特許 7624995 アトラセンタンによるＩＧＡ腎症を治療する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2025-01-23

(45)【発行日】2025-01-31

(54)【発明の名称】アトラセンタンによるＩＧＡ腎症を治療する方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/4025 20060101AFI20250124BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20250124BHJP

【ＦＩ】

A61K31/4025

A61P13/12

【請求項の数】 36

(21)【出願番号】P 2022537007

(86)(22)【出願日】2020-12-16

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2023-02-27

(86)【国際出願番号】 US2020065311

(87)【国際公開番号】W WO2021126977

(87)【国際公開日】2021-06-24

【審査請求日】2023-12-18

(31)【優先権主張番号】62/949,115

(32)【優先日】2019-12-17

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/005,003

(32)【優先日】2020-04-03

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/072,699

(32)【優先日】2020-08-31

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/084,739

(32)【優先日】2020-09-29

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/125,205

(32)【優先日】2020-12-14

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

【早期審査対象出願】

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】521197483

【氏名又は名称】チヌーク セラピューティクス，インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100131990

【弁理士】

【氏名又は名称】大野 玲恵

(72)【発明者】

【氏名】フローリヒ， フィリップ トーマス

(72)【発明者】

【氏名】キング， アンドリュー ジェイムズ

(72)【発明者】

【氏名】ラマチャンドラン， チダンバラム

(72)【発明者】

【氏名】ヌーンバーグ， サラ ベス

【審査官】春日 淳一

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１６－５３０３１１（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１６－５３０２３８（ＪＰ，Ａ）

【文献】米国特許出願公開第２０１１／０３１９３３３（ＵＳ，Ａ１）

【文献】特表２０１９－５３０７１３（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ，Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ＩｇＡ腎症を治療するための、アトラセンタン、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、
前記組成物が、原発性糸球体疾患としてＩｇＡ腎症と診断されたヒト対象に、経口投与により、１日１回、約０．７５ｍｇのアトラセンタン遊離塩基の用量で投与されることを特徴とする、組成物。

【請求項2】

ＩｇＡ腎症の前記診断が、腎生検を含む、ＩｇＡ腎症を治療するための請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

ＩｇＡ腎症の前記診断が、前記対象の血清もしくは尿における、または前記対象由来の腎生検試料におけるＩｇＡ免疫複合体の沈着を検出することを含む、ＩｇＡ腎症を治療するための請求項１または請求項２に記載の組成物。

【請求項4】

ＩｇＡ腎症の前記診断が、前記対象の前記血清におけるガラクトース欠損ＩｇＡまたは抗グリカン自己抗体を検出することを含む、ＩｇＡ腎症を治療するための請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項5】

前記対象が、約１５歳～約４０歳である、ＩｇＡ腎症を治療するための請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項6】

前記対象が、ＩｇＡ腎症以外の慢性腎臓病とこれまでに診断されたことがない、ＩｇＡ腎症を治療するための請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項7】

前記対象が、糖尿病性腎症、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、または急性腎不全のうちの１つ以上とこれまでに診断されたことがない、ＩｇＡ腎症を治療するための請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項8】

前記組成物の投与が、ＩｇＡ腎症のメサンギウム細胞の活性化を阻害することを特徴とする、ＩｇＡ腎症を治療するための請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項9】

ＩｇＡ腎症のメサンギウム細胞の活性化を阻害することが、メサンギウム細胞の炎症を低減させること、および／または前記メサンギウム細胞における線維性反応を低減させることを含む、ＩｇＡ腎症を治療するための請求項９に記載の組成物。

【請求項10】

前記対象が、末期腎疾患に進行するリスクが高い、ＩｇＡ腎症を治療するための請求項１～９のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項11】

前記組成物の第１の投与の前に、少なくとも約３カ月間、前記対象が、１日当たり平均約０．３グラム～約２グラム、または約０．５グラム～約１．５グラム、または約１グラム～約１．５グラム、または約１．５グラム～約２グラムのタンパク質を尿中に排泄していることを特徴とする、ＩｇＡ腎症を治療するための請求項１～１０いずれか一項に記載の組成物。

【請求項12】

前記組成物の第１の投与の前に、少なくとも約３カ月間、前記対象が、１日当たり平均約０．７５グラム以上、または約１グラム以上のタンパク質を尿中に排泄していることを特徴とする、ＩｇＡ腎症を治療するための請求項１～１０のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項13】

前記組成物の第１の投与の前に、１年間に３回の連続した測定のうちの少なくとも２回で、前記対象が、１日当たり少なくとも約１グラムのタンパク質を尿中に排泄していることを特徴とする、ＩｇＡ腎症を治療するための請求項１～１０のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項14】

前記組成物の投与の前に、１年間にわたって、３回の連続した測定値のうちの少なくとも２回で、前記対象が、少なくとも約１ｇ／日のタンパク尿を有することを特徴とする、ＩｇＡ腎症を治療するための請求項１～１０のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項15】

前記組成物による治療後、ＩｇＡ腎症と診断された前記対象の前記尿におけるタンパク質の量が、少なくとも約２０％低減されることを特徴とする、ＩｇＡ腎症を治療するための請求項１～１４のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項16】

前記組成物による治療後、ＩｇＡ腎症と診断された前記対象の前記尿におけるタンパク質の量が、少なくとも約４０％低減されることを特徴とする、ＩｇＡ腎症を治療するための請求項１５に記載の組成物。

【請求項17】

前記組成物による治療後、ＩｇＡ腎症と診断された前記対象の前記尿におけるタンパク質の量が、少なくとも約５０％低減されることを特徴とする、ＩｇＡ腎症を治療するための請求項１５に記載の組成物。

【請求項18】

前記組成物による治療後、ＩｇＡ腎症を有する対象が、約１．０グラム／日未満の尿中のタンパク質の低減したレベルを有する、ＩｇＡ腎症を治療するための請求項１～１７のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項19】

前記組成物による治療後、ＩｇＡ腎症を有する対象が、約０．３グラム／日未満の尿中のタンパク質の低減したレベルを有する、ＩｇＡ腎症を治療するための請求項１８に記載の組成物。

【請求項20】

前記タンパク尿が、アルブミン尿を含む、ＩｇＡ腎症を治療するための請求項１～１９のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項21】

前記対象が、有意な体液貯留を経験しない、ＩｇＡ腎症を治療するための請求項１～２０のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項22】

前記対象が、６週間にわたって、約１ｋｇ～約４ｋｇの有意な体液貯留を経験しない、ＩｇＡ腎症を治療するための請求項２１に記載の組成物。

【請求項23】

前記組成物の投与の前に、前記対象が、少なくとも３０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２の推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）を有することを特徴とする、ＩｇＡ腎症を治療するための請求項１～２２のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項24】

前記組成物の投与の前に、少なくとも約３カ月間、前記対象が、約３０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２～約９０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２の平均ｅＧＦＲを有することを特徴とする、ＩｇＡ腎症を治療するための請求項２３に記載の組成物。

【請求項25】

前記組成物による治療後、ｅＧＦＲの減少率が、少なくとも２０％減衰されることを特徴とする、ＩｇＡ腎症を治療するための請求項１～２４のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項26】

前記組成物による治療後、ｅＧＦＲの減少率が、少なくとも３０％減衰されることを特徴とする、ＩｇＡ腎症を治療するための請求項２５に記載の組成物。

【請求項27】

前記組成物による治療後、ｅＧＦＲの減少率が、少なくとも４０％減衰されることを特徴とする、ＩｇＡ腎症を治療するための請求項２５に記載の組成物。

【請求項28】

前記組成物の投与が、前記対象の血尿の発生を減少させることを特徴とする、ＩｇＡ腎症を治療するための請求項１～２７のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項29】

前記血尿が、顕微鏡的血尿、肉眼的血尿、症候性血尿、または無症候性血尿である、ＩｇＡ腎症を治療するための請求項２８に記載の組成物。

【請求項30】

前記組成物が、前記対象に、１日１回、約０．７５ｍｇのアトラセンタン遊離塩基の用量の錠剤で投与されることを特徴とする、ＩｇＡ腎症を治療するための請求項１～２９のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項31】

アトラセンタンが、アトラセンタンマンデル酸塩またはアトラセンタン塩酸塩のもので投与されることを特徴とする、ＩｇＡ腎症を治療するための請求項１～３０のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項32】

前記対象に、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）、またはその組み合わせと同時に投与されることを特徴とする、ＩｇＡ腎症を治療するための請求項１～３１のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項33】

前記対象に、ＳＧＬＴ－２阻害剤と同時に投与されることを特徴とする、ＩｇＡ腎症を治療するための請求項１～３２のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項34】

前記対象が、前記組成物の第１の投与の前に、少なくとも約１２週間、最大耐性の安定した用量のレニンアンギオテンシン系（ＲＡＳ）阻害剤を受けている、ＩｇＡ腎症を治療するための請求項１～３１のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項35】

前記ＲＡＳ阻害剤が、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）、またはその組み合わせである、ＩｇＡ腎症を治療するための請求項３４に記載の組成物。

【請求項36】

前記対象が、ＳＧＬＴ－２阻害剤を同時に受けている、ＩｇＡ腎症を治療するための請求項３４または請求項３５に記載の組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１２月１７日に出願された米国仮出願第６２／９４９，１１５号、２０２０年４月３日に出願された米国仮出願第６３／００５，００３号、２０２０年８月３１日に出願された米国仮出願第６３／０７２，６９９号、２０２０年９月２９日に出願された米国仮出願第６３／０８４，７３９号、および２０２０年１２月１４日に出願された米国仮出願第６３／１２５，２０５号の優先権を主張し、これらは、参照によりそれらの全体が組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

ＩｇＡ腎症（ＩｇＡＮ）は、世界中で最も一般的な原発性糸球体腎炎である。ＩｇＡ１の異常なグリコシル化は、グリカン特異的ＩｇＡおよびＩｇＧ自己抗体によって認識されるガラクトース欠損ＩｇＡ１（Ｇｄ－ＩｇＡ１）の増加した血清レベルをもたらす。免疫複合体の凝集体は、その場で形成され、および／または糸球体メサンギウムに沈着する。これは、メサンギウム細胞の増殖、細胞外マトリックスタンパク質、サイトカイン、ケモカインの増加した合成、および免疫細胞の周囲組織への浸潤を促進する。したがって、疾患の進行には、（１）Ｇｄ－ＩｇＡ１の産生、（２）抗グリカン自己抗体によるその認識、（３）腎臓における免疫複合体の形成、および（４）メサンギウム細胞の活性化が含まれる。例えば、Ｐｅｎｆｏｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．ａｎｄ Ｒｅｎｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓ．１１，ｐｐ．１３７－１４８（２０１７）を参照のこと。
糖尿病性腎症などの他の進行性腎疾患とは異なり、ＩｇＡＮは、主に２０代および３０代の健常な対象に発生する。患者は、様々な症状を呈し、典型的にはミクロまたはマクロ血尿および尿中のタンパク質の増加した排泄を含む。患者はまた、持続的な腎障害の結果として高血圧を呈し得る。現在の治療アプローチは、アンギオテンシン変換酵素阻害薬またはアンギオテンシン受容体遮断薬の最大耐量の投与、または免疫抑制薬の投与を含む支持的ケアを提供するだけであり、その利点は副作用が大きく上回っている。最終的に、患者の３０～４０％は、ＩｇＡＮの診断から２０～３０年以内に末期腎疾患（ＥＳＲＤ）を発症する。その間に、患者は、腎機能の低下に加えて、生活の質を著しく低下させる多くの症状を経験する。ＩｇＡＮ患者は、しばしば、腎臓においてエンドセリン１（ＥＴ－１）およびＥＴ－ＲＡの大幅に増加した発現を示す。エンドセリンの増加した発現は、ＩｇＡＮの特徴的な症状のうちの１つであるタンパク尿と正に相関する。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0003】

【文献】Ｐｅｎｆｏｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．ａｎｄ Ｒｅｎｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓ．１１，ｐｐ．１３７－１４８（２０１７）

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0004】

アトラセンタンは、選択的エンドセリンＡ（ＥＴＡ）受容体アンタゴニスト（ＥＴＡ Ｋｉ約３４ｐＭ、ＥＴＢ Ｋｉ約６３ｎＭ、ＥＴＡ選択性約１８００ｘ）である。例えば、Ｗｕ－Ｗｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｓｃｉ．（Ｌｏｎｄ．），１０３（４８），ｐｐ．１０７ｓ－１１１ｓ（２００２）を参照のこと。選択的ＥＴＡ受容体アンタゴニストは、ＥＴＢ受容体への影響を最小限に抑えながら、ＥＴＡ機能を遮断し、血管拡張および炎症の低減などの腎臓への有益な作用をもたらすと同時に、ＥＴ－１のクリアランスを可能にする。例えば、Ｊａｎｄｅｌｅｉｔ－Ｄａｈｍ ａｎｄ Ｗａｔｓｏｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，２１（１），ｐｐ．６６－７１（２０１２）を参照されたく、Ｎａｋａｍｕｒａ，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｐｈｒｏｎ，Ｖｏｌ．７２，ｐｐ．４５４－４６０（１９９６）も参照のこと。ＥＴＡ受容体アンタゴニストは、腎臓によるナトリウムおよび水貯留を増加させるが、これは通常、臨床的に管理可能である。例えば、Ｓａｌｅｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，３３８（１），ｐｐ．２６３－２７０（２０１１）を参照のこと。アトラセンタンは、糖尿病性腎疾患（ＤＫＤ）の患者において、血清クレアチニンの倍増または末期腎疾患として定義される腎臓イベントのリスクを大幅に低減する効果が示されている。例えば、Ｈｅｅｒｓｐｉｎｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ，３９３，ｐｐ１９３７－１９４７（２０１９）を参照のこと。ＤＫＤは、二次性糸球体疾患と呼ばれ、特定された全身的原因により二次的に腎臓病が発症し、ＤＫＤの場合、長年の糖尿病に微小血管が合併することで発症する。例えば、Ｄａｔｔａｎｉ ａｎｄ ＭｃＡｄｏｏ，Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，４７（１０），ｐｐ．６４４－６４８（２０１９）を参照のこと。ＤＫＤの病因は、多因子で複雑である。腎細胞、特に腎内皮細胞にグルコース毒性を引き起こす糖尿病による慢性的な上昇した血糖値、ならびにせん断応力が常在糸球体細胞に伝達される高血圧に伴う全身および腎性の血行力学的因子は、ＤＫＤの主要な発症要因である。例えば、Ｔｈｏｍａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｉｓｅａｓｅ Ｐｒｉｍｅｒｓ．１，ｐｐ．１５０１８－１５０２６（２０１５）を参照のこと。高血糖、脂質異常症、および酸化的ストレスなどの代謝成分、ならびに高血圧と関連する血管作用物質などの血行力学的因子を含む、糖尿病環境における複数の調節異常因子はすべて、腎のＥＴ－１形成を刺激する。加えて、ＤＫＤは、通常、ＤＫＤの発現前に長期にわたる糖尿病が必要であるため、一般的に高齢集団において観察され、加齢は、腎臓での増加したＥＴ－１産生とも関連している。例えば、Ｋｏｈａｎ，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．，８６（５），ｐｐ．８９６－９０４（２０１４）を参照のこと。組み合わせることで、これはすべて、ＥＴＡ受容体遮断薬アトラセンタンによるＤＫＤ治療の確かな科学的根拠を得る。Ｄｈａｕｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，Ｖｏｌ．５７，ｐｐ．７７２－７７９（２０１１）を参照のこと。

【0005】

ＤＫＤとは対照的に、ＩｇＡ腎症は、局所的または内因性の腎病変が存在する原発性糸球体疾患と考えられる。ＩｇＡ腎症の発症のピークは、生後２０年または３０年の若い個人に見られ、ＤＫＤとは異なり、自己免疫性の疾患である。ＩｇＡ腎症は、糸球体メサンギウムにおける病原性ＩｇＡ／免疫複合体の沈着に起因する。例えば、Ｌａｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｐｒｉｍｅｒｓ，２，ｐｐ．１６００１，２０１６を参照のこと。確定診断は、腎生検を行い、免疫蛍光顕微鏡でメサンギウムＩｇＡの沈着が確認される必要である。ＩｇＡ腎症を引き起こす起因事象の理解における最近の進歩により、異常な粘膜免疫応答が、循環する抗グリカン自己抗体によって自己抗原として認識されるガラクトース欠損ＩｇＡ１の産生を刺激することが明らかにされた。免疫認識は、腎臓に沈着してメサンギウム細胞を活性化する腎炎誘発性免疫複合体の形成をもたらす。活性化されたメサンギウム細胞は、増殖し、過剰な量の細胞外マトリックス成分、サイトカインおよびケモカインを産生する。例えば、Ｓｕｚｕｋｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．，Ｖｏｌ．２２，ｐｐ．１７９５－１８０３（２０１１）を参照のこと。生検で証明されたＩｇＡ腎症患者の最大４０％が、長期間のフォローアップ中にいずれかの時点で末期腎不全に進行する。メサンギウム細胞の活性化におけるＥＴ－１またはＥＴＡ受容体の役割は、これまでに報告されておらず、アトラセンタンは、ＩｇＡ腎症でこれまで試験されていない。本明細書でさらに記載されるように、アトラセンタンは、許容される毒性を有する有効な用量で投与することができ、望ましくない副作用を最小限に抑えつつ、基礎となるＩｇＡＮを治療し、対象の生活の質を改善するために適切な選択性を有する。いくつかの実施形態は、ＩｇＡ腎症を有する対象におけるメサンギウム細胞の活性化を阻害する方法であって、対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、対象は、糖尿病性腎症、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、または急性腎不全のうちの１つ以上とこれまでに診断されたことがない、方法を提供する。

【0006】

いくつかの実施形態は、ＩｇＡ腎症を有する対象におけるメサンギウム細胞におけるＰＤＧＦを阻害する（例えば、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＤＧＦＲＡ、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＬＡ２Ｇ４Ａ、ＴＩＡＭ１、ＰＤＧＦＢ、ＮＦＫＢ１、およびＭＡＰ３Ｋ１のうちの１つ以上の活性および／または発現を低減する）方法であって、対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、対象は、糖尿病性腎症、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、または急性腎不全のうちの１つ以上とこれまでに診断されたことがない、方法を提供する。

【0007】

いくつかの実施形態は、ＩｇＡ腎症を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、対象は、糖尿病性腎症、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、または急性腎不全のうちの１つ以上とこれまでに診断されたことがない、方法を提供する。

【0008】

いくつかの実施形態は、ＩｇＡ腎症を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、対象は、糖尿病性腎症、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、または急性腎不全のうちの１つ以上を有していない、方法を提供する。

【0009】

いくつかの実施形態は、ＩｇＡ腎症を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、対象は、糖尿病性腎症、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、または急性腎不全のうちの１つ以上に罹患していない、方法を提供する。

【0010】

いくつかの実施形態は、ＩｇＡ腎症を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、対象は、糖尿病性腎症、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、前立腺がん、または急性腎不全のうちの１つ以上とこれまでに診断されたことがない、方法を提供する。

【0011】

いくつかの実施形態は、ＩｇＡ腎症を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、対象は、糖尿病性腎症、ＨＩＶ関連腎症、前立腺がん、または急性腎不全のうちの１つ以上とこれまでに診断されたことがない、方法を提供する。

【0012】

いくつかの実施形態は、ＩｇＡ腎症を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、対象は、糖尿病性腎症、ＨＩＶ関連腎症、または急性腎不全のうちの１つ以上とこれまでに診断されたことがない、方法を提供する。

【0013】

いくつかの実施形態は、ＩｇＡ腎症を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、対象は、糖尿病性腎症、ＨＩＶ関連腎症、または急性腎不全のうちの１つ以上の治療を受けていない、方法を提供する。

【0014】

いくつかの実施形態は、ＩｇＡ腎症を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、対象は、制御された血清グルコースレベルを有すると判定されており、対象は、ＨＩＶ関連腎症または急性腎不全のうちの１つ以上と診断されたことがない、方法を提供する。

【0015】

いくつかの実施形態は、ＩｇＡ腎症を有する対象における腎臓の炎症および／または線維症を減少させる方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。

【0016】

いくつかの実施形態は、ＩｇＡ腎症を有する対象における血尿の発生を減少させる方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。

【0017】

いくつかの実施形態は、ＩｇＡ腎症を有する対象におけるｅＧＦＲを安定化させる方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。

【0018】

いくつかの実施形態は、ＩｇＡ腎症を有する対象におけるＩｇＡ腎症関連疾患フレアの数を減少させる方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。

【0019】

いくつかの実施形態は、ＩｇＡ腎症を有する対象におけるＥＳＲＤの発症を遅延させる方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。

【0020】

いくつかの実施形態は、ＩｇＡ腎症を有する対象におけるタンパク尿を減少させる方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。

【0021】

いくつかの実施形態は、ＩｇＡ腎症を有する対象の倦怠感を減少させる方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、対象は、糖尿病性腎症、ＨＩＶ関連腎症、前立腺がん、または急性腎不全のうちの１つ以上に罹患していないと判定されている、方法を提供する。

【0022】

いくつかの実施形態は、サンギウム細胞の活性化を阻害する方法であって、メサンギウム細胞を、有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法を提供する。

【0023】

いくつかの実施形態は、ＩｇＡ免疫複合体と接触しているメサンギウム細胞の活性化を低減する方法であって、メサンギウム細胞を、有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法を提供する。

【0024】

いくつかの実施形態は、ＩｇＡ腎症の治療を必要とする対象におけるＩｇＡ腎症を治療する方法であって、ａ）対象が、上昇した血清Ｇｄ－ＩｇＡ１レベルを有すると判定することと、ｂ）対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することと、を含む、方法を提供する。

【0025】

いくつかの実施形態は、ＩｇＡ腎症の治療を必要とする対象におけるＩｇＡ腎症を治療する方法であって、ａ）対象が上昇したレベルのメサンギウム活性化を有すると判定することと、ｂ）対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することと、を含む、方法を提供する。

