7611154 ピリド－ピリミジニル化合物及び使用の方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-12-25

(45)【発行日】2025-01-09

(54)【発明の名称】ピリド－ピリミジニル化合物及び使用の方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20241226BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20241226BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20241226BHJP

   A61K 31/553 20060101ALI20241226BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20241226BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20241226BHJP

   A61K 31/573 20060101ALI20241226BHJP

   A61K 38/07 20060101ALI20241226BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20241226BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20241226BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20241226BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20241226BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20241226BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20241226BHJP

【ＦＩ】

C07D471/04 116

C07D471/04 CSP

A61K31/519

A61K31/5377

A61K31/553

A61K45/00

A61P43/00 121

A61K31/573

A61K38/07

A61K39/395 N

A61P43/00 111

A61P35/00

A61P35/02

A61P15/00

A61K31/454

A61P25/00

【請求項の数】 20

(21)【出願番号】P 2021548153

(86)(22)【出願日】2020-02-17

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-04-12

(86)【国際出願番号】 US2020018499

(87)【国際公開番号】W WO2020172093

(87)【国際公開日】2020-08-27

【審査請求日】2023-02-14

(31)【優先権主張番号】PCT/CN2019/075328

(32)【優先日】2019-02-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】509012625

【氏名又は名称】ジェネンテック， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100150500

【弁理士】

【氏名又は名称】森本 靖

(72)【発明者】

【氏名】ブラウン，マリー－ガブリエル

(72)【発明者】

【氏名】ルドルフ，ヨアヒム

(72)【発明者】

【氏名】ウー，ヤオ

(72)【発明者】

【氏名】ウー，グオション

【審査官】増永 淳司

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１８／１０２７５１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１８／２２２９１８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２００８－５１５８１２（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１３／０９０８４０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１３／１３４２５２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０２０／１１７６３５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０２１／１４５５２１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０２０／１４２６１２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０２０／２２７０２０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】REGISTRY（STN）[online]，2011年12月07日，[検索日 2024.01.05]CAS登録番号 1350015-88-1

【文献】REGISTRY（STN）[online]，2011年12月04日，[検索日 2024.01.05]CAS登録番号 1348150-26-4

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ ４７１／０４

Ａ６１Ｋ ３１／５１９

Ａ６１Ｋ ３１／５３７７

Ａ６１Ｋ ３１／５５３

Ａ６１Ｋ ４５／００

Ａ６１Ｐ ４３／００

Ａ６１Ｋ ３１／５７３

Ａ６１Ｋ ３８／０７

Ａ６１Ｋ ３９／３９５

Ａ６１Ｐ ３５／００

Ａ６１Ｐ ３５／０２

Ａ６１Ｐ １５／００

Ａ６１Ｋ ３１／４５４

Ａ６１Ｐ ２５／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（ＩＩ）：

【化1】

（ＩＩ）
［式中、
環Ｂは、Ｒ^４－置換若しくは非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｒ^４－置換若しくは非置換３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｒ^４－置換若しくは非置換Ｃ_５～７アリール、又はＲ^４－置換若しくは非置換５～７員ヘテロアリールであり；
Ｌ^１は、－ＮＨＳＯ_２－、－ＳＯ_２ＮＨ－、－ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、又はピロリジン－２－オンであり；
Ｘ^１及びＸ^２は、独立して、－Ｎ－又は－ＣＲ^２－であり；
Ｘ^３は、－Ｎ－又は－ＣＲ^３－であり、ここでＸ^１、Ｘ^２、及びＸ^３のうちの１つは－Ｎ－であり；
環Ａは、Ｒ^６－置換若しくは非置換Ｃ_３～６シクロアルキル又はＲ^６－置換若しくは非置換３～６員ヘテロシクロアルキルであり；
ｍは、０、１、２、３、４又は５であり；
各Ｒ^２は、独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲ^７、Ｒ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル、Ｒ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、又はＲ^１０－置換若しくは非置換３～７員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ^７、－ＮＯ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^７、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、－ＳＲ^７Ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^７、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ^７Ａ）Ｒ^７Ｂ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、－ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、－ＮＲ^７ＡＣ（Ｏ）Ｒ^７、－ＮＲ^７ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^７、－Ｎ（Ｒ^７Ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、－ＮＲ^７ＡＳ（Ｏ）_２Ｒ^７、－ＮＲ^７ＡＳ（Ｏ）_２ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ^７）_２、Ｒ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル、Ｒ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｒ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｒ^１０－置換若しくは非置換３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｒ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_５～７アリール、又はＲ^１０－置換若しくは非置換５～７員ヘテロアリールであり；
各Ｒ^４は、水素、ハロゲン、－ＯＲ^７、－ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、Ｒ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル、Ｒ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、又はＲ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_３～７シクロアルキルであり；
ｎは、０、１、２、３、又は４であり；
Ｒ^５は、Ｒ^１０－置換若しくは非置換ベンジル、Ｒ^１０－置換若しくは非置換ピロリジニル、Ｒ^１０－置換若しくは非置換ピペリジニル、Ｒ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｒ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル、又はＲ^１０－置換若しくは非置換３～６員シクロアルキルであり；
各Ｒ^６は、独立して、水素、ハロゲン、－ＮＲ^８Ｒ^９、－ＮＲ^６ＡＲ^６Ｂ、Ｒ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル、又はＲ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキルであり；
Ｒ^６Ａ及びＲ^６Ｂは、独立して、水素又はＲ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキルであるか、或いはＲ^６Ａ及びＲ^６Ｂは、それらが結合する窒素原子と一緒に、Ｒ^１０－置換若しくは非置換４～７員ヘテロシクロアルキルを形成し；
各Ｒ^７は、独立して、水素、Ｒ^８－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル、Ｒ^８－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｒ^８－置換若しくは非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、又はＲ^８－置換若しくは非置換３～７員ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ^７Ａ及びＲ^７Ｂは、独立して、水素、Ｒ^８Ａ－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル、Ｒ^８Ａ－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｒ^８Ａ－置換若しくは非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、又はＲ^８Ａ－置換若しくは非置換３～７員ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ^８Ａは、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＯＣ（Ｏ）Ｈ、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＳＨ、－Ｓ（Ｏ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｈ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｈ、－ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、又は－Ｐ（Ｏ）（ＣＨ_３）_２、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）Ｆ_２、非置換Ｃ_１～６アルコキシ、非置換Ｃ_１～６アルキル、非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、非置換３～６員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ_５～７アリール、又は非置換５～７員ヘテロアリールであり；
各Ｒ^８は、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ^８Ｂ、－ＮＯ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^８Ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８Ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８Ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８ＣＲ^８Ｄ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^８Ｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^８ＣＲ^８Ｄ、－ＳＲ^８Ｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^８Ｂ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８Ｂ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ^８Ｃ）Ｒ^８Ｄ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^８ＣＲ^８Ｄ、－ＮＲ^８ＣＲ^８Ｄ、－ＮＲ^８ＣＣ（Ｏ）Ｒ^８Ｂ、－ＮＲ^８ＣＣ（Ｏ）ＯＲ^８Ｂ、－Ｎ（Ｒ^８Ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８ＣＲ^８Ｄ、－ＮＲ^８ＣＳ（Ｏ）_２Ｒ^８Ｂ、－ＮＲ^８ＣＳ（Ｏ）_２ＮＲ^８ＣＲ^８Ｄ、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ^８Ｂ）_２、Ｒ^９－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル、Ｒ^９－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｒ^９－置換若しくは非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｒ^９－置換若しくは非置換３～６員ヘテロシクロアルキル、Ｒ^９－置換若しくは非置換Ｃ_５～７アリール、又はＲ^９－置換若しくは非置換５～７員ヘテロアリールであり；
各Ｒ ^８Ｂ 、Ｒ^８Ｃ、及びＲ^８Ｄは、独立して、水素、Ｒ^９Ａ－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル、Ｒ^９Ａ－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｒ^９Ａ－置換若しくは非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、又はＲ^９Ａ－置換若しくは非置換３～７員ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ^９Ａは、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＯＣ（Ｏ）Ｈ、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＳＨ、－Ｓ（Ｏ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｈ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｈ、－ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、又は－Ｐ（Ｏ）（ＣＨ_３）_２、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）Ｆ_２、非置換Ｃ_１～６アルコキシ、非置換Ｃ_１～６アルキル、非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、非置換３～６員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ_５～７アリール、又は非置換５～７員ヘテロアリールであり；
各Ｒ^９は、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ^９Ｂ、－ＮＯ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^９Ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９Ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９Ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９ＣＲ^９Ｄ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^９Ｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^９ＣＲ^９Ｄ、－ＳＲ^９Ｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^９Ｂ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９Ｂ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ^９Ｃ）Ｒ^９Ｄ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^９ＣＲ^９Ｄ、－ＮＲ^９ＣＲ^９Ｄ、－ＮＲ^９ＣＣ（Ｏ）Ｒ^９Ｂ、－ＮＲ^９ＣＣ（Ｏ）ＯＲ^９Ｂ、－Ｎ（Ｒ^９Ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９ＣＲ^９Ｄ、－ＮＲ^９ＣＳ（Ｏ）_２Ｒ^９Ｂ、－ＮＲ^９ＣＳ（Ｏ）_２ＮＲ^９ＣＲ^９Ｄ、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ^９Ｂ）_２、Ｒ^１２－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル、Ｒ^１２－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｒ^１２－置換若しくは非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｒ^１２－置換若しくは非置換３～６員ヘテロシクロアルキル、Ｒ^１２－置換若しくは非置換Ｃ_５～７アリール、又はＲ^１２－置換若しくは非置換５～７員ヘテロアリールであり；
各Ｒ ^９Ｂ 、Ｒ^９Ｃ、及びＲ^９Ｄは、独立して、水素、Ｒ^１０Ａ－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル、Ｒ^１０Ａ－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｒ^１０Ａ－置換若しくは非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、又はＲ^１０Ａ－置換若しくは非置換３～７員ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ^１０Ａは、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＯＣ（Ｏ）Ｈ、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＳＨ、－Ｓ（Ｏ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｈ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｈ、－ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、又は－Ｐ（Ｏ）（ＣＨ_３）_２、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）Ｆ_２、非置換Ｃ_１～６アルコキシ、非置換Ｃ_１～６アルキル、非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、非置換３～６員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ_５～７アリール、又は非置換５～７員ヘテロアリールであり；
各Ｒ^１０は、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ^１１Ａ、－ＮＯ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１ＢＲ^１１Ｃ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１１Ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１１ＢＲ^１１Ｃ、－ＳＲ^１１Ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１Ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１Ａ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ^１１Ｂ）Ｒ^１１Ｃ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１１ＢＲ^１１Ｃ、－ＮＲ^１１ＢＲ^１１Ｃ、－ＮＲ^１１ＢＣ（Ｏ）Ｒ^１１Ａ、－ＮＲ^１１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^１１Ａ、－Ｎ（Ｒ^１１Ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１ＢＲ^１１Ｃ、－ＮＲ^１１ＢＳ（Ｏ）_２Ｒ^１１Ａ、－ＮＲ^１１ＢＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１１ＢＲ^１１Ｃ、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ^１１Ａ）_２、Ｒ^１１－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルコキシ、Ｒ^１１－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル、Ｒ^１１－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｒ^１１－置換若しくは非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｒ^１１－置換若しくは非置換３～６員ヘテロシクロアルキル、Ｒ^１１－置換若しくは非置換Ｃ_５～７アリール、又はＲ^１１－置換若しくは非置換５～７員ヘテロアリールであり；
各Ｒ^１１Ａ、Ｒ^１１Ｂ及びＲ^１１Ｃは、独立して、水素、Ｒ^１２Ａ－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル、Ｒ^１２Ａ－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｒ^１２Ａ－置換若しくは非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、又はＲ^１２Ａ－置換若しくは非置換３～７員ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ^１２Ａは、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＯＣ（Ｏ）Ｈ、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＳＨ、－Ｓ（Ｏ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｈ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｈ、－ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、又は－Ｐ（Ｏ）（ＣＨ_３）_２、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）Ｆ_２、非置換Ｃ_１～６アルコキシ、非置換Ｃ_１～６アルキル、非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、非置換３～６員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ_５～７アリール、又は非置換５～７員ヘテロアリールであり；
各Ｒ^１１は、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ^１２Ｂ、－ＮＯ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２Ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２Ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２Ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２ＣＲ^１２Ｄ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２Ｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１２ＣＲ^１２Ｄ、－ＳＲ^１２Ｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２Ｂ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２Ｂ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ^１２Ｃ）Ｒ^１２Ｄ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１２ＣＲ^１２Ｄ、－ＮＲ^１２ＣＲ^１２Ｄ、－ＮＲ^１２ＣＣ（Ｏ）Ｒ^１２Ｂ、－ＮＲ^１２ＣＣ（Ｏ）ＯＲ^１２Ｂ、－Ｎ（Ｒ^１２Ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２ＣＲ^１２Ｄ、－ＮＲ^１２ＣＳ（Ｏ）_２Ｒ^１２Ｂ、－ＮＲ^１２ＣＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１２ＣＲ^１２Ｄ、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ^１２Ｂ）_２、Ｒ^１２－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル、Ｒ^１２－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｒ^１２－置換若しくは非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｒ^１２－置換若しくは非置換３～６員ヘテロシクロアルキル、Ｒ^１２－置換若しくは非置換Ｃ_５～７アリール、又はＲ^１２－置換若しくは非置換５～７員ヘテロアリールであり；
各Ｒ^１２Ｂ、Ｒ^１２Ｃ及びＲ^１２Ｄは、独立して、水素、非置換Ｃ_１～６アルキル、非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、又は非置換３～７員ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ^１２は、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＯＣ（Ｏ）Ｈ、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＳＨ、－Ｓ（Ｏ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｈ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｈ、－ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、又は－Ｐ（Ｏ）（ＣＨ_３）_２、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）Ｆ_２、非置換Ｃ_１～６アルコキシ、非置換Ｃ_１～６アルキル、非置換Ｃ_１～６アルコキシ、非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、非置換Ｃ_１～６ハロアルコキシ、非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、非置換３～６員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ_５～７アリール、又は非置換５～７員ヘテロアリールであり；且つ
Ｒ^１３は、水素、ハロゲン、又はＲ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキルである］
で示される化合物、又は、その立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩。

【請求項2】

化合物が、式：

【化2】

で示される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

化合物が、式：

【化3】

で示される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ｒ^２が、独立して、水素、ＯＲ^７、又はＲ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

Ｒ^７が、水素、Ｒ^８－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル、Ｒ^８－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｒ^８－置換若しくは非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、又はＲ^８－置換若しくは非置換３～７員ヘテロシクロアルキルである、請求項４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

Ｒ^３が、水素、ハロゲン、－ＯＲ^７、－ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、Ｒ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル、Ｒ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｒ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、又はＲ^１０－置換若しくは非置換３～７員ヘテロシクロアルキルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

Ｒ^４がハロゲンであり、ｎが１、２、又は３であるか；Ｒ^４がＦであり、ｎが１、２、又は３であるか；又は、Ｒ^４が－ＯＲ^７であり、ｎが１である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

Ｌ^１が、－ＮＨＳＯ_２－、－ＳＯ_２ＮＨ－、－ＮＨ－、又はピロリジン－２－オンである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項9】

Ｌ^１が、－ＮＨＳＯ_２－又はピロリジン－２－オンである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項10】

Ｒ^１０が、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｒ^１１－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルコキシ、Ｒ^１１－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル、又はＲ^１１－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキルである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項11】

少なくとも１つのＲ^６が－ＮＲ^６ＡＲ^６Ｂであり、ここでＲ^６Ａ及びＲ^６Ｂは各々がＲ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキルである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項12】

Ｒ^１が、Ｒ^６－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル、Ｒ^６－置換Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｒ^６－置換３～６員ヘテロシクロアルキル、Ｒ^６－置換シクロヘキシル、又はＲ^６－置換ピペリジニルである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項13】

環Ｂが、Ｒ^４－置換若しくは非置換Ｃ_５～７アリールである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項14】

化合物が、式：

【化4】

で示される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項15】

下記の表に記載の化合物から選択される、化合物又はその薬学的に許容される塩。

【表1】

【表2】

【表3】

【表4】

【表5】

【請求項16】

下記の表に記載の化合物から選択される、化合物又はその薬学的に許容される塩。

【表6】

【表7】

【表8】

【表9】

【表10】

【表11】

【表12】

【請求項17】

請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される添加物とを含む、ＩＲＥ１関連疾患又は障害を治療するための医薬組成物。

【請求項18】

ＩＲＥ１関連疾患又は障害が、扁平上皮癌、小細胞肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌、肺扁平上皮がん、腹膜がん、肝細胞がん、胃がん、消化器がん、食道がん、膵臓がん、神経膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、子宮がん、唾液腺癌、腎臓がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肛門癌、陰茎癌、又は頭頸部がんからなる群から選択される、がんである、請求項１７に記載の医薬組成物。

【請求項19】

請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、抗炎症剤、コルチコステロイド、免疫調節剤、抗がん剤、アポトーシスエンハンサ、ニューロトロフィック因子、心臓血管疾患治療剤、肝疾患治療剤、抗ウイルス剤、血液疾患治療剤、糖尿病治療剤、代謝障害治療剤、自己免疫障害治療剤、及び免疫不全障害治療剤からなる群から選択される１つ以上の追加の治療剤との組み合わせを含み、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩が、追加の治療剤と同時に、またはその前に若しくは後に、投与される、組み合わせ剤。

【請求項20】

ＩＲＥ１関連疾患又は障害の治療のための医薬品の製造における、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年２月１８日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１９／０７５３２８号の優先権の利益を主張するものであり、その全体があらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

本明細書において提供されるのは、化合物又はその薬学的に許容される塩、及びがんを治療するためのそのような化合物の使用方法である。

【背景技術】

【0003】

キナーゼ／エンドリボヌクレアーゼのイノシトール要求酵素１（ｉｎｏｓｉｔｏｌ ｒｅｑｕｉｒｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ １：ＩＲＥ１α）は、小胞体におけるミスフォールドタンパク質蓄積の重要なセンサの１つであり、小胞体ストレス応答（ｕｎｆｏｌｄｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ：ＵＰＲ）を誘発するが、ＩＲＥ１αのキナーゼ部分のＡＴＰ結合部位に結合しそのエンドリボヌクレアーゼ活性をブロックする阻害剤に対しがんを含む多様な疾患に対する治療標的の可能性がある。ＩＲＥ１αは、ミスフォールドタンパク質、膜貫通セグメント、及びキナーゼ部分とタンデム型エンドリボヌクレアーゼドメインからなる細胞質部分に結合する内腔ドメインを有する、膜貫通型の二機能性タンパク質である。構造活性相関（ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ：ＳＡＲ）研究は、組換えＩＲＥ１αキナーゼスクリーンにおいて選択的であり、細胞ＩＲＥ１αと同様に組換えＩＲＥ１αのエンドリボヌクレアーゼ活性に対して強力な化合物をもたらした。ＩＲＥ１α活性は、以前の報告とは異なり、ＵＰＲのある種の細胞保護機能及び生存促進機能を媒介し、ある種の腫瘍細胞株における生存性及び増殖を増加させ、悪性腫瘍の増殖をブロックする特異的小分子阻害剤に対する有効な治療標的となり得る（Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ、Ｐ．Ｅ． ｅｔ ａｌ（２０１５）ＡＣＳ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． ６：６８－７２）。更に、ＩＲＥ１αの阻害剤は、ある種の自己免疫疾患、神経変性疾患、線維性疾患及び代謝障害を含む、がん以外の他のタイプの疾患に対して治療的に有用であり得る（Ｗａｎｇ Ｍ． ａｎｄ Ｋａｕｆｍａｎ、Ｒ．Ｊ．（２０１６）Ｎａｔｕｒｅ ５２９：３２６－３３５）。

【0004】

小胞体（ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ：ＥＲ）におけるタンパク質フォールディングのホメオスタシス調節は、３つの重要な細胞内シグナル伝達経路の制御下にある：ＩＲＥ１α、ＰＥＲＫ、及びＡＴＦ６、これらは共に小胞体ストレス応答（ＵＰＲ）を調整する（Ｓｃｈｒｏｄｅｒ，ｅｔ ａｌ（２００５）Ｍｕｔａｔ Ｒｅｓ－Ｆｕｎｄ Ｍｏｌ Ｍｅｃｈ Ｍｅｔａｇｅｎｅｓｉｓ ５６９：２９－６３）。ＥＲ内でのタンパク質フォールディングの需要の増加、又はある種の細胞傷害若しくはストレスは、ＥＲ内に折りたたまれていないタンパク質を蓄積させ、この状態を小胞体ストレスと呼ぶ。細胞はＵＰＲを活性化することでＥＲストレスに応答して、それらの高い適合度のタンパク質合成能の調節又は維持を助ける（Ｗａｌｔｅｒ、Ｐ． ａｎｄ Ｒｏｎ、Ｄ．（２０１１）Ｓｃｉｅｎｃｅ，３３４：１０８１－１０８６）。ＩＲＥ１αはＵＰＲの３つの分枝の中で最も進化的に保存されている。重要なことに、ＵＰＲはＥＲストレスの重症度及び期間に依存して細胞の生死を決定し、最終結果は細胞生存及び回復か、又はプログラム細胞死（アポトーシス）かのいずれかである（Ｓｏｖｏｌｙｏｖａ ｅｔ ａｌ，（２０１４）Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ３９５：１－１３）。ＵＰＲの３つの経路は全て、折りたたまれていないタンパク質の蓄積と協調して反応する。いくつかの研究によって、異なる経路間にはクロストークがあることが実証されている（Ｙａｍａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ，Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．（２００４）１３６：３４３－３５０）；Ａｒａｉ ｅｔ ａｌ，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｓ．（２００６）５８０：１８４－１９０；Ａｄａｃｈｉ ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌ Ｓｔｒｕｃｔ． Ｆｕｎｃ．（２００８）３３：７５－８９）。ＥＲストレス及びＵＰＲの活性化は、機械的損傷、炎症、遺伝子変異、感染症、酸化ストレス、代謝ストレス、及び悪性腫瘍に関連する他の種類の細胞ストレスによって引き起こされ得る。ＥＲストレスは、内臓の繊維症リモデリングをもたらす疾患、例えば慢性肝疾患（Ｇａｌｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ． Ｔｏｘｉｃｏｌ．（２０１２）Ｖｏｌ． ２０１２，Ａｒｔｉｃｌｅ ＩＤ ２０７５９４，１２ ｐｇｓ．；Ｓｈｉｎ ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ（２０１３）５：６５４－６６５；Ｊｉ，Ｉｎｔ． Ｊ． Ｈｅｐａｔｏｌ．（２０１４）Ｖｏｌ． ２０１４、Ａｒｔｉｃｌｅ ＩＤ ５１３７８７，１１ ｐａｇｅｓ）、肺線維症（Ｂａｅｋ ｅｔ ａｌ，Ａｍ． Ｊ． Ｒｅｓｐ． Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ． Ｂｉｏ．（２０１２）４６：７３１－７３９）；Ｔａｎｊｏｒｅ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ（２０１２、ｏｎｌｉｎｅ），（２０１３）１８３２：９４０－９４７），腎線維症（Ｃｈｉａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ． Ｍｅｄ．（２０１１）１７：１２９５－１３０５）、心血管疾患（Ｓｐｉｔｌｅｒ ＆ Ｗｅｂｂ、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ（２０１４）６３：ｅ４０－ｅ４５）、及び炎症性腸疾患（Ｂｏｇａｅｒｔ ｅｔ ａｌ，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ（２０１１）６（１０）ｅ２５５８９；Ｃａｏ ｅｔ ａｌ，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔ（２０１３）１４４：９８９－１０００）にも関連していた。

【0005】

ＵＰＲの活性化は、非常に高いタンパク質合成負荷を有する多発性骨髄腫のような分泌細胞起源の腫瘍に対する、重要な生存経路であることが示されている。したがって、ＩＲＥ１αエンドリボヌクレアーゼの切断及びＸＢＰ１の活性化をブロックすることによってＵＰＲを破壊しようとする試みは、がん研究の活発な分野である。特異的ＩＲＥ１α ＲＮａｓｅ産物として、ＸＢＰ１は機能的ＩＲＥ１阻害の直接的な指標である。強力で選択的なＩＲＥ１α阻害剤は、完全なＵＰＲ活性化なしに腫瘍細胞がアポトーシスに誘導されるという仮説を検証するための重要なツールとして役立つであろう。ＩＲＥ１α阻害剤及び活性化化合物が報告されている（Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ，Ｐ．Ｅ． ｅｔ ａｌ（２０１５）ＡＣＳ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． ６：６８－７２；Ｖｏｌｋｍａｎｎ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ（２０１１）Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．，２８６：１２７４３－１２７５５；Ｃｒｏｓｓ，Ｂ．Ｃ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ（２０１２）Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ．，１０９：Ｅ８６９－Ｅ８７８；Ｗａｎｇ，Ｌ．，ｅｔ ａｌ（２０１２）Ｎａｔ． Ｃｈｅｍ． Ｂｉｏｌ．，８：９８２－９８９；Ｇｈｏｓｈ、Ｒ．，ｅｔ ａｌ（２０１４）Ｃｅｌｌ，１５８：５３４－５４８；Ｒａｎａｔｕｎｇａ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ（２０１４）Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．，５７，４２８９－４３０１；ＵＳ ９３８２２３０；ＵＳ ８８１５８８５）。

【0006】

したがって、患者におけるＩＲＥ１関連疾患又は障害の治療のための適切な薬理学的特性を有する、強力で選択的な阻害剤の必要性が存在する。

【発明の概要】

【0007】

本明細書において提供されるのは、従来技術における上記課題及び他の課題に対する解決法である。

【0008】

本明細書において開示されるのは、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩であり、それにはＩＲＥ１αの阻害剤であるそれらの医薬組成物が含まれる。本明細書に記載される化合物は、ＩＲＥ１αにより媒介される疾患及び障害の治療に有用である。

【0009】

本明細書で提供される第１の態様は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、環Ｂ、Ｌ^１、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^１３及びｎは、本明細書に記載の通りである。

【0010】

本明細書で提供される別の態様は、本明細書に記載される式（ＩＩ）の化合物であり、式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、環Ａ、環Ｂ、Ｌ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^１３は、本明細書に記載の通りである。

【0011】

本明細書で提供されるまた別の態様は、表１又は表２の化合物又はその薬学的に許容される塩である。

【0012】

本明細書で提供される更に別の態様は、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物である。

【0013】

本明細書で提供される別の態様は、有効量である本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することにより、本明細書に記載のＩＲＥ１関連疾患又は障害を治療する方法である。

【0014】

本明細書で提供される別の態様は、本明細書に記載のＩＲＥ１関連疾患又は障害の治療のための薬品の製造における、化合物又はその薬学的に許容される塩の使用である。

【0015】

本明細書で提供される別の態様は、本明細書に記載のＩＲＥ１関連疾患又は障害を治療する方法における使用のための、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩である。

【0016】

本明細書で提供されるまた別の態様は、Ｉｒｅ１を発現するがん細胞を本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることにより、Ｉｒｅ１を発現するがん細胞を阻害又は殺傷する方法である。

【0017】

本明細書で提供される別の態様は、Ｉｒｅ１と、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩とを接触させることにより、Ｉｒｅ１活性を調節する方法である。

【0018】

本明細書で提供される別の態様は、ＩＲＥ１によって媒介される疾患を治療するためのキットであり、このキットは、本明細書に記載の化合物又は薬学的に許容される塩を含む。

【0019】

本実施形態は、詳細な説明及び実施例を参照することによってより完全に理解することができ、それらは非限定的実施形態を例示することを意図している。

【発明を実施するための形態】

【0020】

別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。例えば、Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，ＤＩＣＴＩＯＮＡＲＹ ＯＦ ＭＩＣＲＯＢＩＯＬＯＧＹ ＡＮＤ ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＢＩＯＬＯＧＹ ２ｎｄ ｅｄ．，Ｊ． Ｗｉｌｅｙ及びＳｏｎｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ １９９４）；Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＣＬＯＮＩＮＧ，Ａ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ ＭＡＮＵＡＬ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇｓ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇｓ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ １９８９）を参照されたい。本明細書に記載される方法、装置、及び材料に類似の又は等価なものはいずれも、本発明の実施に使用することができる。

【0021】

以下の定義は、本明細書で頻繁に使用される特定の用語の理解を容易にするために提供されているのであって、本開示の範囲を限定することを意図していない。本明細書で参照されるすべての参照文献は、その全体が参照により援用される。

【0022】

本明細書において使用される場合、別段の規定がない限り、用語「約」及び「およそ」は、組成物又は投与形態の成分の用量、量、又は重量パーセントに言及しているとき、特定の用量、量、又は重量パーセントから得られるものと等価な薬理効果を提供すると当業者が認識する用量、量、又は重量パーセントを意味する。等価な用量、量、又は重量パーセントは、特定の用量、量、又は重量パーセントの３０％、２０％、１５％、１０％、５％、１％、又はそれ未満内であり得る。

【0023】

本明細書で使用される場合、「アルキル」は、指定された炭素原子数を有する（すなわち、Ｃ_１～１０は、１～１０個の炭素原子を意味する）、飽和の直鎖（すなわち非分岐）若しくは分岐した一価の炭化水素鎖、又はそれらの組み合わせを指す。特定のアルキル基は、１～２０個の炭素原子を有する基（「Ｃ_１～２０アルキル」）、１～８個の炭素原子を有する基（「Ｃ_１～８アルキル」）、１～６個の炭素原子を有する基（「Ｃ_１～６アルキル」）、２～６個の炭素原子を有する基（「Ｃ_２～６アルキル」）、１～４個の炭素原子を有する基（「Ｃ_１～４アルキル」）、又は１～３個の炭素ｇ根氏を有する基（「Ｃ_１～３アルキル」）である。アルキル基の例としては、例えばメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル；例えば、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチルなどの同族体及び異性体などの基が挙げられるが、これらに限定されない。

【0024】

本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、指定された炭素原子数を有する（すなわち、Ｃ_３～１０は、３～１０個の炭素原子を意味する）、非芳香族の飽和又は不飽和の環式一価炭化水素構造を指す。シクロアルキルは、シクロヘキシルなどの１つの環、又はアダマンチルなどの複数の環で構成され得るが、アリール基は除外する。２つ以上の環を含むシクロアルキルは、縮合、スピロ、若しくは架橋、又はそれらの組み合わせが可能である。具体的なシクロアルキル基は、３～１２個の環状炭素原子を有するものである。好ましいシクロアルキルは、３～７個の環状炭素原子を有する（「Ｃ_３～７シクロアルキル」）か、又は３～６個の炭素原子を有する（「Ｃ_３～６シクロアルキル」）環状炭化水素である。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１－シクロヘキセニル、３－シクロヘキセニル、シクロへプチル、ノルボニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【0025】

本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキル」は、環炭素原子の１つ以上が、例えば、窒素、酸素又は硫黄などのヘテロ原子によって置き換えられている、本明細書で定義されるシクロアルキルを指す。ヘテロシクロアルキル基の代表的な例としては、アジリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、ピロリジル、イミダゾリジニル（例えば、イミダゾリジン－４－オニル又はイミダゾリジン－２，４－ジオニル）、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、チアゾリニル、ピペリジル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジン－２－オニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル（例えば、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル）、テトラヒドロチオピラニル、オキサチアニル、ジオキシル、ジチアニル、ピラニル、ジヒドロジチイニル、１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカニル、ホモピペラジニル、キヌクリジル及びテトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン基が挙げられるが、これらに限定されない。

【0026】

本明細書で使用される「アリール」は、縮合環が芳香族であり得るか又は芳香族であり得ない、単一の環（例えば、フェニル）又は複数の縮合環（例えば、ナフチル又はアントリル）を有する不飽和芳香族炭素環基を指す。具体的なアリール基は、６～１４個の環状（すなわち環）炭素原子を有するもの（「Ｃ_６～１４アリール」）である。好ましいアリール基には、５～６個の環炭素を有するものが含まれる。少なくとも１つの環が非芳香族である２つ以上の環を有するアリール基は、芳香族環位置又は非芳香族環位置のいずれかで親構造に結合することができる。一変形では、少なくとも１つの環が非芳香族である２つ以上の環を有するアリール基は、親構造に芳香族環の位置で結合されている。

【0027】

本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、１～１４個の環状（すなわち環）炭素原子、並びに窒素、リン、酸素及び硫黄などのヘテロ原子を含むがこれらに限定されない少なくとも１個の環状へテロ原子を有する、不飽和芳香族環式基を指す。ヘテロアリール基は、縮合環が芳香族であり得るか又は芳香族であり得ない、単一の環（例えば、ピリジル、フリル）又は複数の縮合環（例えば、インドリジニル、ベンゾチエニル）を有し得る。具体的なヘテロアリール基は、１～１２個の環状（すなわち環）炭素原子、並びに窒素、リン、酸素及び硫黄から独立して選択される１～６個の環状（すなわち環）ヘテロ原子を有する、５～１４員環；１～８個の環状炭素原子、並びに窒素、リン、酸素及び硫黄から独立して選択される１～４個の環状ヘテロ原子を有する、５～１０員環；並びに１～５個の環状炭素原子、並びに窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１～４個の環状ヘテロ原子を有する、５、６又は７員環である。一変形では、ヘテロアリールとしては、１～６個の環状炭素原子、並びに窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１～４個の環状ヘテロ原子を有する、単環式芳香族の５、６又は７員環が挙げられる。別の変形では、ヘテロアリールとしては、１～１２個の環状炭素原子、並びに窒素、リン、酸素及び硫黄から独立して選択される１～６個の環状ヘテロ原子を有する、多環式芳香族環が挙げられる。なお更に、本明細書に記載されるヘテロアリールは、５員又は６員を有する環を含むことができる。少なくとも１つの環が非芳香族である２つ以上の環を有するヘテロアリール基は、芳香族環位置又は非芳香族環位置のいずれかで親構造に結合することができる。一変形では、少なくとも１つの環が非芳香族である２つ以上の環を有するヘテロアリール基は、親構造に芳香族環の位置で結合されている。

【0028】

「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及び／又はヨードを指す。残基が２つ以上のハロゲンで置換されている場合、これは、結合したハロゲン部分の数に対応する接頭辞を用いて言及することができ、例えば、ジハロアリール、ジハロアルキル、トリハロアリールなどは、２つ（「ジ」）又は３つ（「トリ」）のハロ基で置換されたアリール及びアルキルを指し、これらは同じハロであり得るが、必ずしも同じハロである必要はない。したがって、４－クロロ－３－フルオロフェニルはジハロアリールの範囲内である。

【0029】

１つ以上の水素がハロ基で置換されたアルキル基を「ハロアルキル」、例えば「Ｃ_１～６ハロアルキル」と称する。各水素がハロ基で置き換えられているアルキル基は、「ペルハロアルキル」と呼ばれる。好ましいペルハロアルキル基は、トリフルオロアルキル（－ＣＦ_３）である。同様に、「ペルハロアルコキシ」は、アルコキシ基のアルキル部分を構成する炭化水素の各Ｈの代わりにハロゲンが用いられているアルコキシ基を指す。ペルハロアルコキシ基の例は、トリフルオロメトキシ（－ＯＣＦ_３）である。

【0030】

「カルボニル」は、基Ｃ＝Ｏを指す。

【0031】

「オキソ」は、部分＝Ｏを指す。

【0032】

「キラル」という用語は、鏡像パートナーの重ね合せできない特性を有する分子を指し、一方で「アキラル」という用語は、それらの鏡像パートナーと重ね合せできる分子を指す。

【0033】

「立体異性体」という用語は、同一の化学構成を有するが、空間内の原子又は基の配置に関して異なる化合物を指す。

【0034】

「ジアステレオマー」は、２つ以上のキラル性の中心を有し、それらの分子が互いの鏡像でない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性などの異なる物理特性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動法及びクロマトグラフィーなどの高分解能分析手順の下で分離され得る。

【0035】

「エナンチオマー」は、互いに重ね合せできない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。

【0036】

本明細書で使用する立体化学の定義及び慣例は通常、Ｓ． Ｐ． Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；ａｎｄ Ｅｌｉｅｌ，Ｅ． ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ及びＳｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４に従う。本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩は、不斉又はキラル中心を含有し、したがって、異なる立体異性体形態で存在することができる。それだけに限らないが、ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体、並びにラセミ混合物などのこれらの混合物を含む、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の全ての立体異性体形態が本明細書に含まれることが意図される。多くの有機化合物は、光学的に活性な形態で存在する、すなわち、それらは、平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学的に活性な化合物を記載する際に、接頭辞Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳが使用されて、そのキラル中心の周りでの分子の絶対配置を表す。接頭辞ｄ及びｌ又は（＋）及び（－）は、化合物による平面偏光の回転の符号を指定するために用いられ、（－）又は１は、化合物が左旋性であることを意味する。接頭辞が（＋）又はｄの化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、互いに鏡像であることを除き、同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーとも称され、そのような異性体の混合物は、エナンチオマ混合物と呼ばれることがある。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称され、これらは、化学反応又はプロセスにおいて立体選択又は立体特異性が存在していない場合に生じ得る。「ラセミ混合物」及び「ラセミ化合物」という用語は、光学活性がない２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。エナンチオマーは、超臨界液体クロマトグラフィー（ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ ｆｌｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ：ＳＦＣ）など、キラル分離法によってラセミ混合物から分離され得る。分離された立体異性体のキラル中心における立体配置の帰属は、例えばＸ線結晶学的データから、立体化学が決定的に確立される前に、暫定的なものとすることができ、例示目的のために表１の構造に示すことができる。

【0037】

用語「互変異性体」又は「互変異性形態」とは、低エネルギーバリアにより相互転換可能な、異なるエネルギーを持つ構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピ互変異性体としても知られる）は、ケト－エノール及びイミン－エナミン異性化など、プロトンの転位を介した相互転換を含む。原子価互変異性体は、結合電子のいくつかの再編成による相互転換を含む。

【0038】

「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子と本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の会合物又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、水（すなわち、「水和物」）、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、酢酸（ＡｃＯＨ）、及びエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0039】

用語「投与する」は、環Ａ化合物、その薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載の医薬組成物を、例えば、経口、粘膜、局所、坐剤、静脈内、非経口、腹腔内、筋肉内、病巣内、髄腔内、鼻腔内又は皮下投与といった経路により、患者へと送達する行為を指す。非経口投与には、静脈内投与、筋肉内投与、動脈内投与、皮内投与、皮下投与、腹膜内投与、腹腔内投与、及び頭蓋内投与が含まれる。投与は通常、本明細書に記載のがん又はその症状の発生後に行われる。この用語には、本明細書に記載の化学療法剤又は治療法を投与することが含まれる。

【0040】

用語「共投与」は、２つ以上の薬剤（例えば、化合物、その薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載の化学療法剤といった別の活性薬剤を含む医薬組成物）の投与を指す。共投与のタイミグは、部分的には投与される組成物に依存し、同時の投与、又は１つ以上の追加の治療法、例えば化学療法、ホルモン療法、放射線治療、又は免疫療法といったがん療法の投与の直前若しくは直後の投与を含むことができる。本明細書に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、及び医薬組成物は、患者に対し、単独で投与されるか又は共投与され得る。共投与は、化合物の個別での又は組み合わせでの（２つ以上の化合物又は薬剤）同時又は逐次投与を含むことを意図している。したがって、調製物は、必要に応じて、他の活性物質と組み合わせることもできる（例えば、代謝分解を低減するために）。本明細書に記載の化合物は、互いとの組み合わせ、本明細書に記載のがんの治療において有用であるか若しくは本明細書に記載の特定のキナーゼを発現する細胞と関連することが既知である他の活性薬剤との組み合わせ、又は ｗｉｔｈ 単独では有効となり得ないが活性薬剤の有効性に寄与し得る補助剤との組み合わせで使用してもよい。

【0041】

「１Ｌ療法」は、未治療のがん患者に投与される第１選択治療を指す。同様に、２Ｌ、３Ｌなどは、患者に投与される後続の治療法を指す。

【0042】

本明細書において使用される場合、別段の規定がない限り、用語「約」及び「およそ」は、組成物又は投与形態の成分の用量、量、又は重量パーセントに言及しているとき、特定の用量、量、又は重量パーセントから得られるものと等価な薬理効果を提供すると当業者が認識する用量、量、又は重量パーセントを意味する。等価な用量、量、又は重量パーセントは、特定の用量、量、又は重量パーセントの３０％、２０％、１５％、１０％、５％、１％、又はそれ未満内であり得る。

【0043】

「転移」は、局所的組織及び所属リンパ節を越えて広がったがんを指す。「局所進行」は、直近の組織から周囲の組織へのみ広がったがんを指す。

【0044】

「臨床応答」という用語は、とりわけ、疾患進行の阻害、腫瘍増殖の阻害、原発性腫瘍の減少、腫瘍関連症状の軽減、腫瘍分泌因子（カルチノイド症候群の原因となるホルモンなどの腫瘍分泌ホルモンを含む）の阻害、原発性又は続発性腫瘍の出現の遅延、原発性又は続発性腫瘍の発生の遅延、原発性又は続発性腫瘍の発症の減少、疾患の二次的影響の重症化の遅延又は重症度の減少、腫瘍増殖の停止及び腫瘍の退縮、腫瘍増殖停止時間（ＴＴＰ）の増加、無増悪生存期間（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ Ｆｒｅｅ Ｓｕｒｖｉｖａｌ：ＰＦＳ）の増加、全生存期間（Ｏｖｅｒａｌｌ Ｓｕｒｖｉｖａｌ：ＯＳ）の増加を指す。本明細書で使用されるＯＳとは、治療開始から、あらゆる原因による死亡までの時間を意味する。一般に、臨床応答は、当技術分野において既知で理解されている有効性の一次的又は二次的測定値を指す。本明細書に記載される治療及び臨床応答は、所与の状態についての国際標準を用いて評価することができる。

【0045】

「全生存」すなわち「ＯＳ」は、登録からあらゆる原因による死亡までの時間を指す。

【0046】

「客観的奏効率」すなわち「ＯＲＲ」は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って治験責任医師が決定した場合に、≧４週間の間隔を空けた２つの連続する機会に完全寛解又は部分寛解が確認された患者の割合を指す。

【0047】

「腫瘍増殖停止時間」すなわち「ＴＴＰ」は、無作為化から客観的な腫瘍進行までの時間を指す。

【0048】

「奏効期間」すなわち「ＤＯＲ」は、記録された客観的応答の最初の発生から、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って治験責任医師が決定した疾患の進行、又はあらゆる原因による死亡の、いずれか早く生じる方までの時間を指す。

【0049】

「無増悪生存期間」すなわち「ＰＦＳ」は、登録から、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１を使用して験責任医師が決定した疾患進行の最初に記録された発生、又はあらゆるゆる原因による死亡の、いずれか早く生じる日にちまでの時間を指す。

【0050】

「臨床的有用率」すなわち「ＣＢＲ」は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って治験責任医師が決定した場合に、少なくとも２４週間疾患が安定していたか、又は完全緩解若しくは部分寛解が確認された患者の割合を指す。

【0051】

「完全寛解」すなわち「ＣＲ」は、全ての標的病変及び非標的病変の消失、並びに（該当する場合は）腫瘍マーカーレベルの正規化を指す。

【0052】

「部分寛解」又は「非ＣＲ／非ＰＤ」は、１つ以上の非標的病変の持続及び／又は（該当する場合は）正常レベルを超える腫瘍マーカーレベルの維持を指す。ＰＲは、ＣＲ、新規の病変、及び非標的病変の明白な進行の非存在下での、標的病変の合計直径の≧３０％の減少も指すことができる。

