のみを含み、請求された発明の基本的かつ新規な特性に重大な影響を与えないものを意味する。

【0027】

改善する」という用語は、本発明において活性薬剤が投与された個体の全体的な身体状態を指すことを伝えるために用いられる。例えば、てんかんまたは神経変性障害などの状態、疾患又は障害の１つまたはそれ以上の症状が活性剤の投与によって緩和される場合、個体の全体的な身体的状態は「改善」され得る。「改善」はまた、それが提供、適用、または投与されている組織、またはそれらの任意の組み合わせの外観、形態、特性、および／または物理的属性の変化を指すこともある。

【0028】

阻害」、「抑制」、「減少」、「妨害」、および／または「低減」（及び同様の用語）は、一般的に、機能、活動、または動作を、直接的又は間接的に、自然、予想、又は平均的な状態、又は現在の状態に対して低減する行為を意味する。

【0029】

「ホモマー」または「ホモテトラマー」という用語は、４つのサブユニットすべてが同一型であるＫｖ７チャネルの構成を意味し、野生型、変異型、またはそれらの任意の組み合わせのいずれかである。例えば、ＫＣＮＱ２ホモマーやＫｖ７．２ホモマーは、Ｋｖ７．２のαサブユニットが４つ集まったものである。

【0030】

「ヘテロマー」または「ヘテロテトラマー」という用語は互換的に使用することができ、４つのサブユニットが野生型、変異型、またはそれらの任意の組み合わせである２つまたはそれ以上のサブタイプになる点で、Ｋｖ７チャネルの構成を指すために使用される。例えば、ＫＣＮＱ２／３ヘテロマーやＫｖ７．２／Ｋｖ７．３ヘテロマーは、Ｋｖ７．２Ｋｖ７．３サブユニットの混合した組み合わせで構成される。

【0031】

本明細書に開示される各実施形態において、組成物及び方法は、「その必要性」とも呼ばれ得るそのような治療を必要としている対象と共に又は対象上で利用され得る。本明細書で使用される場合、フレーズ「その必要性」は、対象が特定の方法又は治療の必要性を有すると同定されたこと、及びその特定の目的のために対象に対して治療が行われたことを意味する。

【0032】

本明細書で使用する場合、「治療」という用語は、被験者の望ましくない状態、障害または疾患を治療、戦闘、改善、または予防するために利用される薬剤、またはそれらの任意の組合せを意味する。

【0033】

本明細書で使用する場合、「患者」および「被験者」という用語は互換性があり、本発明の化合物で治療され得る任意の生体を意味すると見なすことができる。このように、用語「患者」及び「対象」は、任意の非ヒト哺乳動物、霊長類又はヒトを含み得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、「患者」または「対象」は、成人、子供、乳児、または胎児である。いくつかの実施形態では、「患者」または「対象」は、ヒトである。いくつかの実施形態では、「患者」または「対象」は、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、豚、牛、羊、馬、霊長類、またはヒトなどの哺乳動物である。特定の実施形態において、ヒトは、出生～約１ヶ月までの新生児である。特定の実施形態では、ヒトは、約１ヶ月～約２４ヶ月までの乳児である。特定の実施形態では、ヒトは、胎児であり、子宮内で（ｉｎｕｔｅｒｏ）治療される。特定の実施形態では、ヒトは、約２歳～約１１歳の子供である。特定の実施形態では、ヒトは、約１２歳～約１８歳の青年である。実施形態において、対象は小児科の対象であり、これは、ヒトの胎児（子宮内で治療）、出生～約１ヶ月までの新生児、約１ヶ月～約２４ヶ月までの乳児、約２歳～約１１歳までの子供、または約１２歳～１８歳までの思春期の子供である。

【0034】

本明細書で使用する「治療有効量」または「治療用量」という用語は互換性があり、研究者、獣医師、医学博士または他の臨床専門家が求めている組織、システム、動物、個体またはヒトにおいて臨床、生物学的または医薬的反応を誘発する活性剤または医薬化合物または組成物の量を指す場合がある。臨床的、生物学的または医学的反応には、例えば、以下：（１）疾患、状態又は障害の素因を持ち得るが、疾患、状態又は障害の病理又は症状をまだ経験又は表示していない個体における疾患、状態又は障害の予防、（２）疾患、状態又は障害の病理又は症状を経験又は表示している個体における疾患、状態又は障害の阻害。（３）疾患、状態または障害の病態または症状を経験または示している個体の疾患、状態または障害を改善すること、または個体が経験または示している病態または症状を逆転させること、のうちの１つまたはそれ以上が含まれ得る。

【0035】

用語「治療する」、「処置する」、または「治療する」は、特定の障害、疾患または状態の予防、特定の障害、疾患または状態に関連する症状の緩和、および／または特定の障害、疾患または状態に関連する症状の予防を意味すると捉えられても良い。いくつかの実施形態では、この用語は、障害、疾患、または状態の進行を遅らせること、または特定の障害、疾患、または状態に関連する症状を緩和することを意味する。いくつかの実施形態では、この用語は、特定の障害、疾患、または状態に関連する症状を緩和することを指す。いくつかの実施形態では、この用語は、特定の障害、疾患、または状態に関連する症状を緩和することを指す。いくつかの実施形態では、この用語は、特定の障害、疾患、又は状態のために損なわれた又は失われた機能を回復させることを指す。

【0036】

「薬学的に許容される塩」とは、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずに患者の組織と接触して使用するのに適しており、妥当な利益／リスク比に見合った塩を示すことを意味する。薬学的に許容される塩は、当技術分野でよく知られている。例えば、Ｂｅｒｇｅｅｔａｌ．（１９７７）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．６，1－１１９に、薬学的に許容される塩が詳細に記載されている。薬学的に許容される「塩」は、任意の酸付加塩であり、好ましくは、臭化水素酸、塩酸、フッ化水素酸およびヨウ化水素酸塩のようなハロゲン酸塩、例えば、硝酸、過塩素酸、硫酸およびリン酸塩などの無機酸塩が挙げられるが、それだけに限定されるものではない。例えばスルホン酸塩（メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ－トルエンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、ベンゾン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、ムチン酸、パモ酸、パントテン酸、蓚酸およびマレイン酸塩などの有機酸塩、およびアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩が挙げられる。酸付加塩は、モノ酸付加塩でもジ酸付加塩でもよく、例えば、ジヒドロハロゲン酸塩、ジ硫酸塩、ジリン酸塩、ジ有機酸塩などが挙げられる。すべての場合において、酸付加塩は、本開示の生成物の特定の光学異性体との相互作用またはその沈殿に対する予想されるまたは既知の優先順位に基づいて選択されないアキラル試薬として使用される。

【0037】

立体化学が示されていない場合、名称または構造表現は、任意の立体異性体または立体異性体の混合物を含み、申請者は、化合物を単一の立体異性体または立体異性体の任意の特定の混合物として具体的に同定し主張する権利を留保する。

【0038】

本明細書に記載の化合物は、非対称中心を含むことができ、したがって、エナンチオマーとして存在することができる。本明細書の実施形態による化合物が２つまたはそれ以上の非対称中心を有する場合、それらはさらにジアステレオマーとして存在しても良い。本明細書の実施形態は、実質的に純粋な分解エナンチオマー、そのラセミ混合物、ならびにジアステレオマーの混合物として、すべてのそのような可能な立体異性体を含む。いくつかの実施形態では、式は、特定の位置で決定的な立体化学を伴わずに示される。本明細書における実施形態は、そのような式のすべての立体異性体およびその薬学的に許容される塩を含む。エナンチオマーのジアステレオ異性体の組は、例えば、適切な溶媒からの分別結晶化によって分離されても良く、こうして得られたエナンチオマーの組は、従来の手段、例えば、光学活性酸または塩基を分離剤として使用することによって、またはキラルＨＰＬＣカラム上で個々の立体異性体に分離され得る。さらに、一般式の化合物の任意のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、光学的に純粋なまたはエナンチオに富む出発物質または既知の構成の試薬を用いた立体特異的または立体選択的合成により得ることができる。記載され請求される本明細書の実施形態の範囲は、化合物のラセミ体、ならびに個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、および立体異性体濃縮混合物を包含し、出願人は、任意のそのような形態の化合物を具体的に特定し請求する権利を留保する。

