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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2025-01-17
(45)【発行日】2025-01-27
(54)【発明の名称】投薬過誤検出システム
(51)【国際特許分類】
B65B 3/04 20060101AFI20250120BHJP
A61M 5/14 20060101ALI20250120BHJP
【ＦＩ】
B65B3/04
A61M5/14 584
【請求項の数】
22
(21)【出願番号】P 2022526160
(86)(22)【出願日】2020-10-27
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2023-01-18
(86)【国際出願番号】 US2020057472
(87)【国際公開番号】W WO2021091723
(87)【国際公開日】2021-05-14
【審査請求日】2023-10-17
(31)【優先権主張番号】62/932,814
(32)【優先日】2019-11-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】391015708
【氏名又は名称】ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ－ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100132241
【弁理士】
【氏名又は名称】岡部 博史
(72)【発明者】
【氏名】マクローリン，マーティン ジョン
(72)【発明者】
【氏名】ジーミンスキー，スティーブン ローレンス
(72)【発明者】
【氏名】グナーソン，ジェフリー マンフレッド
(72)【発明者】
【氏名】ブダタラ，ニティン ベンカト
【審査官】西塚 祐斗
(56)【参考文献】
【文献】米国特許第０４７５６７０６（ＵＳ，Ａ）
【文献】特開昭５９－２００６５１（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開昭５８－１９３２５５（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｂ６５Ｂ ３／０４
Ｂ６５Ｂ ５７／１０
Ａ６１Ｍ ５／１４
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
直列に接続された複数の薬物モジュールであって、前記複数の薬物モジュールの各々は、所定量の液体薬物を収容し、前記複数の薬物モジュールは、直列に接続されて、前記複数の薬物モジュールの全てから流出口を通じて前記液体薬物を送達する流路を定義する、直列に接続された複数の薬物モジュールと、前記流出口を通る流れを選択的に制御するためのバルブ及び／又はポンプと、
前記バルブを選択的に制御するためのコントローラと、
アドレスバスと、
データバスと、
前記アドレスバスに電気的に結合されるデータセレクタと、
前記データバスに電気的に結合されるエンコーダと、
を備え、
前記複数の薬物モジュールの各々は、壊すことが可能な複数の電気コンダクタを含み、
前記複数の薬物モジュールが直列に接続された状態では、前記複数の薬物モジュールの各々の前記複数の電気コンダクタは、前記アドレスバスと、前記データバスとに、電気的に結合され、
前記複数の薬物モジュールの各々について、前記複数の電気コンダクタは、収容される前記液体薬物を表すように選択的に破壊され、
前記データセレクタは、前記複数の薬物モジュールの各々における前記複数の電気コンダクタの各々を個別的に選択するように構成され、
前記エンコーダは、前記アドレスバスと前記データバスとの間において前記複数の電気コンダクタに電位を与えた状態で、前記複数の電気コンダクタのうちのどれが壊れているか、及び、前記複数の電気コンダクタのうちのどれが壊れていないかを検出して、個々の電気コンダクタの状態の２進法表示を提供し、
前記コントローラは、前記複数の電気コンダクタそれぞれの前記２進法表示を収集して、順番に並ぶ前記複数の薬物モジュールの全てに対応するデータ列を決定し、
決定された前記データ列は、前記複数の薬物モジュールの各々の前記液体薬物と、前記複数の薬物モジュールの順序とを表し、
前記コントローラは、予期されるデータ列が格納されるメモリを有し、
前記コントローラは、決定された前記データ列を前記予期されるデータ列と比較するように構成され、
前記コントローラは、決定された前記データ列と前記予期されるデータ列とが一致する場合、前記流出口を通る流れを許容するように前記バルブを開くこと、及び／又は、前記流出口を通る流れを引き起こすように前記ポンプを開くこと、の少なくとも一つを引き起こすように構成される、
組み合わせ薬物送達デバイス。
【請求項2】
前記コントローラの前記メモリは、前記予期されるデータ列を受け取るようにプログラム可能である、請求項１に記載の組み合わせ薬物送達デバイス。
【請求項3】
前記複数の薬物モジュールの各々は、前記アドレスバスの一部分を含み、前記アドレスバスは、前記複数の薬物モジュールが直列に接続されることによって、全体として形成される、
請求項１に記載の組み合わせ薬物送達デバイス。
【請求項4】
前記複数の薬物モジュールの各々は、さらに、前記アドレスバスの個々の一部分を形成する複数のアドレス線コンダクタと、
軸上でシフト可能なポジションピンと、
前記複数のアドレス線コンダクタの各々と個別的に電気的に接続されるように移動可能に配置される移動可能な接点と、
を備え、
前記移動可能な接点は、前記ポジションピンが軸上でシフトすることによって、前記移動可能な接点が前記複数のアドレス線コンダクタ間を移動して前記複数のアドレス線コンダクタに選択的に電気的に接続されるように、前記ポジションピンに結合される、
請求項３に記載の組み合わせ薬物送達デバイス。
【請求項5】
前記複数の薬物モジュールの各々について、前記ポジションピンは、初期状態において前記ポジションピンが個々の薬物モジュールから延びるように、個々の薬物モジュールの幅より長い長さを有する、請求項４に記載の組み合わせ薬物送達デバイス。
【請求項6】
前記複数の薬物モジュールは、前記データバスの一部分を含み、前記データバスは、前記複数の薬物モジュールが直列に接続されることによって、全体として形成される、
請求項１に記載の組み合わせ薬物送達デバイス。
【請求項7】
前記複数の薬物モジュールの各々は、前記データバスの個々の一部分を形成する複数のデータ送信線を備える、請求項１に記載の組み合わせ薬物送達デバイス。
【請求項8】
前記複数の薬物モジュールの各々について、前記複数のデータ送信線の数は、前記複数の電気コンダクタの数以上である、請求項７に記載の組み合わせ薬物送達デバイス。
【請求項9】
先行する請求項のいずれか一つに記載の組み合わせ薬物送達デバイスにおいて使用されるための薬物モジュールであって、所定量の液体薬物を収容するための空き容量を有するボディと、
複数のアドレス線コンダクタと、
少なくとも一つのデータ送信線コンダクタと、
前記少なくとも一つのデータ送信線コンダクタに電気的に接続される壊すことが可能な複数の電気コンダクタと、
軸上でシフト可能なポジションピンと、
前記複数のアドレス線コンダクタの各々と個別的に電気的に接続されるように移動可能に配置される移動可能な接点と、
を備え、
前記移動可能な接点は、前記ポジションピンが軸上でシフトすることによって、前記移動可能な接点が前記複数のアドレス線コンダクタ間を移動するように、前記ポジションピンに結合される、
薬物モジュール。
【請求項10】
前記ポジションピンは、初期状態において前記ポジションピンが前記ボディから延びるように、前記ボディの幅より大きい長さを有する、請求項９に記載の薬物モジュール。
【請求項11】
組み合わせ薬物送達デバイスにおいて使用されるための薬物モジュールの組み合わせであって、第１薬物モジュールと、
第２薬物モジュールと、
を含み、
前記第１薬物モジュールは、
所定量の液体薬物を収容するための空き容量を有するボディと、
複数のアドレス線コンダクタと、
少なくとも一つのデータ送信線コンダクタと、
前記少なくとも一つのデータ送信線コンダクタに電気的に接続される壊すことが可能な複数の電気コンダクタと、
前記複数のアドレス線コンダクタの一番目に電気的に接続される電気接点と、
軸上でシフト可能なポジションピンと、
を備え、
前記第２薬物モジュールは、
所定量の液体薬物を収容するための空き容量を有する第２ボディと、
複数の第２アドレス線コンダクタと、
少なくとも一つの第２データ送信線コンダクタと、
前記少なくとも一つの第２データ送信線コンダクタに電気的に接続される壊すことが可能な複数の第２電気コンダクタと、
前記複数の第２アドレス線コンダクタの各々と個別的に電気的に接続されるように移動可能に配置される移動可能な第２接点と、
前記第２ボディを通って延びるポジションチャネルと、
前記ポジションチャネルにおいて軸上でシフト可能に前記ポジションチャネルに配置される軸上でシフト可能な第２ポジションピンと、
を備え、
前記第１薬物モジュールの前記複数のアドレス線コンダクタが前記第２薬物モジュールの前記複数の第２アドレス線コンダクタに直列に接続されて、並列な複数のアドレス線を定義するように、前記第１及び第２薬物モジュールは接続され、
前記第１及び第２薬物モジュールが接続された状態で、前記第１薬物モジュールの前記ポジションピンは、前記第２薬物モジュールの前記ポジションチャネルに挿入されて、前記第２ポジションピンの軸上のシフトを引き起こし、
前記第２ポジションピンの軸上のシフトによって、前記複数の第２アドレス線コンダクタのうち、第１アドレス線から離れた第２アドレス線に対応する第２アドレス線コンダクタに前記第２接点が電気的に接続されるように移動する、
組み合わせ。
【請求項12】
組み合わせ薬物送達デバイスにおいて使用されるための薬物モジュールの組み合わせであって、直列に接続された複数の薬物モジュールを含み、
各薬物モジュールは、
第１面と、
前記第１面から距離を空けた第２面と、
並列な複数のコンダクタと、
を備え、
各コンダクタは、前記第１面に沿って配置される第１端から、前記第２面に沿って配置される第２端まで延び、
前記複数のコンダクタの数は、前記複数の薬物モジュールの数と等しく、
前記直列に接続されたモジュールの各々を個々にアドレス指定することを許容するように前記直列に接続されたモジュールを横切る異なる長さの経路を定義するために前記複数の薬物モジュールの一つの前記第１面と前記複数の薬物モジュールの別の前記第２面との直接結合のために前記複数のコンダクタの数より一つ少ない数の前記複数のコンダクタが重複するように、前記複数のコンダクタの前記第１端は、前記複数のコンダクタの前記第２端に対して一つずれるように並ぶ、
組み合わせ。
【請求項13】
組み合わせ薬物送達デバイスにおいて使用されるための薬物モジュールの組み合わせであって、複数の薬物モジュールを含み、
各薬物モジュールは、並列な複数のコンダクタを含む基板を内部に有し、
各コンダクタは、第１端から第２端まで延び、
前記複数のコンダクタの数は、前記複数の薬物モジュールの数と等しく、
前記薬物モジュール間の直接結合のために前記複数のコンダクタの数より一つ少ない数の前記複数のコンダクタが重複するように、前記複数のコンダクタの前記第１端は、前記複数のコンダクタの前記第２端に対して一つずれるように並び、
前記基板は、プリント回路板である、
組み合わせ。
【請求項14】
直列に接続された複数の薬物モジュールであって、前記複数の薬物モジュールの各々は、所定量の液体薬物を収容し、前記複数の薬物モジュールは、直列に接続されて、前記複数の薬物モジュールの全てから流出口を通じて前記液体薬物を送達する流路を定義する、直列に接続された複数の薬物モジュールと、前記流出口を通る流れを選択的に制御するためのバルブ及び／又はポンプと、
前記バルブを選択的に制御するためのコントローラと、
アドレスバスと、
データバスと、
前記アドレスバスに電気的に結合されるデータセレクタと、
前記データバスに電気的に結合されるエンコーダと、
を備え、
前記複数の薬物モジュールの各々は、固有コードを格納する非一時的なメモリに電気的に結合される複数のコンダクタを含み、
前記複数の薬物モジュールが直列に接続された状態では、前記複数の薬物モジュールの各々の前記複数のコンダクタは、前記アドレスバスと、前記データバスとに、電気的に結合され、
前記データセレクタは、前記複数の薬物モジュールの各々における前記複数のコンダクタの各々を個別的に選択するように構成され、
前記エンコーダは、前記複数の薬物モジュールの前記固有コードの各々を順番に読み取り、
前記コントローラは、前記固有コードを収集して、順番に並ぶ前記複数の薬物モジュールの全てに対応するデータ列を決定し、
決定された前記データ列は、前記複数の薬物モジュールの各々の前記液体薬物と、前記複数の薬物モジュールの順序とを表し、
前記コントローラは、予期されるデータ列が格納されるメモリを有し、
前記コントローラは、決定された前記データ列を前記予期されるデータ列と比較するように構成され、