【0026】

いくつかの実施形態は、ＩｇＡ腎症の治療を必要とする対象におけるＩｇＡ腎症を治療する方法であって、ａ）対象が、腎臓において上昇したレベルのＩｇＡ免疫複合体を有すると判定することと、ｂ）対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することと、を含む、方法を提供する。

【図面の簡単な説明】

【0027】

【図1A】アトラセンタンによる治療は、ＩｇＡＮを有する対象に由来する免疫複合体に曝露された初代ヒトメサンギウム細胞の増殖を低減させることを示す。

【図1B】ＩｇＡＮまたは健常対照血清から免疫複合体を精製した後のガラクトース欠損（Ｇｄ）－ＩｇＡおよび総ＩｇＡの含有量を示す。

【図2A】対数スケールで示されるアトラセンタンの濃度を増加させて処理したときのエンドセリン１（ＥＴ－１）で刺激された初代ヒトメサンギウム細胞の増殖（４８時間後）の減少を示し、約５．１ｎＭのＩＣ_５０を示す。

【図2B】対数スケールで示されるアトラセンタンの濃度を増加させて処理したときのエンドセリン１（ＥＴ－１）で刺激された初代ヒトメサンギウム細胞の増殖（７２時間後）の減少を示し、約５０．８ｎＭのＩＣ_５０を示す。

【図3A】４８時間にわたってＥＴ－１に曝露された初代ヒトメサンギウム細胞によるＩＬ－６産生の増加（約６倍の増加）および対数スケールで示されるアトラセンタンの濃度を増加させて処理したときのＩＬ－６レベルの減少を示し、約１ｎＭのＩＣ_５０を示す。

【図3B】７２時間にわたってＥＴ－１に曝露された初代ヒトメサンギウム細胞によるＩＬ－６産生の増加（約２．２倍の増加）および対数スケールで示されるアトラセンタンの濃度を増加させて処理したときのＩＬ－６レベルの減少を示し、約１ｎＭのＩＣ_５０を示す。

【図4】ベースライン時、アトラセンタンの投与前、および飲料水中の０（対照）、１０、２０、または３０ｍｇ／ｋｇ／日で約５日間アトラセンタンで治療した後のｇ－ｄｄＹマウスのＵＡＣＲレベルを示す。（＊Ｐ＜０．０５、ベースラインレベルと比較、対ｔ検定）。

【図5】飲料水中の０（対照）、１０、２０、または３０ｍｇ／ｋｇ／日でアトラセンタンを約５日間投与した後のｇ－ｄｄＹマウスのＵＡＣＲレベル（ベースラインの％）の変化を示す。（＊Ｐ＜０．０５、対照群（０ｍｇ／ｋｇ／日）と比較、不対ｔ検定）。

【図6】０（対照）、１０、２０、または３０ｍｇ／ｋｇ／日のアトラセンタンによるｇ－ｄｄＹマウスの治療後の腎臓組織における差次的に発現された遺伝子の上位１００を示す。ヒートマップは、上位１００の差次的に発現された遺伝子の各々について、行型ｚ変換したｃｏｕｎｔｓ ｐｅｒ ｍｉｌｌｉｏｎ（ＣＰＭ）値を示す。

【図7A】０（対照）および１０ｍｇ／ｋｇ／日のアトラセンタンによるｇ－ｄｄＹマウスの治療後の腎臓組織における差次的遺伝子発現を示す。黒色の点は、著しく差次的に発現されていない遺伝子を示す。０対数倍率変化を超える灰色の点は、上方調節された遺伝子を示す。０対数倍率変化を下回る灰色の点は、下方調節された遺伝子を示す。

【図7B】０（対照）および２０ｍｇ／ｋｇ／日のアトラセンタンによるｇ－ｄｄＹマウスの治療後の腎臓組織における差次的遺伝子発現を示す。黒色の点は、著しく差次的に発現されていない遺伝子を示す。０対数倍率変化を超える灰色の点は、上方調節された遺伝子を示す。０対数倍率変化を下回る灰色の点は、下方調節された遺伝子を示す。

【図7C】０（対照）および３０ｍｇ／ｋｇ／日のアトラセンタンによるｇ－ｄｄＹマウスの治療後の腎臓組織における差次的遺伝子発現を示す。黒色の点は、著しく差次的に発現されていない遺伝子を示す。０対数倍率変化を超える灰色の点は、上方調節された遺伝子を示す。０対数倍率変化を下回る灰色の点は、下方調節された遺伝子を示す。

【図8A】０（対照）および１０ｍｇ／ｋｇ／日のアトラセンタンによるｇ－ｄｄＹマウスの治療後のＥＴ１遺伝子シグネチャーと関連する遺伝子のサブセットの腎臓組織における差次的に発現された遺伝子を示す。

【図8B】０（対照）および２０ｍｇ／ｋｇ／日のアトラセンタンによるｇ－ｄｄＹマウスの治療後のＥＴ１遺伝子シグネチャーと関連する遺伝子のサブセットの腎臓組織における差次的に発現された遺伝子を示す。

【図8C】０（対照）および３０ｍｇ／ｋｇ／日のアトラセンタンによるｇ－ｄｄＹマウスの治療後のＥＴ１遺伝子シグネチャーと関連する遺伝子のサブセットの腎臓組織における差次的に発現された遺伝子を示す。

【図9A】０ｍｇ／ｋｇ／日（対照）のアトラセンタンの治療と比較した、１０ｍｇ／ｋｇ／日のアトラセンタンによるｇ－ｄｄＹマウスの治療後の有意に濃縮された（ＦＤＲ＜０．０５）特徴的な遺伝子セットを示す。負の正規化された濃縮スコア（ＮＥＳ）は、過少発現（ｕｎｄｅｒ－ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ）を示し、正のＮＥＳは、過剰発現を示す。

【図9B】０ｍｇ／ｋｇ／日（対照）のアトラセンタンの治療と比較した、２０ｍｇ／ｋｇ／日のアトラセンタンによるｇ－ｄｄＹマウスの治療後の有意に濃縮された（ＦＤＲ＜０．０５）特徴的な遺伝子セットを示す。負の正規化された濃縮スコア（ＮＥＳ）は、過少発現（ｕｎｄｅｒ－ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ）を示し、正のＮＥＳは、過剰発現を示す。

【図9C】０ｍｇ／ｋｇ／日（対照）のアトラセンタンの治療と比較した、３０ｍｇ／ｋｇ／日のアトラセンタンによるｇ－ｄｄＹマウスの治療後の有意に濃縮された（ＦＤＲ＜０．０５）特徴的な遺伝子セットを示す。負の正規化された濃縮スコア（ＮＥＳ）は、過少発現（ｕｎｄｅｒ－ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ）を示し、正のＮＥＳは、過剰発現を示す。

【図10】１ｎＭおよび２５ｎＭのアトラセンタンによるＥＴ－１で刺激したＨＲＭＣの治療、ならびに未治療のＨＲＭＣ（対照）と比較したＥＴ－１で刺激したＨＲＭＣの治療後、０（対照）のアトラセンタンと比較した、１０、２０、または３０ｍｇ／ｋｇ／日によるｇ－ｄｄＹマウスの治療後の有意に濃縮された（ＦＤＲ＜０．０５）特徴的な遺伝子セット経路の一致を示す。

【図11A】公開されたヒトメサンギウム単一細胞シグネチャー（Ｌａｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ａ ｓｉｎｇｌｅ－ｎｕｃｌｅｕｓ ＲＮＡ－ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ｐｉｐｅｌｉｎｅ ｔｏ ｄｅｃｉｐｈｅｒ ｔｈｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎａｔｏｍｙ ａｎｄ ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｋｉｄｎｅｙｓ．Ｎａｔ．Ｃｏｍｍ．，１０（１），１－１５（２０１８）；メサンギウムとして標識）、３０ｍｇ／ｋｇ／日のアトラセンタンによるｇ－ｄｄＹマウスの治療後の差次的に発現された遺伝子（ｇ－ｄｄＹとして標識）、およびＥＴ１の存在下での２５ｎＭのアトラセンタンによるＨＲＭＣの治療後の差次的に発現された遺伝子（ＨＲＭＣとして標識）、の間での遺伝子シグネチャーの重複を示す。

【図11B】３０ｍｇ／ｋｇ／日のアトラセンタンによるｇ－ｄｄＹマウスの治療後、ヒトメサンギウム単一細胞シグネチャーと差次的に発現された遺伝子との間で重複する４４遺伝子の発現レベル（行型ｚ変換値の対数２ｃｏｕｎｔｓ ｐｅｒ ｍｉｌｌｉｏｎ）を示す。

【図12A】ヒトおよびマウスに基づく潜在的なバイオマーカー間の比較を示し、「ｘ」は翻訳可能性を示し、潜在的なバイオマーカーが血漿／血清および／または尿にあるかどうかを示す。特に、関連するマーカーの各々は、ヒトおよびマウス（例えば、ｇ－ｄｄＹマウス）の両方に見出される。

【図12B】０（対照）、１０、２０、または３０ｍｇ／ｋｇ／日のアトラセンタンによるｇ－ｄｄＹマウスの治療後の各潜在的バイオマーカーの対数２（ＣＰＭ）を示す。

【発明を実施するための形態】

【0028】

表１ ０ｍｇ／ｋｇ／日（対照）のアトラセンタンと比較した、１０ｍｇ／ｋｇ／日のアトラセンタンによるｇ－ｄｄＹマウスの治療における上位４０のＤＥＧ（２５が上方制御および１５が下方制御）。

【0029】

表２ ０ｍｇ／ｋｇ／日（対照）のアトラセンタンと比較した、２０ｍｇ／ｋｇ／日のアトラセンタンによるｇ－ｄｄＹマウスの治療における上位５０のＤＥＧ（２５が上方制御および２５が下方制御）。

【0030】

表３ ０ｍｇ／ｋｇ／日（対照）のアトラセンタンと比較した、３０ｍｇ／ｋｇ／日のアトラセンタンによるｇ－ｄｄＹマウスの治療における上位５０のＤＥＧ（２５が上方制御および２５が下方制御）。

【0031】

表４ ０ｍｇ／ｋｇ／日（対照）のアトラセンタンと比較した、１０、２０、または３０ｍｇ／ｋｇ／日のアトラセンタンによるｇ－ｄｄＹマウスの治療後の濃縮されたシグナル伝達経路。Ｚスコア値は、各投薬量で見られる効果の大きさを示す。

【0032】

表５ ０ｍｇ／ｋｇ／日（対照）のアトラセンタンと比較した、１０、２０、または３０ｍｇ／ｋｇ／日のアトラセンタンによるｇ－ｄｄＹマウスの治療後の特徴的な遺伝子セットの濃縮を示す遺伝子セット濃縮分析。ＮＥＳは、遺伝子セット内のＤＥＧの表現を示し、遺伝子セットのサイズを考慮した正規化された濃縮スコアである。＜－１．５または＞１．５のＮＥＳは、生物学的に有意であるとみなされる。Ａｄｊ ｐ値は、所与の濃縮された遺伝子セットの計算されたＮＥＳが偽陽性の結果である推定確率である。

【0033】

表６ サイトカインおよび成長因子の分子タイプごとに分類された上流調節因子の一覧である。重複のＰ値は、データセットとＩＰＫＢの遺伝子ターゲットとの間で重複する遺伝子の数に基づいた濃縮の有意性を示す。＜－２または＞２の活性化ｚスコア閾値および＜０．０５の重複閾値のｐ値は、有意であるとみなされた。

【0034】

表７ 膜貫通型受容体、Ｇタンパク質共役型受容体、およびタンパク質複合体の分子タイプごとに分類された上流調節因子の一覧。重複のＰ値は、データセットとＩＰＫＢの遺伝子ターゲットとの間で重複する遺伝子の数に基づいた濃縮の有意性を示す。＜－２または＞２の活性化ｚスコア閾値および＜０．０５の重複閾値のｐ値は、有意であるとみなされた。

【0035】

表８ 転写調節因子およびリガンド依存性核内受容体分子タイプごとに分類された上流調節因子の一覧。重複のＰ値は、データセットとＩＰＫＢの遺伝子ターゲットとの間で重複する遺伝子の数に基づいた濃縮の有意性を示す。＜－２または＞２の活性化ｚスコア閾値および＜０．０５の重複閾値のｐ値は、有意であるとみなされた。

【0036】

表９ ０ｍｇ／ｋｇ／日（対照）のアトラセンタンと比較した、１０、２０、または３０ｍｇ／ｋｇ／日のアトラセンタンによるｇ－ｄｄＹマウスの治療後のＮＦ－ｋＢシグナル伝達経路の構成要素の遺伝子発現。

【0037】

表１０ ０ｍｇ／ｋｇ／日（対照）のアトラセンタンと比較した、１０、２０、または３０ｍｇ／ｋｇ／日のアトラセンタンによるｇ－ｄｄＹマウスの治療後のＩＬ６シグナル伝達経路の構成要素の遺伝子発現。

【0038】

表１１ ０ｍｇ／ｋｇ／日（対照）のアトラセンタンと比較した、１０、２０、または３０ｍｇ／ｋｇ／日のアトラセンタンによるｇ－ｄｄＹマウスの治療後のＰＤＧＦシグナル伝達経路の構成要素の遺伝子発現。

【0039】

表１２ ０ｍｇ／ｋｇ／日（対照）のアトラセンタンと比較した、１０、２０、または３０ｍｇ／ｋｇ／日のアトラセンタンによるｇ－ｄｄＹマウスの治療後の細胞増殖シグナル伝達経路の構成要素（有糸分裂紡錘体およびＧ２Ｍ細胞周期チェックポイント）の遺伝子発現。

【0040】

表１３ ０ｍｇ／ｋｇ／日（対照）のアトラセンタンと比較した、１０、２０、または３０ｍｇ／ｋｇ／日のアトラセンタンによるｇ－ｄｄＹマウスの治療後の炎症応答シグナル伝達経路の構成要素の遺伝子発現。

【0041】

表１４ ０ｍｇ／ｋｇ／日（対照）のアトラセンタンと比較した、１０、２０、または３０ｍｇ／ｋｇ／日のアトラセンタンによるｇ－ｄｄＹマウスの治療後のメサンギウム細胞シグネチャーと関連する４４遺伝子の遺伝子発現。
［発明を実施するための形態］

【0042】

Ａ．定義
本開示をより容易に理解することができるように、ある特定の用語が最初に定義される。この出願で使用される場合、本明細書で別途明示的に規定されている場合を除き、以下の各用語は、以下に記載されている意味を有するものとする。追加の定義は、出願全体を通して説明される。

【0043】

別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。例えば、Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｕｏ，Ｐｅｉ－Ｓｈｏｗ，２ｎｄ ｅｄ．，２００２，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、Ｔｈｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，３ｒｄ ｅｄ．，１９９９，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、およびＯｘｆｏｒｄ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ Ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｒｅｖｉｓｅｄ，２０００，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓは、この開示で使用される多くの用語の一般的な辞書を当業者に提供する。本開示の目的のために、以下の用語が定義される。

【0044】

単位、接頭辞、および記号は、Ｓｙｓｔｅｍｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｄｅ Ｕｎｉｔｅｓ（ＳＩ）に認められている形式で示される。数値範囲には、範囲を定義する数値が含まれる。本明細書で提供される見出しは、本明細書全体を参照することによって有することができる本開示の様々な態様を制限しない。したがって、直下で定義される用語は、明細書全体を参照することにより、より完全に定義される。

【0045】

本明細書で使用される場合、「ａ」、「ａｎ」、または「ｔｈｅ」という用語は、１つのメンバーを有する態様を含むだけでなく、２つ以上のメンバーを含む態様も含む。本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈で明確に別途指示されない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「細胞」への言及は、複数のそのような細胞を含み、「薬剤」への言及は、当業者に既知の１つ以上の薬剤への言及などを含む。

【0046】

本明細書で使用される場合、「または」という用語は、一般に、非排他的に解釈されるべきである。例えば、「ＡまたはＢを含む組成物」に対する主張は、典型的には、ＡおよびＢの両方を含む組成物を有する態様を提示するであろう。しかしながら、「または」は、矛盾なしに組み合わせることができない（例えば、９～１０または７～８の組成物ｐＨ）提示された態様を除外するように解釈されるべきである。

【0047】

群「ＡまたはＢ」は、典型的には、「ＡおよびＢからなる群から選択される」群と同等である。

【0048】

本明細書で使用される場合、「および／または」という用語は、他方の有無にかかわらず、２つの特定の特徴または構成要素のそれぞれの特定の開示として解釈されるべきである。したがって、本明細書の「Ａおよび／またはＢ」などの句で使用される場合、「および／または」という用語は、「ＡおよびＢ」、「ＡまたはＢ」、「Ａ」（のみ）、および「Ｂ」（のみ）を含むことを意図している。同様に、「Ａ、Ｂ、および／またはＣ」などの句で使用される場合、「および／または」という用語は、以下の態様：Ａ、Ｂ、およびＣ；Ａ、Ｂ、またはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；ＡおよびＣ；ＡおよびＢ；ＢおよびＣ；Ａ（のみ）；Ｂ（のみ）；ならびにＣ（のみ）のそれぞれを包含することを意図している。

【0049】

本明細書で使用される場合、「約」および「およそ」という用語は、一般に、測定の性質または精度を考慮して、測定された量の許容可能な誤差の程度を意味する。典型的な例示的な誤差の程度は、所与の値または値の範囲の２０パーセント（％）以内、１０％以内、５％以内である。「約Ｘ」への言及は、少なくとも値Ｘ、０．９５Ｘ、０．９６Ｘ、０．９７Ｘ、０．９８Ｘ、０．９９Ｘ、１．０１Ｘ、１．０２Ｘ、１．０３Ｘ、１．０４Ｘ、および１．０５Ｘを具体的に示す。したがって、「約Ｘ」は、例えば「０．９８Ｘ」の特許請求の範囲の制限に対して書面による説明の補足を提供することを意図している。「約」および「およそ」という用語は、特に所与の量に関して、所与の量自体を包含および説明する。

【0050】

数値範囲の始めに「約」を適用する場合、範囲の両端に適用される。したがって、「約５～２０％」は「約５％～約２０％」と等しい。値のセットの最初の値に「約」が適用される場合、そのセットのすべての値に適用される。したがって、「約０．５、０．７５、または１．０ｍｇ」は、「約０．５、約０．７５、または約１．０ｍｇ」に相当する。

【0051】

本明細書で使用される場合、「約」という用語は、Ｘ線粉末回折の一連のピーク位置（例えば、２θ値）に先行する場合、先行する群のすべてのピークが、±０．１°の変動を有する角度位置に関して報告されることを意味する。したがって、例えば、約８．３°、９．７°、１０．０°、１３．０°、１５．６°、１７．２°、または１９．５°という句は、８．３°±０．１°、９．７°±０．１°、１０．０°±０．１°、１３．０°±０．１°、１５．６°±０．１°、１７．２°±０．１°、または１９．５°＋０．１°を意味する。

【0052】

対象の「治療」または「療法」は、疾患に関連する症状、合併症、状態、または生化学的兆候の発症、進行、発達、重症度、または再発を逆転、緩和、改善、阻害、または減速することを目的として、対象に対して行われるあらゆる種類の介入もしくはプロセス、または対象への活性剤の投与を指す。

【0053】

「投与すること」または「投与」は、当業者に既知の様々な方法および送達系のいずれかを使用して、対象に治療薬を物理的に導入することを指す。投与経路には、経口、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊髄、または他の非経口投与経路、例えば、注射もしくは注入（例えば、静脈内注入）が含まれ得る。投与はまた、例えば、１回、複数回、および／または１期間以上の長期間にわたって行うことができる。

【0054】

「予防的」または「予防的に」という用語は、副作用の発達などにおいて、疾患または状態が発達するのを防止もしくは予防するか、または少なくとも完全に発達させない（例えば、疾患または状態の症状または重症度を低減するため）ことを目的として、対象に対して行われるあらゆる種類の介入もしくはプロセス、または対象への活性剤の投与を指す。

【0055】

「対象」には、任意のヒトまたは非ヒト動物が含まれる。「非ヒト動物」という用語には、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ならびにマウス、ラット、およびモルモットなどのげっ歯類などの脊椎動物が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、対象は、ヒトである。「対象」および「患者」および「個体」という用語は、本明細書において交換可能に使用される。

【0056】

薬物または治療薬の「有効量」または「治療有効量」または「治療有効投薬量」は、単独でまたは別の治療薬と併用して使用された場合、疾患の発症を遅延させるか、または疾患の症状の重症度の減少、疾患無症状期間の頻度および持続時間の増加、もしくは疾患の苦痛による機能障害または能力障害の改善によって証明される疾患の退縮を促進する任意の薬物の量である。疾患の退縮を促進する治療薬の能力は、例えば、臨床試験中のヒト対象において、ヒトでの有効性を予測する動物モデルシステムにおいて、またはインビトロアッセイにおける薬剤の活性を評価することにより、熟練の実践者に既知の様々な方法を使用して評価され得る。

【0057】

「薬学的に許容される」という句は、物質または組成物が、化学的および／または毒物学的に、製剤を含む他の成分、および／またはそれで治療される哺乳動物に適合しなければならないことを示す。

【0058】

本明細書で使用される場合、「多形」は、同じ分子式を共有する別個の固体を指すが、各多形は、別個の固体状態の物理的特性を有し得る。単一の化合物は、様々な多形形態を生じ得、各形態は、異なる溶解度プロファイル、融点温度、流動性、溶解速度、および／または異なるＸ線回折ピークなどの異なる別個の固体状態の物理特性を有する。これらの実際の物理的特徴は、物質の特定の多形形態を定義する単位格子内の分子の立体構造および配向によって影響を受ける。化合物の多形形態は、実験室で、Ｘ線粉末回折（「ＸＲＰＤ」）などのＸ線回折分光法、および赤外線分光法などの他の方法によって区別することができる。追加的に、同じ原薬または医薬品有効成分の多形形態は、それ自体で投与されるか、または医薬品（薬学的組成物）として製剤化することができ、例えば、原薬の溶解度、安定性、流動性、取り扱いやすさ、および圧縮性、ならびに医薬品の安全性および有効性に影響を与えることが製薬分野でよく知られている。詳細については、Ｈｉｌｆｉｋｅｒ，Ｒｏｌｆ（ｅｄ．），Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ．Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ：Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ ２００６を参照のこと。

