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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-12-26
(45)【発行日】2025-01-10
(54)【発明の名称】ＦＸＲの調節活性のための化合物およびその使用
(51)【国際特許分類】
C07D 261/08 20060101AFI20241227BHJP
C07D 413/12 20060101ALI20241227BHJP
A61K 31/42 20060101ALI20241227BHJP
A61K 31/4439 20060101ALI20241227BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20241227BHJP
A61P 3/04 20060101ALI20241227BHJP
A61P 3/06 20060101ALI20241227BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20241227BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20241227BHJP
A61P 13/04 20060101ALI20241227BHJP
A61P 13/08 20060101ALI20241227BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20241227BHJP
A61K 31/501 20060101ALI20241227BHJP
A61K 31/427 20060101ALI20241227BHJP
A61K 31/497 20060101ALI20241227BHJP
【ＦＩ】
C07D261/08 CSP
C07D413/12
A61K31/42
A61K31/4439
A61P1/16
A61P1/16 105
A61P3/04
A61P3/06
A61P3/10
A61P9/10
A61P13/04
A61P13/08
A61P43/00 111
A61K31/501
A61K31/427
A61K31/497
【請求項の数】
27
(21)【出願番号】P 2022533371
(86)(22)【出願日】2020-10-12
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2023-02-08
(86)【国際出願番号】 CN2020120369
(87)【国際公開番号】W WO2021109712
(87)【国際公開日】2021-06-10
【審査請求日】2023-03-03
(31)【優先権主張番号】PCT/CN2019/122595
(32)【優先日】2019-12-03
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(73)【特許権者】
【識別番号】522220131
【氏名又は名称】ガンネックス ファーマ カンパニー リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110000578
【氏名又は名称】名古屋国際弁理士法人
(72)【発明者】
【氏名】ヤン バイリン
(72)【発明者】
【氏名】クリスチャン グズムンドソン
(72)【発明者】
【氏名】ドン リュウユ
(72)【発明者】
【氏名】チェン ジェームス
【審査官】阿久津 江梨子
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１０－５３２３６３（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１７／１８９６５２（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２００３／０１５７７１（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１７／１８９６６３（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１８／１９０６４３（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２００８／０２５５３９（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２０２３－５０４６９０（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０２１／１０８９７４（ＷＯ，Ａ１）
【文献】Chem. Rev.，1996年，Vol. 96, No. 8，p. 3147-3176
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｋ
Ａ６１Ｐ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）の構造を有するＦＸＲの活性を調節するための化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性体であって：【化1】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、ハロゲン、非置換またはハロゲン置換Ｃ１～６アルキル、および非置換またはハロゲン置換Ｃ１～６アルコキシから独立して選択され、ただし、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも１つが水素でないことを条件とし、Ｒ０は、非置換またはハロゲン置換Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキルおよびＣ４～７アルキルシクロアルキルから選択され；
Ｘ１およびＸ２は、Ｈおよびハロゲンから独立して選択され；
部分－Ｏ－Ｚは、ナフタレン環に結合し、ここで、Ｚは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を任意に有する５～１０員のアリールまたは５～１０員のヘテロアリールから選択される残基であり、ここで前記５～１０員のアリールまたは５～１０員のヘテロアリールは、Ｒ４によって置換され、任意にＲ５によって更に置換される；
ここで、Ｒ４は、－ＣＯＯＨ、－ＣＨ２ＣＯＯＨ、－ＮＨＳＯ２ＣＦ３、－ＳＯ２ＮＨ－Ｃ１～６アルキル、－ＳＯ３Ｈ、－ＣＯＮＨＳＯ２－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＮＨＳＯ２－Ｃ３～６シクロアルキル、－ＣＯＮＨＳＯ２－５～１０員アリール、および、アリール基においてＣ１～６アルキルによって置換された－ＣＯＮＨＳＯ２－５～１０員アリールから選択され、ここで、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～６アルキル）、および－ＮＨ－（Ｃ１～６アルキル）から選択される、
式（Ｉ）の構造を有するＦＸＲの活性を調節するための化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性体。
【請求項2】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１～３ペルフルオロアルコキシから独立して選択され、Ｒ０は、イソプロピルまたはシクロプロピルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆおよび－Ｏ－ＣＦ３から独立して選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項4】
Ｒ１およびＲ２の両方は、Ｃｌであり、Ｒ３は、Ｈ、Ｆまたは－Ｏ－ＣＨ３から選択され；または、Ｒ１は、－Ｏ－ＣＦ３であり、Ｒ２およびＲ３の両方は、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項5】
Ｚは、Ｒ４によって置換される、およびＲ５によって任意に置換されるフェニルであり；またはＺは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される一つ以上のヘテロ原子を有する５～１０員のヘテロアリールであり、前記５～１０員のヘテロアリールは、Ｒ４によって置換され、および任意にＲ５によって置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項6】
Ｚは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する５～１０員のヘテロアリールであり、前記５～１０員のヘテロアリールは、Ｒ４によって置換され、および任意にＲ５によって置換される、請求項５に記載の化合物。
【請求項7】
Ｚは、Ｒ４および任意にＲ５置換されたピリジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項8】
Ｒ４は、－ＣＯＯＨ、－ＣＨ２ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨＳＯ２－Ｃ１～６アルキルおよび－ＣＯＮＨＳＯ２－Ｃ３～６シクロアルキルから選択される、請求項１から請求項７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項9】
Ｒ４は、－ＣＯＯＨまたは－ＣＨ２ＣＯＯＨである、請求項８に記載の化合物。
【請求項10】
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、およびハロゲンから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項11】
Ｚは、ピリジルであり；Ｒ４は、－ＣＯＯＨであり；およびＲ５は、Ｈまたはハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項12】
前記ハロゲンは、フルオロまたはクロロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項13】
前記化合物は、
【化2-1】
【化2-2】
【化2-3】
【化2-4】
【化2-5】
【化2-6】
【請求項14】
前記化合物は、以下の構造：【化3】
【請求項15】
前記化合物は、以下の構造：【化4】
【請求項16】
前記化合物は、以下の構造：【化5】
【請求項17】
前記化合物は、以下の構造：【化6】
【請求項18】
前記化合物は、以下の構造：【化7】
【請求項19】
前記化合物は、以下の構造：【化8】
【請求項20】
前記化合物は、以下の構造：【化9】
【請求項21】
前記化合物は、以下の構造：【化10】
【請求項22】
前記化合物は、以下の構造：【化11】
【請求項23】
請求項１から請求項２１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性体の治療有効量、および薬学的に許容可能な補助材料、を含む医薬組成物。
【請求項24】
前記医薬組成物は、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、胆汁鬱滞肝臓木（ｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ ｌｉｖｅｒ ｔｒｅｅ）、慢性肝疾患、Ｃ型肝炎感染症、アルコール性肝疾患、肝線維症、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、胆石、胆管閉鎖症、下部尿路症状および良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、尿管結石、肥満、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症または脂質異常症によって引き起こされる肝臓損傷、の治療に有用である第二の治療薬を更に含む、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項25】
患者においてＦＸＲによって媒介される状態を治療するための薬剤の調製のための、請求項１から請求項２１のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、若しくはその立体異性体、または、請求項２３若しくは請求項２４の前記医薬組成物、の使用。
【請求項26】
前記状態は、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、胆汁鬱滞肝臓木（ｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ ｌｉｖｅｒ ｔｒｅｅ）、慢性肝疾患、Ｃ型肝炎感染症、アルコール性肝疾患、肝線維症、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、胆石、胆管閉鎖症、下部尿路症状および良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、尿管結石、肥満、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症または脂質異常症によって引き起こされる肝臓損傷である、請求項２５に記載の使用。
【請求項27】
Ｒ
４
は、－ＣＯＯＨである、請求項９に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【0001】
［技術分野］
本発明は、ＦＸＲ介在性疾患に関連する医薬分野に関する。具体的には、本発明は、ＦＸＲの活性を調節するための化合物、その調製方法およびその医薬用途に関する。
本発明は、ＦＸＲ介在性疾患に関連する医薬分野に関する。具体的には、本発明は、ＦＸＲの活性を調節するための化合物、その調製方法およびその医薬用途に関する。
【0002】
［背景技術］
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）は、核ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーであり、肝臓、腎臓、腸で主に発現される。ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）は、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）とのヘテロ二量体として機能し、標的遺伝子のプロモーターにおける応答エレメントに結合し、遺伝子の転写を調節する。ＦＸＲ－ＲＸＲヘテロ二量体は、コンセンサス受容体結合ヘキサマーが１つのヌクレオチドによって分離されている逆位反復－１（ＩＲ－１）応答エレメントに最も高い親和性で結合する。ＦＸＲは、ＦＸＲが胆汁酸（コレステロール代謝の最終産物）によって活性化され、それがコレステロールの異化作用を阻害する働きを持つという、相互に関連するプロセスの一部である。
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）は、核ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーであり、肝臓、腎臓、腸で主に発現される。ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）は、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）とのヘテロ二量体として機能し、標的遺伝子のプロモーターにおける応答エレメントに結合し、遺伝子の転写を調節する。ＦＸＲ－ＲＸＲヘテロ二量体は、コンセンサス受容体結合ヘキサマーが１つのヌクレオチドによって分離されている逆位反復－１（ＩＲ－１）応答エレメントに最も高い親和性で結合する。ＦＸＲは、ＦＸＲが胆汁酸（コレステロール代謝の最終産物）によって活性化され、それがコレステロールの異化作用を阻害する働きを持つという、相互に関連するプロセスの一部である。
【0003】
ＦＸＲは、コレステロール恒常性、トリグリセリド合成、および脂質生成の重要な調節因子である（Ｃｒａｗｌｅｙ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０１０），２０（８）：１０４７－１０５７）。脂質異常症、肥満、ビタミンＤ関連疾患、腸疾患、薬物誘発性副作用および肝炎に加えて、ＦＸＲ関連症状は、肝胆汁性疾患、慢性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、胆汁鬱滞、肝線維症、肝硬変、Ｂ型肝炎、代謝性疾患、脂質代謝性疾患、炭水化物代謝性疾患、心血管性代謝性疾患、アテローム性硬化症、ＩＩ型糖尿病および糖尿病合併症、を含む。
【0004】
ＦＸＲ調節剤（またはＦＸＲ－アゴニスト）として作用することが可能な様々な化合物が開発されており、例えば、ＷＯ２０００３７０７７、ＷＯ２００３／０１５７７１、ＷＯ２００４／０４８３４９、ＷＯ２００７／０７６２６０、ＷＯ２００７／０９２７５１、ＷＯ２００７／１４０１７４、ＷＯ２００７／１４０１８３に記述される小分子ＦＸＲ調節剤、並びにＷＯ２００８／０５１９４２、ＷＯ２００８／１５７２７０、ＷＯ２００９／００５９９８、ＷＯ２００９／０１２１２５、ＷＯ２００９／１４９７９５、ＷＯ２００８／０２５５３９、ＷＯ２００８／０２５５４０、ＷＯ２０１２／０８７５２０、ＷＯ２０１２／０８７５２１、ＷＯ２０１２／０８７５１９、およびＷＯ２０１５／０３６４４２に記述される小分子ＦＸＲ調節剤がある。
新規ＦＸＲアゴニストの開発においていくつか進展しているが、ＦＸＲアゴニストを改善するための大きな余地が残っている。
新規ＦＸＲアゴニストの開発においていくつか進展しているが、ＦＸＲアゴニストを改善するための大きな余地が残っている。
【0005】
［発明の開示］
本発明の目的は、優れた物理化学的、インビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）および／またはインビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）ＡＤＭＥ（吸着、分布、代謝および排せつ）特性、および優れた薬物動態、および低減された副作用、を有するＦＸＲアゴニストとして使用するための新規化合物、その調整方法、およびその医薬用途を提供することである。
本発明の目的は、優れた物理化学的、インビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）および／またはインビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）ＡＤＭＥ（吸着、分布、代謝および排せつ）特性、および優れた薬物動態、および低減された副作用、を有するＦＸＲアゴニストとして使用するための新規化合物、その調整方法、およびその医薬用途を提供することである。
【0006】
［定義］
この明細書を解釈する目的のために、次の定義が適用され、適切な時はいつでも、単数形で使用される用語には複数形も含まれ、その逆もまた同様である。
この明細書を解釈する目的のために、次の定義が適用され、適切な時はいつでも、単数形で使用される用語には複数形も含まれ、その逆もまた同様である。
【0007】
