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特許7624747二置換アダマンチル誘導体、その薬学的に許容される塩、およびこれを有効成分として含む癌の増殖抑制用薬学的組成物
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2025-01-23
(45)【発行日】2025-01-31
(54)【発明の名称】二置換アダマンチル誘導体、その薬学的に許容される塩、およびこれを有効成分として含む癌の増殖抑制用薬学的組成物
(51)【国際特許分類】
C07D 217/06 20060101AFI20250124BHJP
A61K 31/496 20060101ALI20250124BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20250124BHJP
A61K 31/235 20060101ALN20250124BHJP
A61K 31/341 20060101ALN20250124BHJP
A61K 31/4402 20060101ALN20250124BHJP
A61K 31/4706 20060101ALN20250124BHJP
A61K 31/472 20060101ALN20250124BHJP
A61K 31/5377 20060101ALN20250124BHJP
C07C 235/24 20060101ALN20250124BHJP
C07C 235/40 20060101ALN20250124BHJP
C07D 213/75 20060101ALN20250124BHJP
C07D 215/40 20060101ALN20250124BHJP
C07D 295/185 20060101ALN20250124BHJP
C07D 307/42 20060101ALN20250124BHJP
C07D 307/52 20060101ALN20250124BHJP
【ＦＩ】
C07D217/06 CSP
A61K31/496
A61P35/00
A61K31/235
A61K31/341
A61K31/4402
A61K31/4706
A61K31/472
A61K31/5377
C07C235/24 Z
C07C235/40
C07D213/75
C07D215/40
C07D295/185
C07D307/42
C07D307/52
【請求項の数】
6
(21)【出願番号】P 2022545033
(86)(22)【出願日】2020-11-16
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2023-03-22
(86)【国際出願番号】 KR2020016110
(87)【国際公開番号】W WO2021149900
(87)【国際公開日】2021-07-29
【審査請求日】2022-09-21
(31)【優先権主張番号】10-2020-0009445
(32)【優先日】2020-01-23
(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR
【前置審査】
(73)【特許権者】
【識別番号】522293526
【氏名又は名称】ワンキュアジェン カンパニー，リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100091683
【弁理士】
【氏名又は名称】▲吉▼川 俊雄
(72)【発明者】
【氏名】リ，キョン
(72)【発明者】
【氏名】ウォン，ミ ソン
(72)【発明者】
【氏名】バン，ヒョン－スン
(72)【発明者】
【氏名】キム，ミン キョン
(72)【発明者】
【氏名】キム，ボ－キョン
【審査官】安藤 倫世
(56)【参考文献】
【文献】米国特許出願公開第２０１５／０２５９３１２（ＵＳ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１１／０１４００９（ＷＯ，Ａ２）
【文献】Yan Xia, Qiong Duan, Bao-Hua Zhao, Dong-Feng Li, Rui-Bin Hou，Design, Synthesis and Structure-Activity Relationship Studies of Novel ４ (１-adamantyl) Phenyl Analogues as HIF-1α Inhibitors，Medicinal Chemistry，NL，Bentham Science Publishers，2016年，12(4)，338-346
【文献】Kyung Hoon Min, Yan Xia, Eun Kyung Kim, Yinglan Jin, Navneet Kaur, Eun Seon Kim，A novel class of highly potent multidrug resistance reversal agents: Disubstituted adamantyl derivatives，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，19(18)，NL，Elsevier Ltd.，2009年08月06日，5376-5379
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｃ
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｋ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記化学式１（化１）で表される二置換アダマンチル誘導体またはその薬学的に許容される塩：【化1】
Ｒ２は、－（Ｙ）－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ４であり、
前記Ｙは、
【化2】
であり、
前記ｍは、１であり、
Ｒ４は、置換されたＣ５～Ｃ１０のアリールであり、
ここで、前記置換されたアリールは、Ｃ１～Ｃ６の直鎖または分岐鎖のハロアルキルで置換される、二置換アダマンチル誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項2】
前記Ｒ２は、下記化３で表される、【化3】
【請求項3】
二置換アダマンチル誘導体は、以下の化合物である、２－（４－（３－（６，７－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）アダマンタン－１－イル）フェノキシ）－１－（４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）エタノン（２－（４－（３－（６，７－Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ－１，２，３，４－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｄａｍａｎｔａｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１－（４－（４－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｅｔｈａｎｏｎｅ）（２１ｃ）（ＬＷ１５６４）
ことを特徴とする、請求項１に記載の二置換アダマンチル誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項4】
請求項１～３のいずれか一項に記載の二置換アダマンチル誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする抗癌用薬学的組成物。
【請求項5】
前記薬学的組成物は、固形癌に対する抗癌用薬学的組成物であることを特徴とする、請求項４に記載の薬学的組成物。
【請求項6】
前記固形癌は、乳癌、子宮頸癌、直腸癌、線維肉腫、胃癌、肝癌、肺癌および膵臓癌からなる群から選択されることを特徴とする、請求項５に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、二置換アダマンチル誘導体またはその薬学的に許容される塩、及びこれを有効成分として含有する癌の増殖抑制用薬学的組成物とキットに関する。
【0002】
本出願は、２０２０年０１月２３日付で出願された韓国特許出願第１０－２００２－０００９４４５号に基づく優先権を主張し、該出願の明細書および図面に開示された全ての内容は、本出願に援用される。
【背景技術】
【0003】
癌細胞は、早く成長するために好気的解糖、グルタミン酸分解フラックス（ｇｌｕｔａｍｉｎｏｌｙｔｉｃ ｆｌｕｘ）、アミノ酸、および脂質代謝を増加させる。隣接する正常細胞と限られた栄養素をおいて競合する癌細胞は、より多くのグルコースを消費する。また、癌細胞の低酸素腫瘍微小環境は、代謝、血管新生、転移、及び細胞死への耐性に関与する遺伝子の発現を誘導することにより、癌細胞を悪化させる。
【0004】
低酸素条件下で発現が増加する転写因子－１（Ｈｙｐｏｘｉａ－ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆａｃｔｏｒ－１；ＨＩＦ－１）は、ＨＩＦ－１αとＨＩＦ－１βからなり、腫瘍低酸素症の主要調節因子であり、癌細胞の代謝再プログラミングにおいて重要な役割を果たす。低酸素条件下で、ＨＩＦ－１αはグルコース輸送体（ｇｌｕｃｏｓｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ；ＧＬＵＴ）およびグリコール酸酵素、例えば、ヘキソキナーゼ（ｈｅｘｏｋｉｎａｓｅｓ；ＨＫ）およびホスホグリセリン酸キナーゼ１（ｐｈｏｓｐｈｏｇｌｙｃｅｒａｔｅ ｋｉｎａｓｅ １；ＰＧＫ１）の発現を増加させ、解糖を活性化させる。さらにＨＩＦ－１は、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼアイソザイム１（ｐｙｒｕｖａｔｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｓｏｚｙｍｅ １；ＰＤＫ１）の発現を増加させ、これはセリン残基をリン酸化し、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ（ｐｙｒｕｖａｔｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ；ＰＤＨ）活性を阻害する。ＰＤＫ１の高発現は、ピルビン酸のアセチル－ＣｏＡへの変換をブロックし、ミトコンドリアにおけるトリカルボン酸（ｔｒｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ；ＴＣＡ）回路および酸化的リン酸化を介してＡＴＰ生産を抑制する。実際には、低酸素癌細胞は、ＨＩＦ－１依存性再プログラム化を通じてこれらの代謝的特性を示す。したがって、ＨＩＦ－１の発現または機能の阻害は、癌細胞の代謝順応に関与する遺伝子の発現を抑制することにより、癌の代謝を損ない、細胞死を引き起し得る。
【0005】
数々の研究においてＨＩＦ－１阻害剤の開発を試みてきた。例えば、ミトコンドリア複合体Ｉ阻害剤であるＢＡＹ ８７－２２４３は、低酸素誘導のＨＩＦ－１αの蓄積を低減させ、Ｈ４６０癌細胞株異種移植モデルにおいて有意な抗腫瘍効果を示した。ベンゾピラン類似体であるＫＣＮ－１は、神経膠腫細胞における転写因子ｐ３００とＨＩＦ－１αの相互作用を妨げることによって、ＨＩＦ－１活性を阻害した。本発明者らは、固形腫瘍において、ＨＩＦ－１αタンパク質を標的とする低分子化合物の開発に焦点を当て（アリールオキシアセチルアミノ）、安息香酸類似体であるＬＷ６（韓国特許公開第１０－２０１２－００４１０７１号に開示）は、低酸素誘導のＨＩＦ－１αタンパク質の蓄積を阻害し、その直接的な標的は、リンゴ酸デヒドロゲナーゼ２（ｍａｌａｔｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ２；ＭＤＨ２）であることが判明した。臨床候補物質であるＩＤＦ－１１７４もまた癌代謝を標的とするＨＩＦ－１α阻害剤として開発された。また、モラシンＯ（ｍｏｒａｃｉｎ Ｏ）およびそのベンゾフラン系類似体は、ＨＩＦ－１αタンパク質蓄積の強力な阻害剤として報告されている。しかしながら、これまでにＨＩＦ－１阻害剤としてＦＤＡで承認された薬物はない。
【0006】
肝細胞癌（Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＨＣＣ）は、多数の遺伝子およびエピジェネティックな遺伝子修飾を有する複雑な異種腫瘍タイプである。ソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）は、進行性ＨＣＣ患者対象の一次治療法として承認されたが、生存効果は著しく低い。ソラフェニブは、血管内皮増殖因子（ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ；ＶＥＧＦ）受容体および血小板由来増殖因子受容体を標的とする血管新生および増殖を抑制することにより、腫瘍の増殖を阻害する経口マルチキナーゼ阻害剤である。近年、レゴラフェニブ（ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ）およびニボルマブ（ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）は、ソラフェニブに反応しない患者のための２次治療剤として承認されたが、効果的な肝臓がん治療法が緊急に必要とされる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
上述の通り、癌代謝を標的とすることが重要な癌治療戦略として登場した。そこで、本発明では、低酸素症（ｈｙｐｏｘｉａ）を誘導することができる因子であるＨＩＦ－１α阻害剤として、二置換アダマンチル誘導体合成の結果およびその生物学的評価の結果を提供する。
【0008】
より具体的には、本発明者らは、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）を含む二置換アダマンチル誘導体が、電子伝達系（ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｃｈａｉｎ；ＥＴＣ）複合体Ｉを阻害することにより、ミトコンドリア呼吸を抑制してＡＴＰ産生を減少させ、ＨＣＣ細胞においてＨＩＦ－１α分解を刺激することを見出した。こうした結果は、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）を含む二置換アダマンチル誘導体が、ＨＩＦ－１α蓄積および脂肪酸合成を阻害することにより、癌代謝を損ない、インビトロおよびインビボで癌細胞の成長を抑制することを示唆するところ、本発明による二置換アダマンチル誘導体及びその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗癌用薬学的組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【0009】
上述した課題を解決するために、本発明は、下記化学式１（化１）で表される二置換アダマンチル誘導体またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【0010】
【化1】
【0011】
また、本発明は、前記化学式１（化１）で表される二置換アダマンチル誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む抗癌用薬学的組成物を提供する。
【0012】
また、本発明は、前記化学式１（化１）で表される二置換アダマンチル誘導体またはその薬学的に許容される塩を治療的に有効な量で抗癌治療を必要とする患者に投与する工程を含む、癌治療方法を提供する。
【0013】
また、癌治療用製剤の製造において、前記化学式１（化１）で表される二置換アダマンチル誘導体またはその薬学的に許容される塩の用途を提供する。
【0014】
また、本発明は、前記化学式１（化１）で表される二置換アダマンチル誘導体またはその薬学的に許容される塩の癌治療用途を提供する。
【0015】
本発明の一実施形態において、前記薬学的組成物は、固形癌に対する抗癌用薬学的組成物であってもよいが、これに限定されるものではない。
【0016】
本発明の別の実施態様において、固形癌は、乳癌、子宮頸癌、直腸癌、線維育種、胃癌、肝臓癌、肺癌、及び膵臓癌からなる群から選択されることができるが、これらに限定されるものではない。
【発明の効果】
【0017】
本発明によるＬＷ１５６４（化合物２１－３）を含む二置換アダマンチル誘導体は、ＨＩＦ－１α蓄積を有意に抑制し、ＨｅｐＧ２及びＡ５４９をはじめとする種々の癌細胞株の増殖を抑制した。酸素消費速度（ＯＣＲ）およびＡＴＰ産生率を測定した結果、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）がミトコンドリア呼吸を阻害することにより、細胞内酸素濃度を高め、ＨｅｐＧ２細胞において、ＨＩＦ－１α分解を刺激することが見られた。ＬＷ１５６４（化合物２１－３）は、さらにミトコンドリア電子伝達系（ＥＴＣ）複合体Ｉ及びＡＭＰ／ＡＴＰ比を増大させることにより、ラパマイシン動物標的（ｍＴＯＲ）シグナル伝達を阻害することにより、ＡＭＰ－活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）のリン酸化を増加させ、総ＡＴＰ産生量を相当減少させた。結果的に、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）は、アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼのリン酸化反応を促進させ、脂質合成を阻害し、ＨｅｐＧ２マウス異種移植片モデルにおいて腫瘍の成長を有意に抑制した。まとめると、本発明によるＬＷ１５６４（化合物２１－３）を含む置換アダマンチル誘導体は、ミトコンドリアＥＴＣ複合体Ｉを標的化し、癌細胞の代謝を損なわせ、ＨｅｐＧ２細胞の増殖を阻害するので、ミトコンドリア内におけるＡＴＰ産生のための酸化的リン酸化に依存する癌の強力な治療剤として有用に使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【0018】
【図1b】図１ａ～図１ｃは、癌細胞の成長に対するＬＷ１５６４（化合物２１－３）の効果を示すものであり、図１ｂは、癌細胞の成長に対するＬＷ１５６４（化合物２１－３）の効果を示すものであり、図１ｂは、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）の種々の癌細胞株の増殖抑制効能である。
【図1c】図１ａ～図１ｃは、癌細胞の成長に対するＬＷ１５６４（化合物２１－３）の効果を示すものであり、図１ｃは、癌細胞の成長に対するＬＷ１５６４（化合物２１－３）の効果を示すものであり、図１ｃは、生細胞イメージング（ｌｉｖｅ ｉｍａｇｉｎｇ）を観察するＩｎｃｕＣｙｔｅ ＺＯＯＭシステムを介してＬＷ１５６４（化合物２１－３）のＨｅｐＧ２およびＡ５４９細胞の増殖抑制効果を調べたものである。
【図2a】図２ａ～２ｅは、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）が癌細胞において、ＨＩＦ－１αの蓄積を抑制する効果を示した図であり、図２ａは、ＨｅｐＧ２細胞において、ＨＲＥ－ルシフェラーゼ活性に対するＬＷ１５６４（化合物２１－３）の抑制効果を示すものである。
【図2b】図２ａ～２ｅは、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）が癌細胞において、ＨＩＦ－１αの蓄積を抑制する効果を示した図であり、図２ｂは、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）が癌細胞において、ＨＩＦ－１αの蓄積を抑制する効果を示した図であり、図２ｂは、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）がプロテアソーム依存性分解によりＨＩＦ－１αの蓄積を阻害することを示す図である。
【図2c】図２ａ～２ｅは、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）が癌細胞において、ＨＩＦ－１αの蓄積を抑制する効果を示した図であり、図２ｃは、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）が癌細胞において、ＨＩＦ－１αの蓄積を抑制する効果を示した図であり、図２ｃは、ＨＩＦ－１αのｍＲＮＡ発現レベルを示したものである。
【図2d】図２ａ～２ｅは、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）が癌細胞において、ＨＩＦ－１αの蓄積を抑制する効果を示した図であり、図２ｄは、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）が癌細胞において、ＨＩＦ－１αの蓄積を抑制する効果を示した図であり、図２ｄは、低酸素条件にある種々の癌細胞株においてＬＷ１５６４（化合物２１－３）のＨＩＦ－１α蓄積抑制効果を示したものである。
【図2e】図２ａ～２ｅは、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）が癌細胞において、ＨＩＦ－１αの蓄積を抑制する効果を示した図であり、図２ｅは、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）が癌細胞において、ＨＩＦ－１αの蓄積を抑制する効果を示した図であり、図２ｅは、ｑＰＣＲによるＨＩＦ－１α標的遺伝子、ＧＬＵＴ１、ＰＤＫ１及びＶＥＧＦＡのｍＲＮＡ発現レベルを示すものである。
【図3a】図３ａは、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）が、ＨｅｐＧ２細胞において、ミトコンドリア呼吸を阻害することを示す図であり、図３ａは、ＨｅｐＧ２細胞において、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）の酸素消費減少に対する効果を示したものである。
【図3b】図３ｂは、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）が、ＨｅｐＧ２細胞において、ミトコンドリア呼吸を阻害することを示す図であり、図３ｂは、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）処理時、癌細胞内でのＡＴＰ産生速度を測定したものである。
【図3c】図３ｃは、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）が、ＨｅｐＧ２細胞において、ミトコンドリア呼吸を阻害することを示す図であり、図３ｃは、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）の細胞内ＡＴＰ総量減少効果を示したものである。
【図3d】図３ｄは、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）が、ＨｅｐＧ２細胞において、ミトコンドリア呼吸を阻害することを示す図であり、図３ｄは、低酸素を検知するプローブであるＭＡＲを用いて、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）による細胞内酸素分圧の変化を示したものである。
【図4a】図４ａ～図４ｄは、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）がＥＴＣ内複合体Ｉを標的とし、ミトコンドリア呼吸を阻害することを示す図であり、図４ａにおいて、１μＭロテノン（複合体Ｉ活性阻害剤）（図４ａ）を細胞に添加した。
【図4b】図４ａ～図４ｄは、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）がＥＴＣ内複合体Ｉを標的とし、ミトコンドリア呼吸を阻害することを示す図であり、図４ｂは、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）がＥＴＣ内複合体Ｉを標的とし、ミトコンドリア呼吸を阻害することを示す図であり、図４ｂにおいて、１００μＭのＬＷ１５６４（化合物２１－３）（図４ｂ）を細胞に添加した。
【図4c】図４ａ～図４ｄは、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）がＥＴＣ内複合体Ｉを標的とし、ミトコンドリア呼吸を阻害することを示す図であり、図４ｃは、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）がＥＴＣ内複合体Ｉを標的とし、ミトコンドリア呼吸を阻害することを示す図であり、図４ｃは、複合体ＩＩ／ＩＩＩに対するＬＷ１５６４（化合物２１－３）の効果を示したものであり、複合体ＩＩの基質としてコハク酸塩を添加した後、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）を細胞に添加した。
【図4d】図４ａ～図４ｄは、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）がＥＴＣ内複合体Ｉを標的とし、ミトコンドリア呼吸を阻害することを示す図であり、図４ｄは、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）がＥＴＣ内複合体Ｉを標的とし、ミトコンドリア呼吸を阻害することを示す図であり、図４ｄは、複合体ＩＶに対するＬＷ１５６４（化合物２１－３）の効果を示したものであり、複合体ＩＶの基質としてＴＭＰＤおよびアスコルビン酸塩を添加した後、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）を細胞に添加した。
【図5a】図５ａは、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）が、ＨｅｐＧ２細胞において、ＡＭＰＫ経路を活性化させて脂肪酸の蓄積を阻害することを示す図であり、図５ａは、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）によるＡＭＰＫの活性化を示す図である。
【図5b】図５ｂは、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）が、ＨｅｐＧ２細胞において、ＡＭＰＫ経路を活性化させて脂肪酸の蓄積を阻害することを示す図であり、図５ｂは、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）の存在下で脂肪酸蓄積の阻害を示すものである。
【図5c】図５ｃは、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）が、ＨｅｐＧ２細胞において、ＡＭＰＫ経路を活性化させて脂肪酸の蓄積を阻害することを示す図であり、図５ｃは、癌細胞の増殖に対するＬＷ１５６４（化合物２１－３）およびグルコース濃度の効果を示したものであり、異なるグルコース濃度で培養したＨｅｐＧ２細胞をＬＷ１５６４（化合物２１－３）で処理しており、グラフは、％細胞増殖を示す。
【発明を実施するための形態】
【0019】
以下、本発明を詳細に説明する
【0020】
本発明は、下記化学式１（化２）で表される二置換アダマンチル誘導体またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【0021】
【化2】
【0022】
前記化学式１（化２）において、
Ｒ１は、－（Ｘ）－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ３または以下の化３であり、
Ｒ２は、－（Ｙ）－（ＣＨ３）ｍまたは－（Ｙ）－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ４であり、
前記Ｘは、Ｏ、ＮＨまたは以下の化４であり、
前記Ｙは、ＮＨ、以下の化５または以下の化６であり、
前記ｎは、０、１または２であり、前記ｍは、０または１であり、
Ｒ３または Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６の直鎖または側鎖のアルキル基、非置換もしくは置換のＣ５～Ｃ１０のアリール、または非置換もしくは置換のＣ５～Ｃ９のヘテロアリールであり、
ここで、前記ヘテロアリールは、ＮまたはＯのヘテロ原子を１以上含む５員または６員のヘテロアリールであり、
前記置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリールは、一つ以上のハロゲン、Ｃ１～Ｃ６の直鎖または側鎖のアルキル；Ｃ１～Ｃ６の直鎖または側鎖のハロアルキル（アルキルハライド）；ヒドロキシ；またはＣ１～Ｃ６の直鎖または側鎖のアルコキシで置換されてもよい。
Ｒ１は、－（Ｘ）－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ３または以下の化３であり、
Ｒ２は、－（Ｙ）－（ＣＨ３）ｍまたは－（Ｙ）－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ４であり、
前記Ｘは、Ｏ、ＮＨまたは以下の化４であり、
前記Ｙは、ＮＨ、以下の化５または以下の化６であり、
前記ｎは、０、１または２であり、前記ｍは、０または１であり、
Ｒ３または Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６の直鎖または側鎖のアルキル基、非置換もしくは置換のＣ５～Ｃ１０のアリール、または非置換もしくは置換のＣ５～Ｃ９のヘテロアリールであり、
ここで、前記ヘテロアリールは、ＮまたはＯのヘテロ原子を１以上含む５員または６員のヘテロアリールであり、
前記置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリールは、一つ以上のハロゲン、Ｃ１～Ｃ６の直鎖または側鎖のアルキル；Ｃ１～Ｃ６の直鎖または側鎖のハロアルキル（アルキルハライド）；ヒドロキシ；またはＣ１～Ｃ６の直鎖または側鎖のアルコキシで置換されてもよい。
【0023】
【化3】
【0024】
【化4】
【0025】
【化5】
【0026】
【化6】
【0027】
ただし、前記Ｒ２において、以下の化７および以下の化８は除外されてもよい。
好ましくは、
前記Ｒ１は、－（Ｘ）－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ３または以下の化９であり、
Ｒ２は、－（Ｙ）－（ＣＨ３）ｍまたは－（Ｙ）－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ４であり、
前記Ｘは、Ｏ、ＮＨまたは以下の化１０であり、
前記Ｙは、ＮＨ、以下の化１１または以下の化１２であり、
前記ｎは、０、１または２であり、前記ｍは、０または１であり、
前記Ｒ３は、メチル、置換もしくは非置換のフェニル、または非置換のＣ５～Ｃ９のヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、ＮまたはＯのヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロアリールであり、前記置換されたフェニルは、一つ以上のハロゲン、Ｃ１～Ｃ６の直鎖または側鎖のアルキル；Ｃ１～Ｃ６の直鎖または側鎖のハロアルキル；ヒドロキシ；またはＣ１～Ｃ６の直鎖または側鎖のアルコキシで置換されてもよく、
前記Ｒ４は、置換されたフェニル、置換もしくは非置換のＣ５～Ｃ９のヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、ＮまたはＯのヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロアリールであり、前記置換されたフェニルまたはヘテロアリールは、Ｃ１～Ｃ６の直鎖または側鎖のハロアルキルで置換されもよく、
ただし、前記Ｒ２において、以下の化１３及び以下の化１４は除外されてもよい。
好ましくは、