【0059】

本明細書で使用される場合、「非晶質」という用語は、非結晶状態である固体状態の固体を意味する。非晶質固体は一般に、結晶のような短距離分子配列を有するが、結晶性固体に見られるような長距離秩序の分子充填は有しない。固体の固体状態の形態は、偏光顕微鏡学、Ｘ線粉末回折（「ＸＲＰＤ」）、示差走査熱量測定（「ＤＳＣ」）、または当業者に既知の他の標準的な技法によって決定することができる。

【0060】

本明細書で使用される場合、「結晶性」という用語は、分子または外部面の規則的に繰り返される配列を有する固体状態の固体を意味する。固体の固体状態の形態は、偏光顕微鏡学、Ｘ線粉末回折（「ＸＲＰＤ」）、示差走査熱量測定（「ＤＳＣ」）、または当業者に既知の他の標準的な技法によって決定することができる。したがって、本明細書で使用される「結晶性純度」という用語は、非晶質アトラセンタンもしくはその薬学的に許容される塩を含み得る試料中のアトラセンタンもしくはその薬学的に許容される塩の特定の結晶性多形、アトラセンタンもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物のうちの１つ以上の追加の結晶性多形のパーセンテージを意味する。アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の結晶性多形が「実質的な結晶純度」を有すると記載される場合、それは、多形が他の多形（非晶質および／または結晶性）を実質的に含んでいないこと（例えば、１０％未満、５％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．１％未満、または０．０５％未満）を意味する。

【0061】

本明細書で使用される「化学的純度」という用語は、試料中の特定の化合物（例えば、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩）のパーセンテージを意味する。したがって、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩、およびそれを含むまたはそれから作製される組成物は、水、酢酸エチル、エタノール、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２－（４－メトキシフェニル）－４－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－１－（Ｎ－（ｎ－ブチル）アミノカルボニルメチル）ピロリジン－３－カルボン酸、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２－（４－メトキシフェニル）－４－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－１－（（Ｎ－（ｎ－ブチル）－Ｎ－エチル）アミノカルボニルメチル）ピロリジン－３－カルボン酸、（２Ｒ，４Ｓ）－２－（４－メトキシフェニル）－４－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－１－（Ｎ，Ｎ－ジ（ｎ－ブチル）アミノカルボニルメチル）ピロリジン、またはエチル（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－２－（４－メトキシフェニル）－４－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－１－（Ｎ，Ｎ－ジ（ｎ－ブチル）アミノカルボニルメチル）ピロリジン－３－カルボキシレートを含むが、これらに限定されない、１つ以上の不純物を含み得る。アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の試料が、「実質的な純度」を有すると記載される場合、試料は、不純物を実質的に含まない（例えば、１０％未満、５％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．１％未満、または０．０５％未満を含有する）。

【0062】

本明細書で使用される「ジアステレオマー過剰率」という用語は、混合物中に同じ化合物の他のジアステレオマーを有し得る混合物中の化合物（例えば、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩）のうちの１つのジアステレオマーの量を意味する。本明細書で使用される「実質的なジアステレオマー純度」という用語は、約９０％、９５％、９９％、９９．５％、９９．９％、または１００％を超えるジアステレオマー過剰率を意味する。

【0063】

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、細胞、生物、または対象への活性剤の投与を補助する物質を指す。「薬学的に許容される担体」とは、本開示の組成物に含めることができ、対象に重大な有害な毒物学的作用を引き起こさない担体または賦形剤を指す。薬学的に許容される担体の非限定的な例には、水、ＮａＣｌ、通常の食塩水、乳酸リンゲル液、通常のスクロース、通常のグルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング、甘味料、香味料および着色料、リポソーム、分散媒体、マイクロカプセル、カチオン性脂質担体、等張剤、ならびに吸収遅延剤などが挙げられる。担体はまた、安定性、無菌性、および等張性を製剤に提供するための（例えば、抗菌防腐剤、抗酸化剤、キレート剤、および緩衝剤）、微生物の作用を防止するための（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの抗菌剤および抗真菌剤）、または食用香味料などを製剤に提供するための物質であり得る。いくつかの実施形態において、担体は、標的細胞または組織への小分子薬物または抗体の送達を容易にする薬剤である。当業者は、他の医薬担体が本開示において有用であることを認識するであろう。

【0064】

本明細書で使用される「発現」という用語は、哺乳動物細胞におけるタンパク質またはｍＲＮＡのレベルを指す。

【0065】

本明細書で使用される「活性」という用語は、結合または酵素活性（例えば、リン酸化、脱リン酸化、核内への輸送、転写活性化、転写抑制、および／または基質もしくは結合パートナーへの結合活性のうちの１つ以上）などのタンパク質の１つ以上の活性を指す。

【0066】

本明細書で使用される「ＩＬ－６シグナル伝達」という用語は、ＩＬ－６受容体の活性化で始まり、遺伝子発現で終わるシグナル伝達経路における１つ以上のタンパク質の発現および／または活性を意味する。ＩＬ－６受容体の活性化で始まり、遺伝子発現で終わるシグナル伝達経路におけるタンパク質の非限定的な例には、ＩＬ－６受容体、ＪＡＫ、ＳＴＡＴ３、ＰＩ３Ｋ、Ａｋｔ／ＰＫＢ、ＩＫＫｓ、ＩｋＢｓ、ＮＦ－ｋＢ、ＭＡＰＫ、Ｒａｓ、Ｒａｆ、ＭＥＫ、およびＥＲＫが含まれる。

【0067】

本明細書で使用される「ＮＦ－ｋＢシグナル伝達」という用語は、ＩＫＫα、ＩＫＫβ、ＩｋＢ、およびＮＦ－ｋＢの１つ以上、ならびに／またはＮＦ－ｋＢの活性によって上方調節する１つ以上の遺伝子（例えば、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１、ＣＡＭ、ＣＯＸ－２、およびｉＮＯＳのうちの１つ以上）の発現および／または活性を意味する。

【0068】

本明細書で使用される「ＰＤＧＦシグナル伝達」という用語は、ＰＤＧＦ受容体、ＰＫＣ、ＰＩ３Ｋ、Ｓｒｃ、Ｒａｓ、ＥＲＫ１／２、Ｒｈｏ、Ｒａｃ、Ａｋｔ、ｍＴＯＲ、ＮＡＰＤＨオキシダーゼ、ＭＡＰＫ、およびｃＰＬＡ_２のうちの１つ以上の発現および／または活性を意味する。

【0069】

本明細書で使用される「ＳＧＬＴ－２阻害剤」という用語は、ナトリウムグルコース共輸送体－２（ＳＧＬＴ－２）を阻害する化合物を指す。ＳＧＬＴ－２阻害剤は、腎臓によるブドウ糖の再吸収を妨害し、したがって、ブドウ糖低下効果を発揮する。ＳＧＬＴ－２阻害剤は、インスリンとは無関係に糖尿を増強することにより、２型糖尿病を治療し、心血管転帰を改善することが示されている。Ｗｒｉｇｈｔ，２００１，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２８０：Ｆ１０およびＳｃｈｅｅｎ，２０１８，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．１２２：１４３９を参照のこと。いくつかの実施形態において、「ＳＧＬＴ－２阻害剤」という用語は、主な効果がＳＧＬＴ－２の阻害である化合物を指すが、ＳＧＬＴ－２のみを阻害する化合物に限定されず、したがって、ＳＧＬＴ－２阻害（例えば、ＳＧＬＴ－１阻害）に加えて他の活性を有する化合物を含む。

【0070】

いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤は、グリフロジンとして知られる薬物のクラスの化合物を含む。いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤は、ＦＤＡまたはＥＭＡなどの規制当局によってＳＧＬＴ－２阻害剤として承認されている化合物を含む。ＳＧＬＴ－２阻害剤の非限定的な例には、ベキサグリフロジン、カナグリフロジン（ＩＮＶＯＫＡＮＡ（登録商標））、ダパグリフロジン（ＦＡＲＸＩＧＡ（登録商標））、エンパグリフロジン（ＪＡＲＤＩＡＮＣＥ（登録商標））、エルツグリフロジン（ＳＴＥＧＬＡＴＲＯ（商標））、イプラグリフロジン（ＳＵＧＬＡＴ（登録商標））、ルセオグリフロジン（ＬＵＳＥＦＩ（登録商標））、レモグリフロジン、セルグリフロジン、リコグリフロジン、ソタグリフロジン（ＺＹＮＱＵＩＳＴＡ（商標））、およびトホグリフロジンが含まれるが、これらに限定されない。

【0071】

いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤には、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、エンパグリホジン、ベキサグリフロジン、リコグリフロジン、ジャナグリフロジン（ＸＺＰ－５６９５）、トホグリフロジン、エルツグリフロジン、ヘナグリフロジン（ＳＨＲ－３８２４）、エナボグリフロジン（ＤＷＰ－１６００１）、ＴＡ－１８８７（３－（４－シクロプロピルベンジル）－４－フルオロ－１－（β－Ｄ－グルコピラノシル）－１Ｈ－インドール）、インドール－Ｎ－グリコシド１８（３－（４－エチルベンジル）－１－（β－Ｄ－グルコピラノシル）－１Ｈ－インドール）、ソタグリフロジン、ルセオグリフロジン、セルグリフロジンエタボネート（炭酸エチル）、レモグリフロジン、レモグリフロジンエタボネート、およびＴ－１０９５（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（２－（３－（ベンゾフラン－５－イル）プロパノイル）－３－ヒドロキシ－５－メチルフェノキシ）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）エタボネート）が含まれるが、これらに限定されない。

【0072】

いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤は、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、エンパグリホジン、ベキサグリフロジン、リコグリフロジン、ジャナグリフロジン（ＸＺＰ－５６９５）、トホグリフロジン、エルツグリフロジン、ヘナグリフロジン（ＳＨＲ－３８２４）、エナボグリフロジン（ＤＷＰ－１６００１）などのＣ－グリコシドを含む。いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤は、トホグリフロジン、エルツグリフロジン、およびヘナグリフロジン（ＳＨＲ－３８２４）などの、二環式またはスピロピラン基を有するＣ－グリコシドを含む。いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤は、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、エンパグリフロジン、ベキサグリフロジン、リコグリフロジン、ジャナグリフロジン（ＸＺＰ－５６９５）、およびエナボグリフロジン（ＤＷＰ－１６００１）などの、二環式またはスピロピラン基を有しないＣ－グリコシドを含む。

【0073】

いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤は、ＴＡ－１８８７（３－（４－シクロプロピルベンジル）－４－フルオロ－１－（β－Ｄ－グルコピラノシル）－１Ｈ－インドール）およびインドール－Ｎ－グリコシド１８（３－（４－エチルベンジル）－１－（β－Ｄ－グルコピラノシル）－１Ｈ－インドール）などのＮ－グリコシドを含む。

【0074】

いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤は、ソタグリフロジンなどの２－メチルチオ－Ｃ－グリコシドを含む。

【0075】

いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤は、ルセオグリフロジンなどのチオピラン－Ｃ－グリコシドを含む。

【0076】

いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤は、セルグリフロジンエタボネート（炭酸エチル）、レモグリフロジン、レモグリフロジンエタボネート、およびＴ－１０９５（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（２－（３－（ベンゾフラン－５－イル）プロパノイル）－３－ヒドロキシ－５－メチルフェノキシ）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）エタボネート）などのＯ－グリコシドおよびＯ－グリコシドプロドラッグを含む。

【0077】

いくつかの実施形態において、本明細書で定義されるＳＧＬＴ－２阻害剤は、ＳＧＬＴ－２阻害活性を示す任意の化合物を含む。いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤は、例えば、ＳＧＬＴ－１に対してよりもＳＧＬＴ－２に対してより大きな活性を約２倍、約５倍、約１０倍、約２０倍、約５０倍、約１００倍、約２００倍、約３００倍、約４００倍、約５００倍、約７５０倍、約１，０００倍、約１，２５０倍、約１，５００倍、約１，７５０倍、約２，０００倍、約２，５００倍、またはそれらの間の任意の値を有することにより、ＳＧＬＴ－１を上回ってＳＧＬＴ－２に対して選択的である。例示的なＳＧＬＴ－２阻害剤は、本明細書に記載のアッセイで測定した場合、約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約２５ｎＭ、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満のＳＧＬＴ－２に対して阻害活性（ＩＣ_５０）を示すことができる。いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤は、本明細書で提供されるアッセイで測定した場合、約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満のＳＧＬＴ－２に対して阻害活性（ＩＣ_５０）を示すことができる。ＳＧＬＴ－２阻害活性を判定するための例示的なアッセイは、Ｒｙａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｖｏｌ．４５，ｐｐ．４８－５７（１９９４）に記載されている。簡言すれば、ＣＨＯ細胞は、ヒトＳＧＬＴ－２（ＧｅｎＢａｎｋＭ９５５４９）をコードするｃＤＮＡで安定的にトランスフェクトされる。細胞を洗浄し、次いで、１０μＭの［^１４Ｃ］α－メチルグルコピラノシド（ＡＭＧ）および１０μＭの阻害剤を用いてインキュベートする。［^１４Ｃ］ＡＭＧの取り込みは、フロリジンを含む冷緩衝液でクエンチし、細胞を溶解する。次いで、好適な試薬を使用して、［^１４Ｃ］ＡＭＧの取り込みを定量化する。

【0078】

ＳＧＬＴ－２阻害剤には、薬学的に許容される塩、溶媒和物、複合体、およびそれらの溶媒和物の塩が含まれ、例えば、「ダパグリフロジン」には、ダパグリフロジンの塩（塩酸塩など）ならびに溶媒和物（プロピレングリコール水和物など）が含まれ、同様に、「カナグリフロジン」には、溶媒和物（カナグリフロジン半水和物など）および溶媒和物の塩（水和物の塩酸塩など）が含まれる。同様に、ヘナグリフロジン（ＳＨＲ－３８２４）およびダパグリフロジンには、複合体（それぞれ、複合体ヘナグリフロジンプロリンおよびダパグリフロジンプロリンなど）が含まれる。

【0079】

本明細書で使用される場合、対象が「制御された血清グルコースレベル」を有すると記載される場合、それは、対象が正常または健常な範囲内の血清グルコースレベルを有することを意味する。いくつかの実施形態において、対象は、約７０ｍｇ／ｄＬ～約１３０ｍｇ／ｄＬの空腹時血清グルコースレベルを有する。例えば、対象は、約１３０ｍｇ／ｄＬ、１２５ｍｇ／ｄＬ、１２０ｍｇ／ｄＬ、１１５ｍｇ／ｄＬ、１１０ｍｇ／ｄＬ、１０５ｍｇ／ｄＬ、１００ｍｇ／ｄＬ、９５ｍｇ／ｄＬ、９０ｍｇ／ｄＬ、８５ｍｇ／ｄＬ、８０ｍｇ／ｄＬ、または７５ｍｇ／ｄＬ未満の空腹時血清グルコースレベルを有すると判定されている。

【0080】

本明細書に記載の方法で使用される場合、「低減する」という用語は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の投与の開始前に行われた対象における同じパラメータのベースライン測定値（または複数の測定値）と比較して示されたパラメータの低減、または健常な対象（例えば、ＩｇＡ腎症を有しない対象）における同じパラメータのベースライン測定値（または複数の測定値）と比較して示されたパラメータの低減を指す。同様に、本明細書で使用される「増加する」という用語は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の投与の開始前に行われた対象における同じパラメータのベースライン測定値（または複数の測定値）と比較して示されたパラメータの増加、または健常な対象（例えば、ＩｇＡ腎症を有しない対象）における同じパラメータのベースライン測定値（または複数の測定値）と比較して示されたパラメータの増加を指す。

【0081】

「糸球体濾過率（ＧＦＲ）」という用語は、腎（腎臓）糸球体毛細血管から単位時間当たりにボーマン嚢に濾過される流体の容量として定義される。それは、全般的な腎臓機能を示す。糸球体濾過率（ＧＦＲ）は、血液中の一定のレベルを有し、腎臓によって自由に濾過され、再吸収も分泌もされない任意の化学物質を測定することによって算出することができる。したがって、測定される比率は、計算量の血液に由来する尿中の物質の量である。ＧＦＲは、一般的には、一時間当たりの容量の単位、例えばミリリットル／分で記録され、下記式を使用することができる：ＧＦＲ＝（尿中濃度×尿量）／血漿中濃度。ＧＦＲは、イヌリンを血漿中に注入することによって測定することができる。イヌリンは、糸球体濾過後に腎臓によって再吸収も分泌もされないため、その排泄率は、糸球体フィルターを通過する水および溶質の濾過速度に正比例する。正常値は、ＧＦＲ＝９０～１２５ｍＬ／分／１．７３ｍ^２、特にＧＦＲ＝１００～１２５ｍＬ／分／１．７３ｍ^２である。ＧＦＲを測定するための他の原理は、５１Ｃｒ－ＥＤＴＡ、［１２５Ｉ］イオタラマートまたはイオヘキソールの測定を含む。「推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）」は、Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ（ＣＫＤ－ＥＰＩ）式、Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ式、またはＭｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｅｔ ｉｎ Ｒｅｎａｌ Ｄｉｓｅａｓｅ（ＭＤＲＤ）式に基づく、血清クレアチニン値からのスクリーニングによって導かれると定義され、これらはすべて、当該技術分野で公知である。本明細書で使用される「ｅＧＦＲを安定化すること」は、ｅＧＦＲの減少率を低減させること、および／またはｅＧＦＲの低下率を減衰させることを意味する。いくつかの実施形態において、対象のｅＧＦＲの減少率は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療後、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％、またはそれらの間の任意の値減衰させ得る。この減衰は、例えば、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約２０週間、約３０週間、約４０週間、約５０週間、約６０週間、約７０週間、約８０週間、約９０週間、約１００週間、約１１０週間、約１２０週間、約１３０週間、約１４０週間、約１５０週間、約１６０週間、約１７０週間、約１８０週間、約１９０週間、もしくは約２００週間、またはそれらの間の任意の値の治療後であり得る。いくつかの実施形態において、対象は、約１５日～約３０日間、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩で治療されている。いくつかの実施形態において、対象は、約６カ月～約１年間、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩で治療されている。

【0082】

「ＥＳＲＤ」は、末期腎疾患の略語である。本明細書で使用される場合、ＥＳＲＤの発症は、対象が約１５ｍＬ／分／１．７３ｍ^２未満のｅＧＦＲを有する時点、および／または対象が慢性透析を開始した時点として定義される。対象が「ＥＳＲＤに進行するリスクが高い」と定義されている場合、対象は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の第１の投与の前に、少なくとも約３カ月間、１ｇ／日超のタンパク質を尿中におよび／または６０未満のｅＧＦＲを有する。

【0083】

本明細書で使用される「ＩｇＡ腎症関連疾患フレア」は、血尿、タンパク尿の悪化、全身症状、およびｅＧＦＲの低下と関連する疾患フレアを指す。疾患フレアと関連する他の症状には、増加した浮腫、倦怠感、増加した血尿、肉眼的血尿、および一般に疾患の進行に悪影響を与える他の症状が含まれる。

【0084】

本明細書で使用される場合、対象が「正常な生理学的範囲内のカリウムレベルを維持する」と記載される場合、対象は、約３．５ｍＥｑ／Ｌ～約５．２ｍＥｑ／Ｌの血中カリウムレベルを有する。

【0085】

本明細書で使用される場合、対象が「正常な生理学的範囲内のナトリウムレベルを維持する」と記載される場合、対象は、約１３５～約１４５ｍＥｑ／Ｌの血中ナトリウムレベルを有する。

【0086】

本明細書で使用される場合、「タンパク尿」という用語は、正常レベルを超える尿中のタンパク質の存在を指す。「タンパク尿」には、「アルブミン尿」および「微量アルブミン尿」が含まれる。正常なヒトのタンパク質レベルは、尿中に約０～３０ｍｇ／Ｌの範囲で見られるが、任意の所与の尿試料では、レベルが約８０ｍｇ／Ｌに達し得る。２４時間の採尿の場合、正常なヒト尿タンパク質レベルは、約０～１５０ｍｇの範囲である。タンパク尿は、尿中の総タンパク質／クレアチニン比（ＵＰＣＲ）によって、または約３０ｍｇ／ｇ超の尿中アルブミン／クレアチニン比（ＡＣＲ）などの特定のタンパク質の比率によって示され得る。典型的には、ｍｇ／ｇの尿中ＵＡＣＲ値は、ｍｇ／日の対象によるアルブミン排泄量にほぼ等しい。アルブミン尿および微量アルブミン尿を含むタンパク尿は、しばしば、疾患を引き起こすか、または疾患を示すが、疾患の発生に限定されない。タンパク尿は、生理的タンパク尿、機能性タンパク尿、および過剰筋肉労作後の機能性タンパク尿の一形態に関連する運動性タンパク尿、を含むがこれらに限定されない、あらゆる形態のタンパク尿を包含することを意図している。さらに、タンパク尿は、腎臓における病理学的変化の結果ではないタイプまたはタンパク尿を指す良性タンパク尿（「必須」タンパク尿としても知られている）を網羅する。タンパク尿はまた、病理学的なタンパク尿、例えば、正常な生理学的レベルよりも高い尿中のタンパク質のレベルを網羅する。