前記コントローラは、決定された前記データ列と前記予期されるデータ列とが一致する場合、前記流出口を通る流れを許容するように前記バルブを開くこと、及び／又は、前記流出口を通る流れを引き起こすように前記ポンプを開くこと、の少なくとも一つを引き起こすように構成される、
組み合わせ薬物送達デバイス。
【請求項15】
前記コントローラの前記メモリは、前記予期されるデータ列を受け取るようにプログラム可能である、請求項１４に記載の組み合わせ薬物送達デバイス。
【請求項16】
前記複数の薬物モジュールの各々は、前記アドレスバスの一部分を含み、前記アドレスバスは、前記複数の薬物モジュールが直列に接続されることによって、全体として形成される、
請求項１４に記載の組み合わせ薬物送達デバイス。
【請求項17】
前記複数の薬物モジュールの各々は、さらに、前記アドレスバスの個々の一部分を形成する複数のアドレス線コンダクタと、
軸上でシフト可能なポジションピンと、
前記複数のアドレス線コンダクタの各々と個別的に電気的に接続されるように移動可能に配置される移動可能な接点と、
を備え、
前記移動可能な接点は、前記ポジションピンが軸上でシフトすることによって、前記移動可能な接点が前記複数のアドレス線コンダクタ間を移動して前記複数のアドレス線コンダクタに選択的に電気的に接続されるように、前記ポジションピンに結合される、
請求項１６に記載の組み合わせ薬物送達デバイス。
【請求項18】
前記複数の薬物モジュールの各々について、前記ポジションピンは、初期状態において前記ポジションピンが個々の薬物モジュールから延びるように、個々の薬物モジュールの幅より長い長さを有する、請求項１７に記載の組み合わせ薬物送達デバイス。
【請求項19】
前記複数の薬物モジュールの各々は、さらに、前記アドレスバスの個々の一部分を形成する複数のアドレス線コンダクタを備え、前記複数のアドレス線コンダクタは、前記薬物モジュールのうちの隣り合うもの同士の間で、一つずれるように並ぶ、
請求項１６に記載の組み合わせ薬物送達デバイス。
【請求項20】
前記複数の薬物モジュールは、前記データバスの一部分を含み、前記データバスは、前記複数の薬物モジュールが直列に接続されることによって、全体として形成される、
請求項１４に記載の組み合わせ薬物送達デバイス。
【請求項21】
前記複数の薬物モジュールの各々は、前記データバスの個々の一部分を形成する複数のデータ送信線を備える、請求項２０に記載の組み合わせ薬物送達デバイス。
【請求項22】
前記複数の薬物モジュールの各々について、前記複数のデータ送信線の数は、前記複数のコンダクタの数以上である、請求項２１に記載の組み合わせ薬物送達デバイス。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【0001】
薬物組み合わせシステムが、米国仮特許出願６２／６７０，２６６（２０１８年５月１１日出願）、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０３１７２７（２０１９年５月１０日出願）、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０３１７６２（２０１９年５月１０日出願）、及び、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０３１７９１（２０１９年５月１０日出願）に開示され、及び、説明されている。上記の特許出願の全ては、本件と同じ譲受人によるものである。上記の特許出願で示されるように、異なる（個人に合わせた）薬物の組み合わせを提供するために、異なる液体薬物の複数の薬物モジュールは、様々な組み合わせで提供され得る。複数の薬物モジュールは、トレイ又は他のベース構造上に、直列に、又は、並列に、収容される、つまり、接続される。あるいは、複数の薬物モジュールは、直接的に互いに直列に（垂直及び／又は水平に）接続され得る。米国仮特許出願６２／６７０，２６６、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０３１７２７、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０３１７６２、及び、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０３１７９１は、それぞれの全体を参照することにより、本明細書に組み込まれる。
【0002】
図１において静脈注射のために概略的に図示されたような、直列接続型の組み合わせシステムは、図２及び３に示される収容型の設計と比較すれば、流体接続を形成するために別個のトレイ部品を必要としないために、部品、及び、そのためサプライチェーンにおいて効率がよいという点で利点がある。
【0003】
収容型のシステムにおいて、トレイ設計は、固有の設計及びトレイ設計のレイアウトを通じて複数のモジュールの構成に関する情報を「保有」できる。例えば、トレイは、正しい薬物モジュールのみがトレイの収容部に挿入できて、正しい薬物モジュールが正しい順序で並ぶことを保証する構成（例えば、「錠前」機構等の機械的に協働する機構）を提供し得る。これは、使用のために薬物モジュールの準備をする際の安全確認として機能する。対照的に、直列接続システムは、トレイ型の要素を有していないから、これに基づいて安全確認をする機能を有していない。
【0004】
直列接続型のシステム及び収容型のシステムの両方においてモジュールに求められる機能は、最小数のコンポーネント部品がそれらをシステムとして使用するために必要されるように、可能な限り、設計において普遍的であるべきである、ということである。収容型のシステムの制限は、使用される考えられる薬物及び強度の全てを識別するための機械的な特徴のそれらの使用は、異なる構成のための異なるコンポーネントをモールドし、保管しておくことを必要とする、ということである。これは、サプライチェーンにおいて流通の複雑さをもたらし、構成毎（例えば、錠前構成毎）の多数のモールドツールの製造を必要とする。異なる強度の多くの薬物が互いに組み合わされて使用されることが意図されるポートフォリオにおいては、製造され、保管されなければならないモールドコンポーネントの数が過度に大きくなる。
【0005】
直列接続型の設計は、構成トレイを有しておらず、全てのモジュールが互いに適合しなければならないから、設計により機械的に普遍的でなければならない。この設計の普遍性は、収容型の設計とは異なり、モジュールが誤った順序で取り付けられることを可能にすることを意味する。
【0006】
なぜなら、直列接続の場合には、誤りを防止するためのトレイベースの機械的な手段が利用できないからである。直列接続システムにおける構成の誤りを検出する別の手段を実施し、それによって投薬過誤の発生を防止することが、望まれる。
【図面の簡単な説明】
【0007】
【図1】ポンプハウジング及び輸液バッグが示された、直列接続型のモジュールベースの点滴（ＩＶ）組み合わせ送達システムの概略図
【図2】収容トレイ型の点滴（ＩＶ）組み合わせ送達システムの概略図
【図3】一体化された注射器ポンプ及び輸液バッグが示された、収容トレイ型の点滴（ＩＶ）組み合わせ送達システムの概略図
【図4】モジュールの種類を符号化するためにモジュールに一体化された５ギャングプラグの概略図
【図6】組立体の全てのモジュールの状態を取り調べるために使用されることができる回路の概略図
【図8】組立体におけるモジュールの場所に基づく、アドレスバスにおける適切なアドレス線上のモジュールの自動的な機械的なアドレス設定を可能にする異なる構成を示す図
【図9】組立体におけるモジュールの場所に基づく、アドレスバスにおける適切なアドレス線上のモジュールの自動的な機械的なアドレス設定を可能にする異なる構成を示す図
【図10】組立体におけるモジュールの場所に基づく、アドレスバスにおける適切なアドレス線上のモジュールの自動的な機械的なアドレス設定を可能にする異なる構成を示図
【図11】組立体におけるモジュールの場所に基づく、アドレスバスにおける適切なアドレス線上のモジュールの自動的な機械的なアドレス設定を可能にする異なる構成を示図
【図12】組立体におけるモジュールの場所に基づく、アドレスバスにおける適切なアドレス線上のモジュールの自動的な機械的なアドレス設定を可能にする異なる構成を示図
【図13】組立体におけるモジュールの場所に基づく、アドレスバスにおける適切なアドレス線上のモジュールの自動的な機械的なアドレス設定を可能にする異なる構成を示図
【図14】組立体におけるモジュールの場所に基づく、アドレスバスにおける適切なアドレス線上のモジュールの自動的な機械的なアドレス設定を可能にする異なる構成を示図
【図17】主題の発明とともに使用可能な様々な追加の特徴を示す図
【図18A】主題の発明とともに使用可能な様々な追加の特徴を示す図
【図18B】主題の発明とともに使用可能な様々な追加の特徴を示す図
【図20A】主題の発明とともに使用可能な様々な追加の特徴を示す図
【図20B】主題の発明とともに使用可能な様々な追加の特徴を示す図
【図21】アドレスバスの代わりの光電子のアドレス指定システムの使用を示す図
【図22】アドレスバスの代わりの光電子のアドレス指定システムの使用を示す図
【図23】モジュール間のレーン移動型の電子接続を示す図
【図24】抵抗及びＭＯＳＦＥＴで構成されるエラー検出システムを有するレーン移動型の電子接続を示す図
【図25】モジュール間のレーン移動型の電子接続を示す図
【図26】レーン移動型の電子接続のための基板（例えば、ＰＣＢ）構成を示す図
【図27】レーン移動型の電子接続のいずれかとともに使用可能な電気回路の概略図
【図28】モジュールの各々とともに永続的なメモリを使用することを示す概略図
【発明を実施するための形態】
【0008】
本発明によれば、直列接続型のシステムのための構成は、正しい構成に関する情報がシステム内での２つの異なるレベルから必要とされるということを把握することによって、組み立てられたモジュールの正確さを確認するために、実現可能である。第１レベルは、個別のモジュールのレベルである。モジュールは、その内容物に関する情報を格納し、当該情報へのアクセスを提供しなければならない。
【0009】
正しい構成に関する情報が要求される第２レベルは、システム構成レベルである。すなわち、全体のシステムにおいて組み立てられた個々のモジュールの順序についての情報である。
【0010】
システムレベルの構成を確認することは、各場所の各モジュールの種類（何であるか）及び状態が識別されることを必要とする。
【0011】
モジュールの種類に関する情報は、製造時に工場において個々のモジュールに符号化又はプログラムされ得る。しかしながら、モジュールデザインへの普遍性に対する要求から、モジュールは、好ましくは、同じように製造される。使用のためにシステムが処方されるときだけ、システム構成情報（すなわち、組立体におけるモジュールの種類及び順番）が定義される（すなわち、モジュールの実際の薬物及び順序が決定される）。この情報は、現場での組み立て及び使用の間の取り調べに（つまり、使用される薬物が実際に決定されるときに）利用可能なように、記憶される。
【0012】
当業者により理解されるように、直列接続型のシステムは、膨大な数の薬物及び薬物濃度で使用可能である。その結果、システムでの順列の数は、多くない場合でも、数百万になり得る。例えば、１０の薬物のポートフォリオを考慮すると、各々は、３つの異なる強度で利用可能であり、合計で３０の異なる薬物コンテナが、直列接続型のシステムを使用する併用療法において互いに組み合わされる。加えて、任意の薬物モジュールと任意の順番で組み合わされる希釈剤モジュールがあり得る。３１のコンテナの各々の種類は、識別可能でなければならず、一方で、モジュールのデザインの普遍性は維持されなければならない。
【0013】
可能な例を説明するために、直列接続型のシステムにおけるモジュールの数は６に制限されるが、それらの組み立ての順序は制限されないと仮定し、さらに、互いに組み合わされる最も多い異なる薬物は３つ（１つ、２つ、及び３つの組み合わせが許容される）であると仮定すると、薬物の３つの組み合わせの各々については、組立体においてモジュールの可能な構成が１０９２あり、１０９２の数の可能な薬物モジュール構成が与えられる。ここで、各特定の薬物について、直列接続型のシステムにおける各モジュールの強度に３つの選択肢があるように異なる強度が利用可能であると仮定すると、この場合、達成可能なモジュールの固有の構成の数は、５９７８７０である。構成の数は、強度の変化を含むことにより急激に増加する。
【0014】
何ら規制をしなければ、生じる投薬過誤のリスクは、システムが構成され得る可能な方法の数に比例する。可能な構成の総数がＣＴである場合、ランダムに選択されたモジュールの組み立てが正しい構成になる可能性は、１／ＣＴである。これは、投薬過誤の可能性を、１－１／ＣＴとして定義するために使用され得る。１０９２の可能な組み合わせの第１例において、過誤の可能性は、０．９９９１である。５９７８７０の可能な組み合わせの第２例において、過誤の可能性は、０．９９９９９８である。そのため、それらの使用において、高い過誤の可能性が存在する。
【0015】