前記Ｒ１は、－（Ｘ）－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ３または以下の化９であり、
Ｒ２は、－（Ｙ）－（ＣＨ３）ｍまたは－（Ｙ）－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ４であり、
前記Ｘは、Ｏ、ＮＨまたは以下の化１０であり、
前記Ｙは、ＮＨ、以下の化１１または以下の化１２であり、
前記ｎは、０、１または２であり、前記ｍは、０または１であり、
前記Ｒ３は、メチル、置換もしくは非置換のフェニル、または非置換のＣ５～Ｃ９のヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、ＮまたはＯのヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロアリールであり、前記置換されたフェニルは、一つ以上のハロゲン、Ｃ１～Ｃ６の直鎖または側鎖のアルキル；Ｃ１～Ｃ６の直鎖または側鎖のハロアルキル；ヒドロキシ；またはＣ１～Ｃ６の直鎖または側鎖のアルコキシで置換されてもよく、
前記Ｒ４は、置換されたフェニル、置換もしくは非置換のＣ５～Ｃ９のヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、ＮまたはＯのヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロアリールであり、前記置換されたフェニルまたはヘテロアリールは、Ｃ１～Ｃ６の直鎖または側鎖のハロアルキルで置換されもよく、
ただし、前記Ｒ２において、以下の化１３及び以下の化１４は除外されてもよい。
【0028】
【化7】
【0029】
【化8】
【0030】
【化9】
【0031】
【化10】
【0032】
【化11】
【0033】
【化12】
【0034】
【化13】
【0035】
【化14】
【0036】
より好ましくは、
前記Ｒ１は、化１５であり、
Ｒ２は、－（Ｙ）－（ＣＨ３）ｍまたは－（Ｙ）－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ４であり、
前記Ｙは、ＮＨ、化１６または化１７であり、
前記ｍは、１であり、
前記Ｒ４は、置換されたフェニルであり、ここで前記置換されたフェニルは、Ｃ１～Ｃ６の直鎖または側鎖のハロアルキルで置換されてもよく、
ただし、前記Ｒ２において、化１８及び化１９は除外されてもよい。
前記Ｒ１は、化１５であり、
Ｒ２は、－（Ｙ）－（ＣＨ３）ｍまたは－（Ｙ）－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ４であり、
前記Ｙは、ＮＨ、化１６または化１７であり、
前記ｍは、１であり、
前記Ｒ４は、置換されたフェニルであり、ここで前記置換されたフェニルは、Ｃ１～Ｃ６の直鎖または側鎖のハロアルキルで置換されてもよく、
ただし、前記Ｒ２において、化１８及び化１９は除外されてもよい。
【0037】
【化15】
【0038】
【化16】
【0039】
【化17】
【0040】
【化18】
【0041】
【化19】
【0042】
好ましくは、
二置換アダマンチル誘導体またはその薬学的に許容される塩は、下記化学式２（化２０）で表されることを特徴とする、二置換アダマンチル誘導体またはその薬学的に許容される塩であってもよい。
二置換アダマンチル誘導体またはその薬学的に許容される塩は、下記化学式２（化２０）で表されることを特徴とする、二置換アダマンチル誘導体またはその薬学的に許容される塩であってもよい。
【0043】
【化20】
【0044】
前記化学式２（化２０）において、
Ｒ１は、－（Ｘ）－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ３または化２１であり、
前記Ｘは、Ｏ、ＮＨまたは化２２であり、
前記ｎは、０、１または２であり、
Ｒ３は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６の直鎖または側鎖のアルキル、非置換もしくは置換のＣ５～Ｃ１０のアリール、または非置換もしくは置換のＣ５～Ｃ９のヘテロアリールであり、
ここで、前記ヘテロアリールは、ＮまたはＯのヘテロ原子を１以上含む５員または６員のヘテロアリールであり、
前記置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリールは、一つ以上のハロゲン、Ｃ１～Ｃ６の直鎖または側鎖のアルキル；Ｃ１～Ｃ６の直鎖または側鎖のハロアルキル；ヒドロキシ；またはＣ１～Ｃ６の直鎖または側鎖のアルコキシで置換されてもよい。
Ｒ１は、－（Ｘ）－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ３または化２１であり、
前記Ｘは、Ｏ、ＮＨまたは化２２であり、
前記ｎは、０、１または２であり、
Ｒ３は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６の直鎖または側鎖のアルキル、非置換もしくは置換のＣ５～Ｃ１０のアリール、または非置換もしくは置換のＣ５～Ｃ９のヘテロアリールであり、
ここで、前記ヘテロアリールは、ＮまたはＯのヘテロ原子を１以上含む５員または６員のヘテロアリールであり、
前記置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリールは、一つ以上のハロゲン、Ｃ１～Ｃ６の直鎖または側鎖のアルキル；Ｃ１～Ｃ６の直鎖または側鎖のハロアルキル；ヒドロキシ；またはＣ１～Ｃ６の直鎖または側鎖のアルコキシで置換されてもよい。
【0045】
【化21】
【0046】
【化22】
【0047】
より好ましくは、前記化学式２（化２０）において、
前記Ｒ１は、下記からなる群から選択されることを特徴とする、二置換アダマンチル誘導体またはその薬学的に許容される塩であってもよい。
前記Ｒ１は、下記からなる群から選択されることを特徴とする、二置換アダマンチル誘導体またはその薬学的に許容される塩であってもよい。
【0048】
【化23】
【0049】
好ましくは、
二置換アダマンチル誘導体またはその薬学的に許容される塩は、下記化学式３（化２４）で表されるものであることを特徴とする、二置換アダマンチル誘導体またはその薬学的に許容される塩であってもよい。
二置換アダマンチル誘導体またはその薬学的に許容される塩は、下記化学式３（化２４）で表されるものであることを特徴とする、二置換アダマンチル誘導体またはその薬学的に許容される塩であってもよい。
【0050】
【化24】
【0051】
前記化学式３（化２４）において、
Ｒ２は、－（Ｙ）－（ＣＨ３）ｍまたは－（Ｙ）－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ４であり、
前記Ｙは、ＮＨ、化２５または化２６であり、
前記ｍは、０または１であり、
Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６の直鎖または側鎖のアルキル、非置換もしくは置換のＣ５～Ｃ１０のアリール、または非置換もしくは置換のＣ５～Ｃ９のヘテロアリールであり、
ここで、前記ヘテロアリールは、ＮまたはＯのヘテロ原子を１以上含む５員または６員のヘテロアリールであり、
前記置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリールは、一つ以上のハロゲン、Ｃ１～Ｃ６の直鎖または側鎖のアルキル；Ｃ１～Ｃ６の直鎖または側鎖のハロアルキル；ヒドロキシ；またはＣ１～Ｃ６の直鎖または側鎖のアルコキシで置換されてもよい。
ただし、前記Ｒ２において、化２７及び化２８は除外されてもよい。
Ｒ２は、－（Ｙ）－（ＣＨ３）ｍまたは－（Ｙ）－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ４であり、
前記Ｙは、ＮＨ、化２５または化２６であり、
前記ｍは、０または１であり、
Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６の直鎖または側鎖のアルキル、非置換もしくは置換のＣ５～Ｃ１０のアリール、または非置換もしくは置換のＣ５～Ｃ９のヘテロアリールであり、
ここで、前記ヘテロアリールは、ＮまたはＯのヘテロ原子を１以上含む５員または６員のヘテロアリールであり、
前記置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリールは、一つ以上のハロゲン、Ｃ１～Ｃ６の直鎖または側鎖のアルキル；Ｃ１～Ｃ６の直鎖または側鎖のハロアルキル；ヒドロキシ；またはＣ１～Ｃ６の直鎖または側鎖のアルコキシで置換されてもよい。
ただし、前記Ｒ２において、化２７及び化２８は除外されてもよい。
【0052】
【化25】
【0053】
【化26】
【0054】
【化27】
【0055】
【化28】
【0056】
より好ましくは、
前記化学式３（化２４）において、
前記Ｒ２は、下記からなる群から選択されることを特徴とする、二置換アダマンチル誘導体またはその薬学的に許容される塩であってもよい。
前記化学式３（化２４）において、
前記Ｒ２は、下記からなる群から選択されることを特徴とする、二置換アダマンチル誘導体またはその薬学的に許容される塩であってもよい。
【0057】
【化29】
【0058】
好ましくは、
二置換アダマンチル誘導体またはその薬学的に許容される塩は、下記化学式４（化３０）で表されることを特徴とする、二置換アダマンチル誘導体またはその薬学的に許容される塩であってもよい。
二置換アダマンチル誘導体またはその薬学的に許容される塩は、下記化学式４（化３０）で表されることを特徴とする、二置換アダマンチル誘導体またはその薬学的に許容される塩であってもよい。
【0059】
【化30】
【0060】
前記化学式４（化３０）において、
Ｒ１は、－（Ｘ）－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ３または化３１であり、
前記Ｘは、Ｏ、ＮＨまたは化３２であり、
前記ｎは、０、１または２であり、
Ｒ３は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６の直鎖または側鎖のアルキル、非置換もしくは置換のＣ５～Ｃ１０のアリール、または非置換もしくは置換のＣ５～Ｃ９のヘテロアリールであり、
ここで、前記ヘテロアリールは、ＮまたはＯのヘテロ原子を１以上含む５員または６員のヘテロアリールであり、
前記置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリールは、一つ以上のハロゲン、Ｃ１～Ｃ６の直鎖または側鎖のアルキル；Ｃ１～Ｃ６の直鎖または側鎖のハロアルキル；ヒドロキシ；またはＣ１～Ｃ６の直鎖または側鎖のアルコキシで置換されてもよい。
Ｒ１は、－（Ｘ）－（ＣＨ２）ｎ－Ｒ３または化３１であり、
前記Ｘは、Ｏ、ＮＨまたは化３２であり、
前記ｎは、０、１または２であり、
Ｒ３は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６の直鎖または側鎖のアルキル、非置換もしくは置換のＣ５～Ｃ１０のアリール、または非置換もしくは置換のＣ５～Ｃ９のヘテロアリールであり、
ここで、前記ヘテロアリールは、ＮまたはＯのヘテロ原子を１以上含む５員または６員のヘテロアリールであり、
前記置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリールは、一つ以上のハロゲン、Ｃ１～Ｃ６の直鎖または側鎖のアルキル；Ｃ１～Ｃ６の直鎖または側鎖のハロアルキル；ヒドロキシ；またはＣ１～Ｃ６の直鎖または側鎖のアルコキシで置換されてもよい。
【0061】
【化31】
【0062】
【化32】
【0063】
より好ましくは、
前記化学式４（化３０）において、
前記Ｒ１は、下記からなる群から選択されることを特徴とする、二置換アダマンチル誘導体またはその薬学的に許容される塩であってもよい。
前記化学式４（化３０）において、
前記Ｒ１は、下記からなる群から選択されることを特徴とする、二置換アダマンチル誘導体またはその薬学的に許容される塩であってもよい。
【0064】
【化33】
【0065】
好ましくは、
二置換アダマンチル誘導体またはその薬学的に許容される塩は、下記化学式５（化３４）で表されることを特徴とする、二置換アダマンチル誘導体またはその薬学的に許容される塩であってもよい。
二置換アダマンチル誘導体またはその薬学的に許容される塩は、下記化学式５（化３４）で表されることを特徴とする、二置換アダマンチル誘導体またはその薬学的に許容される塩であってもよい。
【0066】
【化34】
【0067】
前記化学式５（化３４）において、
Ｒ２は、－（Ｙ）－（ＣＨ３）ｍまたは－（Ｙ）－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ４であり
前記Ｙは、ＮＨ、化３５または化３６であり、
前記ｍは、０または１であり、
Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６の直鎖または側鎖のアルキル、非置換もしくは置換のＣ５～Ｃ１０のアリール、または非置換もしくは置換のＣ５～Ｃ９のヘテロアリールであり、
ここで、前記ヘテロアリールは、ＮまたはＯのヘテロ原子を１以上含む５員または６員のヘテロアリールであり、
前記 置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリールは、一つ以上のハロゲン、Ｃ１～Ｃ６の直鎖または側鎖のアルキル；Ｃ１～Ｃ６の直鎖または側鎖のハロアルキル；ヒドロキシ；またはＣ１～Ｃ６の直鎖または側鎖のアルコキシで置換されてもよい。
Ｒ２は、－（Ｙ）－（ＣＨ３）ｍまたは－（Ｙ）－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ４であり
前記Ｙは、ＮＨ、化３５または化３６であり、
前記ｍは、０または１であり、
Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６の直鎖または側鎖のアルキル、非置換もしくは置換のＣ５～Ｃ１０のアリール、または非置換もしくは置換のＣ５～Ｃ９のヘテロアリールであり、
ここで、前記ヘテロアリールは、ＮまたはＯのヘテロ原子を１以上含む５員または６員のヘテロアリールであり、
前記 置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリールは、一つ以上のハロゲン、Ｃ１～Ｃ６の直鎖または側鎖のアルキル；Ｃ１～Ｃ６の直鎖または側鎖のハロアルキル；ヒドロキシ；またはＣ１～Ｃ６の直鎖または側鎖のアルコキシで置換されてもよい。
【0068】
【化35】
【0069】
【化36】
【0070】
ただし、前記Ｒ２において、化３７及び化３８は除外されてもよい。
【0071】
【化37】
【0072】
【化38】
【0073】
より好ましくは、
前記化学式５（化３４）において、
前記Ｒ２は、下記からなる群から選択されることを特徴とする、二置換アダマンチル誘導体またはその薬学的に許容される塩であってもよい。
前記化学式５（化３４）において、
前記Ｒ２は、下記からなる群から選択されることを特徴とする、二置換アダマンチル誘導体またはその薬学的に許容される塩であってもよい。
【0074】
【化39】
【0075】
最も好ましくは、
本発明による二置換アダマンチル誘導体は、次のうちのいずれか１種であってもよい。
本発明による二置換アダマンチル誘導体は、次のうちのいずれか１種であってもよい。
【0076】
３－（２－（４－（３－（（メトキシ）カルボニル）アダマンタン－１－イル）フェノキシ）アセトアミド）安息香酸メチル（Ｍｅｔｈｙｌ－３－（２－（４－（３－（（ｍｅｔｈｏｘｙ）ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｄａｍａｎｔａｎｅ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔａｍｉｄｏ）ｂｅｎｚｏａｔｅ）（１０ａ）；
３－（２－（４－（４－（（４－メトキシベンジルオキシ）カルボニル）アダマンタン－１－イル）フェノキシ）アセトアミド）安息香酸メチル（Ｍｅｔｈｙｌ－３－（２－（４－（４－（（４－ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｄａｍａｎｔａｎｅ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔａｍｉｄｏ）ｂｅｎｚｏａｔｅ）（１０ｂ）；
３－（２－（４－（４－（（３，４－ジメトキシベンジルオキシ）カルボニル）アダマンタン－１－イル）フェノキシ）アセトアミド）安息香酸メチル（Ｍｅｔｈｙｌ－３－（２－（４－（４－（（３，４－ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｄａｍａｎｔａｎｅ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔａｍｉｄｏ）ｂｅｎｚｏａｔｅ）（１０ｃ）；
３－（２－（４－（２－（（３，４－ジメトキシフェネトキシ）カルボニル）アダマンタン－１－イル）フェノキシ）アセトアミド）安息香酸メチル（Ｍｅｔｈｙｌ ３－（２－（４－（２－（（３，４－ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｏｘｙ）ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｄａｍａｎｔａｎｅ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔａｍｉｄｏ）ｂｅｎｚｏａｔｅ）（１０ｄ）；
３－（２－（４－（３－（（フラン－２－イルメトキシ）カルボニル）アダマンタン－１－イル）フェノキシ）アセトアミド）安息香酸メチル（Ｍｅｔｈｙｌ－３－（２－（４－（３－（（ｆｕｒａｎ－２－ｙｌｍｅｔｈｏｘｙ）ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｄａｍａｎｔａｎｅ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔａｍｉｄｏ）ｂｅｎｚｏａｔｅ）（１０ｅ）；
３－（２－（４－（３－メチルカルバモイル－アダマンタン－１－イル）フェノキシ）アセトアミド）安息香酸メチル（Ｍｅｔｈｙｌ ３－（２－（４－（３－ｍｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌ－ａｄａｍａｎｔａｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔａｍｉｄｏ）ｂｅｎｚｏａｔｅ）（１０ｆ）；
３－（２－（４－（３－ベンジルカルバモイル－アダマンタン－１－イル）フェノキシ）アセトアミド）安息香酸メチル（Ｍｅｔｈｙｌ ３－（２－（４－（３－ｂｅｎｚｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌ－ａｄａｍａｎｔａｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔａｍｉｄｏ）ｂｅｎｚｏａｔｅ）（１０ｇ）；
３－（２－（４－（３－（フラン－２－イルメチルカルバモイル）－アダマンタン－１－イル）フェノキシ）アセトアミド）安息香酸メチル（Ｍｅｔｈｙｌ ３－（２－（４－（３－（ｆｕｒａｎ－２－ｙｌｍｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌ）－ａｄａｍａｎｔａｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔａｍｉｄｏ）ｂｅｎｚｏａｔｅ）（１０ｈ）；
３－（２－（４－（３－（ピリジン－２－イルカルバモイル）－アダマンタン－１－イル）フェノキシ）アセトアミド）安息香酸メチル（Ｍｅｔｈｙｌ ３－（２－（４－（３－（ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌ）－ａｄａｍａｎｔａｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔａｍｉｄｏ）ｂｅｎｚｏａｔｅ）（１０ｉ）；
３－（２－（４－（３－（６，７－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－アダマンタン－１－イル）フェノキシ）アセトアミド）安息香酸メチル（Ｍｅｔｈｙｌ ３－（２－（４－（３－（６，７－ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ－１，２，３，４－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｎｙｌ）－ａｄａｍａｎｔａｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔａｍｉｄｏ）ｂｅｎｚｏａｔｅ）（１０ｊ）；
３，４－ジメトキシベンジル２－（４－（２－オキソ－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）エトキシ）フェニル）アダマンタン－１－イルカルボキシレート（３，４－Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ ２－（４－（２－ｏｘｏ－２－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）ａｄａｍａｎｔａｎｅ－１－ｙｌｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（１４ａ）；
３，４－ジメトキシベンジル２－（４－（２－オキソ－２－（キノリン－８－イルアミノ）エトキシ）フェニル）アダマンタン－１－イルカルボキシレート（３，４－Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ ２－（４－（２－ｏｘｏ－２－（ｑｕｉｎｏｌｉｎ－８－ｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）ａｄａｍａｎｔａｎｅ－１－ｙｌｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（１４ｂ）；
３，４－ジメトキシベンジル２－（４－（２－（フラン－２－イルメチルアミノ）－２－オキソエトキシ）フェニル）アダマンタン－１－イルカルボキシレート（３，４－Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ ２－（４－（２－（ｆｕｒａｎ－２－ｙｌｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）－２－ｏｘｏｅｔｈｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）ａｄａｍａｎｔａｎｅ－１－ｙｌｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（１４ｃ）；
３，４－ジメトキシベンジル２－（４－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）フェニル）アダマンタン－１－イルカルボキシレート（３，４－Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ ２－（４－（２－（４－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）－２－ｏｘｏｅｔｈｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）ａｄａｍａｎｔａｎｅ－１－ｙｌｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（１４ｄ）；
Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－５－（４－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）フェニル）アダマンタン－１－イル－カルボキサミド（Ｎ－（Ｆｕｒａｎ－２－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）－５－（４－（２－（４－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）－２－ｏｘｏｅｔｈｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）ａｄａｍａｎｔａｎ－１－ｙｌ－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）（１７ａ）；
１－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－（４－（５－（４－（４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボニル）アダマンタン－１－イル）フェノキシ）エタノン（１－（４－Ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）－２－（４－（５－（４－（４－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｄａｍａｎｔａｎ－１－ｙｌ－）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｅｔｈａｎｏｎｅ）（１７ｂ）；
２－（４－（５－（４－（４－メトキシベンジル）ピペラジン－１－カルボニル）アダマンタン－１－イル）フェノキシ）－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）エタノン（２－（４－（５－（４－（４－Ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｄａｍａｎｔａｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１－（４－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｅｔｈａｎｏｎｅ）（１７ｃ）；
２－（４－（３－（６，７－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）アダマンタン－１－イル）フェノキシ）－１－モルホリノエタノン（２－（４－（３－（６，７－Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ－１，２，３，４－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｄａｍａｎｔａｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｅｔｈａｎｏｎｅ）（２１ａ）；
２－（４－（３－（６，７－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）アダマンタン－１－イル）フェノキシ）－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）エタノン（２－（４－（３－（６，７－Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ－１，２，３，４－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｄａｍａｎｔａｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１－（４－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｅｔｈａｎｏｎｅ）（２１ｂ）；および
２－（４－（３－（６，７－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）アダマンタン－１－イル）フェノキシ）－１－（４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）エタノン（２－（４－（３－（６，７－Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ－１，２，３，４－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｄａｍａｎｔａｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１－（４－（４－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｅｔｈａｎｏｎｅ）（２１ｃ）（ＬＷ１５６４）。
３－（２－（４－（４－（（４－メトキシベンジルオキシ）カルボニル）アダマンタン－１－イル）フェノキシ）アセトアミド）安息香酸メチル（Ｍｅｔｈｙｌ－３－（２－（４－（４－（（４－ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｄａｍａｎｔａｎｅ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔａｍｉｄｏ）ｂｅｎｚｏａｔｅ）（１０ｂ）；
３－（２－（４－（４－（（３，４－ジメトキシベンジルオキシ）カルボニル）アダマンタン－１－イル）フェノキシ）アセトアミド）安息香酸メチル（Ｍｅｔｈｙｌ－３－（２－（４－（４－（（３，４－ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｄａｍａｎｔａｎｅ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔａｍｉｄｏ）ｂｅｎｚｏａｔｅ）（１０ｃ）；
３－（２－（４－（２－（（３，４－ジメトキシフェネトキシ）カルボニル）アダマンタン－１－イル）フェノキシ）アセトアミド）安息香酸メチル（Ｍｅｔｈｙｌ ３－（２－（４－（２－（（３，４－ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｏｘｙ）ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｄａｍａｎｔａｎｅ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔａｍｉｄｏ）ｂｅｎｚｏａｔｅ）（１０ｄ）；
３－（２－（４－（３－（（フラン－２－イルメトキシ）カルボニル）アダマンタン－１－イル）フェノキシ）アセトアミド）安息香酸メチル（Ｍｅｔｈｙｌ－３－（２－（４－（３－（（ｆｕｒａｎ－２－ｙｌｍｅｔｈｏｘｙ）ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｄａｍａｎｔａｎｅ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔａｍｉｄｏ）ｂｅｎｚｏａｔｅ）（１０ｅ）；
３－（２－（４－（３－メチルカルバモイル－アダマンタン－１－イル）フェノキシ）アセトアミド）安息香酸メチル（Ｍｅｔｈｙｌ ３－（２－（４－（３－ｍｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌ－ａｄａｍａｎｔａｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔａｍｉｄｏ）ｂｅｎｚｏａｔｅ）（１０ｆ）；
３－（２－（４－（３－ベンジルカルバモイル－アダマンタン－１－イル）フェノキシ）アセトアミド）安息香酸メチル（Ｍｅｔｈｙｌ ３－（２－（４－（３－ｂｅｎｚｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌ－ａｄａｍａｎｔａｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔａｍｉｄｏ）ｂｅｎｚｏａｔｅ）（１０ｇ）；