【0039】

本明細書に開示された化合物は、重水素化化合物のような同位体形態と同様に、あらゆる割合のすべての立体異性体、コンフォメーション異性体およびそれらの混合物として存在し得、したがって、出願人は、任意のそのような形態の化合物を具体的に特定し主張する権利を有する。

【0040】

化合物
本明細書に記載の実施形態は、以下：Ｎ－（１－シクロブチル－４－フルオロ－６－（１－ヒドロキシシクロブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタンアミド、Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（６－シアノ－１－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－シクロブチル－４－フルオロ－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２－（１－メチルシクロプロピル）アセトアミド；Ｎ－（６－シアノ－１－シクロブチル－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－シクロブチル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－シアノ－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（７－シアノ－１－（１－メチルシクロブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３－シクロプロピル－３－メチルブタンアミド；Ｎ－（６－クロロ－７－シアノ－１－シクロブチル）１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－シクロブチル－５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－シアノ－４，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（６－シアノ－１－シクロブチル－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（６－シアノ－４，７－ジフルオロ－１－（１－メチルシクロブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタンアミド；またはＮ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２－（２，２，３，３－テトラフルオロシクロブチル）アセトアミドの化合物のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩の使用を対象とする。これらの化合物の構造は、表１に記載することができる。実施形態において、このような化合物は、本明細書に記載されるような医薬組成物において投与され得る。

【化1】

【0041】

使用方法
本明細書に記載される実施形態は、Ｋｖ７．２ホモマーの活性化から恩恵を受ける疾患または障害を治療する方法を対象とする。前記方法は、Ｎ－（１－シクロブチル－４－フルオロ－６－（１－ヒドロキシシクロブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（６－シアノ－１－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－シクロブチル－４－フルオロ－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２－（１－メチルシクロプロピル）アセトアミド；Ｎ－（６－シアノ－１－シクロブチル－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾル－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－シクロブチル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾル－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－シアノ－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（７－シアノ－１－（１－メチルシクロブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３－シクロプロピル－３－メチルブタンアミド；Ｎ－（６－クロロ－７－シアノ－１－シクロブチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－シクロブチル－５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－シアノ－４，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（６－シアノ－１－シクロブチル－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（６－シアノ－４，７－ジフルオロ－１－（１－メチルシクロブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタンアミド；およびＮ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２－（２，２，３，３－テトラフルオロシクロブチル）アセトアミドからなる群から選択される化合物の治療有効量、またはその薬学的に許容できる塩を、それを必要としている対象者に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、発達性であり、出生前、新生児期、乳児期、幼児期、思春期、および成人期初期に診断される。特定の実施形態において、ヒト対象は、出生前に診断される。特定の実施形態では、新生児は、出生から約１週間、又は約１週間から約１ヶ月の間に診断される。特定の実施形態では、乳児は、出生から約１週間、約１週間から約１ヶ月、約１ヶ月から約２４ヶ月の時点で診断される。特定の実施形態では、子供は、誕生から約１週間、約１週間から約１ヶ月、約１ヶ月から約２４ヶ月、約２年から約１１年の間に診断される。特定の実施形態では、対象は、出生から約１ヶ月までの新生児である。特定の実施形態では、対象は、約１ヶ月～約２４ヶ月の乳児である。特定の実施形態では、対象は、胎児であり、子宮内（ｉｎｕｔｅｒｏ）で治療される。特定の実施形態では、対象は、約２歳～約１１歳の子供である。特定の実施形態では、対象は、約１２歳～約１８歳の思春期の子供である。実施形態では、対象は、小児科の対象である。

【0042】

本明細書に記載の実施形態は、Ｎ－（１－シクロブチル－４－フルオロ－６－（１－ヒドロキシシクロブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（６－シアノ－１－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－シクロブチル－４－フルオロ－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２－（１－メチルシクロプロピル）アセトアミド；Ｎ－（６－シアノ－１－シクロブチル－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾル－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－シクロブチル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾル－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－シアノ－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（７－シアノ－１－（１－メチルシクロブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３－シクロプロピル－３－メチルブタンアミド；Ｎ－（６－クロロ－７－シアノ－１－シクロブチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－シクロブチル－５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－シアノ－４，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（６－シアノ－１－シクロブチル－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（６－シアノ－４，７－ジフルオロ－１－（１－メチルシクロブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタンアミド；およびＮ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２－（２，２，３，３－テトラフルオロシクロブチル）アセトアミドからなる群から選択される治療有効量の化合物またはその製薬上許容できる塩を、それを必要としている対象者に投与する工程を含む神経発達疾患または障害の治療の方法を対象とする。実施形態において、疾患又は障害は、約０日～約１年間の、人生の早い時期に起こる。新生児及び乳児の脳は、発達の初期に変化しており、この敏感な時期に変化を受けやすい。げっ歯類の研究から、生後早期にはＫＣＮＱ２の発現がＫＣＮＱ３よりも優位であることが分かっている。ＫＣＮＱ３の発現の遅延は、ＫＣＮＱ２／ＫＣＮＱ３ヘテロマーに対してＫＣＮＱ２ホモマーの密度が大きくなることをもたらす。本明細書に記載の実施形態において、発達性疾患又は障害を治療する方法は、ＫＣＮＱ２に関連する遺伝子又は機構によって引き起こされる細胞の電気的バランスを回復させるか又は過興奮性を正常化させることに有効である。実施形態において、対象は、小児科の対象である。

【0043】

本明細書に記載の実施形態は、Ｎ－（１－シクロブチル－４－フルオロ－６－（１－ヒドロキシシクロブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（６－シアノ－１－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－シクロブチル－４－フルオロ－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２－（１－メチルシクロプロピル）アセトアミド；Ｎ－（６－シアノ－１－シクロブチル－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－シクロブチル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－シアノ－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（７－シアノ－１－（１－メチルシクロブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３－シクロプロピル－３－メチルブタンアミド；Ｎ－（６－クロロ－７－シアノ－１－シクロブチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－シクロブチル－５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－シアノ－４，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（６－シアノ－１－シクロブチル－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（６－シアノ－４，７－ジフルオロ－１－（１－メチルシクロブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタンアミド；およびＮ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２－（２，２，３，３－テトラフルオロシクロブチル）アセトアミドからなる群から選択される治療有効量の化合物またはその製薬上許容できる塩を、それを必要としている被験者に投与する工程を含む神経発達性疾患または障害の治療の方法に関するものである。実施形態において、対象は、小児科の対象である。特定の実施形態では、神経発達疾患または障害は、アンジェルマン症候群、新生児薬物離脱症候群、早期ミオクローヌス脳症、ランダウクレフナー症候群、睡眠時電気的てんかん重積症、大田原症候群、自閉症スペクトラム障害、ドラベ症候群、レノックスガストー症候群、レット症候群、ウエスト症候群、ＳＣＮ８Ａ関連脳症てんかん（ＥＩＥＥ１３）、遊走性焦点発作を伴う乳児期てんかん（ＥＩＭＦＳ）、常染色体優性夜間前頭葉てんかん（ＡＤＮＦＬＥ）、ドーゼ症候群、副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤ）、ＡＴＰ６Ｖ１Ａ脳症、中心・側頭部棘波を示す非定型小児てんかん（ＡＣＥＣＴＳ）、言語障害を伴う常染色体優性ローランド型てんかん（ＡＤＲＥＳＤ）、ＣＤＫＬ５脳症、中心・側頭部棘波を示す良性小児てんかん（ＣＥＣＴＳ）、徐波睡眠期持続性棘徐波を示すてんかん性脳症（ＥＣＳＷＳ）、Ｇｒｉｎ１脳症、Ｇｒｉｎ２Ａてんかん性失語症、Ｇｒｉｎ２Ｂ脳症、中間てんかん性失語症（ＩＥＡＤ）、遊走性焦点発作を伴うＫＣＮＴ１乳児てんかん、神経セロイドリポフスチン症（ＮＣＬ）、非症候性発達障害およびてんかん性脳症、ＰＴＰＮ２３脳症、ラスムッセン症候群、ＳＣＮ２Ａ関連新生児てんかん、ＳＴＸＢＰ１脳症、結節性硬化症（ＴＳ）／結節性硬化症複合体（ＴＳＣ）など、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。