【0053】

「進行性疾患」すなわち「ＰＤ」は、標的病変の合計直径の≧２０％の増加、非標的病変の明白な進行、及び／又は新規病変の出現を指す。

【0054】

「安定な疾患」すなわち「ＳＤ」は、ＣＲ又はＰＲに値する十分な縮小も、ＰＤに値する腫瘍の増殖の十分な増加も意味しない。

【0055】

「治療」という用語は、臨床病理学の過程中に治療される患者又は細胞の自然な経過を変えるように設計された臨床的介入を指す。治療の望ましい効果としては、疾患進行速度の低下、病状の回復又は緩和、及び寛解又は予後の改善が挙げられる。例えば、患者は、がん性細胞の増殖の低減（若しくは破壊）、疾患に起因する症状の軽減、疾患に罹患している者の生活の質の向上、疾患の治療に必要な他の医薬の用量の低減、及び／又は患者の生存期間の延長を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載の疾患に関連する１つ以上の症状が軽減又は排除された場合、「治療」に成功する。一部の実施形態では、治療は、測定された臨床成果（例えばＯＳ、ＯＲＲ、ＴＴＰ、ＤＯＲ、ＰＦＳ、ＣＢＲ、ＰＲ、ＣＲ、又はＳＤの増加）を指すことができる。

【0056】

疾患の「進行を遅延させる」という用語は、本明細書に記載の疾患の発生を、延ばすこと、妨げること、遅らせること、遅延させること、安定させること、及び／又は延期することを指す。このような遅延は、がんの病歴及び／又は治療を受けている患者に応じて、時間の長さが異なり得る。当業者には明らかであるように、十分又は有意な遅延は、患者ががんを発症しないという点で予防を事実上包含し得る。

【0057】

「有効量」とは、本明細書に記載の測定可能な改善又は予防の達成に必要な少なくとも最小の量である。本明細書における有効量は、患者の病状、年齢、性別、及び体重、並びに患者に所望の応答を誘発する薬剤の能力といった要因に応じて異なり得る。有効量はまた、治療のいずれかの毒性又は有害効果を治療上有益な効果が優る量である。有益な又は所望の結果には、リスクの排除又は低減、重症度の低減、疾患の開始の遅延（疾患の生化学的、組織学的及び／又は行動症状、その合併症及び疾患の発生中に現れる中間的病理学的表現型を含む）、疾患に起因する１つ以上の症状の低減、疾患に離間した者の生活の質の向上、疾患の治療に必要な他の医薬の用量の減少、標的化によるなどした別の医薬の効果の強化、疾患の進行の遅延、及び／又は生存期間の延長といった結果が含まれる。いくつかの実施形態では、有効量の薬物は、がん細胞の数を減少させ；腫瘍サイズを低減させ；がん細胞の末梢器官への浸潤を阻害し（すなわち、遅らせ又は停止し）、腫瘍転移を阻害し（すなわち、遅らせ又は停止し）、腫瘍増殖を阻害し（すなわち、遅らせ又は停止し）、及び／又は障害に関連する症状のうちの１つ以上を軽減する効果を有し得る。有効量は、１回で又は複数回に分けて投与することができる。本明細書に記載の薬物、化合物、医薬組成物、又は併用療法の有効量は、直接的に又は間接的に治療的処置を達成するために十分な量であり得る。臨床的に理解されるように、有効量の薬物、化合物、又は医薬組成物は、別の薬物、化合物、若しくは医薬組成物、又は併用療法と組み合わせて達成されてもよいし、達成されなくてもよい。「有効量」は、１種以上の治療剤を投与する文脈で考えられてよく、１種以上の他の薬剤と組み合わせて、望ましい結果が得られるか、又は達成される場合、単一の薬剤が有効量で投与されると考えられてよい。

【0058】

「投与期間」又は「サイクル」は、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の投与を含む期間、及び本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の投与を含まない任意選択的期間を指す。例えば、１つのサイクルは、合計２８日間であり、２１日間の投与と７日間の休薬期間を含む。「休薬期間」は、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩が投与されない期間を指す。本明細書で提供される休薬期間は、場合によっては、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩（例えば本明細書に記載の抗がん剤）ではない別の薬剤の投与を含む。このような場合、休薬期間の間の別の薬剤の投与は、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の投与を妨害する又は損なうべきでない。

【0059】

「投与レジメン」は、１つ以上のサイクルを含む本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の投与の期間を指し、各サイクルは異なる時点又は異なる量での本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の投与を含むことができる。

【0060】

「ＱＤ」は、一日１回の、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の投与を指す。

【0061】

「ＢＩＤ」、「ＴＩＤ」、及び「ＱＩＤ」は、一日２、３、及び４回の、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の投与を指す。

【0062】

ＱＷは、週に１回の、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の投与を指す。

【0063】

「Ｑ２Ｗ」、「Ｑ３Ｗ」、及び「Ｑ４Ｗ」は、それぞれ２、３、及び４週に１回の、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の投与を指す。

【0064】

「がん」という用語は、制御されていない細胞増殖を典型的な特徴とする哺乳動物における生理学的状態を指すか、又は説明する。「腫瘍」は、１つ以上のがん性細胞を含む。がんの例としては、癌、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病、又はリンパ系悪性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。そのようながんのより具体的な例としては、扁平上皮がん（例えば、上皮性扁平上皮がん）、肺がん、例えば、小細胞肺がん、非小細胞肺がん（ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ：“ＮＳＣＬＣ”）、小細胞肺がん、非小細胞肺がん（ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ：ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌、肺扁平上皮がん、腹膜がん、肝細胞がん、胃がん、消化管がん、食道がん、膵臓がん、神経膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、子宮がん、唾液腺癌、腎臓がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝細胞癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ：ＨＣＣ）、肛門癌、陰茎癌、又は頭頸部がんが挙げられる。

【0065】

「血液悪性腫瘍（「Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ」）」（英国のスペルでは「Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ」ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ）は、血液、骨髄及びリンパ節に影響を与えるタイプのがんである。この３つは免疫系を介して密接に関連しているため、３つのうち１つの疾患が他の疾患にも影響を及ぼすことがよくある。リンパ腫はリンパ節の疾患だが、しばしば骨髄に広がって、血液に影響を及ぼす。血液悪性腫瘍は、悪性新生物（すなわち、がん）であり、一般に、血液学及び／又は腫瘍学の専門家により治療される。血液悪性腫瘍は、骨髄細胞株及びリンパ系細胞株の２つの主要な血液細胞系列のいずれかに由来し得る。リンパ腫、リンパ性白血病及び骨髄腫はリンパ系由来であるが、急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群及び骨髄増殖性疾患は、骨髄由来である。例示的な白血病には、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭＯＬ）及び小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）が含まれる。例示的なリンパ腫には、ホジキンリンパ腫（全４種のサブタイプ）及び非ホジキンリンパ腫（Ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ ｌｙｍｐｈｏｍａｓ：ＮＨＬ、全サブタイプ）が含まれる。

【0066】

「ＩＲＥ１関連疾患」などは、本明細書に記載のＩＲＥ１活性と全体的に又は部分的に関連しているか、同活性の結果であるか、同活性の機能であるか、又はそうでない場合は同活性と相関している、本明細書に示される症状を有するか又は本明細書に示される治療を必要とする本明細書に記載の疾患（例えば本明細書に記載のがん）である。

【0067】

「抗がん剤」は、作用機序に関わらず、がんの治療に有用な化合物である。抗がん剤のクラスとしては、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗ホルモン療法、内分泌療法、免疫調節剤、紡錘体毒植物アルカロイド、細胞毒性／抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、抗体、光増感剤、及びキナーゼ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。抗がん剤は、標的療法及び従来の化学療法に使用される化学化合物を含む。

【0068】

例示的な抗がん剤には、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ）、カルフィルゾミブ（ＫＹＰＲＯＬＩＳ）及びイキサゾミブ（ＮＩＮＬＡＲＯ）などのプロテアソーム阻害剤が含まれる。他の例としては、レナリドマイド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ）及びポマリドミド（ＰＯＭＡＬＹＳＴ）などの免疫調節剤が挙げられる。

【0069】

他の例示的な抗がん剤には、ＢＴＫ、Ｂｃｌ－２及びＪＡＫ阻害剤などのＢ細胞受容体標的の阻害剤が含まれ、例えば、ベネトクラクス（ＶＥＮＣＬＥＸＴＡ）及びイブルチニブ（ＩＭＢＲＵＶＩＣＡ）が含まれる。

【0070】

追加の抗がん剤には、例えば、アベマシクリブ（ＶＥＲＺＥＮＩＯ）；アビラテロン（ＺＹＴＩＧＡ、ＹＯＮＳＡ）；アクラルビシン；アシビシン；アコダゾール；アクロニン；アクチノマイシン；アシルフルベン；アデシペノール（ａｄｅｃｙｐｅｎｏｌ）；アドゼレシン；アドリアマイシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンバムスチン（ａｍｂａｍｕｓｔｉｎｅ）；アンボマイシン；アメタントロン；アミドックス（ａｍｉｄｏｘ）；アミフォスチン；アミノグルテチミド；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；アンタレリクス（ａｎｔａｒｅｌｉｘ）；アントラマイシン；アフィジコリングリシナート；アプリン酸；ＡＲＲＹ－３００；アラビノシド；アスペルリン；アスラクリン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）；アタメスタン；アトリムスチン；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；アザシチジン；ＡＺＤ６２４４；ＡＺＤ８３３０；アゼテパ；アゾトマイシン；バラノール；バチマスタット；ベンダムスチン；ベンゾクロリン（ｂｅｎｚｏｃｈｌｏｒｉｎ）；ベンゾドーパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータアレチン（ｂｅｔａ－ａｌｅｔｈｉｎｅ）；ベータクラマイシン（ｂｅｔａｃｌａｍｙｃｉｎ）Ｂ；ベツリン酸；ビカルタミド；ビニメチニブ；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテン（ｂｉｓｔｒａｔｅｎｅ）；ブレオマイシン；ブスルファン；ビゼレシン；ブレフレート（ｂｒｅｆｌａｔｅ）；ボルテゾミブ；ブレキナル；ブロピリミン；ブドチタン（ｂｕｄｏｔｉｔａｎｅ）；ブチオニン；ブリオスタチン；カクチノマイシン（ｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）；カルステロン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン；カペシタビン（ゼローダ）；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルボコン；カルムスチン；カルビシン；カルゼレシン；カスタノスペルミン；セレコキシブ；セトロレリクス；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ）；クロロキノキサリン；シカプロスト；クロラムブシル；クロロフシン；シスプラチン；クロドリビン；クロミフェン；クロトリマゾール；クリスナトール；シペマイシン（ｃｙｐｅｍｙｃｉｎ）；シクロホスファミド；シタラビン；サイトスタチン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；ダラツムマブ；ダウノルビシン；デカルバジン；ダクリキシマブ；ダサチニブ；デシタビン；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；デキソルマプラチン；デザグアニン；ジアジコン；ジヒドロタキソール；ドコサノール；ドラセトロン；ドセタキセル；ドキソルビシン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロモスタノロン；ドロナビノール；デュアゾマイシン；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エダトレキサート；エフロルニチン；エレメン；エミテフール；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；エピルビシン；エプリステリド；エルブロゾール；エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ）；エソルビシン；エストラムスチン；エタニダゾール；エトポシド；エトプリン；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フロクスウリジン；フルダラビン；フルダラビン；フルオロダウノルビシン；ホルフェニメクス；ホルメスタン；フルオロウラシル；フロクスウリジン；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシン；ホテムスチン；フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ）；ガドリニウム；ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゲムシタビン；ゲルダナマイシン；ゲフィチニブ；ゴシポール；ヒドロキシウレア；ヘプスルファム（ｈｅｐｓｕｌｆａｍ）；ヘレグリン；イバンドロネート；イブルチニブ；イダルビシン；イデラリシブ（ＺＹＤＥＬＩＧ）、イホスファミド；カンホスファミド；イルモホシン；イプロプラチン；イドキシフェン；イドラマントン（ｉｄｒａｍａｎｔｏｎｅ）；イルモホシン；イロマスタット；イマチニブメシル酸塩（ＧＬＥＥＶＥＣ）；イミキモド；ヨーベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール；イリノテカン；イタセトロン；イイモホシン（ｉｉｍｏｆｏｓｉｎｅ）；ランレオチド；ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ）；レイナマイシン；レノグラスチム；レンチナン；レプトルスタチン（ｌｅｐｔｏｌｓｔａｔｉｎ）；レトロゾール；リュープロレリン；レバミソール；リアロゾール；ロバプラチン；ロムブリシン（ｌｏｍｂｒｉｃｉｎｅ）；ロメトレキソール；ロニダミン；ロナファルニブ（ＳＡＲＡＳＡＲ）；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ラルトテカン；ラパチニブ；ロイコボリン；ロメトレキソール；ロムスチン；メイタンシン；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；メノガリル；メルバロン；メテレリン（ｍｅｔｅｒｅｌｉｎ）；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミトグアゾン；ミトラクトール；ミトナフィド；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モピダモール；メイタンシン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲステロール；メルファラン；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンミトマイシン（ｍｉｔｉｎｍｉｔｏｍｙｃｉｎ）；ミトスペル（ｍｉｔｏｓｐｅｒ）；ミトタン；ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ナファレリン；ナグレスチップ（ｎａｇｒｅｓｔｉｐ）；ナパビン（ｎａｐａｖｉｎ）；ネダプラチン；ネモルビシン（ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ）；ネリドロン酸；ニルタミド；ニサマイシン；オブリメルセン（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ）；オクトレオチド；オキセノン（ｏｋｉｃｅｎｏｎｅ）；オナプリストン；オンダンセトロン；オルマプラチン；オキシスラン；オキサロプラチン（ｏｘａｌｏｐｌａｔｉｎ）；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パラウアミン；パルボシクリブ（ＩＢＲＡＮＣＥ）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ）；パノミフェン；ペグアスパラガーゼ；ピシバニール；ピラルビシン；ピリトレキシム；プレドニゾン；プレドニゾロン、パクリタキセル；ｎａｂ－パクリタキセル（アブラキサン）；プレドニムスチン；プロカルバジン；ピューロマイシン；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ラパマイシン（ＲＡＰＡＭＵＮＥ）；リゾキシン；リボシクリブ（ＫＩＳＱＡＬＩ）、リツキシマブ；ログレチミド；ロヒツキン（ｒｏｈｉｔｕｋｉｎｅ）；ロムルチド；ロキニメクス；ロミデプシン；サフィンゴール；サイントピン（ｓａｉｎｔｏｐｉｎ）；サルグラモスチム；セムスチン；シゾフィラン；ソブゾキサン；ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ）；スニチニブ；スピロムスチン；スクアラミン；スラジスタ（ｓｕｒａｄｉｓｔａ）；スラミン；スワインソニン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリムスチン；タモキシフェン；タウロムスチン；タザロテン；テルラピリリウム（ｔｅｌｌｕｒａｐｙｒｙｌｉｕｍ）；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；トロンボポエチン；サイマルファシン；チモトリナン（ｔｈｙｍｏｔｒｉｎａｎ）；チラパザミン；トレミフェン；トレチノイン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；タリソマイシン；タキソテール；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオテパ；チラパザミン；トレミフェン；トラスツズマブ；トラスツズマブエムタンシン；トレストロンアセタート；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；ウラシルマスタード；バンデタニブ（ＣＡＰＲＥＬＳＡ）；バリオリン（ｖａｒｉｏｌｉｎ）Ｂ；ベラレソール（ｖｅｌａｒｅｓｏｌ）；ベラミン；ベルテポルフィン；ベムラフェニブ；ビノレルビン；ビンキサルチン（ｖｉｎｘａｌｔｉｎｅ）；ビタキシン；ビンブラスチン；ビンクリスチン；ビンデシン；ビネピジン；ビングリシナート；ビンロイロシン；ビノレルビン；ビンロシジン；ビンゾリジン；ボロゾール；ウォルトマンニン；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ（ｚｉｌａｓｃｏｒｂ）；ジノスタチンスチマラマー；ジノスタチン；及びゾルビシンが含まれる。

【0071】

いくつかの実施形態では、抗がん剤としては、例えば、イデラリシブ（ＺＹＤＥＬＩＧ）、ドセタキセル、フルオロウラシル、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ）、シスプラチン、シス－ジアミン、カルボプラチン、パクリタキセル、ｎａｂ－パクリタキセル、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ）、テモゾロミド、タモキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、及びドキソルビシンが挙げられる。

【0072】

抗がん剤の定義には、以下も含まれる：（ｉ）例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケトキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びトレミフィンクエン酸塩を含む、抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体モジュレータ（ＳＥＲＭ）；（ｉｉ）ブリラネストラント、ＧＤＣ－０９２７、ＧＤＣ－９５４５、ＡＺ９４９６、ＡＺ９８３３、ＧＮＥ－２７４、及びフルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ）などの選択的エストロゲン受容体モジュレータ（ＳＥＲＤ）；（ｉｉｉ）例えば、４（５）－イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール、エキセメスタン、ホルメスタニー、ファドロゾール、ボロゾール、レトロゾール、及びアナストロゾールなどのアロマターゼ阻害剤；（ｉｖ）アパルタミド、アビラテロン、エンザルタミド、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリンなどの抗アンドロゲン剤。

【0073】

抗がん剤の定義には、以下が更に含まれる：（ｉｖ）コビメチニブなどのＭＥＫ阻害剤；（ｖ）タセリシブなどの脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）オブリメルセンなどのアンチセンスオリゴヌクレオチド；（ｖｉｉ）アンギオザイムなどのＶＥＧＦ発現阻害剤などのリボザイム；（ｖｉｉｉ）遺伝子治療ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ及びＶＡＸＩＤなどのワクチン；（ｉｘ）ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ；ＡＢＡＲＥＬＩＸ ｒｍＲＨなどのトポイソメラーゼ１阻害剤；及び（ｘ）ベバシズマブなどの抗血管新生剤。

【0074】

本明細書のいくつかの実施形態では、抗がん剤は、治療用抗体、例えば、アテゾリズマブ、ニボルマブ、ダラツムマブ、ペンブロリズマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ；セツキシマブ；パニツムマブ、リツキシマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、又はトシツモマブである。

【0075】

「代謝産物」は、特定の化合物又はその塩の体内での代謝により生成される生成物である。化合物の代謝産物は、日常的な技術を用いて同定することができ、それらの活性は、本明細書に記載されるもののような試験を用いて決定することができる。このような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、及び酵素的切断などから生じ得る。したがって、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、その代謝産物を得るのに十分な期間、哺乳動物と接触させることを含むプロセスによって生成される化合物を含む、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の代謝産物が本明細書で更に提供される。

【0076】

「添付文書」という用語は、そのような治療薬の適応症、使用法、投薬量、投与、禁忌症についての情報、及び／又はその使用に関する警告を含む、治療薬の商用のパッケージに通例含まれる説明書を指すように使用される。

【0077】

「薬学的に許容される塩」という用語は、生物学的に又は他の点で望ましくないものではない塩を意味する。薬学的に許容される塩は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。「薬学的に許容される」という語句は、物質又は組成物が、製剤を構成する他の成分及び／又はそれを用いて処置されている哺乳動物と、化学的及び／又は毒物学的に適合しなければならないことを示す。

【0078】

用語「薬学的に許容される酸付加塩」は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸などの無機酸、並びに有機酸の脂肪族、環状脂肪族、芳香族、アリール脂肪族（ａｒｙｌ－ａｌｉｐｈａｔｉｃ）、複素環式、カルボン酸及びスルホン酸のクラスから選択される有機酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アンスラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、フェニル酢酸、メタンスルホン酸「メシレート」、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸及びサリチル酸と形成される、薬学的に許容される塩を指す。

【0079】

「薬学的に許容される塩基付加塩」という用語は、有機塩基又は無機塩基で形成されるような薬学的に許容される塩を意味する。許容される無機塩基の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、及びアルミニウム塩が挙げられる。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩は、天然の置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２－ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、及びポリアミン樹脂を含む、第一級、第二級、及び第三級アミン、置換アミンの塩を含む。

【0080】

「ＥＣ_５０」という用語は、半最大効果濃度であり、インビボで特定の効果の最大値の５０％を得るために必要とされる特定の化合物の血漿濃度を意味する。

【0081】

「Ｋｉ」という用語は阻害定数であり、受容体に対する特定の阻害剤の絶対的結合親和性を示す。Ｋｉ値は競合結合アッセイを用いて測定され、競合するリガンド（例えば、放射性リガンド）が存在しない場合、特定の阻害剤が受容体の５０％を占める濃度に等しい。Ｋｉ値は対数的にｐＫｉ値（－ｌｏｇ Ｋｉ）へと変換することができ、これは、値が高いほど効力が指数関数的に大きいことを示す。

【0082】

「ＩＣ_５０」という用語は半数阻害濃度であり、インビトロで生物学的プロセスの５０％阻害を得るために必要とされる、特定の化合物の濃度を示す。ＩＣ_５０値は対数的にｐＩＣ_５０値（－ｌｏｇ ＩＣ_５０）へと変換することができ、これは、値が高いほど効力が指数関数的に大きいことを示す。ＩＣ_５０値は絶対値ではなく、実験条件、例えば用いた濃度に依存し、Ｃｈｅｎｇ－Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９７３）２２：３０９９）を用いて絶対阻害定数（Ｋｉ）に変換することができる。ＩＣ_７０、ＩＣ_９０などの他のパーセント阻害パラメータを計算してもよい。

【0083】

等級付けされた有害事象は、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥによって確立された重症度の評価尺度を指す。一実施形態において、有害事象は、以下の表に従って等級付けされる。

【表1】

【0084】

式Ｉの化合物を含む、本明細書で与えられるいずれの式又は構造も、化合物の非標識形態並びに同位体標識形態を表すことを意図している。同位体標識化合物は、１つ以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子によって置換されることを除いて、本明細書に記載される式によって示される構造を有する。本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩に組み込むことができる同位体の例としては、^２Ｈ（重水素、Ｄ）、^３Ｈ（トリチウム）、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｆ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌ及び^１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載されるさまざまな同位体標識化合物又はその薬学的に許容される塩、例えば、^３Ｈ及び^１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているもの。このような同位体標識化合物は、代謝研究、反応速度論研究、検出又はイメージング技術、例えば薬物又は基質組織分布アッセイを含む陽電子放出断層撮影（ｐｏｓｉｔｒｏｎ ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ：ＰＥＴ）若しくは単一光子放出コンピューター断層撮影（ｓｉｎｇｌｅ－ｐｈｏｔｏｎ ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｃｏｍｐｕｔｅｄ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ：ＳＰＥＣＴ）、又は患者の放射性治療において有用であり得る。本明細書に記載される重水素標識若しくは置換治療用化合物又はその薬学的に許容される塩は、分布、代謝、及び排泄（ＡＤＭＥ）に関して、改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝及び薬物動態）特性を有することができる。重水素のような比較的重い同位体による置換は、より高い代謝安定性から生じるある種の治療上の利点、例えばインビボ半減期の延長又は必要投与量の低減をもたらすことができる。１８Ｆ標識化合物はＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ検査に有用であり得る。本明細書に記載される同位体標識化合物又はその薬学的に許容される塩は、一般に、以下に記載されるスキーム又は実施例及び調製に開示される手順を実行することにより、容易に入手可能な同位体標識試薬で非同位体標識試薬を置換することによって調製することができる。更に、より重い同位体、特に重水素（すなわち、^２Ｈ又はＤ）で置換することは、より高い代謝安定性、例えば、インビボ半減期の延長、又は必要投与量の減少、又は治療指標の改善の結果生じる特定の治療上の利点を得ることができる。この文脈では、重水素は、式（Ｉ）の化合物中の置換基とみなされると理解される。このようなより重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数で定義することができる。本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩では、特定の同位体として具体的に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定同位体を表すことを意味する。別段の断りがない限り、ある位置が「Ｈ」又は「水素」と具体的に指定されている場合、その位置は、その天然存在比の同位体組成で水素を有すると理解される。したがって、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩では、重水素（Ｄ）として具体的に指定される任意の原子は、重水素を表すことを意味する。

【0085】

化合物
本明細書で提供されるのは、式：

【化1】

（Ｉ）
［式中、
環ＢはＲ^４－置換若しくは非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｒ^４－置換若しくは非置換３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｒ^４－置換若しくは非置換Ｃ_５～７アリール、又はＲ^４－置換若しくは非置換５～７員ヘテロアリールであり；
Ｌ^１は－ＮＨＳＯ_２－、－ＳＯ_２ＮＨ－、－ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、又はピロリジン－２－オンであり；
Ｘ^１及びＸ^２は、独立して、－Ｎ－又は－ＣＲ^２－であり；
Ｘ^３は－Ｎ－又は－ＣＲ^３－であり、ここでＸ^１、Ｘ^２、及びＸ^３のうちの１つは－Ｎ－であり；
Ｒ^１はＲ^６－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル、Ｒ^６－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｒ^６－置換若しくは非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、又はＲ^６－置換若しくは非置換３～７員ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ^２は、独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲ^７、Ｒ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１－６アルキル、Ｒ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_３－７シクロアルキル、又はＲ^１０－置換若しくは非置換３～７員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ^３は水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ^７、－ＮＯ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^７、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、－ＳＲ^７Ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^７、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ^７Ａ）Ｒ^７Ｂ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、－ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、－ＮＲ^７ＡＣ（Ｏ）Ｒ^７、－ＮＲ^７ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^７、－Ｎ（Ｒ^７Ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、－ＮＲ^７ＡＳ（Ｏ）_２Ｒ^７、－ＮＲ^７ＡＳ（Ｏ）_２ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ^７）_２、Ｒ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル、Ｒ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｒ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｒ^１０－置換若しくは非置換３～７員ヘテロシクロアルキル；Ｒ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_５～７アリール、又はＲ^１０－置換若しくは非置換５～７員ヘテロアリールであり；
各Ｒ^４は水素、ハロゲン、－ＯＲ^７、－ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、Ｒ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル、Ｒ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、又はＲ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_３～７シクロアルキルであり；
ｎは、０、１、２、３、又は４であり；
Ｒ^５はＲ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル、Ｒ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｒ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｒ^１０－置換若しくは非置換３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｒ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_５～７アリール、又はＲ^１０－置換若しくは非置換５～７員ヘテロアリールであり；
或いは、Ｒ^５上の原子が、Ｌ^１及び環Ｂ上の原子と共に、４～７員ヘテロシクロアルキル又は５～７員ヘテロアリールを形成し；
各Ｒ^６は、独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲ^７、－ＮＲ^６ＡＲ^６Ｂ、Ｒ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル、又はＲ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキルであり；
Ｒ^６Ａ及びＲ^６Ｂは、独立して、水素又はＲ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキルであるか、或いはＲ^６Ａ及びＲ^６Ｂは、それらが結合する窒素原子と一緒に、Ｒ^１０－置換若しくは非置換４～７員ヘテロシクロアルキルを形成し；
各Ｒ^７は、独立して、水素、Ｒ^８－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル、Ｒ^８－置換若しくは非置換Ｃ_１～８ハロアルキル、Ｒ^６－置換若しくは非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、又はＲ^８－置換若しくは非置換３～７員ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ^７Ａ及びＲ^７Ｂは、独立して、水素、Ｒ^８Ａ－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル、Ｒ^８Ａ－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｒ^８Ａ－置換若しくは非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、又はＲ^８Ａ－置換若しくは非置換３～７員ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ^８Ａは、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＯＣ（Ｏ）Ｈ、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＳＨ、－Ｓ（Ｏ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｈ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｈ、－ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、又は－Ｐ（Ｏ）（ＣＨ_３）_２、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）Ｆ_２、非置換Ｃ_１～６アルコキシ、非置換Ｃ_１～６アルキル、非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、非置換３～６員ヘテロシクロアルキル；非置換Ｃ_５～７アリール、又は非置換５～７員ヘテロアリールであり；
各Ｒ^８は、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ^８Ｂ、－ＮＯ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^８Ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８Ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８Ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８ＣＲ^８Ｄ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^８Ｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^８ＣＲ^８Ｄ、－ＳＲ^８Ｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^８Ｂ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８Ｂ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ^８Ｃ）Ｒ^８Ｄ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^８ＣＲ^８Ｄ、－ＮＲ^８ＣＲ^８Ｄ、－ＮＲ^８ＣＣ（Ｏ）Ｒ^８Ｂ、－ＮＲ^８ＣＣ（Ｏ）ＯＲ^８Ｂ、－Ｎ（Ｒ^８Ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８ＣＲ^８Ｄ、－ＮＲ^８ＣＳ（Ｏ）_２Ｒ^８Ｂ、－ＮＲ^８ＣＳ（Ｏ）_２ＮＲ^８ＣＲ^８Ｄ、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ^８Ｂ）_２、Ｒ^９－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル、Ｒ^９－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｒ^９－置換若しくは非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｒ^９－置換若しくは非置換３～６員ヘテロシクロアルキル；Ｒ^９－置換若しくは非置換Ｃ_５～７アリール、又はＲ^９－置換若しくは非置換５～７員ヘテロアリールであり；
各Ｒ^８ｂ、Ｒ^８Ｃ、及びＲ^８Ｄは、独立して、水素、Ｒ^９Ａ－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル、Ｒ^９Ａ－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｒ^９Ａ－置換若しくは非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、又はＲ^９Ａ－置換若しくは非置換３～７員ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ^９Ａは、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＯＣ（Ｏ）Ｈ、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＳＨ、－Ｓ（Ｏ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｈ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｈ、－ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、又は－Ｐ（Ｏ）（ＣＨ_３）_２、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）Ｆ_２、非置換Ｃ_１～６アルコキシ、非置換Ｃ_１～６アルキル、非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、非置換３～６員ヘテロシクロアルキル；非置換Ｃ_５～７アリール、又は非置換５～７員ヘテロアリールであり；
各Ｒ^９は、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ^９Ｂ、－ＮＯ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^９Ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９Ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９Ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９ＣＲ^９Ｄ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^９Ｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^９ＣＲ^９Ｄ、－ＳＲ^９Ｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^９Ｂ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９Ｂ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ^９Ｃ）Ｒ^９Ｄ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^９ＣＲ^９Ｄ、－ＮＲ^９ＣＲ^９Ｄ、－ＮＲ^９ＣＣ（Ｏ）Ｒ^９Ｂ、－ＮＲ^９ＣＣ（Ｏ）ＯＲ^９Ｂ、－Ｎ（Ｒ^９Ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９ＣＲ^９Ｄ、－ＮＲ^９ＣＳ（Ｏ）_２Ｒ^９Ｂ、－ＮＲ^９ＣＳ（Ｏ）_２ＮＲ^９ＣＲ^９Ｄ、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ^９Ｂ）_２、Ｒ^１２－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル、Ｒ^１２－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｒ^１２－置換若しくは非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｒ^１２－置換若しくは非置換３～６員ヘテロシクロアルキル；Ｒ^１２－置換若しくは非置換Ｃ_５～７アリール、又はＲ^１２－置換若しくは非置換５～７員ヘテロアリールであり；
各Ｒ^９ｂＲ^９Ｃ、及びＲ^９Ｄは、独立して、水素、Ｒ^１０Ａ－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル、Ｒ^１０Ａ－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｒ^１０Ａ－置換若しくは非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、又はＲ^１０Ａ－置換若しくは非置換３～７員ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ^１０Ａは、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＯＣ（Ｏ）Ｈ、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＳＨ、－Ｓ（Ｏ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｈ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｈ、－ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、又は－Ｐ（Ｏ）（ＣＨ_３）_２、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）Ｆ_２、非置換Ｃ_１～６アルコキシ、非置換Ｃ_１～６アルキル、非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、非置換３～６員ヘテロシクロアルキル；非置換Ｃ_５～７アリール、又は非置換５～７員ヘテロアリールであり；
各Ｒ^１０は、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ^１１Ａ、－ＮＯ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１ＢＲ^１１Ｃ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１１Ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１１ＢＲ^１１Ｃ、－ＳＲ^１１Ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１Ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１Ａ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ^１１Ｂ）Ｒ^１１Ｃ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１１ＢＲ^１１Ｃ、－ＮＲ^１１ＢＲ^１１Ｃ、－ＮＲ^１１ＢＣ（Ｏ）Ｒ^１１Ａ、－ＮＲ^１１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^１１Ａ、－Ｎ（Ｒ^１１Ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１ＢＲ^１１Ｃ、－ＮＲ^１１ＢＳ（Ｏ）_２Ｒ^１１Ａ、－ＮＲ^１１ＢＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１１ＢＲ^１１Ｃ、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ^１１Ａ）_２、Ｒ^１１－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルコキシ、Ｒ^１１－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル、Ｒ^１１－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｒ^１１－置換若しくは非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｒ^１１－置換若しくは非置換３～６員ヘテロシクロアルキル；Ｒ^１１－置換若しくは非置換Ｃ_５～７アリール、又はＲ^１１－置換若しくは非置換５～７員ヘテロアリールであり；
各Ｒ^１１Ａ、Ｒ^１１Ｂ及びＲ^１１Ｃは、独立して、水素、Ｒ^１２Ａ－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル、Ｒ^１２Ａ－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｒ^１２Ａ－置換若しくは非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、又はＲ^１２Ａ－置換若しくは非置換３～７員ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ^１２Ａは、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＯＣ（Ｏ）Ｈ、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＳＨ、－Ｓ（Ｏ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｈ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｈ、－ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、又は－Ｐ（Ｏ）（ＣＨ_３）_２、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）Ｆ_２、非置換Ｃ_１～６アルコキシ、非置換Ｃ_１～６アルキル、非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、非置換３～６員ヘテロシクロアルキル；非置換Ｃ_５～７アリール、又は非置換５～７員ヘテロアリールであり；
各Ｒ^１１は、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ^１２Ｂ、－ＮＯ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２Ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２Ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２Ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２ＣＲ^１２Ｄ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２Ｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１２ＣＲ^１２Ｄ、－ＳＲ^１２Ｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２Ｂ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２Ｂ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ^１２Ｃ）Ｒ^１２Ｄ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１２ＣＲ^１２Ｄ、－ＮＲ^１２ＣＲ^１２Ｄ、－ＮＲ^１２ＣＣ（Ｏ）Ｒ^１２Ｂ、－ＮＲ^１２ＣＣ（Ｏ）ＯＲ^１２Ｂ、－Ｎ（Ｒ^１２Ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２ＣＲ^１２Ｄ、－ＮＲ^１２ＣＳ（Ｏ）_２Ｒ^１２Ｂ、－ＮＲ^１２ＣＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１２ＣＲ^１２Ｄ、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ^１２Ｂ）_２、Ｒ^１２－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル、Ｒ^１２－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｒ^１２－置換若しくは非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｒ^１２－置換若しくは非置換３～６員ヘテロシクロアルキル；Ｒ^１２－置換若しくは非置換Ｃ_５～７アリール、又はＲ^１２－置換若しくは非置換５～７員ヘテロアリールであり；
各Ｒ^１２Ｂ、Ｒ^１２Ｃ及びＲ^１２Ｄは、独立して、水素、非置換Ｃ_１～６アルキル、非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、又は非置換３～７員ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ^１２は、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＯＣ（Ｏ）Ｈ、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＳＨ、－Ｓ（Ｏ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｈ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｈ、－ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、又は－Ｐ（Ｏ）（ＣＨ_３）_２、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）Ｆ_２、非置換Ｃ_１～６アルコキシ、非置換Ｃ_１～６アルキル、非置換Ｃ_１～６アルコキシ、非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、非置換Ｃ_１～６ハロアルコキシ、非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、非置換３～６員ヘテロシクロアルキル；非置換Ｃ_５～７アリール、又は非置換５～７員ヘテロアリールであり；且つ
Ｒ^１３は水素、ハロゲン、又はＲ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキルである］
で示される化合物、又は、その立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩。

【0086】

一実施形態において、Ｒ^１はＲ^６－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アリール、Ｒ^６－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｒ^６－置換若しくは非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、又はＲ^６－置換若しくは非置換３～７員ヘテロシクロアルキルである。好ましい一実施形態では、Ｒ^１はＲ^６－置換又は非置換Ｃ_１～６アルキルである。

【0087】

好ましい実施形態では、Ｒ^１はＲ^６－置換Ｃ_３～６シクロアルキル又はＲ^６－置換３～６員ヘテロシクロアルキルである。好ましい実施形態では、Ｒ^１はＲ^６－置換シクロヘキシル又はＲ^６－置換ピペリジニルである。

【0088】

Ｒ^１は式：

【化2】

で示され得る。

【0089】

一実施形態において、Ｒ^１はハロゲン－置換ピペリジニルである。別の実施形態では、Ｒ^１は、メチル、エチル、ハロゲン、又はこれらの組み合わせにより置換されるピペリジニルである。一実施形態において、Ｒ^１はハロゲン－置換シクロヘキシルである。別の実施形態では、Ｒ^１は、１つの－ＮＲ^６ＡＲ^６Ｂ部分により置換されるシクロヘキシルであり、ここでＲ^６Ａ及びＲ^６Ｂは各々がＲ^１０－置換又は非置換Ｃ_１～６アルキルである。

【0090】

好ましい一実施形態では、Ｒ^１は、式（ＩＩ）：

【化3】

（ＩＩ）
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を形成する環Ａであり、
式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｌ^１、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^１３は本明細書に定義される通りであり；
環Ａは、例えば、Ｒ^１について本明細書で定義されるように、Ｒ^６－置換若しくは非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、又はＲ^６－置換若しくは非置換３～７員ヘテロシクロアルキルであり；
且つｍは０、１、２、３、４、又は５である。

【0091】

一実施形態において、各Ｒ^２は、独立して、水素、ハロゲン、又は－ＯＲ^７である。別の実施形態では、各Ｒ^２は、独立して、Ｒ^１０－置換又は非置換Ｃ_１～６アルキルである。別の実施形態では、各Ｒ^２は、独立して、Ｒ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、又はＲ^１０－置換若しくは非置換３～７員ヘテロシクロアルキルである。

【0092】

一実施形態において、各Ｒ^２は、独立して、水素、－ＯＲ^７、又はＲ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキルである。Ｒ^２が独立して－ＯＲ^７である場合、Ｒ^７は、水素、Ｒ^８－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル、又はＲ^８－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキルであり得る。別の実施形態では、Ｒ^２が独立して－ＯＲ^７である場合、Ｒ^７は非置換Ｃ_１～６アルキル、又は非置換Ｃ_１～６ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ^２が独立してＯＲ^７である場合、Ｒ^７はＲ^１０－置換Ｃ_１－６アルキル、又はＲ^１０－置換Ｃ_１～６ハロアルキルであり、ここでＲ^１０はハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）Ｆ_２、Ｒ^１１－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル、Ｒ^１１－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｒ^１１－置換若しくは非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、又はＲ^１１－置換若しくは非置換３～６員ヘテロシクロアルキルであり得る。

【0093】

また別の実施形態では、Ｒ^２が独立して－ＯＲ^７である場合、Ｒ^７はＲ^８－置換若しくは非置換Ｃ_３－７シクロアルキル又はＲ^８－置換若しくは非置換３～７員ヘテロシクロアルキルである。本明細書で提供される別の態様では、Ｒ^２が独立して－ＯＲ^７である場合、Ｒ^７はＲ^８－置換若しくは非置換３～７員ヘテロシクロアルキルである。一実施形態において、Ｒ^７はＲ^８－置換若しくは非置換オキセタニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリル、又はイミダゾリルである。

【0094】

好ましい実施形態では、Ｒ^２及びＲ^３の両方が水素であることはない。一実施形態において、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３は水素でない。別の実施形態では、Ｘ^１が－Ｎ－である場合、Ｒ^２は水素でなく、Ｒ^３は水素でない。別の実施形態では、Ｘ^１が－Ｎ－である場合、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３は水素でない。

【0095】

一実施形態において、Ｒ^３は水素、ハロゲン、－ＯＲ^７、－ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、Ｒ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル、Ｒ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｒ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、又はＲ^１０－置換若しくは非置換３～７員ヘテロシクロアルキルである。

【0096】

一実施形態において、Ｒ^３は水素である。別の実施形態では、Ｘ^１がＮであるとき、Ｒ^３は水素でない。別の実施形態では、Ｒ^３は－ＯＲ^７又は－ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂである。一実施形態において、Ｒ^３が－ＯＲ^７である場合、Ｒ^７はＲ^８－置換若しくは非置換Ｃ_１－６アルキル、Ｒ^８－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｒ^８－置換若しくは非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、又はＲ^８－置換若しくは非置換３～７員ヘテロシクロアルキルである。一実施形態において、Ｒ^３が－ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂである場合、Ｒ^７Ａ及びＲ^７Ｂは、独立して、水素又はＲ^８Ａ－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキルである。

【0097】

別の実施形態では、Ｒ^３はＲ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル又はＲ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキルである。好ましい実施形態では、Ｒ^３はメチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルである。好ましい実施形態では、Ｒ^３は－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）Ｆ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、又は－ＣＦ_３である。

【0098】

別の実施形態では、Ｒ^３はＲ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、又はＲ^１０－置換若しくは非置換３～７員ヘテロアルキルである。一実施形態において、Ｒ^３はＲ^１０－置換又は非置換３～７員ヘテロシクロアルキルである。一実施形態において、Ｒ^３はＲ^１０－置換又は非置換４員ヘテロシクロアルキルである。一実施形態において、Ｒ^３はＲ^１０－置換若しくは非置換アゼチジニル又はオキセタニルである。一実施形態において、Ｒ^３はＲ^１０－置換又は非置換５員ヘテロシクロアルキルである。好ましい実施形態では、Ｒ^３はＲ^１０－置換若しくは非置換ピロリジニル、ピロリル、イミダゾリル、テトラヒドロフラニル、フラニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、又はイソオキサゾリルである。一実施形態において、Ｒ^３はＲ^１０－置換若しくは非置換ピロリジニル、ピロリル、イミダゾリル、テトラヒドロフラニル、フラニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、又はイソオキサゾリルであり、ここでＲ^１０はハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）Ｆ_２、非置換Ｃ_１～６アルキル、又は非置換Ｃ_１～６ハロアルキルである。

【0099】

一実施形態において、Ｒ^３はＲ^１０－置換又は非置換６員ヘテロシクロアルキルである。一実施形態において、Ｒ^３はＲ^１０－置換又は非置換オキセタニル又はオキサゾリジニルである。一実施形態において、Ｒ^３はＲ^１０－置換若しくは非置換モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、又はジオキサニルである。一実施形態において、Ｒ^３はＲ^１０－置換又は非置換７員ヘテロシクロアルキルである。一実施形態において、Ｒ^３はＲ^１０－置換又は非置換オキサゼパニル、アゼパニル、又はオキセパニルである。

【0100】

一実施形態において、各Ｒ^４は水素、ハロゲン、－ＯＲ^７、－ＣＮ、又は－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７である。別の実施形態では、各Ｒ^４はＲ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル又はＲ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキルである。また別の実施形態では、各Ｒ^４はＲ^１０－置換又は非置換Ｃ_３～７シクロアルキルである。

【0101】

一実施形態において、ｎは０、１又は２である。別の実施形態では、ｎは１、２、又は３である。別の実施形態では、ｎは２、３、又は４である。

【0102】

一実施形態において、Ｒ^４はハロゲンであり、ｎは１、２、又は３である。別の実施形態では、Ｒ^４はハロゲンであり、ｎは１である。好ましい実施形態では、Ｒ^４はＦであり、ｎは１、２、又は３である。

【0103】

別の実施形態では、Ｒ^４は－ＯＲ^７であり、ｎは１である。好ましい実施形態では、Ｒ^４が－ＯＲ^７である場合、Ｒ^７はＲ^８－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル又はＲ^８－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキルである。一実施形態において、Ｒ^４は－Ｏ（Ｃ_１～３非置換アルキル）又は－Ｏ（Ｃ_１～３非置換ハロアルキル）である。別の実施形態では、Ｒ^４は－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｏ（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＨＦ_２、－ＯＣＦ_３、－ＯＣ（ＣＨ_３）_２Ｆ、－ＯＣ（ＣＨ_３）Ｆ_２、－Ｏ（ＣＨ_２）ＣＨ_２Ｆ、－Ｏ（ＣＨ_２）ＣＨＦ_２、又は－ＯＣＨ_２ＣＦ_３である。