３－（２－（４－（３－（フラン－２－イルメチルカルバモイル）－アダマンタン－１－イル）フェノキシ）アセトアミド）安息香酸メチル（Ｍｅｔｈｙｌ ３－（２－（４－（３－（ｆｕｒａｎ－２－ｙｌｍｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌ）－ａｄａｍａｎｔａｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔａｍｉｄｏ）ｂｅｎｚｏａｔｅ）（１０ｈ）；
３－（２－（４－（３－（ピリジン－２－イルカルバモイル）－アダマンタン－１－イル）フェノキシ）アセトアミド）安息香酸メチル（Ｍｅｔｈｙｌ ３－（２－（４－（３－（ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌ）－ａｄａｍａｎｔａｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔａｍｉｄｏ）ｂｅｎｚｏａｔｅ）（１０ｉ）；
３－（２－（４－（３－（６，７－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－アダマンタン－１－イル）フェノキシ）アセトアミド）安息香酸メチル（Ｍｅｔｈｙｌ ３－（２－（４－（３－（６，７－ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ－１，２，３，４－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｎｙｌ）－ａｄａｍａｎｔａｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔａｍｉｄｏ）ｂｅｎｚｏａｔｅ）（１０ｊ）；
３，４－ジメトキシベンジル２－（４－（２－オキソ－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）エトキシ）フェニル）アダマンタン－１－イルカルボキシレート（３，４－Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ ２－（４－（２－ｏｘｏ－２－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）ａｄａｍａｎｔａｎｅ－１－ｙｌｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（１４ａ）；
３，４－ジメトキシベンジル２－（４－（２－オキソ－２－（キノリン－８－イルアミノ）エトキシ）フェニル）アダマンタン－１－イルカルボキシレート（３，４－Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ ２－（４－（２－ｏｘｏ－２－（ｑｕｉｎｏｌｉｎ－８－ｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）ａｄａｍａｎｔａｎｅ－１－ｙｌｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（１４ｂ）；
３，４－ジメトキシベンジル２－（４－（２－（フラン－２－イルメチルアミノ）－２－オキソエトキシ）フェニル）アダマンタン－１－イルカルボキシレート（３，４－Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ ２－（４－（２－（ｆｕｒａｎ－２－ｙｌｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）－２－ｏｘｏｅｔｈｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）ａｄａｍａｎｔａｎｅ－１－ｙｌｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（１４ｃ）；
３，４－ジメトキシベンジル２－（４－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）フェニル）アダマンタン－１－イルカルボキシレート（３，４－Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ ２－（４－（２－（４－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）－２－ｏｘｏｅｔｈｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）ａｄａｍａｎｔａｎｅ－１－ｙｌｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（１４ｄ）；
Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－５－（４－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）フェニル）アダマンタン－１－イル－カルボキサミド（Ｎ－（Ｆｕｒａｎ－２－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）－５－（４－（２－（４－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）－２－ｏｘｏｅｔｈｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）ａｄａｍａｎｔａｎ－１－ｙｌ－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）（１７ａ）；
１－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－（４－（５－（４－（４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボニル）アダマンタン－１－イル）フェノキシ）エタノン（１－（４－Ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）－２－（４－（５－（４－（４－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｄａｍａｎｔａｎ－１－ｙｌ－）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｅｔｈａｎｏｎｅ）（１７ｂ）；
２－（４－（５－（４－（４－メトキシベンジル）ピペラジン－１－カルボニル）アダマンタン－１－イル）フェノキシ）－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）エタノン（２－（４－（５－（４－（４－Ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｄａｍａｎｔａｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１－（４－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｅｔｈａｎｏｎｅ）（１７ｃ）；
２－（４－（３－（６，７－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）アダマンタン－１－イル）フェノキシ）－１－モルホリノエタノン（２－（４－（３－（６，７－Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ－１，２，３，４－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｄａｍａｎｔａｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｅｔｈａｎｏｎｅ）（２１ａ）；
２－（４－（３－（６，７－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）アダマンタン－１－イル）フェノキシ）－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）エタノン（２－（４－（３－（６，７－Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ－１，２，３，４－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｄａｍａｎｔａｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１－（４－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｅｔｈａｎｏｎｅ）（２１ｂ）；および
２－（４－（３－（６，７－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）アダマンタン－１－イル）フェノキシ）－１－（４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）エタノン（２－（４－（３－（６，７－Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ－１，２，３，４－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｄａｍａｎｔａｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１－（４－（４－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｅｔｈａｎｏｎｅ）（２１ｃ）（ＬＷ１５６４）。
【0077】
本明細書にて用いられる置換基に付された記号「Ｃａ－ｂ」または「Ｃａ～Ｃｂ」は、置換基に含有する炭素原子の数がａ個ないしｂ個であることを意味する。
【0078】
本発明において、「Ｃ１～Ｃ６の直鎖または側鎖のアルキル」は、線状または分岐状の１個～６個の炭素原子を有する飽和炭化水素基を意味する。これに制限されるものではないが、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、１－メチルエチル、ジエチルまたはジメチルなどがある。
【0079】
本発明において、「Ｃ１～Ｃ６の直鎖または側鎖のアルコキシ」は、ＲがＣ１－６アルキル基であるＯＲ基である。これに制限されるものではないが、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、１－メチルエトキシ、１，１－ジメチルエトキシなどがある。
【0080】
本発明において、「ハロゲン」は、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素である。
【0081】
本発明において、「ハロアルキル」は、１個以上のハロゲン原子で置換されたアルキルを意味する。
【0082】
本発明の化学式１（化１、化２）で表される二置換アダマンチル誘導体は、薬学的に許容される塩の形態で使用することができ、本発明における「薬学的に許容される」という用語は、非合理的な危険性を内在する毒性、刺激及びその他の問題点、または合併症なしにヒトと同様の生物学的被検体の組織と接触させ、使用上問題のない医学的基準内の化合物または組成物を含む。本発明において、塩としては、薬学的に許容される遊離酸（ｆｒｅｅ ａｃｉｄ）により形成された酸付加塩が有用である。酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸または亜リン酸のような無機酸類と、脂肪族モノおよびジカルボキシレート、フェニル置換されたアルカノレート、ヒドロキシアルカノエートおよびアルカンジオエート、芳香族酸類、脂肪族及び芳香族スルホン酸類のような無毒性有機酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、酒石酸、フマル酸などの有機酸から得られる。このような薬学的に無害な塩類としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、フッ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリレート、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸、ヘプタン酸、プロピオル酸、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベレート、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１，４－ジオエート、ヘキサン－１，６－ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタレート、テレフタレート、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β－ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩またはマンデル酸塩を含む。
【0083】
本発明による酸付加塩は、通常の方法、例えば、化合物を過量の酸水溶液に溶解させ、この塩をメタノール、エタノール、アセトンまたはアセトニトリルのような水混和性有機溶媒を用いて沈殿させることによって製造することができる。また、同モル量の化合物および水中の酸またはアルコールを加熱し、次いで前記混合物を蒸発させ、乾燥または析出された塩を吸引し、濾過して製造することができる。
【0084】
また、塩基を使用して薬学的に許容される金属塩を作ることができる。適合する塩基から誘導された塩は、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、およびアンモニウムなどを含むことができるが、これらに制限されるものではない。アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩は、例えば、化合物を過量のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物溶液中に溶解し、非溶解化合物塩をろ過した後、ろ液を蒸発させ、乾燥させて得ることができる。この時、金属塩としては、特にナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩を製造するのが製薬上適しており、また、これに対応する銀塩は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩を適当な銀塩（例えば、硝酸銀）と反応させて得ることができる。
【0085】
さらに、本発明は、前記化学式１（化１，化２）における二置換アダマンチル誘導体及びその薬学的に許容される塩だけでなく、これより製造可能な溶媒化物、水和物、異性体等を全部含む。
【0086】
より具体的には、本発明の化合物は、不斉またはキラル中心を含み、立体異性体の形態で存在することができる。ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ混合物のような本発明の化合物の全ての立体異性体形態は、本発明の一部を構成するものとみなされる。ここで、異性体の混合物を鏡像異性体、そして、鏡像異性体の５０：５０比率の混合物をラセミ体とする。
【0087】
本発明において、「ジアステレオマー」は、２個以上のキラル中心を有する立体異性体であって、この分子らが互いに鏡像ではないものをいう。ジアステレオマーは、例えば、融点、沸点、スペクトル特性および反応性の面で異なる物理的特性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動およびクロマトグラフィーのような高解像度解析プロセスを通じて分離することができる。
【0088】
本発明において「鏡像異性体」は、互いに重複しない鏡像である化合物の２個の立体異性体を意味する。
【0089】
また、本発明は、下記反応式（化４０）により化学式１（化１、化２）で表される化合物を製造することを特徴とする、二置換アダマンチル誘導体の製造方法を提供する。
【0090】
【化40】
【0091】
より具体的には、下記反応式（化４１）により化学式２（化２０）で表される化合物を製造することを特徴とする、二置換アダマンチル誘導体の製造方法を提供する。
【0092】
【化41】
【0093】
より具体的には、下記反応式により化学式３（化２４）で表される化合物を製造することを特徴とする、二置換アダマンチル誘導体の製造方法を提供する。
【0094】
【化42】
【0095】
より具体的には、下記反応式により化学式４（化３０）で表される化合物を製造することを特徴とする、二置換アダマンチル誘導体の製造方法を提供する。
【0096】
【化43】
【0097】
より具体的には、下記反応式により化学式５（化３４）で表される化合物を製造することを特徴とする、二置換アダマンチル誘導体の製造方法を提供する。
【0098】
【化44】
【0099】
本発明の二置換アダマンチル誘導体を製造するための方法は、上述した方法に限定されるものではない。また、前記反応式による場合にも記載された試薬の他にも、反応に影響を及ぼさない試薬を選択的に変更して反応を行うことができる。
【0100】
また、本発明は、二置換アダマンチル誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする抗癌用薬学的組成物を提供する。
【0101】
本発明において、前記薬学的組成物は、固形癌に対する抗癌用薬学的組成物であってもよく、
前記固形癌は、例えば、大腸癌、肺癌、肝臓癌、胃癌、乳癌、結腸癌、骨癌、膵臓癌、頭部または頸部癌、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、食道癌、小腸癌、肛門近傍癌、結腸癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、陰門癌腫、ホジキン病、前立腺癌、線維肉腫、膀胱癌、腎臓癌、尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系腫瘍等が含まれ、これらに制限されるものではない。
前記固形癌は、例えば、大腸癌、肺癌、肝臓癌、胃癌、乳癌、結腸癌、骨癌、膵臓癌、頭部または頸部癌、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、食道癌、小腸癌、肛門近傍癌、結腸癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、陰門癌腫、ホジキン病、前立腺癌、線維肉腫、膀胱癌、腎臓癌、尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系腫瘍等が含まれ、これらに制限されるものではない。
【0102】
本発明において、「抗癌用」とは、「癌の予防または治療」を含む意味であり、生物学的対象（例えば、ヒトまたは動物）を対象とする、癌の発病を阻害し、遅延させ、及びさらに癌の進行を抑制または停止、進行速度の減少、症状改善および緩和などを意味する。
【0103】
また、本発明は、前記化学式１（化１、化２）で表される二置換アダマンチル誘導体またはその薬学的に許容される塩を治療的に有効な量で抗癌治療を必要とする患者に投与する工程を含む、癌治療方法を提供する。また、癌治療用製剤の製造において、前記化学式１（化１、化２）で表される二置換アダマンチル誘導体またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。また、前記化学式１（化１、化２）で表される二置換アダマンチル誘導体またはその薬学的に許容される塩の癌治療の使用を提供する。
【0104】
本発明において、「有効な量」とは、特定の疾患または病態を治療または予防する、または特定の疾患または病態の症状を緩和、軽減または除去すること、または本願に記述された特定の疾患または病態の１つ以上の症状の開始を防止または遅延させる本発明の化合物の量を意味する。本発明において、薬物治療の有効な量は、腫瘍増殖阻害；癌細胞のＨＩＦ－１活性化および増殖を阻害；ミトコンドリア呼吸阻害；癌に起因する合併症の症状緩和または治療；癌の進行速度の遅延及び阻害（好ましくは改善）；癌悪化予防などを意味する。有効な量の水準は、患者の疾患の種類、重症度、薬物の活性、薬物に対する敏感度、投与時間、投与経路及び排出割合、治療期間、同時に使用される薬物を含む要素およびその他の医薬分野に広く知られた要素によって決定されることができる。
【0105】
本発明において、前記「患者」には制限がなく、好ましくはヒトを含む哺乳動物である。
本発明の組成物内の前記化学式１（化１、化２）の二置換アダマンチル誘導体またはその薬学的に許容される塩の含有量は、疾患の症状、症状の進行度合い、患者の病態等に応じて、適宜調節することができ、例えば、全組成物の重量を基準に０．０００１～９９．９重量％、または０．００１～５０重量％であってもよいが、これに限定されるものではない。前記含有割合は、溶媒を除去した乾燥量を基準にした値である。
本発明の組成物内の前記化学式１（化１、化２）の二置換アダマンチル誘導体またはその薬学的に許容される塩の含有量は、疾患の症状、症状の進行度合い、患者の病態等に応じて、適宜調節することができ、例えば、全組成物の重量を基準に０．０００１～９９．９重量％、または０．００１～５０重量％であってもよいが、これに限定されるものではない。前記含有割合は、溶媒を除去した乾燥量を基準にした値である。
【0106】
本発明による薬学的組成物は、薬学的組成物の製造に通常使用される適切な担体、賦形剤、および希釈剤をさらに含むことができる。前記賦形剤は、例えば、希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、吸着剤、保湿剤、フィルム－コーティング材料、および放出制御添加剤からなる群から選択された一つ以上であってもよい。
【0107】
本発明による薬学的組成物は、それぞれ通常の方法に従って、散剤、顆粒剤、または徐放性顆粒、腸溶性顆粒、液剤、点眼剤、エリキシル剤、乳剤、懸濁液剤、鋳錠剤、トローチ剤、芳香水剤、リモナーデ剤、錠剤、徐放性錠剤、腸溶剤、舌下錠、硬質カプセル剤、軟質カプセル剤、徐放性カプセル剤、腸溶カプセル剤、丸剤、タンニング剤、軟稠エキス、乾燥エキス剤、流動エキス剤、注射剤、カプセル剤、灌流液、警告剤、ローション剤、パスタ剤、噴霧剤、吸引剤、パッチ剤、滅菌注射溶液、またはエアゾル等の外用剤等の形態で製剤化して使用されることができ、前記外用剤は、クリーム、ゲル、パッチ、噴霧剤、軟膏剤、警告剤、ローション、リニメント剤、パスタ剤、またはカタプラズマ剤などの剤形を有することができる。
【0108】
本発明による薬学的組成物に含まれ得る担体、賦形剤および希釈剤としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、オリゴ糖、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、澱粉、アカシアゴム、アルギン酸塩、ゼラチン、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、水、メチルヒドロキシ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱油などが挙げられる。
【0109】
製剤化する場合は、通常使用する充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤などの希釈剤または賦形剤を用いて製造される。
【0110】
本発明による錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、トローチ剤の添加剤として、トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉、小麦澱粉、乳糖、白糖、ブドウ糖、フルクトース、Ｄ－マンニトール、沈降炭酸カルシウム、合成ケイ酸アルミニウム、リン酸一水素カルシウム、硫酸カルシウム、塩化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、錠剤ラノリン、微結晶セルロース、デキストリン、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カオリン、尿素、コロイダルシリカゲル、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、１９２８、２２０８、２９０６、２９１０、プロピレングリコール、カゼイン、乳酸カルシウム、プリモゼルなどの賦形剤；ゼラチン、アラビアゴム、エタノール、寒天粉、酢酸フタル酸セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ブドウ糖、精製水、カゼインナトリウム、グリセリン、ステアリン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、微結晶セルロース、デキストリン、ヒドロキシセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシメチルセルロース、錠剤シェラック、澱粉粉、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンなどの結合剤が用いられており、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、トウモロコシデンプン、寒天粉、メチルセルロース、ベントナイト、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、カルボン酸メチルセルロースカルシウム、クエン酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、無水ケイ酸、１－ヒドロキシプロピルセルロース、デキストラン、イオン交換樹脂、酢酸ポリビニル、ホルムアルデヒド処理カゼイン及びゼラチン、アルギン酸、アミロース、グアルゴム（Ｇｕａｒｇｕｍ）、重曹、ポリビニルピロリドン、リン酸カルシウム、ゲル化澱粉、アラビアゴム、アミロペクチン、ペクチン、ポリリン酸ナトリウム、エチルセルロース、白糖、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、Ｄ－ソルビトール液、軽質無水ケイ酸などの崩壊剤；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、水素化植物油（Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ ｖｅｇｅｔａｂｌｅ ｏｉｌ）、タルク、石松子、カオリン、ワセリン、ステアリン酸ナトリウム、カカオ脂、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸マグネシウム、ポリエチレングリコール４０００、６０００、流動パラフィン、水素添加大豆油（Ｌｕｂｒｉ ｗａｘ）、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸亜鉛、ラウリル硫酸ナトリウム、酸化マグネシウム、マクロゴール（Ｍａｃｒｏｇｏｌ）、合成ケイ酸アルミニウム、無水ケイ酸、高級脂肪酸、高級アルコール、シリコーン油、パラフィン油、ポリエチレングリコール脂肪酸エーテル、澱粉、塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ｄｌ－ロイシン、軽質無水ケイ酸などの滑沢剤；が用いられることができる。
【0111】
本発明による液剤の添加剤としては、水、希塩酸、希硫酸、クエン酸ナトリウム、モノステアリン酸スクロース類、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル類（ツインエステル）、ポリオキシエチレンモノアルキルエーテル類、ラノリンエーテル類、ラノリンエステル類、酢酸、塩酸、アンモニア水、炭酸アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、プロラミン、ポリビニルピロリドン、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等を用いることができる
【0112】
本発明によるシロップ剤としては、白糖の溶液、その他の糖類もしくは甘味剤等を用いることができ、必要に応じて、芳香剤、着色剤、保存剤、安定剤、懸濁化剤、乳化剤、増粘剤等を用いることができる。
【0113】
本発明による乳剤としては、精製水を用いることができ、必要に応じて乳化剤、保存剤、安定剤、芳香剤等を用いることができる。
【0114】
本発明による懸濁剤としては、アカシア、トラガカンタ、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、１８２８、２９０６、２９１０などの懸濁剤が使用されることができ、必要に応じて界面活性剤、保存剤、安定剤、着色剤、芳香剤を使用することができる。
【0115】
本発明による注射剤としては、注射用蒸留水、０．９％塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース＋塩化ナトリウム注射液、ペグ（ＰＥＧ）、ラクトリンゲル注射液、エタノール、プロピレングリコール、不揮発性油－ゴマ油、綿実油、落花生油、大豆油、トウモロコシ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、安息香酸ベンゼンなどの溶剤；安息香酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、尿素、ウレタン、モノエチルアセトアミド、ブタゾリジン、プロピレングリコール、ツイン類、ニコチン酸アミド、ヘキサミン、ジメチルアセトアミドなどの溶解補助剤；弱酸およびその塩（酢酸および酢酸ナトリウム）、弱塩基およびその塩（アンモニアおよび酢酸アンモニウム）、有機化合物、タンパク質、アルブミン、ペプトン、ガム類などの緩衝剤；塩化ナトリウムなどの等張化剤；重亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ３）、二酸化炭素ガス、メタ重亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ５）、亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ３）、窒素ガス（Ｎ２）、エチレンジアミンテトラ酢酸などの安定剤；二硫化水素ナトリウム０．１％、ホルムアルデヒドスルホキシラートナトリウム、チオ尿素、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、アセトン亜硫酸水素ナトリウムなどの硫酸化剤；ベンジルアルコール、クロロブタノール、塩酸プロカイン、グルコース、グルコン酸カルシウムなどの無痛化剤；ＣＭＣナトリウム、アルギン酸ナトリウム、ツイン８０、モノステアリン酸アルミニウムなどの懸濁化剤を含むことができる。
【0116】
本発明による坐剤としては、カカオ脂、ラノリン、ウィテプソール、ポリエチレングリコール、グリセロゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸とオレイン酸との混合物、サバナール（Ｓｕｂａｎａｌ）、綿実油、落花生油、ヤシ油、カカオバター＋コレステロール、レシチン、ラネットワックス、モノステアリン酸グリセロール、ツインまたはスパン、イムホーゼン（Ｉｍｈａｕｓｅｎ）、モノ（モノステアリン酸プロピレングリコール）、グリセリン、アデプスソリダス（Ａｄｅｐｓ ｓｏｌｉｄｕｓ）、ブチラムテゴ－Ｇ（Ｂｕｙｔｙｒｕｍ Ｔｅｇｏ－Ｇ）、セベスファーマ１６（Ｃｅｂｅｓ Ｐｈａｒｍａ １６）、ヘキサライトベース９５、コトマー（Ｃｏｔｏｍａｒ）、ハイドロコテＳＰ、Ｓ－７０－ＸＸＡ、Ｓ－７０－ＸＸ７５（Ｓ－７０－ＸＸ９５）、ハイドロコテ（Ｈｙｄｒｏｋｏｔｅ）２５ 、ハイドロコテ７１１、イドロポスタール（Ｉｄｒｏｐｏｓｔａｌ）、マッサエストラリウム（Ｍａｓｓａ ｅｓｔｒａｒｉｕｍ、Ａ、ＡＳ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｉ、Ｔ）、マサ－ＭＦ、マスポール、マスポール－１５、ネオスポスタル－エン、パラマウンド－Ｂ、スポシロ（ＯＳＩ、ＯＳＩＸ、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｈ、Ｌ）、坐剤基剤ＩＶタイプ（ＡＢ、Ｂ、Ａ、ＢＣ、ＢＢＧ、Ｅ、ＢＧＦ、 Ｃ、Ｄ、２９９）、スポスタル（Ｎ、Ｅｓ）、ウェコビ（Ｗ、Ｒ、Ｓ、Ｍ、Ｆｓ）、テゼスタートリグリセリド基剤（ＴＧ－９５、ＭＡ、５７）などの基剤を使用することができる。