【0044】

【0045】

【0046】

本明細書に記載の実施形態は、Ｎ－（１－シクロブチル－４－フルオロ－６－（１－ヒドロキシシクロブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（６－シアノ－１－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－シクロブチル－４－フルオロ－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２－（１－メチルシクロプロピル）アセトアミド；Ｎ－（６－シアノ－１－シクロブチル－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾル－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－シクロブチル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾル－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－シアノ－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（７－シアノ－１－（１－メチルシクロブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３－シクロプロピル－３－メチルブタンアミド；Ｎ－（６－クロロ－７－シアノ－１－シクロブチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－シクロブチル－５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－シアノ－４，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（６－シアノ－１－シクロブチル－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（６－シアノ－４，７－ジフルオロ－１－（１－メチルシクロブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタンアミド；およびＮ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２－（２，２，３，３－テトラフルオロシクロブチル）アセトアミドからなる群から選択される治療有効量の化合物またはその製薬上許容できる塩を、それを必要としている被験者に投与する工程を含む神経発達性疾患または障害の治療の方法を対象とする。実施形態において、対象は、小児科の対象である。特定の実施形態では、神経発達疾患または障害は、副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤ）、ＡＴＰ６Ｖ１Ａ脳症、中心・側頭部棘波を示す非定型小児てんかん（ＡＣＥＣＴＳ）、言語障害を伴う常染色体優性ローランドてんかん（ＡＤＲＥＳＤ）、ＣＤＫＬ５脳症、中心・側頭部棘波を示す良性小児てんかん（ＣＥＣＴＳ）、徐波睡眠期持続性棘徐波を示すてんかん性脳症（ＥＣＳＷＳ）を伴うてんかん性脳症、ＧＲＩＮ１脳症、ＧＲＩＮ２Ａてんかん性失語症、ＧＲＩＮ２Ｂ脳症、中間てんかん性失語症（ＩＥＡＤ）、遊走性焦点発作を伴うＫＣＮＴ１乳児てんかん、神経セロイドリポフスチン症（ＮＣＬ）、非症候性発達障害およびてんかん性脳症、ＰＴＰＮ２３脳症、ラスムッセン症候群、ＳＣＮ２Ａ関連新生児てんかん、ＳＴＸＢＰ１脳症、結節性硬化症（ＴＳ）／結節性硬化症複合体（ＴＳＣ）、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。

【0047】

本明細書に記載の実施形態は、Ｎ－（１－シクロブチル－４－フルオロ－６－（１－ヒドロキシシクロブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（６－シアノ－１－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－シクロブチル－４－フルオロ－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２－（１－メチルシクロプロピル）アセトアミド；Ｎ－（６－シアノ－１－シクロブチル－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾル－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－シクロブチル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾル－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－シアノ－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（７－シアノ－１－（１－メチルシクロブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３－シクロプロピル－３－メチルブタンアミド；Ｎ－（６－クロロ－７－シアノ－１－シクロブチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－シクロブチル－５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－シアノ－４，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（６－シアノ－１－シクロブチル－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（６－シアノ－４，７－ジフルオロ－１－（１－メチルシクロブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタンアミド；およびＮ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２－（２，２，３，３－テトラフルオロシクロブチル）アセトアミドからなる群から選択される治療有効量の化合物、またはその医薬的に許容できる塩を、それを必要としている対象者に投与する工程を含む発達性およびてんかん性脳症（ＤＥＥ）の治療の方法に関するものである。実施形態において、対象は、小児科の対象である。特定の実施形態では、発達性及びてんかん性脳症（ＤＥＥ）は、常染色体優性夜間前頭葉てんかん（ＡＤＮＦＬＥ）、ドラベ症候群、早期ミオクロニー脳症、睡眠時電気的てんかん重積症（ＥＳＥＳ）、遊走性焦点発作を伴う乳児期てんかん（ＥＩＭＦＳ）、ランダウ・クレフナー症候群、レノックスガストー症候群、大田原症候群、ＳＣＮ８Ａ関連脳症を伴うてんかん（ＥＩＥＥ１３）、ウェスト症候群、ドーゼ症候群、ＡＴＰ６Ｖ１Ａ脳症、言語障害を伴う常染色体優性ローランドてんかん（ＡＤＲＥＳＤ）、ＣＤＫＬ５脳症、徐波睡眠期持続性棘徐波を示すてんかん性脳症（ＥＣＳＷＳ）、ＧＲＩＮ１脳症、ＧＲＩＮ２Ａてんかん性失語症、ＧＲＩＮ２Ｂ脳症、中間てんかん性失語症（ＩＥＡＤ）、遊走性焦点発作を伴うＫＣＮＴ１乳児てんかん、非特異性発達およびてんかん性脳症、ＰＴＰＮ２３脳症、ラスムッセン症候群、ＳＣＮ２Ａ関連新生児てんかん、ＳＴＸＢＰ１脳症およびそれらの組合せからなる群から選択される。

【0048】

【0049】

【0050】

【0051】

【0052】

【0053】

【0054】

本明細書に記載の実施形態は、Ｎ－（１－シクロブチル－４－フルオロ－６－（１－ヒドロキシシクロブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（６－シアノ－１－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－シクロブチル－４－フルオロ－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２－（１－メチルシクロプロピル）アセトアミド；Ｎ－（６－シアノ－１－シクロブチル－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－シクロブチル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－シアノ－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（７－シアノ－１－（１－メチルシクロブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３－シクロプロピル－３－メチルブタンアミド；Ｎ－（６－クロロ－７－シアノ－１－シクロブチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－シクロブチル－５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－シアノ－４，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（６－シアノ－１－シクロブチル－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（６－シアノ－４，７－ジフルオロ－１－（１－メチルシクロブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタンアミド；およびＮ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２－（２，２，３，３－テトラフルオロシクロブチル）アセトアミドからなる群から選択される治療有効量の化合物またはその製薬上許容できる塩を、それを必要としている対象者に投与する工程を含む大田原症候群の治療の方法を対象とする。大田原症候群（ＯＳ）または早期乳児てんかん性脳症（ＥＩＥＥ）は、通常、生後１～３カ月に明らかになるまれなタイプのてんかんである。ＯＳは、脳の奇形、代謝異常、ＫＣＮＱ２などの遺伝子変異によって引き起こされることがある。乳児は主に強直発作を起こすが、部分発作や、まれにミオクロニー発作を起こすこともある。本疾患の多くは、大脳半球の一部または全部が著しく未発達である。大田原症候群の乳児の脳波は、高電圧のスパイク波放電に続いて、ほとんど活動しないという特徴的なパターンを示す。このパターンは「バーストサプレッション」と呼ばれる。大田原症候群の経過は、重度に進行性である。発作はより頻繁に起こるようになり、身体的および認知的発達の遅れを伴う。幼児期に死亡する子もいれば、生存しても重大な障害を持つ子もいる。成長するにつれて、ウェスト（Ｗｅｓｔ）症候群やレノックス・ガストー（Ｌｅｎｎｏｘ－Ｇａｓｔａｕｔ）症候群など、他のてんかん性疾患に移行する子供もいる。疾患の早期発症のため、Ｋｖ７チャネル活性化剤は、この疾患に対する有効な治療選択肢である。実施形態において、対象は、小児対象である。

