特許 7607884 ＡＴＮ１ ｍＲＮＡ又はｐｒｅ－ｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-12-20

(45)【発行日】2025-01-06

(54)【発明の名称】ＡＴＮ１ ｍＲＮＡ又はｐｒｅ－ｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド

(51)【国際特許分類】

   C12N 15/113 20100101AFI20241223BHJP

   A61K 31/7088 20060101ALI20241223BHJP

   A61K 31/712 20060101ALI20241223BHJP

   A61K 31/7125 20060101ALI20241223BHJP

   A61K 48/00 20060101ALI20241223BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20241223BHJP

   A61P 25/08 20060101ALI20241223BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20241223BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20241223BHJP

   C07K 14/47 20060101ALN20241223BHJP

【ＦＩ】

C12N15/113 Z ZNA

A61K31/7088

A61K31/712

A61K31/7125

A61K48/00

A61P25/00

A61P25/08

A61P25/14

A61P25/28

C07K14/47

【請求項の数】 17

(21)【出願番号】P 2023567797

(86)(22)【出願日】2022-12-13

(86)【国際出願番号】 JP2022045921

(87)【国際公開番号】W WO2023112931

(87)【国際公開日】2023-06-22

【審査請求日】2024-06-14

(31)【優先権主張番号】P 2021201756

(32)【優先日】2021-12-13

(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP

(31)【優先権主張番号】P 2022184853

(32)【優先日】2022-11-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】000004156

【氏名又は名称】日本新薬株式会社

(73)【特許権者】

【識別番号】304027279

【氏名又は名称】国立大学法人 新潟大学

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100196966

【弁理士】

【氏名又は名称】植田 渉

(72)【発明者】

【氏名】河野 孝男

(72)【発明者】

【氏名】小手 俊明

(72)【発明者】

【氏名】千葉 明咲

(72)【発明者】

【氏名】小野寺 理

(72)【発明者】

【氏名】加藤 泰介

(72)【発明者】

【氏名】廣川 祥子

【審査官】福澤 洋光

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０２１／１５３７４７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】米国特許出願公開第２０１３／０１９８８７７（ＵＳ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１９／１８２０３７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】EVERS, M.M., et al.，Targeting several CAG expansion diseases by a single antisense oligonucleotide.，PLoS One，2011年，Vol.6, No.9, e24308，pp.1-11

【文献】HU, J., et al.，Allele-selective inhibition of mutant atrophin-1 expression by duplex and single-stranded RNAs.，Biochemistry，2014年，Vol.53, No.28，pp.4510-4518

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ１２Ｎ １／００－１５／９０

ＣＡｐｌｕｓ／ＢＩＯＳＩＳ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ）

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＧｅｎＢａｎｋ／ＥＭＢＬ／ＤＤＢＪ／ＧｅｎｅＳｅｑ

ＰｕｂＭｅｄ

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

塩基配列が配列番号１３３で示されるアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。

【請求項2】

塩基配列が配列番号１９６の塩基配列で示されるアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。

【請求項3】

前記アンチセンスオリゴヌクレオチドを構成する少なくとも1つのヌクレオチドの糖部分及び／又はリン酸結合部分が修飾されている、請求項１又は２に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。

【請求項4】

アンチセンスオリゴヌクレオチドが中央のギャップ領域、及びギャップ領域の５’末端側及び３’末端側に隣接する２つのウイング領域（５’ウイング領域及び３’ウイング領域）を含むギャップマーである、請求項１又は２に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。

【請求項5】

ヌクレオシド間の結合が全てホスホロチオエート結合である、請求項４に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。

【請求項6】

５’ウイング領域の5'側から２番目と３番目のヌクレオシド間の結合、３番目と４番目のヌクレオシド間の結合、及び４番目と５番目のヌクレオシド間の結合の一つ以上がホスホジエステル結合であり、ならびに／又は３’ウイング領域の5'側から１番目と２番目のヌクレオシド間の結合、２番目と３番目のヌクレオシド間の結合、及び３番目と４番目のヌクレオシド間の結合の一つ以上がホスホジエステル結合であり、かつその他のヌクレオシド間の結合が全てホスホロチオエート結合である、請求項４に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。

【請求項7】

５’ウイング領域の5'側から２番目と３番目のヌクレオシド間の結合及び４番目と５番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、ならびに／又は３’ウイング領域の5'側から１番目と２番目のヌクレオシド間の結合及び３番目と４番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、かつその他のヌクレオシド間の結合が全てホスホロチオエート結合である、請求項６に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。

【請求項8】

５’ウイング領域の5'側から２番目と３番目のヌクレオシド間の結合、３番目と４番目のヌクレオシド間の結合、及び４番目と５番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、ならびに／又は３’ウイング領域の5'側から１番目と２番目のヌクレオシド間の結合、２番目と３番目のヌクレオシド間の結合、及び３番目と４番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、かつその他のヌクレオシド間の結合が全てホスホロチオエート結合である、請求項６に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。

【請求項9】

ウイング領域が2'-OMe（2'-O-CH₃）基及び／又は2'-O-MOE（2'-O-CH₂CH₂OCH₃）基を含む、請求項４に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。

【請求項10】

アンチセンスオリゴヌクレオチドが、5'側から3'側にむかって、ヌクレオチド長５の５’ウイング領域、ヌクレオチド長１０のギャップ領域、及びヌクレオチド長５の３’ウイング領域で構成されているギャップマーであり、前記ウイング領域の少なくとも１つのヌクレオシドが2'-O-MOE（2'-O-CH ₂ CH ₂ OCH ₃ ）基が導入されたヌクレオシドであり、ヌクレオシド間の結合が全てホスホロチオエート結合である、請求項１又は２に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。

【請求項11】

アンチセンスオリゴヌクレオチドが、5'側から3'側にむかって、ヌクレオチド長５の５’ウイング領域、ヌクレオチド長１０のギャップ領域、及びヌクレオチド長５の３’ウイング領域で構成されているギャップマーであり、前記ウイング領域の少なくとも１つのヌクレオシドが2'-O-MOE（2'-O-CH ₂ CH ₂ OCH ₃ ）基が導入されたヌクレオシドであり、５’ウイング領域の5'側から２番目と３番目のヌクレオシド間の結合、３番目と４番目のヌクレオシド間の結合、及び４番目と５番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、３’ウイング領域の5'側から１番目と２番目のヌクレオシド間の結合、２番目と３番目のヌクレオシド間の結合、及び３番目と４番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、かつその他のヌクレオシド間の結合が全てホスホロチオエート結合である、請求項１又は２に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。

【請求項12】

アンチセンスオリゴヌクレオチドが、5'側から3'側にむかって、ヌクレオチド長５の５’ウイング領域、ヌクレオチド長１０のギャップ領域、及びヌクレオチド長５の３’ウイング領域で構成されているギャップマーであり、前記ウイング領域の少なくとも１つのヌクレオシドが2'-O-MOE（2'-O-CH ₂ CH ₂ OCH ₃ ）基が導入されたヌクレオシドであり、５’ウイング領域の5'側から２番目と３番目のヌクレオシド間の結合及び４番目と５番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、３’ウイング領域の5'側から１番目と２番目のヌクレオシド間の結合及び３番目と４番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、かつその他のヌクレオシド間の結合が全てホスホロチオエート結合である、請求項１又は２に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。

【請求項13】

前記ウイング領域の全てのヌクレオシドが2'-O-MOE（2'-O-CH ₂ CH ₂ OCH ₃ ）基が導入されたヌクレオシドである、請求項１０に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。

【請求項14】

前記ウイング領域の全てのヌクレオシドが2'-O-MOE（2'-O-CH ₂ CH ₂ OCH ₃ ）基が導入されたヌクレオシドである、請求項１１に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。

【請求項15】

前記ウイング領域の全てのヌクレオシドが2'-O-MOE（2'-O-CH ₂ CH ₂ OCH ₃ ）基が導入されたヌクレオシドである、請求項１２に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。

【請求項16】

請求項１又は２に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物を含む、医薬組成物。

【請求項17】

歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（DRPLA）を治療及び／又は予防するための、請求項１６に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ATN1 mRNA又はpre-mRNAを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物、当該アンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物を含む医薬組成物等に関する。

【背景技術】

【0002】

歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（DRPLA）は、小児では運動失調、ミオクローヌス（myoclonus）と呼ばれる不随意運動、てんかん、及び進行性の知的退行等が生じ、成人では運動失調、舞踏病アテトーゼ（choreoathetosis）、認知症、又は性格の変化等が生ずる進行性の疾患である（非特許文献１）。

【0003】

DRPLAは、特定の遺伝子のゲノムに存在するリピート配列が異常に伸長することでRNAやタンパク質の機能異常が生じることにより発症する疾患（リピート病）である。DRPLAは、リピート病のうち、タンパク質が毒性を示す疾患として知られている。DRPLAは、発症時期により20歳以降に発症する成人型と20歳以前に発症する小児型に分けられるが、おおよそリピート数が65以上の患者は早期発症の小児型となり、重篤度が高くなる。

【0004】

現在、DRPLAの症状のうち、てんかんや精神症状、運動失調等についての対症療法薬は存在するが、その治療満足度は低く、DRPLAの根底にある分子機構に対処することもできない。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0005】

【文献】Liana Veneziano et al., GeneReviews [Internet] 1999 Aug 6 [updated 2016 Jun 9], 1993-2021.

【発明の概要】

【0006】

このような状況において、より優れた治療効果を奏するDRPLA治療剤を提供することが望まれている。

【0007】

本発明は、以下に記載するATN1 mRNA又はpre-mRNAを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物、当該アンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物を含む医薬組成物等を提供する。