【0087】

本明細書で使用される場合、「アルブミン尿」（「マクロアルブミン尿」としても知られる）という用語は、正常レベルを超える尿中のアルブミンの存在を指す。尿中タンパク質は、主にアルブミンであるため、正常なヒト尿中ＵＡＣＲレベルは、約０～３０ｍｇ／ｍｍｏｌの範囲である。本明細書で使用される場合、「微量アルブミン尿症」という用語は、ヒトにおいて約２０～２００μｇ／分の速度または約３０～３００ｍｇ／Ｌのレベルで排泄される、尿中のアルブミンの存在を指す。尿中ＡＣＲで定義される場合、「微量アルブミン尿症」とは、約３０ｍｇ／ｇ超の尿中ＵＡＣＲ、または女性の場合は約３．５ｍｇ／ｍｍｏｌ以上、男性の場合は約２．５ｍｇ／ｍｍｏｌ以上の尿中ＵＡＣＲを指す。微量アルブミン尿症は、しばしば、腎臓病の早期警戒であるが、他の理由も現れ得る。

【0088】

本明細書で使用される場合、「血尿」という用語は、尿中の血液の存在を指す。尿中の肉眼的血尿（血球の目に見える痕跡）または顕微鏡的血尿（血液の顕微鏡的痕跡）として現れ得る。顕微鏡的血尿の確認された兆候は、少なくとも３つの適切に収集された尿試料に顕微鏡的高倍率視野（ＨＰＦ）ごとに存在する３つ以上の赤血球として定義される。顕微鏡的血尿はまた、診療所でディップスティック試験法（比色比較推定値）によっても検出され得る。血尿（顕微鏡的または肉眼的のいずれか）は、無症候性（血尿に関連する追加の症状がない）または症候性であり得る。追加の症状には、排尿障害（痛みを伴う排尿）、不完全な膀胱を空にする感覚、増加した頻度もしくは排尿、または側腹痛が含まれる。

【0089】

本明細書で使用される「ＡＬＴ」は、アラニントランスアミナーゼを指す。本明細書で使用される「ＡＳＴ」は、アスパラギン酸トランスアミナーゼを指す。

【0090】

「相乗作用」または「相乗的な」という用語は、本明細書では、２つの治療薬の組み合わせの効果が、単独で投与された場合の各薬剤の効果の合計よりも大きいことを意味するように使用される。例えば、Ｃｈｏｕ ａｎｄ Ｔａｌａｌａｙ，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ（１９８４），２２，２７－５５を参照のこと。「相乗的有効量」は、（「相乗的な」が本明細書で定義されるように）相乗効果をもたらす２つ以上の治療剤の組み合わせの量である。いくつかの実施形態において、相乗的に有効な量の組み合わせは、組み合わせ中の１つ以上の化合物が、化合物が単独で投与される場合に治療量以下であり得る用量で投与される場合でさえ、治療的に有効であり得る。

【0091】

様々な当該技術分野で認識されている要因、例えば、患者の身長、体重、性別、年齢、および病歴に対して、各化合物の異なる濃度を使用することができることが理解されよう。例示的な相乗効果には、治療効果の増強、効力の同等または増加レベルでの投与量の減少、薬剤耐性の発生の低減または遅延、および同時の増強または同等の治療作用（例えば、治療薬の少なくとも１つと同じ治療効果）および治療剤の少なくとも１つの望ましくない薬物効果（例えば、副作用および有害事象）の低減が含まれるが、これらに限定されない。

【0092】

いくつかの実施形態において、本明細書で使用される「相乗効果」は、効果、例えば、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩、およびＳＧＬＴ－２阻害剤が単独で投与される場合に観察される効果の合計よりも大きい、本明細書に記載の臨床結果を含む有益なまたは所望の結果のうちのいずれかをもたらす、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩、および１つ以上の追加の治療剤（例えば、ＳＧＬＴ－２阻害剤）の組み合わせを指す。かかる臨床結果には、ＩｇＡ腎症を治療すること、腎炎症および／または線維症を減少させること、血尿を減少させること、タンパク尿（例えば、アルブミン尿）を減少させること、ｅＧＦＲを安定化させること、ＩｇＡ腎症に関連する疾患フレアの数を減少させること、ＥＳＲＤの発症を遅延させること、倦怠感を減少させること、メサンギウム細胞の活性化を低減させることが含まれるが、これらに限定されない。

【0093】

いくつかの実施形態において、本明細書で使用される「相乗効果」は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩、およびＳＧＬＴ－２阻害剤が単独で投与される場合に観察される効果の合計よりも大きい、アルブミン尿などのタンパク尿のより大きい低減をもたらす、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩、およびＳＧＬＴ－２阻害剤の組み合わせを指す。

【0094】

いくつかの実施形態において、本明細書で使用される「相乗効果」は、望ましい治療効果と、望ましくない薬物効果、副作用、または有害事象の発生および／または重症度の低減とをもたらす、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩、およびＳＧＬＴ－２阻害剤の組み合わせを指す。いくつかの実施形態において、望ましくない薬物効果、副作用、または有害事象は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩、およびＳＧＬＴ－２阻害剤の単剤療法に関連するか、またはそれらにおいて観察される。いくつかの実施形態において、望ましくない薬物効果、副作用、または有害事象は、体液貯留、貧血、悪心、便秘、喉の渇き、骨折、排尿の増加、尿路感染症、酵母感染症、膣のかゆみ、増加したＬＤＬコレステロールレベル、増加した脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）レベル、急性ナトリウム貯留、およびクレアチニンレベルの急激な増加のうちの１つ以上である。いくつかの実施形態において、体液貯留は、約３ｋｇを超える体重増加と関連する。いくつかの実施形態において、増加したＢＮＰレベルは、約３００ｐｇ／ｍＬよりも大きい。

【0095】

本明細書に記載されるように、任意の濃度範囲、パーセンテージ範囲、比率範囲、または整数範囲は、別途指示されない限り、列挙された範囲内の任意の整数の値、および適切な場合にはその分数（整数の１０分の１および１００分の１など）を含むと理解されるべきである。

【0096】

特に明記しない限り、本開示におけるアトラセンタンの量への任意の言及は、アトラセンタンの遊離当量に基づいている。例えば、０．７５ｍｇのアトラセンタンは、遊離形態の０．７５ｍｇのアトラセンタンまたは等量の塩形態のアトラセンタンを指す。

【0097】

本開示の様々な態様は、以下のサブセクションでさらに詳細に説明される。

【0098】

Ｂ．序論
ＩｇＡＮのほとんどの対象は、単一または一時的な肉眼的血尿で、あるいはルーチン尿検査中に顕微鏡的血尿および／またはタンパク尿の検出後に、初めて発症する。場合によっては、対象は、半月体型ＩｇＡＮまたは尿細管閉塞を引き起こす肉眼的血尿の結果などの急性腎障害を呈する。ＩｇＡＮの確定診断は、典型的には、腎生検によって確立され、ＩｇＡ沈着物の免疫蛍光および／または免疫ペルオキシダーゼ研究が行われる。メサンギウム内および糸球体毛細血管壁に沿ったあまり目立たないＩｇＡの顕著な球状沈着物（Ｃ３およびＩｇＧを伴う場合もある）は、ＩｇＡＮの特徴である。長期転帰と相関する特定の組織病理学的特徴には、メサンギウム増殖、毛細血管内増殖、分節性瘢痕化、および尿細管萎縮が含まれる。

【0099】

Ｃ．治療の方法
正常で健常なヒトの腎臓では、ＥＴ－１およびＥＴ－ＲＡの発現は維管束組織でより強く、糸球体構造ではそれほど強くない。対照的に、ＩｇＡＮの対象は、腎臓においてＥＴ－１およびＥＴ－ＲＡの増加した発現を示す。その集団では、ＥＴ－１の発現は、タンパク尿と正の相関があり、ＡＣＥ阻害薬の投与によって少なくとも部分的に改善される。実際、ＩｇＡＮの現在の治療法は、降圧薬および抗タンパク尿薬（例えば、アンギオテンシン変換酵素阻害剤および／またはアンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬）をコルチコステロイドのコースとともに最適化して、疾患の進行を抑制する。例えば、Ｐｅｎｆｏｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．ａｎｄ Ｒｅｎｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓ．１１，ｐｐ．１３７－１４８（２０１７）を参照のこと。ただし、これらの薬剤の組み合わせは、高カリウム血症などの重大な用量制限副作用を示し得、より深刻な場合にはさらなる免疫抑制が必要になり得る。

【0100】

臨床的には、ＩｇＡＮは、腎生検によって診断され、メサンギウム細胞の増殖および／またはマトリックスの拡大（または進行期の巣状分節性糸球体硬化症）の存在を示し、免疫蛍光でＩｇＡ（２＋以上）のメサンギウム顆粒沈着が優勢である。この病態は、糖尿病性腎症などの他の進行性腎疾患とは異なり、糖尿病性腎症は、典型的には、末梢のヒアリンＰＡＳ陽性結節を伴うびまん性毛細血管基底膜肥厚、進行期の分節性または全体的な糸球体硬化症、ヒアリン沈着を伴う肥厚した動脈を呈する。例えば、Ｚａｎａｔｔａ，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｎａｌ Ｆａｉｌｕｒｅ，３４（３），ｐｐ．３０８－３１５（２０１２）を参照のこと。

【0101】

したがって、一態様では、ＩｇＡ腎症を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が、本明細書で提供される。

【0102】

いくつかの実施形態において、対象は、糖尿病性腎症、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、ＨＩＶ関連腎症、前立腺がん、または急性腎不全のうちの１つ以上とこれまでに診断されたことがない。いくつかの実施形態において、対象は、糖尿病性腎症、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、ＨＩＶ関連腎症、前立腺がん、または急性腎不全のうちのいずれかとこれまでに診断されたことがない。いくつかの実施形態では、対象は、糖尿病性腎症とこれまでに診断されたことがない。いくつかの実施形態において、対象は、ＨＩＶ／ＡＩＤＳとこれまでに診断されたことがない。いくつかの実施形態において、対象は、ＨＩＶ関連腎症とこれまでに診断されたことがない。いくつかの実施形態において、対象は、前立腺がんとこれまでに診断されたことがない。いくつかの実施形態において、対象は、急性腎不全とこれまでに診断されたことがない。いくつかの実施形態において、対象は、糖尿病性腎症、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、ＨＩＶ関連腎症、がん、または急性腎不全のうちの１つ以上とこれまでに診断されたことがない。いくつかの実施形態において、対象は、糖尿病（すなわち、１型または２型糖尿病）とこれまでに診断されたことがない。いくつかの実施形態において、対象は、糖尿病（すなわち、１型または２型糖尿病）とこれまでに診断されたことがある。いくつかの実施形態において、対象は、糖尿病とこれまでに診断されたことがあり、糖尿病性腎症とこれまでに診断されたことがない。いくつかの実施形態において、対象は、２型糖尿病とこれまでに診断されたことがない。いくつかの実施形態において、対象は、２型糖尿病とこれまでに診断されたことがある。いくつかの実施形態において、対象は、２型糖尿病とこれまでに診断されたことがあり、糖尿病性腎症とこれまでに診断されたことがない。

【0103】

いくつかの実施形態において、対象は、現在、がんと診断されたことがない。いくつかの実施形態において、対象は、現在、がんの治療を受けていない。いくつかの実施形態において、がんは、肺がんまたは前立腺がんである。

【0104】

いくつかの実施形態において、対象は、糖尿病性腎症、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、ＨＩＶ関連腎症、前立腺がん、または急性腎不全のうちの１つ以上を有しない。いくつかの実施形態において、対象は、糖尿病性腎症、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、ＨＩＶ関連腎症、前立腺がん、または急性腎不全のうちのいずれも有しない。いくつかの実施形態において、対象は、糖尿病性腎症を有しない。いくつかの実施形態において、対象は、ＨＩＶ／ＡＩＤＳを有しない。いくつかの実施形態において、対象は、ＨＩＶ関連腎症を有しない。いくつかの実施形態において、対象は、がんを有しない。いくつかの実施形態において、がんは、前立腺がんである。いくつかの実施形態において、がんは、肺がんである。いくつかの実施形態において、対象は、急性腎不全を有しない。いくつかの実施形態において、対象は、糖尿病性腎症、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、ＨＩＶ関連腎症、がん、または急性腎不全のうちの１つ以上を有しない。いくつかの実施形態において、がんは、肺がんまたは前立腺がんである。いくつかの実施形態において、対象は、糖尿病（すなわち、１型または２型糖尿病）を有する。いくつかの実施形態において、対象は、糖尿病（すなわち、１型または２型糖尿病）を有しない。いくつかの実施形態において、対象は、糖尿病を有し、糖尿病性腎症を有しない。いくつかの実施形態において、対象は、２型糖尿病を有する。いくつかの実施形態において、対象は、２型糖尿病を有していない。いくつかの実施形態において、対象は、２型糖尿病を有し、糖尿病性腎症を有しない。

【0105】

いくつかの実施形態において、対象は、糖尿病性腎症、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、ＨＩＶ関連腎症、前立腺がん、または急性腎不全のうちの１つ以上に罹患していない。いくつかの実施形態において、対象は、糖尿病性腎症、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、ＨＩＶ関連腎症、前立腺がん、または急性腎不全のうちのいずれにも罹患していない。いくつかの実施形態において、対象は、糖尿病性腎症に罹患していない。いくつかの実施形態において、対象は、ＨＩＶ／ＡＩＤＳに罹患していない。いくつかの実施形態において、対象は、ＨＩＶ関連腎症に罹患していない。いくつかの実施形態において、対象は、がんに罹患していない。いくつかの実施形態において、がんは、前立腺がんである。いくつかの実施形態において、がんは、肺がんである。いくつかの実施形態において、対象は、急性腎不全に罹患していない。いくつかの実施形態において、対象は、糖尿病性腎症、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、ＨＩＶ関連腎症、がん、または急性腎不全のうちの１つ以上に罹患していない。いくつかの実施形態において、がんは、肺がんまたは前立腺がんである。いくつかの実施形態において、対象は、糖尿病（すなわち、１型または２型糖尿病）に罹患していない。いくつかの実施形態において、対象は、糖尿病（すなわち、１型または２型糖尿病）に罹患している。いくつかの実施形態において、対象は、１型糖尿病または２型糖尿病などの糖尿病に罹患しているが、糖尿病性腎症には罹患していない。いくつかの実施形態において、対象は、２型糖尿病に罹患していない。いくつかの実施形態において、対象は、２型糖尿病に罹患している。いくつかの実施形態において、対象は、２型糖尿病に罹患しているが、糖尿病性腎症には罹患していない。

【0106】

いくつかの実施形態において、対象は、糖尿病性腎症、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、ＨＩＶ関連腎症、前立腺がん、または急性腎不全のうちの１つ以上の治療を受けていない。いくつかの実施形態において、対象は、糖尿病性腎症、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、ＨＩＶ関連腎症、前立腺がん、または急性腎不全のうちのいずれの治療も受けていない。いくつかの実施形態において、対象は、糖尿病性腎症の治療を受けていない。いくつかの実施形態において、対象は、ＨＩＶ／ＡＩＤＳの治療を受けていない。いくつかの実施形態において、対象は、ＨＩＶ関連腎症の治療を受けていない。いくつかの実施形態において、対象は、前立腺がんの治療を受けていない。いくつかの実施形態において、対象は、急性腎不全の治療を受けていない。いくつかの実施形態において、対象は、糖尿病性腎症、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、ＨＩＶ関連腎症、がん、または急性腎不全のうちの１つ以上の治療を受けていない。いくつかの実施形態において、がんは、肺がんまたは前立腺がんである。いくつかの実施形態において、対象は、糖尿病（すなわち、１型または２型糖尿病）の治療を受けていない。いくつかの実施形態において、対象は、糖尿病（すなわち、１型または２型糖尿病）の治療を受けている。いくつかの実施形態において、対象は、１型糖尿病または２型糖尿病などの糖尿病の治療を受けているが、糖尿病性腎症の治療を受けていない。いくつかの実施形態において、対象は、２型糖尿病の治療を受けていない。いくつかの実施形態において、対象は、２型糖尿病の治療を受けている。いくつかの実施形態において、対象は、２型糖尿病の治療を受けているが、糖尿病性腎症の治療を受けていない。

【0107】

特定の実施形態において、対象は、制御された血清グルコースレベルを有すると判定されている。いくつかの実施形態において、制御された血清グルコースレベルを有する対象は、糖尿病の治療を受けていない。いくつかの実施形態において、制御された血清グルコースレベルを有する対象は、糖尿病の治療を受けている。いくつかの実施形態において、制御された血清グルコースレベルを有する対象は、２型糖尿病の治療を受けていない。いくつかの実施形態において、制御された血清グルコースレベルを有する対象は、２型糖尿病の治療を受けている。いくつかの実施形態において、対象は、制御された血清グルコースレベルを有すると判定されており、対象は、ＨＩＶ関連腎症または急性腎不全のうちの１つ以上と診断されたことがない。例えば、対象は、約１３０ｍｇ／ｄＬ、約１２５ｍｇ／ｄＬ、約１２０ｍｇ／ｄＬ、約１１５ｍｇ／ｄＬ、約１１０ｍｇ／ｄＬ、約１０５ｍｇ／ｄＬ、約１００ｍｇ／ｄＬ、約９５ｍｇ／ｄＬ、約９０ｍｇ／ｄＬ、約８５ｍｇ／ｄＬ、約８０ｍｇ／ｄＬ、もしくは約７５ｍｇ／ｄＬ未満、またはそれらの間の任意の値の空腹時血清グルコースレベルを有すると判定されている。特定の実施形態において、対象は、ＨＩＶ関連腎症または急性腎不全のうちの１つ以上と診断されたことがない。特定の実施形態において、対象は、本明細書の他の箇所に記載されるように、制御された血清グルコースレベルを有すると判定されており、対象は、ＨＩＶ関連腎症または急性腎不全のうちの１つ以上と診断されたことがない。特定の実施形態において、対象は、制御された血清グルコースレベルを有すると判定されており、対象は、ＨＩＶ関連腎症または急性腎不全のうちの１つ以上と診断されたことがない。

【0108】

別の態様では、ＩｇＡ腎症を有する対象における腎臓の炎症および／または線維症を減少させる方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が、本明細書で提供される。

【0109】

いくつかの実施形態において、ＩｇＡ腎症を有する対象における腎臓の炎症は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療後（例えば、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約２０週間、約３０週間、約４０週間、約５０週間、約６０週間、約７０週間、約８０週間、約９０週間、約１００週間、約１１０週間、約１２０週間、約１３０週間、約１４０週間、約１５０週間、約１６０週間、約１７０週間、約１８０週間、約１９０週間、もしくは約２００週間、またはそれらの間の任意の値の治療後）、少なくとも約１０％減少する。特定の実施形態において、対象における腎臓の炎症は、少なくとも約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、もしくは約９５％、またはそれらの間の任意の値減少する。前述の実施形態のいくつかにおいて、対象は、約１５日～約３０日間、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩で治療されている。

【0110】

いくつかの実施形態において、ＩｇＡ腎症を有する対象における腎線維症は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療後（例えば、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約２０週間、約３０週間、約４０週間、約５０週間、約６０週間、約７０週間、約８０週間、約９０週間、約１００週間、約１１０週間、約１２０週間、約１３０週間、約１４０週間、約１５０週間、約１６０週間、約１７０週間、約１８０週間、約１９０週間、もしくは約２００週間、またはそれらの間の任意の値の治療後）、少なくとも約１０％減少する。特定の実施形態において、対象における腎線維症は、少なくとも約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、もしくは約９５％、またはそれらの間の任意の値減少する。前述の実施形態のいくつかにおいて、対象は、約１５日～約３０日間、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩で治療されている。

【0111】

いくつかの実施形態において、ＩｇＡ腎症を有する対象における腎線維症は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療後（例えば、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約２０週間、約３０週間、約４０週間、約５０週間、約６０週間、約７０週間、約８０週間、約９０週間、約１００週間、約１１０週間、約１２０週間、約１３０週間、約１４０週間、約１５０週間、約１６０週間、約１７０週間、約１８０週間、約１９０週間、もしくは約２００週間、またはそれらの間の任意の値の治療後）、罹患した腎臓の皮質領域の約５０％未満まで減少する。特定の実施形態において、対象における腎線維化については、皮質領域の約４０％未満まで減少する。例えば、いくつかの実施形態において、対象における腎線維症は、皮質領域の約３５％、約３０％、約２５％、約２０％、約１５％、もしくは約１０％未満、またはそれらの間の任意の値まで減少する。前述の実施形態のいくつかにおいて、対象は、約１５日～約３０日間、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩で治療されている。

【0112】

別の態様では、ＩｇＡ腎症を有する対象における血尿の発生を減少させる方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が、本明細書で提供される。

【0113】

いくつかの実施形態において、ＩｇＡ腎症を有する対象における高倍率（顕微鏡）視野（ｒｂｃ／ｈｐｆ）当たりの尿中赤血球の数は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療後（例えば、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約２０週間、約３０週間、約４０週間、約５０週間、約６０週間、約７０週間、約８０週間、約９０週間、約１００週間、約１１０週間、約１２０週間、約１３０週間、約１４０週間、約１５０週間、約１６０週間、約１７０週間、約１８０週間、約１９０週間、もしくは約２００週間、またはそれらの間の任意の値の治療後）、少なくとも約１０％減少する。特定の実施形態において、対象における尿中ｒｂｃ／ｈｐｆは、少なくとも約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約９５％、またはそれらの間の任意の値減少する。前述の実施形態のいくつかにおいて、対象は、約１５日～約３０日間、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩で治療されている。

【0114】

別の態様では、ＩｇＡ腎症を有する対象におけるｅＧＦＲを安定化させる方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が、本明細書で提供される。

【0115】

いくつかの実施形態において、ＩｇＡ腎症を有する対象におけるｅＧＦＲの減少率を低減させる方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、対象のｅＧＦＲの減少率は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療後（例えば、１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約２０週間、約３０週間、約４０週間、約５０週間、約６０週間、約７０週間、約８０週間、約９０週間、約１００週間、約１１０週間、約１２０週間、約１３０週間、約１４０週間、約１５０週間、約１６０週間、約１７０週間、約１８０週間、約１９０週間、もしくは約２００週間、またはそれらの間の任意の値の治療後）、少なくとも約１０％低減する。いくつかの実施形態において、対象のｅＧＦＲの減少率は、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％、またはそれらの間の任意の値低減する。前述の実施形態のいくつかにおいて、対象は、約１５日～約３０日間、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩で治療されている。前述の実施形態のいくつかにおいて、対象は、約６カ月～約１年間、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩で治療されている。