本明細書で使用される場合、用語「Ｃ１～６アルキル」は、１個から最大６個の、特に最大４個の炭素原子を有するアルキルラジカルを意味し、ラジカルは、直鎖状または単一若しくは複数の分岐を有する分岐状のいずれかであり、例えば、ブチル、例えば、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチルなど；プロピル、例えば、ｎ－プロピルまたはイソプロピルなど；エチルまたはメチル；より具体的には、メチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ－ブチル、を意味する。
【0008】
本明細書で使用される場合、「Ｃ１～６アルコキシ」は、「Ｃ１～６アルキル－Ｏ－」を指し、特にメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、またはｔｅｒｔ－ブトキシである。
【0009】
本明細書で使用される場合、用語「Ｃ３～６シクロアルキル」は、３個から６個の炭素原子を有する環状アルキルラジカル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを指す。Ｃ３～６シクロアルキルは、Ｃ１～６アルキルおよび／またはハロゲンによって任意に置換されることができる。
【0010】
本明細書で使用される場合、用語「Ｃ４～７アルキルシクロアルキル」は、炭素原子の総数が４個から７個であるようなアルキル基とシクロアルキル基との組み合わせを指す。例えば、Ｃ４アルキルシクロアルキルは、メチレンシクロプロピルを含む。
【0011】
本明細書で使用される場合、用語「５～１０員のアリール」は、５～１０員の単環式または二環式または三環式芳香族環系を指す。一般的に、アリールは、５員環系または６員環系である。
【0012】
本明細書で使用される場合、用語「５～１０員のヘテロアリール」は、１個から４個のヘテロ原子を有する５～１０員の単環式または二環式または三環式芳香族環系を指す。典型的に、ヘテロアリールは５員環系または６員環系である。さらに、本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」は、一価または二価のヘテロアリールを包含し得る。
【0013】
本明細書で使用される場合、用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードのうちの一つ以上を指し、より具体的には、フルオロまたはクロロを指す。
【0014】
本明細書で使用される場合、用語「Ｃ１～６ハロアルキル」は、一つ以上のハロラジカルによって置換されるアルキルラジカルを指し、具体的には、Ｃ１～６フルオロアルキルまたはＣ１～６クロロアルキル、例えば、トリフルオロメチルおよび２，２，２－トリフルオロエチルなどである。
【0015】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容可能な補助材料」は、当業者に知られているような、任意または全ての溶媒、分散媒体、被覆材、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤（例えば、抗菌剤および抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、甘味剤、香味剤、染料など、およびそれらの組み合わせを含んでもよい。有効成分と不適合である担体である場合を除いて、治療用組成物または医薬組成物に対して、任意の従来の担体を使用することが考えられる。
【0016】
本明細書で使用される場合、用語「治療有効量」は、記載された治療効果を達成するのに十分である式（Ｉ）の化合物の量を指す。したがって、ＦＸＲによって媒介される状態の治療のために使用される式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、ＦＸＲによって媒介される状態の治療に十分な量となる。
【0017】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の構造を有するＦＸＲの活性を調節するための化合物、その薬学的に許容可能な塩、そのエステル、またはその立体異性体を提供し：
【0018】
【化1】
【0019】
式中：
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、ハロゲン、非置換またはハロゲン置換Ｃ１～６アルキル、および非置換またはハロゲン置換Ｃ１～６アルコキシから独立して選択され、ただし、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも１つが水素でないことを条件とし、Ｒ０は、非置換またはハロゲン置換Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ４～７アルキルシクロアルキルから選択され；
Ｘ１およびＸ２は、Ｈおよびハロゲンから独立して選択され；
部分（ｍｏｉｅｔｙ）－Ｏ－Ｚ（酸素原子を介してナフタレン環に連結される残基Ｚ）は、ナフタレン環に結合し、ここで、Ｚは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を任意に有する５～１０員のアリールまたは５～１０員のヘテロアリールから選択される残基であり、ここで５～１０員のアリール、または５～１０員のヘテロアリールは、Ｒ４によって置換され、および任意にＲ５によって更に置換され；
ここで、Ｒ４は、－ＣＯＯＨ、－ＣＨ２ＣＯＯＨ、－ＮＨＳＯ２ＣＦ３、－ＳＯ２ＮＨ－Ｃ１～６アルキル、－ＳＯ３Ｈ、－ＣＯＮＨＳＯ２－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＮＨＳＯ２－Ｃ３～６シクロアルキル、－ＣＯＮＨＳＯ２－５～１０員アリール、および、アリールにおいてＣ１～６アルキルによって置換される－ＣＯＮＨＳＯ２－５～１０員アリールから選択され、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～６アルキル）、および－ＮＨ－（Ｃ１～６アルキル）から選択される。
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、ハロゲン、非置換またはハロゲン置換Ｃ１～６アルキル、および非置換またはハロゲン置換Ｃ１～６アルコキシから独立して選択され、ただし、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも１つが水素でないことを条件とし、Ｒ０は、非置換またはハロゲン置換Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ４～７アルキルシクロアルキルから選択され；
Ｘ１およびＸ２は、Ｈおよびハロゲンから独立して選択され；
部分（ｍｏｉｅｔｙ）－Ｏ－Ｚ（酸素原子を介してナフタレン環に連結される残基Ｚ）は、ナフタレン環に結合し、ここで、Ｚは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を任意に有する５～１０員のアリールまたは５～１０員のヘテロアリールから選択される残基であり、ここで５～１０員のアリール、または５～１０員のヘテロアリールは、Ｒ４によって置換され、および任意にＲ５によって更に置換され；
ここで、Ｒ４は、－ＣＯＯＨ、－ＣＨ２ＣＯＯＨ、－ＮＨＳＯ２ＣＦ３、－ＳＯ２ＮＨ－Ｃ１～６アルキル、－ＳＯ３Ｈ、－ＣＯＮＨＳＯ２－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＮＨＳＯ２－Ｃ３～６シクロアルキル、－ＣＯＮＨＳＯ２－５～１０員アリール、および、アリールにおいてＣ１～６アルキルによって置換される－ＣＯＮＨＳＯ２－５～１０員アリールから選択され、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｏ－（Ｃ１～６アルキル）、および－ＮＨ－（Ｃ１～６アルキル）から選択される。
【0020】
本発明の好ましい実施形態において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１～３ペルフルオロアルコキシ、例えば、Ｈ、Ｃｌ、Ｆおよび－Ｏ－ＣＦ３、から独立して選択される。本発明の一実施形態において、Ｒ１およびＲ２の両方は、Ｃｌであり、Ｒ３は、Ｈである。本発明の他の実施形態において、Ｒ１およびＲ２の両方は、Ｃｌであり、Ｒ３は、Ｆである。本発明の更に他の実施形態において、Ｒ１およびＲ２の両方は、Ｃｌであり、Ｒ３は、－Ｏ－ＣＨ３である。本発明の更に他の実施形態において、Ｒ１は、－Ｏ－ＣＦ３であり、Ｒ２およびＲ３の両方は、Ｈである。本発明の更に他の実施形態において、Ｒ０は、イソプロピルまたはシクロプロピルである。
【0021】
本発明の一実施形態において、Ｚは、フェニルであり、１個～５個のハロゲン原子によって任意に置換される。本発明の他の実施形態において、Ｚは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する５～１０員のヘテロアリールである。本発明の好ましい実施形態において、Ｚは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される一つ以上のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリールである。本発明の更に他の実施形態において、Ｚは、Ｒ４および任意にＲ５置換されたピリジルである。
【0022】
本発明の好ましい実施形態において、Ｒ４は、－ＣＯＯＨ、－ＣＨ２ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨＳＯ２－Ｃ１～６アルキル、および－ＣＯＮＨＳＯ２－Ｃ３～６シクロアルキルから選択される。本発明のより好ましい実施形態において、Ｒ４は、－ＣＯＯＨまたは－ＣＨ２ＣＯＯＨである。本発明の最も好ましい実施形態において、Ｒ４は、－ＣＯＯＨである。
【0023】
好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、およびハロゲンから選択される一つである。
本発明の好ましい実施形態において、Ｚは、ピリジルであり；Ｒ４は、－ＣＯＯＨであり；Ｒ５は、Ｈまたはハロゲンである。
本発明の好ましい実施形態において、Ｚは、ピリジルであり；Ｒ４は、－ＣＯＯＨであり；Ｒ５は、Ｈまたはハロゲンである。
【0024】
好ましくは、前記の置換基におけるハロゲンは、フルオロまたはクロロである。
具体的には、本発明の好ましい実施形態において、式（Ｉ）を有する化合物は、以下の構造：
具体的には、本発明の好ましい実施形態において、式（Ｉ）を有する化合物は、以下の構造：
【0025】
【化2-1】
【0026】
【化2-2】
【0027】
【化2-3】
【0028】
【化2-4】
【0029】
【化2-5】
のうちの１つである。
【0030】
他の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、そのエステル、またはその立体異性体を調製するための方法を提供し、当該方法は、４つの一般的経路（経路Ａ、経路Ｂ、経路Ｃ、および経路Ｄ）を含む：
経路Ａ：
経路Ａ：
【0031】
【化3】
【0032】
経路Ｂ：
【0033】
【化4】
【0034】
経路Ｃ：
【0035】
【化5】
【0036】
経路Ｄ：
【0037】
【化6】
【0038】
以下、上記の４つの一般的な経路を詳細に説明する。
経路Ａ：
（ａ）式（Ａ２）のエーテルを得るために、式（Ａ１）のハロゲン化化合物をジナフトールと反応させること。当該反応は、塩基を有する極性溶媒中で、好ましくは、炭酸セシウムまたは炭酸カリウム、または同様の塩基を有する、ＤＭＦまたはアセトニトリル、または同種のもの中で、行われる。
経路Ａ：
（ａ）式（Ａ２）のエーテルを得るために、式（Ａ１）のハロゲン化化合物をジナフトールと反応させること。当該反応は、塩基を有する極性溶媒中で、好ましくは、炭酸セシウムまたは炭酸カリウム、または同様の塩基を有する、ＤＭＦまたはアセトニトリル、または同種のもの中で、行われる。
【0039】
ここで：
Ｘはハロゲンであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、ハロゲン、非置換またはハロゲン置換Ｃ１～６アルキル、および非置換またはハロゲン置換Ｃ１～６アルコキシから独立して選択され、ただし、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも１つが水素でないことを条件とし、Ｒ０は、非置換またはハロゲン置換Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、およびＣ４～７アルキルシクロアルキルから選択され；
（ｂ）式（Ｉ）の化合物を得るために、得られた式（Ａ２）のエーテルをハロゲン化化合物Ｘ－Ｚと反応させること、
ここで、Ｘはハロゲンであり、Ｚは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される一つ以上のヘテロ原子を有する５～１０員のヘテロアリールから選択される残基であり、ここで残基Ｚは、Ｒ４によって置換され、および任意にＲ５によって更に置換され；
ここで、Ｒ４は、－ＣＯＯＨ、－ＣＨ２ＣＯＯＨ、－ＮＨＳＯ２ＣＦ３、－ＳＯ２ＮＨ－Ｃ１～６アルキル、－ＳＯ３Ｈ、－ＣＯＮＨＳＯ２－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＮＨＳＯ２－Ｃ３～６シクロアルキル、－ＣＯＮＨＳＯ２－５～１０員アリール、および、アリール基においてＣ１～６アルキルによって置換される－ＣＯＮＨＳＯ２－５～１０員アリールから選択され、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、およびＣ１～６ハロアルキルから選択され；任意に
（ｃ）式（Ｉ）の化合物のアミド化合物を得るために、－ＣＯＯＨ置換基を含む式（Ｉ）の化合物をアミド化合物と反応させること；および任意に
（ｄ）Ｚが－ＣＯＯＨおよび－ＣＨ２ＣＯＯＨから選択されるＲ４で置換される場合、エステル前駆体を、当業者に周知の条件を使用する加水分解によって遊離酸に変換することができ、
ここで、式（Ｉ）の化合物は、上記に定義される通りである。
本発明によって提供される調製方法にしたがって、Ｘは、好ましくは臭素またはヨウ素であり、より好ましくは臭素である。
Ｘはハロゲンであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、ハロゲン、非置換またはハロゲン置換Ｃ１～６アルキル、および非置換またはハロゲン置換Ｃ１～６アルコキシから独立して選択され、ただし、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも１つが水素でないことを条件とし、Ｒ０は、非置換またはハロゲン置換Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、およびＣ４～７アルキルシクロアルキルから選択され；
（ｂ）式（Ｉ）の化合物を得るために、得られた式（Ａ２）のエーテルをハロゲン化化合物Ｘ－Ｚと反応させること、
ここで、Ｘはハロゲンであり、Ｚは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される一つ以上のヘテロ原子を有する５～１０員のヘテロアリールから選択される残基であり、ここで残基Ｚは、Ｒ４によって置換され、および任意にＲ５によって更に置換され；
ここで、Ｒ４は、－ＣＯＯＨ、－ＣＨ２ＣＯＯＨ、－ＮＨＳＯ２ＣＦ３、－ＳＯ２ＮＨ－Ｃ１～６アルキル、－ＳＯ３Ｈ、－ＣＯＮＨＳＯ２－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯＮＨＳＯ２－Ｃ３～６シクロアルキル、－ＣＯＮＨＳＯ２－５～１０員アリール、および、アリール基においてＣ１～６アルキルによって置換される－ＣＯＮＨＳＯ２－５～１０員アリールから選択され、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、およびＣ１～６ハロアルキルから選択され；任意に
（ｃ）式（Ｉ）の化合物のアミド化合物を得るために、－ＣＯＯＨ置換基を含む式（Ｉ）の化合物をアミド化合物と反応させること；および任意に
（ｄ）Ｚが－ＣＯＯＨおよび－ＣＨ２ＣＯＯＨから選択されるＲ４で置換される場合、エステル前駆体を、当業者に周知の条件を使用する加水分解によって遊離酸に変換することができ、
ここで、式（Ｉ）の化合物は、上記に定義される通りである。
本発明によって提供される調製方法にしたがって、Ｘは、好ましくは臭素またはヨウ素であり、より好ましくは臭素である。
【0040】
経路Ｂ：
（ａ）式（Ｂ２）のエーテルを得るために、式（Ａ１）のハロゲン化化合物を置換ナフトール（Ｂ１）と反応させること。当該反応は、塩基を有する極性溶媒中で、好ましくは、炭酸セシウムまたは炭酸カリウム、または同様の塩基を有する、ＤＭＦまたはアセトニトリル、または同種のもの中で、行われ；
（ｂ）化合物（Ｂ２）を、好ましくはＰｄ触媒条件下で、式（Ｂ３）のボロン酸エステルに変換し；
（ｃ）化合物（Ｂ３）を、ＮａＣｌＯ２またはＨ２Ｏ２などの酸化剤を用いた酸化によって、ナフトール（Ａ２）に変換し；
（ｄ）化合物（Ａ２）を、経路Ａで概説された条件を使用して、化合物（Ｉ）に変換し、
ここで、Ｘ３はハロゲンであり、好ましくは臭素またはヨウ素であり、より好ましくは臭素である。
（ａ）式（Ｂ２）のエーテルを得るために、式（Ａ１）のハロゲン化化合物を置換ナフトール（Ｂ１）と反応させること。当該反応は、塩基を有する極性溶媒中で、好ましくは、炭酸セシウムまたは炭酸カリウム、または同様の塩基を有する、ＤＭＦまたはアセトニトリル、または同種のもの中で、行われ；
（ｂ）化合物（Ｂ２）を、好ましくはＰｄ触媒条件下で、式（Ｂ３）のボロン酸エステルに変換し；
（ｃ）化合物（Ｂ３）を、ＮａＣｌＯ２またはＨ２Ｏ２などの酸化剤を用いた酸化によって、ナフトール（Ａ２）に変換し；
（ｄ）化合物（Ａ２）を、経路Ａで概説された条件を使用して、化合物（Ｉ）に変換し、
ここで、Ｘ３はハロゲンであり、好ましくは臭素またはヨウ素であり、より好ましくは臭素である。
【0041】
経路Ｃ：
（ａ）式（Ｃ２）のエーテルを得るために、置換ナフトール（Ｃ１）をハロゲン化化合物Ｘ－Ｚと反応させること、ここで、当該反応は、塩基を有する極性溶媒中で、好ましくは、炭酸セシウム、炭酸カリウム、または同様の塩基を有する、ＤＭＦまたはアセトニトリル、または同種のもの中で、行われ；
（ｂ）化合物（Ｃ２）を、好ましくはＰｄ触媒条件下で、ボロン酸エステル（Ｃ３）に変換し；
（ｃ）化合物（Ｃ３）を、ＮａＣｌＯ２またはＨ２Ｏ２などの酸化剤を用いた酸化によって、ナフトール（Ｃ４）に変換し；
（ｄ）化合物（Ｃ４）を、経路Ａで概説されたのと同様の条件を使用して、化合物（Ｉ）に変換し；
ここで、Ｘ４はハロゲンであり、好ましくは臭素またはヨウ素であり、より好ましくは臭素である。
（ａ）式（Ｃ２）のエーテルを得るために、置換ナフトール（Ｃ１）をハロゲン化化合物Ｘ－Ｚと反応させること、ここで、当該反応は、塩基を有する極性溶媒中で、好ましくは、炭酸セシウム、炭酸カリウム、または同様の塩基を有する、ＤＭＦまたはアセトニトリル、または同種のもの中で、行われ；
（ｂ）化合物（Ｃ２）を、好ましくはＰｄ触媒条件下で、ボロン酸エステル（Ｃ３）に変換し；
（ｃ）化合物（Ｃ３）を、ＮａＣｌＯ２またはＨ２Ｏ２などの酸化剤を用いた酸化によって、ナフトール（Ｃ４）に変換し；
（ｄ）化合物（Ｃ４）を、経路Ａで概説されたのと同様の条件を使用して、化合物（Ｉ）に変換し；
