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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-12-25
(45)【発行日】2025-01-09
(54)【発明の名称】膣錠剤製剤
(51)【国際特許分類】
A61K 31/366 20060101AFI20241226BHJP
A61P 15/02 20060101ALI20241226BHJP
A61P 31/00 20060101ALI20241226BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20241226BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20241226BHJP
A61K 47/36 20060101ALI20241226BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20241226BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20241226BHJP
【ＦＩ】
A61K31/366
A61P15/02
A61P31/00
A61K47/38
A61K47/12
A61K47/36
A61K47/02
A61K9/20
【請求項の数】
17
(21)【出願番号】P 2021560220
(86)(22)【出願日】2020-04-03
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-08-26
(86)【国際出願番号】 EP2020059582
(87)【国際公開番号】W WO2020201515
(87)【国際公開日】2020-10-08
【審査請求日】2023-03-31
(31)【優先権主張番号】19167495.1
(32)【優先日】2019-04-05
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(73)【特許権者】
【識別番号】518324821
【氏名又は名称】ジェディア バイオテック エービー
(74)【代理人】
【識別番号】100114775
【弁理士】
【氏名又は名称】高岡 亮一
(74)【代理人】
【識別番号】100121511
【弁理士】
【氏名又は名称】小田 直
(74)【代理人】
【識別番号】100202751
【弁理士】
【氏名又は名称】岩堀 明代
(74)【代理人】
【識別番号】100208580
【弁理士】
【氏名又は名称】三好 玲奈
(74)【代理人】
【識別番号】100191086
【弁理士】
【氏名又は名称】高橋 香元
(72)【発明者】
【氏名】エラーヴィク，ウルフ
(72)【発明者】
【氏名】マンナー，ソフィー
(72)【発明者】
【氏名】スターナー，オーロヴ
(72)【発明者】
【氏名】ストレヴェンズ，ヘレナ
(72)【発明者】
【氏名】リンドバーグ，ニルス‐オーロフ
(72)【発明者】
【氏名】セフォーム，アネット
【審査官】榎本 佳予子
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０１７／１７４７３１（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２００９－５４１４１９（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００４－５００３１７（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開平０７－１７３０７７（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ ３１／００－３３／４４
Ａ６１Ｐ １／００－４３／００
Ａ６１Ｋ ４７／００－４７／６９
Ａ６１Ｋ ９／００－ ９／７２
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
膣投与に適する固体医薬組成物であって、ａ．５～３０ｗｔ％のグルコノ－δ－ラクトン（ＧＤＬ）；
ｂ．１０～４０ｗｔ％のヒプロメロース（ＨＰＭＣ）；及び
ｃ．１０～３０ｗｔ％のグルコン酸塩
を含む、固体医薬組成物。
【請求項2】
前記医薬組成物が、錠剤である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
前記医薬組成物の６０％以下が、３７℃にて５００ｍＬの５０ｍＭ酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）中５０ｒｐｍで、米国薬局方（ＵＳＰ）溶解装置２－パドル法を用いて２時間以内に溶解する、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項4】
ＧＤＬが、少なくとも１２時間など、少なくとも１８時間など、少なくとも２４時間など、少なくとも３６時間など、少なくとも４２時間などの、少なくとも６時間生体内で放出される、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項5】
ＧＤＬの量が、１００～４００ｍｇなど、約１５０ｍｇ又は約３００ｍｇなどの、５０～５００ｍｇである、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項6】
前記組成物が、約２０ｗｔ％など又は約１５ｗｔ％などの、１０～２５ｗｔ％のＧＤＬを含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項7】
前記グルコン酸塩が、グルコン酸ナトリウム（ＮａＧ）である、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項8】
前記組成物が、１５～２５ｗｔ％、１８～１９ｗｔ％、又は２４～２５ｗｔ％の範囲のＮａＧを含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項9】
ＧＤＬ及びグルコン酸塩のモル比が、３：２～２：３など、約１：１などの、２：１～１：２である、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項10】
前記組成物が、２０～３５ｗｔ％などの、１０～２０ｗｔ％の範囲のＨＰＭＣ又は１５～４０ｗｔ％の範囲のＨＰＭＣを含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項11】
前記ＨＰＭＣの粘度が、１００ｍＰａｓなどの、５０～２００ｍＰａｓの範囲にあるか、又は前記ＨＰＭＣの粘度が、１００，０００ｍＰａｓなどの、５０，０００～２００，０００ｍＰａｓの範囲にある、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項12】
前記組成物が、デンプン、シリカ、滑剤、及び／又は微結晶セルロース（ＭＣＣ）をさらに含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項13】
前記組成物が、成分の合計が１００ｗｔ％を超えないという条件で、ａ．１０～２５ｗｔ％のＧＤＬ；１５～３０ｗｔ％のＮａＧ；１０～４０ｗｔ％のＨＰＭＣ；１０～２５ｗｔ％のデンプン；０．２５～１．２５ｗｔ％のシリカ；及び０．５～１．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム、
ｂ．１０～２５ｗｔ％のＧＤＬ；１０～３０ｗｔ％のＮａＧ；５～４０ｗｔ％のＨＰＭＣ；１０～４５ｗｔ％のＭＣＣ；１０～２０ｗｔ％のデンプン；０．２５～１．２５ｗｔ％のシリカ；及び０．５～１．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム、又は
ｃ．１０～２５ｗｔ％のＧＤＬ；１５～３０ｗｔ％のＮａＧ；３０～４０ｗｔ％のＨＰＭＣ；１５～４５ｗｔ％のデンプン；０．２５～１．２５ｗｔ％のシリカ；及び０．５～１．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム
を含むか又はそれらからなる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項14】
前記組成物が、成分の合計が１００ｗｔ％を超えないという条件で、ａ．１５ｗｔ％のＧＤＬ；１８．４ｗｔ％のＮａＧ；１５ｗｔ％のＨＰＭＣ；３６ｗｔ％のＭＣＣ；１４．２５ｗｔ％のデンプン；０．３８ｗｔ％のシリカ；及び１．０ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム、又は
ｂ．２０ｗｔ％のＧＤＬ；２４．５ｗｔ％のＮａＧ；３５ｗｔ％のＨＰＭＣ；１９ｗｔ％のデンプン；０．５ｗｔ％のシリカ；及び１ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム
を含むか又はそれらからなる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項15】
医薬としての使用のための請求項１～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項16】
膣微生物感染症などの、微生物感染症の治療での使用のための、請求項１～１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項17】
膣微生物感染症などの微生物感染症の治療のための医薬の製造における、請求項１～１６のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
技術分野
本発明は、膣微生物感染症の治療に使用するのに適する医薬組成物に関する。
本発明は、膣微生物感染症の治療に使用するのに適する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
背景
膣マイクロバイオームは、異なる比率及び量で様々な微生物の複合混合物を有する動的システムであり、それは弱酸性環境（典型的にはｐＨ３.５～４.５）を維持するために乳酸産生細菌に依存する。膣の微生物叢の突然の変化は、膣ｐＨを上昇させ、その結果、５超のｐＨで最適に成長する膣病原体の確立のためのより有利な環境を作り出す。そのため、膣内の微生物叢の不均衡は、毎年、生殖年齢の女性の大部分に影響を与える病態である膣感染症をもたらし得る。
膣マイクロバイオームは、異なる比率及び量で様々な微生物の複合混合物を有する動的システムであり、それは弱酸性環境（典型的にはｐＨ３.５～４.５）を維持するために乳酸産生細菌に依存する。膣の微生物叢の突然の変化は、膣ｐＨを上昇させ、その結果、５超のｐＨで最適に成長する膣病原体の確立のためのより有利な環境を作り出す。そのため、膣内の微生物叢の不均衡は、毎年、生殖年齢の女性の大部分に影響を与える病態である膣感染症をもたらし得る。
【0003】
膣感染症の治療は、エコナゾール、クロミトラゾール、ミコナゾール、チオコナゾール、ブトコナゾール及びフルコナゾールなどの膣用カプセル、錠剤及びクリームを含む。しかし、現在市場にある治療薬の多くは、感染の高い再発を伴い、加えて、胃の不調、頭痛及び発疹を含む様々な副作用を有する。いくつかの治療薬は、胎児に害を及ぼす可能性があるため、妊娠中に使用できない。さらに、抗菌剤が死滅させるように設計される感染性生物が薬物に適合するにつれて、薬物に対する耐性が発達する可能性がある。加えて、治療薬の多くは、高温で安定でない脂肪ベースの医薬品ペッサリーである。
【0004】
抗菌剤の１つの標的はバイオフィルムであり、それは、互いにくっつく微生物細胞によって形成され、自己産生する細胞外ポリマーマトリックスで囲まれる。グルコン酸（ＣＡＳ ５２６－９５－４）は、異なるカンジダ種及びいくつかの菌株のバイオフィルムの存在を低下させることが示されている［ＷＯ２０１７／１７４７３１、ＷＯ２０１９／０６８８６２］。グルコン酸は、固体結晶性製品として生成することが困難であり、通常５０％水溶液として供給される。このような水溶液は、膣クリーム、膣ゲルなどの膣投与用の液体医薬製剤を提供するために使用され得る一方で、水溶液は、膣錠剤、膣坐剤、又は膣リングなどの膣投与のための固体医薬製剤を提供する際に使用するのにそれほど適していない。
【0005】
膣感染症の治療の必要性は、自宅、仕事中、又は旅行中に生じる可能性があり、したがって、製品は、振盪、クランプ、中程度の隆起を受けることができ、かつ温度の変化に鈍感である必要である。好ましくは、製品は、少なくとも６ヶ月、又はより好ましくは少なくとも１年の貯蔵寿命を有する。製品は、アプリケーターの有無にかかわらず、簡単に適用できる必要がある。製品がアプリケーターなしで適用される場合は、それは保持するために安定である必要があり、滑りやすいか又は光沢があってはならない。指での接触が、製品の特性を変えてはいけない。さらに、製品は、適切にフィットするまで膨張し、その位置にとどまるが、傷をつけない必要がある。製品は、ずり落ちるべきではない。さらに、製品は、感染症の治療に最適な放出時間を有する必要がある。治療中、製品は、粘着性であると認識されるべきではなく、又は製品の残りの部分が滑り落ちると認識されるべきでない。製品は、繊維を変色させたり、又は脂肪汚れを引き起こすべきではない。治療薬は、好ましくは無臭であるべきであり、ユーザーの仕事、スポーツなどの日常活動を妨げてはならない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
要約すると、生殖器領域の感染症の現在の治療レジメン及び予防計画には多くの制限があり、妊娠中に安全であり、かつ耐性発達のリスクが低い新規の治療及び予防の代替物が必要である。
【課題を解決するための手段】
【0007】
グルコン酸は、バイオフィルムの存在を低下させることが知られている。しかし、グルコン酸は、固体結晶性製品として生成することは困難であり、そのため、膣錠剤、膣坐剤、又は膣リングなどの膣投与のための固体医薬製剤を提供する際に使用するのにはあまり適していない。水溶液中で、グルコン酸は、グルコノ－γ－ラクトン及びグルコノ－δ－ラクトン（ＧＤＬ;ＣＡＳ ９０－８－２）で平衡状態にある。本発明者らは、そのようなＧＤＬが異なるカンジダ種及び細菌のバイオフィルム形成に影響を及ぼすことを見出し、これはＧＤＬ自体が活性化合物として作用することを示唆する。ＧＤＬは、室温と体温で固体であり、したがって、例えば、膣錠剤、ペッサリー、膣ディスク又は坐剤又はバジトリー（ｖａｇｉｔｏｒｙ）中の有効成分として使用するのに適している。本発明者らは、膣微生物感染症の治療に使用するのに適する、ＧＤＬを含む固体医薬製剤を開発した。
【発明の効果】
【0008】
一態様では、本発明は、グルコノ－δ－ラクトン（ＧＤＬ）及びヒプロメロース（ＨＰＭＣ）を含む医薬組成物に関する。さらなる態様では、本発明は、膣投与に適する固体医薬組成物に関し、上記医薬組成物は５～３０ｗｔ％のグルコノ－δ－ラクトン（ＧＤＬ）と、１０～４０ｗｔ％のヒプロメロース（ＨＰＭＣ）を含む。
【0009】
別の態様では、本発明は、微生物感染症の治療においてなどの、医薬として本明細書で定義される医薬組成物の使用に関する。一実施形態では、上記微生物感染症は、膣微生物感染症である。
【0010】
さらに別の態様では、本発明は、本明細書で定義される医薬組成物を製造するための方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【0011】
【図1】生理的条件下でペッサリーを溶解するための流体モデル。膣流体モデルは、蒸留水を有する貯留槽、ペリスタポンプ、ガラスカラム、及び画分コレクターからなる。水は、毎分０.１ｍＬの速度でガラスカラムにポンプで送られる。ペッサリーは、膣粘膜をシミュレートするために人工スポンジに包まれている。ガラスカラムを加熱して、３５℃のコア温度にする。流体は、画分あたり６０分に設定された画分コレクターを用いて収集される。各画分のｐＨを、ｐＨ電極で測定した。
【発明を実施するための形態】
【0012】
詳細な説明
本発明は、有効な医薬成分としてグルコノ－δ－ラクトン（ＧＤＬ）及び賦形剤を含む医薬組成物に関する。一実施形態では、医薬組成物は、グルコン酸塩をさらに含む。一実施形態では、医薬組成物は、ＨＰＭＣなどの結合剤／変更された放出剤；セルロース及び／又はデンプンなどの充填剤；シリカなどの流動化剤；及びステアリン酸マグネシウムなどの滑剤をさらに含む。
本発明は、有効な医薬成分としてグルコノ－δ－ラクトン（ＧＤＬ）及び賦形剤を含む医薬組成物に関する。一実施形態では、医薬組成物は、グルコン酸塩をさらに含む。一実施形態では、医薬組成物は、ＨＰＭＣなどの結合剤／変更された放出剤；セルロース及び／又はデンプンなどの充填剤；シリカなどの流動化剤；及びステアリン酸マグネシウムなどの滑剤をさらに含む。
【0013】
一態様では、本発明は、グルコノ－δ－ラクトン（ＧＤＬ）；及びヒプロメロース（ＨＰＭＣ）を含む医薬組成物に関する。
【0014】
一態様では、本発明は、グルコノ－δ－ラクトン（ＧＤＬ）；グルコン酸塩；及びヒプロメロース（ＨＰＭＣ）を含む医薬組成物に関する。
【0015】
一実施形態では、本発明は、グルコノ－δ－ラクトン（ＧＤＬ）；グルコン酸ナトリウム（ＮａＧ）；及びヒプロメロース（ＨＰＭＣ）を含む医薬組成物に関する。
【0016】
一実施形態では、上記医薬組成物は、固体組成物である。
【0017】
用語「医薬組成物」は、本明細書において用語「医薬製剤」と同義に用いられる。一実施形態では、医薬組成物は、医薬剤形の形態にある。一実施形態では、本発明の医薬組成物は、錠剤である。一実施形態では、医薬組成物は、膣内投与に適している、すなわち、医薬組成物は、膣用錠剤又は医薬ペッサリーの形態などで膣内に適用される。
【0018】
放出速度
本発明の医薬組成物は、徐放性製剤であり、医薬組成物は、長期間にわたってＧＤＬを放出すべきである。医薬組成物は、ＧＤＬが２４時間又は４８時間などの長期間、生体内で放出されるように、特定の放出プロファイルを有することが不可欠である。一実施形態では、医薬組成物は、繰り返し投与されるべきである。その場合、有効医薬成分は、次の投与量が投与される前に完全に放出されることが好ましい。例えば、１日１回の投与については、有効医薬成分は、投与後２４時間以内に生体内で完全に放出される。２日おきに投与する場合には、有効医薬成分は、投与後４８時間以内に生体内で完全に放出される。したがって、本発明の医薬製剤は、感染症の治療に最適な放出時間を有するように設計される。
本発明の医薬組成物は、徐放性製剤であり、医薬組成物は、長期間にわたってＧＤＬを放出すべきである。医薬組成物は、ＧＤＬが２４時間又は４８時間などの長期間、生体内で放出されるように、特定の放出プロファイルを有することが不可欠である。一実施形態では、医薬組成物は、繰り返し投与されるべきである。その場合、有効医薬成分は、次の投与量が投与される前に完全に放出されることが好ましい。例えば、１日１回の投与については、有効医薬成分は、投与後２４時間以内に生体内で完全に放出される。２日おきに投与する場合には、有効医薬成分は、投与後４８時間以内に生体内で完全に放出される。したがって、本発明の医薬製剤は、感染症の治療に最適な放出時間を有するように設計される。
【0019】
ＧＤＬに適する放出プロファイルを得るために、結合剤などの賦形剤、変更された放出剤、充填剤、流動化剤及び滑剤は、慎重に選択される。この点に関して、医薬組成物はＨＰＭＣを含むことが不可欠である。
【0020】
一実施形態では、ＧＤＬは、生体内で少なくとも６時間、少なくとも１２時間など、少なくとも１８時間など、少なくとも２４時間など、少なくとも３６時間など、少なくとも４２時間などの間放出される。一実施形態では、ＧＤＬは、少なくとも２４時間、少なくとも３６時間などの間放出される。一実施形態では、ＧＤＬは、７２時間以下、４８時間以下など、３６時間以下など、２４時間以下などの間放出される。一実施形態では、ＧＤＬは、生体内で約１８～２７時間放出される。一実施形態では、ＧＤＬは、生体内で約４８時間放出される。一実施形態では、放出されたＧＤＬの量は、本明細書中の実施例１０に記載の流体モデルを用いて測定される。
【0021】
本医薬組成物の開発中に、生体内薬物放出プロファイルを予測するために、米国薬局方（ＵＳＰ）溶解装置２－パドル法（３７℃±０.５℃）を用いて溶解速度を測定した。さらなる詳細については実施例１を参照されたい。
【0022】
例えば、生体内でのＧＤＬに適する放出プロファイルを得るために、次いで医薬組成物の６０％以下が、米国薬局方（ＵＳＰ）溶解装置２－パドル法を用いて、２時間以内に溶解することが判明した。
【0023】
一態様では、本発明は、５～３０ｗｔ％のグルコノ－δ－ラクトン（ＧＤＬ）；及び１０～４０ｗｔ％のヒプロメロース（ＨＰＭＣ）を含む固体医薬組成物に関し、医薬組成物の６０％以下が、米国薬局方（ＵＳＰ）溶解装置２－パドル法を用いて２時間以内に溶解される。
【0024】
一実施形態では、医薬組成物の４０％以下が、上記のＵＳＰパドル法を用いて最初の１時間以内に溶解される。一実施形態では、医薬組成物の６０％以下、５０％以下など、４０％以下などが、ＵＳＰパドル法を用いて最初の２時間以内に溶解される。一実施形態では、医薬組成物の８０％以下、７５％以下など、５０％以下などが、ＵＳＰパドル法を用いて最初の４時間以内に溶解される。一実施形態では、医薬組成物の９０％以下、８５％以下など、６５％以下などが、ＵＳＰパドル法を用いて最初の６時間以内に溶解される。