出願人は、直列接続型のシステムのためのモジュールレベルの種類の情報は、可能性としては組み立ての際に、設定可能なスイッチの使用により、２進コードとして符号化でき得る、ということに気付いた。薬物の種類及び濃度の全てを符号化するための十分なスイッチ状態を提供するためには、十分なスイッチが必要とされる。上述した、３つの強度の１０の薬物に１つの希釈剤モジュールを加え、可能性として「中身がない（empty）」又は「空の（vacant）」状態がある例において、３２のスイッチ状態（すなわち、指定された濃度での各薬物のためのスイッチ状態（３０のスイッチ状態）、希釈剤のための１つのスイッチ状態、及び、中身のない、バイパスモジュールのための１つのスイッチ状態）が使用され得る。３２のスイッチ状態は、並列に接続される５つのスイッチを使用することによって、達成可能である（当業者は、これが「５ギャング（5-gang）」スイッチとして一般的に知られているということを知っている）。開いたスイッチが２進法の「０」を示し、閉じたスイッチが２進法の「１」を示すとした場合、モジュールのためのギャングの各スイッチの状態は、５ビットの２進数の１ビットを示す。ｎのスイッチの並列なアレイにおいて取り得る２進法の状態の数は、２ｎで与えられる。ｎ＝５の場合、取り得るスイッチ状態の数は、２５＝３２であり、モジュールの範囲に対して十分である。例えば、薬物３、強度１のためのモジュールは、５ビットの２進数００１１０（１０進法の６）により符号化され得る。このモジュールのスイッチ状態は、概略的に、図４に示される。
【0016】
デザインの簡潔さ、及び、モジュールサイズを最小限に維持するために、実際のスイッチは、従来の意味でのスイッチである必要はない。代わりに、それらは、単純に、モジュールにおいて互いに並列に接続される複数の電気コンダクタ、例えば、５つの電気コンダクタであってよい。特別なモジュールの種類のための符号化用のスイッチの設定は、それらが「スイッチオフ」となるように導電経路を中断するために所望のコンダクタを切断又はそうでなければ破壊することによって、達成され得る。例えば、図４の例のスイッチを設定するためには、第１、第４及び第５コンダクタを切断し、第２及び第３配線を無傷なまま残して、２進数の００１１０を符号化する（「オフ」である第１、第４及び第５コンダクタは２進法で「０」とみなされ、無傷であり「オン」である第２及び第３コンダクタは２進法で「１」とみなされる）。電気コンダクタは、好ましくは、壊すことが可能であり、コンダクタを破壊することは、特に制限されないが、例えば、電流を与えて所望の配線を溶融させるような、機械的、電気的なもの等を含む任意の手段、及び／又は、例えば、レーザビーム等の、自動化でき高速な組み立て作業に統合できる他の適切な手段により、達成され得る。例えば工場等で正しく設定されたらスイッチ状態が変更されるべきではないため、このようなスイッチ設定の不可逆性は、この場合においては好ましい。
【0017】
改ざんを最小化するために、モジュールが商取引で流通する状態では電気コンダクタはモジュール内に容易にアクセスできないように形成されることが好ましい。特に一旦符号化された（必要に応じてコンダクタが破壊された）後はコンダクタが覆われることが好ましい。例えば、コンダクタは、オーバーモールドされる、又は、モジュールに、好ましくは取り除かれないように固定される（例えば、溶融、接着等される）蓋もしくはその他の被覆によって、覆われてもよい。
【0018】
製造後、例えば、モジュールに薬物が充填される薬局等の場所での電気コンタクトの破壊は可能である。例えば、非導電性の押し下げスパイク等が、モジュールにおいて、電気コンダクタと並ぶように形成されてよい。モジュールのボディ内側にスパイクを撓ませることによって、対応する電気コンダクタを破壊し得る。スパイクが非導電性（例えば、熱可塑性材料）であることによって、個別のコンダクタを通る電気的な流れが妨げられる。不注意によるスパイクの移動を制限するために、スパイクは、オーバーモールドされるか、そうでなければ、撓むことができるようにするために取り除かれるべき拘束具を備えてよい。オーバーモールドする場合、オーバーモールドの本来の剛性を上回るのに必要な閾値力が対象とされ、スパイクを撓ませるためにはこれを上回られなければならない。加えて、又は、代えて、全てのスパイクを覆い、全てのスパイクに跨って、それらを利用できないようにするパネル又はその他の被覆が、設けられてよい。スパイクを利用可能にするためには、パネルを取り除く必要がある。対応する薬物の指定を符号化するために目標のスパイクが撓められた後は、パネルはモジュールに再び固定される。再固定は、例えば、パネルの再固定の際にロックされた位置にはめ込む戻り止め又はその他の機能を設けることによって、パネルのさらなる取り外しに対して抵抗するように構成されてよい。
【0019】
薬物の種類の二進法の数によりモジュールを符号化する前及び／又は後に、モジュールには目標の薬物が充填され得る。これは、製造段階、又は、使用時点を含むその後の段階において実行され得る。図１に示すように、システム１０を対象とする全てのモジュール１２が準備された（符号化され、充填された）状態で、モジュール１２は、互いに直列に接続されるとともに、コントローラハウジング１０４に直列に接続されて、システム又は組立体１０を形成し得る。システム１０（その任意の態様を含む）は、米国仮特許出願６２／６７０，２６６、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０３１７２７、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０３１７６２、及び、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０３１７９１のいずれかに開示された実施の形態のいずれかにしたがって形成され得る。説明を目的として、システム１０の例示的な特徴がここでは説明される。当業者によって認識されるように、主題の発明は、組み合わせ薬物送達デバイスのいずれかとともに使用可能であり、上述した特許出願のいずれかに開示された、それらの構成要素（例えば、モジュール１２、複数のモジュール１２の接続の仕方、コントローラハウジング１０４等）のいずれかとともに使用可能であることを含む。
【0020】
図１に示すように、複数のモジュール１２（１２Ａ～１２Ｆ）は、最も遠方のモジュールの貯蔵器から、次に続く各モジュールの貯蔵器を通って、コントローラハウジング１０４まで延びる単一の流路を定義するように、直列に接続され得る。流路は、連続的である必要はなく、例えば、隣り合う貯蔵器間に延びる長さ部分（lengths）（例えば、管）を有してよい。図２に示すように、流路は、あるモジュールの流出口が隣接するモジュールの流入口に通じるように構成されてよく、これによって、最初に言及したモジュールの薬物は、コントローラハウジング１０４に向けて流体路を進む場合に、次に言及したモジュール等を通過しなければならない。流体路は、直列接続された複数のモジュール１２の１以上の貯蔵器を横切ってよい。複数のモジュール１２の１以上はバイパスされてよく、図２のモジュール１２Ａのように液体薬物を有していなくてよい。図１に示すように、第１モジュール、例えば、モジュール１２Ａからの流路の流出口は、コントローラハウジング１０４の流入路に通じる（第１モジュール、例えば、モジュール１２Ａは、コントローラハウジングに最も近く、最も遠い又は最後のモジュール、例えば、モジュール１２Ｆは、最も遠方のモジュールであるとみなされる）。一つだけの流路が利用されることが好ましいが、複数の流体路を有することは可能である（例えば、直列接続されたモジュールの複数の列が並列に設けられ、連結管又は共通の流出口提で接続される）。貯蔵器を空にすることを最も良く促進するために、最も遠方のモジュールにおいて、例えば、流路の終端で、流路は開放され得る。
【0021】
好ましい実施の形態において、コントローラハウジング１０４は、流入路に通じる流入口を有するポンプ２０を含む。ポンプ２０は、好ましくは、電気モータ２２によって駆動され、電気モータ２２は、コントローラハウジング１０４に配置されるコンピュータ処理ユニット（ＣＰＵ）２４により制御される。ポンプ２０は、直列接続された複数のモジュール１２の貯蔵器の全てを空にするのに十分な負圧（例えば、吸引力を提供する大きさである。流路を通じて薬物を引き出すことが可能な容積型ポンプ等の様々なポンプが利用され得る。流出路は、コントローラハウジング１０４に、ポンプ２０の排出口と通じるように設けられる。流出路は、排出される薬物の流れを導くためのさらなる管又は他の器具との接続が可能なように、コントローラハウジング１０４の外部に繋がる。排出された薬物は、点滴バッグ等の収集容器、又は、患者に挿入される送達ニードル等の薬物送達デバイス（例えば、翼状針）に導かれる。
【0022】
別例では、コントローラハウジング１０４にはポンプが設けられない。例えば、図３に示すように（手動の注射器ポンプ）、外部のポンプが、流路を通じて流体を引き出すために利用され得る。コントローラハウジング１０４にポンプがない場合、コントローラハウジング１０４の内部で流入口と流出路との間に直列にバルブが位置することが好ましい。バルブは、電子的なアクチュエータにより制御されることが好ましく、電子的なアクチュエータは、今度はＣＰＵ２４により制御される。ＣＰＵ２４は、アクチュエータに選択的に開閉させるように構成され、これによって、流出路を通じた薬物の流れを選択的に許可する。流入路は、バルブの流入口に接続されてよく、流出路は、バルブの流出口に接続されてよい。
【0023】
バルブは、コントローラハウジング１０４に含まれるポンプ２０と組み合わせて設けられてよい。上述したように、バルブは、ＣＰＵ２４により制御され得る。流路を通る流れを一方向に制限する１以上のチェックバルブが、また、流路に沿って（例えば、モジュール１２内）、又は、コントローラハウジング１０４内に使用されてよい。
【0024】
ＣＰＵ２４は、認証コードを格納し得る関連付けられたメモリを有することが好ましい。認証コードは、モジュール１２が符号化される際に、メモリに配置可能である。この方法では、符号化されたモジュール１２のキットとコントローラハウジング１０４とが、輸送及びその後の組み立てのために、まとめられる。後述するように、システムは、個々のモジュールの符号化及びモジュールの順序に基づいてコードを生成することを可能にする。非制限的な例の目的で、図４は、各モジュール１２に設けられ得る設定可能なスイッチギャング、例えば、５つのスイッチ可能な電気コンダクタを示す。生成されたコードは、比較のための認証コードと比較される。一致する場合、正しいモジュール及び正しい順序のモジュールが配置されていることを示す。これによって、ＣＰＵ２４が、任意のバルブを開位置に起動し、及び／又は、ポンプ２０が起動される又はユーザが操作するスイッチにより起動可能となるようにポンプ２０を動作状態にする。生成されたコードを、認証コードとの比較を実行するリモートサーバ、モバイルデバイス等に送信する送信機／受信機をシステムに備えることが可能である。薬物の排出の許容又は拒否の一方の電子メッセージが、返送される。この構成では、コントローラハウジングは、特定のシステムに合うようにカスタマイズされない（すなわち、実際の薬物モジュール及びその順序に基づく認証コードは、デバイスに格納される必要がない）。加えて、受信機は、外部ソース（リモートサーバ、モバイルデバイス等）から認証コードを受け取るために使用されてよく、ＣＰＵ２４上に認証コードを予め格納する必要性もまた除去できる。
【0025】
コードは、図５に示す回路を用いて、システムによって生成され得る。モジュール１２内のスイッチギャングからの配線は、データバス１０１の複数のデータ送信線に接続される。データバス１０１は、ギャングのスイッチ毎に一つの送信線を有し、この例では、５つ有し、５ビットデータバスを形成する。上記した、２進法で６の番号が付けられたモジュールの種類の場合、２進数００１１０がエンコーダ集積回路の入力ピンに並列に現れる。特に制限されないが、デコーダ、エンコーダ、マルチプレクサ、デマルチプレクサ、ロジックゲート、リードオンリーメモリ、プログラマブルロジックアレイ、マイクロプロセッサ、及び、ディスプレイ等の標準的なデジタル電子コンポーネントを用いることによって、モジュールアレイから読み取られた２進数が、モジュールについてのさらなる情報を表示するために使用され得る。例えば、プログラマブルロジックアレイ又はリードオンリーメモリは、００１１０に対応するモジュールについてのさらなる情報、例えば、薬物のアイデンティティ（何であるか）及び強度、を格納するルックアップテーブルとして使用され得る。
【0026】
しかしながら、個々のモジュールの取り調べでは、モジュールが組み立てられたときのシステムレベルの構成、例えば、組み立てられたモジュールの順序、についての情報が提供されない。これを達成するために、組立体の各モジュールを一意にアドレス指定する手段が必要とされる。
【0027】
列になったモジュール、すなわち、組立体のアドレス指定は、図６に概略的に示される回路により達成され得る。
【0028】