【0055】

本明細書に記載の実施形態は、Ｎ－（１－シクロブチル－４－フルオロ－６－（１－ヒドロキシシクロブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（６－シアノ－１－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－シクロブチル－４－フルオロ－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２－（１－メチルシクロプロピル）アセトアミド；Ｎ－（６－シアノ－１－シクロブチル－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾル－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－シクロブチル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾル－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－シアノ－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（７－シアノ－１－（１－メチルシクロブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３－シクロプロピル－３－メチルブタンアミド；Ｎ－（６－クロロ－７－シアノ－１－シクロブチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－シクロブチル－５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－シアノ－４，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（６－シアノ－１－シクロブチル－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（６－シアノ－４，７－ジフルオロ－１－（１－メチルシクロブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタンアミド；およびＮ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２－（２，２，３，３－テトラフルオロシクロブチル）アセタミドからなる群から選択される治療有効量の化合物またはその製薬上許容できる塩を、それを必要としている被験者に投与する工程を含む自閉症スペクトラム障害の治療方法を対象とする。自閉症患者には、ＫＣＮＱ３遺伝子の変異や切断など、いくつかの電圧依存性カリウムチャネルが関与していることが示唆される。Ｋｖ７の機能異常は、発作を容易にし、正常な発達を損ない、その結果、自閉症という表現型になる可能性がある。自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）は、コミュニケーションや行動に影響を及ぼす発達障害である。自閉症はどの年齢でも診断されるが、一般的に生後２年以内に症状が現れるため、「発達障害」と言われる。精神疾患の診断に用いられる米国精神医学会の手引き「精神疾患の診断と統計マニュアル（ＤＳＭ－５）」によると、ＡＳＤの人は以下：１）コミュニケーションや他者との交流が困難、２）興味が制限され、繰り返し行動する、３）学校や仕事など生活の場で適切に機能する能力が損なわれる症状がある、のような特徴があるとされる。自閉症は、症状の種類や程度に大きな差があるため、「スペクトラム」障害として知られる。本明細書に記載される化合物は、正常な発達に必要なシナプス伝達を回復させる。実施形態において、対象は、小児科の対象である。

【0056】

本明細書に記載の実施形態は、Ｎ－（１－シクロブチル－４－フルオロ－６－（１－ヒドロキシシクロブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（６－シアノ－１－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－シクロブチル－４－フルオロ－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２－（１－メチルシクロプロピル）アセトアミド；Ｎ－（６－シアノ－１－シクロブチル－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－シクロブチル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－シアノ－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（７－シアノ－１－（１－メチルシクロブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３－シクロプロピル－３－メチルブタンアミド；Ｎ－（６－クロロ－７－シアノ－１－シクロブチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－シクロブチル－５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－シアノ－４，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（６－シアノ－１－シクロブチル－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（６－シアノ－４，７－ジフルオロ－１－（１－メチルシクロブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタンアミド；およびＮ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２－（２，２，３，３－テトラフルオロシクロブチル）アセトアミドからなる群から選択される治療有効量の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を、それを必要としている被験者に投与する工程を含むドラベ（Ｄｒａｖｅｔ）症候群の処置方法を対象とする。電位依存性ナトリウムチャネルをコードするＳＣＮ１Ａ遺伝子の変異は、ドラベ症候群によく見られる。変異はナトリウム電流の減少を引き起こし、ＧＡＢＡ作動性抑制ニューロンの過剰興奮を引き起こし、てんかんを発症させる。最近、ＫＣＮＱ２の変異がドラベ症候群の臨床像に寄与していることが明らかになった。ドラベ症候群は、以前はＳＭＥＩ（ＳｅｖｅｒｅＭｙｏｃｌｏｎｉｃＥｐｉｌｅｐｓｙｏｆＩｎｆａｎｃｙ）と呼ばれ、乳児期に発症し、成人期まで続く神経発達、運動、認知、行動の重大な影響を持つ、まれで治療抵抗性の発達性てんかん性脳症である。ドラベ症候群は、生後１年以内の長引く熱性発作および非熱性発作が特徴である。この疾患は、ミオクロニー発作や部分発作などの他の発作型、精神運動遅延、運動失調へと進行する。認知障害、行動障害、運動障害を特徴とする。行動障害には、多動性、衝動性などが含まれることが多く、さらに稀なケースとして、自閉症に似た行動もみられる。ドラベ症候群の人が経験する発作は、患者が年齢を重ねるにつれて悪化する。本明細書に記載の化合物は、これらの神経細胞における興奮と抑制のバランスを回復させることにより、ドラベ症候群に有効である。実施形態において、対象は、小児科の対象である。

【0057】

本明細書に記載の実施形態は、Ｎ－（１－シクロブチル－４－フルオロ－６－（１－ヒドロキシシクロブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（６－シアノ－１－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－シクロブチル－４－フルオロ－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２－（１－メチルシクロプロピル）アセトアミド；Ｎ－（６－シアノ－１－シクロブチル－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾル－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－シクロブチル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾル－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－シアノ－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（７－シアノ－１－（１－メチルシクロブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３－シクロプロピル－３－メチルブタンアミド；Ｎ－（６－クロロ－７－シアノ－１－シクロブチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－シクロブチル－５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－シアノ－４，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（６－シアノ－１－シクロブチル－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（６－シアノ－４，７－ジフルオロ－１－（１－メチルシクロブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタンアミド；およびＮ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２－（２，２，３，３－テトラフルオロシクロブチル）アセトアミドからなる群から選択される治療有効量の化合物、またはその医薬的に許容できる塩を、それを必要としている被験者に投与する工程を含むレノックス－ガストー（Ｌｅｎｎｏｘ－Ｇａｓｔａｕｔ）症候群の治療の方法を対象とする。レノックス－ガストー（Ｌｅｎｎｏｘ－Ｇａｓｔａｕｔ）症候群（ＬＧＳ）は、重篤で複雑、かつ稀な小児期発症のてんかんであり、その原因は多因子性であるとされる。本疾患は、発達段階における皮質の興奮性が関与していることが示唆される。興奮性の変化は、脳障害による二次的なものである可能性もある。レノックス・ガストー症候群の症状は、通常、乳児期または小児期（多くの場合、３～５歳）に発症する。発作の種類は、強直発作、強直発作、非定型欠神発作が多くみられる。強直発作は、筋肉の緊張が高まり、筋肉が硬くなる。持続的な筋肉の収縮が特徴で、体が少し曲がる、呼吸が短く止まるなどの軽い異常から、顔の筋肉のけいれん、手足の屈伸などの重大な問題が起こることもある。強直発作は通常短時間（数秒から１分程度）で、特に夜間の睡眠中に多く見られるが、日中にも起こることがある。アトニック発作は、突然筋肉の緊張が失われ、ぐったりする。頭を下げたり、うなだれたり、姿勢が悪くなったり、突然倒れたりすることもある。アトニック発作は、下垂発作としても知られる。アトニック発作は意識に部分的に影響を与えるだけで、通常は数秒しか続かない。非定型欠神発作は、通常、無反応の凝視を特徴とする無意識の期間を伴う。欠神発作は通常、突然に始まり、突然に終わり、患者は通常、そのエピソードの記憶がないまま活動を再開する。欠神発作は痙攣を起こさないため、気づかないほど軽度であることもある。通常、発作は数秒しか続かない。レノックス・ガストー症候群の子供たちは、認知機能障害、発達段階への到達の遅れ、多動や過敏性から自閉症症状や精神病に至る行動上の問題を発症することもある。ＬＧＳの予後は不良であり、小児期の死亡率は５％、成人期になっても発作が持続する（８０％～９０％）ことが報告される。一般に、診断には、複数の全身性発作型、脳波における遅いスパイク－波パターン（２．５Ｈｚ以下）、および認知機能障害の３つの所見が必要とされる。本明細書に記載の化合物は、脳の興奮性を正常化し、発作を減少させ、発達の成果を改善し、行動問題を減少させ得る。実施形態において、対象は、小児科の対象である。