【0117】
経口投与のための固形製剤としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等が含まれ、このような固形製剤としては、前記抽出物のうち少なくとも１種以上の賦形剤、例えば、澱粉、カルシウムカーボネート（ｃａｌｃｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、スクロース（ｓｕｃｒｏｓｅ）またはラクトース（ｌａｃｔｏｓｅ）、ゼラチンなどを混合して製造される。単純な賦形剤に加えて、マグネシウムスチレートタルクなどの潤滑剤も使用される。
【0118】
経口投与のための液状製剤としては、懸濁剤、内用液剤、乳剤、シロップ剤等が該当するが、よく使用される単純希石剤である水、リキドパラフィン以外にも様々な賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などが含まれることができる。非経口投与のための製剤としては、滅菌水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤、坐剤が含まれる。非水性溶媒、懸濁剤としては、プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、エチルオレートなどの注射可能なエステルなどを用いることができる。
【0119】
本発明による薬学的組成物は、個々の治療剤として投与したり、または他の治療剤と併用して投与することができ、従来の治療剤とは順次または同時に投与することができ、単回または複数回投与することができる。例えば、本発明の薬学的組成物は、単独で、または手術、放射線治療、ホルモン治療、化学療法および生物学的反応調節剤を用いる方法等と組み合わせて使用 することができる。前記の要素をすべて考慮して、副作用なしに最小限の量で最大の効果が得られる量を投与することが重要であり、これは本発明が属する技術分野における通常の技術者によって容易に決定されることができる。
【0120】
本発明の薬学的組成物は、個体に様々な経路で投与することができる。投与の全ての方式は、予想することができるが、例えば、経口服用、皮下注射、腹腔投与、静脈注射、筋肉内注射、脊髄周囲空間（硬膜内）注射、舌下投与、頬粘膜投与、直腸内挿入、膣内挿入、眼投与、耳投与、鼻投与、吸入、口または鼻を通した噴霧、皮膚投与、経皮投与などによって投与することができる。
【0121】
本発明の薬学的組成物は、治療すべき疾患、投与経路、患者の年齢、性別、体重および疾患の中等度などのいくつかの関連因子と共に活性成分である薬物の種類によって決定される。
【0122】
本発明において、投与量は、患者の状態、年齢、体重、性別及び体重、疾患の程度、薬物形態、投与経路及び時間によって変わることができ、通常の技術者によって適宜選択され得、例えば、０．０１～２００ｍｇ／ｋｇ／日の量で医師または薬剤師の判断によって一定時間間隔を１日数回、好ましくは１日１回～３回に分割して経口または非経口経路を通じて投与することができる。
【0123】
以下、本発明を製造例、実施例及び実験例に基づいて詳細に説明する。
【0124】
ただし、下記製造例、実施例及び実験例は、本発明を具体的に例示するためのものであって、本発明の内容が製造例、実施例及び実験例によって限定されるものではない。
【0125】
［製造例］
製造例：ＨＩＦ－１α阻害活性を有する化合物の合成
本発明によるＨＩＦ－１α阻害剤であって、薬学的組成物の有効成分として用いられる非限定的な化合物の例は、以下の化合物、その異性体及びその薬学的に許容される塩を含む。公知された方法の反応物および／または出発物質を適宜変更し、本発明による以下の化合物を合成した。
製造例：ＨＩＦ－１α阻害活性を有する化合物の合成
本発明によるＨＩＦ－１α阻害剤であって、薬学的組成物の有効成分として用いられる非限定的な化合物の例は、以下の化合物、その異性体及びその薬学的に許容される塩を含む。公知された方法の反応物および／または出発物質を適宜変更し、本発明による以下の化合物を合成した。
【0126】
以下、詳細に説明する
【0127】
新規なＨＩＦ－１α阻害剤を開発するために、ＬＷ６のアダマンチル部位で化学的修飾を行って多様な二置換アダマンチル誘導体を製造した。新規化合物の合成方法は、反応式Ｓ１－４に説明されている。酢酸中の臭素で１－アダマンタンカルボン酸１の臭素化により生成物２を合成し、該中間体２をアニソール（ａｎｉｓｏｌｅ）でＦｒｉｅｄｅｌ－Ｃｒａｆｔｓアルキル化し、エーテル生成物３を良好な収率で得た。三臭化ホウ素（Ｂｏｒｏｎ ｔｒｉｂｒｏｍｉｄｅ；ＢＢｒ３）を用いた生成物３の脱メチル化と、臭化ベンジルによる生成物４の後続化学－選択的保護により、塩基性条件下で生成物５を得て、これをクロロ酢酸エチルでさらにアルキル化し、高い収率で生成物６を生成した。水酸化リチウム（ｌｉｔｈｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ；ＬｉＯＨ）で生成物６を加水分解し、カルボン酸生成物７を得た後、３－アミノ安息香酸メチルとのカップリングにより、アミド誘導体生成物８を良好な収率で生成した。炭素上パラジウム（ｐａｌｌａｄｉｕｍ）の存在下で、触媒水素化によって生成物８のベンジル基を除去することにより、標的アダマンチル誘導体１０ａ－ｊの合成のための前駆体を再生させた。カルボン酸化合物９は、アルコールおよびアミンと反応して、それぞれエステル（１０ａ－ｅ）およびアミド誘導体（１０ｆ－ｊ）を提供することができた。カップリング剤であるヒドロキシベンゾトリアゾール（Ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ；ＨＯＢｔ）とＥＤＣ．ＨＣｌを用いて生成物１０ａ－ｄ、ｆ、ｇ及びｊを合成したのに対し、他のカップリングされた生成物１０ｅ、ｈは、クロロ蟻酸エチルおよびトリエチルアミン（Ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ；ＴＥＡ）を用いて合成した（反応式Ｓ１）。反応式Ｓ２に示すように、生成物４を炭酸カリウム（Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ；Ｋ２ＣＯ３）の存在下に、３，４－ジメトキシベンジルブロミドで処理し、フェノール性エステル生成物１１を生成し、これをクロロ酢酸エチルでさらにアルキル化し、生成物１２を良好な収率で得た。次いで、生成物１２の塩基－媒介加水分解を通じてカルボン酸１３を得た。最後に、様々な市販のアミンとのＥＤＣ．ＨＣｌおよびＨＯＢｔの媒介カップリングを通じて対応するアミド１４ａ－ｄを製造した（反応式Ｓ２）。同様に、カルボン酸中間体７をＥＤＣ．ＨＣｌおよびＨＯＢｔの存在下に、１－メチルピペラジンと反応させ、アミド誘導体１５を得た。炭素上パラジウムの存在下で、１５の触媒水素化は、対応するカルボン酸生成物１６を製造した。様々なアミンと結合して、それぞれのアミド誘導体（１７ａ－ｃ）を製造した（反応式Ｓ３）。１４ａ－ｄの合成プロファイルに基づいて、反応式Ｓ４に示すように、生成物１１のカルボン酸のエステル部分をアミドに代えて２１ａ－ｃを得た。アミドカップリング条件下の生成物４は、中間体１８を生成し、次いでクロロ酢酸エチルでアルキル化して、良好な収率で生成物１９を生成した。生成物１９をＬｉＯＨで加水分解して、生成物２０を提供した後、様々な市販のアミンとカップリングさせ、二置換アダマンチル誘導体２１ａ－ｃを得た（反応式Ｓ４）。
【0128】
【化45】
【0129】
ａＲｅａｇｅｎｔｓ ａｎｄ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ： （ａ） ＡｌＣｌ３，Ｂｒｏｍｉｎｅ，ＤＣＭ；（ｂ）Ａｎｉｓｏｌｅ，ＡｌＣ３；（ｃ）ＢＢｒ３，ＤＣＭ；（ｄ） Ｂｅｎｚｙｌ ｂｒｏｍｉｄｅ，ＫＨＣＯ３，ＤＭＦ； （ｅ） Ｅｔｈｙｌ ｃｈｌｏｒｏａｃｅｔａｔｅ，Ｋ２ＣＯ３，ＤＭＦ；（ｆ）ＬｉＯＨ，ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ； （ｇ） Ｍｅｔｈｙｌ ３－ａｍｉｎｏ ｂｅｎｚｏａｔｅ，ＰｙＢＯＰ，ＤＭＡＰ，ＤＭＦ；（ｈ） Ｈ２，Ｐｄ／Ｃ，ＴＨＦ； （ｉ） ＥＤＣ，ＨＯＢＴ，ＤＩＰＥＡ，ＤＭＦ ｆｏｒ１０ａ－ｄ，１０ｆ－ｇ，１０ｊ； ｅｔｈｙｌ ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ，ＴＥＡ，ＴＨＦ ｆｏｒ １０ｅ，ｈ；
【0130】
【化46】
【0131】
ａＲｅａｇｅｎｔｓ ａｎｄ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ： （ａ） ３，４－Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ ｂｒｏｍｉｄｅ，Ｋ２ＣＯ３，ＤＭＦ； （ｂ） ｅｔｈｙｌ ｃｈｌｏｒｏａｃｅｔａｔｅ，Ｋ２ＣＯ３，ＤＭＦ；（ｃ）ＬｉＯＨ，ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ；（ｄ）ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｍｉｎｅ，ＥＤＣ，ＨＯＢＴ，ＤＩＰＥＡ，ＤＭＦ．
【0132】
【化47】
【0133】
ａＲｅａｇｅｎｔｓ ａｎｄ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ： （ａ） １－Ｍｅｔｈｙｌ ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ，ＥＤＣ，ＨＯＢＴ，ＤＩＰＥＡ，ＤＭＦ； （ｂ） Ｐｄ／Ｃ，ｍｅｔｈａｎｏｌ； （ｃ） ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｍｉｎｅｓ，ＥＤＣ，ＨＯＢＴ，ＤＩＰＥＡ，ＤＭＦ．
【0134】
【化48】
【0135】
ａＲｅａｇｅｎｔｓ ａｎｄ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ： （ａ） ６，７－ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ－１，２，３，４－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ，ＥＤＣ，ＨＯＢＴ，ＤＩＰＥＡ，ＤＭＦ； （ｂ） Ｅｔｈｙｌ ｃｈｌｏｒｏａｃｅｔａｔｅ，Ｋ２ＣＯ３，ＤＭＦ；（ｃ）ＬｉＯＨ，ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ；（ｄ）ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｍｉｎｅｓ，ＥＤＣ，ＨＯＢＴ，ＤＩＰＥＡ，ＤＭＦ．
【0136】
［実施例］
実施例１．化合物２～化合物９の合成
前記反応式にて用いられた化合物２～９の合成工程は、以下の通りである。
実施例１．化合物２～化合物９の合成
前記反応式にて用いられた化合物２～９の合成工程は、以下の通りである。
【0137】
化合物２：３－ブロモアダマンタン－１－カルボン酸（３－Ｂｒｏｍｏａｄａｍａｎｔａｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）（２）：
ＡｌＣｌ３（４．８０ｇ，３６．１０ｍｍｏｌ）を還流凝縮器とアルゴンが装着された二つ口丸底フラスコ（ｔｗｏ－ｎｅｃｋｅｄ ｒｏｕｎｄ ｆｌａｓｋ）に入れた。該フラスコは、低温反応器内で撹拌した。臭素（１７．１０ｍＬ，３３．２９ｍｍｏｌ）を－５℃で添加し、１５分間撹拌した。次いで、１－アダマンタンカルボン酸（５．００ｇ，２７．７０ｍｍｏｌ）をフラスコに添加し、－５℃で１時間、室温で４８時間撹拌した。反応をクロロホルムで希釈した。過量の臭素は、完全な変色が起こるまでピロ亜硫酸カリウム（ ｓｏｄｉｕｍ ｐｙｒｏｓｕｌｐｈｉｔｅ）で処理された。有機層を無水硫酸マグネシウム（ａｎｈｙｄｒｏｕｓ ＭｇＳＯ４）上で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。残渣をヘキサンから再結晶化し、（２）を白色固体として得た（６．６７ｇ，収率９３％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｓ，１Ｈ）、２．３６（ｓ，２Ｈ）、２．２６－２．１３（ｍ，６Ｈ）、１．７９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，４Ｈ）、１．６８－１．６０（ｍ，２Ｈ）。
ＡｌＣｌ３（４．８０ｇ，３６．１０ｍｍｏｌ）を還流凝縮器とアルゴンが装着された二つ口丸底フラスコ（ｔｗｏ－ｎｅｃｋｅｄ ｒｏｕｎｄ ｆｌａｓｋ）に入れた。該フラスコは、低温反応器内で撹拌した。臭素（１７．１０ｍＬ，３３．２９ｍｍｏｌ）を－５℃で添加し、１５分間撹拌した。次いで、１－アダマンタンカルボン酸（５．００ｇ，２７．７０ｍｍｏｌ）をフラスコに添加し、－５℃で１時間、室温で４８時間撹拌した。反応をクロロホルムで希釈した。過量の臭素は、完全な変色が起こるまでピロ亜硫酸カリウム（ ｓｏｄｉｕｍ ｐｙｒｏｓｕｌｐｈｉｔｅ）で処理された。有機層を無水硫酸マグネシウム（ａｎｈｙｄｒｏｕｓ ＭｇＳＯ４）上で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。残渣をヘキサンから再結晶化し、（２）を白色固体として得た（６．６７ｇ，収率９３％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｓ，１Ｈ）、２．３６（ｓ，２Ｈ）、２．２６－２．１３（ｍ，６Ｈ）、１．７９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，４Ｈ）、１．６８－１．６０（ｍ，２Ｈ）。
【0138】
化合物３：３－（４－メトキシフェニル）－アダマンタン－１－カルボン酸（３－（４－Ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－ａｄａｍａｎｔａｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）（３）：
塩化アルミニウム（５．１４ｇ，３８．５８ｍｍｏｌ）を５２ｍＬのアニソールに懸濁し、化合物２（５．００ｇ，１９．２９ｍｍｏｌ）を－１０℃で添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した後、氷およびｃｏｎｃ．ＨＣｌを滴下した。混合物をＥＡで抽出し、分離した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をヘキサンから再結晶し、白色固体として（３）を得た（５．２０ｇ，収率９４％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｓ，１Ｈ）、７．２７－７．２４（ｍ，２Ｈ）、６．８８－６．８４（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．１３（ｓ，２Ｈ）、１．９０－１．７７（ｍ，１０Ｈ）、１．６６（ｓ，２Ｈ）。
塩化アルミニウム（５．１４ｇ，３８．５８ｍｍｏｌ）を５２ｍＬのアニソールに懸濁し、化合物２（５．００ｇ，１９．２９ｍｍｏｌ）を－１０℃で添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した後、氷およびｃｏｎｃ．ＨＣｌを滴下した。混合物をＥＡで抽出し、分離した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をヘキサンから再結晶し、白色固体として（３）を得た（５．２０ｇ，収率９４％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｓ，１Ｈ）、７．２７－７．２４（ｍ，２Ｈ）、６．８８－６．８４（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．１３（ｓ，２Ｈ）、１．９０－１．７７（ｍ，１０Ｈ）、１．６６（ｓ，２Ｈ）。
【0139】
化合物４：３－（４－ヒドロキシフェニル）－アダマンタン－１－カルボン酸（３－（４－Ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－ａｄａｍａｎｔａｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）（４）：
化合物３（２．００ｇ，６．９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、ＤＣＭに希釈された１．０Ｍ ＢＢｒ３（１７．４０ｍＬ，１７．４５ｍｍｏｌ）溶液を－１０℃でアルゴン下で添加した。出発物質が消失するまで（ＴＬＣでモニタリング）反応溶液を室温で撹拌した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、（４）を白色固体として得た（１．８０ｇ，９４％収率）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１Ｈ）、９．１１（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．１２（ｓ，２Ｈ）、１．８３－１．７５（ｍ，１０Ｈ）、１．６５（ｓ，２Ｈ）。
化合物３（２．００ｇ，６．９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、ＤＣＭに希釈された１．０Ｍ ＢＢｒ３（１７．４０ｍＬ，１７．４５ｍｍｏｌ）溶液を－１０℃でアルゴン下で添加した。出発物質が消失するまで（ＴＬＣでモニタリング）反応溶液を室温で撹拌した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、（４）を白色固体として得た（１．８０ｇ，９４％収率）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１Ｈ）、９．１１（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．１２（ｓ，２Ｈ）、１．８３－１．７５（ｍ，１０Ｈ）、１．６５（ｓ，２Ｈ）。
【0140】
化合物５：３－（４－ヒドロキシフェニル）－アダマンタン－１－カルボン酸ベンジルエステル（３－（４－Ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－ａｄａｍａｎｔａｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｂｅｎｚｙｌ ｅｓｔｅｒ）（５）：
臭化ベンジル（１．１２ｇ，６．６１ｍｏｌ）を２０ｍＬのＤＭＦ中、化合物４（１．５０ｇ，５．５０ｍｍｏｌ）とＫＨＣＯ３（０．６６ｇ，６．６１ｍｏｌ）との混合物に添加した。反応混合物を４０℃で４時間加熱後、飽和ＮａＨＣＯ３を滴下した。混合物をＥＡで抽出し、分離した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーで精製し、（５）を白色固体として得た（１．７５ｇ，８７％収率）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５δＪ＝Ｊ＝１０Ｈ，１．６９（ｓ，２Ｈ）。
臭化ベンジル（１．１２ｇ，６．６１ｍｏｌ）を２０ｍＬのＤＭＦ中、化合物４（１．５０ｇ，５．５０ｍｍｏｌ）とＫＨＣＯ３（０．６６ｇ，６．６１ｍｏｌ）との混合物に添加した。反応混合物を４０℃で４時間加熱後、飽和ＮａＨＣＯ３を滴下した。混合物をＥＡで抽出し、分離した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーで精製し、（５）を白色固体として得た（１．７５ｇ，８７％収率）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５δＪ＝Ｊ＝１０Ｈ，１．６９（ｓ，２Ｈ）。
【0141】
化合物６：３－（４－エトキシカルボニルメトキシフェニル）－アダマンタン－１－カルボン酸ベンジルエステル（３－（４－Ｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－ａｄａｍａｎｔａｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｂｅｎｚｙｌ ｅｓｔｅｒ）（６）：
クロロ酢酸エチル（０．６７ｇ，５．５０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＦ中、化合物５（１．０ｇ，２．７５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．１４ｇ，８．２７ｍｍｏｌ）との混合物に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３を滴下した。混合物をＥＡで抽出し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、（６）を白色固体として得た（１．０５ｇ，８５％収率）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）７．３９－７．３１（ｍ，５Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、４．７２（ｓ，２Ｈ）、４．１６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，２Ｈ）、１．９０－１．７９（ｍ，１０Ｈ）、１．６７（ｓ，２Ｈ）、１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
クロロ酢酸エチル（０．６７ｇ，５．５０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＦ中、化合物５（１．０ｇ，２．７５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．１４ｇ，８．２７ｍｍｏｌ）との混合物に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３を滴下した。混合物をＥＡで抽出し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。前記濃縮液をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、（６）を白色固体として得た（１．０５ｇ，８５％収率）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）７．３９－７．３１（ｍ，５Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、４．７２（ｓ，２Ｈ）、４．１６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，２Ｈ）、１．９０－１．７９（ｍ，１０Ｈ）、１．６７（ｓ，２Ｈ）、１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【0142】
化合物７：３－（４－カルボキシメトキシフェニル）－アダマンタン－１－カルボン酸ベンジルエステル（３－（４－Ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－ａｄａｍａｎｔａｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｂｅｎｚｙｌ ｅｓｔｅｒ）（７）：
化合物６（０．７０ｇ，１．５６ｍｍｏｌ）を７ｍＬのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）に溶解させた。水酸化リチウム（０．２６ｇ，６．２４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で９０分間攪拌した後、１０％ＨＣｌを滴下した。混合物をＥＡで抽出し、分離した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、前記濃縮物を得た後、シリカゲルでカラムクロマトグラフィーによって精製し、（７）を白色固体として得た（０．６０ｇ，９２％収率）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１２．９３（ｓ，１Ｈ）、７．３７－７．３１（ｍ，５Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，２Ｈ）、１．９８－１．７５（ｍ，１０Ｈ）、１．６７（ｓ，２Ｈ）。
化合物６（０．７０ｇ，１．５６ｍｍｏｌ）を７ｍＬのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）に溶解させた。水酸化リチウム（０．２６ｇ，６．２４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で９０分間攪拌した後、１０％ＨＣｌを滴下した。混合物をＥＡで抽出し、分離した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、前記濃縮物を得た後、シリカゲルでカラムクロマトグラフィーによって精製し、（７）を白色固体として得た（０．６０ｇ，９２％収率）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１２．９３（ｓ，１Ｈ）、７．３７－７．３１（ｍ，５Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，２Ｈ）、１．９８－１．７５（ｍ，１０Ｈ）、１．６７（ｓ，２Ｈ）。
【0143】
化合物（８）：３－｛４－［（３－メトキシカルボニルフェニルカルバモイル）メトキシ］－フェニル｝－アダマンタン－１－カルボン酸ベンジルエステル（３－｛４－［（３－Ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｐｈｅｎｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌ）－ｍｅｔｈｏｘｙ］－ｐｈｅｎｙｌ｝－ａｄａｍａｎｔａｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｂｅｎｚｙｌ ｅｓｔｅｒ）（８）：
化合物７（０．７３ｇ，１．７４ｍｍｏｌ）、３－アミノ安息香酸メチルエステル（０．５２ｇ，３．４７ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（１．８０ｇ，３．４７ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（０．４２ｇ，３．４７ｍｍｏｌ）との混合物を２０ｍＬのＤＭＦの溶媒に溶解させた。反応溶液を室温で一晩撹拌した後、１０％のＨＣｌを滴下した。混合物をＥＡで抽出し、分離した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。前記濃縮液をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、（８）を白色の結晶として得た（０．６８ｇ，７２．００％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０－７．３３（ｍ，５Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｂｒ，２Ｈ）、１．９２（ｓ，２Ｈ）、１．８６（ｓ，４Ｈ）、１．８１（ｂｒ，４Ｈ）、１．６８（ｂｒ，２Ｈ）。
化合物７（０．７３ｇ，１．７４ｍｍｏｌ）、３－アミノ安息香酸メチルエステル（０．５２ｇ，３．４７ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（１．８０ｇ，３．４７ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（０．４２ｇ，３．４７ｍｍｏｌ）との混合物を２０ｍＬのＤＭＦの溶媒に溶解させた。反応溶液を室温で一晩撹拌した後、１０％のＨＣｌを滴下した。混合物をＥＡで抽出し、分離した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。前記濃縮液をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、（８）を白色の結晶として得た（０．６８ｇ，７２．００％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０－７．３３（ｍ，５Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｂｒ，２Ｈ）、１．９２（ｓ，２Ｈ）、１．８６（ｓ，４Ｈ）、１．８１（ｂｒ，４Ｈ）、１．６８（ｂｒ，２Ｈ）。
【0144】
化合物９：３－｛４－［（３－メトキシカルボニルフェニルカルバモイル）－メトキシ］－フェニル｝－アダマンタン－１－カルボン酸（３－｛４－［（３－Ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｐｈｅｎｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌ）－ｍｅｔｈｏｘｙ］－ｐｈｅｎｙｌ｝－ａｄａｍａｎｔａｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）（９）：
化合物８（０．６２ｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、１０％のＰｄ／Ｃを添加した。反応混合物を室温でＨ２下で２時間攪拌し、セライトパッドを介して濾過した。溶液を減圧濃縮して、（９）を白色固体として得た（０．７８ｇ）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１Ｈ）、１０．３１（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｂｒ，２Ｈ）、１．８７（ｓ，２Ｈ）、１．８０（ｂｒ，８Ｈ）、１．６６（ｂｒ，２Ｈ）。
化合物８（０．６２ｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、１０％のＰｄ／Ｃを添加した。反応混合物を室温でＨ２下で２時間攪拌し、セライトパッドを介して濾過した。溶液を減圧濃縮して、（９）を白色固体として得た（０．７８ｇ）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１Ｈ）、１０．３１（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｂｒ，２Ｈ）、１．８７（ｓ，２Ｈ）、１．８０（ｂｒ，８Ｈ）、１．６６（ｂｒ，２Ｈ）。
【0145】
実施例２．化合物１０－１～化合物１０－１０の合成
前述の反応式Ｓ１に従って化合物１を出発物質とし、化合物２、３、４、５、６、７、８および９を中間体として経て、化合物１０－１～化合物１０－１０を合成した。
前述の反応式Ｓ１に従って化合物１を出発物質とし、化合物２、３、４、５、６、７、８および９を中間体として経て、化合物１０－１～化合物１０－１０を合成した。
【0146】
化合物１０－１：３－（２－（４－（３－（（メトキシ）カルボニル）アダマンタン－１－イル）フェノキシ）アセトアミド）安息香酸メチル（Ｍｅｔｈｙｌ－３－（２－（４－（３－（（ｍｅｔｈｏｘｙ）ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｄａｍａｎｔａｎｅ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔａｍｉｄｏ）ｂｅｎｚｏａｔｅ）（１０ａ）：