【0025】
一実施形態では、医薬組成物の少なくとも４０％、少なくとも５０％など、少なくとも６０％などが、上記のＵＳＰパドル法を用いて最初の４時間以内に溶解される。一実施形態では、医薬組成物の少なくとも５０％、少なくとも７０％など、少なくとも７５％などが、ＵＳＰパドル法を用いて最初の６時間以内に溶解される。一実施形態では、医薬組成物の少なくとも６０％、少なくとも８０％など、少なくとも９０％などが、ＵＳＰパドル法を用いて最初の６時間以内に溶解される。
【0026】
一実施形態では、医薬組成物の３０～５０％、３０～４０％などが、ＵＳＰパドル法を用いて最初の２時間以内に溶解される。一実施形態では、医薬組成物の４０～６０％、４０～５０％などが、ＵＳＰパドル法を用いて最初の４時間以内に溶解される。一実施形態では、医薬組成物の５０～７０％、５５～６５％などが、ＵＳＰパドル法を用いて最初の６時間以内に溶解される。一実施形態では、医薬組成物の６０～８０％、６５～７５％などが、ＵＳＰパドル法を用いて最初の８時間以内に溶解される。一実施形態では、医薬組成物の３０～５０％が、ＵＳＰパドル法を用いて最初の２時間以内に溶解され；医薬組成物の４０～６０％が、最初の４時間以内に溶解され；医薬組成物の５０～７０％が、最初の６時間以内に溶解され；医薬組成物の６０～８０％が、最初の８時間以内に溶解される。一実施形態では、このような溶解速度プロファイルを有する医薬組成物は、１日おきの投与に適している。
【0027】
一実施形態では、医薬組成物の３０～５０％、３５～４５％などが、ＵＳＰパドル法を用いて最初の２時間以内に溶解される。一実施形態では、医薬組成物の５０～７０％、５５～６５％などが、ＵＳＰパドル法を用いて最初の４時間以内に溶解される。一実施形態では、医薬組成物の７０～９０％、７５～８５％などが、ＵＳＰパドル法を用いて最初の６時間以内に溶解される。一実施形態では、医薬組成物の８０～９５％、８５～９５％などが、ＵＳＰパドル法を用いて最初の８時間以内に溶解される。一実施形態では、医薬組成物の３５～４５％が、ＵＳＰパドル法を用いて最初の２時間以内に溶解され；医薬組成物の５０～７０％が、最初の４時間以内に溶解され；医薬組成物の７０～９０％が、最初の６時間以内に溶解され：医薬組成物の８０～９５％が、最初の８時間以内に溶解される。一実施形態では、このような溶解速度プロファイルを有する医薬組成物は、１日１回の投与に適している。
【0028】
グルコノ－δ－ラクトン（ＧＤＬ）
本発明の医薬組成物は、グルコノ－δ－ラクトン（ＧＤＬ）、ＣＡＳ番号９０－８－２を含む。グルコノ－δ－ラクトンは室温と体温で固体であり、したがって、例えば、膣錠剤の有効成分として使用するのに適している。一実施形態では、医薬組成物の唯一の有効医薬成分は、ＧＤＬである。
本発明の医薬組成物は、グルコノ－δ－ラクトン（ＧＤＬ）、ＣＡＳ番号９０－８－２を含む。グルコノ－δ－ラクトンは室温と体温で固体であり、したがって、例えば、膣錠剤の有効成分として使用するのに適している。一実施形態では、医薬組成物の唯一の有効医薬成分は、ＧＤＬである。
【0029】
一実施形態では、医薬組成物は、少なくとも５ｗｔ％のＧＤＬ、少なくとも１０ｗｔ％など、少なくとも１５ｗｔ％など、少なくとも２０ｗｔ％などのＧＤＬを含む。一実施形態では、医薬組成物は、５０ｗｔ％以下のＧＤＬ、４０ｗｔ％以下など、３５ｗｔ％以下など、３０ｗｔ％以下など、２５ｗｔ％以下など、２０ｗｔ％以下などのＧＤＬを含む。一実施形態では、医薬組成物は、１０～３０ｗｔ％のＧＤＬ、１０～２５ｗｔ％など、１５～２５ｗｔ％などのＧＤＬ、約２０ｗｔ％などのＧＤＬ、約１５ｗｔ％などを含む。
【0030】
グルコン酸塩
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、グルコン酸塩を含み、それは、好ましくは約４のｐＨ値、３.６及び４.２の範囲など、より具体的には約３.８６にさせる緩衝効果を有する。一実施形態では、ｐＨ値は、実施例８に記載の設定で測定される。ＧＤＬとグルコン酸塩の比率は、３.５～４.５などの、適切なｐＨを提供するように選択され得る。一実施形態では、医薬組成物中のＧＤＬとグルコン酸塩のモル比は、２:１～１:２、３:２～２:３など、約１：１などである。
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、グルコン酸塩を含み、それは、好ましくは約４のｐＨ値、３.６及び４.２の範囲など、より具体的には約３.８６にさせる緩衝効果を有する。一実施形態では、ｐＨ値は、実施例８に記載の設定で測定される。ＧＤＬとグルコン酸塩の比率は、３.５～４.５などの、適切なｐＨを提供するように選択され得る。一実施形態では、医薬組成物中のＧＤＬとグルコン酸塩のモル比は、２:１～１:２、３:２～２:３など、約１：１などである。
【0031】
一実施形態では、グルコン酸塩は、グルコン酸ナトリウム、グルコン酸カリウム、グルコン酸カルシウム、グルコン酸マグネシウム、グルコン酸鉄（ＩＩ）、グルコン酸銅（ＩＩ）、及びグルコン酸亜鉛からなる群から選択される。一実施形態では、グルコン酸塩は、グルコン酸ナトリウム（ＮａＧ）である。そのため、一実施形態では、医薬組成物のＮａＧは、グルコン酸カリウム、グルコン酸カルシウム、グルコン酸マグネシウム、グルコン酸鉄（ＩＩ）、グルコン酸銅（ＩＩ）、及びグルコン酸亜鉛などの等モル量の別のグルコン酸塩により置き換えられる。
【0032】
一実施形態では、医薬組成物は、１０ｗｔ％のＮａＧ、少なくとも１５ｗｔ％などのＮａＧ、少なくとも１５ｗｔ％など、少なくとも２０ｗｔ％などの、少なくともＮａＧの等モル濃度に相当する濃度でグルコン酸塩を含む。一実施形態では、医薬組成物は、２５ｗｔ％以下など、２０ｗｔ％以下のＮａＧなどの、３０ｗｔ％以下のＮａＧの等モル濃度に相当するグルコン酸塩の濃度を含む。一実施形態では、医薬組成物は、１５～２５ｗｔ％など、２０～２５ｗｔ％など、２４～２５ｗｔ％のＮａＧなど、１８～１９ｗｔ％などの、１０～３０ｗｔ％のＮａＧの等モル濃度に相当するグルコン酸塩の濃度を含む。
【0033】
一実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１０ｗｔ％のＮａＧ、少なくとも１５ｗｔ％などのＮａＧ、少なくとも１５ｗｔ％など、少なくとも２０ｗｔ％などのＮａＧを含む。一実施形態では、医薬組成物は、２５ｗｔ％以下など、２０ｗｔ％以下のＮａＧなどの、３０ｗｔ％以下のＮａＧを含む。一実施形態では、医薬組成物は、１５～２５ｗｔ％など、２０～２５ｗｔ％など、２４～２５ｗｔ％のＮａＧなどの、１８～１９ｗｔ％などの、１０～３０ｗｔ％のＮａＧを含む。
【0034】
ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）
本発明の医薬組成物は、少なくとも１種のヒプロメロース（ＨＰＭＣ）成分を含む。ＨＰＭＣ成分は、医薬組成物中で放出変更剤として作用する。本明細書で使用する用語「ヒプロメロース」は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＣＡＳ番号９００４－６５－３、Ｅ番号Ｅ４６４を指す。ＨＰＭＣは、部分的にＯメチル化され及びＯ－（２－ヒドロキシプロピル化）セルロースであり、分子量と置換の程度が異なり、したがって粘度も異なるいくつかのグレードで利用可能である。ＨＰＭＣの種類は、置換の程度に基づいて分類でき、そのため４桁の数字が与えられる。最初の２桁は、メトキシの割合（ｗ／ｗ）を指し、次の２桁は、乾燥物質中のヒドロキシプロポキシ基の割合を指す。一実施形態では、本発明のＨＰＭＣ成分は、ＨＰＭＣ置換型２２０８（「Ｋ」とも呼ばれる）、２９１０（「Ｅ」とも呼ばれる）、１８２８及び２９０６（「Ｆ」とも呼ばれる）からなる群から選択される。一実施形態では、ＨＰＭＣ成分は、置換型２２０８又は２９１０である。
本発明の医薬組成物は、少なくとも１種のヒプロメロース（ＨＰＭＣ）成分を含む。ＨＰＭＣ成分は、医薬組成物中で放出変更剤として作用する。本明細書で使用する用語「ヒプロメロース」は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＣＡＳ番号９００４－６５－３、Ｅ番号Ｅ４６４を指す。ＨＰＭＣは、部分的にＯメチル化され及びＯ－（２－ヒドロキシプロピル化）セルロースであり、分子量と置換の程度が異なり、したがって粘度も異なるいくつかのグレードで利用可能である。ＨＰＭＣの種類は、置換の程度に基づいて分類でき、そのため４桁の数字が与えられる。最初の２桁は、メトキシの割合（ｗ／ｗ）を指し、次の２桁は、乾燥物質中のヒドロキシプロポキシ基の割合を指す。一実施形態では、本発明のＨＰＭＣ成分は、ＨＰＭＣ置換型２２０８（「Ｋ」とも呼ばれる）、２９１０（「Ｅ」とも呼ばれる）、１８２８及び２９０６（「Ｆ」とも呼ばれる）からなる群から選択される。一実施形態では、ＨＰＭＣ成分は、置換型２２０８又は２９１０である。
【0035】
置換の大きさ及び程度を含むＨＰＭＣの構造は、粘弾特性を生み出す。置換パターンに加えて、異なるＨＰＭＣグレードは、２％（ｗ／ｗ）水溶液の見かけの粘度（ｍＰａｓ）によって区別できる。一実施形態では、ＨＰＭＣ成分は、少なくとも１５ｍＰａｓなど、少なくとも２０ｍＰａｓなど、少なくとも２５ｍＰａｓなど、少なくとも３０ｍＰａｓなど、少なくとも３５ｍＰａｓなど、少なくとも４０ｍＰａｓなど、少なくとも４５ｍＰａｓなど、少なくとも５０ｍＰａｓなど、少なくとも５５ｍＰａｓなど、少なくとも６０ｍＰａｓなど、少なくとも６５ｍＰａｓなど、少なくとも７０ｍＰａｓなど、少なくとも７５ｍＰａｓなどの、少なくとも１０ｍＰａｓの粘度を有する。一実施形態では、ＨＰＭＣ成分は、少なくとも５０ｍＰａｓの粘度を有する。一実施形態では、ＨＰＭＣ成分は、３００.０００ｍＰａｓ以下など、２００.０００ｍＰａｓ以下など、１５０.０００ｍＰａｓ以下など、１００.０００ｍＰａｓ以下など、５０.０００ｍＰａｓ以下など、１０.０００ｍＰａｓ以下など、１.０００ｍＰａｓ以下など、５００ｍＰａｓ以下など、２５０ｍＰａｓ以下などの、４００.０００ｍＰａｓ以下の粘度を有する。一実施形態では、ＨＰＭＣ成分は、８０～１２０ｍＰａｓの範囲など、２.６００～５.０００ｍＰａｓの範囲など、又は１５０.０００～２８０.０００ｍＰａｓの範囲などの、８０～２８０.０００ｍＰａｓの範囲の粘度を有する。一実施形態では、ＨＰＭＣ成分は、約１００.０００ｍＰａｓの粘度を有する。一実施形態では、ＨＰＭＣ成分は、約２００.０００ｍＰａｓの粘度を有する。一実施形態では、ＨＰＭＣ成分は、約４０００ｍＰａｓの粘度を有する。一実施形態では、ＨＰＭＣ成分は、約１００ｍＰａｓの粘度を有する。一実施形態では、ＨＰＭＣ成分は、約１５ｍＰａｓの粘度を有する。
【0036】
上記ＨＰＭＣ成分は、メトセルＫ１００、メトセルＫ４Ｍ及びメトセルＫ２００Ｍからなる群から選択され得る。
【0037】
一実施形態では、医薬組成物は、少なくとも５ｗｔ％のＨＰＭＣ、少なくとも１０ｗｔ％など、少なくとも１０ｗｔ％など、少なくとも１５ｗｔ％など、少なくとも２０ｗｔ％、少なくとも２５ｗｔ％、少なくとも３０ｗｔ％、少なくとも３５ｗｔ％など、少なくとも４０ｗｔ％など、少なくとも４５ｗｔ％など、少なくとも５０ｗｔ％などのＨＰＭＣを含む。一実施形態では、医薬品は、６０ｗｔ％以下のＨＰＭＣ、５５ｗｔ％以下など、５０ｗｔ％以下など、４５ｗｔ％以下など、４５ｗｔ％以下など、４０ｗｔ％以下など、３５ｗｔ％以下など、３０ｗｔ％以下など、２５ｗｔ％以下など、２０ｗｔ％以下など、１５ｗｔ％以下など、１０ｗｔ％以下などのＨＰＭＣを含む。一実施形態では、医薬組成物は、５～６０ｗｔ％の範囲のＨＰＭＣ、１５～４０ｗｔ％など、５～２５ｗｔ％など、１０～２０ｗｔ％など、１０～４０ｗｔ％など、２０～３５％ｗｔ％など、３０～４０ｗｔ％などの範囲のＨＰＭＣ含む。一実施形態では、医薬組成物は、５～３０ｗｔ％の範囲のＨＰＭＣ、１０～２０ｗｔ％など、約１５ｗｔ％などのＨＰＭＣを含む。一実施形態では、医薬組成物は、２５～４５ｗｔ％の範囲のＨＰＭＣ、３０～３０ｗｔ％など、約３５.５ｗｔ％などを含む。
【0038】
シリカ
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、シリカをさらに含む。上記シリカは、コロイド無水シリカ、コロイド二酸化シリコーン、コロイド水和シリカ及び疎水性コロイドシリカからなる群から選択され得る。一実施形態では、上記シリカは、コロイドシリカである。一実施形態では、上記シリカは、１７５～２２５ｍ２／ｇ、約２００ｍ２／ｇなどの比表面積、及び／又は１２ｎｍの平均主要粒径を有する。一実施形態では、シリカは、４％分散液中３.７～４.５のｐＨ値を有する。一実施形態では、上記シリカは、アエロジル２００である。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、シリカをさらに含む。上記シリカは、コロイド無水シリカ、コロイド二酸化シリコーン、コロイド水和シリカ及び疎水性コロイドシリカからなる群から選択され得る。一実施形態では、上記シリカは、コロイドシリカである。一実施形態では、上記シリカは、１７５～２２５ｍ２／ｇ、約２００ｍ２／ｇなどの比表面積、及び／又は１２ｎｍの平均主要粒径を有する。一実施形態では、シリカは、４％分散液中３.７～４.５のｐＨ値を有する。一実施形態では、上記シリカは、アエロジル２００である。
【0039】
一実施形態では、医薬組成物は、０.１～２ｗｔ％など、０.３～０.６ｗｔ％など、約０.５ｗｔ％など、約０.３８ｗｔ％のシリカなどの、０.１～５ｗｔ％のシリカを含む。
【0040】
滑剤
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、滑剤をさらに含む。上記滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、パルミチン酸スクロース及びステアリン酸スクロースからなる群から選択できる。一実施形態では、上記滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、滑剤をさらに含む。上記滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、パルミチン酸スクロース及びステアリン酸スクロースからなる群から選択できる。一実施形態では、上記滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【0041】
一実施形態では、医薬組成物は、０.１～２ｗｔ％など、０.７０～１．３ｗｔ％など、約１ｗｔ％など、約０.７５ｗｔ％など、約０.３８ｗｔ％の滑剤などの、０.１～５ｗｔ％の滑剤を含む。
【0042】
デンプン
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、デンプンをさらに含む。一実施形態では、上記デンプンは、アルファ化デンプンである。一実施形態では、上記デンプンは、部分的にアルファ化されたトウモロコシデンプンである。一実施形態では、上記デンプンは、３:１の比などでアミロペクチンとアミロースを含む。上記デンプンのゼラチン化レベルは、約２０％であり得る。上記デンプンの粒径は、約６５ミクロンであり得る。一実施形態では、上記デンプンは、デンプン１５００（登録商標）である。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、デンプンをさらに含む。一実施形態では、上記デンプンは、アルファ化デンプンである。一実施形態では、上記デンプンは、部分的にアルファ化されたトウモロコシデンプンである。一実施形態では、上記デンプンは、３:１の比などでアミロペクチンとアミロースを含む。上記デンプンのゼラチン化レベルは、約２０％であり得る。上記デンプンの粒径は、約６５ミクロンであり得る。一実施形態では、上記デンプンは、デンプン１５００（登録商標）である。
【0043】
一実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１０ｗｔ％のデンプン、少なくとも１５ｗｔ％など、少なくとも２０ｗｔ％など、少なくとも３０ｗｔ％など、少なくとも４０ｗｔ％などを含む。一実施形態では、医薬組成物は、４５ｗｔ％以下のデンプン、４０ｗｔ％以下など、３５ｗｔ％以下など、３０ｗｔ％以下など、２５ｗｔ％以下など、２０ｗｔ％以下などを含む。一実施形態では、医薬組成物は、１０～３０ｗｔ％など、１０～２５ｗｔ％、１０～２０ｗｔ％など、約１９ｗｔ％など、約１４.２５ｗｔ％のデンプンなどの、１０～５０ｗｔ％のデンプンを含む。
【0044】
セルロース
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、セルロースをさらに含む。上記セルロースは、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、シリコン化微結晶セルロース及び粉末セルロースからなる群から選択できる。一実施形態では、上記セルロースは、ＭＣＣである。一実施形態では、上記ＭＣＣは、少なくとも２０μｍ、少なくとも５０μｍなど、少なくとも７５μｍなど、少なくとも１００μｍなど、少なくとも１２５μｍなど、少なくとも１４０μｍなど、少なくとも１５０μｍなど、少なくとも１６０μｍなどの公称粒径を有する。一実施形態では、上記ＭＣＣは、２００μｍ以下、１９０μｍ以下など、１８０μｍ以下など、１７０μｍ以下など、１６０μｍ以下などの公称粒径を有する。一実施形態では、上記ＭＣＣは、１４０～２００μｍ、約１５０～約１８０μｍなどの範囲の公称粒径を有する。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、セルロースをさらに含む。上記セルロースは、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、シリコン化微結晶セルロース及び粉末セルロースからなる群から選択できる。一実施形態では、上記セルロースは、ＭＣＣである。一実施形態では、上記ＭＣＣは、少なくとも２０μｍ、少なくとも５０μｍなど、少なくとも７５μｍなど、少なくとも１００μｍなど、少なくとも１２５μｍなど、少なくとも１４０μｍなど、少なくとも１５０μｍなど、少なくとも１６０μｍなどの公称粒径を有する。一実施形態では、上記ＭＣＣは、２００μｍ以下、１９０μｍ以下など、１８０μｍ以下など、１７０μｍ以下など、１６０μｍ以下などの公称粒径を有する。一実施形態では、上記ＭＣＣは、１４０～２００μｍ、約１５０～約１８０μｍなどの範囲の公称粒径を有する。
【0045】
一実施形態では、医薬組成物は、少なくとも２０ｗｔ％のセルロース、少なくとも３０ｗｔ％など、少なくとも４０ｗｔ％など、少なくとも５０ｗｔ％などのセルロースを含む。一実施形態では、医薬組成物は、６０ｗｔ％以下のセルロース、５０ｗｔ％以下など、４０ｗｔ％以下など、３０ｗｔ％以下などのセルロースを含む。一実施形態では、医薬品は、２０～３０ｗｔ％など、４０～６０ｗｔ％など、５０～６０ｗｔ％など、３０～４０ｗｔ％など、３５～４０ｗｔ％など、約３６ｗｔ％のセルロースなどの、２０～６０ｗｔ％のセルロースを含む。
【0046】
ラクトースと糖アルコール
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ラクトース又は糖アルコールをさらに含む。一実施形態では、上記ラクトース又は糖アルコールは、一水和物の形態である。一実施形態では、上記糖アルコールは、マンニトールである。一実施形態では、上記ラクトースは、α－ラクトースである。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ラクトース又は糖アルコールをさらに含む。一実施形態では、上記ラクトース又は糖アルコールは、一水和物の形態である。一実施形態では、上記糖アルコールは、マンニトールである。一実施形態では、上記ラクトースは、α－ラクトースである。
【0047】
一実施形態では、医薬組成物は、５０～６０ｗｔ％のラクトース又は糖アルコールなどの、４０～７０ｗｔ％のラクトース又は糖アルコールを含む。
【0048】
医薬組成物
医薬組成物の種々の成分の量は、本開示中ではｗｔ％で与えられる場合がある。このような場合、成分のｗｔ％の合計は、１００ｗｔ％を超えない。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、ＧＤＬ、グルコン酸塩、ＨＰＭＣ、デンプン、シリカ及びステアリン酸マグネシウムを含むか、又はそれらからなる。一実施形態では、医薬組成物は、１０～２５ｗｔ％のＧＤＬ；１５～３０ｗｔ％のＮａＧ；１０～４０ｗｔ％のＨＰＭＣ；１０～２５ｗｔ％のデンプン；０.２５～１.２５ｗｔ％のシリカ；及び０.５～１.５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含むか、又はそれらからなる。
医薬組成物の種々の成分の量は、本開示中ではｗｔ％で与えられる場合がある。このような場合、成分のｗｔ％の合計は、１００ｗｔ％を超えない。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、ＧＤＬ、グルコン酸塩、ＨＰＭＣ、デンプン、シリカ及びステアリン酸マグネシウムを含むか、又はそれらからなる。一実施形態では、医薬組成物は、１０～２５ｗｔ％のＧＤＬ；１５～３０ｗｔ％のＮａＧ；１０～４０ｗｔ％のＨＰＭＣ；１０～２５ｗｔ％のデンプン；０.２５～１.２５ｗｔ％のシリカ；及び０.５～１.５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含むか、又はそれらからなる。
