特許 7612850 ピリジニルフェニル化合物の結晶及びその製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-12-27

(45)【発行日】2025-01-14

(54)【発明の名称】ピリジニルフェニル化合物の結晶及びその製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 213/73 20060101AFI20250106BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20250106BHJP

   A61K 31/4418 20060101ALI20250106BHJP

【ＦＩ】

C07D213/73

A61P27/02

A61K31/4418

【請求項の数】 8

(21)【出願番号】P 2023519557

(86)(22)【出願日】2021-09-28

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2023-10-12

(86)【国際出願番号】 CN2021121466

(87)【国際公開番号】W WO2022063325

(87)【国際公開日】2022-03-31

【審査請求日】2023-04-10

(31)【優先権主張番号】202011044638.7

(32)【優先日】2020-09-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】521077875

【氏名又は名称】チューハイ ユナイテッド ラボラトリーズ シーオー．，エルティーディー．

【氏名又は名称原語表記】ＺＨＵＨＡＩ ＵＮＩＴＥＤ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＥＳ ＣＯ．， ＬＴＤ．

(74)【代理人】

【識別番号】110001519

【氏名又は名称】弁理士法人太陽国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】リー、ポン

(72)【発明者】

【氏名】リー、シアオリン

(72)【発明者】

【氏名】ルオ、チー

(72)【発明者】

【氏名】ホー、ハイイン

(72)【発明者】

【氏名】フー、クオピン

(72)【発明者】

【氏名】リー、チエン

(72)【発明者】

【氏名】チェン、シューホイ

【審査官】谷尾 忍

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０２０／１２５６５９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】平山令明，有機化合物結晶作製ハンドブック，2008年，pp.17-23,37-40,45-51,57-65

【文献】BYRN, S. et al.，Pharmaceutical Solids: A Strategic Approach to Regulatory Considerations，Pharmaceutical Research，1995年，Vol.12, No.7，pp.945-954

【文献】SAVJANI, K.T. et al.，Drug Solubility: Importance and Enhancement Techniques，International Scholarly Research Network ISRN Pharmaceutics，2012年，Vol.2012，p.1-10

【文献】Mino R. CAIRA，CRYSTALLINE POLYMORPHISM OF ORGANIC COMPOUNDS，TOPICS IN CURRENT CHEMISTRY，ドイツ，SPRINGER，1998年，vol.198，p.163-208，http://link.springer.com/chapter/10.1007%2F3-540-69178-2_5?LI=true#page-1

【文献】高田則幸，創薬段階における原薬Formスクリーニングと選択，PHARM STAGE，Vol. 6, No. 10，2007年01月15日，pp. 20-25

【文献】芦澤一英，医薬品の多形現象と晶析の化学，2002年，pp.273,278,305-17

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ ２１３／７３

Ａ６１Ｋ ３１／４４

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：８．２３１±０．２００°、１７．０５８±０．２００°、及び１８．９５５±０．２００°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（ＩＩ）で表される化合物のＢ型結晶。

【化1】

【請求項2】

粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：８．２３１±０．２００°、１７．０５８±０．２００°、１８．９５５±０．２００°、２１．７１２±０．２００°、及び２５．６７８±０．２００°において特徴的な回折ピークを有する、請求項１に記載のＢ型結晶。

【請求項3】

粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：８．２３１±０．２００°、１２．０６８±０．２００°、１６．５０５±０．２００°、１７．０５８±０．２００°、１８．９５５±０．２００°、２１．７１２±０．２００°、２４．２４２±０．２００°、及び２５．６７８±０．２００°において特徴的な回折ピークを有する、請求項２に記載のＢ型結晶。

【請求項4】

粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：７．０８３±０．２００°、８．２３１±０．２００°、１１．２９４±０．２００°、１２．０６８±０．２００°、１４．０９１±０．２００°、１６．５０５±０．２００°、１７．０５８±０．２００°、１８．９５５±０．２００°、２１．７１２±０．２００°、２４．２４２±０．２００°、２５．６７８±０．２００°、及び３０．８６９±０．２００°において特徴的な回折ピークを有する、請求項３に記載のＢ型結晶。

【請求項5】

粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：７．０８３°、８．２３１°、１１．２９４°、１２．０６８°、１４．０９１°、１４．８０６°、１６．５０５°、１７．０５８°、１８．２０２°、１８．９５５°、２１．７１２°、２２．１８２°、２３．９０３°、２４．２４２°、２４．６５３°、２５．３５０°、２５．６７８°、２６．２７０°、２７．００１°、２７．６５８°、２９．０５２°、２９．７２１°、３０．８６９°、３４．６４４°、及び３５．００９°において特徴的な回折ピークを有する、請求項４に記載のＢ型結晶。

【請求項6】

ＸＲＰＤスペクトルは表２に示される通りである、

請求項５に記載のＢ型結晶。

【請求項7】

示差走査熱量曲線は１０１．７±３．０℃及び１５８．７±３．０℃のそれぞれにおいて１つの吸熱ピークの開始点を有する、又は
熱重量分析曲線は１２０．００℃±３．０℃の際に重量が５．４７７％減少する、請求項１～６のいずれか１項に記載のＢ型結晶。

【請求項8】

請求項１～７のいずれか１項に記載のＢ型結晶を含む、ドライアイを治療するための医薬。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は下記の優先権を主張する：

【0002】

ＣＮ２０２０１１０４４６３８．７、出願日は：２０２０年０９月２８日である。

【0003】

本発明はピリジニルフェニル化合物の結晶及びその製造方法に関し、更に、関連疾患を治療するための医薬の製造における前記結晶の使用を含む。

【背景技術】

【0004】

ドライアイは、乾性角結膜炎としても称され、何らかの理由で異常な涙液の質又は量、或いは躍動性の異常を引き起こして、涙液の安定性の低下を引き起こし、それに伴う眼の不快感（又は）眼表面組織病変をもたらす様々な疾病の総称である。具体的な不快感の症状では、目の刺激、視覚障害及び涙液層の不安定性などが挙げられる。これらの症候群の一部は、眼表面の炎症によって引き起こされ、涙腺機能の喪失をもたらす。更に、全身性自己免疫とも関連している。