【0008】

（１－１）配列番号４７１の塩基配列の1位～84位、142位～168位、197位～224位、286位～317位、324位～370位、391位～434位、519位～540位、623位～643位、690位～780位、824位～855位、860位～897位、948位～987位、1044位～1072位、1125位～1174位、1181位～1213位、1228位～1255位、1265位～1327位、1334位～1356位、1416位～1440位、1447位～1631位、1638位～1667位、1675位～1705位、1748位～1823位、1838位～1861位、1870位～1913位、1920位～1941位、2000位～2040位、2047位～2075位、2086位～2120位、2129位～2187位、2194位～2415位、2451位～2497位、2592位～2759位、2766位～2870位、2928位～2948位、2955位～2989位、3021位～3086位、3133位～3209位、3217位～3284位、3295位～3350位、3384位～3436位、3562位～3771位、3858位～3905位、3931位～4039位、4067位～4134位、4170位～4232位、4241位～4283位、及び4286位～4355位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、15～22ヌクレオチドからなるアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（１－２）配列番号４７１の塩基配列の1位～84位、142位～168位、391位～434位、697位～780位、962位～980位、1125位～1174位、1181位～1213位、1228位～1255位、1265位～1320位、1454位～1631位、1682位～1705位、1748位～1816位、1870位～1913位、2015位～2040位、2086位～2120位、2129位～2187位、2201位～2408位、2592位～2759位、2773位～2870位、2955位～2982位、3028位～3079位、3133位～3209位、3224位～3277位、3295位～3350位、3391位～3429位、3562位～3771位、3865位～3898位、3938位～4032位、4074位～4127位、及び4170位～4225位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（１－１）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（２－１）配列番号４７１の塩基配列の1位～69位、331位～363位、398位～427位、697位～773位、867位～890位、955位～980位、1132位～1167位、1272位～1320位、1454位～1624位、1682位～1705位、1748位～1816位、1877位～1906位、2007位～2033位、2093位～2113位、2136位～2180位、2201位～2408位、2458位～2490位、2599位～2752位、2773位～2863位、2962位～2982位、3028位～3079位、3140位～3202位、3224位～3277位、3302位～3343位、3391位～3429位、3569位～3764位、3865位～3898位、3938位～4032位、4074位～4127位、4177位～4225位、4248位～4276位、及び4293位～4355位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（１－１）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（２－２）配列番号４７１の塩基配列の1位～69位、398位～427位、697位～773位、1132位～1167位、1272位～1320位、1454位～1624位、1682位～1705位、1748位～1816位、1877位～1906位、2093位～2113位、2136位～2180位、2201位～2408位、2599位～2752位、2773位～2863位、2962位～2982位、3028位～3079位、3140位～3202位、3224位～3277位、3302位～3343位、3391位～3429位、3569位～3764位、3865位～3898位、3938位～4032位、及び4177位～4225位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（１－１）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（３）配列番号４７１の塩基配列の14位～33位、34位～53位、54位～73位、148位～167位、397位～432位、723位～742位、747位～778位、965位～984位、1127位～1146位、1148位～1173位、1182位～1213位、1228位～1254位、1270位～1308位、1484位～1564位、1578位～1629位、1686位～1705位、1748位～1767位、1768位～1787位、1794位～1813位、1870位～1913位、2015位～2034位、2086位～2118位、2129位～2148位、2151位～2184位、2206位～2225位、2239位～2272位、2287位～2336位、2337位～2373位、2387位～2406位、2598位～2757位、2775位～2809位、2826位～2866位、2959位～2982位、3032位～3051位、3052位～3071位、3136位～3155位、3168位～3187位、3188位～3207位、3232位～3270位、3298位～3344位、3408位～3427位、3563位～3582位、3590位～3728位、3739位～3769位、3877位～3896位、3949位～4030位、及び4170位～4225位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（１－１）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（４）配列番号４７１の塩基配列の14位～33位、34位～53位、54位～73位、148位～167位、397位～416位、398位～417位、399位～418位、400位～419位、401位～420位、402位～421位、403位～422位、404位～423位、405位～424位、406位～425位、407位～426位、408位～427位、413位～432位、723位～742位、747位～766位、756位～775位、759位～778位、965位～984位、1127位～1146位、1148位～1167位、1151位～1170位、1154位～1173位、1182位～1201位、1185位～1204位、1188位～1207位、1191位～1210位、1194位～1213位、1228位～1247位、1231位～1250位、1235位～1254位、1270位～1289位、1289位～1308位、1484位～1503位、1488位～1507位、1491位～1510位、1493位～1512位、1506位～1525位、1517位～1536位、1531位～1550位、1545位～1564位、1578位～1597位、1579位～1598位、1580位～1599位、1581位～1600位、1582位～1601位、1583位～1602位、1584位～1603位、1585位～1604位、1586位～1605位、1587位～1606位、1588位～1607位、1589位～1608位、1590位～1609位、1591位～1610位、1592位～1611位、1593位～1612位、1594位～1613位、1595位～1614位、1596位～1615位、1597位～1616位、1598位～1617位、1599位～1618位、1600位～1619位、1601位～1620位、1602位～1621位、1603位～1622位、1604位～1623位、1605位～1624位、1607位～1626位、1610位～1629位、1686位～1705位、1748位～1767位、1768位～1787位、1794位～1813位、1870位～1889位、1871位～1890位、1874位～1893位、1877位～1896位、1878位～1897位、1879位～1898位、1880位～1899位、1881位～1900位、1882位～1901位、1883位～1902位、1884位～1903位、1885位～1904位、1886位～1905位、1887位～1906位、1889位～1908位、1894位～1913位、2015位～2034位、2086位～2105位、2093位～2112位、2094位～2113位、2097位～2116位、2099位～2118位、2129位～2148位、2151位～2170位、2165位～2184位、2206位～2225位、2239位～2258位、2253位～2272位、2287位～2306位、2301位～2320位、2317位～2336位、2337位～2356位、2354位～2373位、2387位～2406位、2598位～2617位、2613位～2632位、2614位～2633位、2615位～2634位、2616位～2635位、2617位～2636位、2618位～2637位、2619位～2638位、2620位～2639位、2621位～2640位、2622位～2641位、2623位～2642位、2624位～2643位、2625位～2644位、2626位～2645位、2627位～2646位、2628位～2647位、2629位～2648位、2630位～2649位、2631位～2650位、2632位～2651位、2633位～2652位、2634位～2653位、2635位～2654位、2636位～2655位、2637位～2656位、2638位～2657位、2639位～2658位、2640位～2659位、2641位～2660位、2642位～2661位、2643位～2662位、2644位～2663位、2645位～2664位、2646位～2665位、2647位～2666位、2648位～2667位、2649位～2668位、2663位～2682位、2672位～2691位、2673位～2692位、2674位～2693位、2675位～2694位、2676位～2695位、2677位～2696位、2678位～2697位、2679位～2698位、2680位～2699位、2681位～2700位、2682位～2701位、2683位～2702位、2684位～2703位、2685位～2704位、2686位～2705位、2687位～2706位、2688位～2707位、2689位～2708位、2690位～2709位、2691位～2710位、2692位～2711位、2693位～2712位、2694位～2713位、2695位～2714位、2696位～2715位、2697位～2716位、2698位～2717位、2699位～2718位、2700位～2719位、2701位～2720位、2702位～2721位、2703位～2722位、2704位～2723位、2705位～2724位、2706位～2725位、2707位～2726位、2708位～2727位、2709位～2728位、2710位～2729位、2711位～2730位、2712位～2731位、2713位～2732位、2714位～2733位、2715位～2734位、2716位～2735位、2717位～2736位、2718位～2737位、2719位～2738位、2720位～2739位、2721位～2740位、2722位～2741位、2723位～2742位、2724位～2743位、2725位～2744位、2726位～2745位、2727位～2746位、2728位～2747位、2729位～2748位、2730位～2749位、2731位～2750位、2732位～2751位、2733位～2752位、2738位～2757位、2775位～2794位、2790位～2809位、2826位～2845位、2827位～2846位、2828位～2847位、2829位～2848位、2830位～2849位、2831位～2850位、2832位～2851位、2833位～2852位、2834位～2853位、2835位～2854位、2836位～2855位、2837位～2856位、2838位～2857位、2839位～2858位、2840位～2859位、2841位～2860位、2842位～2861位、2843位～2862位、2844位～2863位、2847位～2866位、2959位～2978位、2962位～2981位、2963位～2982位、3032位～3051位、3052位～3071位、3136位～3155位、3168位～3187位、3188位～3207位、3232位～3251位、3251位～3270位、3298位～3317位、3302位～3321位、3303位～3322位、3304位～3323位、3305位～3324位、3306位～3325位、3307位～3326位、3308位～3327位、3309位～3328位、3310位～3329位、3311位～3330位、3312位～3331位、3313位～3332位、3314位～3333位、3315位～3334位、3316位～3335位、3317位～3336位、3318位～3337位、3319位～3338位、3320位～3339位、3321位～3340位、3322位～3341位、3323位～3342位、3324位～3343位、3325位～3344位、3408位～3427位、3563位～3582位、3590位～3609位、3608位～3627位、3617位～3636位、3618位～3637位、3619位～3638位、3620位～3639位、3621位～3640位、3622位～3641位、3623位～3642位、3624位～3643位、3625位～3644位、3626位～3645位、3627位～3646位、3628位～3647位、3629位～3648位、3630位～3649位、3631位～3650位、3632位～3651位、3633位～3652位、3634位～3653位、3635位～3654位、3636位～3655位、3637位～3656位、3638位～3657位、3639位～3658位、3640位～3659位、3641位～3660位、3642位～3661位、3643位～3662位、3644位～3663位、3645位～3664位、3646位～3665位、3647位～3666位、3648位～3667位、3649位～3668位、3650位～3669位、3651位～3670位、3652位～3671位、3653位～3672位、3654位～3673位、3671位～3690位、3672位～3691位、3673位～3692位、3674位～3693位、3675位～3694位、3676位～3695位、3677位～3696位、3678位～3697位、3679位～3698位、3680位～3699位、3681位～3700位、3682位～3701位、3683位～3702位、3684位～3703位、3685位～3704位、3686位～3705位、3687位～3706位、3688位～3707位、3689位～3708位、3690位～3709位、3691位～3710位、3692位～3711位、3693位～3712位、3694位～3713位、3695位～3714位、3696位～3715位、3697位～3716位、3698位～3717位、3699位～3718位、3700位～3719位、3701位～3720位、3702位～3721位、3703位～3722位、3704位～3723位、3705位～3724位、3706位～3725位、3707位～3726位、3708位～3727位、3709位～3728位、3739位～3758位、3740位～3759位、3741位～3760位、3742位～3761位、3743位～3762位、3744位～3763位、3745位～3764位、3750位～3769位、3877位～3896位、3949位～3968位、3964位～3983位、3965位～3984位、3966位～3985位、3967位～3986位、3968位～3987位、3969位～3988位、3970位～3989位、3971位～3990位、3972位～3991位、3973位～3992位、3974位～3993位、3975位～3994位、3976位～3995位、3977位～3996位、3978位～3997位、3979位～3998位、3980位～3999位、3981位～4000位、3982位～4001位、3983位～4002位、3984位～4003位、3985位～4004位、3986位～4005位、3987位～4006位、3988位～4007位、3989位～4008位、3990位～4009位、3991位～4010位、3992位～4011位、3993位～4012位、3994位～4013位、3995位～4014位、3996位～4015位、3997位～4016位、3998位～4017位、3999位～4018位、4011位～4030位、4170位～4189位、4173位～4192位、4176位～4195位、4177位～4196位、4178位～4197位、4179位～4198位、4180位～4199位、4181位～4200位、4182位～4201位、4183位～4202位、4184位～4203位、4185位～4204位、4186位～4205位、4187位～4206位、4188位～4207位、4189位～4208位、4190位～4209位、4191位～4210位、4192位～4211位、4193位～4212位、4194位～4213位、4195位～4214位、4196位～4215位、4197位～4216位、4198位～4217位、4199位～4218位、4200位～4219位、4201位～4220位、4202位～4221位、4203位～4222位、4204位～4223位、4205位～4224位、及び4206位～4225位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（３）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（５）配列番号４７１の塩基配列の14位～33位、34位～53位、398位～427位、723位～742位、747位～766位、1148位～1167位、1289位～1308位、1484位～1564位、1578位～1624位、1686位～1705位、1748位～1767位、1768位～1787位、1794位～1813位、1877位～1906位、2093位～2113位、2151位～2170位、2206位～2225位、2239位～2272位、2287位～2336位、2337位～2373位、2387位～2406位、2613位～2752位、2775位～2809位、2826位～2863位、2962位～2982位、3032位～3051位、3052位～3071位、3168位～3187位、3232位～3270位、3302位～3343位、3408位～3427位、3590位～3728位、3739位～3764位、3877位～3896位、3949位～4030位、及び4177位～4225位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（２－１）又は（３）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（６）配列番号４７１の塩基配列の14位～33位、34位～53位、398位～417位、399位～418位、400位～419位、401位～420位、402位～421位、403位～422位、404位～423位、405位～424位、406位～425位、407位～426位、408位～427位、723位～742位、747位～766位、1148位～1167位、1289位～1308位、1484位～1503位、1488位～1507位、1491位～1510位、1493位～1512位、1506位～1525位、1517位～1536位、1531位～1550位、1545位～1564位、1578位～1597位、1579位～1598位、1580位～1599位、1581位～1600位、1582位～1601位、1583位～1602位、1584位～1603位、1585位～1604位、1586位～1605位、1587位～1606位、1588位～1607位、1589位～1608位、1590位～1609位、1591位～1610位、1592位～1611位、1593位～1612位、1594位～1613位、1595位～1614位、1596位～1615位、1597位～1616位、1598位～1617位、1599位～1618位、1600位～1619位、1601位～1620位、1602位～1621位、1603位～1622位、1604位～1623位、1605位～1624位、1686位～1705位、1748位～1767位、1768位～1787位、1794位～1813位、1877位～1896位、1878位～1897位、1879位～1898位、1880位～1899位、1881位～1900位、1882位～1901位、1883位～1902位、1884位～1903位、1885位～1904位、1886位～1905位、1887位～1906位、2093位～2112位、2094位～2113位、2151位～2170位、2206位～2225位、2239位～2258位、2253位～2272位、2287位～2306位、2301位～2320位、2317位～2336位、2337位～2356位、2354位～2373位、2387位～2406位、2613位～2632位、2614位～2633位、2615位～2634位、2616位～2635位、2617位～2636位、2618位～2637位、2619位～2638位、2620位～2639位、2621位～2640位、2622位～2641位、2623位～2642位、2624位～2643位、2625位～2644位、2626位～2645位、2627位～2646位、2628位～2647位、2629位～2648位、2630位～2649位、2631位～2650位、2632位～2651位、2633位～2652位、2634位～2653位、2635位～2654位、2636位～2655位、2637位～2656位、2638位～2657位、2639位～2658位、2640位～2659位、2641位～2660位、2642位～2661位、2643位～2662位、2644位～2663位、2645位～2664位、2646位～2665位、2647位～2666位、2648位～2667位、2649位～2668位、2663位～2682位、2672位～2691位、2673位～2692位、2674位～2693位、2675位～2694位、2676位～2695位、2677位～2696位、2678位～2697位、2679位～2698位、2680位～2699位、2681位～2700位、2682位～2701位、2683位～2702位、2684位～2703位、2685位～2704位、2686位～2705位、2687位～2706位、2688位～2707位、2689位～2708位、2690位～2709位、2691位～2710位、2692位～2711位、2693位～2712位、2694位～2713位、2695位～2714位、2696位～2715位、2697位～2716位、2698位～2717位、2699位～2718位、2700位～2719位、2701位～2720位、2702位～2721位、2703位～2722位、2704位～2723位、2705位～2724位、2706位～2725位、2707位～2726位、2708位～2727位、2709位～2728位、2710位～2729位、2711位～2730位、2712位～2731位、2713位～2732位、2714位～2733位、2715位～2734位、2716位～2735位、2717位～2736位、2718位～2737位、2719位～2738位、2720位～2739位、2721位～2740位、2722位～2741位、2723位～2742位、2724位～2743位、2725位～2744位、2726位～2745位、2727位～2746位、2728位～2747位、2729位～2748位、2730位～2749位、2731位～2750位、2732位～2751位、2733位～2752位、2775位～2794位、2790位～2809位、2826位～2845位、2827位～2846位、2828位～2847位、2829位～2848位、2830位～2849位、2831位～2850位、2832位～2851位、2833位～2852位、2834位～2853位、2835位～2854位、2836位～2855位、2837位～2856位、2838位～2857位、2839位～2858位、2840位～2859位、2841位～2860位、2842位～2861位、2843位～2862位、2844位～2863位、2962位～2981位、2963位～2982位、3032位～3051位、3052位～3071位、3168位～3187位、3232位～3251位、3251位～3270位、3302位～3321位、3303位～3322位、3304位～3323位、3305位～3324位、3306位～3325位、3307位～3326位、3308位～3327位、3309位～3328位、3310位～3329位、3311位～3330位、3312位～3331位、3313位～3332位、3314位～3333位、3315位～3334位、3316位～3335位、3317位～3336位、3318位～3337位、3319位～3338位、3320位～3339位、3321位～3340位、3322位～3341位、3323位～3342位、3324位～3343位、3408位～3427位、3590位～3609位、3608位～3627位、3617位～3636位、3618位～3637位、3619位～3638位、3620位～3639位、3621位～3640位、3622位～3641位、3623位～3642位、3624位～3643位、3625位～3644位、3626位～3645位、3627位～3646位、3628位～3647位、3629位～3648位、3630位～3649位、3631位～3650位、3632位～3651位、3633位～3652位、3634位～3653位、3635位～3654位、3636位～3655位、3637位～3656位、3638位～3657位、3639位～3658位、3640位～3659位、3641位～3660位、3642位～3661位、3643位～3662位、3644位～3663位、3645位～3664位、3646位～3665位、3647位～3666位、3648位～3667位、3649位～3668位、3650位～3669位、3651位～3670位、3652位～3671位、3653位～3672位、3654位～3673位、3671位～3690位、3672位～3691位、3673位～3692位、3674位～3693位、3675位～3694位、3676位～3695位、3677位～3696位、3678位～3697位、3679位～3698位、3680位～3699位、3681位～3700位、3682位～3701位、3683位～3702位、3684位～3703位、3685位～3704位、3686位～3705位、3687位～3706位、3688位～3707位、3689位～3708位、3690位～3709位、3691位～3710位、3692位～3711位、3693位～3712位、3694位～3713位、3695位～3714位、3696位～3715位、3697位～3716位、3698位～3717位、3699位～3718位、3700位～3719位、3701位～3720位、3702位～3721位、3703位～3722位、3704位～3723位、3705位～3724位、3706位～3725位、3707位～3726位、3708位～3727位、3709位～3728位、3739位～3758位、3740位～3759位、3741位～3760位、3742位～3761位、3743位～3762位、3744位～3763位、3745位～3764位、3877位～3896位、3949位～3968位、3964位～3983位、3965位～3984位、3966位～3985位、3967位～3986位、3968位～3987位、3969位～3988位、3970位～3989位、3971位～3990位、3972位～3991位、3973位～3992位、3974位～3993位、3975位～3994位、3976位～3995位、3977位～3996位、3978位～3997位、3979位～3998位、3980位～3999位、3981位～4000位、3982位～4001位、3983位～4002位、3984位～4003位、3985位～4004位、3986位～4005位、3987位～4006位、3988位～4007位、3989位～4008位、3990位～4009位、3991位～4010位、3992位～4011位、3993位～4012位、3994位～4013位、3995位～4014位、3996位～4015位、3997位～4016位、3998位～4017位、3999位～4018位、4011位～4030位、4177位～4196位、4178位～4197位、4179位～4198位、4180位～4199位、4181位～4200位、4182位～4201位、4183位～4202位、4184位～4203位、4185位～4204位、4186位～4205位、4187位～4206位、4188位～4207位、4189位～4208位、4190位～4209位、4191位～4210位、4192位～4211位、4193位～4212位、4194位～4213位、4195位～4214位、4196位～4215位、4197位～4216位、4198位～4217位、4199位～4218位、4200位～4219位、4201位～4220位、4202位～4221位、4203位～4222位、4204位～4223位、4205位～4224位、及び4206位～4225位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（５）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（７）配列番号４７１の塩基配列の14位～33位、34位～53位、54位～73位、148位～167位、397位～432位、747位～778位、965位～984位、1127位～1146位、1148位～1173位、1182位～1213位、1228位～1254位、1270位～1308位、1484位～1564位、1578位～1629位、1686位～1705位、1748位～1767位、1768位～1787位、1794位～1813位、1870位～1913位、2015位～2034位、2086位～2118位、2129位～2148位、2151位～2170位、2206位～2225位、2239位～2272位、2287位～2336位、2337位～2373位、2387位～2406位、2598位～2632位、2633位～2668位、2672位～2691位、2699位～2757位、2775位～2809位、2826位～2866位、2959位～2978位、3032位～3051位、3052位～3071位、3136位～3155位、3168位～3187位、3188位～3207位、3232位～3270位、3298位～3317位、3325位～3344位、3408位～3427位、3590位～3690位、3691位～3728位、3739位～3769位、3877位～3896位、3949位～3983位、3984位～4030位、及び4170位～4198位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（３）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（８）配列番号４７１の塩基配列の14位～33位、34位～53位、54位～73位、148位～167位、397位～416位、413位～432位、747位～766位、756位～775位、759位～778位、965位～984位、1127位～1146位、1148位～1167位、1151位～1170位、1154位～1173位、1182位～1201位、1185位～1204位、1188位～1207位、1191位～1210位、1194位～1213位、1228位～1247位、1231位～1250位、1235位～1254位、1270位～1289位、1289位～1308位、1484位～1503位、1488位～1507位、1491位～1510位、1493位～1512位、1506位～1525位、1517位～1536位、1531位～1550位、1545位～1564位、1578位～1597位、1586位～1605位、1589位～1608位、1592位～1611位、1595位～1614位、1598位～1617位、1601位～1620位、1604位～1623位、1607位～1626位、1610位～1629位、1686位～1705位、1748位～1767位、1768位～1787位、1794位～1813位、1870位～1889位、1871位～1890位、1874位～1893位、1877位～1896位、1880位～1899位、1883位～1902位、1886位～1905位、1889位～1908位、1894位～1913位、2015位～2034位、2086位～2105位、2097位～2116位、2099位～2118位、2129位～2148位、2151位～2170位、2206位～2225位、2239位～2258位、2253位～2272位、2287位～2306位、2301位～2320位、2317位～2336位、2337位～2356位、2354位～2373位、2387位～2406位、2598位～2617位、2613位～2632位、2633位～2652位、2649位～2668位、2672位～2691位、2699位～2718位、2702位～2721位、2705位～2724位、2708位～2727位、2711位～2730位、2714位～2733位、2717位～2736位、2720位～2739位、2723位～2742位、2726位～2745位、2729位～2748位、2738位～2757位、2775位～2794位、2790位～2809位、2826位～2845位、2829位～2848位、2832位～2851位、2835位～2854位、2838位～2857位、2841位～2860位、2847位～2866位、2959位～2978位、3032位～3051位、3052位～3071位、3136位～3155位、3168位～3187位、3188位～3207位、3232位～3251位、3251位～3270位、3298位～3317位、3325位～3344位、3408位～3427位、3590位～3609位、3608位～3627位、3617位～3636位、3635位～3654位、3654位～3673位、3671位～3690位、3691位～3710位、3709位～3728位、3739位～3758位、3750位～3769位、3877位～3896位、3949位～3968位、3964位～3983位、3984位～4003位、3999位～4018位、4011位～4030位、4170位～4189位、4173位～4192位、4176位～4195位、及び4179位～4198位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（７）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（９）配列番号４７１の塩基配列の14位～33位、34位～53位、747位～766位、1148位～1167位、1289位～1308位、1484位～1564位、1578位～1623位、1686位～1705位、1748位～1767位、1768位～1787位、1794位～1813位、1877位～1905位、2151位～2170位、2206位～2225位、2239位～2272位、2287位～2336位、2337位～2373位、2387位～2406位、2613位～2632位、2633位～2668位、2672位～2691位、2699位～2748位、2775