【0116】

いくつかの実施形態において、ＩｇＡ腎症を有する対象のｅＧＦＲの減少率は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療後、約１０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２未満低減する。例えば、１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約２０週間、約３０週間、約４０週間、約５０週間、約６０週間、約７０週間、約８０週間、約９０週間、約１００週間、約１１０週間、約１２０週間、約１３０週間、約１４０週間、約１５０週間、約１６０週間、約１７０週間、約１８０週間、約１９０週間、もしくは約２００週間、またはそれらの間の任意の値の治療後）。特定の実施形態において、対象のｅＧＦＲの減少率は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩により約６カ月～約１年間治療した後、約９ｍＬ／分／１．７３ｍ^２、約８ｍＬ／分／１．７３ｍ^２、約７ｍＬ／分／１．７３ｍ^２、約６ｍＬ／分／１．７３ｍ^２、約５ｍＬ／分／１．７３ｍ^２、約４ｍＬ／分／１．７３ｍ^２、約３ｍＬ／分／１．７３ｍ^２、約２ｍＬ／分／１．７３ｍ^２、約１ｍＬ／分／１．７３ｍ^２、もしくは約０．７５ｍＬ／分／１．７３ｍ^２未満、またはそれらの間の任意の値低減する。年齢に伴うｅＧＦＲの典型的な低下は、例えば、約２０～約３０歳の対象では、年間約１ｍＬ／分／１．７３ｍ^２である。

【0117】

別の態様では、ＩｇＡ腎症を有する対象におけるＩｇＡ腎症関連疾患フレアの数を減少させる方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が、本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、本方法は、血尿に関連する疾患のフレアを減少させる。いくつかの実施形態において、本方法は、タンパク尿に関連する疾患のフレアを減少させる。いくつかの実施形態において、本方法は、全身症状に関連するＩｇＡ腎症に関連する疾患のフレアを減少させる。いくつかの実施形態において、本方法は、本明細書の他の箇所に記載されるように、ｅＧＦＲの低下を減少させる。いくつかの実施形態において、本方法は、浮腫、倦怠感、血尿、または肉眼的血尿のうちの１つ以上を減少させる。いくつかの実施形態において、本方法は、疾患の進行にプラスの影響を与える。

【0118】

別の態様では、ＩｇＡ腎症を有する対象におけるＥＳＲＤの発症を遅延させる方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が、本明細書で提供される。

【0119】

いくつかの実施形態において、本方法は、対象におけるＩｇＡ腎症の診断と、対象のｅＧＦＲが１５ｍＬ／分／１．７３ｍ^２を下回る時間との間の時間を増加させる。特定の実施形態において、本方法は、対象におけるＩｇＡ腎症の診断と、対象のｅＧＦＲが１５ｍＬ／分／１．７３ｍ^２を下回る時間との間の時間を少なくとも約１０％増加させる。例えば、いくつかの実施形態において、本方法は、対象におけるＩｇＡ腎症の診断と、対象のｅＧＦＲが１５ｍＬ／分／１．７３ｍ^２を下回る時間との間の時間を少なくとも約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％、約１５０％、約２００％、約２５０％、約３００％、約３５０％、約４００％、約４５０％、または約５００％、またはそれらの間の任意の値増加させる。

【0120】

特定の実施形態において、本方法は、対象におけるＩｇＡ腎症の診断と、対象のｅＧＦＲが１５ｍＬ／分／１．７３ｍ^２を下回る時間との間の時間を少なくとも約１年増加させる。例えば、本方法は、対象のｅＧＦＲが１５ｍＬ／分／１．７３ｍ^２を下回る時間を、少なくとも約１．５年、２年、２．５年、３年、３．５年、４年、４．５年、５年、５．５年、６年、６．５年、７年、７．５年、８年、８．５年、９年、９．５年、１０年、１１年、１２年、１３年、１５年、１５年、１６年、１７年、１８年、１９年、または２０年遅延させ得る。

【0121】

別の態様では、ＩｇＡ腎症を有する対象のタンパク尿を減少させる方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が、本明細書で提供される。

【0122】

いくつかの実施形態において、ＩｇＡ腎症を有する対象の尿中のタンパク質（例えば、アルブミン）の量は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療後（例えば、１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約２０週間、約３０週間、約４０週間、約５０週間、約６０週間、約７０週間、約８０週間、約９０週間、約１００週間、約１１０週間、約１２０週間、約１３０週間、約１４０週間、約１５０週間、約１６０週間、約１７０週間、約１８０週間、約１９０週間、もしくは約２００週間、またはそれらの間の任意の値の治療後）、少なくとも約１０％低減する。いくつかの実施形態において、対象の尿中のタンパク質の量は、少なくとも約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、もしくは約９５％、またはそれらの間の任意の値低減する。前述の実施形態のいくつかにおいて、対象は、約１５日～約３０日間、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩で治療されている。

【0123】

特定の実施形態において、ＩｇＡ腎症を有する対象の尿中のタンパク質（例えば、アルブミン）の量は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療から約２日～約３０日後、約２０％～約８０％低減する。特定の実施形態において、ＩｇＡ腎症を有する対象の尿中のタンパク質（例えば、アルブミン）の量は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療から約１５日～約３０日後に、約２０％～約８０％低減する。これらの実施形態のいくつかにおいて、対象の尿中のタンパク質の量は、約２５％～約８０％低減する。これらの実施形態のいくつかにおいて、対象の尿中のタンパク質の量は、約３０％～約８０％低減する。これらの実施形態のいくつかにおいて、対象の尿中のタンパク質の量は、約３５％～約８０％低減する。これらの実施形態のいくつかにおいて、対象の尿中のタンパク質の量は、約４０％～約８０％低減する。これらの実施形態のいくつかにおいて、対象の尿中のタンパク質の量は、約４５％～約８０％低減する。これらの実施形態のいくつかにおいて、対象の尿中のタンパク質の量は、約５０％～約８０％低減する。前述の実施形態において、ＩｇＡ腎症を有する対象の尿中のタンパク質（例えば、アルブミン）の量の低減は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療の開始前の尿中のタンパク質（例えば、アルブミン）の量に関連している。

【0124】

いくつかの実施形態において、ＩｇＡ腎症を有する対象の尿中のタンパク質（例えば、アルブミン）の量は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療後（例えば、１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約２０週間、約３０週間、約４０週間、約５０週間、約６０週間、約７０週間、約８０週間、約９０週間、約１００週間、約１１０週間、約１２０週間、約１３０週間、約１４０週間、約１５０週間、約１６０週間、約１７０週間、約１８０週間、約１９０週間、もしくは約２００週間、またはそれらの間の任意の値の治療後）、約１００ｍｇ／ｄＬ～約３，０００ｍｇ／ｄＬ低減する。特定の実施形態において、対象の尿中のタンパク質の量は、約１００ｍｇ／ｄＬ～約２，５００ｍｇ／ｄＬ低減する。特定の実施形態において、対象の尿中のタンパク質の量は、約１００ｍｇ／ｄＬ～約２，０００ｍｇ／ｄＬ低減する。特定の実施形態において、対象の尿中のタンパク質の量は、約１００ｍｇ／ｄＬ～約１，５００ｍｇ／ｄＬ低減する。特定の実施形態において、対象の尿中のタンパク質の量は、約１００ｍｇ／ｄＬ～約１，０００ｍｇ／ｄＬ低減する。特定の実施形態において、対象の尿中のタンパク質の量は、約１００ｍｇ／ｄＬ～約５００ｍｇ／ｄＬ低減する。特定の実施形態において、対象の尿中のタンパク質の量は、約１００ｍｇ／ｄＬ～約４００ｍｇ／ｄＬ低減する。特定の実施形態において、対象の尿中のタンパク質の量は、約１００ｍｇ／ｄＬ～約３００ｍｇ／ｄＬ低減する。特定の実施形態において、対象の尿中のタンパク質の量は、約１００ｍｇ／ｄＬ～約２００ｍｇ／ｄＬ低減する。特定の実施形態において、対象の尿中のタンパク質の量は、約５００ｍｇ／ｄＬ～約２，５００ｍｇ／ｄＬ低減する。特定の実施形態において、対象の尿中のタンパク質の量は、約５００ｍｇ／ｄＬ～約２，０００ｍｇ／ｄＬ低減する。特定の実施形態において、対象の尿中のタンパク質の量は、約５００ｍｇ／ｄＬ～約１，５００ｍｇ／ｄＬ低減する。特定の実施形態において、対象の尿中のタンパク質の量は、約５００ｍｇ／ｄＬ～約１，０００ｍｇ／ｄＬ低減する。特定の実施形態において、対象の尿中のタンパク質の量は、約５００ｍｇ／ｄＬ～約９００ｍｇ／ｄＬ低減する。特定の実施形態において、対象の尿中のタンパク質の量は、約５００ｍｇ／ｄＬ～約８００ｍｇ／ｄＬ低減する。特定の実施形態において、対象の尿中のタンパク質の量は、約６００ｍｇ／ｄＬ～約９００ｍｇ／ｄＬ低減する。特定の実施形態において、対象の尿中のタンパク質の量は、約７００ｍｇ／ｄＬ～約９００ｍｇ／ｄＬ低減する。特定の実施形態において、対象の尿中のタンパク質の量は、約１，０００ｍｇ／ｄＬ～約２，０００ｍｇ／ｄＬ低減する。前述の実施形態のいくつかにおいて、対象は、約１５日～約３０日間、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩で治療されている。前述の実施形態において、ＩｇＡ腎症を有する対象の尿中のタンパク質（例えば、アルブミン）の量の低減は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療の開始前の尿中のタンパク質（例えば、アルブミン）の量に関連している。

【0125】

特定の実施形態において、ＩｇＡ腎症を有する対象の尿中のタンパク質（例えば、アルブミン）の量は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療から約１５日～約３０日後に、約１００ｍｇ／ｄＬ～約５００ｍｇ／ｄＬ低減する。特定の実施形態において、対象の尿中のタンパク質の量は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療から約１５日～約３０日後に、約２００ｍｇ／ｄＬ～約５００ｍｇ／ｄＬ低減する。特定の実施形態において、対象の尿中のタンパク質の量は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療から約１５日～約３０日後、約３００ｍｇ／ｄＬ～約５００ｍｇ／ｄＬ低減する。前述の実施形態において、ＩｇＡ腎症を有する対象の尿中のタンパク質（例えば、アルブミン）の量の低減は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療の開始前の尿中のタンパク質（例えば、アルブミン）の量に関連している。

【0126】

特定の実施形態において、ＩｇＡ腎症を有する対象の尿中のタンパク質（例えば、アルブミン）の量は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療から約１５日～約３０日後、約５００ｍｇ／ｄＬ～約９００ｍｇ／ｄＬ低減する。特定の実施形態において、対象の尿中のタンパク質の量は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療から約１５日～約３０日後、約６００ｍｇ／ｄＬ～約９００ｍｇ／ｄＬ低減する。特定の実施形態において、対象の尿中のタンパク質の量は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療から約１５日～約３０日後、約７００ｍｇ／ｄＬ～約９００ｍｇ／ｄＬ低減する。前述の実施形態において、ＩｇＡ腎症を有する対象の尿中のタンパク質（例えば、アルブミン）の量の低減は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療の開始前の尿中のタンパク質（例えば、アルブミン）の量に関連している。

【0127】

いくつかの実施形態において、ＩｇＡ腎症を有する対象は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療後（例えば、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、２０週間、３０週間、４０週間、５０週間、６０週間、７０週間、８０週間、９０週間、１００週間、１１０週間、１２０週間、１３０週間、１４０週間、１５０週間、１６０週間、１７０週間、１８０週間、１９０週間、または２００週間治療後）、約１．０グラム／日未満の尿中のタンパク質（例えば、アルブミン）の低減したレベルを有する。特定の実施形態において、対象は、約０．９グラム／日未満の尿中のタンパク質の低減したレベルを有する。特定の実施形態において、対象は、約０．８グラム／日未満の尿中のタンパク質の低減したレベルを有する。特定の実施形態において、対象は、約０．７グラム／日未満の尿中のタンパク質の低減したレベルを有する。特定の実施形態において、対象は、約０．６グラム／日未満の尿中のタンパク質の低減したレベルを有する。特定の実施形態において、対象は、約０．５グラム／日未満の尿中のタンパク質の低減したレベルを有する。特定の実施形態において、対象は、約０．４グラム／日未満の尿中のタンパク質の低減したレベルを有する。特定の実施形態において、対象は、約０．３グラム／日未満の尿中のタンパク質の低減したレベルを有する。特定の実施形態において、対象は、約０．２グラム／日未満の尿中のタンパク質の低減したレベルを有する。前述の実施形態のいくつかにおいて、対象は、約１５日～約３０日間、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩で治療されている。前述の実施形態において、ＩｇＡ腎症を有する対象の尿中のタンパク質（例えば、アルブミン）の量の低減は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療の開始前の尿中のタンパク質（例えば、アルブミン）の量に関連している。

【0128】

別の態様では、ＩｇＡ腎症を有する対象の倦怠感を減少させる方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が、本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、対象は、糖尿病性腎症、ＨＩＶ関連腎症、前立腺がん、または急性腎不全のうちの１つ以上に罹患していないと判定されている。特定の実施形態において、対象は、糖尿病性腎症に罹患していないと判定されている。特定の実施形態において、対象は、ＨＩＶ関連の神経障害に罹患していないと判定されている。特定の実施形態において、対象は、前立腺がんに罹患していないと判定されている。特定の実施形態において、対象は、急性腎不全に罹患していないと判定されている。

【0129】

いくつかの実施形態において、ＩｇＡ腎症を有する対象の倦怠感は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療後（例えば、１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約２０週間、約３０週間、約４０週間、約５０週間、約６０週間、約７０週間、約８０週間、約９０週間、約１００週間、約１１０週間、約１２０週間、約１３０週間、約１４０週間、約１５０週間、約１６０週間、約１７０週間、約１８０週間、約１９０週間、もしくは約２００週間、またはそれらの間の任意の値の治療後）、約５％～約８０％低減する。特定の実施形態において、倦怠感は、約１０％～約７５％低減する。特定の実施形態において、倦怠感は、約１０％～約７０％低減する。特定の実施形態において、倦怠感は、約１０％～約６５％低減する。特定の実施形態において、倦怠感は、約１０％～約６０％低減する。特定の実施形態において、倦怠感は、約１０％～約５５％低減する。特定の実施形態において、倦怠感は、約１０％～約５０％低減する。特定の実施形態において、倦怠感は、約１０％～約４５％低減する。特定の実施形態において、倦怠感は、約１０％～約４０％低減する。特定の実施形態において、倦怠感は、約１０％～約３５％低減する。特定の実施形態において、倦怠感は、約１０％～約３０％低減する。特定の実施形態において、倦怠感は、約１０％～約２５％低減する。特定の実施形態において、倦怠感は、約１０％～約２０％低減する。特定の実施形態において、倦怠感は、約１０％～約１５％低減する。特定の実施形態において、倦怠感は、約２０％～約７５％低減する。特定の実施形態において、倦怠感は、約２０％～約７０％低減する。特定の実施形態において、倦怠感は、約２０％～約６５％低減する。特定の実施形態において、倦怠感は、約２０％～約６０％低減する。特定の実施形態において、倦怠感は、約２０％～約５５％低減する。特定の実施形態において、倦怠感は、約２０％～約５０％低減する。特定の実施形態において、倦怠感は、約２０％～約４５％低減する。特定の実施形態において、倦怠感は、約２０％～約４０％低減する。特定の実施形態において、倦怠感は、約２０％～約３５％低減する。特定の実施形態において、倦怠感は、約２０％～約３０％低減する。特定の実施形態において、倦怠感は、約３０％～約７５％低減する。特定の実施形態において、倦怠感は、約３０％～約７０％低減する。特定の実施形態において、倦怠感は、約３０％～約６５％低減する。特定の実施形態において、倦怠感は、約３０％～約６０％低減する。特定の実施形態において、倦怠感は、約３０％～約５５％低減する。特定の実施形態において、倦怠感は、約３０％～約５０％低減する。特定の実施形態において、倦怠感は、約３０％～約４５％低減する。特定の実施形態において、倦怠感は、約３０％～約４０％低減する。特定の実施形態において、倦怠感は、約４０％～約７５％低減する。特定の実施形態において、倦怠感は、約４０％～約７０％低減する。特定の実施形態において、倦怠感は、約４０％～約６５％低減する。特定の実施形態において、倦怠感は、約４０％～約６０％低減する。特定の実施形態において、倦怠感は、約４０％～約５５％低減する。特定の実施形態において、倦怠感は、約４０％～約５０％低減する。特定の実施形態において、倦怠感は、約５０％～約７５％低減する。特定の実施形態において、倦怠感は、約５０％～約７０％低減する。特定の実施形態において、倦怠感は、約５０％～約６５％低減する。特定の実施形態において、倦怠感は、約５０％～約６０％低減する。前述の実施形態のいくつかにおいて、対象は、約１５日～約３０日間、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩で治療されている。特定の実施形態において、倦怠感の減少は、倦怠感重症度スケール、Ｃｈａｌｄｅｒ倦怠感スケール、ＦＡＣＩＴ倦怠感スケール、簡易倦怠感一覧表、ＦＡＣＴ－Ｆサブスケール、全体的な活力および影響、Ｍａｙ ａｎｄ Ｋｌｉｎｅ形容詞チェックリスト、Ｐｅａｒｓｏｎ－Ｂｙａｒｓ倦怠感感情チェックリスト、Ｒｈｏｔｅｎ倦怠感スケール、倦怠感およびアネルギーのスケジュール、視覚的アナログスケール、またはチェックリストの個々の強さ、のうちの１つ以上のスコアの減少を含む。前述の実施形態において、ＩｇＡ腎症を有する対象が経験する倦怠感の低減は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療の開始前に対象が経験する倦怠感に関連している。いくつかの実施形態において、倦怠感の減少は、簡易倦怠感一覧表のスコアの減少を含む。

【0130】

対象の選択
本明細書の他の箇所に記載されるようなＩｇＡ腎症を有する対象は、当技術分野で既知である１つ以上の方法を使用して診断することができる。非限定的な例には、腎生検、ガラクトース欠損ＩｇＡ（例えば、Ｇｄ－ＩｇＡ１）を検出すること、抗グリカン抗体を検出すること、腎臓におけるＩｇＡ免疫複合体の沈着を検出すること、または前述のうちのいずれかの組み合わせが含まれる。いくつかの実施形態において、ＩｇＡ腎症の診断は、腎臓におけるＩｇＡ免疫複合体の沈着を検出することを含む。特定の実施形態において、ＩｇＡ腎症の診断は、腎生検を含む。特定の実施形態において、ＩｇＡ腎症の診断は、ガラクトース欠損ＩｇＡを検出することを含む。特定の実施形態において、ＩｇＡ腎症の診断は、抗グリカン抗体（例えば、ＫＭ５５）を検出することを含む。特定の実施形態において、ＩｇＡ腎症の診断は、腎生検と、それに続く（例えば、光学顕微鏡法および／または免疫蛍光顕微鏡法によって）腎臓におけるＩｇＡ免疫複合体の沈着を検出することを含む。

【0131】

いくつかの実施形態において、対象における特定のタンパク質の存在および／またはレベルは、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の投与の前に判定される。例えば、Ｇｄ－ＩｇＡ１の血清レベル、Ｇｄ－ＩｇＡ１に特異的な自己抗体の血清レベル、ならびに／またはＩｇＡ１含有免疫複合体の血清および／もしくは尿レベル。例えば、Ｋｎｏｐｐｏｖａ，ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，Ｖｏｌ．１７，Ａｒｔ．１１７（２０１６）を参照されたく、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態において、対象は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の投与前に、９０パーセンタイル以上のＧｄ－ＩｇＡレベルを有する。いくつかの実施形態において、対象は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の投与前に、９５パーセンタイル以上のＧｄ－ＩｇＡレベルを有する。いくつかの実施形態において、対象のＧｄ－ＩｇＡレベルは、約６カ月～１年間、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療後、９０パーセンタイル未満に減少する。

【0132】

特定の実施形態において、対象は、糸球体の約５０％以上（例えば、約６０％以上、約７０％以上、または約８０％以上）にメサンギウム細胞性を有し、メサンギウム細胞性は、糸球体の任意のメサンギウム領域において４つを超えるメサンギウム細胞として定義される。特定の実施形態において、管内性細胞増多（ｅｎｄｏｃａｐｉｌｌａｒｙ ｈｙｐｅｒｃｅｌｌｕｌａｒｉｔｙ）は、対象に存在し、管内性細胞増多は、糸球体毛細血管管腔内の増加した細胞数による細胞増多として定義される。特定の実施形態において、分節性硬化症は、対象に存在し、分節性硬化症は、糸球体房全体ではなく一部における接着または硬化症（マトリックスによる毛細血管管腔の閉塞）として定義される。特定の実施形態において、対象は、皮質領域の約５０％以上（例えば、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上、または約８０％以上）に尿細管萎縮／間質性線維症を有し、尿細管萎縮／間質性線維症は、尿細管萎縮または間質性線維症を示す皮質領域の推定パーセンテージとして定義される。特定の実施形態において、対象は、糸球体上に三日月形が存在する。これらの実施形態のいくつかにおいて、対象は、糸球体の約２５％未満（例えば、約２０％、約１５％、約１０％、または約５％未満）に三日月形が存在する。特定の実施形態において、対象は、Ｏｘｆｏｒｄ ＭＥＳＴ－Ｃ分類体系の下で、Ｍ１、Ｅ１、Ｓ１、Ｔ１もしくはＴ２、および／またはＣ０もしくはＣ１のＭＥＳＴ－Ｃスコアを有する。Ｏｘｆｏｒｄ ＭＥＳＴ－Ｃ分類体系は、Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（２００９）７６，５４６－５５６およびＮａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ（２０１７）１３，３８５－３８６で定義されており、これらの各々が参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる（Ｋｉｄｎｅｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ（２０１６）３５，１９７－２０３；およびＩｇＡ Ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ ｉｎ Ｍｅｄｓｃａｐｅ（２０１９年１１月４日にアクセスされる）も参照されたく、これらの各々が参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる））。

