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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-12-20
(45)【発行日】2025-01-06
(54)【発明の名称】がんの治療ための新規インターロイキン－２バリアント
(51)【国際特許分類】
C07K 14/55 20060101AFI20241223BHJP
C07K 19/00 20060101ALI20241223BHJP
A61K 38/20 20060101ALI20241223BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20241223BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20241223BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20241223BHJP
C07K 16/30 20060101ALN20241223BHJP
C12P 21/02 20060101ALN20241223BHJP
【ＦＩ】
C07K14/55 ZNA
C07K19/00
A61K38/20
A61K39/395 T
A61K39/395 N
A61P35/00
A61P43/00 111
C07K16/30
C12P21/02 C
【請求項の数】
18
(21)【出願番号】P 2021573421
(86)(22)【出願日】2020-06-13
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-08-15
(86)【国際出願番号】 US2020037644
(87)【国際公開番号】W WO2020252418
(87)【国際公開日】2020-12-17
【審査請求日】2023-06-12
(31)【優先権主張番号】62/947,806
(32)【優先日】2019-12-13
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/861,651
(32)【優先日】2019-06-14
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】520500417
【氏名又は名称】キュージーン インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】ＣＵＧＥＮＥ ＩＮＣ．
(74)【代理人】
【識別番号】110001302
【氏名又は名称】弁理士法人北青山インターナショナル
(72)【発明者】
【氏名】リ，ユエシェン
(72)【発明者】
【氏名】ルイ，リンユン
(72)【発明者】
【氏名】ス，ジン
【審査官】團野 克也
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０１８／１８４９６５（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２０１４－５００８６８（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００７－５２８７２８（ＪＰ，Ａ）
【文献】GHASEMI, R et al.，Selective targeting of IL-2 to NKG2D bearing cells for improved immunotherapy，Nat Commun，2016年09月21日，12878; pp.1-15
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
ＩＰＣ Ｃ０７Ｋ
ＤＢ名 ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＣＡＰＬＵＳ／ＭＥＤＬＩＮＥ／
ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０
（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
ＧｅｎＢａｎｋ／ＥＭＢＬ／Ｇｅｎｅｓｅｑ
Ｕｎｉｐｒｏｔ／Ｇｅｎｅｓｅｑ
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
単離されたＩＬ－２バリアントポリペプチドであって、前記ＩＬ－２バリアントポリペプチドが、配列番号３で表されるポリペプチドと比較して、より低いＴｒｅｇ活性を伴うＩＬ－２Ｒαへの結合の減少を示すが、ＩＬ－２Ｒβγ複合体への結合および活性化の能力を保持し、
前記ＩＬ－２バリアントポリペプチドが、配列番号３のアミノ酸残基の位置Ｐ６５およびＳ１２５における２つのアミノ酸置換を含み、前記アミノ酸置換が、配列番号３の６５位におけるＰ６５Ｈ、Ｐ６５Ｋ、Ｐ６５Ｎ、Ｐ６５Ｑ、Ｐ６５Ｒの置換、及び、１２５位におけるＳ１２５Ｉの置換からなる群から選択される；又は
前記ＩＬ－２バリアントポリペプチドが、配列番号３のアミノ酸残基の位置Ｌ１９、Ｐ６５およびＳ１２５における３つのアミノ酸置換を含み、前記アミノ酸置換が、配列番号３の１９位におけるＬ１９Ｈ、Ｌ１９Ｑ、Ｌ１９Ｙの置換、６５位におけるＰ６５Ｈ、Ｐ６５Ｋ、Ｐ６５Ｎ、Ｐ６５Ｑ、Ｐ６５Ｒの置換、及び、１２５位におけるＳ１２５Ｉの置換からなる群から選択される
ことを特徴とする単離されたＩＬ－２バリアントポリペプチド。
【請求項2】
配列番号４４～５１および配列番号１１１～１２０に記載のアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のＩＬ－２バリアントポリペプチド。
【請求項3】
配列番号３のアミノ酸残基の位置Ｐ６５およびＳ１２５における２つのアミノ酸置換を含む、請求項１～２のいずれか一項に記載のＩＬ－２バリアントポリペプチド。
【請求項4】
配列番号３のアミノ酸残基の位置Ｌ１９、Ｐ６５およびＳ１２５における３つのアミノ酸置換を含む、請求項１～２のいずれか一項に記載のＩＬ－２バリアントポリペプチド。
【請求項5】
配列番号３のＬ１９Ｈ、Ｐ６５ＱおよびＳ１２５Ｉの３つのアミノ酸置換を含む、請求項４に記載のＩＬ－２バリアントポリペプチド。
【請求項6】
配列番号３のＬ１９Ｑ、Ｐ６５ＱおよびＳ１２５Ｉの３つのアミノ酸置換を含む、請求項４に記載のＩＬ－２バリアントポリペプチド。
【請求項7】
１）請求項１～２に記載のいずれかに記載のＩＬ－２バリアントポリペプチドおよび２）異種タンパク質を含む単離された融合タンパク質であって、単量体または二量体のいずれかの形態である、単離された融合タンパク質。
【請求項8】
前記ＩＬ－２バリアントポリペプチドが、そのＮ末端アミノ酸において前記異種タンパク質のＣ末端アミノ酸に融合している、請求項７に記載の単離された融合タンパク質。
【請求項9】
前記ＩＬ－２バリアントポリペプチドが、ペプチドリンカーを通して、そのＮ末端アミノ酸において前記異種タンパク質のＣ末端アミノ酸に融合している、請求項８に記載の単離された融合タンパク質。
【請求項10】
前記ＩＬ－２バリアントポリペプチドが、そのＣ末端アミノ酸において前記異種タンパク質のＮ末端アミノ酸に融合している、請求項７に記載の単離された融合タンパク質。
【請求項11】
前記ＩＬ－２バリアントポリペプチドが、ペプチドリンカーを通して、そのＣ末端アミノ酸において前記異種タンパク質のＮ末端アミノ酸に融合している、請求項１０に記載の単離された融合タンパク質。
【請求項12】
前記異種タンパク質が、前記ＩＬ－２バリアントポリペプチドの循環半減期を増加させる、請求項７に記載の単離された融合タンパク質。
【請求項13】
前記異種タンパク質が、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）を標的とする抗体、抗体重鎖または軽鎖、抗体断片、タンパク質およびペプチドの形態でのターゲティング部分である、請求項７に記載の単離された融合タンパク質。
【請求項14】
前記異種タンパク質が、免疫チェックポイント調節因子に対する抗体または抗体断片である、請求項１３に記載の単離された融合タンパク質。
【請求項15】
前記抗体がＰｒｏｇｒａｍｍｅｄ Ｄｅａｔｈ－１（ＰＤ－１）アンタゴニスト抗体または抗体断片である、請求項１４に記載の単離された融合タンパク質。
【請求項16】
前記抗体が、配列番号１３８および１３９に記載の重鎖および軽鎖アミノ酸配列、配列番号１４０および１４１に記載の重鎖および軽鎖アミノ酸配列、配列番号１４２および１４３に記載の重鎖および軽鎖アミノ酸配列、配列番号１４４および１４５に記載の重鎖および軽鎖アミノ酸配列、ならびに配列番号１４６および１４７に記載の重鎖および軽鎖アミノ酸配列を含む抗体から選択されるアンタゴニストヒト化ＰＤ－１抗体である、請求項１５に記載の単離された融合タンパク質。
【請求項17】
薬剤的に許容できる担体と混合して、請求項１～１６のいずれか一項に記載の単離されたＩＬ－２バリアントポリペプチドまたは単離された融合タンパク質を含む、医薬組成物。
【請求項18】
対象におけるがんを治療するための、請求項１７に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【0001】
本出願は、２０１９年１２月１３日に出願された米国仮特許出願第６２／９４７，８０６号および２０１９年６月１４日に出願された米国仮特許出願第６２／８６１，６５１号の利益を主張するものであり、該仮特許出願はそれぞれ、参照によりその全体が本明細書に援用される。
【0002】
インターロイキン２（ＩＬ－２）はＴ細胞に関連して記述がなされた最初の増殖因子である。その発見以後、ＩＬ－２は、インビトロにおいてはＴ細胞の増殖および生存を促進することが示され（Ｓｍｉｔｈ、ＫＡ．（１９８８年）、Ｓｃｉｅｎｃｅ．、２４０巻、頁１１６９－７６）、Ｔ細胞とウイルス感染（Ｔ ｖｉｒａｌ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）（Ｂｌａｔｔｍａｎ、ＪＮら（２００３年）、Ｎａｔ Ｍｅｄ、９巻、頁５４０－７）やワクチン（Ｆｉｓｈｍａｎ、Ｍ．ら（２００８年）、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．、３１巻、頁７２－８０、Ｋｕｄｏ－Ｓａｉｔｏ、Ｃ．ら（２００７年）、Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．、５６巻、頁１８９７－９１０；Ｌｉｎ、ＣＴ．ら（２００７年）、Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｌｅｔｔ．、１１４巻、頁８６－９３）との関連においては免疫応答をブーストする能力が示されている。
【0003】
ＩＬ－２はがん治療で用いられている。組換えヒトＩＬ－２は転移性黒色腫および腎がんに対する効果の高い免疫療法であり、およそ１０％の患者で持続的な反応が見られる。しかし、半減期が短く、毒性が強いことで、ＩＬ－２の最適用量は制限を受けている。さらに、ＩＬ－２は、そのヘテロ三量体型受容体のＩＬ－２Ｒαβγに対して、より大きな親和性で結合するため、高レベルのＩＬ－２Ｒαを恒常的に発現している免疫抑制的な制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の優先的な増殖が起こる。Ｔｒｅｇの増殖はがん免疫療法にとってのＩＬ－２の望ましくない効果となる。その結果、ＩＬ－２を使用したがんの免疫療法の成功には、１）どうように副作用を抑えつつ、必要な場所で活性化させるか、および２）どのようにＴｒｅｇの刺激を抑える一方で、エフェクターＴ細胞を優先的に活性化させるかという２つの基本的な重要課題に取り組まなければならない。
【0004】
さらに最近になって、細胞傷害性のエフェクターＴ細胞を選択的に刺激するようにＩＬ－２を改変できることが分かった。様々なアプローチから、改善された選択的な免疫刺激能を有するＩＬ－２バリアントが生成されるに至った。これらのＩＬ－２バリアントのなかには、主に高親和性の受容体（α鎖、β鎖、およびγ鎖）によりシグナル伝達する能力を増強し、中間親和性の受容体（β鎖およびγ鎖）によりシグナル伝達する能力は増強しないように設計されたものもある。基本的な考え方としては、確認された毒性作用の原因であると考えられたＮＫ細胞におけるシグナル伝達は促進せずに、Ｔ細胞におけるシグナル伝達を促進することとした。この分野の発明としては以下のものがある：米国特許第７，１８６，８０４号、米国特許第７，１０５，６５３号、米国特許第６，９５５，８０７号、米国特許第５，２２９，１０９号、米国特許出願公開第２００５０１４２１０６号。これらの発明はいずれも、生体内で天然のＩＬ－２よりも高い治療有効性を有するＩＬ－２のバリアントに関するものではないことに留意することが重要である。
【0005】
要約すると、ＩＬ－２は、様々な細胞集団の生物活性に非常に関りがある、高度に多面的なサイトカインである。この特性は、ＩＬ－２を、免疫応答の制御における重要な交点とし、各治療法および複雑な免疫調節の魅力的な標的としている。さらに、受容体サブユニットに偏ったＩＬ－２バリアントを、ＩＬ－２によって媒介される選択的免疫調節を達成するように作製して、がん細胞を攻撃するＴｅｆｆ細胞を優先的に増殖および活性化し、一方ではＴｒｅｇ細胞の増殖および活性化を減少させることができる。
【発明の概要】
【0006】
１つの態様において、本発明は、ＩＬ－２Ｒαへの結合能力が減少または消失したＩＬ－２活性の選択的アゴニストであることを特徴とするＩＬ－２の変異バリアントの作製に関する。具体的には、これらのバリアントは、生体内でネイティブな制御性Ｔ細胞を増殖させる証明済みの能力に由来するネイティブなＩＬ－２による治で観察される制限を克服する方法をもたらすことになる。本発明は、変異している数個のアミノ酸を除いて、ヒトＩＬ－２とその一次配列を共有するポリペプチドに関する。導入された変異は、これらのポリペプチドのＴｒｅｇ細胞を刺激する能力を実質的に低下させ、ＩＬ－２により高い有効性を与える。さらに、導入された変異は、ＣＤ２５によって媒介されるＶＬＳおよびＣＤ２５によって媒介されるシンク効果を減少させると予想される。本発明は、変異している１～数個のアミノ酸を除いて、ヒトＩＬ－２とその一次配列を共有するポリペプチドに関する。本発明はまた、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の活性が望ましくないがんまたは感染症などの疾患の治療のために、単独で、またはワクチン、もしくは免疫チェックポイント阻害剤、もしくは腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）標的生物製剤と組み合わせて、または二機能性分子構築物の一部として、これらの変異バリアントを治療に使用することを含む。
【0007】
１つの態様において、本発明は、ＩＬ－２Ｒαへの結合能力の減少または消失にくわえて、ＩＬ－２Ｒβγ相互作用を減少させることによって全体的な効力を最適に調節したＩＬ－２活性の選択的アゴニストであることを特徴とするＩＬ－２の変異バリアントの作製に関する。導入された変異は、経路の過剰活性化を防ぎ、望ましくない「オンターゲット」であるが「標的組織外に対する」毒性を低減し、潜在的なシンクを減少させ、リンパ球の過剰刺激に伴う活性化誘導細胞疲弊を下げ、受容体媒介のＩＬ－２インターナリゼーションを軽減し、したがって、生体内での半減期を延長し、ゆっくりと持続する薬力学をもたらして、生体内分布、生体利用能、機能および抗腫瘍有効性を向上させる。また、本発明の発明者らは、ＩＬ－２Ｒαへの結合が減少／消失し、ＩＬ－２Ｒβγ活性が減弱したＩＬ－２バリアントの使用が、サイトカインと、著しく異なる効力および分子量を呈する抗体アームとの間の化学両論的バランスの確立を容易にして、最適な投薬およびを可能にし、各アームの機能を維持することを提案する。本発明は、変異している１～数個のアミノ酸を除いて、ヒトＩＬ－２とその一次配列を共有するポリペプチドに関する。本発明はまた、がんまたは感染症などの疾患の治療のために、単独で、またはワクチン、もしくは免疫チェックポイント阻害剤、もしくは腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）標的生物製剤と組み合わせて、または二機能性分子構築物の一部として、これらの変異バリアントを治療に使用することを含む。
【0008】
１つの態様において、本発明は、ＩＬ－２Ｒαへの結合能力の減少または消失にくわえて、ＩＬ－２Ｒβγ相互作用が減少したＩＬ－２活性の選択的アゴニストであることを特徴とするＩＬ－２の変異バリアントの作製に関する。導入された変異は、延長され、耐久性のある薬力学および潜在的に薬物動態をもたらす。さらに、導入された変異は、細胞疲弊および活性化によって誘導される細胞死を減少させ、耐久性のあるリンパ球応答性を増強する。結果として、導入された変異は、より少ない頻度の投与レジメンが可能にし、診療所での投与の利便性を提供する。また、物品コストの削減も予想される。本発明は、変異している１～数個のアミノ酸を除いて、ヒトＩＬ－２とその一次配列を共有するポリペプチドに関する。本発明はまた、がんまたは感染症などの疾患の治療のために、単独で、またはワクチン、もしくは免疫チェックポイント阻害剤、もしくは腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）標的生物製剤と組み合わせて、または二機能性分子構築物の一部として、これらの変異バリアントを治療に使用することを含む。
【0009】
１つの態様において、本発明は、ＩＬ－２Ｒαへの結合が消失し、野生型対応物とは比較にならない予想外の大きい程度でエフェクターＴおよびＮＫ細胞応答が強化されたＩＬ－２活性の選択的アゴニストであることを特徴とするＩＬ－２の変異バリアントの作製に関する。ＣＤ２５結合を消失させる変異は、ＣＤ２５またはＣＤ２５＋細胞へのシンクを減少させ、結果としてＩＬ－２Ｒβγへの利用可能性を増加させると予想される。受容体占有が高まることにより、活発な細胞傷害性細胞応答および強い腫瘍殺傷有効性が引き出される。本発明は、変異している１～数個のアミノ酸を除いて、ヒトＩＬ－２とその一次配列を共有するポリペプチドに関する。本発明はまた、がんまたは感染症などの疾患の治療のために、単独で、またはワクチン、もしくは免疫チェックポイント阻害剤、もしくは腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）標的生物製剤と組み合わせて、または二機能性分子構築物の一部として、これらの変異バリアントを治療に使用することを含む。
【0010】
本発明の１つの態様において、導入された変異は、ＩＬ－２Ｒα（ＣＤ２５）への結合能力は低下させたが、低レベルのＴｒｅｇ応答を保持した。残存する免疫制御性Ｔｒｅｇは、免疫カウンターバランスを可能にし、全身的な忍容性を向上させ、細胞毒性エフェクター細胞に対して過剰に傾斜しない免疫バランスを確保する。微調整されたＴｒｅｇ応答は、腫瘍殺傷有効性を損なわない状態にあるが、末梢性寛容を維持するのに十分な強さである。本発明は、変異している１～数個のアミノ酸を除いて、ヒトＩＬ－２とその一次配列を共有するポリペプチドに関する。本発明はまた、がんまたは感染症などの疾患の治療のために、単独で、またはワクチン、もしくは免疫チェックポイント阻害剤、もしくは腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）標的生物製剤と組み合わせて、または二機能性分子構築物の一部として、これらの変異バリアントを治療に使用することを含む。
【0011】
１つの態様において、本発明は、ＩＬ－２の変異バリアントの作製に関し、この変異体は、凝集の減少、発現の増加、製造可能性および開発適合性の向上を有し、例えば、Ｔｒｅｇ細胞を刺激する能力の実質的な低下、受容体の過剰活性化の減少、望ましくない「オンターゲット」であるが「標的組織外に対する」毒性の低減、生体内分布、生体利用能、機能および抗腫瘍有効性を向上させる薬力学の延長を含む特性の組み合わせをもつ。本発明は、変異している１～数個のアミノ酸を除いて、ヒトＩＬ－２とその一次配列を共有するポリペプチドに関する。本発明はまた、がんまたは感染症などの疾患の治療のために、単独で、またはワクチン、もしくは免疫チェックポイント阻害剤、もしくは腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）標的生物製剤と組み合わせて、または二機能性分子構築物の一部として、これらの変異バリアントを治療に使用することを含む。
【0012】
１つの態様において、本発明は、腎がんおよびメラノーマの治療のための臨床での高投与量ＩＬ－２に関連する血管漏出症候群（ＶＬＳ）などの重篤な毒性の低減を特徴とするＩＬ－２の変異バリアントの作製に関する。具体的には、導入された変異は、ＩＬ－２Ｒα（ＣＤ２５）との結合能力を大幅に低下させ、結果として、ＣＤ２５＋肺内皮細胞との結合を損ない、内皮細胞の損傷を防ぎ、ＶＬＳを大幅に減少させることが予想される。本発明は、変異している１～数個のアミノ酸を除いて、ヒトＩＬ－２とその一次配列を共有するポリペプチドに関する。本発明はまた、がんまたは感染症などの疾患の治療のために、単独で、またはワクチン、もしくは免疫チェックポイント調節因子、もしくは腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）標的生物製剤と組み合わせて、または二機能性分子構築物トの一部として、これらの変異バリアントを治療に使用して安全プロファイルを向上させることを含む。
【0013】
本発明は、がんの治療における、現在のＩＬ－２ベースの免疫調節戦略の実質的な改善を可能にする。具体的には、本明細書に記載の変異バリアントによる天然のＩＬ－２の置換は、細胞傷害性エフェクター細胞よりもＴｒｅｇ細胞を優先的に刺激しないこと、望ましくない「オンターゲット」であるが「標的組織外に対する」毒性の低減、過剰刺激に伴う細胞の消耗の最小化、および薬力学および潜在的に薬物動態の向上をもたらされることになる。変異により、ＣＤ２５＋肺内皮細胞への結合が損なわれ、その結果ＶＬＳが減少することが予想される。種々の実施形態において、ＩＬ－２バリアント（または変異体）は、配列番号３に記載の成熟ヒトＩＬ－２ポリペプチドの配列に由来するＩＬ－２バリアント（または変異体）の配列を含む。種々の実施形態において、ＩＬ－２バリアントはＩＬ－２アゴニストとしての機能を有する。種々の実施形態において、ＩＬ－２バリアントはＩＬ－２アンタゴニストとしての機能を有する。種々の実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、配列番号３１～６６、または配列番号１１１～１２０または配列番号４７のアミノ酸９～１３３、１０～１３３、および１１－１１３を含む。
【0014】
別の態様において、本発明のＩＬ－２バリアントは、少なくとも１つの異種タンパク質に取り付けられている。種々の実施形態において、Ｉｌ－２バリアントは、融合分子に延長された半減期を与える少なくとも１つのポリペプチドと融合している。そのようなポリペプチドとしては、ＩｇＧ Ｆｃまたは新生児Ｆｃ受容体に結合する他のポリペプチド、ヒト血清アルブミン、または血清中半減期が延長されたタンパク質に結合するポリペプチドが挙げられる。種々の実施形態において、ＩＬ－２バリアントはＩｇＧ Ｆｃ分子と融合している。種々の実施形態において、ＦｃドメインはヒトＩｇＧ Ｆｃドメインである。種々の実施形態において、Ｆｃドメインは、配列番号６に記載のヒトＩｇＧ１重鎖定常ドメイン配列に由来するものである。種々の実施形態において、Ｆｃドメインは、配列番号７に記載のアミノ酸配列を有するＦｃドメインである。種々の実施形態において、Ｆｃドメインは、配列番号８に記載のアミノ酸配列を有するＦｃドメインである。種々の実施形態において、Ｆｃドメインは、ヒトＩｇＧ２重鎖定常ドメイン配列に由来するものである。種々の実施形態において、Ｆｃドメインは、ヒトＩｇＧ４重鎖定常ドメイン配列に由来するものである。
【0015】
種々の実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、ＩｇＧ Ｆｃ領域のＮ末端またはＣ末端に連結させることができる。
【0016】
用語「Ｆｃ」は、単量体形態であっても多量体形態であってもよい、全長抗体の非抗原結合性断片の配列を含む分子または配列を指す。ネイティブＦｃのオリジナルとなる免疫グロブリン供給源は、ヒト由来のものが好ましく、当該技術分野で開示がなされた任意の免疫グロブリンであってよい。ネイティブＦｃは、共有結合的結合（すなわち、ジスルフィド結合）および非共有結合的結合により、連結されて二量体形態または多量体形態になり得る、単量体ポリペプチドから構成される。ネイティブＦｃ分子の単量体サブユニット間の分子間ジスルフィド結合の数は、クラス（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＥ）またはサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＡ１、ＩｇＧＡ２）に応じて、１～４の幅がある。ネイティブＦｃの１例として、ＩｇＧのパパイン分解から生じるジスルフィド結合二量体がある（Ｅｌｌｉｓｏｎら、（１９８２年）、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．、１０巻：頁４０７１－９）。用語「ネイティブＦｃ」とは、本明細書で使用される場合、単量体形態、二量体形態、および多量体形態の総称である。プロテインＡに対する結合部位、プロテインＧに対する結合部位、種々のＦｃ受容体に対する結合部位、および補体タンパク質に対する結合部位を含有するＦｃドメイン。
【0017】
種々の実施形態において、用語「Ｆｃバリアント」とは、ネイティブＦｃから改変を受けたが、サルベージ受容体であるＦｃＲｎに対する結合部位を尚も含んでいる、分子または配列を指す。国際公開第９７／３４６３１号（１９９７年９月２５日に公開）および国際公開第９６／３２４５８号には、例示的なＦｃバリアント、およびサルベージ受容体との相互作用に関する記載があり、当該国際公開は参照により本明細書に援用される。さらに、ネイティブＦｃは、本発明の融合分子には必要とされない構造的特徴または生物活性を与えることから、除去されてもよい部位を含む。すなわち、種々の実施形態においては、用語「Ｆｃバリアント」は、以下に影響または関与する１つまたは複数のネイティブＦｃ部位または残基を欠く分子または配列を含む：（１）ジスルフィド結合形成、（２）選択された宿主細胞との不適合性、（３）選択された宿主細胞における発現後のＮ末端の異種性、（４）グリコシル化、（５）補体との相互作用、（６）サルベージ受容体以外のＦｃ受容体への結合、または、（７）抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）。
【0018】
用語「Ｆｃドメイン」は、上記で定義された、ネイティブＦｃおよびＦｃバリアントの分子および配列を包含する。ＦｃバリアントおよびネイティブＦｃと同様、用語「Ｆｃドメイン」は、全長抗体から消化された、または組換え遺伝子発現もしくは他の手段で生成された、単量体形態または多量体形態の、分子を包含する。種々の実施形態において、「Ｆｃドメイン」とは、ヒンジ領域の全体または一部を通常含む、２つのＦｃドメイン単量体（配列番号６）からなる二量体を指す。種々の実施形態において、Ｆｃドメインはエフェクター機能を欠くように変異を受けていてもよい。種々の実施形態において、ＦｃドメインのＦｃドメイン単量体の各々は、ＦｃドメインとＦｃγ受容体との間の相互作用または結合を減少させるために、ＣＨ２抗体定常ドメインにアミノ酸置換を含む。種々の実施形態において、Ｆｃドメインの各サブユニットは、活性化性Ｆｃ受容体への結合性および／またはエフェクター機能を低減する３つのアミノ酸置換（Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、およびＧ２３７Ａ）を含む（配列番号７）。種々の実施形態において、Ｆｃドメインの各サブユニットは、活性化性Ｆｃ受容体への結合性および／またはエフェクター機能を低減する３つのアミノ酸置換（Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５ＡおよびＰ３２９Ｇ）を含む。
【0019】
種々の実施形態において、Ｆｃドメインは生体内半減期をさらに延長させるように変異を受けていてもよい。種々の実施形態において、Ｆｃドメインの各サブユニットは、ヒトＦｃＲｎに対する結合性を増強させる米国特許第７，６５８，９２１号で開示された３つのアミノ酸置換（Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、およびＴ２５６Ｅ）を含む。種々の実施形態において、Ｆｃドメインの各サブユニットは、米国特許第７，３７１，８２６号で開示されたアミノ酸置換（Ｎ４３４Ａ）を含む（配列番号８）。種々の実施形態において、Ｆｃドメインの各サブユニットは、ヒトＦｃＲｎに対する結合性を増強させる米国特許第８，５４６，５４３号に開示のアミノ酸置換Ｍ４２８ＬまたはＮ４３４Ｓのいずれかを含む。種々の実施形態において、半減期延長変異は、活性化性Ｆｃ受容体への結合性および／またはエフェクター機能を低減するアミノ酸置換と組み合わせることができる。
【0020】
種々の実施形態において、ＩＬ－２バリアントＦｃ融合タンパク質は、単量体型であることになり、すなわち、ＩＬ－２変異タンパク質分子を１つだけ含む。そのような実施形態において、融合タンパク質は、ＩＬ－２バリアントに連結されたヘテロ二量体Ｆｃ（例えば配列番号９に記載の配列を有するＫｎｏｂ－Ｆｃ）および対応するヘテロ二量体Ｆｃ（例えば、配列番号１０に記載の配列を有するＨｏｌｅ－Ｆｃ）。上記２つのＦｃ含有ポリペプチドのヘテロ二量体が形成された場合、得られるタンパク質は一価ＩＬ－２バリアントを含む。種々の実施形態において、一価ＩＬ－２ Ｆｃ融合タンパク質を作製するために使用されるヘテロ二量体Ｆｃドメインは、エフェクター機能が低下／消失し、半減期が延長されたＫｎｏｂ－Ｆｃドメイン（配列番号１３４）および減少した／が低下したＨｏｌｅ－Ｆｃドメイン（配列番号１３５）である。
【0021】
種々の実施形態において、本発明のＩＬ－２バリアントは、抗キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）抗体などの、融合分子に対して半減期の延長をもたらす抗体に取り付けることができる。そのような抗体は、外来抗原を認識し、より長い半減期を与えるが、ヒトにおいて生物学的機能も害も持たない。ＩｇＧクラスは、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＥまたはサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２）とすることができた。
【0022】
種々の実施形態において、本発明のＩＬ－２バリアント構築物は、抗体、抗体断片、タンパク質、または腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）などのがん組織に富む分子に結合するペプチドの形態のターゲティング部分を含む。
【0023】
ＴＡＡは、免疫応答が望まれる任意の分子、巨大分子、分子の組み合わせなどであり得る。ＴＡＡ、複数のポリペプチドサブユニットを含むタンパク質であり得る。例えば、タンパク質は、二量体、三量体、またはより高次の多量体であり得る。種々の実施形態において、タンパク質の２つ以上のサブユニットは、例えば、ジスルフィド結合などの共有結合で接続され得る。種々の実施形態において、タンパク質のサブユニットは、非共有相互作用と共に一緒に保持され得る。したがって、ＴＡＡは、それに対して当業者は免疫応答を誘導することを望む任意のペプチド、ポリペプチド、タンパク質、核酸、脂質、炭水化物、もしくは有機小分子、またはそれらの任意の組み合わせであり得る。種々の実施形態において、ＴＡＡは、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約４００、約５００、約６００、約７００、約８００、約９００または約１０００個のアミノ酸を含むペプチドである。種々の実施形態において、ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質は、一般的に注射によって対象に投与される分子である。
【0024】
種々の実施形態において、腫瘍特異的抗体または結合タンパク質は、遊離サイトカイン療法の全身毒性を回避しながら、それらがより最適な抗腫瘍免疫応答を刺激できる腫瘍部位などの疾患部位にＩＬ－２バリアントを誘導するターゲティング部分として機能する。ＩＬ－２フルアゴニストの場合、抗体－抗原ターゲティングよりもむしろ、ＩＬ－２－ＩＬ－２Ｒ相互作用が、典型的な抗体用量における、腫瘍細胞ではなくＩＬ－２受容体発現細胞への免疫サイトカインの局在を決定しうる。種々の実施形態において、ＩＬ－２Ｒαへの結合が減少／消失し、抗体融合タンパク質における効力が減弱したＩＬ－２バリアントの使用は、ＩＬ－２と標的抗体との間の化学量論的バランスの確立を容易にし、ＩＬ－２部分が経路の過剰活性化を引き起こさない一方で、抗体が十分な標的占有を達成できる最適な投薬を達成する。ＩＬ－２Ｒαへの結合が減少／消失し、ＩＬ－２抗体融合タンパク質の効力が減弱したＩＬ－２バリアントの使用は、抗体を介した腫瘍標的化をさらに増強し、末梢の活性化およびＡＩＣＤを最小限に抑え、抗原シンクを減少させ、抗体アームを介して腫瘍ターゲティングを促進する。
【0025】
種々の実施形態において、本発明のＩＬ－２変異体は、抗体、抗体断片、タンパク質、または免疫チェックポイント修飾因子を標的とするペプチドであるターゲティング／二重機能性部分に結合させることができる。
【0026】
多数の免疫チェックポイントタンパク質抗原が、様々な免疫細胞に発現していることが報告されており、例えば、ＳＩＲＰ（マクロファージ、単球、樹状細胞に発現）、ＣＤ４７（腫瘍細胞および他の細胞種に高発現）、ＶＩＳＴＡ（単球、樹状細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞に発現）、ＣＤ１５２（活性化ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞および制御性Ｔ細胞で発現）、ＣＤ２７９（腫瘍浸透リンパ球に発現、活性化Ｔ細胞（ＣＤ４とＣＤ８の両方）、制御性Ｔ細胞、活性化Ｂ細胞、活性化ＮＫ細胞、アレルギー性Ｔ細胞、単球、樹状細胞で発現）、ＣＤ２７４（Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、マクロファージ、血管内皮細胞、膵島細胞に発現）、ならびにＣＤ２２３（活性化Ｔ細胞、制御性Ｔ細胞、アレルギー性Ｔ細胞、ＮＫ細胞、ＮＫＴ細胞、および形質細胞様樹状細胞に発現）（例えばＰａｒｄｏｌｌ，Ｄ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ，１２：２５２－２６４，２０１２を参照）が含まれる。免疫チェックポイントタンパク質であると明らかにされている抗原に結合する抗体は、当業者に公知である。例えば、様々な抗ＣＤ２７６抗体が当該技術分野で記載されている（例えば米国特許出願公開第２０１２０２９４７９６号（Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ）およびそこに引用されている参考文献を参照）。様々な抗ＣＤ２７２抗体が当該技術分野で記載されている（例えば米国特許出願公開第２０１４００１７２５５号（Ｍａｔａｒａｚａ ｅｔ ａｌ）およびそこに引用されている参考文献を参照）。様々な抗ＣＤ１５２／ＣＴＬＡ－４抗体が当該技術分野で記載されている（例えば米国特許出願公開第２０１３０１３６７４９号（Ｋｏｒｍａｎ ｅｔ ａｌ）およびそこに引用されている参考文献を参照）。様々な抗ＬＡＧ－３／ＣＤ２２３抗体が当該技術分野で記載されている（例えば米国特許出願公開第２０１１０１５０８９２号（Ｔｈｕｄｉｕｍ ｅｔ ａｌ）およびそこに引用されている参考文献を参照）。様々な抗ＣＤ２７９（ＰＤ－１）抗体が当該技術分野で記載されている（例えば米国特許７，４８８，８０２号（Ｃｏｌｌｉｎｓ ｅｔ ａｌ）およびそこに引用されている参考文献を参照）。様々な抗ＣＤ２７４（ＰＤ－Ｌ１）抗体が当該技術分野で記載されている（例えば米国特許出願公開第２０１３０１２２０１４号（Ｋｏｒｍａｎ ｅｔ ａｌ）およびそこに引用されている参考文献を参照）。様々な抗ＴＩＭ－３抗体が当該技術分野で記載されている（例えば米国特許出願公開第２０１４００４４７２８号（Ｔａｋａｙａｎａｇｉ ｅｔ ａｌ）およびそこに引用されている参考文献を参照）。様々な抗Ｂ７－Ｈ４抗体が当該技術分野で記載されている（例えば米国特許出願公開第２０１１００８５９７０号（Ｔｅｒｒｅｔｔ ｅｔ ａｌ）およびそこに引用されている参考文献を参照）。ならびに様々な抗ＴＩＧＩＴ抗体が当該技術分野で記載されている（例えば米国特許出願公開第２０１８０１６９２３９Ａ１号（Ｇｒｏｇａｎ）およびそこに引用されている参考文献を参照）。これらの文献はそれぞれ、その中で教示されている特定の抗体や配列について、参照によりその全体が本明細書に援用される。
【0027】
種々の実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、免疫細胞の表面に存在する免疫チェックポイントタンパク質抗原への結合を示す抗体、抗体断片、またはタンパク質もしくはペプチドに融合させることができる。種々の実施形態において、免疫チェックポイントタンパク質抗原は、限定されないが、ＣＤ２７９（ＰＤ－１）、ＣＤ２７４（ＰＤＬ－１）、ＣＤ２７６、ＣＤ２７２、ＣＤ１５２、ＣＤ２２３（ＬＡＧ－３）、ＣＤ４０、ＳＩＲＰα、ＣＤ４７、ＯＸ－４０、ＧＩＴＲ、ＩＣＯＳ、ＣＤ２７、４－１ＢＢ、ＴＩＭ－３、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＴＩＧＩＴ、およびＶＩＳＴＡからなる群より選択される。
【0028】
種々の実施形態において、抗体はアンタゴニストＦＡＰ抗体または抗体断片である。種々の実施形態において、抗体は、配列番号１３６および１３７に記載の可変ドメイン配列を含むヒト化アンタゴニストＦＡＰ抗体である。種々の実施形態において、異種タンパク質は、免疫チェックポイント調節因子に対する抗体または抗体断片である。種々の実施形態において、抗体はアンタゴニストＰＤ－１抗体または抗体断片である。種々の実施形態において、抗体は、配列番号１３８および１３９、配列番号１４０および１４１、配列番号１４２および１４３、配列番号１４４および１４５、または配列番号１４６および１４７に記載の可変ドメイン配列を含むアンタゴニストＰＤ－１抗体である。種々の実施形態において、抗体は、配列番号１４８および１４９に記載の可変ドメイン配列を含むアンタゴニストヒトＰＤ－Ｌ１抗体である。種々の実施形態において、抗体は、配列番号１５０および１５１に記載の可変ドメイン配列を含むアンタゴニストＣＴＬＡ－４抗体である。種々の実施形態において、異種タンパク質は、リンカーおよび／またはヒンジリンカーペプチドによってＩＬ－２バリアントに結合している。リンカーまたはヒンジリンカーは、二次構造が比較的少ない、５個、１０個、１５個、２０個、３０個、４０個（またはその間の数字）、またはそれ以上のアミノ酸からなる人工配列であり得る。
【0029】
種々の実施形態において、異種タンパク質は、αヘリックス高次構造を示し、タンパク質ドメイン間の剛直なスペーサーとして働き得る、１０個、１５個、２０個、３０個、４０個（またはその間の数字）、またはそれ以上のアミノ酸からなる剛直なリンカーペプチドによって、ＩＬ－２バリアントに取り付けられている。
【0030】
別の態様において、ＩＬ－２バリアントは、米国特許第４，６４０，８３５号；同第４，４９６，６８９号；同第４，３０１，１４４号；同第４，６７０，４１７号；同第４，７９１，１９２号、または同第４，１７９，３３７号に記載の方法で、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、またはポリオキシアルキレンなどの種々のポリオールを含むがこれらに限定はされない、種々の非タンパク質性ポリマーに連結することができる。種々の実施形態において、ＩＬ－２バリアント内の種々の位置でアミノ酸置換をなし、ＰＥＧなどのポリマーの付加を促してもよい。種々の実施形態において、そのようなＰＥＧ化タンパク質は、非ＰＥＧ化タンパク質よりも、半減期が延長され、かつ／または免疫原性が低減され得る。
【0031】
種々の実施形態において、Ｉｌ－２バリアントは、Ｎ末端またはＣ末端において、ＩｇＧ Ｆｃもしくは新生児Ｆｃγ／受容体に結合する他のポリペプチド、ヒト血清アルブミン、または長期の血中半減期を有するタンパク質に結合するポリペプチド、または種々の非タンパク質性ポリマーに、非共有結合的または共有結合的に連結することができる。
【0032】
別の態様において、本開示は、ＩＬ－２バリアントを、薬剤的に許容できる担体と混合して含む医薬組成物を提供する。
【0033】
別の態様において、本開示は、対象におけるがんまたはがん転移を治療するための方法において、それを必要とする対象に治療有効量の本発明の医薬組成物を投与することを含む上記方法を提供する。１つの実施形態において、対象はヒト対象である。種々の実施形態において、がんは、膵がん、胃がん、肝臓がん、乳がん、卵巣がん、大腸がん、メラノーマ、白血病、骨髄異形成症候群、肺がん、前立腺がん、脳がん、膀胱がん、頭頸部がん、横紋筋肉腫から選択される。
【0034】
別の態様において、本開示は、対象におけるがんまたはがん転移を治療するための方法において、治療有効量の本発明の医薬組成物を、以下からなる群から選択される第２の治療方法と組み合わせて投与することを含む、上記方法を提供する：細胞障害性化学療法、免疫療法、小分子キナーゼ阻害剤標的療法、外科手術、放射線療法、および幹細胞移植。種々の実施形態において、併用療法は、治療有効量の免疫療法を対象に投与することを含み得るが、免疫療法としては、特定の腫瘍抗原に対する枯渇抗体（ｄｅｐｌｅｔｉｎｇ ａｎｔｉｂｏｄｙ）を用いた治療；抗体薬物複合体を用いた治療；ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＯＸ－４０、ＣＤ１３７、ＴＩＧＩＴ、ＧＩＴＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ－３、ＣＤ４７、ＳＩＲＰα、ＩＣＯＳ、およびＶＩＳＴＡなどの共刺激分子または共抑制分子（免疫チェックポイント）に対するアゴニスト抗体、アンタゴニスト抗体、または阻止抗体を用いた治療；ブリナツモマブなどの二重特異性Ｔ細胞誘導抗体（ＢｉＴＥ（登録商標））を用いた治療：ＴＮＦファミリー、ＩＬ－１、ＩＬ－４、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７、ＩＬ－２１、ＩＬ－２２、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、およびＩＦＮ－γなどの生物学的応答調節物質の投与を含む治療；シプロイセルＴなどの治療用ワクチンを用いた治療；樹状細胞ワクチンまたは腫瘍抗原ペプチドワクチンを用いた治療；キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）－Ｔ細胞を用いた治療；ＣＡＲ－ＮＫ細胞を用いた治療；腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を用いた治療；養子移植抗腫瘍Ｔ細胞（生体外で増殖されたかつ／またはＴＣＲトランスジェニック）を用いた治療；ＴＡＬＬ－１０４細胞を用いた治療；Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ：ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、およびＴＬＲ９）作用剤ＣｐＧおよびイミキモドなどの免疫刺激剤を用いた治療が挙げられるが、これらに限定はされず；上記の併用療法はエフェクター細胞による腫瘍細胞の殺傷を増大させ、すなわち、同時に投与された場合、ＩＬ－２バリアントと免疫療法との間には相乗作用が存在する。
【0035】
別の態様において、本開示は、がん治療用の医薬を調製するためのＩＬ－２バリアントの使用を提供する。
【0036】
別の態様において、本開示は、本開示のＩＬ－２バリアントをコードするポリヌクレオチドを含む単離された核酸分子を提供する。別の態様において、本開示は、本明細書に記載の核酸を含むベクターを提供する。種々の実施形態において、上記のベクターは発現ベクターである。別の態様において、本開示は、本開示の核酸を含む単離された細胞を提供する。種々の実施形態において、上記の細胞は、本開示の発現ベクターを含む宿主細胞である。別の態様において、上記のタンパク質またはポリペプチドの発現を促進する条件下で上記の宿主細胞を培養することによる、ＩＬ－２バリアントの作製方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【0037】
【図1】図１は、例示的なＩＬ－２バリアントＦｃ融合タンパク質Ｐ－０６３５（１Ａ）およびＰ－０７０４（１Ｂ）のＳＤＳ－ＰＡＧＥ（非還元条件下（レーン１）および還元条件下（レーン２））によって決定された純度ならびにＳＥＣ－ＨＰＬＣによって評価された単量体の％割合を示す。Ｐ－０６３５およびＰ－０７０４は、野生型ＩＬ－２における同じアミノ酸置換Ｐ６５Ｒを共有する。Ｐ－０６３５は、ホモ二量体Ｆｃに融合した二価ＩＬ－２バリアントを含み、一方でＰ－０７０４は、ノブ・イントゥ・ホール（ｋｎｏｂ－ｉｎｔｏ－ｈｏｌｅ）ヘテロ二量体Ｆｃに融合した一価ＩＬ－２バリアントを含む。
【図3】図３は、ＥＬＩＳＡにおけるＩＬ－２ＲαへのＩＬ－２ Ｆｃ融合タンパク質の結合強度に対するＩＬ－２価の影響を示す。Ｐ－０５３１およびＰ－０６８９は、野生型ＩＬ－２における同じ開発適合性改善アミノ酸置換Ｓ１２５Ｉを共有する。Ｐ－０５３１は、ホモ二量体Ｆｃに融合した二価ＩＬ－２バリアントを含み、一方でＰ－０６８９は、ノブ・イントゥ・ホールヘテロ二量体Ｆｃに融合した一価ＩＬ－２バリアントを含む。
【図4】図４は、ＥＬＩＳＡにおけるＩＬ－２ＲαへのＩＬ－２バリアントＦｃ融合体の結合強度に対する様々な変異の影響を示す。（４Ａ）ＩＬ－２バリアントＦｃ融合体はＴ４１へのアミノ酸置換を含み、（４Ｂ）ＩＬ－２バリアントＦｃ融合体はＹ１０７へのアミノ酸置換を含み、（４Ｃおよび４Ｄ）ＩＬ－２バリアントＦｃ融合体はＲ３８へのアミノ酸置換を含む。
【図7】図７は、ＥＬＩＳＡにおけるＩＬ－２ＲαへのＩＬ－２バリアントＦｃ融合体の結合強度に対する様々なＩＬ－２ Ｐ６５置換の影響を示す。（７Ａ～７Ｂ）ＩＬ－２Ｐ６５置換はＩＬ－２Ｒαへの結合の増強をもたらし、（７Ｃ）ＩＬ－２Ｐ６５置換はＩＬ－２Ｒαへの結合の減少をもたらし、（７Ｄ）ＩＬ－２Ｐ６５置換はＩＬ－２Ｒαへの結合の完全な消失をもたらした。
【図8】図８は、ＥＬＩＳＡにおけるＩＬ－２Ｒαへの結合強度に対するＩＬ－２アミノ酸置換の組み合わせの効果を示す。（８Ａ）ＩＬ－２Ｒαへの結合強度に対するＩＬ－２ Ｆ４２Ａ置換の影響、（８Ｂ）Ｆ４２ＡおよびＣＤ２５破壊置換Ｅ６２Ｆの組み合わせは、ＩＬ－２Ｒαへの結合の完全な消失をもたらし、（８Ｃ）Ｆ４２ＡおよびＣＤ２５破壊置換Ｐ６５Ｈの組み合わせは、ＩＬ－２Ｒαへの結合の完全な消失をもたらした。
【図9】図９は、ヒトＰＢＭＣアッセイにおける野生型融合タンパク質（Ｐ－０５３１）および基準タンパク質（Ｐ－０５５１）と比較した、ＣＤ４＋Ｔｒｅｇ細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化の用量依存的誘導に対するＩＬ－２変異体Ｆｃ融合タンパク質の異なる効果を示す。ＩＬ－２バリアントのパネルは、ＩＬ－２Ｒαへの結合の増強、減少、また消失をもたらすＣＤ２５干渉変異を含む。
【図10】図１０は、野生型ＩＬ－２融合タンパク質Ｐ－０５３１、および基準タンパク質Ｐ－０５５１と比較して、ＥＬＩＳＡにおけるＩＬ－２バリアントＦｃ融合タンパク質のパネルのＩＬ－２Ｒβγへの結合の完全な保存を示す。ＩＬ－２バリアントのパネルは、ＩＬ－２Ｒαへの結合の増強、減少、また消失をもたらすＣＤ２５干渉変異を含む。
【図11】図１１は、ＩＬ－２バリアントＦｃ融合タンパク質のパネルが、ヒトＰＢＭＣ中のＣＤ８＋Ｔ細胞（１１Ａ）およびＮＫ細胞（１１Ｂ）のＫｉ６７発現の誘導において同等の活性を示したことを示す。ＩＬ－２バリアントのパネルは、ＩＬ－２Ｒαへの結合の増強、減少、また消失をもたらすＣＤ２５干渉変異を含む。野生型ＩＬ－２融合タンパク質Ｐ－０５３１および基準タンパク質Ｐ－０５１１を比較のために含めた。
【図12】図１２は、ヒトＰＢＭＣのＣＤ８＋Ｔ細胞でＫｉ６７発現を誘導する活性に対するＩＬ－２価数の影響を示す。Ｐ－０５３１およびＰ－０６８９は、野生型ＩＬ－２ Ｆｃ融合タンパク質の二価および一価の対応物である。Ｐ－０６３５およびＰ－０７０４は、ＩＬ－２ Ｐ６５Ｒ Ｆｃ融合体の二価および一価の相当物である。
【図13】図１３は、その野生型の対応物と比較して、ＣＤ４＋Ｔ細胞でｐＳＴＡＴ５発現を誘導する活性に対する様々なＩＬ－２Ｒβ／γｃ調節アミノ酸置換またはＮ末端欠失の影響を示す。（１３Ａ）ＩＬ－２変異体、（１３Ｂ～１３Ｃ）アミノ酸置換を位置Ｄ２０にもつＩＬ－２変異体、（１３Ｄ）ＩＬ－２ Ｑ１２６Ｅ変異、および（１３Ｅ）Ｎ末端アミノ酸が欠失したＩＬ－２変異体。
【図14】図１４は、ＥＬＩＳＡにおけるＩＬ－２Ｒβγへの結合強度（１４Ａ）およびヒトＰＢＭＣ中のＣＤ８＋Ｔ細胞でのＫｉ６７発現を誘導する活性（１４Ｂ）に対するＩＬ－２Ｒβまたはγｃ破壊アミノ酸置換の影響を示す。Ｐ－０６８９は一価の野生型ＩＬ－２ Ｆｃ融合タンパク質であり、Ｐ－０７０４は、もはやＩＬ－２Ｒαに結合できないが、二量体ＩＬ－２Ｒβγ受容体に対して完全な親和性と機能的活性を保持する一価のＩＬ－２ Ｐ６５Ｒ Ｆｃ融合体である。
【図15】図１５は、ヒトＰＢＭＣ中のＣＤ８＋Ｔ細胞（１５Ａ）、ＮＫ細胞（１５Ｂ）、およびＣＤ４＋Ｔ細胞（１５Ｃ）でのＫｉ６７発現を誘導するＩＬ－２バリアントＦｃ融合体の活性に対する様々なＩＬ－２Ｒβ破壊アミノ酸変化の影響を示す。Ｐ－０７０４と基準分子（Ｐ－０５５１の単量体型）は比較のために含めた。
【図16】図１６は、Ｂａｌｂ／Ｃマウスへの単回注射後の末梢血におけるＴｒｅｇ（１６Ａ）、ＣＤ８＋Ｔ（１６Ｂ）、およびＮＫ細胞（１６Ｃ）の増殖に対するＰ－０７０４の時間依存的効果を示す。Ｐ－０７０４は一価のＩＬ－２ Ｐ６５Ｒ Ｆｃ融合体である。Ｐ－０６８９は一価の野生型ＩＬ－２ Ｆｃ融合タンパク質であり、比較のために含めた。ＦＡＣＳ分析によるリンパ球表現型検査のために３日目と５日目に採血した。
【図17】図１７は、ヒトＰＢＭＣアッセイにおけるＣＤ４＋Ｔｒｅｇ（１７Ａ）、ＣＤ８＋Ｔ（１７Ｂ）、およびＮＫ細胞（１７Ｃ）におけるＳＴＡＴ５リン酸化の用量依存的誘導に対する融合形式の影響を示す。Ｐ－０７０４は一価のＩＬ－２ Ｐ６５Ｒ Ｆｃ融合体であり、Ｐ－０８０３は同じＩＬ－２部分をもつ抗体融合体である。
【図18】図１８は、ヒトＰＢＭＣアッセイにおける、ＩＬ－２の差動効果バリアント野生型融合タンパク質（Ｐ－０８３７）と比較した、ＣＤ４＋Ｔｒｅｇ細胞（１８Ａ）、ＣＤ８＋Ｔ（１８Ｂ）、およびＮＫ細胞（１８Ｃ）におけるＳＴＡＴ５リン酸化の用量依存的誘導に対するＩＬ－２バリアント抗体融合タンパク質の区別のある効果の違いを示す。Ｐ－０８３８はＩＬ－２Ｒαへの結合能力を著しく低下させるＩＬ－２ Ｐ６５Ｑ変異をもち、Ｐ－０７８２はＩＬ－２Ｒαへの結合が消失したＩＬ－２Ｐ６５Ｒ部分を有する。
【図19】図１９は、ヒトＰＢＭＣ中のＣＤ８＋Ｔ（１９Ａ）およびＮＫ（１９Ｂ）でのＳＴＡＴ５リン酸化の刺激、ならびにＣＤ８＋Ｔ（１９Ｃ）およびＮＫ（１９Ｄ）細胞のＫｉ６７発現の誘導におけるＩＬ－２バリアント抗体融合体の活性に対するＩＬ－２Ｒβ調節アミノ酸変化の影響を示す。３つの化合物はすべてＩＬ－２部分にＰ６５Ｒ変異を含み、Ｐ－０７８６およびＰ－０７８３は、それぞれ追加のＩＬ－２Ｒβ破壊変異Ｌ１９ＱおよびＬ１９Ｈを含む。
【図20】図２０は、ヒトＰＢＭＣアッセイにおける、ＣＤ４＋Ｔｒｅｇ（２０Ａ）、ＣＤ８＋Ｔ（２０Ｂ）、およびＮＫ細胞（２０Ｃ）に対するＳＴＡＴ５リン酸化の刺激、ならびにＣＤ８＋Ｔ（２０Ｄ）およびＮＫ細胞（２０Ｅ）に対するＫｉ６７発現の誘導におけるＩＬ－２バリアント抗体融合体の活性に対するＩＬ－２Ｒβ調節アミノ酸変化の影響を示す。３つの化合物Ｐ－０８３８、Ｐ－０７９０、およびＰ－０７８７はすべて、ＩＬ－２部分にＰ６５Ｑ変異を含み、Ｐ－０７９０およびＰ－０７８７は、それぞれ追加のＩＬ－２Ｒβ調節変異Ｌ１９ＱおよびＬ１９Ｈを含む。Ｐ－０８３７は野生型ＩＬ－２融合対応物である。
【図21】図２１は、増殖中のＣＴＬＬ－２細胞におけるＩＬ－２バリアント抗体融合体の活性に対するＩＬ－２Ｒβ調節アミノ酸の変化の影響を示す。Ｐ－０７８２、Ｐ－０７８３、およびＰ－０７８６はすべてＩＬ－２部分にＰ６５Ｒ変異を含み、Ｐ－０７８６およびＰ－０７８３はそれぞれ追加のＩＬ－２Ｒ調節変異Ｌ１９ＱおよびＬ１９Ｈを含む。Ｐ－０８３７は野生型ＩＬ－２融合体対応物である。
【図22】図２２は、ＥＬＩＳＡにおける抗体アームへの直接結合（２２Ａ）およびリガンド競合阻害（２２Ｂ）に対するＩＬ－２バリアントの融合体の最小限の影響を示し、同様に、ＩＬ－２バリアントヒトＰＤ－１抗体ＩＬ－２は、ＦＡＣＳ分析で分析した細胞表面に発現したＰＤ１に対して親抗体と同様の結合を示した（図２２Ｃ）。Ｐ－０７９５は、ヒトＰＤ－１アンタゴニスト抗体であり、Ｐ－０８８０、Ｐ－０８０３、およびＰ－０８８５は、Ｐ－０７９５の重鎖のＣ末端に共有結合した単量体ＩＬ－２ Ｐ６５Ｒバリアントを有する。Ｐ－０８０３およびＰ－０８８５は同じＩＬ－２ Ｐ６５Ｒ／Ｓ１２５Ｉ置換を共有するが、リンカーが異なる（それぞれ（Ｇ３Ｓ）２および（Ｇ４Ｓ）３）。Ｐ－０８８５は１つの追加のＬ１９Ｑ変異を含む。Ｐ－０７０４およびＰ－０８５９は、それぞれＰ－０８８０とＰ－０８８５のＦｃ融合体対応物である。
