知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
特許7624431（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの多形
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2025-01-22
(45)【発行日】2025-01-30
(54)【発明の名称】（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの多形
(51)【国際特許分類】
A61K 31/4245 20060101AFI20250123BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20250123BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20250123BHJP
A61P 9/12 20060101ALI20250123BHJP
A61P 3/06 20060101ALI20250123BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20250123BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20250123BHJP
A61P 3/00 20060101ALI20250123BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20250123BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20250123BHJP
A61P 21/04 20060101ALI20250123BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20250123BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20250123BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20250123BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20250123BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20250123BHJP
C07D 413/12 20060101ALN20250123BHJP
【ＦＩ】
A61K31/4245
A61P9/00
A61P9/10
A61P9/12
A61P3/06
A61P13/12
A61P17/00
A61P3/00
A61P11/00
A61P3/10
A61P21/04
A61K47/26
A61K47/38
A61K47/02
A61K9/20
A61K9/48
C07D413/12
【請求項の数】
47
(21)【出願番号】P 2022502215
(86)(22)【出願日】2020-07-16
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-09-16
(86)【国際出願番号】 US2020042387
(87)【国際公開番号】W WO2021011807
(87)【国際公開日】2021-01-21
【審査請求日】2023-07-14
(31)【優先権主張番号】62/875,350
(32)【優先日】2019-07-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】504236628
【氏名又は名称】サイトキネティックス， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】トム， ノーマ
(72)【発明者】
【氏名】ファイファー， マシュー
(72)【発明者】
【氏名】アンデルセン， デニス
(72)【発明者】
【氏名】ガオ， チー
【審査官】三上 晶子
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０１９／１４４０４１（ＷＯ，Ａ１）
【文献】有機化合物結晶作製ハンドブック－原理とノウハウ－，2008年07月25日，pp. 57-79
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ ３１／３３－３３／４４
Ａ６１Ｐ １／００－４３／００
Ａ６１Ｋ ９／００－ ９／７２
Ａ６１Ｋ ４７／００－４７／６９
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの多形、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物であって、前記多形は、多形形態ＩＶであり、前記多形形態ＩＶは、ａ）１１．１±０．２、１２．８±０．２、１３．５±０．２、２２．８±０．２および２４．４±０．２度の２シータ角度にピークを含むＸＲＰＤパターン、ならびに／または
ｂ）３．７±０．２、１１．１±０．２、１２．８±０．２、１３．５±０．２、２１．９±０．２、２２．８±０．２、２３．１±０．２、２３．５±０．２、２４．４±０．２および２４．８±０．２度の２シータ角度にピークを含む、ＸＲＰＤパターン、ならびに／または
ｃ）３．７±０．２、７．７±０．２、１１．１±０．２、１２．４±０．２、１２．８±０．２、１３．５±０．２、１４．３±０．２、１５．５±０．２、１６．６±０．２、１７．９±０．２、１８．５±０．２、１８．６±０．２、１９．１±０．２、１９．９±０．２、２０．９±０．２、２１．５±０．２、２１．６±０．２、２１．９±０．２、２２．３±０．２、２２．４±０．２、２２．８±０．２、２３．１±０．２、２３．５±０．２、２３．９±０．２、２４．４±０．２、２４．８±０．２、２５．０±０．２、２５．３±０．２、２５．８±０．２、２６．２±０．２、２７．１±０．２、２７．４±０．２、２８．０±０．２、２８．６±０．２、２９．０±０．２、３０．０±０．２、３０．５±０．２、３０．８±０．２、３１．０±０．２、３１．４±０．２、３３．８±０．２、３５．０±０．２、３５．７±０．２、３６．１±０．２、３６．７±０．２、３７．９±０．２、３８．１±０．２、３９．８±０．２度の２シータ角度にピークを含むＸＲＰＤパターン
を有する、医薬組成物。
【請求項2】
（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの多形、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物であって、前記多形は、多形形態ＩＶであり、前記多形形態ＩＶは、１１．１±０．２、１２．８±０．２、１３．５±０．２、２２．８±０．２および２４．４±０．２度の２シータ角度にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、医薬組成物。
【請求項3】
前記多形形態ＩＶは、３．７±０．２、１１．１±０．２、１２．８±０．２、１３．５±０．２、２１．９±０．２、２２．８±０．２、２３．１±０．２、２３．５±０．２、２４．４±０．２および２４．８±０．２度の２シータ角度にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項4】
前記多形形態ＩＶは、３．７±０．２、７．７±０．２、１１．１±０．２、１２．４±０．２、１２．８±０．２、１３．５±０．２、１４．３±０．２、１５．５±０．２、１６．６±０．２、１７．９±０．２、１８．５±０．２、１８．６±０．２、１９．１±０．２、１９．９±０．２、２０．９±０．２、２１．５±０．２、２１．６±０．２、２１．９±０．２、２２．３±０．２、２２．４±０．２、２２．８±０．２、２３．１±０．２、２３．５±０．２、２３．９±０．２、２４．４±０．２、２４．８±０．２、２５．０±０．２、２５．３±０．２、２５．８±０．２、２６．２±０．２、２７．１±０．２、２７．４±０．２、２８．０±０．２、２８．６±０．２、２９．０±０．２、３０．０±０．２、３０．５±０．２、３０．８±０．２、３１．０±０．２、３１．４±０．２、３３．８±０．２、３５．０±０．２、３５．７±０．２、３６．１±０．２、３６．７±０．２、３７．９±０．２、３８．１±０．２および３９．８±０．２度の２シータ角度にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項5】
前記多形形態ＩＶが、ＤＳＣによって決定すると、２００±２℃に吸熱の開始を有する、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項6】
前記多形形態ＩＶが、ＴＧＡによって決定すると、開始から２００℃までに０．００３％の重量減少を有する、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項7】
前記組成物が、０．５重量％～５０重量％の（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを含有する、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項8】
（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの重量基準で、少なくとも９０％が、形態ＩＶで存在する、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項9】
前記組成物全体の重量基準で、少なくとも約５．０％または少なくとも１０％が、多形形態ＩＶである、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項10】
前記組成物が、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの非晶質形態または非結晶形態を実質的に含まない、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項11】
前記薬学的に許容される賦形剤が、マンニトール、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、および炭酸マグネシウムのうちの１つまたはそれより多くから選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項12】
前記組成物が、錠剤またはカプセル剤であり、重量基準で５％未満の不純物を含有する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項13】
前記組成物が、錠剤またはカプセル剤であり、重量基準で１％未満の不純物を含有する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項14】
（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの多形であって、前記多形は、多形形態Ｉであり、前記多形形態Ｉは、３．７±０．２、１１．２±０．２、１２．９±０．２、１４．４±０．２および２２．４±０．２度の２シータ角度にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、多形。
【請求項15】
前記多形形態Ｉは、３．７±０．２、１１．２±０．２、１２．９±０．２、１３．５±０．２、１４．４±０．２、１８．６±０．２、２２．４±０．２、２４．７±０．２、２５．０±０．２および２６．１±０．２度の２シータ角度にピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有する、請求項１４に記載の多形。
【請求項16】
前記多形形態Ｉは、３．７±０．２、１１．２±０．２、１２．９±０．２、１３．５±０．２、１４．４±０．２、１４．９±０．２、１６．６±０．２、１７．８±０．２、１８．６±０．２、２１．６±０．２、２２．２±０．２、２２．４±０．２、２２．８±０．２、２３．２±０．２、２３．９±０．２、２４．４±０．２、２４．７±０．２、２５．０±０．２、２５．８±０．２、２６．１±０．２、２８．６±０．２、２９．０±０．２、２９．４±０．２、２９．９±０．２、３０．６±０．２、３３．８±０．２、３６．１±０．２、３６．８±０．２、３７．８±０．２および３９．８±０．２度の２シータ角度にピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有する、請求項１４または１５に記載の多形。
【請求項17】
前記多形形態Ｉは、ＤＳＣによって決定すると、１９９±２℃に吸熱の開始を有する、請求項１４～１６のいずれか一項に記載の多形。
【請求項18】
前記多形形態Ｉは、ＴＧＡによって決定すると、２００℃未満で０．２％の重量減少を有する、請求項１４～１７のいずれか一項に記載の多形。
【請求項19】
前記多形形態Ｉは、ＤＶＳによって決定すると、５～９０％の相対湿度（ＲＨ）範囲にわたり、０．６０％ｗ／ｗの水分の取込みを有する、請求項１４～１８のいずれか一項に記載の多形。
【請求項20】
（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの多形であって、前記多形は、多形形態ＩＩであり、前記多形形態ＩＩは、３．７±０．２、９．８±０．２、１１．１±０．２、１２．８±０．２および２０．４±０．２度の２シータ角度にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、多形。
【請求項21】
前記多形形態ＩＩは、３．７±０．２、９．８±０．２、１１．１±０．２、１２．８±０．２、１４．７±０．２、１６．１±０．２、１８．５±０．２、２０．４±０．２、２２．３±０．２および２３．３±０．２度の２シータ角度にピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有する、請求項２０に記載の多形。
【請求項22】
前記多形形態ＩＩは、３．７±０．２、７．４±０．２、９．８±０．２、１１．１±０．２、１２．８±０．２、１３．５±０．２、１４．４±０．２、１４．７±０．２、１６．１±０．２、１７．０±０．２、１８．５±０．２、２０．４±０．２、２１．６±０．２、２２．３±０．２、２３．３±０．２、２４．０±０．２、２４．３±０．２、２４．８±０．２、２５．８±０．２、２７．４±０．２、２８．８±０．２、２９．５±０．２および３０．５±０．２度の２シータ角度にピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有する、請求項２０または２１に記載の多形。
【請求項23】
前記多形形態ＩＩは、ＤＳＣによって決定すると、１９９±２℃に吸熱の開始を有する、請求項２０～２２のいずれか一項に記載の多形。
【請求項24】
前記多形形態ＩＩは、ＴＧＡによって決定すると、開始から２００℃までに０．１８％の重量減少を有する、請求項２０～２３のいずれか一項に記載の多形。
【請求項25】
（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの多形であって、前記多形は、多形形態ＩＩＩであり、前記多形形態ＩＩＩは、９．６±０．２、１０．９±０．２、１５．８±０．２および１８．１±０．２度の２シータ角度にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、多形。
【請求項26】
（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの多形であって、前記多形は、多形形態Ｖであり、前記多形形態Ｖは、１１．５±０．２、１６．３±０．２、２０．０±０．２、２１．２±０．２および２４．７±０．２度の２シータ角度にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、多形。
【請求項27】
前記多形形態Ｖは、１１．５±０．２、１６．３±０．２、１９．１±０．２、２０．０±０．２、２０．２±０．２、２１．２±０．２、２４．０±０．２、２４．７±０．２、２５．６±０．２および２６．７±０．２度の２シータ角度にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項２６に記載の多形。
【請求項28】
前記多形形態Ｖは、５．７±０．２、８．３±０．２、１１．５±０．２、１６．３±０．２、１７．２±０．２、１９．１±０．２、２０．０±０．２、２０．２±０．２、２０．７±０．２、２１．２±０．２、２３．３±０．２、２４．０±０．２、２４．７±０．２、２５．６±０．２、２６．７±０．２、２８．１±０．２、２９．２±０．２、２９．７±０．２、２９．９±０．２および３１．１±０．２度の２シータ角度にピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有する、請求項２６または２７に記載の多形。
【請求項29】
前記多形形態Ｖは、５．７±０．２、８．３±０．２、１１．５±０．２、１３．８±０．２、１５．５±０．２、１５．８±０．２、１６．３±０．２、１６．６±０．２、１７．２±０．２、１７．８±０．２、１８．５±０．２、１８．９±０．２、１９．１±０．２、１９．８±０．２、２０．０±０．２、２０．２±０．２、２０．７±０．２、２１．２±０．２、２１．６±０．２、２３．０±０．２、２３．１±０．２、２３．３±０．２、２４．０±０．２、２４．２±０．２、２４．３±０．２、２４．６±０．２、２４．７±０．２、２５．２±０．２、２５．６±０．２、２６．７±０．２、２７．１±０．２、２７．３±０．２、２７．５±０．２、２７．９±０．２、２８．１±０．２、２８．４±０．２、２８．９±０．２、２９．２±０．２、２９．７±０．２、２９．８±０．２、２９．９±０．２、３０．４±０．２、３０．６±０．２、３１．１±０．２、３１．３±０．２、３１．５±０．２、３２．０±０．２、３２．９±０．２、３３．０±０．２、３３．２±０．２、３３．５±０．２、３４．４±０．２、３４．６±０．２、３４．９±０．２、３５．３±０．２、３５．７±０．２、３６．０±０．２、３６．２±０．２、３６．５±０．２、３６．６±０．２、３７．０±０．２、３７．１±０．２、３７．５±０．２、３７．８±０．２、３７．９±０．２、３８．３±０．２、３８．４±０．２、３８．７±０．２、３８．８±０．２、３９．３±０．２、３９．４±０．２、３９．６±０．２および３９．９±０．２度の２シータ角度にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項２６～２８のいずれか一項に記載の多形。
【請求項30】
（１）（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドと溶媒との混合物を形成するステップ、および（２）ステップ（１）の前記混合物を冷却するステップ、またはステップ（１）の前記混合物から前記溶媒を除去するステップ
を含み、必要に応じて、
ａ）前記溶媒がジクロロメタン（ＤＣＭ）を含む、および／または
ｂ）ステップ（２）が、前記溶媒を除去するステップを含む、
請求項１４に記載の多形を調製する方法。
【請求項31】
ａ）水中で請求項１４に記載の形態Ｉを摩砕するステップ、またはｂ）（１）請求項１４に記載の形態Ｉとエタノールとの混合物を形成するステップ、および
（２）前記ステップ（１）の前記混合物を冷却するステップ
を含み、必要に応じて、
ｉ）ステップ（１）が、前記混合物を約６０℃まで加熱するステップを含む、および／あるいは
ｉｉ）ステップ（２）が、ステップ（１）の前記混合物を約－５℃、約－１０℃、約－１５℃または約－２０℃まで冷却するステップを含む、
請求項２０に記載の多形を調製する方法。
【請求項32】
（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの多形を調製する方法であって、前記多形は、多形形態ＩＶであり、前記多形形態ＩＶは、ａ）１１．１±０．２、１２．８±０．２、１３．５±０．２、２２．８±０．２および２４．４±０．２度の２シータ角度にピークを含む、ＸＲＰＤパターン；ならびに／または
ｂ）３．７±０．２、１１．１±０．２、１２．８±０．２、１３．５±０．２、２１．９±０．２、２２．８±０．２、２３．１±０．２、２３．５±０．２、２４．４±０．２および２４．８±０．２度の２シータ角度にピークを含む、ＸＲＰＤパターン；ならびに／または
ｃ）３．７±０．２、７．７±０．２、１１．１±０．２、１２．４±０．２、１２．８±０．２、１３．５±０．２、１４．３±０．２、１５．５±０．２、１６．６±０．２、１７．９±０．２、１８．５±０．２、１８．６±０．２、１９．１±０．２、１９．９±０．２、２０．９±０．２、２１．５±０．２、２１．６±０．２、２１．９±０．２、２２．３±０．２、２２．４±０．２、２２．８±０．２、２３．１±０．２、２３．５±０．２、２３．９±０．２、２４．４±０．２、２４．８±０．２、２５．０±０．２、２５．３±０．２、２５．８±０．２、２６．２±０．２、２７．１±０．２、２７．４±０．２、２８．０±０．２、２８．６±０．２、２９．０±０．２、３０．０±０．２、３０．５±０．２、３０．８±０．２、３１．０±０．２、３１．４±０．２、３３．８±０．２、３５．０±０．２、３５．７±０．２、３６．１±０．２、３６．７±０．２、３７．９±０．２、３８．１±０．２、３９．８±０．２度の２シータ角度にピークを含むＸＲＰＤパターン
を有し、前記方法は、
（１）（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドと溶媒との混合物を形成するステップであって、前記溶媒が、アセトニトリル（ＡＣＮ）、またはＡＣＮと水との混合物を含む、ステップ、および
（２）ステップ（１）の前記混合物を冷却するステップ
を含み、必要に応じて、
Ａ）ステップ（１）が、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドと前記溶媒との混合物を約８０℃に加熱するステップを含む；および／または
Ｂ）ステップ（２）が、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドと前記溶媒との前記混合物を約２０℃まで冷却するステップを含む、
方法。
【請求項33】
前記多形形態ＩＶは、１１．１±０．２、１２．８±０．２、１３．５±０．２、２２．８±０．２および２４．４±０．２度の２シータ角度にピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有する、請求項３２に記載の方法。
【請求項34】
前記多形形態ＩＶは、３．７±０．２、１１．１±０．２、１２．８±０．２、１３．５±０．２、２１．９±０．２、２２．８±０．２、２３．１±０．２、２３．５±０．２、２４．４±０．２および２４．８±０．２度の２シータ角度にピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有する、請求項３２または３３に記載の方法。
【請求項35】
前記多形形態ＩＶは、３．７±０．２、７．７±０．２、１１．１±０．２、１２．４±０．２、１２．８±０．２、１３．５±０．２、１４．３±０．２、１５．５±０．２、１６．６±０．２、１７．９±０．２、１８．５±０．２、１８．６±０．２、１９．１±０．２、１９．９±０．２、２０．９±０．２、２１．５±０．２、２１．６±０．２、２１．９±０．２、２２．３±０．２、２２．４±０．２、２２．８±０．２、２３．１±０．２、２３．５±０．２、２３．９±０．２、２４．４±０．２、２４．８±０．２、２５．０±０．２、２５．３±０．２、２５．８±０．２、２６．２±０．２、２７．１±０．２、２７．４±０．２、２８．０±０．２、２８．６±０．２、２９．０±０．２、３０．０±０．２、３０．５±０．２、３０．８±０．２、３１．０±０．２、３１．４±０．２、３３．８±０．２、３５．０±０．２、３５．７±０．２、３６．１±０．２、３６．７±０．２、３７．９±０．２、３８．１±０．２、３９．８±０．２度の２シータ角度にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項３２～３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項36】
前記多形形態ＩＶは、ＤＳＣによって決定すると、２００±２℃に吸熱の開始を有する、請求項３２～３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項37】
前記多形形態ＩＶは、ＴＧＡによって決定すると、開始から２００℃までに０．００３％の重量減少を有する、請求項３２～３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項38】
（１）（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドと溶媒との混合物を形成するステップであって、前記溶媒が酢酸エステルを含むステップ、および（２）ステップ（１）の前記混合物を冷却するステップ
を含む、請求項２６に記載の多形を調製する方法であって、必要に応じて、
ａ）前記溶媒が酢酸エチルを含む、および／または
ｂ）ステップ（２）が、ステップ（１）の前記混合物を約５℃まで冷却するステップを含む、および／または
ｃ）長針状形態で存在する前記多形を分離するステップをさらに含む、
方法。
【請求項39】
請求項１４～２９のいずれか一項に記載の多形、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項40】
心臓疾患を処置することを必要とする対象の心臓疾患を処置することにおける使用のための、請求項１４～２９のいずれか一項に記載の多形を含む組成物、または請求項１～１３もしくは３９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項41】
前記心臓疾患が、肥大型心筋症（ＨＣＭ）である、請求項４０に記載の使用のための組成物。
【請求項42】
前記ＨＣＭが、閉塞性もしくは非閉塞性であるか、またはサルコメアおよび／もしくは非サルコメア変異と関連する、請求項４１に記載の使用のための組成物。
【請求項43】
前記心臓疾患が、駆出分画が保たれた心不全（ＨＦｐＥＦ）である、請求項４０に記載の使用のための組成物。
【請求項44】
前記心臓疾患が、拡張機能障害、原発性または続発性拘束型心筋症、心筋梗塞および狭心症、左心室流出路閉塞、高血圧性心臓疾患、先天性心臓疾患、心虚血、冠状動脈性心臓疾患、糖尿病性心臓疾患、うっ血性心不全、右心不全、心腎症候群、ならびに浸潤性心筋症からなる群から選択される、請求項４０に記載の使用のための組成物。
【請求項45】
前記心臓疾患が、心臓老化、加齢に起因する拡張機能障害、左心室肥大および求心性左心室リモデリングからなる群から選択される１つまたはそれより多くの状態であるか、またはそれに関係する、請求項４０に記載の使用のための組成物。
【請求項46】
小左心室内腔、内腔閉塞、運動過多性左心室収縮、心筋虚血、または心臓線維症と関連する疾患または状態を処置することを必要とする対象における、小左心室内腔、内腔閉塞、運動過多性左心室収縮、心筋虚血、または心臓線維症と関連する疾患または状態を処置することにおける使用のための、請求項１４～２９のいずれか一項に記載の多形を含む組成物、または請求項１～１３もしくは３９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項47】
心臓サルコメアを阻害することにおける使用のための、請求項１４～２９のいずれか一項に記載の多形を含む組成物、または請求項１～１３もしくは３９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年７月１７日に出願の米国仮出願第６２／８７５，３５０号への優先権およびその利益を主張し、その開示の全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１９年７月１７日に出願の米国仮出願第６２／８７５，３５０号への優先権およびその利益を主張し、その開示の全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
分野
（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの多形、その組成物、それらの調製方法およびそれらの使用方法が、本明細書において提供される。
（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの多形、その組成物、それらの調製方法およびそれらの使用方法が、本明細書において提供される。
【背景技術】
【0003】
背景
心臓サルコメアは、心筋機能を調節する収縮性の構造タンパク質の網目構造から構成される。心臓サルコメアの構成成分は、例えば、収縮性を増大するか、または完全な弛緩を促進して、それぞれ収縮機能および拡張機能をモジュレートすることによって、様々な心臓疾患および状態を処置するための標的を提示する。心筋収縮の力および速度は、臓器機能の主要決定因子であり、アクチンおよびミオシンの周期的相互作用によってモジュレートされる。アクチンとミオシンの結合の調節は、筋フィラメント調節タンパク質の網目構造および細胞内Ｃａ２＋のレベルによって決定される。トロポニン複合体およびトロポミオシンは、アクチン結合部位の利用性を支配する細いフィラメントタンパク質であり、必須軽鎖および調節軽鎖、ならびにミオシン結合タンパク質Ｃは、ミオシンの位置および機械特性をモジュレートする。
心臓サルコメアは、心筋機能を調節する収縮性の構造タンパク質の網目構造から構成される。心臓サルコメアの構成成分は、例えば、収縮性を増大するか、または完全な弛緩を促進して、それぞれ収縮機能および拡張機能をモジュレートすることによって、様々な心臓疾患および状態を処置するための標的を提示する。心筋収縮の力および速度は、臓器機能の主要決定因子であり、アクチンおよびミオシンの周期的相互作用によってモジュレートされる。アクチンとミオシンの結合の調節は、筋フィラメント調節タンパク質の網目構造および細胞内Ｃａ２＋のレベルによって決定される。トロポニン複合体およびトロポミオシンは、アクチン結合部位の利用性を支配する細いフィラメントタンパク質であり、必須軽鎖および調節軽鎖、ならびにミオシン結合タンパク質Ｃは、ミオシンの位置および機械特性をモジュレートする。
【0004】
心臓サルコメアの異常は、様々な心臓疾患および状態、例えば肥大型心筋症（ＨＣＭ）および駆出分画が保たれた心不全（ＨＦｐＥＦ）の推進原因として特定されている。サルコメアのタンパク質における変異は、心筋を、「高」または「低」収縮のいずれかにすることによって疾患を引き起こす。心臓サルコメアのモジュレーターは、収縮性のバランスを取り戻し、疾患経過を停止または逆行させるために使用することができる。
【0005】
心臓サルコメアを標的にする現在の薬剤、例えば変力物質（心臓の収縮能を増大する薬物）は、心臓組織に対する選択性が低く、認識されている有害効果をもたらし、それにより使用が制限される。これらの有害効果には、変力的に刺激された心筋における細胞質Ｃａ＋＋およびサイクリックＡＭＰ濃度の上昇から生じ得る、エネルギー消費率の増大、弛緩異常の増悪、および潜在的な不整脈原性副作用によって引き起こされた細胞損傷が含まれる。現在の薬剤の限界を考慮すると、ＨＣＭおよびＨＦｐＥＦにおいて心臓機能を改善するための新しい手法が必要である。
【0006】