【0049】
一実施形態では、医薬組成物は、１０～２５ｗｔ％のＧＤＬ；１５～３０ｗｔ％のＮａＧ；３０～４０ｗｔ％のＨＰＭＣ；１５～４５ｗｔ％のデンプン；０.２５～１.２５ｗｔ％のシリカ；及び０.５～１.５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含むか、又はそれらからなる。一実施形態では、医薬組成物は、１５～２５ｗｔ％のＧＤＬ；２０～３０ｗｔ％のＮａＧ；３０～４０ｗｔ％のＨＰＭＣ；１５～２５ｗｔ％のデンプン；０.２５～１.２５ｗｔ％のシリカ；及び０.５～１.５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含むか、又はそれらからなる。
【0050】
一実施形態では、医薬組成物は、約２０ｗｔ％のＧＤＬ；２４.５ｗｔ％のＮａＧ；３５.５ｗｔ％のＨＰＭＣ；１９ｗｔ％のデンプン；０.５ｗｔ％のシリカ；及び１ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含むか、又は基本的にそれらからなる。一実施形態では、上記ＨＰＭＣは、１００.０００ｍＰａｓの粘度型であり、かつ／又は２２０８の置換度を有する。
【0051】
一実施形態では、医薬組成物は、約２０ｗｔ％のＧＤＬ；２４.１ｗｔ％のＮａＧ；３０ｗｔ％のＨＰＭＣ；２４.４ｗｔ％のデンプン；０.５ｗｔ％のシリカ；及び１ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含むか、又は基本的にそれらからなる。別の実施形態では、医薬組成物は、約２０ｗｔ％のＧＤＬ；２４.１ｗｔ％のＮａＧ；３５ｗｔ％のＨＰＭＣ；１９.４ｗｔ％のデンプン；０.５ｗｔ％のシリカ；及び１ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含むか、又は基本的にそれらからなる。別の実施形態では、医薬組成物は、約２０ｗｔ％のＧＤＬ；２４.５ｗｔ％のＮａＧ；３５ｗｔ％のＨＰＭＣ；１９ｗｔ％のデンプン；０.５ｗｔ％のシリカ；及び１ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含むか、又は基本的にそれらからなる。別の実施形態では、医薬組成物は、約２０ｗｔ％のＧＤＬ；２４.５ｗｔ％のＮａＧ；３５ｗｔ％のＨＰＭＣ；１９.２５ｗｔ％のデンプン；０.５ｗｔ％のシリカ；及び０.７５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含むか、又は基本的にそれらからなる。別の実施形態では、医薬組成物は、約２０ｗｔ％のＧＤＬ；２４.５ｗｔ％のＮａＧ；３５ｗｔ％のＨＰＭＣ；１８.７５ｗｔ％のデンプン；０.５ｗｔ％のシリカ；及び１.２５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含むか、又は基本的にそれらからなる。別の実施形態では、医薬組成物は、約２０ｗｔ％のＧＤＬ；２４.５ｗｔ％のＮａＧ；３５ｗｔ％のＨＰＭＣ；１９ｗｔ％のデンプン；０.５ｗｔ％のシリカ；及び１ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含むか、又は基本的にそれらからなる。別の実施形態では、医薬組成物は、約１０ｗｔ％のＧＤＬ；１２.２５ｗｔ％のＮａＧ；３５ｗｔ％のＨＰＭＣ；４１.５ｗｔ％のデンプン；０.５ｗｔ％のシリカ；及び１.２５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含むか、又は基本的にそれらからなる。別の実施形態では、医薬組成物は、約１０ｗｔ％のＧＤＬ；１２.２５ｗｔ％のＮａＧ；３５ｗｔ％のＨＰＭＣ；４１.５ｗｔ％のデンプン；０.５ｗｔ％のシリカ；及び０.７５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含むか、又は基本的にそれらからなる。別の実施形態では、医薬組成物は、約１５ｗｔ％のＧＤＬ；１８.３７５ｗｔ％のＮａＧ；３５ｗｔ％のＨＰＭＣ；３０.１２５ｗｔ％のデンプン；０.５ｗｔ％のシリカ；及び１ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含むか、又は基本的にそれらからなる。
【0052】
さらに別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、ＧＤＬ、グルコン酸塩、ＨＰＭＣ、シリカ及びステアリン酸マグネシウムを含むか、又はそれらからなる。一実施形態では、医薬組成物は、１５～２５ｗｔ％のＧＤＬ；２０～３０ｗｔ％のＮａＧ；４５～６５ｗｔ％のＨＰＭＣ；０.２５～１.２５ｗｔ％のシリカ；及び０.５～１.５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含むか、又はそれらからなる。一実施形態では、上記医薬組成物は、約２０ｗｔ％のＧＤＬ；２４.１ｗｔ％のＮａＧ；５４.４ｗｔ％のＨＰＭＣ；０.５ｗｔ％のシリカ；及び１ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含むか、又は基本的にそれらからなる。
【0053】
さらに別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、ＧＤＬ、グルコン酸塩、ＨＰＭＣ、ＭＣＣ、シリカ及びステアリン酸マグネシウムを含むか、又はそれらからなる。一実施形態では、医薬組成物は、１５～２５ｗｔ％のＧＤＬ；２０～３０ｗｔ％のＮａＧ；２５～４０ｗｔ％のＨＰＭＣ；１０～３０ｗｔ％のＭＣＣ；０.２５～１.２５ｗｔ％のシリカ；及び０.５～１.５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含むか、又はそれらからなる。一実施形態では、上記医薬組成物は、約２０ｗｔ％のＧＤＬ；２４.１ｗｔ％のＮａＧ；３０ｗｔ％のＨＰＭＣ；２４.４ｗｔ％のＭＣＣ；０.５ｗｔ％のシリカ；及び１ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含むか、又は基本的にそれらからなる。
【0054】
さらに別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、ＧＤＬ、グルコン酸塩、ＨＰＭＣ、ＭＣＣ、デンプン、シリカ及びステアリン酸マグネシウムを含むか、又はそれらからなる。一実施形態では、医薬組成物は、１０～２５ｗｔ％のＧＤＬ；１０～３０ｗｔ％のＮａＧ；５～４０ｗｔ％のＨＰＭＣ；１０～４５ｗｔ％のＭＣＣ；１０～２０ｗｔ％のデンプン；０.２５～１.２５ｗｔ％のシリカ；及び０.５～１.５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含むか、又はそれらからなる。一実施形態では、医薬組成物は、１０～２０ｗｔ％のＧＤＬ；１０～２５ｗｔ％のＮａＧ；５～２５ｗｔ％のＨＰＭＣ；１５～４５ｗｔ％のＭＣＣ；１０～２０ｗｔ％のデンプン；０.２５～１.２５ｗｔ％のシリカ；及び０.５～１.５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含むか、又はそれらからなる。一実施形態では、上記医薬組成物は、約１５ｗｔ％のＧＤＬ；１８.４ｗｔ％のＮａＧ；１５ｗｔ％のＨＰＭＣ；３６ｗｔ％のＭＣＣ；１４.２５ｗｔ％のデンプン；０.３８ｗｔ％のシリカ；及び１.０ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含むか、又は基本的にそれらからなる。一実施形態では、上記医薬組成物は、約１５ｗｔ％のＧＤＬ；１８.４ｗｔ％のＮａＧ；２０ｗｔ％のＨＰＭＣ；３１.２５ｗｔ％のＭＣＣ；１４.２５ｗｔ％のデンプン；０.３８ｗｔ％のシリカ；及び０.７５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含むか、又は基本的にそれらからなる。一実施形態では、上記医薬組成物は、約１５ｗｔ％のＧＤＬ；１８.４ｗｔ％のＮａＧ；１０ｗｔ％のＨＰＭＣ；４１.２５ｗｔ％のＭＣＣ；１４.２５ｗｔ％のデンプン；０.３８ｗｔ％のシリカ；及び０.７５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含むか、又は基本的にそれらからなる。一実施形態では、上記ＨＰＭＣは、１００ｍＰａｓの粘度型である。
【0055】
一実施形態では、医薬組成物は、ミコナゾール、テルコナゾール、イソコナゾール、フェンチコナゾール、フルコナゾール、ナイスタチン、ケトコナゾール、クロトリマゾール、ブトコナゾール、エコナゾール、チオコナゾール、イトラコナゾール、５－フルオロウラシル（５－ｆｌｕｏｒａｃｉｌ）、及びメトロニダゾールからなる群から選択される抗真菌剤などの、さらなる抗真菌剤を含まない。
【0056】
剤形の物理的性質
一実施形態では、医薬組成物は、固体剤形、例えば、錠剤などの剤形の形態である。一実施形態では、剤形の質量は、少なくとも０.５ｇ、少なくとも０.７ｇなど、少なくとも０.８５ｇなど、少なくとも１.０ｇなど、少なくとも１.２５ｇなど、少なくとも１.４ｇなどである。一実施形態では、剤形の質量は、２.０ｇ以下、１.７５ｇ以下など、１.５ｇ以下など、１.０ｇ以下など、０.９ｇ以下などである。一実施形態では、剤形の質量は、０.７～１.７５ｇの範囲など、１.４～１.６ｇの範囲などの、０.５～２.０ｇの範囲にある。一実施形態では、剤形の質量は、約１.５ｇである。一実施形態では、剤形の質量は、０.５～１.２５ｇの範囲など、０.７～１.０ｇの範囲などの、０.５～２.０ｇの範囲にある。一実施形態では、剤形の質量は、約０.８５ｇである。一実施形態では、剤形の質量は、約１.０ｇである。
一実施形態では、医薬組成物は、固体剤形、例えば、錠剤などの剤形の形態である。一実施形態では、剤形の質量は、少なくとも０.５ｇ、少なくとも０.７ｇなど、少なくとも０.８５ｇなど、少なくとも１.０ｇなど、少なくとも１.２５ｇなど、少なくとも１.４ｇなどである。一実施形態では、剤形の質量は、２.０ｇ以下、１.７５ｇ以下など、１.５ｇ以下など、１.０ｇ以下など、０.９ｇ以下などである。一実施形態では、剤形の質量は、０.７～１.７５ｇの範囲など、１.４～１.６ｇの範囲などの、０.５～２.０ｇの範囲にある。一実施形態では、剤形の質量は、約１.５ｇである。一実施形態では、剤形の質量は、０.５～１.２５ｇの範囲など、０.７～１.０ｇの範囲などの、０.５～２.０ｇの範囲にある。一実施形態では、剤形の質量は、約０.８５ｇである。一実施形態では、剤形の質量は、約１.０ｇである。
【0057】
一実施形態では、剤形は、弾丸状である。
【0058】
一実施形態では、剤形は、少なくとも５ｍｍ、少なくとも７ｍｍなど、少なくとも９ｍｍなど、少なくとも１０ｍｍなどの幅を有する。一実施形態では、剤形は、１５ｍｍ以下、１２ｍｍ以下など、１１ｍｍ以下など、１０ｍｍ以下などの幅を有する。一実施形態では、剤形は、８.５～１１ｍｍの範囲など、１０～１０.５ｍｍなどの、８～１２ｍｍの範囲の幅を有する。一実施形態では、剤形は、８.０～１０ｍｍの範囲など、８.５～９.５ｍｍなどの、７.０～１２ｍｍの範囲の幅を有する。一実施形態では、剤形は、１０～１０.５ｍｍ又は８.５～９.５ｍｍの範囲の幅を有する。
【0059】
一実施形態では、剤形は、少なくとも１０ｍｍ、少なくとも１５ｍｍなど、少なくとも２０ｍｍなどの長さを有する。一実施形態では、剤形は、３０ｍｍ以下、２５ｍｍ以下など、２０ｍｍ以下などの長さを有する。一実施形態は、剤形は、１５～２０ｍｍの範囲など、１６～１８ｍｍの範囲などの、１０～３０ｍｍの範囲の長さを有する。一実施形態では、剤形は、２２～２７ｍｍの範囲、２４～２５ｍｍの範囲などの、１０～３０ｍｍの範囲の長さを有する。一実施形態では、剤形は、１６～１８ｍｍ又は２４～２５ｍｍの範囲の長さを有する。
【0060】
一実施形態では、剤形は、１０～１０.５ｍｍの範囲の幅及び２４～２５ｍｍの長さを有する。別の実施形態では、剤形は、８.５～９.５ｍｍの範囲の幅及び１６～１８ｍｍの長さを有する。別の実施形態では、剤形は、１０.０～１０.５ｍｍの範囲の幅及び１６～１８ｍｍの長さを有する。
【0061】
一実施形態では、剤形中のＧＤＬの量は、１００～４００ｍｇなど、２５０～３５０ｍｇなど、約３００ｍｇ又は約１５０ｍｇなどの、５０～５００ｍｇである。
【0062】
一実施形態では、医薬組成物の破断力は、５～１５ｋｐ又は１５～２５ｋｐなどの、５～２５ｋｐの範囲にある。
【0063】
一実施形態では、医薬組成物の不安定さは、０.０１～０.５％など、０.２～０.５％などの、０.０１～１％の範囲にある。
【0064】
本明細書の実施例１１で実証されるように、本明細書に開示される医薬組成物は、２５℃及び４０℃で少なくとも６ヶ月間安定である。一実施形態では、医薬組成物は、２５℃で少なくとも６ヶ月間、４０℃で少なくとも６ヶ月などの間安定である。
【0065】
キットオブパーツ
一態様では、本発明は、本明細書に開示される医薬組成物及びアプリケーターを含むキットオブパーツに関する。一実施形態では、キットオブパーツは、指示書をさらに含む。
一態様では、本発明は、本明細書に開示される医薬組成物及びアプリケーターを含むキットオブパーツに関する。一実施形態では、キットオブパーツは、指示書をさらに含む。
【0066】
医療用途
一態様では、本発明の医薬組成物は、医薬として用いるためのものである。さらなる態様では、医薬組成物は、微生物感染症の治療において使用するためのものである。本明細書で使用する用語「治療」は、１以上の徴候の治療、予防及び／又は緩和を指す。
一態様では、本発明の医薬組成物は、医薬として用いるためのものである。さらなる態様では、医薬組成物は、微生物感染症の治療において使用するためのものである。本明細書で使用する用語「治療」は、１以上の徴候の治療、予防及び／又は緩和を指す。
【0067】
実施例１３及び１４で実証されるように、本明細書に開示される医薬組成物は、膣粘膜に刺激作用を起こさず、感作として特定される応答を起こさない。本明細書に開示される医薬組成物は、医療用途に適している。
【0068】
いくつかの実施形態では、微生物感染は、膣泌尿生殖器感染症である。好ましい実施形態では、上記微生物感染は、膣感染である。一実施形態では、上記微生物感染は、真菌感染症、細菌感染症並びに真菌と細菌の混合感染からなる群から選択される。一実施形態では、上記微生物感染は、世界保健機関による疾患及び関連保健問題の国際統計分類の第１０改訂版（ＩＣＤ－１０）のＢ３７．３に分類されるような膣カンジダ症である。膣カンジダ症は、カンジダ種の存在によって特徴付けられ、カンジダ・アルビカンスが最も頻度が高い。ＧＤＬは、前臨床試験において、菌糸に存在するカンジダ・アルビカンス、すなわち、病原性形態の有意な減少を生じさせることが示されている［ＷＯ２０１７／１７４７３１］。この菌糸形態は、組織に侵入し、膣の上皮細胞を破壊する細胞傷害性ペプチド毒素であるカンジダリシンによって媒介される炎症を誘導し、バイオフィルム、すなわち、細胞壁に結合する病原体及び他の病原体細胞の複雑な三次元構造を形成する能力を有する。バイオフィルム形成は外陰部膣カンジダ症に必要であること、およびカンジダ・アルビカンス及び他のカンジダ種におけるバイオフィルム形成はＧＤＬによって有意に低下され得ることが示されている。
【0069】
いくつかの実施形態では、上記微生物感染症は、真菌感染症である。一実施形態では、上記真菌感染症は、真菌症であり、そのような真菌症はカンジダ症である。一実施形態では、上記カンジダ症は、外陰部及び膣のカンジダ症又は泌尿生殖器部位のカンジダ症である。一実施形態では、上記真菌感染症は、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・クルセイ、カンジダ・グラブラタ、カンジダ・トロピカリス、トリコフィトン・ベルコーサム、トリコフィトン・ルブルム、トリコフィトン・ビオラセウム、トリコフィトン・トンズランス、ミクロスポルム・カニス、マラセチア及び／又はアスペルギルスによって引き起こされる。
【0070】
いくつかの実施形態では、上記微生物感染症は、細菌感染症である。前臨床試験において、ＧＤＬは、細菌感染症の治療に有用であることが実証された［ＷＯ２０１９／０６８８６２］。一実施形態では、細菌感染症は、細菌性膣炎である。一実施形態では、上記細菌感染症は、ガードネレラ・バギナリス、クラミジア・トラコマティス、淋菌、トレポネーマ・パリダム（梅毒）、アトポビウム・バジナ（Ａｔｏｐｏｂｉｕｍ ｖａｇｉｎａｅ）、プレボテラ種、モビルンカス種、ペプトストレプトコッカス種、ポルフィロモンス属、マイコプラズマ・ホミニス、バクテロイデス種、ウレアプラズマ・ウレアリチカム、連鎖球菌、腸内細菌科、腸球菌、ブドウ球菌、プロピオニバクテリウム、大腸菌、クレブシエラ、表皮ブドウ球菌、黄色ブドウ球菌、緑膿菌、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｅｔｉｎｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｉｉ）、化膿性連鎖球菌、ストレプトコッカス・アガラクチア、β溶血連鎖球菌群Ｃ及びＧ並びに／又はポルフィロモナス・ジンジバリスによって引き起こされる。
【0071】
一実施形態では、上記感染症は、哺乳動物における感染症である。一実施形態では、上記哺乳動物は、ヒトである。好ましくは、上記哺乳動物は、女性である。一実施形態では、上記女性は、妊娠している。いくつかの実施形態では、上記妊娠は、低リスクである。いくつかの実施形態では、上記妊娠は、高リスクである。一実施形態では、上記高リスク妊娠は、前の早産、短い子宮頸長、バイオマーカーの存在又はその他の徴候によって定義される、早産のリスクの対象である。
【0072】
膣微生物感染症の治療での使用時に、医薬組成物は、ｐＨ低下及びバイオフィルム阻害作用を有する。
【0073】
製造方法
一態様では、本発明は、本明細書で定義される医薬組成物を製造する方法に関し、方法は、
ａ．ＧＤＬ、グルコン酸塩（ＮａＧなど）、ＨＰＭＣをふるいにかける工程；
ｂ．ａのふるった成分を混合する工程；及び
ｃ．ｂの粉末混合物を錠剤に圧縮する工程
を含む。
一態様では、本発明は、本明細書で定義される医薬組成物を製造する方法に関し、方法は、
ａ．ＧＤＬ、グルコン酸塩（ＮａＧなど）、ＨＰＭＣをふるいにかける工程；
ｂ．ａのふるった成分を混合する工程；及び
ｃ．ｂの粉末混合物を錠剤に圧縮する工程
を含む。
【0074】
一実施形態では、上記方法は、工程ａのふるった成分とふるったシリカを混合する工程、及び工程ｂで生成された混合物の一部と事前に混合される滑剤を添加する工程をさらに含み、すなわち方法は、
ａ．ＧＤＬ、グルコン酸塩（ＮａＧなど）、ＨＰＭＣをふるいにかける工程；
ｂ．ａのふるった成分とふるったシリカを混合する工程；
ｃ．ｂの混合物の一部と滑剤を混合する工程；
ｄ．ｃの混合物をｂの残りの混合物に添加し、混合する工程；及び
ｅ．形成されたｄの粉末混合物を錠剤に圧縮する工程
を含む。
ａ．ＧＤＬ、グルコン酸塩（ＮａＧなど）、ＨＰＭＣをふるいにかける工程；
ｂ．ａのふるった成分とふるったシリカを混合する工程；
ｃ．ｂの混合物の一部と滑剤を混合する工程；
ｄ．ｃの混合物をｂの残りの混合物に添加し、混合する工程；及び
ｅ．形成されたｄの粉末混合物を錠剤に圧縮する工程
を含む。
【0075】
重要なことに、滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムは、長い混合時間が錠剤の特性に悪影響を及ぼしたので、他の成分よりも後の段階で添加される。
【0076】
一実施形態では、形成された錠剤に対する破断力は、少なくとも１０ｋｐである。
【0077】
一実施形態では、錠剤は、１０.３×２４.４５ｍｍパンチ／ダイセットで直接圧縮することによって生成される。
【0078】
一実施形態では、形成された錠剤は、９～１１ｍｍの範囲など、１０～１０.５ｍｍなどの、８～１２ｍｍの範囲の幅、及び２０～３０ｍｍの範囲など、２２～２７ｍｍの範囲など、２４～２５ｍｍの範囲などの、１５～３０ｍｍの範囲の長さを有する弾丸状である。一実施形態では、形成された錠剤は、約１.５ｇの質量を有する。一実施形態では、形成された錠剤は、９～１３ｍｍの範囲の幅、１７～１９ｍｍの範囲の長さ、及び約１.０ｇの質量を有する弾丸状である。
【0079】
条項
１．ａ．グルコノ－δ－ラクトン（ＧＤＬ）；及び
ｂ．ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）
を含む医薬組成物。
２．医薬組成物が、
ａ．グルコノ－δ－ラクトン（ＧＤＬ）；
ｂ．グルコン酸塩；及び
ｃ．ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）
を含む、条項１に記載の医薬組成物。
３．グルコン酸塩が、グルコン酸ナトリウム、グルコン酸カリウム、グルコン酸カルシウム、グルコン酸マグネシウム、グルコン酸鉄（ＩＩ）、グルコン酸銅（ＩＩ）、及びグルコン酸亜鉛からなる群から選択される、条項２に記載の医薬組成物。