【図23】図２３は、ヒトＰＢＭＣ中のＣＤ４＋Ｔｒｅｇ（２３Ａおよび２３Ｂ）、ＣＤ８＋Ｔ（２３Ｃおよび２３Ｄ）、およびＮＫ細胞（２３Ｅおよび２３Ｆ）におけるＳＴＡＴ５リン酸化の用量依存的誘導に対するＩＬ－２バリアント抗体融合タンパク質の効果の違いを示す。Ｐ－０８０３およびＰ－０８０４は、それぞれＰ６５ＲおよびＬ１９Ｈ／Ｐ６５Ｒ変異をもつＩＬ－２バリアントヒトＰＤ－１抗体融合タンパク質である。Ｐ－０７８２は、ＩＬ－２ Ｐ６５ＲサロゲートマウスＰＤ－１抗体融合体であり、Ｐ－０７８３はＰ－０７８２と比較して追加のＬ１９Ｈ変異を含む。
【図24】図２４は、プロテインＡ精製後のＩＬ－２バリアントヒトＰＤ－１抗体融合タンパク質、Ｐ－０８４０（２４Ａ）、Ｐ－０８４１（２４Ｂ）、Ｐ－０８０３（２４Ｃ）、およびＰ－０８８０（２４Ｄ）のサイズ排除クロマトグラムを示す。
【図25】図２５は、ヒトＰＢＭＣアッセイにおけるＣＤ８＋Ｔ（２５Ａおよび２５Ｂ）、およびＮＫ細胞（２５Ｃおよび２５Ｄ）でのＳＴＡＴ５リン酸化の用量依存的誘導に対するＩＬ－２バリアント抗体融合タンパク質のリンカー長の影響を示す。Ｐ－０８４０およびＰ－０８４１はともに、ＩＬ－２ Ｌ１９Ｑ／Ｐ６５ＱバリアントヒトＰＤ－１抗体融合タンパク質であり、Ｐ－０８４０は（Ｇ３Ｓ）２リンカーを含み、Ｐ－０８４１は（Ｇ４Ｓ）３リンカーを有する。同様に、Ｐ－０８０３およびＰ－０８８０はＩＬ－２ Ｐ６５ＲバリアントヒトＰＤ－１抗体融合タンパク質であり、Ｐ－０８０３は（Ｇ３Ｓ）２リンカーを含み、一方でＰ－０８８０は（Ｇ４Ｓ）３リンカーを有する。
【図26】図２６は、ヒトＰＢＭＣにおいてＣＤ８＋Ｔ（２６Ａ）およびＮＫ細胞（２６Ｂ）でのＳＴＡＴ５リン酸化を刺激し、ＣＤ８＋Ｔ（２６Ｃ）およびＮＫ細胞（２６Ｄ）でのＫｉ６７発現を誘導する際のＩＬ－２バリアントヒトＰＤ－１抗体融合体の活性に対するＩＬ－２Ｒ調節アミノ酸変化の影響を示す。３つの化合物、Ｐ－０８８０、Ｐ－０８８５、およびＰ－０８８２はすべて、Ｐ６５Ｒ変異をＩＬ－２部分に含み、Ｐ－０８８５およびＰ－０８８２は、さらなるＩＬ－２Ｒβ調節変異Ｌ１９ＱおよびＬ１９Ｈをそれぞれ含む。Ｐ－０８４９は野生型ＩＬ－２融合体対応物である。化合物はすべて、ＰＤ－１抗体重鎖とＩＬ－２をつなぐ（Ｇ４Ｓ）３リンカーを有する。
【図27】図２７は、Ｃ５７ＢＬ６マウスに単回注射した後の、ＣＤ８＋Ｔ細胞（２７Ａ）、およびＮＫ細胞（２７Ｂ）におけるＫｉ６７発現に対するＩＬ－２バリアントサロゲートマウスＰＤ－１抗体融合タンパク質Ｐ－０７８２、Ｐ－０８３８、Ｐ－０７８１（基準）、およびＰ－０８３７の時間依存的効果、ならびにＣＤ８（２７Ｃ）およびＮＫ細胞（２７Ｄ）の細胞増殖に対する影響を示す。細胞増殖はベースラインに対する細胞数の倍率変化で表した。Ｐ－０７８２はＩＬ－２部分にＰ６５Ｒ変異を含み、Ｐ－０８３８はＰ６５Ｑ変異を含み、Ｐ－０７８１は、ＩＬ－２Ｒαへの結合が消失した基準ＩＬ－２バリアントをもち、Ｐ－０８３７は野生型ＩＬ－２融合体対応物である。
【図28】図２８は、Ｃ５７ＢＬ６マウスにおける単回注射後の、ＣＤ８＋Ｔ（２８Ａ）、およびＮＫ細胞（２８Ｂ）におけるＫｉ６７発現に対するＩＬ－２バリアントサロゲートマウスＰＤ－１抗体融合タンパク質Ｐ－０７８６の時間および用量依存的効果、ならびにＣＤ８（２８Ｃ）およびＮＫ細胞（２８Ｄ）の細胞増殖に対する影響を示す。細胞増殖はベースラインに対する細胞数の倍率変化で表した。Ｐ－０７８６は、ＩＬ－２Ｒαへの結合を消失させ、全体的な効力を低下させるＬ１９Ｑ／Ｐ６５Ｒ変異を含む。野生型ＩＬ－２融合体対応物であるＰ－０８３７を比較のために含めた。
【図29】図２９は、Ｃ５７ＢＬ６マウスにおける単回注射後の、ＣＤ８＋Ｔ（２９Ａ）、およびＮＫ細胞（２９Ｂ）におけるＫｉ６７発現に対するＩＬ－２バリアントサロゲートマウスＰＤ－１抗体融合タンパク質Ｐ－０７８３の時間および用量依存的効果、ならびにＣＤ８（２９Ｃ）およびＮＫ細胞（２９Ｄ）の細胞増殖に対する影響を示す。細胞増殖は、ベースラインに対する細胞数の倍率変化で表した。Ｐ－０７８３は、ＩＬ－２Ｒαへの結合を消失させ、全体的な効力を低下させるＬ１９Ｈ／Ｐ６５Ｒ変異を含む。野生型ＩＬ－２融合体対応物であるＰ－０８３７を比較のために含めた。
【図30】図３０は、ＩＬ－２バリアントサロゲートマウスＰＤ－１抗体融合タンパク質、Ｐ－０７８２、Ｐ－０７８６、およびＰ－０７８３を投与されたＣ５７ＢＬ／６マウスにおける体重変化を示す。化合物はすべて、ＩＬ－２部分にＰ６５Ｒ変異を含み、Ｐ－０７８１はＩＬ－２Ｒαへの結合を消失させた基準ＩＬ－２バリアントをもち、Ｐ－０７８６およびＰ－０７８３は、追加のＩＬ－２Ｒβ破壊変異Ｌ１９ＱおよびＬ１９Ｈをそれぞれ含む。データは平均値±ＳＥＭとして表されている。
【図31】図３１は、Ｑ７Ｄ反復投薬スケジュール後の皮下Ｂ１６Ｆ１０マウスメラノーマ腫瘍モデルにおけるＩＬ－２バリアントサロゲートマウスＰＤ－１抗体融合タンパク質の抗腫瘍有効性（３１Ａ）および体重変化（３１Ｂ）を示す。３つの抗体融合タンパク質はすべて、ＩＬ－２Ｒαへの結合を損なうＩＬ－２Ｌ６５Ｑ変異を含み、Ｐ－０７９０およびＰ－０７８７は、全体的な効力をさらに調節するための、それぞれ追加のＬ１９ＱおよびＬ１９Ｈ変異を含む。データは平均値±ＳＥＭとして表されている。
【図32】図３２は、Ｑ７Ｄ反復投薬スケジュール後の皮下Ｂ１６Ｆ１０マウスメラノーマ腫瘍モデルにおける２つの投与量でのＰ－０７８７の抗腫瘍有効性（３２Ａ）および体重変化（３２Ｂ）を示す。Ｐ－０７８７は、ＩＬ－２バリアントサロゲートマウスＰＤ－１抗体融合タンパク質であり、Ｌ１９Ｈ／Ｐ６５Ｑ変異を含む。データは平均値±ＳＥＭとして表されている。
【発明を実施するための形態】
【0038】
本発明は、１個～数個のアミノ酸が変異していることを除き、ヒトＩＬ－２と一次配列を共有している、ポリペプチドに関する。ＩＬ－２バリアントは、これらのポリペプチドのＴｒｅｇ細胞を刺激する能力を実質的に低下させ、腫瘍の治療においてそれらポリペプチドをより効果的にする変異を含んでいる。また、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の活性が望ましくないがんや感染症などの疾患の治療のために、単独、またはワクチン、ＴＡＡ標的生物製剤、もしくは免疫チェックポイントブロッカーと組み合わせて、または二機能性分子構築体の構成要素として使用する、これらの変異バリアントの治療用途も含まれる。別の態様において、本発明は、本開示のポリペプチドを含む医薬組成物に関する。最後に、本発明は、がんおよび種々の感染症に対する免疫系の選択的調節効果による、本開示のポリペプチドおよび医薬組成物の治療用途に関する。
【0039】
定義
本明細書において、「ポリペプチド」、「ペプチド」、および「タンパク質」という用語は同義的に使用されており、アミノ酸残基のポリマーを指している。種々の実施形態において、「ペプチド」、「ポリペプチド」、および「タンパク質」は、α炭素同士がペプチド結合を通じて連結されているアミノ酸鎖である。鎖の一方の末端（アミノ末端）の末端アミノ酸はすなわち遊離アミノ基を有しており、一方、鎖の他方の末端（カルボキシ末端）の末端アミノ酸は遊離カルボキシル基を有している。本明細書で使用される場合、用語「アミノ末端」（Ｎ末端と省略）は、ペプチドのアミノ末端のアミノ酸上の遊離α－アミノ基を指すか、あるいは、ペプチド内の任意の他の場所のアミノ酸のα－アミノ基（ペプチド結合に参加している場合のアミノ基）を指す。同様に、用語「カルボキシ末端」は、ペプチドのカルボキシ末端の遊離カルボキシル基、またはペプチド内の任意の他の場所のアミノ酸のカルボキシル基を指す。ペプチドは、実質的に任意のポリアミノ酸も包含し、ペプチド模倣薬が挙げられるがこれに限定はされず、例えば、アミノ酸同士がアミド結合ではなくエーテルによって連結されているものなどである。
本明細書において、「ポリペプチド」、「ペプチド」、および「タンパク質」という用語は同義的に使用されており、アミノ酸残基のポリマーを指している。種々の実施形態において、「ペプチド」、「ポリペプチド」、および「タンパク質」は、α炭素同士がペプチド結合を通じて連結されているアミノ酸鎖である。鎖の一方の末端（アミノ末端）の末端アミノ酸はすなわち遊離アミノ基を有しており、一方、鎖の他方の末端（カルボキシ末端）の末端アミノ酸は遊離カルボキシル基を有している。本明細書で使用される場合、用語「アミノ末端」（Ｎ末端と省略）は、ペプチドのアミノ末端のアミノ酸上の遊離α－アミノ基を指すか、あるいは、ペプチド内の任意の他の場所のアミノ酸のα－アミノ基（ペプチド結合に参加している場合のアミノ基）を指す。同様に、用語「カルボキシ末端」は、ペプチドのカルボキシ末端の遊離カルボキシル基、またはペプチド内の任意の他の場所のアミノ酸のカルボキシル基を指す。ペプチドは、実質的に任意のポリアミノ酸も包含し、ペプチド模倣薬が挙げられるがこれに限定はされず、例えば、アミノ酸同士がアミド結合ではなくエーテルによって連結されているものなどである。
【0040】
本開示のポリペプチドは、例えば、（１）タンパク質分解に対する感受性の低減、（２）酸化に対する感受性の低減、（３）タンパク質複合体形成を目的とした結合親和性の変化、（４）結合親和性の変化、および、（５）他の物理化学的特性または機能特性の付与または改変など、いかなる方法およびいかなる理由で改変されたポリペプチドも包含する。
【0041】
アミノ酸の「置換」とは、本明細書で使用される場合、親ポリペプチド配列内の特定位置のあるアミノ酸の、異なるアミノ酸との、ポリペプチドにおける置換を指す。アミノ酸置換は、当該技術分野において周知の遺伝学的手法または化学的手法を用いて生じさせることができる。例えば、天然配列に（例えば、分子間接触を形成しているドメインの外側のポリペプチド部分に）、単一のアミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）がなされていてもよいし、複数のアミノ酸置換がなされていてもよい。「保存的アミノ酸置換」とは、ポリペプチド内の、あるアミノ酸の、機能的に類似したアミノ酸との置換を指す。下記の６つのグループはそれぞれ、互いに保存的置換であるアミノ酸を含んでいる。：
１）アラニン（Ａ）、セリン（Ｓ）、およびスレオニン（Ｔ）
２）アスパラギン酸（Ｄ）、およびグルタミン酸（Ｅ）
３）アスパラギン（Ｎ）、およびグルタミン（Ｑ）
４）アルギニン（Ｒ）、およびリジン（Ｋ）
５）イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、およびバリン（Ｖ）
６）フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、およびトリプトファン（Ｗ）
１）アラニン（Ａ）、セリン（Ｓ）、およびスレオニン（Ｔ）
２）アスパラギン酸（Ｄ）、およびグルタミン酸（Ｅ）
３）アスパラギン（Ｎ）、およびグルタミン（Ｑ）
４）アルギニン（Ｒ）、およびリジン（Ｋ）
５）イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、およびバリン（Ｖ）
６）フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、およびトリプトファン（Ｗ）
【0042】
「非保存的アミノ酸置換」とは、これらのクラスの１つの構成要素の別のクラスの構成要素への置換を指す。そのような変化を起こす際、種々の実施形態においては、アミノ酸の疎水性親水性指標が考慮される場合がある。各アミノ酸には、その疎水性および電荷特性に基づいて、疎水性親水性指標が割り振られている。それぞれの疎水性親水性指標は以下である、イソロイシン（＋４．５）；バリン（＋４．２）；ロイシン（＋３．８）；フェニルアラニン（＋２．８）；システイン／シスチン（＋２．５）；メチオニン（＋１．９）；アラニン（＋１．８）；グリシン（－０．４）；トレオニン（－０．７）；セリン（－０．８）；トリプトファン（－０．９）；チロシン（－１．３）；プロリン（－１．６）；ヒスチジン（－３．２）；グルタミン酸（－３．５）；グルタミン（－３．５）；アスパラギン酸（－３．５）；アスパラギン（－３．５）；リジン（－３．９）；およびアルギニン（－４．５）。
【0043】
タンパク質に相互作用的な生物学的機能を付与する際のアミノ酸疎水性親水性指標の重要性は、当該技術分野においては理解されているところである（例えば、Ｋｙｔｅら、１９８２年、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１５７：１０５－１３１を参照）。ある特定のアミノ酸を、同様の疎水性親水性指標または疎水性親水性スコアを有する他のアミノ酸に置換しても、同様の生物活性が保持され得ることが知られている。疎水性親水性指標に基づいて変化を起こす際、種々の実施形態においては、両者の疎水性親水性指標が±２以内であるアミノ酸同士の置換が含まれる。種々の実施形態においては±１以内のものが含まれ、種々の実施形態においては±０．５以内のものが含まれる。
【0044】
また、特に、このように作製された生物学的な機能を持つタンパク質またはペプチドの、本明細書において開示される免疫学的な実施形態での使用が意図されている場合、類似アミノ酸同士の置換は、親水性に基づくことで、効率的に為すことができると、当該技術分野では理解されている。種々の実施形態において、隣接アミノ酸の親水性によって制御される、タンパク質の局所的な平均親水性の最大値は、その免疫原性および抗原性と相関しており、すなわち、当該タンパク質の生物学的特性と相関している。
【0045】
下記の親水性値がこれらのアミノ酸残基に割り振られている：アルギニン（＋３．０）；リジン（＋３．０）；アスパラギン酸（＋３．０．＋－．１）；グルタミン酸（＋３．０．＋－．１）；セリン（＋０．３）；アスパラギン（＋０．２）；グルタミン（＋０．２）；グリシン（０）；トレオニン（－０．４）；プロリン（－０．５．＋－．１）；アラニン（－０．５）；ヒスチジン（－０．５）；システイン（－１．０）；メチオニン（－１．３）；バリン（－１．５）；ロイシン（－１．８）；イソロイシン（－１．８）；チロシン（－２．３）；フェニルアラニン（－２．５）、およびトリプトファン（－３．４）。同様の親水性値に基づいた変化を起こす際、種々の実施形態においては、親水性値が±２以内であるアミノ酸同士の置換が含まれ、種々の実施形態においては±１以内のものが含まれ、種々の実施形態においては±０．５以内のものが含まれる。
【0046】
例示的なアミノ酸置換を表１に記載する。
【0047】
当業者であれば、周知の手法を用いて、本明細書に記載されているポリペプチドの好適なバリアントを決定することができる。種々の実施形態において、当業者は、活性に重要であるとは考えられていない領域を標的とすることにより、活性を破壊することなく変化を起こすことができる、上記分子の好適な領域を、特定することができる。他の実施形態において、当業者は、類似ポリペプチド間で保存されている、上記分子の残基および部分を特定することができる。さらなる実施形態においては、生物活性または構造にとって重要であり得る領域でさえも、生物活性を破壊することも、ポリペプチド構造に悪影響を与えることもなく、保存的アミノ酸置換を起こすことができる。
【0048】
さらに、当業者は、活性または構造にとって重要な類似ポリペプチド内の残基を特定する構造・機能研究を調査することができる。そのような比較を考慮に入れて、当業者は、類似ポリペプチドの活性または構造にとって重要なアミノ酸残基に対応する、ポリペプチド内のアミノ酸残基の重要性を予測することができる。当業者は、そのような予測された重要アミノ酸残基のために、化学的に類似したアミノ酸置換を選択することができる。
【0049】
また、当業者は、三次元構造およびアミノ酸配列を、類似ポリペプチドの当該構造と関連させて解析することができる。そのような情報に照らして、当業者は、その三次元構造に関して、ポリペプチドのアミノ酸残基の並びを予測することができる。種々の実施形態において、当業者は、ポリペプチドの表面上に存在すると予測されたアミノ酸残基に、このような残基は他の分子との重要な相互作用に関与している場合があるため、根本的な変化が生じないように、選択を行うことができる。さらに、当業者は、所望のアミノ酸残基のそれぞれに単一のアミノ酸置換を含む試験バリアントを作製することができる。その後、当業者に公知の活性定量法を用いて、バリアントのスクリーニングを行うことができる。そのようなバリアントを用いることで、好適なバリアントに関する情報を集めてもよい。例えば、特定のアミノ酸残基への変化が活性の破壊、活性の好ましくない低減、または不適切な活性をもたらすことが分かった場合、そのような変化を有するバリアントを避けることができる。言い換えれば、そのような通例の実験から集められた情報に基づいて、当業者は、単独または他の変異と組み合わせた、さらなる置換が避けられるべきアミノ酸を容易に確認することができる。
【0050】
用語「ポリペプチド断片」および「切断型ポリペプチド」とは、本明細書で使用される場合、対応する完全長タンパク質と比較して、アミノ末端および／またはカルボキシ末端に欠失を有するポリペプチドを指す。種々の実施形態において、断片は、例えば、５以上、１０以上、２５以上、５０以上、１００以上、１５０以上、２００以上、２５０以上、３００以上、３５０以上、４００以上、４５０以上、５００以上、６００以上、７００以上、８００以上、９００以上、または１０００以上のアミノ酸長とすることができる。種々の実施形態において、断片は、例えば、１０００以下、９００以下、８００以下、７００以下、６００以下、５００以下、４５０以下、４００以下、３５０以下、３００以下、２５０以下、２００以下、１５０以下、１００以下、５０以下、２５以下、１０以下、または５以下のアミノ酸長ともすることができる。断片には、その一方または両方の末端に、１つまたは複数の追加のアミノ酸をさらに含ませることができ、例えば、異なる天然タンパク質由来のアミノ酸配列（例えば、Ｆｃまたはロイシンジッパードメイン）または人工アミノ酸配列（例えば、人工リンカー配列）を含ませることができる。
【0051】
「ポリペプチドバリアント」、「ハイブリッドポリペプチド」、および「ポリペプチド変異体」という用語は、本明細書で使用される場合、別のポリペプチド配列と比較して、１つまたは複数のアミノ酸残基がアミノ酸配列に挿入されている、アミノ酸配列から欠失している、かつ／またはアミノ酸配列中に置換されているアミノ酸配列を含むポリペプチドを指す。種々の実施形態において、挿入、欠失、または置換されているアミノ酸残基の数は、例えば、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２５、少なくとも５０、少なくとも７５、少なくとも１００、少なくとも１２５、少なくとも１５０、少なくとも１７５、少なくとも２００、少なくとも２２５、少なくとも２５０、少なくとも２７５、少なくとも３００、少なくとも３５０、少なくとも４００、少なくとも４５０、または少なくとも５００のアミノ酸長とすることができる。本開示のハイブリッドは融合タンパク質を包含する。
【0052】
ポリペプチドの「誘導体」とは、化学的に修飾されたポリペプチドであって、例えば、ポリエチレングリコール、アルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）などの別の化学的部分への結合、リン酸化、およびグリコシル化などである。
【0053】
本明細書において、用語「％配列同一性」は、用語「％同一性」と同義的に使用されており、配列アラインメント用プログラムを用いてアラインメントされた場合の、２以上のペプチド配列間のアミノ酸配列同一性の値、または２以上のヌクレオチド配列間のヌクレオチド配列同一性の値を指す。例えば、本明細書で使用される場合、８０％同一性は、規定のアルゴリズムで測定された８０％配列同一性と同じことを意味し、所与の配列が別の長さの別の配列に対して少なくとも８０％の同一性を有することを意味している。種々の実施形態において、％同一性は、所与の配列に対しての、例えば、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％、またはそれ以上の配列同一性から選択される。種々の実施形態において、％同一性は、例えば、約６０％～約７０％、約７０％～約８０％、約８０％～約８５％、約８５％～約９０％、約９０％～約９５％、または約９５％～約９９％の範囲内である。
【0054】
本明細書において、用語「％配列相同性」は、用語「％相同性」と同義的に使用されており、配列アラインメント用プログラムを用いてアラインメントされた場合の、２以上のペプチド配列間のアミノ酸配列相同性の値、または２以上のヌクレオチド配列間のヌクレオチド配列相同性の値を指す。例えば、本明細書で使用される場合、８０％相同性は、規定のアルゴリズムで測定された８０％配列相同性と同じことを意味し、すなわち、所与の配列の相同体は所与の配列のある長さに亘って８０％超の配列相同性を有する。種々の実施形態において、％相同性は、所与の配列に対しての、例えば、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％、またはそれ以上の配列相同性から選択される。種々の実施形態において、％相同性は、例えば、約６０％～約７０％、約７０％～約８０％、約８０％～約８５％、約８５％～約９０％、約９０％～約９５％、または約９５％～約９９％の範囲内である。
【0055】
２つの配列間の同一性を確認するために用いることができる例示的なコンピュータプログラムとしては、ＮＣＢＩウェブサイトにおいてインターネット上で一般に入手可能な一連のＢＬＡＳＴプログラム、例えば、ＢＬＡＳＴＮ、ＢＬＡＳＴＸ、およびＴＢＬＡＳＴＸ、ＢＬＡＳＴＰおよびＴＢＬＡＳＴＮ、が挙げられるが、これらに限定はされない。また、Ａｌｔｓｃｈｕｌら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、２１５巻：頁４０３－１０、１９９０年（公表された初期設定、すなわち、パラメーターｗ＝４、パラメーターｔ＝１７、に特に関連して）、およびＡｌｔｓｃｈｕｌら、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．、２５巻：頁３３８９－３４０２、１９９７年を参照されたい。ＧｅｎＢａｎｋ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓや他の公開データベースのアミノ酸配列と比較して所与のアミノ酸配列を評価する場合、配列検索は典型的に、ＢＬＡＳＴＰプログラムを用いて行う。ＢＬＡＳＴＸプログラムは、ＧｅｎＢａｎｋ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓや他の公開データベースのアミノ酸配列に対して、全ての読み取り枠で翻訳された核酸配列の検索に好ましい。オープンギャップペナルティ＝１１．０、ギャップ伸長ペナルティ＝１．０という初期パラメーターを用いて、ＢＬＡＳＴＰおよびＢＬＡＳＴＸの両方を実行し、ＢＬＯＳＵＭ－６２行列を利用する。
【0056】
パーセント配列同一性の算出に加え、ＢＬＡＳＴアルゴリズムは、２つの配列間の類似性の統計解析も行う（例えば、ＫａｒｌｉｎおよびＡｌｔｓｃｈｕｌ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９０巻：頁５８７３－５７８７、１９９３年を参照）。ＢＬＡＳＴアルゴリズムによって提供される類似性尺度の１つとして、最小和確率（ｓｍａｌｌｅｓｔ ｓｕｍ ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙ）（Ｐ（Ｎ））があり、これは、２つのヌクレオチド配列間または２つのアミノ酸配列間で一致が偶然に生じる確率を示す。例えば、試験核酸を参照核酸と比較した場合の最小和確率が、例えば、約０．１未満、約０．０１未満、または約０．００１未満である場合、核酸は参照配列に類似しているとみなされる。
【0057】
用語「修飾」とは、本明細書で使用される場合、ペプチド骨格（例えばアミノ酸配列）の任意の操作またはポリペプチドの翻訳後修飾（例えばグリコシル化）を指す。
【0058】
用語「ノブ・イントゥ・ホール修飾（ｋｎｏｂ－ｉｎｔｏ－ｈｏｌｅ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）」とは、本明細書で使用される場合、ＣＨ３ドメインにおける、２つの免疫グロブリン重鎖間の境界面内の修飾を指す。１つの実施形態において、「ノブ・イントゥ・ホール修飾」は、一方の抗体重鎖にはアミノ酸置換Ｔ３６６Ｗと任意選択でアミノ酸置換Ｓ３５４Ｃとを含み、他方の抗体重鎖にはアミノ酸置換Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、Ｙ４０７Ｖと、任意選択でＹ３４９Ｃとを含む。ノブ・イントゥ・ホール技術は、米国特許第５，７３１，１６８号；米国特許第７，６９５，９３６号；Ｒｉｄｇｗａｙら、Ｐｒｏｔ Ｅｎｇ、９巻、頁６１７－６２１（１９９６年）、およびＣａｒｔｅｒ、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈ、２４８巻、頁７－１５（２００１年）などで説明されている。
【0059】
用語「融合タンパク質」とは、本明細書で使用される場合、元は別々のタンパク質をコードしていた２以上の遺伝子を含む融合ポリペプチド分子であって、その構成成分は、直接またはペプチドリンカーを介して、ペプチド結合で互いに連結されている、融合ポリペプチド分子を指す。用語「融合した」とは、本明細書で使用される場合、構成成分が、直接または１もしくは複数のペプチドリンカーを介して、ペプチド結合で連結されていることを指す。
【0060】
「リンカー」とは、共有結合的に、またはイオン結合、ファンデルワールス結合、もしくは水素結合を通じて、２つの他分子を連結する分子のことをいい、例えば、ある相補的配列の５’末端にハイブリダイズし、さらに、別の相補的配列の３’末端にハイブリダイズすることで、２つの非相補的配列を連結する核酸分子である。「切断可能なリンカー」とは、切断可能なリンカーによって連結されている２つの成分を分離するために、分解または他の方法による切断が可能なリンカーを指す。切断可能なリンカーは一般的には酵素によって切断され、典型的にはペプチダーゼ、プロテアーゼ、ヌクレアーゼ、リパーゼなどによって切断される。切断可能なリンカーは、例えば温度変化、ｐＨ変化、塩濃度変化などの、環境要因によって切断される場合もある。
【0061】
用語「ペプチドリンカー」とは、本明細書で使用される場合、１つまたは複数のアミノ酸、典型的には２～２０個程度のアミノ酸、を含むペプチドを指す。ペプチドリンカーは、当該技術分野において公知のものか、本明細書に記載のものである。好適な非免疫原性のリンカーペプチドとしては、（Ｇ４Ｓ）ｎペプチドリンカー、（ＳＧ４）ｎペプチドリンカー、またはＧ４（ＳＧ４）ｎペプチドリンカーなどが挙げられる。「ｎ」は通常は１～１０の数字であり、典型的には２～４の数字である。
【0062】
「医薬組成物」は、動物における製薬学的用途において好適な組成物を指す。医薬組成物は、薬理学的有効量の活性薬剤と、薬剤的に許容できる担体とを含む。「薬理学的有効量」とは、意図された薬理学的結果を得るのに有効な薬剤量を指す。「薬剤的に許容できる担体」とは、任意の標準的な医薬担体、溶媒、緩衝液、および医薬品添加物を指し、例えば、リン酸緩衝生理食塩水、５％ブドウ糖水溶液、水中油型エマルションまたは油中水型エマルションなどのエマルション、ならびに、様々な種類の湿潤剤および／または補助剤などである。好適な医薬担体および製剤については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第２１版、２００５年、マック出版社（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ）、イーストン、に記載がある。「薬剤的に許容できる塩」は、製薬学的用途で化合物に配合できる塩であり、例えば、金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩など）、アンモニア塩、有機アミン塩が挙げられる。
【0063】
本明細書で使用される場合、「治療」（および「治療する」や「治療すること」などのその文法的変形語）は、治療を受けている個体における病気の自然経過を変化させるための臨床的介入を指し、予防のために実施することもできるし、臨床病理の経過中に実施することもできる。望ましい治療効果としては、疾患の発生または再発の予防、症状の緩和、疾患の任意の直接的または間接的な病理的帰結の低減、転移の予防、疾患増悪速度の減少、病状の改善または軽減、および寛解または予後の改善が挙げられるが、これらに限定はされない。本明細書で使用される場合、疾患、障害、または状態を「軽減する」とは、当該疾患、障害、または状態の症状の重症度および／または発生頻度を低減させることを意味する。さらに、本明細書における「治療」に関する記載は、治癒的、対症的および予防的な治療に関する記載を包含する。
【0064】
「有効量」または「治療有効量」という用語は、本明細書で使用される場合、その症状の１つまたは複数を改善、緩和、軽減、および／または遅延するなど、特定の障害、状態、または疾患を治療するのに十分な化合物または組成物の量を指す。がん、または他の望ましくない細胞の増殖に関して、有効量は、以下に十分な量を含む：（ｉ）がん細胞数の減少；（ｉｉ）腫瘍サイズの減少；（ｉｉｉ）末梢器官へのがん細胞浸潤の阻害、遅滞、ある程度の減速、好ましくは停止；（ｉｖ）腫瘍転移の阻害（すなわち、ある程度の減速、好ましくは停止）；（ｖ）腫瘍増殖の阻害；（ｖｉ）腫瘍の発生および／もしくは再発の抑制または遅延；ならびに／または、（ｖｉｉ）がんと関連した症状のうちの１もしくは複数のある程度の軽減。有効量は、１回または複数回の投与で投与することができる。
【0065】
「投与する」または「投与させる（ｃａｕｓｅ ｔｏ ｂｅ ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ）」という表現は、当該の薬剤／化合物の患者への投与を管理および／または許可する、医療専門家（例えば、医師）、または患者の医学的ケアを管理する人、によって行われる行為を指す。投与させることには、診断、および／または適切な治療レジメンの決定、および／または患者への特定の薬剤／化合物の処方が含まれ得る。このような処方は、例えば、処方箋書式の草案、医療記録の注釈などを包含し得る。投与が本明細書に記載されている場合、「投与させること」も企図される。
【0066】
用語「患者」、「個体」、および「対象」は、同義的に使用されている場合があり、哺乳動物を指し、ヒトまたはヒト以外の霊長類が好ましいが、家畜化された哺乳類（例えば、イヌまたはネコ）、実験用の哺乳類（例えば、マウス、ラット、ウサギ、ハムスター、モルモット）、および農業用の哺乳類（例えば、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ）を指す場合もある。種々の実施形態において、患者は、病院、精神科医療施設で医師もしくは他の医療従事者の治療を受けている、外来患者としての、または他の臨床状況下の、ヒト（例えば、成人男性、成人女性、青年期男性、青年期女性、男児、女児）とすることができる。種々の実施形態において、患者は、免疫無防備状態の患者または免疫系が弱まった患者としてもよく、例えば、原発性免疫不全症患者、エイズ患者；ある特定の免疫抑制剤を服用しているがん患者および移植患者；ならびに、免疫系に影響を及ぼす遺伝病（例えば、先天性無ガンマグロブリン血症、先天性ＩｇＡ欠損症）を有する患者が挙げられるが、これらに限定はされない。種々の実施形態において、患者は免疫原性のがんを有しており、例えば、膀胱がん、肺がん、黒色腫、および変異率が高いと報告されている他のがん（Ｌａｗｒｅｎｃｅら、Ｎａｔｕｒｅ、４９９巻（７４５７号）：頁２１４－２１８、２０１３年）が挙げられるが、これらに限定はされない。
【0067】
用語「免疫療法」とは、がん治療のことをいい、例えば、特定の腫瘍抗原に対する枯渇抗体を用いた治療；抗体薬物複合体を用いた治療；ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＯＸ－４０、ＣＤ１３７、ＧＩＴＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ－３、ＳＩＲＰ、ＣＤ４７、およびＶＩＳＴＡなどの共刺激分子または共抑制分子（免疫チェックポイント）に対するアゴニスト抗体、アンタゴニスト抗体、または阻止抗体を用いた治療；ブリナツモマブなどの二重特異性Ｔ細胞誘導抗体（ＢｉＴＥ（登録商標））を用いた治療：ＩＬ－２、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、およびＩＦＮ－γなどの生物学的応答調節物質の投与を含む治療；シプロイセルＴなどの治療用ワクチンを用いた治療；樹状細胞ワクチンまたは腫瘍抗原ペプチドワクチンを用いた治療；キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）－Ｔ細胞を用いた治療；ＣＡＲ－ＮＫ細胞を用いた治療；腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を用いた治療；養子移植抗腫瘍Ｔ細胞（生体外で増殖されたかつ／またはＴＣＲトランスジェニックのＴ細胞）を用いた治療；ＴＡＬＬ－１０４細胞を用いた治療；Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニストＣｐＧおよびイミキモドなどの免疫刺激剤を用いた治療が挙げられるが、これらに限定はされない。
【0068】
「抵抗性または難治性のがん」とは、化学療法、外科手術、放射線療法、幹細胞移植、および免疫療法などをはじめとするこれまでの抗がん治療には反応しない腫瘍細胞またはがんを指す。腫瘍細胞は、治療開始時から抵抗性または難治性である可能性もあるし、治療の中で抵抗性または難治性になる場合もある。難治性の腫瘍細胞には、治療の開始に反応しない、または、短期間の初期反応は示すが、治療に反応はしない、腫瘍が含まれる。難治性の腫瘍細胞には、抗がん治療による治療に反応するが、その後引き続く治療には反応しない腫瘍も含まれる。本発明の目的上、難治性の腫瘍細胞は、抗がん療法による治療で阻害されたように見えたが、治療の中止後に５年以内、場合によっては１０年以内、またはそれ以上の期間以内に再発する腫瘍も包含する。抗がん治療では、化学療法剤単独、放射線単独、標的療法単独、外科手術単独、またはこれらの組み合わせが使用できる。説明の簡略化のためであり、限定を目的としたものではないが、上記の難治性腫瘍細胞は抵抗性腫瘍と交換可能であると理解されたい。
【0069】
「Ｆｃドメイン」または「Ｆｃ領域」という用語は、本明細書で使用される場合、定常領域の一部を少なくとも含む免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を規定するために使用される。この用語はネイティブ配列のＦｃ領域とバリアントＦｃ領域とを包含する。ＩｇＧのＦｃ領域はＩｇＧのＣＨ２ドメインとＩｇＧのＣＨ３ドメインとから構成される。ＣＨ３領域は、本明細書においては、ネイティブ配列のＣＨ３ドメインである場合と、バリアントＣＨ３ドメイン（例えば、その一方の鎖に「凸部」（「ノブ」）が導入され、そのもう一方の鎖に対応する「凹部」（「ホール」）が導入された、ＣＨ３ドメイン；参照によって本明細書に明確に援用される、米国特許第５，８２１，３３３号を参照）である場合がある。このようなバリアントＣＨ３ドメインを用いることで、本明細書に記載されているような２つの同一でない免疫グロブリン重鎖のヘテロ二量体化が促進され得る。本明細書においては特に記載がない限り、Ｆｃ領域または定常領域でのアミノ酸残基の番号付けは、ＥＵ付番方式に従うものとする。
【0070】
用語「エフェクター機能」とは、本明細書で使用される場合、免疫グロブリンのＦｃ領域に起因する生物活性を指し、免疫グロブリンのアイソタイプによって異なる。免疫グロブリンのエフェクター機能の例としては、Ｃ１ｑとの結合による補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、Ｆｃ受容体との結合、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）、サイトカイン分泌、抗原提示細胞による免疫複合体を介した抗原取り込み、細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体）の発現低下、およびＢ細胞活性化が挙げられる。エフェクター機能とは、ＣＤ８やＮＫ細胞などのエフェクター免疫細胞によって誘発される同様の免疫反応を指すこともある。
【0071】
「制御性Ｔ細胞」または「Ｔｒｅｇ細胞」という用語、本明細書で使用される場合、他のＴ細胞（エフェクターＴ細胞）の反応を抑制できる、特殊な種類のＣＤ４＋Ｔ細胞を意味する。Ｔｒｅｇ細胞は、ＣＤ４、ＩＬ－２受容体のαサブユニット（ＣＤ２５）、および転写因子であるフォークヘッドボックスＰ３（ＦＯＸＰ３）の発現を特徴としており（Ｓａｋａｇｕｃｈｉ、Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ、２２巻、頁５３１－６２（２００４年））、腫瘍によって発現されたものを包含する抗原に対する末梢性自己寛容の誘導と維持において決定的役割な役割を果たす。
【0072】
用語「従来型ＣＤ４＋Ｔ細胞」とは、本明細書で使用される場合、制御性Ｔ細胞以外のＣＤ４＋Ｔ細胞を意味する。従来型ＣＤ４＋Ｔ細胞はＣＤ３およびＣＤ４を発現する。ナイーブで刺激されていない状態では、ＩＬ－２受容体のα－サブユニット（ＣＤ２５）を発現せず、ＩＬ－２受容体のβγ－サブユニットを発現している。
【0073】
用語「ＣＤ８ Ｔ細胞」とは、ＣＤ３およびＣＤ８の発現を特徴とする細胞傷害性Ｔリンパ球の一種である。ＣＤ８ Ｔ細胞は、主にＩＬ－２受容体のβγ－サブユニットを発現し、がん細胞、ウイルスに感染した細胞、またはその他の方法で損傷を受けた細胞を殺傷するのに重要な役割を担っている。
【0074】
用語「ＮＫ細胞」とは、自然免疫系に重要な細胞傷害性リンパ球の一種である。ＮＫ細胞は主にＩＬ－２受容体のβγ－サブユニットを発現し、ウイルスに感染した細胞および腫瘍の形成に対して迅速な応答をもたらす。
【0075】
本明細書で使用される場合、「特異的結合」とは、結合が抗原に対して選択的であることを意味し、望ましくないまたは非特異的な相互作用とは区別できる。免疫グロブリンの特異的抗原に対する結合能力は、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、または表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）法などの当業者に周知の他の方法を通じて測定できる。
【0076】
「親和性」または「結合親和性」という用語は、本明細書で使用される場合、分子（例えば、抗体）の単一の結合部位とその結合パートナー（例えば、抗原）との間の非共有結合的な相互作用の総合計強度を指す。一般的に、分子ＸのそのパートナーＹに対する親和性は解離定数（ＫＤ）で表すことができ、ＫＤは解離速度定数と会合速度定数（それぞれｋｏｆｆおよびｋｏｎ）の比である。親和性を測定するための特定の方法として、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）がある。
【0077】
用語「結合性の減少」とは、本明細書で使用される場合、ＳＰＲなどで測定された場合の、それぞれの相互作用における、親和性の減少を指す。逆に、「結合性の増加」とは、それぞれの相互作用における、結合親和性の増加を指す。
【0078】
用語「ポリマー」とは、本明細書で使用される場合、通常、ホモポリマー；例えば、ブロックコポリマー、グラフトコポリマー、ランダムコポリマー、および交互コポリマーなどのコポリマー；ならびにターポリマー；ならびにこれらの混合物および修飾物を包含するが、これらに限定はされない。さらに、特に限定されていない限り、用語「ポリマー」は、その物質の全ての可能な幾何学的立体配置を包含するものとする。これらの立体配置は、アイソタクチックな対称性、シンジオタクチックな対称性、およびランダムな対称性を包含するが、これらに限定はされない。
【0079】
「ポリエチレングリコール」または「ＰＥＧ」とは、共役化剤、または共役部分もしくは活性化部分（例えば、アルデヒド部分、ヒドロキシサクシニミジル部分、ヒドラジド部分、チオール部分、トリフレート部分、トレシレート（ｔｒｅｓｙｌａｔｅ）部分、アジリジン（ａｚｉｒｄｉｎｅ）部分、オキシラン部分、オルトピリジルジスルフィド部分、ビニルスルホン部分、ヨードアセトアミド部分、またはマレイミド部分）による誘導体化、を用いるまたは用いない、ポリアルキレングリコール化合物またはその誘導体を意味する。種々の実施形態において、ＰＥＧは、実質的に直鎖のＰＥＧ、直鎖ＰＥＧ、分岐鎖ＰＥＧ、または樹状ＰＥＧを包含する。ＰＥＧは、市販されている、または当該技術分野において周知の方法（ＳａｎｄｌｅｒおよびＫａｒｏ、Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、アカデミック・プレス社、ニューヨーク、３巻、頁１３８～１６１）に従ったエチレングリコールの開環重合により作製できる、周知の水溶性ポリマーである。
【0080】
「ポリヌクレオチド」とは、ヌクレオチド単位から構成される重合体を指す。ポリヌクレオチドは、デオキシリボ核酸（「ＤＮＡ」）およびリボ核酸（「ＲＮＡ」）などの天然核酸だけでなく、核酸アナログも包含する。核酸アナログは、天然ホスホジエステル結合以外の他のヌクレオチドとの結合に参加しているヌクレオチドである非天然塩基を含むもの、ホスホジエステル結合以外の結合を通じて付加された塩基を含むもの、を包含する。すなわち、核酸アナログは、例えば、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホスホロトリエステル、ホスホルアミダート、ボラノリン酸、メチルホスホン酸、キラル－メチルホスホン酸、２－Ｏ－メチルリボヌクレオチド、ペプチド－核酸（ＰＮＡ）などを包含し、これらに限定はされない。このようなポリヌクレオチドは、自動ＤＮＡ合成装置などを用いて合成することができる。用語「核酸」は、典型的には大型のポリヌクレオチドを指す。用語「オリゴヌクレオチド」は、典型的には短いポリヌクレオチドを指し、一般的には約５０ヌクレオチド以下である。ヌクレオチド配列がＤＮＡ配列（すなわち、Ａ、Ｔ、Ｇ、Ｃ）で表されている場合、「Ｕ」が「Ｔ」と置き換わったＲＮＡ配列（すなわち、Ａ、Ｕ、Ｇ、Ｃ）もこれに包含されることは理解されたい。
【0081】
本明細書では従来の表示法を用いてポリヌクレオチド配列を記載している。一本鎖ポリヌクレオチド配列の左側の末端が５’末端であり；二本鎖ポリヌクレオチド配列の左手方向を５’方向と称する。新生ＲＮＡ転写物への５’方向から３’方向へのヌクレオチド付加を転写方向と称する。ｍＲＮＡと同じ配列を有するＤＮＡ鎖を「コード鎖」と称し；ＤＮＡから転写されたｍＲＮＡと同じ配列を有し、ＲＮＡ転写物の５’末端の５’側に位置するＤＮＡ鎖上の配列を「上流配列」と称し；ＲＮＡと同じ配列を有し、コードＲＮＡ転写物の３’末端の３’側にあるＤＮＡ鎖上の配列を「下流配列」と称する。
【0082】
「相補的」とは、位相幾何学的な適合性、すなわち、２つのポリヌクレオチドの相互作用し合う表面同士の一致性をいう。すなわち、この２つの分子は相補的と記載することができ、さらには、接触表面特徴が互いに相補的である。第一のポリヌクレオチドのヌクレオチド配列が第二のポリヌクレオチドのポリヌクレオチド結合パートナーのヌクレオチド配列と実質的に同一である場合、または、第一のポリヌクレオチドがストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で第二のポリヌクレオチドにハイブリダイズ可能である場合、第一のポリヌクレオチドは第二のポリヌクレオチドに相補的である。
【0083】
「～に特異的にハイブリダイズすること」または「特異的なハイブリダイゼーション」または「～に選択的にハイブリダイズする」とは、核酸分子が、特定のヌクレオチド配列に対して、当該配列が混合物としての（例えば、全細胞）ＤＮＡまたはＲＮＡ中に存在している場合に、ストリンジェントな条件下で優先的に、結合、二本鎖形成、またはハイブリダイズすることを指す。用語「ストリンジェントな条件」とは、プローブが、その標的物質には優先的にハイブリダイズするが、他の配列に対してはより小さな程度にしかハイブリダイズしないか、または全くハイブリダイズしないであろう、条件を指す。サザンハイブリダイゼーションおよびノーザンハイブリダイゼーションなどの核酸ハイブリダイゼーション実験に関連して、「ストリンジェントなハイブリダイゼーション」および「ストリンジェントなハイブリダイゼーション洗浄条件」は、配列依存的であり、異なる環境パラメーター下では異なったものとなる。核酸のハイブリダイゼーションの詳細な手引きは、Ｔｉｊｓｓｅｎ、１９９３年、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ－－Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｐｒｏｂｅｓ、第Ｉ部、第２章、「Ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｏｆ ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ ｐｒｏｂｅ ａｓｓａｙｓ」、エルゼビア社、ニューヨーク州；Ｓａｍｂｒｏｏｋら、２００１年、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、コールド・スプリング・ハーバー研究所、第３版、ニューヨーク州；および、Ａｕｓｕｂｅｌら（編）、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、グリーン・パブリッシング・アソシエート・アンド・ワイリー・インターサイエンス社（Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ ａｎｄ Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）、ニューヨーク州に見出すことができる。
【0084】
通常、高度にストリンジェントなハイブリダイゼーション条件および高度にストリンジェントな洗浄条件は、規定のイオン強度およびｐＨにおける特定の配列の融解温度（Ｔｍ）より５℃程度低くなるように選択される。Ｔｍは、標的配列の５０％が完全一致プローブにハイブリダイズする（規定のイオン強度およびｐＨ下での）温度である。非常にストリンジェントな条件は、特定のプローブのＴｍと同じになるように選択される。サザンブロットまたはノーザンブロットにおけるフィルター上の約１００超の相補的残基を有する相補的核酸同士のハイブリダイゼーションのストリンジェントなハイブリダイゼーション条件の例は、５０％ホルマリン＋１ｍｇヘパリン、４２℃、一晩のハイブリダイゼーション実行である。高度にストリンジェントな洗浄条件の例は、０．１５Ｍ ＮａＣｌ、７２℃、約１５分である。ストリンジェントな洗浄条件の例は、０．２×ＳＳＣ洗浄、６５℃、１５分である。ＳＳＣ緩衝液の説明については、Ｓａｍｂｒｏｏｋらを参照されたい。高度にストリンジェントな洗浄の前に、低度にストリンジェントな洗浄を行うことで、バックグラウンドのプローブシグナルを除去することができる。例えば約１００超のヌクレオチドの二本鎖に対する中程度にストリンジェントな洗浄の例は、１×ＳＳＣ、４５℃、１５分である。例えば約１００超のヌクレオチドの二本鎖に対する低度にストリンジェントな洗浄の例は、４～６×ＳＳＣ、４０℃、１５分である。通常、特定のハイブリダイゼーションアッセイにおいて、無関係のプローブにおいて確認されたシグナル・ノイズ比の２倍（以上）のシグナル・ノイズ比が、特定のハイブリダイゼーションの検出を示す。
【0085】
「プライマー」とは、指定のポリヌクレオチド鋳型に特異的にハイブリダイズし、相補的ポリヌクレオチドの合成開始点を与えることが可能な、ポリヌクレオチドを指す。このような合成は、ポリヌクレオチドプライマーが、合成が誘導される条件下に、すなわち、ヌクレオチド類と、相補的ポリヌクレオチド鋳型と、ＤＮＡポリメラーゼなどの重合用の物質と、の存在下に、置かれた場合に生じる。プライマーは典型的には一本鎖であるが、二本鎖であってもよい。プライマーは典型的にはデオキシリボ核酸であるが、幅広い種類の合成プライマーおよび天然プライマーが多くの適用で有用である。プライマーは鋳型に対して相補的であり、鋳型にハイブリダイズして合成開始部位として働くように設計されているが、鋳型の配列を厳密に反映している必要はない。このような場合の、鋳型に対するプライマーの特異的なハイブリダイゼーションは、ハイブリダイゼーション条件のストリンジェンシー次第である。プライマーは、発色性部分、放射性部分、または蛍光性部分などで標識でき、検出可能な部分として使用できる。
【0086】
「プローブ」とは、ポリヌクレオチドを指して使用されている場合、別のポリヌクレオチドの指定の配列に特異的にハイブリダイズすることが可能なポリヌクレオチドをいう。プローブは、標的の相補的ポリヌクレオチドに特異的にハイブリダイズするものであるが、鋳型の相補的配列を厳密に反映している必要はない。このような場合の、標的に対するプローブの特異的なハイブリダイゼーションは、ハイブリダイゼーション条件のストリンジェンシー次第である。プローブは、発色性部分、放射性部分、または蛍光性部分などで標識でき、検出可能な部分として使用できる。プローブが相補的なポリヌクレオチドの合成開始点を与える場合、プローブをプライマーとすることもできる。
【0087】
「ベクター」は、それに連結した別の核酸を細胞に導入するのに使用できるポリヌクレオチドである。ベクターの１種として「プラスミド」があるが、プラスミドとは、その中に追加の核酸セグメントを連結することができる、直鎖状または環状の二本鎖ＤＮＡ分子をいう。別の種類のベクターとしてウイルスベクター（例えば、複製欠損レトロウイルス、複製欠損アデノウイルス、および複製欠損アデノ随伴ウイルス）があり、このウイルスゲノムの中には追加のＤＮＡセグメントを導入することができる。ある特定のベクターは導入された宿主細胞内で自律増殖が可能である（例えば、細菌性複製開始点を含む細菌ベクターおよびエピソーム性の哺乳類ベクター）。他のベクター（例えば、非エピソーム性の哺乳類ベクター）は、宿主細胞内への導入後に宿主細胞のゲノムに組み入れられることで、宿主ゲノムと共に複製される。「発現ベクター」は選択されたポリヌクレオチドの発現を指示することができるベクターの一種である。
【0088】
「制御配列」は、それが機能的に連結された核酸の発現（例えば、発現量、発現タイミング、または発現場所）に影響を与える核酸である。制御配列は、例えば、被制御核酸に対して直接、あるいは、１つまたは複数の他の分子（例えば、当該制御配列および／または当該核酸に結合するポリペプチド）の作用を通じて、その効果を及ぼし得る。制御配列の例としては、プロモーター、エンハンサー、および他の発現調節エレメント（例えば、ポリアデニル化シグナル）が挙げられる。制御配列のさらなる例が、例えば、Ｇｏｅｄｄｅｌ、１９９０年、Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、１８５巻、アカデミック・プレス社、サンディエゴ、カリフォルニア州、およびＢａｒｏｎら、１９９５年、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．、２３巻、頁３６０５－０６に記載されている。制御配列がヌクレオチド配列の発現（例えば、発現量、発現タイミング、または発現場所）に影響を及ぼしている場合、当該ヌクレオチド配列は当該制御配列に「機能的に連結」されていることになる。
【0089】
「宿主細胞」は、本開示のポリヌクレオチドの発現に用いることができる細胞である。宿主細胞は原核生物とすることができ、例えば、大腸菌とすることができ、あるいは、宿主細胞は真核生物とすることができ、例えば、単細胞の真核生物（例えば、酵母または他の真菌）、植物細胞（例えば、タバコ植物細胞またはトマト植物細胞）、動物細胞（例えば、ヒト細胞、サル細胞、ハムスター細胞、ラット細胞、マウス細胞、または昆虫細胞）、またはハイブリドーマとすることができる。典型的には、宿主細胞はポリペプチドコード核酸による形質転換またはそのトランスフェクトが可能な培養細胞であり、当該宿主細胞においてこのポリペプチドコード核酸の発現が可能となる。発現対象の核酸で形質転換された、またはそれをトランスフェクトされた宿主細胞を表すために、「組換え宿主細胞」という表現が用いられている場合がある。宿主細胞はまた、上記核酸を含んではいるが、それを所望のレベルでは発現していない細胞とすることもできるが、ただし、上記核酸と機能的に連結するように制御配列が当該宿主細胞に導入されている場合は除く。宿主細胞という用語は、特定の対象細胞を指すだけでなく、そのような細胞の子孫や潜在的な子孫も指すと理解される。突然変異や環境の影響などによってある特定の改変が後の世代において生じ得るため、そのような子孫は実際には親細胞と同一でない場合があるが、その場合であっても、本明細書で使用される上記用語の範囲内に包含される。
【0090】
用語「単離された分子」（ここで、分子はポリペプチドまたはポリヌクレオチドなどである）は、その起源または派生源に基づいて、（１）天然状態のそれに伴っている天然付随成分を付随していない分子、（２）同じ種由来の他の分子を実質的に含んでいない分子、（３）異なる種由来の細胞によって発現された分子、または（４）天然では生じない分子である。すなわち、化学的に合成された分子、または天然にそれが生じる細胞とは異なる細胞系で発現された分子が、その天然付随成分から「単離」されることとなる。当該技術分野において周知の精製法を用いて、分子を、単離により天然付随成分を実質的に含まないものとしてもよい。当該技術分野において周知のいくつかの手段で、分子の純度または均一性を評価することができる。例えば、当該技術分野において周知の方法を用いて、ポリアクリルアミドゲル電気泳動およびゲル染色によりポリペプチドを可視化することで、ポリペプチド試料の純度を評価することができる。ある特定の目的のために、ＨＰＬＣまたは当該技術分野において周知の他の精製手段を用いることで、より高い解像度を得てもよい。