新しい作用機序を活用し、短期間および長期間の両方にわたって、症状の軽減、安全性、および患者死亡率に関してより良好なアウトカムを有することができる薬剤への必要性は、まだ非常に大きい。現在の薬剤を上回る改善された治療指数を有する新しい薬剤は、これらの臨床アウトカムを達成するための手段を提供する。心臓サルコメアを対象とする（例えば、心臓ミオシンを標的にすることによって）薬剤の選択性は、この治療指数の改善を達成するための重要な手段として特定されている。（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドは、平滑筋ミオシンに対してほとんどまたはまったく効果を有していない、心臓ミオシンの選択的アロステリック阻害剤である。この化合物の利点には、より幅広い治療指数、心臓弛緩に対する影響の少なさ、より良好な薬物動態、およびより良好な安全性が含まれ、したがってこのことは、心臓疾患および状態の潜在的な処置を提供する。
【0007】
薬物候補、例えば（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを利用可能な医薬製品へと移行させるためには、該薬物候補が、多形形態、ならびに大規模スケールでの生成、輸送、保管および使用前調製の際に遭遇する可能性が高い条件下において、これらの形態の相対安定性および相互変換を有するかどうかを理解することが重要となり得る。強固な製造プロセスにより安定な多形を制御して生成することができることが、規制当局の承認およびマーケティングにとって重要となり得る。高純度（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの大規模生成プロセスは、特定の多形形態の使用によって改善することができる。したがって、様々な化学的および物理的安定性を有する（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの様々な新規結晶形態、ならびにその製剤および使用が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0008】
概要
一態様では、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの多形が、本明細書において提供される。
一態様では、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの多形が、本明細書において提供される。
【0009】
別の態様では、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの多形を調製する方法が、本明細書において提供される。
【0010】
別の態様では、本明細書に記載されている、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの多形を含有する組成物が、本明細書において提供される。
【0011】
別の態様では、心臓疾患の処置を必要とする対象において、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの多形を使用する、心臓疾患を処置する方法が、本明細書において提供される。
【図面の簡単な説明】
【0012】
【0013】
【0014】
【0015】
【0016】
【0017】
【0018】
【0019】
【0020】
【0021】
【0022】
【0023】
【0024】
【発明を実施するための形態】
【0025】
詳細な説明
定義
本明細書で使用する場合、および添付の特許請求の範囲において、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が特に明白に示さない限り、複数形を含む。
定義
本明細書で使用する場合、および添付の特許請求の範囲において、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が特に明白に示さない限り、複数形を含む。
【0026】
本明細書で使用する場合、および別段の指定がない限り、用語「約」および「およそ」は、組成物または剤形の成分の用量、量または重量パーセントと連携して使用する場合、当業者によって、指定の用量、量または重量パーセントから得られる薬理学的効果に等価な効果をもたらすと認識される、用量、量または重量パーセントを意味する。具体的には、用語「約」および「およそ」が、本文脈において使用される場合、指定の用量、量または重量パーセントの１５％以内、１０％以内、５％以内、４％以内、３％以内、２％以内、１％以内または０．５％以内の用量、量または重量パーセントを企図する。
【0027】
本明細書で使用する場合、用語「多形」または「多形形態」とは、化合物の結晶形態を指す。異なる多形は、例えば、結晶格子中の分子もしくはイオンの配列または立体構造の結果として、融解温度、融解熱、溶解度、溶解速度および／または振動スペクトルなどの異なる物理特性を有することがある。多形によって示される物理特性の差異は、医薬パラメーター、例えば、保管安定性、圧縮性、密度（製剤化および製品の製造において重要である）および溶解速度（バイオアベイラビリティにおける重要因子である）に影響を及ぼすことがある。安定性の差異は、化学反応性の変化（例えば、ある剤形が、１つの多形から構成される場合に、別の多形から構成される場合よりも迅速に変色するような酸化の差異）、機械的変化（例えば、速度論的に有利な多形が、熱力学的に一層安定な多形に変換すると、保管時に錠剤が砕ける）、またはそれらの両方（例えば、１つの多形の錠剤は、高湿度時に分解を一層、受けやすい）から生じ得る。極端な場合、溶解度／溶解の差異の結果として、いくつかの多形遷移が、効力の欠如、または他の極端な場合では、毒性をもたらす恐れがある。さらに、結晶形態の物理特性は、処理において重要となることがある；例えば、１つの多形は溶媒和物を形成する可能性が一層高いか、または濾過して不純物不含になるよう洗浄するのは困難である（例えば、粒子形状およびサイズ分布は、多形間で異なることがある）。
【0028】
本明細書で使用する場合、「治療有効量」は、状態に対する所望の薬理学的作用および／または生理的作用をもたらす量を示す。この作用は、その状態もしくは症状を完全にまたは部分的に予防する点で予防的、ならびに／または状態および／もしくは状態に起因し得る有害作用に対する部分的または完全な治癒の点で治療的であり得る。
【0029】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される担体」およびその同語言語は、当業者に公知の、個体（例えば、哺乳動物または非哺乳動物）への投与に適切な、アジュバント、結合剤、希釈剤などを指す。２つまたはそれより多くの担体の組合せ物もまた、企図される。本明細書に記載されている薬学的に許容される担体、および任意の追加の構成成分は、当業者によって認識されると思われる通り、特定の剤形に対する意図される投与経路（例えば、経口、非経口）での使用と適合可能であるべきである。
【0030】
用語「処置する」、「処置すること」および「処置」は、障害、疾患もしくは状態、または障害、疾患もしくは状態に関連する症状のうちの１つまたはそれより多くを軽減するまたは無効にすること；あるいは疾患、障害もしくは状態、またはそれらの１つもしくはそれより多くの症状の進行、広がり、または悪化を減速させることを含むことが意図される。多くの場合、対象が治療剤から引き出す有益な効果は、疾患、障害または状態の完全な治癒をもたらさない。
【0031】
用語「対象」とは、以下に限定されないが、霊長類（例えば、ヒト）、サル、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラットまたはマウスを含めた動物を指す。用語「対象」および「患者」は、例えば、哺乳動物対象、例えばヒトを参照して、本明細書において互換的に使用される。
【0032】
本明細書で使用する場合、用語「～において実質的に示されている」には、例えば、ＸＲＰＤパターン、ＤＳＣのグラフ、ＴＧＡのグラフまたはＧＶＳのグラフを述べる場合、本明細書において図示されているものと必ずしも同じではないが、当業者によって検討されると、実験誤差または偏差の範囲内に収まる、パターンまたはグラフを含む。
【0033】
一部の実施形態では、用語「実質的に純粋な」は、多形形態が、重量基準で約３０％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、または約１％未満の不純物を含有することを意味する。他の実施形態では、「実質的に純粋な」とは、不純物を含まない物質を指す。不純物は、副生物、または化学反応に由来する未反応試薬、混入物質、分解生成物、他の多形形態、水および溶媒を例えば含むことができる。
【0034】
本明細書で使用する場合、用語「実質的に不含の」は、多形形態を含む組成物が、表示されている物質（単数または複数）を、重量基準で、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満または１％未満、含有することを意味する。
多形
多形
【0035】
一態様では、以下に示されている構造を有する化合物
である、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの多形が、本明細書において提供される。この多形は、医学的または医薬的使用に適切な特性、例えば、ある特定の条件下でのバイオアベイラビリティおよび安定性を有することができる。
【化1】
【0036】
（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの多形は、バイオアベイラビリティおよび安定性という利点をもたらすことができ、医薬組成物中の活性剤としての使用に適切となり得る。医薬品原薬の結晶構造の変化は、医薬製品の、溶解速度（これは、バイオアベイラビリティなどに影響を及ぼすことがある）、製造性（例えば、取り扱いの容易さ、精製の容易さ、既知の強度の用量を常に調製することが可能であることなど）、および安定性（例えば、熱的安定性、保管可能期間（分解に対する耐性を含む）など）に影響を及ぼし得る。このような変化は、様々な投与量または送達形態、例えば、錠剤およびカプセル剤を含む固形経口剤形中の医薬組成物の調製または製剤化の方法に影響を及ぼすことがある。他の形態、例えば非結晶形態または非晶質形態と比較すると、多形は、所望のまたは適切な吸湿性、粒子サイズ制御、溶解速度、溶解度、純度、物理的および化学的安定性、製造性、収率、再現性および／またはプロセス制御を実現することができる。したがって、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの多形は、活性剤の製造プロセス、活性剤の薬物製品形態の安定性もしくは保管性の改善、または活性剤として適切なバイオアベイラビリティおよび／もしくは安定性を有するという利点を実現することができる。
【0037】
ある特定の条件、例えば異なる溶媒および／または温度の使用により、本明細書に記載されている１つまたはそれより多くの有利な特徴を示し得る、本明細書に記載されている多形形態Ｉ～ＶＩを含めた、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの様々な多形を生成することが見出された。本明細書に記載されている多形の調製方法、およびこれらの多形の特徴付けが、以下に一層詳細に記載されている。
形態Ｉ
形態Ｉ
【0038】
一部の実施形態では、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの多形形態Ｉが、本明細書において提供される。
【0039】
【0040】
一部の実施形態では、多形形態Ｉは、図１Ａに実質的に示されているか、または表１に提示されているＸＲＰＤパターンにおいて、２シータ角度に、最高強度を含む、少なくとも２本、少なくとも３本、少なくとも４本、少なくとも５本、少なくとも６本、少なくとも７本、少なくとも８本、少なくとも９本または少なくとも１０本のピークを示すＸＲＰＤパターンを有する。相対強度は、試料調製、マウント作業、ならびにスペクトルを得るために使用した機器および分析手順および設定を含めた、いくつかの要因に応じて、変わり得ることを理解すべきである。相対ピーク強度およびピーク帰属は、実験誤差の範囲内で変わり得る。一部の実施形態では、多形形態Ｉの場合を含めた、本明細書において一覧表示されているピーク帰属は、約±０．６度、±０．４度、±０．２度または±０．１度の２シータだけ変動し得る。
【0041】
一部の実施形態では、多形形態Ｉは、３．７±０．２、１１．２±０．２、１２．９±０．２、１３．５±０．２、１４．４±０．２、１４．９±０．２、１６．６±０．２、１７．８±０．２、１８．６±０．２、２１．６±０．２、２２．２±０．２、２２．４±０．２、２２．８±０．２、２３．２±０．２、２３．９±０．２、２４．４±０．２、２４．７±０．２、２５．０±０．２、２５．８±０．２、２６．１±０．２、２８．６±０．２、２９．０±０．２、２９．４±０．２、２９．９±０．２、３０．６±０．２、３３．８±０．２、３６．１±０．２、３６．８±０．２、３７．８±０．２および３９．８±０．２度の２シータ角度にピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、多形形態Ｉは、３．７±０．２、１１．２±０．２、１２．９±０．２、１３．５±０．２、１４．４±０．２、１８．６±０．２、２２．４±０．２、２４．７±０．２、２５．０±０．２および２６．１±０．２度の２シータ角度にピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、多形形態Ｉは、３．７±０．２、１１．２±０．２、１２．９±０．２、１４．４±０．２および２２．４±０．２度の２シータ角度にピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有する。例えば、不純物、溶媒、または試験試料中に存在する他の多形もしくは非晶質形態の存在のために、図１に示されているもの、または表１に提示されているものとは別のＸＲＰＤパターンにおいてさらなるピークが観察されることがあることを理解すべきである。
【0042】
一部の実施形態では、形態Ｉは、図１Ｂに実質的に示されている示差的ＤＳＣのグラフを有する。一部の実施形態では、形態Ｉは、ＤＳＣによって決定すると、約１９９℃に吸熱の開始を有すると特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｉは、ＤＳＣによって決定すると、１９９±２℃（例えば、１９９±１．９℃、１９９±１．８℃、１９９±１．７℃、１９９±１．６℃、１９９±１．５℃、１９９±１．４℃、１９９±１．３℃、１９２±１．２℃、１９９±１、１９９±０．９℃、１９９±０．８℃、１９９±０．７℃、１９９±０．６℃、１９９±０．５℃、１９９±０．４℃、１９９±０．３℃、１９９±０．２℃または１９９±０．１℃）に吸熱の開始を有すると特徴付けられる。
【0043】
一部の実施形態では、形態Ｉは、図１Ｂに実質的に示されているＴＧＡのグラフを有する。
【0044】
一部の実施形態では、形態Ｉは、図１Ｃに実質的に示されているＤＶＳのグラフを有する。
【0045】
形態Ｉの一部の実施形態では、以下の（ａ）～（ｆ）の少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つまたはすべてが該当する：
（ａ）形態Ｉは、３．７±０．２、１１．２±０．２、１２．９±０．２、１４．４±０．２および２２．４±０．２度の２シータ角度にピークを含むＸＲＰＤパターン；３．７±０．２、１１．２±０．２、１２．９±０．２、１３．５±０．２、１４．４±０．２、１８．６±０．２、２２．４±０．２、２４．７±０．２、２５．０±０．２および２６．１±０．２度の２シータ角度にピークを含むＸＲＰＤパターン；または３．７±０．２、１１．２±０．２、１２．９±０．２、１３．５±０．２、１４．４±０．２、１４．９±０．２、１６．６±０．２、１７．８±０．２、１８．６±０．２、２１．６±０．２、２２．２±０．２、２２．４±０．２、２２．８±０．２、２３．２±０．２、２３．９±０．２、２４．４±０．２、２４．７±０．２、２５．０±０．２、２５．８±０．２、２６．１±０．２、２８．６±０．２、２９．０±０．２、２９．４±０．２、２９．９±０．２、３０．６±０．２、３３．８±０．２、３６．１±０．２、３６．８±０．２、３７．８±０．２および３９．８±０．２度の２シータ角度にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する；
（ｂ）形態Ｉは、図１Ａに実質的に示されているＸＲＰＤパターンを有する；
（ｃ）形態Ｉは、図１Ｂに実質的に示されているＤＳＣのグラフを有する；
（ｄ）形態Ｉは、ＤＳＣによって決定すると、約１９９℃に吸熱の開始を有すると特徴付けられる；
（ｅ）形態Ｉは、図１Ｂに実質的に示されているＴＧＡのグラフを有する；および
（ｆ）形態Ｉは、図１Ｃに実質的に示されているＤＶＳのグラフを有する。
形態ＩＩ
（ａ）形態Ｉは、３．７±０．２、１１．２±０．２、１２．９±０．２、１４．４±０．２および２２．４±０．２度の２シータ角度にピークを含むＸＲＰＤパターン；３．７±０．２、１１．２±０．２、１２．９±０．２、１３．５±０．２、１４．４±０．２、１８．６±０．２、２２．４±０．２、２４．７±０．２、２５．０±０．２および２６．１±０．２度の２シータ角度にピークを含むＸＲＰＤパターン；または３．７±０．２、１１．２±０．２、１２．９±０．２、１３．５±０．２、１４．４±０．２、１４．９±０．２、１６．６±０．２、１７．８±０．２、１８．６±０．２、２１．６±０．２、２２．２±０．２、２２．４±０．２、２２．８±０．２、２３．２±０．２、２３．９±０．２、２４．４±０．２、２４．７±０．２、２５．０±０．２、２５．８±０．２、２６．１±０．２、２８．６±０．２、２９．０±０．２、２９．４±０．２、２９．９±０．２、３０．６±０．２、３３．８±０．２、３６．１±０．２、３６．８±０．２、３７．８±０．２および３９．８±０．２度の２シータ角度にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する；
（ｂ）形態Ｉは、図１Ａに実質的に示されているＸＲＰＤパターンを有する；
（ｃ）形態Ｉは、図１Ｂに実質的に示されているＤＳＣのグラフを有する；
（ｄ）形態Ｉは、ＤＳＣによって決定すると、約１９９℃に吸熱の開始を有すると特徴付けられる；
（ｅ）形態Ｉは、図１Ｂに実質的に示されているＴＧＡのグラフを有する；および
（ｆ）形態Ｉは、図１Ｃに実質的に示されているＤＶＳのグラフを有する。
形態ＩＩ
【0046】
一部の実施形態では、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの多形形態ＩＩが、本明細書において提供される。
【0047】
一部の実施形態では、形態ＩＩは、図２Ａに実質的に示されているＸＲＰＤパターンを有する。ＸＲＰＤを使用した、形態ＩＩに関して観察され得る２シータ角度および相対ピーク強度が、表２に示されている。
【表2】
【0048】
一部の実施形態では、多形形態ＩＩは、図２Ａに実質的に示されているか、または表２に提示されているＸＲＰＤパターンにおいて、２シータ角度に、最高強度を含む、少なくとも２本、少なくとも３本、少なくとも４本、少なくとも５本、少なくとも６本、少なくとも７本、少なくとも８本、少なくとも９本または少なくとも１０本のピークを示すＸＲＰＤパターンを有する。相対強度は、試料調製、マウント作業、ならびにスペクトルを得るために使用した機器および分析手順および設定を含めた、いくつかの要因に応じて、変わり得ることを理解すべきである。相対ピーク強度およびピーク帰属は、実験誤差の範囲内で変わり得る。一部の実施形態では、多形形態ＩＩの場合を含めた、本明細書において一覧表示されているピーク帰属は、約±０．６度、±０．４度、±０．２度または±０．１度の２シータだけ変動し得る。
【0049】
一部の実施形態では、多形形態ＩＩは、３．７±０．２、７．４±０．２、９．８±０．２、１１．１±０．２、１２．８±０．２、１３．５±０．２、１４．４±０．２、１４．７±０．２、１６．１±０．２、１７．０±０．２、１８．５±０．２、２０．４±０．２、２１．６±０．２、２２．３±０．２、２３．３±０．２、２４．０±０．２、２４．３±０．２、２４．８±０．２、２５．８±０．２、２７．４±０．２、２８．８±０．２、２９．５±０．２および３０．５±０．２度の２シータ角度にピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、多形形態ＩＩは、３．７±０．２、９．８±０．２、１１．１±０．２、１２．８±０．２、１４．７±０．２、１６．１±０．２、１８．５±０．２、２０．４±０．２、２２．３±０．２および２３．３±０．２度の２シータ角度にピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、多形形態ＩＩは、３．７±０．２、９．８±０．２、１１．１±０．２、１２．８±０．２および２０．４±０．２度の２シータ角度にピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有する。例えば、不純物、溶媒、または試験試料中に存在する他の多形もしくは非晶質形態の存在のために、図２Ａに示されているもの、または表２に提示されているものとは別のＸＲＰＤパターンにさらなるピークが観察されることがあることを理解すべきである。
【0050】
一部の実施形態では、形態ＩＩは、図２Ｂに実質的に示されているＤＳＣのグラフを有する。一部の実施形態では、形態ＩＩは、ＤＳＣによって決定すると、約１９９℃に吸熱の開始を有すると特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＩＩは、ＤＳＣによって決定すると、約１９９±２℃（例えば、１９９±１．９℃、１９９±１．８℃、１９９±１．７℃、１９９±１．６℃、１９９±１．５℃、１９９±１．４℃、１９９±１．３℃、１９９±１．２℃、１９９±１、１９９±０．９℃、１９９±０．８℃、１９９±０．７℃、１９９±０．６℃、１９９±０．５℃、１９９±０．４℃、１９９±０．３℃、１９９±０．２℃または１９９±０．１℃）に吸熱の開始を有すると特徴付けられる。
【0051】
一部の実施形態では、形態ＩＩは、図２Ｂに実質的に示されているＴＧＡのグラフを有する。
【0052】
形態ＩＩの一部の実施形態では、以下の（ａ）～（ｅ）の少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つまたはすべてが該当する：
（ａ）形態ＩＩは、３．７±０．２、９．８±０．２、１１．１±０．２、１２．８±０．２および２０．４±０．２度の２シータ角度にピークを含むＸＲＰＤパターン；３．７±０．２、９．８±０．２、１１．１±０．２、１２．８±０．２、１４．７±０．２、１６．１±０．２、１８．５±０．２、２０．４±０．２、２２．３±０．２および２３．３±０．２度の２シータ角度にピークを含むＸＲＰＤパターン；または３．７±０．２、７．４±０．２、９．８±０．２、１１．１±０．２、１２．８±０．２、１３．５±０．２、１４．４±０．２、１４．７±０．２、１６．１±０．２、１７．０±０．２、１８．５±０．２、２０．４±０．２、２１．６±０．２、２２．３±０．２、２３．３±０．２、２４．０±０．２、２４．３±０．２、２４．８±０．２、２５．８±０．２、２７．４±０．２、２８．８±０．２、２９．５±０．２および３０．５±０．２度の２シータ角度にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する；
（ｂ）形態ＩＩは、図２Ａに実質的に示されているＸＲＰＤパターンを有する；
（ｃ）形態ＩＩは、図２Ｂに実質的に示されているＤＳＣのグラフを有する；
（ｄ）形態ＩＩは、ＤＳＣによって決定すると、約１９９℃に融解吸熱の開始を有すると特徴付けられる；および
（ｅ）形態ＩＩは、図２Ｂに実質的に示されているＴＧＡのグラフを有する。
形態ＩＩＩ
（ａ）形態ＩＩは、３．７±０．２、９．８±０．２、１１．１±０．２、１２．８±０．２および２０．４±０．２度の２シータ角度にピークを含むＸＲＰＤパターン；３．７±０．２、９．８±０．２、１１．１±０．２、１２．８±０．２、１４．７±０．２、１６．１±０．２、１８．５±０．２、２０．４±０．２、２２．３±０．２および２３．３±０．２度の２シータ角度にピークを含むＸＲＰＤパターン；または３．７±０．２、７．４±０．２、９．８±０．２、１１．１±０．２、１２．８±０．２、１３．５±０．２、１４．４±０．２、１４．７±０．２、１６．１±０．２、１７．０±０．２、１８．５±０．２、２０．４±０．２、２１．６±０．２、２２．３±０．２、２３．３±０．２、２４．０±０．２、２４．３±０．２、２４．８±０．２、２５．８±０．２、２７．４±０．２、２８．８±０．２、２９．５±０．２および３０．５±０．２度の２シータ角度にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する；
（ｂ）形態ＩＩは、図２Ａに実質的に示されているＸＲＰＤパターンを有する；
（ｃ）形態ＩＩは、図２Ｂに実質的に示されているＤＳＣのグラフを有する；
（ｄ）形態ＩＩは、ＤＳＣによって決定すると、約１９９℃に融解吸熱の開始を有すると特徴付けられる；および
（ｅ）形態ＩＩは、図２Ｂに実質的に示されているＴＧＡのグラフを有する。
形態ＩＩＩ
【0053】
一部の実施形態では、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの多形形態ＩＩＩが、本明細書において提供される。
【0054】
一部の実施形態では、形態ＩおよびＩＩＩの混合物は、図３Ａに実質的に示されているＸＲＰＤパターンを有する。ＸＲＰＤを使用した、形態ＩおよびＩＩＩの混合物に関して観察され得る２シータ角度および相対ピーク強度が、表３に示されている。
【表3】
【0055】
一部の実施形態では、多形形態ＩＩＩは、９．６±０．２、１０．９±０．２、１５．８±０．２および１８．１±０．２度の２シータ角度にピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、多形形態ＩＩＩは、９．６±０．２、１０．９±０．２、１４．５±０．２、１５．８±０．２および１８．１±０．２度の２シータ角度にピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、多形形態ＩＩＩは、９．６±０．２、１０．９±０．２、１４．５±０．２、１５．８±０．２、１８．１±０．２および２０．２±０．２度の２シータ角度にピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有する。相対強度は、試料調製、マウント作業、ならびにスペクトルを得るために使用した機器および分析手順および設定を含めた、いくつかの要因に応じて、変わり得ることを理解すべきである。相対ピーク強度およびピーク帰属は、実験誤差の範囲内で変わり得る。一部の実施形態では、多形形態ＩＩＩの場合を含めた、本明細書において一覧表示されているピーク帰属は、約±０．６度、±０．４度、±０．２度または±０．１度の２シータだけ変動し得る。
【0056】
一部の実施形態では、多形形態ＩおよびＩＩＩの混合物は、図３Ｂに実質的に示されているＤＳＣのグラフを有する。
【0057】
一部の実施形態では、多形形態ＩおよびＩＩＩの混合物は、図３Ｂに実質的に示されているＴＧＡのグラフを有する。
形態ＩＶ
形態ＩＶ
【0058】
一部の実施形態では、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの多形形態ＩＶが、本明細書において提供される。
【0059】
一部の実施形態では、形態ＩＶは、図４Ａに実質的に示されているＸＲＰＤパターンを有する。ＸＲＰＤを使用した、形態ＩＶに関して観察され得る２シータ角度および相対ピーク強度が、表４に示されている。
【表4】
【0060】
一部の実施形態では、多形形態ＩＶは、図４Ａに実質的に示されているか、または表４に提示されているＸＲＰＤパターンにおいて、２シータ角度に、最高強度を含む、少なくとも２本、少なくとも３本、少なくとも４本、少なくとも５本、少なくとも６本、少なくとも７本、少なくとも８本、少なくとも９本または少なくとも１０本のピークを示すＸＲＰＤパターンを有する。相対強度は、試料調製、マウント作業、ならびにスペクトルを得るために使用した機器および分析手順および設定を含めた、いくつかの要因に応じて、変わり得ることを理解すべきである。相対ピーク強度およびピーク帰属は、実験誤差の範囲内で変わり得る。一部の実施形態では、多形形態ＩＶの場合を含めた、本明細書において一覧表示されているピーク帰属は、約±０．６度、±０．４度、±０．２度または±０．１度の２シータだけ変動し得る。
【0061】
一部の実施形態では、多形形態ＩＶは、３．７±０．２、７．７±０．２、１１．１±０．２、１２．４±０．２、１２．８±０．２、１３．５±０．２、１４．３±０．２、１５．５±０．２、１６．６±０．２、１７．９±０．２、１８．５±０．２、１８．６±０．２、１９．１±０．２、１９．９±０．２、２０．９±０．２、２１．５±０．２、２１．６±０．２、２１．９±０．２、２２．３±０．２、２２．４±０．２、２２．８±０．２、２３．１±０．２、２３．５±０．２、２３．９±０．２、２４．４±０．２、２４．８±０．２、２５．０±０．２、２５．３±０．２、２５．８±０．２、２６．２±０．２、２７．１±０．２、２７．４±０．２、２８．０±０．２、２８．６±０．２、２９．０±０．２、３０．０±０．２、３０．５±０．２、３０．８±０．２、３１．０±０．２、３１．４±０．２、３３．８±０．２、３５．０±０．２、３５．７±０．２、３６．１±０．２、３６．７±０．２、３７．９±０．２、３８．１±０．２、３９．８±０．２度の２シータ角度にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、多形形態ＩＶは、３．７±０．２、１１．１±０．２、１２．８±０．２、１３．５±０．２、２１．９±０．２、２２．８±０．２、２３．１±０．２、２３．５±０．２、２４．４±０．２および２４．８±０．２度の２シータ角度にピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、多形形態ＩＶは、１１．１±０．２、１２．８±０．２、１３．５±０．２、２２．８±０．２および２４．４±０．２度の２シータ角度にピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有する。例えば、不純物、溶媒、または試験試料中に存在する他の多形もしくは非晶質形態の存在のために、図４Ａに示されているもの、または表４に提示されているものとは別のＸＲＰＤパターンにさらなるピークが観察されることがあることを理解すべきである。
【0062】
一部の実施形態では、形態ＩＶは、図４Ｂに実質的に示されているＤＳＣのグラフを有する。一部の実施形態では、形態ＩＶは、ＤＳＣによって決定すると、約２００℃に吸熱の開始を有すると特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＩＶは、ＤＳＣによって決定すると、約２００±２℃（例えば、２００±１．９℃、２００±１．８℃、２００±１．７℃、２００±１．６℃、２００±１．５℃、２００±１．４℃、２００±１．３℃、２００±１．２℃、２００±１、２００±０．９℃、２００±０．８℃、２００±０．７℃、２００±０．６℃、２００±０．５℃、２００±０．４℃、２００±０．３℃、２００±０．２℃または２００±０．１℃）に融解吸熱の開始を有すると特徴付けられる。
【0063】
一部の実施形態では、形態ＩＶは、図４Ｂに実質的に示されているＴＧＡのグラフを有する。
【0064】
形態ＩＶの一部の実施形態では、以下の（ａ）～（ｅ）の少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つまたはすべてが該当する：