４．グルコン酸塩が、グルコン酸ナトリウム（ＮａＧ）である、条項２に記載の医薬組成物。
５．医薬組成物が、
ａ．グルコノ－δ－ラクトン（ＧＤＬ）；
ｂ．グルコン酸ナトリウム（ＮａＧ）；及び
ｃ．ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）
を含む、条項２及び４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
６．医薬組成物が、固体組成物である、条項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
７．医薬組成物が、膣投与用である、条項１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
８．ＧＤＬが、生体内で少なくとも６時間、生体内で少なくとも１２時間など、少なくとも１８時間など、少なくとも２４時間など、少なくとも３６時間など、少なくとも４２時間などの間放出される、条項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
９．ＧＤＬが、生体内で少なくとも２４時間、少なくとも３６時間などの間放出される、条項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
１０．ＧＤＬが、生体内で７２時間以下、４８時間以下などの間放出される、条項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
１１．医薬組成物が、医薬剤形の形態である、条項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
１２．医薬組成物が、錠剤である、条項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
１３．錠剤の質量が、少なくとも０．５ｇ、少なくとも０．７ｇなど、少なくとも０．８５ｇ、少なくとも１．０ｇなど、少なくとも１．２５ｇなど、少なくとも１．４ｇなどである、条項１２に記載の医薬組成物。
１４．錠剤の質量が、２．０ｇ以下、１．７５ｇ以下など、１．５ｇ以下など、１．０ｇ以下など、０．９ｇ以下などである、条項１２～１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
１５．錠剤の質量が、０．７～１．７５ｇの範囲など、１．４～１．６ｇの範囲など、約１．５ｇなどの、０．５～２．０ｇの範囲である、条項１２に記載の医薬組成物。
１６．錠剤の質量が、０．５～１．２５ｇの範囲など、０．７～１．０ｇの範囲など、約０．８５ｇなどの、０．５～２．０ｇの範囲である、条項１２に記載の医薬組成物。
１７．錠剤が、弾丸状である、条項１２～１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
１８．錠剤が、少なくとも５ｍｍ、少なくとも７ｍｍなど、少なくとも９ｍｍなど、少なくとも１０ｍｍなどの幅を有する、条項１２～１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
１９．錠剤が、１５ｍｍ以下、１２ｍｍ以下など、１１ｍｍ以下など、１０ｍｍ以下などの幅を有する、条項１２～１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
２０．錠剤が、８．５～１１ｍｍの範囲など、１０～１０．５ｍｍなどの、８～１２ｍｍの範囲の幅を有する、条項１２～１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
２１．錠剤が、８．０～１０ｍｍの範囲、８．５～９．５ｍｍなどの、７．０～１２ｍｍの範囲の幅を有する、条項１２～１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
２２．錠剤が、少なくとも１０ｍｍ、少なくとも１５ｍｍなど、少なくとも２０ｍｍなどの長さを有する、条項１２～２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
２３．錠剤が、３０ｍｍ以下、２５ｍｍ以下など、２０ｍｍ以下などの長さを有する、条項１２～２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
２４．錠剤が、１５～２０ｍｍの範囲など、１６～１８ｍｍの範囲などの、１０～３０ｍｍの範囲の長さを有する、条項１２～２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
２５．錠剤が、２２～２７ｍｍの範囲など、２４～２５ｍｍの範囲などの、１０～３０ｍｍの範囲の長さを有する、条項１２～２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
２６．ＧＤＬの量が、１００～４００ｍｇなど、２５０～３５０ｍｇなど、約３００ｍｇなどの、５０～５００ｍｇである、条項１～２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
２７．組成物が、少なくとも５ｗｔ％のＧＤＬ、少なくとも１０ｗｔ％など、少なくとも１５ｗｔ％など、少なくとも２０ｗｔ％などのＧＤＬを含む、条項１～２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
２８．組成物が、５０ｗｔ％以下のＧＤＬ、４０ｗｔ％以下など、３５ｗｔ％以下など、３０ｗｔ％以下など、２５ｗｔ％以下など、２０％ｗｔ％以下などのＧＤＬを含む、条項１～２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
２９．組成物が、１５～２５ｗｔ％のＧＤＬなど、約２０ｗｔ％のＧＤＬなどの、１０～３０ｗｔ％の範囲のＧＤＬを含む、条項１～２８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
３０．組成物が、１０ｗｔ％のＮａＧ、少なくとも１５ｗｔ％のＮａＧのなど、少なくとも２０ｗｔ％などのＮａＧの等モル濃度に相当する少なくとも濃度でグルコン酸塩を含む、条項１～２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
３１．組成物が、少なくとも１０ｗｔ％のＮａＧ、少なくとも１５ｗｔ％などのＮａＧ、少なくとも２０ｗｔ％などのＮａＧを含む、条項１～３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
３２．組成物が、３０ｗｔ％以下のＮａＧ、２５ｗｔ％以下など、２０ｗｔ％以下などのＮａＧを含む、条項１～３１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
３３．組成物が、１５～２５ｗｔ％など、２０～２５ｗｔ％など、２４～２５ｗｔ％のＮａＧなどの、１０～３０ｗｔ％の範囲のＮａＧを含む、条項１～３２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
３４．ＧＤＬとグルコン酸塩のモル比が、２：１～１：２、３：２～２：３など、約１：１などである、条項１～３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
３５．ＧＤＬとＮａＧのモル比が、２：１～１：２、３：２～２：３など、約１：１などである、条項１～３４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
３６．ＨＰＭＣが、ＨＰＭＣ置換タイプ２２０８、２９１０、１８２８及び２９０６からなる群から選択される、条項１～３５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
３７．ＨＰＭＣが、置換型２２０８又は２９１０である、条項１～３６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
３８．ＨＰＭＣが、少なくとも１０ｍＰａｓ、少なくとも１５ｍＰａｓなど、少なくとも２０ｍＰａｓなど、少なくとも２５ｍＰａｓなど、少なくとも３０ｍＰａｓなど、少なくとも３５ｍＰａｓなど、少なくとも４０ｍＰａｓなど、少なくとも４５ｍＰａｓなど、少なくとも５０ｍＰａｓなど、少なくとも５５ｍＰａｓなど、少なくとも６０ｍＰａｓなど、少なくとも６５ｍＰａｓなど、少なくとも７０ｍＰａｓなど、少なくとも７５ｍＰａｓなどの粘度を有する、条項１～３７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
３９．ＨＰＭＣが、４００．０００ｍＰａｓ以下、３００．０００ｍＰａｓ以下など、２００．０００ｍＰａｓ以下など、１５０．０００ｍＰａｓ以下など、１００．０００ｍＰａｓ以下など、５０．０００ｍＰａｓ以下など、１０．０００ｍＰａｓ以下など、１．０００ｍＰａｓ以下など、５００ｍＰａｓ以下など、２５０ｍＰａｓ以下などの粘度を有する、条項１～３８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
４０．ＨＰＭＣが、約１００ｍＰａｓなどの、５０～２００ｍＰａｓの範囲の粘度を有する、条項１～３９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
４１．ＨＰＭＣが、約１００．０００ｍＰａｓなどの、５０．０００ｍＰａｓ～２００．０００ｍＰａｓの範囲の粘度を有する、条項１～４０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
４２．組成物が、少なくとも５ｗｔ％のＨＰＭＣ、少なくとも１０ｗｔ％など、少なくとも１０ｗｔ％など、少なくとも１５ｗｔ％など、少なくとも２０ｗｔ％など、少なくとも２５ｗｔ％など、少なくとも３０ｗｔ％など、少なくとも３５ｗｔ％など、少なくとも４０ｗｔ％など、少なくとも４５ｗｔ％など、少なくとも５０ｗｔ％などのＨＰＭＣを含む、条項１～４１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
４３．組成物が、６０ｗｔ％以下のＨＰＭＣ、５５ｗｔ％以下など、５０ｗｔ％以下など、４５ｗｔ％以下など、４５ｗｔ％以下など、４０ｗｔ％以下など、３５ｗｔ％以下など、３０ｗｔ％以下など、２５ｗｔ％以下など、２０ｗｔ％以下など、１５ｗｔ％以下など、１０ｗｔ％以下などのＨＰＭＣを含む、条項１～４２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
４４．組成物が、１５～４０ｗｔ％など、２０～３５ｗｔ％のＨＰＭＣなどの、５～６０ｗｔ％の範囲のＨＰＭＣを含む、条項１～４３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
４５．組成物が、シリカをさらに含む、条項１～４４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
４６．シリカが、コロイド無水シリカ、コロイド二酸化シリコーン、コロイド水和シリカ及び疎水性コロイドシリカからなる群から選択される、条項４５に記載の医薬組成物。
４７．組成物が、０.１～５ｗｔ％のシリカ、０.１～２ｗｔ％などの範囲、約０.５ｗｔ％などのシリカを含む、条項４５～４６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
４８．組成物が、滑剤をさらに含む、条項１～４７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
４９．滑剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、パルミチン酸スクロース及びステアリン酸スクロースからなる群から選択される、条項４８に記載の医薬組成物。
５０．滑剤が、ステアリン酸マグネシウムである、条項４８～４９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
５１．組成物が、０.１～２ｗｔ％など、０.７０～１．３ｗｔ％など、約１ｗｔ％の滑剤などの、０.１～５ｗｔ％の滑剤を含む、条項４８～５０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
５２．組成物が、デンプンをさらに含む、条項１～５１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
５３．デンプンが、アルファ化デンプンである、条項５２に記載の医薬組成物。
５４．組成物が、少なくとも１０ｗｔ％のデンプン、少なくとも１５ｗｔ％など、少なくとも２０ｗｔ％など、少なくとも３０ｗｔ％など、少なくとも４０ｗｔ％などを含む、条項１～５３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
５５．組成物が、４５ｗｔ％以下のデンプン、４０ｗｔ％以下など、３５ｗｔ％以下など、３０ｗｔ％以下など、２５ｗｔ％以下など、２０ｗｔ％以下などを含む、条項１～５４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
５６．組成物が、１０～３０ｗｔ％など、１５～２５ｗｔ％など、１０～２０ｗｔ％のデンプンなどの、１０～５０ｗｔ％のデンプンを含む、条項１～５５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
５７．組成物が、セルロースをさらに含む、条項１～５６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
５８．セルロースが、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、シリコン化微結晶セルロース及び粉末セルロースからなる群から選択される、条項５７に記載の医薬組成物。
５９．セルロースが、ＭＣＣである、条項５７～５８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
６０．ＭＣＣが、少なくとも２０μｍ、少なくとも５０μｍなど、少なくとも７５μｍなど、少なくとも１００μｍなど、少なくとも１２５μｍなど、少なくとも１４０μｍなど、少なくとも１５０μｍなど、少なくとも１６０μｍなどの公称粒径を有する、条項５９に記載の医薬組成物。
６１．ＭＣＣが、２００μｍ以下、１９０μｍ以下など、１８０μｍ以下など、１７０μｍ以下など、１６０μｍ以下などの公称粒径を有する、条項５９～６０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
６２．ＭＣＣが、約１５０～約１８０μｍなどの、１４０～２００μｍの範囲の公称粒径を有する、条項５９～６１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
６３．組成物が、少なくとも２０ｗｔ％のセルロース、少なくとも３０ｗｔ％ｍなど、少なくとも４０ｗｔ％など、少なくとも５０ｗｔ％などのセルロースを含む、条項５７～６２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
６４．組成物が、６０ｗｔ％以下のセルロース、５０ｗｔ％以下など、４０ｗｔ％以下など、３０ｗｔ％以下などのセルロースを含む、条項５７～６３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
６５．組成物が、２０～３０ｗｔ％など、３０～４０ｗｔ％など又は５０～６０ｗｔ％のセルロースなどの、２０～６０ｗｔ％のセルロースを含む、条項５７～６２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
６６．組成物が、ラクトース又は糖アルコールをさらに含む、条項１～６５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
６７．ラクトースが、α－ラクトースである、条項６６に記載の医薬組成物。
６８．ラクトースが、一水和物の形態である、条項６６～６７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
６９．糖アルコールが、マンニトールである、条項６６に記載の医薬組成物。
７０．組成物が、５０～６０ｗｔ％のラクトース又は糖アルコールなどの、４０～７０ｗｔ％の範囲のラクトース又は糖アルコールを含む、条項６６～６９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
７１．組成物が、ＧＤＬ、グルコン酸塩、ＨＰＭＣ、デンプン、シリカ及びステアリン酸マグネシウムを含むか、又はそれらからなる、条項１～７０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
７２．組成物が、１０～２５ｗｔ％のＧＤＬ；１５～３０ｗｔ％のＮａＧ；３０～４０ｗｔ％のＨＰＭＣ；１５～４５ｗｔ％のデンプン；０．２５～１．２５ｗｔ％のシリカ；及び０．５～１．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含むか、又はそれらからなる、条項１～７１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
７３．組成物が、１５～２５ｗｔ％のＧＤＬ；２０～３０ｗｔ％のＮａＧ；３０～４０ｗｔ％のＨＰＭＣ；１５～２５ｗｔ％のデンプン；０．２５～１．２５ｗｔ％のシリカ；及び０．５～１．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含むか、又はそれらからなる、条項１～７２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
７４．組成物が、約２０ｗｔ％のＧＤＬ；２４．５ｗｔ％のＮａＧ；３５ｗｔ％のＨＰＭＣ；１９ｗｔ％のデンプン；０．５ｗｔ％のシリカ；及び１ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含むか、又は基本的にそれらからなる、条項１～７３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
７５．ＨＰＭＣが、粘度型１００．０００ｍＰａｓである、条項７４に記載の医薬組成物。
７６．ＨＰＭＣが、２２０８の置換の程度を有する、条項７４～７５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
７７．組成物が、約２０ｗｔ％のＧＤＬ；２４．１ｗｔ％のＮａＧ；３０ｗｔ％のＨＰＭＣ；２４．４ｗｔ％のデンプン；０．５ｗｔ％のシリカ；及び１ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含むか、又は基本的にそれらからなる、条項１～７６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
７８．組成物が、約２０ｗｔ％のＧＤＬ；２４．１ｗｔ％のＮａＧ；３５ｗｔ％のＨＰＭＣ；１９．４ｗｔ％のデンプン；０．５ｗｔ％のシリカ；及び１ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含むか、又は基本的にそれらからなる、条項１～７７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
７９．組成物が、約２０ｗｔ％のＧＤＬ；２４．５ｗｔ％のＮａＧ；３５ｗｔ％のＨＰＭＣ；１９ｗｔ％のデンプン；０．５ｗｔ％のシリカ；及び１ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含むか、又は基本的にそれらからなる、条項１～７８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
８０．組成物が、約２０ｗｔ％のＧＤＬ；２４．５ｗｔ％のＮａＧ；３５ｗｔ％のＨＰＭＣ；１９．２５ｗｔ％のデンプン；０．５ｗｔ％のシリカ；及び０．７５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含むか、又は基本的にそれらからなる、条項１～７９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
８１．組成物が、約２０ｗｔ％のＧＤＬ；２４．５ｗｔ％のＮａＧ；３５ｗｔ％のＨＰＭＣ；１８．７５ｗｔ％のデンプン；０．５ｗｔ％のシリカ；及び１．２５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含むか、又は基本的にそれらからなる、条項１～８０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
８２．組成物が、約２０ｗｔ％のＧＤＬ；２４．５ｗｔ％のＮａＧ；３５ｗｔ％のＨＰＭＣ；１９ｗｔ％のデンプン；０．５ｗｔ％のシリカ；及び１ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含むか、又は基本的にそれらからなる、条項１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