【0133】

いくつかの実施形態において、対象は、ＥＳＲＤに進行するリスクが高い。これらの実施形態のいくつかにおいて、対象は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の第１の投与の前に、少なくとも約３カ月間、１日当たり平均約１グラム以上のタンパク質を尿中に排泄している。特定の実施形態において、対象は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の第１の投与の前に、少なくとも約３カ月間、６０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２以下（例えば、約５５以下、約５０以下、約４５以下、約４０以下、約３５以下）の平均ｅＧＦＲを有する。これらの実施形態のいくつかにおいて、対象は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の第１の投与の前に、３０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２超のｅＧＦＲを有する。

【0134】

いくつかの実施形態において、対象は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の第１の投与の前に、少なくとも約３カ月間（例えば、少なくとも約４カ月間、少なくとも約５カ月間、少なくとも約６カ月間、少なくとも約７カ月間、少なくとも約８カ月間、少なくとも約９カ月間、少なくとも約１０カ月間、少なくとも約１１カ月間、少なくとも約１年間、少なくとも約１．５年間、または少なくとも約２年間）、１日当たり平均約１グラム以上のタンパク質を尿中に排泄している。例えば、対象は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の第１の投与の前に、少なくとも約３カ月間、１日当たり平均約１．１グラム、１．２グラム、１．３グラム、１．４グラム、１．５グラム、１．６グラム、１．７グラム、１．８グラム、１．９グラム、２．０グラム、２．１グラム、２．２グラム、２．３グラム、２．４グラム、２．５グラム、２．６グラム、２．７グラム、２．８グラム、２．９グラム、３．０グラム、３．１グラム、３．２グラム、３．３グラム、３．４グラム、３．５グラム、５グラム、７．５グラム、もしくは１０グラム、またはそれらの間の任意の値のタンパク質を尿中に排泄し得る。

【0135】

いくつかの実施形態において、対象は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の第１の投与の前に、少なくとも約３カ月間（例えば、少なくとも約４カ月間、少なくとも約５カ月間、少なくとも約６カ月間、少なくとも約７カ月間、少なくとも約８カ月間、少なくとも約９カ月間、少なくとも約１０カ月間、少なくとも約１１カ月間、少なくとも約１年間、少なくとも約１．５年間、または少なくとも約２年間）、１日当たり平均約０．３グラム～約２グラムのタンパク質を尿中に排泄している。例えば、対象は、少なくとも約３カ月間、１日当たり約０．３グラム～０．５グラム、０．５グラム～１グラム、約０．５グラム～１．５グラム、約１グラム～１．５グラム、または約１．５グラム～２グラムのタンパク質を尿中に排泄し得る。

【0136】

いくつかの実施形態において、対象は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の第１の投与の前に、１年間、３回の連続した測定のうちの少なくとも２回で、１日当たり少なくとも約１グラムのタンパク質を尿中に排泄している。例えば、対象は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の第１の投与の前に、１年間、３回の連続した測定のうちの少なくとも２回で、１日当たり約１．１グラム、１．２グラム、１．３グラム、１．４グラム、１．５グラム、１．６グラム、１．７グラム、１．８グラム、１．９グラム、２．０グラム、２．１グラム、２．２グラム、２．３グラム、２．４グラム、２．５グラム、２．６グラム、２．７グラム、２．８グラム、２．９グラム、３．０グラム、３．１グラム、３．２グラム、３．３グラム、３．４グラム、３．５グラム、５グラム、７．５グラム、もしくは１０グラムのタンパク質、またはそれらの間の任意の値のタンパク質を尿中に排泄している。

【0137】

いくつかの実施形態において、対象は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の第１の投与の前に、少なくとも３カ月間、少なくとも約３００ｍｇ／ｇ、例えば、３００ｍｇ／ｇ～約５，０００ｍｇ／ｇのＵＡＣＲ値を有する。いくつかの実施形態において、対象は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の第１の投与の前に、少なくとも約３カ月間、約８００ｍｇ／ｇ、例えば、８００ｍｇ／ｇ～約５，０００ｍｇ／ｇのＵＡＣＲ値を有する。いくつかの実施形態において、対象は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の第１の投与の前に、少なくとも約３カ月間、少なくとも約５００ｍｇ／ｇ、約６００ｍｇ／ｇ、約７００ｍｇ／ｇ、約８００ｍｇ／ｇ、約９００ｍｇ／ｇ、約１，０００ｍｇ／ｇ、約１，５００ｍｇ／ｇ、約２，０００ｍｇ／ｇ、約２，５００ｍｇ／ｇ、約３，０００ｍｇ／ｇ、約３，５００ｍｇ／ｇ、約４，０００ｍｇ／ｇ、約４，５００ｍｇ／ｇ、または約５，０００ｍｇ／ｇ、またはそれらの間の任意の値のＵＡＣＲ値を有する。

【0138】

いくつかの実施形態において、対象は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の第１の投与の前に、少なくとも３カ月間、対象の平均ＵＡＣＲ値と比較して、少なくとも約３０％のＵＡＣＲ値の減少、例えば、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の第１の投与の前に、少なくとも３カ月間、対象の平均ＵＡＣＲ値と比較して、約３０％～約１００％の減少を有する。いくつかの実施形態において、対象は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の第１の投与の前に、少なくとも３カ月間、対象の平均ＵＡＣＲ値と比較して、少なくとも約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％、またはそれらの間の任意の値のＵＡＣＲ値の減少を有する。いくつかの実施形態において、ＵＡＣＲ値の減少を有する対象はまた、有意なナトリウム貯留および／または有意な体液貯留を経験しない。いくつかの実施形態において、有意な体液貯留は、６週間にわたって、約１ｋｇ～約４ｋｇ、例えば、約４ｋｇ、約３．５ｋｇ、約３ｋｇ、約２．５ｋｇ、約２ｋｇ、約１．５ｋｇ、もしくは約１ｋｇ、または６週間以上にわたって任意の値であり得る。いくつかの実施形態において、有意な体液貯留を有する対象は、浮腫の臨床症状を示す。

【0139】

特定の実施形態において、対象は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の第１の投与の前に、少なくとも３カ月間（例えば、約３カ月間、約４カ月間、約５カ月間、約６カ月間、約７カ月間、約８カ月間、約９カ月間、約１０カ月間、約１１カ月間、約１２カ月間、約１．５年間、または約２年間）、約２０～約９０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２の平均ｅＧＦＲを有する。例えば、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の第１の投与の前に、少なくとも３カ月間、約２０～約５０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２、約３０～約６０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２、約４０～約７０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２、約５０～約８０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２、または約６０～約９０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２。いくつかの実施形態において、対象は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の第１の投与の前に、少なくとも約３カ月間、６０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２以下の平均ｅＧＦＲを有する。特定の実施形態において、対象は、少なくとも約３カ月間、５５ｍＬ／分／１．７３ｍ^２以下の平均ｅＧＦＲを有する。特定の実施形態において、対象は、少なくとも約３カ月間、５０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２以下の平均ｅＧＦＲを有する。特定の実施形態において、対象は、少なくとも約３カ月間、４５ｍＬ／分／１．７３ｍ^２以下の平均ｅＧＦＲを有する。特定の実施形態において、対象は、少なくとも約３カ月間、４０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２以下の平均ｅＧＦＲを有する。特定の実施形態において、対象は、少なくとも約３カ月間、３５ｍＬ／分／１．７３ｍ^２以下の平均ｅＧＦＲを有する。特定の実施形態において、対象は、少なくとも約３カ月間、２５ｍＬ／分／１．７３ｍ^２以下の平均ｅＧＦＲを有する。特定の実施形態において、対象は、少なくとも約３カ月間、２０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２以下の平均ｅＧＦＲを有する。前述の実施形態のいくつかにおいて、対象は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の投与の前に、少なくとも３カ月間、約３０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２～約６０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２の平均ｅＧＦＲを有する。例えば、対象は、約３０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２～約５５ｍＬ／分／１．７３ｍ^２、約３０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２～約５０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２、約３０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２～約４５ｍＬ／分／１．７３ｍ^２、または約３０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２～約４０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２の平均ｅＧＦＲを有し得る。

【0140】

特定の実施形態において、対象は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の第１の投与の前に、少なくとも３カ月間（例えば、少なくとも約４カ月間、少なくとも約５カ月間、少なくとも約６カ月間、少なくとも約７カ月間、少なくとも約８カ月間、少なくとも約９カ月間、少なくとも約１０カ月間、少なくとも約１１カ月、少なくとも約１年間、少なくとも約１．５年間、または少なくとも約２年間）、約３０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２～約４５ｍＬ／分／１．７３ｍ^２、例えば、約４５以下、約４０以下、約３５以下、または約３０以下の平均ｅＧＦＲを有する。いくつかの実施形態において、対象は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の第１の投与の前に、少なくとも約３カ月間、約２５ｍＬ／分／１．７３ｍ^２～約７５ｍＬ／分／１．７３ｍ^２の平均ｅＧＦＲを有する。例えば、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の第１の投与の前に、少なくとも３カ月間、約２５ｍＬ／分／１．７３ｍ^２、約３０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２、約３５ｍＬ／分／１．７３ｍ^２、約４０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２、約４５ｍＬ／分／１．７３ｍ^２、約５０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２、約５５ｍＬ／分／１．７３ｍ^２、約６０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２、約６５ｍＬ／分／１．７３ｍ^２、約７０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２、約７５ｍＬ／分／１．７３ｍ^２、またはそれらの間の任意の値。

【0141】

いくつかの実施形態において、対象は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の第１の投与の前に、少なくとも３カ月間（例えば、少なくとも約４カ月間、少なくとも約５カ月間、少なくとも約６カ月間、少なくとも約７カ月間、少なくとも約８カ月間、少なくとも約９カ月間、少なくとも約１０カ月間、少なくとも約１１カ月間、少なくとも約１年間、少なくとも約１．５年間、または少なくとも約２年間）、約４％～約６％の平均ＨｂＡ１ｃを有する。例えば、対象は、約４．２％、約４．４％、約４．６％、約４．８％、約５．０％、約５．２％、約５．４％、約５．６％、約５．８％、もしくは約６、またはそれらの間の任意の値の平均ＨｂＡ１ｃを有し得る。

【0142】

いくつかの実施形態において、対象は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の第１の投与の前に、少なくとも３カ月間（例えば、少なくとも約４カ月間、少なくとも約５カ月間、少なくとも約６カ月間、少なくとも約７カ月間、少なくとも約８カ月間、少なくとも約９カ月間、少なくとも約１０カ月間、少なくとも約１１カ月間、少なくとも約１年間、少なくとも約１．５年間、または少なくとも約２年間）、約１２５ｍｇ／ｄＬ以下の平均空腹時血糖値を有する。例えば、対象は、約１２０ｍｇ／ｄＬ、約１１５ｍｇ／ｄＬ、約１１０ｍｇ／ｄＬ、約１０５ｍｇ／ｄＬ、約１００ｍｇ／ｄＬ、約９５ｍｇ／ｄＬ、約９０ｍｇ／ｄＬ、約８５ｍｇ／ｄＬ、約８０ｍｇ／ｄＬ、もしくは約７５ｍｇ／ｄＬ、またはそれらの間の任意の値の平均空腹時血糖値を有し得る。

【0143】

いくつかの実施形態において、対象は、カリウムレベルを正常な生理学的範囲内に維持する。特定の実施形態において、対象は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の第１の投与の前に、少なくとも３カ月間（例えば、少なくとも約４カ月間、少なくとも約５カ月間、少なくとも約６カ月間、少なくとも約７カ月間、少なくとも約８カ月間、少なくとも約９カ月間、少なくとも約１０カ月間、少なくとも約１１カ月間、少なくとも約１年間、少なくとも約１．５年間、または少なくとも約２年間）、カリウムレベルを正常な生理学的範囲内に維持する。特定の実施形態において、対象は、カリウムレベルを３．５～５．２ｍＥｑ／Ｌ以内に維持する。例えば、対象は、約３．５ｍＥｑ／Ｌ、約３．６ｍＥｑ／Ｌ、約３．７ｍＥｑ／Ｌ、約３．８ｍＥｑ／Ｌ、約３．９、約ｍＥｑ／Ｌ、約４．０ｍＥｑ／Ｌ、約４．１ｍＥｑ／Ｌ、約４．２ｍＥｑ／Ｌ、約４．３ｍＥｑ／Ｌ、約４．４ｍＥｑ／Ｌ、約４．５ｍＥｑ／Ｌ、約４．６ｍＥｑ／Ｌ、約４．７ｍＥｑ／Ｌ、約４．８ｍＥｑ／Ｌ、約４．９ｍＥｑ／Ｌ、約５．０ｍＥｑ／Ｌ、約５．１ｍＥｑ／Ｌ、もしくは約５．２ｍＥｑ／Ｌ、またはそれらの間の任意の値の平均カリウムレベルを維持する。

【0144】

いくつかの実施形態において、対象は、ナトリウムレベルを正常な生理学的範囲内に維持する。特定の実施形態において、対象は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の第１の投与の前に、少なくとも３カ月間（例えば、少なくとも約４カ月間、少なくとも約５カ月間、少なくとも約６カ月間、少なくとも約７カ月間、少なくとも約８カ月間、少なくとも約９カ月間、少なくとも約１０カ月間、少なくとも約１１カ月間、少なくとも約１年間、少なくとも約１．５年間、または少なくとも約２年間）、カリウムレベルを正常な生理学的範囲内に維持する。特定の実施形態において、対象は、ナトリウムレベルを１３５～１４５ｍＥｑ／Ｌ以内に維持する。例えば、対象は、約１３５ｍＥｑ／Ｌ、約１３６ｍＥｑ／Ｌ、約１３７ｍＥｑ／Ｌ、約１３８ｍＥｑ／Ｌ、約１３９ｍＥｑ／Ｌ、約１４０ｍＥｑ／Ｌ、約１４１ｍＥｑ／Ｌ、約１４２ｍＥｑ／Ｌ、約１４３ｍＥｑ／Ｌ、約１４４ｍＥｑ／Ｌ、約もしくは１４５ｍＥｑ／Ｌ、またはそれらの間の任意の値の平均ナトリウムレベルを維持する。

【0145】

いくつかの実施形態において、対象は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の第１の投与の前に、ＡＬＴ／ＡＳＴレベルとほぼ同じであるＡＬＴ／ＡＳＴレベルを、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の投与中に有する。例えば、対象は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の第１の投与の前に、レベルの約２５％、約２０％、約１５％、約１０％、約５％、約もしくは２．５％、またはそれらの間の任意の値の範囲内のＡＬＴ／ＡＳＴレベルをアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の投与中に有する。

【0146】

いくつかの実施形態において、対象は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の第１の投与の前に、ビリルビンレベルとほぼ同じであるビリルビンレベルを、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の投与中に有する。例えば、対象は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の第１の投与の前に、レベルの約２５％、約２０％、約１５％、約１０％、約５％、もしくは約２．５％、またはそれらの間の任意の値の範囲内のビリルビンレベルを、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の投与中に有する。

【0147】

いくつかの実施形態において、対象における体液貯留は、（例えば、アトラセンタンもしくはその薬学的に許容される塩による治療中、および／またはアトラセンタンもしくはその薬学的に許容される塩の第１の投与前に）利尿薬で管理可能である。例えば、体液貯留は、６週間にわたって約３キログラム（ｋｇ）未満の体重増加であり得る。いくつかの実施形態において、体液貯留は、６週間以上にわたって、約４ｋｇ、約３．５ｋｇ、約３ｋｇ、約２．５ｋｇ、約２ｋｇ、約１．５ｋｇ、もしくは約１ｋｇ未満、またはそれらの間の任意の値である。

【0148】

いくつかの実施形態において、対象は、本明細書に開示されるように、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の投与の前に、実質的に同時に、または投与の後に、手術および／または他のレジメンを受ける。いくつかの実施形態において、対象は、本明細書に開示されるように、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の投与の前に、実質的に同時に、または投与の後に、他の化学的および／または生物学的治療剤を投与される。

【0149】

いくつかの実施形態において、対象は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の第１の投与の前に、少なくとも約６０週間、レニン－アンギオテンシン系のうちの１つ以上の阻害剤を受けている。例えば、いくつかの実施形態において、対象は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の第１の投与の前に、少なくとも約１２週間、約２４週間、約４８週間、もしくは約６０週間、またはそれらの間の任意の値の間、レニン－アンギオテンシン系のうちの１つ以上の阻害剤を受けている。

【0150】

いくつかの実施形態において、対象は、１つ以上のレニン－アンギオテンシン系阻害剤の最大に許容される安定した用量を受けている。例えば、対象は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の第１の投与の前に、少なくとも約１２週間、約１４週間、約１６週間、約１８週間、約２０週間、約２５週間、約３０週間、約３５週間、約４０週間、約４５週間、もしくは約５０週間、またはそれらの間の任意の値の間、１つ以上のレニン－アンギオテンシン系阻害剤の最大に許容される安定した用量を受け得る。いくつかの実施形態において、レニン－アンギオテンシン系のうちの１つ以上の阻害剤は、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）、レニン阻害剤、およびアルドステロンアンタゴニストからなる群から選択される。例えば、レニン－アンギオテンシン系のうちの１つ以上の阻害剤は、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢ、またはそれらの組み合わせであり得、ＡＣＥ阻害剤またはＡＲＢは、本明細書の他の箇所でも記載され得る。例えば、ＡＣＥ阻害薬は、キナプリル、フォシノプリル ペリンドプリル、カプトプリル、エナラプリル、エナラプリラート、ラミプリル、シラザプリル、デラプリル、フォセノプリル、ゾフェノプリル、インドラプリル、ベナゼプリル、リシノプリル、スピラプリル、トランドラプリル、ペリンデプ、ペントプリル、モエキシプリル、レシナミン、およびピボプリルから選択することができる。例えば、ＡＲＢは、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、オルメサルタンメドキソミル、テルミサルタン、バルサルタン、アジルサルタンメドキソミル、およびＢＲＡ－６５７から選択することができる。

【0151】

いくつかの実施形態において、対象はまた、１つ以上の追加の薬剤を投与されている。いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の薬剤は、カルシニューリン阻害剤、プロテアソーム阻害剤、アミノキノリン、補体阻害剤、Ｂ細胞阻害剤、細胞毒性剤、ｍＴＯＲ阻害剤、およびステロイドから選択される。いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の薬剤の投与量は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療から約１５日～約３０日後、減少する。いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の薬剤は、免疫抑制剤である。

【0152】

いくつかの実施形態において、対象は、現在、１つ以上の追加の薬剤を受けていない。特定の実施形態において、対象は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の第１の投与の前に、６カ月以内に２週間以上、１つ以上の追加の薬剤を使用しなかった。

【0153】

いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の薬剤は、カルシニューリン阻害剤、プロテアソーム阻害剤、アミノキノリン、補体阻害剤、Ｂ細胞阻害剤、細胞毒性剤、ｍＴＯＲ阻害剤、およびステロイドから選択される。

【0154】

特定の実施形態において、１つ以上の追加の薬剤は、ステロイドである。例えば、１つ以上の追加の薬剤は、プレドニゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、シクロスポリン、および前述のいずれかの組み合わせからなる群から選択することができる。

【0155】

特定の実施形態において、１つ以上の追加の薬剤は、アミノキノリンである。例えば、１つ以上の追加の薬剤は、ヒドロキシクロロキンであり得る。

【0156】

いくつかの実施形態において、対象は、アトラセンタンによる治療時に１つ以上の追加の薬剤を受けている。特定の実施形態において、１つ以上の追加の薬剤の投与量は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療後（例えば、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、２０週間、３０週間、４０週間、５０週間、６０週間、７０週間、８０週間、９０週間、１００週間、１１０週間、１２０週間、１３０週間、１４０週間、１５０週間、１６０週間、１７０週間、１８０週間、１９０週間、または２００週間の治療後）に、減少する。これらの実施形態のいくつかにおいて、１つ以上の追加の薬剤の投与量は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療から約１５日～約３０日後に、減少する。前述の実施形態のいくつかにおいて、追加の薬剤の投与量は、約１０％～約１００％減少する。特定の実施形態において、追加の薬剤の投与量は、約１５％～約１００％減少する。特定の実施形態において、追加の薬剤の投与量は、約２０％～約１００％減少する。特定の実施形態において、追加の薬剤の投与量は、約２５％～約１００％減少する。特定の実施形態において、追加の薬剤の投与量は、約３０％～約１００％減少する。特定の実施形態において、追加の薬剤の投与量は、約３５％～約１００％減少する。特定の実施形態において、追加の薬剤の投与量は、約４０％～約１００％減少する。特定の実施形態において、追加の薬剤の投与量は、約４５％～約１００％減少する。特定の実施形態において、追加の薬剤の投与量は、約５０％～約１００％減少する。特定の実施形態において、追加の薬剤の投与量は、約５５％～約１００％減少する。特定の実施形態において、追加の薬剤の投与量は、約６０％～約１００％減少する。特定の実施形態において、追加の薬剤の投与量は、約６５％～約１００％減少する。特定の実施形態において、追加の薬剤の投与量は、約７０％～約１００％減少する。特定の実施形態において、追加の薬剤の投与量は、約７５％～約１００％減少する。特定の実施形態において、追加の薬剤の投与量は、約８０％～約１００％減少する。特定の実施形態において、追加の薬剤の投与量は、約８５％～約１００％減少する。特定の実施形態において、追加の薬剤の投与量は、約９０％～約１００％減少する。前述の実施形態のいくつかにおいて、１つ以上の追加の薬剤の投与量は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療から約１５日～約３０日（例えば、約１５日、約２０日、約２５日、または約３０日）後に、減少する。本明細書に記載されるように追加の薬剤の投与量が１００％減少すると、対象は、もはや追加の薬剤を必要としない。