（ａ）形態ＩＶは、１１．１±０．２、１２．８±０．２、１３．５±０．２、２２．８±０．２および２４．４±０．２度の２シータ角度にピークを含むＸＲＰＤパターン；３．７±０．２、１１．１±０．２、１２．８±０．２、１３．５±０．２、２１．９±０．２、２２．８±０．２、２３．１±０．２、２３．５±０．２、２４．４±０．２および２４．８±０．２度の２シータ角度にピークを含むＸＲＰＤパターン；または３．７±０．２、７．７±０．２、１１．１±０．２、１２．４±０．２、１２．８±０．２、１３．５±０．２、１４．３±０．２、１５．５±０．２、１６．６±０．２、１７．９±０．２、１８．５±０．２、１８．６±０．２、１９．１±０．２、１９．９±０．２、２０．９±０．２、２１．５±０．２、２１．６±０．２、２１．９±０．２、２２．３±０．２、２２．４±０．２、２２．８±０．２、２３．１±０．２、２３．５±０．２、２３．９±０．２、２４．４±０．２、２４．８±０．２、２５．０±０．２、２５．３±０．２、２５．８±０．２、２６．２±０．２、２７．１±０．２、２７．４±０．２、２８．０±０．２、２８．６±０．２、２９．０±０．２、３０．０±０．２、３０．５±０．２、３０．８±０．２、３１．０±０．２、３１．４±０．２、３３．８±０．２、３５．０±０．２、３５．７±０．２、３６．１±０．２、３６．７±０．２、３７．９±０．２、３８．１±０．２、３９．８±０．２度の２シータ角度にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する；
（ｂ）形態ＩＶは、図４Ａに実質的に示されているＸＲＰＤパターンを有する；
（ｃ）形態ＩＶは、図４Ｂに実質的に示されているＤＳＣのグラフを有する；
（ｄ）形態ＩＶは、ＤＳＣによって決定すると、約２００℃に融解吸熱の開始を有すると特徴付けられる；および
（ｅ）形態ＩＶは、図４Ｂに実質的に示されているＴＧＡのグラフを有する。
形態Ｖ
（ａ）形態ＩＶは、１１．１±０．２、１２．８±０．２、１３．５±０．２、２２．８±０．２および２４．４±０．２度の２シータ角度にピークを含むＸＲＰＤパターン；３．７±０．２、１１．１±０．２、１２．８±０．２、１３．５±０．２、２１．９±０．２、２２．８±０．２、２３．１±０．２、２３．５±０．２、２４．４±０．２および２４．８±０．２度の２シータ角度にピークを含むＸＲＰＤパターン；または３．７±０．２、７．７±０．２、１１．１±０．２、１２．４±０．２、１２．８±０．２、１３．５±０．２、１４．３±０．２、１５．５±０．２、１６．６±０．２、１７．９±０．２、１８．５±０．２、１８．６±０．２、１９．１±０．２、１９．９±０．２、２０．９±０．２、２１．５±０．２、２１．６±０．２、２１．９±０．２、２２．３±０．２、２２．４±０．２、２２．８±０．２、２３．１±０．２、２３．５±０．２、２３．９±０．２、２４．４±０．２、２４．８±０．２、２５．０±０．２、２５．３±０．２、２５．８±０．２、２６．２±０．２、２７．１±０．２、２７．４±０．２、２８．０±０．２、２８．６±０．２、２９．０±０．２、３０．０±０．２、３０．５±０．２、３０．８±０．２、３１．０±０．２、３１．４±０．２、３３．８±０．２、３５．０±０．２、３５．７±０．２、３６．１±０．２、３６．７±０．２、３７．９±０．２、３８．１±０．２、３９．８±０．２度の２シータ角度にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する；
（ｂ）形態ＩＶは、図４Ａに実質的に示されているＸＲＰＤパターンを有する；
（ｃ）形態ＩＶは、図４Ｂに実質的に示されているＤＳＣのグラフを有する；
（ｄ）形態ＩＶは、ＤＳＣによって決定すると、約２００℃に融解吸熱の開始を有すると特徴付けられる；および
（ｅ）形態ＩＶは、図４Ｂに実質的に示されているＴＧＡのグラフを有する。
形態Ｖ
【0065】
一部の実施形態では、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの多形形態Ｖが、本明細書において提供される。
【0066】
一部の実施形態では、形態Ｖは、図５に実質的に示されているＸＲＰＤパターンを有する。ＸＲＰＤを使用した、形態Ｖに関して観察され得る２シータ角度および相対ピーク強度が、表５に示されている。
【表5-1】
【表5-2】
【0067】
一部の実施形態では、多形形態Ｖは、図５に実質的に示されているか、または表５に提示されているＸＲＰＤパターンにおいて、２シータ角度に、最高強度を含む、少なくとも２本、少なくとも３本、少なくとも４本、少なくとも５本、少なくとも６本、少なくとも７本、少なくとも８本、少なくとも９本または少なくとも１０本のピークを示すＸＲＰＤパターンを有する。相対強度は、試料調製、マウント作業、ならびにスペクトルを得るために使用した機器および分析手順および設定を含めた、いくつかの要因に応じて、変わり得ることを理解すべきである。相対ピーク強度およびピーク帰属は、実験誤差の範囲内で変わり得る。一部の実施形態では、多形形態Ｖの場合を含めた、本明細書において一覧表示されているピーク帰属は、約±０．６度、±０．４度、±０．２度または±０．１度の２シータだけ変動し得る。
【0068】
一部の実施形態では、多形形態Ｖは、５．７±０．２、８．３±０．２、１１．５±０．２、１３．８±０．２、１５．５±０．２、１５．８±０．２、１６．３±０．２、１６．６±０．２、１７．２±０．２、１７．８±０．２、１８．５±０．２、１８．９±０．２、１９．１±０．２、１９．８±０．２、２０．０±０．２、２０．２±０．２、２０．７±０．２、２１．２±０．２、２１．６±０．２、２３．０±０．２、２３．１±０．２、２３．３±０．２、２４．０±０．２、２４．２±０．２、２４．３±０．２、２４．６±０．２、２４．７±０．２、２５．２±０．２、２５．６±０．２、２６．７±０．２、２７．１±０．２、２７．３±０．２、２７．５±０．２、２７．９±０．２、２８．１±０．２、２８．４±０．２、２８．９±０．２、２９．２±０．２、２９．７±０．２、２９．８±０．２、２９．９±０．２、３０．４±０．２、３０．６±０．２、３１．１±０．２、３１．３±０．２、３１．５±０．２、３２．０±０．２、３２．９±０．２、３３．０±０．２、３３．２±０．２、３３．５±０．２、３４．４±０．２、３４．６±０．２、３４．９±０．２、３５．３±０．２、３５．７±０．２、３６．０±０．２、３６．２±０．２、３６．５±０．２、３６．６±０．２、３７．０±０．２、３７．１±０．２、３７．５±０．２、３７．８±０．２、３７．９±０．２、３８．３±０．２、３８．４±０．２、３８．７±０．２、３８．８±０．２、３９．３±０．２、３９．４±０．２、３９．６±０．２および３９．９±０．２度の２シータ角度にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、多形形態Ｖは、５．７±０．２、８．３±０．２、１１．５±０．２、１６．３±０．２、１７．２±０．２、１９．１±０．２、２０．０±０．２、２０．２±０．２、２０．７±０．２、２１．２±０．２、２３．３±０．２、２４．０±０．２、２４．７±０．２、２５．６±０．２、２６．７±０．２、２８．１±０．２、２９．２±０．２、２９．７±０．２、２９．９±０．２および３１．１±０．２度の２シータ角度にピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、多形形態Ｖは、１１．５±０．２、１６．３±０．２、１９．１±０．２、２０．０±０．２、２０．２±０．２、２１．２±０．２、２４．０±０．２、２４．７±０．２、２５．６±０．２および２６．７±０．２度の２シータ角度にピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、多形形態Ｖは、１１．５±０．２、１６．３±０．２、２０．０±０．２、２１．２±０．２および２４．７±０．２度の２シータ角度にピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有する。例えば、不純物、溶媒、または試験試料中に存在する他の多形もしくは非晶質形態の存在のために、図５に示されているもの、または表５に提示されているものとは別のＸＲＰＤパターンにさらなるピークが観察されることがあることを理解すべきである。
【0069】
形態Ｖの一部の実施形態では、以下の（ａ）～（ｂ）の少なくとも１つまたは両方が該当する：
（ａ）形態Ｖは、１１．５±０．２、１６．３±０．２、２０．０±０．２、２１．２±０．２および２４．７±０．２度の２シータ角度にピークを含むＸＲＰＤパターン；１１．５±０．２、１６．３±０．２、１９．１±０．２、２０．０±０．２、２０．２±０．２、２１．２±０．２、２４．０±０．２、２４．７±０．２、２５．６±０．２および２６．７±０．２度の２シータ角度にピークを含むＸＲＰＤパターン；または５．７±０．２、８．３±０．２、１１．５±０．２、１６．３±０．２、１７．２±０．２、１９．１±０．２、２０．０±０．２、２０．２±０．２、２０．７±０．２、２１．２±０．２、２３．３±０．２、２４．０±０．２、２４．７±０．２、２５．６±０．２、２６．７±０．２、２８．１±０．２、２９．２±０．２、２９．７±０．２、２９．９±０．２および３１．１±０．２度の２シータ角度にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する；および
（ｂ）形態Ｖは、図５に実質的に示されているＸＲＰＤパターンを有する。
形態ＶＩ
（ａ）形態Ｖは、１１．５±０．２、１６．３±０．２、２０．０±０．２、２１．２±０．２および２４．７±０．２度の２シータ角度にピークを含むＸＲＰＤパターン；１１．５±０．２、１６．３±０．２、１９．１±０．２、２０．０±０．２、２０．２±０．２、２１．２±０．２、２４．０±０．２、２４．７±０．２、２５．６±０．２および２６．７±０．２度の２シータ角度にピークを含むＸＲＰＤパターン；または５．７±０．２、８．３±０．２、１１．５±０．２、１６．３±０．２、１７．２±０．２、１９．１±０．２、２０．０±０．２、２０．２±０．２、２０．７±０．２、２１．２±０．２、２３．３±０．２、２４．０±０．２、２４．７±０．２、２５．６±０．２、２６．７±０．２、２８．１±０．２、２９．２±０．２、２９．７±０．２、２９．９±０．２および３１．１±０．２度の２シータ角度にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する；および
（ｂ）形態Ｖは、図５に実質的に示されているＸＲＰＤパターンを有する。
形態ＶＩ
【0070】
一部の実施形態では、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの多形形態ＶＩが、本明細書において提供される。
【0071】
一部の実施形態では、形態ＶＩは、図６Ａに実質的に示されているＸＲＰＤパターンを有する。ＸＲＰＤを使用した、形態ＶＩに関して観察され得る２シータ角度および相対ピーク強度が、表６に示されている。
【表6-1】
【表6-2】
【0072】
一部の実施形態では、多形形態ＶＩは、図６Ａに実質的に示されているか、または表６に提示されているＸＲＰＤパターンにおいて、２シータ角度に、最高強度を含む、少なくとも２本、少なくとも３本、少なくとも４本、少なくとも５本、少なくとも６本、少なくとも７本、少なくとも８本、少なくとも９本または少なくとも１０本のピークを示すＸＲＰＤパターンを有する。相対強度は、試料調製、マウント作業、ならびにスペクトルを得るために使用した機器および分析手順および設定を含めた、いくつかの要因に応じて、変わり得ることを理解すべきである。相対ピーク強度およびピーク帰属は、実験誤差の範囲内で変わり得る。一部の実施形態では、多形形態ＶＩの場合を含めた、本明細書において一覧表示されているピーク帰属は、約±０．６度、±０．４度、±０．２度または±０．１度の２シータだけ変動し得る。
【0073】
一部の実施形態では、多形形態ＶＩは、３．０±０．２、５．０±０．２、５．４±０．２、５．９±０．２、７．２±０．２、８．１±０．２、８．９±０．２、９．６±０．２、９．９±０．２、１０．６±０．２、１２．１±０．２、１３．３±０．２、１４．０±０．２、１４．４±０．２、１４．７±０．２、１５．０±０．２、１５．４±０．２、１６．１±０．２、１６．５±０．２、１７．８±０．２、１８．９±０．２、１９．０±０．２、１９．２±０．２、１９．６±０．２、２０．０±０．２、２０．３±０．２、２０．７±０．２、２１．１±０．２、２１．９±０．２、２２．６±０．２、２２．９±０．２、２３．６±０．２、２３．８±０．２、２４．４±０．２、２４．８±０．２、２５．５±０．２、２６．４±０．２、２６．７±０．２、２７．３±０．２、２７．６±０．２、２８．２±０．２、２８．５±０．２、２９．０±０．２、２９．６±０．２、２９．９±０．２、３０．４±０．２、３０．９±０．２、３１．６±０．２、３２．２±０．２、３２．６±０．２、３３．１±０．２、３３．３±０．２、３４．５±０．２、３５．０±０．２、３５．５±０．２および３８．５±０．２度の２シータ角度にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、多形形態ＶＩは、５．４±０．２、５．９±０．２、８．１±０．２、９．６±０．２、１０．６±０．２、１２．１±０．２、１４．０±０．２、１５．０±０．２、１６．１±０．２および１７．８±０．２度の２シータ角度にピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、多形形態ＶＩは、１０．６±０．２、１２．１±０．２、１５．０±０．２、１６．１±０．２および１７．８±０．２度の２シータ角度にピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有する。例えば、不純物、溶媒、または試験試料中に存在する他の多形もしくは非晶質形態の存在のために、図６Ａに示されているもの、または表６に提示されているものとは別のＸＲＰＤパターンにさらなるピークが観察されることがあることを理解すべきである。
【0074】
一部の実施形態では、形態ＶＩは、図６Ｂに実質的に示されているＴＧＡのグラフ、または図６Ｃに実質的に示されているＴＧＡのグラフを有する。一部の実施形態では、形態ＶＩは、ＴＧＡによって決定すると、２５℃～２００℃の間に約２％±０．５％の重量減少を示す。
【0075】
一部の実施形態では、形態ＶＩは、図６Ｄに実質的に示されているＤＳＣのグラフ、または図６Ｅに実質的に示されているＤＳＣのグラフを有する。一部の実施形態では、形態ＶＩは、ＤＳＣによって決定すると、約２００±２℃（例えば、２００±１．９℃、２００±１．８℃、２００±１．７℃、２００±１．６℃、２００±１．５℃、２００±１．４℃、２００±１．３℃、２００±１．２℃、２００±１、２００±０．９℃、２００±０．８℃、２００±０．７℃、２００±０．６℃、２００±０．５℃、２００±０．４℃、２００±０．３℃、２００±０．２℃または２００±０．１℃）に融解吸熱の開始を有すると特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＶＩは、約２００±２℃（例えば、２００±１．９℃、２００±１．８℃、２００±１．７℃、２００±１．６℃、２００±１．５℃、２００±１．４℃、２００±１．３℃、２００±１．２℃、２００±１、２００±０．９℃、２００±０．８℃、２００±０．７℃、２００±０．６℃、２００±０．５℃、２００±０．４℃、２００±０．３℃、２００±０．２℃または２００±０．１℃）に吸熱の開始、約１１５±２℃（例えば、１１５±１．９℃、１１５±１．８℃、１１５±１．７℃、１１５±１．６℃、１１５±１．５℃、１１５±１．４℃、１１５±１．３℃、１１５±１．２℃、１１５±１、１１５±０．９℃、１１５±０．８℃、１１５±０．７℃、１１５±０．６℃、１１５±０．５℃、１１５±０．４℃、１１５±０．３℃、１１５±０．２℃または１１５±０．１℃）に発熱の開始、もしくは約４１±２℃（例えば、４１±１．９℃、４１±１．８℃、４１±１．７℃、４１±１．６℃、４１±１．５℃、４１±１．４℃、４１±１．３℃、４１±１．２℃、４１±１、４１±０．９℃、４１±０．８℃、４１±０．７℃、４１±０．６℃、４１±０．５℃、４１±０．４℃、４１±０．３℃、４１±０．２℃または４１±０．１℃）に吸熱の開始、またはそれらの組合せを有すると特徴付けられる。
【0076】
形態ＶＩの一部の実施形態では、以下の（ａ）～（ｇ）の少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、またはすべてが該当する：
（ａ）形態ＶＩは、１０．６±０．２、１２．１±０．２、１５．０±０．２、１６．１±０．２および１７．８±０．２度の２シータ角度にピークを含むＸＲＰＤパターン；５．４±０．２、５．９±０．２、８．１±０．２、９．６±０．２、１０．６±０．２、１２．１±０．２、１４．０±０．２、１５．０±０．２、１６．１±０．２および１７．８±０．２度の２シータ角度にピークを含むＸＲＰＤパターン；または３．０±０．２、５．０±０．２、５．４±０．２、５．９±０．２、７．２±０．２、８．１±０．２、８．９±０．２、９．６±０．２、９．９±０．２、１０．６±０．２、１２．１±０．２、１３．３±０．２、１４．０±０．２、１４．４±０．２、１４．７±０．２、１５．０±０．２、１５．４±０．２、１６．１±０．２、１６．５±０．２、１７．８±０．２、１８．９±０．２、１９．０±０．２、１９．２±０．２、１９．６±０．２、２０．０±０．２、２０．３±０．２、２０．７±０．２、２１．１±０．２、２１．９±０．２、２２．６±０．２、２２．９±０．２、２３．６±０．２、２３．８±０．２、２４．４±０．２、２４．８±０．２、２５．５±０．２、２６．４±０．２、２６．７±０．２、２７．３±０．２、２７．６±０．２、２８．２±０．２、２８．５±０．２、２９．０±０．２、２９．６±０．２、２９．９±０．２、３０．４±０．２、３０．９±０．２、３１．６±０．２、３２．２±０．２、３２．６±０．２、３３．１±０．２、３３．３±０．２、３４．５±０．２、３５．０±０．２、３５．５±０．２および３８．５±０．２度の２シータ角度にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する；
（ｂ）形態ＶＩは、図６Ａに実質的に示されているＸＲＰＤパターンを有する；
（ｃ）形態ＶＩは、図６Ｂまたは図６Ｃに実質的に示されているＴＧＡのグラフを有する；
（ｄ）形態ＶＩは、ＴＧＡによって決定すると、２５℃～２００℃の間で約２％±０．５％の重量減少を有する；
（ｅ）形態ＶＩは、図６Ｄまたは図６Ｅに実質的に示されているＤＳＣのグラフを有する；および
（ｆ）形態ＩＶは、ＤＳＣによって決定すると、約２００℃に融解吸熱の開始を有すると特徴付けられる；および
（ｇ）形態ＶＩは、ＤＳＣによって決定すると、約２００℃に吸熱の開始、約１１５℃に発熱の開始もしくは約４１℃に吸熱の開始、またはそれらの任意の組合せを有すると特徴付けられる。
組成物
（ａ）形態ＶＩは、１０．６±０．２、１２．１±０．２、１５．０±０．２、１６．１±０．２および１７．８±０．２度の２シータ角度にピークを含むＸＲＰＤパターン；５．４±０．２、５．９±０．２、８．１±０．２、９．６±０．２、１０．６±０．２、１２．１±０．２、１４．０±０．２、１５．０±０．２、１６．１±０．２および１７．８±０．２度の２シータ角度にピークを含むＸＲＰＤパターン；または３．０±０．２、５．０±０．２、５．４±０．２、５．９±０．２、７．２±０．２、８．１±０．２、８．９±０．２、９．６±０．２、９．９±０．２、１０．６±０．２、１２．１±０．２、１３．３±０．２、１４．０±０．２、１４．４±０．２、１４．７±０．２、１５．０±０．２、１５．４±０．２、１６．１±０．２、１６．５±０．２、１７．８±０．２、１８．９±０．２、１９．０±０．２、１９．２±０．２、１９．６±０．２、２０．０±０．２、２０．３±０．２、２０．７±０．２、２１．１±０．２、２１．９±０．２、２２．６±０．２、２２．９±０．２、２３．６±０．２、２３．８±０．２、２４．４±０．２、２４．８±０．２、２５．５±０．２、２６．４±０．２、２６．７±０．２、２７．３±０．２、２７．６±０．２、２８．２±０．２、２８．５±０．２、２９．０±０．２、２９．６±０．２、２９．９±０．２、３０．４±０．２、３０．９±０．２、３１．６±０．２、３２．２±０．２、３２．６±０．２、３３．１±０．２、３３．３±０．２、３４．５±０．２、３５．０±０．２、３５．５±０．２および３８．５±０．２度の２シータ角度にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する；
（ｂ）形態ＶＩは、図６Ａに実質的に示されているＸＲＰＤパターンを有する；
（ｃ）形態ＶＩは、図６Ｂまたは図６Ｃに実質的に示されているＴＧＡのグラフを有する；
（ｄ）形態ＶＩは、ＴＧＡによって決定すると、２５℃～２００℃の間で約２％±０．５％の重量減少を有する；
（ｅ）形態ＶＩは、図６Ｄまたは図６Ｅに実質的に示されているＤＳＣのグラフを有する；および
（ｆ）形態ＩＶは、ＤＳＣによって決定すると、約２００℃に融解吸熱の開始を有すると特徴付けられる；および
（ｇ）形態ＶＩは、ＤＳＣによって決定すると、約２００℃に吸熱の開始、約１１５℃に発熱の開始もしくは約４１℃に吸熱の開始、またはそれらの任意の組合せを有すると特徴付けられる。
組成物
【0077】
同様に、本明細書に記載されている多形、例えば、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩまたはそれらの混合物を含有する組成物が、本明細書において提供される。一部の実施形態では、本組成物は、形態Ｉを含有する。一部の実施形態では、本組成物は、形態ＩＩを含有する。一部の実施形態では、本組成物は、形態ＩＩＩを含有する。一部の実施形態では、本組成物は、形態ＩとＩＩＩとの混合物を含有する。一部の実施形態では、本組成物は、形態ＩＶを含有する。一部の実施形態では、本組成物は、形態Ｖを含有する。一部の実施形態では、本組成物は、形態ＶＩを含有する。一部の実施形態では、本組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含む。
【0078】
一部の実施形態では、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの形態Ｉを含有する組成物が提供される。一部の実施形態では、本組成物は、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの多形形態ＩＩ～ＶＩのうちの、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つまたはすべてを実質的に含まない。一部の実施形態では、本組成物は、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの非晶質形態または非結晶形態を実質的に含まない。一部の実施形態では、本組成物は、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの塩を実質的に含まない。
【0079】
（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの形態Ｉを含有する組成物の一部の実施形態では、組成物全体の重量基準で、少なくとも約０．１％、少なくとも約０．３％、少なくとも約０．５％、少なくとも約０．８％、少なくとも約１．０％、少なくとも約５．０％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％または少なくとも９９．９％が、形態Ｉである。（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの形態Ｉを含有する組成物の一部の実施形態では、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの重量基準で、少なくとも約０．１％、少なくとも約０．３％、少なくとも約０．５％、少なくとも約０．８％、少なくとも約１．０％、少なくとも約５．０％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％または少なくとも９９．９％が、形態Ｉで存在する。
【0080】
一部の実施形態では、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの形態ＩＩを含有する組成物が提供される。一部の実施形態では、本組成物は、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの多形形態Ｉ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩのうちの、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つまたはすべてを実質的に含まない。一部の実施形態では、本組成物は、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの非晶質形態または非結晶形態を実質的に含まない。一部の実施形態では、本組成物は、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの塩を実質的に含まない。
【0081】
（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの形態ＩＩを含有する組成物の一部の実施形態では、組成物全体の重量基準で、少なくとも約０．１％、少なくとも約０．３％、少なくとも約０．５％、少なくとも約０．８％、少なくとも約１．０％、少なくとも約５．０％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％または少なくとも９９．９％が形態ＩＩである。（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの形態ＩＩを含有する組成物の一部の実施形態では、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの重量基準で、少なくとも約０．１％、少なくとも約０．３％、少なくとも約０．５％、少なくとも約０．８％、少なくとも約１．０％、少なくとも約５．０％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％または少なくとも９９．９％が、形態ＩＩで存在する。
【0082】
一部の実施形態では、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの形態ＩＩＩを含有する組成物が提供される。一部の実施形態では、本組成物は、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの多形形態Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩのうちの、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つまたはすべてを実質的に含まない。一部の実施形態では、本組成物は、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの非晶質形態または非結晶形態を実質的に含まない。一部の実施形態では、本組成物は、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの塩を実質的に含まない。
【0083】
（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの形態ＩＩＩを含有する組成物の一部の実施形態では、組成物全体の重量基準で、少なくとも約０．１％、少なくとも約０．３％、少なくとも約０．５％、少なくとも約０．８％、少なくとも約１．０％、少なくとも約５．０％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％または少なくとも９９．９％が形態ＩＩＩである。（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの形態ＩＩＩを含有する組成物の一部の実施形態では、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの重量基準で、少なくとも約０．１％、少なくとも約０．３％、少なくとも約０．５％、少なくとも約０．８％、少なくとも約１．０％、少なくとも約５．０％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％または少なくとも９９．９％が、形態ＩＩＩで存在する。
【0084】
一部の実施形態では、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの形態ＩＶを含有する組成物が提供される。一部の実施形態では、本組成物は、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの多形形態Ｉ～ＩＩＩ、ＶおよびＶＩのうちの、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つまたはすべてを実質的に含まない。一部の実施形態では、本組成物は、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの非晶質形態または非結晶形態を実質的に含まない。一部の実施形態では、本組成物は、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの塩を実質的に含まない。
【0085】
（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの形態ＩＶを含有する組成物の一部の実施形態では、組成物全体の重量基準で、少なくとも約０．１％、少なくとも約０．３％、少なくとも約０．５％、少なくとも約０．８％、少なくとも約１．０％、少なくとも約５．０％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％または少なくとも９９．９％が形態ＩＶである。（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの形態ＩＶを含有する組成物の一部の実施形態では、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの重量基準で、少なくとも約０．１％、少なくとも約０．３％、少なくとも約０．５％、少なくとも約０．８％、少なくとも約１．０％、少なくとも約５．０％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％または少なくとも９９．９％が、形態ＩＶで存在する。
【0086】
一部の実施形態では、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの形態Ｉおよび形態ＩＶを含有する組成物が提供される。一部の実施形態では、形態Ｉおよび形態ＩＶは、９９：１、９０：１０、８０：２０、７０：３０、６０：４０、５０：５０、４０：６０、３０：７０、２０：８０、１０：９０または１：９９の重量比で存在する。一部の実施形態では、形態Ｉ：形態ＩＶの重量比は、９０：１０～９９：１の間である。形態Ｉおよび形態ＩＶを含有する組成物の一部の実施形態では、組成物全体の重量基準で、少なくとも約０．１％、少なくとも約０．３％、少なくとも約０．５％、少なくとも約０．８％、少なくとも約１．０％、少なくとも約５．０％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％または少なくとも９９．９％が形態Ｉである。形態Ｉおよび形態ＩＶを含有する組成物の一部の実施形態では、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの重量基準で、少なくとも約０．１％、少なくとも約０．３％、少なくとも約０．５％、少なくとも約０．８％、少なくとも約１．０％、少なくとも約５．０％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％または少なくとも９９．９％が、形態Ｉで存在する。形態Ｉおよび形態ＩＶを含有する組成物の一部の実施形態では、組成物全体の重量基準で、少なくとも約０．１％、少なくとも約０．３％、少なくとも約０．５％、少なくとも約０．８％、少なくとも約１．０％、少なくとも約５．０％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％または少なくとも９９．９％が形態ＩＶである。形態Ｉおよび形態ＩＶを含有する組成物の一部の実施形態では、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの重量基準で、少なくとも約０．１％、少なくとも約０．３％、少なくとも約０．５％、少なくとも約０．８％、少なくとも約１．０％、少なくとも約５．０％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％または少なくとも９９．９％が、形態ＩＶで存在する。