８３．組成物が、約１０ｗｔ％のＧＤＬ；１２．２５ｗｔ％のＮａＧ；３５ｗｔ％のＨＰＭＣ；４１．５ｗｔ％のデンプン；０．５ｗｔ％のシリカ；及び１．２５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含むか、又は基本的にそれらからなる、条項１～８２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
８４．組成物が、約１０ｗｔ％のＧＤＬ；１２．２５ｗｔ％のＮａＧ；３５ｗｔ％のＨＰＭＣ；４１．５ｗｔ％のデンプン；０．５ｗｔ％のシリカ；及び０．７５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含むか、又は基本的にそれらからなる、条項１～８３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
８５．組成物が、約１５ｗｔ％のＧＤＬ；１８．３７５ｗｔ％のＮａＧ；３５ｗｔ％のＨＰＭＣ；３０．１２５ｗｔ％のデンプン；０．５ｗｔ％のシリカ；及び１ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含むか、又は基本的にそれらからなる、条項１～８４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
８６．組成物が、１５～２５ｗｔ％のＧＤＬ；２０～３０ｗｔ％のＮａＧ；４５～６５ｗｔ％のＨＰＭＣ；０．２５～１．２５ｗｔ％のシリカ；及び０．５～１．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含むか、又は基本的にそれらからなる、条項１～８５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
８７．組成物が、約２０ｗｔ％のＧＤＬ；２４．１ｗｔ％のＮａＧ；５４．４ｗｔ％のＨＰＭＣ；０．５ｗｔ％のシリカ；及び１ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含むか、又は基本的にそれらからなる、条項１～８６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
８８．組成物が、１５～２５ｗｔ％のＧＤＬ；２０～３０ｗｔ％のＮａＧ；２５～４０ｗｔ％のＨＰＭＣ；１０～３０ｗｔ％のＭＣＣ；０．２５～１．２５ｗｔ％のシリカ；及び０．５～１．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含むか、又はそれらからなる、条項１～８７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
８９．組成物が、約２０ｗｔ％のＧＤＬ；２４．１ｗｔ％のＮａＧ；３０ｗｔ％のＨＰＭＣ；２４．４ｗｔ％のＭＣＣ；０．５ｗｔ％のシリカ；及び１ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含むか、又は基本的にそれらからなる、条項１～８８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
９０．成分の合計が１００ｗｔ％を超えないという条件である、条項１～８９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
９１．医薬組成物が、２５℃で少なくとも６ヶ月間、又は４０℃で少なくとも６ヶ月間安定である、条項１～９０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
９２．組成物が、さらなる抗真菌剤を含まない、条項１～９１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
９３．抗真菌剤が、ミコナゾール、テルコナゾール、イソコナゾール、フェンチコナゾール、フルコナゾール、ナイスタチン、ケトコナゾール、クロトリマゾール、ブトコナゾール、エコナゾール、チオコナゾール、イトラコナゾール、５－フルオロウラシル（５－ｆｌｕｏｒａｃｉｌ）、及びメトロニダゾールからなる群から選択される、条項９２に記載の医薬組成物。
９４．医薬品としての使用のための条項１～９３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
９５．微生物感染症の治療での使用のための、条項１～９４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
９６．微生物感染症が、泌尿生殖器感染症である、条項９５に記載の使用のための医薬組成物。
９７．微生物感染症が、膣感染症である、条項９５～９６のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
９８．微生物感染症が、真菌感染症、細菌感染症並びに真菌と細菌の混合感染からなる群から選択される、条項９５～９７のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
９９．真菌感染症が、真菌症である、条項９５～９８のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
１００．真菌症が、カンジダ症である、条項９９に記載の使用のための医薬組成物。
１０１．カンジダ症が、外陰部及び膣のカンジダ症又は泌尿生殖器部位のカンジダ症である、条項１００に記載の使用のための医薬組成物。
１０２．細菌感染症が、細菌性膣炎である、条項９８に記載の使用のための医薬組成物。
１０３．真菌感染症が、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・クルセイ、カンジダ・グラブラタ、カンジダ・トロピカリス、トリコフィトン・ベルコーサム、トリコフィトン・ルブルム、トリコフィトン・ビオラセウム、トリコフィトン・トンズランス、ミクロスポルム・カニス、マラセチア及び／又はアスペルギルスからなる群から選択される病原体によって引き起こされる、条項９８に記載の使用のための医薬組成物。
１０４．細菌感染症が、ガードネレラ・バギナリス、クラミジア・トラコマティス、淋菌、トレポネーマ・パリダム（梅毒）、アトポビウム・バジナ（Ａｔｏｐｏｂｉｕｍ ｖａｇｉｎａｅ）、プレボテラ種、モビルンカス種、ペプトストレプトコッカス種、ポルフィロモンス属、マイコプラズマ・ホミニス、バクテロイデス種、ウレアプラズマ・ウレアリチカム、連鎖球菌、腸内細菌科、腸球菌、ブドウ球菌、プロピオニバクテリウム、大腸菌、クレブシエラ、表皮ブドウ球菌、黄色ブドウ球菌、緑膿菌、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｅｔｉｎｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｉｉ）、化膿性連鎖球菌、ストレプトコッカス・アガラクチア、β溶血連鎖球菌群Ｃ及びＧ並びに／又はポルフィロモナス・ジンジバリスからなる群から選択される病原体によって引き起こされる、条項９８に記載の使用のための医薬組成物。
１０５．感染症が、哺乳動物における感染症である、条項９５～１０３のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
１０６．哺乳動物が、ヒトである、条項９５～１０４のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
１０７．哺乳動物が、女性である、条項９５～１０６のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
１０８．女性が、妊娠している、条項９５～１０７のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
１０９．ａ．ＧＤＬ、グルコン酸塩、ＨＰＭＣをふるいにかける工程；
ｂ．ａのふるった成分を混合する工程；及び
ｃ．ｂの粉末混合物を錠剤に圧縮する工程
を含む、条項１～８８のいずれか一項に記載の医薬組成物を製造するための方法。
１１０．
ａ．ＧＤＬ、グルコン酸塩、ＨＰＭＣをふるいにかける工程；
ｂ．ａのふるった成分とふるったシリカを混合する工程；
ｃ．ｂの混合物の一部と滑剤を混合する工程；
ｄ．ｃの混合物をｂの残りの混合物に添加し、混合する工程；及び
ｅ．形成された１０９．ｂ．の粉末混合物を錠剤に圧縮する工程
を含む、請求項１０９に記載の方法。
１１１．形成された錠剤に対する破断力が、少なくとも１０ｋｐである、条項１０９～１１０のいずれか一項に記載の方法。
１１２．錠剤が、８～１２ｍｍの範囲、９～１１ｍｍの範囲など、１０～１０.５ｍｍなどの幅、及び１５～３０ｍｍの範囲、１７～１９ｍｍなど又は２０～３０ｍｍなどの範囲、２２～２７ｍｍの範囲など、２４～２５ｍｍの範囲などの長さの弾丸状である、条項１０９～１１１のいずれか一項に記載の方法。
１１３．錠剤形成工程が、１０.３×２４.４５ｍｍパンチ／ダイセットで圧縮することによって行われる、条項１０９～１１２のいずれか一項に記載の方法。
１１４．微生物感染症の治療のための方法であって、それを必要とする対象に、条項１～８８のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
１１５．微生物感染症の治療のための医薬の製造における、条項１～８８のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
１．ａ．グルコノ－δ－ラクトン（ＧＤＬ）；及び
ｂ．ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）
を含む医薬組成物。
２．医薬組成物が、
ａ．グルコノ－δ－ラクトン（ＧＤＬ）；
ｂ．グルコン酸塩；及び
ｃ．ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）
を含む、条項１に記載の医薬組成物。
３．グルコン酸塩が、グルコン酸ナトリウム、グルコン酸カリウム、グルコン酸カルシウム、グルコン酸マグネシウム、グルコン酸鉄（ＩＩ）、グルコン酸銅（ＩＩ）、及びグルコン酸亜鉛からなる群から選択される、条項２に記載の医薬組成物。
４．グルコン酸塩が、グルコン酸ナトリウム（ＮａＧ）である、条項２に記載の医薬組成物。
５．医薬組成物が、
ａ．グルコノ－δ－ラクトン（ＧＤＬ）；
ｂ．グルコン酸ナトリウム（ＮａＧ）；及び
ｃ．ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）
を含む、条項２及び４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
６．医薬組成物が、固体組成物である、条項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
７．医薬組成物が、膣投与用である、条項１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
８．ＧＤＬが、生体内で少なくとも６時間、生体内で少なくとも１２時間など、少なくとも１８時間など、少なくとも２４時間など、少なくとも３６時間など、少なくとも４２時間などの間放出される、条項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
９．ＧＤＬが、生体内で少なくとも２４時間、少なくとも３６時間などの間放出される、条項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
１０．ＧＤＬが、生体内で７２時間以下、４８時間以下などの間放出される、条項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
１１．医薬組成物が、医薬剤形の形態である、条項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
１２．医薬組成物が、錠剤である、条項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
１３．錠剤の質量が、少なくとも０．５ｇ、少なくとも０．７ｇなど、少なくとも０．８５ｇ、少なくとも１．０ｇなど、少なくとも１．２５ｇなど、少なくとも１．４ｇなどである、条項１２に記載の医薬組成物。
１４．錠剤の質量が、２．０ｇ以下、１．７５ｇ以下など、１．５ｇ以下など、１．０ｇ以下など、０．９ｇ以下などである、条項１２～１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
１５．錠剤の質量が、０．７～１．７５ｇの範囲など、１．４～１．６ｇの範囲など、約１．５ｇなどの、０．５～２．０ｇの範囲である、条項１２に記載の医薬組成物。
１６．錠剤の質量が、０．５～１．２５ｇの範囲など、０．７～１．０ｇの範囲など、約０．８５ｇなどの、０．５～２．０ｇの範囲である、条項１２に記載の医薬組成物。
１７．錠剤が、弾丸状である、条項１２～１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
１８．錠剤が、少なくとも５ｍｍ、少なくとも７ｍｍなど、少なくとも９ｍｍなど、少なくとも１０ｍｍなどの幅を有する、条項１２～１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
１９．錠剤が、１５ｍｍ以下、１２ｍｍ以下など、１１ｍｍ以下など、１０ｍｍ以下などの幅を有する、条項１２～１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
２０．錠剤が、８．５～１１ｍｍの範囲など、１０～１０．５ｍｍなどの、８～１２ｍｍの範囲の幅を有する、条項１２～１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
２１．錠剤が、８．０～１０ｍｍの範囲、８．５～９．５ｍｍなどの、７．０～１２ｍｍの範囲の幅を有する、条項１２～１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
２２．錠剤が、少なくとも１０ｍｍ、少なくとも１５ｍｍなど、少なくとも２０ｍｍなどの長さを有する、条項１２～２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
２３．錠剤が、３０ｍｍ以下、２５ｍｍ以下など、２０ｍｍ以下などの長さを有する、条項１２～２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
２４．錠剤が、１５～２０ｍｍの範囲など、１６～１８ｍｍの範囲などの、１０～３０ｍｍの範囲の長さを有する、条項１２～２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
２５．錠剤が、２２～２７ｍｍの範囲など、２４～２５ｍｍの範囲などの、１０～３０ｍｍの範囲の長さを有する、条項１２～２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
２６．ＧＤＬの量が、１００～４００ｍｇなど、２５０～３５０ｍｇなど、約３００ｍｇなどの、５０～５００ｍｇである、条項１～２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
２７．組成物が、少なくとも５ｗｔ％のＧＤＬ、少なくとも１０ｗｔ％など、少なくとも１５ｗｔ％など、少なくとも２０ｗｔ％などのＧＤＬを含む、条項１～２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
２８．組成物が、５０ｗｔ％以下のＧＤＬ、４０ｗｔ％以下など、３５ｗｔ％以下など、３０ｗｔ％以下など、２５ｗｔ％以下など、２０％ｗｔ％以下などのＧＤＬを含む、条項１～２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
２９．組成物が、１５～２５ｗｔ％のＧＤＬなど、約２０ｗｔ％のＧＤＬなどの、１０～３０ｗｔ％の範囲のＧＤＬを含む、条項１～２８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
３０．組成物が、１０ｗｔ％のＮａＧ、少なくとも１５ｗｔ％のＮａＧのなど、少なくとも２０ｗｔ％などのＮａＧの等モル濃度に相当する少なくとも濃度でグルコン酸塩を含む、条項１～２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
３１．組成物が、少なくとも１０ｗｔ％のＮａＧ、少なくとも１５ｗｔ％などのＮａＧ、少なくとも２０ｗｔ％などのＮａＧを含む、条項１～３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
３２．組成物が、３０ｗｔ％以下のＮａＧ、２５ｗｔ％以下など、２０ｗｔ％以下などのＮａＧを含む、条項１～３１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
３３．組成物が、１５～２５ｗｔ％など、２０～２５ｗｔ％など、２４～２５ｗｔ％のＮａＧなどの、１０～３０ｗｔ％の範囲のＮａＧを含む、条項１～３２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
３４．ＧＤＬとグルコン酸塩のモル比が、２：１～１：２、３：２～２：３など、約１：１などである、条項１～３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
３５．ＧＤＬとＮａＧのモル比が、２：１～１：２、３：２～２：３など、約１：１などである、条項１～３４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
３６．ＨＰＭＣが、ＨＰＭＣ置換タイプ２２０８、２９１０、１８２８及び２９０６からなる群から選択される、条項１～３５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
３７．ＨＰＭＣが、置換型２２０８又は２９１０である、条項１～３６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
３８．ＨＰＭＣが、少なくとも１０ｍＰａｓ、少なくとも１５ｍＰａｓなど、少なくとも２０ｍＰａｓなど、少なくとも２５ｍＰａｓなど、少なくとも３０ｍＰａｓなど、少なくとも３５ｍＰａｓなど、少なくとも４０ｍＰａｓなど、少なくとも４５ｍＰａｓなど、少なくとも５０ｍＰａｓなど、少なくとも５５ｍＰａｓなど、少なくとも６０ｍＰａｓなど、少なくとも６５ｍＰａｓなど、少なくとも７０ｍＰａｓなど、少なくとも７５ｍＰａｓなどの粘度を有する、条項１～３７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
３９．ＨＰＭＣが、４００．０００ｍＰａｓ以下、３００．０００ｍＰａｓ以下など、２００．０００ｍＰａｓ以下など、１５０．０００ｍＰａｓ以下など、１００．０００ｍＰａｓ以下など、５０．０００ｍＰａｓ以下など、１０．０００ｍＰａｓ以下など、１．０００ｍＰａｓ以下など、５００ｍＰａｓ以下など、２５０ｍＰａｓ以下などの粘度を有する、条項１～３８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
４０．ＨＰＭＣが、約１００ｍＰａｓなどの、５０～２００ｍＰａｓの範囲の粘度を有する、条項１～３９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
４１．ＨＰＭＣが、約１００．０００ｍＰａｓなどの、５０．０００ｍＰａｓ～２００．０００ｍＰａｓの範囲の粘度を有する、条項１～４０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
４２．組成物が、少なくとも５ｗｔ％のＨＰＭＣ、少なくとも１０ｗｔ％など、少なくとも１０ｗｔ％など、少なくとも１５ｗｔ％など、少なくとも２０ｗｔ％など、少なくとも２５ｗｔ％など、少なくとも３０ｗｔ％など、少なくとも３５ｗｔ％など、少なくとも４０ｗｔ％など、少なくとも４５ｗｔ％など、少なくとも５０ｗｔ％などのＨＰＭＣを含む、条項１～４１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
４３．組成物が、６０ｗｔ％以下のＨＰＭＣ、５５ｗｔ％以下など、５０ｗｔ％以下など、４５ｗｔ％以下など、４５ｗｔ％以下など、４０ｗｔ％以下など、３５ｗｔ％以下など、３０ｗｔ％以下など、２５ｗｔ％以下など、２０ｗｔ％以下など、１５ｗｔ％以下など、１０ｗｔ％以下などのＨＰＭＣを含む、条項１～４２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
４４．組成物が、１５～４０ｗｔ％など、２０～３５ｗｔ％のＨＰＭＣなどの、５～６０ｗｔ％の範囲のＨＰＭＣを含む、条項１～４３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
４５．組成物が、シリカをさらに含む、条項１～４４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
４６．シリカが、コロイド無水シリカ、コロイド二酸化シリコーン、コロイド水和シリカ及び疎水性コロイドシリカからなる群から選択される、条項４５に記載の医薬組成物。
４７．組成物が、０.１～５ｗｔ％のシリカ、０.１～２ｗｔ％などの範囲、約０.５ｗｔ％などのシリカを含む、条項４５～４６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