【0157】

特定の実施形態において、１つ以上のステロイドの投与量は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療後、例えば、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療から約１５日～約３０日後に、減少する。いくつかの実施形態において、ステロイドの投与量は、本明細書に記載されるように、約１０％～約１００％減少する。いくつかの実施形態において、プレドニゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、シクロスポリン、または前述のうちのいずれかの組み合わせの投与量は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療後に、約１０％～約１００％低減する。

【0158】

特定の実施形態において、１つ以上のアミノキノリンの投与量は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療後、例えば、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療から約１５日～約３０日後に、減少する。いくつかの実施形態において、アミノキノリンの投与量は、本明細書に記載されるように、約１０％～約１００％減少する。いくつかの実施形態において、ヒドロキシクロロキンの投与量は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療後に、約１０％～約１００％低減する。

【0159】

いくつかの実施形態において、対象は、１つ以上の追加の治療剤を同時に受けている。１つ以上の追加の治療剤が、本明細書に記載されている。例えば、対象は、レニン－アンギオテンシン－アルドステロン系のうちの１つ以上の要素の阻害剤を同時に受けている。特定の実施形態において、対象は、ＳＧＬＴ－２阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢ、スタチン、利尿薬、カルシウムチャネル遮断薬、ベータ遮断薬、アルドステロンアンタゴニスト、魚油、ヒドロキシクロロキン、または前述のいずれかの組み合わせを同時に受けている。これらの実施形態のいくつかにおいて、対象は、ＳＧＬＴ－２阻害剤を同時に受けている。これらの実施形態のいくつかにおいて、対象は、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢ、またはそれらの組み合わせを同時に受けている。特定の実施形態において、対象は、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、およびピタバスタチンなどの１つ以上のスタチンを同時に受けている。特定の実施形態において、対象は、ヒドロクロロチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、キネタゾン、メトラゾン、クロロチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メチクロチアジドベメタニド、トルセミド、ピレタニド、エタクリン酸、ブメタニド、フロセミド、トリアムテレン、スピロノラクトン、エプレレノン、およびアミロリドなどの１つ以上の利尿薬を同時に受けている。特定の実施形態において、対象は、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、またはエルツグリフロジンなどのＳＧＬＴ－２阻害剤を同時に受けている。特定の実施形態において、対象は、キナプリル、フォシノプリル ペリンドプリル、カプトプリル、エナラプリル、エナラプリラート、ラミプリル、シラザプリル、デラプリル、フォセノプリル、ゾフェノプリル、インドラプリル、ベナゼプリル、リシノプリル、スピラプリル、トランドラプリル、ペリンデプ、ペントプリル、モエキシプリル、レシナミン、およびピボプリルなどの１つ以上のＡＣＥ阻害剤を同時に受けている。特定の実施形態において、対象は、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、オルメサルタンメドキソミル、テルミサルタン、バルサルタン、アジルサルタンメドキソミル、およびＢＲＡ－６５７などのＡＲＢを同時に受けている。特定の実施形態において、対象は、利尿薬およびＡＣＥ阻害剤またはＡＲＢを同時に受けている。特定の実施形態において、対象は、利尿薬、ＡＣＥ阻害剤、およびＡＲＢを同時に受けている。特定の実施形態において、対象は、利尿薬およびＳＧＬＴ－２阻害剤、ならびにＡＣＥ阻害剤またはＡＲＢを同時に受けている。特定の実施形態において、対象は、利尿薬、ＳＧＬＴ－２阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、およびＡＲＢを同時に受けている。特定の実施形態において、１つ以上の追加の治療剤を同時に受けている対象は、１つ以上の治療剤をこれまでに受けたことがなかった。例えば、ＳＧＬＴ－２阻害薬をこれまでに受けたことがなかったＳＧＬＴ－２阻害薬を同時に受けている対象。

【0160】

いくつかの実施形態において、対象は、本明細書に記載されるものなどの１つ以上の追加の治療剤をこれまで受けたことがあるが、同時に受けていない。例えば、対象は、本明細書に記載されるように、ＳＧＬＴ－２阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢ、スタチン、利尿薬、カルシウムチャネル遮断薬、ベータ遮断薬、アルドステロン拮抗薬、魚油、ヒドロキシクロロキン、または前述のいずれかの組み合わせをこれまでに受けたことがあるが、同時に受けていない。これらの実施形態のいくつかにおいて、対象は、ＳＧＬＴ－２阻害剤をこれまでに受けたことがあるが、同時に受けていない。

【0161】

いくつかの実施形態において、対象は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の第１の投与の前に、６カ月以内に糸球体の約２５％以下に存在する細胞性糸球体半月体を有する。例えば、対象は、糸球体の約２５％、約２０％、約１５％、約１０％、約５％、もしくは約１％、またはそれらの間の任意の値に存在する細胞性糸球体半月体を有し得る。いくつかの実施形態において、対象は、糸球体に存在する細胞性糸球体半月体を有しない。特定の実施形態において、対象は、急速進行性糸球体腎炎（ＲＰＧＮ）の臨床的疑いの下ではない。

【0162】

いくつかの実施形態において、対象は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の第１の投与の前に、臓器移植を受けていない。

【0163】

いくつかの実施形態において、対象は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の第１の投与の前に、約１６０ｍｍＨｇ未満の収縮期血圧を有する。例えば、対象は、約１５５ｍｍＨｇ未満、約１５０ｍｍＨｇ未満、約１４５ｍｍＨｇ未満、または約１４０ｍｍＨｇ未満の収縮期血圧であり得る。いくつかの実施形態において、対象は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の第１の投与の前に、約１００ｍｍＨｇ未満の拡張期血圧を有する。例えば、対象は、約１００ｍｍＨｇ未満、約９５ｍｍＨｇ未満、または約９０ｍｍＨｇ未満の拡張期血圧を有し得る。いくつかの実施形態において、対象は、約１００ｍｍＨｇ～約１３０ｍｍＨｇの収縮期血圧および約７０ｍｍＨｇ～約９０ｍｍＨｇの拡張期血圧を有する。

【0164】

いくつかの実施形態において、対象は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の第１の投与の前に、心不全と診断されたことがない。いくつかの実施形態において、対象は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の第１の投与の前に、体液過剰に関連する状態のためにこれまでに入院したことがない。状態の非限定的な例には、制御されていない末梢浮腫、胸水、または腹水が含まれる。いくつかの実施形態において、対象は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の第１の投与の前に、臨床的に重要な肝疾患と診断されたことがない。いくつかの実施形態において、対象のトランスアミナーゼまたはビリルビン値は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の第１の投与の前に、通常の上限の２倍以下である。例えば、対象のＡＬＴレベルは、約１１０Ｕ／Ｌ未満（例えば、約１００Ｕ／Ｌ未満、９０Ｕ／Ｌ未満、約８０Ｕ／Ｌ未満、約７０Ｕ／Ｌ未満、約６０Ｕ／Ｌ未満、約５０Ｕ／Ｌ未満、もしくは約４０Ｕ／Ｌ未満、またはそれらの間の任意の値）である。別の例として、対象のＡＳＴレベルは、１００Ｕ／Ｌ未満（例えば、９０Ｕ／Ｌ未満、約８０Ｕ／Ｌ未満、約７０Ｕ／Ｌ未満、約６０Ｕ／Ｌ未満、約５０Ｕ／Ｌ未満、もしくは約４０Ｕ／Ｌ未満、またはそれらの間の任意の値）である。さらに別の例として、対象のビリルビンレベルは、約２．５ｍｇ／ｄＬ未満（例えば、約２ｍｇ／ｄＬ未満、約１．５ｍｇ／ｄＬ未満、約１．４ｍｇ／ｄＬ未満、約１．３ｍｇ／ｄＬ未満、約１．２ｍｇ／ｄＬ未満、約１．１ｍｇ／ｄＬ未満、約１．０ｍｇ／ｄＬ未満、もしくは約０．９ｍｇ／ｄＬ未満、またはそれらの間の任意の値）である。

【0165】

いくつかの実施形態において、対象は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の第１の投与の前に、約９ｇ／ｄＬ超（例えば、約１０ｇ／ｄＬ、約１１ｇ／ｄＬ、約１２ｇ／ｄＬ、もしくは約１３ｇ／ｄＬ超、またはそれらの間の任意の値）のヘモグロビンレベルを有する。いくつかの実施形態において、対象は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の第１の投与の前に、少なくとも約３カ月間（例えば、約４カ月間、約５カ月間、約６カ月間、または約１年間）、貧血に対して輸血を受けたことがない。いくつかの実施形態において、対象は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の第１の投与の前に、少なくとも５年間、がんと診断されたことがない。いくつかの実施形態において、対象は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の第１の投与の前に、少なくとも５年間、がん（例えば、肺がんまたは前立腺がん）と診断されたことがない。いくつかの実施形態において、がんが進行中の治療を必要としない非黒色腫皮膚がんでない限り、対象は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の第１の投与の前に、少なくとも５年間、がんと診断されたことがない。いくつかの実施形態において、がんが進行中の治療を必要としない非黒色腫皮膚がんでない限り、対象は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の第１の投与の前に、がんを有しない。いくつかの実施形態において、対象は、がんが進行中の治療を必要としない非黒色腫皮膚がんでない限り、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の第１の投与の前に、がんに罹患していない。いくつかの実施形態において、がんが進行中の治療を必要としない非黒色腫皮膚がんでない限り、対象は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の第１の投与の前に、少なくとも５年間、がんの治療を受けていない。

【0166】

本明細書の方法、使用、または使用のための製品のいくつかの実施形態において、対象は、糖尿病性腎症、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、または急性腎不全のうちの１つ以上とこれまでに診断されたことがない。本明細書の方法、使用、または使用のための製品のいくつかの実施形態において、対象は、糖尿病性腎症、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、がん（例えば、前立腺がんまたは肺がん）、または急性腎不全のうちの１つ以上とこれまでに診断されたことがない。いくつかの実施形態において、対象は、糖尿病性腎症、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、前立腺がん、または急性腎不全のうちの１つ以上とこれまでに診断されたことがない。いくつかの実施形態において、対象は、糖尿病性腎症、ＨＩＶ関連腎症、前立腺がん、または急性腎不全のうちの１つ以上とこれまでに診断されたことがない。いくつかの実施形態において、対象は、糖尿病性腎症、ＨＩＶ関連腎症、がん（例えば、肺がん、または前立腺がん）、または急性腎不全のうちの１つ以上とこれまでに診断されたことがない。いくつかの実施形態において、対象は、糖尿病性腎症、ＨＩＶ関連腎症、または急性腎不全のうちの１つ以上とこれまでに診断されたことがない。特定の実施形態において、対象は、糖尿病性腎症とこれまでに診断されたことがない。特定の実施形態において、対象は、ＨＩＶ／ＡＩＤＳとこれまでに診断されたことがない。特定の実施形態において、対象は、急性腎不全とこれまでに診断されたことがない。特定の実施形態において、対象は、ＨＩＶ関連腎症とこれまでに診断されたことがない。特定の実施形態において、対象は、がんと診断されたことがない。特定の実施形態において、対象は、前立腺がんと診断されたことがない。特定の実施形態において、対象は、肺がんと診断されたことがない。特定の実施形態において、対象は、糖尿病性腎症、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、および急性腎不全のうちのいずれか１つとこれまでに診断されたことがない。特定の実施形態において、対象は、糖尿病性腎症、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、前立腺がん、および急性腎不全のうちのいずれか１つとこれまでに診断されたことがない。特定の実施形態において、対象は、糖尿病性腎症、ＨＩＶ関連腎症、前立腺がん、および急性腎不全のうちのいずれか１つとこれまでに診断されたことがない。特定の実施形態において、対象は、糖尿病性腎症、ＨＩＶ関連腎症、および急性腎不全のうちのいずれか１つとこれまでに診断されたことがない。本明細書の方法、使用、または使用のための製品のいくつかの実施形態において、対象は、糖尿病とこれまでに診断されたことがない。本明細書の方法、使用、または使用のための製品のいくつかの実施形態において、対象は、２型糖尿病とこれまでに診断されたことがない。前述の実施形態のいくつかにおいて、対象は、本明細書の他の箇所に記載されるように、制御された血清グルコースレベルを有すると判定されている。

【0167】

いくつかの実施形態において、対象は、糖尿病性腎症、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、または急性腎不全のうちの１つ以上を有しない。いくつかの実施形態において、対象は、糖尿病性腎症、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、前立腺がん、または急性腎不全のうちの１つ以上を有しない。いくつかの実施形態において、対象は、糖尿病性腎症、ＨＩＶ関連腎症、前立腺がん、または急性腎不全のうちの１つ以上を有しない。いくつかの実施形態において、対象は、糖尿病性腎症、ＨＩＶ関連腎症、または急性腎不全のうちの１つ以上を有しない。特定の実施形態において、対象は、糖尿病性腎症を有していない。特定の実施形態において、対象は、ＨＩＶ／ＡＩＤＳを有していない。特定の実施形態において、対象は、急性腎不全を有していない。特定の実施形態において、対象は、ＨＩＶ関連腎症を有していない。特定の実施形態において、対象は、前立腺がんを有していない。特定の実施形態において、対象は、糖尿病性腎症、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、および急性腎不全のうちのいずれか１つも有していない。特定の実施形態において、対象は、糖尿病性腎症、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、前立腺がん、および急性腎不全のうちのいずれか１つも有していない。特定の実施形態において、対象は、糖尿病性腎症、ＨＩＶ関連腎症、前立腺がん、および急性腎不全のうちのいずれか１つも有していない。特定の実施形態において、対象は、糖尿病性腎症、ＨＩＶ関連腎症、および急性腎不全のうちのいずれか１つも有していない。いくつかの実施形態において、対象は、糖尿病を有していない。いくつかの実施形態において、対象は、２型糖尿病を有していない。前述の実施形態のいくつかにおいて、対象は、本明細書の他の箇所に記載されるように、制御された血清グルコースレベルを有すると判定されている。

【0168】

いくつかの実施形態において、対象は、糖尿病性腎症、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、または急性腎不全のうちの１つ以上に罹患していない。いくつかの実施形態において、対象は、糖尿病性腎症、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、前立腺がん、または急性腎不全のうちの１つ以上に罹患していない。いくつかの実施形態において、対象は、糖尿病性腎症、ＨＩＶ関連腎症、前立腺がん、または急性腎不全のうちの１つ以上に罹患していない。いくつかの実施形態において、対象は、糖尿病性腎症、ＨＩＶ関連腎症、または急性腎不全のうちの１つ以上に罹患していない。特定の実施形態において、対象は、糖尿病性腎症に罹患していない。特定の実施形態において、対象は、ＨＩＶ／ＡＩＤＳに罹患していない。特定の実施形態において、対象は、急性腎不全に罹患していない。特定の実施形態において、対象は、ＨＩＶ関連腎症に罹患していない。特定の実施形態において、対象は、前立腺がんに罹患していない。特定の実施形態において、対象は、糖尿病性腎症、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、および急性腎不全のうちのいずれか１つも罹患していない。特定の実施形態において、対象は、糖尿病性腎症、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、前立腺がん、および急性腎不全のうちのいずれか１つも罹患していない。特定の実施形態において、対象は、糖尿病性腎症、ＨＩＶ関連腎症、前立腺がん、および急性腎不全のうちのいずれか１つも罹患していない。特定の実施形態において、対象は、糖尿病性腎症、ＨＩＶ関連腎症、および急性腎不全のうちのいずれか１つも罹患していない。いくつかの実施形態において、対象は、糖尿病に罹患していない。いくつかの実施形態において、対象は、２型糖尿病に罹患していない。前述の実施形態のいくつかにおいて、対象は、本明細書の他の箇所に記載されるように、制御された血清グルコースレベルを有すると判定されている。

【0169】

いくつかの実施形態において、対象は、糖尿病性腎症、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、または急性腎不全のうちの１つ以上の治療を受けていない。いくつかの実施形態において、対象は、糖尿病性腎症、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、前立腺がん、または急性腎不全のうちの１つ以上の治療を受けていない。いくつかの実施形態において、対象は、糖尿病性腎症、ＨＩＶ関連腎症、前立腺がん、または急性腎不全のうちの１つ以上の治療を受けていない。いくつかの実施形態において、対象は、糖尿病性腎症、ＨＩＶ関連腎症、または急性腎不全のうちの１つ以上の治療を受けていない。特定の実施形態において、対象は、糖尿病性腎症の治療を受けていない。特定の実施形態において、対象は、ＨＩＶ／ＡＩＤＳの治療を受けていない。特定の実施形態において、対象は、急性腎不全の治療を受けていない。特定の実施形態において、対象は、ＨＩＶ関連腎症の治療を受けていない。特定の実施形態において、対象は、前立腺がんの治療を受けていない。特定の実施形態において、対象は、糖尿病性腎症、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、および急性腎不全のうちのいずれか１つの治療も受けていない。特定の実施形態において、対象は、糖尿病性腎症、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、前立腺がん、および急性腎不全のうちのいずれか１つの治療も受けていない。特定の実施形態において、対象は、糖尿病性腎症、ＨＩＶ関連腎症、前立腺がん、および急性腎不全のうちのいずれか１つの治療も受けていない。特定の実施形態において、対象は、糖尿病性腎症、ＨＩＶ関連腎症、および急性腎不全のうちのいずれか１つの治療も受けていない。いくつかの実施形態において、対象は、糖尿病の治療を受けていない。いくつかの実施形態において、対象は、２型糖尿病の治療を受けていない。前述の実施形態のいくつかにおいて、対象は、本明細書の他の箇所に記載されるように、制御された血清グルコースレベルを有すると判定されている。

【0170】

いくつかの実施形態において、対象は、制御された血清グルコースレベルを有すると判定されているか、または対象は、ＨＩＶ関連腎症または急性腎不全のうちの１つ以上と診断されたことがない。特定の実施形態において、対象は、制御された血清グルコースレベルを有すると判定されている。例えば、対象は、約１３０ｍｇ／ｄＬ、約１２５ｍｇ／ｄＬ、約１２０ｍｇ／ｄＬ、約１１５ｍｇ／ｄＬ、約１１０ｍｇ／ｄＬ、約１０５ｍｇ／ｄＬ、約１００ｍｇ／ｄＬ、約９５ｍｇ／ｄＬ、約９０ｍｇ／ｄＬ、約８５ｍｇ／ｄＬ、約８０ｍｇ／ｄＬ、もしくは約７５ｍｇ／ｄＬ未満、またはそれらの間の任意の値の空腹時血清グルコースレベルを有すると判定されている。特定の実施形態において、対象は、ＨＩＶ関連腎症または急性腎不全のうちの１つ以上と診断されたことがない。特定の実施形態において、対象は、本明細書の他の箇所に記載されるように、制御された血清グルコースレベルを有すると判定されており、対象は、ＨＩＶ関連腎症または急性腎不全のうちの１つ以上と診断されたことがない。

【0171】

いくつかの実施形態において、対象は、ＩｇＡ腎症以外の慢性腎臓病とこれまでに診断されたことがない。非限定的な例には、糖尿病性腎疾患、高血圧性腎疾患、またはＩｇＡ腎症と関連しないと判定される原発性糸球体症が含まれる。特定の実施形態において、対象は、糖尿病性腎疾患とこれまでに診断されたことがない。特定の実施形態において、対象は、高血圧性腎疾患とこれまでに診断されたことがない。特定の実施形態において、対象は、ＩｇＡ腎症と関連しないと判定される原発性糸球体症と診断されたことがない。

【0172】

いくつかの実施形態において、対象は、ＩｇＡ腎症以外の慢性腎臓病を有しない。非限定的な例には、糖尿病性腎疾患、高血圧性腎疾患、またはＩｇＡ腎症と関連しないと判定される原発性糸球体症が含まれる。特定の実施形態において、対象は、糖尿病性腎疾患を有しない。特定の実施形態において、対象は、高血圧性腎疾患を有しない。特定の実施形態において、対象は、ＩｇＡ腎症と関連しないと判定される原発性糸球体症を有しない。

【0173】

いくつかの実施形態において、対象は、ＩｇＡ腎症以外の慢性腎臓病に罹患していない。非限定的な例には、糖尿病性腎疾患、高血圧性腎疾患、またはＩｇＡ腎症と関連しないと判定される原発性糸球体症が含まれる。特定の実施形態において、対象は、糖尿病性腎疾患に罹患していない。特定の実施形態において、対象は、高血圧性腎疾患に罹患していない。特定の実施形態において、対象は、ＩｇＡ腎症と関連しないと判定される原発性糸球体症に罹患していない。

【0174】

いくつかの実施形態において、対象は、ＩｇＡ腎症以外の慢性腎臓病の治療を受けていない。非限定的な例には、糖尿病性腎疾患、高血圧性腎疾患、またはＩｇＡ腎症と関連しないと判定される原発性糸球体症が含まれる。特定の実施形態において、対象は、糖尿病性腎疾患の治療を受けていない。特定の実施形態において、対象は、高血圧性腎疾患の治療を受けていない。特定の実施形態において、対象は、ＩｇＡ腎症と関連しないと判定される原発性糸球体症の治療を受けていない。

【0175】

治療成果
本明細書の方法、使用、または使用のための製品のいくつかの実施形態において、腎炎症は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療後に減少する。いくつかの実施形態において、対象における腎臓の炎症は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療後（例えば、１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約２０週間、約３０週間、約４０週間、約５０週間、約６０週間、約７０週間、約８０週間、約９０週間、約１００週間、約１１０週間、約１２０週間、約１３０週間、約１４０週間、約１５０週間、約１６０週間、約１７０週間、約１８０週間、約１９０週間、もしくは約２００週間、またはそれらの間の任意の値の治療後）、少なくとも約１０％減少する。いくつかの実施形態において、対象における腎臓の炎症は、少なくとも約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、もしくは約９５％、またはそれらの間の任意の値減少する。前述の実施形態のいくつかにおいて、対象は、約１５日～約３０日間、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩で治療されている。