【0091】
試料の少なくとも約６０％～７５％が単一のポリペプチド種を示す場合に、タンパク質またはポリペプチドは「実質的に純粋な」、「実質的に均一な」、または「実質的に精製された」ものである。このポリペプチドまたはタンパク質は単量体であっても多量体であってもよい。典型的には、実質的に純粋なポリペプチドまたはタンパク質は、タンパク質試料の約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、または約９０％（Ｗ／Ｗ）、通常約９５％を構成することになり、９９％超純粋となることが好ましい。タンパク質の純度または均一性は、タンパク質試料をポリアクリルアミドゲル電気泳動にかけた後、当該技術分野において周知の染色法によるゲル染色で単一ポリペプチドバンドを可視化するなどの、当該技術分野において周知のいくつかの手段で、示すことができる。ある特定の目的のために、ＨＰＬＣまたは当該技術分野において周知の他の精製手段を用いることで、より高い解像度を得てもよい。
【0092】
「標識」または「標識化」という用語は、本明細書で使用される場合、抗体に別の分子を組み込むことをいう。１つの実施形態において、標識は検出可能なマーカーであり、例えば、放射性標識されたアミノ酸の組み込み、またはマークを付けたアビジンにより検出可能なビオチニル部分のポリペプチドへの付加（例えば、光学的方法または熱量測定法（ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ ｍｅｔｈｏｄ）で検出可能な蛍光マーカーまたは酵素活性を含むストレプトアビジン）である。別の実施形態において、標識またはマーカーは、治療用の標識またはマーカーとすることができ、例えば、薬剤複合体または毒素である。ポリペプチドおよび糖タンパク質の種々の標識法が、当該技術分野において公知であり、使用されてよい。ポリペプチド用の標識の例として、以下が挙げられるが、これらに限定はされない：放射性同位元素または放射性核種（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、１５Ｎ、３５Ｓ、９０Ｙ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２５Ｉ、１３１Ｉ）、蛍光ラベル（例えば、ＦＩＴＣ蛍光体、ローダミン蛍光体、ランタニド蛍光体）、酵素標識（例えば、西洋わさびペルオキシダーゼ、β－ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ）、化学発光マーカー、ビオチニル基、二次レポーターによって認識される所定のポリペプチドエピトープ（例えば、ロイシンジッパー対配列、二次抗体に対する結合部位、金属結合ドメイン、エピトープ標識）、磁性を有する薬剤、例えばガドリニウムキレート、毒素、例えば百日咳毒素、タキソール、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、エチジウムブロマイド、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テニポシド（ｔｅｎｏｐｏｓｉｄｅ）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１－デヒドロテストステロン、グルココルチコイド類、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、およびピューロマイシン、ならびにこれらのアナログまたはホモログ。種々の実施形態において、標識は、起こり得る立体障害を抑制するため、様々な長さのスペーサーアームによって付加される。
【0093】
用語「異種の」とは、本明細書で使用される場合、構成や状態が天然のものではない、または天然には存在しないことを指し、例えば、既存の天然構成または天然状態を、別の供給源由来の構成または状態と置き替えることにより達成することができる構成や状態を指す。同様に、そのタンパク質が天然で発現される生物以外の生物でのタンパク質の発現は、異種発現系および異種タンパク質となる。
【0094】
本明細書に記載の本開示の態様および実施形態は、態様および実施形態「からなるもの」、および／または態様および実施形態「から本質的になるもの」、を包含すると理解される。
【0095】
本明細書における「約」値またはパラメーターを指す記載は、その値またはパラメーターそれ自体を対象とした変動を包含（および説明）する。例えば、「約Ｘ」を指す記載は、「Ｘ」という記載を包含する。
【0096】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、文脈によって特に明示されていない限り、「ａ」、「または（ｏｒ）」、および「ｔｈｅ」といった単数形は複数形を包含する。本明細書に記載の本開示の態様および変更形態は、態様および変更形態「からなるもの」、および／または態様および変更形態「から本質的になるもの」、を包含すると理解される。
【0097】
ＩＬ－２
インターロイキン－２（ＩＬ－２）は、古典的なＴｈ１サイトカインであり、Ｔ細胞抗原受容体と共起刺激分子ＣＤ２８を介した活性化後のＴ細胞によって産生される。ＩＬ－２の制御は、シグナル経路の活性化と、ＩＬ－２プロモーターに作用して遺伝子転写を新たに引き起こす転写因子と、を通じて起こるが、ＩＬ－２ｍＲＮＡの安定性の調節も伴う。ＩＬ－２は、Ｊａｋ－ＳＴＡＴ経路を通じたシグナル伝達を仲介する、高度に制御されたα鎖とβ鎖とγ鎖を含む多鎖受容体に結合する。ＩＬ－２は、活性化シグナル、増殖シグナル、および分化シグナルをＴ細胞、Ｂ細胞、およびＮＫ細胞に送達する。ＩＬ－２はまた、免疫応答を終了させるための必要不可欠な機構を与える機能である、Ｔ細胞の活性化誘導細胞死の媒介において重要である。市販の非グリコシル化ヒト組換えＩＬ－２製品である、アルデスロイキン（カリフォルニア州サンディエゴのプロメテウス・ラボラトリーズ社（Ｐｒｏｍｅｔｈｅｕｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．）から、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）という商標のデス－アラニル－１、セリン－１２５ヒトインターロイキン－２として入手可能）は、転移性腎細胞癌患者および転移性黒色腫患者への投与用に承認されている。ＩＬ－２はまた、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染患者、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染患者、急性骨髄性白血病患者、非ホジキンリンパ腫患者、皮膚Ｔ細胞リンパ腫患者、若年性関節リウマチ患者、アトピー性皮膚炎患者、乳がん患者、および膀胱がん患者における投与が提唱されている。残念ながら、半減期の短さと毒性の強さがＩＬ－２の最適用量に制限を設けている。
インターロイキン－２（ＩＬ－２）は、古典的なＴｈ１サイトカインであり、Ｔ細胞抗原受容体と共起刺激分子ＣＤ２８を介した活性化後のＴ細胞によって産生される。ＩＬ－２の制御は、シグナル経路の活性化と、ＩＬ－２プロモーターに作用して遺伝子転写を新たに引き起こす転写因子と、を通じて起こるが、ＩＬ－２ｍＲＮＡの安定性の調節も伴う。ＩＬ－２は、Ｊａｋ－ＳＴＡＴ経路を通じたシグナル伝達を仲介する、高度に制御されたα鎖とβ鎖とγ鎖を含む多鎖受容体に結合する。ＩＬ－２は、活性化シグナル、増殖シグナル、および分化シグナルをＴ細胞、Ｂ細胞、およびＮＫ細胞に送達する。ＩＬ－２はまた、免疫応答を終了させるための必要不可欠な機構を与える機能である、Ｔ細胞の活性化誘導細胞死の媒介において重要である。市販の非グリコシル化ヒト組換えＩＬ－２製品である、アルデスロイキン（カリフォルニア州サンディエゴのプロメテウス・ラボラトリーズ社（Ｐｒｏｍｅｔｈｅｕｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．）から、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）という商標のデス－アラニル－１、セリン－１２５ヒトインターロイキン－２として入手可能）は、転移性腎細胞癌患者および転移性黒色腫患者への投与用に承認されている。ＩＬ－２はまた、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染患者、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染患者、急性骨髄性白血病患者、非ホジキンリンパ腫患者、皮膚Ｔ細胞リンパ腫患者、若年性関節リウマチ患者、アトピー性皮膚炎患者、乳がん患者、および膀胱がん患者における投与が提唱されている。残念ながら、半減期の短さと毒性の強さがＩＬ－２の最適用量に制限を設けている。
【0098】
本明細書で使用される場合、「ネイティブＩＬ－２」および「ネイティブインターロイキン－２」という用語は、タンパク質またはポリペプチドの文脈の中で、未成熟型または前駆型、および成熟型を包含して、任意の天然哺乳類インターロイキン－２アミノ酸配列を指す。種々のネイティブ哺乳類インターロイキン－２種のアミノ酸配列のＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号の非限定例としては、ＮＰ＿０３２３９２．１（ハツカネズミ（Ｍｕｓ ｍｕｓｃｕｌｕｓ）、未成熟型）、ＮＰ＿００１０４０５９５．１（アカゲザル（Ｍａｃａｃａ ｍｕｌａｔｔａ）、未成熟型）、ＮＰ＿０００５７７．２（ヒト、前駆型）、ＣＡＡ０１１９９．１（ヒト、未成熟型）、ＡＡＤ４８５０９．１（ヒト、未成熟型）、およびＡＡＢ２０９００．１（ヒト）が挙げられる。本発明の種々の実施形態において、ネイティブＩＬ－２は、天然哺乳類ＩＬ－２の未成熟型または前駆型である。他の実施形態において、ネイティブＩＬ－２は、天然哺乳類ＩＬ－２の成熟型である。種々の実施形態において、ネイティブＩＬ－２は、天然ヒトＩＬ－２の前駆型である。種々の実施形態において、ネイティブＩＬ－２は、天然ヒトＩＬ－２の成熟型である。種々の実施形態において、ＩＬ－２をベースとするドメインＤ２は、下記の配列番号１に記載のヒトＩＬ－２前駆体配列のアミノ酸配列に由来するものである：
ＭＹＲＭＱＬＬＳＣＩＡＬＳＬＡＬＶＴＮＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１）
ＭＹＲＭＱＬＬＳＣＩＡＬＳＬＡＬＶＴＮＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１）
【0099】
種々の実施形態において、ＩＬ－２をベースとするドメインＤ２は、下記の配列番号３に記載のヒトＩＬ－２成熟型野生型配列のアミノ酸配列を含み、当該アミノ酸配列は１２５位にシステインからセリンへの置換を含むが、天然ＩＬ－２との比較でＩＬ－２受容体との結合性は変化させていない：
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３）
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３）
【0100】
ＩＬ－２バリアント
本発明は、１個～数個のアミノ酸が変異していることを除き、ヒトＩＬ－２と一次配列を共有している、ポリペプチドに関する。ＩＬ－２バリアントの１つのパネルは、これらのポリペプチドのＴｒｅｇ細胞を刺激する能力を実質的に低下させ、腫瘍の治療においてそれらポリペプチドをより効果的にする変異を含んでいる。また、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の活性が望ましくないがんや感染症などの疾患の治療のために、単独、またはワクチン、ＴＡＡ標的生物製剤、もしくは免疫チェックポイントブロッカーと組み合わせて、または二機能性分子構築体の構成要素として使用する、これらの変異バリアントの治療用途も含まれる。別の態様において、本発明は、本開示のポリペプチドを含む医薬組成物に関する。最後に、本発明は、自己免疫性および炎症性障害またはがんおよび種々の感染症のような疾患に対する免疫系の選択的調節効果による、本開示のポリペプチドおよび医薬組成物の治療用途に関する。
本発明は、１個～数個のアミノ酸が変異していることを除き、ヒトＩＬ－２と一次配列を共有している、ポリペプチドに関する。ＩＬ－２バリアントの１つのパネルは、これらのポリペプチドのＴｒｅｇ細胞を刺激する能力を実質的に低下させ、腫瘍の治療においてそれらポリペプチドをより効果的にする変異を含んでいる。また、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の活性が望ましくないがんや感染症などの疾患の治療のために、単独、またはワクチン、ＴＡＡ標的生物製剤、もしくは免疫チェックポイントブロッカーと組み合わせて、または二機能性分子構築体の構成要素として使用する、これらの変異バリアントの治療用途も含まれる。別の態様において、本発明は、本開示のポリペプチドを含む医薬組成物に関する。最後に、本発明は、自己免疫性および炎症性障害またはがんおよび種々の感染症のような疾患に対する免疫系の選択的調節効果による、本開示のポリペプチドおよび医薬組成物の治療用途に関する。
【0101】
本発明は、見掛けの分子量が少なくとも１５ｋＤである、１００～５００アミノ酸長、好ましくは１４０残基サイズのポリペプチドに関する。これらのポリペプチドはネイティブＩＬ－２と９０％を超える高い配列同一性を保持する。これらの位置において、これらのポリペプチドは、ネイティブＩＬ－２の同位置におけるアミノ酸残基とは異なるアミノ酸残基を導入する変異が生じている。
【0102】
本発明のポリペプチドは、他の名称のなかでも、免疫調節性ポリペプチド、ＩＬ－２類似体、またはＩＬ－２バリアントと称することがある。これらのポリペプチドは、ＩＬ－２受容体複合体の三次元構造（ＰＤＢ公開データベースで利用可能）に基づいて設計されており、主に、ＩＬ－２受容体サブユニットαと相互作用するアミノ酸に対応するＩＬ－２の位置に変異が導入されている。
【0103】
種々の実施形態において、ＩＬ－２バリアント（または変異体）は、配列番号３に記載の成熟ヒトＩＬ－２ポリペプチドの配列に由来する配列を含む。種々の実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、ネイティブ（または野生型）ＩＬ－２タンパク質とは異なるアミノ酸配列を含む。種々の実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、ＩＬ－２受容体ポリペプチドと相互作用し、ＩＬ－２のアゴニストまたはアンタゴニストとして機能する。種々の実施形態において、アゴニスト活性を有するＩＬ－２バリアントは、スーパーアゴニスト活性を有する。種々の実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、ＩＬ－２Ｒαとの結び付きとは無関係に、ＩＬ－２のアゴニストまたはアンタゴニストとして機能できる。ＩＬ－２アゴニストは、野生型ＩＬ－２と比較した場合の同等または増加した生物活性により例証される。ＩＬ－２アンタゴニストは、野生型ＩＬ－２と比較した場合の生物活性の減少、またはＩＬ－２介在反応を阻害する能力により例証される。種々の実施形態において、ＩＬ－２バリアントの配列は、ネイティブＩＬ－２配列と比較した場合に、少なくとも１つのアミノ酸変化、例えば置換または欠失、を有し、このような変化により、ＩＬ－２アゴニスト活性またはＩＬ－２アンタゴニスト活性が得られる。種々の実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、ＩＬ－２Ｒαへの結合が減少／消失してエフェクターＴ細胞（Ｔｅｆｆ）を選択的に活性化し増殖させる配列番号３１～６６に記載のアミノ酸配列を有する。種々の実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、ＩＬ－２Ｒβまたはγｃに関連する毒性を低減し、細胞の消耗を減弱させ、持続的な薬力学を向上させるために、ＩＬ－２Ｒαへの結合の減少／消失を引き起こして、効力が減弱したエフェクターＴ細胞を選択的に活性化し、増殖させる変異にくわえて、ＩＬ－２Ｒβまたはγｃを調節する変異を含む配列番号１１１～１２０に記載のアミノ酸配列を有する。種々の実施形態において、ＩＬ－２バリアントは、ＩＬ－２Ｒαへの結合の減少／消失を引き起こして、効力が減弱したエフェクターＴ細胞を選択的に活性化し、増殖させる変異にくわえて、Ｎ末端欠失を含む配列番号１８９（アミノ酸４６２～５８６）、１９０（アミノ酸４６２～５８５）、および１９１（アミノ酸４６２～５８４）のアミノ酸配列を有する。種々の実施形態において、配列番号３１～６６、１１１～１２０に記載のアミノ酸配列、ならびに配列番号４７のアミノ酸９～１３３、１０～１３３、および１１～１３３をもつＩＬ－２バリアントはまた、Ｓ１２５Ｉアミノ酸置換を含んで、ＩＬ－２および対応する融合タンパク質の開発適合性プロファイルを向上させる。
【0104】
ＩＬ－２Ｒαとの接触面にアミノ酸置換が導入された例示的なＩＬ－２バリアントを表２に示す。
【0105】
本発明の主要な態様は、がん治療のために、ＩＬ－２Ｒαβγを発現する細胞よりもＩＬ－２Ｒβγを発現する（しかしＩＬ－２Ｒαは発現しない）細胞に対するＩＬ－２選択性を野生型ＩＬ－２と比べて向上させることである。本発明の発明者らによって用いられた１つのアプローチは、サイトカイン成分にＣＤ２５を破壊する変異を導入することを通して、高度に選択的なＩＬ－２－Ｆｃ融合タンパク質を作り出すことである。ＣＤ２５破壊変異の選択は、ＩＬ－２／ＩＬ－２Ｒ共結晶構造（ＰＤＢコード２Ｂ５１）の精査に基づいた。Ｒ３８、Ｔ４１、Ｆ４２、Ｆ４４、Ｅ６２、Ｐ６５、Ｅ６８、およびＹ１０７を含む、ＩＬ－２受容体αサブユニットとの接触面にある１つまたは２つの関連する残基に対する複数のアミノ酸置換が、ＩＬ－２Ｒαへの結合を減少または消失させることを目標として導入された。また、これらの構築物はＳ１２５Ｉ変異を含み、開発適合性が著しく向上した。くわえて、ＩＬ－２バリアントがＩＬ－２Ｒα＋肺内皮細胞への結合を損なうことで、内皮細胞の損傷を防ぎ、ＶＬＳを著しく減少させることが予想される。さらに、ＣＤ２５結合を損なうことは、ＣＤ２５抗原シンクを減少させ、ＩＬ－２Ｒβγ－発現細胞へのサイトカイン占有を高め、結果として生体内反応と腫瘍殺傷効果を高めることも予想される。
【0106】
標的となるＩＬ－２残基、Ｒ３８、Ｔ４１、Ｆ４２、Ｆ４４、Ｅ６２、Ｐ６５、Ｅ６８、およびＹ１０７はすべてＩＬ－２Ｒαとの接触面にあり、複数のＩＬ－２Ｒα残基と水素結合／塩橋または疎水性相互作用のいずれか形成するので（Ｍａｔｈｉａｓ Ｒｉｃｋｅｒｔ，ｅｔ ａｌ．（２００５） Ｓｃｉｅｎｃｅ ３０８，１４７７－８０）、表２および同様のものに列挙されているＩＬ－２バリアントはＩＬ－２Ｒαとの相互作用を壊すと予想され、ＩＬ－２Ｒαへの結合が減少または消失したＩＬ－２バリアントをもたらすと推論された。しかし、異なる部位での変異や同一部位での異なる置換は、ＩＬ－２Ｒα結合への影響に劇的な違いをもたらす可能性があり、構造ベースの変異誘発アプローチに基づいて予測することができず、特に予想外のものもあること（実施例４および５を参照）が見出された。
【0107】
さらに、ＩＬ－２Ｒβγ調節置換をさらに組み込んで、最適な活性のために全体的な効力を減弱できると推論された。ＩＬ－２Ｒβγのアゴニストによって調節される効力は、細胞傷害性リンパ球の過剰活性化を防ぎ、「オンターゲット」で「標的組織外に対する」毒性を最小限に抑えることができる。くわえて、過剰な刺激によって誘導される細胞の疲弊とアポトーシスを最小限に抑え得る。さらに、サイトカインシグナル伝達分子の結合親和性の減弱は、受容体によって媒介される内在化を減少させ、不要な標的シンクを減少させ、持続的な受容体活性化および耐久性のある薬力学および薬物動態を導くことができる。その結果として、ＩＬ－２Ｒβγ調節置換は、毒性を低減し、薬物動態および薬力学ならびに治療指標を向上できる可能性がある。
【0108】
ＩＬ－２Ｒαへの結合が減少／消失したＩＬ－２バリアントに対するＩＬ－２Ｒβまたはγｃを破壊する変異を含むアミノ酸置換をもつ例示的なＩＬ－２バリアントを表３に示す。
【0109】
本発明はまた、上記のＩＬ－２バリアントのクラスに対する、特に表２および表３に記載のものに対する追加の改変、例えば上記のＩＬ－２バリアントに対する８、または９、または１０個のＮ末端残基の欠失を包含し、効力が様々なレベルで減弱したエフェクターＴ細胞を選択的に活性化および増殖させる。任意のさらなる組み合わせ変異は、ＩＬ－２受容体の特定成分に対するその親和性を変えるものであっても、あるいはそのインビボ薬力学的特性（半減期を延長する、またはＴ細胞によるその内部移行を低減する）を向上させるものであっても、本発明の趣旨および範囲に包含される。これらの追加の変異は、バイオインフォマティクスツールを用いた合理的な設計によって、または様々な性質のコンビナトリアル分子ライブラリー（ファージライブラリー、酵母または細菌における遺伝子発現のライブラリー）を用いることによって、得てもよい。別の態様において、本発明は、担体タンパク質と結合した、上記の免疫調節性ポリペプチドのいずれかを含む、融合タンパク質に関する。担体タンパク質はアルブミンまたはヒト免疫グロブリンのＦｃ領域とすることができる。
【0110】
種々の実施形態において、配列番号１７０に記載のアミノ酸配列を有するＩＬ－２ＲαＳｕｓｈｉは、様々な長さおよび組成のリンカーを使用してＩＬ－２とＦｃドメインとの間に連結された。Ｆｃドメインは、Ｎ末端またはＣ末端にあることができる。ＩＬ－２－ＩＬ－２ＲαＳｕｓｈｉ－Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号１７１～１７２に記載のアミノ酸配列を有し、ＩＬ－２Ｒαへの結合が減少してエフェクターＴ細胞を選択的に活性化して増殖させることが予想される。
【0111】
種々の実施形態において、ＩＬ－２およびＩＬ－２ＲαＳｕｓｈｉは非共有結合複合体を形成する。ＩＬ－２は、Ｈｏｌｅ－Ｆｃ鎖（配列番号１０）のＮ末端またはＣ末端のいずれかに融合され、ＩＬ－２ＲαＳｕｓｈｉは、Ｋｎｏｂ－Ｆｃ鎖（配列番号９）のＮ末端またはＣ末端のいずれかに融合された。非共有結合Ｃ末端ＩＬ－２－ＩＬ－２ＲαＳｕｓｈｉ－Ｆｃ融合タンパク質は、配列番号１７３～１７４に記載のアミノ酸配列を有する。
【0112】
Ｆｃドメイン
ＩｇＧクラスの免疫グロブリンはヒト血液中で最も豊富なタンパク質である。それらの循環血中半減期は２１日間もの長さに達し得る。ＩｇＧのＦｃ領域を種々のサイトカインや受容体などの別のタンパク質のドメインと組み合わせた、融合タンパク質の報告がある（例えば、Ｃａｐｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ、３３７巻：頁５２５－５３１、１９８９年；Ｃｈａｍｏｗら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、１４巻：頁５２－６０、１９９６年）；米国特許第５，１１６，９６４号および同第５，５４１，０８７号を参照）。融合タンパク質の原型は、ＩｇＧのＦｃのヒンジ領域内のシステイン残基を介して連結された、重鎖の可変領域およびＣＨ１ドメインと軽鎖がないＩｇＧ分子に似た分子となった、ホモ二量体タンパク質である。Ｆｃドメインを含む融合タンパク質の二量体特性は、他の分子とのより高次の相互作用（すなわち二価または二重特異的結合）を実現する際に有利となり得る。構造的な相同性により、Ｆｃ融合タンパク質は、同様のアイソタイプをもつヒトＩｇＧと同等のインビボ薬物動態プロファイルを示す。
ＩｇＧクラスの免疫グロブリンはヒト血液中で最も豊富なタンパク質である。それらの循環血中半減期は２１日間もの長さに達し得る。ＩｇＧのＦｃ領域を種々のサイトカインや受容体などの別のタンパク質のドメインと組み合わせた、融合タンパク質の報告がある（例えば、Ｃａｐｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ、３３７巻：頁５２５－５３１、１９８９年；Ｃｈａｍｏｗら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、１４巻：頁５２－６０、１９９６年）；米国特許第５，１１６，９６４号および同第５，５４１，０８７号を参照）。融合タンパク質の原型は、ＩｇＧのＦｃのヒンジ領域内のシステイン残基を介して連結された、重鎖の可変領域およびＣＨ１ドメインと軽鎖がないＩｇＧ分子に似た分子となった、ホモ二量体タンパク質である。Ｆｃドメインを含む融合タンパク質の二量体特性は、他の分子とのより高次の相互作用（すなわち二価または二重特異的結合）を実現する際に有利となり得る。構造的な相同性により、Ｆｃ融合タンパク質は、同様のアイソタイプをもつヒトＩｇＧと同等のインビボ薬物動態プロファイルを示す。
【0113】
用語「Ｆｃ」は、単量体形態であっても多量体形態であってもよい、全長抗体の非抗原結合性断片の配列を含む分子または配列を指す。ネイティブＦｃのオリジナルとなる免疫グロブリン供給源は、ヒト由来のものが好ましく、任意の免疫グロブリンであってよいが、ＩｇＧ１およびＩｇＧ２が好ましい。ネイティブＦｃは、共有結合的結合（すなわち、ジスルフィド結合）および非共有結合的結合により、連結されて二量体形態または多量体形態になり得る、単量体ポリペプチドから構成される。ネイティブＦｃ分子の単量体サブユニット間の分子間ジスルフィド結合の数は、クラス（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＥ）またはサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＡ１、ＩｇＧＡ２）に応じて、１～４の幅がある。ネイティブＦｃの１例として、ＩｇＧのパパイン分解から生じるジスルフィド結合二量体がある（Ｅｌｌｉｓｏｎら、（１９８２年）、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．、１０巻：頁４０７１－９）。用語「ネイティブＦｃ」とは、本明細書で使用される場合、単量体形態、二量体形態、および多量体形態の総称である。プロテインＡに対する結合部位、プロテインＧに対する結合部位、種々のＦｃ受容体に対する結合部位、および補体タンパク質に対する結合部位を含有するＦｃドメイン。
【0114】
種々の実施形態において、用語「Ｆｃバリアント」とは、ネイティブＦｃから改変を受けたが、サルベージ受容体であるＦｃＲｎに対する結合部位を尚も含んでいる、分子または配列を指す。国際公開第９７／３４６３１号（１９９７年９月２５日に公開）および国際公開第９６／３２４７８号には、例示的なＦｃバリアント、およびサルベージ受容体との相互作用に関する記載があり、当該国際公開は参照により本明細書に援用される。さらに、ネイティブＦｃは、本発明の融合分子には必要とされない構造的特徴または生物活性を与えることから、除去されてもよい部位を含む。すなわち、種々の実施形態においては、用語「Ｆｃバリアント」は、以下に影響または関与する１つまたは複数のネイティブＦｃ部位または残基を欠く分子または配列を含む：（１）ジスルフィド結合形成、（２）選択された宿主細胞との不適合性、（３）選択された宿主細胞における発現後のＮ末端の異種性、（４）グリコシル化、（５）補体との相互作用、（６）サルベージ受容体以外のＦｃ受容体への結合、または、（７）抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）。
【0115】
用語「Ｆｃドメイン」は、上記で定義された、ネイティブＦｃおよびＦｃバリアントの分子および配列を包含する。ＦｃバリアントおよびネイティブＦｃと同様、用語「Ｆｃドメイン」は、全長抗体から消化された、または組換え遺伝子発現もしくは他の手段で生成された、単量体形態または多量体形態の、分子を包含する。種々の実施形態において、「Ｆｃドメイン」とは、ヒンジ領域の全体または一部を通常含む、２つのＦｃドメイン単量体（配列番号６）からなる二量体を指す。種々の実施形態において、Ｆｃドメインはエフェクター機能を欠くように変異を受けていてもよい。種々の実施形態において、ＦｃドメインのＦｃドメイン単量体の各々は、ＦｃドメインとＦｃγ受容体との間の相互作用または結合を減少させるために、ＣＨ２抗体定常ドメインにアミノ酸置換を含む。種々の実施形態において、Ｆｃドメインの各サブユニットは、活性化性Ｆｃ受容体への結合性および／またはエフェクター機能を低減する３つのアミノ酸置換（Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、およびＧ２３７Ａ）を含む（配列番号７）。
【0116】
種々の実施形態において、Ｆｃドメインの２つのＦｃドメイン単量体は、それぞれ、これら２つの単量体のヘテロ二量体化を促すアミノ酸置換を含む。種々の他の実施形態において、Ｆｃドメイン単量体のヘテロ二量体化は、２つのＦｃドメイン単量体に異なっているが適合性の置換（「ノブ・イントゥ・ホール（ｋｎｏｂ－ｉｎｔｏ－ｈｏｌｅ）」残基対など）を導入することにより、促すことができる。この「ノブ・イントゥ・ホール」技術は米国特許第８，２１６，８０５号においても開示されている。さらに別の実施形態では、一方のＦｃドメイン単量体がノブ型変異Ｔ３６６Ｗを含み、他方のＦｃドメイン単量体がホール型変異のＴ３６６Ｓ、Ｌ３５８Ａ、およびＹ４０７Ｖを含む。種々の実施形態において、安定化ジスルフィド架橋を形成する２つのＣｙ残基が（「ノブ」側のＳ３５４Ｃと「ホール」側のＹ３４９Ｃ）が導入された（配列番号９および配列番号１０）。ヘテロ二量体Ｆｃの使用により、一価ＩＬ－２バリアントを得ることができる。
【0117】
種々の実施形態において、二量体ＩＬ－２バリアントＦｃ融合体の作製に使用されるＦｃドメイン配列は、下記の配列番号７に記載のヒトＩｇＧ１－Ｆｃドメイン配列であり：
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ
（配列番号７）
配列番号７は、ＦｃγＲの結合やＣ１ｑの結合を断つアミノ酸置換（下線部）を含む。
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ
（配列番号７）
配列番号７は、ＦｃγＲの結合やＣ１ｑの結合を断つアミノ酸置換（下線部）を含む。
【0118】
種々の実施形態において、二量体ＩＬ－２ Ｆｃ融合タンパク質の作製に使用されるＦｃドメイン配列は、以下の配列番号８に記載のＩｇＧ１－Ｆｃドメイン配列であり：
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＡＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ
（配列番号１０６）
配列番号８は、ＦｃγＲの結合やＣ１ｑの結合を断つアミノ酸置換（下線部）と、半減期を延長させるアミノ酸置換（太字）とを含む。
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＡＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ
（配列番号１０６）
配列番号８は、ＦｃγＲの結合やＣ１ｑの結合を断つアミノ酸置換（下線部）と、半減期を延長させるアミノ酸置換（太字）とを含む。
【0119】
種々の実施形態において、単量体ＩＬ－２バリアント融合体の作製に使用されるヘテロ二量体Ｆｃドメイン配列は、下記の配列番号９に記載のＫｎｏｂ－Ｆｃドメイン配列であり：
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ
（配列番号９）
配列番号９は、ＦｃγＲの結合やＣ１ｑの結合を断つアミノ酸置換（下線部）を含む。
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ
（配列番号９）
配列番号９は、ＦｃγＲの結合やＣ１ｑの結合を断つアミノ酸置換（下線部）を含む。
【0120】
種々の実施形態において、ＩＬ－２バリアントの作製に使用されるヘテロ二量体Ｆｃドメイン配列は、下記の配列番号１０に記載のＨｏｌｅ－Ｆｃドメイン配列であり：
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ
（配列番号１０）
配列番号１０は、ＦｃγＲの結合やＣ１ｑの結合を断つアミノ酸置換（下線部）を含む。
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ
（配列番号１０）
配列番号１０は、ＦｃγＲの結合やＣ１ｑの結合を断つアミノ酸置換（下線部）を含む。
【0121】
種々の実施形態において、単量体ＩＬ－２ Ｆｃ融合タンパク質の作製に使用されるヘテロ二量体Ｆｃドメイン配列は、エフェクター機能が低減／消失し、半減期が延長された、下記の配列番号１３４に記載のアミノ酸配列をもつＫｎｏｂ－Ｆｃドメインであり：
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＡＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ
（配列番号１３４）
配列番号１３４は、ＦｃγＲの結合やＣ１ｑの結合を断つアミノ酸置換（下線部）と、半減期を延長させるアミノ酸置換（太字）とを含む。
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＡＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ
（配列番号１３４）
配列番号１３４は、ＦｃγＲの結合やＣ１ｑの結合を断つアミノ酸置換（下線部）と、半減期を延長させるアミノ酸置換（太字）とを含む。
【0122】
種々の実施形態において、単量体ＩＬ－２ Ｆｃ融合タンパク質の作製に使用されるヘテロ二量体Ｆｃドメイン配列は、エフェクター機能が低減／消失し、半減期が延長された、下記の配列番号１３５に記載のアミノ酸配列をもつＨｏｌｅ－Ｆｃドメインであり：
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＡＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ
（配列番号１３５）
配列番号１３５は、ＦｃγＲの結合やＣ１ｑの結合を断つアミノ酸置換（下線部）と、半減期を延長させるアミノ酸置換（太字）とを含む。
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＡＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ
（配列番号１３５）
配列番号１３５は、ＦｃγＲの結合やＣ１ｑの結合を断つアミノ酸置換（下線部）と、半減期を延長させるアミノ酸置換（太字）とを含む。
【0123】
ターゲティング部分としての抗体
種々の実施形態において、本発明のＩＬ－２バリアント構築物は、抗体、抗体断片、タンパク質、または腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）などのがん組織に富む分子に結合するペプチドの形態のターゲティング部分を含む。
種々の実施形態において、本発明のＩＬ－２バリアント構築物は、抗体、抗体断片、タンパク質、または腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）などのがん組織に富む分子に結合するペプチドの形態のターゲティング部分を含む。
【0124】
ＴＡＡは、それに対して免疫応答が望まれる任意の分子、巨大分子、分子の組み合わせなどであることができる。ＴＡＡは、２つ以上のポリペプチドサブユニットを含むタンパク質であることができる。例えば、タンパク質は、二量体、三量体、または高次の多量体であることができる。種々の実施形態において、タンパク質の２つ以上のサブユニットは、例えばジスルフィド結合などの共有結合でつながることができる。種々の実施形態において、タンパク質のサブユニットは、非共有結合性相互作用で一緒に保持され得る。したがって、ＴＡＡは、それに対して当業者が免疫応答を誘導することを望む、任意のペプチド、ポリペプチド、タンパク質、核酸、脂質、炭水化物、もしくは有機小分子、またはそれらの任意の組み合わせであることができる。種々の実施形態において、ＴＡＡは、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約４００、約５００、約６００、約７００、約８００、約９００または約１０００個のアミノ酸を含むペプチドである。種々の実施形態において、ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質は、注射によって対象に一般的に投与される分子である。種々の実施形態において、腫瘍特異的抗体または結合タンパク質は、投与後、ターゲティング部分として機能して、ＩＬ－２バリアントをがん部位などの疾患部位に導き、そこで活性ドメインが放出され、疾患細胞上のそのコグネイト受容体と相互作用することができる。
【0125】
本発明のＩＬ－２バリアントのＴＡＡ標的として、前述のマーカーのいずれかを使用することができる。種々の実施形態において、本開示のＩＬ－２バリアント構築物および方法に使用するために企図される１つまたは複数のＴＡＡ、ＴＡＡバリアント、またはＴＡＡ変異体は、表５に示されるリストから選択されるか、またはそこから誘導される。
【0126】
種々の実施形態において、本発明のＩＬ－２バリアントは、免疫チェックポイント調節因子を標的とする抗体、抗体断片、タンパク質、またはペプチドであるターゲティング／二重機能性部分に結合することができる。
【0127】
多数の免疫チェックポイントタンパク質抗原が、様々な免疫細胞に発現していることが報告されており、例えば、ＳＩＲＰ（マクロファージ、単球、樹状細胞に発現）、ＣＤ４７（腫瘍細胞および他の細胞種に高発現）、ＶＩＳＴＡ（単球、樹状細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞に発現）、ＣＤ１５２（活性化ＣＤ８＋ Ｔ細胞、ＣＤ４＋ Ｔ細胞および制御性Ｔ細胞で発現）、ＣＤ２７９（腫瘍浸透リンパ球に発現、活性化Ｔ細胞（ＣＤ４とＣＤ８の両方）、制御性Ｔ細胞、活性化Ｂ細胞、活性化ＮＫ細胞、アレルギー性Ｔ細胞、単球、樹状細胞で発現）、ＣＤ２７４（Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、マクロファージ、血管内皮細胞、膵島細胞に発現）、ならびにＣＤ２２３（活性化Ｔ細胞、制御性Ｔ細胞、アレルギー性Ｔ細胞、ＮＫ細胞、ＮＫＴ細胞、および形質細胞様樹状細胞に発現）（例えばＰａｒｄｏｌｌ，Ｄ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ，１２：２５２－２６４，２０１２）が含まれる。免疫チェックポイントタンパク質であると明らかにされている抗原に結合する抗体は、当業者に公知である。例えば、様々な抗ＣＤ２７６抗体が当該技術分野で記載されている（例えば米国特許出願公開第２０１２０２９４７９６号（Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ）およびそこに引用されている参考文献を参照）。様々な抗ＣＤ２７２抗体が当該技術分野で記載されている（例えば米国特許出願公開第２０１４００１７２５５号（Ｍａｔａｒａｚａ ｅｔ ａｌ）およびそこに引用されている参考文献を参照）。様々な抗ＣＤ１５２／ＣＴＬＡ－４抗体が当該技術分野で記載されている（例えば米国特許出願公開第２０１３０１３６７４９号（Ｋｏｒｍａｎ ｅｔ ａｌ）およびそこに引用されている参考文献を参照）。様々な抗ＬＡＧ－３／ＣＤ２２３抗体が当該技術分野で記載されている（例えば米国特許出願公開第２０１１０１５０８９２号（Ｔｈｕｄｉｕｍ ｅｔ ａｌ）およびそこに引用されている参考文献を参照）。様々な抗ＣＤ２７９（ＰＤ－１）抗体が当該技術分野で記載されている（例えば米国特許７，４８８，８０２号（Ｃｏｌｌｉｎｓ ｅｔ ａｌ）およびそこに引用されている参考文献を参照）。様々な抗ＣＤ２７４（ＰＤ－Ｌ１）抗体が当該技術分野で記載されている（例えば米国特許出願公開第２０１３０１２２０１４号（Ｋｏｒｍａｎ ｅｔ ａｌ）およびそこに引用されている参考文献を参照）。様々な抗ＴＩＭ－３抗体が当該技術分野で記載されている（例えば米国特許出願公開第２０１４００４４７２８号（Ｔａｋａｙａｎａｇｉ ｅｔ ａｌ）およびそこに引用されている参考文献を参照）。様々な抗Ｂ７－Ｈ４抗体が当該技術分野で記載されている（例えば米国特許出願公開第２０１１００８５９７０号（Ｔｅｒｒｅｔｔ ｅｔ ａｌ）およびそこに引用されている参考文献を参照）。これらの文献はそれぞれ、その中で教示されている特定の抗体や配列について、参照によりその全体が本明細書に援用される。
【0128】
種々の実施形態において、ＩＬ－２融合パートナーは、免疫細胞の表面に存在する免疫チェックポイントタンパク質抗原への結合を示す抗体、抗体断片、またはタンパク質もしくはペプチドであり得る。様々な実施形態において、免疫チェックポイントタンパク質抗原は、ＰＤ１（ＣＤ２７９）、ＰＤＬ－１（ＣＤ２７４）、ＣＤ２７６、ＣＤ２７２、ＣＤ１５２（ＣＴＬＡ－４）、ＣＤ２２３、ＣＤ２７９、ＣＤ２７４、ＣＤ４０、ＳＩＲＰα、ＣＤ４７、ＯＸ－４０、ＧＩＴＲ、ＩＣＯＳ、ＣＤ２７、４－１ＢＢ、ＴＩＭ－３、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＴＩＧＩＴおよびＶＩＳＴＡからなる群より選択されるが、これらに限定されない。
【0129】
種々の実施形態において、抗体はアンタゴニストＦＡＰ抗体または抗体断片である。種々の実施形態において、抗体は、配列番号１３６および１３７に記載の可変ドメイン配列を含むヒト化アンタゴニストＦＡＰ抗体である。種々の実施形態において、異種タンパク質は、免疫チェックポイント調節因子に対する抗体または抗体断片である。種々の実施形態において、抗体はアンタゴニストヒトＴＩＧＩＴ抗体である。種々の実施形態において、抗体はアンタゴニストＰＤ－１抗体または抗体断片である。種々の実施形態において、抗体は、配列番号１３８および１３９、配列番号１４０および１４１、配列番号１４２および１４３、配列番号１４４および１４５、または配列番号１４６および１４７に記載の可変ドメイン配列を含むアンタゴニストＰＤ－１抗体である。種々の実施形態において、抗体は、配列番号１４８および１４９に記載の可変ドメイン配列を含むアンタゴニストヒトＰＤ－Ｌ１抗体である。種々の実施形態において、抗体は、配列番号１５０および１５１に記載の可変ドメイン配列を含むアンタゴニストヒトＣＴＬＡ－４抗体である。種々の実施形態において、例示的な二機能性ＩＬ－２ ＰＤ１抗体融合タンパク質が表１２に示されている。
【0130】
二機能性ＩＬ－２バリアントＰＤ－１抗体融合タンパク質
種々の実施形態において、腫瘍微小環境における免疫抑制効果を回避する免疫チェックポイント遮断抗体、または既存の応答を増強する免疫刺激抗体が、ＩＬ－２抗体融合タンパク質を構築するために使用される。負の免疫チェックポイントの発現レベルは、腫瘍微小環境に浸潤した腫瘍抗原を経験した疲弊Ｔ細胞で特に増加する。種々の実施形態において、免疫チェックポイントを標的とする抗体にＩＬ－２バリアントをつなぎ止めることは、ＩＬ－２を疲弊したＴ細胞に導き、腫瘍微小環境を免疫学的にホットな状態にすることが予想される。種々の実施形態において、二機能性ＩＬ－２バリアントチェックポイント阻害剤抗体融合タンパク質は、腫瘍微小環境に浸潤した腫瘍抗原経験疲弊Ｔ細胞などのチェックポイント阻害剤発現細胞にシスで（ｉｎ ｃｉｓ）優先的にＩＬ－２を送達し、選択的シグナル伝達を促進し、所望の腫瘍部位での活性を増強することができる。種々の実施形態において、二機能性ＩＬ－２バリアントチェックポイント阻害剤抗体融合タンパク質は、負の調節を除去し、Ｔ細胞の機能を再活性化し、Ｔｅｆｆ細胞数を増やし、腫瘍に対する免疫系の活性をさらに高めることによって相乗効果をもたらす。
種々の実施形態において、腫瘍微小環境における免疫抑制効果を回避する免疫チェックポイント遮断抗体、または既存の応答を増強する免疫刺激抗体が、ＩＬ－２抗体融合タンパク質を構築するために使用される。負の免疫チェックポイントの発現レベルは、腫瘍微小環境に浸潤した腫瘍抗原を経験した疲弊Ｔ細胞で特に増加する。種々の実施形態において、免疫チェックポイントを標的とする抗体にＩＬ－２バリアントをつなぎ止めることは、ＩＬ－２を疲弊したＴ細胞に導き、腫瘍微小環境を免疫学的にホットな状態にすることが予想される。種々の実施形態において、二機能性ＩＬ－２バリアントチェックポイント阻害剤抗体融合タンパク質は、腫瘍微小環境に浸潤した腫瘍抗原経験疲弊Ｔ細胞などのチェックポイント阻害剤発現細胞にシスで（ｉｎ ｃｉｓ）優先的にＩＬ－２を送達し、選択的シグナル伝達を促進し、所望の腫瘍部位での活性を増強することができる。種々の実施形態において、二機能性ＩＬ－２バリアントチェックポイント阻害剤抗体融合タンパク質は、負の調節を除去し、Ｔ細胞の機能を再活性化し、Ｔｅｆｆ細胞数を増やし、腫瘍に対する免疫系の活性をさらに高めることによって相乗効果をもたらす。
【0131】
種々の実施形態において、二機能性ＩＬ－２バリアントチェックポイント阻害剤抗体融合タンパク質は、ＩＬ－２の全身曝露および標的外毒性を減らす。種々の実施形態において、ＩＬ－２Ｒαへの結合の減少／消失とＩＬ－２Ｒβγ活性の減弱／調節の両方をもつＩＬ－２バリアントの使用は、サイトカインＩＬ－２活性と抗体活性の間の化学量論的バランスの確立を容易にする。疲弊Ｔｅｆｆ細胞における適切な抗体標的化またはシス活性化をもつＩＬ－２活性バリアントの減弱は、最適な投与と各アームの機能の維持を可能にすることになる。さらに、抗体と融合した減弱ＩＬ－２活性バリアントは、末梢の活性化を最小限にし、Ｔ細胞のＡＩＣＤを減少させ、抗原シンクを軽減し、腫瘍および／または免疫細胞部位への抗体標ターゲティング部分を介して腫瘍殺傷を促進すると予想される。
【0132】
種々の実施形態において、本発明のＩＬ－２バリアントは、免疫チェックポイント調節因子を標的とする抗体、抗体断片、タンパク質、またはペプチドであるチェックポイント阻害剤に結合することができる。種々の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はアンタゴニストＰＤ－１抗体である。種々の実施形態において、ＰＤ－１抗体は、配列番号１３８および１３９、配列番号１４０および１４１、配列番号１４２および１４３、配列番号１４４および１４５、または配列番号１４６および１４７に記載の可変ドメインを含む。種々の実施形態において、例示的な二機能性ＩＬ－２ ＰＤ１抗体融合タンパク質が表１２に列挙されている。
【0133】
リンカー
種々の実施形態において、異種タンパク質はリンカーペプチドおよび／またはヒンジリンカーペプチドによってＩＬ－２バリアントに取り付けられている。リンカーまたはヒンジリンカーは、二次構造が比較的少ない、またはαヘリックス高次構造を示す、５個、１０個、１５個、２０個、３０個、４０個（またはその間の数字）、またはそれ以上のアミノ酸からなる人工配列であり得る。
種々の実施形態において、異種タンパク質はリンカーペプチドおよび／またはヒンジリンカーペプチドによってＩＬ－２バリアントに取り付けられている。リンカーまたはヒンジリンカーは、二次構造が比較的少ない、またはαヘリックス高次構造を示す、５個、１０個、１５個、２０個、３０個、４０個（またはその間の数字）、またはそれ以上のアミノ酸からなる人工配列であり得る。
【0134】
ペプチドリンカーは、タンパク質ドメイン間に、共有結合と、構造的および／または空間的な追加の可動性とを与える。当該技術分野においては公知であるが、ペプチドリンカーは、グリシンおよびセリンなどの可動性アミノ酸残基を含む。種々の実施形態において、ペプチドリンカーは１～１００個のアミノ酸を含み得る。種々の実施形態において、スペーサーには、ＧＧＧＳＧＧＧＳ（配列番号１８）のモチーフを含ませることができる。他の実施形態では、リンカーは、（ＧＧＧＧＳ）（配列番号２１）ｎモチーフを含むことができ、そこにおいてｎは１～１０の整数である。他の実施形態では、リンカーには、グリシンおよびセリン以外のアミノ酸を含ませることもできる。別の実施形態では、リンカーには、他のタンパク質モチーフを含ませることができ、例えば、ＡＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＡ（配列番号１６）などのαヘリックス高次構造の配列が挙げられるが、これに限定はされない。種々の実施形態において、リンカーの長さおよび組成は、発現レベルおよび凝集傾向を含むがこれらに限定はされない、活性または開発適合性を最適化するように調整することができる。別の実施形態では、ペプチドリンカーは、単純な化学結合であってよく、例えば、アミド結合（例えば、ＰＥＧの化学的な結合によるもの）である。
【0135】
例示的なペプチドリンカーを表６に示す。
【0136】
ポリヌクレオチド
別の態様において、本開示は、本開示のＩＬ－２、ＩＬ－２バリアント、ＩＬ－２融合タンパク質、またはＩＬ－２バリアント融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む単離された核酸分子を提供する。主題の核酸は一本鎖であっても二本鎖であってもよい。このような核酸はＤＮＡ分子であってもＲＮＡ分子であってもよい。ＤＮＡとしては、例えば、ｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡ、合成ＤＮＡ、ＰＣＲで増幅されたＤＮＡ、およびこれらの組み合わせが挙げられる。ＩＬ－２ポリペプチドをコードするゲノムＤＮＡは、多くの種に対応したゲノムライブラリーから得られる。合成ＤＮＡは、重複するオリゴヌクレオチド断片を化学合成した後、それらの断片をアセンブルし、コード領域および隣接配列の一部または全部を再構成することにより得られる。ＲＮＡは、Ｔ７プロモーターを用いたベクターなどの高レベルのｍＲＮＡ合成を指示する原核生物発現ベクターと、ＲＮＡポリメラーゼとから得ることができる。ｃＤＮＡは、ＩＬ－２を発現する種々の組織から単離されたｍＲＮＡから調製されたライブラリーから得られる。本開示のＤＮＡ分子は、完全長遺伝子だけでなく、ポリヌクレオチドやその断片も包含する。完全長遺伝子は、Ｎ末端シグナル配列をコードする配列も包含し得る。このような核酸が、新規ＩＬ－２バリアントを作製するための方法などで使用され得る。
別の態様において、本開示は、本開示のＩＬ－２、ＩＬ－２バリアント、ＩＬ－２融合タンパク質、またはＩＬ－２バリアント融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む単離された核酸分子を提供する。主題の核酸は一本鎖であっても二本鎖であってもよい。このような核酸はＤＮＡ分子であってもＲＮＡ分子であってもよい。ＤＮＡとしては、例えば、ｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡ、合成ＤＮＡ、ＰＣＲで増幅されたＤＮＡ、およびこれらの組み合わせが挙げられる。ＩＬ－２ポリペプチドをコードするゲノムＤＮＡは、多くの種に対応したゲノムライブラリーから得られる。合成ＤＮＡは、重複するオリゴヌクレオチド断片を化学合成した後、それらの断片をアセンブルし、コード領域および隣接配列の一部または全部を再構成することにより得られる。ＲＮＡは、Ｔ７プロモーターを用いたベクターなどの高レベルのｍＲＮＡ合成を指示する原核生物発現ベクターと、ＲＮＡポリメラーゼとから得ることができる。ｃＤＮＡは、ＩＬ－２を発現する種々の組織から単離されたｍＲＮＡから調製されたライブラリーから得られる。本開示のＤＮＡ分子は、完全長遺伝子だけでなく、ポリヌクレオチドやその断片も包含する。完全長遺伝子は、Ｎ末端シグナル配列をコードする配列も包含し得る。このような核酸が、新規ＩＬ－２バリアントを作製するための方法などで使用され得る。
【0137】
種々の実施形態において、単離された核酸分子は、本明細書に記載のポリヌクレオチドを含み、さらに、本明細書に記載の少なくとも１つの異種タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む。種々の実施形態において、上記の核酸分子は、本明細書に記載のリンカーまたはヒンジリンカーをコードするポリヌクレオチドをさらに含む。
【0138】
種々の実施形態において、本開示の組換え核酸は、発現コンストラクト内の１つまたは複数の制御ヌクレオチド配列に機能的に連結されていてもよい。制御配列は、当該技術分野において承認されたもので、ＩＬ－２バリアントの発現を指示するように選択される。すなわち、制御配列という用語には、プロモーター、エンハンサー、および他の発現調節エレメントが包含される。例示的な制御配列が、Ｇｏｅｄｄｅｌ；Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、アカデミックプレス社、サンディエゴ、カリフォルニア州（１９９０）に記載されている。典型的には、上記の１つまたは複数の制御ヌクレオチド配列として、プロモーター配列、リーダー配列またはシグナル配列、リボソーム結合部位、転写開始配列および転写終結配列、翻訳開始配列および翻訳終結配列、ならびにエンハンサー配列またはアクチベーター配列を含むことができるが、これらに限定はされない。当該技術分野において公知の構成的プロモーターまたは誘導性プロモーターが、本開示により企図されている。プロモーターは、天然プロモーターであってもよいし、あるいは、２つ以上のプロモーターエレメントを組み合わせたハイブリッドプロモーターであってもよい。発現コンストラクトは、プラスミドなどの、細胞内またはエピソーム内に存在するものであってもよいし、あるいは、発現コンストラクトを染色体に挿入してもよい。種々の実施形態において、形質転換宿主細胞のセレクションを可能とするために、発現ベクターは選択マーカー遺伝子を含む。選択マーカー遺伝子は当該技術分野において周知であり、使用される宿主細胞によって異なる。