【0104】

一実施形態において、Ｌ^１は－ＮＨＳＯ_２－、－ＳＯ_２ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、又はピロリジン－２－オンである。別の実施形態では、Ｌ^１は－ＮＨＳＯ_２－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、又はピロリジン－２－オンである。好ましい実施形態では、Ｌ^１は－ＮＨＳＯ_２－である。別の好ましい実施形態では、Ｌ^１は－ＮＨＣ（Ｏ）－である。

【0105】

一実施形態において、Ｒ^５はＲ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル又はＲ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキルである。一実施形態において、Ｒ^５はＲ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_３～７シクロアルキル又はＲ^１０－置換若しくは非置換３～７員ヘテロシクロアルキルである。一実施形態において、Ｒ^５はＲ^１０－置換又は非置換３～７員ヘテロシクロアルキルである。一実施形態において、Ｒ^５はＲ^１０－置換若しくは非置換ピロリジニル、ピラゾリニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、又はモルフィノである。特定の実施形態では、Ｒ^５は、少なくとも１つの窒素ヘテロ原子を含むＲ^１０－置換若しくは非置換４～６員ヘテロシクロアルキルである。

【0106】

一実施形態において、Ｒ^５はＲ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_５～７アリール、又はＲ^１０－置換若しくは非置換５～７員ヘテロアリールである。一実施形態において、Ｒ^５はフェニルでない。

【0107】

別の実施形態では、Ｒ^５はＲ^１０－置換若しくは非置換ベンジル、Ｒ^１０－置換若しくは非置換ピロリジニル、Ｒ^１０－置換若しくは非置換ピペリジニル、又はＲ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキルである。Ｒ^１０はハロゲン、－ＣＮ、Ｒ^１１－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルコキシ、Ｒ^１１－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル、又はＲ^１１－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキルであり得る。

【0108】

一実施形態において、Ｒ^５はＲ^１０－置換又は非置換ベンジルである。特定の実施形態では、Ｒ^５は非置換ベンジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５はＲ^１０－置換ベンジルであり、ここでＲ^１０は水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）Ｆ_２、メチル、プロピル、又はエチルである。

【0109】

別の実施形態では、Ｒ^５はＲ^１０－置換又は非置換ピペリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５はＲ^１０－置換ピペリジニルであり、Ｒ^１０は水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）Ｆ_２、メチル、プロピル、又はエチルである。

【0110】

また別の実施形態では、Ｒ^５はＲ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル、Ｒ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、又はＲ^１０－置換若しくは非置換３～６員シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１０はハロゲン、－ＣＮ、Ｒ^１１－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルコキシ、Ｒ^１１－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル、又はＲ^１１－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ^１０は水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）Ｆ_２、メチル、プロピル、又はエチルである。

【0111】

一実施形態において、Ｒ^５はＲ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル又はＲ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ^５はＲ^１０－置換Ｃ_１－６アルキルであり、ここでＲ^１０は水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）Ｆ_２、メチル、プロピル、又はエチルである。

【0112】

一実施形態において、各Ｒ^６は独立して、水素又はハロゲンである。一実施形態において、各Ｒ^６は独立して、－ＯＲ^７又は－ＮＲ^６ＡＲ^６Ｂである。別の実施形態では、各Ｒ^６は独立して、Ｒ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル又はＲ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキルである。

【0113】

一実施形態において、各Ｒ^６は独立して、水素、ハロゲン、Ｒ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル、Ｒ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、又は－ＮＲ^６ＡＲ^６Ｂである。別の実施形態では、各Ｒ^６は独立して、水素、ハロゲン、又はＲ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキルである。

【0114】

好ましい実施形態では、各Ｒ^６は、独立して、水素、ハロゲン、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｏ（ＣＨ_３）、－（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、又は－Ｃ（ＣＨ_３）Ｆ_２である。別の好ましい実施形態では、各Ｒ^６は、独立して、水素、ハロゲン、メチル、エチル、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｏ（ＣＨ_３）、－（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、－ＣＨＦ_２、又は－ＣＨ_２Ｆである。

【0115】

一実施形態において、各Ｒ^６は、独立して、水素、Ｒ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル、又はＲ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキルである。別の実施形態では、各Ｒ^６は、独立して、水素又は－ＮＲ^８Ｒ^９であり、ここで少なくとも１つのＲ^６は－ＮＲ^６ＡＲ^６Ｂであり、Ｒ^６Ａ及びＲ^６Ｂは各々がＲ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキルである。

【0116】

一実施形態において、Ｒ^６Ａ及びＲ^６Ｂは、独立して、水素である。好ましい実施形態では、Ｒ^６Ａ及びＲ^６Ｂは、独立して、Ｒ^１０－置換又は非置換Ｃ_１～６アルキルである。一実施形態において、Ｒ^６Ａ及びＲ^６Ｂは、それらが結合する窒素原子と一緒に、Ｒ^１０－置換若しくは非置換４～７員ヘテロシクロアルキルを形成する。一実施形態において、Ｒ^６Ａ及びＲ^６Ｂは、それらが結合する窒素原子と一緒に、Ｒ^１０－置換若しくは非置換５員ヘテロシクロアルキルを形成する。

【0117】

一実施形態において、各Ｒ^７は独立して、Ｒ^８－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル又はＲ^８－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキルである。別の実施形態では、各Ｒ^７は、独立して、Ｒ^８－置換若しくは非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、又はＲ^８－置換若しくは非置換３～７員ヘテロシクロアルキルである。特定の実施形態では、各Ｒ^７は、独立して、Ｒ^８－置換又は非置換Ｃ_１～６アルキルである。一実施形態において、各Ｒ^７は、独立して、メチル、エチル、又はプロピルである。別の実施形態では、各Ｒ^７は、独立して、Ｒ^８－置換又は非置換Ｃ_１～６ハロアルキルである。一実施形態において、各Ｒ^７は、独立して、－ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、又はＣＨ_２Ｆである。

【0118】

一実施形態において、少なくとも１つのＲ^７Ａ及びＲ^７Ｂは水素である。別の実施形態では、各Ｒ^７Ａ及びＲ^７Ｂは、独立して、Ｒ^８Ａ－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル又はＲ^８Ａ－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキルである。別の実施形態では、各Ｒ^７Ａ及びＲ^７Ｂは、独立して、Ｒ^８Ａ－置換若しくは非置換Ｃ_３－７シクロアルキル又はＲ^８Ａ－置換若しくは非置換３～７員ヘテロシクロアルキルである。

【0119】

一実施形態において、各Ｒ^８Ａは、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＯＣ（Ｏ）Ｈ、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＳＨ、－Ｓ（Ｏ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｈ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｈ、－ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、又は－Ｐ（Ｏ）（ＣＨ_３）_２、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、又は－Ｃ（ＣＨ_３）Ｆ_２である。別の実施形態では、各Ｒ^８Ａは、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＯＣ（Ｏ）Ｈ、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＳＨ、－Ｓ（Ｏ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｈ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、又は－Ｃ（ＣＨ_３）Ｆ_２である。別の実施形態では、各Ｒ^８Ａは、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、又は－Ｃ（ＣＨ_３）Ｆ_２である。別の実施形態では、各Ｒ^８Ａは、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、又は－Ｃ（ＣＨ_３）Ｆ_２である。

【0120】

別の実施形態では、各Ｒ^８Ａは、独立して、非置換Ｃ_１～６アルコキシ、非置換Ｃ_１～６アルキル、又は非置換Ｃ_１～６ハロアルキルである。別の実施形態では、各Ｒ^８Ａは、独立して、非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、非置換３～６員ヘテロシクロアルキル；非置換Ｃ_５～７アリール、又は非置換５～７員ヘテロアリールである。

【0121】

一実施形態において、各Ｒ^８は、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ^８Ｂ、－ＮＯ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^８Ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８Ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８Ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８ＣＲ^８Ｄ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^８Ｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^８ＣＲ^８Ｄ、－ＳＲ^８Ｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^８Ｂ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８Ｂ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ^８Ｃ）Ｒ^８Ｄ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^８ＣＲ^８Ｄ、－ＮＲ^８ＣＲ^８Ｄ、－ＮＲ^８ＣＣ（Ｏ）Ｒ^８Ｂ、－ＮＲ^８ＣＣ（Ｏ）ＯＲ^８Ｂ、－Ｎ（Ｒ^８Ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８ＣＲ^８Ｄ、－ＮＲ^８ＣＳ（Ｏ）_２Ｒ^８Ｂ、－ＮＲ^８ＣＳ（Ｏ）_２ＮＲ^８ＣＲ^８Ｄ、又は－Ｐ（Ｏ）（Ｒ^８Ｂ）_２であり、ここでＲ^８Ｂ、Ｒ^８Ｃ、及びＲ^８Ｄは本明細書で定義される通りである。一実施形態において、各Ｒ^８は、Ｒ^９－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル又はＲ^９－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキルである。一実施形態において、各Ｒ^８はＲ^９－置換若しくは非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｒ^９－置換若しくは非置換３～６員ヘテロシクロアルキル、Ｒ^９－置換若しくは非置換Ｃ_５～７アリール、又はＲ^９－置換若しくは非置換５～７員ヘテロアリールである。

【0122】

一実施形態において、各Ｒ^８ｂＲ^８Ｃ、及びＲ^８Ｄは、独立して、水素又はＲ^９Ａ－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキルである。別の実施形態では、各Ｒ^８ｂＲ^８Ｃ、及びＲ^８Ｄは、独立して、Ｒ^９Ａ－置換又は非置換Ｃ_１～６ハロアルキルである。また別の実施形態では、各Ｒ^８ｂＲ^８Ｃ、及びＲ^８Ｄは、独立して、Ｒ^９Ａ－置換若しくは非置換Ｃ_３～７シクロアルキル又はＲ^９Ａ－置換若しくは非置換３～７員ヘテロシクロアルキルである。

【0123】

一実施形態において、各Ｒ^９Ａは、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＯＣ（Ｏ）Ｈ、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＳＨ、－Ｓ（Ｏ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｈ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｈ、－ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、又は－Ｐ（Ｏ）（ＣＨ_３）_２、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）Ｆ_２である。一実施形態において、各Ｒ^９Ａは、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＯＣ（Ｏ）Ｈ、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＳＨ、－Ｓ（Ｏ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｈ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｈ、－ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、又は－Ｐ（Ｏ）（ＣＨ_３）_２、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、又は－Ｃ（ＣＨ_３）Ｆ_２である。別の実施形態では、各Ｒ^９Ａは、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＯＣ（Ｏ）Ｈ、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＳＨ、－Ｓ（Ｏ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｈ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、又は－Ｃ（ＣＨ_３）Ｆ_２である。別の実施形態では、各Ｒ^９Ａは、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、又は－Ｃ（ＣＨ_３）Ｆ_２である。別の実施形態では、各Ｒ^９Ａは、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、又は－Ｃ（ＣＨ_３）Ｆ_２である。

【0124】

一実施形態において、各Ｒ^９Ａは、独立して、非置換Ｃ_１～６アルコキシ、非置換Ｃ_１～６アルキル、又は非置換Ｃ_１～６ハロアルキルである。一実施形態において、各Ｒ^９Ａは、独立して、非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、非置換３～６員ヘテロシクロアルキル；非置換Ｃ_５～７アリール、又は非置換５～７員ヘテロアリールである。

【0125】

一実施形態において、各Ｒ^９は、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ^９Ｂ、－ＮＯ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^９Ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９Ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９Ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９ＣＲ^９Ｄ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^９Ｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^９ＣＲ^９Ｄ、－ＳＲ^９Ｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^９Ｂ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９Ｂ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ^９Ｃ）Ｒ^９Ｄ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^９ＣＲ^９Ｄ、－ＮＲ^９ＣＲ^９Ｄ、－ＮＲ^９ＣＣ（Ｏ）Ｒ^９Ｂ、－ＮＲ^９ＣＣ（Ｏ）ＯＲ^９Ｂ、－Ｎ（Ｒ^９Ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９ＣＲ^９Ｄ、－ＮＲ^９ＣＳ（Ｏ）_２Ｒ^９Ｂ、－ＮＲ^９ＣＳ（Ｏ）_２ＮＲ^９ＣＲ^９Ｄ、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ^９Ｂ）_２であり、ここでＲ^９Ｂ、Ｒ^９Ｃ、及びＲ^９Ｄは本明細書で定義される通りである。

【0126】

一実施形態において、各Ｒ^９は、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＯＣ（Ｏ）Ｈ、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＳＨ、－Ｓ（Ｏ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｈ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｈ、－ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、又は－Ｐ（Ｏ）（ＣＨ_３）_２、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）Ｆ_２である。一実施形態において、各Ｒ^９は、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＯＣ（Ｏ）Ｈ、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＳＨ、－Ｓ（Ｏ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｈ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｈ、－ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、又は－Ｐ（Ｏ）（ＣＨ_３）_２、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、又は－Ｃ（ＣＨ_３）Ｆ_２である。別の実施形態では、各Ｒ^９は、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＯＣ（Ｏ）Ｈ、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＳＨ、－Ｓ（Ｏ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｈ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、又は－Ｃ（ＣＨ_３）Ｆ_２である。別の実施形態では、各Ｒ^９は、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、又は－Ｃ（ＣＨ_３）Ｆ_２である。別の実施形態では、各Ｒ^９は、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、又は－Ｃ（ＣＨ_３）Ｆ_２である。

【0127】

一実施形態において、各Ｒ^９は独立して、Ｒ^１２－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル又はＲ^１２－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキルである。一実施形態において、各Ｒ^９は、独立して、Ｒ^１２－置換若しくは非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、又はＲ^１２－置換若しくは非置換３～７員ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、各Ｒ^９は、独立して、Ｒ^１２－置換若しくは非置換Ｃ_５～７アリール、又はＲ^１２－置換若しくは非置換５～７員ヘテロアリールである。

【0128】

一実施形態において、各Ｒ^９ｂＲ^９Ｃ、及びＲ^９Ｄは、独立して、水素である。別の実施形態では、各Ｒ^９ｂ、Ｒ^９Ｃ、及びＲ^９Ｄは、独立して、Ｒ^１０Ａ－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル、Ｒ^１０Ａ－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｒ^１０Ａ－置換若しくは非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、又はＲ^１０Ａ－置換若しくは非置換３～７員ヘテロシクロアルキルである。

【0129】

一実施形態において、各Ｒ^１０Ａは、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＯＣ（Ｏ）Ｈ、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＳＨ、－Ｓ（Ｏ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｈ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｈ、－ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、又は－Ｐ（Ｏ）（ＣＨ_３）_２、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）Ｆ_２である。

【0130】

一実施形態において、各Ｒ^１０Ａは、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＯＣ（Ｏ）Ｈ、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＳＨ、－Ｓ（Ｏ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｈ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｈ、－ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、又は－Ｐ（Ｏ）（ＣＨ_３）_２、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、又は－Ｃ（ＣＨ_３）Ｆ_２である。別の実施形態では、各Ｒ^１０Ａは、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＯＣ（Ｏ）Ｈ、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＳＨ、－Ｓ（Ｏ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｈ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、又は－Ｃ（ＣＨ_３）Ｆ_２である。別の実施形態では、各Ｒ^１０Ａは、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、又は－Ｃ（ＣＨ_３）Ｆ_２である。別の実施形態では、各Ｒ^１０Ａは、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、又は－Ｃ（ＣＨ_３）Ｆ_２である。

【0131】

別の実施形態では、各Ｒ^９ｂ、Ｒ^９Ｃ、及びＲ^９Ｄは、独立して、非置換Ｃ_１～６アルコキシである。別の実施形態では、各Ｒ^９ｂ Ｒ^９Ｃ、及びＲ^９Ｄは、独立して、非置換Ｃ_１～６アルキル、非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、又は非置換Ｃ_３～７シクロアルキルである。また別の実施形態では、各Ｒ^９ｂ Ｒ^９Ｃ、及びＲ^９Ｄは、独立して、非置換３～６員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ_５～７アリール、又は非置換５～７員ヘテロアリールである。

【0132】

一実施形態において、各Ｒ^１０は、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ^１１Ａ、－ＮＯ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１ＢＲ^１１Ｃ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１１Ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１１ＢＲ^１１Ｃ、－ＳＲ^１１Ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１Ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１Ａ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ^１１Ｂ）Ｒ^１１Ｃ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１１ＢＲ^１１Ｃ、－ＮＲ^１１ＢＲ^１１Ｃ、－ＮＲ^１１ＢＣ（Ｏ）Ｒ^１１Ａ、－ＮＲ^１１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^１１Ａ、－Ｎ（Ｒ^１１Ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１ＢＲ^１１Ｃ、－ＮＲ^１１ＢＳ（Ｏ）_２Ｒ^１１Ａ、－ＮＲ^１１ＢＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１１ＢＲ^１１Ｃ、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ^１１Ａ）_２であり、ここでＲ１１Ａ、Ｒ１１Ｂ、及びＲ１１Ｃは本明細書で定義される通りである。

【0133】

一実施形態において、各Ｒ^１０は、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＯＣ（Ｏ）Ｈ、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＳＨ、－Ｓ（Ｏ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｈ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｈ、－ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、又は－Ｐ（Ｏ）（ＣＨ_３）_２、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）Ｆ_２である。一実施形態において、各Ｒ^１０は、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＯＣ（Ｏ）Ｈ、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＳＨ、－Ｓ（Ｏ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｈ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｈ、－ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、又は－Ｐ（Ｏ）（ＣＨ_３）_２、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、又は－Ｃ（ＣＨ_３）Ｆ_２である。別の実施形態では、各Ｒ^１０は、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＯＣ（Ｏ）Ｈ、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＳＨ、－Ｓ（Ｏ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｈ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、又は－Ｃ（ＣＨ_３）Ｆ_２である。別の実施形態では、各Ｒ^１０は、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、又は－Ｃ（ＣＨ_３）Ｆ_２である。別の実施形態では、各Ｒ^１０は、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、又は－Ｃ（ＣＨ_３）Ｆ_２である。別の実施形態では、各Ｒ^１０は、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、又は－Ｃ（ＣＨ_３）Ｆ_２である。また別の実施形態では、各Ｒ^１０は、独立して、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、又は－Ｃ（ＣＨ_３）Ｆ_２である。

【0134】

別の実施形態では、各Ｒ^１０は、独立して、Ｒ^１１－置換又は非置換Ｃ_１～６アルコキシである。また別の実施形態では、各Ｒ^１０は、独立して、Ｒ^１１－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル又はＲ^１１－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキルである。別の実施形態では、各Ｒ^１０は、独立して、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルである。更に別の実施形態では、各Ｒ^１０は、独立して、Ｒ^１１－置換若しくは非置換Ｃ_３～７シクロアルキル又はＲ^１１－置換若しくは非置換３～６員ヘテロシクロアルキルである。また別の実施形態では、各Ｒ^１０は、独立して、Ｒ^１１－置換若しくは非置換Ｃ_５～７アリール、又はＲ^１１－置換若しくは非置換５～７員ヘテロアリールである。

【0135】

一実施形態において、各Ｒ^１１Ａ、Ｒ^１１Ｂ及びＲ^１１Ｃは、独立して、水素である。一実施形態において、各Ｒ^１１Ａ、Ｒ^１１Ｂ及びＲ^１１Ｃは、独立して、Ｒ^１２Ａ－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル、Ｒ^１２Ａ－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｒ^１２Ａ－置換若しくは非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、又はＲ^１２Ａ－置換若しくは非置換３～７員ヘテロシクロアルキルである。

【0136】

一実施形態において、各Ｒ^１１は、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ^１２Ｂ、－ＮＯ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２Ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２Ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２Ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２ＣＲ^１２Ｄ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２Ｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１２ＣＲ^１２Ｄ、－ＳＲ^１２Ｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２Ｂ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２Ｂ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ^１２Ｃ）Ｒ^１２Ｄ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１２ＣＲ^１２Ｄ、－ＮＲ^１２ＣＲ^１２Ｄ、－ＮＲ^１２ＣＣ（Ｏ）Ｒ^１２Ｂ、－ＮＲ^１２ＣＣ（Ｏ）ＯＲ^１２Ｂ、－Ｎ（Ｒ^１２Ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２ＣＲ^１２Ｄ、－ＮＲ^１２ＣＳ（Ｏ）_２Ｒ^１２Ｂ、－ＮＲ^１２ＣＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１２ＣＲ^１２Ｄ、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ^１２Ｂ）_２であり、ここでＲ^１２Ｂ、Ｒ^１２Ｃ、及びＲ^１２Ｄは本明細書で定義される通りである。

【0137】

一実施形態において、各Ｒ^１１は、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＯＣ（Ｏ）Ｈ、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＳＨ、－Ｓ（Ｏ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｈ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｈ、－ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、又は－Ｐ（Ｏ）（ＣＨ_３）_２、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）Ｆ_２である。一実施形態において、各Ｒ^１１は、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＯＣ（Ｏ）Ｈ、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＳＨ、－Ｓ（Ｏ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｈ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｈ、－ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、又は－Ｐ（Ｏ）（ＣＨ_３）_２、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、又は－Ｃ（ＣＨ_３）Ｆ_２である。別の実施形態では、各Ｒ^１１は、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＯＣ（Ｏ）Ｈ、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＳＨ、－Ｓ（Ｏ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｈ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、又は－Ｃ（ＣＨ_３）Ｆ_２である。別の実施形態では、各Ｒ^１１は、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、又は－Ｃ（ＣＨ_３）Ｆ_２である。別の実施形態では、各Ｒ^１１は、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、又は－Ｃ（ＣＨ_３）Ｆ_２である。

【0138】

別の実施形態では、各Ｒ^１１は、独立して、Ｒ^１２－置換又は非置換Ｃ_１～６アルキル（例えば、メチル、エチル、又はプロピル）である。別の実施形態では、各Ｒ^１１は、独立して、Ｒ^１２－置換又は非置換Ｃ_１～６ハロアルキルである。また別の実施形態では、各Ｒ^１１は、独立して、Ｒ^１２－置換若しくは非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｒ^１２－置換若しくは非置換３～６員ヘテロシクロアルキルである。更に別の実施形態では、各Ｒ^１１は、独立して、Ｒ^１２－置換若しくは非置換Ｃ_５～７アリール又はＲ^１２－置換若しくは非置換５～７員ヘテロアリールである。

【0139】

一実施形態において、各Ｒ^１２Ａは、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＯＣ（Ｏ）Ｈ、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＳＨ、－Ｓ（Ｏ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｈ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｈ、－ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、又は－Ｐ（Ｏ）（ＣＨ_３）_２、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）Ｆ_２である。一実施形態において、各Ｒ^１２Ａは、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＯＣ（Ｏ）Ｈ、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＳＨ、－Ｓ（Ｏ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｈ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｈ、－ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、又は－Ｐ（Ｏ）（ＣＨ_３）_２、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）Ｆ_２である。一実施形態において、各Ｒ^１２Ａは、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＯＣ（Ｏ）Ｈ、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＳＨ、－Ｓ（Ｏ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｈ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｈ、－ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、又は－Ｐ（Ｏ）（ＣＨ_３）_２、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、又は－Ｃ（ＣＨ_３）Ｆ_２である。別の実施形態では、各Ｒ^１２Ａは、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＯＣ（Ｏ）Ｈ、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＳＨ、－Ｓ（Ｏ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｈ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、又は－Ｃ（ＣＨ_３）Ｆ_２である。別の実施形態では、各Ｒ^１２Ａは、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、又は－Ｃ（ＣＨ_３）Ｆ_２である。別の実施形態では、各Ｒ^１２Ａは、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、又は－Ｃ（ＣＨ_３）Ｆ_２である。

【0140】

別の実施形態では、各Ｒ^１２Ａは、独立して、非置換Ｃ_１～６アルコキシである。また別の実施形態では、各Ｒ^１２Ａは、独立して、非置換Ｃ_１～６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピル）である。更に別の実施形態では、各Ｒ^１２Ａは、独立して、非置換Ｃ_１～６ハロアルキルである。また別の実施形態では、各Ｒ^１２Ａは、独立して、非置換Ｃ_３～７シクロアルキル又は非置換３～６員ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、各Ｒ^１２Ａは、独立して、非置換Ｃ_５～７アリール又は非置換５～７員ヘテロアリールである。

【0141】

一実施形態において、各Ｒ^１２Ｂ、Ｒ^１２Ｃ及びＲ^１２Ｄは、独立して、水素である。別の実施形態では、各Ｒ^１２Ｂ、Ｒ^１２Ｃ及びＲ^１２Ｄは、独立して、非置換Ｃ_１～６アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、又はイソプロピル）である。また別の実施形態では、各Ｒ^１２Ｂ、Ｒ^１２Ｃ又はＲ^１２Ｄは、独立して、非置換Ｃ_１～６ハロアルキルである。また別の実施形態では、各Ｒ^１２Ｂ、Ｒ^１２Ｃ及びＲ^１２Ｄは、独立して、非置換Ｃ_３～７シクロアルキル又は非置換３～７員ヘテロシクロアルキルである。

【0142】

一実施形態において、各Ｒ^１２は、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＯＣ（Ｏ）Ｈ、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＳＨ、－Ｓ（Ｏ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｈ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｈ、－ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、又は－Ｐ（Ｏ）（ＣＨ_３）_２、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）Ｆ_２である。

【0143】

一実施形態において、各Ｒ^１２は、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＯＣ（Ｏ）Ｈ、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＳＨ、－Ｓ（Ｏ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｈ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｈ、－ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、又は－Ｐ（Ｏ）（ＣＨ_３）_２、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、又は－Ｃ（ＣＨ_３）Ｆ_２である。別の実施形態では、各Ｒ^１２は、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＯＣ（Ｏ）Ｈ、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＳＨ、－Ｓ（Ｏ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｈ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、又は－Ｃ（ＣＨ_３）Ｆ_２である。別の実施形態では、各Ｒ^１２は、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、又は－Ｃ（ＣＨ_３）Ｆ_２である。別の実施形態では、各Ｒ^１２は、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、又は－Ｃ（ＣＨ_３）Ｆ_２である。

【0144】

別の実施形態では、各Ｒ^１２は、独立して、非置換Ｃ_１～６アルコキシである。別の実施形態では、各Ｒ^１２は、独立して、非置換Ｃ_１～６アルキルである。一実施形態において、各Ｒ^１２は、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルである。また別の実施形態では、各Ｒ^１２は、独立して、非置換Ｃ_１～６アルコキシである。また別の実施形態では、各Ｒ^１２は、独立して、非置換Ｃ_１～６ハロアルキル（例えば－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、又は－Ｃ（ＣＨ_３）Ｆ_２）である。更に別の実施形態では、各Ｒ^１２は、独立して、非置換Ｃ_１～６ハロアルコキシである。更に別の実施形態では、各Ｒ^１２は、独立して、非置換Ｃ_３～７シクロアルキル又は非置換３～６員ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、各Ｒ^１２は、独立して、非置換Ｃ_５～７アリール又は非置換５～７員ヘテロアリールである。

【0145】

一実施形態において、Ｒ^１３は水素又はＲ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ^１３はハロゲンである。好ましい実施形態では、Ｒ^１３は水素である。

【0146】

一実施形態において、Ｘ^１及びＸ^２は、独立して、－ＣＲ^２－である。別の実施形態では、Ｘ^１は－Ｎ－である。別の実施形態では、Ｘ^２は－Ｎ－である。

【0147】

一実施形態において、Ｘ^３は－ＣＲ^３－である。好ましい実施形態では、Ｘ^３は－Ｎ－である。

【0148】

Ｘ^３は－Ｎ－又は－ＣＲ^３－であり、ここでＸ^１、Ｘ^２、及びＸ^３のうちの１つは－Ｎ－である。

【0149】

一実施形態において、環ＢはＲ^４－置換又は非置換Ｃ_３～７シクロアルキルである。別の実施形態では、環ＢはＲ^４－置換又は非置換３～７員ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態において、環ＢはＲ^４－置換又は非置換Ｃ_５～７アリールである。また別の実施形態では、環ＢはＲ^４－置換又は非置換５～７員ヘテロアリールである。

【0150】

一実施形態において、環ＢはＲ^４－置換又は非置換Ｃ_５－７アリールである。好ましい実施形態では、環ＢはＲ^４－置換又は非置換フェニルである。一実施形態において、環Ｂは、式：

【化4】

を有し、
式中、Ｒ^４Ａ、Ｒ^４Ｂ、Ｒ^４Ｃ、及びＲ^４Ｄは、各々が独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ^７、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、Ｒ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル、Ｒ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｒ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｒ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルコキシ、又はＲ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルコキシであり、ここでＲ^７及びＲ^１０は本明細書で定義される通りである（例えばＲ^４に関して）。

【0151】

一実施形態において、Ｒ^４Ａ、Ｒ^４Ｂ、Ｒ^４Ｃ、及びＲ^４Ｄは、各々が独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ^７、又は－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７である。一実施形態において、Ｒ^４Ａ、Ｒ^４Ｂ、Ｒ^４Ｃ、及びＲ^４Ｄは、各々が独立して、水素、ハロゲン、又は－ＣＮである。別の実施形態では、Ｒ^４Ａ、Ｒ^４Ｂ、Ｒ^４Ｃ、及びＲ^４Ｄは、各々が独立して、水素、ハロゲン、又は－ＯＣＦ_３である。別の実施形態では、Ｒ^４Ａ、Ｒ^４Ｂ、Ｒ^４Ｃ、及びＲ^４Ｄは、各々が独立して、Ｒ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル又はＲ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキルである。また別の実施形態では、Ｒ^４Ａ、Ｒ^４Ｂ、Ｒ^４Ｃ、及びＲ^４Ｄは、各々が独立して、Ｒ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｒ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルコキシ、又はＲ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルコキシである。

【0152】

一実施形態において、Ｒ^４Ａ、Ｒ^４Ｂ、Ｒ^４Ｃ、及びＲ^４Ｄは、各々が独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｒ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル、又はＲ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ^４Ａ、Ｒ^４Ｂ、Ｒ^４Ｃ、及びＲ^４Ｄは、各々が独立して、水素又はハロゲンである。

【0153】

一実施形態において、Ｒ^４Ａ、Ｒ^４Ｂ、Ｒ^４Ｃ、及びＲ^４Ｄは、各々が独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲ^７、－ＣＮ、又は－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７である。別の実施形態では、各Ｒ^４はＲ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル又はＲ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキルである。また別の実施形態では、各Ｒ^４はＲ^１０－置換又は非置換Ｃ_３～７シクロアルキルである。

【0154】

一実施形態において、環Ｂは式（Ｂ１）を有し、式中、Ｒ^４Ａはハロゲン（例えばＦ）であり、Ｒ^４Ｂは水素である。別の実施形態では、環Ｂは式（Ｂ１）を有し、式中、Ｒ^４Ａはハロゲン（例えばＦ）であり、Ｒ^４Ｂは水素である。また別の実施形態では、環Ｂは式（Ｂ１）を有し、式中、Ｒ^４Ａ及びＲ^４Ｂはハロゲン（例えばＦ）である。

【0155】

一実施形態において、環Ｂは式（Ｂ２）を有し、式中、Ｒ^４Ａ、Ｒ^４Ｂ、及びＲ^４Ｃはハロゲン（例えばＦ）である。別の実施形態では、環Ｂは式（Ｂ２）を有し、式中、Ｒ^４Ａ及びＲ^４Ｂはハロゲンであり、Ｒ^４Ｃは水素である。また別の実施形態では、環Ｂは式（Ｂ２）を有し、式中、Ｒ^４Ａはハロゲンであり、Ｒ^４Ｂは水素であり、Ｒ^４Ｃはハロゲンである。別の実施形態では、環Ｂは式（Ｂ２）を有し、式中、Ｒ^４Ａ、Ｒ^４Ｂ、及びＲ^４Ｃのうちの少なくとも１つはＦ又は－ＯＣＦ_３である。

【0156】

一実施形態において、環Ｂは式（Ｂ３）を有し、式中、Ｒ^４Ａ及びＲ^４Ｃはハロゲンである。一実施形態において、環Ｂは式（Ｂ３）を有し、式中、Ｒ^４Ａ及びＲ^４Ｃのうちの少なくとも１つはＦ又は－ＯＣＦ_３である。

【0157】

一実施形態において、環Ｂは式（Ｂ４）を有し、式中、Ｒ^４Ａ、Ｒ^４Ｂ、及びＲ^４Ｄはハロゲン（例えばＦ）である。別の実施形態では、環Ｂは式（Ｂ４）を有し、式中、Ｒ^４Ａ及びＲ^４Ｂはハロゲンであり、Ｒ^４Ｄは水素である。また別の実施形態では、環Ｂは式（Ｂ４）を有し、式中、Ｒ^４Ａはハロゲンであり、Ｒ^４Ｂは水素であり、Ｒ^４Ｄはハロゲンである。別の実施形態では、環Ｂは式（Ｂ４）を有し、式中、Ｒ^４Ａ、Ｒ^４Ｂ、及びＲ^４Ｄのうちの少なくとも１つはＦ又は－ＯＣＦ_３である。

【0158】

別の実施形態では、Ｒ^４Ａ、Ｒ^４Ｂ、Ｒ^４Ｃ、及びＲ^４Ｄのうちの少なくとも１つは－ＯＲ^７である。好ましい実施形態では、Ｒ^４Ａ、Ｒ^４Ｂ、Ｒ^４Ｃ、及びＲ^４Ｄのうちの少なくとも１つが－ＯＲ^７である場合、Ｒ^７はＲ^８－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル又はＲ^８－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキルである。一実施形態において、Ｒ^４Ａ、Ｒ^４Ｂ、Ｒ^４Ｃ、及びＲ^４Ｄのうちの少なくとも１つは－Ｏ（Ｃ_１－３非置換アルキル）又は－Ｏ（Ｃ_１～３非置換ハロアルキル）である。別の実施形態では、Ｒ^４Ａ、Ｒ^４Ｂ、Ｒ^４Ｃ、及びＲ^４Ｄのうちの少なくとも１つは－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｏ（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＨＦ_２、－ＯＣＦ_３、－ＯＣ（ＣＨ_３）_２Ｆ、－ＯＣ（ＣＨ_３）Ｆ_２、－Ｏ（ＣＨ_２）ＣＨ_２Ｆ、－Ｏ（ＣＨ_２）ＣＨＦ_２、又は－ＯＣＨ_２ＣＦ_３である。

【0159】

一実施形態において、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式：

【化5】

を含む。

【0160】

好ましい実施形態では、化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩＡ）を含む。

【0161】

別の実施形態では、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式：

【化6】

を含む。

【0162】

好ましい実施形態では、化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩＤ）を含む。

【0163】

一実施形態において、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式：

【化7】

を含む。

【0164】

一実施形態において、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式：

【化8】

を含む。

【0165】

別の実施形態では、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式：

【化9】

を含む。

【0166】

別の実施形態では、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式：

【化10】

を含む。

【0167】

また別の実施形態では、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式：

【化11】

を含む。

【0168】

更に別の実施形態では、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式：

【化12】

を含む。

【0169】

また別の実施形態では、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式：

【化13】

を含む。

【0170】

別の実施形態では、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式：

【化14】

を含む。

【0171】

一実施形態において、化合物又はその薬学的に許容される塩は、表１に示す化合物である。それ以外は同一であるが番号が異なる化合物構造は、立体異性体混合物を表している。

【0172】

【表2】

【表3】

【表4】

【表5】

【表6】

【表7】

【表8】

【表9】

【表10】

【表11】

【表12】

【表13】

【表14】

【表15】

【表16】

【表17】

【0173】

一実施形態において、化合物又はその薬学的に許容される塩は、表２に示す化合物である。

【0174】

【表18】

【表19】

【表20】

【表21】

【表22】

【表23】

【表24】

【表25】

【表26】

【表27】

【表28】

【表29】

【表30】

【表31】

【表32】

【表33】

【0175】

化合物とその薬学的に許容される塩の合成
本明細書に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩は、特に本明細書に含まれる説明に照らして、化学分野で周知のプロセスに類似するプロセス、及び以下に記載される他の複素環のプロセスを含む合成経路によって合成することができる：Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩ，Ｅｄｉｔｏｒｓ Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ａｎｄ Ｒｅｅｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９９７，ｅ．ｇ． Ｖｏｌｕｍｅ ３；Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎａｌｅｎ ｄｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ，（９）：１９１０－１６，（１９８５）；Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，４１：１０５２－６０，（１９５８）；Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ－Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ，４０（１２）：１３２８－３１，（１９９０）。これらの各々は、参照により明示的に組み込まれる。出発物質は一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（ウィスコンシン州ミルウォーキー）などの商業的供給源から入手可能であるか、又は方法を使用して容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ Ｆ． Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍａｒｙ Ｆｉｅｓｅｒ、Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖ． １－２３、Ｗｉｌｅｙ，Ｎ．Ｙ．（１９６７－２００６ ｅｄ．）、又はＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ Ｈａｎｄｂｕｃｈ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ，４，Ａｕｆｌ． ｅｄ． Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ、付録含む（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースを介しても入手可能）に概要が記載された方法により調製される）。本明細書に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩は、米国特許第８４７６４３４号、米国特許第７８８００００号、国際公開公報第２００５／１１３４９４号、米国特許第７８６８１７７号、及び国際公開公報第２００７／１００６４６号に見出される手順に従って製造することができる。

【0176】

本明細書に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩、並びに必要な試薬を合成するために有用な合成化学変換及び保護基の方法論（保護および脱保護）には、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３^ｒｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９９）；及びＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）及びその後の版に記載されるものが含まれる。

【0177】

本明細書に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩は、単独で、又は少なくとも２つ、例えば５～１０００の化合物、若しくは１０～１００の化合物を含む化合物ライブラリーとして調製することができる。本明細書に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩のライブラリーは、コンビナトリアルスプリットアンドミックスアプローチによって、又は、例えば、液相若しくは固相化学のいずれかを使用する複数の並行合成によって調製することができる。したがって、本明細書で提供される更なる態様によれば、本明細書に記載される少なくとも２つの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む化合物ライブラリーが提供される。

【0178】

実施例は、本明細書に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩を調製するための例示的方法を提供する。当業者であれば、他の合成経路を使用して、本明細書に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩を合成できることを理解するだろう。具体的な出発物質及び試薬を記載し、実施例で論じるものの、他の出発物質及び試薬を容易に置き換えて、様々な誘導体及び／又は反応条件を提供することができる。加えて、記載された方法によって調製された例示的化合物又はその薬学的に許容される塩の多くは、従来の化学を用いて本開示を考慮して更に修飾することができる。

【0179】

本明細書に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩を調製する際に、中間体の遠隔官能基（例えば、第一級又は第二級アミン）の保護が必要となる場合がある。このような保護の必要性は、遠隔官能基の性質及び調製方法の条件に応じて変わってくる。適切なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、及び９－フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。このような保護の必要性は容易に決定される。保護基及びその用途の一般的な説明については、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１を参照されたい。

【0180】

本明細書に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩を調製する方法では、反応生成物を互いから及び／又は出発物質から分離することが有利となり得る。各工程又は一連の工程の所望の生成物は、当技術分野で一般的な技術により、所望の均一度まで分離及び／又は精製される。典型的には、このような分離は、多相抽出、溶媒若しくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華又はクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、例えば、逆相及び順相、サイズ排除、イオン交換、高、中、及び低圧液体クロマトグラフィー方法及び装置、小規模分析、擬似移動床（ＳＭＢ）及び分取薄層又は厚層クロマトグラフィー、並びに小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフィーの技術を含む、任意の数の方法を伴い得る。

【0181】

別の種類の分離方法は、所望の生成物、未反応出発物質、反応副生成物などに結合するか又はそれらを他の方法で分離可能にするように選択された試薬による混合物の処理を含む。このような試薬には、吸着剤又は吸収剤、例えば活性炭、分子篩、イオン交換媒体などが含まれる。或いは、試薬は、塩基性物質の場合の酸、酸性物質の場合の塩基、結合試薬、例えば抗体、結合タンパク質、選択的キレート剤、例えばクラウンエーテル、液／液イオン抽出試薬（ＬＩＸ）などとすることができる。適当な分離方法の選択は、関与する材料の性質、例えば沸点及び蒸留及び昇華における分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の有無、多相抽出における酸性及び塩基性媒体中での材料の安定性などに依存する。

【0182】

ジアステレオマ混合物は、例えばクロマトグラフィ－及び／又は分画結晶化などの方法によって、それらの物理的化学的差異に基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコ－ル又はモッシャ－酸塩化物などのキラル補助剤）との反応によりエナンチオマ混合物をジアステレオマ混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することによって分離できる。また、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であり得る。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分離することもできる。

【0183】

その立体異性体を実質的に含まない単一の立体異性体、例えばエナンチオマーは、光学活性な分割剤を使用するジアステレオマーの形成などの方法を用いるラセミ混合物の分割により得ることができる（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ． ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ． Ｈ．，（１９７５）Ｊ． Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１１３（３）：２８３－３０２）。本明細書に記載のキラル化合物又はその薬学的に許容される塩のラセミ混合物は、以下を含む任意の適切な方法によって分離及び単離することができる：（１）キラル化合物とのイオン性ジアステレオマ塩の形成、及び分別再結晶又は他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬によるジアステレオマ化合物の形成、ジアステレオマーの分離、及び純粋な立体異性体への変換、並びに（３）キラルな条件下での実質的に純粋な又は濃縮された立体異性体の分離。“Ｄｒｕｇ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，” Ｉｒｖｉｎｇ Ｗ． Ｗａｉｎｅｒ，Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９３）を参照されたい。

【0184】

方法（１）では、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α－メチル－β－フェニルエチルアミン（アンフェタミン）などのエナンチオマーとして純粋なキラル塩基と、カルボン酸及びスルホン酸などの酸性官能基を有する不斉化合物との反応により、ジアステレオマ塩を形成することができる。ジアステレオマ塩は、分別再結晶又はイオンクロマトグラフィによって分離するように誘導することができる。アミノ化合物の光学異性体を分離するために、カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸、若しくは乳酸などのキラルカルボン酸、又はスルホン酸を添加すると、ジアステレオマ塩が形成され得る。

【0185】

或いは、方法（２）により、分割される基質をキラル化合物の一方のエナンチオマーと反応させてジアステレオマ対を形成する（Ｅ． ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９４，ｐ．３２２）。ジアステレオマ化合物は、不斉化合物をメチル誘導体のようなエナンチオマーとして純粋なキラル誘導体化試薬と反応させ、続いてジアステレオマーを分離し、加水分解することにより、純粋な又は濃縮されたエナンチオマーを得ることによって形成することができる。光学純度の決定方法は、メチルエステルなどのラセミ混合物のキラルエステル、例えば塩基の存在下での（－）クロロギ酸メチル、又はＭｏｓｈｅｒエステルであるα－メトキシ－α－（トリフルオロメチル）フェニルアセテート（Ｊａｃｏｂ ＩＩＩ．Ｃｈｅｍ．，（１９８２）４７：４１６５）を作製すること、及び２つのアトロプ異性エナンチオマー又はジアステレオマーの存在に関して^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを分析することを含む。アトロプ異性体化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性体ナフチル－イソキノリン類を分離する方法（国際公開第ＷＯ９６／１５１１１号）に続く、順相及び逆相クロマトグラフィーによって分離及び単離することができる。方法（３）により、２つのエナンチオマーのラセミ混合物を、キラル固定相を用いるクロマトグラフィーによって分離することができる（“Ｃｈｉｒａｌ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ”（１９８９）Ｗ． Ｊ． Ｌｏｕｇｈ，Ｅｄ．，Ｃｈａｐｍａｎ ａｎｄ Ｈａｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｊ． Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，（１９９０）５１３：３７５－３７８）。光学回転及び円偏光二色性のような不斉炭素原子を持つ他のキラルな分子を区別するために用いられる方法によって、濃縮又は精製されたエナンチオマーを区別することができる。