化合物９（０．３１ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、メチルアルコール（０．０３ｍｌ，０．９９ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－水和物（０．１３ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１３ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１７ｍｌ，０．９９ｍｍｏｌ）を室温でジメチルホルムアミドに溶解させた後、一晩撹拌した。撹拌が完了すると、水を加えて反応を終了させた後、ＥＡで抽出した。抽出された有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮された反応物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥＡ）で精製し、１０ａを白色固体として得た（０．３７ｇ，７８％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，２Ｈ）、２．０１（ｓ，２Ｈ）、１．９２－１．８６（ｍ，８Ｈ）、１．７３（ｓ，２Ｈ）。
化合物９（０．３１ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、メチルアルコール（０．０３ｍｌ，０．９９ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－水和物（０．１３ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１３ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１７ｍｌ，０．９９ｍｍｏｌ）を室温でジメチルホルムアミドに溶解させた後、一晩撹拌した。撹拌が完了すると、水を加えて反応を終了させた後、ＥＡで抽出した。抽出された有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮された反応物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥＡ）で精製し、１０ａを白色固体として得た（０．３７ｇ，７８％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，２Ｈ）、２．０１（ｓ，２Ｈ）、１．９２－１．８６（ｍ，８Ｈ）、１．７３（ｓ，２Ｈ）。
【0147】
化合物１０－２：３－（２－（４－（４－（（４－メトキシベンジルオキシ）カルボニル）アダマンタン－１－イル）フェノキシ）アセトアミド）安息香酸メチル（Ｍｅｔｈｙｌ－３－（２－（４－（４－（（４－ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｄａｍａｎｔａｎｅ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔａｍｉｄｏ）ｂｅｎｚｏａｔｅ）（１０ｂ）：
化合物９（０．３１ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、４－メトキシベンゾイルアルコール（０．１２ｍｌ，０．９９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣＩ（０．１９ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１３ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１７ｍｌ，０．９９ｍｍｏｌ）を室温でジメチルホルムアミドに溶解させた後、一晩撹拌した。撹拌が完了すると、水を加えて反応を終了させた後、ＥＡで抽出した。抽出された有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮された反応物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥＡ）で精製し、標的化合物１０ｂを白色固体として得た（０．２１ｇ，５４％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１－７．２５（ｍ，４Ｈ）、６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２３．２Ｈｚ，４Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，２Ｈ）、２．０３－１．８５（ｍ，１０Ｈ）、１．７１（ｓ，２Ｈ）。
化合物９（０．３１ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、４－メトキシベンゾイルアルコール（０．１２ｍｌ，０．９９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣＩ（０．１９ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１３ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１７ｍｌ，０．９９ｍｍｏｌ）を室温でジメチルホルムアミドに溶解させた後、一晩撹拌した。撹拌が完了すると、水を加えて反応を終了させた後、ＥＡで抽出した。抽出された有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮された反応物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥＡ）で精製し、標的化合物１０ｂを白色固体として得た（０．２１ｇ，５４％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１－７．２５（ｍ，４Ｈ）、６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２３．２Ｈｚ，４Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，２Ｈ）、２．０３－１．８５（ｍ，１０Ｈ）、１．７１（ｓ，２Ｈ）。
【0148】
化合物１０－３：３－（２－（４－（４－（（３，４－ジメトキシベンジルオキシ）カルボニル）アダマンタン－１－イル）フェノキシ）アセトアミド）安息香酸メチル（Ｍｅｔｈｙｌ－３－（２－（４－（４－（（３，４－ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｄａｍａｎｔａｎｅ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔａｍｉｄｏ）ｂｅｎｚｏａｔｅ）（１０ｃ）：
化合物９（０．３１ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、３，４－ジメトキシベンジルアルコール（０．１４ｍｌ，０．９９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．１９ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１３ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１７ｍｌ，０．９９ｍｍｏｌ）を室温でジメチルホルムアミドに溶解させた後、一晩撹拌した。撹拌が完了すると、水を添加して反応を終了させた後、ＥＡで抽出した。抽出された有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮された反応物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥＡ）で精製し、標的化合物１０ｃを白色固体として得た（０．２５ｇ，６３％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９６－６．８３（ｍ，５Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．８８－３．８７（ｍ，６Ｈ）、２．２３（ｓ，２Ｈ）、２．０３－１．７３（ｍ，１０Ｈ）、１．５７（ｓ，２Ｈ）。
化合物９（０．３１ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、３，４－ジメトキシベンジルアルコール（０．１４ｍｌ，０．９９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．１９ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１３ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１７ｍｌ，０．９９ｍｍｏｌ）を室温でジメチルホルムアミドに溶解させた後、一晩撹拌した。撹拌が完了すると、水を添加して反応を終了させた後、ＥＡで抽出した。抽出された有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮された反応物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥＡ）で精製し、標的化合物１０ｃを白色固体として得た（０．２５ｇ，６３％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９６－６．８３（ｍ，５Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．８８－３．８７（ｍ，６Ｈ）、２．２３（ｓ，２Ｈ）、２．０３－１．７３（ｍ，１０Ｈ）、１．５７（ｓ，２Ｈ）。
【0149】
化合物１０－４：３－（２－（４－（２－（（３，４－ジメトキシフェネトキシ）カルボニル）アダマンタン－１－イル）フェノキシ）アセトアミド）安息香酸メチル（Ｍｅｔｈｙｌ ３－（２－（４－（２－（（３，４－ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｅｔｈｏｘｙ）ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｄａｍａｎｔａｎｅ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔａｍｉｄｏ）ｂｅｎｚｏａｔｅ）（１０ｄ）：
化合物９（０．３１ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、２－（３，４－ジメトキシフェニル）エタノール（０．１８ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．１９ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１３ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１７ｍｌ，０．９９ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦに溶解させた後、一晩撹拌した。撹拌が完了すると、水を添加して反応を終結させた後、ＥＡで抽出した。抽出された有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮された反応物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥＡ）で精製し、標的化合物１０ｄを白色固形として得た（０．３６ｇ，５８％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．８１－６．７４（ｍ，３Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、４．２６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．８５－３．８３（ｍ，６Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．２２（ｓ，２Ｈ）、１．９７－１．８０（ｍ，１０Ｈ）、１．７２（ｓ，２Ｈ）。
化合物９（０．３１ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、２－（３，４－ジメトキシフェニル）エタノール（０．１８ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．１９ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１３ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１７ｍｌ，０．９９ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦに溶解させた後、一晩撹拌した。撹拌が完了すると、水を添加して反応を終結させた後、ＥＡで抽出した。抽出された有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥した後、減圧濃縮した。濃縮された反応物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥＡ）で精製し、標的化合物１０ｄを白色固形として得た（０．３６ｇ，５８％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．８１－６．７４（ｍ，３Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、４．２６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．８５－３．８３（ｍ，６Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．２２（ｓ，２Ｈ）、１．９７－１．８０（ｍ，１０Ｈ）、１．７２（ｓ，２Ｈ）。
【0150】
化合物１０－５：３－（２－（４－（３－（（フラン－２－イルメトキシ）カルボニル）アダマンタン－１－イル）フェノキシ）アセトアミド）安息香酸メチル（Ｍｅｔｈｙｌ－３－（２－（４－（３－（（ｆｕｒａｎ－２－ｙｌｍｅｔｈｏｘｙ）ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｄａｍａｎｔａｎｅ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔａｍｉｄｏ）ｂｅｎｚｏａｔｅ）（１０ｅ）：
化合物９（６０．０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解させ、これを－１０℃に冷却した。次いで、２－（ブロモメチル）フラン（０．０２ｍｌ，０．１７ｍｍｏｌ）、クロロ蟻酸エチル（０．０２ｍｌ，１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２ｍｌ，０．１５ｍｍｏｌ）をカラムにローディングした。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、水を注いで反応を終了させた。反応液をＥＡで抽出し、抽出された有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、減圧濃縮した。濃縮された反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール）で精製し、標的化合物１０ｅを白色固体として得た（４９．０ｍｇ，７０％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３－７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１１．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、４．５９（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，２Ｈ）、１．９９－１．８４（ｍ，１０Ｈ）、１．７０（ｓ，２Ｈ）。
化合物９（６０．０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解させ、これを－１０℃に冷却した。次いで、２－（ブロモメチル）フラン（０．０２ｍｌ，０．１７ｍｍｏｌ）、クロロ蟻酸エチル（０．０２ｍｌ，１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２ｍｌ，０．１５ｍｍｏｌ）をカラムにローディングした。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、水を注いで反応を終了させた。反応液をＥＡで抽出し、抽出された有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、減圧濃縮した。濃縮された反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール）で精製し、標的化合物１０ｅを白色固体として得た（４９．０ｍｇ，７０％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３－７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１１．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、４．５９（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，２Ｈ）、１．９９－１．８４（ｍ，１０Ｈ）、１．７０（ｓ，２Ｈ）。
【0151】
化合物１０－６：３－（２－（４－（３－メチルカルバモイル－アダマンタン－１－イル）フェノキシ）アセトアミド）安息香酸メチル（Ｍｅｔｈｙｌ ３－（２－（４－（３－ｍｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌ－ａｄａｍａｎｔａｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔａｍｉｄｏ）ｂｅｎｚｏａｔｅ）（１０ｆ）：
ＥＤＣ．ＨＣｌ（８０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５６ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ，０．８７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中、化合物９（１６０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）およびメチルアミン塩酸（０．０２ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の溶液内に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させた。生成された残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＡ＝６：４）で精製し、１０ｆを白色固体として得た（１１０ｍｇ，６６．１％収率）。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、５．６７（ｓ，１Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、２．８１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，２Ｈ）、１．９７－１．８７（ｍ，１０Ｈ）、１．７３（ｓ，２Ｈ）。
ＥＤＣ．ＨＣｌ（８０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５６ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ，０．８７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中、化合物９（１６０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）およびメチルアミン塩酸（０．０２ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の溶液内に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させた。生成された残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＡ＝６：４）で精製し、１０ｆを白色固体として得た（１１０ｍｇ，６６．１％収率）。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、５．６７（ｓ，１Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、２．８１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，２Ｈ）、１．９７－１．８７（ｍ，１０Ｈ）、１．７３（ｓ，２Ｈ）。
【0152】
化合物１０－７：３－（２－（４－（３－ベンジルカルバモイル－アダマンタン－１－イル）フェノキシ）アセトアミド）安息香酸メチル（Ｍｅｔｈｙｌ ３－（２－（４－（３－ｂｅｎｚｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌ－ａｄａｍａｎｔａｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔａｍｉｄｏ）ｂｅｎｚｏａｔｅ）（１０ｇ）：
ＥＤＣ．ＨＣｌ（８０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５６ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ，０．８７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中、化合物９（１６０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（３７ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。生成された残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＡ＝６：４）によって精製し、１０ｇを白色固体として得た（１１０ｍｇ，５６．９％収率）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ）、７．２９－７．２６（ｍ，５Ｈ）、５．８９（ｓ，１Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，２Ｈ）、２．０４－１．９０（ｍ，１０Ｈ）、１．７４（ｓ，２Ｈ）。
ＥＤＣ．ＨＣｌ（８０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５６ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ，０．８７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中、化合物９（１６０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（３７ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。生成された残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＡ＝６：４）によって精製し、１０ｇを白色固体として得た（１１０ｍｇ，５６．９％収率）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ）、７．２９－７．２６（ｍ，５Ｈ）、５．８９（ｓ，１Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，２Ｈ）、２．０４－１．９０（ｍ，１０Ｈ）、１．７４（ｓ，２Ｈ）。
【0153】
化合物１０－８：３－（２－（４－（３－（フラン－２－イルメチルカルバモイル）－アダマンタン－１－イル）フェノキシ）アセトアミド）安息香酸メチル（Ｍｅｔｈｙｌ ３－（２－（４－（３－（ｆｕｒａｎ－２－ｙｌｍｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌ）－ａｄａｍａｎｔａｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔａｍｉｄｏ）ｂｅｎｚｏａｔｅ）（１０ｈ）：
トリエチルアミン（０．０２２ｍＬ，０．１５５ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＴＨＦ中、化合物９（６０ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を－１０℃に冷却した。次いで、クロロ蟻酸エチル（０．０１６ｍＬ，０．１６８ｍｍｏｌ）を添加し、－１０℃で３０分間撹拌した。次いで、フルフリルアミン（０．０１５ｍＬ，０．１５５ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、室温に加温した。反応溶液を室温でさらに３０分間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＴＬＣにより精製し、１０ｈを淡黄色固体として得た（４９ｍｇ，収率７０％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．２－８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．３２（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．２１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、４．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，２Ｈ）、１．９８（ｓ，２Ｈ）、１．９０－１．８８（ｍ，８Ｈ）、１．７３（ｓ，２Ｈ）、１．５５（ｓ，２Ｈ）。
トリエチルアミン（０．０２２ｍＬ，０．１５５ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＴＨＦ中、化合物９（６０ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を－１０℃に冷却した。次いで、クロロ蟻酸エチル（０．０１６ｍＬ，０．１６８ｍｍｏｌ）を添加し、－１０℃で３０分間撹拌した。次いで、フルフリルアミン（０．０１５ｍＬ，０．１５５ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、室温に加温した。反応溶液を室温でさらに３０分間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＴＬＣにより精製し、１０ｈを淡黄色固体として得た（４９ｍｇ，収率７０％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．２－８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．３２（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．２１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、４．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，２Ｈ）、１．９８（ｓ，２Ｈ）、１．９０－１．８８（ｍ，８Ｈ）、１．７３（ｓ，２Ｈ）、１．５５（ｓ，２Ｈ）。
【0154】
化合物１０－９：３－２－（４－（３－（ピリジン－２－イルカルバモイル）－アダマンタン－１－イル）フェノキシ）アセトアミド）安息香酸メチル（Ｍｅｔｈｙｌ ３－（２－（４－（３－（ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌ）－ａｄａｍａｎｔａｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔａｍｉｄｏ）ｂｅｎｚｏａｔｅ）（１０ｉ）：
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を化合物９（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、２－アミノピリジン（２０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（１１０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２６ｍｇ，０．２１６ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。次いで、反応溶液を室温で一晩撹拌した後、１０％のＨＣｌを滴下した。混合物をＥＡで抽出し、合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ｎ－ヘキサン：ＥＡ＝１：１）で精製し、１０ｉを黄色固体として得た（３０ｍｇ，収率５２％）。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１Ｈ）、９．７８（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｂｒ，２Ｈ）、２．０４（ｓ，２Ｈ）、１．９４（ｓ，３Ｈ）、１．８９－１．６９（ｍ，７Ｈ）。
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を化合物９（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、２－アミノピリジン（２０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（１１０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２６ｍｇ，０．２１６ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。次いで、反応溶液を室温で一晩撹拌した後、１０％のＨＣｌを滴下した。混合物をＥＡで抽出し、合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ｎ－ヘキサン：ＥＡ＝１：１）で精製し、１０ｉを黄色固体として得た（３０ｍｇ，収率５２％）。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１Ｈ）、９．７８（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｂｒ，２Ｈ）、２．０４（ｓ，２Ｈ）、１．９４（ｓ，３Ｈ）、１．８９－１．６９（ｍ，７Ｈ）。
【0155】
化合物１０－１０：３－（２－（４－（３－（６，７－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）－アダマンタン－１－イル）フェノキシ）アセトアミド）安息香酸メチル（Ｍｅｔｈｙｌ ３－（２－（４－（３－（６，７－ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ－１，２，３，４－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｎｙｌ）－ａｄａｍａｎｔａｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ａｃｅｔａｍｉｄｏ）ｂｅｎｚｏａｔｅ）（１０ｊ）：