ここで、Ｘ４はハロゲンであり、好ましくは臭素またはヨウ素であり、より好ましくは臭素である。
【0042】
経路Ｄ：
（ａ）経路Ｃで概説されたのと同様の条件を使用して、式（Ｃ４）のエーテルを得るために、ジナフトールをハロゲン化化合物Ｘ－Ｚと反応させること；
（ｂ）化合物（Ｃ４）を、経路Ｃで概説されたのと同様の条件を使用して化合物（Ｉ）に変換する。
（ａ）経路Ｃで概説されたのと同様の条件を使用して、式（Ｃ４）のエーテルを得るために、ジナフトールをハロゲン化化合物Ｘ－Ｚと反応させること；
（ｂ）化合物（Ｃ４）を、経路Ｃで概説されたのと同様の条件を使用して化合物（Ｉ）に変換する。
【0043】
さらに他の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグ化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、そのエステル、またはその立体異性体、および薬学的に許容可能な補助材料、を含む医薬組成物を提供する。
【0044】
本発明の医薬組成物は、付加的な治療効果を有する一つ以上の他の活性化合物をさらに含み得る。
医薬組成物は、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）、眼（ｏｃｕｌａｒ）（眼（ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ））投与、肺（鼻吸入または口腔吸入）投与または鼻投与に適しているが、どのような場合においても最も適切な経路は、治療される状態の性質および重症度に、および有効成分の性質に依存するだろう。医薬組成物は、単位剤形で好都合に提供されてもよく、および薬学の当業者に周知の方法のいずれかによって調製されてもよい。
医薬組成物は、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）、眼（ｏｃｕｌａｒ）（眼（ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ））投与、肺（鼻吸入または口腔吸入）投与または鼻投与に適しているが、どのような場合においても最も適切な経路は、治療される状態の性質および重症度に、および有効成分の性質に依存するだろう。医薬組成物は、単位剤形で好都合に提供されてもよく、および薬学の当業者に周知の方法のいずれかによって調製されてもよい。
【0045】
式（Ｉ）の化合物、およびそれらの薬学的に許容可能な塩は、インビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）結合アッセイおよび細胞アッセイで試験された場合に貴重な薬理学的特性を示し、したがって、医薬品として有用である。具体的には、本発明の化合物は、ＦＸＲのアゴニストであり、ＦＸＲ媒介性状態、例えば、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、胆汁鬱滞肝疾患、慢性肝疾患、Ｃ型肝炎感染症、アルコール性肝疾患、肝線維症、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、胆石、胆管閉鎖症、下部尿路症状および良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、尿管結石、肥満、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症および脂質異常症によって引き起こされる肝臓損傷など、を治療するための医薬品として有用である。本発明の化合物は、総コレステロールを低下させること、ＬＤＬコレステロールを低下させること、ＶＬＤＬコレステロールを低下させること、ＨＤＬレベルを上昇させること、および／またはトリグリセリドレベルを低下させることにも有用である。
【0046】
さらに他の態様において、本発明は、ＦＸＲ媒介性疾患を患う患者において、ＦＸＲ媒介性疾患を治療する、改善する、または防ぐための方法を提供し、当該方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、その安定な同位体の類似体、そのエステル、またはその立体異性体、またはそれらの医薬組成物を患者に投与すること、および、これらを任意に第２の治療薬と組み合わせて患者に投与すること、を含む。本発明は、ＦＸＲ媒介性疾患、例えば、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、胆汁鬱滞肝臓木（ｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ ｌｉｖｅｒ ｔｒｅｅ）、慢性肝疾患、Ｃ型肝炎感染症、アルコール性肝疾患、肝線維症、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、胆石、胆管閉鎖症、下部尿路症状および良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、尿管結石、肥満、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症または脂質異常症によって引き起こされる肝臓損傷など、を治療するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、そのエステル、または立体異性体の使用、および、他に選択できるものとして、これらに第２の治療薬を組み合わせた使用も提供する。
【0047】
別段の定めがない限り、用語「本発明の化合物」は、式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、式（Ｉ）の化合物および／またはプロドラッグの塩、式（Ｉ）の化合物の水和物または溶媒和物、並びに全ての立体異性体（ジアステレオ異性体および鏡像異性体）、互変異性体、同位体標識された化合物（重水素置換を含む）および化合物の多形体を指す。
【0048】
本発明の化合物の塩は、当業者に知られている方法によって作られてもよい。例えば、本発明の化合物を適切な溶媒中で適切な塩基または酸を用いて処理すると、対応する塩を得るだろう。
【0049】
用語「薬学的に許容可能な塩」に含まれる塩は、本発明の化合物の非毒性塩を指す。好ましくは、カルボン酸のアルカリ塩、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミンおよびプロカイン塩などである。薬学的に許容可能でない他の塩は、本発明の化合物の調製において有用であってもよく、これらは、本発明のさらなる態様を形成すると見なされるべきである。
【0050】
本発明の化合物を合成するために利用される全ての出発材料、試薬、酸、塩基、溶媒および触媒は、市販されているか、または当業者に知られている有機合成方法によって生産されることができるかのいずれかである。本明細書に記述される全ての方法は、本明細書に別段の指示がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実行されることができる。本明細書において提供されるありとあらゆる例、または例示的な言語（例えば、など）の使用は、単に本発明をよりよく明らかにすることを目的としており、他のクレームされる本発明の範囲に制限をもたらさない。
【図面の簡単な説明】
【0051】
本発明の実施形態、または先行技術の技術的解決策をより明確に説明するために、本発明の実施形態の説明に必要である図面を以下に簡単に記述する。当然のことながら、以下の説明の図面は、本発明のいくつかの実施形態にすぎない。
【0052】
【発明を実施するための形態】
【0053】
［発明を実行するための最良の態様］
本発明は、以下の実施例を参照してさらに説明される。以下の実施例は、例示のためだけであり、本発明の限定のためではないことを述べる必要がある。本発明からの教示に従って当業者によって行われる様々な変更は、本発明の特許請求の範囲によってクレームされる範囲内にあるべきである。
本発明は、以下の実施例を参照してさらに説明される。以下の実施例は、例示のためだけであり、本発明の限定のためではないことを述べる必要がある。本発明からの教示に従って当業者によって行われる様々な変更は、本発明の特許請求の範囲によってクレームされる範囲内にあるべきである。
【0054】
［実施例１］
６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）ニコチン酸（化合物１）の調製
６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）ニコチン酸（化合物１）の調製
【0055】
【化7】
【0056】
（ａ）以下の反応式（経路Ａ）に関して、化合物１Ａ－１（１．０ｇ，２．８８ｍｍｏｌ，１ｅｑ．）、化合物１Ａ－２（０．４６ｇ，２．８８ｍｍｏｌ，１ｅｑ．）および炭酸セシウム（１．８８ｇ，５．７６ｍｍｏｌ，２ｅｑ．）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した。反応を６５℃で２時間行った。冷却後、１０ｍｌの水、および１０ｍｌのＥＡ（酢酸エチル）を抽出のために加え、有機相を、水を用いて洗浄し、濃縮乾燥して、化合物１Ａ，６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－オール，０．８ｇ，収率：６５．０％、を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ１７Ｃｌ２ＮＯ３についての計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：４２６．１，実測値：４２６．１。
【0057】
【化8】
【0058】
（ｂ）以下の反応式に関して、化合物１Ａ（０．２ｇ，０．４７ｍｍｏｌ，１ｅｑ．）、６－ブロモニコチン酸メチルエステル（０．１ｇ，０．４７ｍｍｏｌ，１ｅｑ．）および炭酸セシウム（０．３０６ｇ，０．９４ｍｍｏｌ，２ｅｑ．）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した。反応を、６５℃で２時間行った。冷却後、１０ｍｌの水、および１０ｍｌのＥＡを抽出のために加え、有機相を、水を用いて洗浄し、濃縮乾燥して、化合物１Ｂ，メチル６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）ニコチネート，０．２１ｇ，収率：８０．０％、を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５についての計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：５６１．１，実測値：５６１．１。
【0059】
【化9】
【0060】
（ｃ）以下の反応式に関して、化合物１Ｂ（１００ｍｇ）を、メタノール（２ｍｌ）に溶解し、その後、１０％ＮａＯＨ水溶液（１ｍｌ）を加え、温度を６０℃に上げて、反応を１時間実施した。１Ｎ ＨＣｌ溶液を加えることにより反応溶液のｐＨをｐＨ２からｐＨ４に調節し、１０ｍｌのＥＡ（酢酸エチル）を抽出のために加えた。有機相を濃縮し、カラム（ＰＥ／ＥＡ／ＡｃＯＨ＝１／１／０．０１溶出液、ここでＰＥは石油エーテル）で精製し、表題化合物１（３６ｍｇ，収率：３７．０％）を得た。
【0061】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），２．５７－２．５０（ｍ，１Ｈ），１．１９－１．１１（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５についての計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４７．１，実測値：５４７．１。１３ＣＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７９，８．８７，８．８７，５９．３１，１０７．７４，１１０．０５，１１０．９７，１１７．６４，１１９．４３，１２２．５２，１２７．５５，１２８．６４，１２８．８９，１２８．８９，１２９．１８，１２９．６７，１３１．７３，１３１．７９，１３２．９４，１３５．１０，１３５．１０，１４１．２０，１４９．１１，１５０．７３，１５５．７９，１５９．６８，１６３．８２，１６７．８１，１７２．６１。ＩＲ（ｃｍ－１）：１５９１．９４（Ｃ＝Ｏ伸縮）で主要な伸縮，１４１２．２７，１５５６．７０（Ｃ－Ｃ伸縮），１３６４．３７，１３８９．８９（Ｃ－Ｈ変角），１２１８．４１，１２５０．９４（Ｃ＝Ｎ伸縮），７９１．８８（Ｃ－Ｃｌ伸縮）。
【0062】
【化10】
【0063】
［実施例２］
６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）ピリダジン－３－カルボン酸（化合物２）の調製
６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）ピリダジン－３－カルボン酸（化合物２）の調製
【0064】
【化11】
【0065】
実施例１の手順に従って、表題化合物２を、６－ブロモニコチン酸メチルエステルの代わりに６－ブロモピリダジン－３－カルボキシレートメチルを用いることによって得た。
【0066】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），２．５９－２．５０（ｍ，１Ｈ），１．２１－１．１１（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ５について計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４８．１，実測値：５４８．１。
【0067】
［実施例３］
５－クロロ－６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）ニコチン酸（化合物３）の調製
５－クロロ－６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）ニコチン酸（化合物３）の調製
【0068】
【化12】
【0069】
実施例１の手順に従って、表題化合物３を、６－ブロモニコチン酸メチルエステルの代わりにメチル５，６－ジクロロニコチネートを用いることによって得た。
【0070】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），１．２６－１．１２（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ１９Ｃｌ３Ｎ２Ｏ５についての計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：５８１．０，実測値：５８１．０。
【0071】
［実施例４］
２－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）チアゾール－５－カルボン酸（化合物４）の調製
２－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）チアゾール－５－カルボン酸（化合物４）の調製
【0072】
【化13】
【0073】
実施例１の手順に従って、表題化合物４を、６－ブロモニコチン酸メチルエステルの代わりに２－ブロモチアゾール－５－カルボキシレートメチルを用いることにより得た。
【0074】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８０（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），１．２５－１．１２（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５Ｓについての計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：５５３．０，実測値：５５３．０。
【0075】
［実施例５］
６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）－５－メチルニコチン酸（化合物５）の調製
６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）－５－メチルニコチン酸（化合物５）の調製
【0076】
【化14】
【0077】
実施例１の手順に従って、表題化合物５を、６－ブロモニコチン酸メチルエステルの代わりにメチル６－ブロモ－５－メチルニコチネートを用いることにより得た。
【0078】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．７８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１２－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｓ，３Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），２．９９－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１２－１．５６（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５についての計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：５６１．１，実測値：５６１．１。
【0079】
［実施例６］
６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）－Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）ニコチンアミド（化合物６）の調製
６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）－Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）ニコチンアミド（化合物６）の調製
【0080】
【化15】
【0081】
実施例１で調製された化合物１（７０ｍｇ）、およびシクロプロピルスルホンアミド（２３ｍｇ）を、２ｍｌのＤＣＭ（ジクロロメタン）に溶解し、その後、４０ｍｇのＥＤＣＩ（１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩）、および２６ｍｇのＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）を加えた。反応の完了後、１０ｍｌのＤＣＭ、および１０ｍｌの水を、抽出のために加えた。有機相を、水を用いて洗浄し、濃縮乾燥した。粗生成物を、カラム（ＰＥ／ＥＡ／ＡｃＯＨ＝２／１／０．０１）によって精製し、表題化合物６（８ｍｇ，収率：９．６％）を得る。
【0082】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．６２（ｍ，３Ｈ），７．４９－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２６－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－６．９６（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），１．０２－１．２０（ｍ，１０Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３２Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ６Ｓについての計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：６５０．１，実測値：６５０．１。