【0186】

化合物の投与
本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩は、治療される状態に適切な任意の経路によって投与することができる。適切な経路には、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、髄腔内、及び硬膜外）、経皮、経直腸、経鼻、局所（口腔内及び舌下を含む）、膣内、腹腔内、肺内、及び鼻腔内が含まれる。局所的な免疫抑制治療のために、化合物を、移植前にグラフトを灌流又は他の方法で阻害剤と接触させることを含む、病変内投与により投与することができる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの病態により変動し得ることが理解されるであろう。化合物が経口投与される場合、それは、薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に丸薬、カプセル、錠剤などとして製剤化することができる。好ましい実施形態では、化合物又はその薬学的に許容される塩は、経口投与用に、丸薬、カプセル、又は錠剤として製剤化される。化合物又はその薬学的に許容される塩が非経口投与される場合、それは、下記に詳述されるように、薬学的に許容される非経口ビヒクルと共に注射用単位剤形で製剤化することができる。

【0187】

したがって、本明細書に記載される一実施形態は、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物である。一実施形態において、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩は、経口的又は非経口的に対象に投与することができる医薬組成物として投与される。本明細書に記載の化合物は、局所的又は非経口的使用のために製剤化することができ、化合物は、注射剤、懸濁剤、シロップ剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、スプレー剤、溶液剤及び乳濁剤に適した溶液中に、溶解又はそうでない場合は懸濁される。

【0188】

経口投与は、化合物（例えば、医薬組成物として製剤化されたもの）を服用する際の患者のコンプライアンスを促進し、それによってコンプライアンス及び効力を増加させることができる。本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む経口医薬組成物は、錠剤（例えば、コーティング、非コーティング、チューイング）、及びカプセル（例えば、硬質ゼラチンカプセル、軟質ゼラチンカプセル、腸溶性カプセル、及び持続放出カプセル）を含むが、これらに限定されない。錠剤は、直接圧縮、湿式造粒又は乾式造粒によって調製することができる。本明細書に記載の化合物を含む経口医薬組成物は、遅延放出又は長期放出用に製剤化することができる。好ましい実施形態では、経口医薬組成物は、錠剤に製剤化された化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。

【0189】

ヒト患者を治療するための用量は、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇの範囲の本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩であり得る。典型的な投与量は、化合物約１００ｍｇ～約３００ｍｇであり得る。用量は、特定の化合物の吸収、分布、代謝、及び排泄を含む、薬物動態学及び薬力学的性質に応じて、１日１回（ＱＩＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、又はより頻繁に投与することができる。本明細書で使用される投与は、投薬の頻度を指し、例えば、本明細書に記載の患者が一用量として接種しなければならない個別単位の数を指すのではない。したがって、いくつかの実施形態では、患者は、２つ以上の投薬単位（例えば２つ以上の丸薬／錠剤／カプセル）をＱＤで摂取し得る。加えて、毒性因子は、用量及び投与レジメンに影響を及ぼし得る。経口投与されるとき、丸薬、カプセル、又は錠剤は、明記された期間で毎日、又はそれより間隔を開けて摂取することができる。このレジメンは、複数の治療サイクルにわたって繰り返すことができる。

【0190】

治療方法
本明細書で提供される一態様では、化合物又はその薬学的に許容される塩は、がんなどのＵＰＲ経路に関連する異常な細胞増殖、機能又は挙動；免疫障害；心臓血管疾患；ウイルス感染；炎症；代謝／内分泌障害；又は神経学的障害に起因する疾患又は障害を有する患者を、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することにより治療するために有用である。本明細書で提供される方法の一実施形態において、化合物又はその薬学的に許容される塩は、がんなどのＵＰＲ経路に関連する異常な細胞増殖、機能又は挙動；免疫障害；心臓血管疾患；ウイルス感染；炎症；代謝／内分泌障害；又は神経学的障害に起因するＩＲＥ１関連疾患又は障害を有する患者を、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することにより治療するために有用である。

【0191】

本明細書で提供されるのは、本明細書に記載のＩＲＥ１－関連疾患又は障害を有する患者に対し、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することにより、ＩＲＥ１－関連疾患又は障害を治療する方法である。別の実施形態は、がんを有する患者に対し、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することによる、がんを治療する方法である。がんは、ＩＲＥ１－関連疾患又は障害である。

【0192】

本明細書で提供される方法は、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を、本明細書に記載の固形腫瘍／がんを有する患者に投与することによる固形腫瘍／がんの治療を含む。例えば、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量の投与は、乳がん、卵巣がん、子宮頸がん、前立腺がん、精巣がん、尿生殖路がん、食道がん、喉頭がん、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、皮膚がん、ケラトアカントーマ、肺がん、類表皮がん、大細胞がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、小細胞がん、肺腺癌、骨がん、結腸がん、腺腫、膵臓がん、アデノカルシノーマ、甲状腺がん、濾胞状腺がん、未分化がん、乳頭がん、精上皮がん、黒色腫、肉腫、膀胱がん（ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、肝がん及び胆道がん、腎臓がん、口腔がん、鼻咽頭がん、咽頭がん、口唇がん、舌がん、口こうがん小腸がん、結腸直腸がん、大腸がん、大腸がん、直腸がん、直腸がん、気管支がん、肝細胞がん、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）子宮内膜がん、メラノーマ、腎臓がん、膀胱がん（ｕｒｉｎａｒｙ ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ）、子宮体がん、及び子宮頸がんを有する患者に対して実施することができる。

【0193】

別の実施形態では、本明細書で提供される方法は、有効量の化合物又はその薬学的に許容される塩を、がんを有する患者に投与することによるがんの治療を含み、がんには、扁平上皮癌、小細胞肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌、肺扁平上皮がん、腹膜がん、肝細胞がん、胃がん、消化管がん、食道がん膵臓がん、神経膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、子宮がん、唾液腺がん、腎臓がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝細胞がん（ＨＣＣ）、肛門がん、陰茎がん、又は頭頸部がんが含まれる。

【0194】

特定の実施形態において、がんは乳がんである。乳がんは、当技術分野で理解されるように、ステージＩ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶであり得る。一実施形態において、乳がんは、トリプルネガティブ乳がん（ｔｒｉｐｌｅ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ：ＴＮＢＣ）である。別の実施形態では、乳がんはＨｅｒ２陰性乳がんである。また別の実施形態では、乳がんはＨＲ＋乳がんである。

【0195】

本明細書ではまた、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することにより、血液がんを有する患者におけるそのような血液がんを治療する方法が提供される。血液がんは、例えば、リンパ腫、リンパ性白血病（急性（ＡＬＬ）及び慢性（ＣＬＬ））、多発性骨髄腫（ＭＭ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、又は非ホジキンリンパ腫であり得る。一実施形態において、本明細書の方法は、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することにより、多発性骨髄腫（ＭＭ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、又は骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を有する患者を治療することを含む。

【0196】

一実施形態は、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を、ＭＭを有する患者に投与することにより、ＭＭを治療する方法である。ＭＭは、当技術分野で理解されるように、ステージＩ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶであり得る。別の実施形態は、ＡＭＬを有する患者に対し、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することにより、ＡＭＬを治療する方法である。ＡＭＬは、当技術分野で理解されるように、ステージＩ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶであり得る。別の実施形態は、ＣＭＬを有する患者に対し、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することにより、ＣＭＬを治療する方法である。ＣＭＬは、当技術分野で理解されるように、ステージＩ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶであり得る。別の実施形態は、ＭＤＳを有する患者に対し、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することにより、ＭＤＳを治療する方法である。そのようながんが、本明細書で提供されるように再発性又は難治性であり得ることが、更に理解される。

【0197】

一実施形態において、がんは、ＩＲＥ１媒介がん（すなわち、対照と比較してＩＲＥ１の異常な発現又は活性を有するがん）である。一実施形態において、ＩＲＥ１媒介がんは、ＩＲＥ１の発現増加を有する。別の実施形態では、ＩＲＥ１媒介がんは、ＩＲＥ１の活性増加を有する。このような増加は対照に対して測定することができる（例えば、所定のＩＲＥ１機能、発現、活性を有する患者に対して；又は、例えば、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩による治療の前、治療中、又は治療後の単一の患者における測定）。上記で提供されるがんは、ＩＲＥ１媒介がんを含む。

【0198】

本明細書に記載の方法及び使用には、化合物又はその薬学的に許容される塩が、抗炎症剤、コルチコステロイド、免疫調節剤、本明細書に記載の抗がん剤、アポトーシスエンハンサ、ニューロトロフィック因子、心臓血管疾患治療剤、肝疾患治療剤、抗ウイルス剤、血液疾患治療剤、糖尿病治療剤、代謝障害治療剤、自己免疫障害治療剤、免疫不全障害治療剤、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上の更なる治療剤との組み合わせで投与される実施形態が含まれる。

【0199】

本明細書に記載の方法の一実施形態では、化合物又はその薬学的に許容される塩は、コルチコステロイド、プロテアソーム阻害剤、免疫調節剤、抗ＣＤ３８抗体、抗ＶＥＧＦ－Ａ抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、若しくは抗インターロイキン－６抗体、又はこれらの組み合わせを含む１つ以上の追加の治療剤との組み合わせで投与される。

【0200】

本明細書で提供される方法の別の実施形態では、化合物又はその薬学的に許容される塩は、追加の治療剤がコルチコステロイド、プロテアソーム阻害剤、ＩＭｉＤ、抗体、又はこれらの組み合わせである、本明細書に記載の組み合わせで投与される。

【0201】

一実施形態において、化合物又はその薬学的に許容される塩は、プロテアソーム阻害剤との組み合わせで投与される。一実施形態において、プロテアソーム阻害剤は、カーフィルゾミブ、ボルテゾミブ、又はイキサゾミブを含む。一実施形態において、化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＩＭｉＤとの組み合わせで投与され、ここでＩＭｉＤはレナリドミド又はポマリドミドである。本明細書で提供される方法の一実施形態では、化合物又はその薬学的に許容される塩は、デキサメタゾンを含むコルチコステロイドとの組み合わせで投与される。

【0202】

別の実施形態では、化合物又はその薬学的に許容される塩は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体との組み合わせで投与される。抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アベルマブ、デュルバルマブ、又はアテゾリズマブであり得る。また別の実施形態では、化合物又はその薬学的に許容される塩は、抗ＰＤ－１抗体との組み合わせで投与される。抗ＰＤ－１抗体は、ペンブロリズマブ又はニボルマブであり得る。

【0203】

本明細書で提供される方法はまた、放射線治療の投与を更に含むことができる。一部の実施形態では、放射線治療は、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の投与の前に投与することができる。

【0204】

本明細書で更に提供されるのは、ＩＲＥ１－関連疾患又は障害を治療するための方法における使用のための、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、ＩＲＥ１－関連疾患又は障害は本明細書に示される通りである。一実施形態において、本明細書に記載の化合物又は薬学的に許容される塩は、上記に示すがんを治療する方法における使用のためのものである。好ましい実施形態では、がんはＭＭ、ＡＭＬ、ＣＭＬ、又はＭＤＳである。

【0205】

本明細書で更に提供されるのは、ＩＲＥ１－関連疾患又は障害の治療のための医薬の製造における本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であり、ＩＲＥ１－関連疾患又は障害は本明細書に示される通りである。一実施形態では、ＩＲＥ１－関連疾患又は障害は、上記に示すがんである。好ましい実施形態では、がんはＭＭ、ＡＭＬ、ＣＭＬ、又はＭＤＳである。方法（例えば治療の方法）に言及する本明細書の実施形態が更に、本明細書に示される使用又は使用のための化合物に言及している可能性があることを理解されたい。

【0206】

本明細書に記載の方法及び使用は、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の投与を受けることに先立ち、以前１つ以上の治療法で治療されたことがある患者にも適用可能である。患者が、特に本明細書に記載のものといった血液がんについて、１つ以上の治療レジメンで治療され得ることは、当技術分野において周知である。がんは、再発性又は難治性（ｒ／ｒ）であり得る（例えばｒｒＭＭ、ｒｒＡＭＬ、ｒｒＣＭＬ、又はｒｒＭＤＳを有する患者）。「難治性」のがんは、動的治療にも関わらず進行するがんを指す。「再発性」のがんは通常、１つ以上の抗がん剤による治療の成功後に治療なしで発生するがんを指す。したがって、本明細書で提供される一実施形態は、ｒ／ｒがん（例えばｒｒＭＭ、ｒｒＡＭＬ、ｒｒＣＭＬ、又はｒｒＭＤＳ）を有する患者におけるそのようながんを、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することにより治療する方法である。このような方法は、上記に示される本明細書に記載の１つ以上の抗がん剤との共投与を含むことができる。

【0207】

したがって、一実施形態において、患者は、１つ以上の抗がん剤で治療されたことがあり得る。特定の実施形態では、患者は、例えばＭＭ又はＡＭＬといった血液病の治療のための、本明細書で提供される２つ以上の抗がん剤で治療されたことがある。一実施形態において、本明細書で提供される方法により治療される患者は、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、又はイキサゾミブといった１つ以上のプロテアソーム阻害剤を以前に投与されたことがある。一実施形態において、本明細書で提供される方法により治療される患者は、サリドマイド、レナリドミド、又はポマリドミドといった１つ以上のＩＭｉＤを以前に投与されたことがある。別の実施形態では、本明細書で提供される方法により治療される患者は、化学療法（例えばシタラビン、クラドリビン、フルダラビン、ミトキサントロン、エトポシド、６－ＴＧ、ヒドロキシウレア、メトトレキセート、デシタビン、又はアンソラサイクリン）を以前に投与されたことがある。別の実施形態では、本明細書で提供される方法により治療される患者は、デキサメタゾンといった１つ以上のコルチコステロイドを以前に投与されたことがある。このようなコルチコステロイドは多くの場合、当技術分野で理解されるように、他の抗がん剤と共に投与される。また別の実施形態では、本明細書で提供される方法により治療される患者は、例えば、ダラツムマブ、ゲムツズマブオゾガミシン、アテゾリズマブ、アレムツズマブ、リツキシマブ、オビヌツズマブ、又はオファツムマブといった１つ以上の抗体を以前に投与されたことがある。また別の実施形態では、本明細書で提供される方法により治療される患者は、１つ以上のＦＬＴ３阻害剤（例えばミドスタウリン又はギリテリチニブ）を以前に投与されたことがある。更に別の実施形態では、本明細書で提供される方法により治療される患者は、ベネトクラクス又はナビトクラックスといった１つ以上のＢｃｌ－２阻害剤を以前に投与されたことがある。更に別の実施形態では、本明細書で提供される方法により治療される患者は、イブルチニブ、イデラリシブ、又はデュベリシブのうちの１つ以上を以前に投与されたことがある。別の実施形態では、本明細書で提供される方法により治療される患者は、プロテアソーム阻害剤及び任意選択的にコルチコステロイドとの組み合わせで、本明細書に記載のＩＭｉＤを以前に投与されたことがある。

【0208】

本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩は、第１選択（１Ｌ）治療（例えば化学療法を含む別の抗がん剤の投与に先立つ投与）として投与することができる。したがって、一部の事例では、患者は化学療法で治療されたことがない場合がある。

【0209】

本明細書に記載の方法には、本明細書で提供される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の投与が含まれると理解される。このような医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体添加物も含む。いくつかの実施形態では、化合物は、表１若しくは表２、又はその薬学的に許容される塩から選択される。一実施形態において、化合物又はその薬学的に許容される塩は、表１に示されるものである。一実施形態において、化合物又はその薬学的に許容される塩は、表２に示されるものである。

【0210】

本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩による、そのような治療を必要とするヒト又は動物の患者におけるＩＲＥ１活性の異常なレベルによって引き起こされる疾患を治療する方法もまた、本明細書に提供される。この疾患はＩＲＥ１活性が低すぎるか又は高すぎることが原因で発生する場合がある。例えば、この疾患は、ＩＲＥ１活性の低下、又はＩＲＥ１活性の異常な高まり（例えば、ＩＲＥ１の機能亢進）によって引き起こされ得る。方法は、患者に対し、ＩＲＥ１活性を調節する本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩（ＩＲＥ１モジュレーター化合物）の有効量を投与することを含む。

【0211】

ＩＲＥ１欠乏症は、特定の対象又は健常対象集団において、正常レベルのＩＲＥ１活性と比較した場合のＩＲＥ１活性量の減少として測定することができる。ＩＲＥ１活性の減少は過剰量のミスフォールドタンパク質蓄積をもたらし、それにより病態を引き起こす。

【0212】

ＩＲＥ１機能亢進は、特定の対象又は健常対象集団において、ＩＲＥ１活性の正常レベルと比較した場合のＩＲＥ１活性量の増加として測定することができる。ＩＲＥ１活性量の増加は、例えば、過剰な量の細胞増殖をもたらし、それにより病態を引き起こす可能性がある。

【0213】

いくつかの実施形態では、疾患は、ＩＲＥ１欠乏と関連する。そのような疾患には、嚢胞性線維症、網膜色素変性、糖尿病、又は神経変性疾患が含まれるが、これらに限定されない。神経変性疾患には、アレキサンダ病、アルペル病、アルツハイマ病、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病（スピルマイヤ・フォークト・シェーグレン・バッテン病（Ｓｐｉｅｌｍｅｙｅｒ－Ｖｏｇｔ－Ｓｊｏｇｒｅｎ－Ｂａｔｔｅｎ ｄｉｓｅａｓｅ）としても知られる）、ウシ海綿状脳症（Ｂｏｖｉｎｅ ｓｐｏｎｇｉｆｏｒｍ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ：ＢＳＦ）、カナバン病、コケイン症候群、皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、レヴィ小体病，マシャド・ジョセフ病（脊髄小脳失調症３型）、多発性硬化症、多発性萎縮症、ナルコレプシ、神経ボレリア症、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッヘル病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、レフサム病、サンドホフ病、シルダ病、悪性貧血に続発する脊髄の亜急性複合変性症、統合失調症、脊髄小脳失調（特性の異なる複数タイプ）、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー症候群、又は脊髄ろうが含まれ得る。

【0214】

他の実施形態では、疾患は、異常に高いＩＲＥ１と関連する。このような疾患は、がん、炎症性疾患、及び自己免疫疾患を含むが、これらに限定されない。例示的ながんとしては、乳がん及び多発性骨髄腫が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、疾患は多発性骨髄腫である。一実施形態において、疾患はトリプルネガティブ乳がんである。例示的な炎症性疾患は、喘息、慢性炎症、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、過敏症、炎症性腸疾患、骨盤内炎症性疾患；再灌流障害、関節リウマチ、移植拒絶反応、及び血管炎を含むが、これらに限定されない。例示的な自己免疫疾患としては、ＸＢＰ１関連クローン病、セリアック病、１型糖尿病（ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ ｔｙｐｅ １：ＩＤＤＭ）、全身性エリテマトーデス（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、チャーグ・ストラウス症候群、橋本甲状腺炎、グレーブス病、特発性血小板減少性紫斑病、及び関節リウマチが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、疾患はＸＢＰ１関連クローン病である。

【0215】

医薬製剤
本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩は、医薬組成物として標準的な薬務に従って製剤化することができる。したがって、本明細書では、化合物又はその薬学的に許容される塩と１種以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物が、更に提供される。

【0216】

典型的な製剤は、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と賦形剤とを混合することによって調製される。適当な担体、希釈剤及び賦形剤としては、炭水化物、ワックス、水溶性及び／又は膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などの材料が挙げられるが、これらに限定されない。使用される特定の賦形剤は、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩が適用される手段及び目的に依存する。溶媒は、一般的に、哺乳動物に投与するために、安全（ＧＲＡＳ）であると認識される溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水及び水に可溶性又は混和性である他の非毒性溶媒などの非毒性水性溶媒である。適切な水性溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など、及びそれらの混合物を含む。製剤はまた、薬物（すなわち、本明細書に記載の化合物又はその医薬組成物）の的確な提示を提供するか、又は医薬品（すなわち、薬剤）の製造を補助するために、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、オペーク剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤及び他の既知の添加剤も含み得る。

【0217】

製剤は、従来の溶解手順及び混合手順を使用して調製することができる。例えば、原薬（ｂｕｌｋ ｄｒｕｇ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）（すなわち、本明細書に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又はその安定化形態（例えば、シクロデキストリン誘導体との複合体又は他の既知の複合体形成剤）が、上述の賦形剤のうちの１つ以上の存在下で、適切な溶媒に溶解される。本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩は、典型的には、容易に制御可能な薬物用量を提供し、所定のレジメンで患者コンプライアンスを可能にするために、薬学的剤形に製剤化される。

【0218】

適用のための医薬組成物（又は製剤）は、薬物を投与するために使用される方法に応じて多様な方法で包装することができる。一般的に、分配用物品は、医薬製剤をその中に適した形態で配置した容器を含む。好適な容器は、ボトル（プラスチック及びガラス）、小袋、アンプル、プラスチックバッグ、及び金属シリンダなどの材料を含むことができる。容器は、パッケージの内容物への不用意なアクセスを防止するための不正開封防止アセンブリを含むことができる。それに加えて、容器には、容器の内容物を説明するラベルがその上に配置される。ラベルは、適切な注意書きを含むことができる。

【0219】

本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の医薬製剤は、様々な経路及びタイプの投与用に調製することができる。例えば、所望の純度を有する本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩は、場合により、凍結乾燥製剤、粉砕粉末、又は水溶液の形態で、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤（「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」（１９８０年）第１６版、Ｏｓｏｌ，Ａ．編）と混合することができる。製剤化は、周囲温度で、適切なｐＨで、及び所望の度合いの純度で、生理学的に許容される担体、すなわち、用いられる用量及び濃度においてレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって行うことができる。製剤のｐＨは、具体的な用途及び化合物の濃度に主に依存するが、約３～約８の範囲であり得る。例えば、ｐＨ５の酢酸緩衝液中の製剤化は、好適な実施形態であり得る。

【0220】

医薬組成物は、通常、固体組成物、凍結乾燥製剤、又は水溶液として保存することができる。

【0221】

本明細書に記載の医薬組成物は、医学行動規範に則った様式、すなわち、量、濃度、スケジュール、コース、ビヒクル、及び投与経路で製剤化、処方、及び投与することができる。これに関連して考慮すべき要因としては、治療される特定の疾患、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、疾患の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医療従事者に既知である他の要因が挙げられる。投与される化合物の有効量は、このような検討事項によって管理され、過剰増殖性障害を改善又は治療するために必要な最小の量である。

【0222】

一般的な提案として、非経口投与される阻害剤の初回の薬学的有効量は、１日当たり患者の体重の約０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ、すなわち約０．１～２０ｍｇ／ｋｇの範囲であることになり、使用される化合物の典型的な初期範囲は、０．３～１５ｍｇ／ｋｇ／日であることになる。別の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、約：１ｍｇ～１０ｍｇ；１０ｍｇ～２５ｍｇ；２０ｍｇ～５０ｍｇ；５０ｍｇ～７５ｍｇ；７０ｍｇ～１００ｍｇ；１００ｍｇ～１５０ｍｇ；１００ｍｇ～２００ｍｇ；１００ｍｇ～５００ｍｇ；２００ｍｇ～５００ｍｇ；２５０ｍｇ～５００ｍｇ；５００ｍｇ～１０００ｍｇ；又は７５０ｍｇ～１０００ｍｇの量で、化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を含む。

【0223】

許容される薬学的に許容される賦形剤は、レシピエントに対し、用いられる投薬量及び濃度で無毒であり、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸などの緩衝液；アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤、保存剤（オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル、若しくはベンジルアルコール；メチル若しくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；及びｍ－クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、若しくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、若しくはリジンなどのアミノ酸；グルコース、マンノース、若しくはデキストリンを含む、単糖類、二糖類、及び他の糖鎖；ＥＤＴＡなどのキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース、若しくはソルビトールなどの糖類；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ－タンパク質錯体）；及び／又はＴＷＥＥＮ^TM、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ^TM、若しくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤を含む。また、有効活性成分は、コロイド状薬物送達系（例えばリポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子及びナノカプセル）中で、又はマクロエマルション中で、例えばコアセルベーション技術又は界面重合により調製されたマイクロカプセル、例えばそれぞれ、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン－マイクロカプセル及びポリ－（メチルメタクリレート）マイクロカプセル中に封入することができる。そのような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ． Ｅｄ．（１９８０）に開示されている。

【0224】

本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の徐放性調製物が調製され得る。徐放性製剤の適切な例としては、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスが挙げられ、このマトリックスは、成型物品、例えば、フィルム又はマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２－ヒドロキシエチルメタクリレート）、又はポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３７７３９１９号）、Ｌ－グルタミン酸とガンマ－Ｌ－グルタミン酸エチルとのコポリマー、非分解性のエチレン酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ^TMなどの分解性の乳酸－グリコール酸コポリマー（乳酸－グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドから構成される注射用マイクロスフェア）、並びにポリ－Ｄ－（－）－３－ヒドロキシ酪酸が挙げられる。

【0225】

製剤は、本明細書に詳述される投与経路に適したものを含む。製剤は、都合良く、単位剤形で提示することができ、任意の方法よって調製することができる。技術及び製剤は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に見出される。このような方法は、活性成分を、１つ以上の副成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般に、製剤は、活性成分を液体担体若しくは微粉化固体担体、又はその両方と均一且つ密接に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を成形することによって調製される。

【0226】

経口投与に適した本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の製剤は、各々が所定量のそのような化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する、丸剤、カプセル剤、カシェ剤又は錠剤のような個別の単位として調製することができる。圧縮錠剤は、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性剤、又は分散剤などと任意で混合された、粉末又は顆粒などの自由流動形態の活性成分を、適切な機械内で圧縮することより調製することができる。湿製錠剤は、粉末化活性成分と不活性液体希釈剤との混合物を適切な機械内で成形することにより作製することができる。錠剤は、任意でコーティングするか又は溝を入れられてもよく、任意で、それからの活性成分の緩徐化又は制御された放出を提供するように製剤化される。錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性若しくは油性懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒、乳濁剤、硬若しくは軟カプセル、例えば、ゼラチンカプセル、シロップ、又はエリキシル剤が経口使用のために調製され得る。経口使用が意図される本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の製剤は、医薬組成物を製造するための任意の方法に従って調製することができ、このような組成物は、口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤を含む１つ以上の薬剤を含有してもよい。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合剤中の有効成分を含有する錠剤が許容される。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム若しくは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム若しくはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；コーンスターチ又はアルギン酸などの顆粒化剤及び崩壊剤；デンプン、ゼラチン又はアカシアなどの結合剤；及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどの潤滑剤であり得る。錠剤はコーティングされていなくても、又は胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせるためのマイクロカプセル化を含む既知の技法によりコーティングされてもよく、それにより、より長い期間にわたって持続作用を提供する。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を、単独で、又はワックスと共に用いることができる。

【0227】

眼又は他の外部組織、例えば、口及び皮膚の治療のために、製剤は、好ましくは、０．０７５～２０％ｗ／ｗの量の有効成分を含有する局所軟膏又はクリームとして塗布される。軟膏中に製剤化される場合、活性成分は、パラフィン系又は水混和性軟膏基剤のいずれかと共に用いることができる。或いは、活性成分は、水中油型クリーム基剤と共にクリームに製剤化することができる。所望する場合、クリーム基剤の水相は、多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン－１，３－ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）及びこれらの混合物など、２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含み得る。局所用製剤は、望ましくは、皮膚又は他の患部を通した活性成分の吸収又は浸透を促進する化合物を含むことができる。このような皮膚浸透促進剤の例としては、ジメチルスルホキシド及び関連類似体が挙げられる。本明細書に記載の組成物の乳濁剤の油性相は、既知の様式で、既知の成分から構成され得る。相は単に乳化剤を含み得るが、望ましくは、少なくとも１つの乳化剤と、脂肪若しくは油との、又は脂肪及び油の両方との混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤は、安定化剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。油及び脂肪の両方を含むことも好ましい。一緒に、安定化剤を伴う、又は伴わない乳化剤は、いわゆる乳化ワックスを構成し、油及び脂肪と共にワックスは、クリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本明細書に記載の製剤に使用するのに適した乳化剤及び乳化安定化剤としては、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。

【0228】

本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した活性材料を含有し得る。このような賦形剤としては、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、及びアカシアガムなどの懸濁化剤、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）との縮合生成物、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）との縮合生成物、エチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトール由来の部分エステル（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）との縮合生成物などの分散剤又は湿潤剤が挙げられる。水性懸濁液は、１つ以上の防腐剤、例えば、エチル又はｎ－プロピルｐ－ヒドロキシベンゾエート、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、及びスクロース又はサッカリンなどの１つ以上の甘味剤も含有し得る。

【0229】

本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の医薬組成物は、水性又は油性の減菌注射用懸濁液などの減菌注射用調製物の形態であってもよい。この懸濁液は、上述されている適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して製剤化され得る。減菌注射用調製物はまた、１，３－ブタンジオール中の溶液などの非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の減菌注射用溶液若しくは懸濁液とすることができるか、又は凍結乾燥粉末として調製することができる。用いることのできる許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、減菌の固定油が、溶媒又は懸濁媒として慣習的に用いられ得る。この目的のために、合成モノ－又は、ジグリセリドを含む、任意のブランドの不揮発性油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製において同様に使用され得る。

【0230】

単一剤形を作製するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される宿主及び特定の投与様式に依存して変化する。例えば、ヒトへの経口投与を意図した徐放性製剤は、総組成物の約５～約９５％（重量：重量）まで変化し得る、適切かつ都合の良い量の担体材料と配合される、およそ１～１０００ｍｇの活性材料を含有し得る。医薬組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するように調製することができる。例えば、静脈内注入が意図される水溶液は、約３０ｍＬ／時間の速度で適切な体積の注入が生じるように、１ミリリットルの溶液あたり約３～５００μｇの活性成分を含有し得る。

【0231】

非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、及び製剤を対象レシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性及び非水性の滅菌注射溶液；並びに懸濁化剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性の滅菌懸濁液が含まれる。

【0232】

眼への局所投与に適した製剤は、点眼液も含み、活性成分は、適切な担体、特に活性成分のための水性溶媒に溶解又は懸濁される。有効成分は、好ましくは、このような製剤中に、約０．５～２０％ｗ／ｗ、例えば、約０．５～１０％ｗ／ｗ、例えば約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。

【0233】

口内への局所投与に適した製剤には、風味付けされた基剤、通常スクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性成分を含む薬用キャンディー；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアなどの不活性基剤中に活性成分を含む香錠；並びに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が含まれる。

【0234】

直腸投与のための製剤は、例えば、ココアバター又はサリチレートを含む適切な基剤を有する坐剤として提示され得る。

【0235】

肺内又は経鼻投与に適した製剤は、例えば０．１～５００ミクロンの範囲の粒径（０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロンなどのミクロンの単位で、０．１～５００ミクロンの範囲の粒径を含む）を有し、これは、肺胞嚢に達するように、鼻孔からの迅速な吸入により、又は口からの吸入により投与される。適切な製剤としては、有効成分の水性又は油性溶液が挙げられる。エアロゾル又は乾燥粉末投与に適した製剤は、従来の方法に従って調製することができ、以下に記載される障害の治療又は予防に今まで使用された化合物などの他の治療剤と共に送達され得る。

【0236】

膣投与に適した製剤は、有効成分に加えて、適切であると考えられるような担体を含む、ペッサリ、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡、又はスプレー製剤として提示することができる。

【0237】

製剤は、単位用量又は複数用量の容器、例えば、密封アンプル及びバイアルに包装することができ、使用直前に、注射用の、滅菌液体担体、例えば水を添加するだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保管されてもよい。即席の注射溶液及び懸濁液が、前述の種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製される。好ましい単位投与量製剤は、本明細書に上記した一日用量又は一日単位副用量の又はその適切な一部分の、活性成分を含有するものである。

【0238】

本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩は、獣医学的担体と共に上記で定義される少なくとも１つの活性成分を含む獣医学的組成物において使用することができる。獣医学的担体は、本組成物の投与の目的に有用な材料であり、さもければ不活性であるか又は獣医学の技術分野において許容され、活性成分と適合性の固体、液体、又は気体材料であってもよい。これらの獣医学的組成物は、非経口で、経口で、又は任意の他の所望の経路によって投与することができる。

【0239】

併用療法
本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩は、単独で、又は炎症若しくは過剰増殖性障害（例えば、がん）などの本明細書に記載される疾患若しくは障害を治療するための追加の治療薬と組み合わせて使用することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩は、抗炎症若しくは抗過剰増殖特性を有する、又は炎症、免疫応答障害若しくは過剰増殖性障害（例えば、がん）を治療するのに有用である追加の第２の治療用化合物との、医薬組み合わせ製剤で、又は併用療法としての投与レジメンで組み合わせられる。追加の治療剤は、Ｂｃｌ－２阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗炎症剤、免疫調節剤、本明細書に記載の抗がん剤、アポトーシスエンハンサ、ニューロトロフィック因子、心臓血管疾患治療剤、肝疾患治療剤、抗ウイルス剤、血液疾患治療剤、糖尿病治療剤、及び免疫不全障害治療剤であり得る。第２の治療剤は、ＮＳＡＩＤ抗炎症剤であり得る。第２の治療剤は、本明細書に記載の抗がん剤であり得る。医薬組み合わせ製剤又は投与レジメンの第２の化合物は、好ましくは、互いに悪影響を与えないように、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩に対して相補的な活性を有する。このような化合物は、意図される目的に有効な量の組み合わせで適切に存在する。一実施形態において、本明細書で提供される組成物は、化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容される塩を、ＮＳＡＩＤのような治療剤と組み合わせて含む。

【0240】

併用療法は、同時又は逐次レジメンとして投与することができる。逐次的に投与されるとき、組み合わせは、２つ以上の投与において投与することができる。併用投与としては、別個の製剤又は単一の医薬製剤を使用する共投与、及びいずれかの順番での連続投与が挙げられ、両方の（又は全ての）活性剤が同時にその生物学的活性を発揮する時間があることが好ましい。

【0241】

上記の共投与される薬剤のうちのいずれにも好適な用量は、現在使用されているものであり、新たに同定された薬剤及び他の治療剤又は治療の複合作用（相乗効果）によって低減することができる。

【0242】

併用療法は「相乗作用」を提供し、「相乗的な」、すなわち、共に使用される活性成分が化合物を別個に使用することからもたらされる効果の合計より大きいときに達成される効果を証明することができる。相乗効果は、活性成分が、（１）複合単位用量製剤中で共製剤化され、同時に投与又は送達されるか、（２）別個の製剤として交互に又は並行して送達されるか、或いは（３）何らかの他のレジメンによるときに獲得され得る。交互療法で送達されるとき、相乗効果は、化合物が、例えば、別個のシリンジ、別個の丸薬若しくはカプセル、又は別個の注入液中で異なる注射によって逐次的に投与又は送達されるときに獲得され得る。概して、交互療法の間、各活性成分の有効な投薬量は、逐次的に、すなわち、連続的に投与され、一方、併用療法においては、２つ以上の活性成分の有効な投薬量は、一緒に投与される。

【0243】

治療の特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、本明細書に記載されるものなどの他の治療薬、ホルモン剤又は抗体剤と組み合わせることができ、並びに外科療法及び放射線療法と組み合わせることができる。したがって、本明細書で提供される併用療法は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物又はその薬学的に許容される塩の投与、及び本明細書で提供される少なくとも１つの他のがん治療法の使用を含む。本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び他の薬学的活性治療薬の量、並びに相対的な投与のタイミングは、所望の組み合わせ治療効果を達成するために選択される。

【0244】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩は、アロマターゼ阻害剤、ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ｍＴＯＲ経路阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＨＥＲ－２阻害剤、ＳＥＲＭ、ＳＥＲＤ、ＥＧＦＲ阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、化学療法、又はこれらの任意の組み合わせと組み合わせて使用される。

【0245】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、パクリタキセル、アナストロゾール、エキセメスタン、シクロホスファミド、エピルビシン、フルベストラント、レトロゾール、パルボシクリブ、ゲムシタビン、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブエムタンシン（ＫＡＤＣＹＬＡ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ペグフィルグラスチム、フィルグラスチム、タモキシフェン、ドセタキセル、トレミフェン、ビノレルビン、カペシタビン及びイキサベピロンから選択される治療薬と組み合わせて投与される。

【0246】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ホルモン遮断療法、化学療法、放射線療法、モノクローナル抗体、又はこれらの組み合わせと組み合わせて使用される。

【0247】

本明細書で更に提供されるのは、Ｉｒｅ１を発現するがん細胞を本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含むことにより、Ｉｒｅ１を発現するがん細胞を阻害又は殺傷する方法である。方法の一実施形態では、接触させることは、インビボで実施される（例えば接触させることは、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の投与の結果である）。したがって、方法の別の実施形態では、がん細胞の阻害又は殺傷がインビボで起こる。また別の実施形態では、ＩＲＥ１を発現するがん細胞は、本明細書に記載のヒト患者内にある。

【0248】

本明細書に記載の化合物の代謝産物
本明細書では、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩のインビボ代謝産物も提供される。このような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、及び酵素的切断などから生じ得る。したがって、本明細書では、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、その代謝産物を得るのに十分な時間にわたり、哺乳動物と接触させることを含むプロセスによって製造された化合物が提供される。

【0249】

代謝産物は、典型的には、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の放射標識（例えば、^１４Ｃ又は^３Ｈ）同位体を調製すること、それを検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ超）で、ラット、マウス、モルモット、サル、又はヒトなどの動物に非経口投与すること、代謝が生じるのに十分な時間をおくこと（典型的には約３０秒～３０時間）、及びその変換生成物を尿、血液、又は他の生物学的試料から単離することにより同定される。これらの生成物は、標識されているため、容易に単離される（他は、代謝産物中で生存するエピトープに結合することが可能な抗体の使用により単離される）。代謝産物の構造は、従来の様式、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ、又はＮＭＲ分析により決定される。一般に、代謝産物の分析は、従来の薬物代謝研究と同じ方法で行われる。代謝産物は、それがインビボで他の方法で認められない限り、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療投薬のための診断アッセイにおいて有用である。

【0250】

製造物品
また、本明細書では、上記の疾患及び障害（例えば、がん）の治療に有用な物質を含有する製造物品、又はキットが提供される。一実施形態において、キットは、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む容器を含む。本キットは、容器上の、又は容器に不随したラベル又は添付文書を更に含むことができる。適切な容器としては、例えば、瓶、バイアル、シリンジ、ブリスターパックなどが挙げられる。容器は、金属、ガラス又はプラスチックなどの、当技術分野において既知の様々な材料から形成することができる。容器は、状態を治療するのに有効な化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又はその製剤を保持することができ、滅菌アクセスポートを有することができる（例えば、容器は静注液バッグ又は皮下注射針で貫通可能なストッパを有するバイアルとすることができる）。組成物中の少なくとも１つの活性薬剤が、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩である。ラベル又は添付文書は、本組成物ががんなどの選択された状態を治療するために使用されることを示す。加えて、ラベル又は添付文書は、治療される患者が、過剰増殖性障害、アテローム性動脈硬化症、神経変性、心臓肥大、疼痛、片頭痛若しくは神経外傷性疾患、又は事象などの障害を有する患者であることを示すことができる。一実施形態において、ラベル又は添付文書は、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組成物を使用して、異常な細胞増殖に起因する障害を治療することができることを示す。一実施形態において、ラベル又は添付文書は、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組成物を使用して、アテローム性動脈硬化症に起因する障害を治療することができることを示す。ラベル又は添付文書は、組成物が他の障害を治療するために使用され得ることを示すこともできる。代替的に又は追加的に、製造物品は、薬学的に許容される緩衝液、例えば、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝化生理食塩水、リンゲル液及びデキストロース溶液を含む第２の容器を更に備えることができる。製造物品は、他の緩衝剤、希釈剤、フィルタ、針、及びシリンジを含む、商業的観点及びユーザの観点から望ましい他の材料を更に含むことができる。

【0251】

キットは、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び存在する場合は第２の医薬製剤の投与のための指示書を更に含むことができる。例えば、キットが、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む第１の組成物と第２の医薬製剤とを含む場合、キットは、第１及び第２の医薬組成物を、それを必要とする患者に対して、同時に、連続して、又は別個に投与するための指示書を更に含むことができる。したがって、一実施形態は、ＩＲＥ１により媒介される状態を治療するためのキットであり、このキットは、化合物又はその薬学的に許容される塩（本明細書に記載の医薬組成物として製剤化された）及び使用説明書を備える。

【0252】

別の実施形態では、キットは、錠剤又はカプセル剤などの、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の固体経口形態の送達に適している。そのようなキットは好ましくは、いくつかの単位投薬量を含む。そのようなキットは、それらの意図される使用の順序で配置された投薬量を有するカードを含むことができる。そのようなキットの一例はブリスターパックである。ブリスターパックは包装業界において周知であり、薬学単位用量剤形の包装に幅広く使用されている。所望される場合、例えば数字、文字、若しくは他の印の形態での、又はカレンダーインサートによる、投薬量を投与することができる治療スケジュール中の日にちを指定する記憶補助を提供することができる。

【0253】

一実施形態によれば、キットは、（ａ）本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む第１の容器と；任意選択的に（ｂ）第２の医薬製剤を含む第２の容器であって、第２の医薬製剤が抗過剰増殖活性を有する第２の化合物を含む第２の容器とを含むことができる。代替的に又は追加的に、キットは、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝食塩水、リンゲル液、及びデキストロース溶液などの薬学的に許容される緩衝液を含む第３の容器を更に備えることができる。製造物品は、他の緩衝剤、希釈剤、フィルタ、針、及びシリンジを含む、商業的観点及びユーザの観点から望ましい他の材料を更に含むことができる。

【0254】

キットが本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の組成物と第２の治療薬とを含む一部の他の実施形態では、キットは、分割されたボトル又は分割されたホイルパケットなどの別個の組成物を含有するための容器を含むことができるが、別個の組成物は、単一の分割されていない容器に含有されてもよい。典型的には、キットは、別個の成分の投与のための指示書を備える。キット形態は、別個の構成成分が好ましくは異なる投薬形態（例えば、経口及び非経口）で投与され、異なる投薬間隔で投与されるとき、又は組み合わせの個々の構成成分の滴定が処方医師によって望まれるとき、特に有利である。