【0139】
本開示の別の態様において、主題の核酸は、ＩＬ－２バリアントをコードしている、少なくとも１つの制御配列に機能的に連結されたヌクレオチド配列を含む発現ベクター内にある状態で、提供される。用語「発現ベクター」は、ポリヌクレオチド配列からポリペプチドを発現させるための、プラスミド、ファージ、ウイルス、またはベクターを指す。宿主細胞における発現に好適なベクターは容易に利用可能なものであり、ベクターへの核酸分子の挿入は標準的な組換えＤＮＡ技術を用いて行われる。そのようなベクターには、作動可能なように連結されている場合にＤＮＡ配列の発現を調節する、ＩＬ－２バリアントをコードするＤＮＡ配列を発現させるためにこれらのベクターに用いることができる、種々様々な発現調節配列を含ませることができる。このような有用な発現調節配列としては、例えば、ＳＶ４０の初期プロモーターおよび後期プロモーター、ｔｅｔプロモーター、アデノウイルスまたはサイトメガロウイルスの前初期プロモーター、ＲＳＶプロモーター、ｌａｃ系、ｔｒｐ系、ＴＡＣ系またはＴＲＣ系、Ｔ７ ＲＮＡポリメラーゼによって発現が指示されるＴ７プロモーター、λファージの主要なオペレーター領域およびプロモーター領域、ｆｄコートタンパク質に対する調節領域、３－ホスホグリセリン酸キナーゼまたは他の解糖酵素に対するプロモーター、酸性ホスファターゼ（例えば、ＰｈｏＳ）のプロモーター、酵母α接合因子のプロモーター、バキュロウイルス系の多角体プロモーター、ならびに、原核細胞もしくは真核細胞またはそれらのウイルスの遺伝子の発現を調節することが知られている他の配列、ならびにこれらの種々の組み合わせ、が挙げられる。発現ベクターの設計が、形質転換される宿主細胞の選択および／または発現が所望されるタンパク質の種類などの要因によって異なる場合があることは理解されよう。さらに、ベクターのコピー数、そのコピー数を調節する能力、および当該ベクターにコードされる任意の他のタンパク質（抗生物質マーカーなど）の発現についても、考慮がなされるべきである。ＩＬ－２の発現に好適な例示的な発現ベクターとして、ＩＬ－２ポリヌクレオチドと、当該技術分野において公知または以下に記載の任意の追加の好適なベクターとを含有するｐＤＳＲａ（参照により本明細書に援用される、国際公開第９０／１４３６３号に記載）、およびその誘導体がある。
【0140】
クローニングされた遺伝子またはその一部を、原核細胞もしくは真核細胞（酵母細胞、鳥類細胞、昆虫細胞、または哺乳類細胞）のいずれか、またはその両方での発現に好適なベクターにライゲーションすることで、本開示の組換え核酸を産生させることが可能となる。組換えＩＬ－２ポリペプチドを産生させるための発現用溶媒は、プラスミドと他のベクターを含む。例えば、好適なベクターとしては、大腸菌などの原核細胞における発現用の、以下の各種プラスミドが挙げられる：ｐＢＲ３２２由来プラスミド、ｐＥＭＢＬ由来プラスミド、ｐＥＸ由来プラスミド、ｐＢＴａｃ由来プラスミド、およびｐＵＣ由来プラスミド。
【0141】
哺乳類発現ベクターの中には、細菌内のベクターの増殖を促進する原核生物性配列と、真核細胞で発現される１つまたは複数の真核生物性転写単位とを、両方含有するものがある。ｐｃＤＮＡＩ／ａｍｐ由来ベクター、ｐｃＤＮＡＩ／ｎｅｏ由来ベクター、ｐＲｃ／ＣＭＶ由来ベクター、ｐＳＶ２ｇｐｔ由来ベクター、ｐＳＶ２ｎｅｏ由来ベクター、ｐＳＶ２－ｄｈｆｒ由来ベクター、ｐＴｋ２由来ベクター、ｐＲＳＶｎｅｏ由来ベクター、ｐＭＳＧ由来ベクター、ｐＳＶＴ７由来ベクター、ｐｋｏ－ｎｅｏ由来ベクター、およびｐＨｙｇ由来ベクターは、真核細胞のトランスフェクションに好適な哺乳類発現ベクターの例である。これらのベクターのいくつかは、原核細胞および真核細胞の両方における複製および薬剤耐性セレクションを促すための、ｐＢＲ３２２などの細菌性プラスミド由来の配列による改変を受けている。あるいは、真核細胞におけるタンパク質の一過性発現のために、ウシパピローマウイルス（ＢＰＶ－１）、またはエプスタイン・バーウイルス（ｐＨＥＢｏ、ｐＲＥＰ由来、およびｐ２０５）などのウイルスの誘導体を用いることができる。他のウイルス（レトロウイルスを含む）発現系の例は、下記の遺伝子治療送達系の説明に見出すことができる。プラスミドの調製および宿主生物の形質転換で使用される種々の方法は、当該技術分野において周知である。原核細胞および真核細胞の両方に好適な他の発現系、ならびに一般的な組換え法については、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、第２版、Ｓａｍｂｒｏｏｋ、Ｆｒｉｔｓｃｈ、およびＭａｎｉａｔｉｓ（編）（コールド・スプリング・ハーバー研究所出版局、１９８９年）、１６章および１７章を参照されたい。場合によっては、バキュロウイルス発現系を使用して組換えポリペプチドを発現することが望ましいことがある。そのようなバキュロウイルス発現系の例としては、ｐＶＬ由来ベクター（ｐＶＬ１３９２、ｐＶＬ１３９３、およびｐＶＬ９４１など）、ｐＡｃＵＷ由来ベクター（ｐＡｃＵＷ１など）、およびｐＢｌｕｅＢａｃ由来ベクター（Ｂ－ｇａｌ含有ｐＢｌｕｅＢａｃＩＩＩなど）が挙げられる。
【0142】
種々の実施形態において、主題のＩＬ－２バリアントをＣＨＯ細胞で産生させるためのベクターが設計されることとなり、例えば、Ｐｃｍｖ－Ｓｃｒｉｐｔベクター（ストラタジーン社、ラ・ホーヤ、カリフォルニア州）、ｐｃＤＮＡ４ベクター（インビトロジェン社、カールズバッド、カリフォルニア州）、およびｐＣＩ－ｎｅｏベクター（プロメガ社、マディソン、ウィスコンシン州）などである。後述するように、主題の遺伝子コンストラクトを用いて、培養液中で増殖された細胞において主題のＩＬ－２バリアントの発現を引き起こし、例えば、タンパク質（融合タンパク質またはバリアントタンパク質を含む）を産生させ、精製を行うことができる。
【0143】
本開示はまた、１つまたは複数の主題のＩＬ－２バリアントのアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を含む組換え遺伝子をトランスフェクトされた宿主細胞に関する。宿主細胞は任意の原核細胞または真核細胞であり得る。例えば、本開示のＩＬ－２バリアントは、大腸菌などの細菌細胞で発現されてもよく、昆虫細胞（例えば、バキュロウイルス発現系を使用）で発現されてもよく、酵母で発現されてもよく、あるいは哺乳類細胞で発現されてもよい。他の好適な宿主細胞が当業者に公知である。
【0144】
これを受けて、本開示はさらに、主題のＩＬ－２バリアントを生産する方法に関する。例えば、ＩＬ－２バリアントをコードする発現ベクターでトランスフェクトされた宿主細胞を適切な条件下で培養することにより、ＩＬ－２バリアントを発現させることができる。ＩＬ－２バリアントは、分泌後、ＩＬ－２バリアントを含有する細胞および培地の混合物から単離することができる。あるいは、ＩＬ－２バリアントを細胞質または膜画分に保持させ、細胞を回収、溶解し、上記タンパク質を単離してもよい。細胞培養液には宿主細胞、培地、および他の副生成物が含まれる。細胞培養に好適な培地は当該技術分野において周知のものである。
【0145】
本開示のポリペプチドおよびタンパク質は、当業者に周知のタンパク質精製法に従って精製することができる。これらの方法は、あるレベルでの、タンパク質性画分と非タンパク質性画分の粗分画を含む。ペプチドポリペプチドを他のタンパク質から分離した後、目的のペプチドまたはポリペプチドをクロマトグラフ法および電気泳動法によりさらに精製することで、部分的または完全な精製（すなわち均一になるまでの精製）を達成することができる。「単離されたポリペプチド」または「精製されたポリペプチド」という用語は、本明細書で使用される場合、ポリペプチドがその天然で入手可能な状態に対し任意の程度精製されている、他の成分から単離可能な組成物を指すことが意図されている。精製されたポリペプチドとは、そのため、それを天然に生じ得る環境から分離されたポリペプチドも指す。一般に、「精製された」とは、分画を受けて種々の他成分を除去された、発現されたその生物活性を実質的に保持している、ポリペプチド組成物を指す。用語「実質的に精製された」が用いられている場合、この呼称は、ポリペプチドまたはペプチドが組成物の主成分を形成している、例えば、組成物中のタンパク質の約５０％以上、約６０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約８５％以上、または約９０％以上を構成している、ペプチド組成物またはポリペプチド組成物を指す。
【0146】
精製に用いるのに好適な種々の方法は、当業者に周知なものである。これらの方法としては、例えば、硫酸アンモニウム、ＰＥＧ、抗体（免疫沈降）などを用いた沈降、または熱変性による沈降の後に、遠心分離；アフィニティークロマトグラフィー（プロテインＡカラム）、イオン交換クロマトグラフィー、ゲル濾過クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィー；等電点電気泳動；ゲル電気泳動；これらの方法の組み合わせ、を行うことが挙げられる。当該技術分野では周知のことであるが、種々の精製工程を実行する順番は変更しても、あるいは、ある特定の工程を省いても、尚も、実質的に精製されたポリペプチドを調製するのに好適な方法となり得ると考えられる。
【0147】
医薬組成物
別の態様において、別の態様において、本開示は、ＩＬ－２バリアントまたはＩＬ－２バリアント融合タンパク質を、薬剤的に許容できる担体と混合して含む医薬組成物を提供する。そのような薬剤的に許容できる担体は、当業者に周知で理解されるものであり、広範に説明がなされている（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、マック出版社、１９９０年を参照）。薬剤的に許容できる担体は、例えば、組成物のｐＨ、モル浸透圧濃度、粘度、透明度、色、等張性、匂い、無菌性、安定性、溶解速度、遊離速度、吸着性、または浸透性などを変化、維持または保存する目的で含まれ得る。このような医薬組成物は、当該ポリペプチドの物理的状態、安定性、生体内での放出速度、および生体内でのクリアランス速度に影響し得る。好適な薬剤的に許容できる担体としては、アミノ酸（グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、またはリジンなど）；抗菌剤；抗酸化剤（アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、または亜硫酸水素ナトリウムなど）；緩衝剤（ホウ酸塩、炭酸水素塩、トリス塩酸、クエン酸塩、リン酸塩、他の有機酸など）；増量剤（ｂｕｌｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（マンニトールまたはグリシンなど）、キレート化剤（エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）など）；錯化剤（カフェイン、ポリビニルピロリドン、β－シクロデキストリン、またはヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンなど）；充填剤（ｆｉｌｌｅｒ）；単糖類；二糖類および他の炭水化物（グルコース、マンノース、またはデキストリンなど）；タンパク質（血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンなど）；着色剤；着香剤および希釈剤（ｄｉｌｕｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）；乳化剤；親水性ポリマー（ポリビニルピロリドンなど）；低分子量ポリペプチド；塩形成性対イオン（ナトリウムなど）；保存剤（塩化ベンザルコニウム、安息香酸、サリチル酸、チメロサール、フェネチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルヘキシジン、ソルビン酸、または過酸化水素など）；溶媒（グリセリン、プロピレングリコール、またはポリエチレングリコールなど）；糖アルコール（マンニトールまたはソルビトールなど）；懸濁化剤；界面活性剤または湿潤剤（プルロニック、ＰＥＧ、ソルビタンエステル、ポリソルベート、例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、トリトン、トロメタミン、レシチン、コレステロール、チロキサポール（ｔｙｌｏｘａｐａｌ）など）；安定化剤（スクロースまたはソルビトール）；等張化剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（ハロゲン化アルカリ金属（好ましくは塩化ナトリウムまたは塩化カリウム、マンニトール ソルビトールなど）；送達担体（ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｖｅｈｉｃｌｅ）；賦形剤（ｄｉｌｕｅｎｔ）；医薬品添加物（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）、および／または補助剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｄｊｕｖａｎｔ）が挙げられるが、これらに限定はされない。
別の態様において、別の態様において、本開示は、ＩＬ－２バリアントまたはＩＬ－２バリアント融合タンパク質を、薬剤的に許容できる担体と混合して含む医薬組成物を提供する。そのような薬剤的に許容できる担体は、当業者に周知で理解されるものであり、広範に説明がなされている（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、マック出版社、１９９０年を参照）。薬剤的に許容できる担体は、例えば、組成物のｐＨ、モル浸透圧濃度、粘度、透明度、色、等張性、匂い、無菌性、安定性、溶解速度、遊離速度、吸着性、または浸透性などを変化、維持または保存する目的で含まれ得る。このような医薬組成物は、当該ポリペプチドの物理的状態、安定性、生体内での放出速度、および生体内でのクリアランス速度に影響し得る。好適な薬剤的に許容できる担体としては、アミノ酸（グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、またはリジンなど）；抗菌剤；抗酸化剤（アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、または亜硫酸水素ナトリウムなど）；緩衝剤（ホウ酸塩、炭酸水素塩、トリス塩酸、クエン酸塩、リン酸塩、他の有機酸など）；増量剤（ｂｕｌｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（マンニトールまたはグリシンなど）、キレート化剤（エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）など）；錯化剤（カフェイン、ポリビニルピロリドン、β－シクロデキストリン、またはヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンなど）；充填剤（ｆｉｌｌｅｒ）；単糖類；二糖類および他の炭水化物（グルコース、マンノース、またはデキストリンなど）；タンパク質（血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンなど）；着色剤；着香剤および希釈剤（ｄｉｌｕｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）；乳化剤；親水性ポリマー（ポリビニルピロリドンなど）；低分子量ポリペプチド；塩形成性対イオン（ナトリウムなど）；保存剤（塩化ベンザルコニウム、安息香酸、サリチル酸、チメロサール、フェネチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルヘキシジン、ソルビン酸、または過酸化水素など）；溶媒（グリセリン、プロピレングリコール、またはポリエチレングリコールなど）；糖アルコール（マンニトールまたはソルビトールなど）；懸濁化剤；界面活性剤または湿潤剤（プルロニック、ＰＥＧ、ソルビタンエステル、ポリソルベート、例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、トリトン、トロメタミン、レシチン、コレステロール、チロキサポール（ｔｙｌｏｘａｐａｌ）など）；安定化剤（スクロースまたはソルビトール）；等張化剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（ハロゲン化アルカリ金属（好ましくは塩化ナトリウムまたは塩化カリウム、マンニトール ソルビトールなど）；送達担体（ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｖｅｈｉｃｌｅ）；賦形剤（ｄｉｌｕｅｎｔ）；医薬品添加物（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）、および／または補助剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｄｊｕｖａｎｔ）が挙げられるが、これらに限定はされない。
【0148】
医薬組成物中の主要な溶媒または担体は、本質的に水性であっても非水性であってもよい。例えば、好適な溶媒または担体は、注射用蒸留水であってもよく、生理的食塩水であってもよく、人工脳脊髄液であってもよく、非経口投与用の組成物に通常含まれる他の物質を添加することができる。さらなる例示的な溶媒として、血清アルブミンを混合した中性緩衝生理食塩水または生理食塩水がある。他の例示的な医薬組成物は、約ｐＨ７．０～８．５のトリス緩衝液、または約ｐＨ４．０～５．５の酢酸緩衝溶液を含み、当該緩衝液にはソルビトールまたはその好適な代替物をさらに含ませてもよい。本開示の１つの実施形態において、所望の純度を有する選択された組成物を任意の製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｇｅｎｔ）（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、上記）と混合することによって、凍結乾燥ケークまたは水溶液の形態で、保存用に、組成物を調製してもよい。さらに、治療用組成物は、スクロースなどの適切な医薬品添加物を用いて、凍結乾燥物として製剤化してもよい。最適な医薬組成物は、意図された投与経路、送達様式、および目的の用量などに基づいて当業者によって決定される。
【0149】
非経口投与が企図される場合、治療用医薬組成物は、薬剤的に許容できる溶媒中に所望のＩＬ－２ポリペプチドまたはＩＬ－２ポリペプチド融合タンパク質を含む、発熱物質を含まない非経口投与において許容される水溶液の形態であり得る。特に好適な非経口注射用溶媒は滅菌蒸留水であり、滅菌蒸留水中では、ポリペプチドは適切に保存された無菌の等張液として製剤化される。種々の実施形態において、注射投与に好適な医薬製剤が、水溶液中で製剤化され得るが、ハンクス液、リンゲル液、または生理的緩衝食塩水などの生理的に適合性の緩衝液中で製剤化されることが好ましい。水性の注射用懸濁液には、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの、当該懸濁液の粘度を増加させる物質を含有させてもよい。さらに、活性化合物の懸濁液は、適切な油性の注射用懸濁液として調製してもよい。任意選択で、懸濁液には、好適な安定剤、すなわち、化合物の溶解性を増加させることで高度に濃縮された溶液の調製を可能にする薬剤を含有させてもよい。
【0150】
種々の実施形態において、治療用医薬組成物は、コロイド分散系を用いた標的化送達用に製剤化され得る。コロイド分散系としては、高分子複合体、ナノカプセル、マイクロスフェア、ビーズ、ならびに、水中油型エマルション、ミセル、混合ミセル、およびリポソームを含む脂質をベースとした系が挙げられる。リポソーム生成で有用な脂質の例としては、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミンなどのホスファチジル化合物、スフィンゴ脂質、セレブロシド、およびガングリオシドが挙げられる。例示的なリン脂質としては、卵黄ホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、およびジステアロイルホスファチジルコリンが挙げられる。リポソームのターゲティングは、例えば、臓器特異性、細胞特異性、および細胞小器官特異性に基づいても可能であり、当該技術分野において公知である。
【0151】
種々の実施形態において、医薬組成物の経口投与が企図される。この様式で投与される医薬組成物は、錠剤およびカプセル剤などの固体剤形の調剤で通例使用される担体を含ませて製剤化することもできるし、含ませずに製剤化することもできる。経口投与用の固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖剤、散剤、粒剤など）では、１つまたは複数の本開示の治療用化合物を、１つまたは複数の薬剤的に許容できる担体と混合してよく、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、および／または下記のうち任意のものである：（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸などの充填剤または増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および／またはアカシアなどの結合剤；（３）グリセロールなどの保湿剤；（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｒｅｔａｒｄｉｎｇ ａｇｅｎｔ）；（６）第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（７）例えば、アセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤；（８）カオリン粘土およびベントナイト粘土などの吸着剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物などの滑沢剤；ならびに、（１０）着色剤。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、医薬組成物は緩衝剤を含んでいてもよい。ラクトースすなわち乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールなどの医薬品添加物を用いた、軟ゼラチンカプセル中および硬ゼラチンカプセル中の充填剤として、同様の種類の固体組成物を使用してもよい。経口投与用の液体剤形としては、薬剤的に許容できる乳剤、マイクロエマルション、水剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。有効成分に加えて、液体剤形には、当該技術分野において一般に使用される不活性な賦形剤を含有させてもよく、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（具体的には、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物などである。不活性な賦形剤に加えて、経口用組成物には、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、着香剤、着色剤、芳香剤、および保存剤などの補助剤を含ませることができる。
【0152】
種々の実施形態において、医薬組成物の皮膚または粘膜への局所投与が企図される。局所製剤には、皮膚浸透促進剤または角質層浸透促進剤として有効であると知られている各種薬剤のうちの１つまたは複数をさらに含ませてもよい。これらの例としては、２－ピロリドン、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、プロピレングリコール、メチルアルコール、イソプロピルアルコール、ジメチルスルホキシド、およびアゾン（ａｚｏｎｅ）がある。製剤を美容上許容できるものにするために、追加の薬剤をさらに含ませてもよい。これらの例としては、脂肪、ろう、油、色素、香料、保存剤、安定剤、および界面活性剤がある。当該技術分野において公知のものなどの、角質溶解薬を含ませてもよい。例としてはサリチル酸および硫黄がある。局所的投与用または経皮投与用の剤形としては、散剤、噴霧剤、軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、水剤、貼付剤、および吸入剤が挙げられる。活性化合物は、無菌条件下で、薬剤的に許容できる担体と、必要な場合、任意の保存剤、緩衝剤、または噴射剤と混合してよい。軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤、およびゲル剤には、本開示の主題の化合物（例えばＩＬ－２バリアント）の他に、動物性脂肪、植物性脂肪、油、ろう、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、および酸化亜鉛などの医薬品添加物、またはこれらの混合物、を含有させてもよい。
【0153】
本明細書における使用が企図されるさらなる医薬組成物としては、持続送達製剤または送達制御製剤において、ポリペプチドを含む製剤が挙げられる。種々の実施形態において、医薬組成物は、徐放性ハイドロゲルとしてナノ粒子に製剤化されてもよく、または腫瘍溶解性ウイルスに組み込まれてもよい。そのようなナノ粒子の方法としては、例えば、薬物担体として疎水性骨格と親水性枝部をもつポリマーからなるナノ粒子へのカプセル化、マイクロ粒子へのカプセル化、エマルションでのリポソームへの挿入、および他の分子への結合が挙げられる。ナノ粒子の例としては、キトサンやカーボポールでコーティングした粘膜付着性ナノ粒子（Ｔａｋｅｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．４７（１）：３９－５４，２００１）ならびに帯電した組み合わせポリエステル、ポリ（２－スルホブチル－ビニルアルコール）およびポリ（Ｄ，Ｌ－乳酸－コ－グリコール酸）を含むナノ粒子（Ｊｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．５０（１）：１４７－１６０，２０００）が挙げられる。アルブミンベースのナノ粒子組成物は、タキサンなどの疎水性薬物を送達するための薬物送達システムとして開発されている。例えば、米国特許第５，９１６，５９６号、同第６，５０６，４０５号、同第６，７４９，８６８号、同第６，５３７，５７９号、同第７，８２０，７８８号、および同第７，９２３，５３６号を参照されたい。パクリタキセルのアルブミン安定化ナノ粒子製剤であるアブラキサン（登録商標）は、転移性乳がんの治療用に２００５年に米国で承認され、その後他の様々な国で承認された。
【0154】
リポソーム担体、生体内分解性の微小粒子または多孔質ビーズ、およびデポ剤などの、種々の他の持続送達手段または制御送達手段を製剤化するための方法も当業者に公知である。
【0155】
治療目的で採用される医薬組成物の有効量は、例えば治療の内容および目的に応じることになる。したがって、治療のための適切な投与量レベルは、部分的には、送達される分子、ポリペプチドが使用される適応症、投与の経路、および患者の体の大きさ（体重、体表面または臓器のサイズ）ならびに状態（年齢および一般的健康状態）に応じて変わることを当業者であれば理解するであろう。このため、臨床医は、最適な治療効果を得るために、用量設定と、投与経路の変更を行うことができる。典型的な用量は、上記の要因に応じて、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇまたはそれ以上の範囲を取り得る。好ましくは、ポリペプチド組成物を静脈内に注射または投与してもよい。持効性の医薬組成物を、特定の製剤の半減期およびクリアランス速度に応じて、３～４日毎、毎週、または隔週に投与してもよい。投与頻度は、使用される製剤でのポリペプチドの薬物動態パラメーターに依存することとなる。典型的には、組成物は、所望の効果を達成する用量に達するまで投与される。したがって、組成物は、単回投与として投与されてもよいし、あるいは長期に亘る複数回投与（投与当たり同じまたは異なる濃度）として投与されてもよいし、あるいは持続点滴として投与されてもよい。適切な用量のさらなる改善が定期的に行われる。適切な用量反応データを用いて、適切な投与量を確認してもよい。
【0156】
医薬組成物の投与の経路は、既知の方法に合わせ、例えば、経口、静脈内、腹腔内、脳内（実質内）、脳室内、筋肉内、眼内、動脈内、門脈内経路、髄内、髄腔内、脳室内、経皮、皮下、または腹腔内または腫瘍内による注射によって、である。また、鼻腔内、経腸、局所、舌下、尿道、膣、または直腸の手段、徐放システム、または埋込デバイスである。所望により、組成物は、ボーラス投与で投与してもよいし、点滴で持続的に投与してもよいし、あるいは、埋込デバイスにより投与してもよい。代替または追加として、組成物は、目的分子が吸着または封入されている膜、スポンジ、または別の適切な材料の埋め込みによって、局所的に投与してもよい。埋込デバイスが使用される場合、デバイスは任意の好適な組織または臓器に埋め込むことができ、目的分子の送達は、拡散、徐放性ボーラス、または連続投与を介してもよい。
【0157】
治療用途
１つの態様において、本開示は、対象におけるがん細胞を治療する方法であって、薬剤的に許容できる担体中の本開示のＩＬ－２バリアント、またはＩＬ－２バリアント融合タンパク質の治療有効量（単剤療法としてまたは併用療法投与計画のいずれか）を前記対象に投与することを含み、そのような投与ががん細胞の成長および／または増殖を阻害する方法を提供する。具体的には、本開示のＩＬ－２バリアント、またはＩＬ－２バリアント融合タンパク質は、がんとして特徴付けられる障害を治療するのに有用である。そのような障害としては、乳房、呼吸器、脳、生殖器、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺のがんおよびそれらの遠隔転移などの固体腫瘍、リンパ腫、肉腫、多発性骨髄腫ならびに白血病が挙げられるが、これらに限定されない。乳がんの例としては、浸潤性乳管がん、浸潤性小葉がん、非浸潤性乳管がん、および小葉がんが挙げられるが、これらに限定されない。呼吸器系のがんの例としては、小細胞および非小細胞肺がん、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫が挙げられるが、これらに限定されない。脳腫瘍の例としては、脳幹および下垂体グリオーマ、小脳および大脳星細胞腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに神経外胚葉および松果体腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。男性の生殖器の腫瘍としては、前立腺がんおよび精巣がんなどが挙げられるが、これらに限定されない。女性の生殖器の腫瘍としては、子宮内膜がん、子宮頸がん、卵巣がん、膣がん、および外陰がん、ならびに子宮肉腫が挙げられるが、これらに限定されない。消化管の腫瘍としては、肛門がん、結腸がん、大腸がん、食道がん、胆嚢がん、胃がん、膵臓がん、直腸がん、小腸がんおよび唾液腺がんが挙げられるが、これらに限定されない。尿路の腫瘍としては、膀胱がん、陰茎がん、腎臓がん、腎盂がん、尿管がんおよび尿道がんが挙げられるが、これらに限定されない。眼のがんとしては、眼内黒色腫および網膜芽細胞腫が挙げられるが、これらに限定されない。肝がんの例としては、肝細胞がん（線維層板バリアントを伴うまたは伴わない肝細胞がん）、胆管がん（肝内胆管がん）、および混合肝細胞胆管がんが挙げられるが、これらに限定されない。皮膚がんとしては、扁平上皮がん、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚がん、非黒色腫皮膚がんが挙げられるが、これらに限定されない。頭頸部がんとしては、上咽頭がん、ならびに口唇および口腔がんが挙げられるが、これらに限定されない。リンパ腫としては、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキン病、中枢神経系のリンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。肉腫としては、軟部組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、および横紋筋肉腫が挙げられるが、これらに限定されない。白血病としては、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、様々なリンパ球性白血病、様々な骨髄性白血病、および毛状細胞性白血病が挙げられるが、これらに限定されない。種々の実施形態において、がんは、アクチビンＡ、ミオスタチン、ＴＧＦ－βおよびＧＤＦ１５などのＴＧＦ－βファミリーメンバーの高発現をもつがん、例えば、膵臓がん、胃がん、卵巣がん、大腸がん、メラノーマ、白血病、肺がん、前立腺がん、脳がん、膀胱がんおよび頭頸部がんであることになる。
１つの態様において、本開示は、対象におけるがん細胞を治療する方法であって、薬剤的に許容できる担体中の本開示のＩＬ－２バリアント、またはＩＬ－２バリアント融合タンパク質の治療有効量（単剤療法としてまたは併用療法投与計画のいずれか）を前記対象に投与することを含み、そのような投与ががん細胞の成長および／または増殖を阻害する方法を提供する。具体的には、本開示のＩＬ－２バリアント、またはＩＬ－２バリアント融合タンパク質は、がんとして特徴付けられる障害を治療するのに有用である。そのような障害としては、乳房、呼吸器、脳、生殖器、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺のがんおよびそれらの遠隔転移などの固体腫瘍、リンパ腫、肉腫、多発性骨髄腫ならびに白血病が挙げられるが、これらに限定されない。乳がんの例としては、浸潤性乳管がん、浸潤性小葉がん、非浸潤性乳管がん、および小葉がんが挙げられるが、これらに限定されない。呼吸器系のがんの例としては、小細胞および非小細胞肺がん、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫が挙げられるが、これらに限定されない。脳腫瘍の例としては、脳幹および下垂体グリオーマ、小脳および大脳星細胞腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに神経外胚葉および松果体腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。男性の生殖器の腫瘍としては、前立腺がんおよび精巣がんなどが挙げられるが、これらに限定されない。女性の生殖器の腫瘍としては、子宮内膜がん、子宮頸がん、卵巣がん、膣がん、および外陰がん、ならびに子宮肉腫が挙げられるが、これらに限定されない。消化管の腫瘍としては、肛門がん、結腸がん、大腸がん、食道がん、胆嚢がん、胃がん、膵臓がん、直腸がん、小腸がんおよび唾液腺がんが挙げられるが、これらに限定されない。尿路の腫瘍としては、膀胱がん、陰茎がん、腎臓がん、腎盂がん、尿管がんおよび尿道がんが挙げられるが、これらに限定されない。眼のがんとしては、眼内黒色腫および網膜芽細胞腫が挙げられるが、これらに限定されない。肝がんの例としては、肝細胞がん（線維層板バリアントを伴うまたは伴わない肝細胞がん）、胆管がん（肝内胆管がん）、および混合肝細胞胆管がんが挙げられるが、これらに限定されない。皮膚がんとしては、扁平上皮がん、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚がん、非黒色腫皮膚がんが挙げられるが、これらに限定されない。頭頸部がんとしては、上咽頭がん、ならびに口唇および口腔がんが挙げられるが、これらに限定されない。リンパ腫としては、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキン病、中枢神経系のリンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。肉腫としては、軟部組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、および横紋筋肉腫が挙げられるが、これらに限定されない。白血病としては、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、様々なリンパ球性白血病、様々な骨髄性白血病、および毛状細胞性白血病が挙げられるが、これらに限定されない。種々の実施形態において、がんは、アクチビンＡ、ミオスタチン、ＴＧＦ－βおよびＧＤＦ１５などのＴＧＦ－βファミリーメンバーの高発現をもつがん、例えば、膵臓がん、胃がん、卵巣がん、大腸がん、メラノーマ、白血病、肺がん、前立腺がん、脳がん、膀胱がんおよび頭頸部がんであることになる。
【0158】
「治療有効量」または「治療有効投与量」とは、治療される障害の１つまたは複数の症状をある程度緩和するであろう、投与される治療薬の量を指す。
【0159】
治療有効投与量は、最初に細胞培養アッセイからＥＣ５０を決定することによって推定することができる。次いで、動物モデルにおいて、細胞培養で決定されたＥＣ５０を含む循環血漿中濃度範囲を達成するように投与量を決めることができる。そのような情報を使用して、ヒトにおいて有用な投与量をより正確に求めることができる。血漿中のレベルは、例えばＨＰＬＣによって測定することができる。正確な組成、投与の経路および投与量は、対象の状態を考慮して、個々の医師よって選択され得る。
【0160】
投与計画は最適な所望の反応（例えば、治療的反応または予防的反応）が得られるように調整できる。例えば、単回ボーラス投与が行われ、何回かの分割量（複数回投与量または反復投与量または維持投与量）が長期に亘って投与され、治療状況の必要性に比例して用量が増減され得る。投与のしやすさと投与量の均一性のために、投薬単位形態で非経口組成物を製剤化することが特に有利である。投薬単位形態とは、本明細書で使用される場合、治療される哺乳類対象に対する統一された用量として適した物理的に分離している単位を指し、それぞれの単位は必要な医薬担体と併せて目的の治療効果を生むと計算された所定量の活性化合物を含有する。本開示の投薬単位形態の規格は、主に、抗体の独自の特徴、および達成されるべき特定の治療効果または予防効果によって決定される。
【0161】
すなわち、当業者には理解されることであるが、本明細書に提供される開示に基づいて、用量および投与計画は当該治療分野で周知の方法に従って調整される。すなわち、最大耐量を容易に確立でき、検出可能な治療効果を対象に与える有効量も決定でき、同様に、検出可能な治療効果を対象に与えるようにそれぞれの薬剤を投与するための時間的要件も決定できる。よって、本明細書にはある特定の用量および投与計画が例示されているが、これらの例は、本開示を実施する際に対象に与えられ得る用量および投与計画を何ら限定するものではない。
【0162】
なお、用量の値は、改善されるべき状態の種類および重症度によって異なり、単回用量または反復用量を含み得る。さらには、いかなる特定の対象に対しても、具体的な投与計画は、個々の必要性や組成物の投与を管理または監督する人の専門家としての判断に従って長期間に亘って調整されるべきということ、ならびに、本明細書に記載された用量範囲は例示のみを目的としており、特許請求された組成物の範囲や実践を限定する意図はないことも、理解されたい。さらに、本開示の組成物を用いた投与計画は、疾患の種類、対象の年齢、体重、性別、医学的状態、状態の重症度、投与経路、および使用される特定の抗体を含む様々な要因に基づかせてもよい。すなわち、投与計画は多様であり得るが、標準的な方法を用いてルーチンに決定できる。例えば、用量は薬物動態パラメーターまたは薬力学的パラメーターに基づいて調整され得るが、これらのパラメーターとしては、毒性作用および／または実験室値などの臨床的効果が含まれ得る。すなわち、本開示は、当業者によって求められる、対象者内用量漸増を包含する。適切な用量および投与計画の決定は、関連技術分野で周知であり、本明細書で開示された教示が提供されれば当業者に達成されることは理解される。
【0163】
治療有効量または予防有効量の本開示のＩＬ－２バリアントまたはＩＬ－２バリアント融合タンパク質の、例示的、非限定的な一日投与量の範囲は、０．００１～１００ｍｇ／ｋｇ、０．００１～９０ｍｇ／ｋｇ、０．００１～８０ｍｇ／ｋｇ、０．００１～７０ｍｇ／ｋｇ、０．００１～６０ｍｇ／ｋｇ、０．００１～５０ｍｇ／ｋｇ、０．００１～４０ｍｇ／ｋｇ、０．００１～３０ｍｇ／ｋｇ、０．００１～２０ｍｇ／ｋｇ、０．００１～１０ｍｇ／ｋｇ、０．００１～５ｍｇ／ｋｇ、０．００１～４ｍｇ／ｋｇ、０．００１～３ｍｇ／ｋｇ、０．００１～２ｍｇ／ｋｇ、０．００１～１ｍｇ／ｋｇ、０．０１０～５０ｍｇ／ｋｇ、０．０１０～４０ｍｇ／ｋｇ、０．０１０～３０ｍｇ／ｋｇ、０．０１０～２０ｍｇ／ｋｇ、０．０１０～１０ｍｇ／ｋｇ、０．０１０～５ｍｇ／ｋｇ、０．０１０～４ｍｇ／ｋｇ、０．０１０～３ｍｇ／ｋｇ、０．０１０～２ｍｇ／ｋｇ、０．０１０～１ｍｇ／ｋｇ、０．１～５０ｍｇ／ｋｇ、０．１～４０ｍｇ／ｋｇ、０．１～３０ｍｇ／ｋｇ、０．１～２０ｍｇ／ｋｇ、０．１～１０ｍｇ／ｋｇ、０．１～５ｍｇ／ｋｇ、０．１～４ｍｇ／ｋｇ、０．１～３ｍｇ／ｋｇ、０．１～２ｍｇ／ｋｇ、０．１～１ｍｇ／ｋｇ、１～５０ｍｇ／ｋｇ、１～４０ｍｇ／ｋｇ、１～３０ｍｇ／ｋｇ、１～２０ｍｇ／ｋｇ、１～１０ｍｇ／ｋｇ、１～５ｍｇ／ｋｇ、１～４ｍｇ／ｋｇ、１～３ｍｇ／ｋｇ、１～２ｍｇ／ｋｇ、または１～１ｍｇ／ｋｇ体重であることができる。なお、投与量の値は、改善されるべき状態の種類および重症度によって異なり得る。さらに、いかなる特定の対象に対しても、具体的な投与計画は、個々の必要性や組成物の投与を管理または監督する人の専門家としての判断に従って長期間に亘って調整されるべきということ、ならびに、本明細書に記載された用量範囲は例示のみを目的としており、特許請求された組成物の範囲や実践を限定する意図はないことも理解されたい。
【0164】
本開示の医薬組成物の毒性および治療指数は、ＬＤ５０（集団の５０％に対し致死的な用量）やＥＤ５０（集団の５０％に治療効果のある用量）などを求めるための、細胞培養液または実験動物における標準的な薬学的手法で求めることができる。中毒量と治療有効量との間の用量比が治療指数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０の比として表すことができる。大きな治療指数を示す組成物が一般的に好ましい。
【0165】
ＩＬ－２バリアントまたはＩＬ－２バリアント融合タンパク質医薬組成物の投与の投与頻度は、治療法および治療される特定の疾患の性質に応じたものとなる。対象は、毎週２回、毎週または毎月などの一定間隔を置いて、目的の治療結果が達成されるまで治療できる。例示的な投与頻度として、中断なしに毎週１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、毎週１回を２週間、その後月１回、毎週１回を３週間、その後月１回、月１回、２か月毎に１回、３か月毎に１回、４か月毎に１回、５か月毎に１回、もしくは６か月毎に１回、または年１回が挙げられるが、これらに限定はされない。
【0166】
併用療法
本明細書で使用される場合、本開示のＩＬ－２バリアントまたはＩＬ－２バリアント融合タンパク質と１つまたは複数の他の治療薬とを参照した、「同時投与」、「同時投与される」、および「～と組み合わせて」という用語は、以下を意味することが意図され、以下を指して包含する：治療を必要としている対象への本開示のＩＬ－２バリアントまたはＩＬ－２バリアント融合タンパク質と治療薬とのそのような組み合わせの同時投与であって、そのような成分が合剤化されて単一剤形となり、上記各成分が実質的に同時に上記対象に放出される、同時投与；治療を必要としている対象への本開示のＩＬ－２バリアントまたはＩＬ－２バリアント融合タンパク質と治療薬とのそのような組み合わせの実質的な同時投与であって、そのような成分が互いに別々に製剤化されて別々の剤形となり、それらが上記対象によって実質的に同時に摂取された際、上記各成分が実質的に同時に上記対象に放出される、実質的な同時投与；治療を必要としている対象への本開示のＩＬ－２バリアントまたはＩＬ－２バリアント融合タンパク質と治療薬とのそのような組み合わせの連続投与であって、そのような成分が互いに別々に製剤化されて別々の剤形となり、それらが各投与の間にかなりの時間間隔を置いて上記対象によって連続した時間に摂取された際、上記各成分が実質的に異なる時間に上記対象に放出される、連続投与；ならびに、治療を必要としている対象への本開示のＩＬ－２バリアントまたはＩＬ－２バリアント融合タンパク質と治療薬とのそのような組み合わせの連続投与であって、そのような成分が合剤化されて単一剤形となり、上記各成分が徐放的に放出される際、それらが同時および／または異なる時間に同時、連続的、および／または重複的に上記対象に放出され、各部分は同じ経路または異なる経路で投与され得る連続投与。
本明細書で使用される場合、本開示のＩＬ－２バリアントまたはＩＬ－２バリアント融合タンパク質と１つまたは複数の他の治療薬とを参照した、「同時投与」、「同時投与される」、および「～と組み合わせて」という用語は、以下を意味することが意図され、以下を指して包含する：治療を必要としている対象への本開示のＩＬ－２バリアントまたはＩＬ－２バリアント融合タンパク質と治療薬とのそのような組み合わせの同時投与であって、そのような成分が合剤化されて単一剤形となり、上記各成分が実質的に同時に上記対象に放出される、同時投与；治療を必要としている対象への本開示のＩＬ－２バリアントまたはＩＬ－２バリアント融合タンパク質と治療薬とのそのような組み合わせの実質的な同時投与であって、そのような成分が互いに別々に製剤化されて別々の剤形となり、それらが上記対象によって実質的に同時に摂取された際、上記各成分が実質的に同時に上記対象に放出される、実質的な同時投与；治療を必要としている対象への本開示のＩＬ－２バリアントまたはＩＬ－２バリアント融合タンパク質と治療薬とのそのような組み合わせの連続投与であって、そのような成分が互いに別々に製剤化されて別々の剤形となり、それらが各投与の間にかなりの時間間隔を置いて上記対象によって連続した時間に摂取された際、上記各成分が実質的に異なる時間に上記対象に放出される、連続投与；ならびに、治療を必要としている対象への本開示のＩＬ－２バリアントまたはＩＬ－２バリアント融合タンパク質と治療薬とのそのような組み合わせの連続投与であって、そのような成分が合剤化されて単一剤形となり、上記各成分が徐放的に放出される際、それらが同時および／または異なる時間に同時、連続的、および／または重複的に上記対象に放出され、各部分は同じ経路または異なる経路で投与され得る連続投与。
【0167】
別の態様において、本開示は、対象におけるがんまたはがん転移を治療するための方法であって、免疫療法、細胞障害性化学療法、小分子キナーゼ阻害剤標的療法、外科手術、放射線療法、および幹細胞移植を包含するがこれらに限定はされない第二の治療法と組み合わせて、治療有効量の本発明の医薬組成物を投与することを含む、上記方法を提供する。例えば、そのような方法は、予防的に、がんの予防、外科手術後のがんの再発および転移の予防で、他の従来のがん治療法の補助療法として、用いることができる。本開示が認めるところによれば、本明細書に記載の併用法の使用を通じて、従来のがん治療法（例えば、化学療法、放射線療法、光線療法、免疫療法、および外科手術）の有効性を増強することができる。
【0168】
幅広い従来化合物が抗悪性腫瘍活性を有することが示されている。これらの化合物は、固形腫瘍を退縮させる、転移とさらなる成長を抑制する、または、白血病性もしくは骨髄の悪性腫瘍における悪性Ｔ細胞の数を減少させる、化学療法における医薬品として使用されている。化学療法は様々な種類の悪性腫瘍の治療で有効であったが、多くの抗悪性腫瘍化合物は望ましくない副作用を誘導する。２種以上の異なる治療を組み合わせた場合、それらの治療が、相乗的に働いて、各治療の用量の削減を可能とすることにより、より高用量で各化合物が発現する有害な副作用が低減される場合があることが示されている。他の例では、治療に対して抵抗性の悪性腫瘍は、２種以上の異なる治療の併用療法に対して反応する場合がある。
【0169】
種々の実施形態において、化学療法剤などの第二の抗がん剤が患者に投与されることとなる。例示的な化学療法剤の一覧には、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ナイトロジェンマスタード、クロラムブシル、メルファラン、シクロホスファミド、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、ベンダムスチン、シタラビン（ＣＡ）、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、フロクスウリジン（５－ＦＵｄＲ）、メトトレキサート（ＭＴＸ）、コルヒチン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド、テニポシド、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ペントスタチン、クラドリビン、シタラビン、ゲムシタビン、プララトレキサート、ミトキサントロン、ジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）、フルダラビン（ｆｌｕｒａｄａｂｉｎｅ）、イホスファミド、ヒドロキシ尿素、タキサン（パクリタキセルおよびドセタキセル（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）など）、および／または、アントラサイクリン系抗生物質、ならびに、限定はされないが、ＤＡ－ＥＰＯＣＨ、ＣＨＯＰ、ＣＶＰ、またはＦＯＬＦＯＸなどの薬剤の組み合わせが挙げられるが、これらに限定はされない。種々の実施形態において、そのような化学療法剤の投与量としては、おおよそ、１０ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、３０ｍｇ／ｍ２、４０ｍｇ／ｍ２、５０ｍｇ／ｍ２、６０ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、８０ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２、１００ｍｇ／ｍ２、１２０ｍｇ／ｍ２、１５０ｍｇ／ｍ２、１７５ｍｇ／ｍ２、２００ｍｇ／ｍ２、２１０ｍｇ／ｍ２、２２０ｍｇ／ｍ２、２３０ｍｇ／ｍ２、２４０ｍｇ／ｍ２、２５０ｍｇ／ｍ２、２６０ｍｇ／ｍ２、および３００ｍｇ／ｍ２のいずれかが挙げられるが、これらに限定されない。
【0170】
種々の実施形態において、本開示の併用療法は、治療有効量の免疫療法を対象に投与することをさらに含み得るが、免疫療法としては、特定の腫瘍抗原に対する枯渇抗体（ｄｅｐｌｅｔｉｎｇ ａｎｔｉｂｏｄｙ）を用いた治療；抗体薬物複合体を用いた治療；ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＯＸ－４０、ＣＤ１３７、ＧＩＴＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ－３、ＳＩＲＰ、ＣＤ４７、ＣＤ４０、ＴＩＧＩＴ、およびＶＩＳＴＡなどの共刺激分子または共抑制分子（免疫チェックポイント）に対するアゴニスト抗体、アンタゴニスト抗体、または阻止抗体を用いた治療；ブリナツモマブなどの二重特異性Ｔ細胞誘導抗体（ＢｉＴＥ（登録商標））を用いた治療：ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、およびＩＦＮ－γなどの生物学的応答調節物質の投与を含む治療；シプロイセルＴなどの治療用ワクチンを用いた治療；樹状細胞ワクチンまたは腫瘍抗原ペプチドワクチンを用いた治療；キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）－Ｔ細胞を用いた治療；ＣＡＲ－ＮＫ細胞を用いた治療；腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を用いた治療；養子移植抗腫瘍Ｔ細胞（生体外で増殖されたかつ／またはＴＣＲトランスジェニック）を用いた治療；ＴＡＬＬ－１０４細胞を用いた治療；Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）作用剤ＣｐＧおよびイミキモドなどの免疫刺激剤を用いた治療が挙げられるが、これらに限定はされず；上記の併用療法はエフェクター細胞による腫瘍細胞の殺傷を増大させ、すなわち、同時に投与された場合、ＩＬ－２バリアントと免疫療法との間には相乗作用が存在する。
【0171】
種々の実施形態において、併用療法は、同じ医薬組成物または別個の医薬組成物のいずれかで、ＩＬ－２バリアントおよび第２の薬剤組成物を同時に投与することを含む。種々の実施形態において、ＩＬ－２バリアント組成物および第２の薬剤組成物は連続して投与され、すなわち、ＩＬ－２バリアント組成物は、第２の薬剤組成物の投与の前または後に投与される。種々の実施形態において、ＩＬ－２バリアント組成物および第２の薬剤組成物の投与は同時であり、すなわち、ＩＬ－２バリアント組成物および第２の薬剤組成物の投与期間は互いに重なっている。種々の実施形態において、ＩＬ－２バリアント組成物および第２の薬剤組成物の投与は、同時ではない。例えば、種々の実施形態において、ＩＬ－２バリアント組成物の投与は、第２の薬剤組成物が投与される前に終了される。種々の実施形態において、第２の薬剤組成物の投与は、ＩＬ－２バリアント組成物が投与される前に終了される。