【0058】

【0059】

【0060】

【0061】

本明細書に記載の実施形態は、Ｎ－（１－シクロブチル－４－フルオロ－６－（１－ヒドロキシシクロブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（６－シアノ－１－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－シクロブチル－４－フルオロ－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２－（１－メチルシクロプロピル）アセトアミド；Ｎ－（６－シアノ－１－シクロブチル－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾル－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－シクロブチル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾル－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－シアノ－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（７－シアノ－１－（１－メチルシクロブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３－シクロプロピル－３－メチルブタンアミド；Ｎ－（６－クロロ－７－シアノ－１－シクロブチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－シクロブチル－５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－シアノ－４，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（６－シアノ－１－シクロブチル－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（６－シアノ－４，７－ジフルオロ－１－（１－メチルシクロブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタンアミド；およびＮ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２－（２，２，３，３－テトラフルオロシクロブチル）アセタミドからなる群から選択される治療有効量の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を、それを必要としている被験者に投与する工程を含む遊走性焦点発作性幼児期てんかん（ＥＩＭＦＳ）の処置方法を対象とする。遊走性焦点発作を伴う乳児期てんかん（ＥＩＭＦＳ）は、乳児期遊走性部分てんかん、乳児期遊走性部分発作、乳児期悪性遊走性部分発作とも呼ばれる。ＥＩＭＦＳは、生後数週間以内にてんかん発作が始まるまれなてんかん症候群である。発作は焦点性であるが、脳の様々な部位に遊走する。発作時に自律神経系の変化（呼吸停止、青くなる、発汗、しゃっくり）が頻繁にみられる。ＥＩＭＦＳは、ＥＩＭＦＳ症例の４０％を占めるＫＣＮＴ１カリウムチャネルを含むいくつかの遺伝子の変異に関連する。ＫＣＮＴ１チャネルは、静止膜電位と神経細胞の発火に寄与する。本明細書に記載の化合物は、ＥＩＭＦＳを治療するのに有効である。実施形態では、対象は、小児科の対象である。

【0062】

【0063】

【0064】

【0065】

【0066】

【0067】

【0068】

【0069】

【0070】

本明細書に記載される実施形態は、Ｎ－（１－シクロブチル－４－フルオロ－６－（１－ヒドロキシシクロブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（６－シアノ－１－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－シクロブチル－４－フルオロ－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２－（１－メチルシクロプロピル）アセトアミド；Ｎ－（６－シアノ－１－シクロブチル－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－シクロブチル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－シアノ－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（７－シアノ－１－（１－メチルシクロブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３－シクロプロピル－３－メチルブタンアミド；Ｎ－（６－クロロ－７－シアノ－１－シクロブチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－シクロブチル－５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－シアノ－４，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（６－シアノ－１－シクロブチル）－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（６－シアノ－４，７－ジフルオロ－１－（１－メチルシクロブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタンアミド；およびＮ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２－（２，２，３，３－テトラフルオロシクロブチル）アセトアミドからなる群から選択される、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に治療有効量の化合物を投与する工程を含む、徐波睡眠期持続性棘徐波を示すてんかん性脳症（ＥＣＳＷＳ）を治療する方法を対象とする。本明細書に記載の化合物は、徐波睡眠期持続性棘徐波を示すてんかん性脳症（ＥＣＳＷＳ）の治療に有効である。実施形態において、対象は、小児科の対象である。

【0071】

【0072】

【0073】

【0074】

【0075】

【0076】

【0077】

【0078】

【0079】

【0080】

【0081】

【0082】

【0083】

いくつかの実施形態では、表１の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量の投与は、約０．１ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約１ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約７５ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約１２５ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約１７５ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約２００ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約２２５ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約２７５ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約３５０ｍｇ～約１．５００ｍｇ、約４００ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約５００ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約５５０ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約６００ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約６５０ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約７００ｍｇ～約１，５００ｍｇ。約７５０ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約８００ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約８５０ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約９００ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約９５０ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約１，０００ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約１２００ｍｇ～約１，５００ｍｇとする。

【0084】

いくつかの実施形態では、表１の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量は、約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇ、１日当たり約５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、１日当たり約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ、１日当たり約１５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、１日当たり約３００ｍｇ～約１０００ｍｇ、１日当たり約５０ｍｇ～約３００ｍｇ、１日当たり約１５０ｍｇ～約３００ｍｇからなる群から選択される。

【0085】

このような治療上有効な量は、１日１回投与しても良いし、１日２回、１日３回、または１日４回に等しく分割して投与しても良い。いくつかの実施形態では、治療上有効な量を投与する工程は、１日用量の約半分に等しい用量を１日２回投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、用量は、約１２時間ごとに投与される。いくつかの実施形態では、治療上有効な量を投与する工程は、約１ｍｇを１日２回、約５ｍｇを１日２回、約１０ｍｇを１日２回、約２５ｍｇを１日２回、約７５ｍｇを１日２回、約１５０ｍｇを１日２回、約３００ｍｇを１日２回、又は約５００ｍｇを１日２回投与する工程を含む。

【0086】

医薬組成物
本明細書の実施形態は、Ｎ－（１－シクロブチル－４－フルオロ－６－（１－ヒドロキシシクロブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（６－シアノ－１－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－シクロブチル－４－フルオロ－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２－（１－メチルシクロプロピル）アセトアミド；Ｎ－（６－シアノ－１－シクロブチル－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－シクロブチル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－シアノ－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（７－シアノ－１－（１－メチルシクロブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３－シクロプロピル－３－メチルブタンアミド；Ｎ－（６－クロロ－７－シアノ－１－シクロブチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－シクロブチル－５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－シアノ－４，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（６－シアノ－１－シクロブチル－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（６－シアノ－４，７－ジフルオロ－１－（１－メチルシクロブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタンアミド；およびＮ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２－（２，２，３，３－テトラフルオロシクロブチル）アセトアミドからなる群から選択される治療有効量の化合物またはその製薬上許容できる塩を含む医薬組成物を対象とする。このような化合物および適切な担体を含む医薬製剤は、本発明の化合物の有効量を含む固体、溶液、粉末、流体エマルション、流体懸濁液、半固体、および乾燥粉末を含むが、これらに限定されない種々の形態にすることができる。また、活性成分は、薬学的に許容される希釈剤、充填剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、界面活性剤、疎水性ビヒクル、水溶性ビヒクル、乳化剤、緩衝剤、湿潤剤、可溶化剤、抗酸化剤、保存剤等と共にこのような製剤中に含有できることは当技術分野で既知である。投与のための手段および方法は、当技術分野で知られており、当業者は、指針として様々な薬学的文献を参照することができる。例えば、ＭｏｄｅｒｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｂａｎｋｅｒ & Ｒｈｏｄｅｓ，ＭａｒｃｅｌＤｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．（１９７９）；およびＧｏｏｄｍａｎ & Ｇｉｌｍａｎ'ｓ，ＴｈｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＢａｓｉｓｏｆＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，６ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，ＭａｃＭｉｌｌａｎＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．，ＮｅｗＹｏｒｋ（１９８０）両者とも、その全体が参照によりここに組み込まれ、参照することが可能である。