【0255】

実施形態：
実施形態１：式（Ｉ）：

【化15】

（Ｉ）
［式中、
環ＢはＲ^４－置換若しくは非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｒ^４－置換若しくは非置換３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｒ^４－置換若しくは非置換Ｃ_５～７アリール、又はＲ^４－置換若しくは非置換５～７員ヘテロアリールであり；
Ｌ^１は－ＮＨＳＯ_２－、－ＳＯ_２ＮＨ－、－ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、又はピロリジン－２－オンであり；
Ｘ^１及びＸ^２は、独立して、－Ｎ－又は－ＣＲ^２－であり；
Ｘ^３は－Ｎ－又は－ＣＲ^３－であり、ここでＸ^１、Ｘ^２、及びＸ^３のうちの１つは－Ｎ－であり；
Ｒ^１はＲ^６－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル、Ｒ^６－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｒ^６－置換若しくは非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、又はＲ^６－置換若しくは非置換３～７員ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ^２は、独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲ^７、Ｒ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル、Ｒ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、又はＲ^１０－置換若しくは非置換３～７員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^３は水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ^７、－ＮＯ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^７、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、－ＳＲ^７Ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^７、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ^７Ａ）Ｒ^７Ｂ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、－ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、－ＮＲ^７ＡＣ（Ｏ）Ｒ^７、－ＮＲ^７ＡＣ（Ｏ）ＯＲ^７、－Ｎ（Ｒ^７Ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、－ＮＲ^７ＡＳ（Ｏ）_２Ｒ^７、－ＮＲ^７ＡＳ（Ｏ）_２ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ^７）_２、Ｒ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル、Ｒ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｒ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｒ^１０－置換若しくは非置換３～７員ヘテロシクロアルキル；Ｒ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_５～７アリール、又はＲ^１０－置換若しくは非置換５～７員ヘテロアリールであり；
各Ｒ^４は水素、ハロゲン、－ＯＲ^７、－ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７、Ｒ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル、Ｒ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、又はＲ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_３～７シクロアルキルであり；
ｎは、０、１、２、３、又は４であり；
Ｒ^５はＲ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル、Ｒ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｒ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｒ^１０－置換若しくは非置換３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｒ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_５～７アリール、又はＲ^１０－置換若しくは非置換５～７員ヘテロアリールであり；
各Ｒ^６は、独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲ^７、－ＮＲ^６ＡＲ^６Ｂ、Ｒ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル、又はＲ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキルであり；
Ｒ^６Ａ及びＲ^６Ｂは、独立して、水素又はＲ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキルであるか、或いはＲ^６Ａ及びＲ^６Ｂは、それらが結合する窒素原子と一緒に、Ｒ^１０－置換若しくは非置換４～７員ヘテロシクロアルキルを形成し；
各Ｒ^７は、独立して、水素、Ｒ^８－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル、Ｒ^８－置換若しくは非置換Ｃ_１～８ハロアルキル、Ｒ^６－置換若しくは非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、又はＲ^８－置換若しくは非置換３～７員ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ^７Ａ及びＲ^７Ｂは、独立して、水素、Ｒ^８Ａ－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル、Ｒ^８Ａ－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｒ^８Ａ－置換若しくは非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、又はＲ^８Ａ－置換若しくは非置換３～７員ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ^８Ａは、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＯＣ（Ｏ）Ｈ、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＳＨ、－Ｓ（Ｏ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｈ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｈ、－ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、又は－Ｐ（Ｏ）（ＣＨ_３）_２、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）Ｆ_２、非置換Ｃ_１～６アルコキシ、非置換Ｃ_１～６アルキル、非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、非置換３～６員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ_５～７アリール、又は非置換５～７員ヘテロアリールであり；
各Ｒ^８は、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ^８Ｂ、－ＮＯ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^８Ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８Ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８Ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８ＣＲ^８Ｄ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^８Ｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^８ＣＲ^８Ｄ、－ＳＲ^８Ｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^８Ｂ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８Ｂ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ^８Ｃ）Ｒ^８Ｄ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^８ＣＲ^８Ｄ、－ＮＲ^８ＣＲ^８Ｄ、－ＮＲ^８ＣＣ（Ｏ）Ｒ^８Ｂ、－ＮＲ^８ＣＣ（Ｏ）ＯＲ^８Ｂ、－Ｎ（Ｒ^８Ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８ＣＲ^８Ｄ、－ＮＲ^８ＣＳ（Ｏ）_２Ｒ^８Ｂ、－ＮＲ^８ＣＳ（Ｏ）_２ＮＲ^８ＣＲ^８Ｄ、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ^８Ｂ）_２、Ｒ^９－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル、Ｒ^９－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｒ^９－置換若しくは非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｒ^９－置換若しくは非置換３～６員ヘテロシクロアルキル；Ｒ^９－置換若しくは非置換Ｃ_５～７アリール、又はＲ^９－置換若しくは非置換５～７員ヘテロアリールであり；
各Ｒ^８ｂ、Ｒ^８Ｃ、及びＲ^８Ｄは、独立して、水素、Ｒ^９Ａ－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル、Ｒ^９Ａ－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｒ^９Ａ－置換若しくは非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、又はＲ^９Ａ－置換若しくは非置換３～７員ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ^９Ａは、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＯＣ（Ｏ）Ｈ、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＳＨ、－Ｓ（Ｏ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｈ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｈ、－ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、又は－Ｐ（Ｏ）（ＣＨ_３）_２、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）Ｆ_２、非置換Ｃ_１～６アルコキシ、非置換Ｃ_１～６アルキル、非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、非置換３～６員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ_５～７アリール、又は非置換５～７員ヘテロアリールであり；
各Ｒ^９は、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ^９Ｂ、－ＮＯ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^９Ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９Ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９Ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９ＣＲ^９Ｄ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^９Ｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^９ＣＲ^９Ｄ、－ＳＲ^９Ｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^９Ｂ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９Ｂ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ^９Ｃ）Ｒ^９Ｄ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^９ＣＲ^９Ｄ、－ＮＲ^９ＣＲ^９Ｄ、－ＮＲ^９ＣＣ（Ｏ）Ｒ^９Ｂ、－ＮＲ^９ＣＣ（Ｏ）ＯＲ^９Ｂ、－Ｎ（Ｒ^９Ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９ＣＲ^９Ｄ、－ＮＲ^９ＣＳ（Ｏ）_２Ｒ^９Ｂ、－ＮＲ^９ＣＳ（Ｏ）_２ＮＲ^９ＣＲ^９Ｄ、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ^９Ｂ）_２、Ｒ^１２－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル、Ｒ^１２－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｒ^１２－置換若しくは非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｒ^１２－置換若しくは非置換３～６員ヘテロシクロアルキル；Ｒ^１２－置換若しくは非置換Ｃ_５～７アリール、又はＲ^１２－置換若しくは非置換５～７員ヘテロアリールであり；
各Ｒ^９ｂ、Ｒ^９Ｃ、及びＲ^９Ｄは、独立して、水素、Ｒ^１０Ａ－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル、Ｒ^１０Ａ－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｒ^１０Ａ－置換若しくは非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、又はＲ^１０Ａ－置換若しくは非置換３～７員ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ^１０Ａは、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＯＣ（Ｏ）Ｈ、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＳＨ、－Ｓ（Ｏ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｈ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｈ、－ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、又は－Ｐ（Ｏ）（ＣＨ_３）_２、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）Ｆ_２、非置換Ｃ_１～６アルコキシ、非置換Ｃ_１～６アルキル、非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、非置換３～６員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ_５～７アリール、又は非置換５～７員ヘテロアリールであり；
各Ｒ^１０は、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ^１１Ａ、－ＮＯ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１ＢＲ^１１Ｃ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１１Ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１１ＢＲ^１１Ｃ、－ＳＲ^１１Ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１１Ａ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１Ａ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ^１１Ｂ）Ｒ^１１Ｃ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１１ＢＲ^１１Ｃ、－ＮＲ^１１ＢＲ^１１Ｃ、－ＮＲ^１１ＢＣ（Ｏ）Ｒ^１１Ａ、－ＮＲ^１１ＢＣ（Ｏ）ＯＲ^１１Ａ、－Ｎ（Ｒ^１１Ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１ＢＲ^１１Ｃ、－ＮＲ^１１ＢＳ（Ｏ）_２Ｒ^１１Ａ、－ＮＲ^１１ＢＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１１ＢＲ^１１Ｃ、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ^１１Ａ）_２、Ｒ^１１－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルコキシ、Ｒ^１１－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル、Ｒ^１１－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｒ^１１－置換若しくは非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｒ^１１－置換若しくは非置換３～６員ヘテロシクロアルキル；Ｒ^１１－置換若しくは非置換Ｃ_５～７アリール、又はＲ^１１－置換若しくは非置換５～７員ヘテロアリールであり；
各Ｒ^１１Ａ、Ｒ^１１Ｂ及びＲ^１１Ｃは、独立して、水素、Ｒ^１２Ａ－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル、Ｒ^１２Ａ－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｒ^１２Ａ－置換若しくは非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、又はＲ^１２Ａ－置換若しくは非置換３～７員ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ^１２Ａは、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＯＣ（Ｏ）Ｈ、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＳＨ、－Ｓ（Ｏ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｈ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｈ、－ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、又は－Ｐ（Ｏ）（ＣＨ_３）_２、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）Ｆ_２、非置換Ｃ_１～６アルコキシ、非置換Ｃ_１～６アルキル、非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、非置換３～６員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ_５～７アリール、又は非置換５～７員ヘテロアリールであり；
各Ｒ^１１は、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＯＲ^１２Ｂ、－ＮＯ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２Ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２Ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２Ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２ＣＲ^１２Ｄ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２Ｂ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１２ＣＲ^１２Ｄ、－ＳＲ^１２Ｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２Ｂ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２Ｂ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ^１２Ｃ）Ｒ^１２Ｄ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１２ＣＲ^１２Ｄ、－ＮＲ^１２ＣＲ^１２Ｄ、－ＮＲ^１２ＣＣ（Ｏ）Ｒ^１２Ｂ、－ＮＲ^１２ＣＣ（Ｏ）ＯＲ^１２Ｂ、－Ｎ（Ｒ^１２Ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１２ＣＲ^１２Ｄ、－ＮＲ^１２ＣＳ（Ｏ）_２Ｒ^１２Ｂ、－ＮＲ^１２ＣＳ（Ｏ）_２ＮＲ^１２ＣＲ^１２Ｄ、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ^１２Ｂ）_２、Ｒ^１２－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル、Ｒ^１２－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｒ^１２－置換若しくは非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、Ｒ^１２－置換若しくは非置換３～６員ヘテロシクロアルキル；Ｒ^１２－置換若しくは非置換Ｃ_５～７アリール、又はＲ^１２－置換若しくは非置換５～７員ヘテロアリールであり；
各Ｒ^１２Ｂ、Ｒ^１２Ｃ及びＲ^１２Ｄは、独立して、水素、非置換Ｃ_１～６アルキル、非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、又は非置換３～７員ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ^１２は、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＯＣ（Ｏ）Ｈ、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＳＨ、－Ｓ（Ｏ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｈ、－Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｈ、－ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、又は－Ｐ（Ｏ）（ＣＨ_３）_２、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）Ｆ_２、非置換Ｃ_１～６アルコキシ、非置換Ｃ_１～６アルキル、非置換Ｃ_１～６アルコキシ、非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、非置換Ｃ_１～６ハロアルコキシ、非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、非置換３～６員ヘテロシクロアルキル；非置換Ｃ_５～７アリール、又は非置換５～７員ヘテロアリールであり；且つ
Ｒ^１３は水素、ハロゲン、又はＲ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキルである］
で示される化合物、又は、その立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩。

【0256】

実施形態２：式（ＩＩ）：

【化16】

（ＩＩ）
［式中、
環ＡはＲ^６－置換若しくは非置換Ｃ_３～６シクロアルキル又はＲ^６－置換若しくは非置換３～６員ヘテロシクロアルキルであり、
ｍは、０、１、２、３、４又は５である］
で示される、実施形態１に記載の化合物、又は、その立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩。

【0257】

実施形態３：式：

【化17】

で示される、実施形態１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0258】

実施形態４：式：

【化18】

で示される、実施形態１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0259】

実施形態５：Ｒ^２が、独立して、水素、ＯＲ^７、又はＲ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキルである、実施形態１～４のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0260】

実施形態６：Ｒ^７が水素、Ｒ^８－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル、又はＲ^８－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキルである、実施形態５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0261】

実施形態７：Ｒ^７が非置換Ｃ_１～６アルキル、又は非置換Ｃ_１～６ハロアルキルである、実施形態６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0262】

実施形態８：Ｒ^７がＲ^８－置換若しくは非置換Ｃ_３～７シクロアルキル又はＲ^８－置換若しくは非置換３～７員ヘテロシクロアルキルである、実施形態５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0263】

実施形態９：Ｒ^７がＲ^８－置換若しくは非置換３～７員ヘテロシクロアルキルである、実施形態８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0264】

実施形態１０：Ｒ^２が水素であり、Ｒ^３が水素でない、実施形態１～４のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0265】

実施形態１１：Ｒ^３が水素、ハロゲン、－ＯＲ^７、－ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂ、Ｒ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル、Ｒ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｒ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、又はＲ^１０－置換若しくは非置換３～７員ヘテロシクロアルキルである、実施形態１～９のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0266】

実施形態１２：Ｒ^３が水素である、実施形態１～９のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0267】

実施形態１３：Ｒ^３が－ＯＲ^７又は－ＮＲ^７ＡＲ^７Ｂである、実施形態１～９のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0268】

実施形態１４：Ｒ^７がＲ^８－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル、Ｒ^８－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｒ^８－置換若しくは非置換Ｃ_３～７シクロアルキル、又はＲ^８－置換若しくは非置換３～７員ヘテロシクロアルキルである、実施形態１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0269】

実施形態１５：Ｒ^７Ａ及びＲ^７Ｂが、独立して、水素又はＲ^８Ａ－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキルである、実施形態１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0270】

実施形態１６：Ｒ^３がＲ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル又はＲ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキである、実施形態１～９のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0271】

実施形態１７：Ｒ^３がメチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルである、実施形態１６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0272】

実施形態１８：Ｒ^３が－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）Ｆ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、又は－ＣＦ_３である、実施形態１６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0273】

実施形態１９：Ｒ^３がＲ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_３～７シクロアルキル又はＲ^１０－置換若しくは非置換３～７員ヘテロシクロアルキルである、実施形態１～９のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0274】

実施形態２０：Ｒ^３がＲ^１０－置換若しくは非置換３～７員ヘテロシクロアルキルである、実施形態１９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0275】

実施形態２１：Ｒ^４がハロゲンであり、ｎが１、２、又は３である、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0276】

実施形態２２：Ｒ^４がＦであり、ｎが１、２、又は３である、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0277】

実施形態２３：Ｒ^４が－ＯＲ^７であり、ｎが１である、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0278】

実施形態２４：Ｒ^７がＲ^８－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル又はＲ^８－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキである、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0279】

実施形態２５：Ｌ^１が－ＮＨＳＯ_２－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、又はピロリジン－２－オンである、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0280】

実施形態２６：Ｌ^１が－ＮＨＳＯ_２－である、実施形態１～２５のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0281】

実施形態２７：Ｌ^１が－ＮＨＣ（Ｏ）－である、実施形態１～２５のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0282】

実施形態２８：Ｒ^５がＲ^１０－置換若しくは非置換ベンジル、Ｒ^１０－置換若しくは非置換ピロリジニル、Ｒ^１０－置換若しくは非置換ピペリジニル、又はＲ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキルである、実施形態１～２７のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0283】

実施形態２９：Ｒ^５がＲ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル、Ｒ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、又はＲ^１０－置換若しくは非置換３～６員シクロアルキルである、実施形態１～２７のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0284】

実施形態３０：Ｒ^１０がハロゲン、－ＣＮ、Ｒ^１１－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルコキシ、Ｒ^１１－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル、又はＲ^１１－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキルである、実施形態２８又は２９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0285】

実施形態３１：Ｒ^１０が水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｆ、－Ｃ（ＣＨ_３）Ｆ_２、メチル、プロピル、又はエチルである、実施形態２８又は２９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0286】

実施形態３２：Ｒ^６が、独立して、水素、ハロゲン、Ｒ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル、Ｒ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、又は－ＮＲ^６ＡＲ^６Ｂである、実施形態１～３１のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0287】

実施形態３３：Ｒ^６が、独立して、水素、ハロゲン、又はＲ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキルである、実施形態１～３２のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0288】

実施形態３４：Ｒ^６が、独立して、水素、Ｒ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル、又はＲ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキである、実施形態１～３２のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0289】

実施形態３５：Ｒ^６が、独立して、水素又は－ＮＲ^８Ｒ^９である、実施形態１～３２のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0290】

実施形態３６：少なくとも１つのＲ^６が－ＮＲ^６ＡＲ^６Ｂであり、Ｒ^６Ａ及びＲ^６Ｂは各々がＲ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキルである、実施形態３５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0291】

実施形態３７：Ｒ^１がＲ^６－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキルである、実施形態１～３６のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0292】

実施形態３８：Ｒ^１がＲ^６－置換Ｃ_３～６シクロアルキル又はＲ^６－置換３～６員ヘテロシクロアルキルである、実施形態１～３６のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0293】

実施形態３９：Ｒ^１がＲ^６－置換シクロヘキシル又はＲ^６－置換ピペリジニルである、実施形態１～３６のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0294】

実施形態４０：Ｒ^１が式：

【化19】

で示される、実施形態１～３６のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0295】

実施形態４１：環ＢがＲ^４－置換若しくは非置換Ｃ_５～７アリールである、実施形態１～４０のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0296】

実施形態４２：環ＢがＲ４－置換若しくは非置換フェニルである、実施形態１～４１のいずれか１つに記載の化合物。

【0297】

実施形態４３：環Ｂが式：

【化20】

［式中、Ｒ^４Ａ、Ｒ^４Ｂ、Ｒ^４Ｃ、及びＲ^４Ｄは、各々が独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｒ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル、Ｒ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｒ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｒ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルコキシ、又はＲ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルコキシである］
で示される、実施形態１～４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0298】

実施形態４４：Ｒ^４Ａ、Ｒ^４Ｂ、Ｒ^４Ｃ、及びＲ^４Ｄは、各々が独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｒ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６アルキル、又はＲ^１０－置換若しくは非置換Ｃ_１～６ハロアルキルである、実施形態４３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0299】

実施形態４５：Ｒ^４Ａ、Ｒ^４Ｂ、Ｒ^４Ｃ、及びＲ^４Ｄは、各々が独立して、水素又はハロゲンである、実施形態４３又は４４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0300】

実施形態４６：Ｘ^１が－Ｎ－である、実施形態１～４５のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0301】

実施形態４７：Ｘ^２が－Ｎ－である、実施形態１～４５のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0302】

実施形態４８：Ｘ^３が－Ｎ－である、実施形態１～４５のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0303】

実施形態４９：化合物が式：

【化21】

で示される、実施形態１～４５のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0304】

実施形態５０：化合物が式：

【化22】

で示される、実施形態１～４５のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0305】

実施形態５１：化合物が式：

【化23】

で示される、実施形態１～５０のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0306】

実施形態５２：化合物が式：

【化24】

で示される、実施形態１～５１のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0307】

実施形態５３：化合物が式：

【化25】

で示される、実施形態１～５０のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0308】

実施形態５４：化合物が式：

【化26】

で示される、実施形態１～５０のいずれか１つ又は実施形態５３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0309】

実施形態５５：化合物が式：

【化27】

で示される、実施形態１～５０のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0310】

実施形態５６：化合物が式：

【化28】

で示される、実施形態１～５０のいずれか１つ又は実施形態５５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0311】

実施形態５７：表１の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0312】

実施形態５８：表２の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0313】

実施形態５９：実施形態１～５８のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される添加物とを含む医薬組成物。

【0314】

実施形態６０：ＩＲＥ１関連疾患又は障害を治療する方法であって、実施形態１～５８のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は実施形態５９に記載の医薬組成物の有効量を、ＩＲＥ１関連疾患又は障害を有する対象に投与することを含む方法。

【0315】

実施形態６１：ＩＲＥ１関連疾患又は障害が、がんである、実施形態６０に記載の方法。

【0316】

実施形態６２：がんが扁平上皮癌、小細胞肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌、肺扁平上皮がん、腹膜がん、肝細胞がん、胃がん、消化管がん、食道がん、膵臓がん、神経膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、子宮がん、唾液腺癌、腎臓がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肛門癌、陰茎癌、又は頭頸部がんである、実施形態６１に記載の方法。

【0317】

実施形態６３：がんがリンパ腫、リンパ性白血病、多発性骨髄腫（ＭＭ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、又は骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）である、実施形態６１に記載の方法。

【0318】

実施形態６４：がんが多発性骨髄腫である、実施形態６１に記載の方法。

【0319】

実施形態６５：がんがトリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）である、実施形態６１に記載の方法。

【0320】

実施形態６６：抗炎症剤、コルチコステロイド、免疫調節剤、抗がん剤、アポトーシスエンハンサ、ニューロトロフィック因子、心臓血管疾患治療剤、肝疾患治療剤、抗ウイルス剤、血液疾患治療剤、糖尿病治療剤、代謝障害治療剤、自己免疫障害治療剤、及び免疫不全障害治療剤からなる群から選択される１つ以上の追加の治療剤を投与することを更に含む、実施形態６０～６５のいずれか１つに記載の方法。

【0321】

実施形態６７：追加の治療剤が、コルチコステロイド、プロテアソーム阻害剤、免疫調節剤、抗ＣＤ３８抗体、抗ＶＥＧＦ－Ａ抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、若しくは抗インターロイキン－６抗体、又はそれらの組み合わせである、実施形態６６に記載の方法。

【0322】

実施形態６８：コルチコステロイドがデキサメタゾンを含む、実施形態６７に記載の方法。

【0323】

実施形態６９：プロテアソーム阻害剤が、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、又はボルテゾミブを含む、実施形態６７に記載の方法。

【0324】

実施形態７０：免疫調節剤が、レナリドマイド又はポマリドミドを含む、実施形態６７に記載の方法。

【0325】

実施形態７１：抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、アベルマブ、デュルバルマブ、又はアテゾリズマブを含む、実施形態６７に記載の方法。

【0326】

実施形態７２：抗ＰＤ－１抗体が、ペンブロリズマブ又はニボルマブを含む、実施形態６７に記載の方法。

【0327】

実施形態７３：放射線療法の適用を更に含む、実施形態６０～７２のいずれか１つに記載の方法。

【0328】

実施形態７４：ＩＲＥ１関連疾患又は障害の治療のための薬品の製造における、実施形態１～５８のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は実施形態５９に記載の医薬組成物の使用。

【0329】

実施形態７５：ＩＲＥ１関連疾患又は障害が、がんである、実施形態７４に記載の使用。

【0330】

実施形態７６：がんが扁平上皮癌、小細胞肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌、肺扁平上皮がん、腹膜がん、肝細胞がん、胃がん、消化器がん、食道がん、膵臓がん、神経膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、子宮がん、唾液腺癌、腎臓がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肛門癌、陰茎癌、又は頭頸部がんである、実施形態７５に記載の使用。

【0331】

実施形態７７：がんがリンパ腫、リンパ性白血病、多発性骨髄腫（ＭＭ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、又は骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）である、実施形態７５に記載の使用。

【0332】

実施形態７８：がんが多発性骨髄腫である、実施形態７５に記載の使用。

【0333】

実施形態７９：がんがトリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）である、実施形態７５に記載の使用。

【0334】

実施形態８０：ＩＲＥ１関連疾患又は障害を治療するための方法における使用のための、実施形態１～５８のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は実施形態５９に記載の医薬組成物。

【0335】

実施形態８１：ＩＲＥ１関連疾患又は障害が、がんである、実施形態８０に記載の使用のための化合物。

【0336】

実施形態８２：がんが扁平上皮癌、小細胞肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌、肺扁平上皮がん、腹膜がん、肝細胞がん、胃がん、消化器がん、食道がん、膵臓がん、神経膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、子宮がん、唾液腺癌、腎臓がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肛門癌、陰茎癌、又は頭頸部がんである、実施形態８１に記載の使用のための化合物。

【0337】

実施形態８３：がんがリンパ腫、リンパ性白血病、多発性骨髄腫（ＭＭ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、又は骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）である、実施形態８１に記載の使用のための化合物。

【0338】

実施形態８４：がんが多発性骨髄腫である、実施形態８１に記載の使用のための化合物。

【0339】

実施形態８５：がんがトリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）である、実施形態８１に記載の使用のための化合物。

【0340】

実施形態８６：抗炎症剤、コルチコステロイド、免疫調節剤、抗がん剤、アポトーシスエンハンサ、ニューロトロフィック因子、心臓血管疾患治療剤、肝疾患治療剤、抗ウイルス剤、血液疾患治療剤、糖尿病治療剤、代謝障害治療剤、自己免疫障害治療剤、及び免疫不全障害治療剤からなる群から選択される１つ以上の追加の治療剤を投与することを更に含む、実施形態８０～８５のいずれか１つに記載の使用のための化合物。

【0341】

実施形態８７：追加の治療剤が、コルチコステロイド、プロテアソーム阻害剤、免疫調節剤、抗ＣＤ３８抗体、抗ＶＥＧＦ－Ａ抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、若しくは抗インターロイキン－６抗体、又はこれらの組み合わせである、実施形態８６に記載の使用のための化合物。

【0342】

実施形態８８：コルチコステロイドがデキサメタゾンを含む、実施形態８７に記載の使用のための化合物。

【0343】

実施形態８９：プロテアソーム阻害剤が、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、又はボルテゾミブを含む、実施形態８７に記載の使用のための化合物。

【0344】

実施形態９０：免疫調節剤が、レナリドマイド又はポマリドミドを含む、実施形態８７に記載の使用のための化合物。

【0345】

実施形態９１：抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、アベルマブ、デュルバルマブ、又はアテゾリズマブを含む、実施形態８７に記載の使用のための化合物。

【0346】

実施形態９２：抗ＰＤ－１抗体が、ペンブロリズマブ又はニボルマブを含む、実施形態８７に記載の使用のための化合物。

【0347】

実施形態９３：放射線療法の適用を更に含む、実施形態８０～９２のいずれか１つに記載の使用のための化合物。

【0348】

実施形態９４：Ｉｒｅ１を発現するがん細胞を阻害又は殺傷する方法であって、Ｉｒｅ１を発現するがん細胞を、実施形態１～５８のいずれか１つに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は実施形態５９に記載の医薬組成物と接触させることを含む方法。

【0349】

実施形態９５：阻害又は殺傷することがインビボで実施される、実施形態９４に記載の方法。

【0350】

実施形態９６：Ｉｒｅ１を発現するがん細胞が、ヒトにある、実施形態９４に記載の方法。

【0351】

実施形態９７：Ｉｒｅ１活性を調節する方法であって、Ｉｒｅ１を、実施形態１～５８のいずれか１つに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は実施形態５９に記載の医薬組成物と接触させることを含む方法。

【0352】

実施形態９８：ＩＲＥ１によって媒介される疾患を治療するためのキットであって：
ａ）実施形態５９に記載の医薬組成物；及び
ｂ）使用説明書
を含むキット。

【実施例】

【0353】

以下の実施例は、限定するものではなく、例証として提供されている。

【0354】

略語
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ｈ：時間
ＨＣｌ：塩酸
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ：酢酸イソプロピル
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
Ｎａ_２ＳＯ_４：硫酸ナトリウム
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン

【0355】

実施例１：Ｎ－（２－フルオロ－４－（２－（（（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－１－フェニルメタンスルホンアミド（化合物１００）

【化29】

【0356】

工程１：（３－アミノ－６－クロロ－２－ピリジル）メタノール

【化30】

【0357】

窒素下において、３－アミノ－６－クロロピリジン－２－カルボン酸（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液に対し、ボラン（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１００ｍＬ）を０℃で加え、室温で２４時間撹拌した。反応物をメチルアルコール及び２ＭのＨＣＬでクエンチした。反応物を、炭酸カリウム溶液でｐＨ＝８に調整した。その結果得られた溶液を、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（７：３）で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．５ｇ、収率８１．６％）を薄緑の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１５９．０．

【0358】

工程２：３－アミノ－６－クロロ－ピリジン－２－カルバルデヒド

【化31】

【0359】

（３－アミノ－６－クロロ－２－ピリジル）メタノール（１．４ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）及び二酸化マンガン（２．３ｇ、２６ｍｍｏｌ）の、１，２－ジクロロエタン（１５０ｍＬ）中混合物を、２４時間８０℃で撹拌した。濾過後、濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１／２）で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．２ｇ、収率８６．８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１５７．０

【0360】

工程３：６－クロロ－１Ｈ－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－オン

【化32】

【0361】

３－アミノ－６－クロロ－ピリジン－２－カルバルデヒド（０．４ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）及び尿素（２．３２ｇ、３８．５７ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間１３５℃で撹拌した。３－アミノ－６－クロロ－ピリジン－２－カルバルデヒド（０．４ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）及び尿素（２．３２ｇ、３８．５７ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間１３５℃で撹拌した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１８２．０．

【0362】

工程４：２，６－ジクロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン

【化33】

【0363】

６－クロロ－１Ｈ－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－オン（０．１ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（１０ｍＬ）中混合物を、１０５℃で３時間撹拌した。大部分の溶媒を真空下で除去し、その結果得られた混合物を氷水に注いだ。混合物をジクロロメタンで抽出した。溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（３０％）で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（６１ｍｇ、収率５５．４％）をピンク色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２００．０

【0364】

工程５：６－クロロ－２－（メチルチオ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジンと２－クロロ－６－（メチルチオ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジンの混合物

【化34】

【0365】

２，６－ジクロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン（０．２９ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に対し、ナトリウムチオメトキシド（０．１ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を－１０℃で加え、２時間同温度で撹拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（３０％）で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（３００ｍｇ、収率９７．８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２１２．０

【0366】

工程６：２－フルオロ－４－（２－メチルスルファニルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）アニリン

【化35】

【0367】

窒素下において、６－クロロ－２－（メチルチオ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジンと２－クロロ－６－（メチルチオ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン（０．３ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）アニリン（０．３７ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－二塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（０．２３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．４５ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中混合物を、２時間８０℃で撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで可能させ、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１８：８２）で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１００ｍｇ、収率２４．６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８７．１

【0368】

工程７：Ｎ－（２－フルオロ－４－（２－（メチルチオ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－１－フェニルメタンスルホンアミド

【化36】

【0369】

２－フルオロ－４－（２－メチルスルファニルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）アニリン（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びアルファ－トルエンスルホニルクロリド（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）中溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（６０％）で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（６３ｍｇ、収率５１．２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４１．１

【0370】

工程８：Ｎ－（２－フルオロ－４－（２－（メチルスルホニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－１－フェニルメタンスルホンアミド

【化37】

【0371】

Ｎ－（２－フルオロ－４－（２－（メチルチオ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－１－フェニルメタンスルホンアミド（４３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中混合物に対し、３－クロロ過安息香酸（５１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応物を、飽和亜硫酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、標題化合物（４６ｍｇ、収率９９．０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７３．１．

【0372】

工程９：ベンジル（３Ｓ，５Ｓ）－３－フルオロ－５－（（６－（３－フルオロ－４－（（フェニルメチル）スルホンアミド）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート

【化38】

【0373】

窒素下において、Ｎ－（２－フルオロ－４－（２－（メチルスルホニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－１－フェニルメタンスルホンアミド（４６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ベンジル（３Ｓ，５Ｓ）－３－アミノ－５－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（４５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の、ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中混合物を、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（６０％）で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（３０ｍｇ、収率４７．７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６４５．２

【0374】

工程９：Ｎ－（２－フルオロ－４－（２－（（（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－１－フェニルメタンスルホンアミド

【化39】

【0375】

ベンジル（３Ｓ，５Ｓ）－３－フルオロ－５－（（６－（３－フルオロ－４－（（フェニルメチル）スルホンアミド）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液に対し、酢酸（１ｍＬ）中３３％ＨＢｒを加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（７．２ｍｇ、収率３０．３％）を黄色の固体として得た。

【0376】

実施例２：Ｎ－（２－フルオロ－４－（２－（（（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－１－フェニルメタンスルホンアミド（化合物１０１）

【化40】

【0377】

工程１：メチル ２－クロロ－５－（（２，２，２－トリクロロアセチル）カルバモイルアミノ）ピリジン－４－カルボキシレート

【化41】

【0378】

メチル ５－アミノ－２－クロロ－ピリジン－４－カルボキシレート（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液に対し、トリクロロアセチルイソシアネート（０．７１ｍＬ、５．９７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、室温で１．５時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をエーテルで希釈した。固体を濾過により収集して標題化合物（１．９ｇ、収率９４．３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７３．９．

【0379】

工程２：６－クロロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオン

【化42】

【0380】

メチル ２－クロロ－５－（（２，２，２－トリクロロアセチル）カルバモイルアミノ）ピリジン－４－カルボキシレート（１．９ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）のメチルアルコール（７０ｍＬ）中溶液に、７Ｍのメタノール（１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）中アンモニアを加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。固体をメタノールで希釈した。混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。大部分の溶媒が除去された後、混合物を室温に冷却した。固体を濾過により収集して標題化合物（９５０ｍｇ、収率９４．９％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．７２－１１．５２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）．

【0381】

工程３：２，４，６－トリクロロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン

【化43】

【0382】

６－クロロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオン（９５０ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジエチルアニリン（０．８５ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）中混合物に、オキシ塩化リン（６ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１１０℃で３時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣をジクロロメタン及び水で希釈した。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。溶媒を真空下で除去した。残渣を次の工程に直接使用した。

【0383】

工程４：２，６－ジクロロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン

【化44】

【0384】

窒素下において、２，４，６－トリクロロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（１．１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中混合物に、トリフェニルホスフィン（１．２７ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、トリ－ｎ－ブチルすず水素化物（１．５ｍｌ、５．６ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（３４０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和フッ化カリウム溶液で洗浄した。溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１５％）で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（４４０ｍｇ、収率４５．８％）を赤褐色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．７５（ｓ，１Ｈ）、９．３６（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）．

【0385】

工程５：ベンジル（３Ｓ，５Ｓ）－３－（（６－（２－クロロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート

【化45】

【0386】

窒素下において、２，６－ジクロロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（１６１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のエタノール（１２ｍＬ）中溶液に、ベンジル（３Ｓ，５Ｓ）－３－アミノ－５－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート 塩酸塩（３０７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４６ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、マイクロ波で１００℃で１時間撹拌した。溶液を、水及び酢酸エチルで希釈した。溶液を、酢酸エチルで抽出した。溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（６０％）で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（２４０ｍｇ、収率７１．７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１６．１．

【0387】

工程６：ベンジル（３Ｓ，５Ｓ）－３－（（６－（４－アミノ－３－フルオロフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート

【化46】

【0388】

ベンジル（３Ｓ，５Ｓ）－３－（（６－クロロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び４－アミノ－３－フルオロフェニルボロン酸ピナコールエステル（１７８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（６ｍＬ）及び水（１．２ｍＬ）中混合物に、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－二塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（４８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（１４６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。溶液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（６０％）で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１８０ｍｇ、収率６３．６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４９１．２．

【0389】

工程７：ベンジル（３Ｓ，５Ｓ）－３－フルオロ－５－（（６－（３－フルオロ－４－（（フェニルメチル）スルホンアミド）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート

【化47】

【0390】

ベンジル（３Ｓ，５Ｓ）－３－（（６－（４－アミノ－３－フルオロフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（９３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のピリジン（１．２ｍＬ）中溶液に、アルファ－トルエンスルホニルクロリド（１２５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、室温で１時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（６０％）で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１２０ｍｇ、収率９３．３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６４５．２．

【0391】

工程８：Ｎ－（２－フルオロ－４－（２－（（（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－１－フェニルメタンスルホンアミド（化合物１０１）

【化48】

【0392】

ベンジル（３Ｓ，５Ｓ）－３－フルオロ－５－（（６－（３－フルオロ－４－（（フェニルメチル）スルホンアミド）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に対し、酢酸（３ｍＬ）中３３％ＨＢｒを加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌した。混合物を、真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して標題化合物（２７．５ｍｇ、収率３０．５％）を黄色の固体として得た。

【0393】

実施例３：Ｎ－（４－（７－（（１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－２－（（（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２，３－ジフルオロフェニル）－１－フェニルメタンスルホンアミド及びＮ－（４－（７－（（１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－２－（（（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２，３－ジフルオロフェニル）－１－フェニルメタンスルホンアミド（化合物１０２）及び（化合物１０３）

【化49】

【0394】

Ｎ－（４－（７－（（１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－２－（（（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２，３－ジフルオロフェニル）－１－フェニルメタンスルホンアミド

【0395】

Ｎ－（４－（７－（（１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－２－（（（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２，３－ジフルオロフェニル）－１－フェニルメタンスルホンアミド

【化50】

【0396】

ベンジル（３Ｓ，５Ｓ）－３－（（６－（２，３－ジフルオロ－４－（（フェニルメチル）スルホンアミド）フェニル）－８－（１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピペリジン－１－カルボキシレートとベンジル（３Ｓ，５Ｓ）－３－（（６－（２，３－ジフルオロ－４－（（フェニルメチル）スルホンアミド）フェニル）－７－（（１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中溶液を、１６時間５０℃で撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ及びキラルＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た。

【0397】

白色の固体としてのＮ－（４－（７－（（１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－２－（（（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２，３－ジフルオロフェニル）－１－フェニルメタンスルホンアミド（６．５ｍｇ、収率４．９％）．（ｒｔ＝４．１７９分、ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ－３、０．４６×５ｃｍ；３μｍ，（Ｈｅｘａｎｅｓ：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８５：１５、１．０ｍｌ／分）．

【0398】

白色の固体としてのＮ－（４－（７－（（１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－２－（（（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２，３－ジフルオロフェニル）－１－フェニルメタンスルホンアミド（６．４ｍｇ、収率４．９％）．（ｒｔ＝５．０２９分、ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ－３、０．４６×５ｃｍ；３μｍ，（Ｈｅｘａｎｅｓ：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８５：１５、１．０ｍｌ／分）．

【0399】

実施例４：１－フェニル－Ｎ－（２，３，６－トリフルオロ－４－（２－（（（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル）アミノ）－７－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）メタンスルホンアミド及び１－フェニル－Ｎ－（２，３，６－トリフルオロ－４－（２－（（（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル）アミノ）－７－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）メタンスルホンアミド（化合物１０４）及び（化合物１０５）

【化51】

【0400】

標題化合物を実施例３に従って調製した。これにより標題化合物を得た。

【0401】

白色の固体としての１－フェニル－Ｎ－（２，３，６－トリフルオロ－４－（２－（（（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル）アミノ）－７－オキソ－８－（テトラヒドロフラン－３－イル）－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）メタンスルホンアミド（１２．４ｍｇ、収率１２．４％）．（ｒｔ＝３．５６６分、キラルなＣｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、０．４６＊１０ｃｍ；３μｍ、ＭＴＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＭｅＯＨ＝８０：２０、１．０ｍＬ／分）．

【0402】

白色の固体としての１－フェニル－Ｎ－（２，３，６－トリフルオロ－４－（２－（（（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル）アミノ）－７－オキソ－８－（テトラヒドロフラン－３－イル）－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）メタンスルホンアミド（１３．０ｍｇ、収率１３．０％）．（ｒｔ＝４．２５８分、キラルなＣｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、０．４６＊１０ｃｍ；３μｍ、ＭＴＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＭｅＯＨ＝８０：２０、１．０ｍＬ／分）．

【0403】

実施例５：Ｎ－（２－フルオロ－４－（２－（（（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－１－フェニルメタンスルホンアミド（化合物１０６）

【化52】

【0404】

工程１：６－クロロ－２－ヨード－４－メチルピリジン－３－アミン

【化53】

【0405】

３－アミノ－６－クロロ－４－ピコリン（５．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）中溶液に対し、Ｎ－ヨードスクシンイミド（８．７ｇ、３８ｍｍｏｌ）を加え、１６時間室温で撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、有機層を合わせた。溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（３０％）で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して標題化合物（５．８ｇ、収率６１．６％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２６８．９．

【0406】

工程２：メチル３－アミノ－６－クロロ－４－メチルピコリネート

【化54】

【0407】

一酸化炭素下において、６－クロロ－２－ヨード－４－メチル－ピリジン－３－アミン（５．６ｇ、２１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．４４ｇ、６４ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－二塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（３．３６ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のメチルアルコール（６０ｍＬ）中混合物を、１時間４０℃で撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（３０％）で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（３．９ｇ、収率９３．２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２０１．０．

【0408】

工程３：（３－アミノ－６－クロロ－４－メチルピリジン－２－イル）メタノール

【化55】

【0409】

メチル ３－アミノ－６－クロロ－４－メチル－ピリジン－２－カルボキシレート（３．８ｇ、１９ｍｍｏｌ）のメチルアルコール（５０ｍＬ）中溶液に対し、水素化ホウ素ナトリウム（４．５ｇ、１１９ｍｍｏｌ）を加え、６時間室温で撹拌した。反応物を水でクエンチした。溶媒を真空下で濃縮した。残渣をメチルアルコール／ジクロロメタン（５％）で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（３．２ｇ、収率９７．９％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１７３．０．

【0410】

工程４：３－アミノ－６－クロロ－４－メチルピコリンアルデヒド

【化56】

【0411】

（３－アミノ－６－クロロ－４－メチル－２－ピリジル）メタノール（３．２ｇ、１９ｍｍｏｌ）及び二酸化マンガン（４．８ｇ、５６ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（５０ｍＬ）中混合物を、２時間８０℃で撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物（２．８ｇ、収率８８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１７１．０．

【0412】

工程５：６－クロロ－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン

【化57】

【0413】

３－アミノ－６－クロロ－４－メチル－ピリジン－２－カルバルデヒド（２．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）及び尿素（５２ｇ、８６６ｍｍｏｌ）の混合物を、９時間１４０℃で撹拌した。次いで反応物を水でクエンチした。濾過後、固体を収集し、水で洗浄して標題化合物（１．８ｇ）を得た。粗生成物を、それ以上精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１９６．０．

【0414】

工程６：２，６－ジクロロ－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン

【化58】

【0415】

６－クロロ－８－メチル－１Ｈ－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－オン（１．８ｇ、９．２ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（４０ｍＬ）中混合物を、１６時間１０５℃で撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１０％）で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（６００ｍｇ、収率３０．５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２１４．０．

【0416】

工程７：ベンジル（３Ｓ，５Ｓ）－３－（（６－クロロ－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート

【化59】

【0417】

窒素下において、２，６－ジクロロ－８－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン（０．２ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ベンジル（３Ｓ，５Ｓ）－３－アミノ－５－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２６ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液を、６時間１００℃でマイクロ波により撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（４０％）で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（２５２ｍｇ、収率６２．７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３０．１．

【0418】

工程８：ベンジル（３Ｓ，５Ｓ）－３－（（６－（４－アミノ－３－フルオロフェニル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート

【化60】

【0419】

窒素下において、ベンジル（３Ｓ，５Ｓ）－３－（（６－クロロ－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（０．２３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、４－アミノ－３－フルオロフェニルボロン酸ピナコールエステル（０．１４ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－二塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（０．０８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．１７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（６ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中混合物を、２時間９０℃で撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（７０％）で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（２０５ｍｇ、収率７５．９％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５０５．２．

【0420】

工程９：ベンジル（３Ｓ，５Ｓ）－３－フルオロ－５－（（６－（３－フルオロ－４－（（フェニルメチル）スルホンアミド）フェニル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート

【化61】

【0421】

ベンジル（３Ｓ，５Ｓ）－３－（（６－（４－アミノ－３－フルオロフェニル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（０．１８ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）中溶液に対してアルファ－トルエンスルホニルクロリド（０．１ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、１時間室温で撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（５５％）で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（２２３ｍｇ、収率９４．９％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６５９．２．

【0422】

工程１０：Ｎ－（２－フルオロ－４－（２－（（（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－１－フェニルメタンスルホンアミド

【化62】

【0423】

ベンジル（３Ｓ，５Ｓ）－３－フルオロ－５－（（６－（３－フルオロ－４－（（フェニルメチル）スルホンアミド）フェニル）－８－メチルピリド－［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２２３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）中溶液に対し、酢酸（１．５ｍＬ）中３３％ＨＢｒを加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（３３．１ｍｇ、収率１８．６％）を黄色の固体として得た。

【0424】

実施例６：Ｎ－（４－（２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－フルオロフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１－スルホンアミド（化合物１０７）

【化63】

【0425】

標題化合物を実施例５に従って調製した。これにより、標題化合物（２９．５ｍｇ、収率１８．６％）が白色の固体として得られる。

【0426】

実施例７：Ｎ－（２，６－ジフルオロ－４－（２－（（（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－１－フェニルメタンスルホンアミド（化合物１０８）