ＥＤＣ．ＨＣｌ（８０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５６ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ，０．８７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中、化合物２０（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）および３－アミノ安息香酸メチルエステル（５３ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＡ＝６：４）で精製し、１０ｊとして白色固体を得た（１０７ｍｇ，４８％収率）。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．７１（ｓ，２Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，５Ｈ）、３．８５（ｓ，６Ｈ）、２．８１（ｓ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，２Ｈ）、２．１５－２．０７（ｍ，６Ｈ）、１．９１（ｓ，４Ｈ）、１．７７（ｓ，４Ｈ）。
ＥＤＣ．ＨＣｌ（８０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５６ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ，０．８７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中、化合物２０（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）および３－アミノ安息香酸メチルエステル（５３ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＡ＝６：４）で精製し、１０ｊとして白色固体を得た（１０７ｍｇ，４８％収率）。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．７１（ｓ，２Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，５Ｈ）、３．８５（ｓ，６Ｈ）、２．８１（ｓ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，２Ｈ）、２．１５－２．０７（ｍ，６Ｈ）、１．９１（ｓ，４Ｈ）、１．７７（ｓ，４Ｈ）。
【0156】
実施例３．化合物１４－１～化合物１４－４の合成
前述の反応式Ｓ２に従って化合物４を出発物質とし、化合物１１、１２および１３を中間体として経て、化合物１４－１～化合物１４－４を合成した。
前述の反応式Ｓ２に従って化合物４を出発物質とし、化合物１１、１２および１３を中間体として経て、化合物１４－１～化合物１４－４を合成した。
【0157】
化合物１４－１：化合物３，４－ジメトキシベンジル２－（４－（２－オキソ－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）エトキシ）フェニル）アダマンタン－１－イルカルボキシレート（３，４－Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ ２－（４－（２－ｏｘｏ－２－（３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）ａｄａｍａｎｔａｎｅ－１－ｙｌｃａｒｂｏｘｙｌａｅ）（１４ａ）：
ＥＤＣ．ＨＣｌ（４２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２９ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０８０ｍＬ，０．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中、化合物１３（９０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）および３－（トリフルオロメチル）アニリン（３３ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＡ＝６：４）で精製し、１４ａを白色固体として得た（６４ｍｇ，５４％収率）。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３．８７）、２．２３（ｓ，２Ｈ）、２．０２－１．８６（ｍ，１０Ｈ）、１．７２（ｓ，２Ｈ）。
ＥＤＣ．ＨＣｌ（４２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２９ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０８０ｍＬ，０．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中、化合物１３（９０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）および３－（トリフルオロメチル）アニリン（３３ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＡ＝６：４）で精製し、１４ａを白色固体として得た（６４ｍｇ，５４％収率）。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３．８７）、２．２３（ｓ，２Ｈ）、２．０２－１．８６（ｍ，１０Ｈ）、１．７２（ｓ，２Ｈ）。
【0158】
化合物１４－２：３，４－ジメトキシベンジル２－（４－（２－オキソ－２－（キノリン－８－イルアミノ）エトキシ）フェニル）アダマンタン－１－イルカルボキシレート（３，４－Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ ２－（４－（２－ｏｘｏ－２－（ｑｕｉｎｏｌｉｎ－８－ｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）ａｄａｍａｎｔａｎｅ－１－ｙｌｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（１４ｂ）：
ＥＤＣ．ＨＣｌ（４２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２９ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０８０ｍＬ，０．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中、化合物１３（９０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）およびキノリン－８－アミン（２９ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＡ＝６：４）で精製し、１４ｂを白色固体として得た（７９ｍｇ，６１％収率）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１０．９７（ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｄｄ，Ｊ＝１．４－４．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｑ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、４．７３（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，６Ｈ）、２．２３（ｓ，２Ｈ）、２．０４－１．８７（ｍ，１０Ｈ）、１．７２（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１７７．１、１６７．０、１５５．５、１４８．９、１４８．８、１４３．９、１４３．９、１３８．８、１３６．２、１３３．８、１２８．９、１２８．０、１２７．２、１２６．２、１２２．２、１２１．７、１２０．７、１１６．８、１１４．９、１１１．３、１１１．０、６８．４、６６．０、５５．９、５５．８、４４．３、４２．２、４１．９、３８．１、３６．０、３５．６、２８．７。
ＥＤＣ．ＨＣｌ（４２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２９ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０８０ｍＬ，０．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中、化合物１３（９０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）およびキノリン－８－アミン（２９ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＡ＝６：４）で精製し、１４ｂを白色固体として得た（７９ｍｇ，６１％収率）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１０．９７（ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｄｄ，Ｊ＝１．４－４．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｑ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、４．７３（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，６Ｈ）、２．２３（ｓ，２Ｈ）、２．０４－１．８７（ｍ，１０Ｈ）、１．７２（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１７７．１、１６７．０、１５５．５、１４８．９、１４８．８、１４３．９、１４３．９、１３８．８、１３６．２、１３３．８、１２８．９、１２８．０、１２７．２、１２６．２、１２２．２、１２１．７、１２０．７、１１６．８、１１４．９、１１１．３、１１１．０、６８．４、６６．０、５５．９、５５．８、４４．３、４２．２、４１．９、３８．１、３６．０、３５．６、２８．７。
【0159】
化合物１４－３：３，４－ジメトキシベンジル２－（４－（２－（フラン－２－イルジメチルアミノ）－２－オキソエトキシ）フェニル）アダマンタン－１－イルカルボキシレート（３，４－Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ ２－（４－（２－（ｆｕｒａｎ－２－ｙｌｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）－２－ｏｘｏｅｔｈｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）ａｄａｍａｎｔａｎｅ－１－ｙｌｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（１４ｃ）：
ＥＤＣ．ＨＣｌ（４２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２９ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０８０ｍＬ，０．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中、化合物１３（９０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）およびフラン－２－イルメタンアミン（２０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＡ＝６：４）で精製し、１４ｃを白色固体として得た（５７ｍｇ，５４％収率）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．９１－６．８２（ｍ，５Ｈ）、６．３２（ｑ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．２２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、４．５３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、３．８７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，６Ｈ）、２．２２（ｓ，２Ｈ）、２．００（ｓ，２Ｈ）、１．９７－１．８８（ｍ，４Ｈ）、１．８５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．７１（ｓ，２Ｈ）。
ＥＤＣ．ＨＣｌ（４２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２９ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０８０ｍＬ，０．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中、化合物１３（９０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）およびフラン－２－イルメタンアミン（２０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＡ＝６：４）で精製し、１４ｃを白色固体として得た（５７ｍｇ，５４％収率）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．９１－６．８２（ｍ，５Ｈ）、６．３２（ｑ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．２２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、４．５３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、３．８７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，６Ｈ）、２．２２（ｓ，２Ｈ）、２．００（ｓ，２Ｈ）、１．９７－１．８８（ｍ，４Ｈ）、１．８５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．７１（ｓ，２Ｈ）。
【0160】
化合物１４－４：３，４－ジメトキシベンジル２－（４－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）フェニル）アダマンタン－１－イルカルボキシレート（３，４－Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ ２－（４－（２－（４－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）－２－ｏｘｏｅｔｈｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）ａｄａｍａｎｔａｎｅ－１－ｙｌｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（１４ｄ）：
ＥＤＣ．ＨＣｌ（４２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２９ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０８０ｍＬ，０．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中、化合物１３（９０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）および１－メチルピペラジン（２０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＡ＝６：４）で精製し、１４ｄを白色固体として得た（５０ｍｇ，４７％収率）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．８９－６．８３（ｍ，５Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、４．６５（ｓ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，６Ｈ）、３．６１（ｄ，Ｊ＝２３．２Ｈｚ，４Ｈ）、２．３９（ｓ，４Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，２Ｈ）、２．０１－１．８５（ｍ，１０Ｈ）、１．７１（ｓ，２Ｈ）。
ＥＤＣ．ＨＣｌ（４２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２９ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０８０ｍＬ，０．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中、化合物１３（９０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）および１－メチルピペラジン（２０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥＡ＝６：４）で精製し、１４ｄを白色固体として得た（５０ｍｇ，４７％収率）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．８９－６．８３（ｍ，５Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、４．６５（ｓ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，６Ｈ）、３．６１（ｄ，Ｊ＝２３．２Ｈｚ，４Ｈ）、２．３９（ｓ，４Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，２Ｈ）、２．０１－１．８５（ｍ，１０Ｈ）、１．７１（ｓ，２Ｈ）。
【0161】
実施例４．化合物１７－１ないし化合物１７－３の合成
前述の反応式Ｓ３に従って化合物７を出発物質とし、化合物１５および１６を中間体として経て、化合物１７－１～１７－３を合成した。
前述の反応式Ｓ３に従って化合物７を出発物質とし、化合物１５および１６を中間体として経て、化合物１７－１～１７－３を合成した。
【0162】
化合物１７－１：Ｎ－（フラン－２－イルメチル）－５－（４－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－オキソエトキシ）フェニル）アダマンタン－１－イルカルボキサミド（Ｎ－（Ｆｕｒａｎ－２－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）－５－（４－（２－（４－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）－２－ｏｘｏｅｔｈｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）ａｄａｍａｎｔａｎ－１－ｙｌ－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）（１７ａ）：
ＥＤＣ．ＨＣｌ（５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．９０ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）中、化合物１６（９０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）およびフラン－２－イルメタンアミン（２５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：９）で精製し、１７ａを白色固体として得た（０．３０ｍｇ，２９％収率）。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．３１－６．２９（ｍ，１Ｈ）、６．１９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．９６（ｓ，１Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．３８－２．３６（ｍ，４Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，２Ｈ）、１．９５（ｓ，２Ｈ）、１．８８－１．８５（ｍ，８Ｈ）、１．７１（ｓ，２Ｈ）。
ＥＤＣ．ＨＣｌ（５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．９０ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）中、化合物１６（９０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）およびフラン－２－イルメタンアミン（２５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：９）で精製し、１７ａを白色固体として得た（０．３０ｍｇ，２９％収率）。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．３１－６．２９（ｍ，１Ｈ）、６．１９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．９６（ｓ，１Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．３８－２．３６（ｍ，４Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，２Ｈ）、１．９５（ｓ，２Ｈ）、１．８８－１．８５（ｍ，８Ｈ）、１．７１（ｓ，２Ｈ）。
【0163】
化合物１７－２：１－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－（４－（５－（４－（４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル））ピペラジン－１－カルボニル）アダマンタン－１－イル－）フェノキシ）エタノン（１－（４－Ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）－２－（４－（５－（４－（４－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ））ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｄａｍａｎｔａｎ－１－ｙｌ－）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｅｔｈａｎｏｎｅ）（１７ｂ）：
ＥＤＣ．ＨＣｌ（５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．９０ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）中、化合物１６（９０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）および１－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン（４９ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：９）で精製し、１７ｂを白色固体として得た（２５ｍｇ，１９％収率）。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．６７（ｓ，２Ｈ）、３．７０－３．５４（ｍ，１０Ｈ）、２．４３－２．３７（ｍ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，８Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，２Ｈ）、２．０６－２．００（ｍ，６Ｈ）、１．８５（ｓ，４Ｈ）、１．７１（ｓ，２Ｈ）。
ＥＤＣ．ＨＣｌ（５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．９０ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）中、化合物１６（９０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）および１－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン（４９ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：９）で精製し、１７ｂを白色固体として得た（２５ｍｇ，１９％収率）。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．６７（ｓ，２Ｈ）、３．７０－３．５４（ｍ，１０Ｈ）、２．４３－２．３７（ｍ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，８Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，２Ｈ）、２．０６－２．００（ｍ，６Ｈ）、１．８５（ｓ，４Ｈ）、１．７１（ｓ，２Ｈ）。
【0164】
化合物１７－３：２－（４－（５－（４－（４－メトキシベンジル）ピペラジン－１－カルボニル）アダマンタン－１－イル）フェノキシ）－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）エタノン（２－（４－（５－（４－（４－Ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｄａｍａｎｔａｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１－（４－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｅｔｈａｎｏｎｅ）（１７ｃ）：
ＥＤＣ．ＨＣｌ（５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．９０ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）中、化合物１６（９０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）および１－（４－メトキシベンジル）ピペラジン（５３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：９）で精製し、１７ｃを白色固体として得た（３７ｍｇ，３０％収率）。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．６６（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．７０－３．６６（ｍ，６Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．４６（ｓ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，８Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，２Ｈ）、２．０６－１．９９（ｍ，６Ｈ）、１．８５（ｓ，４Ｈ）、１．７１（ｓ，２Ｈ）。
ＥＤＣ．ＨＣｌ（５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．９０ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）中、化合物１６（９０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）および１－（４－メトキシベンジル）ピペラジン（５３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：９）で精製し、１７ｃを白色固体として得た（３７ｍｇ，３０％収率）。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．６６（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．７０－３．６６（ｍ，６Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．４６（ｓ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，８Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，２Ｈ）、２．０６－１．９９（ｍ，６Ｈ）、１．８５（ｓ，４Ｈ）、１．７１（ｓ，２Ｈ）。
【0165】
実施例５．化合物１９および２０の合成
前記反応式に用いられた化合物１９および化合物２０の合成工程は、後述の通りである。
前記反応式に用いられた化合物１９および化合物２０の合成工程は、後述の通りである。
【0166】
化合物１９：｛４－［３－（６，７－ジメトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボニル）－アダマンタン－１－イル］－フェノキシ｝－酢酸エチルエステル（｛４－［３－（６，７－Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ－３，４－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｎｙｌ）－ａｄａｍａｎｔａｎ－１－ｙｌ］－ｐｈｅｎｏｘｙ｝－ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ ｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ）（１９）：
化合物１５（２．２６ｇ，６．３０ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶解させ、トリエチルアミン（２．２５ｇ，０．０２ｍｏｌ）および５０％のＰＰＡＡ（４．８１ｇ，７．５７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を３０分間撹拌し、６，７－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（１．７４ｇ，７．５７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で蒸発させた。反応混合物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物１９を白色固体として得た（２．２１ｇ，収率６６％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、４．７３（ｓ，２Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）、４．１６（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．１７（ｂｒ，２Ｈ）、１．９５－１．８６（ｍ，７Ｈ）、１．７８～１．６７（ｍ，５Ｈ）、１．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物１５（２．２６ｇ，６．３０ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶解させ、トリエチルアミン（２．２５ｇ，０．０２ｍｏｌ）および５０％のＰＰＡＡ（４．８１ｇ，７．５７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を３０分間撹拌し、６，７－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（１．７４ｇ，７．５７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で蒸発させた。反応混合物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物１９を白色固体として得た（２．２１ｇ，収率６６％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、４．７３（ｓ，２Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）、４．１６（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．１７（ｂｒ，２Ｈ）、１．９５－１．８６（ｍ，７Ｈ）、１．７８～１．６７（ｍ，５Ｈ）、１．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【0167】