【0083】
［実施例７］
５－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）ピラジン－２－カルボン酸（化合物７）の調製
５－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）ピラジン－２－カルボン酸（化合物７）の調製
【0084】
【化16】
【0085】
実施例１の手順に従って、表題化合物７を、６－ブロモニコチン酸メチルエステルの代わりにメチル５－クロロ－ピリジン－２－カルボキシレートを用いることにより得た。
【0086】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．６３（ｍ，４Ｈ），７．４９－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），１．１１－１．２２（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ５についての計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４８．１，実測値：５４８．１。
【0087】
［実施例８］
２－クロロ－６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）ニコチン酸（化合物８）の調製
２－クロロ－６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）ニコチン酸（化合物８）の調製
【0088】
【化17】
【0089】
実施例１の手順に従って、表題化合物８を、６－ブロモニコチン酸メチルエステルの代わりにメチル２，６－ジクロロニコチネートを用いることにより得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７０－７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４７－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．３３（ｍ，２Ｈ），６．９０－６．９５（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），１．１１－１．２２（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ１９Ｃｌ３Ｎ２Ｏ５についての計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：５８１．０，実測値：５８１．０。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７０－７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４７－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．３３（ｍ，２Ｈ），６．９０－６．９５（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），１．１１－１．２２（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ１９Ｃｌ３Ｎ２Ｏ５についての計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：５８１．０，実測値：５８１．０。
【0090】
［実施例９］
５－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）ピコリン酸（化合物９）の調製
５－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）ピコリン酸（化合物９）の調製
【0091】
【化18】
【0092】
実施例１の手順に従って、表題化合物９を、６－ブロモニコチン酸メチルエステルの代わりにメチル５－ブロモピコリネートを用いることにより得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｔ，Ｊ＝２８．７，８．３Ｈｚ，４Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．２４（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），１．２３－１．０２（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５についての計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４７．１，実測値：５４７．１。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｔ，Ｊ＝２８．７，８．３Ｈｚ，４Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．２４（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），１．２３－１．０２（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５についての計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４７．１，実測値：５４７．１。
【0093】
［実施例１０］
６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）－２－メチルニコチン酸（化合物１０）の調製
６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）－２－メチルニコチン酸（化合物１０）の調製
【0094】
【化19】
【0095】
実施例１の手順に従って、表題化合物１０を、６－ブロモニコチン酸メチルエステルの代わりにメチル６－クロロ－２－メチルニコチネートを用いることにより得た。
【0096】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５５（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．２４－１．０７（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５についての計算値：［Ｍ＋Ｈ］＋：５６１．１，実測値：５６１．１。
【0097】
［実施例１１］
６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）ピコリン酸（化合物１１）の調製
６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）ピコリン酸（化合物１１）の調製
【0098】
【化20】
【0099】
実施例１の手順に従って、表題化合物１１を、６－ブロモニコチン酸メチルエステルの代わりにメチル２，６－ジクロロニコチネートを用いることにより得た。
【0100】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．４５（ｍ，４Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），１．２６－１．０１（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５についての計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４７．１，実測値：５４７．１。
【0101】
［実施例１２］
２－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）イソニコチン酸（化合物１２）の調製
２－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）イソニコチン酸（化合物１２）の調製
【0102】
【化21】
【0103】
実施例１の手順に従って、表題化合物１２を、６－ブロモニコチン酸メチルエステルの代わりにメチル２－フルオロイソニコチネートを用いることにより得た。
【0104】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），１．３１－１．０６（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５についての計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４７．１，実測値：５４７．１。
【0105】
［実施例１３］
３－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）ピコリン酸（化合物１３）の調製
３－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）ピコリン酸（化合物１３）の調製
【0106】
【化22】
【0107】
実施例１の手順に従って、表題化合物１３を、６－ブロモニコチン酸メチルエステルの代わりにメチル３－フルオロピコリネートを用いることにより得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５４－７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２６－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．８５（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），１．２４－１．０６（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５についての計算値：［Ｍ＋Ｈ］＋：５４７．１，実測値：５４７．１。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５４－７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２６－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．８５（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），１．２４－１．０６（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５についての計算値：［Ｍ＋Ｈ］＋：５４７．１，実測値：５４７．１。
【0108】
［実施例１４］
２－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）安息香酸（化合物１４）の調製
２－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）安息香酸（化合物１４）の調製
【0109】
【化23】
【0110】
実施例１の手順に従って、表題化合物１４を、６－ブロモニコチン酸メチルエステルの代わりにメチル２－フルオロベンゾエートを用いることにより得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．５７（ｍ，３Ｈ），７．５５－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２１－７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），１．２７－１．０６（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ２１Ｃｌ２ＮＯ５についての計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４６．１，実測値：５４６．１
［実施例１５］
２－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）ニコチン酸（化合物１５）の調製
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．５７（ｍ，３Ｈ），７．５５－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２１－７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），１．２７－１．０６（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ２１Ｃｌ２ＮＯ５についての計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４６．１，実測値：５４６．１
［実施例１５］
２－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）ニコチン酸（化合物１５）の調製
【0111】
【化24】
【0112】
実施例１の手順に従って、表題化合物１５を、６－ブロモニコチン酸メチルエステルの代わりにメチル２－クロロニコチネートを用いることにより得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３０－８．１９（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１９．２，９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５５－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），１．２３－１．１０（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５についての計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４７．１，実測値：５４７．１。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３０－８．１９（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１９．２，９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５５－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），１．２３－１．１０（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５についての計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４７．１，実測値：５４７．１。
【0113】
［実施例１６］
３－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）イソニコチン酸（化合物１６）の調製
３－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）イソニコチン酸（化合物１６）の調製
【0114】
【化25】
【0115】
実施例１の手順に従って、表題化合物１６を、６－ブロモニコチン酸メチルエステルの代わりにメチル３－フルオロイソニコチネートを用いることにより得た。
【0116】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．１５（ｍ，４Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），１．２７－１．０９（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５についての計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４７．１，実測値：５４７．１。
【0117】
［実施例１７］
６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）ニコチン酸（化合物１７）の調製
６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）ニコチン酸（化合物１７）の調製
【0118】
【化26】
【0119】
実施例１の手順に従って、表題化合物１７を、１Ａ－１の代わりに４－（クロロメチル）－５－シクロプロピル－３－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾールを用いることにより得た。
【0120】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｔ，Ｊ＝３１．９，１５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｓ，２Ｈ），７．５６－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），２．４４－２．３７（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．０５（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ６についての計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：５６３．１，実測値：５６３．１。
【0121】
［実施例１８］
６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）ニコチン酸（化合物１８）の調製
６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）ニコチン酸（化合物１８）の調製
【0122】
【化27】
【0123】
実施例１の手順に従って、表題化合物１８を、１Ａ－１の代わりに４－（クロロメチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－フルオロフェニル）イソオキサゾールを用いることにより得た。
【0124】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．６３（ｍ，４Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），２．４７－２．４０（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．０８（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ１９Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ５についての計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：５６５．１，実測値：５６５．１。