【0087】

いくつかの実施形態では、表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩の１単位用量は、約０．１ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約１ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約７５ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約１２５ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約１７５ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約２００ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約２２５ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約２７５ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約４００ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約５００ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約６００ｍｇ～約１，５００ｍｇ、約７００ｍｇ～１，５００ｍｇ、約８００ｍｇ～１，５００ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１，５００ｍｇおよび約１，２００ｍｇからなる群から選択される。

【0088】

いくつかの実施形態では、表１の化合物またはその薬学的に許容される塩の１単位用量量は、約２５ｍｇ～約５０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約５０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約５０００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約５０００ｍｇ、約２００ｍｇ～約５０００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約５０００ｍｇ、約３００ｍｇ～約５０００ｍｇ、約４００ｍｇ～約５０００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約５０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約３０００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約３０００ｍｇ、約２００ｍｇ～約３０００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約３０００ｍｇ、約３００ｍｇ～約３０００ｍｇ、約４００ｍｇ～約３０００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約３０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約４００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５００ｍｇ～約１０００ｍｇ、及び約６００ｍｇ～約１０００ｍｇからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、単回単位投与量は、１０ｍｇ／日～１５００ｍｇ／日、または約１００ｍｇ／日～６００ｍｇ／日であって良い。いくつかの実施形態では、かかる単回単位用量は、１日１回、又は１日２回若しくは１日３回などの１日複数回投与されても良い。

【0089】

いくつかの実施形態では、単回単位用量は、薬学的に許容される担体をさらに含む。

【0090】

化合物は、注射による非経口または静脈内投与、例えば、ボーラス注射または持続注入のために製剤化することができる。注射用の製剤は、保存剤を添加した単位用量形態、例えば、アンプルまたはマルチ用量容器で提示することができる。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルションなどの形態をとることができ、懸濁剤、安定化剤、および／または分散剤などの製剤化剤を含むことができる。

【0091】

注射用製剤は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、公知技術に従って処方することができる。また、無菌注射用製剤は、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。採用され得る許容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。

【0092】

他の実施形態は、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、および顆粒を含む経口投与用の固形剤形として製剤化される、上記のように調製される化合物を含む。このような実施形態では、活性化合物は、スクロース、ラクトース、またはデンプンなどの１またはそれ以上の不活性希釈剤と混和されても良い。このような剤形はまた、通常のように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤を含んでいても良い。カプセル、錠剤、および丸薬の場合、剤形はまた、緩衝剤を含んでいても良く、さらに腸溶性コーティングで調製することができる。

【0093】

固形剤形における本発明の化合物の調製は様々であって良い。例えば、１つの実施形態において、液体またはゼラチン製剤は、上記のような化合物を組み合わせ、液体混合物に増粘剤を加えてゼラチンを形成することによって調製されても良い。次いで、ゼラチンは、単位投与形態でカプセル化されてカプセルを形成しても良い。別の例示的な実施形態では、上記のように調製された化合物の油性調製物は、１つまたはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤と混合して錠剤を形成し得る固体のために凍結乾燥され得る。

【0094】

本発明に係る化合物の経口投与に有用であり得る更なる実施形態には、液体投与形態が含まれる。このような実施形態では、液体投与剤は、水などの当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含む薬学的に許容される乳剤、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルを含んでも良い。そのような組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、ならびに甘味料、香味料、および香料などのアジュバントも含んでいても良い。

【0095】

さらにさらなる実施形態において、本明細書に記載の化合物は、デポ製剤として製剤化することができる。そのような長時間作用型製剤は、移植（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射によって投与することができる。デポ注射は、約１～約６ヶ月またはそれ以上の間隔で投与することができる。したがって、例えば、化合物は、適切な高分子または疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂と共に、あるいは、例えば、難溶性の塩として、難溶性の誘導体として製剤化することが可能である。

【実施例1】

【0096】

実施例１：ＫＣＮＱ２の活性化
Ｍ電流は、Ｋｖ７チャネルの活性化によって生じる非活性化カリウム電流と説明されている。Ｍ電流は、２つの異なるＫｖ７サブユニットが結合してヘテロマーを形成することによって生じる。Ｋｖ７．３はＫｖ７．２またはＫｖ７．５のいずれかと結合することができる。さらに、Ｋｖ７サブユニットは機能的なホモマーを形成することができる。サブユニットがホモマーやヘテロマーに組み合わさるのは、発生学的、特殊な発現調節に基づくと考えられる。重要なことは、ヘテロマーはホモマーと比較して、より大きな電流だけでなく、明確な透過性と伝導性を持つということである。本明細書のデータは、化合物ＡによるＫｖ７．２／７．３またはＫｖ７．３よりもＫｖ７．２の優先的な活性化を説明するものである。

【0097】

生物学的アッセイ方法－脂質媒介トランスフェクションを用いて、野生型（ｗｔ）ＫＣＮＱ２のみ、ｗｔＫＣＮＱ３のみ、またはｗｔＫＣＮＱ２およびｗｔＫＣＮＱ３の両方のサブユニットを含むプラスミドをチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞で発現させた。全細胞電圧クランププロトコルを用いて，フォーカルピペット灌流による被験物質投与前、投与中、投与後のｗｔチャネルのゲーティングとコンダクタンス密度を測定した．半活性化電圧（Ｖ_１／２）はコンダクタンス－電圧（Ｇ／Ｖ）曲線のボルツマンフィッティングによって決定された。

【0098】

図１は、化合物Ａ（表１に記載の化合物）が細胞内の活性化電圧依存性をシフトさせることを示す図である。化合物Ａは、ＫＣＮＱ２およびＫＣＮＱ３ホモマーならびにＫＣＮＱ２／Ｑ３ヘテロマーに対する活性化電圧依存性を、有意に負にシフトさせる。シフトの大きさはＫＣＮＱサブユニット組成に依存し、ＫＣＮＱ２＞ＫＣＮＱ２／Ｑ３＞ＫＣＮＱ３であった。

【0099】

図２は、化合物ＡがＫｖ７．２ホモマーを活性化する能力を有することを実証するものである。３μＭの化合物Ａからの電流密度は、コントロールから有意に増加する。３μＭの化合物Ａからの電流密度活性化は、１０μＭのエゾガビンまたはＩＣＡ－０６９６７３によって生じるものと同様である。