【0005】

マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）、４－ヒドロキシ－２－ノネナール（４ＨＮＥ）などの一部の有毒なアルデヒドは、代謝メカニズムなどを通じて体内又は眼の組織・臓器によって生成され、これらのアルデヒドが、タンパク質、炭水化物、油脂及びＤＮＡと高度に反応することによって、生体分子が化学修飾され、ＮＦ－ｋａｐｐａＢなどの炎症分子調節因子の活性化をもたらし、異なる臓器の損傷を促するが、これは、ドライアイ症候群の原因の１つである。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

本発明は研究により、低分子薬物は点眼薬の形で眼の炎症部位に入り、体内のアルデヒドと錯体形成反応を起こし、それによって、アルデヒドの毒性を減らし、炎症を減らし、ドライアイの治療効果を達成する。式（ＩＩ）で表される化合物は良好な化学的安定性を有し、水和物の１分子は結晶水であり、緻密な結晶形態で配置され、式（ＩＩ）で表される化合物は体内及び体外でいずれも活性アルデヒド分子を十分に複合化でき、角膜によく浸透し、抗炎症の役割を果たしてドライアイを治療でき、動物に点眼薬を投与した後、全ての最高濃度の式（ＩＩ）で表される化合物の点眼薬は、動物にいかなる不快感の起こさず、潜在的な医薬開発において安全で有効な特性を持っている。

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明は、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：７．１４±０．２０°、１２．４６±０．２０°、１８．８７±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（Ｉ）で表される化合物のＡ型結晶を提供する。

【0008】

【化1】

【0009】

本発明の幾つかの実施態様において、前記Ａ型結晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：７．１４±０．２０°、１２．４６±０．２０°、１５．９９±０．２０°、１７．０６±０．２０°、１８．８７±０．２０°、２０．２５±０．２０°、２１．４１±０．２０°、２５．００±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。

【0010】

本発明の幾つかの実施態様において、前記Ａ型結晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：７．１４±０．２０°、１０．１１±０．２０°、１２．４６±０．２０°、１４．３５±０．２０°、１５．９９±０．２０°、１７．０６±０．２０°、１８．８７±０．２０°、２０．２５±０．２０°、２１．４１±０．２０°、２５．００±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。

【0011】

本発明は、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：７．１４２±０．２００°、１２．４５６±０．２００°、１８．８６８±０．２００°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（Ｉ）で表される化合物のＡ型結晶を提供する。

【0012】

【化2】

【0013】

本発明の幾つかの実施態様において、前記Ａ型結晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：７．１４２±０．２００°、１２．４５６±０．２００°、１５．９９３±０．２００°、１７．０５７±０．２００°、１８．８６８±０．２００°、２０．２４９±０．２００°、２１．４１３±０．２００°、２４．９９５±０．２００°において特徴的な回折ピークを有する。

【0014】

本発明の幾つかの実施態様において、前記Ａ型結晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：７．１４２±０．２００°、１２．４５６±０．２００°、１４．３４７±０．２００°、１５．９９３±０．２００°、１７．０５７±０．２００°、１８．８６８±０．２００°、２０．２４９±０．２００°、２１．４１３±０．２００°、２４．９９５±０．２００°、２５．８９７±０．２００°、２９．５６６±０．２００°、３０．４４２±０．２００°において特徴的な回折ピークを有する。

【0015】

本発明の幾つかの実施態様において、前記Ａ型結晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：７．１４２°、８．２３４°、１０．１１２°、１１．３０２°、１２．０５６°、１２．３７７°、１２．４５６°、１４．０８６°、１４．３４７°、１５．９９３°、１６．５３０°、１６．８３４°、１７．０５７°、１７．４８２°、１８．８６８°、２０．２４９°、２１．４１３°、２２．５９９°、２２．７２１°、２３．７５０°、２３．９４１°、２４．１９１°、２４．７６３°、２４．９９５°、２５．８９７°、２７．９３１°、２９．５６６°、３０．４４２°、３１．３７３°、３１．５８２°、３２．１６２°、３２．９３６°、３３．８３０°、３４．５３７°、３４．７７４°、３５．３１２°、３６．１０７°、３６．４０１°、３７．５７５°において特徴的な回折ピークを有する。

【0016】

本発明の幾つかの実施態様において、前記Ａ型結晶のＸＲＰＤスペクトルは基本的に図１に示された通りである。

【0017】

本発明の幾つかの実施態様において、前記Ａ型結晶のＸＲＰＤスペクトル解析データは表１に示された通りである。

【0018】

【表1-1】

【0019】

【表1-2】

【0020】

【表1-3】

【0021】

本発明の幾つかの実施態様において、上記Ａ型結晶の示差走査熱量曲線はそれぞれ８１．０３±３．０℃、１１３．６２±３．０℃及び１５１．３７±３．０℃において１つの吸熱ピークの開始点を有する。

【0022】

本発明の幾つかの実施態様において、上記Ａ型結晶のＤＳＣスペクトルは基本的に図２に示された通りである。

【0023】

本発明の幾つかの実施態様において、前記Ａ型結晶の熱重量分析曲線は９６．０１℃±３．０℃の際に重量が２．０４６％減少し、１６３．６６℃±３．０℃の際に重量が７．７０８％減少する。

【0024】

本発明の幾つかの実施態様において、上記Ａ型結晶のＴＧＡスペクトルは基本的に図２に示された通りである。

【0025】

本発明は、式（ＩＩ）で表される化合物を提供する。

【0026】

【化3】

【0027】

本発明は、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：８．２３１±０．２００°、１７．０５８±０．２００°、１８．９５５±０．２００°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（ＩＩ）で表される化合物のＢ型結晶を提供する。

【0028】

本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｂ型結晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：８．２３１±０．２００°、１７．０５８±０．２００°、１８．９５５±０．２００°、２１．７１２±０．２００°、２５．６７８±０．２００°において特徴的な回折ピークを有する。

【0029】

本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｂ型結晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：８．２３１±０．２００°、１２．０６８±０．２００°、１６．５０５±０．２００°、１７．０５８±０．２００°、１８．９５５±０．２００°、２１．７１２±０．２００°、２４．２４２±０．２００°、２５．６７８±０．２００°において特徴的な回折ピークを有する。