【0125】
［実施例１９］
６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－メトキシフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）ニコチン酸（化合物１９）の調製
６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－メトキシフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）ニコチン酸（化合物１９）の調製
【0126】
【化28】
【0127】
実施例１の手順に従って、表題化合物１９を、１Ａ－１の代わりに４－（クロロメチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロ－４－メトキシフェニル）イソオキサゾールを用いることにより得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ６についての計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：５７７．１，実測値：５７７．１。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ６についての計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：５７７．１，実測値：５７７．１。
【0128】
［実施例２０］
６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－１－フルオロナフタレン－２－イル）オキシ）ニコチン酸（化合物２０）の調製
６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－１－フルオロナフタレン－２－イル）オキシ）ニコチン酸（化合物２０）の調製
【0129】
【化29】
【0130】
（ａ）以下の反応式（経路Ｃ）に関して、化合物２０Ａ－１（１．０ｇ，４．１５ｍｍｏｌ，１ｅｑ．）、化合物２０Ａ－２（０．９０ｇ，４．１５ｍｍｏｌ，１ｅｑ．）および炭酸セシウム（２．７０ｇ，８．３０ｍｍｏｌ，２ｅｑ．）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した。反応を、６５℃で２時間行った。冷却後、１０ｍｌの水、および１０ｍｌのＥＡ（酢酸エチル）を抽出のために加え、有機相を、水を用いて洗浄し、濃縮乾燥して、化合物２０Ａ，メチル６－（（６－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル）オキシ）ニコチネート，１．２ｇ，収率：７７．０％、を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１１ＢｒＦＮＯ３についての計算値。［Ｍ＋Ｈ］＋：３７６．０，実測値：３７６．０。
【0131】
【化30】
【0132】
（ｂ）以下の反応式に関して、化合物２０Ａ（２００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、その後、ＫＯＡｃ（１０４ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ，２ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（３９ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）、およびビス（ピナコラート）ジボロン（１３５ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＮ２下で加え、反応混合物を２時間加熱還流した。冷却後、１０ｍｌの水、および１０ｍｌのＥｔＯＡｃを抽出のために加え、有機相を、水を用いて洗浄し、濃縮乾燥した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製し、化合物２０Ｂ，メチル６－（（１－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－イル）オキシ）ニコチネート，１５１ｍｇ，収率：６７．１％を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２３ＢＦＮＯ５についての計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：４２４．２，実測値：４２４．２。
【0133】
【化31】
【0134】
（ｃ）以下の反応式に関して、化合物２０Ｂ（１００ｍｇ）を、ＥｔＯＨ（２ｍｌ）に溶解し、その後、３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（１ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液を用いてクエンチし、およびＥＡを用いて抽出した。有機相を濃縮し、カラム（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）で精製し、化合物２０Ｃ（３６ｍｇ，収率：３７．０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１２ＦＮＯ４についての計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：３１４．１，実測値：３１４．１。
【0135】
【化32】
【0136】
（ｄ）以下の反応式に関して、化合物２０Ｃ（０．２ｇ，０．４７ｍｍｏｌ，１ｅｑ．）、１Ａ－１（０．１ｇ，０．４７ｍｍｏｌ，１ｅｑ．）および炭酸セシウム（０．３０６ｇ，０．９４ｍｍｏｌ，２ｅｑ．）を反応のためにＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した。反応を、６５℃で２時間行った。冷却後、１０ｍｌの水および１０ｍｌのＥｔＯＡｃを、抽出のために加え、有機相を、水を用いて洗浄し、濃縮乾燥し、化合物２０Ｄ，０．２１ｇ，収率：８０．０％を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ２１Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ５についての計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：５７９．１，実測値：５７９．１。
【0137】
【化33】
【0138】
（ｅ）以下の反応式に関して、化合物２０Ｄ（１００ｍｇ）を、乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、その後１０％ＮａＯＨ水溶液（１ｍｌ）をＮ２下で加え、反応混合物を、１時間加熱還流した。反応溶液のｐＨを、１Ｎ ＨＣｌ溶液を加えることによりｐＨ３からｐＨ４に調製し、１０ｍｌのＥＡを、抽出のために加えた。有機相を濃縮し、カラム（ＰＥ／ＥＡ／ＡｃＯＨ＝１／１／０．０１溶出液）で精製し、表題化合物２０（３６ｍｇ，収率：３７．０％）を得た。
【0139】
【化34】
【0140】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４２－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），１．２２－１．０６（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ１９Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ５についての計算値。［Ｍ＋Ｈ］＋：５６５．１，実測値：５６５．１。
【0141】
［実施例２１］
６－（（１－クロロ－６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）ニコチン酸（化合物２１）の調製
６－（（１－クロロ－６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）ニコチン酸（化合物２１）の調製
【0142】
【化35】
【0143】
実施例２０の手順に従って、表題化合物２１を、２０Ａ－１の代わりに６－ブロモ－１－クロロナフタレン－２－オールを用いることにより得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．６３（ｍ，４Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），２．４７－２．４０（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．０８（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ１９Ｃｌ３Ｎ２Ｏ５について計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：５８１．０，実測値：５８１．０。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．６３（ｍ，４Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），２．４７－２．４０（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．０８（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ１９Ｃｌ３Ｎ２Ｏ５について計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：５８１．０，実測値：５８１．０。
【0144】
［実施例２２］
６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－１－イル）オキシ）ニコチン酸（化合物２２）の調製
６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－１－イル）オキシ）ニコチン酸（化合物２２）の調製
【0145】
【化36】
【0146】
（ａ）以下の反応式（経路Ｄ）に関して、化合物２２Ａ－１（２．０ｇ，１２．４９ｍｍｏｌ，１ｅｑ．）、化合物２２Ａ－２（１．７１ｇ，９．９９ｍｍｏｌ，０．８ｅｑ．）および炭酸セシウム（６．０９ｇ，１８．７４ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ．）を、反応のためにＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解した。反応を、６５℃で３時間行った。冷却後、３０ｍｌの水および３０ｍｌのＥＡ（酢酸エチル）を抽出のために加え、有機相を、水を用いて洗浄し、濃縮乾燥した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油：ＡｃＯＥｔ＝５：１）によって精製し、化合物２２Ａ、メチル６－（（６－ヒドロキシナフタレン－１－イル）オキシ）ニコチネート，１．１ｇ，収率：３７．３％を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１３ＮＯ４についての計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：２９６．１，実測値：２９６．１。
【0147】
【化37】
【0148】
（ｂ）以下の反応式に関して、化合物２２Ａ（０．２ｇ，０．６８ｍｍｏｌ，１ｅｑ．）、２２Ａ－３（０．２ｇ，０．６８ｍｍｏｌ，１ｅｑ．）および炭酸セシウム（０．４４ｇ，１．３６ｍｍｏｌ，２ｅｑ．）を、反応のためにＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した。反応を、４０℃で２時間行った。冷却後、１０ｍｌの水および１０ｍｌのＥＡを抽出のために加え、有機相を、水を用いて洗浄し、濃縮乾燥し、化合物２２Ｂ，メチル６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－１－イル）オキシ）ニコチネート，０．３１ｇ，収率：８１．２％を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５についての計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：５６１．１，実測値：５６１．１。
【0149】
【化38】
【0150】
（ｃ）以下の反応式に関して、化合物２２Ｂ（１００ｍｇ）を、メタノール（２ｍｌ）に溶解し、その後、１０％ＮａＯＨ水溶液（１ｍｌ）を加え、温度を６０℃に上げ、反応を０．５時間行った。反応溶液のｐＨを、１Ｎ ＨＣｌ溶液を加えることによりｐＨ２からｐＨ４に調整し、１０ｍｌのＥＡを、抽出のために加えた。有機相を、カラム（ＰＥ／ＥＡ／ＡｃＯＨ＝１／１／０．０１溶出液）で濃縮し、表題化合物２２（４２ｍｇ，収率：４３．２％）を得た。
【0151】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ．Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．６１（ｍ，３Ｈ），７．４５－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），１．０９－１．２８（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５についての計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４７．１，実測値：５４７．１。
【0152】
【化39】
【0153】
［実施例２３］
６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－１－イル）オキシ）ピコリン酸（化合物２３）の調製
６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－１－イル）オキシ）ピコリン酸（化合物２３）の調製
【0154】
【化40】
【0155】
実施例２２の手順に従って、表題化合物２３を、２２Ａ－２の代わりにメチル６－フルオロピコリネートを用いることにより得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５２－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－６．９０（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），１．２３－１．０９（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５についての計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４７．１，実測値：５４７．１。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５２－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－６．９０（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），１．２３－１．０９（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５についての計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４７．１，実測値：５４７．１。
【0156】
［実施例２４］
２－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－１－イル）オキシ）イソニコチン酸（化合物２４）の調製
２－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－１－イル）オキシ）イソニコチン酸（化合物２４）の調製
【0157】
【化41】
【0158】
実施例２２の手順に従って、表題化合物２４を、２２Ａ－２の代わりにメチル２－フルオロイソニコチネートを用いることにより得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５３－７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），１．２２－１．０７（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５についての計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４７．１，実測値：５４７．１。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５３－７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），１．２２－１．０７（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５についての計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４７．１，実測値：５４７．１。
【0159】
［実施例２５］
３－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－１－イル）オキシ）ピコリン酸（化合物２５）の調製
３－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－１－イル）オキシ）ピコリン酸（化合物２５）の調製
【0160】
【化42】
【0161】
実施例２２の手順に従って、表題化合物２５を、２２Ａ－２の代わりにメチル３－フルオロピコリネート用いることにより得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４１－８．３７（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５４（ｍ，３Ｈ），７．５３－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．３０（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），１．２１－１．１０（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５についての計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４７．１，実測値：５４７．１。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４１－８．３７（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５４（ｍ，３Ｈ），７．５３－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．３０（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），１．２１－１．１０（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５についての計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４７．１，実測値：５４７．１。