位～2809位、2826位～2860位、3032位～3051位、3052位～3071位、3168位～3187位、3232位～3270位、3408位～3427位、3590位～3690位、3691位～3728位、3739位～3758位、3877位～3896位、3949位～3983位、3984位～4030位、及び4179位～4198位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（５）又は（７）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（１０－１）配列番号４７１の塩基配列の14位～33位、34位～53位、747位～766位、1148位～1167位、1289位～1308位、1484位～1503位、1488位～1507位、1491位～1510位、1493位～1512位、1506位～1525位、1517位～1536位、1531位～1550位、1545位～1564位、1578位～1597位、1586位～1605位、1589位～1608位、1592位～1611位、1595位～1614位、1598位～1617位、1601位～1620位、1604位～1623位、1686位～1705位、1748位～1767位、1768位～1787位、1794位～1813位、1877位～1896位、1880位～1899位、1883位～1902位、1886位～1905位、2151位～2170位、2206位～2225位、2239位～2258位、2253位～2272位、2287位～2306位、2301位～2320位、2317位～2336位、2337位～2356位、2354位～2373位、2387位～2406位、2613位～2632位、2633位～2652位、2649位～2668位、2672位～2691位、2699位～2718位、2702位～2721位、2705位～2724位、2708位～2727位、2711位～2730位、2714位～2733位、2717位～2736位、2720位～2739位、2723位～2742位、2726位～2745位、2729位～2748位、2775位～2794位、2790位～2809位、2826位～2845位、2829位～2848位、2832位～2851位、2835位～2854位、2838位～2857位、2841位～2860位、3032位～3051位、3052位～3071位、3168位～3187位、3232位～3251位、3251位～3270位、3408位～3427位、3590位～3609位、3608位～3627位、3617位～3636位、3635位～3654位、3654位～3673位、3671位～3690位、3691位～3710位、3709位～3728位、3739位～3758位、3877位～3896位、3949位～3968位、3964位～3983位、3984位～4003位、3999位～4018位、4011位～4030位、及び4179位～4198位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（９）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（１０－２）配列番号４７１の塩基配列の397位～416位、759位～778位、1127位～1146位、1148位～1173位、1182位～1213位、1488位～1525位、1586位～1629位、1686位～1705位、1768位～1787位、1870位～1908位、2097位～2118位、2151位～2170位、2239位～2258位、2287位～2306位、2317位～2336位、2633位～2652位、2702位～2745位、2832位～2866位、2959位～2978位、3298位～3317位、3635位～3654位、3671位～3690位、3691位～3710位、3750位～3983位、3984位～4003位、及び4170位～4198位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（７）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（１０－３）配列番号４７１の塩基配列の397位～416位、759位～778位、1127位～1146位、1148位～1167位、1151位～1170位、1154位～1173位、1182位～1201位、1185位～1204位、1194位～1213位、1488位～1507位、1491位～1510位、1506位～1525位、1586位～1605位、1589位～1608位、1595位～1614位、1598位～1617位、1601位～1620位、1604位～1623位、1607位～1626位、1610位～1629位、1686位～1705位、1768位～1787位、1870位～1889位、1871位～1890位、1874位～1893位、1877位～1896位、1886位～1905位、1889位～1908位、2097位～2116位、2099位～2118位、2151位～2170位、2239位～2258位、2287位～2306位、2317位～2336位、2633位～2652位、2702位～2721位、2705位～2724位、2708位～2727位、2711位～2730位、2714位～2733位、2717位～2736位、2720位～2739位、2726位～2745位、2832位～2851位、2835位～2854位、2841位～2860位、2847位～2866位、2959位～2978位、3298位～3317位、3635位～3654位、3671位～3690位、3691位～3710位、3750位～3769位、3964位～3983位、3984位～4003位、4170位～4189位、4173位～4192位、4176位～4195位、及び4179位～4198位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（７）又は（８）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（１０－４）配列番号４７１の塩基配列の397位～416位、1194位～1213位、1506位～1525位、1586位～1626位、1870位～1896位、2097位～2116位、2317位～2336位、2633位～2652位、2702位～2739位、2841位～2978位、3298位～3317位、3635位～3654位、3691位～3710位、3750位～3769位、3984位～4003位、及び4170位～4198位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（７）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（１０－５）配列番号４７１の塩基配列の397位～416位、1194位～1213位、1506位～1525位、1586位～1605位、1595位～1614位、1598位～1617位、1604位～1623位、1607位～1626位、1870位～1889位、1871位～1890位、1874位～1893位、1877位～1896位、2097位～2116位、2317位～2336位、2633位～2652位、2702位～2721位、2708位～2727位、2711位～2730位、2714位～2733位、2717位～2736位、2720位～2739位、2841位～2860位、2959位～2978位、3298位～3317位、3635位～3654位、3691位～3710位、3750位～3769位、3984位～4003位、4170位～4189位、4173位～4192位、4176位～4195位、及び4179位～4198位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（７）又は（８）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（１１）配列番号４７１の塩基配列の1598位～1626位、1870位～1890位、2097位～2116位、2711位～2736位、2841位～2860位、及び4170位～4198位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（７）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（１２）配列番号４７１の塩基配列の1598位～1617位、1604位～1623位、1607位～1626位、1870位～1889位、1871位～1890位、2097位～2116位、2711位～2730位、2714位～2733位、2717位～2736位、2841位～2860位、4170位～4189位、4173位～4192位、及び4179位～4198位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（７）又は（８）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（１２’－１）配列番号４７１の塩基配列の400位～425位、1581位～1624位、1878位～1898位、2094位～2113位、2629位～2656位、2700位～2741位、2839位～2863位、2962位～2981位、3302位～3325位、3631位～3658位、3687位～3714位、3745位～3764位、3980位～4007位、4177位～4199位、及び4204位～4223位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（５）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（１２’－２）配列番号４７１の塩基配列の400位～419位、403位～422位、406位～425位、1581位～1600位、1582位～1601位、1583位～1602位、1584位～1603位、1585位～1604位、1587位～1606位、1588位～1607位、1590位～1609位、1591位～1610位、1592位～1611位、1593位～1612位、1594位～1613位、1596位～1615位、1597位～1616位、1599位～1618位、1600位～1619位、1602位～1621位、1603位～1622位、1605位～1624位、1878位～1897位、1879位～1898位、2094位～2113位、2629位～2648位、2637位～2656位、2700位～2719位、2701位～2720位、2703位～2722位、2704位～2723位、2706位～2725位、2707位～2726位、2709位～2728位、2710位～2729位、2712位～2731位、2713位～2732位、2715位～2734位、2716位～2735位、2718位～2737位、2719位～2738位、2721位～2740位、2722位～2741位、2839位～2858位、2840位～2859位、2842位～2861位、2843位～2862位、2844位～2863位、2962位～2981位、3302位～3321位、3306位～3325位、3631位～3650位、3632位～3651位、3633位～3652位、3634位～3653位、3636位～3655位、3637位～3656位、3638位～3657位、3639位～3658位、3687位～3706位、3695位～3714位、3745位～3764位、3980位～3999位、3988位～4007位、4177位～4196位、4178位～4197位、4180位～4199位、及び4204位～4223位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（５）又は（６）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（１２’－３）配列番号４７１の塩基配列の400位～425位、1581位～1624位、1878位～1898位、2637位～2656位、2700位～2741位、2839位～2863位、2962位～2981位、3302位～3325位、3631位～3658位、3687位～3706位、3745位～3764位、4177位～4199位、及び4204位～4223位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（５）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（１２’－４）配列番号４７１の塩基配列の400位～419位、403位～422位、406位～425位、1581位～1600位、1582位～1601位、1583位～1602位、1584位～1603位、1585位～1604位、1587位～1606位、1588位～1607位、1591位～1610位、1592位～1611位、1593位～1612位、1594位～1613位、1596位～1615位、1597位～1616位、1600位～1619位、1602位～1621位、1603位～1622位、1605位～1624位、1878位～1897位、1879位～1898位、2637位～2656位、2700位～2719位、2701位～2720位、2703位～2722位、2704位～2723位、2706位～2725位、2707位～2726位、2709位～2728位、2710位～2729位、2712位～2731位、2713位～2732位、2715位～2734位、2716位～2735位、2718位～2737位、2719位～2738位、2721位～2740位、2722位～2741位、2839位～2858位、2840位～2859位、2842位～2861位、2843位～2862位、2844位～2863位、2962位～2981位、3302位～3321位、3306位～3325位、3631位～3650位、3632位～3651位、3633位～3652位、3634位～3653位、3636位～3655位、3637位～3656位、3638位～3657位、3639位～3658位、3687位～3706位、3745位～3764位、4177位～4196位、4178位～4197位、4180位～4199位、及び4204位～4223位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（５）又は（６）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（１２’－５）配列番号４７１の塩基配列の1581位～1624位、2703位～2740位、3633位～3655位、及び4177位～4199位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（５）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（１２’－６）配列番号４７１の塩基配列の1581位～1600位、1582位～1601位、1584位～1603位、1585位～1604位、1587位～1606位、1588位～1607位、1594位～1613位、1596位～1615位、1597位～1616位、1602位～1621位、1603位～1622位、1605位～1624位、2703位～2722位、2707位～2726位、2709位～2728位、2710位～2729位、2712位～2731位、2713位～2732位、2715位～2734位、2716位～2735位、2718位～2737位、2719位～2738位、2721位～2740位、3633位～3652位、3634位～3653位、3636位～3655位、4177位～4196位、4178位～4197位、及び4180位～4199位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（５）又は（６）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（１２’－７）配列番号４７１の塩基配列の1587位～1616位、2712位～2735位、及び4180位～4199位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（５）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（１２’－８）配列番号４７１の塩基配列の1587位～1606位、1597位～1616位、2712位～2731位、2716位～2735位、及び4180位～4199位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（５）又は（６）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（１３）前記標的領域の少なくとも20の連続する塩基を含む核酸に相補的である、（１）～（１２）のいずれかに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（１４）（i）配列番号１～６、８、９、１１、１４～２４、２６、２９、３１～６０、６６～６７、７３～７５、７９～８２、８６～８９、９２～１１１、１１５～１３６、１３８～１４５、１４７～１５８、及び１６０～４６４からなる群から選択される塩基配列、
（ii）配列番号１～６、８、９、１１、１４～２４、２６、２９、３１～６０、６６～６７、７３～７５、７９～８２、８６～８９、９２～１１１、１１５～１３６、１３８～１４５、１４７～１５８、及び１６０～４６４からなる群から選択される塩基配列において1又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
（iii）配列番号１～６、８、９、１１、１４～２４、２６、２９、３１～６０、６６～６７、７３～７５、７９～８２、８６～８９、９２～１１１、１１５～１３６、１３８～１４５、１４７～１５８、及び１６０～４６４からなる群から選択される塩基配列に対して、90％以上の配列同一性を有する塩基配列
を含む、（３）又は（４）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（１５）（i）配列番号１、５、６、１４～２４、３１～３５、３７～４０、４２～４５、４７～５０、５２～５９、７３、９２～１００、１０３、１０７～１１０、１２０～１３６、１３８～１４３、１５０～１５３、１５５～１５８、及び１６３～４６４からなる群から選択される塩基配列、
（ii）配列番号１、５、６、１４～２４、３１～３５、３７～４０、４２～４５、４７～５０、５２～５９、７３、９２～１００、１０３、１０７～１１０、１２０～１３６、１３８～１４３、１５０～１５３、１５５～１５８、及び１６３～４６４からなる群から選択される塩基配列において1又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
（iii）配列番号１、５、６、１４～２４、３１～３５、３７～４０、４２～４５、４７～５０、５２～５９、７３、９２～１００、１０３、１０７～１１０、１２０～１３６、１３８～１４３、１５０～１５３、１５５～１５８、及び１６３～４６４からなる群から選択される塩基配列に対して、90％以上の配列同一性を有する塩基配列
を含む、（５）又は（６）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（１６）（i）配列番号１～４、６、８、９、１１、１４～２４、２６、２９、３１～３７、３９～５０、５２～６０、６６～６７、７３～７５、７９～８２、８６～８９、９２～１１１、１１５～１１８、１２０～１３６、１３８～１４５、１４７～１５８、及び１６０～１６３からなる群から選択される塩基配列、
（ii）配列番号１～４、６、８、９、１１、１４～２４、２６、２９、３１～３７、３９～５０、５２～６０、６６～６７、７３～７５、７９～８２、８６～８９、９２～１１１、１１５～１１８、１２０～１３６、１３８～１４５、１４７～１５８、及び１６０～１６３からなる群から選択される塩基配列において1又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
（iii）配列番号１～４、６、８、９、１１、１４～２４、２６、２９、３１～３７、３９～５０、５２～６０、６６～６７、７３～７５、７９～８２、８６～８９、９２～１１１、１１５～１１８、１２０～１３６、１３８～１４５、１４７～１５８、及び１６０～１６３からなる群から選択される塩基配列に対して、90％以上の配列同一性を有する塩基配列
を含む、（７）又は（８）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（１７－１）（i）配列番号１、６、１４～２４、３１～３５、３７、３９、４０、４２～４５、４７～５０、５２～５９、７３、９２～１００、１０３、１０７～１１０、１２０～１３６、１３８～１４３、１５０～１５３、１５５～１５８、及び１６３からなる群から選択される塩基配列、
（ii）配列番号１、６、１４～２４、３１～３５、３７、３９、４０、４２～４５、４７～５０、５２～５９、７３、９２～１００、１０３、１０７～１１０、１２０～１３６、１３８～１４３、１５０～１５３、１５５～１５８、及び１６３からなる群から選択される塩基配列において1又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
（iii）配列番号１、６、１４～２４、３１～３５、３７、３９、４０、４２～４５、４７～５０、５２～５９、７３、９２～１００、１０３、１０７～１１０、１２０～１３６、１３８～１４３、１５０～１５３、１５５～１５８、及び１６３からなる群から選択される塩基配列に対して、90％以上の配列同一性を有する塩基配列
を含む、（９）又は（１０－１）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（１７－２）（i）配列番号９、１１、１６、１７、２２、３１、６０、６７、７３、７４、７５、７９、８０、９２、９５～１０７、１１０、１１１、１１６、１１７、１２０～１２２、１２６、１２８～１３４、１３６、１４０、１４１、１４３～１４５、１４８、１５１～１５４、１５６、１５７、及び１６０～１６３からなる群から選択される塩基配列、
（ii）配列番号９、１１、１６、１７、２２、３１、６０、６７、７３、７４、７５、７９、８０、９２、９５～１０７、１１０、１１１、１１６、１１７、１２０～１２２、１２６、１２８～１３４、１３６、１４０、１４１、１４３～１４５、１４８、１５１～１５４、１５６、１５７、及び１６０～１６３からなる群から選択される塩基配列において1又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
（iii）配列番号９、１１、１６、１７、２２、３１、６０、６７、７３、７４、７５、７９、８０、９２、９５～１０７、１１０、１１１、１１６、１１７、１２０～１２２、１２６、１２８～１３４、１３６、１４０、１４１、１４３～１４５、１４８、１５１～１５４、１５６、１５７、及び１６０～１６３からなる群から選択される塩基配列に対して、90％以上の配列同一性を有する塩基配列
を含む、（１０－２）又は（１０－３）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（１７－３）（i）配列番号１１、６０、９２、９５、９７、９８、１００、１０１、１０４～１０７、１１６、１２２、１２６、１２８、１３０～１３４、１４３、１４５、１４８、１５１、１５３、１５４、１５７、及び１６０～１６３からなる群から選択される塩基配列、
（ii）配列番号１１、６０、９２、９５、９７、９８、１００、１０１、１０４～１０７、１１６、１２２、１２６、１２８、１３０～１３４、１４３、１４５、１４８、１５１、１５３、１５４、１５７、及び１６０～１６３からなる群から選択される塩基配列において1又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
（iii）配列番号１１、６０、９２、９５、９７、９８、１００、１０１、１０４～１０７、１１６、１２２、１２６、１２８、１３０～１３４、１４３、１４５、１４８、１５１、１５３、１５４、１５７、及び１６０～１６３からなる群から選択される塩基配列に対して、90％以上の配列同一性を有する塩基配列
を含む、（１０－４）又は（１０－５）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（１８）（i）配列番号９８、１００、１０１、１０４、１０５、１１６、１３１～１３３、１４３、１６０、１６１、及び１６３からなる群から選択される塩基配列、
（ii）配列番号９８、１００、１０１、１０４、１０５、１１６、１３１～１３３、１４３、１６０、１６１、及び１６３からなる群から選択される塩基配列において1又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
（iii）配列番号９８、１００、１０１、１０４、１０５、１１６、１３１～１３３、１４３、１６０、１６１、及び１６３からなる群から選択される塩基配列に対して、90％以上の配列同一性を有する塩基配列
を含む、（１１）又は（１２）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（１９－１）（i）配列番号２１、１６４～２２２、２３３、２３４、及び３５０～３５５からなる群から選択される塩基配列、
（ii）配列番号２１、１６４～２２２、２３３、２３４、及び３５０～３５５からなる群から選択される塩基配列において1又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
（iii）配列番号２１、１６４～２２２、２３３、２３４、及び３５０～３５５からなる群から選択される塩基配列に対して、90％以上の配列同一性を有する塩基配列
を含む、（１２’－１）又は（１２’－２）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（１９－２）（i）配列番号２１、１６４～１７１、１７３～１７７、１７９～１８４、１８７～２１４、２１６、２１９～２２２、２３３～２３４、及び３５０～３５５からなる群から選択される塩基配列、
（ii）配列番号２１、１６４～１７１、１７３～１７７、１７９～１８４、１８７～２１４、２１６、２１９～２２２、２３３～２３４、及び３５０～３５５からなる群から選択される塩基配列において1又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
（iii）配列番号２１、１６４～１７１、１７３～１７７、１７９～１８４、１８７～２１４、２１６、２１９～２２２、２３３～２３４、及び３５０～３５５からなる群から選択される塩基配列に対して、90％以上の配列同一性を有する塩基配列
を含む、（１２’－３）又は（１２’－４）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（１９－３）（i）配列番号１６７～１７１、１７５～１７７、１８０～１８２、１９０、１９３～２０２、２１９～２２１、２３３、及び３５１～３５３からなる群から選択される塩基配列、
（ii）配列番号１６７～１７１、１７５～１７７、１８０～１８２、１９０、１９３～２０２、２１９～２２１、２３３、及び３５１～３５３からなる群から選択される塩基配列において1又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
（iii）配列番号１６７～１７１、１７５～１７７、１８０～１８２、１９０、１９３～２０２、２１９～２２１、２３３、及び３５１～３５３からなる群から選択される塩基配列に対して、90％以上の配列同一性を有する塩基配列
を含む、（１２’－５）又は（１２’－６）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（２０）（i）配列番号１７０、１７７、１９６、１９９、及び２２１からなる群から選択される塩基配列、
（ii）配列番号１７０、１７７、１９６、１９９、及び２２１からなる群から選択される塩基配列において1又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
（iii）配列番号１７０、１７７、１９６、１９９、及び２２１からなる群から選択される塩基配列に対して、90％以上の配列同一性を有する塩基配列
を含む、（１２’－７）又は（１２’－８）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（２１）（i）の塩基配列を含む、（１４）～（２０）のいずれかに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（２２）配列番号４７１の塩基配列の468位～487位、474位～493位、583位～602位、586位～605位、619位～638位、770位～789位、774位～793位、775位～794位、778位～797位、804位～823位、851位～870位、1160位～1179位、1162位～1181位、1170位～1189位、1173位～1192位、1205位～1224位、1210位～1229位、1216位～1235位、1217位～1236位、1219位～1238位、1385位～1404位、1441位～1460位、1818位～1837位、1902位～1921位、1905位～1924位、1908位～1927位、1914位～1933位、1931位～1950位、2117位～2136位、2749位～2768位、3100位～3119位、及び4125位～4144位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、15～22ヌクレオチドからなるアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（２３）（i）配列番号７、１０、１２、１３、２５、２７、２８、３０、６１～６５、６８～７２、７６～７８、８３～８５、９０、９１、１１２～１１４、１３７、１４６、及び１５９からなる群から選択される塩基配列、
（ii）配列番号７、１０、１２、１３、２５、２７、２８、３０、６１～６５、６８～７２、７６～７８、８３～８５、９０、９１、１１２～１１４、１３７、１４６、及び１５９からなる群から選択される塩基配列において1又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
（iii）配列番号７、１０、１２、１３、２５、２７、２８、３０、６１～６５、６８～７２、７６～７８、８３～８５、９０、９１、１１２～１１４、１３７、１４６、及び１５９からなる群から選択される塩基配列に対して、90％以上の配列同一性を有する塩基配列
を含む、（２２）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（２４）（i）の塩基配列を含む、（２３）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（２５）アンチセンスオリゴヌクレオチドが20ヌクレオチドからなる、（１）～（２４）のいずれかに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（２６）前記オリゴヌクレオチドを構成する少なくとも1つのヌクレオチドの糖部分及び／又はリン酸結合部分が修飾されている、（１）～（２５）のいずれかに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（２７－１）アンチセンスオリゴヌクレオチドが中央のギャップ領域、及びギャップ領域の５’末端側及び３’末端側に隣接する２つのウイング領域（５’ウイング領域及び３’ウイング領域）を含むギャップマーである、（２６）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（２７－２）アンチセンスオリゴヌクレオチドが、5'側から3'側にむかって、ヌクレオチド長５の５’ウイング領域、ヌクレオチド長１０のギャップ領域、及びヌクレオチド長５の３’ウイング領域で構成されている、（２７－１）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（２８）ヌクレオシド間の結合が全てホスホロチオエート結合である、（２７－１）又は（２７－２）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（２９）５’ウイング領域の5'側から２番目と３番目のヌクレオシド間の結合、３番目と４番目のヌクレオシド間の結合、及び４番目と５番目のヌクレオシド間の結合の一つ以上がホスホジエステル結合であり、ならびに／又は３’ウイング領域の5'側から１番目と２番目のヌクレオシド間の結合、２番目と３番目のヌクレオシド間の結合、及び３番目と４番目のヌクレオシド間の結合の一つ以上がホスホジエステル結合であり、かつその他のヌクレオシド間の結合が全てホスホロチオエート結合である、（２７―１）又は（２７－２）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（３０）５’ウイング領域の5'側から２番目と３番目のヌクレオシド間の結合及び４番目と５番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、ならびに／又は３’ウイング領域の5'側から１番目と２番目のヌクレオシド間の結合及び３番目と４番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、かつその他のヌクレオシド間の結合が全てホスホロチオエート結合である、（２９）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（３１）５’ウイング領域の5'側から２番目と３番目のヌクレオシド間の結合、３番目と４番目のヌクレオシド間の結合、及び４番目と５番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、ならびに／又は３’ウイング領域の5'側から１番目と２番目のヌクレオシド間の結合、２番目と３番目のヌクレオシド間の結合、及び３番目と４番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、かつその他のヌクレオシド間の結合が全てホスホロチオエート結合である、（２９）に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（３２）ウイング領域が2'-OMe（2'-O-CH₃）基及び／又は2'-O-MOE（2'-O-CH₂CH₂OCH₃）基を含む、（２７－１）～（３１）のいずれかに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物。
（３３）（１）～（３２）のいずれかに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物を含む、医薬組成物。
（３４）歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（DRPLA）を治療及び／又は予防するための、（１）～（３２）のいずれかに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物、又は（３３）に記載の医薬組成物。
（３５）（１）～（３２）のいずれかに記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物、又は（３３）又は（３４）に記載の医薬組成物を、対象に投与する工程を含む、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（DRPLA）の治療及び／又は予防方法。