組立体１０の複数のモジュール１２は、データバス１０１及びアドレスバス１０２に対して、並列に接続される。通常、アドレスバスは、Ｎ本の送信線を有する。Ｎは、組立体において許容されているモジュールの最大数に等しい。組立体の各モジュールに対して１つの送信線があり、この例では６である。種々の数が利用され得る。
【0029】
データ及びアドレスバス１０１，１０２は、コントローラハウジング１０４に一体化される電子的なコントローラ１０３に、データセレクタ／デコーダ集積回路１０５及びエンコーダ 集積回路１０６を通じて、それぞれ接続される。コントローラ１０３によって、データセレクタ／デコーダ１０５は、列になっている各モジュールにおける各コンダクタをアドレス指定して電流を供給できる。コントローラ１０３によってデコーダ１０５のアドレス指定の順序をデータバス１０１の出力線で読み取られるモジュールの種類の２進数に同期させることによって、組立体１０の各モジュール１２（１２Ａ、１２Ｂ、１２Ｃ、１２Ｄ、１２Ｅ、１２Ｆ、…）のアイデンティティを順番に読み取ることを可能にする。そのため、システムレベルの種類及び構成のデータは、確立されることができ、組立体におけるモジュールの正しいアイデンティティ及びそれらの構成を確認するために必要とされる。最下位ビットのためのスイッチ線は、ＬＳＢのラベルが付され、最上位ビットのためのスイッチ線は、ＭＳＢのラベルが付される。図６に示される組立体のモジュールのアイデンティティは、下表１に列挙される。
【0030】
【表1】
【0031】
コントローラ１０３に必要とされる機能は、特に限定されないが、メモリ要素（ＲＡＭ、ＲＯＭ）、マイクロプロセッサ、タイマ／クロック、ロジックゲート、マルチプレクサ、デマルチプレクサ、プログラマブルロジックアレイ、シフトレジスタ等の標準的な電子部品及び集積回路により構成され得ることが、当業者により理解され得る。
【0032】
実施の形態において、コントローラ１０３のデジタル電子回路は、特別な処方箋に要求される特別な構成を格納するようにプログラムされ得、各モジュール１２の予期される２進コードとデータバス１０１からの出力から読み取られたものとの論理的な比較を自動的に行い得る。実施の形態において、この予期される構成は、例えば、キーパッド入力、バー又はクイックレスポンス（ＱＲ）コード等の光学を利用するもの、無線周波数手段（例えば、無線周波数識別（ＲＦＩＤ）、近距離無線通信（ＮＦＣ）、又は、ブルートゥース（Bluetooth）（登録商標）、ジグビー（Zigbee）（登録商標）、アント（Ant）又はその他のパーソナルエリアネットワークプロトコルを用いるパーソナルエリアネットワーク（ＰＡＮ）技術）等の、任意の適切な入力手段によって、メモリ要素にプログラムされ得る。あるいは、決定された２進コードは、比較を実行するために予期される２進コードが格納されるリモートサーバ等に送信されてよい。一致すると決定された場合には、組立体の正しさを表すために、アクティベーションコードが組立体に送信され得る。比較を可能にするために、予期されるアクティベーションコードがコントローラ１０３に格納され得る。
【0033】
実施の形態において、各モジュールの出力から受け取った２進数を連結して単一の２進数にすると有益であり得る。例えば、前述の例における６×５ビットの２進数は、単一の３０ビットの２進数に連結されてよい。例えば、図６における最後のモジュール１２Ｆから最初のモジュール１２Ａまで連結する場合、結果として得られる番号は、１１１１１１００１１１００１１１０１１０１０１１０１１０１０である。同様に、番号は、最初のモジュール１２Ａから最後のモジュール１２Ｆに向かう方向に結合されてよく、結果として得られる番号は、１１０１０１０１１０１０１１０１００１１１００１１１１１１１である。
【0034】
そのため、正しいモジュールの正しい構成の確認は、この３０ビットの２進数と、処方箋の組み合わせに対して予期される３０ビットの２進数との比較になる。２進数２３０＝３２６＝１，０７３，７４１，８２４であり、これは、３２個のオブジェクトを６個からなる組立体に配置可能な方法の総数を示し、すなわち、この例で符号化可能な状態の数を示す（なお、これらの状態の大半は重複するため、固有の状態の実際の数は実質的にはこれより少なくなる）。
【0035】
正しい構成の確認は、ＣＰＵ２４がポンプ２２及び／又はバルブを起動するための鍵として作用する。ＣＰＵ２４は、コントローラ１０３の一部であってよいし、コントローラ１０３に動作的に結合されてよい。
【0036】
当業者であれば理解されるように、様々な数のモジュール１２が利用され得り、アドレス及びデータバス１０１，１０２はそれに合わせられ得る。
【0037】
図６の回路は、各場所の各モジュールの種類を立証し、意図された処方箋のために格納された構成を比較し、それによって、正しいモジュールの正しい構成を確認できるが、データ及びアドレスバス１０１，１０２の物理的な実装には技術的な課題が残っている。
【0038】
好ましい実施の形態において、アドレス及びデータバス１０１，１０２は、理想的には、モジュール１２それ自体に一体化され、それらから分離されない。そうでなければ、分離したバスへのモジュール接続が必要とされ、これは、収容型の設計におけるトレイと電子的に等価であり得る基板を必要する。分離したバス基板が必要であることは、直列接続型の設計の目的及び利点を損ない得る。
【0039】
好ましい実施の形態において、モジュールが、モジュールに一体化された電子的な導電経路の接続によって、互いに組み立てられるように、バス１０１，１０２は、構成される。実際には、モジュールは、それら自身のデータ及びアドレスバスを提供し、組み立てなければならない。そのため、利用されるモジュール１２の数に関係なく、完全な回路が提供される。図６の回路に対するこの変更は、図７に概略的に示される。
【0040】
データバス１０１の場合、組立体におけるモジュールの位置に関係なくデータ送信線１０１’がデータバスにおいてモジュール１２間で直列に接続されるようにモジュール１２が接続されることにより、データバス１０１の構成は、単純である。データバス１０１は、モジュール１２の各々のために使用されるスイッチの数と少なくとも同じ数のデータ送信線１０１’を含むべきである。スイッチ線１０１”は、例えば、図６においてモジュール１２Ｆとともに示されるように、スイッチの各々をデータ送信線１０１’に一対一対応で接続するために、各モジュール１２に設けられる。
【0041】
物理的に、データバス１０１は、モジュールハウジングに埋め込まれるか接着される配線により、モジュールハウジングの表面上に又は内部に埋め込まれる導電性塗料又はフィルムにより、ラベルにより、又は、当業者にとって周知な、成形物に導電経路を形成するその他の適切な手段により、製造され得る。
【0042】
アドレスバス１０２の場合、アドレス線１０２’は、モジュール１２の各々に、組立体１０におけるモジュール１２の数に少なくとも等しい数だけ、設けられる。アドレス線１０２’は、接続されるモジュール１２に、軸方向に、直列に接続される。
【0043】
モジュール１２の各々が独立してアドレス可能であることが好ましい。これは、モジュール１２が各々、アドレス線１０２’の一つと一意的に電気的に接触するように、モジュール１２の各々を異なるアドレス線１０２’に電気的に接続することによって、達成でき得る。この形式において、アドレス線１０２’は、モジュール１２のために固有のアドレスを提供する。換言すれば、アドレス線１０２’は、組立体１０におけるモジュール１２の位置と相互関係がある。所定のモジュール１２が取り付けられるアドレス線１０２’は、組立体におけるモジュール１２の位置に依存する。
【0044】
一変形例において、モジュール１２の各々は、アドレス線１０２’の各々との可変的な接続を可能にする手動調整可能な電気接点を備えてよい。手動調整可能な接点は、スライド接点、ダイアル接点、又は、アドレス線１０２’の各々と電気的に接触する位置を個別的に変更可能な、その他の位置変更可能な接点であってよい。手動調整可能な接点は、組立体１０において関連するモジュール１２の位置に対応するアドレス線１０２’と電気的に接続するように調整される。
【0045】
好ましくは、モジュール１２は、受動的に、ユーザがモジュール１２を接続する以上のことをしなくても、正しいアドレス線１０２’に自動的に電気的に接続される。正しいアドレス線１０２’との自動的な電気的接続を可能にする任意の構成が利用され得る。
【0046】
任意のモジュールが原則として任意の位置に取り付けられるように全てのモジュールが機械的に等価であるようにモジュールデザインに普遍性を使用する場合、モジュールそれ自体に格納されるモジュールの場所の予知ができない。例えば、モジュールの外部の機械的な特徴をアドレスバスへの接続を制御するために使用することができない。その代わりに、アドレスバスへのモジュール接続は、使用場所において現地でなされなければならない。
【0047】
実施の形態において、これは、モジュール及びコントローラの電子機器との間の電子的な接続を形成するように、あるモジュール上のスイッチ及びコンダクタが、近傍のモジュールのスイッチ及びコンダクタと結合するように設計された、同一のスイッチのギャング及び関連付けられた電子的なコンダクタを、各モジュールに、設けることによって、実現され得る。このアプローチの重要な特徴は、コントローラハウジングが、組立体の最初のモジュールを最初のアドレスバス送信線にスイッチング手段により接続するように設計される、組立体の最初のモジュールに対する電子的なコネクタを同様に有する、ということである。さらに重要な特徴は、スイッチング手段により最初のモジュールがコントローラハウジングの近傍の位置に配置された後は、組立体における２番目のモジュールの取り付けによって、２番目のモジュールが２番目のアドレスバス送信線に接続され、それ以降のモジュールの全てについても同様である、ということである。実施の形態において、このような、増加する、順次的なカスケード接続は、組立体における現在のモジュールの位置に依存してアクティブなアドレスバス送信線を増加させ、シフトさせるように設計されるピン及びスプリング型の電子的コネクタによって、達成され得る。この方法において、モジュールの組み立てが完了することによって、アドレスバスとそれに対するモジュール接続も同時に完了する。他の実施の形態において、非機械的なソリッドステートスイッチング手段、例えば、容量性スイッチ、ホール効果センサ、又は、当業者にとって既知なその他の適切なスイッチング手段が、使用され得る。
【0048】
非制限的な例により、及び、図８－１４を参照して、同一に構成されたモジュールが直列に接続されることを可能にし、さらに、アドレスバス１０２上の適切なアドレス線１０２’に接続するための接点２００の調整を可能にする構成が示される。特に、モジュール１２の各々は、接点２００に、接点２００を調整可能に結合される、軸方向にシフト可能なポジションピン２０２を備える。ポジションピン２０２は、初期状態において、一部位が別個の長さｘだけモジュール１２から延びるように、長さにおいてモジュール１２の幅より大きく形成される。第１モジュール１２は、コントローラハウジング１０４に接続され、ポジションピン２０２は、変位させられていない（すなわち、初期状態のままである）。モジュール１２の全ては、ポジションピン２０２を同じ初期位置に位置させるように構成される。この位置において、接点２００は、第１位置にある第１モジュール１２Ａに対応するアドレス線１０２’に接触するように並ぶ。第２モジュール１２Ｂを第１モジュール１２Ａに接続すると、第１モジュール１２Ａのポジションピン２０２は、第２モジュール１２Ｂのポジションチャネル２０４内に突出させられる。これによって、第２モジュール１２Ｂのポジションピン２０２が、距離ｘだけ、軸方向にシフトさせられる。第２モジュール１２Ｂのポジションピン２０２は、最初は、第２モジュール１２Ｂから距離ｘだけ突出していたから、軸方向のシフトによって、ポジションピン２０２が、第２モジュール１２Ｂから距離２ｘだけ突出する。第２モジュール１２Ｂにおけるポジションピン２０２は、モジュール１２の全てと同様に、ポジションピン２０２の軸方向のシフトによってアドレス線１０２’間の接点２００の移動が生じるように、接点２００に結合される。図８～１０に示すように、ポジションピン２０２は、回転可能なカム２０６に結合され得る。カム２０６の回転によって、接点２００が移動する。カム２０６は、距離ｘの位置の変位毎にカム２０６が接点を次のアドレス線１０２’に変位させるように構成される。図８の構成では、ポジションピン２０２の変位は、後に接続されるモジュール毎に増加し（例えば、第３モジュール１２Ｃについては３ｘ、第４モジュール１２Ｄについては４ｘ等）、ポジションピン２０２の決まった変位毎に接点２００が異なるアドレス線１０２’と並ぶ（例えば、第３モジュール１２Ｃに対して第３アドレス線１０２”、第４モジュール１２Ｄに対して第４アドレス線１０２’等）。ポジションピン２０２のより多くの変位によって、カム２０６のより多くの回転が生じて、接点２００がより多く調整される。
【0049】
ポジションピン２０２は、既知の方法によって、カム２０６に結合され得る。図８～１０に示すように、カム２０６に対する非固定的な押圧嵌合のために配置されるローラ２０８が、ポジションピン２０２に設けられる。ポジションピン２０２の軸方向の変位により、ローラ２０８がカム２０６を押して、その回転を引き起こす。カム２０６とのピン接続等のその他の接続も可能である。