【実施例2】

【0100】

実施例２：ホモマーおよびヘテロマーＫＣＮＱ２チャネルにおける化合物Ａとエゾガビンの比較
ＫＣＮＱ２ｄｅｎｏｖｏｖａｒｉａｎｔｓ（ＤＮＶ）は、ＫＣＮＱ２てんかん性脳症（ＫＣＮＱ２－ＥＥ）の原因となるヘテロ接合性の変異体である。ＫＣＮＱ２－ＥＥ変異体の多くはミスセンスであり、電圧感知、膜貫通型イオン流、ＰＩＰ２やカルモジュリン結合を制御する部位など、タンパク質の重要な機能のドメインであるホットスポットに集積している。ＫＣＮＱ２－ＥＥＤＮＶの多くは、ヘテロ接合体を模倣して野生型サブユニットと共発現させると、電圧クランプ下でドミナントネガティブ効果を発揮することが分かっている。エゾガビン（Ｅｚｏｇａｂｉｎｅ）（ＥＺＯ）は、ｉｎｖｉｔｒｏで変異サブユニットを含むチャネルの電流を増加させ、ＫＣＮＱ２－ＥＥ患者に使用される。ＫＣＮＱ２－ＥＥに対する精密治療薬の候補として、強力なニューロンＫＣＮＱチャネル開口薬として作用する新規の低分子が挙げられる。

【0101】

４つの高反復ＫＣＮＱ２－ＥＥミスセンス変異体（図３）、Ｒ２１０Ｈ（電圧センサーのＳ４に位置）、Ｔ２７４Ｍ（孔ヘリックスに位置）、Ａ２９４Ｖ（孔ループとＳ６の境界に位置）、Ｒ５８１Ｑ／Ｌ（細胞内ヘリックスＣに位置）を、ＱｕｉｋＣｈａｎｇｅ部位特異的変異誘発法によってＫＣＮＱ２ｃＤＮＡに導入した。Ｒ２１０Ｈは電圧センサーのＳ４、Ｔ２７４Ｍはｐｏｒｅｈｅｌｉｘ、Ａ２９４ＶはｐｏｒｅｌｏｏｐとＳ６の境界、Ｒ５８１ＱはｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｈｅｌｉｘＣに位置している。脂質を介したトランスフェクションにより、病原性変異体を含むプラスミドを野生型ＫＣＮＱ２またはＫＣＮＱ２およびＫＣＮＱ３サブユニットと共発現させ、Ｃｈｉｎｅｓｅｈａｍｓｔｅｒｏｖａｒｙ（ＣＨＯ）細胞に導入した。また、ＥＺＯの調節機能を消失させるＫＣＮＱ２のＳ５ヘリックス変異Ｗ２３６Ｌを化合物Ａの結合の特徴づけに使用した。野生型チャネルと変異型サブユニット含有チャネルのゲーティングとコンダクタンスを、フォーカルピペット灌流による化合物投与前、投与中、投与後の全細胞電圧クランププロトコールで測定した。

【0102】

化合物Ａは、野生型ホモマー（図４－６）およびヘテロマー（図７－９）チャネルの電流を増加させ、Ｇ／Ｖカーブをシフトさせた。（図４）化合物Ａ（０．３μＭおよび１．０μＭ）は、－４０ｍＶでホモマーチャネル密度を増加させ（図５）、（図６）化合物ＡはホモマーＫＣＮＱ２Ｇ／Ｖカーブを左シフトさせる。（図７）ヘテロマー野生型ＫＣＮＱ２／ＫＣＮＱ３チャネルを発現する細胞から、１．０μＭ化合物Ａの適用前および適用中に記録した代表的な電流（図８）および（図９）化合物Ａは、これらのヘテロマー野生型チャネルをレフトシフトした（Ｎ＝３～１０細胞；^＊＜０．０５、^＊＊＜０．０１、および^＊＊＊＜０．００１）。

【実施例3】

【0103】

実施例３：ＫＣＮＱ２ホモマーの活性化における化合物ＡとエゾガビンおよびＩＣＡ－０６９６７３の比較
化合物ＡによるＫＣＮＱ２ホモマーの活性化には、ＥＺＯと同様に、またＩＣＡ－０６９６７３とは異なり、Ｗ２３６が必要である。（図１０、図１３）薬剤適用前後の野生型ＫＣＮＱ２（図１０）およびＫＣＮＱ２Ｗ２３６Ｌ（図１３）を発現する細胞から－４０ｍＶで記録した代表的な電流トレースである。ＥＺＯおよび化合物Ａは、野生型ＫＣＮＱ２チャネルの電流密度を増加させたが（図１１）、Ｗ２３６Ｌチャネルの電流密度に影響を与えなかった（図１４）。薬物適用後の過分極Ｇ／Ｖ曲線（Ｎ＝３－１２細胞；^＊＜０．０５，^＊＊＜０．０１、および^＊＊＊＜０．００１）。

【実施例4】

【0104】

実施例４：再発性ＫＣＮＱ２電圧センサードメイン病原性変異体、Ｒ２１０Ｈを組み込んだチャネルの化合物Ａによる活性化
化合物Ａは、再発性ＫＣＮＱ２電圧センサードメイン病原性変異体Ｒ２１０Ｈを組み込んだチャネルを活性化する。（図１８）１．０μＭ化合物Ａの適用前後にホモマーＲ２１０Ｈチャネルから記録された電流ファミリー。Ｒ２１０Ｈ活性化は非常に強く脱分極され、この効果は化合物Ａによって逆転される（図１９）化合物Ａの適用前および適用中の＋２０ｍＶでの平均電流。（図２０）－４０ｍＶにおける、野生型ＫＣＮＱ２および１：１共発現野生型とＲ２１０Ｈに対する化合物Ａの効果の比較である。（図２１、図２２）１．０μＭ化合物Ａ適用後の異なるサブユニットの組み合わせを有するチャネルのＶ１／２シフトのまとめ（Ｎ＝６～１９；^＊＜０．０５、^＊＊＜０．０１、および^＊＊＊＜０．００１）。

【実施例5】

【0105】

実施例５：ヒトＫＣＮＱ２変異体を組み込んだホモマーチャネルの化合物Ａによる活性化
化合物Ａは、ヒト病原性ＫＣＮＱ２変異体（孔ドメインおよびＣ末端）を組み込んだホモメリックチャネルを活性化する。（図２３）０．３μＭ化合物Ａの適用前および適用中に、野生型ＫＣＮＱ２、および１：１ＫＣＮＱ２およびＫＣＮＱ２Ａ２９４Ｖを発現する細胞から－４０ｍＶで記録した、重ねた代表的トレースを示す。（図２４）効果０．３μＭ化合物Ａの野生型チャネルの電流密度、および野生型と示された孔ドメインおよびＣ末端変異体との１：１共発現によって形成されたチャネルの電流密度に対する効果（Ｎ＝４～８；^＊＜０．０５、^＊＊＜０．０１、および^＊＊＊＜０．００１）。

【実施例6】

【0106】

実施例６：再発性病原性ＫＣＮＱ２変異体Ｔ２７４ＭおよびＡ２９４Ｖを組み込んだヘテロメリックチャネルの化合物Ａによる活性化
化合物Ａは、再発した病原性ＫＣＮＱ２変異体Ｔ２７４ＭおよびＡ２９４Ｖを組み込んだヘテロチャネル（ヘテロ接合を模した野生型ＫＣＮＱ２：変異体：野生型ＫＣＮＱ３ｃＤＮＡ比＝１：１：２）を活性化した。Ａ２９４Ｖ（図２５～２７）およびＴ２７４Ｍ（図２８～３０）を有するチャネルの－４０ｍＶでの平均電流密度、コンダクタンス／電圧曲線、およびＶ１／２シフトを、１．０μＭ化合物Ａの適用前および適用中に示す（Ｎ＝９～１１；^＊＜０．０５、^＊＊＜０．０１および^＊＊＊＜０．００１）。