【0030】

本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｂ型結晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：７．０８３±０．２００°、８．２３１±０．２００°、１１．２９４±０．２００°、１２．０６８±０．２００°、１４．０９１±０．２００°、１６．５０５±０．２００°、１７．０５８±０．２００°、１８．９５５±０．２００°、２１．７１２±０．２００°、２４．２４２±０．２００°、２５．６７８±０．２００°、３０．８６９±０．２００°において特徴的な回折ピークを有する。

【0031】

本発明は、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：８．２３１±０．２００°、１７．０５８±０．２００°、及び／又は１８．９５５±０．２００°、及び／又は７．０８３±０．２００°、及び／又は１１．２９４±０．２００°、及び／又は１２．０６８±０．２００°、及び／又は１４．０９１±０．２００°、及び／又は１４．８０６±０．２００°、及び／又は１６．５０５±０．２００°、及び／又は１８．２０２±０．２００°、及び／又は２１．７１２±０．２００°、及び／又は２２．１８２±０．２００°、及び／又は２３．９０３±０．２００°、及び／又は２４．２４２±０．２００°、及び／又は２４．６５３±０．２００°、及び／又は２５．３５０±０．２００°、及び／又は２５．６７８±０．２００°、及び／又は２６．２７０±０．２００°、及び／又は２７．００１±０．２００°、及び／又は２７．６５８±０．２００°、及び／又は２９．０５２±０．２００°、及び／又は２９．７２１±０．２００°、及び／又は３０．８６９±０．２００°、及び／又は３４．６４４±０．２００°、及び／又は３５．００９±０．２００°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（ＩＩ）で表される化合物のＢ型結晶を提供する。

【0032】

本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｂ型結晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：７．０８３°、８．２３１°、１１．２９４°、１２．０６８°、１４．０９１°、１４．８０６°、１６．５０５°、１７．０５８°、１８．２０２°、１８．９５５°、２１．７１２°、２２．１８２°、２３．９０３°、２４．２４２°、２４．６５３°、２５．３５０°、２５．６７８°、２６．２７０°、２７．００１°、２７．６５８°、２９．０５２°、２９．７２１°、３０．８６９°、３４．６４４°、３５．００９°において特徴的な回折ピークを有する。

【0033】

本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｂ型結晶のＸＲＰＤスペクトルは基本的に図３に示された通りである。

【0034】

本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｂ型結晶のＸＲＰＤスペクトル解析データは表２に示された通りである。

【0035】

【表2】

【0036】

本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｂ型結晶の示差走査熱量曲線はそれぞれ１０１．７±３．０℃及び１５８．７±３．０℃において１つの吸熱ピークの開始点を有する。

【0037】

本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｂ型結晶のＤＳＣスペクトルは基本的に図４に示された通りである。

【0038】

本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｂ型結晶の熱重量分析曲線は１２０．００℃±３．０℃の際に重量が５．４７７％減少する。

【0039】

本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｂ型結晶のＴＧＡスペクトルは基本的に図５に示された通りである。

【0040】

本発明は、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：１２．８７１±０．２００°、１７．４８８±０．２００°、１９．０７９±０．２００°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（Ｉ）で表される化合物のＣ型結晶を提供する。

【0041】

【化4】

【0042】

本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｃ型結晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：１２．８７１±０．２００°、１７．４８８±０．２００°、１８．４０３±０．２００°、１９．０７９±０．２００°、２０．８５３±０．２００°において特徴的な回折ピークを有する。

【0043】

本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｃ型結晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：１２．８７１±０．２００°、１３．２７４±０．２００°、１４．２９４±０．２００°、１７．４８８±０．２００°、１８．４０３±０．２００°、１９．０７９±０．２００°、２０．８５３±０．２００°、２１．４６８±０．２００°において特徴的な回折ピークを有する。

【0044】

本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｃ型結晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：１０．１０５±０．２００°、１２．８７１±０．２００°、１３．２７４±０．２００°、１４．２９４±０．２００°、１７．４８８±０．２００°、１８．４０３±０．２００°、１９．０７９±０．２００°、２０．８５３±０．２００°、２１．４６８±０．２００°、２２．６４７±０．２００°、２３．９７７±０．２００°、２４．４０９±０．２００°において特徴的な回折ピークを有する。

【0045】

本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｃ型結晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：９．１２８°、１０．１０５°、１２．８７１°、１３．２７４°、１３．９３３°、１４．２９４°、１６．４２０°、１７．４８８°、１８．４０３°、１９．０７９°、２０．８５３°、２１．４６８°、２２．６４７°、２３．０４２°、２３．５０７°、２３．９７７°、２４．４０９°、２４．７９８°、２５．８６１°、２６．３０９°、２８．６９８°、３０．２９３°、３７．４６４°において特徴的な回折ピークを有する。

【0046】

本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｃ型結晶のＸＲＰＤスペクトルは基本的に図６に示された通りである。

【0047】

本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｃ型結晶のＸＲＰＤスペクトル解析データは表３に示された通りである。

【0048】

【表3】

【0049】

本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｃ型結晶の示差走査熱量曲線は１５７．３６±３．０℃において１つの吸熱ピークの開始点を有する。

【0050】

本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｃ型結晶のＤＳＣスペクトルは基本的に図７に示された通りである。

【0051】

本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｃ型結晶の熱重量分析曲線は１２０．００℃±３．０℃の際に重量が１．５８９％減少する。

【0052】

本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｃ型結晶のＴＧＡスペクトルは基本的に図７に示された通りである。

【0053】

本発明はまた、式（ＩＩＩ）で表される化合物を提供する。

【0054】

【化5】

【0055】

ただし、ｍは、０～１から選択され、好ましくは、０、０．２５、０．５又は１である。

【0056】

本発明の一部の実施形態において、上記の化合物は、式（ＩＩＩ－１）で表される構造を有する。

【0057】

【化6】

【0058】

本発明は、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：６．６００±０．２００°、１７．７７５±０．２００°、１９．１３８±０．２００°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（ＩＩＩ－１）で表される化合物のＤ型結晶を提供する。