【0087】
一部の実施形態では、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの形態Ｖを含有する組成物が提供される。一部の実施形態では、本組成物は、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの多形形態Ｉ～ＩＶおよびＶＩのうちの、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つまたはすべてを実質的に含まない。一部の実施形態では、本組成物は、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの非晶質形態または非結晶形態を実質的に含まない。一部の実施形態では、本組成物は、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの塩を実質的に含まない。
【0088】
（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの形態Ｖを含有する組成物の一部の実施形態では、組成物全体の重量基準で、少なくとも約０．１％、少なくとも約０．３％、少なくとも約０．５％、少なくとも約０．８％、少なくとも約１．０％、少なくとも約５．０％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％または少なくとも９９．９％が形態Ｖである。（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの形態Ｖを含有する組成物の一部の実施形態では、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの重量基準で、少なくとも約０．１％、少なくとも約０．３％、少なくとも約０．５％、少なくとも約０．８％、少なくとも約１．０％、少なくとも約５．０％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％または少なくとも９９．９％が、形態Ｖで存在する。
【0089】
一部の実施形態では、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの形態ＶＩを含有する組成物が提供される。一部の実施形態では、本組成物は、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの多形形態Ｉ～Ｖのうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つまたはすべてを実質的に含まない。一部の実施形態では、本組成物は、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの非晶質形態または非結晶形態を実質的に含まない。一部の実施形態では、本組成物は、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの塩を実質的に含まない。
【0090】
（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの形態ＶＩを含有する組成物の一部の実施形態では、組成物全体の重量基準で、少なくとも約０．１％、少なくとも約０．３％、少なくとも約０．５％、少なくとも約０．８％、少なくとも約１．０％、少なくとも約５．０％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％または少なくとも９９．９％が形態ＶＩである。（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの形態ＶＩを含有する組成物の一部の実施形態では、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの重量基準で、少なくとも約０．１％、少なくとも約０．３％、少なくとも約０．５％、少なくとも約０．８％、少なくとも約１．０％、少なくとも約５．０％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％または少なくとも９９．９％が、形態ＶＩで存在する。
【0091】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている多形形態のうちの１つまたはそれより多く（例えば、形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはそれらの混合物）、および１つまたはそれより多くの薬学的に許容される担体を含有する錠剤またはカプセル剤が提供される。一部の実施形態では、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの実質的に純粋な多形形態Ｉ、および１つまたはそれより多くの薬学的に許容される担体を含有する錠剤またはカプセル剤が提供される。一部の実施形態では、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの実質的に純粋な多形形態ＩＩ、および１つまたはそれより多くの薬学的に許容される担体を含有する錠剤またはカプセル剤が提供される。一部の実施形態では、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの実質的に純粋な多形形態ＩＩＩ、および１つまたはそれより多くの薬学的に許容される担体を含有する錠剤またはカプセル剤が提供される。一部の実施形態では、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの実質的に純粋な多形形態ＩＶ、および１つまたはそれより多くの薬学的に許容される担体を含有する錠剤またはカプセル剤が提供される。一部の実施形態では、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの実質的に純粋な多形形態Ｖ、および１つまたはそれより多くの薬学的に許容される担体を含有する錠剤またはカプセル剤が提供される。一部の実施形態では、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの実質的に純粋な多形形態ＶＩ、および１つまたはそれより多くの薬学的に許容される担体を含有する錠剤またはカプセル剤が提供される。
調製方法
形態Ｉ
調製方法
形態Ｉ
【0092】
一部の実施形態では、（１）（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドと溶媒との混合物を形成するステップ、および（２）ステップ（１）の混合物を冷却するステップ、またはステップ（１）の混合物から溶媒を除去するステップを含む、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの多形形態Ｉを調製する方法が提供される。一部の実施形態では、溶媒は、アルコール（例えば、メタノール、エタノールまたはプロパノール）、酢酸エステル（例えば、酢酸イソプロピルまたは酢酸エチル）、エーテル（例えば、メチルｔ－ブチルエーテル、ジエチルエーテルまたは２－メチルテトラヒドロフラン）、ケトン（例えば、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、アミド（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）、非芳香族炭化水素（例えば、ヘキサン）、芳香族炭化水素（例えば、トルエン）もしくは水、またはそれらの混合物を含む。一部の実施形態では、溶媒は、アセトン、アセトニトリル（ＡＣＮ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、２－メチルテトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）、２－プロパノール（ＩＰＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、水、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、トルエン、水、酢酸エチルもしくはヘキサン、またはそれらの混合物を含む。一部の実施形態では、溶媒はＤＣＭを含む。一部の実施形態では、ステップ（１）は、約８０℃、約７５℃、約７０℃、約６５℃、約６０℃、約５５℃、約５０℃、約４５℃、約４０℃または約３５℃などよりも高い温度（例えば、室温より高い温度）まで混合物を加熱するステップを含む。一部の実施形態では、ステップ（１）は、室温で行われる。一部の実施形態では、ステップ（２）は、ステップ（１）の混合物から溶媒を除去するステップを含む。形態Ｉはまた、以下の実施例６に記載されている適切な方法を使用して調製することができることが理解される。
【0093】
一部の実施形態では、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの多形形態Ｉを調製する方法は、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを調製する方法をさらに含み、この方法は、（１）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－５－（Ｎ－ヒドロキシカルバムイミドイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル］カルバメートをプロパン酸プロパノイルと反応させて、これによって、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル］カルバメートを形成するステップ、（２）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル］カルバメートをトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）と反応させて、これによって、（１Ｒ）－５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－アミンを形成するステップ、および（３）（１Ｒ）－５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－アミンを１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸と反応させて、これによって、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを形成するステップを含む。
形態ＩＩ
形態ＩＩ
【0094】
一部の実施形態では、水中で（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの多形形態Ｉを摩砕するステップを含む、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの多形形態ＩＩを調製する方法が提供される。一部の実施形態では、（１）（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの多形形態Ｉと溶媒との混合物を形成するステップであって、溶媒が、アルコール（例えば、メタノール、エタノールまたはプロパノール）を含むステップ、および（２）ステップ（１）の混合物を冷却するステップを含む、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの多形形態ＩＩを調製する方法が提供される。一部の実施形態では、溶媒はエタノールを含む。一部の実施形態では、ステップ（１）は、高温、例えば約８０℃、約７５℃、約７０℃、約６５℃、約６０℃、約５５℃、約５０℃、約４５℃、約４０℃または約３５℃まで混合物を加熱するステップを含む。一部の実施形態では、ステップ（１）は、混合物を約６０℃まで加熱するステップを含む。一部の実施形態では、ステップ（２）が行われる前に、貧溶媒が添加される。一部の実施形態では、貧溶媒は水である。一部の実施形態では、ステップ（２）は、ステップ（１）が行われる温度より低い温度までステップ（１）の混合物を冷却するステップ、例えば、約２０℃、約１５℃、約１０℃、約５℃、約０℃、約－５℃、約－１０℃、約－１５℃または約－２０℃までステップ（１）の混合物を冷却するステップを含む。形態ＩＩはまた、以下の実施例６に記載されている適切な方法を使用して調製することができることが理解される。
形態Ｉおよび形態ＩＩＩの混合物
形態Ｉおよび形態ＩＩＩの混合物
【0095】
一部の実施形態では、（１）（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの多形形態Ｉと溶媒との混合物を形成するステップであって、溶媒が、エーテル（例えば、メチルｔ－ブチルエーテル、ジエチルエーテル、２－メチルテトラヒドロフランまたはジオキサン）もしくは非芳香族炭化水素（例えば、ヘキサン）、またはそれらの混合物を含む、ステップ、（２）ステップ（１）の混合物を冷却するステップを含む、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの多形形態ＩとＩＩＩとの混合物を調製する方法が提供される。一部の実施形態では、溶媒は、ヘキサンもしくはジオキサン、またはその混合物を含む。一部の実施形態では、ステップ（１）は、高温、例えば約８０℃、約７５℃、約７０℃、約６５℃、約６０℃、約５５℃、約５０℃、約４５℃、約４０℃または約３５℃まで混合物を加熱するステップを含む。一部の実施形態では、ステップ（１）は、約６０℃で行われる。一部の実施形態では、ステップ（２）が行われる前に、貧溶媒が添加される。一部の実施形態では、貧溶媒は水である。一部の実施形態では、ステップ（２）は、ステップ（１）が行われる温度より低い温度までステップ（１）の混合物を冷却するステップ、例えば、約２０℃、約１５℃、約１０℃、約５℃、約０℃、約－５℃、約－１０℃、約－１５℃または約－２０℃までステップ（１）の混合物を冷却するステップを含む。形態ＩとＩＩＩの混合物はまた、以下の実施例６に記載されている適切な方法を使用して調製することができることが理解される。
形態ＩＶ
形態ＩＶ
【0096】
一部の実施形態では、（１）（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドと溶媒との混合物を形成するステップであって、溶媒が、ニトリル（例えば、アセトニトリル（ＡＣＮ））もしくは水、またはそれらの混合物を含む、ステップ、および（２）ステップ（１）の混合物を冷却するステップを含む、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの多形形態ＩＶを調製する方法が提供される。一部の実施形態では、溶媒は、ＡＣＮもしくは水、またはそれらの混合物を含む。一部の実施形態では、溶媒は、ＡＣＮ、またはＡＣＮと水との混合物を含む。一部の実施形態では、ステップ（１）は、高温、例えば、約８０℃、約７５℃、約７０℃、約６５℃、約６０℃、約５５℃、約５０℃、約４５℃、約４０℃または約３５℃まで混合物または溶媒を加熱するステップを含む。一部の実施形態では、ステップ（１）は、混合物または溶媒を約８０℃まで加熱するステップを含む。一部の実施形態では、ステップ（２）は、ステップ（１）が行われる温度より低い温度までステップ（１）の混合物を冷却するステップ、例えば、約２０℃、約１５℃、約１０℃、約５℃、約０℃、約－５℃、約－１０℃、約－１５℃または約－２０℃までステップ（１）の混合物を冷却するステップを含む。一部の実施形態では、ステップ（２）は、ステップ（１）の混合物を約２０℃まで冷却するステップを含む。
【0097】
一部の実施形態では、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの多形形態ＩＶを調製する方法は、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドをさらに調製するステップを含み、このステップは、（１）１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を（Ｒ）－１－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－カルボニトリル塩酸塩と反応させて、これにより、（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル（metyl）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを形成するステップ；（２）（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドをヒドロキシルアミンと反応させて、これにより、（Ｒ，Ｚ）－Ｎ－（５－（Ｎ’－ヒドロキシカルバムイミドイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを形成するステップ；および（３）Ｒ，Ｚ）－Ｎ－（５－（Ｎ’－ヒドロキシカルバムイミドイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドをプロピオン酸と反応させるステップを含む。
形態Ｖ
形態Ｖ
【0098】
一部の実施形態では、（１）（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドと溶媒との混合物を形成するステップであって、溶媒が酢酸エステル（例えば、酢酸イソプロピルまたは酢酸エチル）を含む、ステップ、および（２）ステップ（１）の混合物を冷却するステップを含む、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの多形形態Ｖを調製する方法が提供される。一部の実施形態では、溶媒は酢酸エチルを含む。一部の実施形態では、ステップ（１）は、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドおよび溶媒を室温で混合するステップを含む。一部の実施形態では、ステップ（２）は、ステップ（１）が行われる温度より低い温度までステップ（１）の混合物を冷却するステップ、例えば、約１５℃、約１０℃、約５℃、約０℃、約－５℃、約－１０℃、約－１５℃または約－２０℃までステップ（１）の混合物を冷却するステップを含む。一部の実施形態では、ステップ（２）は、ステップ（１）の混合物を約５℃まで冷却するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、長針状形態で存在する多形を分離するステップをさらに含む。一部の実施形態では、本方法は、（１）（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドと溶媒との混合物を形成するステップであって、溶媒が酢酸エチルを含む、ステップ、（２）ステップ（１）の混合物を約５℃まで冷却するステップ、および（３）長針状形態で存在する多形を分離するステップを含む。
形態ＶＩ
形態ＶＩ
【0099】
一部の実施形態では、（１）（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドと溶媒との混合物を形成するステップであって、溶媒が、ニトリル（例えば、アセトニトリル（ＡＣＮ））および水を含む、ステップ、および（２）ステップ（１）の混合物を撹拌するステップを含む、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの多形形態ＶＩを調製する方法が提供される。一部の実施形態では、溶媒は、ＡＣＮおよび水を含む。一部の実施形態では、ステップ１において調製された混合物は、飽和に近い溶液、飽和溶液またはスラリーである。一部の実施形態では、ステップ１において調製される混合物は、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの固体形態と溶媒とを一緒にするステップであって、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの固体形態が、形態Ｉ、形態ＩＶ、形態Ｖまたはそれらの任意の組合せ物を含有する、ステップを含む。一部の実施形態では、固体形態は、形態ＶＩを、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの別の固体形態（例えば、形態Ｉ、ＩＶまたはＶ）と組み合わせて含有する。一部の実施形態では、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの固体形態は、形態ＩＶと形態ＶＩとの組合せ物を含む。一部の実施形態では、ステップ（２）は、約０℃～約３０℃の間、約０℃～約２５℃の間、約０℃～約２０℃の間、約０℃～約１５℃の間、または約０℃～約１０℃の間の温度で混合物を撹拌するステップを含む。一部の実施形態では、ステップ（２）は、ステップ（１）が行われる温度より低い温度までステップ（１）の混合物を冷却するステップ、例えば、約０℃～約２０℃の間、約０℃～約１５℃の間、または約０℃～約１０℃の間までステップ（１）の混合物を冷却するステップを含む。一部の実施形態では、ステップ（２）は、約２０℃、約１５℃、約１２℃、約１０℃、約８℃、約５℃、約２℃または約０℃の温度までステップ（１）の混合物を冷却するステップを含む。
使用方法
使用方法
【0100】
本明細書において提供される多形形態および組成物は、個体または対象における疾患もしくは状態を処置または予防するために使用されてもよい。
【0101】
理論に拘泥するものではないが、提供される多形形態および組成物は、ミオシンを阻害することによって作用すると考えられる。この阻害は、潜在的に、アクチンフィラメントと相互作用する独立なミオシン頭部の数を減少させて、収縮量を低減する。心筋収縮の低減は、過剰収縮が問題となる心臓疾患の処置にとって重要となり得る。一部の実施形態では、個体または対象における心臓疾患を処置または防止する方法であって、それを必要とする個体または対象に、本明細書において提供される多形形態および組成物を投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、心臓疾患を処置または防止することを必要とする対象における心臓疾患を処置または防止する方法であって、対象に、治療有効量の本明細書において提供される多形形態および組成物を投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、心臓疾患を処置することを必要とする対象における心臓疾患を処置する方法であって、対象に、治療有効量の本明細書において提供される多形形態および組成物を投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、確立または診断された心臓疾患を処置することを必要とする対象における確立または診断された心臓疾患を処置する方法であって、対象に、治療有効量の本明細書において提供される多形形態および組成物を投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、心臓疾患を防止することを必要とする対象における心臓疾患を防止する方法であって、対象に、治療有効量の本明細書において提供される多形形態および組成物を投与するステップを含む、方法が提供される。
【0102】
また本明細書では、対象における心臓疾患を処置するための医薬の製造における、本明細書において提供される多形形態および組成物の使用が提供される。一部の態様では、治療によってヒトまたは動物の身体を処置する方法において使用するための、本明細書に記載される通りの多形形態が提供される。本明細書において一部の実施形態では、治療によってヒトまたは動物の身体を処置する方法において使用するための、形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩなどの多形形態およびその組成物が提供される。本明細書において一部の実施形態では、心臓疾患の処置または防止に使用するための、形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩなどの多形形態およびその組成物が提供される。本明細書において一部の実施形態では、心臓疾患の処置において使用するための、形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩなどの多形形態およびその組成物が提供される。本明細書において一部の実施形態では、確立または診断された心臓疾患の処置において使用するための、形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩなどの多形形態およびその組成物が提供される。本明細書において他の実施形態では、心臓疾患の防止に使用するための、形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩなどの多形形態およびその組成物が提供される。本明細書において一部の実施形態では、ＨＣＭと関連する疾患または状態の処置において使用するための、形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩなどの多形形態およびその組成物が提供される。本明細書において一部の実施形態では、続発性左心室壁肥厚と関連する疾患または状態の処置において使用するための、形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩなどの多形形態およびその組成物が提供される。本明細書において一部の実施形態では、心臓疾患と関連する症候の寛解に使用するための、形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩなどの多形形態およびその組成物が提供される。本明細書において他の実施形態では、心臓疾患と関連する症候のリスクの低減に使用するための、形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩなどの多形形態およびその組成物が提供される。本明細書において他の実施形態では、小左心室内腔、内腔閉塞、運動過多性左心室収縮、左心室から出る血流の閉塞、心肥大、心拍出量の減少、左心室の弛緩不全、高左心室充満圧、心筋虚血、または心臓線維症と関連する疾患または状態の処置において使用するための、形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩなどの多形形態およびその組成物が提供される。本明細書においてある特定の実施形態では、小左心室内腔および内腔閉塞、運動過多性左心室収縮、心筋虚血、または心臓線維症と関連する疾患または状態の処置において使用するための、形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩなどの多形形態およびその組成物が提供される。本明細書において一部の実施形態では、筋ジストロフィーの処置において使用するための、形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩなどの多形形態およびその組成物が提供される。本明細書において一部の実施形態では、糖原病の処置において使用するための、形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩなどの多形形態およびその組成物が提供される。本明細書において他の実施形態では、心臓サルコメアのモジュレート、例えば心臓サルコメアの阻害に使用するための、形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩなどの多形形態およびその組成物が提供される。さらなる本明細書において他の実施形態では、心臓ミオシンの増強に使用するための、形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩなどの多形形態およびその組成物が提供される。
【0103】
一部の実施形態では、対象は、哺乳動物である。一部の実施形態では、対象は、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、またはヒトである。一部の実施形態では、対象は、ヒトである。一部の実施形態では、対象は、確立または診断された心臓疾患を有する。一部の実施形態では、対象は、確立または診断された肥大型心筋症（ＨＣＭ）を有する。一部の実施形態では、対象は、心臓疾患を発症するリスクがある。一部の実施形態では、対象は、心臓疾患のリスクを増大する変異を有する。一部の実施形態では、対象は、肥大型心筋症（ＨＣＭ）のリスクを増大する変異を有する。一部の実施形態では、変異は、サルコメア変異である。一部の実施形態では、変異は、ミオシン重鎖β（ＭＨＣ－β）、心筋トロポニンＴ（ｃＴｎＴ）、トロポミオシンアルファ－１鎖（ＴＰＭ１）、ミオシン結合タンパク質Ｃ心臓型（ＭＹＢＰＣ３）、心臓トロポニンＩ（ｃＴｎＩ）、ミオシン必須軽鎖（ＥＬＣ）、タイチン（ＴＴＮ）、ミオシン調節軽鎖２心室／心筋アイソフォーム（ＭＬＣ－２）、心筋アルファアクチン、筋肉ＬＩＭタンパク質（ＭＬＰ）、またはタンパク質キナーゼＡＭＰ活性化非触媒サブユニットガンマ２（ＰＲＫＡＧ２）における変異である。一部の実施形態では、変異は、ＭＨＣ－βにおける変異である。一部の実施形態では、対象は、確認されている遺伝的病因が存在しない、確立または診断された肥大型心筋症を有する。
【0104】
一部の実施形態では、対象は、進行性症状の高いリスクを有する。一部の実施形態では、対象は、心房細動、心室頻脈性不整脈、脳卒中、および／または急死の高いリスクを有する。一部の実施形態では、対象は、運動能力の低減を有する。一部の実施形態では、運動能力の低減は、同齢の対照集団と比較したものである。一部の実施形態では、対象は、心臓疾患を処置するための外科的介入または経皮的アブレーションに適格である。
【0105】
一部の実施形態では、心臓疾患は、肥大型心筋症（ＨＣＭ）である。一部の実施形態では、心臓疾患は、閉塞性ＨＣＭである。一部の実施形態では、心臓疾患は、非閉塞性ＨＣＭである。一部の実施形態では、ＨＣＭは、サルコメア変異と関連する。一部の実施形態では、ＨＣＭは、非サルコメア変異と関連する。一部の実施形態では、心臓疾患は、サルコメアおよび／または非サルコメア変異によって引き起こされた閉塞性または非閉塞性ＨＣＭである。一部の実施形態では、サルコメア変異は、ミオシン重鎖β（ＭＨＣ－β）、心筋トロポニンＴ（ｃＴｎＴ）、トロポミオシンアルファ－１鎖（ＴＰＭ１）、ミオシン結合タンパク質Ｃ心臓型（ＭＹＢＰＣ３）、心臓トロポニンＩ（ｃＴｎＩ）、ミオシン必須軽鎖（ＥＬＣ）、タイチン（ＴＴＮ）、ミオシン調節軽鎖２心室／心筋アイソフォーム（ＭＬＣ－２）、心筋アルファアクチン、または筋肉ＬＩＭタンパク質（ＭＬＰ）における変異である。一部の実施形態では、サルコメア変異は、ＭＨＣ－βにおける変異である。一部の実施形態では、非サルコメア変異は、タンパク質キナーゼＡＭＰ活性化非触媒サブユニットガンマ２（ＰＲＫＡＧ２）における変異である。