【実施例】
【0172】
以下の実施例は、本開示をより十分に例示するために提供されており、本開示の範囲を限定するものとは解釈されない。
【0173】
実施例１
ＩＬ－２ Ｆｃ融合体コンストラクトの構築と作製
すべての遺伝子には、哺乳類細胞における発現用のコドン最適化を行い、合成して、レシピエント哺乳類発現ベクター（ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ）にサブクローニングした。ＣＭＶプロモーターによってタンパク質発現が駆動され、ＣＤＳの３’末端には合成ＳＶ４０ポリＡシグナル配列が存在している。分泌のための適切なシグナル伝達およびプロセシングを確実にするために、リーダー配列が構築物のＮ末端に設計されている。
ＩＬ－２ Ｆｃ融合体コンストラクトの構築と作製
すべての遺伝子には、哺乳類細胞における発現用のコドン最適化を行い、合成して、レシピエント哺乳類発現ベクター（ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ）にサブクローニングした。ＣＭＶプロモーターによってタンパク質発現が駆動され、ＣＤＳの３’末端には合成ＳＶ４０ポリＡシグナル配列が存在している。分泌のための適切なシグナル伝達およびプロセシングを確実にするために、リーダー配列が構築物のＮ末端に設計されている。
【0174】
ポリエチレンイミン（ＰＥＩ、分子量２５，０００、直鎖、ポリサイエンス社（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ））を用いて、浮遊液中で増殖中のＨＥＫ２９３－Ｆ細胞を上記哺乳類発現ベクターでコトランスフェクトすることにより、コンストラクトを産生させた。２種以上の発現ベクターが存在していた場合、ベクターを１：１の比でトランスフェクトした。トランスフェクションにおいては、ＨＥＫ２９３細胞は無血清ＦｒｅｅＳｔｙｌｅ（商標）２９３ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｍｅｄｉｕｍ（サーモフィッシャーサイエンティフィック社（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ））中で培養した。１０００ｍｌの振盪フラスコ（ワーキングボリューム３３０ｍＬ）内で産生させる場合、トランスフェクションの２４時間前に、ＨＥＫ２９３細胞を０．８×１０６細胞／ｍｌの密度で播種した。総量３３０μｇのＤＮＡ発現ベクターを、１６．７ｍｌのＯｐｔｉ－ｍｅｍ培地（サーモフィッシャーサイエンティフィック社）と混合した。１６．７ｍｌのＯｐｔｉ－ｍｅｍ培地で希釈した０．３３ｍｇのＰＥＩを添加した後、その混合物を１５秒間ボルテックスし、次いで室温で１０分間インキュベートした。その後、このＤＮＡ／ＰＥＩ液を上記細胞に添加し、８％ＣＯ２の恒温器内で３７℃にてインキュベートした。酪酸ナトリウム（ミリポアシグマ社）を最終濃度２ｍＭで４日目に細胞に添加することで、タンパク質発現の維持を補助した。６日間の培養後、上清を収集し、２２００ｒｐｍで２０分間の遠心分離により精製を行った。この液を滅菌ろ過（０．２２μｍフィルター、コーニング社）した。プロテインＡアフィニティークロマトグラフィーを用いて、細胞培養上清から分泌タンパク質を精製した。
【0175】
あるいは、ＥｘｐｉＣＨＯ細胞（サーモフィッシャーサイエンティフィック社）で製造者の指示に従ってコンストラクトを作製した。
【0176】
アフィニティークロマトグラフィーでは、各上清を２５ｍｌリン酸緩衝生理食塩水、ｐＨ７．２（サーモフィッシャーサイエンティフィック社）で平衡化したＨｉＴｒａｐ ＭａｂＳｅｌｅｃｔＳｕｒｅカラム（ＣＶ＝５ｍＬ、ＧＥヘルスケア社）にのせた。未結合タンパク質を５カラム容量のＰＢＳ、ｐＨ７．２で洗浄して除去し、標的タンパク質を２５ｍＭクエン酸ナトリウム、２５ｍＭ塩化ナトリウム、ｐＨ３．２で溶出させた。タンパク質溶液を、３％の１Ｍ Ｔｒｉｓ ｐＨ１０．２を加えることによって中和した。イオン交換クロマトグラフィーまたはミックスモードクロマトグラフィー（ＣａｐｔｏＭＭＣ（ＧＥヘルスケア社）、セラミックヒドロキシアパタイトまたはセラミックフルオロアパタイト（バイオ・ラッド者）を含むがこれに限定されない）も必要に応じて利用して、プロテインＡ材料をポリッシュした。アミコン（登録商標）ウルトラ－１５コンセントレーター１０ＫＤａ ＮＭＷＣ（メルクミリポア社）で標的タンパク質を濃縮した。
【0177】
精製したコンストラクトの純度および分子量は、還元剤を用いたまたはその非存在下でのＳＤＳ－ＰＡＧＥおよびクーマシー（インペリアルＲステイン（ＩｍｐｅｒｉａｌＲ Ｓｔａｉｎ））による染色で分析した。ＮｕＰＡＧＥ（登録商標）Ｐｒｅ－Ｃａｓｔゲルシステム（４～１２％または８～１６％Ｂｉｓ－Ｔｒｉｓ、サーモフィッシャーサイエンティフィック社）を製造者の指示に従って使用した。精製タンパク質サンプルのタンパク質濃度は、２８０ｎｍでのＵＶ吸光度（Ｎａｎｏｄｒｏｐ分光光度計、サーモフィッシャーサイエンティフィック社）を測定し、アミノ酸配列に基づいて計算したモル吸光係数で割ることによって求めた。コンストラクトの凝集体含有量は、Ａｇｉｌｅｎｔ１２００高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システムで分析した。試料は、２５℃で１５０ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ７．０を移動相とするＡｄｖａｎｃｅＢｉｏサイズ排除カラム（３００Å、４．６×１５０ｍｍ、２．７μｍ、ＬＣカラム、アジレント社（Ａｇｉｌｅｎｔ））に注入した。
【0178】
プロテインＡで精製した例示的ＩＬ－２バリアントＦｃ融合構築物であるＰ－０６３５およびＰ－０７０４のＳＤＳ－ＰＡＧＥおよびサイズ排除クロマトグラム分析を図１に示した。Ｐ－０６３５（配列番号８５、図１Ａ）およびＰ－０７０４（配列番号９６および１０、図１Ｂ）はＩＬ－２の同じアミノ酸置換Ｐ６５Ｒを共有する。Ｐ－０６３５はホモ二量体Ｆｃに融合した二価のＩＬ－２バリアントを含み、一方でＰ－０７０４はノブ・イントゥ・ホール型ヘテロ二量体Ｆｃに融合した一価のＩＬ－２バリアントを含む。ＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析により、両分子は高いタンパク質純度を示し、還元条件下で実行した試料（レーン２）は、Ｐ－０６３５のホモ二量体Ｆｃ鎖とＰ－０７０４のヘテロ二量体Ｆｃ鎖の両方について予想されるＭＷを示した。サイズ排除クロマトグラム分析により、両分子とも凝集傾向が低く、最初のプロテインＡ捕捉ステップ後の凝集は５％未満であったことが示された。
【0179】
実施例２
ＩＬ－２における単一アミノ酸置換は融合化合物の開発適合性の普遍的な向上をもたらす
所望の生物学的特性をもつバリアントタンパク質をもたらす変異の組み合わせを見出すための遺伝子操作アプローチは、ＩＬ－２に適用された際に大きな課題に直面した。天然に存在するＩＬ－２タンパク質は非常に不安定で凝集しやすい傾向があることが当該分野で知られている。このことは、野生型ＩＬ－２ Ｆｃ融合タンパク質（Ｐ－０２５０）が、図２Ａに示されているＳＥＣクロマトグラムで例示されるように、高い凝集性の傾向を伴って、低いレベル（ＨＥＫ－２９３Ｆ細胞で一過性に約３ｍｇ／Ｌ）で発現した実験において実証された。所望の生物学的活性を達成することを目的としたＩＬ－２におけるアミノ酸置換は典型的に、さらに安定性が低い変異体タンパク質をもたらしたので、遺伝子操作の取り組みは頓挫した。本研究初期段階のＩＬ－２バリアントのかなりの部分は、極めて低いレベルで発現し、図２Ｂに示されているＰ－０３１８（ＩＬ－２ Ｄ２０Ｉ／Ｎ８８Ｉ Ｆｃ融合体）のＳＥＣクロマトグラムによって例示されるように、いくつかのバリアントは、より著しく凝集しやすかった。これは、治療薬の製造および保存にとって問題である。
ＩＬ－２における単一アミノ酸置換は融合化合物の開発適合性の普遍的な向上をもたらす
所望の生物学的特性をもつバリアントタンパク質をもたらす変異の組み合わせを見出すための遺伝子操作アプローチは、ＩＬ－２に適用された際に大きな課題に直面した。天然に存在するＩＬ－２タンパク質は非常に不安定で凝集しやすい傾向があることが当該分野で知られている。このことは、野生型ＩＬ－２ Ｆｃ融合タンパク質（Ｐ－０２５０）が、図２Ａに示されているＳＥＣクロマトグラムで例示されるように、高い凝集性の傾向を伴って、低いレベル（ＨＥＫ－２９３Ｆ細胞で一過性に約３ｍｇ／Ｌ）で発現した実験において実証された。所望の生物学的活性を達成することを目的としたＩＬ－２におけるアミノ酸置換は典型的に、さらに安定性が低い変異体タンパク質をもたらしたので、遺伝子操作の取り組みは頓挫した。本研究初期段階のＩＬ－２バリアントのかなりの部分は、極めて低いレベルで発現し、図２Ｂに示されているＰ－０３１８（ＩＬ－２ Ｄ２０Ｉ／Ｎ８８Ｉ Ｆｃ融合体）のＳＥＣクロマトグラムによって例示されるように、いくつかのバリアントは、より著しく凝集しやすかった。これは、治療薬の製造および保存にとって問題である。
【0180】
また、ＩＬ－２バリアント融合体の発現プロファイルおよび凝集傾向は、異なる変異部位または同じ変異部位を共有するが異なる残基置換をもつ変異体の間で著しく異なることが観察された。この観察結果は、Ｐ－０３１７（ＩＬ－２ Ｄ２０Ｉ／Ｎ８８Ｒ Ｆｃ融合体）およびＰ－０３１８（ＩＬ－２ Ｄ２０Ｉ／Ｎ８８Ｉ Ｆｃ融合体）によって例示されている。両バリアント融合体は、残基２０および８８において同じ変異部位を共有し、１つのアミノ酸でのみ異なり、同様に低レベルで発現する。図２Ｂに見られるように、Ｐ－０３１８は非常に凝集しやすく、６５％の高分子量種を含み、クロマトグラムで予想されるピークがマイナー種となり、矢印で表した。それに対して、Ｐ－０３１７は、凝集体が７．５％で比較的純粋である（図２Ｃ）。Ｎ８８Ｒ変異は、得られた融合タンパク質の凝集傾向を減らし得ると推論されることになる。しかし、Ｐ－０２５４およびＰ－０３２４はそれぞれ、Ｎ８８Ｒ単一変異をもつＩＬ－２またはＤ２０Ｔ／Ｎ８８Ｒ二重変異をもつ、得られた融合タンパク質であり、３０～４０％の凝集体を伴って凝集しやすいタンパク質であった。つまり、タンパク質の安定性に対する個々のアミノ酸置換の寄与は、状況に依存するようである。
【0181】
異なる残基置換がタンパク質の安定性に対して予測不能に寄与することも、ＩＬ－２へのアミノ酸置換が典型的に低い安定性のタンパク質をもたらすという事実をさらに深刻なものにした。したがって、安定性の向上、より高い発現レベル、およびより低い凝集傾向を含む、ンパク質開発適合性を普遍的に高めることができる残基置換（単数または複数）を見つけることは非常に望ましい。
【0182】
１２５位でのアミノ酸置換は、その残基がγｃ相互作用に不可欠なＱ１２６のすぐ近くに存在するので、ＩＬ－２選択性を調整することを当初は目的としていた。天然に存在するＩＬ－２は１２５位に対になっていないシステインを含んでおり、プロロイキンではセリンに置換されている。１２５位にアラニン置換を含むＩＬ－２も広く使用されている。１２５位のシステインに対するセリンまたはアラニンの置換は生物学的活性を完全に保ったので、生物学的活性を変化させるようにＱ１２６とγｃの相互作用を妨害するために、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｔｒｙ、Ｈｉｓ、およびＩｓｏを含む嵩高い荷電残基または疎水性残基を１２５位に導入した。Ｉｓｏ１２５を含む融合分子（Ｐ－０５３１）を除いて、得られた融合分子はすべて発現レベルが低すぎてその特性を評価することができなかった。Ｐ－０５３１は、そのＳ１２５対応物（Ｐ－０２５０）と比較したとき、有意に高いレベルで発現し（２９．５ｍｇ／Ｌ対３．１ｍｇ／Ｌ力価）、凝集傾向が大きく減少した（０．７％対２５．７％凝集）。開発適合性、特に生成物の純度が驚くほど向上したことから、１２５位のイソロイシン置換によるそのような向上が、異なる変異状況で再現されるかどうかを評価することした。
【0183】
したがって、Ｓ１２５Ｉ置換を多数のＩＬ－２バリアントＦｃ融合分子に導入した。ＩＬ－２のアミノ酸位置１２５（１２５Ｉ）にＩｌｅ置換をもつ構築物を、そのＳｅｒ１２５対応物と同じベクター、同じ培養条件を使用して発現させ、ＭａｂＳｅｌｅｃｔＳｕｒｅを使用して精製した。例示的な分子の単位がｍｇ／Ｌの発現量およびＳＥＣクロマトグラフィーで評価した単位が凝集％の純度を表７にまとめた。表７の同じ行の２つの分子は、同じ他のアミノ酸置換（単数または複数）を共有し、残基１２５のみ、セリンまたはイソロイシンのいずれかで異なる。野生型ＩＬ－２ Ｆｃ融合体のＳ１２５Ｉ相当物であるＰ－０５３１（配列番号６８）のＳＥＣプロファイルをさらに図２Ｄに示した。１２５位でのイソロイシン置換は、４～１１倍の発現レベルの増強と一様に低い凝集蛍光をもたらすことが表７から明らかである。
【0184】
１２５位のイソロイシンが、ＩＬ－２融合コンストラクトの開発適合性の普遍的な向上をもたらしたことが本発明から明らかである。この発見は、わずかに安定な野生型ＩＬ－２を変えることは典型的に、安定性がさらに低い変異タンパク質をもたらすという事実によって、所望の生物学的特性に向けたＩＬ－２の遺伝子操作が妨げられてきたので、特に有益である。ＩＬ－２の遺伝子操作に附随する問題は、１２５位のイソロイシンでの単一アミノ酸置換によって緩和することができる。
【0185】
実施例３
エフェクターＴ細胞およびＮＫ細胞に対する選択性を向上するためのＩＬ－２コンストラクトの設計
本発明の主要な態様は、がん治療のために、野生型ＩＬ－２と比べて、ＩＬ－２Ｒαβγを発現する細胞よりもＩＬ－２Ｒβγ（ＩＬ－２Ｒαではない）を発現する細胞に対するＩＬ－２の選択性を向上させることである。本発明の発明者らによって使用された１つのアプローチは、サイトカイン成分にＣＤ２５破壊変異を導入することを通して高度に選択的なＩＬ－２－Ｆｃ－融合タンパク質を作り出すことである。ＣＤ２５破壊変異の選択は、ＩＬ－２／ＩＬ－２Ｒ共結晶構造（ＰＤＢコード２Ｂ５１）の精査に基づいた。ＩＬ－２Ｒαへの結合を減少または消失させることを目的として、ＩＬ－２受容体αサブユニットとの接触面にある１または２つの関連する残基、例えばＲ３８、Ｔ４１、Ｆ４２、Ｆ４４、Ｅ６２、Ｐ６５、Ｅ６８、およびＹ１０７に複数のアミノ酸置換を導入した。また、これらのコンストラクトに、著しく開発適合性を向上させるＳ１２５Ｉ変異も含めた。さらに、ＩＬ－２バリアントがＩＬ－２Ｒα＋肺内皮細胞への結合を損なうことにより、内皮細胞の損傷を防ぎ、ＶＬＳを著しく減少させることが予想される。さらに、ＣＤ２５結合の障害はまた、ＣＤ２５抗原シンクを減少させ、ＩＬ－２Ｒβγ発現細胞へのサイトカイン占有を高め、結果的に生体内での応答および腫瘍殺傷有効性を高めることも予想される。
エフェクターＴ細胞およびＮＫ細胞に対する選択性を向上するためのＩＬ－２コンストラクトの設計
本発明の主要な態様は、がん治療のために、野生型ＩＬ－２と比べて、ＩＬ－２Ｒαβγを発現する細胞よりもＩＬ－２Ｒβγ（ＩＬ－２Ｒαではない）を発現する細胞に対するＩＬ－２の選択性を向上させることである。本発明の発明者らによって使用された１つのアプローチは、サイトカイン成分にＣＤ２５破壊変異を導入することを通して高度に選択的なＩＬ－２－Ｆｃ－融合タンパク質を作り出すことである。ＣＤ２５破壊変異の選択は、ＩＬ－２／ＩＬ－２Ｒ共結晶構造（ＰＤＢコード２Ｂ５１）の精査に基づいた。ＩＬ－２Ｒαへの結合を減少または消失させることを目的として、ＩＬ－２受容体αサブユニットとの接触面にある１または２つの関連する残基、例えばＲ３８、Ｔ４１、Ｆ４２、Ｆ４４、Ｅ６２、Ｐ６５、Ｅ６８、およびＹ１０７に複数のアミノ酸置換を導入した。また、これらのコンストラクトに、著しく開発適合性を向上させるＳ１２５Ｉ変異も含めた。さらに、ＩＬ－２バリアントがＩＬ－２Ｒα＋肺内皮細胞への結合を損なうことにより、内皮細胞の損傷を防ぎ、ＶＬＳを著しく減少させることが予想される。さらに、ＣＤ２５結合の障害はまた、ＣＤ２５抗原シンクを減少させ、ＩＬ－２Ｒβγ発現細胞へのサイトカイン占有を高め、結果的に生体内での応答および腫瘍殺傷有効性を高めることも予想される。
【0186】
表３に、Ｆｃホモ二量体またはＦｃヘテロ二量体へのＣ末端融合体として発現したＩＬ－２変異タンパク質のパネルをまとめた。ＩＬ－２受容体αサブユニットとの接触面の残基に１または２つのアミノ酸の置換を有するＩＬ－２バリアントのパネル（配列番号３１～６６）を、「ＧＧＧＳＧＧＧＳ」リンカー（配列番号１８）を介して、二価のＩＬ－２融合体（配列番号６９～９５）としてＦｃホモ二量体または一価のＩＬ－２融合体（配列番号９６～１０６）としてＦｃヘテロ二量体のいずれかのＣ末端に融合させた。
【0187】
実施例４
受容体サブユニットαへの結合に対するＩＬ－２Ｒαとの接触面に導入したＩＬ－２変異の影響
ＩＬ－２変異タンパク質のパネルを、Ｆｃヘテロ二量体またはＦｃホモ二量体へのＣ末端融合体として発現させ、酵素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）でＩＬ－２Ｒαへの結合をスクリーニングした。簡潔に説明すると、ＩＬ－２Ｒα－ＥＣＤ（配列番号５）を０．１μｇ／ウェルでＮｕｎｃ Ｍａｘｉｓｏｒｐ ９６ウェルマイクロプレートのウェルにコーティングした。４℃で一晩インキュベートし、ｓｕｐｅｒｂｌｏｃｋ（サーモフィッシャーサイエンティフィック社）でブロッキングした後、１００ｎＭから始まるＩＬ－２ Ｆｃ融合タンパク質の３倍連続希釈を１００μｌ／ウェルで各ウェルに加えた。室温で１時間インキュベートした後、ヤギ抗ヒトＩｇＧ Ｆｃ－ＨＲＰ（希釈液で１：５０００に希釈したもの）を１００μｌ／で各ウェルに加え、室温で１時間インキュベートした。ウェルを十分に吸引し、各ステップの後にＰＢＳ／０．０５％ Ｔｗｅｅｎ－２０で３回洗浄した。最後に１００μｌのＴＭＢ基質を各ウェルに加え、プレートを室温で暗所にて１０分間発色させ、１００μｌ／ウェルの停止溶液（２Ｎ硫酸、リッカ・ケミカル社（Ｒｉｃｃａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）を加えた。吸光度を４５０ｎｍで測定し、プリズムソフトウェア（グラフパッド社）を使用して曲線フィッティングした。
受容体サブユニットαへの結合に対するＩＬ－２Ｒαとの接触面に導入したＩＬ－２変異の影響
ＩＬ－２変異タンパク質のパネルを、Ｆｃヘテロ二量体またはＦｃホモ二量体へのＣ末端融合体として発現させ、酵素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）でＩＬ－２Ｒαへの結合をスクリーニングした。簡潔に説明すると、ＩＬ－２Ｒα－ＥＣＤ（配列番号５）を０．１μｇ／ウェルでＮｕｎｃ Ｍａｘｉｓｏｒｐ ９６ウェルマイクロプレートのウェルにコーティングした。４℃で一晩インキュベートし、ｓｕｐｅｒｂｌｏｃｋ（サーモフィッシャーサイエンティフィック社）でブロッキングした後、１００ｎＭから始まるＩＬ－２ Ｆｃ融合タンパク質の３倍連続希釈を１００μｌ／ウェルで各ウェルに加えた。室温で１時間インキュベートした後、ヤギ抗ヒトＩｇＧ Ｆｃ－ＨＲＰ（希釈液で１：５０００に希釈したもの）を１００μｌ／で各ウェルに加え、室温で１時間インキュベートした。ウェルを十分に吸引し、各ステップの後にＰＢＳ／０．０５％ Ｔｗｅｅｎ－２０で３回洗浄した。最後に１００μｌのＴＭＢ基質を各ウェルに加え、プレートを室温で暗所にて１０分間発色させ、１００μｌ／ウェルの停止溶液（２Ｎ硫酸、リッカ・ケミカル社（Ｒｉｃｃａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）を加えた。吸光度を４５０ｎｍで測定し、プリズムソフトウェア（グラフパッド社）を使用して曲線フィッティングした。
【0188】
最初に、野生型ＩＬ－２ Ｆｃ融合タンパク質のＳ１２５Ｉ相当物であるＰ－０５３１およびＰ－０６８９についてＣＤ２５結合を試験した。Ｐ－０５３１（配列番号６８）はＦｃホモ二量体に融合した二価のＩＬ－２部分を含み、Ｐ－０６８９（配列番号１０７＋１０）はＰ－０５３１の一価の対応物である。図３に示されるように、Ｐ－０５３１とＰ－０６８９の間の結合ＥＣ５０（それぞれ０．２１ｎＭと０．５１ｎＭ）の２倍の差異はＩＬ－２の価数の違いと一致した。
【0189】
標的としたＩＬ－２の残基Ｒ３８、Ｔ４１、Ｆ４２、Ｆ４４、Ｅ６２、Ｐ６５、Ｅ６８、およびＹ１０７はすべて、ＩＬ－２Ｒαとの接触面にあり、複数のＩＬ－２Ｒα残基と水素結合／塩橋または疎水性相互作用のいずれかを形成するので（Ｍａｔｈｉａｓ Ｒｉｃｋｅｒｔ，ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｓｃｉｅｎｃｅ ３０８，１４７７－８０）、これらの部位のアミノ酸置換は、ＩＬ－２Ｒαとの相互作用を壊し、ＩＬ－２Ｒαへの結合を減少または消失させるＩＬ－２バリアントをもたらすと推論されていた。しかし、結合データから、ＩＬ－２Ｒα結合に対する異なるＩＬ－２変異の影響は劇的に異なることが明らかになった。
【0190】
図４に示されるように、Ｔ４１位（図４ＡのＰ－０６０３、Ｐ－０６０４、およびＰ－０６０５で例示）またはＹ１０７位（図４ＢのＰ－０６１０、Ｐ－０６１１、およびＰ－０６１２で例示）に様々な置換を有するＩＬ－２ホモ二量体Ｆｃ融合体は、ＩＬ－２Ｒαへの結合強度を完全に維持した。このデータから、残基Ｔ４１およびＹ１０７は、ＩＬ－２Ｒαの接触面に存在し、様々なＩＬ－２Ｒα残基と相互作用するにもかかわらず、機能的に重要ではない可能性が高いことが示唆された。
【0191】
残基Ｒ３８は、ＩＬ－２／ＩＬ－２Ｒα相互作用のエネルギーの高いホットスポットとしてかかわり、重要な水素結合に関与していた。複数の遺伝子操作の取り組み、例えば、Ｋｅｉｔｈ Ｍ．Ｈｅａｔｏｎ，ｅｔ ａｌ，（１９９３）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５３．２５９７－２６０２、およびＰｅｉｓｈｅｎｇ Ｈｕ，ｅｔ．ａｌ，（２００３）Ｂｌｏｏｄ １０１：４８５３－４８６１は、Ｒ３８の様々な置換がＩＬ－２Ｒαとの相互作用を壊す結果になることを示した。結果として、Ｐ－０６０２（Ｒ３８Ａ）、Ｐ－０６１４（Ｒ３８Ｆ）、およびＰ－０６１５（Ｒ３８Ｇ）で例示される様々な変異が、ＩＬ－２Ｒαへの結合強度を全く低下させない、または最小限（最大で３倍）しか低下させないことを観察したのは、かなり予想外のことであった。結合データを図４Ｃ～４Ｄに示す。
【0192】
同様に、残基Ｅ６８はＩＬ－２Ｒαの接触面の残基との複数の水素結合に関与するが、Ｅ６８Ａ（Ｐ－０６２８）、Ｅ６８Ｆ（Ｐ－０６２９）、Ｅ６８Ｈ（Ｐ－０６３０）、およびＥ６８Ｌ（Ｐ－０６３１）で例示される様々なアミノ酸特性のＥ６８での置換はいずれもＩＬ－２Ｒαへの結合力の低下を全くもたらさなかった。興味深いことに、実際にＰ－０６２９およびＰ－０６３０は、それぞれ３倍および１４倍のＩＬ－２Ｒαへの結合の増強を示した（図５）。
【0193】
まとめると、ＩＬ－２残基、Ｔ４１、Ｒ３８、Ｅ６８、およびＹ１０７の置換は、一般にＩＬ－２Ｒα相互作用を壊さず、得られたＩＬ－２ホモダイマーＦｃ融合体は、ＩＬ－２Ｒαへの完全なまたは完全に近い結合を保持した。様々なＩＬ－２変異タンパク質ＥＬＩＳＡ結合ＥＣ５０をＰ－０５３１のそれに正規化して表８にまとめる。
【0194】
それに対して、Ｐ－０６２４（Ｅ６２Ａ）、Ｐ－０６２５（Ｅ６２Ｆ）、Ｐ－０６２６（Ｅ６２Ｈ）、およびＰ－０６２７（Ｅ６２Ｌ）で例示される残基Ｅ６２のアミノ酸置換はすべて、ＩＬ－２Ｒαへの結合の減少をもたらした、Ｅ６２は実際にＩＬ－２／ＩＬ－２Ｒα相互作用のエネルギーの高いホットスポットであることが示唆された。図６に示されるように、Ｅ６２ＨおよびＥ６２Ｌ置換はＩＬ－２Ｒαへの結合において２～３倍の若干の減少しか生じなかったが、Ｅ６２ＡおよびＥ６２Ｆ変異はこのＩＬ－２Ｒサブユニットとの相互作用において劇的な破壊をもたらすようで、それぞれＩＬ－２Ｒαへの結合において６０および１５０倍の減少をもたらした。さらに、ＩＬ－２ Ｆ４２Ａ変異（Ｐ－０６１３）が受容体αとの相互作用を破壊することは文献で十分裏付けられており、図８Ａでも実証され、ＩＬ－２Ｒαへの結合が１５倍減少した。
【0195】
まとめると、Ｆ４２およびＥ６２は、その置換が全体としてＩＬ－２Ｒα相互作用を壊したＩＬ－２残基であり、得られたＩＬ－２バリアントはＩＬ－２Ｒαへの結合の減少を示した。様々なＩＬ－２変異タンパク質のＥＬＩＳＡ結合ＥＣ５０をＰ－０５３１のそれに対して正規化し、表９に示した。
【0196】
実施例５
Ｐ６５残基のアミノ酸置換は受容体サブユニットαへの結合に意外にも多様な影響をもたらした
ＩＬ－２残基Ｐ６５は、Ｒ３６およびＬ４２を含むいくつかの重要なＩＬ－２Ｒα接触面残基とのファンデルワールス相互作用に関与し、ＩＬ－２Ｒαと塩橋も水素結合も形成しない。したがって、Ｐ６５の置換は、このＩＬ－２Ｒサブユニットとの相互作用の若干の破壊をもたらし得るだけで、ＩＬ－２Ｒαへの結合に対する影響は少ないのではないかと推測された。しかし、ＩＬ－２Ｒα相互作用に対するＰ６５置換の影響は、推定とは大きく異なり、ＩＬ－２Ｒαへの結合を完全に保持／増強する、減少させる、または完全に消失させるなど、予想外にも多岐にわたった。
Ｐ６５残基のアミノ酸置換は受容体サブユニットαへの結合に意外にも多様な影響をもたらした
ＩＬ－２残基Ｐ６５は、Ｒ３６およびＬ４２を含むいくつかの重要なＩＬ－２Ｒα接触面残基とのファンデルワールス相互作用に関与し、ＩＬ－２Ｒαと塩橋も水素結合も形成しない。したがって、Ｐ６５の置換は、このＩＬ－２Ｒサブユニットとの相互作用の若干の破壊をもたらし得るだけで、ＩＬ－２Ｒαへの結合に対する影響は少ないのではないかと推測された。しかし、ＩＬ－２Ｒα相互作用に対するＰ６５置換の影響は、推定とは大きく異なり、ＩＬ－２Ｒαへの結合を完全に保持／増強する、減少させる、または完全に消失させるなど、予想外にも多岐にわたった。
【0197】
Ｐ６５Ｇ、Ｐ６５Ｅ、Ｐ６５Ａ、Ｐ６５Ｈ、Ｐ６５Ｎ、Ｐ６５Ｑ、Ｐ６５Ｒ、Ｐ６５Ｋで例示されるＰ６５での複数の置換を導入し、得られたＩＬ－２変異タンパク質を、Ｆｃホモ二量体またはＦｃヘテロ二量体のいずれかへのＣ末端融合体として発現させた。それに続いて、そのＩＬ－２変異タンパク質のパネルを、ＣＤ２５へのＥＬＩＳＡ結合でスクリーニングした。結合データを図７に示し、ＩＬ－２ムテインのＥＬＩＳＡ結合ＥＣ５０を、各コンストラクトの価数に合わせてＰ－０５３１またはＰ－０６８９のいずれかのそれに対して正規化し、表１０にまとめた。
【0198】
図７Ａおよび７Ｂに示されるように、Ｐ６５Ｇ（Ｐ－０６０８）、Ｐ６５Ｅ（Ｐ－０６３３）、Ｐ６５Ａ（Ｐ－０７０６）の変異は、ＩＬ－２Ｒαサブユニットとの相互作用に少しも破壊を引き起こさないようであり、むしろ、ＩＬ－２Ｒαへの結合強度は、野生型の対応物と比較して、それぞれ１８倍、１０倍、および１０倍増強された。
【0199】
ＩＬ－２変異タンパク質Ｆｃ融合体の別のパネル、Ｐ－０６３４、Ｐ－０７０８、およびＰ－０７０９は、ＩＬ－２のＩＬ－２Ｒαサブユニットとの相互作用の著しい破壊を引き起こしたＰ６５変異を有する。図７Ｃに示され、表９にまとめられているように、Ｐ６５Ｎ（Ｐ－０７０８）は、ＩＬ－２Ｒαへの結合の若干８．６倍の減少を引き起こし、一方ではＰ６５Ｈ（Ｐ－０６３４）およびＰ６５Ｈ（Ｐ－０７０９）の置換は、より顕著な影響をもたらし、それぞれＩＬ－２Ｒα結合の２３倍および４３倍の減少で示された。
【0200】
ＩＬ－２ Ｐ６５置換のさらに別のカテゴリー、Ｐ６５ＲおよびＰ６５Ｋは、ＩＬ－２およびＩＬ－Ｒ２Ｒαの相互作用に劇的な破壊をもたらすようであり、Ｐ－０６３５、Ｐ－０７０４、およびＰ－０７０７のＩＬ－２Ｒαへの結合を消失させた（図７Ｄ）。Ｐ－０６３５およびＰ－０７０４は、Ｐ６５Ｒ置換を含むＩＬ－２ Ｆｃ融合体の二価および一価の対応物であり、Ｐ－０７０７はＰ６５Ｋのアミノ酸置換を有する。図７Ｄは、３つのＩＬ－２変異タンパク質Ｆｃ融合体のすべてが、１００ｎＭと高いＩＬ－２Ｒα濃度で最小限のシグナルを示し、結合を消失させることが示された三重ＣＤ２５破壊変異Ｆ４２Ａ／Ｙ４５Ａ／Ｌ７２Ｇを有する基準分子（（Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ Ｋｌｅｉｎ，ｅｔ．ａｌ，ＯｎｃｏＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２０１７），６：３，ｅ１２７７３０６）と同等であることを示した。
【0201】
図７Ａ～７Ｃならびに表９および１０にまとめられているように、残基Ｐ６５の置換は、ＩＬ－２Ｒα結合に対して予想外にも多様な影響をもたらした。重要なことに、その置換は、得られたＩＬ－２バリアントのＩＬ－２Ｒαへの結合を完全に保持／増強する、減少させる、または完全に消失させることができる。当業者であれば理解するであろうように、単一のアミノ酸に対する変更から生じるこのレベルの活性の変化は、構造に基づいた変異誘発アプローチでは予測できなかった。Ｐ６５への変異はファンデルワールス相互作用面の限られた部分を変えただけなので、ＩＬ－２Ｒαの結合が完全な消失は予想されてもおらず、従来の技術で教示されてもいない。
【0202】
実施例６
受容体サブユニットαへのＩＬ－２結合を調節するアミノ酸置換の組み合わせ
当業者であれば理解するであろうように、本発明に開示の変異は、受容体サブユニットαへのＩＬ－２結合を最適に調製するように任意選択で独立して、任意のやり方で組み合わせることができる。ここでは、２つのＩＬ－２Ｒα破壊アミノ酸置換を組み合わせることによる、ＩＬ－２Ｒαに結合できないＩＬ－２化合物の設計を示す。
受容体サブユニットαへのＩＬ－２結合を調節するアミノ酸置換の組み合わせ
当業者であれば理解するであろうように、本発明に開示の変異は、受容体サブユニットαへのＩＬ－２結合を最適に調製するように任意選択で独立して、任意のやり方で組み合わせることができる。ここでは、２つのＩＬ－２Ｒα破壊アミノ酸置換を組み合わせることによる、ＩＬ－２Ｒαに結合できないＩＬ－２化合物の設計を示す。
【0203】
Ｐ－０６１３は、ＩＬ－２Ｒαへの結合の１５倍減少をもたらしたＦ４２Ａ変異を含み（図８Ａ）、Ｐ－０６２５およびＰ－０６３４はＥ６２ＦおよびＰ６５Ｈ置換を有し、ＩＬ－２Ｒαへの結合はそれぞれ１５０倍および２３倍減少した。Ｐ－０７０２のＦ４２ＡとＥ６２Ｆの二重変異の組み合わせと、Ｐ－０７０３のＦ４２ＡとＰ６５Ｈの二重変異の組み合わせはともに、ＩＬ－２Ｒαへの結合の消失をもたらした（図８Ｂおよび８Ｃ）。予想通り、Ｆ４２／Ｅ６２Ａ二重アミノ酸変化を含むＰ－０７６６およびＦ４２Ａ／Ｅ６２Ｈ二重置換のＰ－０７６７は、ＩＬ－２Ｒαに結合することができなかった（データは示されていない）。
【0204】
アミノ酸の組み合わせは、ＩＬ－２Ｒαへの結合が消失したＩＬ－２変異タンパク質を設計するための効果的な方法としての役割を果たすことにくわえて、結合活性のレベルを調節するために使用することもできる。本明細書に示されている１つの例はＰ－０７６５であり、これは１つのＣＤ２５破壊変異Ｆ４２Ａと１つのＣＤ２５増強置換Ｐ６５Ａを組み合わせたもので、その野生型対応物のＰ－０６８９と比較して、ＩＬ－２Ｒαへの結合強度には６．８倍と若干の減少があり（データは示されていない）、個々の変異の組み合わせと合致していた。ＩＬ－２変異タンパク質のＥＬＩＳＡ結合ＥＣ５０をＰ－０６８９のそれに対して正規化し、表１１にまとめた。
【0205】
まとめると、アミノ酸置換の組み合わせは、受容体サブユニットαへのＩＬ－２結合を調節するための汎用的なアプローチである。それは、２つのＣＤ２５破壊残基を組み合わせることによって、ＩＬ－２Ｒα結合の完全な消失を達成することができる、または、異なる減弱レベルでＩＬ－２Ｒα結合を調節するのに役立つ可能性がある。
【0206】
実施例７
ＩＬ－２Ｒα結合強度の調節は、生体外機能アッセイにおいてＴｒｅｇ細胞を刺激するＩＬ－２の効力に相関する
続いて、ＩＬ－２バリアントＦｃ融合タンパク質のパネルを、野生型融合Ｐ－０５３１および基準分子Ｐ－０５５１（配列番号９５）と比較して、ＣＤ４＋Ｔｒｅｇ細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化を異なる形で刺激する能力について調べた。ＳＴＡＴ５は、ＩＬ－２が膜貫通型のＩＬ－２受容体に結合した際に下流のシグナル伝達カスケードに関与することが知られている。リンパ球サブ集団におけるＳＴＡＴ５のリン酸化を、新鮮なヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を使用して測定し、ＦＡＣＳ解析においてフォークヘッド転写因子ＦＯＸＰ３を用いてＴｒｅｇ集団を同定した。
ＩＬ－２Ｒα結合強度の調節は、生体外機能アッセイにおいてＴｒｅｇ細胞を刺激するＩＬ－２の効力に相関する
続いて、ＩＬ－２バリアントＦｃ融合タンパク質のパネルを、野生型融合Ｐ－０５３１および基準分子Ｐ－０５５１（配列番号９５）と比較して、ＣＤ４＋Ｔｒｅｇ細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化を異なる形で刺激する能力について調べた。ＳＴＡＴ５は、ＩＬ－２が膜貫通型のＩＬ－２受容体に結合した際に下流のシグナル伝達カスケードに関与することが知られている。リンパ球サブ集団におけるＳＴＡＴ５のリン酸化を、新鮮なヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を使用して測定し、ＦＡＣＳ解析においてフォークヘッド転写因子ＦＯＸＰ３を用いてＴｒｅｇ集団を同定した。
【0207】
精製したＰＢＭＣを無血清ＭＡＣＳバッファーにて４℃で１時間飢餓状態にした。次いで、２×１０５個のＰＢＭＣを試験化合物の連続希釈液で３７℃にて３０分間処理した。Ｆｏｘｐ３／Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｆａｃｔｏｒ Ｓｔａｉｎｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒ Ｓｅｔ（ＥＢＩＯ）を用いて、１×Ｆｏｘｐ３固定／透過処理作業溶液で３０分間インキュベートし、１×透過処理バッファーで洗浄することによって、細胞を固定および透過処理した。さらに細胞をＣｙｔｏｆｉｘバッファーで固定し、Ｐｅｒｍ Ｂｕｆｆｅｒ ＩＩＩ（ＢＤバイオサイエンス社）で透過処理し、次いで洗浄した。ヒトＴｒｕＳｔａｉｎ ＦｃＸ（１：５０希釈）を加えることによってＦｃ受容体をブロッキングした後、製造者によって推奨される濃度の抗ＣＤ２５－ＰＥ、抗ＦＯＸＰ３－ＡＰＣ、抗ｐＳＴＡＴ５－ＦＩＴＣ、および抗ＣＤ４－ＰｅｒＣＰ－Ｃｙ５．５抗体の混合物を用いて室温で４５分間、細胞を染色した。細胞を遠心分離で回収し、洗浄し、ＦＡＣＳバッファーに再懸濁し、フローサイトメトリーで解析した。フローサイトメトリーのデータをＣＤ４＋／Ｆｏｘｐ３＋／ＣＤ２５ｈｉｇｈ群にゲートをかけて、Ｔｒｅｇ細胞のサブセットとした。データは、ゲートをかけた集団中のｐＳｔａｔ５陽性細胞の％割合として表される。
【0208】
このＩＬ－２バリアントＦｃ融合体のパネルは、ＩＬ－２Ｒαへの結合の増強（Ｐ－０６０８）、結合の減少（Ｐ－０６２６、Ｐ－０６３４、およびＰ－０６２４）、または結合の消失（Ｐ－０６３５）のいずれかをもたらすアミノ酸置換を含む。さらに、Ｐ－０６２６、Ｐ－０６３４、およびＰ－０６２４は、ＩＬ－２Ｒα結合強度の減弱のレベルが異なり、結合の減少は、Ｐ－０６２６、Ｐ－０６３４、およびＰ－０６２４についてそれぞれ２．６倍、２３倍、および６０倍であった。ＩＬ－２Ｒα結合の調節の傾向とレベルは、ＣＤ４＋Ｔｒｅｇ細胞のＳＴＡＴ５リン酸化を刺激する様々なＩＬ－２バリアントＦｃ融合体の効力の違いに反映された（図９）。ＩＬ－２Ｒαへの結合が増強されたＰ－０６０８は、それに対応して、ＴｒｅｇのＳＴＡＴ５リン酸化の刺激においてＰ－０５３１よりも高い効力を示す傾向を示した。Ｐ－０６２６、Ｐ－０６２４、およびＰ－０６３４はすべて、ｐＳＴＡＴ５効力の低下を示し、それらのＩＬ－２Ｒα結合強度が低いことと一致した。低いとはいえ、その保持されたＩＬ－２Ｒαへの結合は、ＩＬ－２Ｒαへの結合が消失したＰ－０６３５および基準であるＰ－０５５１よりも、依然としてＴｒｅｇをより強力に活性化することにつながった。Ｐ－０６３５およびＰ－０５５１は、Ｔｒｅｇ細胞でのｐＳＴＡＴ５の誘導において、同等の５ログ右シフトの効力を有し、この低レベルのＴｒｅｇシグナルは、おそらくＴｒｅｇ細胞に発現するＩＬ－Ｒβγの活性化に起因すると考えられる。結果として、変異体は、ＣＤ８＋ＴおよびＮＫ細胞も活性化されたときの濃度でＴｒｅｇを活性化するという所望の特性を得られると予想される。ＩＬ－２Ｒα結合の完全な消失は、Ｔｒｅｇの効力の５ログを超える低下をもたらすことは驚くべきことである（図９）。
【0209】
実施例８
ＩＬ－２Ｒβγとの相互作用に対するＩＬ－２Ｒα接触面に導入したＩＬ－２変異の効果
ＩＬ－２Ｒα接触面に導入したＩＬ－２変異が、ＩＬ－２とＩＬ－２Ｒβγとの相互作用に影響を与えることになるかどうかを調べるために、ＩＬ－２Ｒβγへの結合を、実施例７と同じＩＬ－２バリアントＦｃ融合タンパク質のパネルについてＥＬＩＳＡで評価した。
ＩＬ－２Ｒβγとの相互作用に対するＩＬ－２Ｒα接触面に導入したＩＬ－２変異の効果
ＩＬ－２Ｒα接触面に導入したＩＬ－２変異が、ＩＬ－２とＩＬ－２Ｒβγとの相互作用に影響を与えることになるかどうかを調べるために、ＩＬ－２Ｒβγへの結合を、実施例７と同じＩＬ－２バリアントＦｃ融合タンパク質のパネルについてＥＬＩＳＡで評価した。
【0210】
簡潔に説明すると、Ｆｃ ｈｏｌｅ鎖（配列番号１０）のＮ末端に融合したＩＬ－２Ｒβ ＥＣＤ（配列番号１０９）およびＦｃ ｋｎｏｂ鎖（配列番号９）のＮ末端に融合したγｃ ＥＣＤ（配列番号１１０）を含む組換えＩＬ－２Ｒβγヘテロ二量体を、２μｇ／ウェルでＮｕｎｃ Ｍａｘｉｓｏｒｐ ９６ウェルマイクロプレートのウェルにコーティングした。４℃で一晩インキュベートし、１％ＢＳＡでブロッキングした後、１０ｎＭから始まるＩＬ－２ Ｆｃ融合タンパク質の３倍連続希釈を１００μｌ／ウェルで各ウェルに加えた。室温で１時間インキュベートした後、ビオチンマウス抗ヒトＩＬ－２クローンＢ３３－２（ＢＤバイオサイエンス社）を０．５μｇ／ｍｌで１００μｌ／ウェルずつ各ウェルに加え、室温で１時間インキュベートした。続いて、ストレプトアビジンＨＲＰ（希釈液で１：５０００に希釈）を１００μｌ／ウェルで各ウェルに加え、室温で４０分間インキュベートした。ウェルを十分に吸引し、各ステップの後にＰＢＳ／０．０５％ Ｔｗｅｅｎ－２０で３回洗浄した。最後に１００μｌのＴＭＢ基質を各ウェルに加え、プレートを室温で暗所にて１０分間発色させ、１００μｌ／ウェルの停止溶液（２Ｎ硫酸、リッカ・ケミカル社）を加えた。吸光度を４５０ｎｍで測定し、プリズムソフトウェア（グラフパッド社）を使用して曲線をフィットさせた。
【0211】
図１０に示されるように、野生型ＩＬ－２融合体Ｐ－０５３１と比較して、ＩＬ－２Ｒαへの結合を増強、減少、または消失のいずれかをもたらす変異からなる例示的なＩＬ－２バリアントＦｃ融合体はすべて、ＩＬ－２Ｒβγへの結合が変化していないことを示した。このデータから、ＩＬ－２Ｒα接触面に導入したＩＬ－２変異の試験したものは、実際にＣＤ２５結合を干渉し、ＩＬ－２Ｒβγとの相互作用には影響を与えないことが裏付けられた。
【0212】
例示的なＩＬ－２バリアントＦｃ融合タンパク質のパネルを、ヒトＣＤ８＋Ｔ細胞およびＮＫ細胞のＫｉ６７発現に誘導についてフローサイトメトリーでさらに特徴付けを行った。新鮮な単離ＮＫ細胞とＣＤ８＋Ｔ細胞は、ＣＤ２５発現がないか非常に低く、ＩＬ－２Ｒシグナル伝達は主に中程度の親和性の受容体サブユニットβγによって媒介される。Ｋｉ６７は、細胞増殖のマーカーとして使われる核タンパク質である。
【0213】
簡潔に説明すると、ヒトＰＢＭＣを健常ドナーのバフィーコートからＦｉｃｏｌｌ－Ｈｙｐａｑｕｅ遠心分離によって分離した。精製したヒトＰＢＭＣをＩＬ－２バリアントＦｃ融合化合物の連続希釈液で処理し、３７℃で５日間インキュベートした。５日目に、細胞をＦＡＣＳバッファー（１％ＦＢＳ／ＰＢＳ）で１回洗浄し、最初にＦｃブロッカーと表面マーカー抗体、抗ヒトＣＤ５６－ＦＩＴＣ、抗ヒトＣＤ８－ＡＰＣで染色した。３０分間インキュベーションし、洗浄した後、細胞ペレットを２００μｌ／ウェルの１×Ｆｏｘｐ３固定および透過処理作業溶液で完全に再懸濁し、室温にて暗所で３０分間インキュベートした。遠心分離後、２００μｌの１×透過処理バッファーを各ウェルに加え、再度洗浄した。細胞ペレットを、抗ヒトＫｉ６７－ＰＥ（１：２５希釈）を含む透過処理バッファーに再懸濁した。室温で３０分間インキュベートした後、細胞を集め、洗浄し、ＦＡＣＳバッファーに再懸濁し、フローサイトメトリーで分析した。データは、ゲートをかけた集団中のＫｉ－６７陽性細胞の％割合として表される。
【0214】
Ｐ－０５３１およびＰ－０５５１と比較して、ＩＬ－２バリアントＦｃ融合タンパク質に応答したＣＤ８＋Ｔ細胞およびＮＫ細胞のＫｉ－６７発現の用量依存的増加を、図１１Ａおよび１１Ｂに示した。ＣＤ２５を干渉する変異の導入は、野生型ＩＬ－２の二価の融合タンパク質であるＰ－０５３１と同等の効力をもつＦｃ融合構築物をもたらした。
【0215】
さらに、Ｐ－０５３１およびＰ－０６３５のそれぞれ一価の対応物であるＰ－０６８９およびＰ－０７０４は、ヒトＣＤ８＋Ｔ細胞のＫｉ－６７発現の誘導について特徴付けを行った。図１１Ｃに示されるように、Ｐ－０６８９（野生型ＩＬ－２）およびＩＬ－２Ｒαとの結合を消失させるＰ６５Ｒの変異を有するＰ－０７０４は、ＣＤ８＋Ｔ細胞のＫｉ－６７発現の強い用量依存的な増加を同じように示した。生体外機能データと合わせて、ＩＬ－２Ｒαの接触面に導入されたＩＬ－２の変異は、ＩＬ－２Ｒβγとの相互作用に最小限の影響を与える、または影響を与えないことが確認された。さらに、Ｐ－０５３１とＰ－０６８９の間およびＰ－０６３５とＰ－０７０４の間の効力の差異は、それぞれのＩＬ－２の価数の違いと一致した。
【0216】
実施例９
全体的な効力の減弱に向けた、ＩＬ－２Ｒαへの結合が減少したＩＬ－２バリアントへのＩＬ－２Ｒβまたはγｃを破壊する置換の導入
ＩＬ－２フルアゴニストは、経路の過剰な活性化および望ましくない「オンターゲット」「オフティッシュ」毒性をもたらす可能性がある。これは特にＩＬ－２Ｒβγ選択的フルアゴニストに当てはまり得る。選択性の強化およびＣＤ２５シンクの減少により、ＩＬ－２Ｒβγ選択的フルアゴニストは、ＣＤ４＋、ＣＤ８＋エフェクターＴおよびＮＫ細胞の生体内応答を劇的に強化することができる。結果として、急性毒性が著しい体重減少とともに観察されることがある。さらに、過剰な刺激によって誘発される細胞の疲弊や死が、繰り返し投与した後の生体内での反応を消失させる可能性がある。より低い全体的な効力は、経路の過剰活性化を防ぎ、不要な標的のシンクを減少でき、その結果として、毒性を減らし、薬物動態および薬力学を向上できる可能性があると推論された。そこで、最適な活性を得るために、ＩＬ－２Ｒαとの結合を減少／消失させたＩＬ－２バリアントに、全体的な効力を減弱させるＩＬ－２Ｒβγ調節置換を組み込んだ。また、ＩＬ－２Ｒβγへの結合親和性を減弱させると、受容体によって媒介されるＩＬ－２のインターナリゼーションが減少し、野生型ＩＬ－２よりもゆっくりとではあるが持続的な受容体活性化および耐久性のある薬力学につながることになる。
全体的な効力の減弱に向けた、ＩＬ－２Ｒαへの結合が減少したＩＬ－２バリアントへのＩＬ－２Ｒβまたはγｃを破壊する置換の導入
ＩＬ－２フルアゴニストは、経路の過剰な活性化および望ましくない「オンターゲット」「オフティッシュ」毒性をもたらす可能性がある。これは特にＩＬ－２Ｒβγ選択的フルアゴニストに当てはまり得る。選択性の強化およびＣＤ２５シンクの減少により、ＩＬ－２Ｒβγ選択的フルアゴニストは、ＣＤ４＋、ＣＤ８＋エフェクターＴおよびＮＫ細胞の生体内応答を劇的に強化することができる。結果として、急性毒性が著しい体重減少とともに観察されることがある。さらに、過剰な刺激によって誘発される細胞の疲弊や死が、繰り返し投与した後の生体内での反応を消失させる可能性がある。より低い全体的な効力は、経路の過剰活性化を防ぎ、不要な標的のシンクを減少でき、その結果として、毒性を減らし、薬物動態および薬力学を向上できる可能性があると推論された。そこで、最適な活性を得るために、ＩＬ－２Ｒαとの結合を減少／消失させたＩＬ－２バリアントに、全体的な効力を減弱させるＩＬ－２Ｒβγ調節置換を組み込んだ。また、ＩＬ－２Ｒβγへの結合親和性を減弱させると、受容体によって媒介されるＩＬ－２のインターナリゼーションが減少し、野生型ＩＬ－２よりもゆっくりとではあるが持続的な受容体活性化および耐久性のある薬力学につながることになる。
【0217】
ＩＬ－２Ｒβまたはγｃを破壊する変異の選択は、ＩＬ－２／ＩＬ－２Ｒ共結晶構造（ＰＤＢコード２Ｂ５１）の精査に基づいて行った。ＩＬ－２Ｒβまたはγｃ受容体サブユニットと直接接触する接触面またはその近傍の残基を置換は、ＩＬ－２Ｒβγへの結合の減少をもたらし、したがって経路を活性化する全体的な効力を調節すできる可能性がある。例えば、Ｄ２０は、ＩＬ－２Ｒβ接触面で受容体サブユニットの側鎖への広範な水素結合ネットワークに関与している。同様に、Ｎ８８はＩＬ－２／ＩＬ－２Ｒβ相互作用のエネルギーの高いホットスポットであり、受容体鎖との重要な水素結合に関与している。Ｑ１２６はγｃ相互作用に必須である。しかし、エネルギーホットスポットでのアミノ酸置換は、活性の実質的な低下をもたらし、効力が最適ではなくなる可能性がある。それは、図１３ＡのＤ２０位での様々な変異（Ｄ２０Ｅ、Ｄ２０Ｔ、Ｄ２０Ｎ、Ｄ２０Ｑ、Ｄ２０Ｓ）によって例示された。Ｐ－０２５０（配列番号６７）はすべての変異をＩＬ－２に導入したものであり、ＩＬ－２バリアントＦｃ融合タンパク質として発現させた。図１３Ａに示されるように、Ｄ２０位の変異の大部分は、ＩＬ－２Ｒβγサブユニットのみを発現するＣＤ４＋Ｔｃｏｎｖ細胞におけるｐＳＴＡＴ５発現を刺激する活性の大きな低下または消失をもたらした。同様に、Ｎ８８位の変異によっても、ＣＤ４＋Ｔｃｏｎｖ細胞の活性化の作用がほとんど消失する結果になった（データは示されていない）。
【0218】
そこで、ＩＬ－２Ｒβとファンデルワールス相互作用するだけの残基であるＬ１９位にアミノ酸置換を導入した。得られた変異体はＩＬ－２の機能活性を消失させるのではなく、調節するのみである。図１３Ｂおよび図１３Ｃは、１９位に様々な変異を有するＩＬ－２バリアントが、ＣＤ４＋Ｔｃｏｎｖ細胞のＳＴＡＴ５リン酸化を誘導する際に、スペクトラムレベルの効力を発揮したことを示す。野生型と比較して、Ｌ１９Ｙ、Ｌ１９Ｒ、Ｌ１９Ｑの変異は、軽度の活性低下を示し、Ｌ１９ＮおよびＬ１９Ｈは中程度の活性低下を示した。Ｌ１９Ｄでは、そのような活性は著しく損なわれた。Ｌ１９位を変異させることによる異なるレベルの効力低下は、最適な効力を得るための活性の微調整を容易にして、生体内での毒性を低減し、薬物動態および薬力学を向上させる。
【0219】
さらに、γｃの相互作用に必須の残基であるＱ１２６にアミノ酸変化を有するＩＬ－２バリアントを同様に作製した。ＣＤ４＋Ｔｃｏｎｖ細胞のＳＴＡＴ５リン酸化の誘導におけるＩＬ－２ Ｑ１２６Ｅ Ｆｃ融合タンパク質の機能的活性を図１３Ｄに示す。その野生型対応物と比較して、Ｑ１２６Ｅは、若干の活性低下をもたらした。
【0220】
さらに、ＩＬ－２のＮ末端のアミノ酸は、主にＩＬ－２Ｒβγとの相互作用に関与するので、Ｎ末端アミノ酸欠失は、全体的な効力を調節するための異なるアプローチと考えられていた。結果として、Ｌ１９Ｈ／Ｓ１２５Ｉ／Ｑ１２６Ｅを有するＩＬ－２バリアントに作ったＮ末端欠失変異体（５、７、９、または１１個のアミノ酸のＮ末端欠失）を構築し、ヒトＰＢＭＣアッセイで調べた。親分子として、ＩＬ－２ Ｌ１９Ｈ／Ｓ１２５Ｉ／Ｑ１２６Ｅバリアントは、完全なＩＬ－２Ｒαへの結合を保持しているが、ＩＬ－２Ｒβγとの結合は減少しており、その結果、信頼性の高いアッセイを行うことができるのはＴｒｅｇ細胞でのみであるが、それでも全体的な効力に対する変異の影響を解明することは可能である。１１個のアミノ酸の欠失を含むＦｃ ＩＬ－２バリアントは、特徴付けに向けての十分な材料が得られなかった。図１３Ｅに示されているように、５および７個のアミノ酸の欠失は効力を完全に保持しているが、９個のアミノ酸の欠失は２５倍の活性障害をもたらした（１８ｐＭ対０．７４ｐＭ）。したがって、Ｎ末端の７、８、９、または１０個のアミノ酸を欠失させると、異なる効力の様々なＩＬ－２バリアントをさらに所望の活性プロファイルに調整できると予想される。
【0221】
ＩＬ－２Ｒβ破壊変異Ｌ１９Ｈ、Ｌ１９Ｑ、Ｌ１９Ｙおよびγｃ破壊変異Ｑ１２６ＥをＰ－０７０４に導入して、それぞれＰ－０７３１、Ｐ－０７５９、Ｐ－０７６１およびＰ－０７３２を得た。Ｐ－０７０４は、ＩＬ－２Ｒαへの結合を完全に失った状態にするＰ６５Ｒのアミノ酸置換を含む。Ｐ－０７０４と比較して、Ｐ－０７３１、Ｐ－０７５９、Ｐ－０７６１およびＰ－０７３２を、ＩＬ－２Ｒβγへの結合についてＥＬＩＳＡで評価し、ヒトＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＮＫ細胞におけるＫｉ－６７発現の誘導についてフローサイトメトリーで評価した。
【0222】
図１４Ａに示されるように、Ｐ－０６８９およびＰ－０７０４と比較して、例示的なＩＬ－２バリアントＦｃ融合体はすべて、ＩＬ－２Ｒβγへの結合の様々なレベルの低下を示した。ＩＬ－２の受容体サブユニットβまたはγへの結合は弱く、解離速度が速いので、個々のサブユニットへの結合活性をＥＬＩＳＡで信頼性高く評価することができなかった（データは示されていない）。しかし、ＩＬ－２Ｒβγヘテロ二量体への結合の減少は、アミノ酸変化がそれぞれのβまたはγ受容体サブユニットとの相互作用を壊したためであると予想された。
【0223】
Ｐ－０７３１のＩＬ－２Ｒβ破壊置換Ｌ１９ＨおよびＰ－０７３２のγｃ破壊変異Ｑ１２６Ｅによって生じた活性低下を、ヒトＰＢＭＣのヒトＣＤ８＋Ｔ細胞におけるＫｉ６７発現誘導活性について評価した。野生型ＩＬ－２単量体Ｆｃ融合体のＳ１２５Ｉ相当物であるＰ－０６８９ならびにＩＬ－２Ｒαへの結合を失ったが二量体ＩＬ－２Ｒβγ受容体に対する親和性および機能活性を完全に保持したＰ－０７０４を比較のために含めた。図１４Ｂに示されるように、単量体ＩＬ－２ Ｆｃ融合タンパク質はすべて、用量依存的にＫｉ－６７陽性ＣＤ８＋Ｔ細胞の割合の増加を誘導し、Ｐ－０７３１は、Ｐ－０７０４と比較して約３０倍の効力低下を示した。Ｐ－０７３２は、Ｐ－０７０４と比較してＥＣ５０が１００倍を超えて弱くなり、最も低い効力を示した。
【0224】
Ｐ－０７３１、Ｐ－７５９、およびＰ－０７６１によるヒトＣＤ８＋Ｔ細胞、ＮＫ細胞、およびＣＤ４＋Ｔ細胞の増殖における用量依存的な増加を、それぞれ図１５Ａ、１５Ｂ、および１５Ｃに示した。ＩＬ－２バリアントＦｃ融合タンパク質Ｐ－０７３１、Ｐ－０７５９、およびＰ－０７６１はすべて、Ｐ－０７０４のＩＬ－２Ｒα結合を消失させる置換Ｐ６５Ｒにくわえて、Ｌ１９位にＩＬ－２Ｒβを破壊する置換を含んでいる。Ｐ－０７０４と比較して、バリアントはすべて、ヒトＣＤ８＋Ｔ細胞、ＮＫ細胞、およびＣＤ４＋Ｔ細胞の増殖において予想される効力の低下を示した。Ｐ－０７５９（Ｌ１９Ｑ）およびＰ－０７６１（Ｌ１９Ｙ）は、若干３～５倍の効力低下を示し、一方でＰ－０７３１のＬ１９Ｈ変異は、より大きい３０倍の効力低下をもたらした。Ｌ１９ＱおよびＬ１９Ｈの置換による効力減弱のレベルは、評価したすべての細胞サブセットにわたって同じ傾向になり、ＣＤ４＋Ｔｃｏｎｖ細胞におけるｐＳＴＡＴ５発現を誘導する際の活性低下のレベル（図１３Ｂおよび１３Ｃ）、ならびに組換えＩＬ－２Ｒβγタンパク質への結合を弱めるレベル（図１４Ａ）と一致した。基準分子は、Ｐ－０７０４と比較して、細胞増殖の誘導において、同等の効力、しかしわずかに低い効力を示した。
【0225】
まとめると、免疫抑制性Ｔｒｅｇの望ましくない増殖を抑えるためにＣＤ２５を破壊する置換をＩＬ－２に導入することにくわえて、最適活性のために、ＩＬ－２Ｒβγを破壊する置換またはＮ末端欠失をさらに組み込んで、全体的な効力を減弱させることができる。より低い効力は、経路の過剰活性化を防ぎ、不要な標的のシンクを減少でき、その結果として、毒性を減らし、薬物動態および薬力学を向上できる可能性がある。
【0226】
実施例１０
単回注射後のマウスにおけるＩＬ－２バリアントＦｃ融合タンパク質の薬力学的効果
ＩＬ－２Ｒαへの結合が消失したＣ末端の一価のＩＬ－２バリアントＦｃ融合タンパク質であるＰ－０７０４（配列番号９６および１０）で処理した後の、さまざまなリンパ球サブセットの細胞増殖の経時変化観察をＢａｌｂ／Ｃマウスで単一注射後に行った。末梢血リンパ球の増殖の効果を経時的にモニターした。さらに、Ｐ－０７０４の免疫薬力学的プロファイルを、野生型ＩＬ－２対応物であるＰ－０６８９（配列番号１０７および１０）のプロファイルと比較した。
単回注射後のマウスにおけるＩＬ－２バリアントＦｃ融合タンパク質の薬力学的効果
ＩＬ－２Ｒαへの結合が消失したＣ末端の一価のＩＬ－２バリアントＦｃ融合タンパク質であるＰ－０７０４（配列番号９６および１０）で処理した後の、さまざまなリンパ球サブセットの細胞増殖の経時変化観察をＢａｌｂ／Ｃマウスで単一注射後に行った。末梢血リンパ球の増殖の効果を経時的にモニターした。さらに、Ｐ－０７０４の免疫薬力学的プロファイルを、野生型ＩＬ－２対応物であるＰ－０６８９（配列番号１０７および１０）のプロファイルと比較した。
【0227】
７週齢の雌Ｂａｌｂ／ｃマウスをチャールズ・リバー・ラボラトリーズから受け取り、試験前に少なくとも７日間施設内で（ｉｎ ｈｏｕｓｅ）馴化させた。０日目に、ビヒクルならびにＰ－０７０４およびＰ－０６８９の０．６ｍｇ／ｋｇでの単回投与をマウスの腹腔内に施した。血液試料を注射後３日目と５日目に採血した。各群に４匹のマウスを入れた。
【0228】