【0059】

本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｄ型結晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：６．６００±０．２００°、１３．１７８±０．２００°、１７．７７５±０．２００°、１９．１３８±０．２００°、２５．７９８±０．２００°において特徴的な回折ピークを有する。

【0060】

本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｄ型結晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：６．６００±０．２００°、１３．１７８±０．２００°、１７．３０３±０．２００°、１７．７７５±０．２００°、１８．６６７±０．２００°、１９．１３８±０．２００°、２１．２４５±０．２００°、２５．７９８±０．２００°において特徴的な回折ピークを有する。

【0061】

本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｄ型結晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：６．６００±０．２００°、１１．００４．２００°、１３．１７８±０．２００°、１５．５２１±０．２００°、１６．５９２±０．２００°、１７．３０３±０．２００°、１７．７７５±０．２００°、１８．６６７±０．２００°、１９．１３８±０．２００°、２１．２４５±０．２００°、２５．７９８±０．２００°、２７．３５３±０．２００°において特徴的な回折ピークを有する。

【0062】

本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｄ型結晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：６．６００°、８．６５９°、９．５５８°、１１．００４°、１２．４６３°、１３．１７８°、１３．７２８°、１４．８７１°、１５．５２１°、１６．５９２°、１７．３０３°、１７．７７５°、１８．３７９°、１８．６６７°、１９．１３８°、２０．５７２°、２１．２４５°、２１．９８９°、２２．２４７°、２２．５６１°、２３．９４０°、２５．０８７°、２５．７９８°、２６．６８６°、２７．３５３°、２８．０４４°、２８．８５９°、２９．６４５°、３０．３７５°、３２．３５１°、３４．６０３°、３５．４５６°、３９．５５０°において特徴的な回折ピークを有する。

【0063】

本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｄ型結晶のＸＲＰＤスペクトルは基本的に図８に示された通りである。

【0064】

本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｄ型結晶のＸＲＰＤスペクトル解析データは表４に示された通りである。

【0065】

【表4】

【0066】

本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｄ型結晶の示差走査熱量曲線はそれぞれ１１６．９８±３．０℃、１３３．０４±３．０℃及び１５４．８６±３．０℃において１つの吸熱ピークの開始点を有する。

【0067】

本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｄ型結晶のＤＳＣスペクトルは基本的に図９に示された通りである。

【0068】

本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｄ型結晶の熱重量分析曲線は１５０．００℃±３．０℃の際に重量が６．９３９％減少する。

【0069】

本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｄ型結晶のＴＧＡスペクトルは基本的に図９に示された通りである。

【0070】

本発明は、式（ＩＶ）で表される化合物を提供する。

【0071】

【化7】

【0072】

ただし、ｎは、０～１から選択され、好ましくは、０、０．２５、０．５又は１である。

【0073】

本発明の一部の実施形態において、上記の化合物は、式（ＩＶ－１）で表される構造を有する。

【0074】

【化8】

【0075】

本発明は、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：１８．０９７±０．２００°、１８．６９１±０．２００°、２０．６９３±０．２００°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（ＩＶ－１）で表される化合物のＥ型結晶を提供する。

【0076】

本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｅ型結晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：１７．４６５±０．２００°、１８．０９７±０．２００°、１８．６９１±０．２００°、１９．１７９０．２００°、２０．６９３±０．２００°において特徴的な回折ピークを有する。

【0077】

本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｅ型結晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：６．６７５±０．２００°、１６．１１９±０．２００°、１７．４６５±０．２００°、１８．０９７±０．２００°、１８．６９１±０．２００°、１９．１７９±０．２００°、２０．６９３±０．２００°、２６．６５８±０．２００°において特徴的な回折ピークを有する。

【0078】

本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｅ型結晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：６．６７５±０．２００°、８．７４１±０．２００°、１１．３９１±０．２００°、１３．７６２±０．２００°、１６．１１９±０．２００°、１７．４６５±０．２００°、１８．０９７±０．２００°、１８．６９１±０．２００°、１９．１７９±０．２００°、２０．６９３±０．２００°、２３．３８６±０．２００°、２６．６５８±０．２００°において特徴的な回折ピークを有する。

【0079】

本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｅ型結晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：６．６７５°、８．７４１°、９．３６５°、１１．３９１°、１２．２０５°、１３．３１０°、１３．７６２°、１５．３０２°、１６．１１９°、１６．４０７°、１７．４６５°、１８．０９７°、１８．６９１°、１９．１７９°、２０．６９３°、２１．３２９°、２１．８６０°、２２．６７４°、２３．３８６°、２４．８１９°、２５．３１１°、２５．７５７°、２６．６５８°、２６．９８０°、２９．１１０°、２９．５４０°、３０．５３６°、３１．６３９°、３３．０６８°、３３．９７２°、３６．７２４°、３８．６４６°において特徴的な回折ピークを有する。

【0080】

本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｅ型結晶のＸＲＰＤスペクトルは基本的に図１０に示された通りである。

【0081】

本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｅ型結晶のＸＲＰＤスペクトル解析データは表５に示された通りである。

【0082】

【表5】

【0083】

本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｅ型結晶の示差走査熱量曲線はそれぞれ１０６．６２±３．０℃、１３４．３２±３．０℃及び１５８．３３±３．０℃において１つの吸熱ピークの開始点を有する。

【0084】

本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｅ型結晶のＤＳＣスペクトルは基本的に図１１に示された通りである。

【0085】

本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｅ型結晶の熱重量分析曲線は１５０．００℃±３．０℃の際に重量が６．６７３％減少する。

【0086】

本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｅ型結晶のＴＧＡスペクトルは基本的に図１１に示された通りである。

【0087】

本発明は、式（Ｖ）で表される化合物を提供する。

【0088】

【化9】

【0089】

本発明は、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：１４．０１２±０．２００°、１６．９３６±０．２００°、１７．４２４±０．２００°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（Ｖ）で表される化合物のＦ型結晶を提供する。

【0090】

本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｆ型結晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：１４．０１２±０．２００°、１６．９３６±０．２００°、１７．４２４±０．２００°、１７．９５４±０．２００°、２２．０４３±０．２００°において特徴的な回折ピークを有する。