【0009】

本発明により、ATN1 mRNA又はpre-mRNAを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物、及び当該アンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物を含む組成物等が提供される。

【0010】

本発明においては、DRPLAの原因遺伝子である変異ATN1を直接阻害するので、治療満足度の高いDPLA治療剤を提供し得る。本発明では、DRPLAの原因遺伝子である変異ATN1を標的としてアンチセンスオリゴヌクレオチドを設計し得るので、本発明の好ましい態様によれば、副作用が少ないDRPLA治療剤を提供し得る。本発明の一態様によれば、個々の患者の遺伝子情報に基づいて、テイラーメード治療を提供することも可能である。

【発明を実施するための形態】

【0011】

一実施形態において、本発明は、配列番号４７１の塩基配列の1位～84位、142位～168位、197位～224位、286位～317位、324位～370位、391位～434位、519位～540位、623位～643位、690位～780位、824位～855位、860位～897位、948位～987位、1044位～1072位、1125位～1174位、1181位～1213位、1228位～1255位、1265位～1327位、1334位～1356位、1416位～1440位、1447位～1631位、1638位～1667位、1675位～1705位、1748位～1823位、1838位～1861位、1870位～1913位、1920位～1941位、2000位～2040位、2047位～2075位、2086位～2120位、2129位～2187位、2194位～2415位、2451位～2497位、2592位～2759位、2766位～2870位、2928位～2948位、2955位～2989位、3021位～3086位、3133位～3209位、3217位～3284位、3295位～3350位、3384位～3436位、3562位～3771位、3858位～3905位、3931位～4039位、4067位～4134位、4170位～4232位、4241位～4283位、及び4286位～4355位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、15～22ヌクレオチドからなるアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物に関する。

【0012】

配列番号４７１は、ヒトatrophin-1(ATN1)のmRNAの配列(Gen Bank:NM_001007026）である。配列番号４７１の配列は、4355塩基を含む塩基配列であり、配列番号1のうち、1691位～1747位からなる領域が、CAG/CAAリピート配列を含むリピート領域である。一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドの標的配列は、CAG/CAAリピート配列を含むリピート領域を含まない。

【0013】

一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、標的領域中の少なくとも15、少なくとも16、少なくとも17、少なくとも18、少なくとも19、少なくとも20、例えば20の連続する塩基を含む、又はこれらの塩基からなる核酸に相補的である。

【0014】

本明細書において、ある核酸に「相補的である」アンチセンスオリゴヌクレオチドとは、対象となる核酸とワトソン・クリック型塩基対を形成するアンチセンスオリゴヌクレオチドに限定されるものではなく、揺らぎ塩基対（Wobble base pair）を形成するアンチセンスオリゴヌクレオチドも含む。ここで、ワトソン・クリック型塩基対とは、アデニン－チミン、アデニン－ウラシル、及びグアニン－シトシン間に水素結合が形成される塩基対を意味し、揺らぎ塩基対とは、グアニン－ウラシル、イノシン－ウラシル、イノシン－アデニン、及びイノシン－シトシン間に水素結合が形成される塩基対を意味する。また、「相補的な塩基配列」とは、対象となる塩基配列と１００％の相補性を有していなくてもよく、例えば、対象となる塩基配列に対して、１塩基、２塩基、３塩基、４塩基、又は５塩基の非相補的塩基が含まれていてもよく、また、対象となる塩基配列に対して、１塩基、２塩基、３塩基、４塩基、又は５塩基短い塩基配列であってもよい。一実施形態において、ある核酸に「相補的である」アンチセンスオリゴヌクレオチドは、その核酸に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の相補性を有する。相補性は当業者であれば容易に決定することができ、例えば２つの配列をアライメントし、配列間でワトソン・クリック型塩基対又は揺らぎ塩基対を形成する塩基の数をカウントし、塩基対を形成した塩基の数を配列中の塩基の総数により除し、これに１００を乗じることにより算出することができる。

【0015】

ある核酸に「相補的である」アンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、その核酸に、例えばストリンジェントな条件でハイブリダイズ可能なアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。本明細書において、「ストリンジェントな条件」とは、低ストリンジェントな条件、中ストリンジェントな条件、及び高ストリンジェントな条件のいずれでもよい。「低ストリンジェントな条件」は、例えば、５×ＳＳＣ、５×デンハルト溶液、０．５％ＳＤＳ、５０％ホルムアミド、３２℃の条件である。また、「中ストリンジェントな条件」は、例えば、５×ＳＳＣ、５×デンハルト溶液、０．５％ＳＤＳ、５０％ホルムアミド、４２℃又は５×ＳＳＣ、１％ＳＤＳ、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５０％ホルムアミド、４２℃の条件である。「高ストリンジェントな条件」は、例えば、５×ＳＳＣ、５×デンハルト溶液、０．５％ＳＤＳ、５０％ホルムアミド、５０℃又は０．２×ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳ、６５℃の条件である。これらの条件において、温度を上げるほど高い配列同一性を有する塩基配列が効率的に得られることが期待できる。ただし、ハイブリダイゼーションのストリンジェンシーに影響する要素としては温度、プローブ濃度、プローブの長さ、イオン強度、時間、塩濃度等の複数の要素が考えられ、当業者であればこれらの要素を適宜選択することで同様のストリンジェンシーを実現することが可能である。

【0016】

なお、ハイブリダイゼーションに市販のキットを用いる場合は、例えばAlkPhos DirectLabelling and Detection System（ＧＥヘルスケア社）を用いることができる。この場合は、キットに添付のプロトコルにしたがい、標識したプローブとのインキュベーションを一晩行った後、メンブレンを５５℃の条件下で０．１％（ｗ／ｖ）ＳＤＳを含む１次洗浄バッファーで洗浄後、ハイブリダイゼーションを検出することができる。あるいは、標的配列に基づいてプローブを作製する際に、市販の試薬（例えば、ＰＣＲラベリングミックス（ロシュ・ダイアグノスティックス社）等）を用いて該プローブをジゴキシゲニン（ＤＩＧ）ラベルした場合には、ＤＩＧ核酸検出キット（ロシュ・ダイアグノスティックス社）等を用いてハイブリダイゼーションを検出することができる。

【0017】

なお、塩基配列の同一性は、カーリン及びアルチュールによるアルゴリズムＢＬＡＳＴ（Basic Local Alignment Search Tool）（Proc. Natl. Acad. Sci. USA 872264-2268, 1990; Proc Natl Acad Sci USA 90: 5873, 1993）を用いて決定できる。ＢＬＡＳＴのアルゴリズムに基づいたＢＬＡＳＴＮやＢＬＡＳＴＸと呼ばれるプログラムが開発されている（Altschul SF, et al: J Mol Biol 215: 403, 1990）。ＢＬＡＳＴＮを用いて塩基配列を解析する場合は、パラメーターは、例えばｓｃｏｒｅ＝１００、ｗｏｒｄｌｅｎｇｔｈ＝１２とする。ＢＬＡＳＴとＧａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴプログラムを用いる場合は、各プログラムのデフォルトパラメーターを用いる。

【0018】

一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、例えば15ヌクレオチド長以上、16ヌクレオチド長以上、17ヌクレオチド長以上、18ヌクレオチド長以上、19ヌクレオチド長以上、20ヌクレオチド長以上、21ヌクレオチド長以上、22ヌクレオチド長以上、23ヌクレオチド長以上、24ヌクレオチド長以上、25ヌクレオチド長以上、26ヌクレオチド長以上、27ヌクレオチド長以上、28ヌクレオチド長以上、29ヌクレオチド長以上、又は30ヌクレオチド長であってよく、30ヌクレオチド長以下、29ヌクレオチド長以下、28ヌクレオチド長以下、27ヌクレオチド長以下、26ヌクレオチド長以下、25ヌクレオチド長以下、24ヌクレオチド長以下、23ヌクレオチド長以下、22ヌクレオチド長以下、21ヌクレオチド長以下、20ヌクレオチド長以下、19ヌクレオチド長以下、18ヌクレオチド長以下、17ヌクレオチド長以下、16ヌクレオチド長以下、又は15ヌクレオチド長であってよい。本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、例えば15～30ヌクレオチド、15～25ヌクレオチド、15～24ヌクレオチド、15～23ヌクレオチド、15～22ヌクレオチド、15～21ヌクレオチド、15～20ヌクレオチド、16～25ヌクレオチド、17～25ヌクレオチド、18～25ヌクレオチド、19～25ヌクレオチド、20～25ヌクレオチド、16～24ヌクレオチド、17～23ヌクレオチド、18～22ヌクレオチド、19～21ヌクレオチド、例えば20ヌクレオチドからなってもよい。

【0019】

本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドの医薬的に許容可能な塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩などの金属塩；アンモニウム塩；ｔ－オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ－メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ－ベンジル－フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機アミン塩；弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩；酢酸塩、りんご酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩などの有機酸塩；グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩などが挙げられる。これらの塩は、公知の方法で製造することができる。あるいは、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、その水和物の形態にあってもよい。
本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ヌクレオチドを構成単位とし、かかるヌクレオチドは、リボヌクレオチド、デオキシリボヌクレオチド、又は修飾ヌクレオチドのいずれであってもよい。

【0020】

修飾ヌクレオチドとは、リボヌクレオチド又はデオキシリボヌクレオチドを構成する核酸塩基、糖部分、及びリン酸結合部分の全部又は一部が修飾されているものをいう。

【0021】

核酸塩基としては、例えば、アデニン、グアニン、ヒポキサンチン、シトシン、チミン、ウラシル、又はそれらの修飾塩基を挙げることができる。かかる修飾塩基としては、例えば、シュードウラシル、３－メチルウラシル，ジヒドロウラシル、５－アルキルシトシン（例えば、５－メチルシトシン）、５－アルキルウラシル（例えば、５－エチルウラシル）、５－ハロウラシル（例えば、５－ブロモウラシル）、６－アザピリミジン、６－アルキルピリミジン（例えば、６－メチルウラシル）、２－チオウラシル、４－チオウラシル、４－アセチルシトシン、５－（カルボキシヒドロキシメチル）ウラシル、５－カルボキシメチルアミノメチル－２－チオウラシル、５－カルボキシメチルアミノメチルウラシル、１－メチルアデニン、１－メチルヒポキサンチン、２，２－ジメチルグアニン、３－メチルシトシン、２－メチルアデニン、２－メチルグアニン、Ｎ６－メチルアデニン、７－メチルグアニン、５－メトキシアミノメチル－２－チオウラシル、５－メチルアミノメチルウラシル、５－メチルカルボニルメチルウラシル、５－メチルオキシウラシル、５－メチル－２－チオウラシル、２－メチルチオ－Ｎ６－イソペンテニルアデニン、ウラシル－５－オキシ酢酸、２－チオシトシン、プリン、２，６－ジアミノプリン、２－アミノプリン、イソグアニン、インドール、イミダゾール、キサンチン等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0022】

本明細書において、チミン「Ｔ」とウラシル「Ｕ」は相互に交換可能であり、「Ｔ」であっても「Ｕ」であっても本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドの活性に本質的に影響は生じないので、本明細書で示される塩基配列においては「Ｔ」が「Ｕ」である場合も含み、同一の配列番号で示すこととする。また、本明細書において、修飾塩基を含む配列は修飾塩基を含まない配列と同一の配列番号で表され、例えば「シトシン」と「メチルシトシン」は相互に交換可能であり、「シトシン」が「メチルシトシン」である場合も、同一の配列番号で示すこととする。

【0023】

糖部分の修飾としては、例えば、リボースの２’位の修飾及び糖のその他の部分の修飾を挙げることができる。リボースの２’位の修飾としては、例えば、リボースの２’位の－ＯＨ基を－ＯＲ、－ＯＲＯＲ、－Ｒ、－Ｒ’ＯＲ、－ＳＨ、－ＳＲ、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ、－ＮＲ_２、－Ｎ_３、－ＣＮ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、例えば－ＯＭｅ（－Ｏ－ＣＨ_３）又は－Ｏメトキシエチル（－Ｏ－ＭＯＥ：－Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３）に置換する修飾を挙げることができる。ここで、Ｒはアルキル、シクロアルキル、アシル又はアリールを表す。Ｒ’はアルキレンを表す。

【0024】

糖のその他の部分の修飾としては、例えば、リボース又はデオキシリボースの４’位のＯをＳに置換したもの、糖の２’位と４’位を架橋したもの、例えば、ＬＮＡ（Locked Nucleic Acid）又はＥＮＡ（2'-O,4'-C-Ethylene-bridged Nucleic Acids）などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0025】

リン酸結合部分の修飾としては、例えば、ホスホジエステル結合をホスホロチオエート結合、ホスホロジチオエート結合、アルキルホスホネート結合、ホスホロアミデート結合、ボラノフォスフェート結合（例えば、Enya et al: Bioorganic & Medicinal Chemistry,2008, 18, 9154-9160を参照）に置換する修飾を挙げることができる（例えば、再公表特許公報第２００６／１２９５９４号及び再公表特許公報第２００６／０３８６０８号を参照）。

【0026】

本明細書において、アルキルとしては、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１～６のアルキルが好ましい。具体的には、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシルが挙げられる。当該アルキルは置換されていてもよく、かかる置換基としては、例えば、ハロゲン、アルコキシ、シアノ、ニトロを挙げることができ、これらで１～３個置換されていてもよい。

【0027】

本明細書において、シクロアルキルとしては、炭素数３～１２のシクロアルキルが好ましい。具体的には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシルが挙げられる。

【0028】

本明細書において、ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を挙げることができる。

【0029】

本明細書において、アルコキシとしては、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１～６のアルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ｎ－ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ等を挙げることができる。とりわけ、炭素数１～３のアルコキシが好ましい。

【0030】

本明細書において、アリールとしては、炭素数６～１０のアリールが好ましい。具体的には、例えば、フェニル、α－ナフチル、β－ナフチルを挙げることができる。とりわけフェニルが好ましい。当該アリールは置換されていてもよく、かかる置換基としては、例えば、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、シアノ、ニトロを挙げることができ、これらが１～３個置換されていてもよい。

【0031】

本明細書において、アルキレンとしては、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１～６のアルキレンが好ましい。具体的には、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、２－（エチル）トリメチレン、１－（メチル）テトラメチレンを挙げることができる。

【0032】

本明細書において、アシルとしては、直鎖状若しくは分枝鎖状のアルカノイル又はアロイルを挙げることができる。アルカノイルとしては、例えば、ホルミル、アセチル、２－メチルアセチル、２，２－ジメチルアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、２，２－ジメチルプロピオニル、ヘキサノイル等が挙げられる。アロイルとしては、例えば、ベンゾイル、トルオイル、ナフトイルを挙げることができる。かかるアロイルは置換可能な位置において置換されていてもよく、アルキルで置換されていてもよい。

【0033】

一実施形態において、本発明は、アンチセンスオリゴヌクレオチドが中央のギャップ領域、及びギャップ領域の５’末端側及び３’末端側に隣接する２つのウイング領域（それぞれ５’ウイング領域及び３’ウイング領域とも記載される）を含むギャップマーである。ギャップ領域とはRNase Hにより認識される領域であり、糖部が修飾されていないデオキシリボヌクレオチドで構成される。ウイング領域は修飾ヌクレオチドを少なくとも一つ含み、例えばそのすべてが修飾ヌクレオチド（例えばリボースの２’位が修飾されたリボヌクレオチド）で構成される。一実施形態において、５’ウイング領域及び３’ウイング領域のヌクレオシドは、それぞれ少なくとも一個、例えば二個以上、三個以上、四個以上、五個以上の糖部分の修飾、例えば2'-OMe基及び／又は2'-O-MOE基を含み、例えば５’ウイング領域及び３’ウイング領域のヌクレオシドのすべてが2'-OMe基及び／又は2'-O-MOE基を含むものであってよい。また、５’ウイング領域及び３’ウイング領域のヌクレオシドは、塩基部分に修飾を含んでもよく、例えばメチルシトシンを少なくとも一個含んでよい。