【0050】
スプリング又はその他の付勢部材２１０がハウジング２１２内に、接点２００に作用するように設けられてよい。スプリング２１０は、接点をカム２０６に対して付勢してそれらの間の嵌合が強化されるように、配置される。
【0051】
当業者であれば理解されるように、様々な要素及び／又は配置が、カム２０６の代わりに、ポジションピン２０２の軸方向の移動を接点２００の変位に変換するために使用され得る。例えば、図１３～１４に示すように、ポジションピン２０２の軸方向の移動に応答して接点２００を変位させるように構成されるリンク２１４の組み合わせが、特に、ポジションピン２０２のｘの変位毎に接点２００が異なるアドレス線１０２’に調整されるという固定された関係において、使用され得る。
【0052】
図１１～１２に示すように、接点２００がポジションピン２０２と協調して（例えば、平行な軸に沿って）移動するように、接点２００をポジションピン２０２にロッド２１６で結合することも、また、本発明の技術的範囲の内である。ここで、接点２００は、ポジションピン２０２と同じ距離だけ変位させられる。各増加変位の距離ｘは、アドレス線１０２’間の間隔に等しい。
【0053】
別の実施の形態において、図２３～２５に示すように、アドレスバス１０２は、モジュール１２の各々に設けられる平行なコンダクタの列により定義され得る。これは、モジュール１２が同じように構成されることを可能にする。図２３～図２５に示すように、電気コンダクタは、端部が軸方向に並ばないように構成される。この形式において、モジュー１２の各々では、電気コンダクタの第１端３００が、モジュール１２の第１面３０２に沿って配置され得、電気コンダクタの第２端３０４が、モジュール１２の第２面３０６に沿って配置され得る。隣り合うモジュール１２の第１端３００及び第２端３０４が直接的に結合されるようにｎ－１の関係で重複する（例えば、５つの電気コンダクタの場合、４つが直接的な結合のために重複する）ように、第１端３００及び第２端３０２は、一つずれる。これは、連続的な経路が、第１モジュール１２Ａの第１面３０２から他のモジュール（１２Ｂ，１２Ｃ，…）まで個々のコンダクタに沿って定義されることを可能にする。これは、コンダクタの各々を個別にアドレスすることによって、個々のモジュール１２を順次アドレスすることを可能にする。そのため、例えば、図２３に示すように、ラベル１がつけられた、モジュール１２Ａの第１端３００は、モジュール１２Ａについてアドレス可能な接続を提供する。ラベル２がつけられた第１端３００は、第２モジュール１２Ｂについてアドレス可能な接続を提供する。ラベル３がつけられた第１端３００は、第３モジュール１２Ｃについてアドレス可能な接続を提供し、以下同様である。電気コンダクタの数は、組立体１０におけるモジュール１２の数と少なくとも等しくなければならない。電気コンダクタ は、電気を通すように形成され得るが、モジュール１２のアドレスの指定のために光が使用される場合には光を通してよい。加えて、代替手段として、図２６に示すように、コンダクタは、例えば配線等のように、プリント回路板（ＰＣＢ）等の基板に設けられてよく、第１端３００及び第２端３０４は上記と同じ方法で並べられる。コンダクタは、プリント回路板の全長にわたるように、又は、プリント回路板の全長よりも短く構成されてもよい。以下で述べるが、プリント回路板は、オーバーモールド又は他の組み立て方法を含む任意の形式で、モジュール１２に含まれることができる。プリント回路板構成では、線が末端のモジュール１２，１２Ｆから延びる図２５及び２８に概略的に示されるように、ジャンパ又は他のコネクタが、モジュール１２間の接続のためにコンダクタをモジュール１２の外側の部位に接続するために使用され得る。図２７は、図２３～２６のいずれかに配置されるような電気コンダクタとともに使用可能な、考えられる基板（例えば、ＰＣＢ）回路構成を、概略的に示す。
【0054】
図２４を参照すると、データバス１０１は、上述したものと同様の形式で形成され得る。図２４は、モジュール１２の各々に使用可能な回路を示し、当該回路は、スイッチの各々に直列に接続されるＭＯＳＦＥＴ３０８を含む。電力は、ＭＯＳＦＥＴ３０８の各々に、１以上の抵抗３１０を通じて提供され得る。これは、モジュール１２の各々の個々のスイッチのアドレスを可能にする。
【0055】
データバス１０１と同様に、ここでの任意の実施の形態において、物理的に、アドレスバス１０２のアドレス線１０２’は、モジュールハウジングに埋め込まれるか接着される配線により、モジュールハウジングの表面上に又は内部に埋め込まれる導電性塗料又はフィルムにより、ラベルにより、又は、当業者にとって周知な、成形物に導電経路を形成するその他の適切な手段により、モジュール１２に製造され得る。加えて、又は、代えて、アドレス線１０２’は、例えば、オーバーモールド又は他の組み立て方法によってモジュール１２に組み込まれるプリント回路板又は他の基板上の配線及び／又はコンダクタにより定義され得る。
【0056】
当業者であれば理解されるように、回路設計の詳細に応じて、正しいロジックレベルを保証するためのプルアップ又はプルダウン抵抗、バス終端抵抗等のいくつかの追加の回路要素が、回路のアドレス及びデータバス側の両方において必要され得る。実施の形態において、コントローラハウジング１０４に組み込まれるかモジュール１２それ自体に組み込まれる終端部品１０７（図１５）に、このような追加の回路要素、例えば、バス終端抵抗１１０は、提供されることができる。後者の場合、各モジュール１２は、例えば、一体化された終端抵抗１１１を有することができる。上述した順次的なスイッチングカスケード接続は、組立体における最後のモジュールによって、抵抗が、バス線の自動的な終端処理をするように接続されるように、設計されることができる。これは、図１６に概略的に示される。
【0057】
本発明による、電子的に直列接続された組立体は、いくつかの利点を有する。一つの考えられる利点は、物理的な電子的な接続を形成する必要性が、機械的及び流体的な接続が正しくなされたことを確認することにも使用されることができる、ということである。例えば、図１７に示され、記述されるように、システムは、流体接続が正しくなされたときにだけ電子回路が完成するように、設計される。例えば、図１７に示すように、導電ピン５００がモジュール１２に設けられてよく、導電ピン５００は、導電ピン５００を凹所５０４に十分に挿入すると、凹所５０４内に配置されるスプリング接点５０２と電気的に結合するように形成される。これは、モジュール１２が、それらの間の、流体的及び電気的の両方の適切な接続が保証されるように十分に接近していることを、保証する。
【0058】
電子機器の使用はまた、さらなる誤り防止及び状態表示機能の実装を可能にする。例えば、追加の送信線をデータバスに追加することによって、電子的なロジック回路は、各モジュールの追加の２進法の状態表示を取り調べることができる。例えば、追加のマイクロスイッチ６００は、モジュール１２に含まれて、他のモジュール１２へのそれらの接続状態を示すことができる。例えば、スイッチ６００は、モジュール１２が別のモジュール１２に接続されていない場合は開かれ、モジュール１２が組立体に取り付けられた場合に閉じるように、構成されることができる。同様に、さらなる状態の特徴は、バイアルの隔壁の洗浄を可能にするためにあるモジュールキャップ６０２が開いているか閉じているかを示すことができる。後者の状態表示器は、例えば、使用又は開封明示の表示器として、キャップ６０２が開かれたか閉じられた、又は、剥離可能なシールが除去された後は、スイッチ可能／リセット可能、又は、開閉不能に設計されることができる。後者の効果は、例えば、キャップを開くか閉じるかすることで電子的なコンダクタを恒久的に破壊するように構成することによって、達成されることができる。実施の形態において、複数の状態スイッチが、複数の破壊可能なコンダクタにより実装されることができる。すなわち、図１８Ａ－１８Ｂに示され、記述されるように、スイッチ６００は、モジュールキャップ６０２が開かれると、モジュールキャップ６０２が開かれていることを示すように、開閉不能となることができる。スイッチ６００は、モジュール１２の壁に沿って延びるように形成され得る。第２のスイッチは、剥離可能なフィルムを剥離した場合に、開閉不能となることができる。第３のスイッチは、モジュールキャップ６０２を閉じることによって、固定されることができる。適切な論理的な回路設計により、これらのスイッチ６００の状態は、キャップ６０２が開かれ、バイアルが隔壁の洗浄のために露出され、その後に隔壁を貫通するためにキャップ６０２が閉じられたということを確認するために、取り調べられることができる。さらに、図２０Ａ－２０Ｂに示され、記述されるように、開封明示の構成が提供されることができる。ここでは、スイッチ６００は、モジュール１２の内容物の考えられる改ざんの表示を提供する。ここで、スイッチ６００は、図１８Ａ－１８Ｂに示すように、モジュール１２の壁に沿ってというよりは、バイアルを横切って延びる。図１９は、５ギャングモジュールＩＤスイッチに並列な追加のスイッチ１０８と、例えば、組み立ての確認のためにコントローラに状態信号を提供する等の用途のために使用されることができる２つの追加のデータバス線１０９を有する図１６の回路を示す。
【0059】
図２８を参照すると、ここで記載される実施の形態のいずれかにおいて、モジュール１２は、各々、永続的なメモリ４００、例えば、ＥＥＰＲＯＭメモリを備えてよい。メモリ４００は、特に制限されないが、例えば、薬物の名称、バッチ番号、シリアルコード、有効期限等の関連付けられた薬物に関するデータを含む様々な読み取り可能なデータの格納を、有利に、可能にする。加えて、偽造を防止するために、セキュリティコードがメモリ４００に格納され得る。モジュール１２のメモリ４００は、上述したのと同様の方法で、アドレスバス１０２を用いて取り調べられ得る。加えて、メモリ４００は、格納されたデータの更新を可能にするために、消去可能／書き込み可能であってよい。メモリ４００は、モジュール１２の各々のための識別コードを格納し得り、上述した２進コードと同様に機能するように読み取られることができる。
【0060】
加えて、モジュールは、再使用可能性を阻むように構成され得る。例えば、モジュールの各々にヒューズが設けられ得る。ヒューズは、投与の完了により、例えば、コントローラハウジングから放出される十分に大きな電気パルスによって破壊される。ヒューズは、電気的なコンダクタ（例えば、壊すことが可能な要素として）に沿って設けられ得る、及び／又は、例えば、破壊され、それによって電流を阻害するチップとして分離して設けられ得る。加えて、又は、代えて、モジュール１２の各々のメモリ４００は、消去された場合に電流を流さないという点において、ヒューズとして作用することができる。メモリ４００は、各々、電流を許容する単純なロジックスキームを含み得、当該スキームが除去されると、電流が阻害される。例えば、メモリ４００は、「使える状態である（ready for use）」を示すコードを備えてよく、使用後に、コントローラハウジング１０３によって、当該コードが、「使用済み（used）」を示すコードに更新され得る。関連付けられたモジュール１２のさらなる使用は、「使用済み」を読み取ってよく、再使用を防止し得る。
【0061】
実施の形態において、電気的に駆動される移送ポンプは、ポンプハウジングに一体化されてよい。実施の形態において、正しいモジュールのアイデンティティ、モジュール状態、及び、システム構成が確認された後は薬物の移送を実行するように、ポンプがオン状態に切り替えられることができるように、ポンプの動作は、コントローラの制御下にあるように構成されることができる。
【0062】
その他の状態表示器が考えられ得る。例えば、単純な温度自動調節スイッチが、温度依存の信号を与えるために、バイメタル板を用いて実装される。このような温度自動調節スイッチは、特定の閾値温度で、オン又はオフに設定され得る。より高度かつ複雑な構成は、その他の状態表示器を形成するために、その他の回路要素の使用により、検討され得る。例えば、温度状態は、温度に比例するアナログの電子的な信号を提供する熱電対結合又はサーミスタを使用して、より正確に監視されることができる。このような回路の特徴は、例えば、抵抗の正の温度係数（ＰＴＣ）を有するインクのパッド又はシルクスクリーン印刷等の薄膜又は厚膜技術を使用してモジュールに一体化されることができる。このようなＰＴＣインクは、当業者にとって既知である。このような回路要素は、ラベルとして適用され得る。その他の回路要素は、他の着目する物理的性質に比例する他のアナログ信号を提供するために使用され得る。例えば、光依存性抵抗等の受光素子が、モジュールが開かれたこと、又は、剥離可能なシールが取り除かれたことを確認するために使用され得る。センサの測定値、特に、環境に関連するもの（例えば、温度、湿度、露光等）は、特に、センサの測定値がモジュールの保管及び輸送の間取得される場合には、メモリ４００に格納され得る。タイマは、また、センサの測定値のタイムスタンプを提供するために使用され得る。これは、関連付けられた薬物が危険な状態にさらされたかどうかを決定するために、収集される環境データを可能にする。モジュール１２の使用前に、このようなセンサの測定値、タイミング、及び、データ保管を可能にするように、電力は、既知の方法で、提供され得る。電力は、バッテリ等の基板に実装された電源、及び／又は、無線周波数の電磁場への暴露（モジュール上の対応する変換ハードウェアとともに）等の外部電源から、提供され得る。組立時に、環境データは、薬物の安定性を評価するために、読み出され得る。