４８．組成物が、滑剤をさらに含む、条項１～４７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
４９．滑剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、パルミチン酸スクロース及びステアリン酸スクロースからなる群から選択される、条項４８に記載の医薬組成物。
５０．滑剤が、ステアリン酸マグネシウムである、条項４８～４９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
５１．組成物が、０.１～２ｗｔ％など、０.７０～１．３ｗｔ％など、約１ｗｔ％の滑剤などの、０.１～５ｗｔ％の滑剤を含む、条項４８～５０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
５２．組成物が、デンプンをさらに含む、条項１～５１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
５３．デンプンが、アルファ化デンプンである、条項５２に記載の医薬組成物。
５４．組成物が、少なくとも１０ｗｔ％のデンプン、少なくとも１５ｗｔ％など、少なくとも２０ｗｔ％など、少なくとも３０ｗｔ％など、少なくとも４０ｗｔ％などを含む、条項１～５３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
５５．組成物が、４５ｗｔ％以下のデンプン、４０ｗｔ％以下など、３５ｗｔ％以下など、３０ｗｔ％以下など、２５ｗｔ％以下など、２０ｗｔ％以下などを含む、条項１～５４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
５６．組成物が、１０～３０ｗｔ％など、１５～２５ｗｔ％など、１０～２０ｗｔ％のデンプンなどの、１０～５０ｗｔ％のデンプンを含む、条項１～５５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
５７．組成物が、セルロースをさらに含む、条項１～５６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
５８．セルロースが、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、シリコン化微結晶セルロース及び粉末セルロースからなる群から選択される、条項５７に記載の医薬組成物。
５９．セルロースが、ＭＣＣである、条項５７～５８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
６０．ＭＣＣが、少なくとも２０μｍ、少なくとも５０μｍなど、少なくとも７５μｍなど、少なくとも１００μｍなど、少なくとも１２５μｍなど、少なくとも１４０μｍなど、少なくとも１５０μｍなど、少なくとも１６０μｍなどの公称粒径を有する、条項５９に記載の医薬組成物。
６１．ＭＣＣが、２００μｍ以下、１９０μｍ以下など、１８０μｍ以下など、１７０μｍ以下など、１６０μｍ以下などの公称粒径を有する、条項５９～６０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
６２．ＭＣＣが、約１５０～約１８０μｍなどの、１４０～２００μｍの範囲の公称粒径を有する、条項５９～６１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
６３．組成物が、少なくとも２０ｗｔ％のセルロース、少なくとも３０ｗｔ％ｍなど、少なくとも４０ｗｔ％など、少なくとも５０ｗｔ％などのセルロースを含む、条項５７～６２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
６４．組成物が、６０ｗｔ％以下のセルロース、５０ｗｔ％以下など、４０ｗｔ％以下など、３０ｗｔ％以下などのセルロースを含む、条項５７～６３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
６５．組成物が、２０～３０ｗｔ％など、３０～４０ｗｔ％など又は５０～６０ｗｔ％のセルロースなどの、２０～６０ｗｔ％のセルロースを含む、条項５７～６２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
６６．組成物が、ラクトース又は糖アルコールをさらに含む、条項１～６５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
６７．ラクトースが、α－ラクトースである、条項６６に記載の医薬組成物。
６８．ラクトースが、一水和物の形態である、条項６６～６７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
６９．糖アルコールが、マンニトールである、条項６６に記載の医薬組成物。
７０．組成物が、５０～６０ｗｔ％のラクトース又は糖アルコールなどの、４０～７０ｗｔ％の範囲のラクトース又は糖アルコールを含む、条項６６～６９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
７１．組成物が、ＧＤＬ、グルコン酸塩、ＨＰＭＣ、デンプン、シリカ及びステアリン酸マグネシウムを含むか、又はそれらからなる、条項１～７０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
７２．組成物が、１０～２５ｗｔ％のＧＤＬ；１５～３０ｗｔ％のＮａＧ；３０～４０ｗｔ％のＨＰＭＣ；１５～４５ｗｔ％のデンプン；０．２５～１．２５ｗｔ％のシリカ；及び０．５～１．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含むか、又はそれらからなる、条項１～７１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
７３．組成物が、１５～２５ｗｔ％のＧＤＬ；２０～３０ｗｔ％のＮａＧ；３０～４０ｗｔ％のＨＰＭＣ；１５～２５ｗｔ％のデンプン；０．２５～１．２５ｗｔ％のシリカ；及び０．５～１．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含むか、又はそれらからなる、条項１～７２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
７４．組成物が、約２０ｗｔ％のＧＤＬ；２４．５ｗｔ％のＮａＧ；３５ｗｔ％のＨＰＭＣ；１９ｗｔ％のデンプン；０．５ｗｔ％のシリカ；及び１ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含むか、又は基本的にそれらからなる、条項１～７３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
７５．ＨＰＭＣが、粘度型１００．０００ｍＰａｓである、条項７４に記載の医薬組成物。
７６．ＨＰＭＣが、２２０８の置換の程度を有する、条項７４～７５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
７７．組成物が、約２０ｗｔ％のＧＤＬ；２４．１ｗｔ％のＮａＧ；３０ｗｔ％のＨＰＭＣ；２４．４ｗｔ％のデンプン；０．５ｗｔ％のシリカ；及び１ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含むか、又は基本的にそれらからなる、条項１～７６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
７８．組成物が、約２０ｗｔ％のＧＤＬ；２４．１ｗｔ％のＮａＧ；３５ｗｔ％のＨＰＭＣ；１９．４ｗｔ％のデンプン；０．５ｗｔ％のシリカ；及び１ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含むか、又は基本的にそれらからなる、条項１～７７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
７９．組成物が、約２０ｗｔ％のＧＤＬ；２４．５ｗｔ％のＮａＧ；３５ｗｔ％のＨＰＭＣ；１９ｗｔ％のデンプン；０．５ｗｔ％のシリカ；及び１ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含むか、又は基本的にそれらからなる、条項１～７８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
８０．組成物が、約２０ｗｔ％のＧＤＬ；２４．５ｗｔ％のＮａＧ；３５ｗｔ％のＨＰＭＣ；１９．２５ｗｔ％のデンプン；０．５ｗｔ％のシリカ；及び０．７５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含むか、又は基本的にそれらからなる、条項１～７９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
８１．組成物が、約２０ｗｔ％のＧＤＬ；２４．５ｗｔ％のＮａＧ；３５ｗｔ％のＨＰＭＣ；１８．７５ｗｔ％のデンプン；０．５ｗｔ％のシリカ；及び１．２５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含むか、又は基本的にそれらからなる、条項１～８０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
８２．組成物が、約２０ｗｔ％のＧＤＬ；２４．５ｗｔ％のＮａＧ；３５ｗｔ％のＨＰＭＣ；１９ｗｔ％のデンプン；０．５ｗｔ％のシリカ；及び１ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含むか、又は基本的にそれらからなる、条項１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
８３．組成物が、約１０ｗｔ％のＧＤＬ；１２．２５ｗｔ％のＮａＧ；３５ｗｔ％のＨＰＭＣ；４１．５ｗｔ％のデンプン；０．５ｗｔ％のシリカ；及び１．２５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含むか、又は基本的にそれらからなる、条項１～８２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
８４．組成物が、約１０ｗｔ％のＧＤＬ；１２．２５ｗｔ％のＮａＧ；３５ｗｔ％のＨＰＭＣ；４１．５ｗｔ％のデンプン；０．５ｗｔ％のシリカ；及び０．７５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含むか、又は基本的にそれらからなる、条項１～８３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
８５．組成物が、約１５ｗｔ％のＧＤＬ；１８．３７５ｗｔ％のＮａＧ；３５ｗｔ％のＨＰＭＣ；３０．１２５ｗｔ％のデンプン；０．５ｗｔ％のシリカ；及び１ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含むか、又は基本的にそれらからなる、条項１～８４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
８６．組成物が、１５～２５ｗｔ％のＧＤＬ；２０～３０ｗｔ％のＮａＧ；４５～６５ｗｔ％のＨＰＭＣ；０．２５～１．２５ｗｔ％のシリカ；及び０．５～１．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含むか、又は基本的にそれらからなる、条項１～８５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
８７．組成物が、約２０ｗｔ％のＧＤＬ；２４．１ｗｔ％のＮａＧ；５４．４ｗｔ％のＨＰＭＣ；０．５ｗｔ％のシリカ；及び１ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含むか、又は基本的にそれらからなる、条項１～８６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
８８．組成物が、１５～２５ｗｔ％のＧＤＬ；２０～３０ｗｔ％のＮａＧ；２５～４０ｗｔ％のＨＰＭＣ；１０～３０ｗｔ％のＭＣＣ；０．２５～１．２５ｗｔ％のシリカ；及び０．５～１．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含むか、又はそれらからなる、条項１～８７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
８９．組成物が、約２０ｗｔ％のＧＤＬ；２４．１ｗｔ％のＮａＧ；３０ｗｔ％のＨＰＭＣ；２４．４ｗｔ％のＭＣＣ；０．５ｗｔ％のシリカ；及び１ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含むか、又は基本的にそれらからなる、条項１～８８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
９０．成分の合計が１００ｗｔ％を超えないという条件である、条項１～８９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
９１．医薬組成物が、２５℃で少なくとも６ヶ月間、又は４０℃で少なくとも６ヶ月間安定である、条項１～９０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
９２．組成物が、さらなる抗真菌剤を含まない、条項１～９１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
９３．抗真菌剤が、ミコナゾール、テルコナゾール、イソコナゾール、フェンチコナゾール、フルコナゾール、ナイスタチン、ケトコナゾール、クロトリマゾール、ブトコナゾール、エコナゾール、チオコナゾール、イトラコナゾール、５－フルオロウラシル（５－ｆｌｕｏｒａｃｉｌ）、及びメトロニダゾールからなる群から選択される、条項９２に記載の医薬組成物。
９４．医薬品としての使用のための条項１～９３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
９５．微生物感染症の治療での使用のための、条項１～９４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
９６．微生物感染症が、泌尿生殖器感染症である、条項９５に記載の使用のための医薬組成物。
９７．微生物感染症が、膣感染症である、条項９５～９６のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
９８．微生物感染症が、真菌感染症、細菌感染症並びに真菌と細菌の混合感染からなる群から選択される、条項９５～９７のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
９９．真菌感染症が、真菌症である、条項９５～９８のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
１００．真菌症が、カンジダ症である、条項９９に記載の使用のための医薬組成物。
１０１．カンジダ症が、外陰部及び膣のカンジダ症又は泌尿生殖器部位のカンジダ症である、条項１００に記載の使用のための医薬組成物。
１０２．細菌感染症が、細菌性膣炎である、条項９８に記載の使用のための医薬組成物。
１０３．真菌感染症が、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・クルセイ、カンジダ・グラブラタ、カンジダ・トロピカリス、トリコフィトン・ベルコーサム、トリコフィトン・ルブルム、トリコフィトン・ビオラセウム、トリコフィトン・トンズランス、ミクロスポルム・カニス、マラセチア及び／又はアスペルギルスからなる群から選択される病原体によって引き起こされる、条項９８に記載の使用のための医薬組成物。
１０４．細菌感染症が、ガードネレラ・バギナリス、クラミジア・トラコマティス、淋菌、トレポネーマ・パリダム（梅毒）、アトポビウム・バジナ（Ａｔｏｐｏｂｉｕｍ ｖａｇｉｎａｅ）、プレボテラ種、モビルンカス種、ペプトストレプトコッカス種、ポルフィロモンス属、マイコプラズマ・ホミニス、バクテロイデス種、ウレアプラズマ・ウレアリチカム、連鎖球菌、腸内細菌科、腸球菌、ブドウ球菌、プロピオニバクテリウム、大腸菌、クレブシエラ、表皮ブドウ球菌、黄色ブドウ球菌、緑膿菌、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｅｔｉｎｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｉｉ）、化膿性連鎖球菌、ストレプトコッカス・アガラクチア、β溶血連鎖球菌群Ｃ及びＧ並びに／又はポルフィロモナス・ジンジバリスからなる群から選択される病原体によって引き起こされる、条項９８に記載の使用のための医薬組成物。
１０５．感染症が、哺乳動物における感染症である、条項９５～１０３のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
１０６．哺乳動物が、ヒトである、条項９５～１０４のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
１０７．哺乳動物が、女性である、条項９５～１０６のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
１０８．女性が、妊娠している、条項９５～１０７のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
１０９．ａ．ＧＤＬ、グルコン酸塩、ＨＰＭＣをふるいにかける工程；
ｂ．ａのふるった成分を混合する工程；及び
ｃ．ｂの粉末混合物を錠剤に圧縮する工程
を含む、条項１～８８のいずれか一項に記載の医薬組成物を製造するための方法。
１１０．
ａ．ＧＤＬ、グルコン酸塩、ＨＰＭＣをふるいにかける工程；
ｂ．ａのふるった成分とふるったシリカを混合する工程；
ｃ．ｂの混合物の一部と滑剤を混合する工程；
ｄ．ｃの混合物をｂの残りの混合物に添加し、混合する工程；及び
ｅ．形成された１０９．ｂ．の粉末混合物を錠剤に圧縮する工程
を含む、請求項１０９に記載の方法。
１１１．形成された錠剤に対する破断力が、少なくとも１０ｋｐである、条項１０９～１１０のいずれか一項に記載の方法。
１１２．錠剤が、８～１２ｍｍの範囲、９～１１ｍｍの範囲など、１０～１０.５ｍｍなどの幅、及び１５～３０ｍｍの範囲、１７～１９ｍｍなど又は２０～３０ｍｍなどの範囲、２２～２７ｍｍの範囲など、２４～２５ｍｍの範囲などの長さの弾丸状である、条項１０９～１１１のいずれか一項に記載の方法。
１１３．錠剤形成工程が、１０.３×２４.４５ｍｍパンチ／ダイセットで圧縮することによって行われる、条項１０９～１１２のいずれか一項に記載の方法。
１１４．微生物感染症の治療のための方法であって、それを必要とする対象に、条項１～８８のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
１１５．微生物感染症の治療のための医薬の製造における、条項１～８８のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【0080】
実施例
実施例１：設計の極限点に基づく製剤
製剤の組成を表１に提供する。得られた錠剤重量が不明であったので、組成物を単にパーセンテージとして与える。目標の錠剤重量は約０．８５ｇであり、錠剤重量が全てのバッチについて類似であるようにした。
実施例１：設計の極限点に基づく製剤
製剤の組成を表１に提供する。得られた錠剤重量が不明であったので、組成物を単にパーセンテージとして与える。目標の錠剤重量は約０．８５ｇであり、錠剤重量が全てのバッチについて類似であるようにした。
【0081】
表１．設計の極限点に基づく製剤。バッチサイズは２０～１００ｇであった。
【表1】
【0082】
混合を、適切な容積のガラス容器のＴｕｒｂｕｌａ Ｔ２Ｆ（タンブリングミキサー）中で行った。まず、ＧＤＬ、ＮａＧ、ＨＰＭＣ、ラクト及びＭＣＣを、混合する前に１．００ｍｍのスクリーンを通してふるいにかけた。その後、シリカを、ビニール袋内で振盪し１．００ｍｍのスクリーンを通してふるいにかけることにより、同様の量のＨＰＭＣと事前に混合し、ミキサー容器中でＭｇＳｔを除く他の粉末に添加した。混合を、３２ｒｐｍで８分間行った。滑剤（ＭｇＳｔ）を、同様の量の８分粉末混合物と事前に混合し、１．００ｍｍを通してふるいにかけ、８分粉末混合物の残りに加え、２２ｒｐｍで２分間混合した。製剤Ｄは例外であり、乳棒を用いて乳鉢内で混合した。
【0083】
粉末混合物を、同じ充填量で回転錠剤プレス（Ｆｅｔｔｅ ５２ｉ）９×１７ｍｍパンチ／ダイ中で、錠剤に圧縮した。製剤の密度が異なったので、０．７５～０．９７ｇの重量を、２～１３ｋＮの圧縮力（約１００～１１０ＭＰａに相当する）で得た。
【0084】
この溶解データを、表２にまとめた。溶解試験を、パドル装置（装置２、Ｐｈ．Ｅｕｒ．）を用いて、３７℃で、５０ｍＭの酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）５００ｍＬ中、５０ｒｐｍで行った。ＧＤＬ及びＮａＧの含量を、ＨＰＬＣによって決定し、ＧＤＬとして表した。正規化を行った。すなわち、２４又は４８時間後（レベルに達したとき）に１００％溶解したと想定し、実際の２４時間又は４８時間の値に基づいて前の時点で溶解した割合の計算を行った。