【0091】

本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｆ型結晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：１２．５６７±０．２００°、１４．０１２±０．２００°、１５．６６６±０．２００°、１６．９３６±０．２００°、１７．４２４±０．２００°、１７．９５４±０．２００°、２０．７１７±０．２００°、２２．０４３±０．２００°において特徴的な回折ピークを有する。

【0092】

本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｆ型結晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：６．１０４±０．２００°、１２．５６７±０．２００°、１４．０１２±０．２００°、１５．６６６±０．２００°、１６．９３６±０．２００°、１７．４２４±０．２００°、１７．９５４±０．２００°、２０．７１７±０．２００°、２２．０４３±０．２００°、２５．４３６±０．２００°において特徴的な回折ピークを有する。

【0093】

本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｆ型結晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルが以下の２θ角：６．１０４°、９．８２５°、１２．５６７°、１４．０１２°、１５．６６６°、１６．９３６°、１７．４２４°、１７．９５４°、１９．２９８°、２０．７１７°、２１．１０６°、２２．０４３°、２５．４３６°、２６．２３０°、２６．９４°、２９．７２１°において特徴的な回折ピークを有する。

【0094】

本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｆ型結晶のＸＲＰＤスペクトルは基本的に図１２に示された通りである。

【0095】

本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｆ型結晶のＸＲＰＤスペクトル解析データは表６に示された通りである。

【0096】

【表6】

【0097】

本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｆ型結晶の示差走査熱量曲線はそれぞれ８３．４４±３．０℃及び１５４．６５±３．０℃において１つの吸熱ピークの開始点を有する。

【0098】

本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｆ型結晶のＤＳＣスペクトルは基本的に図１３に示された通りである。

【0099】

本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｆ型結晶の熱重量分析曲線は１２０．００℃±３．０℃の際に重量が２．９７２％減少する。

【0100】

本発明の幾つかの実施態様において、上記Ｆ型結晶のＴＧＡスペクトルは基本的に図１３に示された通りである。

【0101】

本発明はまた、ドライアイを治療するための医薬の製造における上記の化合物又はＡ型結晶、Ｂ型結晶、Ｃ型結晶、Ｄ型結晶、Ｅ型結晶又はＦ型結晶の使用を提供する。

【図面の簡単な説明】

【0102】

【図1】式（Ｉ）で表される化合物のＡ型結晶のＣｕ－Ｋα線のＸＲＰＤスペクトルである。

【図2】式（Ｉ）で表される化合物のＡ型結晶のＤＳＣ及びＴＧＡスペクトルである。

【図3】式（Ｉ）で表される化合物のＢ型結晶のＣｕ－Ｋα線のＸＲＰＤスペクトルである。

【図4】式（ＩＩ）で表される化合物のＢ型結晶のＤＳＣスペクトルである。

【図5】式（ＩＩ）で表される化合物のＢ型結晶のＴＧＡスペクトルである。

【図6】式（Ｉ）で表される化合物のＣ型結晶のＣｕ－Ｋα線のＸＲＰＤスペクトルである。

【図7】式（Ｉ）で表される化合物のＣ型結晶のＤＳＣ及びＴＧＡスペクトルである。

【図8】式（ＩＩＩ－１）で表される化合物のＤ型結晶のＣｕ－Ｋα線のＸＲＰＤスペクトルである。

【図9】式（ＩＩＩ－１）で表される化合物のＤ型結晶のＤＳＣ及びＴＧＡスペクトルである。

【図10】式（ＩＶ－１）で表される化合物のＥ型結晶のＣｕ－Ｋα線のＸＲＰＤスペクトルである。

【図11】式（ＩＶ－１）で表される化合物のＥ型結晶のＤＳＣ及びＴＧＡスペクトルである。

【図12】式（Ｖ）で表される化合物のＦ型結晶のＣｕ－Ｋα線のＸＲＰＤスペクトルである。

【図13】式（Ｖ）で表される化合物のＦ型結晶のＤＳＣ及びＴＧＡスペクトルである。

【図14】式（ＩＩ）で表される化合物のＢ型結晶の立体構造楕円体図である。

【図15】式（ＩＩＩ－１）で表される化合物のＤ型結晶の核磁気スペクトルである。

【図16】式（ＩＶ－１）で表される化合物のＥ型結晶の核磁気スペクトルである。

【図17】マウススコポラミンドライアイモデルの動物における涙液分泌量である。

【図18】マウススコポラミンドライアイモデルの動物における角膜蛍光染色である。

【図19】ラット高浸透圧ドライアイモデルの動物における涙液分泌量である。

【図20】ラット高浸透圧ドライアイモデルの動物における角膜蛍光染色である。

【図21】ラット高浸透圧ドライアイモデルの動物における涙液層破壊時間である。

【発明を実施するための形態】

【0103】

［定義及び説明］
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を含む。一つの特定の連語又は用語は、特別に定義されない場合、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。

【0104】

本発明の中間体化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造することができ、以下に挙げられた具体的な実施形態、他の化学合成方法と合わせた実施形態及び当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。

【0105】

本発明の具体的な実施形態の化学反応は適切な溶媒で完成され、前記の溶媒は本発明の化学変化及びそれに必要な試薬と材料に適するべきである。本発明の化合物を得るため、当業者が既存の実施形態に基づいて合成工程又は反応スキームを変更又は選択することが必要であることもある。

【0106】

本発明の化合物の構造は、当業者に周知の従来の方法によって確認することができ、本発明が化合物の絶対配置に関する場合、絶対配置は、当業者の従来の技術的手段によって確認することができる。例えば、単結晶Ｘ線回折（ＳＸＲＤ）、培養された単結晶はＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ｖｅｎｔｕｒｅ回折計によって収集され、光源はＣｕＫα放射線、走査方法：φ／ω走査、関連データを収集した後、更に直接法は（Ｓｈｅｌｘｓ９７）結晶構造解析により、絶対配置を確認できる。

【0107】

以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらの実施例は本発明の何らの制限にもならない。

【0108】

本発明に使用されたすべての溶媒は市販品で、さらに精製せずにそのままで使用してもよい。

【0109】

本発明に使用されたすべての溶媒は市販品から得ることができる。発明は下記略語を使用する：ＤＣＭはジクロロメタンを表し、ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを表し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表し、ＥｔＯＨはエタノールを表し、ＭｅＯＨはメタノールを表す。