【0063】
アナログ信号を用いることの不利益は、アナログ信号をデジタル電子回路との相互作用のために調整する必要があることであり、回路の複雑さを増すことになる。これは、アナログ－デジタル変換器（ＡＤＣ）集積回路をポンプハウジングに組み込むことを必要とし得る。単純な例において、信号に閾値を設定する（すなわち、信号が閾設定値より大きいか小さいかに応じて論理ハイ又はロウ値を提供する）ことが要求されるだけであれば、これは、単純に、コンパレータ集積回路を使用することによって、達成され得る。
【0064】
コントローラハウジングの制御は、ＣＰＵの文脈において説明されることに留意されたい。当業者により理解されるように、システムは、何らかの形態のメモリを有するがマイクロプロセッサ上で動作する格納されるプログラム（ソフトウェア）の必要性がない組み合わせ及び順序論理回路において、実装され得る論理に依存し得る。すなわち、システム論理は、設計によって組み込まれてよく、ソフトウェア設計に内在する論理エラーのリスクを低減し、例えば、論理ゲート等を通じたソフトウェアの検証の必要性を回避する。
【0065】
別の実施の形態において、図２１～２２に示すように、アドレスバス１０２は、好ましくは、コントローラハウジング１０４に収容される発光ダイオード（ＬＥＤ）又はダイオードレーザである１以上の光源７０２を備える光電子アドレス指定システム７００により置き換えられ得る。
【0066】
コントローラ１０３は、電源及びグランドコンダクタへの接続を備える。モジュール１２は、電源及びグランドコンダクタに直列に接続され得る。各モジュール１２は、内側にミラー等の反射表面を備えるとともに、共通のコレクタ電圧分圧回路において電源及びグランドコンダクタ間をわたるように抵抗２０６に直列に接続され、その出力がモジュールの種類を表す２進数を符号化するスイッチアレイに接続されるフォトトランジスタ又はフォトダーリントンデバイス７０４等の受光素子を備える。抵抗７０６の抵抗値は、フォトトランジスタ又はフォトダーリントン（フォトセンサ）７０４が光学スイッチとして作用するように共通のコレクタ回路が十分に飽和するように選択される。この構成では、光源７０２によるコントローラハウジング１０４からの照明時に、電源線電圧Ｖｃｃに等しい電位が、スイッチアレイに印加され、アドレス指定されたモジュールのための２進法の符号化が、データバス１０１上で、エンコーダ１０６への入力線に現れる。
【0067】
図２２に概略的に示すように、複数の光源７０２の順次スイッチされる照明によって、フォトセンサ７４を順次照明するようにコントローラ１０３を構成することによって、薬物モジュール１２が順次アドレス指定され、それらの符号化が取り調べられる。
【0068】
実施の形態において、複数の光源７０２の代わりに、単一の光源が、各フォトセンサ２０４に順番に光線を向ける光学的及び／又は機械的手段と併せて使用され得る。
【0069】
このシステムの利点は、モジュール１２に可動部材又は機械的なバス接続がないことであり、物理的な伝送媒体なしで伝送される光の能力も利用する。
【0070】
システム７００は、光線のための透明な伝送経路を必要とし、この目的で、妨げられずに光がモジュールスタックを通過できるように、狭い窓又はスリットがモジュール１２に設けられる。あるいは、透明な窓がモジュール１２に設けられてよいが、この場合は、窓の材料の製造公差の許容量を含む、媒質の変化に起因する伝送される光線の経路上での屈折の効果の考慮もされなければならない。
【0071】
当業者であれば理解されるように、特に制限されないが、光導波路（「光ファイバ」）、レンズ、プリズム、ミラー、コリメータ、ピンホール等を含む光学コンポーネントは、必要な薬物モジュールの光学的なアドレス指定を促進するために、ＬＥＤ又はレーザダイオードから光を屈折し、誘導し、拡大し、及び、集中させるために制御ユニット及び／又はモジュールに実装され得る。加えて、スクリーン及び／又は光学フィルタが、外部の光源に起因する意図しないスイッチングを防止するために使用される。さらに、光源は、ＬＥＤ、ＯＬＥＤ（有機発光ダイオード）、及び、ＰＬＥＤ（ポリマー発光ダイオード）を含む任意の種類のソリッドステート照明装置であってよい。また、フォトセンサのスペクトル感度を光源のスペクトル放射に一致させることが十分に考慮されなければならない。
【0072】
一実施の形態において、例えば、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、線維症等の幅広い疾患又は症状のいずれかを患う患者の利益のために、本開示の組み合わせ薬物送達デバイス又はシステムのいずれかは、２以上の薬物を送達できる。一実施の形態において、薬物モジュール１２の１以上は、単一の薬物を含み得る。一実施の形態において、薬物モジュール１２の１以上は、２以上の合剤にされた薬物を含み得る。一実施の形態において、薬物モジュール１２の１以上は、希釈剤の流入により調製されて液体薬物を形成する固形薬物（例えば、錠剤、カプセル、粉末、凍結乾燥物、噴霧乾燥物）を含んでよい。
【0073】
一実施の形態において、本開示の組み合わせ薬物送達デバイスのいずれかの１以上の薬物は、免疫チェックポイント阻害薬である。ある実施の形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、プログラム死１（「ＰＤ－１」）経路阻害薬、細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（「ＣＴＬＡ－４」）アンタゴニスト、リンパ球活性化遺伝子３（「ＬＡＧ３」）アンタゴニスト、ＣＤ８０アンタゴニスト、ＣＤ８６アンタゴニスト、Ｔ細胞免疫グロブリン－ムチンドメイン（「Ｔｉｍ－３」）アンタゴニスト、ＩｇとＩＴＩＭドメインを持つＴ細胞免疫受容体（「ＴＩＧＩＴ」）アンタゴニスト、ＣＤ２０アンタゴニスト、ＣＤ９６アンタゴニスト、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（「ＩＤＯ１」）アンタゴニスト、インターフェロン遺伝子刺激因子（「ＳＴＩＮＧ」）アンタゴニスト、反復優位型糖タンパク質Ａ（ＧＡＲＰ）アンタゴニスト、ＣＤ４０アンタゴニスト、アデノシンＡ２Ａ受容体（「Ａ２ａＲ」）アンタゴニスト、癌胎児性抗原関連細胞接着分子１（ＣＥＡＣＡＭ１）（ＣＤ６６ａ）アンタゴニスト、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）アンタゴニスト、ＣＤ４７アンタゴニスト、受容体関連免疫グロブリンドメインタンパク質（「ＰＶＲＩＧ」）アンタゴニスト、トリプトファン２，３－ジオキシゲナーゼ（「ＴＤＯ］）アンタゴニスト、Ｖドメイン免疫グロブリンＴ細胞活性化抑制因子（「ＶＩＳＴＡ」）アンタゴニスト、又は、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（「ＫＩＲ」）アンタゴニストである。
【0074】
一実施の形態において、ＰＤ－１経路阻害薬は、抗ＰＤ－１抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。ある実施の形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマム（pembrolizumab）（キイトルーダ；ＭＫ－３４７５）、ピディリズマブ（pidilizumab）（ＣＴ－０１１）、ニボルマブ（nivolumab）（オプジーボ；ＢＭＳ－９３６５５８）、ＰＤＲ００１、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ－５１４）、ＴＳＲ－０４２、ＲＥＧＮ２８１０、ＪＳ００１、ＡＭＰ－２２４（ＧＳＫ－２６６１３８０）、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＢＩ７５４０９１、又はＳＨＲ－１２１０である。
【0075】
一実施の形態において、ＰＤ－１経路阻害薬は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。ある実施の形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ（atezolizumab）（テセントリク；ＲＧ７４４６；ＭＰＤＬ３２８０Ａ；ＲＯ５５４１２６７）、デュルバルマブ（durvalumab）（ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ－９３６５５９、アベルマブ（avelumab）（バベンチオ）、ＬＹ３３０００５４、ＣＸ－０７２（Proclaim-CX-072）、ＦＡＺ０５３、ＫＮ０３５、又は、ＭＤＸ－１１０５である。
【0076】
一実施の形態において、ＰＤ－１経路阻害薬は、小分子薬剤である。ある実施の形態において、ＰＤ－１経路阻害薬は、ＣＡ－１７０である。他の実施の形態において、ＰＤ－１経路阻害薬は、細胞ベースの治療である。一実施の形態において、細胞ベースの治療は、ＭｉＨＡ付加ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２発現抑制樹状細胞ワクチンである。その他の実施の形態において、細胞ベースの治療は、多能性Ｔリンパ球を発現する抗プログラム細胞死タンパク質１抗体、自己ＰＤ－１標的化キメラスイッチ受容体修飾Ｔリンパ球、又は、ＰＤ－１ノックアウト自己Ｔリンパ球である。
【0077】
一実施の形態において、ＰＤ－１経路阻害薬は、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。別の実施の形態において、抗ＰＤ－Ｌ２抗体は、ｒＨＩｇＭ１２Ｂ７である。
【0078】
一実施の形態において、ＰＤ－１経路阻害薬は、可溶性ＰＤ－１ポリペプチドである。ある実施の形態において、可溶性ＰＤ－１ポリペプチドは、融合ポリペプチドである。いくつかの実施の形態において、可溶性ＰＤ－１ポリペプチドは、ＰＤ－１細胞外ドメインのリガンド結合フラグメントを含む。他の実施の形態において、可溶性ＰＤ－１ポリペプチドは、ＰＤ－１細胞外ドメインのリガンド結合フラグメントを含む。他の実施の形態において、可溶性ＰＤ－１ポリペプチドは、Ｆｃドメインを更に含む。
【0079】
一実施の形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、ＣＴＬＡ－４アンタゴニストである。ある実施の形態において、ＣＴＬＡ－４アンタゴニストは、抗ＣＴＬＡ－４抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。いくつかの実施の形態において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブ（ipilimumab）（ヤーボイ）、トレメリムマブ（tremelimumab）（チシリムマブ（ticilimumab）；ＣＰ－６７５，２０６）、ＡＧＥＮ－１８８４、又は、ＡＴＯＲ－１０１５である。一実施の形態において、本開示の組み合わせ薬物送達デバイスのいずれかは、例えばイピリムマブ（ヤーボイ）等のＣＴＬＡ－４アンタゴニスト、例えばニボルマブ（オプジーボ）又はペムブロリズマム（キイトルーダ）等のＰＤ－１経路阻害薬を含む。
【0080】
一実施の形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、ＬＡＧ３アンタゴニストである。ある実施の形態において、ＬＡＧ３アンタゴニストは、抗ＬＡＧ３抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。ある実施の形態において、抗ＬＡＧ３抗体は、リラトリマブ（relatlimab）（ＢＭＳ－９８６０１６）、ＭＫ－４２８０（２８Ｇ－１０）、ＲＥＧＮ３７６７、ＧＳＫ２８３１７８１、ＩＭＰ７３１（Ｈ５Ｌ７ＢＷ）、ＢＡＰ０５０、ＩＭＰ－７０１（ＬＡＧ－５２５０）、ＩＭＰ３２１、ＴＳＲ－０３３、ＬＡＧ５２５、ＢＩ７５４１１１、又は、ＦＳ－１１８である。一実施の形態において、本開示の組み合わせ薬物送達デバイスのいずれかは、例えばリラトリマブ又はＭＫ－４２８０等のＬＡＧ３アンタゴニスト、及び、例えばニボルマブ（オプジーボ）又はペムブロリズマム（キイトルーダ）等のＰＤ－１経路阻害薬を含む。一実施の形態において、本開示の組み合わせ薬物送達デバイスのいずれかは、例えばリラトリマブ又はＭＫ－４２８０等のＬＡＧ３アンタゴニスト、及び、例えばイピリムマブ（ヤーボイ）等のＣＴＬＡ－４アンタゴニストを含む。一実施の形態において、本開示の組み合わせ薬物送達デバイスのいずれかは、例えばリラトリマブ又はＭＫ－４２８０等のＬＡＧ３アンタゴニスト、例えばイピリムマブ（ヤーボイ）等のＣＴＬＡ－４アンタゴニスト、及び、例えばニボルマブ（オプジーボ）又はペムブロリズマム（キイトルーダ）等のＰＤ－１経路阻害薬を含む。