化合物２０：｛４－［３－（６，７－ジメトキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボニル）－アダマンタン－１－イル］－フェノキシ｝－酢酸（｛４－［３－（６，７－Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ－３，４－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｎｙｌ）－ａｄａｍａｎｔａｎ－１－ｙｌ］－ｐｈｅｎｏｘｙ｝－ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）（２０）：
ＴＨＦとＨ２Ｏの溶液に化合物１９（２．２１ｇ，４．１４ｍｍｏｌ）を溶かし、室温で水酸化リチウム（０．２６ｇ，６．２１ｍｍｏｌ）を入れ、１時間攪拌した後、１０％のＨＣｌを滴下した。濾液を減圧下に蒸発させ、固体をｎ－ヘキサンで洗浄して、生成物２０を白色固体として得た（２．０７ｇ）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）７．２９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．１７（ｂｒ，２Ｈ）、１．９９－１．８８（ｍ，８Ｈ）、１．７８－１．６６（ｍ，４Ｈ）。
ＴＨＦとＨ２Ｏの溶液に化合物１９（２．２１ｇ，４．１４ｍｍｏｌ）を溶かし、室温で水酸化リチウム（０．２６ｇ，６．２１ｍｍｏｌ）を入れ、１時間攪拌した後、１０％のＨＣｌを滴下した。濾液を減圧下に蒸発させ、固体をｎ－ヘキサンで洗浄して、生成物２０を白色固体として得た（２．０７ｇ）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）７．２９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．１７（ｂｒ，２Ｈ）、１．９９－１．８８（ｍ，８Ｈ）、１．７８－１．６６（ｍ，４Ｈ）。
【0168】
実施例６．化合物２１－１ないし化合物２１－３の合成
前述の反応式Ｓ１に従って化合物７を出発物質とし、化合物１５および１６を中間体として経て、化合物２１－１ないし２１－３を合成した。
前述の反応式Ｓ１に従って化合物７を出発物質とし、化合物１５および１６を中間体として経て、化合物２１－１ないし２１－３を合成した。
【0169】
化合物２１－１：２－（４－（３－（６，７－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）アダマンタン－１－イル）フェノキシ）－１－モルホリノエタノン（２－（４－（３－（６，７－Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ－１，２，３，４－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｄａｍａｎｔａｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｅｔｈａｎｏｎｅ）（２１ａ）：
ＥＤＣ．ＨＣｌ（１９１ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３５ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１２９ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中、化合物２０（１５０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）およびモルホリン（３１３ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：９）で精製し、２１ａを白色固体として得た（８１ｍｇ，４８％収率）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．７１（ｓ，２Ｈ）、４．６７（ｓ，２Ｈ）、３．９２－３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，４Ｈ）、３．６７－３．６０（ｍ，９Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，２Ｈ）、２．１３－２．０２（ｍ，６Ｈ）、１．８９－１．８６（ｍ，４Ｈ）、１．７５（ｓ，２Ｈ）。
ＥＤＣ．ＨＣｌ（１９１ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３５ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１２９ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中、化合物２０（１５０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）およびモルホリン（３１３ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：９）で精製し、２１ａを白色固体として得た（８１ｍｇ，４８％収率）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．７１（ｓ，２Ｈ）、４．６７（ｓ，２Ｈ）、３．９２－３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，４Ｈ）、３．６７－３．６０（ｍ，９Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，２Ｈ）、２．１３－２．０２（ｍ，６Ｈ）、１．８９－１．８６（ｍ，４Ｈ）、１．７５（ｓ，２Ｈ）。
【0170】
化合物２１－２：２－（４－（３－（６，７－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）アダマンタン－１－イル）フェノキシ）－１－（４－メチルピペラジン－１－イル）エタノン（２－（４－（３－（６，７－Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ－１，２，３，４－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｄａｍａｎｔａｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１－（４－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｅｔｈａｎｏｎｅ）（２１ｂ）：
ＥＤＣ．ＨＣｌ（１９１ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３５ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１２９ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中、化合物２０（１５０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）および１－メチルピペラジン（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：９）で精製し、２１ｂを白色固体として得た（８０ｍｇ，収率４５％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．７１（ｓ，２Ｈ）、４．６６（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，６Ｈ）、３．６２（ｄ，Ｊ＝２２．４Ｈｚ，４Ｈ）、２．８０（ｓ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，４Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，２Ｈ）、２．１３－２．０２（ｍ，６Ｈ）、１．８９（ｓ，４Ｈ）、１．７５（ｓ，２Ｈ）。
ＥＤＣ．ＨＣｌ（１９１ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３５ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１２９ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中、化合物２０（１５０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）および１－メチルピペラジン（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：９）で精製し、２１ｂを白色固体として得た（８０ｍｇ，収率４５％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．７１（ｓ，２Ｈ）、４．６６（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，６Ｈ）、３．６２（ｄ，Ｊ＝２２．４Ｈｚ，４Ｈ）、２．８０（ｓ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，４Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，２Ｈ）、２．１３－２．０２（ｍ，６Ｈ）、１．８９（ｓ，４Ｈ）、１．７５（ｓ，２Ｈ）。
【0171】
化合物２１－３：２－（４－（３－（６，７－ジメトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）アダマンタン－１－イル）フェノキシ）－１－（４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）エタノン（２－（４－（３－（６，７－Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ－１，２，３，４－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｄａｍａｎｔａｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－１－（４－（４－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｅｔｈａｎｏｎｅ）（２１ｃ）（ＬＷ１５６４）：
ＥＤＣ．ＨＣｌ（１９１ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３５ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１２９ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中、化合物２０（１５０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）および１－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン（７１ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：９）で精製し、ＬＷ１５６４（２１ｃ）を白色固体として得た（０．１２３ｍｇ，５７％収率）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．７１（ｓ，２Ｈ）、４．６６（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，６Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．４４（ｓ，４Ｈ））、２．２６（ｓ，２Ｈ）、２．１３－２．０５（ｍ，６Ｈ）、１．８９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，４Ｈ）、１．７６（ｓ，２Ｈ）。
ＥＤＣ．ＨＣｌ（１９１ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３５ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１２９ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中、化合物２０（１５０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）および１－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン（７１ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：９）で精製し、ＬＷ１５６４（２１ｃ）を白色固体として得た（０．１２３ｍｇ，５７％収率）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．７１（ｓ，２Ｈ）、４．６６（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，６Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．４４（ｓ，４Ｈ））、２．２６（ｓ，２Ｈ）、２．１３－２．０５（ｍ，６Ｈ）、１．８９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，４Ｈ）、１．７６（ｓ，２Ｈ）。
【0172】
［実験例］
ＨＲＥ－ルシフェラーゼアッセイによるＨＩＦ－１抑制剤のスクリーニング
ＨＲＥ－依存性ルシフェラーゼレポーターを安定して発現するＨＣＴ１１６細胞を、ルシフェラーゼ活性を測定する前に、１２時間にわたって低酸素条件下で前記実施例で製造された二置換アダマンチル誘導体で処理した。
ＨＲＥ－ルシフェラーゼアッセイによるＨＩＦ－１抑制剤のスクリーニング
ＨＲＥ－依存性ルシフェラーゼレポーターを安定して発現するＨＣＴ１１６細胞を、ルシフェラーゼ活性を測定する前に、１２時間にわたって低酸素条件下で前記実施例で製造された二置換アダマンチル誘導体で処理した。
【0173】
二置換アダマンチル誘導体で処理されたＨＣＴ－１１６細胞において、ＨＲＥ－ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ ａｓｓａｙを用いてルシフェラーゼ活性を調べた。ＨＲＥ－ルシフェラーゼレポーターアッセイは、ルシフェラーゼアッセイシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，ＵＳＡ）を使用して製造元の指針に従って、以前の記述（Ｎａｉｋ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｏｆ（Ｅ）Ｐｈｅｎｏｘｙａｃｒｙｌｉｃ Ａｍｉｄｅ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ Ｈｙｐｏｘｉａ－Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ Ｆａｃｔｏｒ（ＨＩＦ）１α Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５５，１０５６４－１０５７（２０１２））と同様に行った。ルシフェラーゼ活性は、ビクターＸ発光リーダー（Ｖｉｃｔｏｒ Ｘ ｌｉｇｈｔ ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅａｄｅｒ）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ，ＵＳＡ）を用いて測定した。
【0174】
その結果、二置換アダマンチル誘導体の活性を、以下の表１，２に示した。
【0175】
【表1】
【0176】
【表2】
【0177】
ＬＷ１５６４（化合物２１－３）は、癌細胞におけるＨＩＦ－１の活性化および増殖を阻害
新たに合成された化合物の中、化合物２１ｃ（ＬＷ１５６４（化合物２１－３）、図１ａが、多様な癌細胞増殖阻害にどのように影響を及ぼすかを評価した。ヒト乳癌細胞（ＭＣＦ７）、ヒト子宮頸癌細胞（ＨｅＬａ）、ヒト結腸直腸癌細胞（ＨＣＴ１１６，ＨＣＴ１５，ＬｏＶｏ，ＳＷ４８０，ＳＷ６２０及びＷｉＤｒ）、ヒト線維肉腫（ＨＴ１０８０）、ヒト胃癌細胞（ＮＣＩ－Ｎ８７，ＮＵＧＣ３およびＳＮＵ４８４）、ヒト肝臓癌細胞（ＨｅｐＧ２，ＨＴ１７，Ｈｕｈ７，ＳＨＪ１およびＳＫ－Ｈｅｐ１）、ヒト肺癌細胞（Ａ５４９及びＨ１２９９）、ヒト膵臓癌細胞（ＡｓＰＣ１およびＭＩＡ－ＰａＣａ２）および正常肺線維芽細胞（ＣＣＤ－３４ＬｕおよびＷＩ－３８）は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（米国バージニア州マナサス）またはＫＲＩＢＢ細胞株銀行（韓国大田）から購入した。細胞培養のために、細胞を、５％（ｖ／ｖ）のウシ胎児血清（ＷｅｌＧＥＮＥ，Ｄａｅｇｕ，Ｋｏｒｅａ）および１００Ｕ／ｍｌのペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ）を補ったＤＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ、アメリカニューヨーク州グランドアイランド）で培養した。細胞を、５％ＣＯ２を有する加湿インキュベータで３７℃に維持し、低酸素症およびマルチガスインキュベーター（Ｓａｎｙｏ，Ｏｓａｋａ，Ｊａｐａｎ）を１％のＯ２、９４％のＮ２および５％のＣＯ２に調整した。細胞生存率は、「Ｃｈｏｕ，Ｔ．Ｃ． Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ ｂａｓｉｓ，ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｄｅｓｉｇｎ，ａｎｄ ｃｏｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄ ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｙｎｅｒｇｉｓｍ ａｎｄ ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ ｉｎ ｄｒｕｇ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｉｅｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５８，６２１－６８１（２００６）」に記載の通り、メチレンブルー比色解析法（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ ｂｌｕｅ ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ ａｓｓａｙ）によって決定された。ＬＷ１５６４（化合物２１－３）を処理した後、細胞を４％ホルムアルデヒド（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）で固定し、ＰＢＳで３回洗浄した。メチレンブルー（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）で染色した後、水で洗浄した。染料を０．１％のＨＣｌ（ｖ／ｖ）で溶離させ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＥＭａｘ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，ＣＡ，ＵＳＡ）上で６００ｎｍで定量した。ＬＷ１５６４（化合物２１－３）が多様な癌細胞の増殖を阻害することを見い出し（ＧＩ５０＝０．４－４．６μＭ）、正常細胞、ＣＣＤ－３４ＬｕおよびＷＩ－３８（ＧＩ５０＞２０μＭ）の成長には影響を及ぼさないことを確認した（図１ｂ）。次いで、細胞増殖に対するＬＷ１５６４（化合物２１－３）の効果を、生細胞解析システムであるＩｎｃｕＣｙｔｅ ＺＯＯＭ（Ｅｓｓｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ，ＭＩ，ＵＳＡ）を使用して調査した。ＬＷ１５６４（化合物２１－３）が、用量依存的に、ＨｅｐＧ２およびＡ５４９細胞の増殖抑制を誘導した（図１ｃ）。
新たに合成された化合物の中、化合物２１ｃ（ＬＷ１５６４（化合物２１－３）、図１ａが、多様な癌細胞増殖阻害にどのように影響を及ぼすかを評価した。ヒト乳癌細胞（ＭＣＦ７）、ヒト子宮頸癌細胞（ＨｅＬａ）、ヒト結腸直腸癌細胞（ＨＣＴ１１６，ＨＣＴ１５，ＬｏＶｏ，ＳＷ４８０，ＳＷ６２０及びＷｉＤｒ）、ヒト線維肉腫（ＨＴ１０８０）、ヒト胃癌細胞（ＮＣＩ－Ｎ８７，ＮＵＧＣ３およびＳＮＵ４８４）、ヒト肝臓癌細胞（ＨｅｐＧ２，ＨＴ１７，Ｈｕｈ７，ＳＨＪ１およびＳＫ－Ｈｅｐ１）、ヒト肺癌細胞（Ａ５４９及びＨ１２９９）、ヒト膵臓癌細胞（ＡｓＰＣ１およびＭＩＡ－ＰａＣａ２）および正常肺線維芽細胞（ＣＣＤ－３４ＬｕおよびＷＩ－３８）は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（米国バージニア州マナサス）またはＫＲＩＢＢ細胞株銀行（韓国大田）から購入した。細胞培養のために、細胞を、５％（ｖ／ｖ）のウシ胎児血清（ＷｅｌＧＥＮＥ，Ｄａｅｇｕ，Ｋｏｒｅａ）および１００Ｕ／ｍｌのペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ）を補ったＤＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ、アメリカニューヨーク州グランドアイランド）で培養した。細胞を、５％ＣＯ２を有する加湿インキュベータで３７℃に維持し、低酸素症およびマルチガスインキュベーター（Ｓａｎｙｏ，Ｏｓａｋａ，Ｊａｐａｎ）を１％のＯ２、９４％のＮ２および５％のＣＯ２に調整した。細胞生存率は、「Ｃｈｏｕ，Ｔ．Ｃ． Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ ｂａｓｉｓ，ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｄｅｓｉｇｎ，ａｎｄ ｃｏｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄ ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｙｎｅｒｇｉｓｍ ａｎｄ ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ ｉｎ ｄｒｕｇ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｉｅｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５８，６２１－６８１（２００６）」に記載の通り、メチレンブルー比色解析法（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ ｂｌｕｅ ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ ａｓｓａｙ）によって決定された。ＬＷ１５６４（化合物２１－３）を処理した後、細胞を４％ホルムアルデヒド（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）で固定し、ＰＢＳで３回洗浄した。メチレンブルー（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）で染色した後、水で洗浄した。染料を０．１％のＨＣｌ（ｖ／ｖ）で溶離させ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＥＭａｘ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，ＣＡ，ＵＳＡ）上で６００ｎｍで定量した。ＬＷ１５６４（化合物２１－３）が多様な癌細胞の増殖を阻害することを見い出し（ＧＩ５０＝０．４－４．６μＭ）、正常細胞、ＣＣＤ－３４ＬｕおよびＷＩ－３８（ＧＩ５０＞２０μＭ）の成長には影響を及ぼさないことを確認した（図１ｂ）。次いで、細胞増殖に対するＬＷ１５６４（化合物２１－３）の効果を、生細胞解析システムであるＩｎｃｕＣｙｔｅ ＺＯＯＭ（Ｅｓｓｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ，ＭＩ，ＵＳＡ）を使用して調査した。ＬＷ１５６４（化合物２１－３）が、用量依存的に、ＨｅｐＧ２およびＡ５４９細胞の増殖抑制を誘導した（図１ｃ）。
【0178】
ＬＷ１５６４（化合物２１－３）は、癌細胞におけるＨＩＦ－１α蓄積を抑制
酸素の存在下で、ＨＩＦ－１αの酸素依存的分解（ｏｘｙｇｅｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ；ＯＤＤ）ドメインのプロリン残基が、プロリン水酸化酵素（ｐｒｏｌｙｌ ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ；ＰＨＤ）によりヒドロキシル化されると、タンパク質分解を誘導するＶＣＢ－Ｃｕｌ２ Ｅ３リガーゼに関連したＶｏｎ Ｈｉｐｐｅｌ－Ｌｉｎｄａｕ ｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＶＨＬ）に結合し、ＨＩＦ－１α分解が促進される。低酸素条件下では、プロリンヒドロキシル化が発生されないので、ＨＩＦ－１αタンパク質量が増加する。先にＬＷ１５６４（化合物２１－３）で処理したＨｅｐＧ２細胞において、ＨＲＥ－ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ ａｓｓａｙを用いて、ＨＩＦ－１α活性を調べた。ＨＲＥ－ルシフェラーゼレポーターアッセイは、ルシフェラーゼアッセイシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，ＵＳＡ）を用いて、製造元の指針に従って、以前の記述（Ｎａｉｋ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｏｆ（Ｅ）Ｐｈｅｎｏｘｙａｃｒｙｌｉｃ Ａｍｉｄｅ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ Ｈｙｐｏｘｉａ－Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ Ｆａｃｔｏｒ（ＨＩＦ）１α Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ５５，１０５６４－１０５７（２０１２））と同様に行った。ルシフェラーゼ活性は、ビクターＸ発光リーダー（Ｖｉｃｔｏｒ Ｘ ｌｉｇｈｔ ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅａｄｅｒ）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ，ＵＳＡ）を用いて測定した。ＬＷ１５６４（化合物２１－３）は、ＨｅｐＧ２細胞において、１．２μＭのＩＣ５０でＨＩＦ－１α活性を減少させた（図２ａ）。また、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）が、低酸素条件下で濃度依存的様式で、ＨＩＦ－１αの蓄積を阻害することを発見した（図２ｂ）。確かに、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）は、塩化コバルトの存在下で、ＨＩＦ－１αタンパク質量に影響を及ぼさなかったため、ＬＷ１５６４がプロリン水酸化酵素の活性を阻害することにより、ＨＩＦ－１αの蓄積を増加させたことをウエスタンブロット実験で確認した（図２ｂ）。
酸素の存在下で、ＨＩＦ－１αの酸素依存的分解（ｏｘｙｇｅｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ；ＯＤＤ）ドメインのプロリン残基が、プロリン水酸化酵素（ｐｒｏｌｙｌ ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ；ＰＨＤ）によりヒドロキシル化されると、タンパク質分解を誘導するＶＣＢ－Ｃｕｌ２ Ｅ３リガーゼに関連したＶｏｎ Ｈｉｐｐｅｌ－Ｌｉｎｄａｕ ｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＶＨＬ）に結合し、ＨＩＦ－１α分解が促進される。低酸素条件下では、プロリンヒドロキシル化が発生されないので、ＨＩＦ－１αタンパク質量が増加する。先にＬＷ１５６４（化合物２１－３）で処理したＨｅｐＧ２細胞において、ＨＲＥ－ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ ａｓｓａｙを用いて、ＨＩＦ－１α活性を調べた。ＨＲＥ－ルシフェラーゼレポーターアッセイは、ルシフェラーゼアッセイシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，ＵＳＡ）を用いて、製造元の指針に従って、以前の記述（Ｎａｉｋ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｏｆ（Ｅ）Ｐｈｅｎｏｘｙａｃｒｙｌｉｃ Ａｍｉｄｅ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ Ｈｙｐｏｘｉａ－Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ Ｆａｃｔｏｒ（ＨＩＦ）１α Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ５５，１０５６４－１０５７（２０１２））と同様に行った。ルシフェラーゼ活性は、ビクターＸ発光リーダー（Ｖｉｃｔｏｒ Ｘ ｌｉｇｈｔ ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅａｄｅｒ）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ，ＵＳＡ）を用いて測定した。ＬＷ１５６４（化合物２１－３）は、ＨｅｐＧ２細胞において、１．２μＭのＩＣ５０でＨＩＦ－１α活性を減少させた（図２ａ）。また、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）が、低酸素条件下で濃度依存的様式で、ＨＩＦ－１αの蓄積を阻害することを発見した（図２ｂ）。確かに、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）は、塩化コバルトの存在下で、ＨＩＦ－１αタンパク質量に影響を及ぼさなかったため、ＬＷ１５６４がプロリン水酸化酵素の活性を阻害することにより、ＨＩＦ－１αの蓄積を増加させたことをウエスタンブロット実験で確認した（図２ｂ）。
【0179】