【0162】
［実施例２６］
２－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－１－イル）オキシ）－４－フルオロ安息香酸（化合物２６）の調製
２－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－１－イル）オキシ）－４－フルオロ安息香酸（化合物２６）の調製
【0163】
【化43】
【0164】
実施例２２の手順に従って、表題化合物２６を、２２Ａ－２の代わりにメチル２，４－ジフルオロベンゾエートを用いることにより得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｓ，２Ｈ），７．５２－７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，０Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），１．２０－１．０６（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ２０Ｃｌ２ＦＮＯ５についての計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：５６４．１，実測値：５６４．１。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｓ，２Ｈ），７．５２－７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，０Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），１．２０－１．０６（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ２０Ｃｌ２ＦＮＯ５についての計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：５６４．１，実測値：５６４．１。
【0165】
［実施例２７］
６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－１－イル）オキシ）－２－メチルニコチン酸（化合物２７）の調製
６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－１－イル）オキシ）－２－メチルニコチン酸（化合物２７）の調製
【0166】
【化44】
【0167】
実施例２２の手順に従って、表題化合物２７を、２２Ａ－２の代わりにメチル６－クロロ－２－メチルニコチネートを用いることにより得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５２－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．２３－１．００（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５についての計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：５６１．１，実測値：５６１．１。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５２－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．２３－１．００（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５についての計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：５６１．１，実測値：５６１．１。
【0168】
［実施例２８］
６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－１－イル）オキシ）－５－メチルニコチン酸（化合物２８）の調製
６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－１－イル）オキシ）－５－メチルニコチン酸（化合物２８）の調製
【0169】
【化45】
【0170】
実施例２２の手順に従って、表題化合物２８を、２２Ａ－２の代わりにメチル６－クロロ－５－メチルニコチネートを用いることにより得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．５５（ｍ，３Ｈ），７．５３－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．２０－１．０８（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５についての計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：５６１．１，実測値：５６１．１。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．５５（ｍ，３Ｈ），７．５３－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．２０－１．０８（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５についての計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：５６１．１，実測値：５６１．１。
【0171】
［実施例２９］
６－（（５－クロロ－６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）ニコチン酸（化合物２９）の調製
６－（（５－クロロ－６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）ニコチン酸（化合物２９）の調製
【0172】
【化46】
【0173】
実施例３２の手順に従って、表題化合物２９を、３２Ａ－１の代わりに６－ブロモ－１－クロロナフタレン－２－オールを用いることにより得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．４６（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），１．２１－１．０２（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ１９Ｃｌ３Ｎ２Ｏ５についての計算値：［Ｍ＋Ｈ］＋：５８１．０，実測値：５８１．０。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．４６（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），１．２１－１．０２（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ１９Ｃｌ３Ｎ２Ｏ５についての計算値：［Ｍ＋Ｈ］＋：５８１．０，実測値：５８１．０。
【0174】
［実施例３０］
６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－フルオロナフタレン－１－イル）オキシ）ニコチン酸（化合物３０）の調製
６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－フルオロナフタレン－１－イル）オキシ）ニコチン酸（化合物３０）の調製
【0175】
【化47】
【0176】
実施例２０の手順に従って、表題化合物３０を、２０Ａ－１の代わりに６－ブロモ－２－フルオロナフタレン－１－オールを用いることにより得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），１．２８－１．０８（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ１９Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ５についての計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：５６５．１，実測値：５６５．１。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），１．２８－１．０８（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ１９Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ５についての計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：５６５．１，実測値：５６５．１。
【0177】
［実施例３１］
６－（（７－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）ニコチン酸（化合物３１）の調製
６－（（７－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）ニコチン酸（化合物３１）の調製
【0178】
【化48】
【0179】
実施例１の手順に従って、表題化合物３１を、１Ａ－２の代わりにナフタレン－２，７－ジオールを用いることにより得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５５－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），１．２９－１．０６（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５についての計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４７．１，実測値：５４７．１。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５５－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），１．２９－１．０６（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５についての計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４７．１，実測値：５４７．１。
【0180】
［実施例３２］
６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－５－フルオロナフタレン－２－イル）オキシ）ニコチン酸（化合物３２）の調製
６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－５－フルオロナフタレン－２－イル）オキシ）ニコチン酸（化合物３２）の調製
【0181】
【化49】
【0182】
（ａ）以下の反応式（経路Ｂ）に関して、化合物３２Ａ－１（１．０ｇ，４．１５ｍｍｏｌ，１ｅｑ．）、化合物１Ａ－１（１．４４ｇ，４．１５ｍｍｏｌ，１ｅｑ．）および炭酸セシウム（２．７０ｇ，８．３０ｍｍｏｌ，２ｅｑ．）を、反応のためにＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した。反応を、６５℃で２時間行った。冷却後、１０ｍｌの水、および１０ｍｌのＥＡ（酢酸エチル）を抽出のために加え、有機相を、水を用いて洗浄し、濃縮乾燥して、化合物３２Ａ、４－（（（６－ブロモ－１－フルオロナフタレン－２－イル）オキシ）メチル）－５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール，１．５１ｇ，収率：７１．９％、を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ１５ＢｒＣｌ２ＦＮＯ２についての計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：５０６．０，実測値：５０６．０。
【0183】
【化50】
【0184】
（ｂ）以下の反応式に関して、化合物３２Ａ（２００ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、その後、ＫＯＡｃ（７６ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ，２ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（２８ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）、およびビス（ピナコラート）ジボロン（１００ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＮ２下で加え、反応混合物を２時間加熱還流した。冷却後、１０ｍｌの水、および１０ｍｌのＥＡを抽出のために加え、有機相を、水を用いて洗浄し、濃縮乾燥した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油：ＡｃＯＥｔ＝３：１）によって精製し、化合物３２Ｂ，５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（（（１－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－２－イル）オキシ）メチル）イソオキサゾール，１３７ｍｇ，収率：６２．８％、を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２７ＢＣｌ２ＦＮＯ４についての計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：５５４．１，実測値：５５４．１。
【0185】
【化51】
【0186】
（ｃ）以下の反応式に関して、化合物３２Ｂ（１００ｍｇ）を、ＥｔＯＨ（２ｍｌ）に溶解し、その後３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（１ｍｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１時間撹拌し、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液を用いてクエンチし、ＥＡを用いて抽出した。有機相を濃縮し、カラム（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）で精製し、化合物３２Ｃ（６１ｍｇ，収率：７６．２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ１６Ｃｌ２ＦＮＯ３についての計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：４４４．１，実測値：４４４．１。
【0187】
【化52】
【0188】
（ｄ）以下の反応式に関して、化合物３２Ｃ（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，１ｅｑ．）、１Ａ－３（２４．３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，１ｅｑ．）および炭酸セシウム（７１．５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ，２ｅｑ．）を、反応のためにＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解した。反応を、６５℃で２時間行った。冷却後、５ｍｌの水、および５ｍｌのＥＡを抽出のために加え、有機相を、水を用いて洗浄し、濃縮乾燥し、化合物３２Ｄ，４０ｍｇ，収率：６１．５％を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ２１Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ５についての計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：５７９．１，実測値：５７９．１。
【0189】
【化53】
【0190】
（ｅ）以下の反応式に関して、化合物３２Ｄ（３０ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解し、その後１０％ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍｌ）をＮ２下で加え、反応混合物を、１時間加熱還流した。反応溶液のｐＨを、１Ｎ ＨＣｌ溶液を加えることによりｐＨ３からｐＨ４に調製し、５ｍｌのＥＡを、抽出のために加えた。有機相を濃縮し、カラム（ＰＥ／ＥＡ／ＡｃＯＨ＝１／１／０．０１溶出液）で精製し、表題化合物３２（２１ｍｇ，収率：７１．７％）を得た。
【0191】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），１．２６－１．０９（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ１９Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ５についての計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：５６５．１，実測値：５６５．１。
【0192】
【化54】
【0193】
［実施例３３］
ナトリウム６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）ニコチネートの調製。
ナトリウム６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）ニコチネートの調製。
【0194】
【化55】
【0195】
ＮａＯＨの水溶液（３０％，１．４４ｇ，１．２ｅｑ）を、室温で、ＥｔＯＨ中に化合物１（４．９９ｇ，９．１２ｍｍｏｌ）を有する溶液に加えた。反応混合物を、６時間加熱還流した後、反応混合物を室温に冷却した。固体を濾過により収集し、ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）を用いて洗浄し、乾燥して、灰色の固体（４．０７ｇ，収率：７８．３％）を得た。
【0196】
【化56】
【0197】
［実施例３４］
カルシウム６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）ニコチネートの調製。
カルシウム６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）ニコチネートの調製。
【0198】
【化57】
【0199】