【0034】

ギャップ領域の長さは限定されないが、例えば５～１５、８～１２、９～１１又は１０塩基長であってよい。５’ウイング領域及び３’ウイング領域の長さは限定されないが、例えばそれぞれ独立して２～１０、３～８、４～６又は５塩基長であってよい。一実施形態において、ギャップ領域の長さは１０塩基長であり、５’ウイング領域及び３’ウイング領域の長さはそれぞれ５塩基長である。

【0035】

一実施形態において、本発明のギャップマーは、一つ以上のリン酸結合部分の修飾、例えばホスホロチオエート結合を含み、例えばヌクレオチド間結合の一個以上、二個以上、三個以上、四個以上、五個以上、十個以上、十五個以上、例えば全てがホスホロチオエート結合であってよい。一実施形態において、本発明のギャップマーは、ヌクレオシド間の結合が全てホスホロチオエート結合である。一実施形態において、本発明のギャップマーは、ホスホジエステル結合を一個以上、二個以上、三個以上、四個以上、五個以上、六個以上、七個以上、八個以上、九個以上、又は十個以上（例えば二個～六個）、例えば５’ウイング領域及び／又は３’ウイング領域に含み、かつその他のヌクレオシド間の結合が全てホスホロチオエート結合である。一実施形態において、５’ウイング領域の5'側から２番目と３番目のヌクレオシド間の結合、３番目と４番目のヌクレオシド間の結合、及び４番目と５番目のヌクレオシド間の結合の一つ以上がホスホジエステル結合であり、ならびに／又は３’ウイング領域の5'側から１番目と２番目のヌクレオシド間の結合、２番目と３番目のヌクレオシド間の結合、及び３番目と４番目のヌクレオシド間の結合の一つ以上がホスホジエステル結合であり、かつその他のヌクレオシド間の結合が全てホスホロチオエート結合である。一実施形態において、５’ウイング領域の5'側から２番目と３番目のヌクレオシド間の結合及び４番目と５番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、ならびに／又は３’ウイング領域の5'側から１番目と２番目のヌクレオシド間の結合及び３番目と４番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、かつその他のヌクレオシド間の結合が全てホスホロチオエート結合である。一実施形態において、５’ウイング領域の5'側から２番目と３番目のヌクレオシド間の結合、３番目と４番目のヌクレオシド間の結合、及び４番目と５番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、ならびに／又は３’ウイング領域の5'側から１番目と２番目のヌクレオシド間の結合、２番目と３番目のヌクレオシド間の結合、及び３番目と４番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、かつその他のヌクレオシド間の結合が全てホスホロチオエート結合である。一実施形態において、５’ウイング領域の5'側から２番目と３番目のヌクレオシド間の結合、及び３番目と４番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、ならびに／又は３’ウイング領域の5'側から２番目と３番目のヌクレオシド間の結合、及び３番目と４番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、かつその他のヌクレオシド間の結合が全てホスホロチオエート結合である。一実施形態において、５’ウイング領域の5'側から３番目と４番目のヌクレオシド間の結合、及び４番目と５番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、ならびに／又は３’ウイング領域の5'側から１番目と２番目のヌクレオシド間の結合、及び２番目と３番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、かつその他のヌクレオシド間の結合が全てホスホロチオエート結合である。一実施形態において、５’ウイング領域の5'側から２番目と３番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、ならびに／又は３’ウイング領域の5'側から３番目と４番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、かつその他のヌクレオシド間の結合が全てホスホロチオエート結合である。一実施形態において、５’ウイング領域の5'側から３番目と４番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、ならびに／又は３’ウイング領域の5'側から２番目と３番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、かつその他のヌクレオシド間の結合が全てホスホロチオエート結合である。一実施形態において、５’ウイング領域の5'側から４番目と５番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、ならびに／又は３’ウイング領域の5'側から１番目と２番目のヌクレオシド間の結合がホスホジエステル結合であり、かつその他のヌクレオシド間の結合が全てホスホロチオエート結合である。一実施形態において、本発明のギャップマーは、リン酸結合部分の修飾を含まず、ヌクレオチド間結合の全てがホスホジエステル結合であってよい。

【0036】

一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号４７１の塩基配列の1位～84位、142位～168位、197位～224位、286位～317位、324位～370位、391位～434位、519位～540位、623位～643位、690位～780位、824位～855位、860位～897位、948位～987位、1044位～1072位、1125位～1174位、1181位～1213位、1228位～1255位、1265位～1327位、1334位～1356位、1416位～1440位、1447位～1631位、1638位～1667位、1675位～1705位、1748位～1823位、1838位～1861位、1870位～1913位、1920位～1941位、2000位～2040位、2047位～2075位、2086位～2120位、2129位～2187位、2194位～2415位、2451位～2497位、2592位～2759位、2766位～2870位、2928位～2948位、2955位～2989位、3021位～3086位、3133位～3209位、3217位～3284位、3295位～3350位、3384位～3436位、3562位～3771位、3858位～3905位、3931位～4039位、4067位～4134位、4170位～4232位、4241位～4283位、及び4286位～4355位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である。

【0037】

一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号４７１の塩基配列の1位～84位、142位～168位、391位～434位、697位～780位、962位～980位、1125位～1174位、1181位～1213位、1228位～1255位、1265位～1320位、1454位～1631位、1682位～1705位、1748位～1816位、1870位～1913位、2015位～2040位、2086位～2120位、2129位～2187位、2201位～2408位、2592位～2759位、2773位～2870位、2955位～2982位、3028位～3079位、3133位～3209位、3224位～3277位、3295位～3350位、3391位～3429位、3562位～3771位、3865位～3898位、3938位～4032位、4074位～4127位、及び4170位～4225位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である。

【0038】

一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号４７１の塩基配列の1位～69位、331位～363位、398位～427位、697位～773位、867位～890位、955位～980位、1132位～1167位、1272位～1320位、1454位～1624位、1682位～1705位、1748位～1816位、1877位～1906位、2007位～2033位、2093位～2113位、2136位～2180位、2201位～2408位、2458位～2490位、2599位～2752位、2773位～2863位、2962位～2982位、3028位～3079位、3140位～3202位、3224位～3277位、3302位～3343位、3391位～3429位、3569位～3764位、3865位～3898位、3938位～4032位、4074位～4127位、4177位～4225位、4248位～4276位、及び4293位～4355位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である。

【0039】

一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号４７１の塩基配列の1位～69位、398位～427位、697位～773位、1132位～1167位、1272位～1320位、1454位～1624位、1682位～1705位、1748位～1816位、1877位～1906位、2093位～2113位、2136位～2180位、2201位～2408位、2599位～2752位、2773位～2863位、2962位～2982位、3028位～3079位、3140位～3202位、3224位～3277位、3302位～3343位、3391位～3429位、3569位～3764位、3865位～3898位、3938位～4032位、及び4177位～4225位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である。

【0040】

一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号４７１の塩基配列の14位～33位、34位～53位、54位～73位、148位～167位、397位～432位、723位～742位、747位～778位、965位～984位、1127位～1146位、1148位～1173位、1182位～1213位、1228位～1254位、1270位～1308位、1484位～1564位、1578位～1629位、1686位～1705位、1748位～1767位、1768位～1787位、1794位～1813位、1870位～1913位、2015位～2034位、2086位～2118位、2129位～2148位、2151位～2184位、2206位～2225位、2239位～2272位、2287位～2336位、2337位～2373位、2387位～2406位、2598位～2757位、2775位～2809位、2826位～2866位、2959位～2982位、3032位～3051位、3052位～3071位、3136位～3155位、3168位～3187位、3188位～3207位、3232位～3270位、3298位～3344位、3408位～3427位、3563位～3582位、3590位～3728位、3739位～3769位、3877位～3896位、3949位～4030位、及び4170位～4225位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である。
一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号４７１の塩基配列の14位～33位、34位～53位、54位～73位、148位～167位、397位～416位、398位～417位、399位～418位、400位～419位、401位～420位、402位～421位、403位～422位、404位～423位、405位～424位、406位～425位、407位～426位、408位～427位、413位～432位、723位～742位、747位～766位、756位～775位、759位～778位、965位～984位、1127位～1146位、1148位～1167位、1151位～1170位、1154位～1173位、1182位～1201位、1185位～1204位、1188位～1207位、1191位～1210位、1194位～1213位、1228位～1247位、1231位～1250位、1235位～1254位、1270位～1289位、1289位～1308位、1484位～1503位、1488位～1507位、1491位～1510位、1493位～1512位、1506位～1525位、1517位～1536位、1531位～1550位、1545位～1564位、1578位～1597位、1579位～1598位、1580位～1599位、1581位～1600位、1582位～1601位、1583位～1602位、1584位～1603位、1585位～1604位、1586位～1605位、1587位～1606位、1588位～1607位、1589位～1608位、1590位～1609位、1591位～1610位、1592位～1611位、1593位～1612位、1594位～1613位、1595位～1614位、1596位～1615位、1597位～1616位、1598位～1617位、1599位～1618位、1600位～1619位、1601位～1620位、1602位～1621位、1603位～1622位、1604位～1623位、1605位～1624位、1607位～1626位、1610位～1629位、1686位～1705位、1748位～1767位、1768位～1787位、1794位～1813位、1870位～1889位、1871位～1890位、1874位～1893位、1877位～1896位、1878位～1897位、1879位～1898位、1880位～1899位、1881位～1900位、1882位～1901位、1883位～1902位、1884位～1903位、1885位～1904位、1886位～1905位、1887位～1906位、1889位～1908位、1894位～1913位、2015位～2034位、2086位～2105位、2093位～2112位、2094位～2113位、2097位～2116位、2099位～2118位、2129位～2148位、2151位～2170位、2165位～2184位、2206位～2225位、2239位～2258位、2253位～2272位、2287位～2306位、2301位～2320位、2317位～2336位、2337位～2356位、2354位～2373位、2387位～2406位、2598位～2617位、2613位～2632位、2614位～2633位、2615位～2634位、2616位～2635位、2617位～2636位、2618位～2637位、2619位～2638位、2620位～2639位、2621位～2640位、2622位～2641位、2623位～2642位、2624位～2643位、2625位～2644位、2626位～2645位、2627位～2646位、2628位～2647位、2629位～2648位、2630位～2649位、2631位～2650位、2632位～2651位、2633位～2652位、2634位～2653位、2635位～2654位、2636位～2655位、2637位～2656位、2638位～2657位、2639位～2658位、2640位～2659位、2641位～2660位、2642位～2661位、2643位～2662位、2644位～2663位、2645位～2664位、2646位～2665位、2647位～2666位、2648位～2667位、2649位～2668位、2663位～2682位、2672位～2691位、2673位～2692位、2674位～2693位、2675位～2694位、2676位～2695位、2677位～2696位、2678位～2697位、2679位～2698位、2680位～2699位、2681位～2700位、2682位～2701位、2683位～2702位、2684位～2703位、2685位～2704位、2686位～2705位、2687位～2706位、2688位～2707位、2689位～2708位、2690位～2709位、2691位～2710位、2692位～2711位、2693位～2712位、2694位～2713位、2695位～2714位、2696位～2715位、2697位～2716位、2698位～2717位、2699位～2718位、2700位～2719位、2701位～2720位、2702位～2721位、2703位～2722位、2704位～2723位、2705位～2724位、2706位～2725位、2707位～2726位、2708位～2727位、2709位～2728位、2710位～2729位、2711位～2730位、2712位～2731位、2713位～2732位、2714位～2733位、2715位～2734位、2716位～2735位、2717位～2736位、2718位～2737位、2719位～2738位、2720位～2739位、2721位～2740位、2722位～2741位、2723位～2742位、2724位～2743位、2725位～2744位、2726位～2745位、2727位～2746位、2728位～2747位、2729位～2748位、2730位～2749位、2731位～2750位、2732位～2751位、2733位～2752位、2738位～2757位、2775位～2794位、2790位～2809位、2826位～2845位、2827位～2846位、2828位～2847位、2829位～2848位、2830位～2849位、2831位～2850位、2832位～2851位、2833位～2852位、2834位～2853位、2835位～2854位、2836位～2855位、2837位～2856位、2838位～2857位、2839位～2858位、2840位～2859位、2841位～2860位、2842位～2861位、2843位～2862位、2844位～2863位、2847位～2866位、2959位～2978位、2962位～2981位、2963位～2982位、3032位～3051位、3052位～3071位、3136位～3155位、3168位～3187位、3188位～3207位、3232位～3251位、3251位～3270位、3298位～3317位、3302位～3321位、3303位～3322位、3304位～3323位、3305位～3324位、3306位～3325位、3307位～3326位、3308位～3327位、3309位～3328位、3310位～3329位、3311位～3330位、3312位～3331位、3313位～3332位、3314位～3333位、3315位～3334位、3316位～3335位、3317位～3336位、3318位～3337位、3319位～3338位、3320位～3339位、3321位～3340位、3322位～3341位、3323位～3342位、3324位～3343位、3325位～3344位、3408位～3427位、3563位～3582位、3590位～3609位、3608位～3627位、3617位～3636位、3618位～3637位、3619位～3638位、3620位～3639位、3621位～3640位、3622位～3641位、3623位～3642位、3624位～3643位、3625位～3644位、3626位～3645位、3627位～3646位、3628位～3647位、3629位～3648位、3630位～3649位、3631位～3650位、3632位～3651位、3633位～3652位、3634位～3653位、3635位～3654位、3636位～3655位、3637位～3656位、3638位～3657位、3639位～3658位、3640位～3659位、3641位～3660位、3642位～3661位、3643位～3662位、3644位～3663位、3645位～3664位、3646位～3665位、3647位～3666位、3648位～3667位、3649位～3668位、3650位～3669位、3651位～3670位、3652位～3671位、3653位～3672位、3654位～3673位、3671位～3690位、3672位～3691位、3673位～3692位、3674位～3693位、3675位～3694位、3676位～3695位、3677位～3696位、3678位～3697位、3679位～3698位、3680位～3699位、3681位～3700位、3682位～3701位、3683位～3702位、3684位～3703位、3685位～3704位、3686位～3705位、3687位～3706位、3688位～3707位、3689位～3708位、3690位～3709位、3691位～3710位、3692位～3711位、3693位～3712位、3694位～3713位、3695位～3714位、3696位～3715位、3697位～3716位、3698位～3717位、3699位～3718位、3700位～3719位、3701位～3720位、3702位～3721位、3703位～3722位、3704位～3723位、3705位～3724位、3706位～3725位、3707位～3726位、3708位～3727位、3709位～3728位、3739位～3758位、3740位～3759位、3741位～3760位、3742位～3761位、3743位～3762位、3744位～3763位、3745位～3764位、3750位～3769位、3877位～3896位、3949位～3968位、3964位～3983位、3965位～3984位、3966位～3985位、3967位～3986位、3968位～3987位、3969位～3988位、3970位～3989位、3971位～3990位、3972位～3991位、3973位～3992位、3974位～3993位、3975位～3994位、3976位～3995位、3977位～3996位、3978位～3997位、3979位～3998位、3980位～3999位、3981位～4000位、3982位～4001位、3983位～4002位、3984位～4003位、3985位～4004位、3986位～4005位、3987位～4006位、3988位～4007位、3989位～4008位、3990位～4009位、3991位～4010位、3992位～4011位、3993位～4012位、3994位～4013位、3995位～4014位、3996位～4015位、3997位～4016位、3998位～4017位、3999位～4018位、4011位～4030位、4170位～4189位、4173位～4192位、4176位～4195位、4177位～4196位、4178位～4197位、4179位～4198位、4180位～4199位、4181位～4200位、4182位～4201位、4183位～4202位、4184位～4203位、4185位～4204位、4186位～4205位、4187位～4206位、4188位～4207位、4189位～4208位、4190位～4209位、4191位～4210位、4192位～4211位、4193位～4212位、4194位～4213位、4195位～4214位、4196位～4215位、4197位～4216位、4198位～4217位、4199位～4218位、4200位～4219位、4201位～4220位、4202位～4221位、4203位～4222位、4204位～4223位、4205位～4224位、及び4206位～4225位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である。

【0041】

上記標的配列中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的であるアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、
（i）配列番号１～６、８、９、１１、１４～２４、２６、２９、３１～６０、６６～６７、７３～７５、７９～８２、８６～８９、９２～１１１、１１５～１３６、１３８～１４５、１４７～１５８、及び１６０～４６４からなる群から選択される塩基配列、
（ii）配列番号１～６、８、９、１１、１４～２４、２６、２９、３１～６０、６６～６７、７３～７５、７９～８２、８６～８９、９２～１１１、１１５～１３６、１３８～１４５、１４７～１５８、及び１６０～４６４からなる群から選択される塩基配列において1又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
（iii）配列番号１～６、８、９、１１、１４～２４、２６、２９、３１～６０、６６～６７、７３～７５、７９～８２、８６～８９、９２～１１１、１１５～１３６、１３８～１４５、１４７～１５８、及び１６０～４６４からなる群から選択される塩基配列に対して、90％以上の配列同一性を有する塩基配列、
例えば（i）の塩基配列を含む、又はからなるアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。

【0042】

本明細書において、1又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列における数個は、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、又は10個を意味する。

【0043】

一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号４７１の塩基配列の14位～33位、34位～53位、398位～427位、723位～742位、747位～766位、1148位～1167位、1289位～1308位、1484位～1564位、1578位～1624位、1686位～1705位、1748位～1767位、1768位～1787位、1794位～1813位、1877位～1906位、2093位～2113位、2151位～2170位、2206位～2225位、2239位～2272位、2287位～2336位、2337位～2373位、2387位～2406位、2613位～2752位、2775位～2809位、2826位～2863位、2962位～2982位、3032位～3051位、3052位～3071位、3168位～3187位、3232位～3270位、3302位～3343位、3408位～3427位、3590位～3728位、3739位～3764位、3877位～3896位、3949位～4030位、及び4177位～4225位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である。