【0106】
本明細書において一部の実施形態では、ＨＣＭと関連する疾患または状態を処置する方法であって、それを必要とする個体または対象に、本明細書において提供される多形形態および組成物を投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、疾患または状態は、ファブリー病、ダノン病、ミトコンドリア心筋症、およびヌーナン症候群である。
【0107】
また本明細書では、ＨＣＭと関連する疾患または状態を処置するための医薬の製造における、本明細書において提供される多形形態および組成物の使用が提供される。
【0108】
一部の実施形態では、心臓疾患は、駆出分画が保たれた心不全（ＨＦｐＥＦ）である。一部の実施形態では、心臓疾患は、拡張機能障害である。一部の実施形態では、心臓疾患は、心筋症である。一部の実施形態では、心臓疾患は、原発性または続発性拘束型心筋症である。一部の実施形態では、心臓疾患は、冠動脈疾患によって引き起こされた状態または症状である。一部の実施形態では、心臓疾患は、心筋梗塞または狭心症である。一部の実施形態では、心臓疾患は、左心室流出路閉塞である。一部の実施形態では、心臓疾患は、高血圧性心臓疾患である。一部の実施形態では、心臓疾患は、先天性心臓疾患である。一部の実施形態では、心臓疾患は、心虚血および／または冠状動脈性心臓疾患である。一部の実施形態では、心臓疾患は、糖尿病性心臓疾患である。他の実施形態では、心臓疾患は、うっ血性心不全である。一部の実施形態では、心臓疾患は、右心不全である。他の実施形態では、心臓疾患は、心腎症候群である。一部の実施形態では、心臓疾患は、浸潤性心筋症である。一部の実施形態では、心臓疾患は、心臓老化または加齢に起因する拡張機能障害であるか、またはそれに関係する状態である。一部の実施形態では、心臓疾患は、左心室肥大および／または求心性左心室リモデリングであるか、またはそれに関係する状態である。
【0109】
一部の実施形態では、個体または対象における続発性左心室壁肥厚と関連する疾患または状態を処置する方法であって、それを必要とする個体または対象に、本明細書において提供される多形形態および組成物を投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、疾患は、高血圧、心臓弁膜症（大動脈弁狭窄、僧帽弁逆流）、メタボリック症候群（糖尿病、肥満）、末期腎疾患、強皮症、睡眠時無呼吸、アミロイドーシス、ファブリー病、フリードライヒ運動失調、ダノン病、ヌーナン症候群、またはポンペ病である。
【0110】
また本明細書では、続発性左心室壁肥厚と関連する疾患または状態を処置するための医薬の製造における、本明細書において提供される多形形態および組成物の使用が提供される。
【0111】
一部の実施形態では、対象における心臓疾患と関連する症候を寛解させる方法であって、それを必要とする個体または対象に、本明細書において提供される多形形態および組成物を投与するステップを含み、症候が、心臓の弾力性の不良または低減、拡張期左心室弛緩の不良または低減、左心房圧異常（例えば、異常に高い左心房圧）、発作性または永久的心房細動、左心房および肺毛細血管楔入圧の増大、左心室拡張期圧の増大、失神、拡張期中の心室弛緩、心室線維症、左心室肥大、左心室腫瘤、左心室壁厚の増大、左心室中部内腔（ｍｉｄ－ｃａｖｉｔｙ）閉塞、僧帽弁の収縮期前方運動の増大、左心室流出路閉塞、胸痛、労作時呼吸困難、失神寸前状態、運動能力異常、ならびに疲労から選択される１つまたはそれより多くである、方法が提供される。
【0112】
一部の実施形態では、個体または対象における小左心室内腔、内腔閉塞、運動過多性左心室収縮、左心室から出る血流の閉塞、心肥大、心拍出量の減少、左心室の弛緩不全、高左心室充満圧、心筋虚血、または心臓線維症と関連する疾患または状態を処置する方法であって、それを必要とする個体または対象に、本明細書において提供される多形形態および組成物を投与するステップを含む、方法が提供される。
【0113】
一部の実施形態では、個体または対象における小左心室内腔および内腔閉塞、運動過多性左心室収縮、心筋虚血、または心臓線維症と関連する疾患または状態を処置する方法であって、それを必要とする個体または対象に、本明細書において提供される多形形態および組成物を投与するステップを含む、方法が提供される。
【0114】
また本明細書では、小左心室内腔および内腔閉塞、運動過多性左心室収縮、心筋虚血、または心臓線維症と関連する疾患または状態を処置するための医薬の製造における、本明細書において提供される多形形態および組成物の使用が提供される。
【0115】
一部の実施形態では、個体または対象における筋ジストロフィー（例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィー）を処置する方法であって、それを必要とする個体または対象に、本明細書において提供される多形形態および組成物を投与するステップを含む、方法が提供される。また本明細書では、筋ジストロフィー（例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィー）を処置するための医薬の製造における、本明細書において提供される多形形態および組成物の使用が提供される。
【0116】
一部の実施形態では、個体または対象における糖原病を処置する方法であって、それを必要とする個体または対象に、本明細書において提供される多形形態および組成物を投与するステップを含む、方法が提供される。また本明細書では、糖原病を処置するための医薬の製造における、本明細書において提供される多形形態および組成物の使用が提供される。
【0117】
また、個体または対象における心臓サルコメアをモジュレートするための方法であって、それを必要とする個体または対象に、治療有効量の本明細書に記載される通りの少なくとも１つの化学実体を投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、心臓サルコメアを阻害する方法であって、心臓サルコメアを、本明細書に記載される通りの少なくとも１つの化学実体、例えば本明細書において提供される多形形態および組成物と接触させるステップを含む、方法が提供される。さらに本明細書では、個体または対象の心臓サルコメアの阻害のための医薬の製造における、本明細書に記載される通りの少なくとも１つの化学実体、例えば本明細書において提供される多形形態および組成物の使用が提供される。
【0118】
また、個体または対象における心臓ミオシンを増強するための方法であって、それを必要とする個体または対象に、治療有効量の本明細書に記載される通りの少なくとも１つの化学実体、例えば本明細書において提供される多形形態および組成物を投与するステップを含む、方法が提供される。さらに本明細書では、個体または対象における心臓ミオシンの増強のための医薬の製造における、本明細書に記載される通りの少なくとも１つの化学実体、例えば本明細書において提供される多形形態および組成物の使用が提供される。
【0119】
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、処置の有効性をモニタリングするステップをさらに含む。指標の例として、限定されるものではないが、以下の、ニューヨーク心臓病学会（ＮＹＨＡ）機能分類、運動能力、心臓の弾力性、拡張期左心室弛緩、左心房圧、発作性または永久的心房細動、左心房および肺毛細血管楔入圧、左心室拡張期圧、失神、拡張期中の心室弛緩、心室線維症、左心室肥大、左心室腫瘤、左心室壁厚、左心室中部内腔閉塞 僧帽弁の収縮期前方運動、左心室流出路閉塞、胸痛、労作時呼吸困難、失神寸前状態、運動能力異常、および疲労の１つまたはそれより多くの改善が挙げられる。これらの指標は、自己報告、歩行時ＥＣＧを含むＥＣＧ、心エコー検査、心臓ＭＲＩ、ＣＴ、生検、心肺運動負荷試験（ＣＰＥＴ）、およびアクティグラフィーを含む、当技術分野で公知の技術によってモニタリングすることができる。
【0120】
一部の実施形態では、本明細書に記載される多形形態およびその組成物は、心筋細胞の収縮性を低減する。一部の実施形態では、多形形態およびその組成物は、心筋細胞の収縮性を、４０％超、例えば４５％超、５０％超、６０％超、７０％超、８０％超、または９０％超低減する。一部の実施形態では、多形形態およびその組成物は、心筋細胞の収縮性を、４０％～９０％、例えば４０％～８０％、４０～７０％、５０％～９０％、５０％～８０％または５０％～７０％低減する。一部の実施形態では、多形形態およびその組成物は、心筋細胞におけるカルシウムトランジェントを著しく変えない。一部の実施形態では、多形形態およびその組成物は、心筋細胞におけるＡＴＰアーゼ活性を低減する。収縮性、ＡＴＰアーゼ活性、およびカルシウムトランジェントを測定する方法は、当技術分野で公知であり、例えば、カルシウム標識化、電気生理学的記録、および顕微鏡的イメージングによるものである。一部の実施形態では、多形形態およびその組成物は、チトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）タンパク質を、著しく阻害も誘導もしない。
【0121】
一部の実施形態では、対象は、処置前に、正常よりも厚い左心室壁を有する。一部の実施形態では、対象は、処置前に、１５ｍｍ超、例えば１８ｍｍ超、２０ｍｍ超、２２ｍｍ超、２５ｍｍ超、または３０ｍｍ超の左心室壁厚を有する。一部の実施形態では、左心室壁厚は、処置後に、５％超、例えば８％超、１０％超、１２％超、１５％超、２０％超、または３０％超低減される。左心室壁厚は、当技術分野で公知の方法によって、例えば心エコー検査、ＣＴスキャン、または心臓ＭＲＩによって測定することができる。
【0122】
一部の実施形態では、対象は、処置前に、異常心臓線維症を有する。一部の実施形態では、異常心臓線維症は、処置後に、５％超、例えば８％超、１０％超、１２％超、１５％超、２０％超、または３０％超低減される。心臓線維症は、当技術分野で公知の方法によって、例えば生検または心臓ＭＲＩによって測定することができる。
【0123】
一部の実施形態では、対象は、処置前に、運動能力の低減を有する。一部の実施形態では、対象の運動能力は、処置後に、５％超、例えば８％超、１０％超、１２％超、１５％超、２０％超、または３０％超増大する。一部の実施形態では、運動能力は、心肺運動負荷試験（ＣＰＥＴ）によって測定される。ＣＰＥＴは、酸素消費の変化（ＶＯ２最大値）を測定する。ＣＰＥＴおよびＶＯ２最大値を測定する方法は、当技術分野で周知である（Malhotra et al., JACC：Heart Failure, 2016, 4(8)：607-616、Guazzi et al., J Amer College Cardiol, 2017, 70 (13)：1618-1636、Rowin et al., JACC：Cariovasc Imaging, 2017, 10(11):1374-1386）。一部の実施形態では、ＶＯ２最大値は、処置後に、１ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、例えば１．２ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、１．４ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、１．５ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、１．７ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、２ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、２．２ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、２．５ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、３ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、３．２ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、または３．５ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超改善される。
【0124】
一部の実施形態では、対象は、処置前に、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶのニューヨーク心臓病学会（ＮＹＨＡ）機能分類を有する。一部の実施形態では、対象は、処置前に、ＩＩＩまたはＩＶのニューヨーク心臓病学会（ＮＹＨＡ）機能分類を有する。一部の実施形態では、対象は、処置前に、ＩＶのニューヨーク心臓病学会（ＮＹＨＡ）機能分類を有する。一部の実施形態では、対象は、処置後に、同じＮＹＨＡ機能分類を維持するか、またはＮＹＨＡ機能分類が低減する。
【0125】
一部の実施形態では、ＶＯ２最大値は、処置後に、１ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、例えば１．２ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、１．４ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、１．５ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、１．７ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、または２ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超改善され、対象は、ＮＹＨＡ機能分類が低減する。一部の実施形態では、ＶＯ２最大値は、処置後に、２．５ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、３ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、３．２ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超、または３．５ｍＬ／ｋｇ／ｍ２超改善され、対象は、同じＮＹＨＡ機能分類を維持するか、またはＮＹＨＡ機能分類が低減する。
【0126】
一部の実施形態では、対象の毎日の機能および／または活性レベルは、処置後に改善される。毎日の機能および／または活性レベルの改善は、例えば、ジャーナル処理またはアクティグラフィー、例えばＦＩＴＢＩＴ（登録商標）またはＦＩＴＢＩＴ（登録商標）様モニターによって測定することができる。
【0127】
一部の実施形態では、対象は、処置後に、息切れの低減、胸痛の低減、不整脈の負荷、例えば心房細動および心室不整脈の低減、心不全の発生率の低減、ならびに心室流出路閉塞の低減の１つまたはそれより多くを有する。
投薬量
投薬量
【0128】
本明細書に開示および／または記載される多形形態および組成物は、治療的に有効な投薬量、例えば病状のために処置を提供するのに十分な投薬量で投与される。ヒト投薬量レベルは、本明細書に記載される化学実体についてまだ最適化されていないが、一般に１日用量は、約０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、一部の実施形態では、約０．０５～１０．０ｍｇ／ｋｇ（体重）、一部の実施形態では、約０．１０～１．４ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲である。したがって、７０ｋｇのヒトへの投与では、一部の実施形態では、投薬量範囲は、１日当たり約０．７～７０００ｍｇ、一部の実施形態では、１日当たり約３．５～７００．０ｍｇ、一部の実施形態では、１日当たり約７～１００．０ｍｇになるはずである。投与される化学実体の量は、例えば、処置される対象および病状、苦痛の重症度、投与の方式およびスケジュール、ならびに担当医の判断に依存して決まることになる。例えば、経口投与のための例示的な投薬量範囲は、１日当たり約５ｍｇ～約５００ｍｇであり、例示的な静脈内投与の投薬量は、１日当たり約５ｍｇ～約５００ｍｇであり、それぞれ、薬物動態に応じる。
【0129】
１日用量は、１日に投与される総量である。１日用量は、限定されるものではないが、毎日、２日ごと、各週、２週ごと、毎月、または多様な間隔で投与することができる。一部の実施形態では、１日用量は、１日から対象の生涯にわたる期間投与される。一部の実施形態では、１日用量は、１日１回投与される。一部の実施形態では、１日用量は、複数の分割用量で、例えば２回、３回、または４回の分割用量で投与される。一部の実施形態では、１日用量は、２回の分割用量で投与される。
【0130】
本明細書に記載される多形形態および組成物の投与は、限定されるものではないが、経口、舌下、皮下、非経口、静脈内、鼻腔内、局所、経皮、腹腔内、筋肉内、肺内、膣内、直腸、または眼内投与を含む、治療剤のための任意の許容される投与方法によって行うことができる。一部の実施形態では、多形形態または組成物は、経口または静脈内投与される。一部の実施形態では、本明細書に開示および／または記載される多形形態または組成物は、経口投与される。
【0131】
薬学的に許容される組成物には、固体、半固体、液体およびエアロゾル剤形、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁液剤、坐剤、およびエアロゾル形態が含まれる。本明細書に開示および／または記載される多形形態はまた、持続放出もしくは制御放出剤形（例えば、制御／持続放出丸剤、デポー注射、浸透圧ポンプ、または経皮（エレクトロトランスポートを含む）パッチ形態）で長期間投与することができ、および／または所定の速度でパルス投与することができる。一部の実施形態では、組成物は、正確な用量の単回投与に適した単位剤形で提供される。
【0132】
本明細書に記載される多形形態は、単独で、または１つもしくはそれより多くの従来の医薬担体もしくは賦形剤（例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、滑石、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、ゼラチン、スクロース、炭酸マグネシウム）と組み合わせて投与することができる。所望に応じて、医薬組成物は、少量の非毒性の補助物質、例えば湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、ｐＨ緩衝剤等（例えば、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、モノラウリン酸ソルビタン、酢酸トリエタノールアミン、オレイン酸トリエタノールアミン）を含有することもできる。一般に、医薬組成物は、企図された投与方法に応じて、約０．００５重量％～９５重量％、または約０．５重量％～５０重量％の本明細書に開示および／または記載される化合物を含有する。このような剤形を調製する実際の方法は、当業者に公知であるか、または明らかとなり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvaniaを参照されたい。
【0133】
一部の実施形態では、組成物は、丸剤または錠剤の形態をとり、したがって組成物は、本明細書に開示および／または記載される多形形態と共に、希釈剤（例えば、ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、および／または結合剤（例えば、デンプン、アカシアガム、ポリビニルピロリジン（polyvinylpyrrolidine）、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体）の１つまたはそれより多くを含有することができる。他の固体剤形には、ゼラチンカプセル剤にカプセル化された、散剤、顆粒剤（ｍａｒｕｍｅ）、溶液剤または懸濁液剤（例えば、炭酸プロピレン、植物油またはトリグリセリド中）が含まれる。
【0134】
薬学的に投与できる液体組成物は、例えば、本明細書に開示および／または記載される多形形態、ならびに必要に応じた薬学的な添加剤を、担体（例えば、水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、グリセロール、グリコール、エタノール等）に溶解、分散または懸濁させるなどして、溶液または懸濁液を形成することによって調製することができる。注射剤は、液体溶液もしくは懸濁液として、エマルジョンとして、または注射前に液体に溶解もしくは懸濁させるのに適した固体形態のいずれかの従来の形態で、調製することができる。このような非経口組成物に含有されている多形形態のパーセンテージは、例えば、多形形態の物理的性質、多形形態の活性および対象の必要性に応じて決まる。しかし、溶液中０．０１％～１０％の活性成分のパーセンテージを用いることが可能であり、組成物が、後に別の濃度に希釈されることになっている固体である場合には、より高くてもよい。一部の実施形態では、組成物は、溶液中、約０．２～２％の本明細書に開示および／または記載される多形形態を含む。
【0135】
本明細書に記載される多形形態および組成物の医薬組成物はまた、ネブライザーのためのエアロゾルもしくは溶液として、または吹送法のための微細粉末として、単独で、またはラクトースなどの不活性担体と組み合わせて呼吸器に投与することができる。このような場合、医薬組成物の粒子は、５０ミクロン未満、または一部の実施形態では、１０ミクロン未満の直径を有することができる。
【0136】
さらに、医薬組成物は、本明細書に開示および／または記載される多形形態、ならびに１つまたはそれより多くのさらなる薬品、医薬品、アジュバント等を含むことができる。適切な薬品および医薬品には、本明細書に記載されるものが含まれる。
キット
キット
【0137】
また、本明細書で提供される多形形態または組成物のいずれかを含む製造品およびキットが提供される。製造品は、ラベル付きの容器を含むことができる。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル、および試験管が含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成することができる。容器は、本明細書で提供される医薬組成物を保持することができる。容器上のラベルは、医薬組成物が、本明細書に記載される状態を防止、処置または抑制するために使用されることを示すことができ、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏのいずれかで使用するための指示を示すこともできる。
【0138】
一態様では、本明細書で記載される多形形態または組成物、および使用するための使用説明書を含むキットが本明細書で提供される。キットは、心臓疾患の処置を必要とする個体または対象における心臓疾患の処置において使用するための使用説明書を含むことができる。キットはさらに、多形形態または組成物の投与において使用することができる任意の材料または装置、例えばバイアル、シリンジ、またはＩＶバッグを含むことができる。キットは、無菌パッケージングを含むこともできる。
組合せ物
組合せ物
【0139】
本明細書に記載される多形形態および組成物は、単独で、または前述の障害、疾患もしくは状態の処置において有用な他の治療薬および／もしくは治療剤と組み合わせて投与することができる。
【0140】
本明細書に記載される多形形態および組成物は、心臓疾患、例えばＨＣＭまたはＨＦｐＥＦを処置するための他の１つまたはそれより多くの治療薬と組み合わせることができる。一部の実施形態では、１つまたはそれより多くの治療薬には、心臓の神経ホルモン刺激を下方調節することによって心不全の進行を遅延させ、心臓リモデリングを防止することを試みる治療薬（例えば、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）、β－遮断薬、アルドステロン受容体アンタゴニスト、または神経エンドペプチダーゼ阻害剤）が含まれる。一部の実施形態では、１つまたはそれより多くの治療薬には、心臓収縮性を刺激することによって心臓機能を改善する治療薬（例えば、陽性変力剤、例えば、β－アドレナリンアゴニストであるドブタミンまたはホスホジエステラーゼ阻害剤であるミルリノン）が含まれる。他の実施形態では、１つまたはそれより多くの治療薬には、心臓前負荷を低減する治療薬（例えば、利尿剤、例えばフロセミド）または後負荷を低減する治療薬（それに限定されるものではないが、カルシウムチャネル遮断薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、レニン阻害剤、または平滑筋ミオシンモジュレーターを含む任意のクラスの血管拡張薬）が含まれる。
【0141】
本明細書に記載される多形形態および組成物は、ＨＣＭまたはＨＦｐＥＦを処置するための他の１つまたはそれより多くの治療薬と組み合わせることができる。一部の実施形態では、多形形態および／組成物は、β－遮断薬、ベラパミル、および／またはジソピラミドと組み合わせることができる。
【0142】
一部の例示的な実施形態が以下に提供される。
１． （Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの多形。
２． ３．７±０．２、１１．２±０．２、１２．９±０．２、１４．４±０．２および２２．４±０．２度の２シータ角度にＸＲＰＤパターンのピークを有することを特徴とする、実施形態１に記載の多形。
３． ３．７±０．２、１１．２±０．２、１２．９±０．２、１３．５±０．２、１４．４±０．２、１８．６±０．２、２２．４±０．２、２４．７±０．２、２５．０±０．２および２６．１±０．２度の２シータ角度にピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、実施形態１または２に記載の多形。
４． 図１Ａに実質的に示されているＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、実施形態１～３のいずれか一項に記載の多形。
５． 図１Ｂに実質的に示されているＤＳＣのグラフを有することを特徴とする、実施形態１～４のいずれか一項に記載の多形。
６． ＤＳＣによって決定すると、約１９９℃に吸熱の開始を有することを特徴とする、実施形態１～５のいずれか一項に記載の多形。
７． 図１Ｂに実質的に示されているＴＧＡのグラフを有することを特徴とする、実施形態１～６のいずれか一項に記載の多形。
８． 図１Ｃに実質的に示されているＤＶＳのグラフを有することを特徴とする、実施形態１～７のいずれか一項に記載の多形。
９． ３．７±０．２、９．８±０．２、１１．１±０．２、１２．８±０．２および２０．４±０．２度の２シータ角度にピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、実施形態１に記載の多形。
１０． ３．７±０．２、９．８±０．２、１１．１±０．２、１２．８±０．２、１４．７±０．２、１６．１±０．２、１８．５±０．２、２０．４±０．２、２２．３±０．２および２３．３±０．２度の２シータ角度にピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、実施形態１または９に記載の多形。
１１． 図２Ａに実質的に示されているＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、実施形態１、９および１０のいずれか一項に記載の多形。
１２． 図２Ｂに実質的に示されているＤＳＣのグラフを有することを特徴とする、実施形態１および９～１１のいずれか一項に記載の多形。
１３． ＤＳＣによって決定すると、約１９９℃に吸熱の開始を有することを特徴とする、実施形態９～１２のいずれか一項に記載の多形。
１４． 図２Ｂに実質的に示されているＴＧＡのグラフを有することを特徴とする、実施形態１および９～１３のいずれか一項に記載の多形。
１５． ９．６±０．２、１０．９±０．２、１５．８±０．２および１８．１±０．２度の２シータ角度にピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、実施形態１に記載の多形。
１６． １１．１±０．２、１２．８±０．２、１３．５±０．２、２２．８±０．２および２４．４±０．２度の２シータ角度にピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、実施形態１に記載の多形。
１７． ３．７±０．２、１１．１±０．２、１２．８±０．２、１３．５±０．２、２１．９±０．２、２２．８±０．２、２３．１±０．２、２３．５±０．２、２４．４±０．２および２４．８±０．２度の２シータ角度にピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、実施形態１または１６に記載の多形。
１８． 図４Ａに実質的に示されているＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、実施形態１、１６および１７のいずれか一項に記載の多形。
１９． 図４Ｂに実質的に示されているＤＳＣのグラフを有することを特徴とする、実施形態１および１６～１８のいずれか一項に記載の多形。
２０． ＤＳＣによって決定すると、約２００℃に吸熱の開始を有することを特徴とする、実施形態１および１６～１９のいずれか一項に記載の多形。
２１． 図４Ｂに実質的に示されているＴＧＡのグラフを有することを特徴とする、実施形態１および１６～２０のいずれか一項に記載の多形。
２２． １１．５±０．２、１６．３±０．２、２０．０±０．２、２１．２±０．２および２４．７±０．２度の２シータ角度にピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、実施形態１に記載の多形。
２３． １１．５±０．２、１６．３±０．２、１９．１±０．２、２０．０±０．２、２０．２±０．２、２１．２±０．２、２４．０±０．２、２４．７±０．２、２５．６±０．２および２６．７±０．２度の２シータ角度にピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、実施形態１または２２に記載の多形。
２４． ５．７±０．２、８．３±０．２、１１．５±０．２、１６．３±０．２、１７．２±０．２、１９．１±０．２、２０．０±０．２、２０．２±０．２、２０．７±０．２、２１．２±０．２、２３．３±０．２、２４．０±０．２、２４．７±０．２、２５．６±０．２、２６．７±０．２、２８．１±０．２、２９．２±０．２、２９．７±０．２、２９．９±０．２および３１．１±０．２度の２シータ角度にピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、実施形態１、２２および２３のいずれか一項に記載の多形。
２５． 図５に実質的に示されているＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、実施形態１および２２～２４のいずれか一項に記載の多形。
２６． １０．６±０．２、１２．１±０．２、１５．０±０．２、１６．１±０．２および１７．８±０．２度の２シータ角度にピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、実施形態１に記載の多形。
２７． ５．４±０．２、５．９±０．２、８．１±０．２、９．６±０．２、１０．６±０．２、１２．１±０．２、１４．０±０．２、１５．０±０．２、１６．１±０．２および１７．８±０．２度の２シータ角度にピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、実施形態１または２６に記載の多形。
２８． 図６Ａに実質的に示されているＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、実施形態１、２６および２７のいずれか一項に記載の多形。