【0081】
一実施の形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、ＫＩＲアンタゴニストである。ある実施の形態において、ＫＩＲアンタゴニストは、抗ＫＩＲ抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。いくつかの実施の形態において、抗ＫＩＲ抗体は、リリルマブ（lirilumab）（１－７Ｆ９、ＢＭＳ－９８６０１５、ＩＰＨ２１０１）、又は、ＩＰＨ４１０２である。
【0082】
一実施の形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、ＴＩＧＩＴアンタゴニストである。一実施の形態において、ＴＩＧＩＴアンタゴニストは、抗ＴＩＧＩＴ抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。ある実施の形態において、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＢＭＳ－９８６２０７、ＡＢ１５４、ＣＯＭ９０２（ＣＧＥＮ－１５１３７）、又は、ＯＭＰ－３１３Ｍ３２である。
【0083】
一実施の形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、Ｔｉｍ－３アンタゴニストである。ある実施の形態において、Ｔｉｍ－３アンタゴニストは、抗Ｔｉｍ－３抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。いくつかの実施の形態において、抗Ｔｉｍ－３抗体は、ＴＳＲ－０２２、又は、ＬＹ３３２１３６７である。
【0084】
一実施の形態において、免疫チェックポイント阻害薬はＩＤＯ１アンタゴニストである。別の実施の形態において、ＩＤＯ１アンタゴニストは、インドキシモド（indoximod）（ＮＬＧ８１８９；１－メチル－Ｄ－トリプトファン）、エパカドスタット（epacadostat）（ＩＮＣＢ－０２４３６０，ＩＮＣＢ－２４３６０）、ＫＨＫ２４５５、ＰＥ－０６８４０００３、ナボキシモド（navoximod）（ＲＧ６０７８、ＧＤＣ－０９１９、ＮＬＧ９１９）、ＢＭＳ－９８６２０５（Ｆ００１２８７）、又は、ピロリジン－２，５－ジオン誘導体である。
【0085】
一実施の形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、ＳＴＩＮＧアンタゴニストである。ある実施の形態において、ＳＴＩＮＧアンタゴニストは、２’又は３’－モノ－フルオロ置換環状－ジ－ヌクレオチド、２’３’－ジ－フルオロ置換混合結合２’，５’－３’，５’環状－ジ－ヌクレオチド、２’－フルオロ置換，ビス－３’，５’環状－ジ－ヌクレオチド、２’，２”－ジＦ－Ｒｐ，Ｒｐ，ビス－３’，５’環状－ジ－ヌクレオチド、又は、フッ素化環状－ジ－ヌクレオチドである。
【0086】
一実施の形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、ＣＤ２０アンタゴニストである。いくつかの実施の形態において、ＣＤ２０アンタゴニストは、抗ＣＤ２０抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。一実施の形態において、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブ（rituximab）（リツキサン（RITUXAN）；ＩＤＥＣ－１０２；ＩＤＥＣ－Ｃ２Ｂ８）、ＡＢＰ７９８、オファツムマブ（ofatumumab）、又は、オビヌツズマブ（obinutuzumab）である。
【0087】
一実施の形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、ＣＤ８０アンタゴニストである。ある実施の形態において、ＣＤ８０アンタゴニストは、抗ＣＤ８０抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。一実施の形態において、抗ＣＤ８０抗体は、ガリキシマブ（galiximab）、又は、ＡＶ１１４２７４２である。
【0088】
一実施の形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、ＧＡＲＰアンタゴニストである。いくつかの実施の形態において、ＧＡＲＰアンタゴニストは、抗ＧＡＲＰ抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。ある実施の形態において、抗ＧＡＲＰ抗体は、ＡＲＧＸ－１１５である。
【0089】
一実施の形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、ＣＤ４０アンタゴニストである。ある実施の形態において、ＣＤ４０アンタゴニストは、その抗原結合フラグメントのための抗ＣＤ４０抗体である。いくつかの実施の形態において、抗ＣＤ４０抗体は、ＢＭＳ３ｈ－５６、ルカツムマブ（lucatumumab）（ＨＣＤ１２２及びＣＨＩＲ－１２．１２）、ＣＨＩＲ－５．９、又は、ダセツズマブ（dacetuzumab）（ｈｕＳ２Ｃ６、ＰＲＯ６４５５３、ＲＧ３６３６、ＳＧＮ１４、ＳＧＮ－４０）である。別の実施の形態において、ＣＤ４０アンタゴニストは、可溶性ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０－Ｌ）である。一実施の形態において、可溶性ＣＤ４０リガンドは、融合ポリペプチドである。一実施の形態において、可溶性ＣＤ４０リガンドは、ＣＤ４０－Ｌ／ＦＣ２、又は、単量体のＣＤ４０－Ｌである。
【0090】
一実施の形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、Ａ２ａＲアンタゴニストである。いくつかの実施の形態において、Ａ２ａＲアンタゴニストは、小分子である。ある実施の形態において、Ａ２ａＲアンタゴニストは、ＣＰＩ－４４４、ＰＢＦ－５０９、イストラデフィリン（istradefylline）（ＫＷ－６００２）、プレラデナント（preladenant）（ＳＣＨ４２０８１４）、トザデナント（tozadenant）（ＳＹＮ１１５）、ビパデナント（vipadenant）（ＢＩＩＢ０１４）、ＨＴＬ－１０７１、ＳＴ１５３５、ＳＣＨ４１２３４８、ＳＣＨ４４２４１６、ＳＣＨ５８２６１、ＺＭ２４１３８５、又は、ＡＺＤ４６３５である。
【0091】
一実施の形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、ＣＥＡＣＡＭ１アンタゴニストである。いくつかの実施の形態において、ＣＥＡＣＡＭ１アンタゴニストは、抗ＣＥＡＣＡＭ１抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。一実施の形態において、抗ＣＥＡＣＡＭ１抗体は、ＣＭ－２４（ＭＫ－６０１８）である。
【0092】
一実施の形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、ＣＥＡアンタゴニストである。一実施の形態において、ＣＥＡアンタゴニストは、抗ＣＥＡ抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。ある実施の形態において、抗ＣＥＡ抗体は、セルグツズマブ・アムナロイキン（cergutuzumab amunaleukin）（ＲＧ７８１３，ＲＯ－６８９５８８２）、又は、ＲＧ７８０２（ＲＯ６９５８６８８）である。
【0093】
一実施の形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、ＣＤ４７アンタゴニストである。いくつかの実施の形態において、ＣＤ４７アンタゴニストは、抗ＣＤ４７抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。ある実施の形態において、抗ＣＤ４７抗体は、ＨｕＦ９－Ｇ４、ＣＣ－９０００２、ＴＴＩ－６２１、ＡＬＸ１４８、ＮＩ－１７０１、ＮＩ－１８０１、ＳＲＦ２３１、又は、Ｅｆｆｉ－ＤＥＭである。
【0094】
一実施の形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、ＰＶＲＩＧアンタゴニストである。ある実施の形態において、ＰＶＲＩＧアンタゴニストは、抗ＰＶＲＩＧ抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。一実施の形態において、抗ＰＶＲＩＧ抗体は、ＣＯＭ７０１（ＣＧＥＮ－１５０２９）である。
【0095】
一実施の形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、ＴＤＯアンタゴニストである。一実施の形態において、ＴＤＯアンタゴニストは、４－（インドール－３－イル）－ピラゾール誘導体、３－インドール置換誘導体、又は、３－（インドール－３－イル）－ピリジン誘導体である。別の実施の形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、デュアルＩＤＯ及びＴＤＯアンタゴニストである。一実施の形態において、デュアルＩＤＯ及びＴＤＯアンタゴニストは、小分子である。
【0096】
一実施の形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、ＶＩＳＴＡアンタゴニストである。いくつかの実施の形態において、ＶＩＳＴＡアンタゴニストは、ＣＡ－１７０、又は、ＪＮＪ－６１６１０５８８である。
【0097】
一実施の形態において、本開示の組み合わせ薬物送達デバイスのいずれかの１以上の薬物は、免疫チェックポイント増強因子又は刺激因子である。
【0098】
一実施の形態において、免疫チェックポイント増強因子又は刺激因子は、ＣＤ２８アゴニスト、４－１ＢＢアゴニスト、ＯＸ４０アゴニスト、ＣＤ２７アゴニスト、ＣＤ８０アゴニスト、ＣＤ８６アゴニスト、ＣＤ４０アゴニスト、ＩＣＯＳアゴニスト、ＣＤ７０アゴニスト、又は、ＧＩＴＲアゴニストである。
【0099】
一実施の形態において、免疫チェックポイント増強因子又は刺激因子は、ＯＸ４０アゴニストである。ある実施の形態において、ＯＸ４０アゴニストは、抗ＯＸ４０抗体又はその抗原結合フラグメントである。いくつかの実施の形態において、抗ＯＸ４０抗体は、タボリキシズマブ（tavolixizumab）（ＭＥＤＩ－０５６２）、ポガリズマブ（pogalizumab）（ＭＯＸＲ０９１６，ＲＧ７８８８）、ＧＳＫ３１７４９９８、ＡＴＯＲ－１０１５、ＭＥＤＩ－６３８３、ＭＥＤＩ－６４６９、ＢＭＳ９８６１７８、ＰＦ－０４５１８６００、又は、ＲＧ７８８８（ＭＯＸＲ０９１６）である。別の実施の形態において、ＯＸ４０アゴニストは、細胞ベースの治療である。ある実施の形態において、ＯＸ４０アゴニストは、ＧＩＮＡＫＩＴ細胞（ｉＣ９－ＧＤ２－ＣＤ２８－ＯＸ４０発現Ｔリンパ球）である。
【0100】
一実施の形態において、免疫チェックポイント増強因子又は刺激因子は、ＣＤ４０アゴニストである。いくつかの実施の形態において、ＣＤ４０アゴニストは、抗ＣＤ４０抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。一実施の形態において、抗ＣＤ４０抗体は、ＡＤＣ－１０１３（ＪＮＪ－６４４５７１０７）、ＲＧ７８７６（ＲＯ－７００９７８９）、ＨｕＣＤ４０－Ｍ２、ＡＰＸ００５Ｍ（ＥＰＩ－００５０）、又は、Ｃｈｉ Ｌｏｂ ７／４である。別の実施の形態において、ＣＤ４０アゴニストは、可溶性ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０－Ｌ）である。一実施の形態において、可溶性ＣＤ４０リガンドは、融合ポリペプチドである。ある実施の形態において、可溶性ＣＤ４０リガンドは、三量体ＣＤ４０－Ｌ（ＡＶＲＥＮＤ（登録商標））である。
【0101】
一実施の形態において、免疫チェックポイント増強因子又は刺激因子は、ＧＩＴＲアゴニストである。ある実施の形態において、ＧＩＴＲアゴニストは、抗ＧＩＴＲ抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。一実施の形態において、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＢＭＳ－９８６１５６、ＴＲＸ５１８、ＧＷＮ３２３、ＩＮＣＡＧＮ０１８７６、又は、ＭＥＤＩ１８７３である。一実施の形態において、ＧＩＴＲアゴニストは、可溶性ＧＩＴＲリガンド（ＧＩＴＲＬ）である。いくつかの実施の形態において、可溶性ＧＩＴＲリガンドは、融合ポリペプチドである。別の実施の形態において、ＧＩＴＲアゴニストは、細胞ベースの治療である。一実施の形態において、細胞ベースの治療は、抗ＣＴＬＡ４ ｍＡｂ ＲＮＡ／ＧＩＴＲＬ ＲＮＡトランスフェクト自己樹状細胞ワクチン、又は、ＧＩＴＲＬ ＲＮＡトランスフェクト自己樹状細胞ワクチンである。