【0110】

［技術効果］
本発明の化合物の結晶は、良好な安定性を有し、薬になりやすく、式（ＩＩ）で表される化合物のＢ型結晶の点眼薬は、スコポラミン臭化水素酸塩溶液によって誘発されるマウスのドライアイモデルに対していずれも良好な治療効果を示し、主に、ドライアイモデルマウスにおける涙液分泌量及び角膜損傷を改善し、式（ＩＩ）で表される化合物のＢ型結晶の点眼薬は、高張塩化ナトリウム溶液によって誘発されたラットのドライアイモデルに対していずれも良好な治療効果を示すことができ、主にドライアイモデルラットにおける涙液分泌量、角膜損傷及び涙液層破壊時間を改善する。

【0111】

本発明の粉末Ｘ線回折（Ｘ－ｒａｙ ｐｏｗｄｅｒ ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ、ＸＲＰＤ）方法
計器モデル：Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ Ｘ－線回折計
測定方法：約１０ｍｇの試料をＸＲＰＤの検出に用いる。
詳細なＸＲＰＤパラメータは以下通りである：
光管：銅管／Ｋ－Ａｌｐｈａ１（λ＝１．５４１８Å）
電圧：４０キロボルト（ｋＶ）
電流：４０ミリアンペア（ｍＡ）
回転速度：１５［ｒ／ｍｉｎ］
走査範囲：３～３９．９９７８［°］
ステップ幅：０．０２０４２８９４６３００［°］
時間／ステップ（ｓ）：０．１２［ｓ］
総時間：２３４．７２［ｓ］

【0112】

本発明の示差熱分析（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ、ＤＳＣ）方法
計器モデル：ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ ＤＳＣ－２５００示差走査熱量計
測定方法：試料（０．５ｍｇ～１ｍｇ）をＤＳＣアルミニウム製坩堝に取って測定を行い、５０ｍＬ／ｍｉｎ Ｎ_２条件で、１０℃／ｍｉｎの昇温速度で、試料を室温から２５０℃まで加熱する。

【0113】

本発明の熱重量分析（Ｔｈｅｒｍａｌ Ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ、ＴＧＡ）方法
計器モデル：ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ ＴＧＡ ５５００熱重量分析計
測定方法：試料（２～５ｍｇ）をＴＧＡ白金坩堝に取って測定を行い、２５ｍＬ／ｍｉｎ Ｎ_２条件で、１０℃／ｍｉｎの昇温速度で、試料を室温から３００℃まで、又は重量が２０％減少するまで加熱する。

【0114】

本発明の内容がよりよく分かるように、以下に具体的な実施の形態を参照しながらさらに説明するが、具体的な実施態様は本発明の内容を制限するものではない。

【実施例】

【0115】

実施例１：式（ＩＩ）で表される化合物のＢ型結晶の製造

【0116】

【化10】

【0117】

合成スキーム：

【0118】

【化11】

【0119】

ステップ１：化合物２の製造
化合物１（３０ｇ、１３０．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６６．２３ｇ、２６０．８０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（５．３２ｇ、６．５２ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）及び酢酸カリウム（２５．６０ｇ、２６０．８０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）をトルエン（５００ｍＬ）に加え、窒素ガスで３回置換し、反応溶液を１１０℃で１５時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を珪藻土で濾過し、濾液を濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝０～１００：６）で精製して化合物２を得た。

【0120】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．８４ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６５ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， １．３５ （ｓ， １２Ｈ）。

【0121】

ステップ２：化合物４の製造
化合物３（１００ｇ、４６０．７９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を無水エタノール（１Ｌ）に溶解させた後、濃硫酸（２２５．９７ｇ、２．３０ｍｏｌ、１２２．８１ｍＬ、５ｅｑ）及び無水硫酸ナトリウムＮａ_２ＳＯ_４（６５．４５ｇ、４６０．７９ｍｍｏｌ、４６．７５ｍＬ、１ｅｑ）を加え、反応溶液を８５℃で４８時間撹拌して反応させた。反応完了後、反応溶液を室温に冷却させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１Ｌ）を反応溶液に滴下して、大量の固体が形成され、濾過し、ケーキを水（５００ｍＬ）で洗浄し、得られた固体を真空乾燥させて化合物４を得た。

【0122】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．１０ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ４．４７ （ｑ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４６ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0123】

ステップ３：化合物５の製造
化合物４（７０．００ｇ、２８５．６３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１Ｌ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で、－７８℃に冷却させ、メチルリチウム（１．６Ｍ、８９２．５９ｍＬ、５ｅｑ）を反応溶液にゆっくりと滴下し、反応溶液を－７８℃で３時間撹拌した。反応完了後、水（１００ｍＬ）をゆっくりと滴下して反応をクエンチングさせ、室温に温度を上げ、飽和塩化アンモニウム水溶液（５００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をｎ－ヘプタン（５００ｍＬ）でスラリー化させ、濾過し、乾燥させて化合物５を得た。

【0124】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．８６ （ｄ， Ｊ＝１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ＝１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．５７ （ｓ， ６Ｈ）。

【0125】

ステップ４：化合物６の製造
化合物５（１０ｇ、４３．２７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物２（２３．９８ｇ、８６．５５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１．７７ｇ、２．１６ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、炭酸セシウム（２８．２０ｇ、８６．５５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）をジオキサン（３００ｍＬ）及び水（７５ｍＬ）に加え、窒素ガスで３回置換し、反応溶液を８０℃で５時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：テトラヒドロフラン＝０～１００：４０）で精製して粗生成物化合物６を得た。前記粗生成物をテトラヒドロフラン（４ｍＬ／ｇ）で８０℃に加熱させ、冷却させて再結晶させ、２５℃で１５時間撹拌し、濾過し、ケーキを乾燥させて化合物６を得た。

【0126】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．９４ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ － ７．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ５．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．５０ （ｓ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， １．５２ （ｓ， ６Ｈ）。