【化64】

【0427】

標題化合物を実施例５に従って調製した。これにより、標題化合物（５２．７ｍｇ、収率３２．９％）が白色の固体として得られる。

【0428】

実施例８：Ｎ－（２－フルオロ－４－（２－（（（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－１－フェニルメタンスルホンアミド（化合物１０９）

【化65】

【0429】

工程１：６－ブロモ－２－クロロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン

【化66】

【0430】

６－ブロモピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オール（１．１０ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．１５ｍＬ、１２．３４ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ_３（２０．０ｍＬ、２１４ｍｍｏｌ）中溶液を、５時間１２５℃で加熱した。次いで大部分の三塩化ホスホリルを減圧下でエバポレートした。氷水を残渣に加え、沈殿物を濾過して褐色の固体を提供し、これをシリカゲル（１５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（２４２ｍｇ、収率２０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２４３．９、２４６．０．

【0431】

工程２：（３Ｓ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（６－ブロモピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート

【化67】

【0432】

トリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｓ）－３－アミノ－５－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１１２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及び６－ブロモ－２－クロロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中溶液に加えた。その結果得られた溶液を２時間１００℃で撹拌した。反応物混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏで２回、次いでブラインで２回洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗物質を、シリカゲル（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（９２ｍｇ、収率５３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２５．９、４２７．８．

【0433】

工程３：（３Ｓ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（６－（４－アミノ－３－フルオロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート

【化68】

【0434】

（３Ｓ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（６－ブロモピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）アニリン（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びトリ－ｏ－トリルホスフィン（２７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を用いて実施例１４（化合物１１５）工程２に従って調製し、標題化合物（１１０ｍｇ、収率１１４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５７．０．

【0435】

工程４：（３Ｓ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－フルオロ－５－（（６－（３－フルオロ－４－（フェニルメチルスルホンアミド）フェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート

【化69】

【0436】

（３Ｓ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（６－（４－アミノ－３－フルオロフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（５２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びフェニルメタンスルホニルクロリド（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を使用いて実施例３４（化合物１３５）工程１に従って調製し、標題化合物（５５ｍｇ、収率７９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６１１．２．

【0437】

工程５：Ｎ－（２－フルオロ－４－（２－（（（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－１－フェニルメタンスルホンアミド

【化70】

【0438】

（３Ｓ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－フルオロ－５－（（６－（３－フルオロ－４－（フェニルメチルスルホンアミド）フェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（５５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中溶液に対し、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で撹拌した。２時間後、溶媒を減圧下でエバポレートした。このようにして得られた残渣をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで４回抽出した。有機抽出物を合わせ、減圧下で濃縮した。粗物質を、Ｃ１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（１０～５０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝１０）により精製し、２６ｍｇ（収率５７％）の標題化合物を得た。

【0439】

実施例９：３，３，３－トリフルオロ－Ｎ－（２－フルオロ－４－（２－（（（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド（化合物１１０）

【化71】

【0440】

工程１：（３Ｓ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（６－クロロ－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート

【化72】

【0441】

ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｓ）－３－アミノ－５－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１２２．４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）と２，６－ジクロロ－８－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル内のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中で混合した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を加え、バイアルをシールし、６０℃で一晩加熱した。１６時間後、混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）で、次いでＨ_２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、セライトを上に載せた１ｃｍ×１ｃｍ Ｓｉプラグで濾過し、濃縮して標題化合物（１８９ｍｇ、収率１０２％）を黄色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９５．９．

【0442】

工程２：（３Ｓ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（６－（４－アミノ－３－フルオロフェニル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート

【化73】

【0443】

フラスコをｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｓ）－３－［（６－クロロ－８－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ］－５－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１８５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（４ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１ｍＬ）で充填した。次いでこの混合物に対し、２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）アニリン（１６６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、トリ－ｏ－トリルホスフィン（２８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（９９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコにキャップをし、Ｎ_２で５分間パージし、次いで油槽内で８５℃で一晩加熱した。１６時間後、混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ_２ＳＯ_４を加えてＨ_２Ｏを除去し、混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）を使用する、セライトを上に載せた１”×１” Ｓｉプラグにより濾過して洗浄／溶出し、濃縮して標題化合物（２６７ｍｇ、収率１２１％）を得た。これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７１．１．

【0444】

工程３：（３Ｓ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－フルオロ－５－（（６－（３－フルオロ－４－（３，３，３－トリフルオロプロピルスルホンアミド）フェニル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート

【化74】

【0445】

ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｓ）－３－［［６－（４－アミノ－３－フルオロ－フェニル）－８－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］－５－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２．５ｍＬ）とピリジン（０．５ｍＬ）との混合物中溶液に対し、３，３，３－トリフルオロプロパン－１－スルホニルクロリド（１４７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液を加え、混合物を室温で撹拌した。２０時間後、混合物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、揮発性物質を減圧下で除去した（２回繰り返した）。粗物質を、シリカゲル（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題生成物（６４ｍｇ、収率４８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６３１．０．

【0446】

工程４：３，３，３－トリフルオロ－Ｎ－（２－フルオロ－４－（２－（（（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド

【化75】

【0447】

ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｓ）－３－フルオロ－５－［［６－［３－フルオロ－４－（３，３，３－トリフルオロプロピルスルホニルアミノ）フェニル］－８－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（６４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）に対し、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、室温で３日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗残渣をＣ１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（０～１００％ＭｅＣＮ／１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝３．８）により直接精製し、表題生成物（２０ｍｇ、収率３７％）を得た。

【0448】

実施例１０：Ｎ－（２－フルオロ－４－（２－（（（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド（化合物１１１）

【化76】

【0449】

工程１：（３Ｓ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－フルオロ－５－（（６－（３－フルオロ－４－（プロピルスルホンアミド）フェニル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート

【化77】

【0450】

ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｓ）－３－［［６－（４－アミノ－３－フルオロ－フェニル）－８－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］－５－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．５ｍＬ）、１－プロパンスルホニルクロリド（３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（２．５ｍＬ）を用いて実施例９（化合物１１０）工程３に従って調製し、表題生成物（６６ｍｇ、収率５４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７７．２．

【0451】

工程２：Ｎ－（２－フルオロ－４－（２－（（（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド

【化78】

【0452】

ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｓ）－３－フルオロ－５－［［６－［３－フルオロ－４－（プロピルスルホニルアミノ）フェニル］－８－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（６６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）を用いて実施例９（化合物１１０）工程４に従って調製し、表題生成物（２０ｍｇ、収率３７％）を得た。

【0453】

実施例１１：Ｎ－（４－（２－（（（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－フルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミドホルマート（化合物１１２）

【化79】

【0454】

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－（３－フルオロ－４－（プロピルスルホンアミド）フェニル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート

【化80】

【0455】

ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－［［６－（４－アミノ－３－フルオロ－フェニル）－８－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ピリジン（１ｍＬ）、１－プロパンスルホニルクロリド（１３５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（４．５ｍＬ）を用いて実施例９（化合物１１０）工程３に従って調製し、標題化合物（５２ｍｇ、収率４２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７３．３．

【0456】

工程２：Ｎ－（４－（２－（（（１，４－トランス）－４－アミノシクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－フルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド ２，２，２－トリフルオロアセテート

【化81】

【0457】

ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－［［６－［３－フルオロ－４－（プロピルスルホニルアミノ）フェニル］－８－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（５２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）を用いて実施例１２（化合物１１３）工程４に従って調製し、粗標題化合物（５４ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７２．９．

【0458】

工程３：Ｎ－（４－（２－（（（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－フルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミドホルマート

【化82】

【0459】

Ｎ－［４－［２－［（４－アミノシクロヘキシル）アミノ］－８－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２－フルオロ－フェニル］プロパン－１－スルホンアミド；２，２，２－トリフルオロ酢酸（５３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（４４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、３７％ ｗ／ｗホルムアルデヒド水溶液（１１０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）を用いて実施例１２（化合物１１３）工程５に従って調製し、標題化合物（２９ｍｇ、収率５９％）を得た。

【0460】

実施例１２：Ｎ－（４－（２－（（（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－フルオロフェニル）－３，３－ジフルオロブタン－１－スルホンアミドホルマート（化合物１１３）

【化83】

【0461】

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－クロロ－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート

【化84】

【0462】

２，６－ジクロロ－８－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン（２．００ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）、Ｎ－Ｂｏｃ－トランス－１，４－シクロヘキサンジアミン（３．００ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ_３（３．１４ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１８．８ｍＬ）中混合物を、６０℃で２時間撹拌した。反応物を、水（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ＫＨＳＯ_４（１Ｍ）でｐＨ～７に酸性化した。相を分離し、有機層を水で２回、続いてブラインにより洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルを加えて濃縮した。粗物質を、シリカフラッシュクロマトグラフィー（２０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して表題生成物（１．７０ｇ、収率４６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９２．２、３９４．２．

【0463】

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－（４－アミノ－３－フルオロフェニル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート

【化85】

【0464】

フラスコをｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－［（６－クロロ－８－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（１．００ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、１，２－ジメトキシエタン（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で充填した。混合物を窒素で１０分間脱気し、次いでこの混合物に対し、２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）アニリン（９０７ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、トリ－ｏ－トリルホスフィン（１５５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（５４１ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を窒素下で９０℃で１８時間撹拌した。次いで反応物をシリカゲルで濃縮し、トルエンを加え、再度減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲル（３０～９０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）を用いたシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題生成物（８２０ｍｇ、収率６９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６７．３．

【0465】

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－（４－（３，３－ジフルオロブチルスルホンアミド）－３－フルオロフェニル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート

【化86】

【0466】

ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－［［６－（４－アミノ－３－フルオロ－フェニル）－８－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１．１ｍＬ）中溶液に対し、３，３－ジフルオロブタン－１－スルホニルクロリド（５８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びピリジン（３４５μＬ、４．２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。１６時間後、反応物混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２に注ぎ、１Ｍの水性ＫＨＳＯ_４で洗浄した。有機抽出物を、相カートリッジセパレーターを通すことにより乾燥させ、濃縮した。粗物質を、シリカフラッシュクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して表題生成物（８１ｍｇ、収率６１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６２３．３．

【0467】

工程４：Ｎ－（４－（２－（（（１，４－トランス）－４－アミノシクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－フルオロフェニル）－３，３－ジフルオロブタン－１－スルホンアミド ２，２，２－トリフルオロアセテート

【化87】

【0468】

ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－［［６－［４－（３，３－ジフルオロブチルスルホニルアミノ）－３－フルオロ－フェニル］－８－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（８１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（０．７０ｍＬ）に溶解し、この溶液に対し、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で９０分間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、トルエンを加え、再度濃縮して（２回繰り返した）粗表題生成物（８３ｍｇ、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５２３．３．

【0469】

工程５：Ｎ－（４－（２－（（（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－フルオロフェニル）－３，３－ジフルオロブタン－１－スルホンアミドホルマート

【化88】

【0470】

Ｎ－［４－［２－［（４－アミノシクロヘキシル）アミノ］－８－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２－フルオロ－フェニル］－３，３－ジフルオロ－ブタン－１－スルホンアミド；２，２，２－トリフルオロ酢酸（８３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のメタノール（１．１ｍＬ）中溶液に対し、酢酸ナトリウム（６４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、続いて３７％ ｗ／ｗのホルムアルデヒド水溶液（０．１６ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で撹拌した。１時間後、揮発性物質の２／３を減圧下で除去し、粗残渣を、Ｃ１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（２０～８０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝３．８）によって精製し、表題化合物（５０ｍｇ、収率６９％）を得た。

【0471】

実施例１３：Ｎ－（４－（２－（（（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－フルオロフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１－スルホンアミド（化合物１１４）

【化89】

【0472】

工程１：３－アミノ－４－ブロモ－６－クロロピコリノニトリル

【化90】

【0473】

３－アミノ－６－クロロ－ピリジン－２－カルボニトリル（１０．６ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中混合物に対し、Ｎ－ブロモコハク酸イミド（１６．４ｇ、９２．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２．５時間撹拌した。混合物に対して水（１２５ｍＬ）を加え、その結果得られた固体を濾別して水ですすいだ。収集した固体をＣＨ_２Ｃｌ_２とＥｔＯＡｃの混合物に溶解し、シリカゲルを加えて濃縮した。粗物質を、シリカフラッシュクロマトグラフィー（１０～７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して表題生成物（１１．０ｇ、収率６９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝７．６０（ｓ，１Ｈ）、４．９２（ｓ，２Ｈ）．

【0474】

工程２：３－アミノ－６－クロロ－４－ビニルピコリノニトリル

【化91】

【0475】

フラスコを３－アミノ－４－ブロモ－６－クロロ－ピリジン－２－カルボニトリル（５．００ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）、カリウム；トリフルオロ（ビニル）ホウ素（３．６０ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（４．５６ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．２４ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）で充填した。フラスコにキャップをし、窒素でパージし、次いで窒素脱気１，２－ジメトキシエタン（８０ｍＬ）及び窒素脱気水（２０ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃で３時間加熱し、次いで水とＥｔＯＡｃとに及び水に分配した。相を分離し、有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、１／２容積に濃縮した。シリカゲルを加え、濃縮乾固し、粗物質をシリカフラッシュクロマトグラフィー（０～１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して表題生成物（２．６９ｇ、収率６９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１８０．１、１８１．９．

【0476】

工程３：３－アミノ－６－クロロ－４－メチルピコリンアルデヒド

【化92】

【0477】

窒素下の酢酸エチル酢酸エチル（１５０ｍＬ）中３－アミノ－６－クロロ－４－ビニル－ピリジン－２－カルボニトリル（２．６９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）に対してＰｄ／Ｃ（２６０ｍｇ）を加えた。フラスコを５サイクルの真空水素パージに供し、室温で１８時間水素雰囲気下で撹拌した。次いで窒素を溶液中で１０分間バブリングした。溶液をセライトにより濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、濃縮して標題化合物（２．５２ｇ、収率９３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１８２．１、１８４．１．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．１７（ｓ，１Ｈ）、４．４２（ｂｓ，２Ｈ）、２．５２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．

【0478】

工程４：３－アミノ－６－クロロ－４－エチルピコリンアミド

【化93】

【0479】

３－アミノ－６－クロロ－４－エチル－ピリジン－２－カルボニトリル（２．２２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）に対して濃縮硫酸（３５．５ｍＬ、６６６ｍｍｏｌ）を加え、反応物混合物を２時間７０℃で撹拌した。次いで混合物を室温に冷却し、ゆっくりと氷に加えた。形成された沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させて標題化合物（１．７６ｇ、収率７２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２０１．０、２０２．１．

【0480】

工程５：６－クロロ－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオール

【化94】

【0481】

１，４－ジオキサン（５７ｍＬ）中の３－アミノ－６－クロロ－４－エチル－ピリジン－２－カルボキサミド（１．７６ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）に対し、トリホスゲン（１．３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分、次いで還流で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、窒素を５分間バブリングした。次いで混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０℃で３０分撹拌し、その結果得られた沈殿物を濾別した。沈殿物をＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させて、標題化合物（１．２０ｇ、収率６０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２２６．，２２８．１．

【0482】

工程６：２，６－ジクロロ－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン

【化95】

【0483】

６－クロロ－８－エチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオール（１．３２ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（７．４ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）中懸濁液に対し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を１１５℃で２時間撹拌し、その後濃縮した。残渣をトルエンに溶解し、減圧下で濃縮した（２回繰り返した）。粗製物はそれ以上精製せずに使用され、粗２，４，６－トリクロロ－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジンを得るために定量的であると仮定され、それ以上精製せずに次の工程で使用された。

【0484】

粗２，４，６－トリクロロ－８－エチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン（１．０５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）をトルエン（３６ｍＬ）に溶解し、混合物をＮ２で２０分脱気した。溶液に対し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリブチルすず水素化物（１．２ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を１００℃で一晩加熱した。１６時間後、溶液を室温に冷却し、フッ化カリウム（９４６ｍｇ、１６ｍｍｏｌ）及び９．４５ｇのシリカゲルを加え（１０：１の比）、室温で３０分撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。粗物質を、シリカゲル（０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題生成物（０．７３ｇ、収率７９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２２８．０．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．３９（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、３．２３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．

【0485】

工程７：ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－クロロ－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート

【化96】

【0486】

２，６－ジクロロ－８－エチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ－Ｂｏｃ－トランス－１，４－シクロヘキサンジアミン（１２２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５３μＬ、０．８８ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（１．４１ｍＬ）を使用して実施例１２（化合物１１３）工程１に従って調製し、表題生成物（８２ｍｇ、収率４６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０６．２、４０８．２．

【0487】

工程８：ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－（４－アミノ－３－フルオロフェニル）－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート

【化97】

【0488】

ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－［（６－クロロ－８－エチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（８２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）アニリン（７２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、トリ－ｏ－トリルホスフィン（１２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（４３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１２（化合物１１３）工程２に従って調製し、表題生成物（４８ｍｇ、収率４９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４８１．３．

【0489】

工程９：ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（８－エチル－６－（３－フルオロ－４－（３，３，３－トリフルオロプロピルスルホンアミド）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート

【化98】

【0490】

ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－［［６－（４－アミノ－３－フルオロ－フェニル）－８－エチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（４８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．１２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）及び３，３，３－トリフルオロプロパン－１－スルホニルクロリド（２６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を用いて実施例１２（化合物１１３）工程３に従って調製し、表題生成物（４１ｍｇ、収率６４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６４１．３．

【0491】

工程１０：Ｎ－（４－（２－（（（１，４－トランス）－４－アミノシクロヘキシル）アミノ）－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－フルオロフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１－スルホンアミド ２，２，２－トリフルオロアセテート

【化99】

【0492】

ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－［［８－エチル－６－［３－フルオロ－４－（３，３，３－トリフルオロプロピルスルホニルアミノ）フェニル］ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（０．３ｍＬ）を用いて実施例１２（化合物１１３）工程４に従って調製し、粗表題生成物（４１ｍｇ、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５４１．１．

【0493】

工程１１：Ｎ－（４－（２－（（（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－フルオロフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１－スルホンアミド

【化100】

【0494】

Ｎ－［４－［２－［（４－アミノシクロヘキシル）アミノ］－８－エチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２－フルオロ－フェニル］－３，３，３－トリフルオロ－プロパン－１－スルホンアミド；２，２，２－トリフルオロ酢酸（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、３７％ ｗ／ｗホルムアルデヒド水溶液（７０μＬ、０．９２ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びメタノール（０．５ｍＬ）を用いて実施例１２（化合物１１３）工程５に従って調製し、表題生成物（２４ｍｇ、収率６７％）を得た。

【0495】

実施例１４：１－（２，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（２－フルオロ－４－（２－（（（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）メタンスルホンアミド（化合物１１５）

【化101】

【0496】

工程１：（３Ｓ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（６－クロロ－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート

【化102】

【0497】

ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｓ）－３－アミノ－５－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１．２２ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）及び２，６－ジヒドロ－８－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン（１．００ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中溶液に対してＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２５ｍＬ、７．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩６０℃で撹拌した。１６時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏで３回、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物（１．９６ｇ、収率１０５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９６．１．

【0498】

工程２：（３Ｓ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（６－（４－アミノ－３－フルオロフェニル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート

【化103】

【0499】

（３Ｓ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（６－クロロ－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）アニリン（５４５ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３２１ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）及びトリ－ｏ－トリルホスフィン（１８５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の、１，２－ジメトキシエタン（１２ｍＬ）と水（３ｍＬ）の混合物中溶液を、１０分間脱気した後、酢酸パラジウム（８５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を１０時間８５℃で撹拌した。次いで反応物混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過した。濾液をＨ_２Ｏで２回、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４）で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲル（８５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（３００ｍｇ、収率４２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１．０．

【0500】

工程３：（３Ｓ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（６－（４－（（２，４－ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド）－３－フルオロフェニル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート

【化104】

【0501】

（３Ｓ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（６－（４－アミノ－３－フルオロフェニル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び（２，４－ジフルオロフェニル）メタンスルホニルクロリド（４７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中混合物に対し、ピリジン（０．３２ｍＬ、３．９７ｍｍｏｌ）を加えた。その結果得られた溶液を室温で一晩撹拌した。１６時間後、揮発性物質を減圧下で除去し、粗物質を、シリカゲル（２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（５０ｍｇ、収率４７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６１．３．

【0502】

工程４：１－（２，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（２－フルオロ－４－（２－（（（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）メタンスルホンアミド

【化105】

【0503】

（３Ｓ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（６－（４－（（２，４－ジフルオロフェニル）メチルスルホンアミド）－３－フルオロフェニル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（４７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中溶液に対し、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で撹拌した。２時間後、揮発性物質を減圧下でエバポレートした。残渣をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をＣ１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（０～４５％ＭｅＣＮ／１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝３．８）により精製し、標題化合物（２４ｍｇ、収率６０％）を得た。

【0504】

実施例１５：１－（４－シアノフェニル）－Ｎ－（２－フルオロ－４－（２－（（（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）メタンスルホンアミドホルマート（化合物１１６）

【化106】

【0505】

工程１：（３Ｓ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（６－（４－（（４－シアノフェニル）メチルスルホンアミド）－３－フルオロフェニル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート

【化107】

【0506】

（３Ｓ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（６－（４－アミノ－３－フルオロフェニル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ），（４－シアノフェニル）メタンスルホニルクロリド（４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．３２ｍＬ、３．９７ｍｍｏｌ）を用いて実施例１４（化合物１１５）工程３に従って調製し、表題生成物（５０ｍｇ、収率４８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５０．３．

【0507】

工程２：１－（４－シアノフェニル）－Ｎ－（２－フルオロ－４－（２－（（（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）メタンスルホンアミドホルマート

【化108】

【0508】

（３Ｓ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（６－（４－（（４－シアノフェニル）メチルスルホンアミド）－３－フルオロフェニル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１４（化合物１１５）工程４に従って調製し、表題生成物（２７ｍｇ、収率５９％）を得た。

【0509】

実施例１６：Ｎ－（４－（２－（（（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－フルオロフェニル）－２，２－ジフルオロブタン－１－スルホンアミドホルマート（化合物１１７）

【0510】

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－（４－（２，２－ジフルオロブチルスルホンアミド）－３－フルオロフェニル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート

【化109】

【0511】

ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－［［６－（４－アミノ－３－フルオロ－フェニル）－８－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．５ｍＬ）、２，２－ジフルオロブタン－１－スルホニルクロリド（８６．７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）を用いて実施例１２（化合物１１３）工程３に従って調製し、標題化合物（４１ｍｇ、収率４４％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６２３．１．

【0512】

工程２：Ｎ－（４－（２－（（（１，４－トランス）－４－アミノシクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－フルオロフェニル）－２，２－ジフルオロブタン－１－スルホンアミド ２，２，２－トリフルオロアセテート

【化110】

【0513】

ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－（４－（２，２－ジフルオロブチルスルホンアミド）－３－フルオロフェニル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（４１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）を用いて実施例１２（化合物１１３）工程４に従って調製し、標題化合物（４２ｍｇ、収率１００％）を得た。

【0514】

工程３：Ｎ－（４－（２－（（（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－フルオロフェニル）－２，２－ジフルオロブタン－１－スルホンアミドホルマート

【化111】

【0515】

Ｎ－（４－（２－（（（１，４－トランス）－４－アミノシクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－フルオロフェニル）－２，２－ジフルオロブタン－１－スルホンアミド ２，２，２－トリフルオロアセテート（４２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（３２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、３７％ ｗ／ｗホルムアルデヒド水溶液（８０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）を用いて実施例１２（化合物１１３）工程５に従って調製し、標題化合物（１７ｍｇ、収率４３％）を得た。

【0516】

実施例１７：Ｎ－（４－（２－（（（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）－８－メトキシピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－フルオロフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１－スルホンアミドホルマート（化合物１１８）

【化112】

【0517】

工程１：３－アミノ－４－ブロモ－６－クロロ－ピリジン－２－カルボン酸

【化113】

【0518】

３－アミノ－４－ブロモ－６－クロロ－ピリジン－２－カルボニトリル（６．２０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を、濃縮硫酸（４０ｍＬ、８１６ｍｍｏｌ）に溶解し、０．５時間１００℃で撹拌した反応物混合物を、水槽内で室温に冷却し、水（４０ｍＬ）を非常にゆっくりと加えた。。付加後、反応混合物を１時間加熱した。室温に冷却後、水（２００ｍＬ）を加え、水溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗標題化合物（６．０ｇ、収率８９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２５０．８．

【0519】

工程２：（３－アミノ－４－ブロモ－６－クロロ－２ピリジル）メタノール

【化114】

【0520】

３－アミノ－４－ブロモ－６－クロロ－ピリジン－２－カルボン酸（５００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）に懸濁し、混合物をＮ_２で５分間脱気した。溶液を５０℃で撹拌し、溶液に対し、水素化アルミニウムリチウム（１９６ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。付加完了後、反応物を更に２０分撹拌し、次いで０℃に冷却し、溶液に対しＮａ_２ＳＯ_４十水化物を少しずつ加えた。混合物を減圧下で濃縮し、残渣に対しＭｅＯＨ及びシリカゲルを加え、揮発性物質を減圧下で除去し、粗物質をシリカゲルに乾式負荷し、シリカゲル（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（３３０ｍｇ、収率７０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２３８．６．

【0521】

工程３：３－アミノ－４－ブロモ－６－クロロ－ピリジン－２－カルバルデヒド

【化115】

【0522】

（３－アミノ－４－ブロモ－６－クロロ－２－ピリジル）メタノール（３３０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶解し、溶液に対し、活性化した酸化マンガン（ＩＶ）（１．８１ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応物混合物を８０℃で１時間撹拌し、次いで濾過し、濾液を濃縮して標題化合物（３１０ｍｇ、収率９５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２３６．５．

【0523】

工程４：８－ブロモ－６－クロロ－１Ｈ－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－オン

【化116】

【0524】

３－アミノ－４－ブロモ－６－クロロ－ピリジン－２－カルバルデヒド（２．６０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）と尿素（６．６３ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を完全に混合し、１８０℃で２０分加熱した。次いで反応物混合物を水に懸濁し、沈殿物を濾別し、乾燥させて標題化合物（２．４０ｇ、収率８３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２６１．９．

【0525】

工程５：８－ブロモ－２，６－ジクロロ－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン

【化117】

【0526】

８－ブロモ－６－クロロ－１Ｈ－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－オン（５００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（１５ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）に懸濁し、混合物を１０５℃で４時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、シリカゲル（０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（１２０ｍｇ、収率２２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：９．４５（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）．

【0527】

工程６：２，６－ジクロロ－８－メトキシ－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン

【化118】

【0528】

８－ブロモ－２，６－ジクロロ－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に懸濁し、混合物に対しメタノール（８３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）中３０ｗｔ％のナトリウムメトキシドを加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで水及びＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗標題化合物（６９ｍｇ、収率８４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２３０．０．

【0529】

工程７：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－［（６－クロロ－８－メトキシ－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ］シクロヘキシル］カルバメート

【化119】

【0530】

２，６－ジクロロ－８－メトキシ－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン（６９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４ｍＬ）に溶解し、溶液に対し、Ｎ－Ｂｏｃ－トランス－１，４－シクロヘキサンジアミン（７７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮａＨＣＯ_３（１００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で２日間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（２０ｍＬ）で、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、シリカゲルを用いて減圧下で濃縮し、シリカフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、標題化合物（９５ｍｇ、収率７８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０８．２．

【0531】

工程８：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－［［６－（４－アミノ－３－フルオロ－フェニル）－８－メトキシ－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート

【化120】

【0532】

フラスコを、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－［（２－クロロ－８－メトキシ－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（９５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び１，２－ジメトキシエタン（１ｍＬ）とＨ_２Ｏ（０．２５ｍＬ）で充填した。混合物をＮ_２で１０分間脱気し、この混合物に対し、次いで２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）アニリン（８３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、トリ－ｏ－トリルホスフィン（２８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（４９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃でＮ_２下でコンデンサーにより一晩撹拌した。１６時間後、混合物を次いでシリカゲルで濃縮し、粗製物をシリカフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０～９０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して標題化合物（８５ｍｇ、収率７６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４８３．３．

【0533】

工程９：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－［［６－［３－フルオロ－４－（３，３，３－トリフルオロプロピルスルホニルアミノ）フェニル］－８－メトキシ－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート

【化121】

【0534】

ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－［［６－（４－アミノ－３－フルオロ－フェニル）－８－メトキシ－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（８５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）に懸濁し、３，３，３－トリフルオロプロパン－１－スルホニルクロリド（１０４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、シリカフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により直接精製して標題化合物（５３ｍｇ、収率４７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６４３．３．

【0535】

工程１０：Ｎ－（４－（２－（（（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）－８－メトキシピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－フルオロフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１－スルホンアミドホルマート

【化122】

【0536】

ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－［［６－［３－フルオロ－４－（３，３，３－トリフルオロプロピルスルホニルアミノ）フェニル］－８－メトキシ－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（６２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）に対してＴＦＡ（１ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２０分撹拌した。反応物に対してトルエン（５ｍＬ）を加え、溶媒を真空中で除去して粗アミンを提供し、これをメタノール（１ｍＬ）に溶解した。溶液に対し、ＮａＯＡｃ（１５８ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を加え、続いて３７％ ｗ／ｗのホルムアルデヒド水溶液（９６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分撹拌した。次いで混合粒を、Ｃ１８逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０～１００％ＭｅＣＮ／１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝３．８）により直接精製して標題化合物（１６ｍｇ、収率２７％）を得た。

【0537】

実施例１８：Ｎ－（４－（８－エチル－２－（（（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－フルオロフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１－スルホンアミドホルマート（化合物１１９）

【化123】

【0538】

工程１：（３Ｓ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（６－クロロ－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート

【化124】

【0539】

ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｓ）－３－アミノ－５－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（３４５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、２，６－ジクロロ－８－エチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）を用いて実施例１４（化合物１１５）工程１に従って調製し、表題生成物（３０４ｍｇ、収率５６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１０．２．

【0540】

工程２：（３Ｓ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（６－（４－アミノ－３－フルオロフェニル）－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート

【化125】

【0541】

（３Ｓ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（６－クロロ－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（３０４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）アニリン（２６８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１５７ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、トリ－ｏ－トリルホスフィン（４６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（１７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を用いて実施例１４（化合物１１５）工程２に従って調製し、表題生成物（２１９ｍｇ、収率６１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８５．１．

【0542】

工程３：（３Ｓ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（８－エチル－６－（３－フルオロ－４－（３，３，３－トリフルオロプロピルスルホンアミド）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート

【化126】

【0543】

（３Ｓ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（６－（４－アミノ－３－フルオロフェニル）－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（７２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、３，３，３－トリフルオロプロパン－１－スルホニルクロリド（０．０２５ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．３０ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）を用いて実施例１４（化合物１１５）工程３に従って調製し、表題生成物（６９ｍｇ、収率７２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４５．１．

【0544】

工程４：Ｎ－（４－（８－エチル－２－（（（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－フルオロフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１－スルホンアミドホルマート

【化127】

【0545】

（３Ｓ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（８－エチル－６－（３－フルオロ－４－（３，３，３－トリフルオロプロピルスルホンアミド）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（６９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１４（化合物１１５）工程４に従って調製し、表題生成物（３７ｍｇ、収率５９％）を得た。

【0546】

実施例１９：Ｎ－（２－クロロ－４－（２－（（（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１－スルホンアミド（化合物１２０）

【化128】

【0547】

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－（４－アミノ－３－クロロフェニル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート

【化129】

【0548】

ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－［（６－クロロ－８－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）２－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）アニリン（１４６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（８．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、トリ－ｏ－トリルホスフィン（２３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（８１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を用いて実施例１２（化合物１１３）工程２に従って調製し、表題生成物（１３５ｍｇ、収率７３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４８３．０．

【0549】

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－（３－クロロ－４－（３，３，３－トリフルオロプロピルスルホンアミド）フェニル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート

【化130】

【0550】

ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－（４－アミノ－３－クロロフェニル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（１３５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．５ｍＬ）、３，３，３－トリフルオロプロパン－１－スルホニルクロリド（１６５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５ｍＬ）を用いて実施例１２（化合物１１３）工程３に従って調製し、表題生成物（６９ｍｇ、収率３８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６４３．０．

【0551】

工程３：Ｎ－（４－（２－（（（１，４－トランス）－４－アミノシクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－クロロフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１－スルホンアミド ２，２，２－トリフルオロアセテート

【化131】

【0552】

ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－（３－クロロ－４－（３，３，３－トリフルオロプロピルスルホンアミド）フェニル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（６９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５ｍＬ）を用いて実施例１２（化合物１１３）工程４に従って調製し、粗表題生成物（７２ｍｇ、収率１００％）を得た。

【0553】

工程４：Ｎ－（２－クロロ－４－（２－（（（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１－スルホンアミド

【化132】

【0554】

Ｎ－（４－（２－（（（１，４－トランス）－４－アミノシクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－クロロフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１－スルホンアミド ２，２，２－トリフルオロアセテート（７２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、３７％ ｗ／ｗホルムアルデヒド水溶液（１３０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（５３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びメタノール（３ｍＬ）を用いて実施例１２（化合物１１３）工程５に従って調製し、表題生成物（１６ｍｇ、収率２６％）を得た。

【0555】

実施例２０：Ｎ－（２－フルオロ－４－（２－（（（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）メタンスルホンアミドホルマート（化合物１２１）

【化133】

【0556】

工程１：（３Ｓ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－フルオロ－５－（（６－（３－フルオロ－４－（（４－フルオロフェニル）メチルスルホンアミド）フェニル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート

【化134】

【0557】

（３Ｓ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（６－（４－アミノ－３－フルオロフェニル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ），（４－フルオロフェニル）メタンスルホニルクロリド（２９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．２２ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）を用いて実施例１４（化合物１５）工程３に従って調製し、表題生成物（２０ｍｇ、収率２９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４３．１．

【0558】

工程２：Ｎ－（２－フルオロ－４－（２－（（（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－１－（４－フルオロフェニル）メタンスルホンアミドホルマート

【化135】

【0559】

（３Ｓ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－フルオロ－５－（（６－（３－フルオロ－４－（（４－フルオロフェニル）メチルスルホンアミド）フェニル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１４（化合物１１５）工程４に従って調製し、表題生成物（１４ｍｇ、収率３８％）を得た。

【0560】

実施例２１：Ｎ－（４－（８－エチル－２－（（（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－フルオロフェニル）－１－フェニルメタンスルホンアミドホルマート（化合物１２２）

【化136】

【0561】

工程１：（３Ｓ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（８－エチル－６－（３－フルオロ－４－（フェニルメチルスルホンアミド）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート

【化137】

【0562】

（３Ｓ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（６－（４－アミノ－３－フルオロフェニル）－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（７２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、フェニルメタンスルホニルクロリド（０．０２４ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．３０ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）を用いて実施例１４（化合物１１５）工程３に従って調製し、表題生成物（６８ｍｇ、収率７２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３９．３．

【0563】

工程２：Ｎ－（４－（８－エチル－２－（（（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－フルオロフェニル）－１－フェニルメタンスルホンアミドホルマート

【化138】

【0564】

（３Ｓ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（８－エチル－６－（３－フルオロ－４－（フェニルメチルスルホンアミド）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（６８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１４（化合物１１５）工程４に従って調製し、表題生成物（３３ｍｇ、収率５３％）を得た。

【0565】

実施例２２：２－クロロ－Ｎ－（４－（８－エチル－２－（（（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミドホルマート（化合物１２３）

【化139】

【0566】

工程１：（３Ｓ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（６－（４－（２－クロロフェニルスルホンアミド）－３－フルオロフェニル）－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート

【化140】

【0567】

（３Ｓ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（６－（４－アミノ－３－フルオロフェニル）－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（７２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２－クロロベンゼンスルホニルクロリド（４１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．３０ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）を用いて実施例１４（化合物１１５）工程３に従って調製し、表題生成物（７８ｍｇ、収率８０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５９．０．

【0568】

工程２：２－クロロ－Ｎ－（４－（８－エチル－２－（（（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミドホルマート

【化141】

【0569】

（３Ｓ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（６－（４－（２－クロロフェニルスルホンアミド）－３－フルオロフェニル）－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（７８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１４（化合物１１５）工程４に従って調製し、表題生成物（４６ｍｇ、収率６４％）を得た。

【0570】

実施例２３：Ｎ－（４－（２－（（（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）－８－イソプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－フルオロフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１－スルホンアミド（化合物１２４）

【化142】

【0571】

工程１：３－アミノ－６－クロロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）ピコリノニトリル

【化143】

【0572】

３－アミノ－４－ブロモ－６－クロロ－ピリジン－２－カルボニトリル（３．５０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）、イソプロペニルトリフルオロホウ酸カリウム（１．９１ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（２．２８ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）に対し、脱気１，２－ジメトキシエタン（５６ｍＬ）及び脱気水（１４ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃で３時間加熱し、次いで水とＥｔＯＡｃとに及び水に分配した。相を分離し、有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、シリカフラッシュクロマトグラフィー（１０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して表題生成物（２．５３ｇ、収率８７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１９４．０．

【0573】

工程２：３－アミノ－６－クロロ－４－イソプロピルピコリノニトリル

【化144】

【0574】

窒素下のメタノール（５０ｍＬ）中３－アミノ－６－クロロ－４－イソプロペニル－ピリジン－２－カルボニトリル（１．９５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）に対し、１０％ ｗ／ｗ Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）を加えた。フラスコを５サイクルの真空水素パージに供し、室温で水素雰囲気下で撹拌した。１８時間後、窒素を溶液中で１０分間バブリングした。溶液をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、濃縮した。粗物質を、シリカゲル（１０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題生成物（０．６７ｇ、収率３５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．１９（ｓ，１Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、２．８４（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．

【0575】

工程３：３－アミノ－６－クロロ－４－イソプロピルピコリンアミド

【化145】

【0576】

３－アミノ－６－クロロ－４－イソプロピル－ピリジン－２－カルボニトリル（０．６７ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）に対して濃縮硫酸（９．３ｍＬ、１７４ｍｍｏｌ）を加え、反応物混合物を２時間７０℃で撹拌し、次いで室温に冷却し、ゆっくりと氷に加えた。混合物水溶液を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×５０ｍＬ）で、次いで１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物（０．５６ｇ、収率７７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２１４．１、２１６．０．

【0577】

工程４：６－クロロ－８－イソプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオール

【化146】

【0578】

３－アミノ－６－クロロ－４－イソプロピル－ピリジン－２－カルボキサミド（０．５６ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（０．３９ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（１７ｍＬ）を用いて実施例１３（化合物１１４）工程５に従って調製し、標題化合物（６１４ｍｇ、収率９７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２４０．０、２４２．０．

【0579】

工程５：２，６－ジクロロ－８－イソプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン

【化147】

【0580】

６－クロロ－８－イソプロピル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオール（０．６１ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（３．２４ｍＬ、３４．７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルアミン（０．８９ｍＬ、５．１２ｍｍｏｌ）を用いて実施例１３（化合物１１４）工程６の手順に従い、粗２，４，６－トリクロロ－８－イソプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジンを得た。

【0581】

上記で調製した粗２，４，６－トリクロロ－８－イソプロピル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン（０．７１ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１４８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）トリ－ブチルすず水素化物（０．７６ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）及びトルエン（２２．８ｍＬ）を用いて実施例１３（化合物１１４）工程６の手順に従い、標題化合物（８５ｍｇ、収率１４％）を得た。

【0582】

工程６：ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－クロロ－８－イソプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート

【化148】

【0583】

２，６－ジクロロ－８－イソプロピル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ－Ｂｏｃ－トランス－１，４－シクロヘキサンジアミン（９２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１５μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（１．１ｍＬ）を用いて実施例１３（化合物１１４）工程７に従って調製し、標題化合物（８２ｍｇ、収率５９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２０．３．

【0584】

工程７：ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－（４－アミノ－３－フルオロフェニル）－８－イソプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート

【化149】

【0585】

ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－［（６－クロロ－８－イソプロピル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）アニリン（７２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、トリ－ｏ－トリルホスフィン（１２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、脱気１，２－ジメトキシエタン（１．４ｍＬ）及び脱気Ｈ_２Ｏ（０．４ｍＬ）を用いて実施例１３（化合物１１４）工程８に従って調製し、標題化合物（５２ｍｇ、収率５５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４９５．１．

【0586】

工程８：ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－（３－フルオロ－４－（３，３，３－トリフルオロプロピルスルホンアミド）フェニル）－８－イソプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート

【化150】

【0587】

ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－［［６－（４－アミノ－３－フルオロ－フェニル）－８－イソプロピル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（５２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ピリジン（１２７μＬ、１．５８ｍｍｏｌ）、３，３，３－トリフルオロプロパン－１－スルホニルクロリド（１７μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（１．３ｍＬ）を用いて実施例１３（化合物１１４）工程９に従って調製し、標題化合物（６８ｍｇ、収率９９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６５５．１．

【0588】

工程９：Ｎ－（４－（２－（（（１，４－トランス）－４－アミノシクロヘキシル）アミノ）－８－イソプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－フルオロフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１－スルホンアミド

【化151】

【0589】

ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－［［６－［３－フルオロ－４－（３，３，３－トリフルオロプロピルスルホニルアミノ）フェニル］－８－イソプロピル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（６８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ））トリフルオロ酢酸（０．１７ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５ｍＬ）を用いて実施例１３（化合物１１４）工程１０に従って調製し、粗表題生成物（６９ｍｇ、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５５５．０．

【0590】

工程１０：Ｎ－（４－（２－（（（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）－８－イソプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－フルオロフェニル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１－スルホンアミド

【化152】

【0591】

Ｎ－［４－［２－［（４－アミノシクロヘキシル）アミノ］－８－イソプロピル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２－フルオロ－フェニル］－３，３，３－トリフルオロ－プロパン－１－スルホンアミド；２，２，２－トリフルオロ酢酸（６８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、３７％ ｗ／ｗホルムアルデヒド水溶液（１２０μＬ、１．５３ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びメタノール（０．９ｍＬ）を用いて実施例１３（化合物１１４）工程１１に従って調製し、表題生成物（３１ｍｇ、収率５２％）を得た。

【0592】

実施例２４：Ｎ－（５－（２－（（（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピリジン－２－イル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１－スルホンアミド（化合物１２５）

【化153】

【0593】

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－（６－アミノピリジン－３－イル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート

【化154】

【0594】

２０ｍＬのマイクロ波バイアル中に、ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－クロロ－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ），２－アミノピリジン－５－ボロン酸ピナコールエステル（８５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１４０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（６ｍＬ）と、水（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を５分間脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（４５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物をマイクロ波で１５分間１５０℃で照射した。物混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカフラッシュクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して標題化合物（１２５ｍｇ、収率１０９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０．０．

【0595】

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（８－メチル－６－（６－（３，３，３－トリフルオロプロピルスルホンアミド）ピリジン－３－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート

【化155】

【0596】

ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－（６－アミノピリジン－３－イル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（９４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のピリジン（４．７ｍＬ）中混合物に対し、３，３，３－トリフルオロプロパン－１－スルホニルクロリド（８０μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。その結果得られた溶液を２時間室温で撹拌し、次いでピリジンを真空中で除去した。粗物質を、シリカゲル（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（７３ｍｇ、収率５７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１０．２．

【0597】

工程３：Ｎ－（５－（２－（（（１，４－トランス）－４－アミノシクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピリジン－２－イル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１－スルホンアミド

【化156】

【0598】

ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（８－メチル－６－（６－（３，３，３－トリフルオロプロピルスルホンアミド）ピリジン－３－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（７３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中溶液に加えた。その結果得られた混合物を１時間室温で撹拌し、次いで揮発性物質を真空中でエバポレートした。残渣をＣ１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（０～４０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝３．８）により直接精製し、３０ｍｇ（収率４９％）の標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５０７．９．