【0044】

一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号４７１の塩基配列の14位～33位、34位～53位、398位～417位、399位～418位、400位～419位、401位～420位、402位～421位、403位～422位、404位～423位、405位～424位、406位～425位、407位～426位、408位～427位、723位～742位、747位～766位、1148位～1167位、1289位～1308位、1484位～1503位、1488位～1507位、1491位～1510位、1493位～1512位、1506位～1525位、1517位～1536位、1531位～1550位、1545位～1564位、1578位～1597位、1579位～1598位、1580位～1599位、1581位～1600位、1582位～1601位、1583位～1602位、1584位～1603位、1585位～1604位、1586位～1605位、1587位～1606位、1588位～1607位、1589位～1608位、1590位～1609位、1591位～1610位、1592位～1611位、1593位～1612位、1594位～1613位、1595位～1614位、1596位～1615位、1597位～1616位、1598位～1617位、1599位～1618位、1600位～1619位、1601位～1620位、1602位～1621位、1603位～1622位、1604位～1623位、1605位～1624位、1686位～1705位、1748位～1767位、1768位～1787位、1794位～1813位、1877位～1896位、1878位～1897位、1879位～1898位、1880位～1899位、1881位～1900位、1882位～1901位、1883位～1902位、1884位～1903位、1885位～1904位、1886位～1905位、1887位～1906位、2093位～2112位、2094位～2113位、2151位～2170位、2206位～2225位、2239位～2258位、2253位～2272位、2287位～2306位、2301位～2320位、2317位～2336位、2337位～2356位、2354位～2373位、2387位～2406位、2613位～2632位、2614位～2633位、2615位～2634位、2616位～2635位、2617位～2636位、2618位～2637位、2619位～2638位、2620位～2639位、2621位～2640位、2622位～2641位、2623位～2642位、2624位～2643位、2625位～2644位、2626位～2645位、2627位～2646位、2628位～2647位、2629位～2648位、2630位～2649位、2631位～2650位、2632位～2651位、2633位～2652位、2634位～2653位、2635位～2654位、2636位～2655位、2637位～2656位、2638位～2657位、2639位～2658位、2640位～2659位、2641位～2660位、2642位～2661位、2643位～2662位、2644位～2663位、2645位～2664位、2646位～2665位、2647位～2666位、2648位～2667位、2649位～2668位、2663位～2682位、2672位～2691位、2673位～2692位、2674位～2693位、2675位～2694位、2676位～2695位、2677位～2696位、2678位～2697位、2679位～2698位、2680位～2699位、2681位～2700位、2682位～2701位、2683位～2702位、2684位～2703位、2685位～2704位、2686位～2705位、2687位～2706位、2688位～2707位、2689位～2708位、2690位～2709位、2691位～2710位、2692位～2711位、2693位～2712位、2694位～2713位、2695位～2714位、2696位～2715位、2697位～2716位、2698位～2717位、2699位～2718位、2700位～2719位、2701位～2720位、2702位～2721位、2703位～2722位、2704位～2723位、2705位～2724位、2706位～2725位、2707位～2726位、2708位～2727位、2709位～2728位、2710位～2729位、2711位～2730位、2712位～2731位、2713位～2732位、2714位～2733位、2715位～2734位、2716位～2735位、2717位～2736位、2718位～2737位、2719位～2738位、2720位～2739位、2721位～2740位、2722位～2741位、2723位～2742位、2724位～2743位、2725位～2744位、2726位～2745位、2727位～2746位、2728位～2747位、2729位～2748位、2730位～2749位、2731位～2750位、2732位～2751位、2733位～2752位、2775位～2794位、2790位～2809位、2826位～2845位、2827位～2846位、2828位～2847位、2829位～2848位、2830位～2849位、2831位～2850位、2832位～2851位、2833位～2852位、2834位～2853位、2835位～2854位、2836位～2855位、2837位～2856位、2838位～2857位、2839位～2858位、2840位～2859位、2841位～2860位、2842位～2861位、2843位～2862位、2844位～2863位、2962位～2981位、2963位～2982位、3032位～3051位、3052位～3071位、3168位～3187位、3232位～3251位、3251位～3270位、3302位～3321位、3303位～3322位、3304位～3323位、3305位～3324位、3306位～3325位、3307位～3326位、3308位～3327位、3309位～3328位、3310位～3329位、3311位～3330位、3312位～3331位、3313位～3332位、3314位～3333位、3315位～3334位、3316位～3335位、3317位～3336位、3318位～3337位、3319位～3338位、3320位～3339位、3321位～3340位、3322位～3341位、3323位～3342位、3324位～3343位、3408位～3427位、3590位～3609位、3608位～3627位、3617位～3636位、3618位～3637位、3619位～3638位、3620位～3639位、3621位～3640位、3622位～3641位、3623位～3642位、3624位～3643位、3625位～3644位、3626位～3645位、3627位～3646位、3628位～3647位、3629位～3648位、3630位～3649位、3631位～3650位、3632位～3651位、3633位～3652位、3634位～3653位、3635位～3654位、3636位～3655位、3637位～3656位、3638位～3657位、3639位～3658位、3640位～3659位、3641位～3660位、3642位～3661位、3643位～3662位、3644位～3663位、3645位～3664位、3646位～3665位、3647位～3666位、3648位～3667位、3649位～3668位、3650位～3669位、3651位～3670位、3652位～3671位、3653位～3672位、3654位～3673位、3671位～3690位、3672位～3691位、3673位～3692位、3674位～3693位、3675位～3694位、3676位～3695位、3677位～3696位、3678位～3697位、3679位～3698位、3680位～3699位、3681位～3700位、3682位～3701位、3683位～3702位、3684位～3703位、3685位～3704位、3686位～3705位、3687位～3706位、3688位～3707位、3689位～3708位、3690位～3709位、3691位～3710位、3692位～3711位、3693位～3712位、3694位～3713位、3695位～3714位、3696位～3715位、3697位～3716位、3698位～3717位、3699位～3718位、3700位～3719位、3701位～3720位、3702位～3721位、3703位～3722位、3704位～3723位、3705位～3724位、3706位～3725位、3707位～3726位、3708位～3727位、3709位～3728位、3739位～3758位、3740位～3759位、3741位～3760位、3742位～3761位、3743位～3762位、3744位～3763位、3745位～3764位、3877位～3896位、3949位～3968位、3964位～3983位、3965位～3984位、3966位～3985位、3967位～3986位、3968位～3987位、3969位～3988位、3970位～3989位、3971位～3990位、3972位～3991位、3973位～3992位、3974位～3993位、3975位～3994位、3976位～3995位、3977位～3996位、3978位～3997位、3979位～3998位、3980位～3999位、3981位～4000位、3982位～4001位、3983位～4002位、3984位～4003位、3985位～4004位、3986位～4005位、3987位～4006位、3988位～4007位、3989位～4008位、3990位～4009位、3991位～4010位、3992位～4011位、3993位～4012位、3994位～4013位、3995位～4014位、3996位～4015位、3997位～4016位、3998位～4017位、3999位～4018位、4011位～4030位、4177位～4196位、4178位～4197位、4179位～4198位、4180位～4199位、4181位～4200位、4182位～4201位、4183位～4202位、4184位～4203位、4185位～4204位、4186位～4205位、4187位～4206位、4188位～4207位、4189位～4208位、4190位～4209位、4191位～4210位、4192位～4211位、4193位～4212位、4194位～4213位、4195位～4214位、4196位～4215位、4197位～4216位、4198位～4217位、4199位～4218位、4200位～4219位、4201位～4220位、4202位～4221位、4203位～4222位、4204位～4223位、4205位～4224位、及び4206位～4225位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である。

【0045】

上記標的配列中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的であるアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、（i）配列番号１、５、６、１４～２４、３１～３５、３７～４０、４２～４５、４７～５０、５２～５９、７３、９２～１００、１０３、１０７～１１０、１２０～１３６、１３８～１４３、１５０～１５３、１５５～１５８、及び１６３～４６４からなる群から選択される塩基配列、
（ii）配列番号１、５、６、１４～２４、３１～３５、３７～４０、４２～４５、４７～５０、５２～５９、７３、９２～１００、１０３、１０７～１１０、１２０～１３６、１３８～１４３、１５０～１５３、１５５～１５８、及び１６３～４６４からなる群から選択される塩基配列において1又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
（iii）配列番号１、５、６、１４～２４、３１～３５、３７～４０、４２～４５、４７～５０、５２～５９、７３、９２～１００、１０３、１０７～１１０、１２０～１３６、１３８～１４３、１５０～１５３、１５５～１５８、及び１６３～４６４からなる群から選択される塩基配列に対して、90％以上の配列同一性を有する塩基配列、
例えば（i）の塩基配列を含む、又はからなるアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。

【0046】

一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号４７１の塩基配列の14位～33位、34位～53位、54位～73位、148位～167位、397位～432位、747位～778位、965位～984位、1127位～1146位、1148位～1173位、1182位～1213位、1228位～1254位、1270位～1308位、1484位～1564位、1578位～1629位、1686位～1705位、1748位～1767位、1768位～1787位、1794位～1813位、1870位～1913位、2015位～2034位、2086位～2118位、2129位～2148位、2151位～2170位、2206位～2225位、2239位～2272位、2287位～2336位、2337位～2373位、2387位～2406位、2598位～2632位、2633位～2668位、2672位～2691位、2699位～2757位、2775位～2809位、2826位～2866位、2959位～2978位、3032位～3051位、3052位～3071位、3136位～3155位、3168位～3187位、3188位～3207位、3232位～3270位、3298位～3317位、3325位～3344位、3408位～3427位、3590位～3690位、3691位～3728位、3739位～3769位、3877位～3896位、3949位～3983位、3984位～4030位、及び4170位～4198位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である。

【0047】

一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号４７１の塩基配列の14位～33位、34位～53位、54位～73位、148位～167位、397位～416位、413位～432位、747位～766位、756位～775位、759位～778位、965位～984位、1127位～1146位、1148位～1167位、1151位～1170位、1154位～1173位、1182位～1201位、1185位～1204位、1188位～1207位、1191位～1210位、1194位～1213位、1228位～1247位、1231位～1250位、1235位～1254位、1270位～1289位、1289位～1308位、1484位～1503位、1488位～1507位、1491位～1510位、1493位～1512位、1506位～1525位、1517位～1536位、1531位～1550位、1545位～1564位、1578位～1597位、1586位～1605位、1589位～1608位、1592位～1611位、1595位～1614位、1598位～1617位、1601位～1620位、1604位～1623位、1607位～1626位、1610位～1629位、1686位～1705位、1748位～1767位、1768位～1787位、1794位～1813位、1870位～1889位、1871位～1890位、1874位～1893位、1877位～1896位、1880位～1899位、1883位～1902位、1886位～1905位、1889位～1908位、1894位～1913位、2015位～2034位、2086位～2105位、2097位～2116位、2099位～2118位、2129位～2148位、2151位～2170位、2206位～2225位、2239位～2258位、2253位～2272位、2287位～2306位、2301位～2320位、2317位～2336位、2337位～2356位、2354位～2373位、2387位～2406位、2598位～2617位、2613位～2632位、2633位～2652位、2649位～2668位、2672位～2691位、2699位～2718位、2702位～2721位、2705位～2724位、2708位～2727位、2711位～2730位、2714位～2733位、2717位～2736位、2720位～2739位、2723位～2742位、2726位～2745位、2729位～2748位、2738位～2757位、2775位～2794位、2790位～2809位、2826位～2845位、2829位～2848位、2832位～2851位、2835位～2854位、2838位～2857位、2841位～2860位、2847位～2866位、2959位～2978位、3032位～3051位、3052位～3071位、3136位～3155位、3168位～3187位、3188位～3207位、3232位～3251位、3251位～3270位、3298位～3317位、3325位～3344位、3408位～3427位、3590位～3609位、3608位～3627位、3617位～3636位、3635位～3654位、3654位～3673位、3671位～3690位、3691位～3710位、3709位～3728位、3739位～3758位、3750位～3769位、3877位～3896位、3949位～3968位、3964位～3983位、3984位～4003位、3999位～4018位、4011位～4030位、4170位～4189位、4173位～4192位、4176位～4195位、及び4179位～4198位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である。

【0048】

上記標的配列中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的であるアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、（i）配列番号１～４、６、８、９、１１、１４～２４、２６、２９、３１～３７、３９～５０、５２～６０、６６～６７、７３～７５、７９～８２、８６～８９、９２～１１１、１１５～１１８、１２０～１３６、１３８～１４５、１４７～１５８、及び１６０～１６３からなる群から選択される塩基配列、
（ii）配列番号１～４、６、８、９、１１、１４～２４、２６、２９、３１～３７、３９～５０、５２～６０、６６～６７、７３～７５、７９～８２、８６～８９、９２～１１１、１１５～１１８、１２０～１３６、１３８～１４５、１４７～１５８、及び１６０～１６３からなる群から選択される塩基配列において1又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
（iii）配列番号１～４、６、８、９、１１、１４～２４、２６、２９、３１～３７、３９～５０、５２～６０、６６～６７、７３～７５、７９～８２、８６～８９、９２～１１１、１１５～１１８、１２０～１３６、１３８～１４５、１４７～１５８、及び１６０～１６３からなる群から選択される塩基配列に対して、90％以上の配列同一性を有する塩基配列、
例えば（i）の塩基配列を含む、又はからなるアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。

【0049】

一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号４７１の塩基配列の14位～33位、34位～53位、747位～766位、1148位～1167位、1289位～1308位、1484位～1564位、1578位～1623位、1686位～1705位、1748位～1767位、1768位～1787位、1794位～1813位、1877位～1905位、2151位～2170位、2206位～2225位、2239位～2272位、2287位～2336位、2337位～2373位、2387位～2406位、2613位～2632位、2633位～2668位、2672位～2691位、2699位～2748位、2775位～2809位、2826位～2860位、3032位～3051位、3052位～3071位、3168位～3187位、3232位～3270位、3408位～3427位、3590位～3690位、3691位～3728位、3739位～3758位、3877位～3896位、3949位～3983位、3984位～4030位、及び4179位～4198位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である。

【0050】

一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号４７１の塩基配列の14位～33位、34位～53位、747位～766位、1148位～1167位、1289位～1308位、1484位～1503位、1488位～1507位、1491位～1510位、1493位～1512位、1506位～1525位、1517位～1536位、1531位～1550位、1545位～1564位、1578位～1597位、1586位～1605位、1589位～1608位、1592位～1611位、1595位～1614位、1598位～1617位、1601位～1620位、1604位～1623位、1686位～1705位、1748位～1767位、1768位～1787位、1794位～1813位、1877位～1896位、1880位～1899位、1883位～1902位、1886位～1905位、2151位～2170位、2206位～2225位、2239位～2258位、2253位～2272位、2287位～2306位、2301位～2320位、2317位～2336位、2337位～2356位、2354位～2373位、2387位～2406位、2613位～2632位、2633位～2652位、2649位～2668位、2672位～2691位、2699位～2718位、2702位～2721位、2705位～2724位、2708位～2727位、2711位～2730位、2714位～2733位、2717位～2736位、2720位～2739位、2723位～2742位、2726位～2745位、2729位～2748位、2775位～2794位、2790位～2809位、2826位～2845位、2829位～2848位、2832位～2851位、2835位～2854位、2838位～2857位、2841位～2860位、3032位～3051位、3052位～3071位、3168位～3187位、3232位～3251位、3251位～3270位、3408位～3427位、3590位～3609位、3608位～3627位、3617位～3636位、3635位～3654位、3654位～3673位、3671位～3690位、3691位～3710位、3709位～3728位、3739位～3758位、3877位～3896位、3949位～3968位、3964位～3983位、3984位～4003位、3999位～4018位、4011位～4030位、及び4179位～4198位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である。

【0051】

上記標的配列中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的であるアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、（i）配列番号１、６、１４～２４、３１～３５、３７、３９、４０、４２～４５、４７～５０、５２～５９、７３、９２～１００、１０３、１０７～１１０、１２０～１３６、１３８～１４３、１５０～１５３、１５５～１５８、及び１６３からなる群から選択される塩基配列、
（ii）配列番号１、６、１４～２４、３１～３５、３７、３９、４０、４２～４５、４７～５０、５２～５９、７３、９２～１００、１０３、１０７～１１０、１２０～１３６、１３８～１４３、１５０～１５３、１５５～１５８、及び１６３からなる群から選択される塩基配列において1又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
（iii）配列番号１、６、１４～２４、３１～３５、３７、３９、４０、４２～４５、４７～５０、５２～５９、７３、９２～１００、１０３、１０７～１１０、１２０～１３６、１３８～１４３、１５０～１５３、１５５～１５８、及び１６３からなる群から選択される塩基配列に対して、90％以上の配列同一性を有する塩基配列、
例えば（i）の塩基配列を含む、又はからなるアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。

【0052】

一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、本願明細書の実施例に記載した方法に従って測定した場合に、Ａ２０４細胞に投与した場合のＡＴＮ－１遺伝子発現量の、陽性対照アンチセンスオリゴヌクレオチドであるＯＭｅ－６又はＮＲＨ－７１を投与した場合のＡＴＮ－１遺伝子発現量に対する比（平均値）が、いずれかの実施例において1.0以下となるものから選択される。そのようなアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、配列番号４７１の塩基配列の397位～416位、759位～778位、1127位～1146位、1148位～1173位、1182位～1213位、1488位～1525位、1586位～1629位、1686位～1705位、1768位～1787位、1870位～1908位、2097位～2118位、2151位～2170位、2239位～2258位、2287位～2306位、2317位～2336位、2633位～2652位、2702位～2745位、2832位～2866位、2959位～2978位、3298位～3317位、3635位～3654位、3671位～3690位、3691位～3710位、3750位～3983位、3984位～4003位、及び4170位～4198位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、15～22ヌクレオチドからなるアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。また、配列番号４７１の塩基配列の397位～416位、759位～778位、1127位～1146位、1148位～1167位、1151位～1170位、1154位～1173位、1182位～1201位、1185位～1204位、1194位～1213位、1488位～1507位、1491位～1510位、1506位～1525位、1586位～1605位、1589位～1608位、1595位～1614位、1598位～1617位、1601位～1620位、1604位～1623位、1607位～1626位、1610位～1629位、1686位～1705位、1768位～1787位、1870位～1889位、1871位～1890位、1874位～1893位、1877位～1896位、1886位～1905位、1889位～1908位、2097位～2116位、2099位～2118位、2151位～2170位、2239位～2258位、2287位～2306位、2317位～2336位、2633位～2652位、2702位～2721位、2705位～2724位、2708位～2727位、2711位～2730位、2714位～2733位、2717位～2736位、2720位～2739位、2726位～2745位、2832位～2851位、2835位～2854位、2841位～2860位、2847位～2866位、2959位～2978位、3298位～3317位、3635位～3654位、3671位～3690位、3691位～3710位、3750位～3769位、3964位～3983位、3984位～4003位、4170位～4189位、4173位～4192位、4176位～4195位、及び4179位～4198位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、15～22ヌクレオチドからなるアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。