【0127】

ステップ５：式（Ｉ）で表される化合物の製造
化合物６（８．７８ｇ、２９．１４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で０℃に冷却させた。メチルマグネシウムブロミド（３Ｍ、９７．１２ｍＬ、１０ｅｑ）を反応溶液に滴下し、０℃で１時間撹拌して反応させた。反応完了後、飽和塩化アンモニウム水溶液（４００ｍＬ）をゆっくりと加えて、反応をクエンチングさせ、酢酸エチル（４００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を減圧濃縮し、残余物、即ち粗生成物をジクロロメタン（３ｍＬ／ｇ）で２５℃で精製し、濾過し、乾燥させて生成物を得た。

【0128】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．８８ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ － ７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄｄ， Ｊ＝１．５， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．５１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．４４ （ｓ， １Ｈ）， ５．２３ （ｓ， １Ｈ）， １．５１ （ｄ， Ｊ＝３．６ Ｈｚ， １２Ｈ）。

【0129】

１１．９ｇの上記生成物を秤量して丸底フラスコに加え、１５０ｍＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを加え、上記試料を５０℃に置き、１２時間撹拌し、更に２５℃に温度を下げて４時間撹拌した。濾過して乾燥させ、固体を得た。ＸＲＰＤでＡ型結晶と検出された。

【0130】

約５０ｍｇのＡ型結晶を秤量して、２．０ｍＬのガラスバイアルに加え、適量の溶媒又は溶媒混合物を加え、懸濁液にした。磁石を加えた後、上記試料をマグネティックヒーティングスターラー上（２５℃／５０℃）に置いて一週間撹拌し、遠心分離した後、得られた固体試料を４０℃の真空乾燥機に置き、一晩乾燥させて、式（ＩＩ）で表される化合物のＢ型結晶を得た。

【0131】

【表7-1】

【0132】

実施例２：式（ＩＩ）で表される化合物の構造の確認

【0133】

【化12】

【0134】

単結晶培養プロセス：約５ｍｇの式（ＩＩ）で表される化合物のＢ型結晶を取り、室温の条件で、３ｍＬのジクロロメタン／メタノール（２：１）に溶解させた。試料溶液を４ｍＬの半密閉試料バイアルに置き、室温でゆっくりと揮発させた。５日目に無色透明の結晶を得た。回折実験に使用される結晶のサイズは、０．２０×０．１８×０．１５ｍｍ^３であった。

【0135】

単結晶回折計器：Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ ｖｅｎｔｕｒｅ
測定した化合物の情報：分子式：Ｃ_１７Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_３、結晶系：単斜晶系、空間群：Ｃ２／ｃ、単位格子パラメータ：ａ＝２０．６６０３（１４）Å、ｂ＝１５．６５５４（１４）Å、ｃ＝２１．０１２４（１６）Å、β＝９０．０１°、α＝γ＝９０°、体積：Ｖ＝６７９６．４（９）Å^３。図１４は、式（ＩＩ）で表される化合物のＢ型結晶の立体構造楕円体図である。同時に、単結晶の結晶を測定し、Ｂ型結晶であることを確認した。

【0136】

実施例３：各結晶の製造

【0137】

【化13】

【0138】

約５０ｍｇのＡ型結晶を秤量して、２．０ｍＬのガラスバイアルに加え、適量のメタノール又はエタノールを加え、懸濁液にした。磁石を加えた後、上記試料をマグネティックヒーティングスターラー上（５０℃）に置いて一週間撹拌し、遠心分離した後、得られた固体試料を４０℃の真空乾燥機に置き、一晩乾燥させて、式（Ｉ）で表される化合物のＣ型結晶を得た。

【0139】

【化14】

【0140】

約５０ｍｇのＡ型結晶を秤量して、２．０ｍＬのガラスバイアルに加え、適量の酢酸エチルを加え、懸濁液にした。磁石を加えた後、上記試料をマグネティックヒーティングスターラー上（２５℃／５０℃）に置いて一週間撹拌し、遠心分離した後、得られた固体試料を４０℃の真空乾燥機に置き、一晩乾燥させて、式（ＩＩＩ－１）で表される化合物のＤ型結晶を得た。核磁気データは図１５に示された通りである。

【0141】

【化15】

【0142】

約５０ｍｇのＡ型結晶を秤量して、２．０ｍＬのガラスバイアルに加え、適量のアセトニトリルを加え、懸濁液にした。磁石を加えた後、上記試料をマグネティックヒーティングスターラー上（２５℃／５０℃）に置いて一週間撹拌し、遠心分離した後、得られた固体試料を４０℃の真空乾燥機に置き、一晩乾燥させて、式（ＩＶ－１）で表される化合物のＥ型結晶を得た。核磁気データは図１６に示された通りである。

【0143】

【化16】

【0144】

約５０ｍｇのＡ型結晶を秤量して、２．０ｍＬのガラスバイアルに加え、適量のジクロロメタンを加え、懸濁液にした。磁石を加えた後、上記試料をマグネティックヒーティングスターラー上（２５℃）に置いて一週間撹拌し、遠心分離した後、得られた固体試料を４０℃の真空乾燥機に置き、一晩乾燥させて、式（Ｖ）で表される化合物のＦ型結晶を得た。

【0145】

実施例４：式（ＩＩ）で表される化合物のＢ型結晶予備安定性実験
試験試料として、式（ＩＩ）で表される化合物のＢ型結晶を約５０ｍｇ正確に秤量し、乾燥した清潔なガラスバイアルに入れ、薄層に広げ、影響要因の試験条件（４０℃、２５℃／９２．５％のＲＨ、光照射、光照射対照）及び加速条件（４０℃／７５％のＲＨ及び６０℃／７５％のＲＨ）で、試料を完全に露出させた。４０℃、２５℃／９２．５％のＲＨ、光照射、光照射対照は、５日目、１０日目にサンプリングして分析し、加速条件は、１ヶ月目、２ヶ月目、３ヶ月目にサンプリングして分析した。

【0146】

【表7-2】

【0147】

実験結論：式（ＩＩ）で表される化合物のＢ型結晶を影響要因試験条件（４０℃、２５℃／９２．５％のＲＨ、光照射、光照射対照）で１０日間、４０℃の条件で１ヶ月間、長期加速条件（４０℃／７５％のＲＨ及び６０℃／７５％のＲＨ）で３ヶ月間放置した結果、結晶は安定していた。