【0599】

工程４：Ｎ－（５－（２－（（（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピリジン－２－イル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１－スルホンアミド

【化157】

【0600】

Ｎ－（５－（２－（（（１，４－トランス）－４－アミノシクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピリジン－２－イル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１－スルホンアミド（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）中溶液に対し、３７％ ｗ／ｗホルムアルデヒド水溶液（０．０７ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。その結果得られた混合物を室温で撹拌した。８時間後、更に３７％ ｗ／ｗホルムアルデヒド水溶液（０．１ｍ、１．２４ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌を続けた。更に１６時間後、揮発性物質を真空中でエバポレートし、残渣をＣ１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（１５～３５％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝１０）により直接精製し、標題化合物（６ｍｇ、収率１９％）を得た。

【0601】

実施例２５：Ｎ－（５－（２－（（（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１－スルホンアミド（化合物１２６）

【化158】

【0602】

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－（６－アミノ－２－メチルピリジン－３－イル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート

【化159】

【0603】

２０ｍＬのマイクロ波バイアル中に、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－［（６－クロロ－８－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、６－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）ピリジン－２－アミン（１７９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２８２ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（５９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をこの順番で加えた。次いで混合物に対し、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１ｍＬ）を加え、溶液にＮ_２を５分間散布し、次いでマイクロ波反応器内で１５分間１５０℃で照射した。反応物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、セライトで濾過し、濃縮した。粗物質を、シリカゲル（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題生成物（２０７ｍｇ、収率８７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６４．１．

【0604】

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（８－メチル－６－（２－メチル－６－（３，３，３－トリフルオロプロピルスルホンアミド）ピリジン－３－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート

【化160】

【0605】

ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－［［６－（６－アミノ－２－メチル－３－ピリジル）－８－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（２０７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍＬ）に懸濁した。次いで１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（０．３３ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ）を加え、続いてＣＨ_２Ｃｌ_２（０．２ｍＬ）中の３，３，３－トリフルオロプロパン－１－スルホニルクロリド（２６３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次いでＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加え、揮発性物質を減圧下で除去した（繰り返しｘ２）。粗物質を、シリカフラッシュクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して表題生成物（１２５ｍｇ、収率４５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６２４．１．

【0606】

工程３：Ｎ－（５－（２－（（（１，４－トランス）－４－アミノシクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１－スルホンアミド ２，２，２－トリフルオロアセテート

【化161】

【0607】

ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（８－メチル－６－（２－メチル－６－（３，３，３－トリフルオロプロピルスルホンアミド）ピリジン－３－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（１２５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）を用いて実施例１２（化合物１１３）工程４に従って調製し、粗表題生成物（１２７ｍｇ、収率１００％）を得た。

【0608】

工程４：Ｎ－（５－（２－（（（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１－スルホンアミド

【化162】

【0609】

Ｎ－（５－（２－（（（１，４－トランス）－４－アミノシクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）－３，３，３－トリフルオロプロパン－１－スルホンアミド ２，２，２－トリフルオロアセテート（１２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、３７％ ｗ／ｗホルムアルデヒド水溶液（２４４ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（９９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及びメタノール（４ｍＬ）を用いて実施例１２（化合物１１３）工程５に従って調製し、表題生成物（２５ｍｇ、収率２３％）を得た。

【0610】

実施例２６：Ｎ－（４－（２－（（（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－フルオロフェニル）－３－メチルブタンアミド（化合物１２７）

【化163】

【0611】

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－（３－フルオロ－４－（３－メチルブタンアミド）フェニル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート

【化164】

【0612】

ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－［［６－（４－アミノ－３－フルオロ－フェニル）－８－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）とピリジン（０．５ｍＬ）の混合物に溶解した。次いでこの混合物に対して塩化イソバレリル（０．０９ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、濃縮した（繰り返し×２回）。粗物質を、シリカフラッシュクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して表題生成物（６３ｍｇ、収率４４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５５１．１．

【0613】

工程２：Ｎ－（４－（２－（（（１，４－トランス）－４－アミノシクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－フルオロフェニル）－３－メチルブタンアミド ２，２，２－トリフルオロアセテート

【化165】

【0614】

ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－（３－フルオロ－４－（３－メチルブタンアミド）フェニル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（６３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）を用いて実施例１１（化合物１１２）工程４に従って調製し、粗表題生成物（６２ｍｇ、収率１００％）を得た。

【0615】

工程３：Ｎ－（４－（２－（（（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－フルオロフェニル）－３－メチルブタンアミド

【化166】

【0616】

Ｎ－（４－（２－（（（１，４－トランス）－４－アミノシクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－フルオロフェニル）－３－メチルブタンアミド ２，２，２－トリフルオロアセテート（６２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、３７％ ｗ／ｗホルムアルデヒド水溶液（１３９ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（５６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びメタノール（３ｍＬ）を用いて実施例１１（化合物１２）工程５に従って調製し、表題生成物（９ｍｇ、収率１６％）を得た。

【0617】

実施例２７：２－クロロ－Ｎ－（４－（２－（（（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１２８）

【化167】

【0618】

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－（４－（２－クロロフェニルスルホンアミド）－３－フルオロフェニル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート

【化168】

【0619】

ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－（４－アミノ－３－フルオロフェニル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と２－クロロベンゼンスルホニルクロリド（３８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中混合物に対し、ピリジン（０．２８ｍＬ、３．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間室温で撹拌し、次いで揮発性物質を真空中で除去した。粗物質を、シリカフラッシュクロマトグラフィー（０～２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して標題化合物（７４ｍｇ、収率８３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４１．１．

【0620】

工程２：Ｎ－（４－（２－（（（１，４－トランス）－４－アミノシクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－フルオロフェニル）－２－クロロベンゼンスルホンアミド

【化169】

【0621】

ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－（４－（２－クロロフェニルスルホンアミド）－３－フルオロフェニル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（７４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中溶液に対し、ＴＦＡ（１．０ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を加えた。その結果得られた混合物を９０分間室温で撹拌し、次いで揮発性物質を真空中でエバポレートした。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をそれ以上精製せずに使用した（想定される定量的収率）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４１．０．

【0622】

工程３：２－クロロ－Ｎ－（４－（２－（（（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド

【化170】

【0623】

Ｎ－（４－（２－（（（１，４－トランス）－４－アミノシクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－フルオロフェニル）－２－クロロベンゼンスルホンアミド（６２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）中溶液に対し、３７％ ｗ／ｗホルムアルデヒド水溶液（０．１０ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。その結果得られた混合物を１時間室温で撹拌し、次いで揮発性物質を真空中でエバポレートした。残渣をＣ１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（０～６０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝１０）により精製し、標題化合物（３４ｍｇ、収率５２％）を得た。

【0624】

実施例２８：Ｎ－（４－（２－（（（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－フルオロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）メタンスルホンアミド（化合物１２９）

【化171】

【0625】

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－（３－フルオロ－４－（（４－フルオロフェニル）メチルスルホンアミド）フェニル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート

【化172】

【0626】

ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－（４－アミノ－３－フルオロフェニル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（６１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ），（４－フルオロフェニル）メタンスルホニルクロリド（３６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．２７ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）を用いて実施例２７（化合物１２８）工程１に従って調製し、表題生成物（３８ｍｇ、収率５６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６３９．１．

【0627】

工程２：Ｎ－（４－（２－（（（１，４－トランス）－４－アミノシクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－フルオロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）メタンスルホンアミド

【化173】

【0628】

ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－（３－フルオロ－４－（（４－フルオロフェニル）メチルスルホンアミド）フェニル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（３８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ）を用いて実施例２７（化合物１２８）工程２に従って調製し、粗標題化合物（想定される定量的収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３９．０．

【0629】

工程３：Ｎ－（４－（２－（（（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－フルオロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）メタンスルホンアミド

【化174】

【0630】

Ｎ－（４－（２－（（（１，４－トランス）－４－アミノシクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－フルオロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）メタンスルホンアミド（３２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、３７％ ｗ／ｗホルムアルデヒド水溶液（０．０７５ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を用いて実施例２７（化合物１２８）工程３に従って調製し、表題生成物（１０ｍｇ、収率３０％）を得た。

【0631】

実施例２９：Ｎ－［４－［２－［［（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］－８－（フルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２－フルオロ－フェニル］－１－（４－フルオロフェニル）メタンスルホンアミド

【化175】

（化合物１３０）

【0632】

工程１：８－（ブロモメチル）－２，６－ジクロロ－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン

【化176】

【0633】

２，６－ジクロロ－８－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン（２．００ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（３０ｍＬ）に懸濁し、混合物にＮ－ブロモコハク酸イミド（４．９９ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）を加え、続いて過酸化ベンゾイル（１１３１ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．０７ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８２℃で撹拌した。４時間後、更に２当量のＮ－ブロモコハク酸イミドと０．２当量の過酸化ベンゾイルを加えた。更に４時間後、混合物をシリカで濃縮し、シリカフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して標題化合物（２．１０ｇ、収率７７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９１．７．

【0634】

工程２：２，６－ジクロロ－８－（ヨードメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン

【化177】

【0635】

８－（ブロモメチル）－２，６－ジクロロ－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン（２１００ｍｇ、７．１７ｍｍｏｌ）をアセトン（５０ｍＬ）に溶解し、溶液にＫＩ（５９４９ｍｇ、３５．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２０分間撹拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮し、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）に懸濁した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗物質をシリカフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、標題化合物（２１００ｍｇ、収率８６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３７．７．

【0636】

工程３：（２，６－ジクロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－８－イル）メタノール

【化178】

【0637】

２，６－ジクロロ－８－（ヨードメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン（２１００ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を、エタノール（３８ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に溶解した。ギ酸ナトリウム（１２６０ｍｇ、１８．５３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら２時間加熱還流した。次いで反応物をトルエンで希釈し、シリカゲルを加えて濃縮した。粗製物をシリカフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、標題化合物（１１００ｍｇ、収率７７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２２９．８．

【0638】

工程３：２，６－ジクロロ－８－（フルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン

【化179】

【0639】

室温の（２，６－ジクロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－８－イル）メタノール（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミントリヒドロフルオリド（６４μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（２．６ｍＬ）中溶液に対してＸｔａｌＦｌｕｏｒ－Ｍ（１５８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で１時間撹拌した。次いで反応物混合物に対してＣＨ_２Ｃｌ_２及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、撹拌を１５分間継続した。相を分離し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（×３）。有機抽出物を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をシリカフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、標題化合物（２９ｍｇ、収率４８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ９．４３（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０４（ｄｄ，Ｊ＝４６．４，１．４Ｈｚ，２Ｈ）．

【0640】

工程４：ｔｅｒｔ－ブチル １，４－トランス－Ｎ－［４－［［６－クロロ－８－（フルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート

【化180】

【0641】

２，６－ジクロロ－８－（フルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン（３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＮ－Ｂｏｃ－トランス－１，４－シクロヘキサンジアミン（４８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ_３（３８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に加え、８０℃で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、相を分離した。有機抽出物を水で、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。次いでシリカゲルを加え、揮発性物質を減圧下で除去し、シリカゲル（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（２８ｍｇ、収率４５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１０．２．

【0642】

工程５：ｔｅｒｔ－ブチル １，４－トランス－Ｎ－［４－［［６－（４－アミノ－３－フルオロ－フェニル）－８－（フルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート

【化181】

【0643】

フラスコを、ｔｅｒｔ－ブチル １，４－トランス－Ｎ－［４－［［６－クロロ－８－（フルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（２８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び１，２－ジメトキシエタン（１ｍＬ）とＨ_２Ｏ（０．２５ｍＬ）で充填した。混合物を１０分間Ｎ_２で脱気し、この混合物に対し、次いで２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）アニリン（２４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、トリ－ｏ－トリルホスフィン（８．３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（１４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、コンデンサーを用いてＮ_２下で１００℃で一晩撹拌した。１８時間後、反応物をシリカゲルで濃縮し、トルエンを加え、再度濃縮した。粗製物をシリカフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０～９０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して標題化合物（１５ｍｇ、収率４５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４８５．１．

【0644】

工程６：ｔｅｒｔ－ブチル １，４－トランス－Ｎ－［４－［［６－［３－フルオロ－４－［（４－フルオロフェニル）メチルスルホニルアミノ］フェニル］－８－（フルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート

【化182】

【0645】

ｔｅｒｔ－ブチル １，４－トランス－Ｎ－［４－［［６－（４－アミノ－３－フルオロ－フェニル）－８－（フルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（２９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）に溶解し、溶液に対し、ピリジン（１４１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、続いて（４－フルオロフェニル）メタンスルホニルクロリド（１６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物に対し、更に１当量のスルホニルクロリドを加え、更に２時間室温で撹拌した。次いで反応物に対し、トルエン及びＭｅＯＨを加えた。粗製物を真空中で濃縮し、Ｃ１８逆相分取ＨＰＬＣ（ＣＳＨカラム、５０～７０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝３．８）により精製して標題化合物（１２ｍｇ、収率３１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６５７．３．

【0646】

工程７：Ｎ－［４－［２－［［（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］－８－（フルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２－フルオロ－フェニル］－１－（４－フルオロフェニル）メタンスルホンアミド

【化183】

【0647】

ｔｅｒｔ－ブチル １，４－トランス－Ｎ－［４－［［６－［３－フルオロ－４－［（４－フルオロフェニル）メチルスルホニルアミノ］フェニル］－８－（フルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解し、反応物を室温で１０分間撹拌した。混合物にトルエン（１０ｍＬ）を加え、次いで溶液を真空下で濃縮した。粗アミンのセールにメタノール（１ｍＬ）及びＮａＯＡｃ（１５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、続いて３７％ ｗ／ｗホルムアルデヒド水溶液（７５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５分撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１０分撹拌し、次いでＣ１８逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１００％ＭｅＣＮ／１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝３．８）により直接精製して標題化合物（７ｍｇ、収率６４％）を得た。

【0648】

実施例３０：Ｎ－１，４－トランス－［４－［８－（ジフルオロメチル）－２－［［４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２－フルオロ－フェニル］－１－（４－フルオロフェニル）メタンスルホンアミド（化合物１３１）

【化184】

【0649】

工程１：２，６－ジクロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－８－カルバルデヒド

【化185】

【0650】

（２，６－ジクロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－８－イル）メタノール（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）に溶解し、溶液にデスマーチンパーイオジナン試薬（５５２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２０分撹拌し、次いでシリカフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により直接精製して標題化合物（１７５ｍｇ、収率８８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １１．１４（ｓ，１Ｈ）、９．５６（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）．

【0651】

工程２：２，６－ジクロロ－８－（ジフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン

【化186】

【0652】

２，６－ジクロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－８－カルバルデヒド（１７５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミントリヒドロフルオリド（３１２μＬ、１．９２ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（５．８ｍＬ）中溶液に対し、ＸｔａｌＦｌｕｏｒ－Ｍ（８３９ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で２０分撹拌し、次いでＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加えた。粗製物をシリカゲルで濃縮し、シリカゲル（０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（１６２ｍｇ、収率８４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．４９（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｔ，Ｊ＝５３．８Ｈｚ，１Ｈ）．

【0653】

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル １，４－トランス－Ｎ－［４－［［６－クロロ－８－（ジフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート

【化187】

【0654】

２，６－ジクロロ－８－（ジフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン（１６２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）とＮ－Ｂｏｃ－トランス－１，４－シクロヘキサンジアミン（２０８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）重炭酸ナトリウム（１６３ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）中で合わせ、８０℃で３０分撹拌した。次いで反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈し、飽和クエン酸水溶液を加えて相を分離した。有機抽出物を水で、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、シリカゲルで濃縮し、シリカゲル（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（２５５ｍｇ、収率９２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２８．１．

【0655】

工程４：ｔｅｒｔ－ブチル １，４－トランス－Ｎ－［４－［［６－（４－アミノ－３－フルオロ－フェニル）－８－（ジフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート

【化188】

【0656】

フラスコを、ｔｅｒｔ－ブチル １，４－トランス－Ｎ－［４－［［６－クロロ－８－（ジフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（２５５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及び１，２－ジメトキシエタン（１０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（２．５ｍＬ）で充填した。混合物をＮ_２で１０分間パージし、次いで２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）アニリン（２１２ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリ－ｏ－トリルホスフィン（７２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（１２６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）をこの順番で加えた。反応物を９０℃で２時間加熱し、次いでトルエン（２０ｍＬ）で希釈し、溶液をシリカゲルで濃縮し、シリカゲル（１０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（１３５ｍｇ、収率４５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５０３．１．

【0657】

工程５：ｔｅｒｔ－ブチル １，４－トランス－Ｎ－［４－［［８－（ジフルオロメチル）－６－［３－フルオロ－４－［（４－フルオロフェニル）メチルスルホニルアミノ］フェニル］ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート

【化189】

【0658】

ｔｅｒｔ－ブチル １，４－トランス－Ｎ－［４－［［６－（４－アミノ－３－フルオロ－フェニル）－８－（ジフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（１３５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）中懸濁液に対し、（４－フルオロフェニル）メタンスルホニルクロリド（６７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで更なる（４－フルオロフェニル）メタンスルホニルクロリド（５６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌を継続した。２時間後、混合物をトルエン及びＭｅＯＨで希釈し、減圧下で濃縮した。粗製物をＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣ（ＣＳＨカラム、５０～７０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝３．８）により精製して標題化合物（６８ｍｇ、収率３７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６７５．３．

【0659】

工程６：Ｎ－１，４－トランス－［４－［８－（ジフルオロメチル）－２－［［４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２－フルオロ－フェニル］－１－（４－フルオロフェニル）メタンスルホンアミド

【化190】

【0660】

ｔｅｒｔ－ブチル １，４－トランス－Ｎ－［４－［［８－（ジフルオロメチル）－６－［３－フルオロ－４－［（４－フルオロフェニル）メチルスルホニルアミノ］フェニル］ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を用いて実施例２９（化合物１３０）工程７に従って調製し、標題化合物（５２ｍｇ、収率６１％）を得た。

【0661】

実施例３１：Ｎ－（４－（２－（（（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２，３－ジフルオロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）メタンスルホンアミド（化合物１３２）

【化191】

【0662】

工程１：２，３－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン

【化192】

【0663】

４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－アニリン（５００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（７３３ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７１５ｍｇ、７．２１ｍｍｏｌ）及び１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウムジクロリド（９０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含むフラスコにＮ_２脱気１，４－ジオキサン（８ｍＬ）を加えた。反応物を９０℃で一晩加熱し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドを用いて濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカフラッシュクロマトグラフィー（０～５０％のＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘプタン）により精製して標題化合物（２７０ｍｇ、収率４４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．２６－７．２１（ｍ，１Ｈ）、６．５３－６．４６（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，２Ｈ）、１．３３（ｓ，１２Ｈ）．

【0664】

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－（４－アミノ－２，３－ジフルオロフェニル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート

【化193】

【0665】

ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－クロロ－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ），２，３－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）アニリン（２６０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２８２ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（８８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を用いて実施例２４（化合物１２５）工程１に従って調製し、標題化合物（１１９ｍｇ、収率４８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８５．０．

【0666】

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－（２，３－ジフルオロ－４－（（４－フルオロフェニル）メチルスルホンアミド）フェニル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート

【化194】

【0667】

ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－（４－アミノ－２，３－ジフルオロフェニル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ），（４－フルオロフェニル）メタンスルホニルクロリド（３６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．２５ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ）を用いて実施例２７（化合物１２８）工程１に従って調製し、表題生成物（３９ｍｇ、収率４８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６５７．１．

【0668】

工程４：Ｎ－（４－（２－（（（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２，３－ジフルオロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）メタンスルホンアミド

【化195】

【0669】

ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－（２，３－ジフルオロ－４－（（４－フルオロフェニル）メチルスルホンアミド）フェニル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（３９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を用いて実施例２７（化合物１２８）工程２～３に従って調製し、標題化合物（２０ｍｇ、収率５８％）を得た。

【0670】

実施例３２：Ｎ－（５－（８－（ジフルオロメチル）－２－（（（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）－１－（４－フルオロフェニル）メタンスルホンアミド（化合物１３３）

【化196】

【0671】

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－１，４－トランス－［４－［［６－（６－アミノ－２－メチル－３－ピリジル）－８－（ジフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート

【化197】

【0672】

ガラス管の中に、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－１，４－トランス－［４－［［６－クロロ－８－（ジフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び１，２－ジメトキシエタン（３．２ｍＬ）と水（０．８ｍＬ）を充填した。次いで反応器に６－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）ピリジン－２－アミン（１０９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ），炭酸ナトリウム（４９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ），酢酸パラジウム（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びトリ－ｏ－トリルホスフィン（２８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応器をＮ_２で１０分間パージし、次いで８５℃で４時間撹拌した後、シリカゲルで濃縮し、シリカフラッシュクロマトグラフィー（０～１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して標題化合物（８２ｍｇ、収率７０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５００．２．

【0673】

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－１，４－トランス－［４－［［８－（ジフルオロメチル）－６－［６－［（４－フルオロフェニル）メチルスルホニルアミノ］－２－メチル－３－ピリジル］ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート

【化198】

【0674】

ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－１，４－トランス－［４－［［６－（６－アミノ－２－メチル－３－ピリジル）－８－（ジフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（１０２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をピリジン（８０６ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）に懸濁し、混合物に（４－フルオロフェニル）メタンスルホニルクロリド（５１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで更なる（４－フルオロフェニル）メタンスルホニルクロリド（８１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。更に３時間撹拌した後、ジエチルアミン（１００μＬ）及びＤＭＳＯ（３ｍＬ）を加え、濃縮してピリジンを除去した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（ＣＳＨカラム、４５～６５％ＭｅＣＮ／１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝３．８）により精製して標題化合物（２４ｍｇ、収率１７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６７２．３．

【0675】

工程３：Ｎ－（５－（８－（ジフルオロメチル）－２－（（（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）－１－（４－フルオロフェニル）メタンスルホンアミド

【化199】

【0676】

ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－１，４－トランス－［４－［［８－（ジフルオロメチル）－６－［６－［（４－フルオロフェニル）メチルスルホニルアミノ］－２－メチル－３－ピリジル］ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を用いて実施例２９（化合物１３０）工程７に従って調製し、標題化合物（１６ｍｇ、収率７５％）を得た。

【0677】

実施例３３：２－クロロ－Ｎ－（５－（２－（（（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１３４）

【化200】

【0678】

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－（６－アミノ－２－メチルピリジン－３－イル）－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート

【化201】

【0679】

ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－［（６－クロロ－８－エチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（３６０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、６－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）ピリジン－２－アミン（３１１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４９０ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１０２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１．２ｍＬ）を用いて実施例２５（化合物１２６）工程１に従って調製し、表題生成物（２０５ｍｇ、収率４８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７８．１．

【0680】

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－（６－（２－クロロフェニルスルホンアミド）－２－メチルピリジン－３－イル）－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート

【化202】

【0681】

ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－（６－アミノ－２－メチルピリジン－３－イル）－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．０ｍＬ）、２－クロロベンゼンスルホニルクロリド（６６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（０．１６ｍＬ、１．０５ｍｍｌ）を用いて実施例９（化合物１１０）工程３に従って調製し、表題生成物（７７ｍｇ、収率５６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６５２．１．

【0682】

工程３：Ｎ－（５－（２－（（（１，４－トランス）－４－アミノシクロヘキシル）アミノ）－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）－２－クロロベンゼンスルホンアミド ２，２，２－トリフルオロアセテート

【化203】

【0683】

ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－（６－（２－クロロフェニルスルホンアミド）－２－メチルピリジン－３－イル）－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（１１６．ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）を用いて実施例１１（化合物１１２）工程４に従って調製し、粗表題生成物（１１９ｍｇ、収率１００％）を得た。

【0684】

工程４：２－クロロ－Ｎ－（５－（２－（（（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド

【化204】

【0685】

Ｎ－（５－（２－（（（１，４－トランス）－４－アミノシクロヘキシル）アミノ）－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）－２－クロロベンゼンスルホンアミド ２，２，２－トリフルオロアセテート（１１９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、３７％ ｗ／ｗホルムアルデヒド水溶液（２１６ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（８５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及びメタノール（３ｍＬ）を用いて実施例１１（化合物１１２）工程５に従って調製し、表題生成物（４５ｍｇ、収率４４％）を得た。

【0686】

実施例３４：２－クロロ－Ｎ－（５－（２－（（（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピリジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１３５）

【化205】

【0687】

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－（６－（２－クロロフェニルスルホンアミド）ピリジン－３－イル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート

【化206】

【0688】

ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－（６－アミノピリジン－３－イル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び２－クロロベンゼンスルホニルクロリド（１２０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のピリジン（１．０ｍＬ）中混合物を、一晩室温で撹拌した。次いで混合物を濃縮乾固し、シリカゲル（０～２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗物質を精製して標題化合物（４０ｍｇ、収率４８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６２４．１．

【0689】

工程２：２－クロロ－Ｎ－（５－（２－（（（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピリジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド

【化207】

【0690】

トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－（６－（２－クロロフェニルスルホンアミド）ピリジン－３－イル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で撹拌した。２時間後、混合物を濃縮乾固し、次いでＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で希釈し、２－ＭｅＴＨＦで２回、次いで２０％ｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ_３で２回抽出した。有機抽出物を合わせて減圧下で濃縮し、粗Ｎ－（５－（２－（（（１，４－トランス）－４－アミノシクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピリジン－２－イル）－２－クロロベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２４．０．

【0691】

Ｎ－（５－（２－（（（１，４－トランス）－４－アミノシクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピリジン－２－イル）－２－クロロベンゼンスルホンアミド（３３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、３７％ ｗ／ｗホルムアルデヒド水溶液（０．０６ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を用いて実施例２７（化合物１２８）工程３に従って調製し、表題生成物（１１ｍｇ、収率３１％）を得た。

【0692】

実施例３５：２－クロロ－Ｎ－（５－（２－（（（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１３６）

【化208】

【0693】

工程１：（３Ｓ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（６－（６－アミノ－２－メチルピリジン－３－イル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート

【化209】

【0694】

ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｓ）－３－［（６－クロロ－８－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ］－５－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、６－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）ピリジン－２－アミン（３１０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４８９ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１０２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１．２ｍＬ）を用いて実施例２５（化合物１２６）工程１に従って調製し、表題生成物（２５２ｍｇ、収率６１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６８．１．

【0695】

工程２：（３Ｓ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（６－（６－（２－クロロフェニルスルホンアミド）－２－メチルピリジン－３－イル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）－５－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート

【化210】

【0696】

ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｓ）－３－［［６－（６－アミノ－２－メチル－３－ピリジル）－８－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］－５－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１２５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、２－クロロベンゼンスルホニルクロリド（２５４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びピリジン（２ｍＬ）を用いて実施例９（化合物１１０）工程３に従って調製し、表題生成物（６９ｍｇ、収率４０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６４２．１．

【0697】

工程３：２－クロロ－Ｎ－（５－（２－（（（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド

【化211】

【0698】

ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｓ）－３－［［６－［６－［（２－クロロフェニル）スルホニルアミノ］－２－メチル－３－ピリジル］－８－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］－５－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（６９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗残渣を、Ｃ１８逆相クロマトグラフィ（０～１００％ＭｅＣＮ／１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝３．８）によって精製した。適切な画分を合わせ、濃縮してＭｅＣＮを除去し、次いで混合物水溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（～１０ｍＬ）でｐＨ～７－８まで処理した。有機物をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで材料をＭｅＣＮ及びＨ_２Ｏに溶解し、凍結乾燥して表題生成物（１１ｍｇ、収率１９％）を得た。

【0699】

実施例３６：Ｎ－（４－（２－（（（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）メタンスルホンアミド（化合物１３７）

【化212】

【0700】

工程１：２，５－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン

【化213】

【0701】

フラスコを、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３．ＣＨＣｌ_３（４５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスフィン（５５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）で充填した。脱気１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を加え、その結果得られた混合物を２５分間室温で撹拌した後、ビス（ピナコラート）ジボロン（７００ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７１５ｍｇ、７．２１ｍｍｏｌ）及び４－ブロモ－２，５－ジフルオロアニリン（５００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）をこの順番で加えた。反応物混合物を一晩１２０℃で撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドを用いて濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲル（０～１００％ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘプタン）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（５２４ｍｇ、収率８５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２５６．３．

【0702】

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－（４－アミノ－２，５－ジフルオロフェニル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート

【化214】

【0703】

ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－クロロ－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ），２，５－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）アニリン（２５７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２８７ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（８９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を用いて実施例２４（化合物１２５）工程１に従って調製した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、濾液を減圧下でエバポレートした。残渣にＣＨ_２Ｃｌ_２、Ｅｔ_２Ｏ、及びヘプタンを加えた。その結果得られた固体を濾過して標題化合物（５３ｍｇ、収率２１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８５．３．

【0704】

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－（２，５－ジフルオロ－４－（（４－フルオロフェニル）メチルスルホンアミド）フェニル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート

【化215】

【0705】

ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－（４－アミノ－２，５－ジフルオロフェニル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（５３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び（４－フルオロフェニル）メタンスルホニルクロリド（４６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を用いて実施例３４（化合物１３５）工程１に従って調製し、表題生成物（４７ｍｇ、収率６５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５７．４．

【0706】

工程４：Ｎ－（４－（２－（（（１，４－トランス）－４－アミノシクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）メタンスルホンアミド

【化216】

【0707】

ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－（２，５－ジフルオロ－４－（（４－フルオロフェニル）メチルスルホンアミド）フェニル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（４７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ）を用いて実施例２７（化合物１２８）工程２に従って調製した。溶媒を減圧下でエバポレートし、粗残渣をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で希釈し、２－ＭｅＴＨＦで３回抽出した。有機相を合わせ、ガラス器具に残った全ての固体をＭｅＯＨ中で可溶化し、前述の抽出物と合わせた。溶媒を減圧下で除去して粗標題化合物（想定される定量的収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５５７．０．

【0708】

工程５：Ｎ－（４－（２－（（（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）メタンスルホンアミド

【化217】

【0709】

Ｎ－（４－（２－（（（１，４－トランス）－４－アミノシクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２，５－ジフルオロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）メタンスルホンアミド（３９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、３７％ ｗ／ｗホルムアルデヒド水溶液（０．０６ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を用いて実施例２７（化合物１２８）工程３に従って調製し、標題化合物（２７ｍｇ、収率６６％）を得た。

【0710】

実施例３７：Ｎ－（４－（２－（（（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）－８－（メトキシメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－フルオロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）メタンスルホンアミド（化合物１３８）

【化218】

【0711】

工程１：２，６－ジクロロ－８－（メトキシメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン

【化219】

【0712】

（２，６－ジクロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－８－イル）メタノール（１５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍＬ）に溶解し、溶液にＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－１，８－ナフタレンジアミン（２０９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリメチルオキソニウム テトラフルオロボラート（９６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をシリカゲルで濃縮し、シリカゲル（０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（１００ｍｇ、収率６３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２４３．９．

【0713】

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－クロロ－８－（メトキシメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート

【化220】

【0714】

ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の２，６－ジクロロ－８－（メトキシメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ），Ｎ－Ｂｏｃ－トランス－１，４－シクロヘキサンジアミン（１０５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（１３８ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を８０℃で２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を減圧下でシリカゲルで濃縮し、シリカゲル（１０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）を用いたシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（１４０ｍｇ、収率８１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２２．２．

【0715】

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（１，４－トランス）－４－［［６－（４－アミノ－３－フルオロ－フェニル）－８－（メトキシメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート

【化221】

【0716】

フラスコを、ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－クロロ－８－（メトキシメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（１４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び１，２－ジメトキシエタン（６ｍＬ）とＨ_２Ｏ（１．５ｍＬ）で充填した。混合物をＮ_２で１０分間パージした。次いでフラスコに、２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）アニリン（１１８ｍｇ、０．５０ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、トリ－ｏ－トリルホスフィン（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（７０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で６時間加熱した。次いでトルエン（２０ｍＬ）を加え、混合物をシリカゲルで濃縮し、シリカゲル（１０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（１１５ｍｇ、収率７０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４９７．１．

【0717】

工程４：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（１，４－トランス）－４－［［６－［３－フルオロ－４－［（４－フルオロフェニル）メチルスルホニルアミノ］フェニル］－８－（メトキシメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート

【化222】

【0718】

フラスコを、ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－クロロ－８－（メトキシメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びピリジン（２ｍＬ）で充填した。４－フルオロフェニル）メタンスルホニルクロリド（２５２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。次いでＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びトルエン（１０ｍＬ）を加え、混合物をシリカゲルで濃縮し、シリカゲル（０～７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（２８ｍｇ、収率２１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６６９．４．

【0719】

工程５：Ｎ－［（１，４－トランス）－４－［２－［［４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］－８－（メトキシメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２－フルオロ－フェニル］－１－（４－フルオロフェニル）メタンスルホンアミド

【化223】

【0720】

ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（１，４－トランス）－４－［［６－［３－フルオロ－４－［（４－フルオロフェニル）メチルスルホニルｌアミノ］フェニル］－８－（メトキシメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（２８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１ｍＬ）で処理し、反応物を室温で１０分撹拌した。トルエン（５ｍＬ）を加え、減圧下で濃縮した。粗製物をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、溶液に酢酸ナトリウム（３４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、続いて３７％ ｗ／ｗホルムアルデヒド水溶液（３４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１０分撹拌し、次いで半分の容積に濃縮し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（０～１００％ＭｅＣＮ／１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝３．８）により直接精製した。適切な画分を合わせて濃縮乾固した。残りをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＣＮと水の混合物に溶解し、凍結乾燥して標題生成物（１７ｍｇ、収率６８％）を得た。

【0721】

実施例３８：Ｎ－［４－［８－（ジフルオロメチル）－２－［［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－３－ピペリジル］アミノ］ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２－フルオロ－フェニル］－１－（４－フルオロフェニル）メタンスルホンアミド 塩酸塩（化合物１３９）

【化224】

【0722】

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｓ）－３－［［６－クロロ－８－（ジフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］－５－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート

【化225】

【0723】

２，６－ジクロロ－８－（ジフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｓ）－３－アミノ－５－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１３１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）と重炭酸ナトリウム（１００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）中で合わせ、８０℃で３０分撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈し、飽和クエン酸水溶液で中和した。相を分離し、有機抽出物を水で、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、シリカゲルで濃縮し、シリカフラッシュクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して標題化合物（１２０ｍｇ、収率６９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）｛［Ｍ］－ｔ－ブチル＋Ｈ｝^＋＝３７６．１．

【0724】

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｓ）－３－［［６－クロロ－８－（ジフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］－５－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート

【化226】

【0725】

フラスコを、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｓ）－３－［［６－クロロ－８－（ジフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］－５－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び１，２－ジメトキシエタン（６ｍＬ）とＨ_２Ｏ（１．５ｍＬ）で充填した。混合物をＮ_２で１０分間パージした。次いでこの混合物に対し、２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）アニリン（９９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、トリ－ｏ－トリルホスフィン（３４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で６時間撹拌した。次いでトルエン（２０ｍＬ）を加え、混合物をシリカゲルで濃縮し、シリカゲル（１０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（７６ｍｇ、収率５４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５０７．２．

【0726】

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｓ）－３－［［８－（ジフルオロメチル）－６－［３－フルオロ－４－［（４－フルオロフェニル）メチルスルホニルアミノ］フェニル］ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］－５－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート

【化227】

【0727】

ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｓ）－３－［［６－クロロ－８－（ジフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］－５－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（７６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）に溶解し、溶液にピリジン（０．５ｍＬ）を加え、続いて（４－フルオロフェニル）メタンスルホニルクロリド（３１３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。次いでＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びトルエン（５ｍＬ）を加え、濃縮乾固した。粗製物をＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣ（ＣＳＨカラム、５０～７０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝３．８）により精製して標題化合物（３５ｍｇ、収率３４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋６７９．３．

【0728】

工程４：Ｎ－［４－［８－（ジフルオロメチル）－２－［［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロ－３－ピペリジル］アミノ］ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２－フルオロ－フェニル］－１－（４－フルオロフェニル）メタンスルホンアミド 塩酸塩

【化228】

【0729】

ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｓ）－３－［［８－（ジフルオロメチル）－６－［３－フルオロ－４－［（４－フルオロフェニル）メチルスルホニルアミノ］フェニル］ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］－５－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、溶液にジオキサン中２ＭのＨＣｌ（１ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３０分撹拌し、次いでメチル－ｔ－ブチルエーテル（１０ｍＬ）で希釈し、５分撹拌した。その結果得られた固体を濾別し、水に溶解し、凍結乾燥して標題化合物（２０ｍｇ、収率６３％）を得た。

【0730】

実施例３９：Ｎ－（４－（２－（（（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３，５－ジフルオロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）メタンスルホンアミド（化合物１４０）

【化229】

【0731】

工程１：３，５－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン

【化230】

【0732】

フラスコを、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３．ＣＨＣｌ_３（４５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスフィン（５５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）で充填した。脱気１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を加え、その結果得られた混合物を２５分間室温で撹拌した後、ビス（ピナコラート）ジボロン（７００ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７１５ｍｇ、７．２１ｍｍｏｌ）及び４－ブロモ－３，５－ジフルオロアニリン（５００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）をこの順番で加えた。反応物混合物を一晩１２０℃で、次いで４時間１７０℃で撹拌した。次いで反応物混合物をＥｔＯＡｃで希釈し，セライトのパッドを用いて濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカフラッシュクロマトグラフィー（０～１００％のＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘプタン）により精製して標題化合物（２５２ｍｇ、収率４１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２５６．２．

【0733】

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－（４－アミノ－２，６－ジフルオロフェニル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート

【化231】

【0734】

ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－クロロ－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（１９６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ），３，５－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）アニリン（２５２ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２８２ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（８８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を用いて実施例３６（化合物１３７）工程２に従って調製し、標題化合物（２７５ｍｇ、収率１１３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４８５．１．

【0735】

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－（２，６－ジフルオロ－４－（（４－フルオロフェニル）メチルスルホンアミド）フェニル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート

【化232】

【0736】

ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－（４－アミノ－２，６－ジフルオロフェニル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び（４－フルオロフェニル）メタンスルホニルクロリド（１３０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を用いて実施例３４（化合物１３５）工程１に従って調製し、表題生成物（９３ｍｇ、収率４６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６５７．２．

【0737】

工程４：Ｎ－（４－（２－（（（１，４－トランス）－４－アミノシクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３，５－ジフルオロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）メタンスルホンアミド

【化233】

【0738】

ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－（２，６－ジフルオロ－４－（（４－フルオロフェニル）メチルスルホンアミド）フェニル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（９３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ）を用いて実施例３６（化合物１３７）工程２に従って調製し、表題生成物（想定される定量的収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５５７．１．

【0739】

工程５：Ｎ－（４－（２－（（（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３，５－ジフルオロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）メタンスルホンアミド

【化234】

【0740】

Ｎ－（４－（２－（（（１，４－トランス）－４－アミノシクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３，５－ジフルオロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）メタンスルホンアミド（７８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、３７％ ｗ／ｗホルムアルデヒド水溶液（０．１２ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を用いて実施例２７（化合物１２８）工程３に従って調製した。揮発性物質を減圧下でエバポレートし、残渣をＣ１８逆相フラッシュクロマトグラフィー（０～５０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝３．８）により精製した。適切な画分を合わせ、ＭｅＣＮとＨ_２Ｏの大部分を減圧下でエバポレートした。残りの溶液をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。このようにして得た材料をＭｅＣＮと水の混合物に溶解し、凍結乾燥させて標題化合物（４８ｍｇ、収率５９％）を得た。

【0741】

実施例４０：２－クロロ－Ｎ－（５－（２－（（（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－６－メトキシピリジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１４１）

【化235】

【0742】

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－（６－アミノ－２－メトキシピリジン－３－イル）－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート

【化236】

【0743】

ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－［（６－クロロ－８－エチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（２５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、６－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）ピリジン－２－アミン（２３１ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３４０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（７１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１ｍＬ）を用いて実施例２５（化合物１２６）工程１に従って調製し、標題化合物（２９０ｍｇ、収率９５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４９４．２．

【0744】

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－（６－（２－クロロフェニルスルホンアミド）－２－メトキシピリジン－３－イル）－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート

【化237】

【0745】

ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－（６－アミノ－２－メトキシピリジン－３－イル）－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（１４５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２－クロロベンゼンスルホニルクロリド（１８６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及びピリジン（２ｍＬ）を用いて実施例９（化合物１１０）工程３に従って調製し、表題生成物（１１３ｍｇ、収率５８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６６８．３．

【0746】

工程３：Ｎ－（５－（２－（（（１，４－トランス）－４－アミノシクロヘキシル）アミノ）－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－６－メトキシピリジン－２－イル）－２－クロロベンゼンスルホンアミド ２，２，２－トリフルオロアセテート

【化238】

【0747】

ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－（６－（２－クロロフェニルスルホンアミド）－２－メトキシピリジン－３－イル）－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（１１３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）を用いて実施例１１（化合物１１２）工程３に従って調製し、粗表題生成物（１１６ｍｇ、収率１００％）を得た。これをそれ以上精製せずに次の工程で直接使用した。

【0748】

工程４：２－クロロ－Ｎ－（５－（２－（（（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－６－メトキシピリジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド

【化239】

【0749】

Ｎ－（５－（２－（（（１，４－トランス）－４－アミノシクロヘキシル）アミノ）－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－６－メトキシピリジン－２－イル）－２－クロロベンゼンスルホンアミド ２，２，２－トリフルオロアセテート（１１６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、酢酸ナトリウム（８３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、３７％ ｗ／ｗホルムアルデヒド水溶液（２０６ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を使用して実施例１１（化合物１１２）工程４に従って調製し、標的化合物（２５ｍｇ、収率２５％）を得た。

【0750】

実施例４１：Ｎ－（５－（２－（（（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－６－メトキシピリジン－２－イル）－１－（４－フルオロフェニル）メタンスルホンアミド（化合物１４２）

【化240】

【0751】

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（８－エチル－６－（６－（（４－フルオロフェニル）メチルスルホンアミド）－２－メトキシピリジン－３－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート

【化241】

【0752】

ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－［［６－（６－アミノ－２－メトキシ－３－ピリジル）－８－エチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（１４５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び（４－フルオロフェニル）メタンスルホニルクロリド（１８４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）とピリジン（２ｍＬ）を用いて実施例９（化合物１１０）工程３に従って調製し、標題化合物（４８ｍｇ、収率２４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６６６．２．

【0753】

工程２：Ｎ－（５－（２－（（（１，４－トランス）－４－アミノシクロヘキシル）アミノ）－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－６－メトキシピリジン－２－イル）－１－（４－フルオロフェニル）メタンスルホンアミド ２，２，２－トリフルオロアセテート

【化242】

【0754】

ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（８－エチル－６－（６－（（４－フルオロフェニル）メチルスルホンアミド）－２－メトキシピリジン－３－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（４８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）を用いて実施例１１（化合物１１２）工程３に従って調製し、粗表題生成物（４９ｍｇ、収率１００％）を得た。

【0755】

工程３：Ｎ－（５－（２－（（（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－６－メトキシピリジン－２－イル）－１－（４－フルオロフェニル）メタンスルホンアミド

【化243】

【0756】

Ｎ－（５－（２－（（（１，４－トランス）－４－アミノシクロヘキシル）アミノ）－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－６－メトキシピリジン－２－イル）－１－（４－フルオロフェニル）メタンスルホンアミド ２，２，２－トリフルオロアセテート（４９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（３５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、３７％ ｗ／ｗホルムアルデヒド水溶液（８８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を用いて実施例１１（化合物１１２）工程４に従って調製し、標題化合物（１７ｍｇ、収率４０％）を得た。