【0107】

化合物Ａは、ＫＣＮＱ２含有ホモマーおよびＫＣＮＱ２／３ヘテロマーを活性化し、活性化をシフトさせ、最大電流を増加させる。このようなＫＣＮＱ２のモジュレーションには、孔ドメイン残基Ｗ２３６が必要である。３つの異なるＫＣＮＱ２－ＥＥ変異ホットスポットからの変異体は、ヘテロ接合体を模倣した条件下で、強いドミナントネガティブ電流抑制を示した。化合物Ａ（０．３～１μＭ）は、これらの変異体を発現する細胞において電流を増大させ、－４０ｍＶでの電流を野生型レベルまで増加させた。これらの結果は，ＫＣＮＱ２－ＥＥに有効である可能性を示唆する。

【0108】

本明細書に開示された代替要素または実施形態のグループ化は、制限として解釈されるものではない。各グループのメンバーは、個別に、またはグループの他のメンバーもしくは本明細書に見出される他の要素との任意の組み合わせで参照および請求することができる。利便性及び／又は特許性の理由から、グループの１またはそれ以上のメンバーがグループに含まれ、又はグループから削除され得ることが予想される。そのような包含または削除が行われる場合、本明細書は、修正されたグループを含むとみなされ、したがって、添付の請求項で使用されるすべてのＭａｒｋｕｓｈグループの記述に合致する。

【0109】

本明細書では、本発明を実施するための本発明者らに知られた最良の態様を含む、特定の実施形態が説明される。もちろん、これらの説明された実施形態に対する変形は、前述の説明を読めば当業者には明らかになるだろう。本発明者は、当業者がこのような変形を適宜採用することを期待しており、本発明者らは、本明細書に具体的に記載された以外の方法で本発明が実施されることを意図する。したがって、特許請求の範囲には、適用される法律で許可される、特許請求の範囲に記載された主題のすべての変更および等価物が含まれる。さらに、本明細書で特に示されない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、そのすべての可能な変形における上述の要素の任意の組み合わせが企図される。

【0110】

最後に、本明細書に開示された実施形態は、特許請求の範囲の原理を例示するものであることを理解されたい。採用され得る他の改変は、特許請求の範囲に含まれる。したがって、限定ではなく実施例として、代替の実施形態が本明細書の教示に従って利用され得る。従って、特許請求の範囲は、まさに図示及び説明されたような実施形態に限定されない。
また、本願は、下記の態様も包含する。
［態様１］
化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量を、それを必要とする小児被験者に投与する工程を含む、神経発達疾患または障害を治療する方法であって、
前記化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩は、Ｎ－（１－シクロブチル－４－フルオロ－６－（１－ヒドロキシシクロブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（６－シアノ－１－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－シクロブチル－４－フルオロ－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２－（１－メチルシクロプロピル）アセトアミド；Ｎ－（６－シアノ－１－シクロブチル－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－シクロブチル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－シアノ－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（７－シアノ－１－（１－メチルシクロブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３－シクロプロピル－３－メチルブタンアミド；Ｎ－（６－クロロ－７－シアノ－１－シクロブチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－シクロブチル－５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－シアノ－４，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（６－シアノ－１－シクロブチル－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（６－シアノ－４，７－ジフルオロ－１－（１－メチルシクロブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミド；Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタンアミド；およびＮ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２－（２，２，３，３－テトラフルオロシクロブチル）アセトアミドからなる群から選択される、方法。
［態様２］
態様１記載の方法において、前記化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩が、Ｎ－（１－シクロブチル－４－フルオロ－６－（１－ヒドロキシシクロブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタンアミドである、方法。
［態様３］
態様１記載の方法において、前記化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩が、Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミドである、方法。
［態様４］
態様１記載の方法において、前記化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩が、Ｎ－（６－シアノ－１－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミドである、方法。
［態様５］
態様１記載の方法において、前記化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩が、Ｎ－（１－シクロブチル－４－フルオロ－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２－（１－メチルシクロプロピル）アセトアミドである、方法。
［態様６］
態様１記載の方法において、前記化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩が、Ｎ－（６－シアノ－１－シクロブチル－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミドである、態様１記載の方法。
［態様７］
態様１記載の方法において、前記化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩が、Ｎ－（１－シクロブチル－６－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミドである、方法。
［態様８］
態様１記載の方法において、前記化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩が、Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－シアノ－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミドである、態様１記載の方法。
［態様９］
態様１記載の方法において、前記化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩が、Ｎ－（７－シアノ－１－（１－メチルシクロブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３－シクロプロピル－３－メチルブタンアミドである、方法。
［態様１０］
態様１記載の方法において、前記化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩が、Ｎ－（６－クロロ－７－シアノ－１－シクロブチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミドである、方法。
［態様１１］
態様１記載の方法において、前記化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩が、Ｎ－（１－シクロブチル－５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミドである、方法。
［態様１２］
態様１記載の方法において、前記化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩が、Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－６－シアノ－４，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミドである、方法。
［態様１３］
態様１記載の方法において、前記化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩が、Ｎ－（６－シアノ－１－シクロブチル－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミドである、方法。
［態様１４］
態様１記載の方法において、前記化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩が、Ｎ－（６－シアノ－４，７－ジフルオロ－１－（１－メチルシクロブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－３，３－ジメチルブタンアミドである、方法。
［態様１５］
態様１記載の方法において、前記化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩が、Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５，７－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－４，４，４－トリフルオロ－３，３－ジメチルブタンアミドである、方法。
［態様１６］
態様１記載の方法において、前記化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩が、Ｎ－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２－（２，２，３，３－テトラフルオロシクロブチル）アセトアミドである、方法。
［態様１７］
態様１記載の方法において、前記神経発達疾患または障害が、アンジェルマン症候群、新生児薬物離脱症候群、早期ミオクロニー脳症、ランドー・クレフナー症候群、睡眠時電気的てんかん重積症、大田原症候群、自閉症スペクトラム障害、ドラベ症候群、レノックス・ガストー症候群、レット症候群、ウェスト症候群、ＳＣＮ８Ａ関連脳症てんかん（ＥＩＥＥ１３）、遊走性焦点発作を伴う乳児期てんかん（ＥＩＭＦＳ）、常染色体優性夜間前頭葉てんかん（ＡＤＮＦＬＥ）、ドーゼ症候群、副腎白質ジストロフィー（ＡＬＤ）、ＡＴＰ６Ｖ１Ａ脳症、中心・側頭部棘波を示す非定型小児てんかん（ＡＣＥＣＴＳ）、言語障害を伴う常染色体優性ローランド型てんかん（ＡＤＲＥＳＤ）、ＣＤＫＬ５脳症、中心・側頭部棘波を示す良性小児てんかん（ＣＥＣＴＳ）、徐波睡眠期持続性棘徐波を示すてんかん性脳症（ＥＣＳＷＳ）、Ｇｒｉｎ１脳症、Ｇｒｉｎ２Ａてんかん性失語症、Ｇｒｉｎ２Ｂ脳症、中間てんかん性失語症（ＩＥＡＤ）、遊走性焦点発作を伴うＫＣＮＴ１乳児てんかん、神経セロイドリポフスチン症（ＮＣＬ）、非症候性発達障害およびてんかん性脳症、ＰＴＰＮ２３脳症、ラスムッセン症候群、ＳＣＮ２Ａ関連新生児てんかん、ＳＴＸＢＰ１脳症、結節性硬化症（ＴＳ）／結節性硬化症複合体（ＴＳＣ）など、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、方法。

【図1】