【0148】

実施例５：式（ＩＩ）で表される化合物のＢ型結晶及び式（Ｉ）で表される化合物のＣ型結晶の２５℃水分活性競合実験
約１５ｍｇの式（Ｉ）で表される化合物のＣ型結晶をそれぞれ秤量し、室温で適量の溶媒系をそれぞれ加えて飽和溶液を形成した。状態が透明な場合は、溶液が飽和するまで化合物を追加し続けた。０．４５μｍのナイロンニードルフィルターを使用して液相バイアルに濾過した後、ほぼ等量の式（ＩＩ）で表される化合物のＢ型結晶と式（Ｉ）で表される化合物のＣ型結晶を液相バイアルに加えて懸濁液を製造した。磁石を加えた後、上記懸濁液試料を恒温ミキサー（２５℃、７００ｒｐｍ）に入れて振とうさせた。

【0149】

【表7-3】

【0150】

結果：式（ＩＩ）で表される化合物のＢ型結晶及び式（Ｉ）で表される化合物のＣ型結晶は、水分活性度が０である場合、５日間懸濁・スラリー化させた後、式（Ｉ）で表される化合物のＣ型結晶を得た。しかし、水分活性度の増加に伴い、５日間懸濁・スラリー化させた後、得られたものはすべて式（ＩＩ）で表される化合物のＢ型結晶であった。また、水分活性度が０．９及び１．０である場合に得られた生成物を乾燥させた後に特徴付けたところ、両者はほぼ同じであった。従って、式（ＩＩ）で表される化合物のＢ型結晶は、式（Ｉ）で表される化合物のＣ型結晶よりも安定していた。

【0151】

生物学的試験データ
実施例１：マウスドライアイモデルに対する式（ＩＩ）で表される化合物のＢ型結晶の点眼薬の影響試験研究
試験目的：
Ｃ５７ＢＬ／６マウスドライアイモデルに対する式（ＩＩ）で表される化合物のＢ型結晶の点眼薬の治療効果を調べるために、スコポラミン臭化水素酸塩溶液を下肢に皮下注射し、Ｃ５７ＢＬ／６マウスのドライアイモデルを誘導した。

【0152】

試験プロセス：
涙液の分泌量に応じて、動物を無作為に５つの群に均等に分け、それぞれ陰性対照群（生理食塩水）、モデル対照群（溶媒）、式（ＩＩ）で表される化合物のＢ型結晶の低濃度群（１ｍｇ／ｍＬ）、中濃度群（２．５ｍｇ／ｍＬ）、高濃度群（５ｍｇ／ｍＬ）であり、各群には８匹の動物であり、すべてメスであった。群分け当日はＤ０として記録した。群分けした後、各群の動物を実験設定に従ってモデリングし、点眼薬を投与し、角膜蛍光染色評価を実行し、涙液の分泌量を測定した。

【0153】

実験結果：
式（ＩＩ）で表される化合物のＢ型結晶溶液（１ｍｇ／ｍＬ、２．５ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ）は、スコポラミン臭化水素酸塩溶液によって誘発されるマウスのドライアイモデルに対していずれも良好な治療効果を有し、主にドライアイモデルマウスにおける涙液分泌量及び角膜損傷を改善した。涙液分泌量（表７、図１７）及び角膜蛍光染色（表８、図１８）評価結果から式（ＩＩ）で表される化合物のＢ型結晶の点眼薬は、５ｍｇ／ｍＬ濃度で最高の治療効果を有すると判断された。

【0154】

【表7-4】

【0155】

【表8】

【0156】

実験結論：
式（ＩＩ）で表される化合物のＢ型結晶の点眼薬は、スコポラミン臭化水素酸塩溶液によって誘発されるマウスのドライアイモデルに対していずれも良好な治療効果を有し、主にドライアイモデルマウスにおける涙液分泌量及び角膜損傷を改善した。

【0157】

実施例２：ラット高浸透圧ドライアイモデルに対する式（ＩＩ）で表される化合物のＢ型結晶点眼薬の影響試験研究
適応性観察に適格なメスＳＤラット２０匹を対象に、角膜蛍光染色評価と涙液分泌量を測定し、問題となる角膜蛍光染色異常と涙液分泌量の差が大きい動物は除外した。

【0158】

ピペットを使用して２０μＬの塩化ナトリウム溶液（浸透圧：５００ｍＯｓｍｏｌ／Ｌ）を採取し、動物の両眼の結膜嚢に５回／日、２０μＬ／回、毎回約２時間の間隔で２８日間滴下し、滴下した後動物の瞼を約９０秒間受動的に閉じた。モデリング期間１４日目、動物を対象に両眼角膜の蛍光染色評価及び涙液分泌量測定を実行し、当該データと基礎データを比較し、両眼涙液分泌量に有意な差がある動物を選択して群を分け、動物の両眼涙液分泌量の平均値に応じて動物を無作為に４つの群に均等に分け、それぞれモデル対照群、式（ＩＩ）で表される化合物のＢ型結晶の低濃度群、高濃度群（１ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ）であり、各群には４匹の動物、８つの目があり、群分け当日をＤ０として記録した。

【0159】

各群の動物はいずれもＤ１に１０μＬ／眼／回、４回／日、約３時間の間隔で合計１４日間、点眼薬を投与し、投与期間中、週に１回体重を測定した。Ｄ７、Ｄ１４にそれぞれ第２回目の投与を実行してから約３０分後、両眼の涙液分泌量を測定し、Ｄ７及びＤ１４に第３回目の投与を実行してから約３０分後、角膜の蛍光染色評価を実行した。Ｄ１４指標を測定した後、二酸化炭素吸入により動物を安楽死させた。

【0160】

実験結果：表９、１０並びに図１９、２０、及び２１をに示された通りである。

【0161】

【表9】

【0162】

【表10】

【0163】

実験結論：式（ＩＩ）で表される化合物のＢ型結晶の点眼薬は、高張塩化ナトリウム溶液によって誘発されるラットのドライアイモデルに対して良好な治療効果を有し、主にドライアイモデルラットにおける涙液分泌量、角膜損傷及び涙液層破壊時間を改善した。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】