【0102】
一実施の形態において、免疫チェックポイント増強因子又は刺激因子は、４－１ＢＢアゴニストである。いくつかの実施の形態において、４－１ＢＢアゴニストは、抗４－１ＢＢ抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。一実施の形態において、抗４－１ＢＢ抗体は、ウレルマブ（urelumab）、又は、ＰＦ－０５０８２５６６である。
【0103】
一実施の形態において、免疫チェックポイント増強因子又は刺激因子は、ＣＤ８０アゴニスト又はＣＤ８６アゴニストである。いくつかの実施の形態において、ＣＤ８０アゴニスト又はＣＤ８６アゴニストは、可溶性ＣＤ８０又はＣＤ８６リガンド（ＣＴＬＡ－４）である。ある実施の形態において、可溶性ＣＤ８０又はＣＤ８６リガンドは、融合ポリペプチドである。一実施の形態において、ＣＤ８０又はＣＤ８６リガンドは、ＣＴＬＡ４－Ｉｇ（ＣＴＬＡ４－ＩｇＧ４ｍ、ＲＧ２０７７、又は、ＲＧ１０４６）、又は、アバタセプト（オレンシア、ＢＭＳ－１８８６６７）である。その他の実施の形態において、ＣＤ８０アゴニスト又はＣＤ８６アゴニストは、細胞ベースの治療である。一実施の形態において、細胞ベースの治療は、ＭＧＮ１６０１（同種腎細胞癌ワクチン）である。
【0104】
一実施の形態において、免疫チェックポイント増強因子又は刺激因子は、ＣＤ２８アゴニストである。いくつかの実施の形態において、ＣＤ２８アゴニストは、抗ＣＤ２８抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。ある実施の形態において、抗ＣＤ２８抗体は、ＴＧＮ１４１２である。
【0105】
一実施の形態において、ＣＤ２８アゴニストは、細胞ベースの治療である。ある実施の形態において、細胞ベースの治療は、ＪＣＡＲ０１５（抗ＣＤ１９－ＣＤ２８－ゼータ修飾ＣＡＲ ＣＤ３＋ Ｔリンパ球）、ＣＤ２８ＣＡＲ／ＣＤ１３７ＣＡＲ発現Ｔリンパ球、同種ＣＤ４＋ 記憶 Ｔｈ１様Ｔ細胞／微粒子結合抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８、抗ＣＤ１９／ＣＤ２８／ＣＤ３ゼータ ＣＡＲ ガンマレトロウイルスベクタ－形質導入自己Ｔリンパ球ＫＴＥ－Ｃ１９、抗ＣＥＡ ＩｇＣＤ２８ＴＣＲ形質導入自己Ｔリンパ球、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ ＣＡＲ形質導入同種Ｔリンパ球、自己ＣＤ１２３ＣＡＲ－ＣＤ２８－ＣＤ３ゼータ－ＥＧＦＲｔ発現Ｔリンパ球、自己ＣＤ１７１特異的ＣＡＲ－ＣＤ２８ゼータ－４－１－ＢＢ－ＥＧＦＲｔ発現Ｔリンパ球、自己ＣＤ１９ＣＡＲ－ＣＤ２８－ＣＤ３ゼータ－ＥＧＦＲｔ発現Ｔｃｍ富化Ｔ細胞、自己ＰＤ－１標的化キメラスイッチ受容体修飾Ｔリンパ球（ＣＤ２８とのキメラ）、ＣＤ１９ＣＡＲ－ＣＤ２８－ＣＤ３ゼータ－ＥＧＦＲｔ発現Ｔｃｍ富化Ｔリンパ球、ＣＤ１９ＣＡＲ－ＣＤ２８－ＣＤ３ゼータ－ＥＧＦＲｔ発現Ｔｎ／ｍｅｍ富化Ｔリンパ球、ＣＤ１９ＣＡＲ－ＣＤ２８ゼータ－４－１ＢＢ発現同種Ｔリンパ球、ＣＤ１９ＣＡＲ－ＣＤ３ゼータ－４－１ＢＢ－ＣＤ２８発現自己Ｔリンパ球、ＣＤ２８ＣＡＲ／ＣＤ１３７ＣＡＲ発現Ｔリンパ球、ＣＤ３／ＣＤ２８共刺激ワクチン刺激自己Ｔリンパ球、又は、ｉＣ９－ＧＤ２－ＣＤ２８－ＯＸ４０発現Ｔリンパ球である。
【0106】
一実施の形態において、免疫チェックポイント増強因子又は刺激因子は、ＣＤ２７アゴニストである。ある実施の形態において、ＣＤ２７アゴニストは、抗ＣＤ２７抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。一実施の形態において、抗ＣＤ２７抗体は、バルリルマブ（ＣＤＸ－１１２７）である。
【0107】
一実施の形態において、免疫チェックポイント増強因子又は刺激因子は、ＣＤ７０アゴニストである。いくつかの実施の形態において、ＣＤ７０アゴニストは、抗ＣＤ７０抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。一実施の形態において、抗ＣＤ７０抗体は、ＡＲＧＸ－１１０である。
【0108】
一実施の形態において、免疫チェックポイント増強因子又は刺激因子は、ＩＣＯＳアゴニストである。ある実施の形態において、ＩＣＯＳアゴニストは、抗ＩＣＯＳ抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。いくつかの実施の形態において、抗ＩＣＯＳ抗体は、ＢＭＳ９８６２２６、ＭＥＤＩ－５７０、ＧＳＫ３３５９６０９、又は、ＪＴＸ－２０１１である。その他の実施の形態において、ＩＣＯＳアゴニストは、可溶性ＩＣＯＳリガンドである。いくつかの実施の形態において、可溶性ＩＣＯＳリガンドは、融合ポリペプチドである。一実施の形態において、可溶性ＩＣＯＳリガンドは、ＡＭＧ７５０である。
【0109】
一実施の形態において、本開示の組み合わせ薬物送達デバイスのいずれかの１以上の薬物は、抗ＣＤ７３抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。ある実施の形態において、抗ＣＤ７３抗体は、ＭＥＤＩ９４４７である。
【0110】
一実施の形態において、本開示の組み合わせ薬物送達デバイスのいずれかの１以上の薬物は、ＴＬＲ９アゴニストである。一実施の形態において、ＴＬＲ９アゴニストは、アガトリモドナトリウムである。
【0111】
一実施の形態において、本開示の組み合わせ薬物送達デバイスのいずれかの１以上の薬物は、サイトカインである。ある実施の形態において、サイトカインは、ケモカイン、インターフェロン、インターロイキン、リンホカイン、又は、腫瘍壊死因子ファミリのメンバである。いくつかの実施の形態において、サイトカインは、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、又は、インターフェロン－ガンマである。
【0112】
一実施の形態において、本開示の組み合わせ薬物送達デバイスのいずれかの１以上の薬物は、ＴＧＦ－βアンタゴニストである。いくつかの実施の形態において、ＴＧＦ－βアンタゴニストは、フレソリムマブ（fresolimumab）（ＧＣ－１００８）、ＮＩＳ７９３、ＩＭＣ－ＴＲ１（ＬＹ３０２２８５９）、ＩＳＴＨ００３６、トラベデルセン（ＡＰ１２００９）、組み換えトランスフォーミング増殖因子－ベータ－２、自己ＨＰＶ－１６／１８ Ｅ６／Ｅ７特異的ＴＧＦ－ベータ抵抗性Ｔリンパ球、又は、ＴＧＦ－ベータ抵抗性ＬＭＰ特異的細胞毒性Ｔリンパ球である。
【0113】
一実施の形態において、本開示の組み合わせ薬物送達デバイスのいずれかの１以上の薬物は、ｉＮＯＳアンタゴニストである。いくつかの実施の形態において、ｉＮＯＳアンタゴニストは、Ｎ－アセチル－システイン（ＮＡＣ）、アミノグアニジン、Ｌ－ニトロアルギニンメチルエステル、又は、Ｓ，Ｓ－１，４－フェニレン－ビス（１，２－エタンジル）ビス－イソチオ尿素）である。
【0114】
一実施の形態において、本開示の組み合わせ薬物送達デバイスのいずれかの１以上の薬物は、ＳＨＰ－１アンタゴニストである。
【0115】
一実施の形態において、本開示の組み合わせ薬物送達デバイスのいずれかの１以上の薬物は、コロニー刺激因子１受容体（「ＣＳＦ１Ｒ」）アンタゴニストである。ある実施の形態において、ＣＳＦ１Ｒアンタゴニストは、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。いくつかの実施の形態において、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体は、エマクツヅマブ（emactuzumab）である。
【0116】
一実施の形態において、本開示の組み合わせ薬物送達デバイスのいずれかの１以上の薬物は、ＴＮＦファミリのメンバのアゴニストである。いくつかの実施の形態において、ＴＮＦファミリのメンバのアゴニストは、ＡＴＯＲ１０１６、ＡＢＢＶ－６２１、又は、アダリムマブ（adalimumab）である。
【0117】
一実施の形態において、本開示の組み合わせ薬物送達デバイスのいずれかの１以上の薬物は、アルデスロイキン（aldesleukin）等のインターロイキン－２（Interleukin-2）（ＩＬ－２）である。好ましくは、ＩＬ－２又は共役したＩＬ－２（例えば、ＰＥＧ化）は、ベンペガルデスロイキン等のように、制御性Ｔ細胞を通じてエフェクターＴ細胞を選択的に活性化するように修飾されてよい（「Ｔ－ｅｆｆ ＩＬ－２」）。一実施の形態において、本開示の組み合わせ薬物送達デバイスのいずれかは、制御性Ｔ細胞を通じてエフェクターＴ細胞を選択的に活性化する、ベンペガルデスロイキン等の修飾ＩＬ－２と、例えばニボルマブ（オプジーボ）又はペムブロリズマム（キイトルーダ）等のＰＤ－１経路阻害薬とを含む。一実施の形態において、本開示の組み合わせ薬物送達デバイスのいずれかは、制御性Ｔ細胞を通じてエフェクターＴ細胞を選択的に活性化する、ベンペガルデスロイキン等の修飾ＩＬ－２と、例えばリラトリマブ又はＭＫ－４２８０等のＬＡＧ３アンタゴニストとを含む。一実施の形態において、本開示の組み合わせ薬物送達デバイスのいずれかは、制御性Ｔ細胞を通じてエフェクターＴ細胞を選択的に活性化する、ベンペガルデスロイキン等の修飾ＩＬ－２と、例えばニボルマブ（オプジーボ）又はペムブロリズマム（キイトルーダ）等のＰＤ－１経路阻害薬と、例えばリラトリマブ又はＭＫ－４２８０等のＬＡＧ３アンタゴニストとを含む。一実施の形態において、本開示の組み合わせ薬物送達デバイスのいずれかは、制御性Ｔ細胞を通じてエフェクターＴ細胞を選択的に活性化する、ベンペガルデスロイキン等の修飾ＩＬ－２と、例えばイピリムマブ（ヤーボイ）等のＣＴＬＡ－４アンタゴニストとを含む。一実施の形態において、本開示の組み合わせ薬物送達デバイスのいずれかは、制御性Ｔ細胞を通じてエフェクターＴ細胞を選択的に活性化する、ベンペガルデスロイキン等の修飾ＩＬ－２と、例えばニボルマブ（オプジーボ）又はペムブロリズマム（キイトルーダ）等のＰＤ－１経路阻害薬と、例えばイピリムマブ（ヤーボイ）等のＣＴＬＡ－４アンタゴニストとを含む。一実施の形態において、本開示の組み合わせ薬物送達デバイスのいずれかは、制御性Ｔ細胞を通じてエフェクターＴ細胞を選択的に活性化する、ベンペガルデスロイキン等の修飾ＩＬ－２と、例えばイピリムマブ（ヤーボイ）等のＣＴＬＡ－４アンタゴニストと、例えばリラトリマブ又はＭＫ－４２８０等のＬＡＧ３アンタゴニストとを含む。一実施の形態において、本開示の組み合わせ薬物送達デバイスのいずれかは、制御性Ｔ細胞を通じてエフェクターＴ細胞を選択的に活性化する、ベンペガルデスロイキン等の修飾ＩＬ－２と、例えばニボルマブ（オプジーボ）又はペムブロリズマム（キイトルーダ）等のＰＤ－１経路阻害薬と、例えばイピリムマブ（ヤーボイ）等のＣＴＬＡ－４アンタゴニストと、例えばリラトリマブ又はＭＫ－４２８０等のＬＡＧ３アンタゴニストとを含む。
【0118】
一実施の形態において、本開示の組み合わせ薬物送達デバイスのいずれかの１以上の薬物は、ＣＤ１６０（ＮＫ１）アゴニストである。ある実施の形態において、ＣＤ１６０（ＮＫ１）アゴニストは、抗ＣＤ１６０抗体、又は、その抗原結合フラグメントである。一実施の形態において、抗ＣＤ１６０抗体は、ＢＹ５５である。
【0119】
一実施の形態において、薬物モジュール１２の１以上は、可溶型ＣＴＬＡ－４ポリペプチドを含んでよい。可溶型ＣＴＬＡ－４ポリペプチドは、例えば、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎、移植片対宿主病、移植拒絶等の胞媒介自己免疫性疾患等の治療に有用であり得る。一実施の形態において、可溶型ＣＴＬＡ－４ポリペプチドは、アバタセプト（abatacept）（オレンシア）、ベラタセプト（belatacept）（ニューロジクス）、ＲＧ２０７７、又は、ＲＧ－１０４６である。特定の実施の形態において、本開示の組み合わせ薬物送達デバイスの１以上の薬物モジュール１２は、例えばアバタセプト（abatacept）（オレンシア）等の可溶型ＣＴＬＡ－４ポリペプチドと、例えばブラネブルチニブ（branebrutinib）等のブルトン型チロシンキナーゼ阻害薬とを含む。特定の実施の形態において、本開示の組み合わせ薬物送達デバイスの１以上の薬物モジュール１２は、例えばアバタセプト（abatacept）（オレンシア）等の可溶型ＣＴＬＡ－４ポリペプチドと、例えばＢＭＳ－９８６１６５等のチロシンキナーゼ２阻害薬とを含む。特定の実施の形態において、本開示の組み合わせ薬物送達デバイスの１以上の薬物モジュール１２は、例えばアバタセプト（abatacept）（オレンシア）等の可溶型ＣＴＬＡ－４ポリペプチドと、インターロイキン－２（ＩＬ２）又はエフェクターＴ細胞に対立する制御性Ｔ細胞を選択的に活性化する、例えばＢＭＳ－９８６３２６及びＮＫＴＲ－３５８等の、「Ｔ－ｒｅｇ ＩＬ－２」とを含む。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18A】
【図18B】
【図19】
【図20A】
【図20B】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