【0085】
表２．正規化した溶解データ、４８時間
【表2】
【0086】
溶解試験は、２０％のＧＤＬ及び低粘度の２０％のＨＰＭＣを用いた製剤Ｄ及び製剤Ｆからの溶解が、製剤Ｇ及びＨ（２０％のＧＤＬ及び２４．１％のＮａＧ、３０％のＨＰＭＣ Ｋ４Ｍ又はＫ２００Ｍ、及び充填剤としてＭＣＣを用いた）と比較して急速であったことを示した。製剤Ｄが水溶性充填剤（Ｌａｃｔ）を含み、製剤Ｆが水不溶性充填剤に含んでいたことが観察される。ＨＰＭＣの粘度が大きく異なる製剤Ｇ及びＨは、同様の溶解プロファイルをもたらした。
【0087】
ＨＰＭＣの高粘性は一般に固形経口剤形の溶解速度を低下させるので、高粘性のＨＰＭＣの種類を、約４８時間の生体内放出時間を目的とするさらなる製剤研究のために選択した。製剤Ｈは、実施例２の原型であった。
【0088】
実施例２：異なる割合のＨＰＭＣとデンプンに基づく製剤
表３の製剤のバッチサイズは、製剤Ｈに基づき５００ｇであった。
表３の製剤のバッチサイズは、製剤Ｈに基づき５００ｇであった。
【0089】
表３．ｇ又は％（括弧内）での、異なる割合のヒプロメロースとデンプンに基づく３つの製剤の完全な組成
【表3】
【0090】
混合を、Ｔｕｒｂｕｌａ Ｔ２Ｆ２Ｌのガラス容器中で行った。まず、ＧＤＬ、ＮａＧ、ＨＰＭＣ及びデンプンを、混合する前に１．００ｍｍのスクリーンを通してふるいにかけた。その後、シリカを、ビニール袋内で振盪し１．００ｍｍスクリーンを通してふるいにかけることにより、同様の量のＨＰＭＣと事前に混合し、ミキサー容器中で他の４種類の粉末に添加した。混合を、３２ｒｐｍで８分間行った。滑剤（ＭｇＳｔ）を、同様の量の８分粉末混合物と事前に混合し、１．００ｍｍを通してふるいにかけ、８分粉末混合物の残りに加え、２２ｒｐｍで２分間混合した。粉末混合物を、パンチ／ダイ９×１７ｍｍの２セットで、Ｆｅｔｔｅ ５２ｉで錠剤に圧縮した。バッチの錠剤重量は、約０．８５ｇと類似するものであった。
【0091】
錠剤の技術特性を、表４に表示する。粉砕性を、欧州薬局方２．９．７．コートされていない錠剤の粉砕性に従って試験した。平均重量は、製剤の嵩密度の影響を受けたが、実際の圧縮力で圧縮された錠剤に関する技術的特性は、許容可能であった。
【0092】
表４．実際の圧縮力での錠剤の技術的特性
【表4】
【0093】
溶解データを、表５にまとめる。溶解試験を、実施例１と同様に行った。
【0094】
表５．正規化した溶解データ、２４時間
【表5】
【0095】
製剤Ｈ（表３）に基づく製剤Ｉは、ＭＣＣをデンプンに置き換えたが、製剤Ｋ（デンプンを含まない）と比較して溶解速度のわずかな低下を示した（表５）。製剤Ｋは、他の２つの製剤よりも劣る流れを示した。
【0096】
実施例３：低粘度ＨＰＭＣの影響に基づく製剤
製剤における低粘度ＨＰＭＣの影響を、２つの製剤で研究した。バッチサイズは、６００ｇの粉末混合物であった。
製剤における低粘度ＨＰＭＣの影響を、２つの製剤で研究した。バッチサイズは、６００ｇの粉末混合物であった。
【0097】
表６．ｇ及び割合（括弧内）での製剤
【表6】
【0098】
混合を、Ｔｕｒｂｕｌａ Ｔ２Ｆ２Ｌのガラス容器中で行った。まず、ＧＤＬ、ＮａＧ、ＨＰＭＣ及びデンプンを、混合する前に１．００ｍｍのスクリーンを通してふるいにかけた。その後、シリカを、ビニール袋内で振盪し１．００ｍｍのスクリーンを通してふるいにかけることにより、同様の量のＨＰＭＣと事前に混合し、ミキサー容器中で他の４種類の粉末に添加した。混合を、３２ｒｐｍで８分間行った。
【0099】
滑剤（ＭｇＳｔ）を、同様の量の８分粉末混合物と事前に混合し、１．００ｍｍを通してふるいにかけ、８分粉末混合物の残りに加え、２２ｒｐｍで２分間混合した。
【0100】
粉末混合物を、パンチ／ダイ９×１７ｍｍの２セットで、Ｆｅｔｔｅ ５２ｉで錠剤に圧縮した。錠剤重量は、両方のバッチについて約０．８５ｇで類似であるようにした。主な圧縮力の設定値は、１８ｋＮであった。
【0101】
溶解試験を、実施例１と同様に行った。技術特性を、実施例２に記載したとおりに決定した。
【0102】
表７．正規化した溶解データ
表８．技術特性
【表7】
【表8】
【0103】
製剤Ｌ（１５ｍＰａｓ粘度の種類のＨＰＭＣ）は、許容可能な技術的特性（破断力及び粉砕性）の錠剤を得るために非常に高圧（３２ｋＮ）で圧縮する必要があったが、溶解は急速であった（表７）。製剤Ｍ（１００ｍＰａｓの種類のＨＰＭＣ）の溶解は、製剤Ｌよりも遅かったが、２００ ０００ｍＰａｓの種類のＨＰＭＣの製剤Ｊよりも速かった。製剤Ｍの技術的特性（破断力及び粉砕性）は、許容可能であった（表８）。そこで、低粘度の種類のＨＰＭＣを製剤に含める場合には、種類Ｋ１００が選択される。
【0104】
実施例４：薬物物質の濃度の影響に基づく製剤
膣錠剤に対する薬物物質濃度（すなわち、ＧＤＬ及びＮａＧの合計）、低粘度から高粘度のＨＰＭＣの割合、アルファ化デンプンの濃度、及び滑剤濃度の影響を、一部実施要因計画で検討した。使用した製剤を、表９に表示する。種類Ｋ１００（１００ｍＰａｓ）及びＫ１００Ｍ（１０００００ｍＰａｓ）のヒプロメロースを、採用した。高粘度ＨＰＭＣ Ｋ２００Ｍ（２００ ０００ｍＰａｓ）を、Ｋ１００Ｍに変えた。バッチサイズは、５００ｇであった。
膣錠剤に対する薬物物質濃度（すなわち、ＧＤＬ及びＮａＧの合計）、低粘度から高粘度のＨＰＭＣの割合、アルファ化デンプンの濃度、及び滑剤濃度の影響を、一部実施要因計画で検討した。使用した製剤を、表９に表示する。種類Ｋ１００（１００ｍＰａｓ）及びＫ１００Ｍ（１０００００ｍＰａｓ）のヒプロメロースを、採用した。高粘度ＨＰＭＣ Ｋ２００Ｍ（２００ ０００ｍＰａｓ）を、Ｋ１００Ｍに変えた。バッチサイズは、５００ｇであった。
【0105】
表９．製剤Ｎ～Ｔの組成（％）
【表9】
【0106】
混合を、実施例３と同様の方法で行った。錠剤を、約０．８ｇの意図した重量で、１８ｋＮ（約１５０ＭＰａに相当する）の圧力で９×１７ｍｍの楕円形のパンチによる回転プレスで圧縮した。
【0107】
許容可能な技術的特性－破断力８．２～１２．２ｋｐ、粉砕性０．２８～０．４４％、ＲＳＤ ０．８～１．８％として表される投与単位の均一性、を有する錠剤が、全ての製剤について得られた。
【0108】
実施例１と同じ溶解試験の手順を用いたが、ＧＤＬ及びＮａＧの含量を、ＵＰＬＣによって決定し、ＧＤＬとして表した。
【0109】
溶解結果は類似していたが、低レベルの薬物物質、高レベルの高粘度ＨＰＭＣ、高レベルのデンプン及び高レベルの滑剤を有する製剤Ｎは、予想通りやや遅かった（表１０）。
【0110】
表１０．正規化した溶解結果、２～２４時間
【表10】
【0111】
溶解プロファイル及び技術的特性を考慮して、製剤Ｐを、精製のために選択した。製剤Ｐの、わずかなものである滑剤及びデンプン濃度の変更を、製剤Ｃとして選択した（表１１）。
【0112】
実施例５：溶解速度に対する圧縮力からの影響
製剤Ｃを、７００ｇのバッチサイズで生成した。それ以外混合は、計画のバッチと同様であった。錠剤圧縮を、１８～２４ｋＮで行った。
製剤Ｃを、７００ｇのバッチサイズで生成した。それ以外混合は、計画のバッチと同様であった。錠剤圧縮を、１８～２４ｋＮで行った。
【0113】
表１１．組成、％
【表11】
【0114】
錠剤の技術的特性は主に、一部実施要因計画において１８ｋＮに固定された圧縮力の影響を受ける。圧縮力の影響を、製剤Ｐ及びＣについて別々に試験した。
【0115】
溶解速度に対する圧縮力からの影響を、製剤Ｃ及びＰについて試験した。溶解試験を、実施例１に記載される同じ方法で実施した。
【0116】
表１２．正規化した溶解データ、２～２４時間
【表12】
【0117】
表１２からのデータは、溶解が１８～１９ｋＮで圧縮した製剤Ｃ及びＰの錠剤について、並びに２４ｋＮで圧縮した製剤Ｃの錠剤について類似していたことを示す。錠剤の技術的特性は、許容可能であった。そのため、溶解は、許容可能な技術的な錠剤特性を与える通常の圧縮力により影響されなかった。
【0118】
実施例６：シングルパンチの錠剤機の１０．３×２４．５ｍｍパンチ
約１．５ｇの重量を有する錠剤が望まれ、それは、利用可能な回転錠剤プレスで使用できなかった寸法でダイ／パンチセットを必要とした。１０．３×２４．５ｍｍのパンチ／ダイセットを、シングルパンチ錠剤機用に調達した。この装置を、臨床試験及び安定性研究のための錠剤の生成に用いた。同時に、バッチサイズを１．８ｋｇに増加させた（製剤Ａ）。製剤Ａのサイズ７００ｇの粉末混合物のバッチを、製剤Ａの前に１０．３×２４．５ｍｍのツールで製造した。表１３の溶解データは、１０．３×２４．５ｍｍの弾丸形の錠剤の溶解プロファイルが９×１７ｍｍの楕円形錠剤と類似していたことを示す。
約１．５ｇの重量を有する錠剤が望まれ、それは、利用可能な回転錠剤プレスで使用できなかった寸法でダイ／パンチセットを必要とした。１０．３×２４．５ｍｍのパンチ／ダイセットを、シングルパンチ錠剤機用に調達した。この装置を、臨床試験及び安定性研究のための錠剤の生成に用いた。同時に、バッチサイズを１．８ｋｇに増加させた（製剤Ａ）。製剤Ａのサイズ７００ｇの粉末混合物のバッチを、製剤Ａの前に１０．３×２４．５ｍｍのツールで製造した。表１３の溶解データは、１０．３×２４．５ｍｍの弾丸形の錠剤の溶解プロファイルが９×１７ｍｍの楕円形錠剤と類似していたことを示す。
【0119】
表１３．正規化した溶解データ
【表13】
【0120】
実施例７：生体適合性と安定性研究のための組成
製剤Ａのバッチサイズは、１８００ｇの粉末混合物であった。バッチの調合及び組成を、表１４にまとめる。
製剤Ａのバッチサイズは、１８００ｇの粉末混合物であった。バッチの調合及び組成を、表１４にまとめる。
【0121】
表１４．製剤Ａのバッチの調合及び組成（生体適合性と安定性研究）
【表14】
【0122】
混合を、Ｔｕｒｂｕｌａ Ｔ１０Ｂ（タンブリングミキサー）、ステンレス鋼の６Ｌの容器で行った。ＧＤＬ、ＮａＧ、ＨＰＭＣ及びデンプンを、１．００ｍｍのスクリーンを通してふるいにかけた。シリカを、ビニール袋内で振盪し１．００ｍｍスクリーンを通してふるいにかけることにより、同様の量のＨＰＭＣと事前に混合し、ミキサー容器中で他の４種類の粉末に添加した。混合を、３２ｒｐｍで８分間行った。ＭｇＳｔを、同様の量の８分粉末混合物と事前に混合し、１．００ｍｍを通してふるいにかけ、８分粉末混合物の残りに加え、２３ｒｐｍで２分間混合した。
【0123】
粉末混合物を、Ｋｏｒｓｃｈ ＥＫ－０（シングルパンチ錠剤プレス）で、弾丸状の１０．３×２４．５ｍｍの錠剤に圧縮した。許容可能な粉砕性（０．３％）及び破断力（１７～１８ｋｐ）の１．５ｇの重量の錠剤が、得られた。
【0124】
溶解試験を、実施例２と同様に行った。溶解結果を、表１５に提示する。
【0125】
表１５．正規化した溶解データ、溶解した割合（％）
【表15】
【0126】
この実施例は、安定でかつ生体適合性であるＧＤＬ、ＮａＧ及びＨＰＭＣを含む錠剤の調製を実証する。
【0127】
実施例８：異なる充填剤に基づく製剤
ＨＰＭＣ粘度の影響、及び充填剤の種類を、一部実施要因計画で検討した。使用した製剤を、表１６に表示する。
ＨＰＭＣ粘度の影響、及び充填剤の種類を、一部実施要因計画で検討した。使用した製剤を、表１６に表示する。
【0128】
表１６．割合（％）での組成
【表16】
【0129】
錠剤の技術特性を、表１７に表示する。粉砕性を、欧州薬局方２．９．７．コートされていない錠剤の粉砕性に従って試験した。
【0130】
表１７．技術特性
【表17】
【0131】
製剤Ｕ～Ｙは、適切な技術的特性を有する錠剤をもたらした。
【0132】
溶解データを、表１８にまとめる。溶解試験を、実施例１と同じ方法で行った。
【0133】
表１８．正規化した溶解データ、２４時間
【表18】
【0134】
マンニトールを含む製剤は、ＭＣＣを含む対応する組成物よりも接着性が低かった。さらに、ＭＣＣは、マンニトールよりも優れた結合特性を有することが分かった。
【0135】
ＨＰＭＣ １００ｍＰａｓを含む組成物は、ＨＰＭＣ ４０００ｍＰａｓを含む対応する組成物よりもより迅速に溶解された。
【0136】
実施例８における試験製剤のうち、製剤Ｕ及びＶは、１日１回の投与に最も適している。
【0137】
実施例９：製剤Ｕ及びＶに基づく製剤
ＨＭＰＣ、ＭＣＣ及び滑剤の濃度の影響を、調べた。使用した製剤を、表１９に表示する。
ＨＭＰＣ、ＭＣＣ及び滑剤の濃度の影響を、調べた。使用した製剤を、表１９に表示する。
【0138】
表１９．割合（％）での組成
【表19】
【0139】
錠剤の技術特性を、表２０に表示する。粉砕性を、欧州薬局方２．９．７．コートされていない錠剤の粉砕性に従って試験した。
【0140】
表２０．技術特性
【表20】
【0141】
製剤Ｕ～Ｙは、適切な技術的特性を有する錠剤をもたらした。
【0142】
溶解データを、表２１にまとめる。溶解試験を、実施例１と同じ方法で行った。
【0143】
表２１．正規化した溶解データ、２４時間
【表21】
【0144】
実施例１０：製剤Ａの膣錠剤の溶解のための流体モデル
膣流体モデル（図１）は、蒸留水（約１Ｌ）を有する貯留槽、ペリスタポンプ、ガラスカラム（内径３０ｍｍ、高さ１３０ｍｍ）及び画分コレクターからなる。水は、通常の圧力下で毎分０．１ｍＬの速度でガラスカラムにポンプで送られる。子宮頸部分泌物の推定量は、０．５１ｍＬである［Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，Ｃ．；Ｐａｕｌ，Ｋ．；Ａｇｎｅｗ，Ｋ．；Ｇａｕｓｓｍａｎ，Ｒ．；Ｃｏｏｍｂｓ，Ｒ．Ｗ．；Ｈｉｔｔｉ，Ｊ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ２０１１，４９，７３５］。膣粘膜をシミュレートするために、膣錠剤を、人工スポンジ（再生セルロースから作られたＷｅｔｔｅｘ（登録商標）、高さ５０ｍｍ）で包む。ガラスカラムを、６０ｍｍの距離で赤外線ヒーター（２２０Ｖ、６０Ｗ）で加熱して、３５℃のコア温度を得る。流体を、画分あたり６０分に設定した画分コレクターを用いて収集する。製剤Ａ、Ｕ、Ｘ、Ｖ、Ｚ１及びＺ５の膣錠剤を、独立実験で試験した（図２）。各画分のｐＨを、ｐＨ電極によって測定した。結果は、ｐＨの低下によって示されるように、活性物質が、効率的な用量を与えるように放出されることを示す。
膣流体モデル（図１）は、蒸留水（約１Ｌ）を有する貯留槽、ペリスタポンプ、ガラスカラム（内径３０ｍｍ、高さ１３０ｍｍ）及び画分コレクターからなる。水は、通常の圧力下で毎分０．１ｍＬの速度でガラスカラムにポンプで送られる。子宮頸部分泌物の推定量は、０．５１ｍＬである［Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，Ｃ．；Ｐａｕｌ，Ｋ．；Ａｇｎｅｗ，Ｋ．；Ｇａｕｓｓｍａｎ，Ｒ．；Ｃｏｏｍｂｓ，Ｒ．Ｗ．；Ｈｉｔｔｉ，Ｊ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ２０１１，４９，７３５］。膣粘膜をシミュレートするために、膣錠剤を、人工スポンジ（再生セルロースから作られたＷｅｔｔｅｘ（登録商標）、高さ５０ｍｍ）で包む。ガラスカラムを、６０ｍｍの距離で赤外線ヒーター（２２０Ｖ、６０Ｗ）で加熱して、３５℃のコア温度を得る。流体を、画分あたり６０分に設定した画分コレクターを用いて収集する。製剤Ａ、Ｕ、Ｘ、Ｖ、Ｚ１及びＺ５の膣錠剤を、独立実験で試験した（図２）。各画分のｐＨを、ｐＨ電極によって測定した。結果は、ｐＨの低下によって示されるように、活性物質が、効率的な用量を与えるように放出されることを示す。
【0145】
実施例１１：安定性試験
製剤Ａの錠剤を、蓋つき箔（アルミニウム）としてＴｅｋｎｉｌｉｄ（登録商標）１２５０及びＴｅｋｎｉｆｌｅｘ（登録商標）ＶＰＯＡ １０３００（ＰＶＣ／ＥＶＯＨ／ＡＣＬＡＲ）からなるブリスター材料にパッケージ化した。ブリスター中の製剤Ａの安定性を、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの条件での技術的安定性試験で評価した。製剤の安定性を１、３、６及び１２ヶ月観察した。表２２及び２３を参照されたい。製剤Ａ錠剤の３つのバッチも、ＧＭＰ条件下で生成し、安定性が、少なくとも１２ヶ月間、全３つのバッチについて確認された（データ示さず）。
製剤Ａの錠剤を、蓋つき箔（アルミニウム）としてＴｅｋｎｉｌｉｄ（登録商標）１２５０及びＴｅｋｎｉｆｌｅｘ（登録商標）ＶＰＯＡ １０３００（ＰＶＣ／ＥＶＯＨ／ＡＣＬＡＲ）からなるブリスター材料にパッケージ化した。ブリスター中の製剤Ａの安定性を、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの条件での技術的安定性試験で評価した。製剤の安定性を１、３、６及び１２ヶ月観察した。表２２及び２３を参照されたい。製剤Ａ錠剤の３つのバッチも、ＧＭＰ条件下で生成し、安定性が、少なくとも１２ヶ月間、全３つのバッチについて確認された（データ示さず）。
【0146】
表２２．アッセイ（予想含量の割合（％））
【表22】
【0147】
表２３．重量増加（最初に対する割合（％））
【表23】
【0148】
全ての分析について、製剤Ａは許容範囲内、すなわち９０～１１０％であることが判明した。
【0149】
実施例１２：製剤Ａの細胞傷害性試験
グルコノ－デルタ－ラクトンは、哺乳動物においてペントースリン酸サイクルを介するグルコース代謝の通常の中間体である。人間に対するいくつかの研究が、毒性の徴候のないＧＤＬの３ｇ～５０ｇの経口用量を用いて行われた。調査された研究は、ＧＤＬ、又はＤグルコン酸又はそのマグネシウム、カリウム、カルシウム、若しくはナトリウム塩の発がん性、催奇性、又は遺伝毒性に関する証拠を示さなかった。加えて、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）と世界保健機関（ＷＨＯ）の両方の国際化学物質安全性計画（ＩＣＰＳ）が、安全な食品添加物としてＧＤＬを承認している。［国際化学物質安全性計画（ＩＣＰＳ）。グルコノ－デルタ－ラクトンとグルコン酸のカルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウム塩（Ｇｌｕｃｏｎｏ－Ｄｅｌｔａ－Ｌａｃｔｏｎｅ ａｎｄ ｔｈｅ Ｃａｌｃｉｕｍ，Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ，Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ，ａｎｄ Ｓｏｄｉｕｍ Ｓａｌｔｓ ｏｆ Ｇｌｕｃｏｎｉｃ Ａｃｉｄ） １９９９；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｎｃｈｅｍ．ｏｒｇ／ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／ｊｅｃｆａ／ｊｅｃｍｏｎｏ／ｖ０４２ｊｅ１２．ｈｔｍから利用可能である；米国食品医薬品局、２１ＣＦＲ１８４．１３１８］。
グルコノ－デルタ－ラクトンは、哺乳動物においてペントースリン酸サイクルを介するグルコース代謝の通常の中間体である。人間に対するいくつかの研究が、毒性の徴候のないＧＤＬの３ｇ～５０ｇの経口用量を用いて行われた。調査された研究は、ＧＤＬ、又はＤグルコン酸又はそのマグネシウム、カリウム、カルシウム、若しくはナトリウム塩の発がん性、催奇性、又は遺伝毒性に関する証拠を示さなかった。加えて、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）と世界保健機関（ＷＨＯ）の両方の国際化学物質安全性計画（ＩＣＰＳ）が、安全な食品添加物としてＧＤＬを承認している。［国際化学物質安全性計画（ＩＣＰＳ）。グルコノ－デルタ－ラクトンとグルコン酸のカルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウム塩（Ｇｌｕｃｏｎｏ－Ｄｅｌｔａ－Ｌａｃｔｏｎｅ ａｎｄ ｔｈｅ Ｃａｌｃｉｕｍ，Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ，Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ，ａｎｄ Ｓｏｄｉｕｍ Ｓａｌｔｓ ｏｆ Ｇｌｕｃｏｎｉｃ Ａｃｉｄ） １９９９；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｎｃｈｅｍ．ｏｒｇ／ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／ｊｅｃｆａ／ｊｅｃｍｏｎｏ／ｖ０４２ｊｅ１２．ｈｔｍから利用可能である；米国食品医薬品局、２１ＣＦＲ１８４．１３１８］。
【0150】
細胞傷害性試験
製剤Ａの細胞傷害性作用を、アガロースにより重ね合わせたＬ９２９細胞と少なくとも２４時間、間接的に接触させて試験品をインキュベートしニュートラルレッドで染色して分析した。脱色指数と溶解指数を、それぞれ脱色領域の大きさと試験品の周り及び下の溶解した細胞数に応じて、顕微鏡により決定した。細胞応答を、脱色指数／溶解指数として記録し、０～３のスケールで等級付けした。