免疫表現型の決定にヘパリン処理した全血を使用した。ＢＤ ｐｈａｒｍ溶解バッファーを使用して赤血球を溶解した後、トリパンブルー死細胞排除により全生存単核血球を計数し、Ｋｉ６７細胞内染色に進めた。細胞ペレットを２００ｕｌ／ウェルの１×Ｆｏｘｐ３固定／透過処理作業溶液で完全に再懸濁し、室温にて暗所で３０分間インキュベートした。遠心分離後、２００ｕｌの１×透過処理バッファーを各ウェルに加え、再度洗浄した。精製抗マウスＣＤ１６／ＣＤ３２（１：５０希釈）でＦｃ受容体をブロッキングした後、細胞をＡＰＣ－ｃｙ７ ＣＤ３、ＢＶ５１０ ＣＤ４、ＦＩＴＣ Ｆｏｘｐ３、ＰＥ Ｋｉ６７、ＡＰＣ ＣＤ３３５、およびＰｅｒｃｐｃｙ５．５ ＣＤ８（１：５０希釈）で染色した。室温で３０分間インキュベートした後、細胞を集め、洗浄し、ＦＡＣＳバッファーに再懸濁し、フローサイトメトリーで分析した。
【0229】
図１６Ａに示されるように、Ｐ－０６８９の野生型ＩＬ－２は、がんの治療には望ましくないとみなされているＴｒｅｇ細胞の強い増殖（細胞数の６倍増加）をもたらし、３日目にピーク達し、一方でＰ－０７０４は３日目にＴｒｅｇ増殖はなく、５日目にＴｒｅｇ細胞が最小限増殖しただけであった。それに対して、Ｐ－０７０４は、３日目に全ＣＤ３＋リンパ球集団中のＣＤ８＋Ｔ細胞の割合を増加させ、５日目に１９％（ベースライン）から６７％へとＣＤ８集団の増強を続けた（図１６Ｂ）。反対に、Ｐ－０６８９によるＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖は最小限であった（図１６Ｂ）。ＮＫ細胞の場合、３日目に５．４倍の細胞数増加が観察され、細胞増殖は継続し、５日目にＰ－０７０４による６４倍の細胞増加がもたらされた。Ｐ－０６８９は、３日目にＮＫ細胞数を７．８倍増加させたが、その効果はすぐに低下し、５日目にベースラインに戻った（図１６Ｃ）。
【0230】
まとめると、Ｐ－０７０４は、Ｔｒｅｇの増殖をほぼ消失させ、ＣＤ８およびＮＫ細胞の増殖を顕著に増強し、Ｐ－０６８９とは大きく異なる細胞増殖プロファイルを示した。この観察結果は、ＩＬ－２Ｒαサブユニットへの結合能力、結果としてＴｒｅｇ細胞の応答性に大きな違いがあることと一致する。さらに、Ｐ－０７０４は、ＩＬ－２Ｒβγ選択的フルアゴニストとして、選択性の強化およびＣＤ２５シンクの減少により、ＣＤ８＋エフェクターＴ細胞およびＮＫ細胞の生体内応答を劇的に強めることができる。
【0231】
実施例１１
ＩＬ－２－抗体融合タンパク質の構築、発現、および精製
本実施例では、様々なＩＬ－２－抗体融合タンパク質を調製し、評価する。免疫チェックポイントを標的とする抗体にＩＬ－２バリアントをつなぎ止めることは、ＩＬ－２を疲弊したＴ細胞に導き、腫瘍微小環境を免疫学的にホットな状態（ｈｏｔ）にすることが予想される。また、この戦略はＩＬ－２の全身への曝露や標的外に対する毒性を軽減する。また、免疫チェックポイント阻害剤とＩＬ－２バリアントの二重機能融合タンパク質は、負の制御を取り除くことならびにＴ細胞の機能および数を再活性化することによって、相乗効果をもたらすことも予想される。免疫チェックポイント遮断抗体－サイトカイン融合タンパク質は、腫瘍に対する免疫系の活性をさらに高めることが予想される。本発明の発明者らは、ＩＬ－２Ｒαへの結合が減少／消失し、ＩＬ－２Ｒβγ活性が減弱したＩＬ－２バリアントの使用は、著しく異なる効力および分子量を示すサイトカインと抗体アームとの間の化学量論的バランスの構築を容易にして、最適投与を可能にし、各アームの機能を維持するためであると提案する。さらに、サイトカイン活性の減弱は、末梢の活性化を最小限にし、抗原シンクを軽減し、抗体アームを介して腫瘍ターゲティングを促進することが予想される。
ＩＬ－２－抗体融合タンパク質の構築、発現、および精製
本実施例では、様々なＩＬ－２－抗体融合タンパク質を調製し、評価する。免疫チェックポイントを標的とする抗体にＩＬ－２バリアントをつなぎ止めることは、ＩＬ－２を疲弊したＴ細胞に導き、腫瘍微小環境を免疫学的にホットな状態（ｈｏｔ）にすることが予想される。また、この戦略はＩＬ－２の全身への曝露や標的外に対する毒性を軽減する。また、免疫チェックポイント阻害剤とＩＬ－２バリアントの二重機能融合タンパク質は、負の制御を取り除くことならびにＴ細胞の機能および数を再活性化することによって、相乗効果をもたらすことも予想される。免疫チェックポイント遮断抗体－サイトカイン融合タンパク質は、腫瘍に対する免疫系の活性をさらに高めることが予想される。本発明の発明者らは、ＩＬ－２Ｒαへの結合が減少／消失し、ＩＬ－２Ｒβγ活性が減弱したＩＬ－２バリアントの使用は、著しく異なる効力および分子量を示すサイトカインと抗体アームとの間の化学量論的バランスの構築を容易にして、最適投与を可能にし、各アームの機能を維持するためであると提案する。さらに、サイトカイン活性の減弱は、末梢の活性化を最小限にし、抗原シンクを軽減し、抗体アームを介して腫瘍ターゲティングを促進することが予想される。
【0232】
チェックポイント阻害剤標的が細胞傷害性Ｔ細胞またはＰＤ－１などのＩＬ－２Ｒβγも発現する他のリンパ球サブセットで発現する場合、ＩＬ－２ ＰＤ－１抗体融合タンパク質は、腫瘍微小環境における活性および消耗ＣＤ８＋ＴなどのＰＤ－１＋細胞に、優先的にシスでＩＬ－２変異体を送達し、選択的シグナル伝達を促進できると予想待される。
【0233】
この概念に沿って、様々なＩＬ－２抗体融合タンパク質を構築した。
【0234】
ＩＬ－２－抗体融合タンパク質を調製するために、上記で列挙した抗体の重鎖のＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３（ＥＵナンバリングに基づく抗体残基１１８～４４７）ドメインを、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ変異を含んで、ＦｃγＲおよびＣ１ｑへの結合を消失させるが、ＦｃＲｎ結合またはＰＫを保持する配列番号１６２に記載のＩｇＧ１配列で置換した。ＩＬ－２バリアントペプチドは、ＦｃドメインのＣ末端に表６に列挙した配列をもつペプチドリンカーを介して融合されている。あるいは、一価のＩＬ－２バリアントを発現させるために、上記で列挙した抗体の重鎖のＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３ドメインを、配列番号１６３～１６４に記載のヘテロ二量体鎖で置換した。ＩＬ－２バリアントペプチドは、ノブ・イントゥ・ホール技術を用いて遺伝子操作されたｋｎｏｂ含有ヘテロ二量体重鎖のＣ末端に表６に列挙した配列をもつペプチドリンカーを介して融合されている。半減期延長変異、例えばＮ４３４Ａを、ホモ二量体またはヘテロ二量体Ｆｃ鎖にさらに組み入れることができる。例示的なＩＬ－２ ＰＤ－１アンタゴニスト抗体融合タンパク質を表１２に列挙する。さらに、Ｐ－０８４４は、配列番号１８２～１８４を含む基準ＩＬ－２バリアントＰＤ－１アンタゴニスト抗体融合タンパク質である。
【0235】
遺伝子合成、発現ベクター構築、およびタンパク質生成、精製、特徴付けは、実施例１で詳述したのと同じ手順に従って行った。
【0236】
免疫正常応答性マウスの生体内腫瘍モデルで使用するために、マウスサロゲートＰＤ－１ ＩＬ－２バリアント融合タンパク質を類似の方法で生成した。サロゲート抗マウスＰＤ－１抗体は配列番号１８５～１８７を含み、エフェクター機能の除去およびヘテロ二量体化のためのＦｃ変異を有し、ＩＬ－２バリアントは、抗マウスＰＤ－１ ＨＣ鎖２（配列番号１８６）のＣ末端に（Ｇ４Ｓ）３リンカー（配列番号１５）を介して融合されている。表１３に、それぞれの例示的なマウスサロゲートＰＤ１－ＩＬ－２バリアント融合タンパク質におけるＩＬ－２バリアントを列挙する。
【0237】
実施例１２
ＩＬ－２バリアント抗体融合タンパク質は、生体外機能アッセイにおいてＩＬ－２の効力および活性プロファイルを完全に保持する
本研究のサロゲートＰＤ－１アンタゴニスト抗体（配列番号１８５～１８７）はヒト抗原と交差反応せず、その結果、リンパ球サブセットの刺激および増殖におけるＩＬ－２バリアントの効力および活性プロファイルに対する抗体融合形式の影響を評価するために、ヒト細胞における非機能抗体として使用した。
ＩＬ－２バリアント抗体融合タンパク質は、生体外機能アッセイにおいてＩＬ－２の効力および活性プロファイルを完全に保持する
本研究のサロゲートＰＤ－１アンタゴニスト抗体（配列番号１８５～１８７）はヒト抗原と交差反応せず、その結果、リンパ球サブセットの刺激および増殖におけるＩＬ－２バリアントの効力および活性プロファイルに対する抗体融合形式の影響を評価するために、ヒト細胞における非機能抗体として使用した。
【0238】
抗体融合形式の影響を、そのＦｃ融合体対応物Ｐ－０７０４に比較して、Ｐ－０７８２を例として示した。Ｐ－０７８２およびＰ－０７０４はともに、ヘテロ二量体ＦｃドメインのＣ末端に柔軟性のある（Ｇ３Ｓ）２リンカー（配列番号１８）を介して連結した単量体ＩＬ－２ Ｐ６５Ｒバリアントを含む。ＩＬ－２のＰ６５Ｒ置換はＩＬ－２Ｒαへの結合を消失させる（図７Ｄ）。図１７Ａ～１７Ｃに示されるように、Ｐ－０７８２およびＰ－０７０４は、ＣＤ４＋Ｔｒｅｇ細胞（図１７Ａ）、ＣＤ８＋Ｔ細胞（図１７Ｂ）、およびＮＫ細胞（図１７Ｃ）における用量依存的なＳＴＡＴ５リン酸化の誘導において等しい効力を有する。データから、抗体に融合したＩＬ－２部分が、その対応するＦｃ融合タンパク質と同様に、その活性を完全に保持することが確認された。
【0239】
さらに、３つのＩＬ－２バリアントマウスＰＤ１抗体融合タンパク質、Ｐ－０８３７、Ｐ－０８３８、およびＰ－０７８２を、ヒトＰＢＭＣにおいてｐＳＴＡＴ５を刺激するそれらの活性について比較した。Ｐ－０８３８およびＰ－０７８２のＩＬ－２変異は、それぞれＰ６５ＱおよびＰ６５Ｒである。Ｐ－０８３７は野生型ＩＬ－２部分（配列番号４）を含む。野生型と比較して、Ｐ６５ＱはＩＬ－２Ｒα結合強度を４３倍低下させ（表１０）、Ｐ６５ＲはＩＬ－２Ｒαへの結合を消失させた。先の実施例におけるＩＬ－２ Ｆｃ融合分子の知見を裏付けるように、図１８Ａ～１８Ｃは、ＩＬ－２Ｒα接触面に導入されたＩＬ－２変異は実際にＣＤ２５のみに干渉し、ＩＬ－２Ｒβγとの相互作用には影響を与えないことを示している。ヒトＰＢＭＣ中のナイーブＣＤ８＋ＴおよびＮＫ細胞は、ＣＤ２５を全く発現しない、または非常に低いレベルで発現するので、３つの分子はすべて、これらの２つのリンパ球サブセットにおけるｐＳＴＡＴ５発現の用量依存的な刺激において同一の効力を示す（図１８Ｂおよび１８Ｃ）。反対に、Ｔｒｅｇ細胞は高レベルのＣＤ２５を恒常的に発現し、その結果としてＰ－０８３８およびＰ－０７８２は、Ｔｒｅｇ細胞におけるｐＳＴＡＴ５発現の刺激において、野生型対応物のＰ－０８３７よりも劇的に減少した反応を示した（図１８Ａ）。Ｐ－０８３７、Ｐ－０８３８、およびＰ－０７８２のＥＣ５０は、それぞれ、０．４５ｐＭ、０．３６ｎＭ（Ｐ－０８３７より８００倍弱い）および４．５ｎＭ（Ｐ－０８３７より１０，０００倍弱い）である。ＣＤ２５結合が減少した変異体Ｐ－０８３８とＣＤ２５結合が消失した変異体Ｐ－０７８２はともに、野生型対応物と同様にＣＤ８およびＮＫ細胞を刺激する効力を保持した。さらに、Ｐ－０７８２のＩＬ－２Ｒα結合の消失により、結果としてＴｒｅｇ／ＣＤ８のＥＣ５０比が約１になり、細胞傷害性エフェクター細胞よりもＴｒｅｇ細胞を優先的に刺激しないことを示した（ＥＣ５０、Ｔｒｅｇの４．５ｎＭ対ＣＤ８＋Ｔ細胞の４．６ｎＭ）。Ｐ－０８３８に著しく弱いもののＩＬ－２Ｒα結合が存在することにより、ＣＤ８＋Ｔ細胞よりもＴｒｅｇに対して約１３倍増強されたｐＳＴＡＴ５応答性がもたらされる（Ｔｒｅｇの０．３６ｎＭ対ＣＤ８＋Ｔ細胞の４．６ｎＭ）。
【0240】
また、ＩＬ－２への結合の減少にくわえて、ＩＬ－２Ｒβ破壊変異Ｌ１９ＱまたはＬ１９Ｈをもつ効力が減弱したＩＬ－２バリアントを、ＩＬ－２抗体融合形式用の生体外機能アッセイでも評価した。Ｐ－０７８２と比較して、Ｐ－０７８６は１つの追加のＬ１９Ｑ置換を含み、Ｐ－０７８３はＬ１９Ｈを含む。Ｐ－０７８２、Ｐ－０７８６、およびＰ－０７８３のＦｃ対応物は、それぞれ、Ｐ－０７０４、Ｐ－０７５９、およびＰ－０７３１である。
【0241】
ヒトＣＤ８＋Ｔ細胞およびＮＫ細胞でのＰ－０７８２、Ｐ－０７８６、およびＰ－０７８３によるＳＴＡＴ５リン酸化の用量依存的な誘導を、それぞれ図１９Ａおよび図１９Ｂに示し、同じリンパ球サブセットの増殖の用量依存的な増加を、それぞれ図１９Ｃおよび図１９Ｄに示した。Ｐ－０７８２と比較して、Ｐ－０７８６は、ＣＤ８＋Ｔ細胞（図１９Ａ）およびＮＫ細胞（図１９Ｂ）でのＳＴＡＴ５リン酸化の誘導において、若干２～３倍の効力低下を示し、一方でＰ－０７８３のＬ１９Ｈ変異は、より大きい２０～３０倍の効力低下をもたらした（図１９Ａおよび図１９Ｂ）。同様のレベルの効力減弱が、ＣＤ８＋Ｔ細胞（図１９Ｃ）およびＮＫ細胞（図１９Ｄ）のＫｉ６７の用量依存的な増加で観察された。抗体融合タンパク質Ｐ－０７８２、Ｐ－０７８６、およびＰ－０７８３の効力減弱のレベルは、それぞれ対応するＦｃ融合タンパク質Ｐ－０７０４、Ｐ－０７５９およびＰ－０７３１と同じ傾向になった（図１５Ａおよび１５Ｂ）。
【0242】
ＩＬ－２Ｒβ破壊ｄｉｓｒｕｐｔ変異による効力減弱を、ＩＬ－２抗体融合形式におけるＰ６５Ｑ変異の状況でも評価した。Ｌ１９ＱおよびＬ１９ＨをＰ－０８３８に導入して、それぞれＰ－０７９０およびＰ－０７８７を作製した。図２０Ａ、２０Ｂおよび２０Ｃは、Ｔｒｅｇ、ＣＤ８＋ＴおよびＮＫ細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化を刺激するそれらの活性を示す。図２０Ｄおよび２０Ｅは、ＣＤ８＋Ｔ細胞およびＮＫ細胞における増殖マーカーＫｉ６７の用量依存的な増加を示す。効力減弱のレベルは、ＩＬ－Ｒα消失置換Ｐ６５ＲをベースとするＡｂ融合体について観察されたのと同じ傾向になった。
【0243】
Ｓ１２５Ｉ相当野生型ＩＬ－２を含むＰ－０８３７とともに、Ｐ－０７８２、Ｐ－０７８６、およびＰ－０７８３を、ＣＴＬＬ－２増殖活性についてさらに評価した。ＣＴＬＬ－２細胞は、α、β、およびγ受容体サブユニットを発現するＣ５７ＢＬ／６マウス由来の細胞傷害性Ｔ細胞である。簡潔に説明すると、ＣＴＬＬ２細胞を採取し、洗浄し、ＩＬ－２を含まない培地（ＲＰＭＩ１６４０、１０％ＦＣＳ、２ｍＭグルタミン）に再懸濁し、２時間インキュベートした（ＩＬ－２飢餓）。飢餓後、ＩＬ－２を含まない新鮮な培地に５０，０００／ｍｌで再懸濁したＣＴＬＬ－２細胞５０μｌを９６ウェルＵ底プレートに移した。５０μｌの連続希釈したＩＬ－２抗体融合体をウェルに加えて、最終容量を１００μｌ／ウェルとした。試料を２日間インキュベートし、製造業者の説明書に従ってＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏを使用して増殖を評価し、発光シグナルを測定した。図２１に示されるように、Ｌ１９ＱおよびＬ１９ｈによる効力減弱のレベルはマウス細胞でも維持された。Ｔｒｅｇ細胞に類似して、ＣＴＬＬ－２細胞で、野生型ＩＬ－２を含むＰ－０８３７は、ＩＬ－Ｒαサブユニットの発現に関してＰ－０７８２と比べて顕著に増殖に有利であることを示した。
【0244】
まとめると、サロゲートマウスＰＤ－１抗体融合タンパク質形式のＩＬ－２バリアントは、生体外機能アッセイにおいて、それらのＦｃ融合体相当物に見られるように、効力および活性プロファイルを完全に保持した。
【0245】
実施例１３
ＩＬ－２バリアントヒトＰＤ－１抗体融合タンパク質のインビトロでの特徴付け
Ｐ－０７９５は、重鎖として配列番号１４０を、軽鎖として配列番号１４１を含むヒトＰＤ－１アンタゴニスト抗体である。Ｐ－０８０３（配列番号１６６、１６９および１４１）は、ＩＬ－２バリアントがｋｎｏｂ含有ヘテロ二量体重鎖のＣ末端に融合したＰ－０７９５の複合体である。Ｐ－０８０３のＩＬ－２バリアントは、ＩＬ－２Ｒα結合を消失させる変異Ｐ６５Ｒと開発適合性を向上させる置換Ｓ１２５Ｉを含む。Ｐ－０８０３で例示される抗体融合タンパク質の抗体アームの機能を、ＥＬＩＳＡ形式で直接結合とリガンド競合阻害の両方について調べた。
ＩＬ－２バリアントヒトＰＤ－１抗体融合タンパク質のインビトロでの特徴付け
Ｐ－０７９５は、重鎖として配列番号１４０を、軽鎖として配列番号１４１を含むヒトＰＤ－１アンタゴニスト抗体である。Ｐ－０８０３（配列番号１６６、１６９および１４１）は、ＩＬ－２バリアントがｋｎｏｂ含有ヘテロ二量体重鎖のＣ末端に融合したＰ－０７９５の複合体である。Ｐ－０８０３のＩＬ－２バリアントは、ＩＬ－２Ｒα結合を消失させる変異Ｐ６５Ｒと開発適合性を向上させる置換Ｓ１２５Ｉを含む。Ｐ－０８０３で例示される抗体融合タンパク質の抗体アームの機能を、ＥＬＩＳＡ形式で直接結合とリガンド競合阻害の両方について調べた。
【0246】
直接結合の場合、ｈｕＰＤ－１－Ｈｉｓをコーティング抗原として使用して、実施例４と同じＥＬＩＳＡプロトコールに従った。リガンド（ＰＤ－Ｌ１）競合阻害ＥＬＩＳＡでは、同様のＥＬＩＳＡプロトコールを若干修正して使用した。簡潔に説明すると、プレートを０．２μｇ／ｗｅｌｌのヒトＰＤ１－Ｆｃタンパク質で４℃にて一晩コーティングした。洗浄して、２％ＢＳＡでブロッキングした後、０．５μｇ／ｍＬのビオチン化ヒトＰＤＬ１－Ｆｃを、１：１（体積／体積）で連続希釈したＰ－０７９５またはＰ－０８０３と混合し、１００μＬの混合物を各ウェルに加え、３７℃で１時間インキュベートした。ストレプトアビジン－ＨＲＰを二次抗体として加えた。
【0247】
図２２Ａに示されるように、Ｐ－０８０３およびＰ－０７９５はＰＤ－１に対する同一の結合強度を有した（ＥＣ５０＝０．６ｎＭ）。また、Ｐ－０８０３は、表面に固定化されたＰＤ－Ｌ１へのヒトＰＤ－１の結合の遮断において、Ｐ－０７９５と同等の効力を有した（ＩＣ５０＝２．１ｎＭ、図２２Ｂ）。まとめてデータは、ＩＬ－２抗体融合体の抗体アームが完全に機能することを裏付けた。
【0248】
同様に、ＩＬ－２バリアント ヒトＰＤ－１抗体 ＩＬ－２は、ＦＡＣＳ分析により解析した細胞表面に発現したＰＤ１に対して親抗体と同様の結合を示した（図２２Ｃ）。Ｐ－０７９５はアンタゴニストヒトＰＤ－１抗体であり、Ｐ－０８８０およびＰ－０８８５はともに、Ｐ－０７９５のＣ末端に（Ｇ４Ｓ）３リンカーを介して結合した一価のＩＬ－２を含む。Ｐ－０８８０はＰ６５Ｒ／Ｓ１２５Ｉ置換を含み、一方ではＰ－０８８５はＬ１９Ｑ／Ｐ６５Ｒ／Ｓ１２５Ｉ変異を含む。Ｐ－０７０４およびＰ－０７５９は、それぞれＰ－０８８０およびＰ－０８８５のＦｃ融合体対応物である。ＰＤ－１を標的とするアームを欠くことにより、Ｐ－０７０４およびＰ－０７５９は、予想された通りＰＤ－１発現細胞に結合しなかった。
【0249】
ＰＤ－１はチェックポイント阻害剤ＰＤ－１と結合するため、免疫複合体は、腫瘍微小環境での活性化および疲弊したＣＤ８＋ＴなどのＰＤ－１＋細胞にシスで優先的にＩＬ－２バリアントを送達して、選択的なシグナル伝達を促進できることが予想される。健常人のＰＢＭＣでは、ナイーブＣＤ８＋Ｔ細胞とＮＫ細胞は一般にＰＤ－１陰性であり、一方でＴｒｅｇは低いレベルのＰＤ－１を恒常的に発現している。結果として、ＩＬ－２ ｈｕＰＤ－１ Ａｂ融合タンパク質であるＰ－０８０３およびＰ－０８０４は、ＰＤ－１陽性Ｔ細胞でのｐＳＴＡＴ５の刺激において、それらのＰＤ－１を標的としない相当物、それぞれＰ－０７８２およびＰ－０７８３よりも１５倍を超える強力な効力があることが観察され（図２３Ａおよび２３Ｂ）、一方でＰＤ－１陰性細胞では効力の違いは最小限または軽度であった（図２３Ｃ－２３Ｆ）。また、ｈｕＰＤ－１ Ａｂ融合タンパク質は、ナイーブな非活性化ＣＤ８およびＮＫ細胞において、ＰＤ－１を標的としない対応物と比較して、効力が増加する傾向を示した（図２３Ｃ～２３Ｆ）。
【0250】
Ｔ細胞のＰＤ－１発現レベルが高いほど、抗体融合タンパク質によって標的にされて選択的なシグナル伝達が達成される可能性が高いことになる。その結果として、腫瘍微小環境において、ＩＬ－２ ＰＤ－１抗体融合タンパク質は、ＴｒｅｇよりもＴｅｆｆに優先的に結合することになる。
【0251】
さらに、タンパク質発現プロファイルおよび活性に対する抗体ｋｎｏｂ重鎖およびＩＬ－２バリアントに繋がっているリンカーの長さの影響を調べた。Ｐ－０８４０（配列番号１６８、１６９および１４１）ならびにＰ－０８４１（配列番号１７８、１７５、および１４１）は、リンカー長のみが異なる２つのＩＬ－２ Ｐ－０７９５融合タンパク質である。Ｐ－０８４０は（Ｇ３Ｓ）２リンカー（配列番号１８）を含み、一方でＰ－０８４１は（Ｇ４Ｓ）３リンカー（配列番号１５）を有する。図２４Ａおよび２４Ｂに示されるように、プロテインＡで精製した、ＥｘｐｉＣＨＯ一過性発現から得たＰ－０８４１は、同一の製造および精製工程から得たＰ－０８４０よりも有意に少ない低分子量不純物を示した（１６％対３％）。リンカーがそれぞれ（Ｇ３Ｓ）２および（Ｇ４Ｓ）３であり、それ以外は同一の配列をもつＰ－０８０３およびＰ－０８８０（配列番号１７７、１７５、および１４１）についても、不純物含量における同様の差が観察された（１１％対２．７％、図２４Ｃおよび２４Ｄ）。
【0252】
Ｐ－０８４１およびＰ－０８８０のわずかに長いリンカーは、短いリンカーを含有するそれらそれぞれの対応物と比較して、純度の向上をもたらした一方で、ＩＬ－２部分の生物学的活性に対する影響は、細胞傷害性リンパ球に対するｐＳＴＡＴ５刺激効力で例示されるように、最小限にまたは僅かに増強されただけであった（図２５）。融合タンパク質の開発適合性プロファイルへの有益な影響を考慮すると、長いリンカーは他の負の影響を引き起こさず、短いリンカーよりも好ましい。
【0253】
ＩＬ－２バリアントがｋｎｏｂ含有ヘテロ二量体重鎖に（Ｇ４Ｓ）３リンカーを介して融合したいくつかのＰ－０７９５融合タンパク質、Ｐ－０８８０、Ｐ－０８８２（配列番号１７６、１７５および１４１）、ならびにＰ－０８８５（配列番号１７９、１７５および１４１）を構築した。細胞表面発現ＰＤ－１への結合は、図２２Ｃに示されるように、ｈＰＤ１抗体単独と比較して、より長いリンカーをもつＩＬ－２バリアントｈｕＰＤ－１抗体融合タンパク質において変化しなかった。ＣＤ８＋Ｔ細胞とＮＫ細胞の両方におけるｐＳＴＡＴ５の刺激およびＫｉ６７発現の誘導におけるＩＬ－２の効力を調べるために、それらのタンパク質をさらに生体外機能アッセイで試験した（図２６）。３つの構築物はすべて、ＩＬ－２Ｒαを消失させる変異Ｐ６５Ｒを含み、Ｐ－０８８２およびＰ－０８８５はそれぞれ、追加のＬ１９ＨおよびＬ１９Ｑ変異を含んで、全体的な効力を調節する。比較のために、野生型ＩＬ－２の対応物であるＰ－０８４９をアッセイに含めた。生体外機能活性を表１４にまとめた。Ｐ－０８８０と比較したＰ－０８８５およびＰ－０８８２による効力減弱のレベルは、評価した細胞サブセットにわたって同じ傾向になり、Ｐ－０７５９およびＰ－０７３１対Ｐ－０７０４（対応するＦｃ融合タンパク質、図１５Ａおよび１５Ｂ）、ならびにＰ－０７８６およびＰ－０７８３対Ｐ－０７８２（対応するマウスＰＤ１抗体融合タンパク質、図１９）について観察された減少のレベルと一致した。予想通り、野生型ＩＬ－２融合体は、ＣＤ８＋ＴおよびＮＫ細胞でＰ－０８８０と同等の活性を示した。
【0254】
実施例１４
Ｃ５７ＢＬ６マウスにおけるＩＬ－２バリアントサロゲートマウスＰＤ－１抗体融合タンパク質の薬力学的効果
ＩＬ－２バリアントマウスＰＤ－１抗体融合タンパク質の薬力学的効果を、Ｃ５７ＢＬ６マウスおいて単回注射した後に評価した。７週齢の雌のＣ５７ＢＬ６マウスをチャールズ・リバー・ラボラトリーズから受け取り、試験前に少なくとも７日間施設内で馴化させた。時間０に、ビヒクルおよび各ＩＬ－２マウスＰＤ－１抗体融合タンパク質の単回投与をマウスに腹腔内投与した。血液試料を注射後３、５、７、および１０日目に採血した。各群に５匹のマウスを入れた。ヘパリン処理した全血を、実施例１０に記載の免疫表現型の決定に使用した。
Ｃ５７ＢＬ６マウスにおけるＩＬ－２バリアントサロゲートマウスＰＤ－１抗体融合タンパク質の薬力学的効果
ＩＬ－２バリアントマウスＰＤ－１抗体融合タンパク質の薬力学的効果を、Ｃ５７ＢＬ６マウスおいて単回注射した後に評価した。７週齢の雌のＣ５７ＢＬ６マウスをチャールズ・リバー・ラボラトリーズから受け取り、試験前に少なくとも７日間施設内で馴化させた。時間０に、ビヒクルおよび各ＩＬ－２マウスＰＤ－１抗体融合タンパク質の単回投与をマウスに腹腔内投与した。血液試料を注射後３、５、７、および１０日目に採血した。各群に５匹のマウスを入れた。ヘパリン処理した全血を、実施例１０に記載の免疫表現型の決定に使用した。
【0255】
Ｐ－０７８２は、ＩＬ－２Ｒα結合を消失させるＩＬ－２ Ｐ６５Ｒ部位を含み、Ｐ－０８３８は、ＩＬ－２Ｒα結合を減少させるＩＬ－２ Ｐ６５Ｑ部位を含み、一方でＰ－０８３７は野生型ＩＬ－２を含む。ＩＬ－２Ｒαへの結合を完全に失った基準ＩＬ－２バリアント（配列番号１８８）を含む対応物マウスＰＤ－１抗体融合タンパク質であるＰ－０７８１を、比較のために含めた。
【0256】
２ｍｇ／ｋｇで単回注射した後、ＣＤ８およびＮＫ細胞で試験したすべての化合物について、Ｋｉ６７刺激は最大レベルを達成した（図２７Ａ～２７Ｂ）。各化合物のピークＫｉ６７発現シグナルは、ＣＤ８＋Ｔ細胞で最大レベルに達し、３日目に最大限に達した。Ｐ－０７８２、Ｐ－０８３８および基準Ｐ－０７８１では、シグナルは７日まで持続し、１０日目に低下した。それに比べて、Ｋｉ６７シグナルは野生型Ｐ－０８３７では加速度的に弱まった（図２７Ａ）。ＮＫ細胞での同様のＫｉ６７誘導は、試験したすべての化合物で観察された（図２７Ｂ）。
【0257】
驚いたことに、ＣＤ８およびＮＫ細胞の増殖は試験した化合物によって劇的な違いがみられた。ＩＬ－２Ｒα結合を消失させる変異をもつＰ－０７８２は、ＣＤ８＋Ｔ（図２７Ｃ）およびＮＫ細胞（図２７Ｄ）の活発な増殖を示した。両方のリンパ球サブセットの増殖は、３日目に始まって継続し、７日目にＣＤ８＋Ｔ細胞の６８倍の増加およびＮＫ細胞数の１８２倍の増加を伴ってピークに達した。ＩＬ－２Ｒα結合能力を低下させる変異を含むＰ－０８３８は、ＷＴ抗体融合体と同様、またはわずかに強いＣＤ８およびＮＫ細胞の増殖を示した。基準Ｐ－０７８１の場合、両リンパ球サブセットの増殖は、Ｐ－０７８０およびＰ－０８３８と比較して中間であった。際立って対照的に、野生型Ｐ－０８３７による両方のリンパ球サブセットの細胞増殖は、有意に低い最大シグナルで５日目にピークに達した（ＣＤ８＋Ｔ細胞では３．９倍、ＮＫ細胞では６．８倍、図２７Ｃおよび図２７Ｄ）。
【0258】
ＣＤ２５結合を消失させる変異は、ＣＤ２５シンク効果を減少させ、結果としてＩＬ－２Ｒβγへの利用可能性を増加させる利点をもたらす可能性がある。受容体占有が高まることにより、活発な細胞傷害性細胞の増殖が引き起こされる。ＣＤ２５結合活性が残存する変異体は、ＣＤ８およびＮＫ細胞に対して野生型と同様の活性をもたらすシンク効果を依然として有しうる。まとめると、Ｐ－０７８２は、Ｐ－０８３８およびＰ－０８３７と比較して、大きく異なる細胞増殖プロファイルを示した。Ｐ－０７８２は、試験したいずれの化合物よりもＣＤ８＋Ｔ細胞とＮＫ細胞の両方の顕著な増殖および増殖（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｅｘｐａｎｓｉｏｎ）を示し、基準化合物であるＰ－０７８１よりも優れている。ＩＬ－２Ｒβγ選択的フルアゴニストとして、Ｐ－０７８２およびＰ－０７８１は、選択性を高め、ＣＤ２５シンクを減少させることにより、ＣＤ８＋エフェクターＴおよびＮＫ細胞の生体内での応答を劇的に強化することができる。Ｐ－０８３８は、野生型と比較して、ＣＤ８およびＮＫ細胞の強い増殖を示さなかったが、ＩＬ－２Ｒα（ＣＤ２５）との結合能力を低下させるように導入された変異は、ＶＬＳを減少させる有益性をもたらすことが予想される。さらに、残存する免疫制御性Ｔｒｅｇ応答は、免疫カウンターバランスをもたらして、全身的な忍容性を向上させ、免疫バランスが細胞傷害性エフェクター細胞に過剰に傾かないことを確実にすることが予想される。Ｔｒｅｇ応答は、腫瘍殺傷の有効性を損なわないように微調整できるが、末梢性寛容を維持するのに十分に強力である。
【0259】
ＩＬ－２Ｒαへの結合能力を消失させることにくわえ、ＩＬ－２Ｒβγ相互作用を減少させる変異を含むＩＬ－２バリアントとの二機能性ＰＤ１抗体融合タンパク質の薬力学も試験した。Ｐ－０７８６とＰ－０７８３はともに、異なるＩＬ－２Ｒβを調節する変異Ｌ１９ＱとＬ１９Ｈをそれぞれ組み込むことによってＩＬ－２効力が減弱したＰ－０７８２の対応物である。図１９Ｃおよび１９Ｄは、Ｋｉ６７発現を刺激した際のこれら３つの化合物間のインビトロでの効力の違いを示した。２つの異なる用量レベルでのＣＤ８＋およびＮＫ細胞の増殖および増殖に対するＰ－０７８６およびＰ－０７８３の効果を図２８および図２９に示す。図２８Ａに示されるように、効力が低い化合物であるＰ－０７８６は、野生型Ｐ－０８３７で観察された３日目の代わりに、５日目にＣＤ８＋Ｔ細胞のピークＫｉ６７シグナルを誘導した。ＮＫ細胞のＫｉ６７の増加は、Ｐ－０７８３とＰ－０８３７の両方によって最大化され（図２８Ｂ）、ＮＫ細胞はＣＤ８＋Ｔ細胞よりもＩＬ－２に応答するという概念と一致する。
【0260】
減弱したＩＬ－２バリアントのＰＤ１抗体融合体の薬力学的効果は、野生型融合体と比較して劇的に向上した。図２８Ｃおよび２８Ｄは、野生型と比較して、Ｐ－０７８６による細胞増殖の用量反応効果が著しく延長および増強されたことを示した。ＣＤ８＋ＴおよびＮＫ細胞増殖の増加は、遅延したが、持続的で耐久性があった。２ｍｇ／ｋｇ投与群の反応は７日目にピークに達し、１０日目にベースラインに戻らなかったが、５ｍｇ／ｋｇ投与群の反応は急激に、かつ継続的に増加し、投与後１０日目にピークに達しなかった。反対に、野生型融合体群におけるＣＤ８およびＮＫ細胞の増殖はわずかであり、５日目にピークに達し、７日目にベースラインに戻った（図２８Ｃおよび図２８Ｄ）。
【0261】
Ｐ－０７８３は、さらに弱いＩＬ－２アゴニストを含むので、Ｋｉ６７発現（図２９Ａおよび２９Ｂ）ならびにＣＤ８＋細胞およびＮＫ細胞の増殖の用量依存的な誘導（図２９Ｃおよび２９Ｄ）において、Ｐ－０７８６と同様に遅延するが持続的で耐久性がある効果を示した。細胞数がピークに達した日および細胞数増加の倍率変化を、化合物ごとに表１５にまとめた。
【0262】
さらに、図３０に示されるように、効力レベルおよび対応する細胞傷害性リンパ球の増殖は、マウスの体重減少によって反映される毒性と相関した。ＩＬ－２Ｒβγ選択的フルアゴニストとして、Ｐ－０７８２は、ＣＤ８＋ＴおよびＮＫ細胞数の両方において劇的な増加を引き起こし、最大の体重減少をもたらし、減弱アゴニストＰ－０７８６およびＰ－０７８３は、生体内での忍容性の向上を示した。Ｐ－０７８３は、Ｐ－０７８６よりも忍容性においてわずかに優れ、Ｐ－０７８３はＰ－０７８６よりも弱いアゴニストであるという事実と一致した。
【0263】
まとめると、Ｐ－０７８２は、ＣＤ８＋ＴおよびＮＫ細胞の増殖および増殖（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｎｇ ａｎｄ ｅｘｐａｎｄｉｎｇ）において強力な薬理学的効果を示した。Ｐ－０７８６およびＰ－０７８３は、より弱いものの、より持続的なシグナルを示した。３つの化合物の効力を順位付けすると、生体外と生体内で概ね一致した。さらに、フルアゴニストのＰ－０７８２と比較して、効力が減弱した化合物Ｐ－０７８６およびＰ－０７８３は、生体内での薬力学と忍容性の向上を示した。
【0264】
実施例１５
ＰＤ１抗体ＩＬ－２バリアント融合タンパク質の同系マウス腫瘍モデルにおける生体内有効性
ＩＬ－２バリアントマウスＰＤ－１抗体融合タンパク質の抗腫瘍有効性を、皮下Ｂ１６Ｆ１０メラノーママウス腫瘍モデルで試験した。雌Ｃ５７ＢＬ／６マウス（７週）を、４～７日間の馴化後、体重によって投与群（ｎ＝１０匹／群）に無作為に割り付けた。継代３のＢ１６Ｆ１０細胞（５×１０５細胞／マウス）を、－１日目にマウスの右側腹部に皮下（ｓ．ｃ．）接種した。マウスに試験化合物を０、７および１４日目に３回（Ｑ７Ｄ）腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。すべてのマウスを注意深くモニターし、体重を週に３回測定した。腫瘍は標準的なノギスを使用して週３回測定し、腫瘍サイズは標準的な式、長さ×（幅）ｗ２×０．５で、単位ｍｍ３で算出した。腫瘍サイズが限界の１５００ｍｍ３を超えたとき、マウスを安楽死させた。
ＰＤ１抗体ＩＬ－２バリアント融合タンパク質の同系マウス腫瘍モデルにおける生体内有効性
ＩＬ－２バリアントマウスＰＤ－１抗体融合タンパク質の抗腫瘍有効性を、皮下Ｂ１６Ｆ１０メラノーママウス腫瘍モデルで試験した。雌Ｃ５７ＢＬ／６マウス（７週）を、４～７日間の馴化後、体重によって投与群（ｎ＝１０匹／群）に無作為に割り付けた。継代３のＢ１６Ｆ１０細胞（５×１０５細胞／マウス）を、－１日目にマウスの右側腹部に皮下（ｓ．ｃ．）接種した。マウスに試験化合物を０、７および１４日目に３回（Ｑ７Ｄ）腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。すべてのマウスを注意深くモニターし、体重を週に３回測定した。腫瘍は標準的なノギスを使用して週３回測定し、腫瘍サイズは標準的な式、長さ×（幅）ｗ２×０．５で、単位ｍｍ３で算出した。腫瘍サイズが限界の１５００ｍｍ３を超えたとき、マウスを安楽死させた。
【0265】
３つの抗体融合タンパク質、Ｐ－０８３８、Ｐ－０７９０、およびＰ－０７８７を、２回のＱ７Ｄ投与で３ｍｇ／ｋｇにて投与した。３つの融合タンパク質はすべて、ＩＬ－２ Ｌ６５Ｑ変異を含んでＩＬ－２Ｒαへの結合が損なわれ、Ｐ－０７９０およびＰ－０７８７はそれぞれ追加のＬ１９ＱおよびＬ１９Ｈ変異を含んで、さらにＩＬ－２Ｒβγ活性を減少させて全体的な効力が調節される。図３１Ａに示されるように、すべての化合物は、Ｐ－０７８７、Ｐ－０７９０、およびＰ－０８３８について、それぞれ７８％、６４％、および５７％の腫瘍成長抑制を伴う強い単剤抗腫瘍有効性を示した。腫瘍抑制有効性のレベルは、Ｐ－０８３８からＰ－０７９０およびＰ－０７８７へのインビトロでの効力の減弱と相関した。
【0266】
図３０で見られたことと同様に、図３１Ｂでは、フルＩＬ－２アゴニストであるＰ－０８３８は、最大の体重減少で反映されているように、最も早く、最も高い毒性を有し、減弱アゴニストであるＰ－０７９０およびＰ－０７８７は、生体内での忍容性を向上させたことが示された。Ｐ－０７８７はＰ－０７９０よりも忍容性に優れ、これはＰ－０７８３がＰ－０７８６よりも弱いアゴニストであるという事実と一致する。全体として、データは、ＩＬ－２Ｒβγ選択的および減弱変異体が良好な腫瘍殺傷有効性を示し、忍容性を向上させたことを裏付けた。
【0267】
生体内での腫瘍抑制および忍容性に対する投与量効果を、Ｐ－０７８７についてさらに調べた。図３２Ａに見られるように、Ｐ－０７８７は、３ｍｇ／ｋｇから５ｍｇ／ｋｇに投与量を増加させたとき、同様に強力な抗腫瘍効果を示した。投与量の上昇は劇的な体重減少を引き起こさず（図３２Ｂ）、弱いアゴニストが高い投与量を容易にし、忍容性を高めたことを示唆した。
【0268】
強い腫瘍成長抑制は、２回のＱ７Ｄ投与で１．５ｍｇ／ｋｇにて投与したＰ－０７８２およびＰ－０７８６についても観察された（図３３）。サロゲートマウスＰＤ－１抗体であるＰ－０７２２は、Ｂ１６Ｆ１０同系モデルにおいて抗腫瘍効果を示さず、一方でＰ－０７８２およびＰ－０７８６は、Ｐ－０７８６がＰ－０７８２の減弱対応物であるにもかかわらず、同等の強い腫瘍成長抑制を示した。
【0269】
最後に、ＩＬ－２バリアント抗体融合タンパク質であるＰ－０７９０を、マウスＢ１６Ｆ１０肺転移モデルで試験した。簡潔に説明すると、３×１０５個のマウスメラノーマ細胞を雌のＢ５７ＢＬ６マウス（１０～１２週齢）に静脈内注射した。次の日（１日目）、３回のＱ７Ｄ投与を腹腔内注射で開始した。投与群（ｎ＝５匹／群）には、０．３、１、および３ｍｇ／ｋｇのＰ－０７９０および３ｍｇ／ｋｇの対応する抗体Ｐ－０７２２が含まれる。ビヒクル（ＰＢＳ）を陰性対照として含めた。２４日目に、すべてのマウスを組織採取のために犠牲にした。肺腫瘍の結節を数え、抗転移効果は投与群とビヒクル対照の間の腫瘍結節の数の違いで表した。
【0270】
Ｐ－０７９０は、ＩＬ－２ Ｌ１９Ｑ／Ｐ６５Ｑ ＰＤ－１抗体融合タンパク質で、ＩＬ－２Ｒαへの結合が著しく損なわれ、全体的な効力が調節されている。同様に、サロゲートマウスＰＤ－１抗体であるＰ－０７２２は、Ｂ１６Ｆ１０腫瘍細胞の転移を抑制する効果がなかったが、Ｐ－０７９０による肺転移結節の用量依存的な抑制が観察された。図３４Ａは平均肺結節数を示し、図３４Ｂは各群の代表的な動物の肺の写真を示した。データは平均±ＳＥＭとして表される。
【0271】
まとめると、様々なＩＬ－２バリアントマウスＰＤ－１抗体融合タンパク質は、強い単剤抗腫瘍効果を示した。減弱ＩＬ－２アゴニストは、効果的な腫瘍増殖抑制を示し、忍容性を向上させ、有効性向上のための高容量投与が可能になった。
【0272】
実施例１６
カニクイザルにおけるＩＬ－２バリアントＰＤ－１抗体融合タンパク質の薬力学的／薬物動態学的評価および安全性評価
カニクイザルにおける、選ばれたＩＬ－２バリアントＰＤ－１抗体融合タンパク質のＰＫ／ＰＤ特性および安全性を評価する予定である。薬剤を投与されたことのないカニクイザルを２～３週間馴化および訓練し、各群に１匹を無作為に割り付け、その後に投与前ベースライン週を設けることになる。＋１日目に、１つの群はビヒクル（ＰＢＳ）の静脈内投与を受け、他の群にはさまざまな試験化合物を静脈内投与されることになる。
カニクイザルにおけるＩＬ－２バリアントＰＤ－１抗体融合タンパク質の薬力学的／薬物動態学的評価および安全性評価
カニクイザルにおける、選ばれたＩＬ－２バリアントＰＤ－１抗体融合タンパク質のＰＫ／ＰＤ特性および安全性を評価する予定である。薬剤を投与されたことのないカニクイザルを２～３週間馴化および訓練し、各群に１匹を無作為に割り付け、その後に投与前ベースライン週を設けることになる。＋１日目に、１つの群はビヒクル（ＰＢＳ）の静脈内投与を受け、他の群にはさまざまな試験化合物を静脈内投与されることになる。
【0273】
－３、２、４、６、８、１０、１２、１５日目に採血する。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）をサル全血から分離し、末梢血Ｔｒｅｇ、非制御性ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔセントラルメモリー、ＣＤ８＋エフェクターメモリー、ＣＤ８＋ＴナイーブおよびＮＫ細胞のＦＡＣＳ免疫表現型決定のために使用して、薬力学を明らかにする。細胞の活性化および増殖も、ＣＤ２５およびＫｉ６７を測定することによってモニターすることになる。全血はまた、好中球、リンパ球、単球、好酸球、および好塩基球の５分類を含む全血球計算（ＣＢＣ）にも使用される。
【0274】
選ばれたＩＬ－２バリアントＰＤ－１抗体融合タンパク質のＰＫ特性は、融合タンパク質を捕捉するために、マウス抗ヒトＩＬ－２ Ａｂ（ＢＤファーミンジェン社）を使用して９６ウェルプレートをコーティングして、全長インタクト分子を測定することによって、カニクイザル血漿試料において評価することになる。マウス抗ヒトＩＬ－２－ビオチン（自家製）を検出用に使用し、続いて試験化合物の血漿中濃度を定量することになる。－３、２、３、４、５、６、８、１０、１５日目に採取した血漿試料にくわえて、１日目に、選ばれたＩＬ－２バリアントＰＤ－１抗体融合タンパク質を投与した１０分後、１時間後、４時間後、および８時間後に４つの追加血漿試料を採取した。
【0275】
７、８、１５日目の血漿試料は、以下の臨床化学パラメータ：アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ、アルカリホスファターゼ、γグルタミン酸トランスフェラーゼ、アルブミン、総ビリルビン、クレアチニン、血尿窒素、およびＣ反応性タンパク質を評価するためにも使用することになる。
【0276】
さらに、各動物の体重を、全試験期間中、毎週モニターすることになる。体温および血圧は、１日目（投与前）、投与後６時間、２４時間、９６時間および１６８時間にモニターすることになる。
【0277】
本願で開示および特許請求されている物品および方法は全て、本開示に照らし合わせることで、必要以上の実験を行うことなく作製および実行することができる。本開示の物品および方法を好ましい実施形態の観点から説明したが、本開示の精神および範囲から逸脱しない範囲で、物品および方法に変更を適用してもよいことは、当業者には明らかである。当業者には明らかな、そのような変更形態および均等物は全て、現存するものであれ後に開発されるものであれ、添付の特許請求の範囲によって定義される本開示の精神および範囲に包含されると見なされる。本明細書で引用された特許、特許出願、および刊行物は全て、本開示が属する技術分野における当業者の水準を示すものである。全ての特許、特許出願、および刊行物は、あたかも個々の刊行物が、その全体があらゆる目的で参照により援用されると明確かつ個別に示されているのと同程度に、それらの全体があらゆる目的で参照により本明細書に援用される。本明細書に例示的に記載された開示は、本明細書に特には開示されていない任意の要素の非存在下で、好適に実施されている場合がある。すなわち、本開示は好ましい実施形態および任意の特徴によって具体的に開示されたが、本明細書で開示された概念の変更および変形が当業者によって為されてもよいこと、ならびに、そのような変更形態および変形形態が添付の特許請求の範囲によって定義される本開示の範囲内であると見なされることを理解されたい。
【0278】
配列表
添付の配列表に列挙された核酸配列およびアミノ酸配列では、米国特許法施行規則§１．８２２の規定の通り、ヌクレオチド塩基は標準的な略語を用いて示しており、アミノ酸は１文字表記を用いて示している。
配列番号１はヒトＩＬ－２前駆体のアミノ酸配列である。
配列番号２はヒトＩＬ－２成熟型の天然に存在するアミノ酸配列である。
配列番号３はヒトＩＬ－２成熟型の野生型アミノ酸配列である。
配列番号４は、融合タンパク質開発適合性プロファイルを向上させるためのＳ１２５Ｉ置換を含むヒトＩＬ－２成熟型のアミノ酸配列である。
配列番号５はヒトＩＬ－２Ｒαの細胞外ドメインのアミノ酸配列である。
配列番号６はヒトＩｇＧ１－Ｆｃのアミノ酸配列である。
配列番号７はエフェクター機能が減少／消失したヒトＩｇＧ１－Ｆｃの配列である。
配列番号８はエフェクター機能が減少／消失し、半減期が延長したヒトＩｇＧ１－Ｆｃの配列である。
配列番号９はエフェクター機能が減少／消失したＫｎｏｂ－Ｆｃのアミノ酸配列である。
配列番号１０はエフェクター機能が減少／消失したＨｏｌｅ－Ｆｃのアミノ酸配列である。
配列番号１１～３０は様々なペプチドリンカーの配列のアミノ酸配列である。
配列番号３１～６６は、アミノ酸置換がＩＬ－２受容体αサブユニットとの接触面に導入された様々なＩＬ－２バリアントのアミノ酸配列である。
配列番号６７～１０７は様々なＩＬ－２バリアントＦｃ融合タンパク質のアミノ酸配列である。
配列番号１０８は基準ＩＬ－２バリアントＦｃ融合タンパク質のアミノ酸配列である。
配列番号１０９はヒトＩＬ－２Ｒβの細胞外ドメインのアミノ酸配列である。
配列番号１１０はヒトγｃの細胞外ドメインのアミノ酸配列である。
配列番号１１１～１２０は様々なＩＬ－２バリアントのアミノ酸配列である。
配列番号１２１～１３３は様々なＩＬ－２バリアントＦｃ融合タンパク質のアミノ酸配列である。
配列番号１３４は、エフェクター機能が減少／消失し、半減期が延長したＫｎｏｂ－Ｆｃのアミノ酸配列である。
配列番号１３５は、エフェクター機能が減少／消失し、半減期が延長したＨｏｌｅ－Ｆｃのアミノ酸配列である。
配列番号１３６～１３７は、ヒト化抗ＦＡＰ抗体の重鎖および軽鎖のアミノ酸配列である。
配列番号１３８～１３９は、ヒトＰＤ－１アンタゴニスト抗体の重鎖および軽鎖のアミノ酸配列である。
配列番号１４０～１４１は、ＰＤ－１アンタゴニスト抗体の重鎖および軽鎖のアミノ酸配列である。
配列番号１４２～１４３は、ＰＤ－１アンタゴニスト抗体の重鎖および軽鎖のアミノ酸配列である。
配列番号１４４～１４５は、ＰＤ－１アンタゴニスト抗体の重鎖および軽鎖のアミノ酸配列である。
配列番号１４６～１４７は、ＰＤ－１アンタゴニスト抗体の重鎖および軽鎖のアミノ酸配列である。
配列番号１４８～１４９は、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体の重鎖および軽鎖のアミノ酸配列である。
配列番号１５０～１５１は、ＣＴＬＡ－４アンタゴニスト抗体の重鎖および軽鎖のアミノ酸配列である。
配列番号１５２～１５３は、ＣＤ４０アゴニスト抗体の重鎖および軽鎖のアミノ酸配列である。
配列番号１５４～１５５は、フィブロネクチンアンタゴニスト抗体の重鎖および軽鎖のアミノ酸配列である。
配列番号１５６～１５７は、ＣＤ２０アンタゴニスト抗体の重鎖および軽鎖のアミノ酸配列である。
配列番号１５８～１５９は、Ｈｅｒ－２／ｎｅｕアンタゴニスト抗体の重鎖および軽鎖のアミノ酸配列である。
配列番号１６０～１６１は、ＥＧＦＲアンタゴニスト抗体の重鎖および軽鎖のアミノ酸配列である。
配列番号１６２は、Ｆｃエフェクター機能が減少／消失したヒトＩｇＧ１のＣＨ１ＣＨ２ＣＨ３ドメインの配列のアミノ酸配列である。
配列番号１６３は、Ｆｃエフェクター機能が減少／消失したヒトＩｇＧ１のＣＨ１ＣＨ２ＣＨ３ドメインｋｎｏｂ鎖の配列のアミノ酸配列である。
配列番号１６４は、Ｆｃエフェクター機能が減少／消失したヒトＩｇＧ１のＣＨ１ＣＨ２ＣＨ３ドメインｈｏｌｅ鎖の配列のアミノ酸配列である。
配列番号１６５～１６９は様々なＩＬ－２バリアント抗体融合タンパク質のアミノ酸配列である。
配列番号１７０はヒトＩＬ－２受容体アルファＳｕｓｈｉドメインのアミノ酸配列である。
配列番号１７１～１７４は、ＩＬ－２およびＩＬ－２ＲＳｕｓｈｉＦｃ融合タンパク質のアミノ酸配列である。
配列番号１７５～１８１は、様々なＩＬ－２バリアントヒトＰＤ－１アンタゴニスト抗体融合タンパク質のｋｎｏｂ鎖のアミノ酸配列である。
配列番号１８２～１８４は、基準ＩＬ－２バリアント抗体融合タンパク質のアミノ酸配列である。
配列番号１８５～１８７は、ヘテロ二量体重鎖をもつサロゲート抗マウスＰＤ－１抗体のアミノ酸配列である。
配列番号１８８は基準ＩＬ－２バリアントのアミノ酸配列である。
配列番号１８９～１９１は、様々なＩＬ－２バリアントヒトＰＤ－１アンタゴニスト抗体融合タンパク質のｋｎｏｂ鎖のアミノ酸配列である。
添付の配列表に列挙された核酸配列およびアミノ酸配列では、米国特許法施行規則§１．８２２の規定の通り、ヌクレオチド塩基は標準的な略語を用いて示しており、アミノ酸は１文字表記を用いて示している。
配列番号１はヒトＩＬ－２前駆体のアミノ酸配列である。
配列番号２はヒトＩＬ－２成熟型の天然に存在するアミノ酸配列である。
配列番号３はヒトＩＬ－２成熟型の野生型アミノ酸配列である。
配列番号４は、融合タンパク質開発適合性プロファイルを向上させるためのＳ１２５Ｉ置換を含むヒトＩＬ－２成熟型のアミノ酸配列である。
配列番号５はヒトＩＬ－２Ｒαの細胞外ドメインのアミノ酸配列である。
配列番号６はヒトＩｇＧ１－Ｆｃのアミノ酸配列である。
配列番号７はエフェクター機能が減少／消失したヒトＩｇＧ１－Ｆｃの配列である。
配列番号８はエフェクター機能が減少／消失し、半減期が延長したヒトＩｇＧ１－Ｆｃの配列である。
配列番号９はエフェクター機能が減少／消失したＫｎｏｂ－Ｆｃのアミノ酸配列である。
配列番号１０はエフェクター機能が減少／消失したＨｏｌｅ－Ｆｃのアミノ酸配列である。
配列番号１１～３０は様々なペプチドリンカーの配列のアミノ酸配列である。
配列番号３１～６６は、アミノ酸置換がＩＬ－２受容体αサブユニットとの接触面に導入された様々なＩＬ－２バリアントのアミノ酸配列である。
配列番号６７～１０７は様々なＩＬ－２バリアントＦｃ融合タンパク質のアミノ酸配列である。
配列番号１０８は基準ＩＬ－２バリアントＦｃ融合タンパク質のアミノ酸配列である。
配列番号１０９はヒトＩＬ－２Ｒβの細胞外ドメインのアミノ酸配列である。
配列番号１１０はヒトγｃの細胞外ドメインのアミノ酸配列である。
配列番号１１１～１２０は様々なＩＬ－２バリアントのアミノ酸配列である。
配列番号１２１～１３３は様々なＩＬ－２バリアントＦｃ融合タンパク質のアミノ酸配列である。
配列番号１３４は、エフェクター機能が減少／消失し、半減期が延長したＫｎｏｂ－Ｆｃのアミノ酸配列である。
配列番号１３５は、エフェクター機能が減少／消失し、半減期が延長したＨｏｌｅ－Ｆｃのアミノ酸配列である。
配列番号１３６～１３７は、ヒト化抗ＦＡＰ抗体の重鎖および軽鎖のアミノ酸配列である。
配列番号１３８～１３９は、ヒトＰＤ－１アンタゴニスト抗体の重鎖および軽鎖のアミノ酸配列である。
配列番号１４０～１４１は、ＰＤ－１アンタゴニスト抗体の重鎖および軽鎖のアミノ酸配列である。
配列番号１４２～１４３は、ＰＤ－１アンタゴニスト抗体の重鎖および軽鎖のアミノ酸配列である。
配列番号１４４～１４５は、ＰＤ－１アンタゴニスト抗体の重鎖および軽鎖のアミノ酸配列である。
配列番号１４６～１４７は、ＰＤ－１アンタゴニスト抗体の重鎖および軽鎖のアミノ酸配列である。
配列番号１４８～１４９は、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体の重鎖および軽鎖のアミノ酸配列である。
配列番号１５０～１５１は、ＣＴＬＡ－４アンタゴニスト抗体の重鎖および軽鎖のアミノ酸配列である。
配列番号１５２～１５３は、ＣＤ４０アゴニスト抗体の重鎖および軽鎖のアミノ酸配列である。
配列番号１５４～１５５は、フィブロネクチンアンタゴニスト抗体の重鎖および軽鎖のアミノ酸配列である。
配列番号１５６～１５７は、ＣＤ２０アンタゴニスト抗体の重鎖および軽鎖のアミノ酸配列である。
配列番号１５８～１５９は、Ｈｅｒ－２／ｎｅｕアンタゴニスト抗体の重鎖および軽鎖のアミノ酸配列である。
配列番号１６０～１６１は、ＥＧＦＲアンタゴニスト抗体の重鎖および軽鎖のアミノ酸配列である。
配列番号１６２は、Ｆｃエフェクター機能が減少／消失したヒトＩｇＧ１のＣＨ１ＣＨ２ＣＨ３ドメインの配列のアミノ酸配列である。
配列番号１６３は、Ｆｃエフェクター機能が減少／消失したヒトＩｇＧ１のＣＨ１ＣＨ２ＣＨ３ドメインｋｎｏｂ鎖の配列のアミノ酸配列である。
配列番号１６４は、Ｆｃエフェクター機能が減少／消失したヒトＩｇＧ１のＣＨ１ＣＨ２ＣＨ３ドメインｈｏｌｅ鎖の配列のアミノ酸配列である。
配列番号１６５～１６９は様々なＩＬ－２バリアント抗体融合タンパク質のアミノ酸配列である。
配列番号１７０はヒトＩＬ－２受容体アルファＳｕｓｈｉドメインのアミノ酸配列である。
配列番号１７１～１７４は、ＩＬ－２およびＩＬ－２ＲＳｕｓｈｉＦｃ融合タンパク質のアミノ酸配列である。
配列番号１７５～１８１は、様々なＩＬ－２バリアントヒトＰＤ－１アンタゴニスト抗体融合タンパク質のｋｎｏｂ鎖のアミノ酸配列である。
配列番号１８２～１８４は、基準ＩＬ－２バリアント抗体融合タンパク質のアミノ酸配列である。
配列番号１８５～１８７は、ヘテロ二量体重鎖をもつサロゲート抗マウスＰＤ－１抗体のアミノ酸配列である。
配列番号１８８は基準ＩＬ－２バリアントのアミノ酸配列である。
配列番号１８９～１９１は、様々なＩＬ－２バリアントヒトＰＤ－１アンタゴニスト抗体融合タンパク質のｋｎｏｂ鎖のアミノ酸配列である。
【0279】
配列表
ヒトＩＬ－２前駆体の配列
ＭＹＲＭＱＬＬＳＣＩＡＬＳＬＡＬＶＴＮＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１）
ヒトＩＬ－２成熟型の天然に存在する配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２）
ヒトＩＬ－２成熟型の野生型配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３）
ヒトＩＬ－２ Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号４）
ヒトＩＬ－２Ｒα（ＣＤ２５）細胞外ドメインの配列
ＥＬＣＤＤＤＰＰＥＩＰＨＡＴＦＫＡＭＡＹＫＥＧＴＭＬＮＣＥＣＫＲＧＦＲＲＩＫＳＧＳＬＹＭＬＣＴＧＮＳＳＨＳＳＷＤＮＱＣＱＣＴＳＳＡＴＲＮＴＴＫＱＶＴＰＱＰＥＥＱＫＥＲＫＴＴＥＭＱＳＰＭＱＰＶＤＱＡＳＬＰＧＨＣＲＥＰＰＰＷＥＮＥＡＴＥＲＩＹＨＦＶＶＧＱＭＶＹＹＱＣＶＱＧＹＲＡＬＨＲＧＰＡＥＳＶＣＫＭＴＨＧＫＴＲＷＴＱＰＱＬＩＣＴＧＥＭＥＴＳＱＦＰＧＥＥＫＰＱＡＳＰＥＧＲＰＥＳＥＴＳＣＬＶＴＴＴＤＦＱＩＱＴＥＭＡＡＴＭＥＴＳＩＦＴＴＥＹＱ（配列番号５）
ヒトＩｇＧ１－Ｆｃ
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号６）
エフェクター機能が減少／消失したヒトＩｇＧ１－Ｆｃ
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号７）
エフェクター機能が減少／消失し、半減期が延長したヒトＩｇＧ１－Ｆｃ
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＡＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号８）
エフェクター機能が減少／消失したヒトＩｇＧ Ｋｎｏｂ－Ｆｃ
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号９）
エフェクター機能が減少／消失したヒトＩｇＧ Ｈｏｌｅ－Ｆｃ
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号１０）
ペプチドリンカーの配列 ＧＧＧＳＧＧＧＳＧＧＧＳ（配列番号１１）
ペプチドリンカーの配列 ＧＧＧＳ（配列番号１２）
ペプチドリンカーの配列 ＧＳＳＧＧＳＧＧＳＧＧＳＧ（配列番号１３）
ペプチドリンカーの配列 ＧＳＳＧＴ（配列番号１４）
ペプチドリンカーの配列 ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号１５）
ペプチドリンカーの配列 ＡＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＡ（配列番号１６）
ペプチドリンカーの配列 ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号１７）