２９． 図６Ｂまたは図６Ｃに実質的に示されているＴＧＡのグラフを有することを特徴とする、実施形態１および２６～２８のいずれか一項に記載の多形。
３０． ＤＳＣによって決定すると、約２００℃に吸熱の開始を有することを特徴とする、実施形態１および２６～２９のいずれか一項に記載の多形。
３１． 図６Ｄまたは図６Ｅに実質的に示されているＤＳＣのグラフを有することを特徴とする、実施形態１および２６～３０のいずれか一項に記載の多形。
３２． （１）（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドと溶媒との混合物を形成するステップ、および
（２）ステップ（１）の前記混合物を冷却するステップ、またはステップ（１）の前記混合物から前記溶媒を除去するステップ
を含む、実施形態２～８のいずれか一項に記載の多形を調製する方法。
３３． 前記溶媒がジクロロメタン（ＤＣＭ）を含む、実施形態３２に記載の方法。
３４． ステップ（２）が、前記溶媒を除去するステップを含む、実施形態３２または３３に記載の方法。
３５． 水中で形態Ｉを摩砕するステップを含む、実施形態９～１４のいずれか一項に記載の多形を調製する方法。
３６． （１）形態Ｉとエタノールとの混合物を形成するステップ、および
（２）前記ステップ（１）の前記混合物を冷却するステップ
を含む、実施形態９～１４のいずれか一項に記載の多形を調製する方法。
３７． ステップ（１）が、前記混合物を約６０℃まで加熱するステップを含む、実施形態３６に記載の方法。
３８． ステップ（２）が、ステップ（１）の前記混合物を約－５℃、約－１０℃、約－１５℃または約－２０℃まで冷却するステップを含む、実施形態３６または３７に記載の方法。
３９． （１）（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドと溶媒との混合物を形成するステップであって、前記溶媒が、アセトニトリル（ＡＣＮ）、またはＡＣＮと水との混合物を含む、ステップ、および
（２）ステップ（１）の前記混合物を冷却するステップ
を含む、実施形態１６～２１のいずれか一項に記載の多形を調製する方法。
４０． ステップ（１）が、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドと前記溶媒との混合物を約８０℃に加熱するステップを含む、実施形態３９に記載の方法。
４１． ステップ（２）が、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドと前記溶媒との前記混合物を約２０℃まで冷却するステップを含む、実施形態３９または４０に記載の方法。
４２． （１）（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドと溶媒との混合物を形成するステップであって、前記溶媒が酢酸エステルを含むステップ、および
（２）ステップ（１）の前記混合物を冷却するステップ
を含む、実施形態２２～２５のいずれか一項に記載の多形を調製する方法。
４３． 前記溶媒が酢酸エチルを含む、実施形態４２に記載の方法。
４４． ステップ（２）が、ステップ（１）の前記混合物を約５℃まで冷却するステップを含む、実施形態４２または４３に記載の方法。
４５． 長針状形態で存在する前記多形を分離するステップをさらに含む、実施形態４２～４４のいずれか一項に記載の方法。
４６． （１）（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドと溶媒との混合物を形成するステップであって、前記溶媒がニトリルおよび水を含む、ステップ、および
（２）ステップ（１）の前記混合物を撹拌するステップ
を含む、実施形態２６～３１のいずれか１つに記載の多形を調製する方法。
４７． 前記溶媒がアセトニトリルを含む、実施形態４６の方法。
４８． ステップ（２）が、ステップ（１）の前記混合物を約０℃～約１０℃の間まで冷却するステップを含む、実施形態４６または４７に記載の方法。
４９． 実施形態１～３１のいずれか一項に記載の多形、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
５０． 心臓疾患を処置することを必要とする対象の心臓疾患を処置する方法であって、実施形態１～３１のいずれか一項に記載の多形、または実施形態４９に記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む、方法。
５１． 前記心臓疾患が、肥大型心筋症（ＨＣＭ）である、実施形態５０に記載の方法。
５２． 前記ＨＣＭが、閉塞性もしくは非閉塞性であるか、またはサルコメアおよび／もしくは非サルコメア変異と関連する、実施形態５１に記載の方法。
５３． 前記心臓疾患が、駆出分画が保たれた心不全（ＨＦｐＥＦ）である、実施形態５０に記載の方法。
５４． 前記心臓疾患が、拡張機能障害、原発性または続発性拘束型心筋症、心筋梗塞および狭心症、左心室流出路閉塞、高血圧性心臓疾患、先天性心臓疾患、心虚血、冠状動脈性心臓疾患、糖尿病性心臓疾患、うっ血性心不全、右心不全、心腎症候群、ならびに浸潤性心筋症からなる群から選択される、実施形態５０に記載の方法。
５５． 前記心臓疾患が、心臓老化、加齢に起因する拡張機能障害、左心室肥大および求心性左心室リモデリングからなる群から選択される１つまたはそれより多くの状態であるか、またはそれに関係する、実施形態５０に記載の方法。
５６． ＨＣＭと関連する疾患または状態を処置することを必要とする対象における、肥大型心筋症と関連する疾患または状態を処置する方法であって、実施形態１～３１のいずれか一項に記載の多形、または実施形態４９に記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む、方法。
５７． 前記疾患または状態が、ファブリー病、ダノン病、ミトコンドリア心筋症、およびヌーナン症候群からなる群から選択される、実施形態５６に記載の方法。
５８． 続発性左心室壁肥厚と関連する疾患または状態を処置することを必要とする対象における、続発性左心室壁肥厚と関連する疾患または状態を処置する方法であって、実施形態１～３１のいずれか一項に記載の多形、または実施形態４９に記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む、方法。
５９． 前記疾患または状態が、高血圧、心臓弁膜症、メタボリック症候群、末期腎疾患、強皮症、睡眠時無呼吸、アミロイドーシス、ファブリー病、フリードライヒ運動失調、ダノン病、ヌーナン症候群、およびポンペ病からなる群から選択される、実施形態５８に記載の方法。
６０． 小左心室内腔および内腔閉塞、運動過多性左心室収縮、心筋虚血、または心臓線維症と関連する疾患または状態を処置することを必要とする対象における、小左心室内腔および内腔閉塞、運動過多性左心室収縮、心筋虚血、または心臓線維症と関連する疾患または状態を処置する方法であって、実施形態１～３１のいずれか一項に記載の多形、または実施形態４９に記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む、方法。
６１． 筋ジストロフィーおよび糖原病から選択される疾患または状態を処置することを必要とする対象における、筋ジストロフィーおよび糖原病から選択される疾患または状態を処置する方法であって、実施形態１～３１のいずれか一項に記載の多形、または実施形態４９に記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む、方法。
６２． 心臓サルコメアを阻害する方法であって、前記心臓サルコメアを、実施形態１～３１のいずれか一項に記載の多形、または実施形態４９に記載の医薬組成物と接触させるステップを含む、方法。
１． （Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの多形。
２． ３．７±０．２、１１．２±０．２、１２．９±０．２、１４．４±０．２および２２．４±０．２度の２シータ角度にＸＲＰＤパターンのピークを有することを特徴とする、実施形態１に記載の多形。
３． ３．７±０．２、１１．２±０．２、１２．９±０．２、１３．５±０．２、１４．４±０．２、１８．６±０．２、２２．４±０．２、２４．７±０．２、２５．０±０．２および２６．１±０．２度の２シータ角度にピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、実施形態１または２に記載の多形。
４． 図１Ａに実質的に示されているＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、実施形態１～３のいずれか一項に記載の多形。
５． 図１Ｂに実質的に示されているＤＳＣのグラフを有することを特徴とする、実施形態１～４のいずれか一項に記載の多形。
６． ＤＳＣによって決定すると、約１９９℃に吸熱の開始を有することを特徴とする、実施形態１～５のいずれか一項に記載の多形。
７． 図１Ｂに実質的に示されているＴＧＡのグラフを有することを特徴とする、実施形態１～６のいずれか一項に記載の多形。
８． 図１Ｃに実質的に示されているＤＶＳのグラフを有することを特徴とする、実施形態１～７のいずれか一項に記載の多形。
９． ３．７±０．２、９．８±０．２、１１．１±０．２、１２．８±０．２および２０．４±０．２度の２シータ角度にピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、実施形態１に記載の多形。
１０． ３．７±０．２、９．８±０．２、１１．１±０．２、１２．８±０．２、１４．７±０．２、１６．１±０．２、１８．５±０．２、２０．４±０．２、２２．３±０．２および２３．３±０．２度の２シータ角度にピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、実施形態１または９に記載の多形。
１１． 図２Ａに実質的に示されているＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、実施形態１、９および１０のいずれか一項に記載の多形。
１２． 図２Ｂに実質的に示されているＤＳＣのグラフを有することを特徴とする、実施形態１および９～１１のいずれか一項に記載の多形。
１３． ＤＳＣによって決定すると、約１９９℃に吸熱の開始を有することを特徴とする、実施形態９～１２のいずれか一項に記載の多形。
１４． 図２Ｂに実質的に示されているＴＧＡのグラフを有することを特徴とする、実施形態１および９～１３のいずれか一項に記載の多形。
１５． ９．６±０．２、１０．９±０．２、１５．８±０．２および１８．１±０．２度の２シータ角度にピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、実施形態１に記載の多形。
１６． １１．１±０．２、１２．８±０．２、１３．５±０．２、２２．８±０．２および２４．４±０．２度の２シータ角度にピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、実施形態１に記載の多形。
１７． ３．７±０．２、１１．１±０．２、１２．８±０．２、１３．５±０．２、２１．９±０．２、２２．８±０．２、２３．１±０．２、２３．５±０．２、２４．４±０．２および２４．８±０．２度の２シータ角度にピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、実施形態１または１６に記載の多形。
１８． 図４Ａに実質的に示されているＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、実施形態１、１６および１７のいずれか一項に記載の多形。
１９． 図４Ｂに実質的に示されているＤＳＣのグラフを有することを特徴とする、実施形態１および１６～１８のいずれか一項に記載の多形。
２０． ＤＳＣによって決定すると、約２００℃に吸熱の開始を有することを特徴とする、実施形態１および１６～１９のいずれか一項に記載の多形。
２１． 図４Ｂに実質的に示されているＴＧＡのグラフを有することを特徴とする、実施形態１および１６～２０のいずれか一項に記載の多形。
２２． １１．５±０．２、１６．３±０．２、２０．０±０．２、２１．２±０．２および２４．７±０．２度の２シータ角度にピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、実施形態１に記載の多形。
２３． １１．５±０．２、１６．３±０．２、１９．１±０．２、２０．０±０．２、２０．２±０．２、２１．２±０．２、２４．０±０．２、２４．７±０．２、２５．６±０．２および２６．７±０．２度の２シータ角度にピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、実施形態１または２２に記載の多形。
２４． ５．７±０．２、８．３±０．２、１１．５±０．２、１６．３±０．２、１７．２±０．２、１９．１±０．２、２０．０±０．２、２０．２±０．２、２０．７±０．２、２１．２±０．２、２３．３±０．２、２４．０±０．２、２４．７±０．２、２５．６±０．２、２６．７±０．２、２８．１±０．２、２９．２±０．２、２９．７±０．２、２９．９±０．２および３１．１±０．２度の２シータ角度にピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、実施形態１、２２および２３のいずれか一項に記載の多形。
２５． 図５に実質的に示されているＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、実施形態１および２２～２４のいずれか一項に記載の多形。
２６． １０．６±０．２、１２．１±０．２、１５．０±０．２、１６．１±０．２および１７．８±０．２度の２シータ角度にピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、実施形態１に記載の多形。
２７． ５．４±０．２、５．９±０．２、８．１±０．２、９．６±０．２、１０．６±０．２、１２．１±０．２、１４．０±０．２、１５．０±０．２、１６．１±０．２および１７．８±０．２度の２シータ角度にピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、実施形態１または２６に記載の多形。
２８． 図６Ａに実質的に示されているＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、実施形態１、２６および２７のいずれか一項に記載の多形。
２９． 図６Ｂまたは図６Ｃに実質的に示されているＴＧＡのグラフを有することを特徴とする、実施形態１および２６～２８のいずれか一項に記載の多形。
３０． ＤＳＣによって決定すると、約２００℃に吸熱の開始を有することを特徴とする、実施形態１および２６～２９のいずれか一項に記載の多形。
３１． 図６Ｄまたは図６Ｅに実質的に示されているＤＳＣのグラフを有することを特徴とする、実施形態１および２６～３０のいずれか一項に記載の多形。
３２． （１）（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドと溶媒との混合物を形成するステップ、および
（２）ステップ（１）の前記混合物を冷却するステップ、またはステップ（１）の前記混合物から前記溶媒を除去するステップ
を含む、実施形態２～８のいずれか一項に記載の多形を調製する方法。
３３． 前記溶媒がジクロロメタン（ＤＣＭ）を含む、実施形態３２に記載の方法。
３４． ステップ（２）が、前記溶媒を除去するステップを含む、実施形態３２または３３に記載の方法。
３５． 水中で形態Ｉを摩砕するステップを含む、実施形態９～１４のいずれか一項に記載の多形を調製する方法。
３６． （１）形態Ｉとエタノールとの混合物を形成するステップ、および
（２）前記ステップ（１）の前記混合物を冷却するステップ
を含む、実施形態９～１４のいずれか一項に記載の多形を調製する方法。
３７． ステップ（１）が、前記混合物を約６０℃まで加熱するステップを含む、実施形態３６に記載の方法。
３８． ステップ（２）が、ステップ（１）の前記混合物を約－５℃、約－１０℃、約－１５℃または約－２０℃まで冷却するステップを含む、実施形態３６または３７に記載の方法。
３９． （１）（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドと溶媒との混合物を形成するステップであって、前記溶媒が、アセトニトリル（ＡＣＮ）、またはＡＣＮと水との混合物を含む、ステップ、および
（２）ステップ（１）の前記混合物を冷却するステップ
を含む、実施形態１６～２１のいずれか一項に記載の多形を調製する方法。
４０． ステップ（１）が、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドと前記溶媒との混合物を約８０℃に加熱するステップを含む、実施形態３９に記載の方法。
４１． ステップ（２）が、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドと前記溶媒との前記混合物を約２０℃まで冷却するステップを含む、実施形態３９または４０に記載の方法。
４２． （１）（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドと溶媒との混合物を形成するステップであって、前記溶媒が酢酸エステルを含むステップ、および
（２）ステップ（１）の前記混合物を冷却するステップ
を含む、実施形態２２～２５のいずれか一項に記載の多形を調製する方法。
４３． 前記溶媒が酢酸エチルを含む、実施形態４２に記載の方法。
４４． ステップ（２）が、ステップ（１）の前記混合物を約５℃まで冷却するステップを含む、実施形態４２または４３に記載の方法。
４５． 長針状形態で存在する前記多形を分離するステップをさらに含む、実施形態４２～４４のいずれか一項に記載の方法。
４６． （１）（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドと溶媒との混合物を形成するステップであって、前記溶媒がニトリルおよび水を含む、ステップ、および
（２）ステップ（１）の前記混合物を撹拌するステップ
を含む、実施形態２６～３１のいずれか１つに記載の多形を調製する方法。
４７． 前記溶媒がアセトニトリルを含む、実施形態４６の方法。
４８． ステップ（２）が、ステップ（１）の前記混合物を約０℃～約１０℃の間まで冷却するステップを含む、実施形態４６または４７に記載の方法。
４９． 実施形態１～３１のいずれか一項に記載の多形、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
５０． 心臓疾患を処置することを必要とする対象の心臓疾患を処置する方法であって、実施形態１～３１のいずれか一項に記載の多形、または実施形態４９に記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む、方法。
５１． 前記心臓疾患が、肥大型心筋症（ＨＣＭ）である、実施形態５０に記載の方法。
５２． 前記ＨＣＭが、閉塞性もしくは非閉塞性であるか、またはサルコメアおよび／もしくは非サルコメア変異と関連する、実施形態５１に記載の方法。
５３． 前記心臓疾患が、駆出分画が保たれた心不全（ＨＦｐＥＦ）である、実施形態５０に記載の方法。
５４． 前記心臓疾患が、拡張機能障害、原発性または続発性拘束型心筋症、心筋梗塞および狭心症、左心室流出路閉塞、高血圧性心臓疾患、先天性心臓疾患、心虚血、冠状動脈性心臓疾患、糖尿病性心臓疾患、うっ血性心不全、右心不全、心腎症候群、ならびに浸潤性心筋症からなる群から選択される、実施形態５０に記載の方法。
５５． 前記心臓疾患が、心臓老化、加齢に起因する拡張機能障害、左心室肥大および求心性左心室リモデリングからなる群から選択される１つまたはそれより多くの状態であるか、またはそれに関係する、実施形態５０に記載の方法。
５６． ＨＣＭと関連する疾患または状態を処置することを必要とする対象における、肥大型心筋症と関連する疾患または状態を処置する方法であって、実施形態１～３１のいずれか一項に記載の多形、または実施形態４９に記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む、方法。
５７． 前記疾患または状態が、ファブリー病、ダノン病、ミトコンドリア心筋症、およびヌーナン症候群からなる群から選択される、実施形態５６に記載の方法。
５８． 続発性左心室壁肥厚と関連する疾患または状態を処置することを必要とする対象における、続発性左心室壁肥厚と関連する疾患または状態を処置する方法であって、実施形態１～３１のいずれか一項に記載の多形、または実施形態４９に記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む、方法。
５９． 前記疾患または状態が、高血圧、心臓弁膜症、メタボリック症候群、末期腎疾患、強皮症、睡眠時無呼吸、アミロイドーシス、ファブリー病、フリードライヒ運動失調、ダノン病、ヌーナン症候群、およびポンペ病からなる群から選択される、実施形態５８に記載の方法。
６０． 小左心室内腔および内腔閉塞、運動過多性左心室収縮、心筋虚血、または心臓線維症と関連する疾患または状態を処置することを必要とする対象における、小左心室内腔および内腔閉塞、運動過多性左心室収縮、心筋虚血、または心臓線維症と関連する疾患または状態を処置する方法であって、実施形態１～３１のいずれか一項に記載の多形、または実施形態４９に記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む、方法。
６１． 筋ジストロフィーおよび糖原病から選択される疾患または状態を処置することを必要とする対象における、筋ジストロフィーおよび糖原病から選択される疾患または状態を処置する方法であって、実施形態１～３１のいずれか一項に記載の多形、または実施形態４９に記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む、方法。
６２． 心臓サルコメアを阻害する方法であって、前記心臓サルコメアを、実施形態１～３１のいずれか一項に記載の多形、または実施形態４９に記載の医薬組成物と接触させるステップを含む、方法。
【実施例】
【0143】
以下の実施例は、本出願に開示されている実施形態を理解する際のさらなる手助けとなるよう提示されており、本実施例に関する当業者に周知の従来の方法を理解していることを前提とする。これ以降に記載されている具体的な物質および条件は、本明細書において開示されている実施形態の特定の態様を例示することを意図するものであり、その妥当な範囲を限定すると解釈するべきではない。
【0144】
本明細書において以下の略語が使用され得る：
【表1A】
【0145】
（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの多形形態は、以下に記載されている手順を使用して、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡを含む、様々な分析技法によって特徴付けた。
ＸＲＰＤ
ＸＲＰＤ
【0146】
Ｒｉｇａｋｕ Ｓｍａｒｔ－Ｌａｂ Ｘ線回折システムは、線源Ｘ線ビームを使用して、反射Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏ幾何学向けに構成されたものであった。Ｘ線源は、４０ｋＶおよび４４ｍａで操作された、Ｃｕの長い微小焦点管である。その線源は、試料において、高角度での幅の狭い線から低角度での幅の広い長方形へと変化する入射ビームプロファイルを与える。ビーム調整スリットをＸ線源の線上に使用し、この線に沿って、およびこの線に垂直方向の両者において、最大ビームサイズが確実に１０ｍｍ未満となるようにした。Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏ幾何学は、光学に対する収束構成要素として働く、試料自体と一緒になった受動発散スリットおよび受光スリットによって制御される並行集中型幾何学である。Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏ幾何学の固有の解像度は、使用される回折計の半径および受光スリットの幅によって一部が決まる。Ｒｉｇａｋｕ Ｓｍａｒｔ－Ｌａｂは、通常、２θが０．１°またはそれ未満のピーク幅を与えるように動作する。Ｘ線ビームの軸方向発散は、入射ビーム経路と回折ビーム経路の両方における５．０度のソラースリットによって制御される。
【0147】
粉末試料は、試料表面を平らに、および試料ホルダーの基準面と一致するレベルに保つために、軽い手動圧力を使用して、低バックグラウンドＳｉホルダー中に用意した。各試料は、２θが０．０２°となる有効刻み幅で２θを毎分６°の連続スキャンを使用して、２θを２～４０°まで分析した。
ＤＳＣ
ＤＳＣ
【0148】
ＤＳＣ分析は、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００機器を使用して行った。機器温度較正は、インジウムを使用して行った。ＤＳＣセルは、各分析の間、毎分約５０ｍＬの窒素パージ下に維持した。試料を標準的なひだ付きアルミニウム製パンに入れて、毎分１０℃の速度で、２５℃から３５０℃まで加熱した。
ＴＧＡ
ＴＧＡ
【0149】
ＴＧＡは、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５０機器を使用して行った。この機器の天秤は、クラスＭの重量を使用して較正し、温度較正は、アルメルを使用して行った。窒素パージは、天秤では、毎分約４０ｍＬとし、炉では、毎分約６０ｍＬとした。予め風袋測定した白金製パンに各試料を入れて、毎分１０℃の速度で、２０℃から３５０℃まで加熱した。
ＤＶＳ
ＤＶＳ
【0150】
ＤＶＳ分析は、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５０００動的水蒸気吸着分析器で行った。この機器は、湿度に関して、標準重量および臭化ナトリウム標準品を用いて較正した。試料は、２５℃において、６０分間の最大平衡時間で、１０％の相対湿度（ＲＨ）の刻みで、ＲＨ５％から９５％まで（吸着サイクル）およびＲＨ９５％から５％まで（脱着サイクル）分析した。
（実施例１）
形態Ｉの調製
（実施例１）
形態Ｉの調製
【0151】
（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの多形形態Ｉは、以下に提示されているスキームに従って調製した。
【化2】
【0152】
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル］カルバメートの調製：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－５－（Ｎ－ヒドロキシカルバムイミドイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル］カルバメート（１６ｇ、５４．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（３００ｍＬ）溶液に、プロパン酸プロパノイル（８．４ｇ、６４．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この混合物を１０５℃で８時間、撹拌し、室温まで冷却して減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ、１／９）によって精製すると、１７．５ｇ（９７％）のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル］カルバメートが白色固体として得られた。
【0153】
工程２：（１Ｒ）－５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－アミンの調製：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル］カルバメート（１７．６ｇ、５３．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２４ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で一晩、撹拌し、減圧下で濃縮した。次に、この混合物をエタノール（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）に注ぎ入れて、ｐＨを水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ）により１２に調節した。次に、この混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）により３回、抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮すると、１１．２ｇの（１Ｒ）－５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－アミンが褐色油状物として得られた。
工程３：（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの多形形態Ｉの調製。ＤＭＦ（５４０ｍＬ）中の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（２７．１ｇ、２１４．５５ｍｍｏｌ、１．０５当量）およびＥＤＣＩ（５８．８ｇ、３０６．５０ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌溶液に、室温でＨＯＡｔ（４１．７ｇ、３０６．５０ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（１０５．６ｇ、８１７．３４ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。この混合物を室温で５分間、撹拌し、次に、（１Ｒ）－５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－アミン塩酸塩（５４．３ｇ、２０４．３４ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。得られた混合物を室温でさらに２時間、撹拌した。この反応物を室温で水／氷に注ぎ入れた。析出した固体を濾過によって採集し、水（１０００ｍＬ）により３回、洗浄した。固体をＤＣＭ（１５００ｍＬ）に溶解した。有機相をＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬ、飽和水溶液）で３回、およびブライン（５００ｍＬ）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られ、これをＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサン＝１／２（６００ｍＬ）で摩砕することによって精製し、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（６２．０７０４ｇ、８９．１４％）の形態Ｉが濁った白色の固体として得られた。LRMS (ES) m/z 338 [M+H]. 1H NMR: (DMSO, 300MHz, ppm): δ 8.41 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.16 (1H, s), 7.91-7.79 (3H, m), 7.34 (1H, d, J=7.9 Hz), 5.53 (1H, q, J=8.3 Hz), 3.84 (3H, s), 3.13-2.81 (4H, m), 2.44 (1H, dd, J=7.9, 4.7 Hz), 1.95 (1H, m), 1.33 (3H, t, J=7.5 Hz).