【0053】

上記標的配列中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的であるアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、（i）配列番号９、１１、１６、１７、２２、３１、６０、６７、７３、７４、７５、７９、８０、９２、９５～１０７、１１０、１１１、１１６、１１７、１２０～１２２、１２６、１２８～１３４、１３６、１４０、１４１、１４３～１４５、１４８、１５１～１５４、１５６、１５７、及び１６０～１６３からなる群から選択される塩基配列、
（ii）配列番号９、１１、１６、１７、２２、３１、６０、６７、７３、７４、７５、７９、８０、９２、９５～１０７、１１０、１１１、１１６、１１７、１２０～１２２、１２６、１２８～１３４、１３６、１４０、１４１、１４３～１４５、１４８、１５１～１５４、１５６、１５７、及び１６０～１６３からなる群から選択される塩基配列において1又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
（iii）配列番号９、１１、１６、１７、２２、３１、６０、６７、７３、７４、７５、７９、８０、９２、９５～１０７、１１０、１１１、１１６、１１７、１２０～１２２、１２６、１２８～１３４、１３６、１４０、１４１、１４３～１４５、１４８、１５１～１５４、１５６、１５７、及び１６０～１６３からなる群から選択される塩基配列に対して、90％以上の配列同一性を有する塩基配列、
例えば（i）の塩基配列を含む、又はからなるアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。

【0054】

一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、本願明細書の実施例に記載した方法に従って測定した場合に、Ａ２０４細胞に投与した場合のＡＴＮ－１遺伝子発現量の、陽性対照アンチセンスオリゴヌクレオチドであるＯＭｅ－６又はＮＲＨ－７１を投与した場合のＡＴＮ－１遺伝子発現量に対する比（平均値）が、いずれかの実施例において0.75以下となるものから選択される。そのようなアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、配列番号４７１の塩基配列の397位～416位、1194位～1213位、1506位～1525位、1586位～1626位、1870位～1896位、2097位～2116位、2317位～2336位、2633位～2652位、2702位～2739位、2841位～2978位、3298位～3317位、3635位～3654位、3691位～3710位、3750位～3769位、3984位～4003位、及び4170位～4198位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、15～22ヌクレオチドからなるアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。また、配列番号４７１の塩基配列の397位～416位、1194位～1213位、1506位～1525位、1586位～1605位、1595位～1614位、1598位～1617位、1604位～1623位、1607位～1626位、1870位～1889位、1871位～1890位、1874位～1893位、1877位～1896位、2097位～2116位、2317位～2336位、2633位～2652位、2702位～2721位、2708位～2727位、2711位～2730位、2714位～2733位、2717位～2736位、2720位～2739位、2841位～2860位、2959位～2978位、3298位～3317位、3635位～3654位、3691位～3710位、3750位～3769位、3984位～4003位、4170位～4189位、4173位～4192位、4176位～4195位、及び4179位～4198位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、15～22ヌクレオチドからなるアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。

【0055】

上記標的配列中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的であるアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、（i）配列番号１１、６０、９２、９５、９７、９８、１００、１０１、１０４～１０７、１１６、１２２、１２６、１２８、１３０～１３４、１４３、１４５、１４８、１５１、１５３、１５４、１５７、及び１６０～１６３からなる群から選択される塩基配列、
（ii）配列番号１１、６０、９２、９５、９７、９８、１００、１０１、１０４～１０７、１１６、１２２、１２６、１２８、１３０～１３４、１４３、１４５、１４８、１５１、１５３、１５４、１５７、及び１６０～１６３からなる群から選択される塩基配列において1又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
（iii）配列番号１１、６０、９２、９５、９７、９８、１００、１０１、１０４～１０７、１１６、１２２、１２６、１２８、１３０～１３４、１４３、１４５、１４８、１５１、１５３、１５４、１５７、及び１６０～１６３からなる群から選択される塩基配列に対して、90％以上の配列同一性を有する塩基配列
例えば（i）の塩基配列を含む、又はからなるアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。

【0056】

一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、本願明細書の実施例に記載した方法に従って測定した場合に、Ａ２０４細胞に投与した場合のＡＴＮ－１遺伝子発現量の、陽性対照アンチセンスオリゴヌクレオチドであるＯＭｅ－６又はＮＲＨ－７１を投与した場合のＡＴＮ－１遺伝子発現量に対する比（平均値）が、いずれかの実施例において0.5以下となるものから選択される。そのようなアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、配列番号４７１の塩基配列の1598位～1626位、1870位～1890位、2097位～2116位、2711位～2736位、2841位～2860位、及び4170位～4198位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、15～22ヌクレオチドからなるアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。また、配列番号４７１の塩基配列の1598位～1617位、1604位～1623位、1607位～1626位、1870位～1889位、1871位～1890位、2097位～2116位、2711位～2730位、2714位～2733位、2717位～2736位、2841位～2860位、4170位～4189位、4173位～4192位、及び4179位～4198位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、15～22ヌクレオチドからなるアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。

【0057】

上記標的配列中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的であるアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、（i）配列番号９８、１００、１０１、１０４、１０５、１１６、１３１～１３３、１４３、１６０、１６１、及び１６３からなる群から選択される塩基配列、
（ii）配列番号９８、１００、１０１、１０４、１０５、１１６、１３１～１３３、１４３、１６０、１６１、及び１６３からなる群から選択される塩基配列において1又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
（iii）配列番号９８、１００、１０１、１０４、１０５、１１６、１３１～１３３、１４３、１６０、１６１、及び１６３からなる群から選択される塩基配列に対して、90％以上の配列同一性を有する塩基配列、
例えば（i）の塩基配列を含む、又はからなるアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。

【0058】

一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号４７１の塩基配列の400位～425位、1581位～1624位、1878位～1898位、2094位～2113位、2629位～2656位、2700位～2741位、2839位～2863位、2962位～2981位、3302位～3325位、3631位～3658位、3687位～3714位、3745位～3764位、3980位～4007位、4177位～4199位、及び4204位～4223位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である。

【0059】

一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号４７１の塩基配列の400位～419位、403位～422位、406位～425位、1581位～1600位、1582位～1601位、1583位～1602位、1584位～1603位、1585位～1604位、1587位～1606位、1588位～1607位、1590位～1609位、1591位～1610位、1592位～1611位、1593位～1612位、1594位～1613位、1596位～1615位、1597位～1616位、1599位～1618位、1600位～1619位、1602位～1621位、1603位～1622位、1605位～1624位、1878位～1897位、1879位～1898位、2094位～2113位、2629位～2648位、2637位～2656位、2700位～2719位、2701位～2720位、2703位～2722位、2704位～2723位、2706位～2725位、2707位～2726位、2709位～2728位、2710位～2729位、2712位～2731位、2713位～2732位、2715位～2734位、2716位～2735位、2718位～2737位、2719位～2738位、2721位～2740位、2722位～2741位、2839位～2858位、2840位～2859位、2842位～2861位、2843位～2862位、2844位～2863位、2962位～2981位、3302位～3321位、3306位～3325位、3631位～3650位、3632位～3651位、3633位～3652位、3634位～3653位、3636位～3655位、3637位～3656位、3638位～3657位、3639位～3658位、3687位～3706位、3695位～3714位、3745位～3764位、3980位～3999位、3988位～4007位、4177位～4196位、4178位～4197位、4180位～4199位、及び4204位～4223位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である。

【0060】

上記標的配列中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的であるアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、（i）配列番号２１、１６４～２２２、２３３、２３４、及び３５０～３５５からなる群から選択される塩基配列、
（ii）配列番号２１、１６４～２２２、２３３、２３４、及び３５０～３５５からなる群から選択される塩基配列において1又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
（iii）配列番号２１、１６４～２２２、２３３、２３４、及び３５０～３５５からなる群から選択される塩基配列に対して、90％以上の配列同一性を有する塩基配列
例えば（i）の塩基配列を含む、又はからなるアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。

【0061】

一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、本願明細書の実施例に記載した方法に従って測定した場合に、Ａ２０４細胞に投与した場合のＡＴＮ－１遺伝子発現量の、陽性対照アンチセンスオリゴヌクレオチドであるＯＭｅ－６又はＮＲＨ－７１を投与した場合のＡＴＮ－１遺伝子発現量に対する比（平均値）が、いずれかの実施例において1.0以下となるものから選択される。そのようなアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、配列番号４７１の塩基配列の400位～425位、1581位～1624位、1878位～1898位、2637位～2656位、2700位～2741位、2839位～2863位、2962位～2981位、3302位～3325位、3631位～3658位、3687位～3706位、3745位～3764位、4177位～4199位、及び4204位～4223位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、15～22ヌクレオチドからなるアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。また、配列番号４７１の塩基配列の400位～419位、403位～422位、406位～425位、1581位～1600位、1582位～1601位、1583位～1602位、1584位～1603位、1585位～1604位、1587位～1606位、1588位～1607位、1591位～1610位、1592位～1611位、1593位～1612位、1594位～1613位、1596位～1615位、1597位～1616位、1600位～1619位、1602位～1621位、1603位～1622位、1605位～1624位、1878位～1897位、1879位～1898位、2637位～2656位、2700位～2719位、2701位～2720位、2703位～2722位、2704位～2723位、2706位～2725位、2707位～2726位、2709位～2728位、2710位～2729位、2712位～2731位、2713位～2732位、2715位～2734位、2716位～2735位、2718位～2737位、2719位～2738位、2721位～2740位、2722位～2741位、2839位～2858位、2840位～2859位、2842位～2861位、2843位～2862位、2844位～2863位、2962位～2981位、3302位～3321位、3306位～3325位、3631位～3650位、3632位～3651位、3633位～3652位、3634位～3653位、3636位～3655位、3637位～3656位、3638位～3657位、3639位～3658位、3687位～3706位、3745位～3764位、4177位～4196位、4178位～4197位、4180位～4199位、及び4204位～4223位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、15～22ヌクレオチドからなるアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。

【0062】

上記標的配列中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的であるアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、（i）配列番号２１、１６４～１７１、１７３～１７７、１７９～１８４、１８７～２１４、２１６、２１９～２２２、２３３～２３４、及び３５０～３５５からなる群から選択される塩基配列、
（ii）配列番号２１、１６４～１７１、１７３～１７７、１７９～１８４、１８７～２１４、２１６、２１９～２２２、２３３～２３４、及び３５０～３５５からなる群から選択される塩基配列において1又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
（iii）配列番号２１、１６４～１７１、１７３～１７７、１７９～１８４、１８７～２１４、２１６、２１９～２２２、２３３～２３４、及び３５０～３５５からなる群から選択される塩基配列に対して、90％以上の配列同一性を有する塩基配列
例えば（i）の塩基配列を含む、又はからなるアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。

【0063】

一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、本願明細書の実施例に記載した方法に従って測定した場合に、Ａ２０４細胞に投与した場合のＡＴＮ－１遺伝子発現量の、陽性対照アンチセンスオリゴヌクレオチドであるＯＭｅ－６又はＮＲＨ－７１を投与した場合のＡＴＮ－１遺伝子発現量に対する比（平均値）が、いずれかの実施例において0.75以下となるものから選択される。そのようなアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、配列番号４７１の塩基配列の1581位～1624位、2703位～2740位、3633位～3655位、及び4177位～4199位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、15～22ヌクレオチドからなるアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。また、配列番号４７１の塩基配列の1581位～1600位、1582位～1601位、1584位～1603位、1585位～1604位、1587位～1606位、1588位～1607位、1594位～1613位、1596位～1615位、1597位～1616位、1602位～1621位、1603位～1622位、1605位～1624位、2703位～2722位、2707位～2726位、2709位～2728位、2710位～2729位、2712位～2731位、2713位～2732位、2715位～2734位、2716位～2735位、2718位～2737位、2719位～2738位、2721位～2740位、3633位～3652位、3634位～3653位、3636位～3655位、4177位～4196位、4178位～4197位、及び4180位～4199位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、15～22ヌクレオチドからなるアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。

【0064】

上記標的配列中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的であるアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、（i）配列番号１６７～１７１、１７５～１７７、１８０～１８２、１９０、１９３～２０２、２１９～２２１、２３３、及び３５１～３５３からなる群から選択される塩基配列、
（ii）配列番号１６７～１７１、１７５～１７７、１８０～１８２、１９０、１９３～２０２、２１９～２２１、２３３、及び３５１～３５３からなる群から選択される塩基配列において1又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
（iii）配列番号１６７～１７１、１７５～１７７、１８０～１８２、１９０、１９３～２０２、２１９～２２１、２３３、及び３５１～３５３からなる群から選択される塩基配列に対して、90％以上の配列同一性を有する塩基配列
例えば（i）の塩基配列を含む、又はからなるアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。

【0065】

一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、本願明細書の実施例に記載した方法に従って測定した場合に、Ａ２０４細胞に投与した場合のＡＴＮ－１遺伝子発現量の、陽性対照アンチセンスオリゴヌクレオチドであるＯＭｅ－６又はＮＲＨ－７１を投与した場合のＡＴＮ－１遺伝子発現量に対する比（平均値）が、いずれかの実施例において0.5以下となるものから選択される。そのようなアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、配列番号４７１の塩基配列の1587位～1616位、2712位～2735位、及び4180位～4199位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、15～22ヌクレオチドからなるアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。また、配列番号４７１の塩基配列の1587位～1606位、1597位～1616位、2712位～2731位、2716位～2735位、及び4180位～4199位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、15～22ヌクレオチドからなるアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。

【0066】

上記標的配列中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的であるアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、（i）配列番号１７０、１７７、１９６、１９９、及び２２１からなる群から選択される塩基配列、
（ii）配列番号１７０、１７７、１９６、１９９、及び２２１からなる群から選択される塩基配列において1又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
（iii）配列番号１７０、１７７、１９６、１９９、及び２２１からなる群から選択される塩基配列に対して、90％以上の配列同一性を有する塩基配列
例えば（i）の塩基配列を含む、又はからなるアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。

【0067】

一実施形態において、本発明は、配列番号４７１の塩基配列の468位～487位、474位～493位、583位～602位、586位～605位、619位～638位、770位～789位、774位～793位、775位～794位、778位～797位、804位～823位、851位～870位、1160位～1179位、1162位～1181位、1170位～1189位、1173位～1192位、1205位～1224位、1210位～1229位、1216位～1235位、1217位～1236位、1219位～1238位、1385位～1404位、1441位～1460位、1818位～1837位、1902位～1921位、1905位～1924位、1908位～1927位、1914位～1933位、1931位～1950位、2117位～2136位、2749位～2768位、3100位～3119位、及び4125位～4144位からなる群から選択される標的領域中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的である、15～22ヌクレオチドからなるアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物に関する。

【0068】

上記標的配列中の少なくとも15の連続する塩基を含む核酸に相補的であるアンチセンスオリゴヌクレオチドの例として、（i）配列番号７、１０、１２、１３、２５、２７、２８、３０、６１～６５、６８～７２、７６～７８、８３～８５、９０、９１、１１２～１１４、１３７、１４６、及び１５９からなる群から選択される塩基配列、
（ii）配列番号７、１０、１２、１３、２５、２７、２８、３０、６１～６５、６８～７２、７６～７８、８３～８５、９０、９１、１１２～１１４、１３７、１４６、及び１５９からなる群から選択される塩基配列において1又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列、又は
（iii）配列番号７、１０、１２、１３、２５、２７、２８、３０、６１～６５、６８～７２、７６～７８、８３～８５、９０、９１、１１２～１１４、１３７、１４６、及び１５９からなる群から選択される塩基配列に対して、90％以上の配列同一性を有する塩基配列
例えば（i）の塩基配列を含む、又はからなるアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。

【0069】

一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、標的領域の機能を阻害する。本明細書において、「標的領域の機能を阻害する」とは、標的領域に結合してアンチンセンスオリゴヌクレオチドと二本鎖を形成した標的領域を含むゲノムRNAがRNaseHにより切断されること、標的領域を含むゲノムRNAの複製を阻害すること、標的領域が翻訳される場合にはその翻訳を阻害すること、及び標的領域を含むゲノムRNAの転写を阻害することの一つ以上を含む。本明細書において、「サブゲノムRNA」とは、（＋）鎖のゲノムRNAを鋳型としてRNA-dependent RNA polymeraseにより合成される（－）鎖のRNAの一部分を鋳型としてRNA-dependent RNA polymeraseで合成される
ゲノムRNAより短いRNAであって、ウイルスタンパク質合成（翻訳）のためのmRNAとして働くRNAを意味する。

【0070】

本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、各種自動合成装置（例えば、AKTA oligopilot plus 10 / 100（GE Healthcare））を用いて容易に合成することが可能であり、あるいは、第三者機関（例えば、Promega社又はTakara社）等に委託して作製することもできる。

【0071】

一実施形態において、本発明は、アンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物を含む、医薬組成物に関する。本発明のアンチセンスヌクレオチドを対象に投与する場合、本発明の医薬組成物は、アンチセンスヌクレオチドの送達を促進する担体を含んでもよい。このような担体は、医薬的に許容可能なものであれば特に制限されず、その例として、カチオン性リポソーム、カチオン性ポリマー等のカチオン性担体、又はウイルスエンベロープを利用した担体を挙げることができる。カチオン性リポソームとしては、例えば、２－Ｏ－（２－ジエチルアミノエチル）カルバモイル－１，３－Ｏ－ジオレオイルグリセロールとリン脂質とを必須構成成分として形成されるリポソーム（以下、「リポソームＡ」という）、オリゴフェクトアミン（登録商標）（Invitrogen社製）、リポフェクチン（登録商標）（Invitrogen社製）、リポフェクトアミン（登録商標）（Invitrogen社製）、Lipofectamine 2000（登録商標）（Invitrogen社製）、DMRIE-C（登録商標）（Invitrogen社製）、GeneSilencer（登録商標）（Gene Therapy Systems社製）、TransMessenger（登録商標）（QIAGEN社製）、TransIT TKO（登録商標）（Mirus社製）、Nucleofector II（Lonza）を挙げることができる。カチオン性ポリマーとしては、例えば、JetSI（登録商標）（Qbiogene社製）、Jet-PEI（登録商標）（ポリエチレンイミン、Qbiogene社製）を挙げることができる。ウイルスエンベロープを利用した担体としては、例えば、GenomeOne（登録商標）（HVJ-Eリポソーム、石原産業社製）を挙げることができる。あるいは、特許２９２４１７９号に記載の医薬デバイス、再公表特許公報第２００６／１２９５９４号及び再公表特許公報第２００８／０９６６９０号に記載のカチオン性担体を用いることもできる。