ペプチドリンカーの配列 ＧＧＧＳＧＧＧＳ（配列番号１８）
ペプチドリンカーの配列 ＧＳＧＳＴ（配列番号１９）
ペプチドリンカーの配列 ＧＧＳＳ（配列番号２０）
ペプチドリンカーの配列 ＧＧＧＧＳ（配列番号２１）
ペプチドリンカーの配列 ＧＧＳＧ（配列番号２２）
ペプチドリンカーの配列 ＳＧＧＧ（配列番号２３）
ペプチドリンカーの配列 ＧＳＧＳ（配列番号２４）
ペプチドリンカーの配列 ＧＳＧＳＧＳ（配列番号２５）
ペプチドリンカーの配列 ＧＳＧＳＧＳＧＳ（配列番号２６）
ペプチドリンカーの配列 ＧＳＧＳＧＳＧＳＧＳ（配列番号２７）
ペプチドリンカーの配列 ＧＳＧＳＧＳＧＳＧＳＧＳ（配列番号２８）
ペプチドリンカーの配列 ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号２９）
ペプチドリンカーの配列 ＧＳＧＳＧＳＧＳＧＳＧＳＧＧＳ（配列番号３０）
ＩＬ－２ Ｆ４２Ａ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３１）
ＩＬ－２ Ｒ３８Ｆ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３２）
ＩＬ－２ Ｒ３８Ｇ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＧＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３３）
ＩＬ－２ Ｒ３８Ａ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＡＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３４）
ＩＬ－２ Ｔ４１Ａ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＡＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３５）
ＩＬ－２ Ｔ４１Ｇ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＧＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３６）
ＩＬ－２ Ｔ４１Ｖ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＶＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３７）
ＩＬ－２ Ｆ４４Ｇ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＧＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３８）
ＩＬ－２ Ｆ４４Ｖ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＶＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３９）
ＩＬ－２ Ｅ６２Ａ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＡＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号４０）
ＩＬ－２ Ｅ６２Ｆ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＦＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号４１）
ＩＬ－２ Ｅ６２Ｈ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＨＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号４２）
ＩＬ－２ Ｅ６２Ｌ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＬＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号４３）
ＩＬ－２ Ｐ６５Ｇ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＧＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号４４）
ＩＬ－２ Ｐ６５Ｅ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＥＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号４５）
ＩＬ－２ Ｐ６５Ｈ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＨＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号４６）
ＩＬ－２ Ｐ６５Ｒ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
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ＩＬ－２ Ｐ６５Ａ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
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ＩＬ－２ Ｐ６５Ｋ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＫＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号４９）
ＩＬ－２ Ｐ６５Ｎ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＮＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号５０）
ＩＬ－２ Ｐ６５Ｑ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
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ＩＬ－２ Ｅ６８Ａ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
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ＩＬ－２ Ｅ６８Ｆ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＦＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号５３）
ＩＬ－２ Ｅ６８Ｈ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
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ＩＬ－２ Ｅ６８Ｌ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
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ＩＬ－２ Ｅ６８Ｐ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
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ＩＬ－２ Ｙ１０７Ｇ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
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ＩＬ－２ Ｙ１０７Ｈ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
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ＩＬ－２ Ｙ１０７Ｌ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
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ＩＬ－２ Ｙ１０７Ｖ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
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ＩＬ－２ Ｆ４２Ａ／Ｅ６２Ｆ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
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ＩＬ－２ Ｆ４２Ａ／Ｅ６２Ａ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
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ＩＬ－２ Ｆ４２Ａ／Ｅ６２Ｈ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
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ＩＬ－２ Ｆ４２Ａ／Ｐ６５Ｈ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＨＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号６４）
ＩＬ－２ Ｆ４２Ａ／Ｐ６５Ｒ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
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ＩＬ－２ Ｆ４２Ａ／Ｐ６５Ａ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＡＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号６６）
Ｐ－０２５０
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Ｐ－０６１３
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Ｐ－０６１４
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Ｐ－０６１５
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Ｐ－０６０２
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Ｐ－０６０３
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Ｐ－０７０９ ｋｎｏｂ鎖
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＳＧＧＧＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＱＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１００）
Ｐ－０７０２ ｋｎｏｂ鎖
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＳＧＧＧＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＦＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１０１）
Ｐ－０７６６ ｋｎｏｂ鎖
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＳＧＧＧＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＡＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１０２）
Ｐ－０７６７ ｋｎｏｂ鎖
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＳＧＧＧＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＨＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１０３）
Ｐ－０７０３ ｋｎｏｂ鎖
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＳＧＧＧＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＨＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１０４）
Ｐ－０７０５ ｋｎｏｂ鎖
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Ｐ－０７６５ ｋｎｏｂ鎖
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＳＧＧＧＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＡＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１０６）
Ｐ－０６８９ ｋｎｏｂ鎖
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＳＧＧＧＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１０７）
基準ｋｎｏｂ鎖
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ヒトＩＬ－２Ｒβ（ＣＤ１２２）細胞外ドメインの配列
ＡＶＮＧＴＳＱＦＴＣＦＹＮＳＲＡＮＩＳＣＶＷＳＱＤＧＡＬＱＤＴＳＣＱＶＨＡＷＰＤＲＲＲＷＮＱＴＣＥＬＬＰＶＳＱＡＳＷＡＣＮＬＩＬＧＡＰＤＳＱＫＬＴＴＶＤＩＶＴＬＲＶＬＣＲＥＧＶＲＷＲＶＭＡＩＱＤＦＫＰＦＥＮＬＲＬＭＡＰＩＳＬＱＶＶＨＶＥＴＨＲＣＮＩＳＷＥＩＳＱＡＳＨＹＦＥＲＨＬＥＦＥＡＲＴＬＳＰＧＨＴＷＥＥＡＰＬＬＴＬＫＱＫＱＥＷＩＣＬＥＴＬＴＰＤＴＱＹＥＦＱＶＲＶＫＰＬＱＧＥＦＴＴＷＳＰＷＳＱＰＬＡＦＲＴＫＰＡＡＬＧＫＤＴ（配列番号１０９）
ヒト共通サブユニットガンマγｃ（ＣＤ１３２）細胞外ドメインの配列
ＬＮＴＴＩＬＴＰＮＧＮＥＤＴＴＡＤＦＦＬＴＴＭＰＴＤＳＬＳＶＳＴＬＰＬＰＥＶＱＣＦＶＦＮＶＥＹＭＮＣＴＷＮＳＳＳＥＰＱＰＴＮＬＴＬＨＹＷＹＫＮＳＤＮＤＫＶＱＫＣＳＨＹＬＦＳＥＥＩＴＳＧＣＱＬＱＫＫＥＩＨＬＹＱＴＦＶＶＱＬＱＤＰＲＥＰＲＲＱＡＴＱＭＬＫＬＱＮＬＶＩＰＷＡＰＥＮＬＴＬＨＫＬＳＥＳＱＬＥＬＮＷＮＮＲＦＬＮＨＣＬＥＨＬＶＱＹＲＴＤＷＤＨＳＷＴＥＱＳＶＤＹＲＨＫＦＳＬＰＳＶＤＧＱＫＲＹＴＦＲＶＲＳＲＦＮＰＬＣＧＳＡＱＨＷＳＥＷＳＨＰＩＨＷＧＳＮＴＳＫＥＮＰＦＬＦＡＬＥＡ（配列番号１１０）
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ＩＬ－２ Ｌ１９Ｑ／Ｐ６５Ｒ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＱＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＲＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１１２）
ＩＬ－２ Ｌ１９Ｙ／Ｐ６５Ｒ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
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ＩＬ－２ Ｌ１９Ｈ／Ｐ６５Ｑ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
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ＩＬ－２ Ｌ１９Ｈ／Ｐ６５Ｈ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＨＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＨＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１１５）
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ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＨＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＮＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１１６）
ＩＬ－２ Ｌ１９Ｑ／Ｐ６５Ｑ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＱＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＱＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１１７）
ＩＬ－２ Ｌ１９Ｑ／Ｐ６５Ｈ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＱＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＨＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１１８）
ＩＬ－２ Ｌ１９Ｑ／Ｐ６５Ｎ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＱＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＮＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１１９）
ＩＬ－２ Ｐ６５Ｒ／Ｓ１２５Ｉ／Ｑ１２６Ｅバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＲＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＥＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１２０）
Ｐ－０７３１ ｋｎｏｂ鎖
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Ｐ－０７５９ ｋｎｏｂ鎖
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＳＧＧＧＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＱＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＲＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１２２）
Ｐ－０７６１ ｋｎｏｂ鎖
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＳＧＧＧＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＹＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＲＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１２３）
Ｐ－０８１１ ｋｎｏｂ鎖
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Ｐ－０８１２ ｋｎｏｂ鎖
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Ｐ－０８１３ ｋｎｏｂ鎖
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＳＧＧＧＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＨＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＮＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１２６）
Ｐ－０８１４ ｋｎｏｂ鎖
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＳＧＧＧＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＱＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＱＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１２７）
Ｐ－０８１５ ｋｎｏｂ鎖
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＳＧＧＧＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＱＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＨＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１２８）
Ｐ－０８１６ ｋｎｏｂ鎖
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＳＧＧＧＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＱＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＮＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１２９）
Ｐ－０７３２ ｋｎｏｂ鎖
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＳＧＧＧＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＲＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＥＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１３０）
Ｐ－０７５８
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Ｐ－０７６０
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＳＧＧＧＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＱＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＲＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１３２）
Ｐ－０７６２
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＳＧＧＧＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＹＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＲＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１３３）
生体内半減期が延長したＫｎｏｂ－Ｆｃ
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＡＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号１３４）
生体内半減期が延長したＨｏｌｅ－Ｆｃ
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＡＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号１３５）
ヒト化抗ＦＡＰ抗体重鎖
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ヒト化抗ＦＡＰ抗体κ軽鎖
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ヒトＰＤ－１アンタゴニスト抗体重鎖
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＲＦＴＳＹＧＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＳＡＹＮＧＮＴＮＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＮＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＡＤＹＳＳＧＳＧＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号１３８）
ヒトＰＤ－１アンタゴニスト抗体Ｌλ
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ヒト化ＰＤ－１アンタゴニスト抗体－ＨＣ
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＤＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＴＩＳＧＧＧＳＹＴＹＹＰＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＳＰＤＳＳＧＶＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号１４０）
ヒト化ＰＤ－１アンタゴニスト抗体－Ｌκ
ＤＩＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＴＣＫＡＳＱＤＶＥＴＶＶＡＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＲＬＬＩＹＷＡＳＴＲＨＴＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＱＱＹＳＲＹＰＷＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１４１）
ヒト化ＰＤ－１アンタゴニスト抗体－ＨＣ
ＱＧＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＥＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＶＩＥＳＥＴＧＧＴＡＹＮＱＫＦＫＧＲＡＫＩＴＡＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＥＧＩＴＴＶＡＴＴＹＹＷＹＦＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ（配列番号１４２）
ヒト化ＰＤ－１アンタゴニスト抗体－Ｌκ
ＤＶＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＬＧＱＰＡＳＩＳＣＲＳＳＱＳＩＶＨＳＮＧＮＴＹＬＥＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＫＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＦＱＧＳＨＶＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１４３）
ヒト化ＰＤ－１アンタゴニスト抗体－ＨＣ
ＱＶＱＬＶＱＳＧＶＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＹＭＹＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＩＮＰＳＮＧＧＴＮＦＮＥＫＦＫＮＲＶＴＬＴＴＤＳＳＴＴＴＡＹＭＥＬＫＳＬＱＦＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＤＹＲＦＤＭＧＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ（配列番号１４４）
ヒト化ＰＤ－１アンタゴニスト抗体－Ｌκ
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ヒトＰＤ－１アンタゴニスト抗体－ＨＣ
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＤＣＫＡＳＧＩＴＦＳＮＳＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＷＹＤＧＳＫＲＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＦＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＴＮＤＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ（配列番号１４６）
ヒトＰＤ－１アンタゴニスト抗体－Ｌκ
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＳＳＮＷＰＲＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１４７）
ヒト化ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体－ＨＣ
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１４８）
ヒト化ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体－Ｌκ
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ヒトＣＴＬＡ－４アンタゴニスト抗体－ＨＣ
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＴＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＴＦＩＳＹＤＧＮＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＩＹＹＣＡＲＴＧＷＬＧＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１５０）
ヒトＣＴＬＡ－４アンタゴニスト抗体－Ｌκ
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＧＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＧＡＦＳＲＡＴＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＹＧＳＳＰＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１５１）
ヒトＣＤ４０アゴニスト抗体－ＨＣ
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＧＹＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＰＤＳＧＧＴＮＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＭＴＲＤＴＳＩＳＴＡＹＭＥＬＮＲＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＱＰＬＧＹＣＴＮＧＶＣＳＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＮＦＧＴＱＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＴＶＥＲＫＣＣＶＥＣＰＰＣＰＡＰＰＶＡＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＳＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１５２）
ヒトＣＤ４０アゴニスト抗体－Ｌκ
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＹＳＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＮＬＬＩＹＴＡＳＴＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＡＮＩＦＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１５３）
ヒト化抗フィブロネクチン抗体－ＨＣ
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＦＳＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＳＩＳＧＳＳＧＴＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＫＰＦＰＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１５４）
ヒト化抗フィブロネクチン抗体－Ｌκ
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＳＦＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＹＡＳＳＲＡＴＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＴＧＲＩＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１５５）
キメラ抗ＣＤ２０抗体－ＨＣ
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キメラ抗ＣＤ２０抗体－Ｌκ
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ヒト化抗Ｈｅｒ２抗体－ＨＣ
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＮＩＫＤＴＹＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＹＰＴＮＧＹＴＲＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＳＲＷＧＧＤＧＦＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１５８）
ヒト化抗Ｈｅｒ２抗体－Ｌκ
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＮＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＲＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＨＹＴＴＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１５９）
キメラ抗ＥＧＦＲ抗体－ＨＣ
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キメラ抗ＥＧＦＲ抗体－Ｌκ
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エフェクター機能が減少／消失したヒトＩｇＧ１ ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３ドメイン
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号１６２）
エフェクター機能が減少／消失したヒトＩｇＧ１ ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３ドメイン ｋｎｏｂ鎖
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号１６３）
エフェクター機能が減少／消失したヒトＩｇＧ１ ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３ドメイン Ｈｏｌｅ鎖
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号１６４）
ヒト化ＰＤ－１アンタゴニスト抗体－ＨＣ－ＩＬ－２バリアント
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ヒト化ＰＤ－１アンタゴニスト抗体－ＨＣ－ＩＬ－２バリアント ｋｎｏｂ鎖
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＤＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＴＩＳＧＧＧＳＹＴＹＹＰＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＳＰＤＳＳＧＶＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＳＧＧＧＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＲＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１６６）
ヒト化ＰＤ－１アンタゴニスト抗体－ＨＣ－ＩＬ－２バリアント ｋｎｏｂ鎖
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＤＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＴＩＳＧＧＧＳＹＴＹＹＰＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＳＰＤＳＳＧＶＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＳＧＧＧＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＱＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１６７）
ヒト化ＰＤ－１アンタゴニスト抗体－ＨＣ－ＩＬ－２バリアント ｋｎｏｂ鎖
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＤＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＴＩＳＧＧＧＳＹＴＹＹＰＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＳＰＤＳＳＧＶＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＳＧＧＧＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＱＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＱＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１６８）
ヒト化ＰＤ－１アンタゴニスト抗体－ＩｇＧ１－ＨＣ ｈｏｌｅ鎖
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ヒトＩＬ－２ＲαＳｕｓｈｉドメインの配列
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Ｐ－０４８２－Ｈｏｌｅ鎖
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Ｐ－０４８２－Ｋｎｏｂ鎖
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ヒト化ＰＤ－１アンタゴニスト抗体－ＩｇＧ１－ＨＣ ｈｏｌｅ鎖
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ヒト化ＰＤ－１アンタゴニスト抗体－ＨＣ－ＩＬ－２バリアント ｋｎｏｂ鎖
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＤＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＴＩＳＧＧＧＳＹＴＹＹＰＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＳＰＤＳＳＧＶＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＱＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＱＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１７８）
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ヒト化ＰＤ－１アンタゴニスト抗体－ＨＣ－ＩＬ－２バリアント ｋｎｏｂ鎖
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＤＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＴＩＳＧＧＧＳＹＴＹＹＰＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＳＰＤＳＳＧＶＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＨＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＱＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１８０）
ヒト化ＰＤ－１アンタゴニスト抗体－ＨＣ－ＩＬ－２バリアント ｋｎｏｂ鎖
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＤＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＴＩＳＧＧＧＳＹＴＹＹＰＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＳＰＤＳＳＧＶＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＱＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＮＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１８１）
基準ＰＤ－１アンタゴニスト抗体－ＨＣ－ｈｏｌｅ鎖
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＳＦＳＳＹＴＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＴＩＳＧＧＧＲＤＩＹＹＰＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＶＬＬＴＧＲＶＹＦＡＬＤＳＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＧＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号１８２）
基準ＰＤ－１アンタゴニスト抗体－ＨＣ－基準ＩＬ－２バリアント ｋｎｏｂ鎖
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＳＦＳＳＹＴＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＴＩＳＧＧＧＲＤＩＹＹＰＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＶＬＬＴＧＲＶＹＦＡＬＤＳＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＧＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＡＰＡＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＡＫＦＡＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＧＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＡＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１８３）
基準ＰＤ－１アンタゴニスト抗体－Ｌλ
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＳＦＳＳＹＴＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＴＩＳＧＧＧＲＤＩＹＹＰＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＶＬＬＴＧＲＶＹＦＡＬＤＳＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＧＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号１８４）
サロゲートマウスＰＤ－１アンタゴニスト抗体ＨＣ鎖１
ＥＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＳＬＳＬＴＣＳＶＴＧＹＳＩＴＳＳＹＲＷＮＷＩＲＫＦＰＧＮＲＬＥＷＭＧＹＩＮＳＡＧＩＳＮＹＮＰＳＬＫＲＲＩＳＩＴＲＤＴＳＫＮＱＦＦＬＱＶＮＳＶＴＴＥＤＡＡＴＹＹＣＡＲＳＤＮＭＧＴＴＰＦＴＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＫＴＴＰＰＳＶＹＰＬＡＰＧＳＡＡＱＴＮＳＭＶＴＬＧＣＬＶＫＧＹＦＰＥＰＶＴＶＴＷＮＳＧＳＬＳＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＤＬＹＴＬＳＳＳＶＴＶＰＳＳＴＷＰＳＱＴＶＴＣＮＶＡＨＰＡＳＳＴＫＶＤＫＫＩＶＰＲＤＣＧＣＫＰＣＩＣＴＶＰＥＶＳＳＶＦＩＦＰＰＫＰＫＤＶＬＴＩＴＬＴＰＫＶＴＣＶＶＶＡＩＳＫＤＤＰＥＶＱＦＳＷＦＶＤＤＶＥＶＨＴＡＱＴＫＰＲＥＥＱＩＮＳＴＦＲＳＶＳＥＬＰＩＭＨＱＤＷＬＮＧＫＥＦＫＣＲＶＮＳＡＡＦＧＡＰＩＥＫＴＩＳＫＴＫＧＲＰＫＡＰＱＶＹＴＩＰＰＰＫＫＱＭＡＫＤＫＶＳＬＴＣＭＩＴＮＦＦＰＥＤＩＴＶＥＷＱＷＮＧＱＰＡＥＮＹＫＮＴＱＰＩＭＫＴＤＧＳＹＦＶＹＳＫＬＮＶＱＫＳＮＷＥＡＧＮＴＦＴＣＳＶＬＨＥＧＬＨＮＨＨＴＥＫＳＬＳＨＳＰＧ（配列番号１８５）
サロゲートマウスＰＤ－１アンタゴニスト抗体ＨＣ鎖２
ＥＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＳＬＳＬＴＣＳＶＴＧＹＳＩＴＳＳＹＲＷＮＷＩＲＫＦＰＧＮＲＬＥＷＭＧＹＩＮＳＡＧＩＳＮＹＮＰＳＬＫＲＲＩＳＩＴＲＤＴＳＫＮＱＦＦＬＱＶＮＳＶＴＴＥＤＡＡＴＹＹＣＡＲＳＤＮＭＧＴＴＰＦＴＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＫＴＴＰＰＳＶＹＰＬＡＰＧＳＡＡＱＴＮＳＭＶＴＬＧＣＬＶＫＧＹＦＰＥＰＶＴＶＴＷＮＳＧＳＬＳＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＤＬＹＴＬＳＳＳＶＴＶＰＳＳＴＷＰＳＱＴＶＴＣＮＶＡＨＰＡＳＳＴＫＶＤＫＫＩＶＰＲＤＣＧＣＫＰＣＩＣＴＶＰＥＶＳＳＶＦＩＦＰＰＫＰＫＤＶＬＴＩＴＬＴＰＫＶＴＣＶＶＶＡＩＳＫＤＤＰＥＶＱＦＳＷＦＶＤＤＶＥＶＨＴＡＱＴＫＰＲＥＥＱＩＮＳＴＦＲＳＶＳＥＬＰＩＭＨＱＤＷＬＮＧＫＥＦＫＣＲＶＮＳＡＡＦＧＡＰＩＥＫＴＩＳＫＴＫＧＲＰＫＡＰＱＶＹＴＩＰＰＰＫＥＱＭＡＫＤＫＶＳＬＴＣＭＩＴＮＦＦＰＥＤＩＴＶＥＷＱＷＮＧＱＰＡＥＮＹＤＮＴＱＰＩＭＤＴＤＧＳＹＦＶＹＳＤＬＮＶＱＫＳＮＷＥＡＧＮＴＦＴＣＳＶＬＨＥＧＬＨＮＨＨＴＥＫＳＬＳＨＳＰＧ（配列番号１８６）
サロゲートマウスＰＤ－１アンタゴニスト抗体ＬＣ
ＤＩＶＭＴＱＧＴＬＰＮＰＶＰＳＧＥＳＶＳＩＴＣＲＳＳＫＳＬＬＹＳＤＧＫＴＹＬＮＷＹＬＱＲＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＷＭＳＴＲＡＳＧＶＳＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＧＶＥＡＥＤＶＧＩＹＹＣＱＱＧＬＥＦＰＴＦＧＧＧＴＫＬＥＬＫＲＴＤＡＡＰＴＶＳＩＦＰＰＳＳＥＱＬＴＳＧＧＡＳＶＶＣＦＬＮＮＦＹＰＲＤＩＮＶＫＷＫＩＤＧＳＥＲＱＮＧＶＬＮＳＷＴＤＱＤＳＫＤＳＴＹＳＭＳＳＴＬＴＬＴＫＤＥＹＥＲＨＮＳＹＴＣＥＡＴＨＫＴＳＴＳＰＩＶＫＳＦＮＲＮＥＣ（配列番号１８７）
基準ＩＬ－２バリアント
ＡＰＡＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＡＫＦＡＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＧＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＡＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１８８）
ヒト化ＰＤ－１アンタゴニスト抗体－ＨＣ－ＩＬ－２バリアント ｋｎｏｂ鎖
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＤＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＴＩＳＧＧＧＳＹＴＹＹＰＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＳＰＤＳＳＧＶＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＲＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１８９）
ヒト化ＰＤ－１アンタゴニスト抗体－ＨＣ－ＩＬ－２バリアント ｋｎｏｂ鎖
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＤＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＴＩＳＧＧＧＳＹＴＹＹＰＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＳＰＤＳＳＧＶＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＲＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１９０）
ヒト化ＰＤ－１アンタゴニスト抗体－ＨＣ－ＩＬ－２バリアント ｋｎｏｂ鎖
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＤＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＴＩＳＧＧＧＳＹＴＹＹＰＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＳＰＤＳＳＧＶＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＲＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１９１）
ヒトＩＬ－２前駆体の配列
ＭＹＲＭＱＬＬＳＣＩＡＬＳＬＡＬＶＴＮＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１）
ヒトＩＬ－２成熟型の天然に存在する配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号２）
ヒトＩＬ－２成熟型の野生型配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３）
ヒトＩＬ－２ Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号４）
ヒトＩＬ－２Ｒα（ＣＤ２５）細胞外ドメインの配列