工程３：（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの多形形態Ｉの調製。ＤＭＦ（５４０ｍＬ）中の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（２７．１ｇ、２１４．５５ｍｍｏｌ、１．０５当量）およびＥＤＣＩ（５８．８ｇ、３０６．５０ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌溶液に、室温でＨＯＡｔ（４１．７ｇ、３０６．５０ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（１０５．６ｇ、８１７．３４ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。この混合物を室温で５分間、撹拌し、次に、（１Ｒ）－５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－アミン塩酸塩（５４．３ｇ、２０４．３４ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。得られた混合物を室温でさらに２時間、撹拌した。この反応物を室温で水／氷に注ぎ入れた。析出した固体を濾過によって採集し、水（１０００ｍＬ）により３回、洗浄した。固体をＤＣＭ（１５００ｍＬ）に溶解した。有機相をＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬ、飽和水溶液）で３回、およびブライン（５００ｍＬ）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られ、これをＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサン＝１／２（６００ｍＬ）で摩砕することによって精製し、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（６２．０７０４ｇ、８９．１４％）の形態Ｉが濁った白色の固体として得られた。LRMS (ES) m/z 338 [M+H]. 1H NMR: (DMSO, 300MHz, ppm): δ 8.41 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.16 (1H, s), 7.91-7.79 (3H, m), 7.34 (1H, d, J=7.9 Hz), 5.53 (1H, q, J=8.3 Hz), 3.84 (3H, s), 3.13-2.81 (4H, m), 2.44 (1H, dd, J=7.9, 4.7 Hz), 1.95 (1H, m), 1.33 (3H, t, J=7.5 Hz).
【0154】
（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの多形形態ＩをＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡおよびＤＶＳによって分析した。図１Ａは、形態ＩのＸＲＰＤパターンを示す。図１Ｂは、形態ＩのＤＳＣおよびＴＧＡのグラフを示す。ＤＳＣのグラフに示される通り、約１９９℃で吸熱の開始が観察された。ＴＧＡのグラフに示される通り、２００℃未満で０．２％の重量減少が観察された。図１Ｃは、形態ＩのＤＶＳのグラフを示す。図１Ｃに示される通り、ＤＶＳによって決定すると、５～９０％の相対湿度（ＲＨ）範囲にわたり、０．６０％ｗ／ｗの水分の取込みが観察された。
（実施例２）
形態ＩＩの調製
（実施例２）
形態ＩＩの調製
【0155】
（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの多形形態ＩＩは、以下に提示されている方法に従って調製した。
方法１
方法１
【0156】
ステンレス鋼製ボールを備えるＰＥＥＫ製摩砕用カップに１８．２ｍｇの（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの多形形態Ｉを入れて、１０μＬの水を加えた。この摩砕用カップを１００％の出力で２０分間、Ｒｅｔｓｃｈミルに入れた。スパチュラを用いて摩砕用カップから固体を擦り出し、ＸＲＰＤによって分析した。この固体は形態ＩＩと決定した。
方法２
方法２
【0157】
２０ｍＬのガラス製バイアルに１９．５ｍｇの（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの多形形態Ｉを入れて、磁気撹拌しながら６０℃のプレート上で加熱した。この固体が溶解するまで、ガラス製バイアルにエタノールを加えた（４ｍＬのエタノールを加えた）。次に、このバイアルをプレートから取り出し、１６ｍＬの冷水（冷蔵庫中で冷却した）を加えた。次に、このバイアルを４日間、冷蔵庫に入れた。４日後にバイアルを遠心分離にかけて、液体をデカンテーションし、得られた固体を空気乾燥して、ＸＲＰＤによって分析した。この固体は形態ＩＩと決定した。
【0158】
（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの多形形態ＩＩを、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡによって分析した。図２Ａは、形態ＩＩのＸＲＰＤパターンを示す。図２Ｂは、形態ＩＩのＤＳＣおよびＴＧＡのグラフを示す。ＤＳＣのグラフに示される通り、約１９９℃に吸熱の開始が観察された。ＴＧＡのグラフに示される通り、開始から２００℃までに約０．１８％の重量減少が観察された。
（実施例３）
形態Ｉと形態ＩＩＩとの混合物の調製
（実施例３）
形態Ｉと形態ＩＩＩとの混合物の調製
【0159】
１ドラムのガラス製バイアル中に、１９．１ｍｇの（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの多形形態Ｉをヘキサン１ｍＬ中で懸濁させた。６０℃のホットプレート上で磁気撹拌しながら、固体が溶解するまで、ジオキサンをゆっくりと加えた（２．２ｍＬのジオキサンを加えた）。次に、加熱をオフにしてこのバイアルに栓をした。このバイアルを２日間、冷凍庫（約－１５℃）に置いた。２日後、次に、このバイアルを４日間、冷蔵庫に置いた。４日後に、このバイアルを遠心分離にかけて、液体をデカンテーションし、得られた固体を空気乾燥して、ＸＲＰＤによって分析し、形態ＩとＩＩＩとの混合物であると決定した。
【0160】
（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの多形形態ＩとＩＩＩとの混合物をＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡによって分析した。図３Ａは、形態ＩとＩＩＩとの混合物のＸＲＰＤパターンを示す。図２Ｂは、形態ＩとＩＩＩとの混合物のＤＳＣおよびＴＧＡのグラフを示す。ＤＳＣのグラフに示される通り、約１０７℃で発熱の開始および約１９６℃で吸熱の開始が観察された。ＴＧＡのグラフに示される通り、開始から１２５℃までに約１８．８９％の重量減少が観察された。
（実施例４）
形態ＩＶの調製
（実施例４）
形態ＩＶの調製
【0161】
（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの多形形態ＩＶは、以下に提示されているスキームに従って調製した。
【化3】
【0162】
工程１：（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの調製。２－ＭｅＴＨＦ（７１．６ｇ、８３．３ｍＬ、７．９３体積量）中の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（１０．５ｇ、０．０８３３ｍｏｌ、１．００当量）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．０５４ｇ、０．０５７ｍＬ、０．０００７４ｍｏｌ、０．００８９当量）の混合物を２０±５℃で撹拌した。塩化オキサリル（９．９８ｇ、０．０７８６ｍｏｌ、０．９４５当量）の溶液を少なくとも４５分間にわたり添加し、出発原料である１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の≦１５％しか残留しなくなるまで、３０±５℃で反応させた。この混合物を２０±５℃まで冷却した（容器１）。２－ＭｅＴＨＦ（６６．１ｍＬ、（Ｒ）－１－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－カルボニトリル塩酸塩に対して４．３体積量）中の（Ｒ）－１－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－カルボニトリル塩酸塩（１５．４ｇ、０．０７９１ｍｏｌ、０．９５当量）の混合物を２０±５℃で、４Ｎ水酸化ナトリウム溶液（７９ｍＬ、０．３１６ｍｏｌ、３．８当量）で処理した。得られた混合物を、２０±５℃で少なくとも３０分間、撹拌した（容器２）。この反応混合物に、温度＜３０℃を維持しながら、新しく調製した１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸クロリドの溶液を加えた。添加を完了した後、中間体の（Ｒ）－１－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－カルボニトリル塩酸塩の≦５％しか残留しなくなるまで、この混合物を２０±５℃で反応させた。次に、この混合物を濾過した。得られたフィルターケーキを、濾液のｐＨが８．５±１．５になるまで、２－ＭｅＴＨＦ（２５ｍＬ）、次いで水で洗浄した。次に、この固体を乾燥して単離した。１８．９ｇ（８９．６％）の（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドが、明灰色固体として得られた。
【0163】
工程２：（Ｒ，Ｚ）－Ｎ－（５－（Ｎ’－ヒドロキシカルバムイミドイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの調製。（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１５．０ｇ、０．０５６３ｍｏｌ、１．００当量）のＮＭＰ（７７．３ｇ、７５．１ｍＬ、５．０体積量）溶液を５±５℃まで冷却し、温度を≦１５℃に維持しながら、ヒドロキシルアミン水溶液（水中の５０％、１１．２ｇ、０．１６９ｍｏｌ、３．００当量）をゆっくりと加えた。≦２％の（Ｒ）－Ｎ－（５－シアノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドしか残留しなくなるまで、得られた混合物を少なくとも１６時間、２０±５℃で撹拌した。反応混合物を６５±５℃に加熱し、温度を≧５０℃に維持しながら、酢酸イソプロピル（１５０ｍＬ、１０体積量）で処理した。得られた混合物を２０±５℃までゆっくりと冷却し、少なくとも２時間、撹拌した。次に、この混合物を１５±５℃まで冷却し、少なくとも１時間、撹拌した。固体生成物を濾過により採集した。湿潤フィルターケーキを酢酸イソプロピル（２×７０ｍＬ）で洗浄し、固体を乾燥した。次に、物質をパッケージした。１４．６２ｇ（８６．７％）の（Ｒ，Ｚ）－Ｎ－（５－（Ｎ’－ヒドロキシカルバムイミドイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを濁った白色の固体として得た。
【0164】
工程３：（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの多形形態ＩＶの調製。１Ｈ ＮＭＲによって決定すると、２０％以下の未反応プロピオン酸しか残留しなくなるまで、アセトニトリル（１０５．１ｇ、１３３．７ｍＬ）中でプロピオン酸（４．２５ｇ、０．０５７ｍｏｌ、１．１０当量）および１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（８．８７ｇ、０．０５４７ｍｏｌ、１．０５当量）の混合物を２０±５℃で撹拌した。活性化されたプロピオン酸溶液を、アセトニトリル（４５．０ｇ、５７．３ｍＬ）中の（Ｒ，Ｚ）－Ｎ－（５－（Ｎ’－ヒドロキシカルバムイミドイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１５．６ｇ、０．０５２１ｍｏｌ、１．００当量）に移した。この反応混合物の温度を５０±５℃に調節し、残留する（Ｒ，Ｚ）－Ｎ－（５－（Ｎ’－ヒドロキシカルバムイミドイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドが≦２％になるまで、この混合物を５０±５℃で撹拌した。反応の完了を確認すると、この反応混合物に１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）（１５．８７ｇ、０．１０４ｍｏｌ、２．００当量）を加えた。混合物の温度を７０±５℃に調節し、残留する非環化中間体が２％以下になるまで、この混合物を７０±５℃で撹拌した。反応の完了を確認した後、この反応混合物を水（４８ｍＬ）でクエンチした。回分温度を５５±５℃に調節し、この溶液を研磨濾過した。得られた濾液を約１０体積量まで濃縮した。この混合物を８０±５℃に調節し、温度を≧７０℃に維持しながら、少なくとも１時間にわたり水（３１０ｍＬ）をゆっくりと投入した。この混合物を８０±５℃に調節し、得られたスラリーを少なくとも２時間、８０±５℃で撹拌した。この混合物を少なくとも４時間にわたり、２０±５℃までゆっくりと冷却し、少なくとも２時間、２０±５℃で撹拌した。この混合物を濾過した。得られたフィルターケーキを水（３×１２０ｍＬ）により洗浄し、ＬＯＤ≦１％に到達するまで、真空オーブン中で乾燥した。次に、物質をパッケージした。合計が１６．３２ｇの（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの多形形態ＩＶが、９２．８％の収率で濁った白色の固体として得られた。
【0165】
（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの多形形態ＩＶを、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡによって分析した。図４Ａは、形態ＩＶのＸＲＰＤパターンを示す。図４Ｂは、形態ＩＶのＤＳＣおよびＴＧＡのグラフを示す。ＤＳＣのグラフに示される通り、約２００℃で吸熱の開始が観察された。ＴＧＡのグラフに示される通り、開始から２００℃までに約０．００３％の重量減少が観察された。
（実施例５）
形態Ｖの調製
（実施例５）
形態Ｖの調製
【0166】
（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの多形形態Ｖは、以下に提示されている方法に従って調製した。
【0167】
（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを室温で酢酸エチルと混合した。この混合物を５℃まで冷却した。２つのタイプの多形形態が生成した。繊維様微細ニードル形態で存在するタイプのものを分離し、ＸＲＰＤによって多形形態ＩＶであることを確認した。長針状形態で存在するタイプのものを分離し、ＸＲＰＤによって多形形態Ｖであることを確認した。図５は、形態Ｖの実験によるおよびモデル化ＸＲＰＤパターンを示している。
（実施例６）
形態ＶＩの調製
（実施例６）
形態ＶＩの調製
【0168】
（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの多形形態ＶＩは、以下に提示されている方法に従って調製した。
方法１
（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（形態ＶＩ）（５００ｍｇ）に、６０：４０のアセトニトリル：水（８ｍＬ）を加え、周囲温度で４８時間、撹拌子を使用して撹拌した。固体を吸引濾過によって単離し、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡによって分析した。
方法１
（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（形態ＶＩ）（５００ｍｇ）に、６０：４０のアセトニトリル：水（８ｍＬ）を加え、周囲温度で４８時間、撹拌子を使用して撹拌した。固体を吸引濾過によって単離し、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡによって分析した。
【0169】
（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの多形形態ＶＩを、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡによって分析した。図６Ａは、形態ＶＩの実験によるＸＲＰＤパターンを示す。図６Ｂおよび６Ｄは、オーブン乾燥（２４時間、２５℃）後に測定した、それぞれ、形態ＶＩのＴＧＡおよびＤＳＣのグラフを示す。図６ＢのＴＧＡのグラフに示される通り、２５～６５℃の間に約２．１８５％の重量減少が観察された。図６ＤのＤＳＣのグラフに示される通り、約４１℃に幅広い吸熱の開始、約１１５℃に小さな発熱の開始、および２００℃に鋭い吸熱の開始が観察された。
【0170】
図６Ｃおよび６Ｅは、オーブン乾燥および加熱（２５℃で２４時間のオーブン乾燥；１５０℃での加熱）後に測定した、それぞれ、形態ＶＩのＴＧＡおよびＤＳＣのグラフを示す。図６ＣのＴＧＡのグラフに示される通り、２００℃まで無視できる程度の減少が観察された。図６ＥのＤＳＣのグラフに示される通り、２００℃に鋭い吸熱の開始が観察された。
方法２
方法２
【0171】
水（１ｍＬ）中の１０～９０％アセトニトリル中で、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（形態Ｉ、ＩＶまたはＶ）（３０ｍｇ）の固体を用いてスラリーを調製し、次に、このスラリーを２～８℃で２４時間、撹拌子を用いて撹拌した。固体を吸引濾過によって単離し、ＸＲＰＤによって多形形態ＶＩであると特定した。
（実施例７）
多形スクリーニング
（実施例７）
多形スクリーニング
【0172】
（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの多形形態Ｉを様々な条件下で様々な溶媒と混合した。生成した試料をＸＲＰＤによって分析した。結果が、以下の表６に提示されている。
（実施例８）
形態Ｉと形態ＩＶとの間の競合的スラリー実験
【表6-3】
【表6-4】
形態Ｉと形態ＩＶとの間の競合的スラリー実験
【0173】
（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの形態ＩおよびＩＶの前に、競合的スラリー実験を行い、ある温度範囲（２～６０℃）にわたる最も安定な形態を決定した。形態ＩＶが、試験した全温度範囲にわたり、形態Ｉよりも安定であることが判明した。競合的スラリー実験の結果が、以下の表７に提示されている。
（実施例９）
筋原線維アッセイ
【表7】
筋原線維アッセイ
【0174】
未変性サルコメアの状況において、全長心臓ミオシンのＡＴＰアーゼ活性に対する（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの効果を評価するために、除膜筋原線維アッセイを実施した。トリトンＸ－１００などの洗浄剤の存在下でウシの心臓の左心室組織をホモジナイズすることによって、ウシ心臓筋原線維を得た。このような処置により、膜および可溶性細胞質タンパク質の大部分は除去されるが、心臓サルコメアアクトミオシン装置は無傷で残される。筋原線維調製物は、Ｃａ２＋調節方式でＡＴＰを加水分解する能力を保持する。化合物の存在下および非存在下における、このような筋原線維調製物のＡＴＰアーゼ活性を、定義された最大率分画（すなわち、２５％、７５％）まで活性化するＣａ２＋濃度でアッセイした。小分子剤を、ウシ心臓筋原線維の定常状態のＡＴＰアーゼ活性を阻害するそれらの能力について、ピルビン酸キナーゼおよび乳酸デヒドロゲナーゼ（ＰＫ／ＬＤＨ）共役酵素系を使用してアセスメントした。このアッセイは、ＮＡＤＨを酸化して３４０ｎｍでの吸光度変化をもたらすことによって、ミオシンによって生成されたＡＤＰをＡＴＰに再生する。小分子剤を試験する前に、ウシ心臓筋原線維を、それらのカルシウム応答性についてアセスメントし、筋原線維系の５０％（ｐＣａ５０）または７５％（ｐＣａ７５）活性化のいずれかを達成するカルシウム濃度を、小分子剤の阻害活性をアセスメントするための最終的な条件として選択した。すべての酵素活性を、１２ｍＭのＰＩＰＥＳ（ピペラジン－Ｎ，Ｎ’－ビス（２－エタンスルホン酸）、ｐＨ６．８の２ｍＭ塩化マグネシウムを含有する緩衝溶液（ＰＭ１２緩衝剤）中で測定した。最終的なアッセイ条件は、１ｍｇ／ｍＬのウシ心臓筋原線維、４Ｕ／ｍＬのピルビン酸キナーゼ、６Ｕ／ｍＬの乳酸デヒドロゲナーゼ、５０μＭのＡＴＰ、０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、１０ｐｐｍの消泡剤、１ｍＭのＤＴＴ、０．５ｍＭのＮＡＤＨ、１．５ｍＭのＰＥＰ、０．６ｍＭのＥＧＴＡ、および筋原線維ＡＴＰアーゼ活性の５０％または７５％活性化のいずれかを達成するのに十分な量のＣａＣｌ２であった。（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドのＩＣ１５（ＣＤＭＦ７５）は０．４μＭであり、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドのＩＣ５０（ＣＤＭＦ７５）は１．４μＭである。
（実施例１０）
筋細胞アッセイ
（実施例１０）
筋細胞アッセイ
【0175】
成体雄性Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットを麻酔し、心臓を速やかに切除し、すすぎ、上行大動脈をカニューレ処置した。６０ｃｍＨ２Ｏの灌流圧力で、連続的な逆行性灌流を心臓に対して開始した。最初に心臓を、名目的にＣａ２＋を含まない以下の組成の改変クレブス溶液で灌流した。１１３ｍＭのＮａＣｌ、４．７ｍＭのＫＣｌ、０．６ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、０．６ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、１．２ｍＭのＭｇＳＯ４、１２ｍＭのＮａＨＣＯ３、１０ｍＭのＫＨＣＯ３、３０ｍＭのタウリン、５．５ｍＭのグルコースおよび１０ｍＭのＨｅｐｅｓ（すべてＳｉｇｍａ）。この培地は再循環させず、９５％Ｏ２／５％ＣＯ２混合物を用いて絶えず曝気する。およそ３分後、心臓を、コラゲナーゼ（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ）および１２．５μＭの最終カルシウム濃度を補充した改変クレブス緩衝剤で灌流した。心臓の外観が白く、軟らかく見えた後、心臓をカニューレから除去した。心房および血管を除去し、心室を、鉗子を用いて慎重により小さい切片に解剖した。組織を、ピペット研和の反復によってホモジナイズし、コラゲナーゼ反応を、１０％仔ウシ血清（ＢＣＳ）によって停止させ、沈殿させ、５％ＢＣＳおよび１２．５ｕＭのＣａＣｌ２を含有する灌流緩衝剤に再懸濁させた。ＣａＣｌ２溶液を最終濃度１．２ｍＭまで段階的に添加することによって、筋細胞をカルシウム耐性にした。次に、細胞を洗浄し、タイロード緩衝剤（１３７ｍＭのＮａＣｌ、３．７ｍＭのＫＣｌ、０．５ｍＭのＭｇＣｌ２、１１ｍＭのグルコース、４ｍＭのＨｅｐｅｓ、および１．２ｍＭのＣａＣｌ２、ｐＨ７．４）に再懸濁させた。細胞を、実験を開始する前に３７℃で６０分間維持し、単離して５時間以内に使用した。細胞調製物は、細胞が最初に、標準（基底の＞１５０％）およびイソプロテレノール（ＩＳＯ、基底の＞２５０％）処置に対する収縮応答を実証することによってＱＣ基準に合格した場合のみ使用した。さらに、基底収縮性が３～８％の間であった細胞だけを、化合物を用いるその後の実験で使用した。
【0176】
タイロード緩衝剤中一定分量の筋細胞を、加熱プラットフォームを備えた灌流チャンバ（シリーズ２０ ＲＣ－２７ＮＥ、Ｗａｒｎｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に入れた。筋細胞を接着させ、チャンバを３７℃に加熱し、細胞を３７℃のタイロード緩衝剤で灌流させた。筋細胞に、白金電極（閾値を２０％上回る）で１Ｈｚにおいてフィールド刺激を与えた。ペーシングの前に明らかな条線を有し、無活動であった細胞だけを、収縮性実験のために使用した。基底収縮性を決定するために、筋細胞を、４０倍対物レンズによって画像化した。可変フレーム率（６０～２４０Ｈｚ）の電荷結合デバイスカメラを使用し、画像をデジタル化し、２４０Ｈｚのサンプリング速度でコンピュータースクリーンにディスプレイした（ＩｏｎＯｐｔｉｘ Ｍｉｌｔｏｎ、ＭＡ）。細胞収縮が経時的に安定になったら、試験化合物（０．０１～１５μＭ）を、チャンバ内に筋細胞上で５分間灌流させた。次に、筋細胞の収縮性、ならびに収縮および弛緩の速度を、エッジ検出を使用して記録した。
【0177】
化合物１つにつき、２つまたはそれよりも多い異なる筋細胞調製物から５個またはそれよりも多い個々の筋細胞を試験した。細胞ごとに、基底における（化合物注入の１分前と定義される）および化合物を添加した後の（出発化合物を灌流して５分後と定義される）、２０またはそれを超える収縮性トランジェントを平均化し、比較した。これらの平均トランジェントを、ＩｏｎＷｉｚａｒｄソフトウェア（ＩｏｎＯｐｔｉｘ）を使用して分析して、拡張期の長さおよび短縮率の変化を決定した。短縮率は、（（静止時の長さ－収縮ピーク時の長さ）割る静止時の長さ）として算出した。ベースラインからの短縮率の変化パーセントは、（（投薬後の短縮率／基底の短縮率）×１００）として算出した。ベースラインからの短縮率の低減パーセントは、（１００－ベースラインからの短縮率の変化パーセント）として算出した。最大収縮および弛緩速度（ｕｍ／秒）も決定した。個々の細胞からの結果を平均化し、ＳＥＭを算出した。（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの効果を、以下に提供する。
ＦＳ％＝各細胞の（ベースライン後のピーク高さパーセント／ベースライン前のピーク高さパーセント）×１００の平均
（実施例１１）
ラット心臓収縮性における急性薬力学的効果の心エコー検査アセスメント。
【表1B】
（実施例１１）
ラット心臓収縮性における急性薬力学的効果の心エコー検査アセスメント。
【0178】
心エコー検査によるｉｎ ｖｉｖｏ心臓機能のアセスメントを、イソフルラン（１～３％）麻酔下の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットで実施した。左心室の２－Ｄ Ｍ－モード画像を、連続的ＩＶ注入または経口胃管栄養法による化合物の投与前、投与中、および投与後に、傍胸骨長軸図で取得した。ｉｎ ｖｉｖｏ短縮率を、Ｍ－モード画像分析によって、以下の算出を用いて決定した。（（拡張終期径－収縮終期径）／拡張終期径×１００）。連続的ＩＶ注入実験では、３つの投薬前ベースラインのＭ－モード画像を、化合物の注入前に１分間隔で得た。化合物を、５０％プロピレングリコール（ＰＧ）：１６％Ｃａｐｔｉｓｏｌ：１０％ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）中で製剤化し、頸静脈カテーテルを介して１ｍＬ／ｋｇ／時の速度で送達した。注入中、Ｍ－モード画像を、５分間隔で得た。短縮率がベースラインから最大で６０％低減した時点で点滴を停止した。血液試料を採取して、化合物の血漿濃度を決定した。データは、短縮率が投薬前ベースライン収縮性の５０％となる濃度である、推定ＩＣ５０値として報告した。（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドについて得られたＩＣ５０値は、７．２±０．２０μＭ（平均値±標準偏差）である。
【0179】
経口投薬研究では、３つの投薬前ベースラインのＭ－モード画像を、化合物の投与前に１分間隔で得た。（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＨＰＭＣ２９１０）：０．１％Ｔｗｅｅｎ８０懸濁液中で製剤化し、単回用量（５ｍＬ／ｋｇ）として経口胃管栄養法によって送達した。２４時間の期間にわたる選択した時間点において、Ｍ－モード心エコー検査測定のために、ラットを軽く麻酔した。様々な用量レベルを評価した。評価した最高用量における心臓短絡率に及ぼす化合物の効果を、ベースライン短縮率（＝１００％）の低減パーセントとして以下に示す。
【表1C】
【0180】
心エコー検査測定と同時に、血液試料を摂取して、対応する化合物血漿濃度を決定した。短縮率が、それぞれ投薬前ベースライン収縮性の５０％および１０％となる濃度である、推定ＩＣ５０およびＩＣ１０値は、７．９μＭ（ＩＣ５０）および０．８μＭ（ＩＣ１０）である。
【0181】
本明細書に引用した書類のすべて、表および図を含めた、本明細書において引用されている特許、特許出願および刊行物を含めたすべての書類は、その全体がすべての目的のため参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
【0182】
本明細書に記載される化合物、使用、および方法についての前述の記述により、当業者は、本明細書に記載される化合物、使用、および方法を作製し、使用することができるが、当業者は、本明細書の特定の実施形態、方法、および実施例の変形形態、組合せ、および均等物の存在を理解し、認識されよう。したがって、本明細書で提供される化合物、使用、および方法は、前述の実施形態、方法、または実施例によって限定されるべきではなく、むしろ本明細書で提供される化合物、使用、および方法の範囲および趣旨に含まれるあらゆる実施形態および方法を包含する。
本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）
（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの多形。
（項目２）
３．７±０．２、１１．２±０．２、１２．９±０．２、１４．４±０．２および２２．４±０．２度の２シータ角度にＸＲＰＤパターンのピークを有することを特徴とする、項目１に記載の多形。