【0072】

一実施形態において、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチドの送達を促進するために、医薬組成物中で脂質等との複合体（コンジュゲート）となっていてもよい。例えば、Bijsterbosch, M.K. et al. (2000) Nucleic Acid Res., 28, 2717-2725に記載されているように、コレステロールとのコンジュゲートとすることができる。

【0073】

本発明の医薬組成物は、アンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物及び任意に上記担体に加えて、医薬的に許容可能な添加剤を含んでもよい。かかる添加剤として、例えば、乳化補助剤（例えば、炭素数６～２２の脂肪酸やその医薬的に許容可能な塩、アルブミン、デキストラン）、安定化剤（例えば、コレステロール、ホスファチジン酸、マンニトール、ソルビトール）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、グルコース、マルトース、ラクトース、スクロース、トレハロース）、ｐＨ調整剤（例えば、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエタノールアミン）を挙げることができる。これらを一種又は二種以上使用することができる。本発明の組成物中の当該添加剤の含有量は、９０重量％以下が適当であり、７０重量％以下が好ましく、５０重量％以下がより好ましい。

【0074】

本発明の医薬組成物の調製法は限定しないが、例えば担体の分散液に本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドを加え、適当に攪拌することにより調製することができる。また、添加剤は、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドの添加前でも添加後でも適当な工程で添加することができる。本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドを添加させる際に用い得る水性溶媒としては、医薬的に許容可能なものであれば特に制限されず、例えば、注射用水、注射用蒸留水、生理食塩水等の電解質液、ブドウ糖液、マルトース液等の糖液を挙げることができる。また、かかる場合のｐＨ及び温度等の条件は、当業者が適宜選択することができる。

【0075】

本発明の医薬組成物は、例えば、液剤やその凍結乾燥製剤とすることができる。当該凍結乾燥製剤は、常法により、液剤の形態を有している本発明の組成物を凍結乾燥処理することにより調製することができる。例えば、液剤の形態を有している本発明の組成物を適当な滅菌を行った後、所定量をバイアル瓶に分注し、約－４０℃～－２０℃の範囲内の条件で予備凍結を２時間程度行い、約０℃～１０℃の範囲内で減圧下に一次乾燥を行い、次いで、約１５℃～２５℃の範囲内で減圧下に二次乾燥して凍結乾燥することができる。そして、一般的にはバイアル内部を窒素ガスで置換し、打栓して本発明の組成物の凍結乾燥製剤を得ることができる。

【0076】

本発明の医薬組成物の凍結乾燥製剤は、一般には任意の適当な溶液（再溶解液）の添加によって再溶解し使用することができる。このような再溶解液としては、注射用水、生理食塩水、その他一般輸液を挙げることができる。この再溶解液の液量は、用途等によって異なり特に制限されないが、凍結乾燥前の液量の０．５倍量～２倍量又は５００ｍＬ以下が適当である。

【0077】

本発明の医薬組成物を投与する際の用量としては、含有される本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドの種類、剤形、年齢や体重等の患者の状態、投与経路、疾患の性質と程度を考慮した上で調節することが望ましいが、成人に対して本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドの量として、１回の投与に体重１ｋｇあたり０．０１ｍｇ～２０ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇあたり０．０３ｍｇ～１０ｍｇ、さらに好ましくは体重１ｋｇあたり０．０５ｍｇ～４ｍｇ、より好ましくは体重１ｋｇあたり０．１ｍｇ～２ｍｇで投与することができる。投与頻度は、１～３日に１回、１週間に１回、又は２～３週に１回であってもよい。この数値は標的とする疾患の種類、投与形態、標的分子によっても異なる場合がある。したがって、場合によってはこれ以下の用量又は投与頻度でも十分であるし、また逆にこれ以上の用量又は投与頻度を必要とするときもある。

【0078】

本発明の医薬組成物の投与形態は、医薬的に許容可能な投与形態であれば特に制限されず、治療方法に応じて選択することができるが、例えば静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、経口投与、組織内投与、経皮投与、経肺投与、経鼻投与、中枢神経への投与等が挙げられる。中枢神経への投与の例として、髄腔内投与、頭蓋内投与、例えば脳室内投与又は側脳室投与、実質内投与、及び柔膜（軟膜）下投与が挙げられる。また、本発明の組成物が取り得る剤型としては、特に制限されないが、例えば、各種の注射剤、経口剤、点滴剤、吸入剤、軟膏剤、ローション剤、パップ剤等を挙げることができる。

【0079】

本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチド又は医薬組成物の投与対象は、例えば哺乳動物、例えばヒト等の霊長類、ラット、マウス、及びドブネズミ等の実験動物、ブタ、ウシ、ウマ、及びヒツジ等の家畜動物等が挙げられ、好ましくはヒトである。

【0080】

一実施形態において、本発明は、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチド又はその医薬的に許容可能な塩もしくはそれらの水和物、又は医薬組成物を、対象に投与する工程を含む、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（DRPLA）の治療及び／又は予防方法に関する。本実施形態における医薬組成物、ならびに医薬組成物の投与量及び投与経路等は、本明細書に記載するとおりである。

【0081】

本明細書において、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（DRPLA）の治療とは、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症又はその症状（例えば、小児では運動失調、ミオクローヌス、てんかん、及び進行性の知的退行、成人では運動失調、舞踏病アテトーゼ（choreoathetosis）、認知症、又は性格の変化の一以上）の緩和、改善、及び寛解の一つ以上を包含する。本明細書において、DRPLAの予防とは、DRPLA又はその症状が生ずるリスクの低減を包含する。

【実施例】

【0082】

以下に、実施例及び試験例を挙げて、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明は実施例に示される範囲に限定されるものではない。

【0083】

「ギャップマー（ｇａｐｍｅｒ）」は、隣接する非デオキシオリゴヌクレオチドのセグメント２つに挟まれた２’－デオキシオリゴヌクレオチドの中央領域を有する、オリゴマー化合物、一般にオリゴヌクレオチドとして定義される。中央領域は「ギャップ（ｇａｐ）」と呼ばれ、隣接するセグメントは「ウイング（ｗｉｎｇ）」と呼ばれる。本実施例で用いたギャップマーは、隣接する５ヌクレオチドのウイング２つに挟まれた１０ヌクレオチドのギャップを有する。これは５－１０－５ギャップマーと呼ばれる。

【0084】

＜実施例１：ギャップマー（オリゴヌクレオチド）の合成＞
本実施例で用いたギャップマー（オリゴヌクレオチド）は、一般的にＷ．Ｂｒａｄ Ｗａｎら、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．４２，Ｎｏ．２２ １３４５６（２０１４）等に記載される方法に従って製造することができる。

【0085】

本実施例で用いたギャップマーのうち、ウイングのヌクレオシドに式（ａ）で示される２’-メトキシ（２’－ＯＭｅ）基を有する具体的なオリゴヌクレオチドの一部は、上記のとおりＷ．Ｂｒａｄ Ｗａｎら、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．４２，Ｎｏ． ２２ １３４５６（２０１４）に記載される方法を参照して合成した。また、残りは株式会社ジーンデザインに合成を委託して入手した。

【0086】

【化1】

（式中、Ｂａｓｅは、シトシン（Ｃ）、ウラシル（Ｕ）、アデニン（Ａ）、またはグアニン（Ｇ）であり、Ｍｅはメチルである。）
本実施例で用いたギャップマーのうち、ウイングのヌクレオシドに式（ｂ）で示される２’-メトキシエチル（２’－Ｏ－ＭＯＥ）基を有する具体的なオリゴヌクレオチドは、上記のとおりＷ．Ｂｒａｄ Ｗａｎら、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．４２，Ｎｏ． ２２ １３４５６（２０１４）に記載される方法を参照して合成した。

【0087】

【化2】

（式中、Ｂａｓｅは、５－メチルシトシン（Ｃ）、チミン（Ｔ）、アデニン（Ａ）、またはグアニン（Ｇ）であり、Ｍｅはメチルである。）

【0088】

ウイングのヌクレオシドに式（ａ）で示される２’－ＯＭｅ基又は式（ｂ）で示される２’－Ｏ－ＭＯＥ基を有する２０ｍｅｒの被験対象のギャップマー（オリゴヌクレオチド）は、核酸自動合成機ＮＴＳ Ｍ－８－ＭＸ ＤＮＡ／ＲＮＡ（日本テクノサービス株式会社）を用いて、１μｍｏｌスケールで合成した。鎖長の伸長は標準的なホスホロアミダイトプロトコール（固相担体：Ｇｌｅｎ ＵｎｙＳｕｐｐｏｒｔ、硫化はＤＤＴＴ（［（Ｎ，Ｎ－Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌｉｄｅｎｅ）ａｍｉｎｏ］－３Ｈ－１，２，４－ｄｉｔｈｉａｚｏｌｉｎｅ－３－ｔｈｉｏｎｅ）等を使用、酸化は０．０２Ｍのヨウ素／テトロヒドロフラン：ピリジン：水＝７：１：２等を使用）にて実施し、末端の５’位の水酸基がジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）基で保護され、かつ３’位が固相に担持されたオリゴヌクレオチドを得た。続いて富士フィルム和光株式会社より入手したデブロッキング溶液－１で処理することにより、ＤＭＴｒ基を除去したのち、アンモニア処理することにより、目的物を固相担体から切り出した。溶媒を留去し、得られた粗生成物を逆相ＨＰＬＣにて精製することにより目的物を得た。

【0089】

＜実施例２：被験対象のギャップマー（オリゴヌクレオチド）の設計＞
被験対象のギャップマー（オリゴヌクレオチド）は、ヒトａｔｒｏｐｈｉｎ－１（ＡＴＮ１）（Ｇｅｎ Ｂａｎｋ：ＮＭ＿００１００７０２６、配列番号４７１）を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）として設計した。ＤＮＡの塩基で表記したオリゴヌクレオチドの配列を表１、表２、表３、表４に示す。

【0090】

表１及び表２中、オリゴヌクレオチドは全て５－１０－５のギャップマーであり、ヌクレオシド間の結合は全てホスホロチオエート（Ｐ＝Ｓ）である。また、表１の２’－ＯＭｅ基を有するギャップマーについて、ウイング部分のＴ（チミン）は、実際はＵ（ウラシル）である。また、表２の２’－Ｏ－ＭＯＥ基を有するギャップマーについて、ギャップ部分及びウイング部分のＣ（シトシン）は実際はメチルＣであり、ウイング部分のＴは実際はＴである。

【0091】

【表1】

【表2-1】

【表2-2】

【表2-3】

【表2-4】

【表2-5】

【表2-6】

【表2-7】

表３中、オリゴヌクレオチドは全て２’－Ｏ－ＭＯＥ基を有する５－１０－５のギャップマーであり、５’ウイング部分及び３’ウイング部分のヌクレオシド間の結合はホスホロチオエート（Ｐ＝Ｓ）またはホスホジエステル（Ｐ＝Ｏ）であり、ギャップ部分のヌクレオシド間の結合は全てホスホロチオエート（Ｐ＝Ｓ）である。表３中、ホスホジエステル（Ｐ＝Ｏ）である結合を＾で示す。また、ギャップ部分及びウイング部分のＣは実際はメチルＣであり、ウイング部分のＴは実際はＴである。

【表3】

表４中、オリゴヌクレオチドは全て２’－Ｏ－ＭＯＥ基を有する５－１０－５のギャップマーであり、５’ウイング部分及び３’ウイング部分のヌクレオシド間の結合はホスホロチオエート（Ｐ＝Ｓ）またはホスホジエステル（Ｐ＝Ｏ）であり、ギャップ部分のヌクレオシド間の結合は全てホスホロチオエート（Ｐ＝Ｓ）である。表４中、ホスホジエステル（Ｐ＝Ｏ）である結合を＾で示す。また、ギャップ部分及びウイング部分のＣは実際はメチルＣであり、ウイング部分のＴは実際はＴであり、３’ウイング部分の下線が引かれた塩基は配列番号１９６と相違する塩基である。

【表4】

【0092】

[試験例1] Ａ２０４ヒト横紋筋肉腫細胞株を用いたギャップマーのＡＴＮ－１遺伝子ノックダウン活性（阻害活性）測定
Ａ２０４細胞（ＡＴＣＣより入手）３．０×１０^５ｃｅｌｌｓに対して、表１または表２の被験対象のギャップマーまたは陽性対照のギャップマーを１μＭまたは２μＭの濃度で、ＳＦ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅ ４Ｄ－Ｎｕｃｌｅｏｆｅｃｔｏｒ（ＴＭ） Ｘ ＫｉｔＳを用いて、キットに添付のプロトコルに従って、４Ｄ－Ｎｕｃｌｅｏｆｅｃｔｏｒ（ＴＭ）により導入した。プログラムはＤＳ－１３０を用いた。導入後、細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（ＮＩＣＨＩＲＥＩ）及び１ｍＭ Ｌ－ｇｌｕｔａｍｉｎｅ（Ｇｉｂｃｏ）を含むＭｃＣｏｙ’ｓ ５Ａ Ｍｅｄｉｕｍ（ＳＩＧＭＡ）中、３７℃、５％ＣＯ_２条件下で一晩培養した。陽性対照のギャップマーには、予備試験（データ示さず）を行って活性が確認された、ウイングのヌクレオシドに２’－ＯＭｅ基を有するＯＭｅ－６（5’-AGAGACCTGGTCCAAGATTC-3’、配列番号４７２）またはウイングのヌクレオシドに２’－Ｏ－ＭＯＥ基を有するＮＲＨ－７１（5’-AGAGACCTGGTCCAAGATTC-3’、配列番号４７２）を用いた。両オリゴヌクレオチドはいずれも５－１０－５のギャップマーであり、ヌクレオシド間の結合は全てホスホロチオエート（Ｐ＝Ｓ）である。また、ＯＭｅ－６について、ウイング部分のＴ（チミン）は、実際はＵ（ウラシル）である。また、ＮＲＨ－７１について、ギャップ部分及びウイング部分のＣ（シトシン）は実際はメチルＣであり、ウイング部分のＴは実際はＴである。これらの陽性対照のギャップマーも、被験対象のギャップマーと同様に合成した。翌日に、細胞をＰＢＳ（ナカライテスク）で洗浄した後、１％の２－メルカプトエタノール（ナカライテスク）を含むＲＡ１（タカラバイオ）を添加して細胞を溶解させ、ＮｕｃｌｅｏＳｐｉｎ（Ｒ） Ｆｉｌｔｅｒ（タカラバイオ）上に回収した。遠心により不溶画分を除いたのち、ＮｕｃｌｅｏＳｐｉｎ（Ｒ） ＲＮＡ （タカラバイオ）に添付のプロトコルに従ってｔｏｔａｌ ＲＮＡを抽出した。抽出したｔｏｔａｌ ＲＮＡの濃度はＮａｎｏＤｒｏｐ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を用いて測定した。抽出したｔｏｔａｌ ＲＮＡ ２００ ｎｇに対し、Ｈｉｇｈ Ｃａｐａｃｉｔｙ ｃＤＮＡ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｋｉｔ（ａｐｐｌｉｅｄ ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）及びＫｉｔ付属のランダムプライマーを用いて逆転写（ＲＴ）反応を行った。具体的には、上記キットに添付のプロトコルに従って、反応液を調製した。サーマルサイクラーはＴａＫａＲａ ＰＣＲ Ｔｈｅｒｍａｌ Ｃｙｃｌｅｒ Ｄｉｃｅ Ｔｏｕｃｈ（タカラバイオ）を用いた。用いたＲＴ反応のプログラムは、以下の通りである。

【0093】

２５℃、１０分間：プライマーのアニーリング
３７℃、１２０分間：逆転写反応
８５℃、5分間：逆転写酵素不活性化
その後、Ｆａｓｔ ＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて、ＲＴ反応液を鋳型にｑＰＣＲを行い、Ａ２０４細胞で内在的に発現していたＡＴＮ１のＲＮＡ発現量を測定した。ｑＰＣＲ反応には、ＡＴＮ１内の２か所の配列（ｅｘｏｎ ４～ｅｘｏｎ ５，ｅｘｏｎ ６～ｅｘｏｎ
７）を鋳型として用いた。具体的には、上記キットに添付のプロトコルに従って、反応液を調製した。ｑＰＣＲは、ＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ６Ｆｌｅｘ Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ ＰＣＲ Ｓｙｓｔｅｍ（ａｐｐｌｉｅｄ ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いた。用いたｑＰＣＲのプログラムは、以下の通りである。

【0094】

５０℃、２分間；９５℃、１０分間：ポリメラーゼ活性化、ｃＤＮＡ熱変性
［９５℃、１５秒間；６０℃、１分間］×４０サイクル：ＰＣＲ増幅
９５℃、１５秒間；６０℃、１分間→９５℃、１５秒間（Ｍｅｌｔｉｎｇ Ｃｕｒｖｅ
０．０５℃／ｓ）：融解曲線解析
ＡＴＮ１ ＲＮＡの検出に用いたプライマーを表４に示す。ＡＴＮ１ ＲＮＡ発現量は、ハウスキーピング遺伝子のβ－ａｃｔｉｎ ＲＮＡ発現量で補正した。β－ａｃｔｉｎ
ＲＮＡの検出に用いたプライマーを表４に示す。ギャップマーを添加せず４Ｄ－Ｎｕｃｌｅｏｆｅｃｔｏｒ（ＴＭ）による導入操作のみを行った細胞のＡＴＮ１ ＲＮＡ発現量に対する阻害割合を、被験物質のギャップマー導入時のＡＴＮ１ ＲＮＡ発現量の比率から算出し、被験物質のギャップマーの阻害活性を解析した。結果を表５～９に示す。

【0095】

【表5-1】

【表5-2】

【表6-1】

【表6-2】

【表7】

【表8-1】

【表8-2】

【表9】

【表10-1】

【表10-2】

【表11-1】

【表11-2】

【表11-3】

【配列表】

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