製剤Ａの細胞傷害性作用を、アガロースにより重ね合わせたＬ９２９細胞と少なくとも２４時間、間接的に接触させて試験品をインキュベートしニュートラルレッドで染色して分析した。脱色指数と溶解指数を、それぞれ脱色領域の大きさと試験品の周り及び下の溶解した細胞数に応じて、顕微鏡により決定した。細胞応答を、脱色指数／溶解指数として記録し、０～３のスケールで等級付けした。
【0151】
試験前に、試験品を細かく粉砕した。陰性対照及び陽性対照として、高密度ポリエチレン材料及び０．１％の亜鉛－ジエチルジチオカルバメート（ＺＤＥＣ）ポリウレタンフィルムを、それぞれ用いた。各組織培養皿を、試験品の２つの試料、１つの陰性対照及び１つの陽性対照で処理した。３つの培養皿を、並行して処理した。インキュベーション期間後に、試料の周り及び下の細胞を、倒立顕微鏡で分析した。
【0152】
結果
細胞傷害性試験の結果を、以下の表に示す。
細胞傷害性試験の結果を、以下の表に示す。
【0153】
表２４．脱色指数
【表24】
【0154】
表２５．溶解指数
【表25】
【0155】
表２６．細胞傷害性の解釈
【表26】
【0156】
結論
試験品（製剤Ａ）を、軽度～中程度の細胞傷害性として分類した。対照は、研究の妥当性を確認した。
試験品（製剤Ａ）を、軽度～中程度の細胞傷害性として分類した。対照は、研究の妥当性を確認した。
【0157】
実施例１３：感作試験
局所リンパ節アッセイ（ＬＬＮＡ）は、皮膚感作試験品の特定方法であり、マウスにおいて曝露部位（耳の背側）を排出するリンパ節（耳介リンパ節）から分離されたリンパ球の増殖を測定する。リンパ球増殖を、３Ｈメチルチミジンの取り込みを決定することによって測定する。製剤Ａを、ＩＳＯ １０９９３－１２に従って、２つの異なる媒体：生理食塩水０．９％のＮａＣｌ（極性抽出媒体）及びアセトン／オリーブオイル４：１（ｖ／ｖ）（非極性抽出媒体）を用いて抽出した［ＩＳＯ １０９９３－１２：２０１２「医療機器の生物学的評価－第１２部：試料調製及び参照物質（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｄｉｃａｌ ｄｅｖｉｃｅｓ－Ｐａｒｔ １２：Ｓａｍｐｌｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｍａｔｅｒｉａｌｓ）」］。
局所リンパ節アッセイ（ＬＬＮＡ）は、皮膚感作試験品の特定方法であり、マウスにおいて曝露部位（耳の背側）を排出するリンパ節（耳介リンパ節）から分離されたリンパ球の増殖を測定する。リンパ球増殖を、３Ｈメチルチミジンの取り込みを決定することによって測定する。製剤Ａを、ＩＳＯ １０９９３－１２に従って、２つの異なる媒体：生理食塩水０．９％のＮａＣｌ（極性抽出媒体）及びアセトン／オリーブオイル４：１（ｖ／ｖ）（非極性抽出媒体）を用いて抽出した［ＩＳＯ １０９９３－１２：２０１２「医療機器の生物学的評価－第１２部：試料調製及び参照物質（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｄｉｃａｌ ｄｅｖｉｃｅｓ－Ｐａｒｔ １２：Ｓａｍｐｌｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｍａｔｅｒｉａｌｓ）」］。
【0158】
抽出物の局所適用を、３日間連続して１日１回行い、試験群あたり５匹のマウスを用いた。最初の局所適用治療の５日後、全てのマウスに３Ｈ－メチルチミジンを静脈内に投与し、マウスをその５時間後に屠殺した。排出する「耳介リンパ節」からのリンパ節細胞を、各動物からプールした（動物あたり２つのリンパ節）。その後、３Ｈメチルチミジン取り込みを、測定し、対照群動物について記録されたもの（刺激指数）と比較した、試験群動物のリンパ節あたり１分あたりの崩壊数（ＤＰＭ／節）及びリンパ節細胞への３Ｈ－メチルチミジンの取り込み率として表した。背景の値を減算した。試験品の抽出物が、対照群動物のリンパ節について記録されたもの（３．０以上の刺激指数）と比較して試験群動物のリンパ節細胞への３Ｈ－メチルチミジン取り込みに３倍以上の増加をもたらした場合に、物質を、ＬＬＮＡの「感作物質」とみなす。
【0159】
結果
極性試験品抽出物について、対照群動物について記録されたもの（刺激指数）と比較して、試験群動物のリンパ節細胞への３Ｈ－メチルチミジン取り込みの比率は、１．２であった。非極性試験品抽出物について、対照群動物について記録されたもの（刺激指数）と比較して、試験群動物のリンパ節細胞への３Ｈ－メチルチミジン取り込みの比率は、１．３であった。全ての動物は、研究全体を通して、最大２ｇの体重減少を含む、予想される体重増加を示した。全ての動物は、臨床徴候を示すことなく、試験期間を通して生存した。極性のならびに非極性の陽性対照物質は、試験システムの信頼性を確認する３の刺激指数を超えた。
極性試験品抽出物について、対照群動物について記録されたもの（刺激指数）と比較して、試験群動物のリンパ節細胞への３Ｈ－メチルチミジン取り込みの比率は、１．２であった。非極性試験品抽出物について、対照群動物について記録されたもの（刺激指数）と比較して、試験群動物のリンパ節細胞への３Ｈ－メチルチミジン取り込みの比率は、１．３であった。全ての動物は、研究全体を通して、最大２ｇの体重減少を含む、予想される体重増加を示した。全ての動物は、臨床徴候を示すことなく、試験期間を通して生存した。極性のならびに非極性の陽性対照物質は、試験システムの信頼性を確認する３の刺激指数を超えた。
【0160】
結論
本研究の条件下で、製剤Ａは、極性と非極性の両方の試験品抽出物の刺激指数が３の刺激指数を下回っていたため、感作として特定される応答を引き起さなかった。
本研究の条件下で、製剤Ａは、極性と非極性の両方の試験品抽出物の刺激指数が３の刺激指数を下回っていたため、感作として特定される応答を引き起さなかった。
【0161】
実施例１４：刺激試験
製剤Ａが膣組織に刺激を与える可能性を、アルビノウサギで調査した。製剤Ａを、ＩＳＯ １０９９３－１２に従って、生理食塩水０．９％のＮａＣｌで抽出した［ＩＳＯ １０９９３－１２：２０１２「医療機器の生物学的評価－第１２部：試料調製及び参照物質（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｄｉｃａｌ ｄｅｖｉｃｅｓ － Ｐａｒｔ １２： Ｓａｍｐｌｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｍａｔｅｒｉａｌｓ）」］。試験品抽出物の上清を、動物に適用した。抽出媒体を、３匹の動物に対する対照として用いた。試験品抽出物を、膣に直接導入される注射器付きの柔軟なプラスチック製の先端がとがっていないカニューレを用いて、３匹の動物に適用した。手順を、５日間連続して、２４±２時間の間隔で繰り返した。
製剤Ａが膣組織に刺激を与える可能性を、アルビノウサギで調査した。製剤Ａを、ＩＳＯ １０９９３－１２に従って、生理食塩水０．９％のＮａＣｌで抽出した［ＩＳＯ １０９９３－１２：２０１２「医療機器の生物学的評価－第１２部：試料調製及び参照物質（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｄｉｃａｌ ｄｅｖｉｃｅｓ － Ｐａｒｔ １２： Ｓａｍｐｌｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｍａｔｅｒｉａｌｓ）」］。試験品抽出物の上清を、動物に適用した。抽出媒体を、３匹の動物に対する対照として用いた。試験品抽出物を、膣に直接導入される注射器付きの柔軟なプラスチック製の先端がとがっていないカニューレを用いて、３匹の動物に適用した。手順を、５日間連続して、２４±２時間の間隔で繰り返した。
【0162】
臨床観察
最初の適用の２４±２時間後及び各治療の直前に、膣の開口部及び会陰の外観を、観察し、分泌（段階０～３）、紅斑（段階０～４）及び浮腫（段階０～４）の徴候について記録した。さらに、動物を、毒性の臨床的徴候について観察した。
最初の適用の２４±２時間後及び各治療の直前に、膣の開口部及び会陰の外観を、観察し、分泌（段階０～３）、紅斑（段階０～４）及び浮腫（段階０～４）の徴候について記録した。さらに、動物を、毒性の臨床的徴候について観察した。
【0163】
肉眼での評価
最後の適用の２４±２時間後に、膣全体を、解剖し、縦方向に開き、刺激の徴候、組織及び壊死の上皮層への傷害について肉眼で調べた。紅斑及び浮腫を、０～４の段階のスコア化システムに従って記録した。その後、膣の全ての部分と周囲の組織を、さらなる組織病理学的検査のために、４％中性緩衝ホルムアルデヒドで固定した。
最後の適用の２４±２時間後に、膣全体を、解剖し、縦方向に開き、刺激の徴候、組織及び壊死の上皮層への傷害について肉眼で調べた。紅斑及び浮腫を、０～４の段階のスコア化システムに従って記録した。その後、膣の全ての部分と周囲の組織を、さらなる組織病理学的検査のために、４％中性緩衝ホルムアルデヒドで固定した。
【0164】
病理組織学的評価
組織に対する刺激の影響を、上皮、白血球浸潤、血管閉塞及び浮腫について、０～４段階分けシステムに従って段階分けした。
組織に対する刺激の影響を、上皮、白血球浸潤、血管閉塞及び浮腫について、０～４段階分けシステムに従って段階分けした。
【0165】
試験群中の全ての動物についての顕微鏡評価の段階を追加し、合計を観測数で割って、試験群平均を得た。対照グループに対して同じ手順を行った。対照群平均を試験群平均から差し引いて、刺激指数を得た（表２５）。
【0166】
表２７．刺激指数
【表27】
【0167】
結果
臨床観察
最初の適用の２４時間後及び各治療の前に、膣の開口部及び会陰の外観を、観察し、分泌、紅斑及び浮腫の徴候について記録した。いずれの動物も、過剰な分泌、紅斑、焼痂及び／又は浮腫を示さなかった。刺激の徴候は見つからなかった。毒性の徴候は記録されなかった。
臨床観察
最初の適用の２４時間後及び各治療の前に、膣の開口部及び会陰の外観を、観察し、分泌、紅斑及び浮腫の徴候について記録した。いずれの動物も、過剰な分泌、紅斑、焼痂及び／又は浮腫を示さなかった。刺激の徴候は見つからなかった。毒性の徴候は記録されなかった。
【0168】
肉眼での検査
膣内領域の肉眼での検査では、刺激又は壊死の徴候は見つからなかった。
膣内領域の肉眼での検査では、刺激又は壊死の徴候は見つからなかった。
【0169】
組織病理学的評価
製剤Ａ（試験品）又は抽出媒体（対照品）をニュージーランド白ウサギに５日間連続して毎日膣内に適用した後に、膣又は膣周囲の組織における注目すべき刺激応答の兆候はなかった。この知見は、治療とは無関係であり、生理学的な背景変化を表さなかった。
製剤Ａ（試験品）又は抽出媒体（対照品）をニュージーランド白ウサギに５日間連続して毎日膣内に適用した後に、膣又は膣周囲の組織における注目すべき刺激応答の兆候はなかった。この知見は、治療とは無関係であり、生理学的な背景変化を表さなかった。
【0170】
表２８．顕微鏡所見の個々のスコアと平均スコア
【表28】
【0171】
結論
この実験の条件下で、刺激指数は、０．３３であった。生体内刺激は、刺激又は壊死の徴候が肉眼での評価において観察されなかったことを示した。また、組織病理学的評価では、膣粘膜の刺激の指標はなかった。そのため、試験品の製剤Ａは膣粘膜に刺激作用を示さなかったと結論づけることができる。組織病理学的評価では、局所的な試験品関連の知見はなかった。
この実験の条件下で、刺激指数は、０．３３であった。生体内刺激は、刺激又は壊死の徴候が肉眼での評価において観察されなかったことを示した。また、組織病理学的評価では、膣粘膜の刺激の指標はなかった。そのため、試験品の製剤Ａは膣粘膜に刺激作用を示さなかったと結論づけることができる。組織病理学的評価では、局所的な試験品関連の知見はなかった。
【0172】
実施例１５：細菌性膣炎の治療における臨床性能
ヒト患者における細菌性膣炎の治療における製剤Ａの臨床性能、耐容性及び安全性を、非盲検研究で調べた。細菌性膣炎診断が確認された患者を、以下の基準の４つのうちの少なくとも３つを有すると定義した：
１．薄い、白い、黄色い、均質な分泌
２．顕微鏡観察での糸玉状細胞（上皮細胞の２０％超）
３．４．５超の膣液のｐＨ
４．アルカリ（１０％水酸化カリウム［ＫＯＨ］溶液）を添加した時の生臭い臭気の放出、「すなわち、陽性ウイッフ試験（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｗｈｉｆｆ ｔｅｓｔ）」。
ヒト患者における細菌性膣炎の治療における製剤Ａの臨床性能、耐容性及び安全性を、非盲検研究で調べた。細菌性膣炎診断が確認された患者を、以下の基準の４つのうちの少なくとも３つを有すると定義した：
１．薄い、白い、黄色い、均質な分泌
２．顕微鏡観察での糸玉状細胞（上皮細胞の２０％超）
３．４．５超の膣液のｐＨ
４．アルカリ（１０％水酸化カリウム［ＫＯＨ］溶液）を添加した時の生臭い臭気の放出、「すなわち、陽性ウイッフ試験（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｗｈｉｆｆ ｔｅｓｔ）」。
【0173】
０日目に、細菌性膣炎診断が確認された患者を、研究に含めた。患者は、２日間隔（０、２、４及び６日）に製剤Ａを自己投与し、７日目の臨床治癒率について検査され、上記の基準１、２及び４の全てが無いとして定義される。患者の数及び性質を、表２９に示す。
【0174】
表２９．患者の数（計画され及び分析された）
【表29】
【0175】
表３０．７日目の臨床治癒率の統計解析。ＰＰＡＳ臨床治癒。
【表30】
【0176】
表３１．１４日目と３５日目の再発率の統計解析。完全な分析セット。
【表31】
【0177】
有効性の結果の概要
臨床性能の主要評価項目（ＦＡＳ）：
・３アムセル基準の全てが無いとして定義される製剤Ａの臨床治癒率は、７日目に８１．８％（片側９５％ＣＩ：６３．１％～）であった。すなわち、研究の主要性能目標を満たした。表３０を参照されたい。
臨床性能の副次評価項目（ＦＡＳ）：
・０日目と比較して７日目に、８５．７％の割合はアムセル基準１については陰性で（薄い、白色、黄色、均質な分泌、アムセル基準２については９０．０％（顕微鏡観察での糸玉状細胞（上皮細胞の２０％超）であり、アムセル基準３については８６．４％であった（生臭い臭気の放出、アルカリ［１０％ＫＯＨ溶液］を添加した時の「すなわち、陽性ウイッフ試験」）。
・６９．６％の割合は、０日目と比較して、４日目に３ＢＶ症状（魚臭、熱傷、及び刺激）の合計が低下した。７日目に割合は、７７．３％であった。
・使いやすさの分析は、７日目の患者のアンケートで測定されるように、患者の８７．５％が膣錠剤が使いやすいと同意し、７５．０％が膣錠剤の使用が穏やかであることに気づき、７９．２％が治療の際に臭気がないことに同意し、患者の６２．５％が、治療はシミを生じずかつ滴が垂れないと思ったことを示した。さらに、「あなたは一般的にこの治療をどのように思うか？」という質問に対する応答は、スケールの上限（１［「満足しない」］～１０［「非常に満足した」］のスケールで、中央値：８．０；平均：７．１）の結果を示した。
・再発率は、１４日目に５．６％であった。すなわち、７日目に臨床治癒した１８人中１人の患者が、１４日目に症状の再発を報告した。３５日目までの何らかの再発を報告したさらなる患者はなく、これは３５日目の再発率が同じ５．６％であったことを意味する。表３１を参照されたい。
臨床性能の主要評価項目（ＦＡＳ）：
・３アムセル基準の全てが無いとして定義される製剤Ａの臨床治癒率は、７日目に８１．８％（片側９５％ＣＩ：６３．１％～）であった。すなわち、研究の主要性能目標を満たした。表３０を参照されたい。
臨床性能の副次評価項目（ＦＡＳ）：
・０日目と比較して７日目に、８５．７％の割合はアムセル基準１については陰性で（薄い、白色、黄色、均質な分泌、アムセル基準２については９０．０％（顕微鏡観察での糸玉状細胞（上皮細胞の２０％超）であり、アムセル基準３については８６．４％であった（生臭い臭気の放出、アルカリ［１０％ＫＯＨ溶液］を添加した時の「すなわち、陽性ウイッフ試験」）。
・６９．６％の割合は、０日目と比較して、４日目に３ＢＶ症状（魚臭、熱傷、及び刺激）の合計が低下した。７日目に割合は、７７．３％であった。
・使いやすさの分析は、７日目の患者のアンケートで測定されるように、患者の８７．５％が膣錠剤が使いやすいと同意し、７５．０％が膣錠剤の使用が穏やかであることに気づき、７９．２％が治療の際に臭気がないことに同意し、患者の６２．５％が、治療はシミを生じずかつ滴が垂れないと思ったことを示した。さらに、「あなたは一般的にこの治療をどのように思うか？」という質問に対する応答は、スケールの上限（１［「満足しない」］～１０［「非常に満足した」］のスケールで、中央値：８．０；平均：７．１）の結果を示した。
・再発率は、１４日目に５．６％であった。すなわち、７日目に臨床治癒した１８人中１人の患者が、１４日目に症状の再発を報告した。３５日目までの何らかの再発を報告したさらなる患者はなく、これは３５日目の再発率が同じ５．６％であったことを意味する。表３１を参照されたい。
【0178】
安全性評価の概要
曝露の程度
合計で、２４人の患者（１００％）が、この研究で研究治療を受けた。投与について尋ねられた時の患者からの情報に基づいて、患者の９５％超が、この研究の全ての計画された時点（０、２、４及び６日）で製品を投与したと述べた。
曝露の程度
合計で、２４人の患者（１００％）が、この研究で研究治療を受けた。投与について尋ねられた時の患者からの情報に基づいて、患者の９５％超が、この研究の全ての計画された時点（０、２、４及び６日）で製品を投与したと述べた。
【0179】
ベースライン（０日）では、平均（ＳＤ）のｐＨは、５．３２（０．５０）であり、７日目の平均（ＳＤ）のｐＨは、４．８４（１．０３）であった。フォローアップ評価においてより低い膣ｐＨは、適切な放出の指標である。
【0180】
有害事象の概要
合計で、３４のＡＥが、この研究で１８人の患者（７５％）によって報告された。この研究には死又はＳＡＥはなかった。
合計で、３４のＡＥが、この研究で１８人の患者（７５％）によって報告された。この研究には死又はＳＡＥはなかった。
【0181】
最も一般的なＡＥ（好ましい用語）は、頭痛（１０人の患者において１３の事象、４１．７％）と月経困難症（３人の患者において３つの事象、１２．５％）であった。
【0182】
この研究で生じた３４のＡＥのうち、６つのＡＥが、研究手順に関連しているか、又は関連している可能性があると判断され、５つのＡＥが、治験装置に関連しているか、又は関連している可能性があると判断された。
【0183】
ほとんどのＡＥは、軽度から中程度のものであった。２人の患者において２つの重症なＡＥ（８．３％）：発熱と扁桃周囲膿瘍があった。
【0184】
全体的な結論
・研究の主な目的が達成され、そのため、この研究は、製剤Ａの臨床性能と良好な安全性／耐容性のプロファイルの両方の証拠を提供した。
・臨床治療率は高く、安全上の懸念は特定されず、製剤Ａは十分に耐容性があり、治験装置／製剤Ａ又は治験手順に関連する可能性があるとして評価されたＡＥはほとんど報告されなかった。この研究中に、ＳＡＥ又は装置の欠陥は報告されなかった。
・研究の主な目的が達成され、そのため、この研究は、製剤Ａの臨床性能と良好な安全性／耐容性のプロファイルの両方の証拠を提供した。
・臨床治療率は高く、安全上の懸念は特定されず、製剤Ａは十分に耐容性があり、治験装置／製剤Ａ又は治験手順に関連する可能性があるとして評価されたＡＥはほとんど報告されなかった。この研究中に、ＳＡＥ又は装置の欠陥は報告されなかった。
【0185】
実施例１６：膣カンジダ症の治療における臨床性能
ヒト患者における膣カンジダ症の治療における製剤Ａの臨床性能、耐容性及び安全性を、非盲検治験で調べる。膣カンジダ症の患者は、白又はクリーム色の膣分泌物に加えて、次の所見を有する：
・少なくとも中等度として特徴付けられるＶＶＣの以下の徴候及び症状：かゆみ、熱傷、刺激、浮腫、発赤、又は擦過傷、の少なくとも２つ。
・酵母形態（菌糸又は仮性菌糸）又は出芽酵母を明らかにする炎症を起こした膣粘膜若しくは分泌物からの水酸化カリウム（ＫＯＨ）又は生理食塩水調製物。
ヒト患者における膣カンジダ症の治療における製剤Ａの臨床性能、耐容性及び安全性を、非盲検治験で調べる。膣カンジダ症の患者は、白又はクリーム色の膣分泌物に加えて、次の所見を有する：
・少なくとも中等度として特徴付けられるＶＶＣの以下の徴候及び症状：かゆみ、熱傷、刺激、浮腫、発赤、又は擦過傷、の少なくとも２つ。
・酵母形態（菌糸又は仮性菌糸）又は出芽酵母を明らかにする炎症を起こした膣粘膜若しくは分泌物からの水酸化カリウム（ＫＯＨ）又は生理食塩水調製物。
【0186】
０日目には、膣カンジダ症が確認された患者を、この治験に含める。患者は、２日間隔（０、２、４及び６日）で製剤Ａを自己投与し、７日目の臨床治癒率について検査され、外陰腟の複合的徴候及び症状（ＣＶＶＳ）スコアが３以下であるという点で、ＶＶＣの徴候及び症状がないとして定義される。
【0187】
次の６つの外陰腟の徴候及び症状の各々を、以下のスコア化スケールを用いて個別にスコア化し、次いで、共に加算して、ＣＶＶＳスコアを決定する。
外陰腟の徴候：紅斑、浮腫、又は擦過傷
外陰腟の症状：かゆみ、熱傷、又は刺激
外陰腟の徴候：紅斑、浮腫、又は擦過傷
外陰腟の症状：かゆみ、熱傷、又は刺激
【0188】
スコア化スケール：各スコアは、客観的に定義される必要がある。
０＝なし（存在しない）；１＝軽度（わずか）；２＝中程度（明確に存在）；３＝重度（顕著、激しい）。
０＝なし（存在しない）；１＝軽度（わずか）；２＝中程度（明確に存在）；３＝重度（顕著、激しい）。
【図1】
【図2】