【0757】

実施例４２：２－クロロ－Ｎ－［（１，４－トランス）－４－［８－（ジフルオロメチル）－２－［［４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２－フルオロ－フェニル］ベンゼンスルホンアミド（化合物１４３）

【化244】

【0758】

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（１，４－トランス）－４－［［６－［４－［（２－クロロフェニル）スルホニルアミノ］－３－フルオロ－フェニル］－８－（ジフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート

【化245】

【0759】

ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（１，４－トランス）－４－［［６－（４－アミノ－３－フルオロ－フェニル）－８－（ジフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（６６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）に溶解し、溶液にピリジン（０．５ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、続いて２－クロロベンゼンスルホニルクロリド（４１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで更なる２－クロロベンゼンスルホニルクロリド（５３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。更に２４時間後、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＤＭＳＯ（１ｍＬ）とトルエン（５ｍＬ）を混合物に加え、減圧下で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣ（ＣＳＨカラム、５５～７５％ＭｅＣＮ／１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝３．８）により精製して標題化合物（４２ｍｇ、収率４７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６７７．３．

【0760】

工程２：２－クロロ－Ｎ－［（１，４－トランス）－４－［８－（ジフルオロメチル）－２－［［４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２－フルオロ－フェニル］ベンゼンスルホンアミド

【化246】

【0761】

ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（１，４－トランス）－４－［［６－［４－［（２－クロロフェニル）スルホニルｌアミノ］－３－フルオロ－フェニル］－８－（ジフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（４３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解し、反応物を室温で１０分撹拌した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びトルエン（５ｍＬ）を加え、濃縮乾固した。脱保護した粗物質をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、次いでこれに酢酸ナトリウム（５２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、３７％ ｗ／ｗホルムアルデヒド水溶液（５１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えて１０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、更に１０分間撹拌した。反応物を半分の容積に濃縮し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（０～１００％の１：１ ＭｅＣＮ：ＭｅＯＨ／１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝１０）により直接精製して標題化合物（３２ｍｇ、収率８３％）を得た。

【0762】

実施例４３：Ｎ－［（１，４－トランス）－４－［８－（ジフルオロメチル）－２－［［４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２－フルオロ－フェニル］－３，３，３－トリフルオロ－プロパン－１－スルホンアミド（化合物１４４）

【化247】

【0763】

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（１，４－トランス）－４－［［８－（ジフルオロメチル）－６－［３－フルオロ－４－（３，３，３－トリフルオロプロピルスルホニルアミノ）フェニル］ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート

【化248】

【0764】

ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（１，４－トランス）－４－［［６－（４－アミノ－３－フルオロ－フェニル）－８－（ジフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（６６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び３，３，３－トリフルオロプロパン－１－スルホニルクロリド（８７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を用いて実施例４２（化合物１４３）工程１に従って調製し、標題化合物（３８ｍｇ、収率４４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６６３．３．

【0765】

工程２：Ｎ－［４－［８－（ジフルオロメチル）－２－［［（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２－フルオロ－フェニル］－３，３，３－トリフルオロ－プロパン－１－スルホンアミド

【化249】

【0766】

ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（１，４－トランス）－４－［［８－（ジフルオロメチル）－６－［３－フルオロ－４－（３，３，３－トリフルオロプロピルスルホニルアミノ）フェニル］ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（３９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を使用して実施例４２（化合物１４３）工程２に従って調製し、標題化合物（３３ｍｇ、収率９５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９１．３．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１８（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｔ，Ｊ＝５６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１－３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．０９－３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．７７－２．５３（ｍ，４Ｈ）、２．４４（ｓ，６Ｈ）、２．１１－１．８８（ｍ，５Ｈ）、１．５２－１．３０（ｍ，５Ｈ）．

【0767】

実施例４４：２－クロロ－Ｎ－［５－［８－（ジフルオロメチル）－２－［［（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］－６－メチル－２－ピリジル］ベンゼンスルホンアミド（化合物１４５）

【化250】

【0768】

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（１，４－トランス）－４－［［６－［６－［（２－クロロフェニル）スルホニルアミノ］－２－メチル－３－ピリジル］－８－（ジフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート

【化251】

【0769】

ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（１，４－トランス）－４－［［６－（６－アミノ－２－メチル－３－ピリジル）－８－（ジフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び２－クロロベンゼンスルホニルクロリド（５１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を用いて実施例４２（化合物１４３）工程１に従って調製し、標題化合物（２１ｍｇ、収率６２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６７４．３．

【0770】

工程２：２－クロロ－Ｎ－［５－［８－（ジフルオロメチル）－２－［［（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］－６－メチル－２－ピリジル］ベンゼンスルホンアミド

【化252】

【0771】

ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（１，４－トランス）－４－［［６－［６－［（２－クロロフェニル）スルホニルアミノ］－２－メチル－３－ピリジル］－８－（ジフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を用いて実施例４２（化合物１４３）工程２に従って調製し、標題化合物（１７ｍｇ、収率９５％）を得た。

【0772】

実施例４５：Ｎ－（５－（２－（（（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゼンスルホンアミド（化合物１４６）

【化253】

【0773】

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（８－エチル－６－（６－（２－フルオロフェニルスルホンアミド）－２－メチルピリジン－３－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート

【化254】

【0774】

ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－［［６－（６－アミノ－２－メチル－３－ピリジル）－８－エチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．０ｍＬ）及び２－フルオロベンゼンスルホニルクロリド（９８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を用いて実施例９（化合物１１０）工程３に従って調製し、表題生成物（８２ｍｇ、収率７７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６３６．４．

【0775】

工程２：Ｎ－（５－（２－（（（１，４－トランス）－４－アミノシクロヘキシル）アミノ）－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゼンスルホンアミド ２，２，２－トリフルオロアセテート

【化255】

【0776】

ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－（６－（２－フルオロフェニルスルホンアミド）－２－メチルピリジン－３－イル）－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（８２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）を用いて実施例１２（化合物１１３）工程４に従って調製し、粗表題生成物（８４ｍｇ、収率１００％）を得た。

【0777】

工程３：Ｎ－（５－（２－（（（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゼンスルホンアミド

【化256】

【0778】

Ｎ－（５－（２－（（（１，４－トランス）－４－アミノシクロヘキシル）アミノ）－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）－２－フルオロベンゼンスルホンアミド ２，２，２－トリフルオロアセテート（８４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、３７％ ｗ／ｗホルムアルデヒド水溶液（１５６ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（６４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びメタノール（３ｍＬ）を用いて実施例１２（化合物１１３）工程５に従って調製し、表題生成物（４５ｍｇ、収率４４％）を得た。

【0779】

実施例４６：２－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（５－（２－（（（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１４７）

【化257】

【0780】

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－（６－（２－（ジフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）－２－メチルピリジン－３－イル）－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート

【化258】

【0781】

ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－（６－アミノ－２－メチルピリジン－３－イル）－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．０ｍＬ）及び２－（ジフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を用いて実施例９（化合物１１０）工程３に従って調製し、表題生成物（３９ｍｇ、収率４０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６６８．３．

【0782】

工程２：２－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（５－（２－（（（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド

【化259】

【0783】

ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－（６－（２－（ジフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）－２－メチルピリジン－３－イル）－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（３９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を用いて実施例１２（化合物１１３）工程４及び５に従って調製し、表題生成物（９ｍｇ、収率２５％）を得た。

【0784】

実施例４７：２－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－（５－（２－（（（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１４８）

【化260】

【0785】

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－（６－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）－２－メチルピリジン－３－イル）－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート

【化261】

【0786】

ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－（６－アミノ－２－メチルピリジン－３－イル）－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．０ｍＬ）及び２－（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（１０７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を用いて実施例９（化合物１１０）工程３に従って調製し、表題生成物（５９ｍｇ、収率５９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６８４．４．

【0787】

工程２：２－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－（５－（２－（（（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド

【化262】

【0788】

ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－（６－（２－（ジフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）－２－メチルピリジン－３－イル）－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（５９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を用いて実施例１２（化合物１１３）工程４及び５に従って調製し、表題生成物（１１ｍｇ、収率２１％）を得た。

【0789】

実施例４８：２－クロロ－Ｎ－（５－（２－（（（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルピリジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１４９）

【化263】

【0790】

工程１：４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－アミン

【化264】

【0791】

Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３．ＣＨＣｌ_３（５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（７８１ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７９５ｍｇ、８．０２ｍｍｏｌ）及び５－ブロモ－４－メチル－ピリジン－２－アミン（５００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を用いて実施例３６（化合物１３７）工程１に従って調製し、標題化合物（１５８ｍｇ、収率２５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．３１（ｓ，１Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、５．０９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、１．３１（ｓ，１２Ｈ）．

【0792】

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－（６－アミノ－４－メチルピリジン－３－イル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート

【化265】

【0793】

ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－クロロ－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（１７６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ），４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）ピリジン－２－アミン（１５８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２４８ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（７８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を用いて実施例３６（化合物１３７）工程２に従って調製した。反応物混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドで濾過した。揮発性物質を減圧下でエバポレートし、粗物質をシリカゲル（１０～２０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（２８０ｍｇ、収率１３４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６４．１．

【0794】

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－（６－（２－クロロフェニルスルホンアミド）－４－メチルピリジン－３－イル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート

【化266】

【0795】

ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－（６－アミノ－４－メチルピリジン－３－イル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び２－クロロベンゼンスルホニルクロリド（１４５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を用いて実施例３４（化合物１３５）工程１に従って調製し、標題化合物（３８ｍｇ、収率３５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６３８．１．

【0796】

工程４：Ｎ－（５－（２－（（（１，４－トランス）－４－アミノシクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルピリジン－２－イル）－２－クロロベンゼンスルホンアミド

【化267】

【0797】

ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－（６－（２－クロロフェニルスルホンアミド）－４－メチルピリジン－３－イル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（３８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ）を用いて実施例２７（化合物１２８）工程２に従って調製した。揮発性物質を減圧下でエバポレートし、残渣をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で希釈し、２－ＭｅＴＨＦで２回、及び２０％ｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ_３混合物で３回抽出した。有機相を合わせ、ガラス器具に残った全ての固体をＭｅＯＨ中で可溶化し、前述の抽出物と合わせた。溶媒を減圧下で除去し、粗標題化合物を得て、それ以上精製することなく使用した（想定される定量的収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５３８．１．

【0798】

工程５：２－クロロ－Ｎ－（５－（２－（（（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルピリジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド

【化268】

【0799】

Ｎ－（５－（２－（（（１，４－トランス）－４－アミノシクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルピリジン－２－イル）－２－クロロベンゼンスルホンアミド（３２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、３７％ ｗ／ｗホルムアルデヒド水溶液（０．０５ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を用いて実施例２７（化合物１２８）工程３に従って調製し、表題生成物（２４ｍｇ、収率７１％）を得た。

【0800】

実施例４９：２－シアノ－Ｎ－［（１，４－トランス）－４－［２－［［４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］－８－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２－フルオロ－フェニル］ベンゼンスルホンアミド（化合物１５０）

【化269】

【0801】

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（１，４－トランス）－４－［［６－［４－［（２－シアノフェニル）スルホニルアミノ］－３－フルオロ－フェニル］－８－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート

【化270】

【0802】

ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（１，４－トランス）－４－［［６－（４－アミノ－３－フルオロ－フェニル）－８－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍＬ）に懸濁し、溶液に２－シアノベンゼンスルホニルクロリド（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで更なる２－シアノベンゼンスルホニルクロリド（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、更に１時間撹拌した。次いでＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びトルエン（１０ｍＬ）を加え、混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル（２０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（３５ｍｇ、収率４３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６３２．３．

【0803】

工程２：２－シアノ－Ｎ－［（１，４－トランス）－４－［２－［［４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］－８－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２－フルオロ－フェニル］ベンゼンスルホンアミド

【化271】

【0804】

ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（１，４－トランス）－４－［［６－［４－［（２－シアノフェニル）スルホニルｌアミノ］－３－フルオロ－フェニル］－８－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解し、室温で１０分撹拌した。反応物に対し、トルエン（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えて濃縮乾固した。粗製物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、溶液にＮａＯＡｃ（４５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、続いて３７％ ｗ／ｗホルムアルデヒド水溶液（４５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１０分撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を１０分間継続し、次いで半分の容積に濃縮し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（０～１００％の１：１ ＭｅＣＮ：ＭｅＯＨ／１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝１０）により直接精製して標題化合物（２１ｍｇ、収率６７％）を得た。

【0805】

実施例５０：６－（２－（（（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン ２，２－ジオキシド（化合物１５１）

【化272】

【0806】

工程１：２－（２－ブロモ－５－クロロフェニル）エタノール

【化273】

【0807】

０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中２－（２－ブロモ－５－クロロフェニル）酢酸（１０．０ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）に対し、ＴＨＦ（６０．１ｍＬ、６０．１ｍｍｏｌ）中１Ｍのボラン－ＴＨＦ複合体をゆっくりと加え、混合物をゆっくりと室温まで温め、室温で１時間撹拌した。反応物を水でゆっくりとクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、２ＮのＨＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物（９．４５ｇ、収率１００％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）．

【0808】

工程２：１－ブロモ－２－（２－ブロモエチル）－４－クロロベンゼン

【化274】

【0809】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１３９ｍＬ）中２－（２－ブロモ－５－クロロ－フェニル）エタノール（６．５５ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）に対して、トリフェニルホスフィン（８．７５ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて窒素下で４臭化炭素（３．２０ｍＬ、３３．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２２時間撹拌し、次いでシリカゲルを加え、揮発性物質をエバポレートし、シリカゲル（０～２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）を用いたシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（４．３８ｇ、収率５３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．２５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）．

【0810】

工程３：２－（２－ブロモ－５－クロロフェニル）エタンスルホン酸

【化275】

【0811】

シールド管を、１－ブロモ－２－（２－ブロモエチル）－４－クロロ－ベンゼン（２．９８ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）、水（１５ｍＬ）、亜硫酸ナトリウム（１．３０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（０．１９ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）で充填し、混合物を１３０℃で４２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、固体を濾別し、水ですすいで標題化合物（３．０１ｇ、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ－Ｈ］^－＝２９６．９、２９８．９、３００．９．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．５、２．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．９，６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６７（ｄｄ，Ｊ＝９．７，６．８Ｈｚ，２Ｈ）．

【0812】

工程４：２－（２－ブロモ－５－クロロフェニル）エタンスルホニルクロリド

【化276】

【0813】

トルエン（８．０ｍＬ）中２－（２－ブロモ－５－クロロ－フェニル）エタンスルホン酸（０．３６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）に対し、塩化チオニル（５．３ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＭＦ（８０μＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過して無機固体を除去した。粗製物を濃縮して標題化合物（０．３５６ｇ、収率９３％）を透明なオイルとして得た。

【0814】

工程５：２－（２－ブロモ－５－クロロフェニル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）エタンスルホンアミド

【化277】

【0815】

粗２－（２－ブロモ－５－クロロ－フェニル）エタンスルホニルクロリド（３００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（９．４ｍＬ）に懸濁し、懸濁液に２，４－ジメトキシベンジルアミン（２８３μＬ、１．８９ｍｍｏｌ）及びピリジン（３７９μＬ、４．７２ｍｍｏｌ）を連続して加え、反応物を室温で２２時間撹拌した。ＫＨＳＯ_４水溶液を加え、相を分離した。有機相を水で、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗物質をシリカフラッシュクロマトグラフィー（０～３０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して表題生成物（０．３２ｇ、収率７６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．５、２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１－６．４１（ｍ，２Ｈ）、４．９３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．１２－３．０６（ｍ，２Ｈ）、３．０１－２．９４（ｍ，２Ｈ）．

【0816】

工程６：６－クロロ－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン ２，２－ジオキシド

【化278】

【0817】

２－（２－ブロモ－５－クロロ－フェニル）－Ｎ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］エタンスルホンアミド（２０５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４．８ｍＬ）中溶液を酢酸カリウム（２２７ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（１７５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）で処理し、９５℃で３０時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物混合物をＥｔＯＡｃ中に注ぎ、飽和ＮＨ_４Ｃｌ、水、水性Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカフラッシュクロマトグラフィー（６０～８０％のＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘプタン）により精製して表題生成物（１３４ｍｇ、収率７９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８－６．４０（ｍ，２Ｈ）、４．９２（ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．４３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．２９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）．

【0818】

工程７：１－（２，４－ジメトキシベンジル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン ２，２－ジオキシド

【化279】

【0819】

バイアルを、６－クロロ－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン ２，２－ジオキシド（６１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（１．７ｍＬ）で充填した。溶液を窒素で５分間脱気し、次いでビス（ピナコラート）ジボロン（６２．７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びトリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルムアダクト（８．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、窒素で更に２分間パージした。バイアルを密封し、反応混合物を１３０℃で１８時間撹拌した。室温に冷却した後、ＣＨ_２Ｃｌ_２及びシリカゲルを加え、揮発性物質を減圧下で除去し、シリカフラッシュクロマトグラフィー（１０～７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して表題生成物（５１ｍｇ、収率６７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５８－７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９－６．３９（ｍ，２Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．５０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．３１（ｓ，１２Ｈ）．

【0820】

工程８：ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－（１－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，２－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン－６－イル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート

【化280】

【0821】

窒素下のマイクロ波バイアルに対し、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－［（６－クロロ－８－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、１－（２，４－ジメトキシベンジル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン ２，２－ジオキシド（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（２８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。次いでバイアルにＮ_２脱気１，４－ジオキサン（０．６８ｍＬ）及びＮ_２脱気水（０．１７ｍＬ）を加えた。混合物を２分間Ｎ_２脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（８．９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波反応器において、反応物を２０分間１５０℃で撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、シリカゲルを加え、減圧下で濃縮し、シリカフラッシュクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して表題生成物（３２ｍｇ、収率９１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６８９．４．

【0822】

工程９：６－（２－（（（１，４－トランス）－４－アミノシクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン ２，２－ジオキシド ２，２，２－トリフルオロアセテート

【化281】

【0823】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．２３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－（１－（２，４－ジメトキシベンジル）－２，２－ジオキシド－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン－６－イル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（３２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に対し、トリフルオロ酢酸（７２μＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１５分撹拌した。次いでトルエンを加え、混合物を加え、混合物を濃縮乾固して（繰り返し×３）粗標題化合物（２６ｍｇ、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３９．３．

【0824】

工程１０：６－（２－（（（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン ２，２－ジオキシド

【化282】

【0825】

メタノール（１．０ｍＬ）中６－（２－（（（１，４－トランス）－４－アミノシクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン ２，２－ジオキシド ２，２，２－トリフルオロアセテート（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に対し、３７％ ｗ／ｗホルムアルデヒド水溶液（５２μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、粗物質をＣ１８逆相クロマトグラフィー（１０～８０％の１：１ ＭｅＣＮ：ＭｅＯＨ／１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝１０）により精製し、表題生成物（７ｍｇ、収率３２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６７．１．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０７（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７－７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４－４．０９（ｍ，１Ｈ）、２．５４（ｓ，６Ｈ）、２．１９（ｓ，７Ｈ）、１．８７（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．２７（ｄｄ，Ｊ＝２６．４，１３．９Ｈｚ，１０Ｈ）、０．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．９，４．９Ｈｚ，３Ｈ）．

【0826】

実施例５１：Ｎ－（４－（２－（（（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－フルオロフェニル）－１－（４－（メチルスルホニル）フェニル）メタンスルホンアミド（化合物１５２）

【化283】

工程１：ナトリウム（４－（メチルスルホニル）フェニル）メタンスルホネート

【化284】

【0827】

水（６．０ｍＬ）に１－（ブロモメチル）－４－メチルスルホニル－ベンゼン（０．７５ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を含むシールド管に亜硫酸ナトリウム（０．４６ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（３９．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１３０℃で２８時間撹拌し、次いで室温に冷却し、固体を濾過し、水ですすいだ。濾液を濃縮して粗標題化合物（０．８２ｇ、収率１００％）を得て、次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ－Ｈ］^－ ２４９．０．

【0828】

工程２：（４－（メチルスルホニル）フェニル）メタンスルホニルクロリド

【化285】

【0829】

０℃のナトリウム（４－メチルスルホニルフェニル）メタンスルホネート（０．８２ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（１５．２ｍＬ）中溶液に対し、塩化オキサリル（４．０ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＭＦ（７６μＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を非常にゆっくり加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物混合物を濾過して無機物質を除去し、ＣＨ_２Ｃｌ_２ですすぎ、濾液を濃縮して粗標題化合物（０．８１ｇ、収率１００％）を得て、次の工程で直接使用した。

【0830】

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（８－エチル－６－（３－フルオロ－４－（（４－（メチルスルホニル）フェニル）メチルスルホンアミド）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート

【化286】

【0831】

ピリジン（０．２７ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－［［６－（４－アミノ－３－フルオロ－フェニル）－８－エチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（５１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に対し、（４－メチルスルホニルフェニル）メタンスルホニルクロリド（８６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）に加え、反応物を室温で９０分撹拌した。ＭｅＯＨを加え、混合物を加え、混合物を濃縮乾固した。粗製物をＣＨ_２Ｃｌ_２に再度溶解し、シリカゲルを加え、揮発性物質を減圧下で除去し、シリカフラッシュクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して表題生成物（６０ｍｇ、収率７９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７１３．４．

【0832】

工程４：Ｎ－（４－（２－（（（１，４－トランス）－４－アミノシクロヘキシル）アミノ）－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－フルオロフェニル）－１－（４－（メチルスルホニル）フェニル）メタンスルホンアミド ２，２，２－トリフルオロアセテート

【化287】

【0833】

ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（８－エチル－６－（３－フルオロ－４－（（４－（メチルスルホニル）フェニル）メチルスルホンアミド）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（６０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ））、トリフルオロ酢酸（０．１５ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（０．８ｍＬ）を用いて実施例１３（化合物１１４）工程１０に従って調製し、粗表題生成物（６１ｍｇ、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６１３．２．

【0834】

工程５：Ｎ－（４－（２－（（（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－フルオロフェニル）－１－（４－（メチルスルホニル）フェニル）メタンスルホンアミド

【化288】

【0835】

Ｎ－（４－（２－（（（１，４－トランス）－４－アミノシクロヘキシル）アミノ）－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－フルオロフェニル）－１－（４－（メチルスルホニル）フェニル）メタンスルホンアミド ２，２，２－トリフルオロアセテート（６１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（４２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、３７％ ｗ／ｗホルムアルデヒド水溶液（９４μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びメタノール（１ｍＬ）を用いて実施例１３（化合物１１４）工程１１に従って調製した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（ＣＳＨカラム、２０～４０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝１０）により精製して標題化合物（３４ｍｇ、収率６３％）を得た。

【0836】

実施例５２：Ｎ－（４－（２－（（（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２，３，６－トリフルオロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）メタンスルホンアミド（化合物１５３）

【化289】

【0837】

工程１：２，３，６－トリフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン

【化290】

【0838】

Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３．ＣＨＣｌ_３（４１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６４６ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６５７ｍｇ、６．６３ｍｍｏｌ）及び４－ブロモ－２，３，６－トリフルオロ－アニリン（５００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を用いて実施例３６（化合物１３７）工程１に従って調製し、標題化合物（２６０ｍｇ、収率４３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５、４．３、２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．３３（ｓ，１２Ｈ）．

【0839】

工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－（４－アミノ－２，３，５－トリフルオロフェニル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート

【化291】

【0840】

ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－クロロ－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、２，３，６－トリフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）アニリン（２６０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（３５２ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１１０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を用いて実施例３６（化合物１３７）工程２に従って調製した。反応物混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドで濾過した。揮発性物質を減圧下でエバポレートし、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２で粉砕し、沈殿物を濾過した。２回目の粉砕を、ＭｅＯＨを用いて濾液に実施した。この２回目の沈殿物を濾過し、固体の第１のバッチと合わせて標題化合物（２５０ｍｇ、収率７８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３．３．

【0841】

工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（８－メチル－６－（２，３，５－トリフルオロ－４－（（４－フルオロフェニル）メチルスルホンアミド）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート

【化292】

【0842】

ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－（４－アミノ－２，３，５－トリフルオロフェニル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び（４－フルオロフェニル）メタンスルホニルクロリド（１２５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のピリジン（１．０ｍＬ）中混合物を、一晩室温で撹拌し、所望のスルホンアミドと望ましくないビス－スルホンアミドの混合物を得た。ピリジンを減圧下でエバポレートし、残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ（０．１５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）中１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリドで処理し、ビス－スルホンアミドの大部分が所望のモノスルホンアミドに変換されるまで室温で撹拌した。ＴＨＦを減圧下でエバポレートし、化合物をシリカゲル（０～２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（５６ｍｇ、収率５６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６７５．４．

【0843】

工程４：Ｎ－（４－（２－（（（１，４－トランス）－４－アミノシクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２，３，６－トリフルオロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）メタンスルホンアミド

【化293】

【0844】

ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（８－メチル－６－（２，３，５－トリフルオロ－４－（（４－フルオロフェニル）メチルスルホンアミド）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（５５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ）を用いて実施例２７（化合物１２８）工程２に従って調製し、表題生成物（想定される定量的収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７５．１．

【0845】

工程６：Ｎ－（４－（２－（（（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２，３，６－トリフルオロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）メタンスルホンアミド

【化294】

【0846】

Ｎ－（４－（２－（（（１，４－トランス）－４－アミノシクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２，３，６－トリフルオロフェニル）－１－（４－フルオロフェニル）メタンスルホンアミド（４６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、３７％ ｗ／ｗホルムアルデヒド水溶液（０．０７ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を用いて実施例２７（化合物１２８）工程３に従って調製した。揮発性物質を減圧下でエバポレートし、残渣をＨ_２Ｏで希釈し、２－ＭｅＴＨＦで５回抽出し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＣ１８逆相フラッシュクロマトグラフィ（２５～４５％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝１０）により精製した。適切な画分を合わせ、凍結乾燥して、標題化合物（１３ｍｇ、収率２７％）を得た。

【0847】

実施例５３：Ｎ－［４－［２－［［（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］－８－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２－フルオロ－フェニル］ピリジン－３－スルホンアミド（化合物１５４）

【化295】

【0848】

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（１，４－トランス）－４－［［６－［３－フルオロ－４－（３－ピリジルスルホニルアミノ）フェニル］－８－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート

【化296】

【0849】

ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（１，４－トランス）－４－［［６－（４－アミノ－３－フルオロ－フェニル）－８－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍＬ）に懸濁し、溶液に対し、ピリジン－３－スルホニルクロリド（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３０分撹拌した。反応物をトルエンで濃縮し、シリカフラッシュクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して標題化合物（４６ｍｇ、収率４４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６０８．３．

【0850】

工程２：Ｎ－［４－［２－［［（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］－８－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２－フルオロ－フェニル］ピリジン－３－スルホンアミド

【化297】

【0851】

ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（１，４－トランス）－４－［［６－［３－フルオロ－４－３－ピリジルスルホニルアミノ）フェニル］－８－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（４６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解し、室温で１０分撹拌した。反応物に対し、トルエン（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えて濃縮乾固した。粗製物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、溶液にＮａＯＡｃ（６２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、続いて３７％ ｗ／ｗホルムアルデヒド水溶液（６１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２０分撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を３０分間継続し、次いで混合物を半分の容積に濃縮し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（０～１００％の１：１ＭｅＣＮ：ＭｅＯＨ／１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝１０）により直接精製して標題化合物（２８ｍｇ、収率６９％）を得た。

【0852】

実施例５４：２－クロロ－Ｎ－（４－（２－（（（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２，３，６－トリフルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１５５）

【化298】

【0853】

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－（４－（２－クロロフェニルスルホンアミド）－２，３，５－トリフルオロフェニル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート

【化299】

【0854】

ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－（４－アミノ－２，３，５－トリフルオロフェニル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び２－クロロベンゼンスルホニルクロリド（８８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を用いて実施例５２（化合物１５３）工程１に従って調製し、所望のモノスルホンアミドと望ましくないビス－スルホンアミドの混合物を得た。残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、室温でＴＨＦ（０．３０ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）中１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリドで処理し、このビス－スルホンアミドを所望のモノスルホンアミドに変換した。ＴＨＦを減圧下でエバポレートし、化合物をシリカゲル（０～２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（８０ｍｇ、収率８５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６７７．２．

【0855】

工程２：Ｎ－（４－（２－（（（１，４－トランス）－４－アミノシクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２，３，６－トリフルオロフェニル）－２－クロロベンゼンスルホンアミド

【化300】

【0856】

ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－（４－（２－クロロフェニルスルホンアミド）－２，３，５－トリフルオロフェニル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ）を用いて実施例２７（化合物１２８）工程２に従って調製し、表題生成物（想定される定量的収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７７．０．

【0857】

工程３：２－クロロ－Ｎ－（４－（２－（（（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２，３，６－トリフルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド

【化301】

【0858】

Ｎ－（４－（２－（（（１，４－トランス）－４－アミノシクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２，３，６－トリフルオロフェニル）－２－クロロベンゼンスルホンアミド（６８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、３７％ ｗ／ｗホルムアルデヒド水溶液（０．１０ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を用いて実施例２７（化合物１２８）工程３に従って調製した。揮発性物質を減圧下でエバポレートし、残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（２０～４０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝１０）により精製し、標題化合物（４７ｍｇ、収率６６％）を得た。

【0859】

実施例５５：Ｎ－［４－［２－［［（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］－８－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２－フルオロ－フェニル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（化合物１５６）

【化302】

【0860】

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（１，４－トランス）－４－［［６－［３－フルオロ－４－［［４－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］スルホニルアミノ］フェニル］－８－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート

【化303】

【0861】

ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（１，４－トランス）－４－［［６－（４－アミノ－３－フルオロ－フェニル）－８－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍＬ）とＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）の混合物に懸濁した。懸濁液に対し、４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－スルホニルクロリド（８４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで更なる４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－スルホニルクロリド（８４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。反応物に対し、トルエン（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加え、混合物を濃縮乾固した。残渣をＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣ（ＣＳＨカラム、５０～７０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝３．８）により精製し、標題化合物（２９ｍｇ、収率２５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６７６．４．

【0862】

工程２：Ｎ－［４－［２－［［（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］－８－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２－フルオロ－フェニル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－スルホンアミド

【化304】

【0863】

ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（１，４－トランス）－４－［［６－［３－フルオロ－４－［［４－（トリフルオロメチル）－３－］スルホニルｌアミノ］フェニル］－８－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（２９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解し、反応物を室温で１０分撹拌した。反応物に対し、トルエン（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えて濃縮乾固した。粗製物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、溶液にＮａＯＡｃ（３５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、続いて３７％ ｗ／ｗホルムアルデヒド水溶液（３５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２０分撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を３０分間継続し、次いで半分の容積に濃縮し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（０～１００％１：１ ＭｅＣＮ：ＭｅＯＨ／１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝１０）により精製して標題化合物（２２ｍｇ、収率８５％）を得た。

【0864】

実施例５６：Ｎ－［４－［２－［［（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］－８－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２－フルオロ－フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－スルホンアミド（化合物１５７）

【化305】

【0865】

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（１，４－トランス）－４－［［６－［３－フルオロ－４－［［２－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］スルホニルアミノ］フェニル］－８－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート

【化306】

【0866】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（１，４－トランス）－４－［［６－（４－アミノ－３－フルオロ－フェニル）－８－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に対し、２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－スルホニルクロリド（１０２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。ＭｅＯＨ及びシリカゲルを加え、揮発性物質を減圧下で除去し、シリカゲル（０～７０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（１００ｍｇ、収率９２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６７６．４．

【0867】

工程２：Ｎ－［４－［２－［［（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］－８－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］－２－フルオロ－フェニル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－スルホンアミド

【化307】

【0868】

ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（１，４－トランス）－４－［［６－［３－フルオロ－４－［［２－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］スルホニルアミノ］フェニル］－８－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（１２１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解し、反応物を室温で１０分撹拌した。反応物にトルエン（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、濃縮乾固した。粗製物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、溶液にＮａＯＡｃ（３５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、続いて３７％ ｗ／ｗホルムアルデヒド水溶液（１０５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２０分撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を３０分間継続し、次いで半分の容積に濃縮し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（０～１００％１：１ ＭｅＣＮ：ＭｅＯＨ／１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝１０）により精製して標題化合物（４４ｍｇ、収率４０％）を得た。

【0869】

実施例５７：Ｎ－（４－（２－（（（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－フルオロフェニル）ピリジン－２－スルホンアミド（化合物１５８）

【化308】

【0870】

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－（３－フルオロ－４－（ピリジン－２－スルホンアミド）フェニル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート

【化309】

【0871】

ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－［［６－（４－アミノ－３－フルオロ－フェニル）－８－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）中懸濁液に対し、ピリジン－２－スルホニルクロリド（４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３０分撹拌した。反応物に対してトルエン（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加え、濃縮乾固した。残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）中１Ｍテトラブチルアンモニウムホルマートで処理し、ビス－スルホニル化生成物がモノスルホニル化生成物に完全に変換するまで３０分撹拌した。反応物をトルエンで希釈し、濃縮乾固し、次いでシリカゲル（２０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（５１ｍｇ、収率５５．９％）を得た。

【0872】

工程２：Ｎ－（４－（２－（（（１，４－トランス）－４－アミノシクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－フルオロフェニル）ピリジン－２－スルホンアミド ２，２，２－トリフルオロアセテート

【化310】

【0873】

ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－［［６－［３－フルオロ－４－（２－ピリジルスルホニルアミノ）フェニル］－８－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（５１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を用いて実施例１２（化合物１１３）工程４に従って調製し、粗表題生成物（５０ｍｇ、収率１００％）を得た。

【0874】

工程３：Ｎ－（４－（２－（（（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－フルオロフェニル）ピリジン－２－スルホンアミド

【化311】

【0875】

Ｎ－（４－（２－（（（１，４－トランス）－４－アミノシクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２－フルオロフェニル）ピリジン－２－スルホンアミド ２，２，２－トリフルオロアセテート（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（６９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、３７％ ｗ／ｗホルムアルデヒド水溶液（６８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びメタノール（２ｍＬ）を用いて実施例１２（化合物１１３）工程５に従って調製した。得られた粗物質をＣ１８逆相クロマトグラフィー（０～１００％１：１ＭｅＣＮ：ＭｅＯＨ／１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液、ｐＨ＝３．８）により精製し、表題生成物（３８ｍｇ、収率７８％）を得た。

【0876】

実施例５８：２－シアノ－Ｎ－（５－（２－（（（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１５９）

【化312】

【0877】

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－（６－（２－シアノフェニルスルホンアミド）－２－メチルピリジン－３－イル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート

【化313】

【0878】

ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－（６－アミノ－２－メチルピリジン－３－イル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（２７６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ピリジン（３．０ｍＬ）及び２－シアノベンゼンスルホニルクロリド（３６０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を用いて実施例９（化合物１１０）工程３に従って調製し、表題生成物（１９４ｍｇ、収率５１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６２９．４．

【0879】

工程２：２－シアノ－Ｎ－（５－（２－（（（１，４－トランス）－４－（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド

【化314】

【0880】

ｔｅｒｔ－ブチル（（１，４－トランス）－４－（（６－（６－（２－シアノフェニルスルホンアミド）－２－メチルピリジン－３－イル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（１９４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を用いて実施例１２（化合物１１３）工程４及び５に従って調製し、表題生成物（１３ｍｇ、収率８％）を得た。

【0881】

表３は化合物１００～１５９に関する^１Ｈ ＮＭＲデータと合成方法情報を示す。

【0882】

【表34】

【表35】

【表36】

【表37】

【表38】

【表39】

【表40】

【表41】

【表42】

【表43】

【表44】

【表45】

【表46】

【表47】

【表48】

【表49】

【表50】

【表51】

【0883】

実施例５９．ＩＲＥ１α ＴＲ－ＦＲＥＴ競合結合アッセイ

【0884】

ＩＲＥ１αのキナーゼドメインに結合する化合物の親和性を決定するために、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（Ｔｉｍｅ Ｒｅｓｏｌｖｅｄ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｅｎｅｒｇｙ Ｔｒａｎｓｆｅｒ：ＴＲ－ＦＲＥＴ）競合アッセイを使用した。

【0885】

キナーゼ及びＲＮａｓｅドメイン（ＫＲ，ＡＡＧ５４７－Ｌ９７７，Ｄ６８８Ｎ）を含むＨｉｓタグＩＲＥ１αキナーゼデッドコンストラクトを、Ｓｆ９昆虫細胞で発現させた。精製されたタンパク質（最終濃度０．２５ｎＭ）を、試験化合物に添加する前に、抗Ｈｉｓユーロピウム標識抗体（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＰＶ５５９６、最終濃度２ｎＭ）と共に、４℃でＴＲ－ＦＲＥＴアッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．０８３ｍＭ Ｂｒｉｊ３５、１ｍＭ ＤＴＴ、及び０．１％ウシガンマグロブリン）中で１時間プレインキュベートした。ＡＴＰ競合的阻害剤に基づくＡｌｅｘａ蛍光６４７標識プローブを最終濃度２ｎＭになるまで加えた。反応は室温で１時間、最終容量２０μＬの３８４ウェル白色ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅｓ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ６００８２８９）中で行った。ＩＲＥ１αタンパク質へのプローブの結合は、ＴＲＦレーザオプション及びＬＡＮＣＥ／Ｄｅｌｆｉａ Ｄｕａｌ／Ｂｉａｓ Ｄ４００／Ｄ６３０ミラー（Ｅｘ ３４７ｎｍ、１回目Ｅｍ ６６５ｎｍ、２回目Ｅｍ ６１５ｎｍ）を備えたＥｎｖｉｓｉｏｎ装置（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）において検出された。

【0886】

実施例６０．ＩＲＥ１α ＲＮａｓｅ活性アッセイ．

【0887】

ＩＲＥ１αのＲＮａｓｅ活性の阻害剤を、ＩＲＥ１α ＲＮａｓｅ活性の基質としてミニＸＢＰ－１ステムループＲＮＡを用いることにより評価した。５′－カルボキシフルオレセイン（ＦＡＭ）－及び３′－Ｂｌａｃｋ Ｈｏｌｅ Ｑｕｅｎｃｈｅｒ（ＢＨＱ）標識ＸＢＰ１シングルステムループミニ基質（５′ＦＡＭ－ＣＡＵＧＵＣＣＧＣＡＧＣＧＣＡＵＧ－３′ＢＨＱ）をＩＲＥ１αにより切断した。オリゴがインタクトであるとき、蛍光シグナルはＢＨＱによってクエンチされる。切断すると、蛍光はもはやクエンチされず、定量することができる。

【0888】

リンカー、キナーゼ及びＲＮａｓｅドメインに対応するＩＲＥ１αコンストラクト（ＬＫＲ、ＡＡ Ｑ４７０－Ｌ９７７）をＳｆ９昆虫細胞で発現させた。全ての試薬の調製及び手順はＲＮａｓｅフリーの条件下で行った。試験化合物及び精製酵素を、ＲＮａｓｅアッセイ緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、５０ｍＭ ＫＡｃ、１ｍＭ ＭｇＡｃ、１ｍＭ ＤＴＴ、及び０．０５％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００）中で、３８４ウェル白色ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ６００８２８９）において組み合わせた。ＲＮＡ基質（最終アッセイ容量２０μＬ）の添加時、プレートをＦｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ ３装置（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）に入れ、２分間隔（Ｅｘ４８５、Ｅｍ５３５）で速度論的蛍光測定を行った。最初の５０分間の反応速度を使用して、試験化合物のＲＮａｓｅ活性及び阻害を計算した。

【0889】

実施例６１：ＩＲＥ１αリボヌクレアーゼルシフェラーゼレポーターアッセイ

【0890】

Ｓａｎ ＦｒａｎｃｉｓｃｏのＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ（ＵＣＳＦ、Ｗａｌｔｅｒ実験室）から得られたｐＢＡＢＥ．ｐｕｒｏ＿ＨＡ－２ｘＸＢＰ１デルタＤＢＤホタルルシフェラーゼレポーターを発現するＨＥＫ２９３細胞を、Ｌ－グルタミン、１０％ウシ胎児血清、１００単位／ｍＬのペニシリン及び１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、＋選択圧を維持するための２μｇ／ｍｌのピューロマイシンを含むＤＭＥＭ高グルコース培地で培養した。ＩＲＥ１の刺激及び内因性ＲＮａｓｅ活性の活性化時に、２６ｎｔイントロンがＸＢＰ１から除去されることで、フレームシフトが生じ、ルシフェラーゼの転写が可能になる。

【0891】

細胞を、１０，０００／ウェルでピューロマイシンなしで、３８４ウェル透明底白色組織培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ３７０７）、２５μＬ容量に播種した。翌朝、試験化合物を加え、３７℃で１時間インキュベートした後、最終濃度５０μＭのタプシガルギンで更に５時間細胞を刺激した。室温まで平衡化した後、２５μＬのＯｎｅ－Ｇｌｏルシフェラーゼ検出試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｅ６１２０）を加え、プレートを密封し、５分間振盪して細胞を溶解し、次いでルシフェラーゼをＥｎｖｉｓｉｏｎ器具（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いた発光検出によって定量した。

【0892】

ＸＢＰ１レポーター細胞株の参照：Ｍｅｎｄｅｚ ＡＳ、Ａｌｆａｒｏ Ｊ、Ｍｏｒａｌｅｓ－Ｓｏｔｏ ＭＡ、Ｄａｒ ＡＣ、ＭｃＣｕｌｌａｇｈ Ｅ、Ｇｏｔｔｈａｒｄｔ Ｋ、Ｌｉ Ｈ、Ａｃｏｓｔａ－Ａｌｖｅａｒ Ｄ、Ｓｉｄｒａｕｓｋｉ Ｃ、Ｋｏｒｅｎｎｙｋｈ ＡＶ、Ｂｅｒｎａｌｅｓ Ｓ、Ｓｈｏｋａｔ ＫＭ、Ｗａｌｔｅｒ Ｐ．２０１５．小分子ＡＴＰ－模倣による折りたたまれていないタンパク質応答キナーゼの小胞体ストレス非依存性活性化。ｅＬｉｆｅ ２０１５；４：ｅ０５４３４

【0893】

本明細書で使用する技術及び科学用語は全て同じ意味を有する。使用した数（例えば量、温度など）の正確性を確保するための努力はなされているが、いくつかの実験誤差及びずれは存在する。

【0894】

本明細書及び特許請求の範囲を通して、語句「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ／ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ／ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、文脈で別様が必要とされる場合を除き、非排他的な意味で用いられる。本明細書に記載される実施形態は「からなる」及び／又は「から本質的になる」実施形態を含むものと理解される。

【0895】

値の範囲が提供される場合、範囲の上限及び下限と、その範囲内に記載された他の任意の値又は介在する値との間には、文脈上別段の指示がない限り、下限の単位の１０分の１までの各介在値が本明細書に包含されると理解される。これら小範囲の上限及び下限は、独立してより小さい範囲に含まれてもよく、また、記載された範囲内のいずれかの具体的に除外された制限に従うことを条件として、本明細書内に包含される。記載された範囲が上限と下限の一方又は両方を含む場合も、包含された上限と下限の一方又は両方を除いた範囲が本明細書に含まれる。

【0896】

本明細書で示される多くの変更及び本発明のその他の実施形態は、前述の記載及び添付図面に提示される教示の利益を有するこれらの発明が属する分野の当業者に想到されるであろう。したがって、本発明は、開示された特定の実施形態に限定されるべきではなく、変更及び他の実施形態は、特許請求の範囲内に含まれることが意図されていることを理解されたい。本明細書では特定の用語が使用されているが、これらは、一般的で説明的な意味でのみ使用されており、限定を目的とするものではない。