水（１０ｍｌ）中に化合物３５（１．００ｇ，１．７６ｍｍｏｌ）を有する溶液に、水中にＣａＣｌ２（１．０ｇ，２０％）を有する溶液を加えた。白い沈殿物を形成した。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、固体を濾過により収集し、水（２．０ｍｌ）を用いて洗浄し、白色固体として生成物を（０．８０ｇ，７６．７％）得た。
【0200】
【化58】
【0201】
［実施例３５］
２－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－１－イル）オキシ）ニコチン酸の調製
２－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－１－イル）オキシ）ニコチン酸の調製
【0202】
【化59】
【0203】
表題化合物３５を、実施例２２の手順に従って、経路Ｄによって調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．３１（ｓ，１Ｈ），８．２９－８．２４（ｍ，１Ｈ），８．１５－８．１０（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．５６（ｍ，３Ｈ），７．５３－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．８７（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），１．２４－１．０８（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５についての計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４７．１，実測値：５４７．１。
【0204】
［実施例３６］
６－（（５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）ニコチン酸の調製
６－（（５－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）ニコチン酸の調製
【0205】
【化60】
【0206】
表題化合物３６を、実施例３２の手順に従って、経路Ｂによって調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．１９（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．５４（ｍ，３Ｈ），７．５１－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），１．３１－１．０７（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５についての計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４７．１，実測値：５４７．１。
【0207】
［実施例３７］
６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－５－フルオロナフタレン－２－イル）オキシ）－２－メチルニコチン酸の調製
６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－５－フルオロナフタレン－２－イル）オキシ）－２－メチルニコチン酸の調製
【0208】
【化61】
【0209】
表題化合物３７を、実施例３２の手順に従って、経路Ｂによって調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．０１（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５５－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．３４（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．１９－１．０８（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ２１Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ５についての計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：５７９．１，実測値：５７９．１。
【0210】
［実施例３８］
６－（（７－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－フルオロナフタレン－２－イル）オキシ）ニコチン酸の調製
６－（（７－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－８－フルオロナフタレン－２－イル）オキシ）ニコチン酸の調製
【0211】
【化62】
【0212】
表題化合物３８を、実施例３２の手順に従って、経路Ｂによって調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．４８（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），２．０７－１．８９（ｍ，１Ｈ），０．９４－０．７６（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ１９Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ５についての計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：５６５．１，実測値：５６５．１。
【0213】
［実施例３９］
６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－５－フルオロナフタレン－１－イル）オキシ）－２－メチルニコチン酸の調製
６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－５－フルオロナフタレン－１－イル）オキシ）－２－メチルニコチン酸の調製
【0214】
【化63】
【0215】
表題化合物３９を、実施例３２の手順に従って、経路Ｂによって調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５８－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２５－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７０－２．９６（Ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．０５－０．８９（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ２１Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ５についての計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：５７９．１，実測値：５７９．１。
【0216】
［実施例４０］
６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－１－イル）オキシ）－５－メチルピコリン酸の調製
６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－１－イル）オキシ）－５－メチルピコリン酸の調製
【0217】
【化64】
【0218】
表題化合物４０を、実施例２２の手順に従って、経路Ｄによって調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５４－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－６．９３（ｍ，２Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），２．９５－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５についての計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：５６１．１，実測値：５６１．１。
【0219】
［実施例４１］
６－（（２，４－ジクロロ－６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－１－イル）オキシ）ニコチン酸の調製
６－（（２，４－ジクロロ－６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－１－イル）オキシ）ニコチン酸の調製
【0220】
【化65】
【0221】
表題化合物４１を、実施例２０の手順に従って、経路Ｃによって調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．１７（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．７０－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．６４－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），２．４５－２．４１（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．１０（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ１８Ｃｌ４Ｎ２Ｏ５についての計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：６１５．０，実測値：６１５．０。
【0222】
［実施例４２］
６－（（２－クロロ－６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－１－イル）オキシ）ニコチン酸の調製
６－（（２－クロロ－６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－１－イル）オキシ）ニコチン酸の調製
【0223】
【化66】
【0224】
表題化合物４２を、実施例２０の手順に従って、経路Ｃによって調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．１５（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），７．６６－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），２．４６－２．４０（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．０９（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ１９Ｃｌ３Ｎ２Ｏ５についての計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：５８１．０，実測値：５８１．０。
【0225】
［実施例４３］
６－（（１－クロロ－６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）－２－メチルニコチン酸の調製
６－（（１－クロロ－６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－２－イル）オキシ）－２－メチルニコチン酸の調製
【0226】
【化67】
【0227】
表題化合物４３を、実施例２０の手順に従って、経路Ｃに従って調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．２３－１．１１（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ２１Ｃｌ３Ｎ２Ｏ５についての計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：５９５．１，実測値：５９５．１。
【0228】
［実施例４４］
２－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－フルオロナフタレン－１－イル）オキシ）－４－フルオロ安息香酸の調製
２－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－フルオロナフタレン－１－イル）オキシ）－４－フルオロ安息香酸の調製
【0229】
【化68】
【0230】
表題化合物４４を、実施例２０の手順に従って、経路Ｃによって調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．０４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５２－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），１．２８－１．０５（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ１９Ｃｌ２Ｆ２ＮＯ５についての計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：５８２．１，実測値：５８２．１。
【0231】
［実施例４５］
６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－フルオロナフタレン－１－イル）オキシ）－２－メチルニコチン酸の調製
６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－フルオロナフタレン－１－イル）オキシ）－２－メチルニコチン酸の調製
【0232】
【化69】
【0233】
表題化合物４５を、実施例２０の手順に従って、経路Ｃによって調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９８（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５１－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），１．２２－１．０９（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ２１Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ５についての計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：５７９．１，実測値：５７９．１。
【0234】
［実施例４６］
６－（（２－クロロ－６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－１－イル）オキシ）－２－メチルニコチン酸の調製
６－（（２－クロロ－６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）ナフタレン－１－イル）オキシ）－２－メチルニコチン酸の調製
【0235】
【化70】
【0236】
表題化合物４６を、実施例２０の手順に従って、経路Ｃによって調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．０３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），２．５９－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．２７－１．１５（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ２１Ｃｌ３Ｎ２Ｏ５についての計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：５９５．１，実測値：５９５．１。
【0237】
［実施例４７］
６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－フルオロナフタレン－１－イル）オキシ）－５－メチルニコチン酸の調製
６－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－フルオロナフタレン－１－イル）オキシ）－５－メチルニコチン酸の調製
【0238】
【化71】
【0239】
表題化合物４７を、実施例２０の手順に従って、経路Ｃによって調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．０９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．５５（ｍ，３Ｈ），７．５５－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０３－６．９３（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．４１－１．００（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ２１Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ５についての計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：５７９．１，実測値：５７９．１。
【0240】
［実施例４８］
２－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－フルオロナフタレン－１－イル）オキシ）ニコチン酸の調製
２－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－フルオロナフタレン－１－イル）オキシ）ニコチン酸の調製
【0241】
【化72】
【0242】
表題化合物４８を、実施例２０の手順に従って、経路Ｃによって調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２９－８．２７（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．４７（ｍ，３Ｈ），７．４６－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０８－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），２．７９（ｐ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２０－１．０９（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ１９Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ５についての計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：５６５．１，実測値：５６５．１。
【0243】
［実施例４９］
２－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－フルオロナフタレン－１－イル）オキシ）－４－フルオロ安息香酸の調製