ＥＬＣＤＤＤＰＰＥＩＰＨＡＴＦＫＡＭＡＹＫＥＧＴＭＬＮＣＥＣＫＲＧＦＲＲＩＫＳＧＳＬＹＭＬＣＴＧＮＳＳＨＳＳＷＤＮＱＣＱＣＴＳＳＡＴＲＮＴＴＫＱＶＴＰＱＰＥＥＱＫＥＲＫＴＴＥＭＱＳＰＭＱＰＶＤＱＡＳＬＰＧＨＣＲＥＰＰＰＷＥＮＥＡＴＥＲＩＹＨＦＶＶＧＱＭＶＹＹＱＣＶＱＧＹＲＡＬＨＲＧＰＡＥＳＶＣＫＭＴＨＧＫＴＲＷＴＱＰＱＬＩＣＴＧＥＭＥＴＳＱＦＰＧＥＥＫＰＱＡＳＰＥＧＲＰＥＳＥＴＳＣＬＶＴＴＴＤＦＱＩＱＴＥＭＡＡＴＭＥＴＳＩＦＴＴＥＹＱ（配列番号５）
ヒトＩｇＧ１－Ｆｃ
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号６）
エフェクター機能が減少／消失したヒトＩｇＧ１－Ｆｃ
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号７）
エフェクター機能が減少／消失し、半減期が延長したヒトＩｇＧ１－Ｆｃ
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＡＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号８）
エフェクター機能が減少／消失したヒトＩｇＧ Ｋｎｏｂ－Ｆｃ
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号９）
エフェクター機能が減少／消失したヒトＩｇＧ Ｈｏｌｅ－Ｆｃ
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号１０）
ペプチドリンカーの配列 ＧＧＧＳＧＧＧＳＧＧＧＳ（配列番号１１）
ペプチドリンカーの配列 ＧＧＧＳ（配列番号１２）
ペプチドリンカーの配列 ＧＳＳＧＧＳＧＧＳＧＧＳＧ（配列番号１３）
ペプチドリンカーの配列 ＧＳＳＧＴ（配列番号１４）
ペプチドリンカーの配列 ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号１５）
ペプチドリンカーの配列 ＡＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＡ（配列番号１６）
ペプチドリンカーの配列 ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号１７）
ペプチドリンカーの配列 ＧＧＧＳＧＧＧＳ（配列番号１８）
ペプチドリンカーの配列 ＧＳＧＳＴ（配列番号１９）
ペプチドリンカーの配列 ＧＧＳＳ（配列番号２０）
ペプチドリンカーの配列 ＧＧＧＧＳ（配列番号２１）
ペプチドリンカーの配列 ＧＧＳＧ（配列番号２２）
ペプチドリンカーの配列 ＳＧＧＧ（配列番号２３）
ペプチドリンカーの配列 ＧＳＧＳ（配列番号２４）
ペプチドリンカーの配列 ＧＳＧＳＧＳ（配列番号２５）
ペプチドリンカーの配列 ＧＳＧＳＧＳＧＳ（配列番号２６）
ペプチドリンカーの配列 ＧＳＧＳＧＳＧＳＧＳ（配列番号２７）
ペプチドリンカーの配列 ＧＳＧＳＧＳＧＳＧＳＧＳ（配列番号２８）
ペプチドリンカーの配列 ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号２９）
ペプチドリンカーの配列 ＧＳＧＳＧＳＧＳＧＳＧＳＧＧＳ（配列番号３０）
ＩＬ－２ Ｆ４２Ａ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３１）
ＩＬ－２ Ｒ３８Ｆ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３２）
ＩＬ－２ Ｒ３８Ｇ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＧＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３３）
ＩＬ－２ Ｒ３８Ａ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＡＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３４）
ＩＬ－２ Ｔ４１Ａ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＡＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３５）
ＩＬ－２ Ｔ４１Ｇ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＧＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３６）
ＩＬ－２ Ｔ４１Ｖ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＶＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３７）
ＩＬ－２ Ｆ４４Ｇ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＧＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３８）
ＩＬ－２ Ｆ４４Ｖ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＶＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号３９）
ＩＬ－２ Ｅ６２Ａ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＡＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号４０）
ＩＬ－２ Ｅ６２Ｆ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＦＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号４１）
ＩＬ－２ Ｅ６２Ｈ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＨＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号４２）
ＩＬ－２ Ｅ６２Ｌ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＬＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号４３）
ＩＬ－２ Ｐ６５Ｇ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＧＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号４４）
ＩＬ－２ Ｐ６５Ｅ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＥＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号４５）
ＩＬ－２ Ｐ６５Ｈ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＨＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号４６）
ＩＬ－２ Ｐ６５Ｒ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＲＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号４７）
ＩＬ－２ Ｐ６５Ａ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＡＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号４８）
ＩＬ－２ Ｐ６５Ｋ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＫＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号４９）
ＩＬ－２ Ｐ６５Ｎ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＮＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号５０）
ＩＬ－２ Ｐ６５Ｑ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＱＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号５１）
ＩＬ－２ Ｅ６８Ａ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＡＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号５２）
ＩＬ－２ Ｅ６８Ｆ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＦＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号５３）
ＩＬ－２ Ｅ６８Ｈ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＨＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号５４）
ＩＬ－２ Ｅ６８Ｌ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＬＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号５５）
ＩＬ－２ Ｅ６８Ｐ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＰＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号５６）
ＩＬ－２ Ｙ１０７Ｇ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＶＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＧＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号５７）
ＩＬ－２ Ｙ１０７Ｈ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＶＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＨＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号５８）
ＩＬ－２ Ｙ１０７Ｌ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＶＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＬＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号５９）
ＩＬ－２ Ｙ１０７Ｖ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＶＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＶＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号６０）
ＩＬ－２ Ｆ４２Ａ／Ｅ６２Ｆ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＦＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号６１）
ＩＬ－２ Ｆ４２Ａ／Ｅ６２Ａ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＡＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号６２）
ＩＬ－２ Ｆ４２Ａ／Ｅ６２Ｈ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＨＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号６３）
ＩＬ－２ Ｆ４２Ａ／Ｐ６５Ｈ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＨＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号６４）
ＩＬ－２ Ｆ４２Ａ／Ｐ６５Ｒ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＲＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号６５）
ＩＬ－２ Ｆ４２Ａ／Ｐ６５Ａ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＡＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＡＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号６６）
Ｐ－０２５０
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Ｐ－０５３１
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基準ｋｎｏｂ鎖
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＳＧＧＧＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＡＫＦＡＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＧＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１０８）
ヒトＩＬ－２Ｒβ（ＣＤ１２２）細胞外ドメインの配列
ＡＶＮＧＴＳＱＦＴＣＦＹＮＳＲＡＮＩＳＣＶＷＳＱＤＧＡＬＱＤＴＳＣＱＶＨＡＷＰＤＲＲＲＷＮＱＴＣＥＬＬＰＶＳＱＡＳＷＡＣＮＬＩＬＧＡＰＤＳＱＫＬＴＴＶＤＩＶＴＬＲＶＬＣＲＥＧＶＲＷＲＶＭＡＩＱＤＦＫＰＦＥＮＬＲＬＭＡＰＩＳＬＱＶＶＨＶＥＴＨＲＣＮＩＳＷＥＩＳＱＡＳＨＹＦＥＲＨＬＥＦＥＡＲＴＬＳＰＧＨＴＷＥＥＡＰＬＬＴＬＫＱＫＱＥＷＩＣＬＥＴＬＴＰＤＴＱＹＥＦＱＶＲＶＫＰＬＱＧＥＦＴＴＷＳＰＷＳＱＰＬＡＦＲＴＫＰＡＡＬＧＫＤＴ（配列番号１０９）
ヒト共通サブユニットガンマγｃ（ＣＤ１３２）細胞外ドメインの配列
ＬＮＴＴＩＬＴＰＮＧＮＥＤＴＴＡＤＦＦＬＴＴＭＰＴＤＳＬＳＶＳＴＬＰＬＰＥＶＱＣＦＶＦＮＶＥＹＭＮＣＴＷＮＳＳＳＥＰＱＰＴＮＬＴＬＨＹＷＹＫＮＳＤＮＤＫＶＱＫＣＳＨＹＬＦＳＥＥＩＴＳＧＣＱＬＱＫＫＥＩＨＬＹＱＴＦＶＶＱＬＱＤＰＲＥＰＲＲＱＡＴＱＭＬＫＬＱＮＬＶＩＰＷＡＰＥＮＬＴＬＨＫＬＳＥＳＱＬＥＬＮＷＮＮＲＦＬＮＨＣＬＥＨＬＶＱＹＲＴＤＷＤＨＳＷＴＥＱＳＶＤＹＲＨＫＦＳＬＰＳＶＤＧＱＫＲＹＴＦＲＶＲＳＲＦＮＰＬＣＧＳＡＱＨＷＳＥＷＳＨＰＩＨＷＧＳＮＴＳＫＥＮＰＦＬＦＡＬＥＡ（配列番号１１０）
ＩＬ－２ Ｌ１９Ｈ／Ｐ６５Ｒ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
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ＩＬ－２ Ｌ１９Ｑ／Ｐ６５Ｒ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＱＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＲＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１１２）
ＩＬ－２ Ｌ１９Ｙ／Ｐ６５Ｒ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＹＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＲＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１１３）
ＩＬ－２ Ｌ１９Ｈ／Ｐ６５Ｑ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＨＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＱＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１１４）
ＩＬ－２ Ｌ１９Ｈ／Ｐ６５Ｈ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＨＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＨＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１１５）
ＩＬ－２ Ｌ１９Ｈ／Ｐ６５Ｎ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＨＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＮＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１１６）
ＩＬ－２ Ｌ１９Ｑ／Ｐ６５Ｑ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＱＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＱＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１１７）
ＩＬ－２ Ｌ１９Ｑ／Ｐ６５Ｈ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＱＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＨＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１１８）
ＩＬ－２ Ｌ１９Ｑ／Ｐ６５Ｎ／Ｓ１２５Ｉバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＱＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＮＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１１９）
ＩＬ－２ Ｐ６５Ｒ／Ｓ１２５Ｉ／Ｑ１２６Ｅバリアントの配列
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＲＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＥＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１２０）
Ｐ－０７３１ ｋｎｏｂ鎖
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＳＧＧＧＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＨＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＲＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１２１）
Ｐ－０７５９ ｋｎｏｂ鎖
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＳＧＧＧＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＱＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＲＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１２２）
Ｐ－０７６１ ｋｎｏｂ鎖
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＳＧＧＧＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＹＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＲＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１２３）
Ｐ－０８１１ ｋｎｏｂ鎖
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＳＧＧＧＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＨＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＱＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１２４）
Ｐ－０８１２ ｋｎｏｂ鎖
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＳＧＧＧＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＨＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＨＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１２５）
Ｐ－０８１３ ｋｎｏｂ鎖
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＳＧＧＧＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＨＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＮＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１２６）
Ｐ－０８１４ ｋｎｏｂ鎖
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＳＧＧＧＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＱＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＱＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１２７）
Ｐ－０８１５ ｋｎｏｂ鎖
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＳＧＧＧＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＱＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＨＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１２８）
Ｐ－０８１６ ｋｎｏｂ鎖
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＳＧＧＧＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＱＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＮＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１２９）
Ｐ－０７３２ ｋｎｏｂ鎖
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＳＧＧＧＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＲＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＥＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１３０）
Ｐ－０７５８
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＳＧＧＧＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＨＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＲＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１３１）
Ｐ－０７６０
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＳＧＧＧＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＱＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＲＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１３２）
Ｐ－０７６２
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＳＧＧＧＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＹＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＲＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１３３）
生体内半減期が延長したＫｎｏｂ－Ｆｃ
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＡＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号１３４）
生体内半減期が延長したＨｏｌｅ－Ｆｃ
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＡＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号１３５）
ヒト化抗ＦＡＰ抗体重鎖
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＥＮＩＩＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＦＨＰＧＳＧＳＩＫＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＭＴＡＤＫＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＨＧＧＴＧＲＧＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号１３６）
ヒト化抗ＦＡＰ抗体κ軽鎖
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＲＳＩＳＴＳＡＹＳＹＭＨＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＬＡＳＮＬＥＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＨＳＲＥＬＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１３７）
ヒトＰＤ－１アンタゴニスト抗体重鎖
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＲＦＴＳＹＧＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＳＡＹＮＧＮＴＮＹＡＱＫＬＱＧＲＶＴＭＴＴＤＴＳＴＮＴＡＹＭＥＬＲＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＡＤＹＳＳＧＳＧＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号１３８）
ヒトＰＤ－１アンタゴニスト抗体Ｌλ
ＳＹＥＬＴＱＰＰＳＶＳＶＳＰＧＱＴＡＲＩＴＣＳＧＤＡＬＰＫＱＹＡＹＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＶＭＶＩＹＫＤＴＥＲＰＳＧＩＰＥＲＦＳＧＳＳＳＧＴＫＶＴＬＴＩＳＧＶＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＱＳＡＤＮＳＩＴＹＲＶＦＧＧＧＴＫＶＴＶＬＧＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳＤＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＳＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＴＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡＰＴＥＣＳ（配列番号１３９）
ヒト化ＰＤ－１アンタゴニスト抗体－ＨＣ
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ヒト化ＰＤ－１アンタゴニスト抗体－Ｌκ
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ヒト化ＰＤ－１アンタゴニスト抗体－ＨＣ
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ヒト化ＰＤ－１アンタゴニスト抗体－Ｌκ
ＤＶＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＬＧＱＰＡＳＩＳＣＲＳＳＱＳＩＶＨＳＮＧＮＴＹＬＥＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＫＶＳＮＲＦＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＦＱＧＳＨＶＰＬＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１４３）
ヒト化ＰＤ－１アンタゴニスト抗体－ＨＣ
ＱＶＱＬＶＱＳＧＶＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＮＹＹＭＹＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＩＮＰＳＮＧＧＴＮＦＮＥＫＦＫＮＲＶＴＬＴＴＤＳＳＴＴＴＡＹＭＥＬＫＳＬＱＦＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＤＹＲＦＤＭＧＦＤＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ（配列番号１４４）
ヒト化ＰＤ－１アンタゴニスト抗体－Ｌκ
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＫＧＶＳＴＳＧＹＳＹＬＨＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＬＡＳＹＬＥＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＨＳＲＤＬＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１４５）
ヒトＰＤ－１アンタゴニスト抗体－ＨＣ
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＤＣＫＡＳＧＩＴＦＳＮＳＧＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＷＹＤＧＳＫＲＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＦＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＴＮＤＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ（配列番号１４６）
ヒトＰＤ－１アンタゴニスト抗体－Ｌκ
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＳＳＮＷＰＲＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１４７）
ヒト化ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体－ＨＣ
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１４８）
ヒト化ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体－Ｌκ
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１４９）
ヒトＣＴＬＡ－４アンタゴニスト抗体－ＨＣ
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＴＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＴＦＩＳＹＤＧＮＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＩＹＹＣＡＲＴＧＷＬＧＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１５０）
ヒトＣＴＬＡ－４アンタゴニスト抗体－Ｌκ
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＧＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＧＡＦＳＲＡＴＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＹＧＳＳＰＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１５１）
ヒトＣＤ４０アゴニスト抗体－ＨＣ
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＧＹＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＰＤＳＧＧＴＮＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＭＴＲＤＴＳＩＳＴＡＹＭＥＬＮＲＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＱＰＬＧＹＣＴＮＧＶＣＳＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＮＦＧＴＱＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＴＶＥＲＫＣＣＶＥＣＰＰＣＰＡＰＰＶＡＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＳＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１５２）
ヒトＣＤ４０アゴニスト抗体－Ｌκ
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＹＳＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＮＬＬＩＹＴＡＳＴＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＡＮＩＦＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１５３）
ヒト化抗フィブロネクチン抗体－ＨＣ
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＦＳＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＳＩＳＧＳＳＧＴＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＫＰＦＰＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１５４）
ヒト化抗フィブロネクチン抗体－Ｌκ
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＳＦＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＹＡＳＳＲＡＴＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＴＧＲＩＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１５５）
キメラ抗ＣＤ２０抗体－ＨＣ
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キメラ抗ＣＤ２０抗体－Ｌκ
ＱＩＶＬＳＱＳＰＡＩＬＳＡＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣＲＡＳＳＳＶＳＹＩＨＷＦＱＱＫＰＧＳＳＰＫＰＷＩＹＡＴＳＮＬＡＳＧＶＰＶＲＦＳＧＳＧＳＧＴＳＹＳＬＴＩＳＲＶＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＱＱＷＴＳＮＰＰＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１５７）
ヒト化抗Ｈｅｒ２抗体－ＨＣ
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＮＩＫＤＴＹＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＹＰＴＮＧＹＴＲＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＳＲＷＧＧＤＧＦＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１５８）
ヒト化抗Ｈｅｒ２抗体－Ｌκ
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キメラ抗ＥＧＦＲ抗体－ＨＣ
ＱＶＱＬＫＱＳＧＰＧＬＶＱＰＳＱＳＬＳＩＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＮＹＧＶＨＷＶＲＱＳＰＧＫＧＬＥＷＬＧＶＩＷＳＧＧＮＴＤＹＮＴＰＦＴＳＲＬＳＩＮＫＤＮＳＫＳＱＶＦＦＫＭＮＳＬＱＳＮＤＴＡＩＹＹＣＡＲＡＬＴＹＹＤＹＥＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１６０）
キメラ抗ＥＧＦＲ抗体－Ｌκ
ＤＩＬＬＴＱＳＰＶＩＬＳＶＳＰＧＥＲＶＳＦＳＣＲＡＳＱＳＩＧＴＮＩＨＷＹＱＱＲＴＮＧＳＰＲＬＬＩＫＹＡＳＥＳＩＳＧＩＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＳＩＮＳＶＥＳＥＤＩＡＤＹＹＣＱＱＮＮＮＷＰＴＴＦＧＡＧＴＫＬＥＬＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１６１）
エフェクター機能が減少／消失したヒトＩｇＧ１ ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３ドメイン
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号１６２）
エフェクター機能が減少／消失したヒトＩｇＧ１ ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３ドメイン ｋｎｏｂ鎖
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号１６３）
エフェクター機能が減少／消失したヒトＩｇＧ１ ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３ドメイン Ｈｏｌｅ鎖
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号１６４）
ヒト化ＰＤ－１アンタゴニスト抗体－ＨＣ－ＩＬ－２バリアント
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ヒト化ＰＤ－１アンタゴニスト抗体－ＨＣ－ＩＬ－２バリアント ｋｎｏｂ鎖
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＤＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＴＩＳＧＧＧＳＹＴＹＹＰＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＳＰＤＳＳＧＶＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＳＧＧＧＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＲＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１６６）
ヒト化ＰＤ－１アンタゴニスト抗体－ＨＣ－ＩＬ－２バリアント ｋｎｏｂ鎖
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＤＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＴＩＳＧＧＧＳＹＴＹＹＰＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＳＰＤＳＳＧＶＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＳＧＧＧＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＱＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１６７）
ヒト化ＰＤ－１アンタゴニスト抗体－ＨＣ－ＩＬ－２バリアント ｋｎｏｂ鎖
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＤＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＴＩＳＧＧＧＳＹＴＹＹＰＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＳＰＤＳＳＧＶＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＣＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＳＧＧＧＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＱＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＱＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１６８）
ヒト化ＰＤ－１アンタゴニスト抗体－ＩｇＧ１－ＨＣ ｈｏｌｅ鎖
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＤＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＴＩＳＧＧＧＳＹＴＹＹＰＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＳＰＤＳＳＧＶＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＳＣＡＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＶＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号１６９）
ヒトＩＬ－２ＲαＳｕｓｈｉドメインの配列
ＥＬＣＤＤＤＰＰＥＩＰＨＡＴＦＫＡＭＡＹＫＥＧＴＭＬＮＣＥＣＫＲＧＦＲＲＩＫＳＧＳＬＹＭＬＣＴＧＮＳＳＨＳＳＷＤＮＱＣＱＣＴＳＳＡＴＲＮＴＴＫＱＶＴＰＱＰＥＥＱＫＥＲＫＴＴＥＭＱＳＰＭＱＰＶＤＱＡＳＬＰＧＨＣＲＥＰＰＰＷＥＮＥＡＴＥＲＩＹＨＦＶＶＧＱＭＶＹＹＱＣＶＱＧＹＲＡＬＨＲＧＰＡＥＳＶＣＫＭＴＨＧＫＴＲＷＴＱＰＱＬＩＣＴＧ（配列番号１７０）
Ｐ－０３２７
ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＥＬＣＤＤＤＰＰＥＩＰＨＡＴＦＫＡＭＡＹＫＥＧＴＭＬＮＣＥＣＫＲＧＦＲＲＩＫＳＧＳＬＹＭＬＣＴＧＮＳＳＨＳＳＷＤＮＱＣＱＣＴＳＳＡＴＲＮＴＴＫＱＶＴＰＱＰＥＥＱＫＥＲＫＴＴＥＭＱＳＰＭＱＰＶＤＱＡＳＬＰＧＨＣＲＥＰＰＰＷＥＮＥＡＴＥＲＩＹＨＦＶＶＧＱＭＶＹＹＱＣＶＱＧＹＲＡＬＨＲＧＰＡＥＳＶＣＫＭＴＨＧＫＴＲＷＴＱＰＱＬＩＣＴＧＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＳＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１７１）
Ｐ－０４２２
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Ｐ－０４８２－Ｈｏｌｅ鎖
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Ｐ－０４８２－Ｋｎｏｂ鎖
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ヒト化ＰＤ－１アンタゴニスト抗体－ＩｇＧ１－ＨＣ ｈｏｌｅ鎖
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ヒト化ＰＤ－１アンタゴニスト抗体－ＨＣ－ＩＬ－２バリアント ｋｎｏｂ鎖
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ヒト化ＰＤ－１アンタゴニスト抗体－ＨＣ－ＩＬ－２バリアント ｋｎｏｂ鎖
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ヒト化ＰＤ－１アンタゴニスト抗体－ＨＣ－ＩＬ－２バリアント ｋｎｏｂ鎖
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基準ＰＤ－１アンタゴニスト抗体－ＨＣ－ｈｏｌｅ鎖
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基準ＰＤ－１アンタゴニスト抗体－Ｌλ
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サロゲートマウスＰＤ－１アンタゴニスト抗体ＨＣ鎖１
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サロゲートマウスＰＤ－１アンタゴニスト抗体ＨＣ鎖２
ＥＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＳＬＳＬＴＣＳＶＴＧＹＳＩＴＳＳＹＲＷＮＷＩＲＫＦＰＧＮＲＬＥＷＭＧＹＩＮＳＡＧＩＳＮＹＮＰＳＬＫＲＲＩＳＩＴＲＤＴＳＫＮＱＦＦＬＱＶＮＳＶＴＴＥＤＡＡＴＹＹＣＡＲＳＤＮＭＧＴＴＰＦＴＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＫＴＴＰＰＳＶＹＰＬＡＰＧＳＡＡＱＴＮＳＭＶＴＬＧＣＬＶＫＧＹＦＰＥＰＶＴＶＴＷＮＳＧＳＬＳＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＤＬＹＴＬＳＳＳＶＴＶＰＳＳＴＷＰＳＱＴＶＴＣＮＶＡＨＰＡＳＳＴＫＶＤＫＫＩＶＰＲＤＣＧＣＫＰＣＩＣＴＶＰＥＶＳＳＶＦＩＦＰＰＫＰＫＤＶＬＴＩＴＬＴＰＫＶＴＣＶＶＶＡＩＳＫＤＤＰＥＶＱＦＳＷＦＶＤＤＶＥＶＨＴＡＱＴＫＰＲＥＥＱＩＮＳＴＦＲＳＶＳＥＬＰＩＭＨＱＤＷＬＮＧＫＥＦＫＣＲＶＮＳＡＡＦＧＡＰＩＥＫＴＩＳＫＴＫＧＲＰＫＡＰＱＶＹＴＩＰＰＰＫＥＱＭＡＫＤＫＶＳＬＴＣＭＩＴＮＦＦＰＥＤＩＴＶＥＷＱＷＮＧＱＰＡＥＮＹＤＮＴＱＰＩＭＤＴＤＧＳＹＦＶＹＳＤＬＮＶＱＫＳＮＷＥＡＧＮＴＦＴＣＳＶＬＨＥＧＬＨＮＨＨＴＥＫＳＬＳＨＳＰＧ（配列番号１８６）
サロゲートマウスＰＤ－１アンタゴニスト抗体ＬＣ
ＤＩＶＭＴＱＧＴＬＰＮＰＶＰＳＧＥＳＶＳＩＴＣＲＳＳＫＳＬＬＹＳＤＧＫＴＹＬＮＷＹＬＱＲＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＷＭＳＴＲＡＳＧＶＳＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＧＶＥＡＥＤＶＧＩＹＹＣＱＱＧＬＥＦＰＴＦＧＧＧＴＫＬＥＬＫＲＴＤＡＡＰＴＶＳＩＦＰＰＳＳＥＱＬＴＳＧＧＡＳＶＶＣＦＬＮＮＦＹＰＲＤＩＮＶＫＷＫＩＤＧＳＥＲＱＮＧＶＬＮＳＷＴＤＱＤＳＫＤＳＴＹＳＭＳＳＴＬＴＬＴＫＤＥＹＥＲＨＮＳＹＴＣＥＡＴＨＫＴＳＴＳＰＩＶＫＳＦＮＲＮＥＣ（配列番号１８７）
基準ＩＬ－２バリアント
ＡＰＡＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＡＫＦＡＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＧＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＡＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１８８）
ヒト化ＰＤ－１アンタゴニスト抗体－ＨＣ－ＩＬ－２バリアント ｋｎｏｂ鎖
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＤＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＴＩＳＧＧＧＳＹＴＹＹＰＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＳＰＤＳＳＧＶＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＲＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１８９）
ヒト化ＰＤ－１アンタゴニスト抗体－ＨＣ－ＩＬ－２バリアント ｋｎｏｂ鎖
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＤＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＴＩＳＧＧＧＳＹＴＹＹＰＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＳＰＤＳＳＧＶＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＲＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１９０）
ヒト化ＰＤ－１アンタゴニスト抗体－ＨＣ－ＩＬ－２バリアント ｋｎｏｂ鎖
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＤＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＴＩＳＧＧＧＳＹＴＹＹＰＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＳＰＤＳＳＧＶＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＣＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＷＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＲＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＩＱＳＩＩＳＴＬＴ（配列番号１９１）
【図1A-1B】
【図2A-2D】
【図3】
【図4-1】
【図4-2】
【図5】
【図6】
【図7-1】
【図7-2】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13-1】
【図13-2】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20-1】
【図20-2】
【図21】
【図22】
【図23-1】
【図23-2】
【図24A-24D】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28-1】
【図28-2】
【図29-1】
【図29-2】
【図30】
【図31】
【図32】
【図33】
【図34】
【配列表】