また、ＬＷ１５６４処理した細胞において、ｑＰＣＲ方法でＨＩＦ－１α ｍＲＮＡ量を調査した。ＴＲＩｚｏｌ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて全ＲＮＡを分離し、ＴＯＰｓｃｒｉｐｔＴＭＤｒｙＭＩＸ（Ｅｎｚｙｎｏｍｉｃｓ，Ｓｅｏｕｌ，Ｋｏｒｅａ）を用いてｃＤＮＡを合成した。ＨＩＦ１Ａプライマー配列は、Ｆｗｄ ５’－ＣＴＧ ＡＣＣ ＣＴＧ ＣＡＣ ＴＣＡ ＡＴＣ ＡＡＧ－３’およびＲｅｖ ５’－ＴＧＧ ＧＡＣ ＴＡＴ ＴＡＧ ＧＣＴ ＣＡＧ ＧＴＧ－３である。ＨＩＦ－１α ｍＲＮＡ量が変化しないことを観察することによって、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）は、転写プロセスではないプロテアソーム分解過程で低酸素症―媒介されるＨＩＦ－１αの蓄積を阻害することを確認した（図２ｃ）。次に、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）が他の癌細胞株において、ＨＩＦ－１分解に類似する影響を及ぼすかどうかを調査した。ＬＷ１５６４（化合物２１－３）は、Ａ５４９、ＷｉＤｒ、ＭＩＡ－ＣａＣａ２およびＨＣＴ－１１６を含む種々の癌細胞株において、低酸素状態で増加するＨＩＦ－１α蛋白質の蓄積を有意に減少させた（図２ｄ）。
【0180】
次に、ＨＩＦ－１標的遺伝子であるＧＬＵＴ１、ＰＤＫ１およびＶＥＧＦのｍＲＮＡレベルを測定した。プライマー配列は、ＧＬＵＴ１の場合、Ｆｗｄ ５’－ＴＴＴ ＧＧＣ ＴＡＣ ＡＡＣ ＡＣＴ ＧＧＡ ＧＴＣ－３’（配列番号１）およびＲｅｖ ５’－ＣＡＴ ＧＣＣ ＣＣＣ ＡＡＣ ＡＧＡ ＡＡＡ ＧＡＴ－３’（配列番号２）；ＰＤＫ１の場合、Ｆｗｄ ５’－ＣＡＧ ＧＡＣ ＡＧＣ ＣＡＡ ＴＡＣ ＡＡＧ ＴＧＧ－３’（配列番号３）およびＲｅｖ ５’－ＣＡＴ ＴＡＣ ＣＣＡ ＧＣＧ ＴＧＡ ＣＡＴ ＧＡＡ－３’（配列番号４）；ＶＥＧＦＡの場合、Ｆｗｄ ５’－ＣＣＴ ＴＧＣ ＴＧＣ ＴＣＴ ＡＣＣ ＴＣＣ ＡＣ－３’（配列番号５）およびＲｅｖ ５’－ＡＴＧ ＡＴＴ ＣＴＧ ＣＣＣ ＴＣＣ ＴＣＣ ＴＴ－３’（配列番号６）；およびＲＰＬ１３Ａの場合、Ｆｗｄ ５’－ＣＡＴ ＡＧＧ ＡＡＧ ＣＴＧ ＧＧＡ ＧＣＡ ＡＧ－３’（配列番号７）およびＲｅｖ ５’－ＧＣＣ ＣＴＣ ＣＡＡ ＴＣＡ ＧＴＣ ＴＴＣ ＴＧ－３’（配列番号８）である。ＬＷ１５６４（化合物２１－３）は、ＨｅｐＧ２細胞において低酸素状態で増加したＧＬＵＴ１、ＰＤＫ１およびＶＥＧＦのｍＲＮＡ量を減少させた（図２ｅ）。まとめると、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）は、刺激されたプロテアソーム分解を通じて、ＨＩＦ－１α蓄積を阻害し、標的遺伝子のｍＲＮＡ発現を減少させたことを確認した。
【0181】
ＬＷＲ１５６４（化合物２１－３）は、ミトコンドリア呼吸を阻害して酸素消費量を減少させる。
ミトコンドリア呼吸を阻害する化合物は、細胞の酸素含量を増加させることによって、ＨＩＦ－１αの分解を促進する。したがって、酸素消費速度（ｏｘｙｇｅｎ ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ ｒａｔｅ；ＯＣＲ）を測定し、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）がミトコンドリア呼吸に影響を及ぼすかどうかを調査した。酸素消費量は、Ｏｘｙｔｈｅｒｍ Ｃｌａｒｋ－タイプ電極システム（Ｈａｎｓａｔｅｃｈ，Ｎｏｒｆｏｌｋ，ＵＫ）を用いて測定された（Ｃｈｏｕ，Ｔ．Ｃ．Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ ｂａｓｉｓ，ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｄｅｓｉｇｎ，ａｎｄ ｃｏｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄ ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｙｎｅｒｇｉｓｍ ａｎｄ ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ ｉｎ ｄｒｕｇ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｉｅｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５８，６２１－６８１（２００６）。）。ＨｅｐＧ２細胞（２×１０７）を２μＭのＬＷ１５６４（化合物２１－３）と共に、６時間インキュベーションし、回収した後、温度調節循環系（ｔｈｅｒｍｏｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ）により３７℃で５分間にわたってＯＣＲを測定した。力学的研究のために、ジギトニン透過性化（ｄｉｇｉｔｏｎｉｎ－ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｓｅｄ）ＨｅｐＧ２細胞（２×１０７）は、２ｍＬの呼吸緩衝（０．２５Ｍのスクロース，２ｍＭのＫＨ２ＰＯ４，５ｍＭのＭｇＣｌ２，１ｍＭのＥＤＴＡ，１ｍＭのＡＤＰ，２０ｍＭのＭＯＰＳ，ｐＨ７．４）を含む検出装置にかけた。次いで、ＥＴＣ内の成分に電子を提供する、下記の基質を添加した：５ｍＭのピルビン酸ナトリウム、５ｍＭのリンゴ酸ナトリウム、５ｍＭのコハク酸ナトリウム、５ｍＭのＬ－アスコルビン酸および０．２ｍＭのＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチル－ｐ－フェニレンジアミン（ＴＭＰＤ）。複合体Ｉ、ＩＩＩおよびＩＶ阻害剤（それぞれロテノン、アンチマイシンＡ及びＫＣＮ）を１μＭの最終濃度に添加した。
ミトコンドリア呼吸を阻害する化合物は、細胞の酸素含量を増加させることによって、ＨＩＦ－１αの分解を促進する。したがって、酸素消費速度（ｏｘｙｇｅｎ ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ ｒａｔｅ；ＯＣＲ）を測定し、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）がミトコンドリア呼吸に影響を及ぼすかどうかを調査した。酸素消費量は、Ｏｘｙｔｈｅｒｍ Ｃｌａｒｋ－タイプ電極システム（Ｈａｎｓａｔｅｃｈ，Ｎｏｒｆｏｌｋ，ＵＫ）を用いて測定された（Ｃｈｏｕ，Ｔ．Ｃ．Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ ｂａｓｉｓ，ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｄｅｓｉｇｎ，ａｎｄ ｃｏｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄ ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｙｎｅｒｇｉｓｍ ａｎｄ ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ ｉｎ ｄｒｕｇ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｉｅｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５８，６２１－６８１（２００６）。）。ＨｅｐＧ２細胞（２×１０７）を２μＭのＬＷ１５６４（化合物２１－３）と共に、６時間インキュベーションし、回収した後、温度調節循環系（ｔｈｅｒｍｏｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ）により３７℃で５分間にわたってＯＣＲを測定した。力学的研究のために、ジギトニン透過性化（ｄｉｇｉｔｏｎｉｎ－ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｓｅｄ）ＨｅｐＧ２細胞（２×１０７）は、２ｍＬの呼吸緩衝（０．２５Ｍのスクロース，２ｍＭのＫＨ２ＰＯ４，５ｍＭのＭｇＣｌ２，１ｍＭのＥＤＴＡ，１ｍＭのＡＤＰ，２０ｍＭのＭＯＰＳ，ｐＨ７．４）を含む検出装置にかけた。次いで、ＥＴＣ内の成分に電子を提供する、下記の基質を添加した：５ｍＭのピルビン酸ナトリウム、５ｍＭのリンゴ酸ナトリウム、５ｍＭのコハク酸ナトリウム、５ｍＭのＬ－アスコルビン酸および０．２ｍＭのＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチル－ｐ－フェニレンジアミン（ＴＭＰＤ）。複合体Ｉ、ＩＩＩおよびＩＶ阻害剤（それぞれロテノン、アンチマイシンＡ及びＫＣＮ）を１μＭの最終濃度に添加した。
【0182】
ＬＷ１５６４（化合物２１－３）は、ＨＩＦ－１の蓄積を阻害する濃度でＯＣＲを有意に阻害しており（図３ａ）、これはミトコンドリア呼吸の抑制を示した。次に、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）の存在下で、解糖とミトコンドリア呼吸により生成されたＡＴＰの量を比較することにより、酸化的リン酸化によるＡＴＰ産生に対するミトコンドリア呼吸の効果を評価した。ＡＴＰ含有量は、「Ｃｈｏｕ，Ｔ．Ｃ．Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ ｂａｓｉｓ，ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｄｅｓｉｇｎ，ａｎｄ ｃｏｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄ ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｙｎｅｒｇｉｓｍ ａｎｄ ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ ｉｎ ｄｒｕｇ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｉｅｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５８，６２１－６８１（２００６）。」に記載されたところによって決定された。ＨｅｐＧ２細胞を播種し、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）と６時間にわたってインキュベートした後、製造元の指針に従って、ＥＮＬＩＴＥＮＡＴＰアッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，ＵＳＡ）を用いてＡＴＰ含量を測定した。Ｎｏｒｍｏｘｉｃ条件下で、ＨｅｐＧ２細胞は、ミトコンドリア呼吸によりＡＴＰの４７％および解糖により５３％を得た。予想通り、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）で処理した細胞においてミトコンドリア－由来のＡＴＰ産生が顕著に減少し（１６％）、解糖－由来のＡＴＰ産生が増加した（図３ｂ）。酸化的リン酸化の阻害に反応したこのような分解の代償的な上方制御は、ＡＭＰＫの活性化により発生し、これは、高いＡＭＰ／ＡＴＰ比によって誘導された。ＬＷ１５６４（化合物２１－３）は、短時間の間、総ＡＴＰ産生量が若干減少したが（図３ｂ）、長期間にわたって総細胞内ＡＴＰレベルが有意に減少した（図３ｃ）。これらのデータは、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）がミトコンドリアの酸化的リン酸化を阻害することによって、ＡＴＰ産生を減少させることを示す。
【0183】
ミトコンドリア呼吸の減少は、細胞内の酸素量の増加を意味するので、低酸素条件で蛍光を生成するアゾ系酸素プローブ（ａｚｏ－ｂａｓｅｄ ｈｙｐｏｘｉａ ｐｒｏｂｅ）ＭＡＲを用いて細胞内の酸素量の増加有無を評価した。低酸素状態で、ＨｅｐＧ２細胞を６時間にわたってＬＷ１５６４（化合物２１－３）と共にインキュベートし、製造元の指針に従って（Ｃｈｏｕ，Ｔ．Ｃ．Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ ｂａｓｉｓ，ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｄｅｓｉｇｎ，ａｎｄ ｃｏｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄ ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｙｎｅｒｇｉｓｍ ａｎｄ ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ ｉｎ ｄｒｕｇ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｉｅｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５８，６２１－６８１（２００６）。）、５００ｎＭのＭＡＲで染色し、ＩｎｃｕＣｙｔｅ ＺＯＯＭシステム（Ｅｓｓｅｎ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ，ＭＩ，ＵＳＡ）で解析した。低酸素条件下で、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）は、ＨｅｐＧ２細胞で蛍光を大きく減少しており、これは、ミトコンドリア呼吸の減少による細胞内の酸素量が増加したことを意味する（図３ｄ）。
【0184】
ＬＷ１５６４（化合物２１－３）は、ミトコンドリア電子伝達系における複合体（ｃｏｍｐｌｅｘ）Ｉ活性を阻害
ＬＷ１５６４（化合物２１－３）がＥＴＣでミトコンドリア呼吸を減らす作用メカニズムを究明するために、ミトコンドリア呼吸解析を行った。各複合体に呼吸鎖過程を解析するために、特定基質と阻害剤を投与することにより、実験を行った（図４ａ）。ＨｅｐＧ２細胞に複合体Ｉの電子伝達のためにリンゴ酸／ピルビン酸塩を添加し、酸素消費を低減させるための陽性対照群として知られた複合体Ｉ阻害剤であるロテノンを使用した（図４ａ）。ＬＷ１５６４（化合物２１－３）は、複合体Ｉによる酸素消費を減少させ、これは、コハク酸塩を添加し、複合体ＩＩＩに直接電子を提供することによって克服された（図４ｂ）。この結果はＬＷ１５６４（化合物２１－３）がミトコンドリア電子伝達系複合体Ｉの阻害剤であることを示した。その後、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）が他のＥＴＣ複合体に影響を与えるかどうか評価した。本発明者らは、ＥＴＣ複合体ＩＩに対する電子供給源としてコハク酸塩またはシトクロムｃおよび複合体ＩＶに対する電子源としてアスコルビン酸／ＴＭＰＤを投与した細胞にＬＷ１５６４（化合物２１－３）で処理した。ＬＷ１５６４（化合物２１－３）は、コハク酸塩（図４ｃ）またはアスコルビン酸／ＴＭＰＤ（図４ｄ）の存在下で酸素消費速度に影響を及ぼさなかったことを確認した。従って、このような結果は、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）がミトコンドリアのＥＴＣ複合体Ｉのみを阻害することによって、ミトコンドリア呼吸を阻害することを示唆する。
ＬＷ１５６４（化合物２１－３）がＥＴＣでミトコンドリア呼吸を減らす作用メカニズムを究明するために、ミトコンドリア呼吸解析を行った。各複合体に呼吸鎖過程を解析するために、特定基質と阻害剤を投与することにより、実験を行った（図４ａ）。ＨｅｐＧ２細胞に複合体Ｉの電子伝達のためにリンゴ酸／ピルビン酸塩を添加し、酸素消費を低減させるための陽性対照群として知られた複合体Ｉ阻害剤であるロテノンを使用した（図４ａ）。ＬＷ１５６４（化合物２１－３）は、複合体Ｉによる酸素消費を減少させ、これは、コハク酸塩を添加し、複合体ＩＩＩに直接電子を提供することによって克服された（図４ｂ）。この結果はＬＷ１５６４（化合物２１－３）がミトコンドリア電子伝達系複合体Ｉの阻害剤であることを示した。その後、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）が他のＥＴＣ複合体に影響を与えるかどうか評価した。本発明者らは、ＥＴＣ複合体ＩＩに対する電子供給源としてコハク酸塩またはシトクロムｃおよび複合体ＩＶに対する電子源としてアスコルビン酸／ＴＭＰＤを投与した細胞にＬＷ１５６４（化合物２１－３）で処理した。ＬＷ１５６４（化合物２１－３）は、コハク酸塩（図４ｃ）またはアスコルビン酸／ＴＭＰＤ（図４ｄ）の存在下で酸素消費速度に影響を及ぼさなかったことを確認した。従って、このような結果は、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）がミトコンドリアのＥＴＣ複合体Ｉのみを阻害することによって、ミトコンドリア呼吸を阻害することを示唆する。
【0185】
ＬＷ１５６４（化合物２１－３）は、ＡＭＰＫ信号を活性化し、脂質合成を阻害
ＬＷ１５６４（化合物２１－３）処理された細胞において、全ＡＴＰ含有量が有意に減少したことが観察された（図３ｃ）。このような結果は、ＡＭＰ／ＡＴＰ比率の増加を示すので、ＨｅｐＧ２細胞におけるＡＭＰＫ活性化およびダウンストリームのシグナル伝達現象を調べた。ウエスタンブロット解析により、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）がＨｅｐＧ２細胞において、ＡＭＰＫおよびそのダウンストリームタンパク質である、アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（Ａｃｅｔｙｌ－ＣｏＡ ｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ；ＡＣＣ）のリン酸化を促進することを確認した（図５ａ）。ＬＷ１５６４（化合物２１－３）によるＡＭＰＫの活性化が、濃度依存的様式で、ｍＴＯＲのリン酸化を阻害し、４ＥＢＰ１、サイクリンＤ１およびステロール調節エレメント結合タンパク質１（ｓｔｅｒｏｌ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｅｌｅｍｅｎｔ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ １；ＳＲＥＢＰ－１）のようなｍＴＯＲのダウンストリームタンパク質の発現および／または活性化を阻害することを示すものとして、この結果を解析した。ＡＣＣリン酸化量の増加およびＳＲＥＢＰ－１量の減少は、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）が脂質合成を阻害できることを示唆した。このような可能性を探るために、脂質液滴（ｌｉｐｉｄ ｄｒｏｐｌｅｔｓ）のような疎水性分子に結合する蛍光プローブである、ナイルレッド（Ｎｉｌｅ ｒｅｄ）を用いた脂質合成に対するＬＷ１５６４（化合物２１－３）の効果を評価した。ナイルレッド染色は「１．Ｈｕａｎｇ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．ＨＩＦ－１－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａｃｙｌ－ＣｏＡ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅｓ ａｎｄ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｉｓ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．８，１９３０－１９４２（２０１４）。」に記載されている通りに行った。ＨｅｐＧ２細胞を２４時間にわたってＬＷ１５６４（化合物２１－３）で処理した後、２００ｎＭのナイルレッドおよび１μＭのカルセインＡＭで１０分間染色した。ＩｎｃｕＣｙｔｅ ＺＯＯＭ システム（Ｅｓｓｅｎ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ）でデータを収集し解析した。正規化するために、細胞生存蛍光色素である（ｃｅｌｌ－ｐｅｒｍｅａｎｔ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ ｄｙｅ）であるカルセインＡＭ（ｃａｌｃｅｉｎ ＡＭ）を用いて細胞生存率を測定した。その結果、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）が濃度依存的に脂質蓄積を減少させることを確認した（図５ｂ）。まとめると、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）は、ＡＭＰＫ／ｍＴＯＲシグナル伝達経路および脂質合成を調節することによってＨｅｐＧ２細胞において抗癌効果を促進することを示す。
ＬＷ１５６４（化合物２１－３）処理された細胞において、全ＡＴＰ含有量が有意に減少したことが観察された（図３ｃ）。このような結果は、ＡＭＰ／ＡＴＰ比率の増加を示すので、ＨｅｐＧ２細胞におけるＡＭＰＫ活性化およびダウンストリームのシグナル伝達現象を調べた。ウエスタンブロット解析により、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）がＨｅｐＧ２細胞において、ＡＭＰＫおよびそのダウンストリームタンパク質である、アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（Ａｃｅｔｙｌ－ＣｏＡ ｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ；ＡＣＣ）のリン酸化を促進することを確認した（図５ａ）。ＬＷ１５６４（化合物２１－３）によるＡＭＰＫの活性化が、濃度依存的様式で、ｍＴＯＲのリン酸化を阻害し、４ＥＢＰ１、サイクリンＤ１およびステロール調節エレメント結合タンパク質１（ｓｔｅｒｏｌ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｅｌｅｍｅｎｔ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ １；ＳＲＥＢＰ－１）のようなｍＴＯＲのダウンストリームタンパク質の発現および／または活性化を阻害することを示すものとして、この結果を解析した。ＡＣＣリン酸化量の増加およびＳＲＥＢＰ－１量の減少は、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）が脂質合成を阻害できることを示唆した。このような可能性を探るために、脂質液滴（ｌｉｐｉｄ ｄｒｏｐｌｅｔｓ）のような疎水性分子に結合する蛍光プローブである、ナイルレッド（Ｎｉｌｅ ｒｅｄ）を用いた脂質合成に対するＬＷ１５６４（化合物２１－３）の効果を評価した。ナイルレッド染色は「１．Ｈｕａｎｇ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．ＨＩＦ－１－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａｃｙｌ－ＣｏＡ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅｓ ａｎｄ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｉｓ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．８，１９３０－１９４２（２０１４）。」に記載されている通りに行った。ＨｅｐＧ２細胞を２４時間にわたってＬＷ１５６４（化合物２１－３）で処理した後、２００ｎＭのナイルレッドおよび１μＭのカルセインＡＭで１０分間染色した。ＩｎｃｕＣｙｔｅ ＺＯＯＭ システム（Ｅｓｓｅｎ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ）でデータを収集し解析した。正規化するために、細胞生存蛍光色素である（ｃｅｌｌ－ｐｅｒｍｅａｎｔ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ ｄｙｅ）であるカルセインＡＭ（ｃａｌｃｅｉｎ ＡＭ）を用いて細胞生存率を測定した。その結果、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）が濃度依存的に脂質蓄積を減少させることを確認した（図５ｂ）。まとめると、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）は、ＡＭＰＫ／ｍＴＯＲシグナル伝達経路および脂質合成を調節することによってＨｅｐＧ２細胞において抗癌効果を促進することを示す。
【0186】
ＬＷ１５６４（化合物２１－３）は、グルコース依存性癌代謝を阻害
多くの癌細胞において解糖機能が活性化されている。したがって、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）がグルコース濃度によって癌細胞増殖に影響を与えるかどうかを調べた。ＬＷ１５６４（化合物２１－３）は、グルコース濃度が高い培地（２５ｍＭ）よりもグルコース濃度が低い状態の培地（３ｍＭ）の細胞においてより強い細胞増殖抑制効果を示した（図５ｃ）。次に、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）とグルコース類似体でありながら、競合的解糖阻害剤である２－デオキシ－Ｄ－グルコース（２ＤＧ）のＨｅｐＧ２細胞の増殖に対する組み合わせ効果を調べるために、併用係数（Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｉｎｄｅｘ；ＣＩ）およびアイソボログラム（ｉｓｏｂｏｌｏｇｒａｍ）解析を行った。併用係数（ｉｓｏｂｏｌｏｇｒａｍ）値は、細胞増殖阻害濃度を示すＧＩ５０解析を通じて２つの薬物間の相互関係を定量的に示すものであり、相乗効果、添加剤および拮抗効果は、ＣＩ＜１、ＣＩ＝１およびＣＩ＞と定義される。解析の結果、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）および２－ＤＧは、ＨｅｐＧ２細胞増殖の阻害に相乗効果（０．４≦ＣＩ≦０．９２）があることを示した（図５ｄ）。したがって、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）と解糖作用阻害剤との併用療法が、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）単独よりも肝癌により優れた抗癌効能を発揮できることが示唆される。
多くの癌細胞において解糖機能が活性化されている。したがって、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）がグルコース濃度によって癌細胞増殖に影響を与えるかどうかを調べた。ＬＷ１５６４（化合物２１－３）は、グルコース濃度が高い培地（２５ｍＭ）よりもグルコース濃度が低い状態の培地（３ｍＭ）の細胞においてより強い細胞増殖抑制効果を示した（図５ｃ）。次に、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）とグルコース類似体でありながら、競合的解糖阻害剤である２－デオキシ－Ｄ－グルコース（２ＤＧ）のＨｅｐＧ２細胞の増殖に対する組み合わせ効果を調べるために、併用係数（Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｉｎｄｅｘ；ＣＩ）およびアイソボログラム（ｉｓｏｂｏｌｏｇｒａｍ）解析を行った。併用係数（ｉｓｏｂｏｌｏｇｒａｍ）値は、細胞増殖阻害濃度を示すＧＩ５０解析を通じて２つの薬物間の相互関係を定量的に示すものであり、相乗効果、添加剤および拮抗効果は、ＣＩ＜１、ＣＩ＝１およびＣＩ＞と定義される。解析の結果、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）および２－ＤＧは、ＨｅｐＧ２細胞増殖の阻害に相乗効果（０．４≦ＣＩ≦０．９２）があることを示した（図５ｄ）。したがって、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）と解糖作用阻害剤との併用療法が、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）単独よりも肝癌により優れた抗癌効能を発揮できることが示唆される。
【0187】
ＬＷ１５６４（化合物２１－３）は、ＨｅｐＧ２異種移植片マウスモデルにおける腫瘍増殖の阻害
本発明者らは、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）がＨｅｐＧ２細胞の成長を阻害するが、正常細胞の成長に影響を及ぼさないことを発見したところ（図１）、ＨｅｐＧ２異種移植片マウスモデルにおいて、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）の腫瘍増殖への有効性を調べた。全ての動物実験は、韓国生命工学研究院（韓国大田）の機関動物管理及び使用委員会の指針に従って、承認を受け、実施された。特定の病原体のない雌ヌードマウス（６週齢）に、ＨｅｐＧ２細胞（１×１０７）を皮下に右側に接種した。腫瘍体積が１００～１５０ｍｍ３に達すると、マウスをビヒクルおよびＬＷ１５６４（化合物２１－３）処置群にランダムに割り当てた（ｎ＝６）。ＬＷ１５６４（化合物２１－３）（１０ｍｇ／ｋｇ）を２週間毎日腹腔内投与した。マイクロキャリパー（ｍｉｃｒｏｃａｌｌｉｐｅｒ）を用いて腫瘍のサイズを測定し、標準体積：長さ×幅２×０．５を用いて腫瘍体積を計算した。両グループ間において主だった差は、Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ－ｔｅｓｔで決められた。
本発明者らは、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）がＨｅｐＧ２細胞の成長を阻害するが、正常細胞の成長に影響を及ぼさないことを発見したところ（図１）、ＨｅｐＧ２異種移植片マウスモデルにおいて、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）の腫瘍増殖への有効性を調べた。全ての動物実験は、韓国生命工学研究院（韓国大田）の機関動物管理及び使用委員会の指針に従って、承認を受け、実施された。特定の病原体のない雌ヌードマウス（６週齢）に、ＨｅｐＧ２細胞（１×１０７）を皮下に右側に接種した。腫瘍体積が１００～１５０ｍｍ３に達すると、マウスをビヒクルおよびＬＷ１５６４（化合物２１－３）処置群にランダムに割り当てた（ｎ＝６）。ＬＷ１５６４（化合物２１－３）（１０ｍｇ／ｋｇ）を２週間毎日腹腔内投与した。マイクロキャリパー（ｍｉｃｒｏｃａｌｌｉｐｅｒ）を用いて腫瘍のサイズを測定し、標準体積：長さ×幅２×０．５を用いて腫瘍体積を計算した。両グループ間において主だった差は、Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ－ｔｅｓｔで決められた。
【0188】
ＬＷ１５６４（化合物２１－３）は、対照群と比較してＬＷ１５６４（化合物２１－３）の腹腔内注射（１０ｍｇ／ｋｇ）を注入したマウスにおいて、６７％の腫瘍サイズの減少を示した（図６の左図）。また、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）を投与したマウスから摘出した腫瘍の重量（図６の真ん中図）と大きさ（図６の右図）が減少したことを確認した。このような結果は、ＬＷ１５６４（化合物２１－３）が肝癌患者のための強力な治療薬として開発され得ることを示唆する。
【0189】
【表3】
【0190】
【表4】
【産業上の利用可能性】
【0191】
本発明による二置換アダマンチル誘導体は、ミトコンドリア内のＡＴＰ産生のための酸化的リン酸化に依存性的な癌の強力な治療剤として有用に利用されるものと期待される。
【図1a】
【図1b】
【図1c】
【図2a】
【図2b】
【図2c】
【図2d】
【図2e】
【図3a】
【図3b】
【図3c】
【図3d】
【図4a】
【図4b】
【図4c】
【図4d】
【図5a】
【図5b】
【図6c】
【図6d】
【図7】
【配列表】