２－（（６－（（５－シクロプロピル－３－（２，６－ジクロロフェニル）イソオキサゾール－４－イル）メトキシ）－２－フルオロナフタレン－１－イル）オキシ）－４－フルオロ安息香酸の調製
【0244】
【化73】
【0245】
表題化合物４９を、実施例２２の手順に従って、経路Ｄによって調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．６２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．５５（ｍ，３Ｈ），７．５４－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），１．２３－１．０９（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ２０Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ５についての計算値；［Ｍ＋Ｈ］＋：５６４．１，実測値：５６４．１。
【0246】
［生物学的実施例］
［実施例Ａ］
ＦＸＲアゴニスト結合能
ＦＸＲの当該共刺激因子ＳＲＣ－１への結合に関する本発明の化合物における活性化効果の評価を、時間分解分析技術を使用することにより実施した。結果を表１に記載する。
［実施例Ａ］
ＦＸＲアゴニスト結合能
ＦＸＲの当該共刺激因子ＳＲＣ－１への結合に関する本発明の化合物における活性化効果の評価を、時間分解分析技術を使用することにより実施した。結果を表１に記載する。
【0247】
実験材料
１．タンパク質：グルタチオン－Ｓ－トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）標識ヒトＦＸＲタンパク質（インビトロジェン社（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））
２．活性化補助因子：フルオレセイン標識ステロイド受容体活性化補助因子（ＳＲＣ２－２）（インビトロジェン社（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））
３．検出試薬：ランサスクリーン（ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ）時間分解蛍光分析キット（インビトロジェン社（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））
１．タンパク質：グルタチオン－Ｓ－トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）標識ヒトＦＸＲタンパク質（インビトロジェン社（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））
２．活性化補助因子：フルオレセイン標識ステロイド受容体活性化補助因子（ＳＲＣ２－２）（インビトロジェン社（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））
３．検出試薬：ランサスクリーン（ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ）時間分解蛍光分析キット（インビトロジェン社（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））
【0248】
実験方法
１．化合物を１０ｍＭ ＤＭＳＯ原液に調製し、－２０℃の冷蔵庫で長期間保存した。
２．化合物を、実験前に１ｍＭに希釈し、その後、化合物を、ＤＭＳＯを用いて３倍に希釈し１０濃度点にした。その後、緩衝液Ｇ（インビトロジェン社（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、ＰＶ４５５３）を使用して、これらの１０濃度点を５０倍に希釈し、作動流体にする。３８４ウェルプレートの各ウェルに、１０μｌの各作動溶液を加える。
１．化合物を１０ｍＭ ＤＭＳＯ原液に調製し、－２０℃の冷蔵庫で長期間保存した。
２．化合物を、実験前に１ｍＭに希釈し、その後、化合物を、ＤＭＳＯを用いて３倍に希釈し１０濃度点にした。その後、緩衝液Ｇ（インビトロジェン社（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、ＰＶ４５５３）を使用して、これらの１０濃度点を５０倍に希釈し、作動流体にする。３８４ウェルプレートの各ウェルに、１０μｌの各作動溶液を加える。
【0249】
３．冷蔵した緩衝液ＧにヒトＦＸＲタンパク質を有する溶液（最終濃度２０ｎＭ）を調製し、３８４ウェルプレートの各ウェルに５μｌのヒトＦＸＲタンパク質溶液を加える。
【0250】
４．２μＭフルオレセイン標識ステロイド受容体活性化補助因子と２０ｎ ＭＧＳＴ抗体とを含む緩衝液Ｇの混合物を調製する。
５．ステップ４において調製された５μｌの混合物を３８４ウェルプレートに加える。
５．ステップ４において調製された５μｌの混合物を３８４ウェルプレートに加える。
【0251】
６．３８４ウェルプレートを１０００ｇで１分間遠心分離する。
７．暗所で、室温で１時間インキュベーションする。
８．インビジョン（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ）２１０４プレートリーダーで、３８４ウェルプレートを５２０ｎｍおよび４９５ｎｍで読み取る。
９．化合物の活性化効果におけるＥＣ５０値を計算する。
７．暗所で、室温で１時間インキュベーションする。
８．インビジョン（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ）２１０４プレートリーダーで、３８４ウェルプレートを５２０ｎｍおよび４９５ｎｍで読み取る。
９．化合物の活性化効果におけるＥＣ５０値を計算する。
【0252】
［実施例Ｂ］
ＦＸＲアゴニストトランス活性化能
本発明の化合物のＦＸＲトランス活性化を促進する能力の評価を、ルシフェラーゼレポーター遺伝子発現技術を使用することによって実施した。結果を表１に示す。
ＦＸＲアゴニストトランス活性化能
本発明の化合物のＦＸＲトランス活性化を促進する能力の評価を、ルシフェラーゼレポーター遺伝子発現技術を使用することによって実施した。結果を表１に示す。
【0253】
実験材料
１．細胞株：ＨＥＫ２９３Ｔ（インビトロジェン社（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））
２．発現プラスミド：ｐＢＩＮＤ－ｈＦＸＲ－ＬＢＤ－ＧＡＬ４（プロメガ社（Ｐｒｏｍｅｇａ））、ｐＧＬ４．３５－ルシフェラーゼ（プロメガ社（Ｐｒｏｍｅｇａ））
３．細胞培養培地：１０％血清およびペニシリン／ストレプトマイシン二重抗体入りのＤＭＥＭ培地
４．検出試薬：ステディ－グロー（Ｓｔｅａｄｙ－Ｇｌｏ）蛍光検出システム（プロメガ社（Ｐｒｏｍｅｇａ））。
５．トランスフェクション試薬：トランス（Ｔｒａｎｓ）ＩＴ－２９３トランスフェクション試薬（ミルス バイオ社（ＭＩＲＵＳ ＢＩＯ））
１．細胞株：ＨＥＫ２９３Ｔ（インビトロジェン社（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））
２．発現プラスミド：ｐＢＩＮＤ－ｈＦＸＲ－ＬＢＤ－ＧＡＬ４（プロメガ社（Ｐｒｏｍｅｇａ））、ｐＧＬ４．３５－ルシフェラーゼ（プロメガ社（Ｐｒｏｍｅｇａ））
３．細胞培養培地：１０％血清およびペニシリン／ストレプトマイシン二重抗体入りのＤＭＥＭ培地
４．検出試薬：ステディ－グロー（Ｓｔｅａｄｙ－Ｇｌｏ）蛍光検出システム（プロメガ社（Ｐｒｏｍｅｇａ））。
５．トランスフェクション試薬：トランス（Ｔｒａｎｓ）ＩＴ－２９３トランスフェクション試薬（ミルス バイオ社（ＭＩＲＵＳ ＢＩＯ））
【0254】
実験方法
１．化合物を１０ｍＭ ＤＭＳＯ原液に調製し、－２０℃の冷蔵庫で長期間保存した。
１．化合物を１０ｍＭ ＤＭＳＯ原液に調製し、－２０℃の冷蔵庫で長期間保存した。
【0255】
２．蘇生（Ｒｅｓｕｓｃｉｔａｔｉｏｎ）ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、５．５×１０６の濃度で１０ｃｍ培養皿に播種し、５％ＣＯ２インキュベーター内で、１６時間、３７℃で、インキュベーションした。
【0256】
３．トランスフェクションの前に、トランスフェクション試薬を室温に戻す。トランス（Ｔｒａｎｓ）－ＩＴ溶液を、Ｏｐｔｉ－ＭＥＭに滴下し、５分間転倒混和し；発現プラスミドを加え、転倒混和し、室温で２０分間インキュベーションした。
【0257】
４．ステップ３からのトランスフェクション混合物を、ステップ２において調製された１０ｃｍ皿に加え、５％ＣＯ２インキュベーターで５～６時間インキュベーションする。
【0258】
５．ＤＭＳＯを使用して、化合物を３倍に希釈して１０濃度点にし；エコー（Ｅｃｈｏ）５５０ソニックピペット（ｓｏｎｉｃ ｐｉｐｅｔｔｅ）を使用して、３８４ウェルプレートにウェルあたり２５ｎｌの化合物を加え；ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を１５，０００細胞／ウェルの濃度で３８４ウェルプレートに加え；５％ＣＯ２インキュベーター内で、１６～２０時間、３７℃でインキュベーションする。
【0259】
６．ステディ－グロー（Ｓｔｅａｄｙ－Ｇｌｏ）蛍光試薬２５μｌを各ウェルに加え、インビジョン（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ）２１０４プレートリーダーで、蛍光を読み取る。
【0260】
７．化合物の活性におけるＥＣ５０値を計算する。
【0261】
【表1-1】
【0262】
【表1-2】
【0263】
【表2-1】
【0264】
【表2-2】
【0265】
［実施例Ｃ］
マウスの薬物動態研究
典型的なＰＫ研究手順。ｉ．ｖ． ＰＫ研究の場合、３匹の絶食した雄ＣＤ－１マウスのグループに化合物（２．０ｍｇ／ｋｇ，生理食塩水中に５％ソルトール（ｓｏｌｕｔｏｌ）を有する０．５０ｍｇ／ｍＬ溶液、透明な溶液）を投与し、０．０２ｍＬの血液を、０．０８３０、０．２５０、０．５００、１．００、２．００、４．００、８．００、２４．０時間で採取した。ＰＯ ＰＫ研究の場合、３匹の絶食した雄ＣＤ－１マウスのグループに、化合物（１０ｍｇ／ｋｇ、生理食塩水中に５％ソルトール（ｓｏｌｕｔｏｌ）を有する１ｍｇ／ｍＬ溶液、透明な溶液）を投与し、０．０２ｍＬの血液を０．２５０、０．５００、１．００、２．００、４．００、６．００、８．００、２４．０時間で採取した。血液をＥＰチューブ（ＥＤＴＡ Ｋ２ ０．８５～１．１５ｍｇを含む）に採取し、３，０００ｇまたは３，２００ｇで、４℃で１０分間遠心分離し）、血漿を単離し、２つのバイアルに分けた。１つを生物分析に使用し、もう１つを、予備として保持した。試料を、ＬＣ ＭＳ／ＭＳによって分析されるまで、－６０℃以下に保持した。試料を、ＡＢ サイエックス（ＳＣＩＥＸ） インストルメンツ（ＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ） ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ＿ＡＵ－トリプル（Ｔｒｉｐｌｅ） クアッド（Ｑｕａｄ） ６５００ プラス（Ｐｌｕｓ）を用いて分析し、データを、フォエニックス ウィンノンリン（Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ）６．３（ＩＶ－ノンコンパートメントモデルおよびＰＯ－ノンコンパートメントモデル）を用いて処理した。
マウスの薬物動態研究
典型的なＰＫ研究手順。ｉ．ｖ． ＰＫ研究の場合、３匹の絶食した雄ＣＤ－１マウスのグループに化合物（２．０ｍｇ／ｋｇ，生理食塩水中に５％ソルトール（ｓｏｌｕｔｏｌ）を有する０．５０ｍｇ／ｍＬ溶液、透明な溶液）を投与し、０．０２ｍＬの血液を、０．０８３０、０．２５０、０．５００、１．００、２．００、４．００、８．００、２４．０時間で採取した。ＰＯ ＰＫ研究の場合、３匹の絶食した雄ＣＤ－１マウスのグループに、化合物（１０ｍｇ／ｋｇ、生理食塩水中に５％ソルトール（ｓｏｌｕｔｏｌ）を有する１ｍｇ／ｍＬ溶液、透明な溶液）を投与し、０．０２ｍＬの血液を０．２５０、０．５００、１．００、２．００、４．００、６．００、８．００、２４．０時間で採取した。血液をＥＰチューブ（ＥＤＴＡ Ｋ２ ０．８５～１．１５ｍｇを含む）に採取し、３，０００ｇまたは３，２００ｇで、４℃で１０分間遠心分離し）、血漿を単離し、２つのバイアルに分けた。１つを生物分析に使用し、もう１つを、予備として保持した。試料を、ＬＣ ＭＳ／ＭＳによって分析されるまで、－６０℃以下に保持した。試料を、ＡＢ サイエックス（ＳＣＩＥＸ） インストルメンツ（ＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ） ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ＿ＡＵ－トリプル（Ｔｒｉｐｌｅ） クアッド（Ｑｕａｄ） ６５００ プラス（Ｐｌｕｓ）を用いて分析し、データを、フォエニックス ウィンノンリン（Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ）６．３（ＩＶ－ノンコンパートメントモデルおよびＰＯ－ノンコンパートメントモデル）を用いて処理した。
【0266】
ＰＫ結果
マウスにおける薬物動態結果を表３に示す。
マウスにおける薬物動態結果を表３に示す。
【0267】
【表3】
【0268】
［実施例Ｄ］
ＦＸＲ化合物の治療効果を、雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおけるＳＴＺ＋ＤＥＮ＋ＨＦＤ誘発ＮＡＳＨモデルで評価した。簡潔に、新生児の雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスは、２週目にストレプトゾシン（ＳＴＺ）を注射され糖尿病を誘導し、４週目にジエチルニトロサミン（ＤＥＮ）を注射され肝線維症を促進した。ＳＴＺもＤＥＮもいずれも投与されていないマウスを、陰性対照として使用し（グループ１、ｎ＝１２）、通常の食餌を与えた。６週目に、６０匹の糖尿病マウスを選択し（６時間の絶食後の血糖値＞１２ｍｍｏｌ／Ｌ）、高脂肪食（ＨＦＤ、６０ｋｃａｌ％脂肪を含む食餌）を与えた。ＨＦＤで１週間後、動物を、体重に基づいて５つのグループに無作為に割り当てた：グループ２（ｎ＝１２）、疾患モデルグループ、化合物治療なし；グループ３（ｎ＝１０）、陽性対照グループ、ＯＣＡ（３０ｍｇ／ｋｇ）を用いて治療された；グループ４（ｎ＝１２）、化合物１（３ｍｇ／ｋｇ）を用いて治療された；グループ５（ｎ＝１２）、化合物１（１０ｍｇ／ｋｇ）を用いて治療された；グループ６（ｎ＝１２）、化合物１（３０ｍｇ／ｋｇ）を用いて治療された。ＯＣＡおよび化合物１は、７週間、ＰＯ ＱＤであった。最終投与の翌日、全ての動物を安楽死させ、肝臓組織を、病理学的評価のためにホルマリンを用いて固定した。
ＦＸＲ化合物の治療効果を、雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおけるＳＴＺ＋ＤＥＮ＋ＨＦＤ誘発ＮＡＳＨモデルで評価した。簡潔に、新生児の雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスは、２週目にストレプトゾシン（ＳＴＺ）を注射され糖尿病を誘導し、４週目にジエチルニトロサミン（ＤＥＮ）を注射され肝線維症を促進した。ＳＴＺもＤＥＮもいずれも投与されていないマウスを、陰性対照として使用し（グループ１、ｎ＝１２）、通常の食餌を与えた。６週目に、６０匹の糖尿病マウスを選択し（６時間の絶食後の血糖値＞１２ｍｍｏｌ／Ｌ）、高脂肪食（ＨＦＤ、６０ｋｃａｌ％脂肪を含む食餌）を与えた。ＨＦＤで１週間後、動物を、体重に基づいて５つのグループに無作為に割り当てた：グループ２（ｎ＝１２）、疾患モデルグループ、化合物治療なし；グループ３（ｎ＝１０）、陽性対照グループ、ＯＣＡ（３０ｍｇ／ｋｇ）を用いて治療された；グループ４（ｎ＝１２）、化合物１（３ｍｇ／ｋｇ）を用いて治療された；グループ５（ｎ＝１２）、化合物１（１０ｍｇ／ｋｇ）を用いて治療された；グループ６（ｎ＝１２）、化合物１（３０ｍｇ／ｋｇ）を用いて治療された。ＯＣＡおよび化合物１は、７週間、ＰＯ ＱＤであった。最終投与の翌日、全ての動物を安楽死させ、肝臓組織を、病理学的評価のためにホルマリンを用いて固定した。
【0269】
図１は、ＳＴＺ＋ＤＥＮ＋ＨＦＤマウス疾患モデルにおける化合物１処理後のＮＡＳスコアの減少を示す。図２は、ＳＴＺ＋ＤＥＮ＋ＨＦＤマウス疾患モデルにおける化合物１処理後の肝線維症の減少を示す。図１に示されるように、低用量（３ｍｇ／ｋｇ）、中用量（１０ｍｇ／ｋｇ）、および高用量（３０ｍｇ／ｋｇ）、それぞれでの化合物１処理は、肝細胞脂肪症の用量依存的な減少を示した（ｐ＜０．００１）。３０ｍｇ／ｋｇのグループは、モデルグループと比較してＮＡＳスコアが４６．２％減少したことを示した。陽性対照グループ（ＯＣＡ３０ｍｇ／ｋｇ）もＮＡＳスコアの減少を示した。図２に示されるように、低用量（３ｍｇ／ｋｇ）および高用量（３０ｍｇ／ｋｇ）での化合物１処理は、肝線維症の進行を有意に阻害し、３０ｍｇ／ｋｇ用量グループは、肝硬変の割合を１５．２％低下させた。結論として、１日あたり３０ｍｇ／ｋｇで７週間処理後、化合物１はＮＡＳスコアおよび肝線維症を大幅に減らす。
【0270】
［実施例Ｅ］
ＦＸＲ化合物の治療効果を、雄ＳＤラットにおけるＤＥＮ＋ＨＦＤ＋ＣＨＯＬ誘発ＮＡＳＨモデルで評価した。
ＦＸＲ化合物の治療効果を、雄ＳＤラットにおけるＤＥＮ＋ＨＦＤ＋ＣＨＯＬ誘発ＮＡＳＨモデルで評価した。
【0271】
新生児雄ラットは、ＮＡＳＨモデルを生成するために、出生後２週目にＤＥＮ注射を受けた。陰性対照動物（グループ１、ｎ＝１０）はＤＥＮ注射を受けなかった。４週目に、ＤＥＮ注射を受けた５０匹のラットは、ＨＦＤ＋ＣＨＯＬ食餌（６０ｋｃａｌ％脂肪＋１．２５％コレステロール＋０．５％コール酸塩）を８週間開始し、一方、陰性対照動物は、まだ通常の食餌であった。５週目に、ＤＥＮ処理されたラットを、体重に基づいて５つのグループ（グループ２～６）に無作為に割り当てた。疾患グループ（グループ２、ｎ＝１０）、治療を受けなかった；ＯＣＡグループ（グループ３、ｎ＝１０）は３０ｍｇ／ｋｇでＯＣＡを受けた。グループ４～６（各ｎ＝１０）は、低用量（３ｍｇ／ｋｇ）、中用量（３ｍｇ／ｋｇ）、および高用量（３ｍｇ／ｋｇ）で化合物１を受けた。ＯＣＡおよび化合物１を、ＰＯ ＱＤで７週間与えた。最終投与の翌日、全ての動物を安楽死させ、肝臓組織を、病理学的評価のためにホルマリンを用いて固定した。
【0272】
【0273】
図３に示されるように、低用量（３ｍｇ／ｋｇ）、中用量（１０ｍｇ／ｋｇ）、および高用量（３０ｍｇ／ｋｇ）での化合物１の処理は、ＮＡＳスコアの用量依存的な減少を示した（全てｐ＜０．００１）。３０ｍｇ／ｋｇグループのＮＡＳスコアは、モデルグループ（グループ２）と比較して４２．９％低下した。陽性対照（ＯＣＡ３０ｍｇ／ｋｇ）も、ＮＡＳスコアの減少を示した（ｐ＜０．００１）。図４に示されるように、低用量（３ｍｇ／ｋｇ）、中用量（１０ｍｇ／ｋｇ）、および高用量（３０ｍｇ／ｋｇ）での化合物１処理は、肝線維症の進行を有意に阻害した（両方ともｐ＜０．０１）。３０ｍｇ／ｋｇグループでの処理は、肝硬変の割合を２８．０％低下させた。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