（項目３）
３．７±０．２、１１．２±０．２、１２．９±０．２、１３．５±０．２、１４．４±０．２、１８．６±０．２、２２．４±０．２、２４．７±０．２、２５．０±０．２および２６．１±０．２度の２シータ角度にピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、項目１または２に記載の多形。
（項目４）
図１Ａに実質的に示されているＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、項目１～３のいずれか一項に記載の多形。
（項目５）
図１Ｂに実質的に示されているＤＳＣのグラフを有することを特徴とする、項目１～４のいずれか一項に記載の多形。
（項目６）
ＤＳＣによって決定すると、約１９９℃に吸熱の開始を有することを特徴とする、項目１～５のいずれか一項に記載の多形。
（項目７）
図１Ｂに実質的に示されているＴＧＡのグラフを有することを特徴とする、項目１～６のいずれか一項に記載の多形。
（項目８）
図１Ｃに実質的に示されているＤＶＳのグラフを有することを特徴とする、項目１～７のいずれか一項に記載の多形。
（項目９）
３．７±０．２、９．８±０．２、１１．１±０．２、１２．８±０．２および２０．４±０．２度の２シータ角度にピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、項目１に記載の多形。
（項目１０）
３．７±０．２、９．８±０．２、１１．１±０．２、１２．８±０．２、１４．７±０．２、１６．１±０．２、１８．５±０．２、２０．４±０．２、２２．３±０．２および２３．３±０．２度の２シータ角度にピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、項目１または９に記載の多形。
（項目１１）
図２Ａに実質的に示されているＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、項目１、９および１０のいずれか一項に記載の多形。
（項目１２）
図２Ｂに実質的に示されているＤＳＣのグラフを有することを特徴とする、項目１および９～１１のいずれか一項に記載の多形。
（項目１３）
ＤＳＣによって決定すると、約１９９℃に吸熱の開始を有することを特徴とする、項目９～１２のいずれか一項に記載の多形。
（項目１４）
図２Ｂに実質的に示されているＴＧＡのグラフを有することを特徴とする、項目１および９～１３のいずれか一項に記載の多形。
（項目１５）
９．６±０．２、１０．９±０．２、１５．８±０．２および１８．１±０．２度の２シータ角度にピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、項目１に記載の多形。
（項目１６）
１１．１±０．２、１２．８±０．２、１３．５±０．２、２２．８±０．２および２４．４±０．２度の２シータ角度にピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、項目１に記載の多形。
（項目１７）
３．７±０．２、１１．１±０．２、１２．８±０．２、１３．５±０．２、２１．９±０．２、２２．８±０．２、２３．１±０．２、２３．５±０．２、２４．４±０．２および２４．８±０．２度の２シータ角度にピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、項目１または１６に記載の多形。
（項目１８）
図４Ａに実質的に示されているＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、項目１、１６および１７のいずれか一項に記載の多形。
（項目１９）
図４Ｂに実質的に示されているＤＳＣのグラフを有することを特徴とする、項目１および１６～１８のいずれか一項に記載の多形。
（項目２０）
ＤＳＣによって決定すると、約２００℃に吸熱の開始を有することを特徴とする、項目１および１６～１９のいずれか一項に記載の多形。
（項目２１）
図４Ｂに実質的に示されているＴＧＡのグラフを有することを特徴とする、項目１および１６～２０のいずれか一項に記載の多形。
（項目２２）
１１．５±０．２、１６．３±０．２、２０．０±０．２、２１．２±０．２および２４．７±０．２度の２シータ角度にピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、項目１に記載の多形。
（項目２３）
１１．５±０．２、１６．３±０．２、１９．１±０．２、２０．０±０．２、２０．２±０．２、２１．２±０．２、２４．０±０．２、２４．７±０．２、２５．６±０．２および２６．７±０．２度の２シータ角度にピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、項目１または２２に記載の多形。
（項目２４）
５．７±０．２、８．３±０．２、１１．５±０．２、１６．３±０．２、１７．２±０．２、１９．１±０．２、２０．０±０．２、２０．２±０．２、２０．７±０．２、２１．２±０．２、２３．３±０．２、２４．０±０．２、２４．７±０．２、２５．６±０．２、２６．７±０．２、２８．１±０．２、２９．２±０．２、２９．７±０．２、２９．９±０．２および３１．１±０．２度の２シータ角度にピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、項目１、２２および２３のいずれか一項に記載の多形。
（項目２５）
図５に実質的に示されているＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、項目１および２２～２４のいずれか一項に記載の多形。
（項目２６）
１０．６±０．２、１２．１±０．２、１５．０±０．２、１６．１±０．２および１７．８±０．２度の２シータ角度にピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、項目１に記載の多形。
（項目２７）
５．４±０．２、５．９±０．２、８．１±０．２、９．６±０．２、１０．６±０．２、１２．１±０．２、１４．０±０．２、１５．０±０．２、１６．１±０．２および１７．８±０．２度の２シータ角度にピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、項目１または２６に記載の多形。
（項目２８）
図６Ａに実質的に示されているＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、項目１、２６および２７のいずれか一項に記載の多形。
（項目２９）
図６Ｂまたは図６Ｃに実質的に示されているＴＧＡのグラフを有することを特徴とする、項目１および２６～２８のいずれか一項に記載の多形。
（項目３０）
ＤＳＣによって決定すると、約２００℃に吸熱の開始を有することを特徴とする、項目１および２６～２９のいずれか一項に記載の多形。
（項目３１）
図６Ｄまたは図６Ｅに実質的に示されているＤＳＣのグラフを有することを特徴とする、項目１および２６～３０のいずれか一項に記載の多形。
（項目３２）
（１）（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドと溶媒との混合物を形成するステップ、および
（２）ステップ（１）の前記混合物を冷却するステップ、またはステップ（１）の前記混合物から前記溶媒を除去するステップ
を含む、項目２～８のいずれか一項に記載の多形を調製する方法。
（項目３３）
前記溶媒がジクロロメタン（ＤＣＭ）を含む、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
ステップ（２）が、前記溶媒を除去するステップを含む、項目３２または３３に記載の方法。
（項目３５）
水中で形態Ｉを摩砕するステップを含む、項目９～１４のいずれか一項に記載の多形を調製する方法。
（項目３６）
（１）形態Ｉとエタノールとの混合物を形成するステップ、および
（２）前記ステップ（１）の前記混合物を冷却するステップ
を含む、項目９～１４のいずれか一項に記載の多形を調製する方法。
（項目３７）
ステップ（１）が、前記混合物を約６０℃まで加熱するステップを含む、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
ステップ（２）が、ステップ（１）の前記混合物を約－５℃、約－１０℃、約－１５℃または約－２０℃まで冷却するステップを含む、項目３６または３７に記載の方法。
（項目３９）
（１）（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドと溶媒との混合物を形成するステップであって、前記溶媒が、アセトニトリル（ＡＣＮ）、またはＡＣＮと水との混合物を含む、ステップ、および
（２）ステップ（１）の前記混合物を冷却するステップ
を含む、項目１６～２１のいずれか一項に記載の多形を調製する方法。
（項目４０）
ステップ（１）が、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドと前記溶媒との混合物を約８０℃に加熱するステップを含む、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
ステップ（２）が、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドと前記溶媒との前記混合物を約２０℃まで冷却するステップを含む、項目３９または４０に記載の方法。
（項目４２）
（１）（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドと溶媒との混合物を形成するステップであって、前記溶媒が酢酸エステルを含むステップ、および
（２）ステップ（１）の前記混合物を冷却するステップ
を含む、項目２２～２５のいずれか一項に記載の多形を調製する方法。
（項目４３）
前記溶媒が酢酸エチルを含む、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
ステップ（２）が、ステップ（１）の前記混合物を約５℃まで冷却するステップを含む、項目４２または４３に記載の方法。
（項目４５）
長針状形態で存在する前記多形を分離するステップをさらに含む、項目４２～４４のいずれか一項に記載の方法。
（項目４６）
（１）（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドと溶媒との混合物を形成するステップであって、前記溶媒がニトリルおよび水を含む、ステップ、および
（２）ステップ（１）の前記混合物を撹拌するステップ
を含む、実施形態２６～３１のいずれか１つに記載の多形を調製する方法。
（項目４７）
前記溶媒がアセトニトリルを含む、実施形態４６の方法。
（項目４８）
ステップ（２）が、ステップ（１）の前記混合物を約０℃～約１０℃の間まで冷却するステップを含む、実施形態４６または４７に記載の方法。
（項目４９）
項目１～３１のいずれか一項に記載の多形、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
（項目５０）
心臓疾患を処置することを必要とする対象の心臓疾患を処置する方法であって、項目１～３１のいずれか一項に記載の多形、または項目４９に記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む、方法。
（項目５１）
前記心臓疾患が、肥大型心筋症（ＨＣＭ）である、項目５０に記載の方法。
（項目５２）
前記ＨＣＭが、閉塞性もしくは非閉塞性であるか、またはサルコメアおよび／もしくは非サルコメア変異と関連する、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
前記心臓疾患が、駆出分画が保たれた心不全（ＨＦｐＥＦ）である、項目５０に記載の方法。
（項目５４）
前記心臓疾患が、拡張機能障害、原発性または続発性拘束型心筋症、心筋梗塞および狭心症、左心室流出路閉塞、高血圧性心臓疾患、先天性心臓疾患、心虚血、冠状動脈性心臓疾患、糖尿病性心臓疾患、うっ血性心不全、右心不全、心腎症候群、ならびに浸潤性心筋症からなる群から選択される、項目５０に記載の方法。
（項目５５）
前記心臓疾患が、心臓老化、加齢に起因する拡張機能障害、左心室肥大および求心性左心室リモデリングからなる群から選択される１つまたはそれより多くの状態であるか、またはそれに関係する、項目４７に記載の方法。
（項目５６）
ＨＣＭと関連する疾患または状態を処置することを必要とする対象における、肥大型心筋症と関連する疾患または状態を処置する方法であって、項目１～３１のいずれか一項に記載の多形、または項目４９に記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む、方法。
（項目５７）
前記疾患または状態が、ファブリー病、ダノン病、ミトコンドリア心筋症、およびヌーナン症候群からなる群から選択される、項目５６に記載の方法。
（項目５８）
続発性左心室壁肥厚と関連する疾患または状態を処置することを必要とする対象における、続発性左心室壁肥厚と関連する疾患または状態を処置する方法であって、項目１～３１のいずれか一項に記載の多形、または項目４９に記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む、方法。
（項目５９）
前記疾患または状態が、高血圧、心臓弁膜症、メタボリック症候群、末期腎疾患、強皮症、睡眠時無呼吸、アミロイドーシス、ファブリー病、フリードライヒ運動失調、ダノン病、ヌーナン症候群、およびポンペ病からなる群から選択される、項目５８に記載の方法。
（項目６０）
小左心室内腔および内腔閉塞、運動過多性左心室収縮、心筋虚血、または心臓線維症と関連する疾患または状態を処置することを必要とする対象における、小左心室内腔および内腔閉塞、運動過多性左心室収縮、心筋虚血、または心臓線維症と関連する疾患または状態を処置する方法であって、項目１～３１のいずれか一項に記載の多形、または項目４９に記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む、方法。
（項目６１）
筋ジストロフィーおよび糖原病から選択される疾患または状態を処置することを必要とする対象における、筋ジストロフィーおよび糖原病から選択される疾患または状態を処置する方法であって、項目１～３１のいずれか一項に記載の多形、または項目４９に記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む、方法。
（項目６２）
心臓サルコメアを阻害する方法であって、前記心臓サルコメアを、項目１～３１のいずれか一項に記載の多形、または項目４９に記載の医薬組成物と接触させるステップを含む、方法。
本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）
（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの多形。
（項目２）
３．７±０．２、１１．２±０．２、１２．９±０．２、１４．４±０．２および２２．４±０．２度の２シータ角度にＸＲＰＤパターンのピークを有することを特徴とする、項目１に記載の多形。
（項目３）
３．７±０．２、１１．２±０．２、１２．９±０．２、１３．５±０．２、１４．４±０．２、１８．６±０．２、２２．４±０．２、２４．７±０．２、２５．０±０．２および２６．１±０．２度の２シータ角度にピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、項目１または２に記載の多形。
（項目４）
図１Ａに実質的に示されているＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、項目１～３のいずれか一項に記載の多形。
（項目５）
図１Ｂに実質的に示されているＤＳＣのグラフを有することを特徴とする、項目１～４のいずれか一項に記載の多形。
（項目６）
ＤＳＣによって決定すると、約１９９℃に吸熱の開始を有することを特徴とする、項目１～５のいずれか一項に記載の多形。
（項目７）
図１Ｂに実質的に示されているＴＧＡのグラフを有することを特徴とする、項目１～６のいずれか一項に記載の多形。
（項目８）
図１Ｃに実質的に示されているＤＶＳのグラフを有することを特徴とする、項目１～７のいずれか一項に記載の多形。
（項目９）
３．７±０．２、９．８±０．２、１１．１±０．２、１２．８±０．２および２０．４±０．２度の２シータ角度にピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、項目１に記載の多形。
（項目１０）
３．７±０．２、９．８±０．２、１１．１±０．２、１２．８±０．２、１４．７±０．２、１６．１±０．２、１８．５±０．２、２０．４±０．２、２２．３±０．２および２３．３±０．２度の２シータ角度にピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、項目１または９に記載の多形。
（項目１１）
図２Ａに実質的に示されているＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、項目１、９および１０のいずれか一項に記載の多形。
（項目１２）
図２Ｂに実質的に示されているＤＳＣのグラフを有することを特徴とする、項目１および９～１１のいずれか一項に記載の多形。
（項目１３）
ＤＳＣによって決定すると、約１９９℃に吸熱の開始を有することを特徴とする、項目９～１２のいずれか一項に記載の多形。
（項目１４）
図２Ｂに実質的に示されているＴＧＡのグラフを有することを特徴とする、項目１および９～１３のいずれか一項に記載の多形。
（項目１５）
９．６±０．２、１０．９±０．２、１５．８±０．２および１８．１±０．２度の２シータ角度にピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、項目１に記載の多形。
（項目１６）
１１．１±０．２、１２．８±０．２、１３．５±０．２、２２．８±０．２および２４．４±０．２度の２シータ角度にピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、項目１に記載の多形。
（項目１７）
３．７±０．２、１１．１±０．２、１２．８±０．２、１３．５±０．２、２１．９±０．２、２２．８±０．２、２３．１±０．２、２３．５±０．２、２４．４±０．２および２４．８±０．２度の２シータ角度にピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、項目１または１６に記載の多形。
（項目１８）
図４Ａに実質的に示されているＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、項目１、１６および１７のいずれか一項に記載の多形。
（項目１９）
図４Ｂに実質的に示されているＤＳＣのグラフを有することを特徴とする、項目１および１６～１８のいずれか一項に記載の多形。
（項目２０）
ＤＳＣによって決定すると、約２００℃に吸熱の開始を有することを特徴とする、項目１および１６～１９のいずれか一項に記載の多形。
（項目２１）
図４Ｂに実質的に示されているＴＧＡのグラフを有することを特徴とする、項目１および１６～２０のいずれか一項に記載の多形。
（項目２２）
１１．５±０．２、１６．３±０．２、２０．０±０．２、２１．２±０．２および２４．７±０．２度の２シータ角度にピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、項目１に記載の多形。
（項目２３）
１１．５±０．２、１６．３±０．２、１９．１±０．２、２０．０±０．２、２０．２±０．２、２１．２±０．２、２４．０±０．２、２４．７±０．２、２５．６±０．２および２６．７±０．２度の２シータ角度にピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、項目１または２２に記載の多形。
（項目２４）
５．７±０．２、８．３±０．２、１１．５±０．２、１６．３±０．２、１７．２±０．２、１９．１±０．２、２０．０±０．２、２０．２±０．２、２０．７±０．２、２１．２±０．２、２３．３±０．２、２４．０±０．２、２４．７±０．２、２５．６±０．２、２６．７±０．２、２８．１±０．２、２９．２±０．２、２９．７±０．２、２９．９±０．２および３１．１±０．２度の２シータ角度にピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、項目１、２２および２３のいずれか一項に記載の多形。
（項目２５）
図５に実質的に示されているＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、項目１および２２～２４のいずれか一項に記載の多形。
（項目２６）
１０．６±０．２、１２．１±０．２、１５．０±０．２、１６．１±０．２および１７．８±０．２度の２シータ角度にピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、項目１に記載の多形。
（項目２７）
５．４±０．２、５．９±０．２、８．１±０．２、９．６±０．２、１０．６±０．２、１２．１±０．２、１４．０±０．２、１５．０±０．２、１６．１±０．２および１７．８±０．２度の２シータ角度にピークを含む、ＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、項目１または２６に記載の多形。
（項目２８）
図６Ａに実質的に示されているＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、項目１、２６および２７のいずれか一項に記載の多形。
（項目２９）
図６Ｂまたは図６Ｃに実質的に示されているＴＧＡのグラフを有することを特徴とする、項目１および２６～２８のいずれか一項に記載の多形。
（項目３０）
ＤＳＣによって決定すると、約２００℃に吸熱の開始を有することを特徴とする、項目１および２６～２９のいずれか一項に記載の多形。
（項目３１）
図６Ｄまたは図６Ｅに実質的に示されているＤＳＣのグラフを有することを特徴とする、項目１および２６～３０のいずれか一項に記載の多形。
（項目３２）
（１）（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドと溶媒との混合物を形成するステップ、および
（２）ステップ（１）の前記混合物を冷却するステップ、またはステップ（１）の前記混合物から前記溶媒を除去するステップ
を含む、項目２～８のいずれか一項に記載の多形を調製する方法。
（項目３３）
前記溶媒がジクロロメタン（ＤＣＭ）を含む、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
ステップ（２）が、前記溶媒を除去するステップを含む、項目３２または３３に記載の方法。
（項目３５）
水中で形態Ｉを摩砕するステップを含む、項目９～１４のいずれか一項に記載の多形を調製する方法。
（項目３６）
（１）形態Ｉとエタノールとの混合物を形成するステップ、および
（２）前記ステップ（１）の前記混合物を冷却するステップ
を含む、項目９～１４のいずれか一項に記載の多形を調製する方法。
（項目３７）
ステップ（１）が、前記混合物を約６０℃まで加熱するステップを含む、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
ステップ（２）が、ステップ（１）の前記混合物を約－５℃、約－１０℃、約－１５℃または約－２０℃まで冷却するステップを含む、項目３６または３７に記載の方法。
（項目３９）
（１）（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドと溶媒との混合物を形成するステップであって、前記溶媒が、アセトニトリル（ＡＣＮ）、またはＡＣＮと水との混合物を含む、ステップ、および
（２）ステップ（１）の前記混合物を冷却するステップ
を含む、項目１６～２１のいずれか一項に記載の多形を調製する方法。
（項目４０）
ステップ（１）が、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドと前記溶媒との混合物を約８０℃に加熱するステップを含む、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
ステップ（２）が、（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドと前記溶媒との前記混合物を約２０℃まで冷却するステップを含む、項目３９または４０に記載の方法。
（項目４２）
（１）（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドと溶媒との混合物を形成するステップであって、前記溶媒が酢酸エステルを含むステップ、および
（２）ステップ（１）の前記混合物を冷却するステップ
を含む、項目２２～２５のいずれか一項に記載の多形を調製する方法。
（項目４３）
前記溶媒が酢酸エチルを含む、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
ステップ（２）が、ステップ（１）の前記混合物を約５℃まで冷却するステップを含む、項目４２または４３に記載の方法。
（項目４５）
長針状形態で存在する前記多形を分離するステップをさらに含む、項目４２～４４のいずれか一項に記載の方法。
（項目４６）
（１）（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－エチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドと溶媒との混合物を形成するステップであって、前記溶媒がニトリルおよび水を含む、ステップ、および
（２）ステップ（１）の前記混合物を撹拌するステップ
を含む、実施形態２６～３１のいずれか１つに記載の多形を調製する方法。
（項目４７）
前記溶媒がアセトニトリルを含む、実施形態４６の方法。
（項目４８）
ステップ（２）が、ステップ（１）の前記混合物を約０℃～約１０℃の間まで冷却するステップを含む、実施形態４６または４７に記載の方法。
（項目４９）
項目１～３１のいずれか一項に記載の多形、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
（項目５０）
心臓疾患を処置することを必要とする対象の心臓疾患を処置する方法であって、項目１～３１のいずれか一項に記載の多形、または項目４９に記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む、方法。
（項目５１）
前記心臓疾患が、肥大型心筋症（ＨＣＭ）である、項目５０に記載の方法。
（項目５２）
前記ＨＣＭが、閉塞性もしくは非閉塞性であるか、またはサルコメアおよび／もしくは非サルコメア変異と関連する、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
前記心臓疾患が、駆出分画が保たれた心不全（ＨＦｐＥＦ）である、項目５０に記載の方法。
（項目５４）
前記心臓疾患が、拡張機能障害、原発性または続発性拘束型心筋症、心筋梗塞および狭心症、左心室流出路閉塞、高血圧性心臓疾患、先天性心臓疾患、心虚血、冠状動脈性心臓疾患、糖尿病性心臓疾患、うっ血性心不全、右心不全、心腎症候群、ならびに浸潤性心筋症からなる群から選択される、項目５０に記載の方法。
（項目５５）
前記心臓疾患が、心臓老化、加齢に起因する拡張機能障害、左心室肥大および求心性左心室リモデリングからなる群から選択される１つまたはそれより多くの状態であるか、またはそれに関係する、項目４７に記載の方法。
（項目５６）
ＨＣＭと関連する疾患または状態を処置することを必要とする対象における、肥大型心筋症と関連する疾患または状態を処置する方法であって、項目１～３１のいずれか一項に記載の多形、または項目４９に記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む、方法。
（項目５７）
前記疾患または状態が、ファブリー病、ダノン病、ミトコンドリア心筋症、およびヌーナン症候群からなる群から選択される、項目５６に記載の方法。
（項目５８）
続発性左心室壁肥厚と関連する疾患または状態を処置することを必要とする対象における、続発性左心室壁肥厚と関連する疾患または状態を処置する方法であって、項目１～３１のいずれか一項に記載の多形、または項目４９に記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む、方法。
（項目５９）
前記疾患または状態が、高血圧、心臓弁膜症、メタボリック症候群、末期腎疾患、強皮症、睡眠時無呼吸、アミロイドーシス、ファブリー病、フリードライヒ運動失調、ダノン病、ヌーナン症候群、およびポンペ病からなる群から選択される、項目５８に記載の方法。
（項目６０）
小左心室内腔および内腔閉塞、運動過多性左心室収縮、心筋虚血、または心臓線維症と関連する疾患または状態を処置することを必要とする対象における、小左心室内腔および内腔閉塞、運動過多性左心室収縮、心筋虚血、または心臓線維症と関連する疾患または状態を処置する方法であって、項目１～３１のいずれか一項に記載の多形、または項目４９に記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む、方法。
（項目６１）
筋ジストロフィーおよび糖原病から選択される疾患または状態を処置することを必要とする対象における、筋ジストロフィーおよび糖原病から選択される疾患または状態を処置する方法であって、項目１～３１のいずれか一項に記載の多形、または項目４９に記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む、方法。
（項目６２）
心臓サルコメアを阻害する方法であって、前記心臓サルコメアを、項目１～３１のいずれか一項に記載の多形、または項目４９に記載の医薬組成物と接触させるステップを含む、方法。
【図1A】
【図1B】
【図1C】
【図2A】
【図2B】
【図3A】
【図3B】
【図4A】
【図4B】
【図5】
【図6A】
【図6B】
【図6C】
【図6D】
【図6E】