【0176】

いくつかの実施形態において、腎線維症は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療後に減少する。いくつかの実施形態において、対象における腎線維症は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療後（例えば、１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約２０週間、約３０週間、約４０週間、約５０週間、約６０週間、約７０週間、約８０週間、約９０週間、約１００週間、約１１０週間、約１２０週間、約１３０週間、約１４０週間、約１５０週間、約１６０週間、約１７０週間、約１８０週間、約１９０週間、もしくは約２００週間、またはそれらの間の任意の値の治療後）、少なくとも約１０％減少する。特定の実施形態において、対象における腎線維症は、少なくとも約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、もしくは約９５％、またはそれらの間の任意の値減少する。前述の実施形態のいくつかにおいて、対象は、約１５日～約３０日間、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩で治療されている。

【0177】

いくつかの実施形態において、対象における腎線維症は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療後（例えば、１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約２０週間、約３０週間、約４０週間、約５０週間、約６０週間、約７０週間、約８０週間、約９０週間、約１００週間、約１１０週間、約１２０週間、約１３０週間、約１４０週間、約１５０週間、約１６０週間、約１７０週間、約１８０週間、約１９０週間、もしくは約２００週間、またはそれらの間の任意の値の治療後）、皮質領域の約５０％未満減少する。特定の実施形態において、対象における腎線維症は、皮質領域の約４０％未満減少する。例えば、いくつかの実施形態において、対象における腎線維症は、皮質領域の約３５％、約３０％、約２５％、約２０％、約１５％、もしくは約１０％未満、またはそれらの間の任意の値まで減少する。前述の実施形態のいくつかにおいて、対象は、約１５日～約３０日間、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩で治療されている。

【0178】

いくつかの実施形態において、血尿の発生は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療後、対象において減少する。いくつかの実施形態において、対象における高倍率（顕微鏡）視野（ｒｂｃ／ｈｐｆ）当たりの尿中赤血球の数は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療後（例えば、１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約２０週間、約３０週間、約４０週間、約５０週間、約６０週間、約７０週間、約８０週間、約９０週間、約１００週間、約１１０週間、約１２０週間、約１３０週間、約１４０週間、約１５０週間、約１６０週間、約１７０週間、約１８０週間、約１９０週間、または約２００週間の治療後）、少なくとも約１０％減少する。特定の実施形態において、対象における尿中ｒｂｃ／ｈｐｆは、少なくとも約２０％減少する。例えば、いくつかの実施形態において、対象における尿中ｒｂｃ／ｈｐｆは、少なくとも約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、もしくは約９５％、またはそれらの間の任意の値減少する。前述の実施形態のいくつかにおいて、対象は、約１５日～約３０日間、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩で治療されている。

【0179】

いくつかの実施形態において、対象のｅＧＦＲの減少率は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療後（例えば、１週間、２週間、３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約２０週間、約３０週間、約４０週間、約５０週間、約６０週間、約７０週間、約８０週間、約９０週間、約１００週間、約１１０週間、約１２０週間、約１３０週間、約１４０週間、約１５０週間、約１６０週間、約１７０週間、約１８０週間、約１９０週間、もしくは約２００週間、またはそれらの間の任意の値の治療後）、少なくとも約１０％低減する。特定の実施形態において、対象のｅＧＦＲの減少率は、少なくとも約２０％低減する。例えば、いくつかの実施形態において、対象のｅＧＦＲの減少率は、少なくとも約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、もしくは約９５％、またはそれらの間の任意の値低減する。前述の実施形態のいくつかにおいて、対象は、約１５日～約３０日間、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩で治療されている。前述の実施形態のいくつかにおいて、対象は、約６カ月～約１年間、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩で治療されている。

【0180】

いくつかの実施形態において、対象のｅＧＦＲの減少率は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療後（例えば、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約２０週間、約３０週間、約４０週間、約５０週間、約６０週間、約７０週間、約８０週間、約９０週間、約１００週間、約１１０週間、約１２０週間、約１３０週間、約１４０週間、約１５０週間、約１６０週間、約１７０週間、約１８０週間、約１９０週間、もしくは約２００週間、またはそれらの間の任意の値の治療後）、年間約１０ｍＬ／分未満低減する。いくつかの実施形態において、対象のｅＧＦＲの減少率は、年間約９ｍＬ／分未満低減する。例えば、いくつかの実施形態において、対象のｅＧＦＲの減少率は、年間約８ｍＬ／分未満、年間約７ｍＬ／分未満、年間約６ｍＬ／分未満、年間約５ｍＬ／分未満、年間約４ｍＬ／分未満、年間約３ｍＬ／分未満、年間約２ｍＬ／分未満、もしくは年間約１ｍＬ／分未満、またはそれらの間の任意の値低減する。前述の実施形態のいくつかにおいて、対象は、約１５日～約３０日間、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩で治療されている。前述の実施形態のいくつかにおいて、対象は、約６カ月～約１年間、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩で治療されている。

【0181】

いくつかの実施形態において、ＥＳＲＤを発症する対象のリスクは、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療後（例えば、１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約２０週間、約３０週間、約４０週間、約５０週間、約６０週間、約７０週間、約８０週間、約９０週間、約１００週間、約１１０週間、約１２０週間、約１３０週間、約１４０週間、約１５０週間、約１６０週間、約１７０週間、約１８０週間、約１９０週間、もしくは約２００週間、またはそれらの間の任意の値の治療後）、約２０％～約９９％低減する。例えば、ＥＳＲＤを発症する対象のリスクは、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、もしくは約９９％、またはそれらの間の任意の値低減し得る。前述の実施形態のいくつかにおいて、対象は、約９０日～約１８０日間、治療を受けている。特定の実施形態において、ＥＳＲＤを発症する対象のリスクは、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療から約９０日～約１８０日後、約２０％～約９９％低減する。前述の実施形態のいくつかにおいて、対象は、約６カ月～約１年間、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩で治療されている。

【0182】

いくつかの実施形態において、本方法は、対象におけるＩｇＡ腎症の診断と、対象のｅＧＦＲが約１５ｍＬ／分／１．７３ｍ^２を下回る時間との間の時間増加させる。特定の実施形態において、本方法は、対象におけるＩｇＡ腎症の診断と、対象のｅＧＦＲが１５ｍＬ／分／１．７３ｍ^２を下回る時間との間の時間を少なくとも約１０％増加させる。例えば、いくつかの実施形態において、本方法は、対象におけるＩｇＡ腎症の診断と、対象のｅＧＦＲが１５ｍＬ／分／１．７３ｍ^２を下回る時間との間の時間を少なくとも約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約１００％、約１５０％、約２００％、約２５０％、約３００％、約３５０％、約４００％、約４５０％、もしくは約５００％、またはそれらの間の任意の値増加させる。

【0183】

いくつかの実施形態において、本方法は、対象におけるＩｇＡ腎症の診断と、対象のｅＧＦＲが１５ｍＬ／分／１．７３ｍ^２を下回る時間との間の時間を少なくとも約１年増加させる。例えば、本方法は、対象のｅＧＦＲが１５ｍＬ／分／１．７３ｍ^２を下回る時間を、少なくとも約１．５年、約２年、約２．５年、約３年、約３．５年、約４年、約４．５年、約５年、約５．５年、約６年、約６．５年、約７年、約７．５年、約８年、約８．５年、約９年、約９．５年、約１０年、約１１年、約１２年、約１３年、約１５年、約１５年、約１６年、約１７年、約１８年、約１９年、もしくは約２０年、またはそれらの間の任意の値遅延させ得る。

【0184】

いくつかの実施形態において、本方法は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の第１の投与の前に、少なくとも約３カ月間（例えば、少なくとも約４カ月間、少なくとも約５カ月間、少なくとも約６カ月間、少なくとも約７カ月間、少なくとも約８カ月間、少なくとも約９カ月間、少なくとも約１０カ月間、少なくとも約１１カ月間、少なくとも約１年間、少なくとも約１．５年間、または少なくとも約２年間）、ｅＧＦＲの平均減少率を、約０．７５ｍＬ／分／年～約６ｍＬ／分／年低減する。例えば、本方法は、ｅＧＦＲの平均減少率を、約０．７５ｍＬ／分／年、約１ｍＬ／分／年、約１．５ｍＬ／分／年、約２ｍＬ／分／年、約２．５ｍＬ／分／年、約３ｍＬ／分／年、約３．５ｍＬ／分／年、約４ｍＬ／分／年、約４．５ｍＬ／分／年、約５ｍＬ／分／年、約５．５ｍＬ／分／年、または約６ｍＬ／分／年低減する。いくつかの実施形態において、本方法は、アトラセンタンまたは薬学的に許容される塩の第１の投与の前に、少なくとも約３カ月間、ｅＧＦＲの平均減少率を約４ｍＬ／分／年～約５ｍＬ／分／年低減する。いくつかの実施形態において、本方法は、アトラセンタンまたは薬学的に許容される塩の第１の投与の前に、少なくとも約３カ月間、ｅＧＦＲの平均減少率を約３ｍＬ／分／年～約６ｍＬ／分／年低減する。いくつかの実施形態において、本方法は、アトラセンタンまたは薬学的に許容される塩の第１の投与の前に、少なくとも約３カ月間、ｅＧＦＲの平均減少率を約４ｍＬ／分／年～約５ｍＬ／分／年低減する。いくつかの実施形態において、ｍＬ／分／年でのｅＧＦＲの減少は、１．７３ｍ^２当たりの単位を指す。

【0185】

いくつかの実施形態において、本方法は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療から約６カ月～約２４カ月後に、ｅＧＦＲの平均減少率を約１５％～約３０％低減する。いくつかの実施形態において、ｅＧＦＲの平均減少率は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療から約６カ月、９カ月、１２カ月、１５カ月、１８カ月、２１カ月、または２４カ月後に、約１５％低減し得る。いくつかの実施形態において、ｅＧＦＲの平均減少率は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療から約６カ月、９カ月、１２カ月、１５カ月、１８カ月、２１カ月、または２４カ月後に、約２０％低減し得る。いくつかの実施形態において、ｅＧＦＲの平均減少率は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療から約６カ月、９カ月、１２カ月、１５カ月、１８カ月、２１カ月、または２４カ月後に、約２５％低減し得る。いくつかの実施形態において、ｅＧＦＲの平均減少率は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療から約６カ月、９カ月、１２カ月、１５カ月、１８カ月、２１カ月、または２４カ月後に、約３０％低減し得る。

【0186】

別の態様では、タンパク尿を減少させる方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が、本明細書で提供される。

【0187】

いくつかの実施形態において、対象の尿中のタンパク質（例えば、アルブミン）の量は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療後（例えば、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約２０週間、約３０週間、約４０週間、約５０週間、約６０週間、約７０週間、約８０週間、約９０週間、約１００週間、約１１０週間、約１２０週間、約１３０週間、約１４０週間、約１５０週間、約１６０週間、約１７０週間、約１８０週間、約１９０週間、もしくは約２００週間、またはそれらの間の任意の値の治療後）、少なくとも約１０％低減する。いくつかの実施形態において、対象の尿中のタンパク質の量は、少なくとも約１５％低減する。例えば、いくつかの実施形態において、対象の尿中のタンパク質の量は、少なくとも約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、もしくは約９５％、またはそれらの間の任意の値低減する。前述の実施形態のいくつかにおいて、対象は、約１５日～約３０日間、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩で治療されている。

【0188】

特定の実施形態において、対象の尿中のタンパク質（例えば、アルブミン）の量は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療から約１５日～約３０日後に、約２０％～約８０％低減する。これらの実施形態のいくつかにおいて、対象の尿中のタンパク質の量は、約２５％～約８０％低減する。これらの実施形態のいくつかにおいて、対象の尿中のタンパク質の量は、約３０％～約８０％低減する。これらの実施形態のいくつかにおいて、対象の尿中のタンパク質の量は、約３５％～約８０％低減する。これらの実施形態のいくつかにおいて、対象の尿中のタンパク質の量は、約４０％～約８０％低減する。これらの実施形態のいくつかにおいて、対象の尿中のタンパク質の量は、約４５％～約８０％低減する。これらの実施形態のいくつかにおいて、対象の尿中のタンパク質の量は、約５０％～約８０％低減する。

【0189】

いくつかの実施形態において、対象の尿中のタンパク質（例えば、アルブミン）の量は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療後（例えば、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約２０週間、約３０週間、約４０週間、約５０週間、約６０週間、約７０週間、約８０週間、約９０週間、約１００週間、約１１０週間、約１２０週間、約１３０週間、約１４０週間、約１５０週間、約１６０週間、約１７０週間、約１８０週間、約１９０週間、もしくは約２００週間、またはそれらの間の任意の値の治療後）、約１００ｍｇ／ｄＬ～約３，０００ｍｇ／ｄＬ低減する。特定の実施形態において、対象の尿中のタンパク質の量は、約１００ｍｇ／ｄＬ～約２５００ｍｇ／ｄＬ低減する。特定の実施形態において、対象の尿中のタンパク質の量は、約１００ｍｇ／ｄＬ～約２，０００ｍｇ／ｄＬ低減する。特定の実施形態において、対象の尿中のタンパク質の量は、約１００ｍｇ／ｄＬ～約１，５００ｍｇ／ｄＬ低減する。特定の実施形態において、対象の尿中のタンパク質の量は、約１００ｍｇ／ｄＬ～約１，０００ｍｇ／ｄＬ低減する。特定の実施形態において、対象の尿中のタンパク質の量は、約１００ｍｇ／ｄＬ～約５００ｍｇ／ｄＬ低減する。特定の実施形態において、対象の尿中のタンパク質の量は、約１００ｍｇ／ｄＬ～約４００ｍｇ／ｄＬ低減する。特定の実施形態において、対象の尿中のタンパク質の量は、約１００ｍｇ／ｄＬ～約３００ｍｇ／ｄＬ低減する。特定の実施形態において、対象の尿中のタンパク質の量は、約１００ｍｇ／ｄＬ～約２００ｍｇ／ｄＬ低減する。特定の実施形態において、対象の尿中のタンパク質の量は、約５００ｍｇ／ｄＬ～約２，５００ｍｇ／ｄＬ低減する。特定の実施形態において、対象の尿中のタンパク質の量は、約５００ｍｇ／ｄＬ～約２，０００ｍｇ／ｄＬ低減する。特定の実施形態において、対象の尿中のタンパク質の量は、約５００ｍｇ／ｄＬ～約１，５００ｍｇ／ｄＬ低減する。特定の実施形態において、対象の尿中のタンパク質の量は、約５００ｍｇ／ｄＬ～約１，０００ｍｇ／ｄＬ低減する。特定の実施形態において、対象の尿中のタンパク質の量は、約５００ｍｇ／ｄＬ～約９００ｍｇ／ｄＬ低減する。特定の実施形態において、対象の尿中のタンパク質の量は、約５００ｍｇ／ｄＬ～約８００ｍｇ／ｄＬ低減する。特定の実施形態において、対象の尿中のタンパク質の量は、約６００ｍｇ／ｄＬ～約９００ｍｇ／ｄＬ低減する。特定の実施形態において、対象の尿中のタンパク質の量は、約７００ｍｇ／ｄＬ～約９００ｍｇ／ｄＬ低減する。特定の実施形態において、対象の尿中のタンパク質の量は、約１，０００ｍｇ／ｄＬ～約２，０００ｍｇ／ｄＬ低減する。前述の実施形態のいくつかにおいて、対象は、約１５日～約３０日間、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩で治療されている。

【0190】

特定の実施形態において、対象の尿中のタンパク質（例えば、アルブミン）の量は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療から約１５日～約３０日後、約１００ｍｇ／ｄＬ～約５００ｍｇ／ｄＬ低減する。特定の実施形態において、対象の尿中のタンパク質の量は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療から約１５日～約３０日後に、約２００ｍｇ／ｄＬ～約５００ｍｇ／ｄＬ低減する。特定の実施形態において、対象の尿中のタンパク質の量は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療から約１５日～約３０日後、約３００ｍｇ／ｄＬ～約５００ｍｇ／ｄＬ低減する。

【0191】

特定の実施形態において、対象の尿中のタンパク質（例えば、アルブミン）の量は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療から約１５日～約３０日後に、約５００ｍｇ／ｄＬ～約９００ｍｇ／ｄＬ低減する。特定の実施形態において、対象の尿中のタンパク質の量は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療から約１５日～約３０日後、約６００ｍｇ／ｄＬ～約９００ｍｇ／ｄＬ低減する。特定の実施形態において、対象の尿中のタンパク質の量は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療から約１５日～約３０日後、約７００ｍｇ／ｄＬ～約９００ｍｇ／ｄＬ低減する。

【0192】

いくつかの実施形態において、対象は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療後（例えば、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約２０週間、約３０週間、約４０週間、約５０週間、約６０週間、約７０週間、約８０週間、約９０週間、約１００週間、約１１０週間、約１２０週間、約１３０週間、約１４０週間、約１５０週間、約１６０週間、約１７０週間、約１８０週間、約１９０週間、または約２００週間の治療後）、約１．０グラム／日未満の尿中のタンパク質（例えば、アルブミン）の低減したレベルを有する。いくつかの実施形態において、対象は、約０．９グラム／日未満の尿中のタンパク質の低減したレベルを有する。例えば、いくつかの実施形態において、対象は、約０．８グラム／日未満、約０．７グラム／日、約０．６グラム／日、０．５グラム／日、約０．４グラム／日、約０．３グラム／日、もしくは約０．２グラム／日、またはそれらの間の任意の値の尿中のタンパク質の低減したレベルを有する。前述の実施形態のいくつかにおいて、対象は、約１５日～約３０日間、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩で治療されている。

【0193】

いくつかの実施形態において、対象は、約１５歳～約４０歳である。いくつかの実施形態において、対象は、約１５～約２５歳、約２０～約３０歳、約２５～約３５歳、約３０～約４０歳、またはそれらの間の任意の年齢である。いくつかの実施形態において、対象は、約２０～約３０歳、またはそれらの間の任意の年齢である。いくつかの実施形態において、対象は、約２０歳、約２１歳、約２２歳、約２３歳、約２４歳、約２５歳、約２６歳、約２７歳、約２８歳、約２９歳、または約３０歳である。

【0194】

いくつかの実施形態において、患者の倦怠感のレベルは、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療後に低減する。いくつかの実施形態において、倦怠感は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療後（例えば、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約２０週間、約３０週間、約４０週間、約５０週間、約６０週間、約７０週間、約８０週間、約９０週間、約１００週間、約１１０週間、約１２０週間、約１３０週間、約１４０週間、約１５０週間、約１６０週間、約１７０週間、約１８０週間、約１９０週間、もしくは約２００週間、またはそれらの間の任意の値の治療後）、約５％～約８０％低減する。特定の実施形態において、倦怠感は、約１０％～約７５％低減する。特定の実施形態において、倦怠感は、約１０％～約７０％低減する。特定の実施形態において、倦怠感は、約１０％～約６５％低減する。特定の実施形態において、倦怠感は、約１０％～約６０％低減する。特定の実施形態において、倦怠感は、約１０％～約５５％低減する。特定の実施形態において、倦怠感は、約１０％～約５０％低減する。特定の実施形態において、倦怠感は、約１０％～約４５％低減する。特定の実施形態において、倦怠感は、約１０％～約４０％低減する。特定の実施形態において、倦怠感は、約１０％～約３５％低減する。特定の実施形態において、倦怠感は、約１０％～約３０％低減する。特定の実施形態において、倦怠感は、約１０％～約２５％低減する。特定の実施形態において、倦怠感は、約１０％～約２０％低減する。特定の実施形態において、倦怠感は、約１０％～約１５％低減する。前述の実施形態のいくつかにおいて、対象は、約１５日～約３０日間、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩で治療されている。特定の実施形態において、倦怠感の減少は、倦怠感重症度スケール、Ｃｈａｌｄｅｒ倦怠感スケール、ＦＡＣＩＴ倦怠感スケール、簡易倦怠感一覧表、ＦＡＣＴ－Ｆサブスケール、全体的な活力および影響、Ｍａｙ ａｎｄ Ｋｌｉｎｅ形容詞チェックリスト、Ｐｅａｒｓｏｎ－Ｂｙａｒｓ倦怠感感情チェックリスト、Ｒｈｏｔｅｎ倦怠感スケール、倦怠感およびアネルギーのスケジュール、またはチェックリストの個々の強さ、のうちの１つ以上のスコアの減少を含む。

【0195】

いくつかの実施形態は、ＩｇＡ腎症を有する対象におけるメサンギウム細胞の活性化を阻害する方法であって、対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、対象は、糖尿病性腎症、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、または急性腎不全のうちの１つ以上とこれまでに診断されたことがない、方法を提供する。

【0196】

いくつかの実施形態は、ＩｇＡ腎症を有する対象におけるメサンギウム細胞におけるＰＤＧＦシグナル伝達活性を阻害する（例えば、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＤＧＦＲＡ、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＬＡ２Ｇ４Ａ、ＴＩＡＭ１、ＰＤＧＦＢ、ＮＦＫＢ１、およびＭＡＰ３Ｋ１のうちの１つ以上の発現および／または活性を低減する）方法であって、対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、対象は、糖尿病性腎症、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、または急性腎不全のうちの１つ以上とこれまでに診断されたことがない、方法を提供する。

【0197】

いくつかの実施形態は、サンギウム細胞の活性化を阻害する方法であって、メサンギウム細胞を、有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法を提供する。

【0198】

いくつかの実施形態において、メサンギウム活性化は、ＩｇＡ免疫複合体によって誘導される。いくつかの実施形態において、メサンギウム活性化は、ＩｇＡ免疫複合体の存在と関連している。ＩｇＡ免疫複合体の存在および／または量は、様々な方法によって検出され得る。例えば、複合体は、血清または尿で検出され得、腎生検試料中でも検出され得る。

【0199】

いくつかの実施形態において、メサンギウム細胞の活性化を阻害することは、メサンギウム細胞の増殖を示す１つ以上のバイオマーカーの発現および／または活性を低減させることを含む。いくつかの実施形態において、メサンギウム細胞の活性化を阻害することは、メサンギウム細胞の炎症を低減させることを含む。いくつかの実施形態において、メサンギウム細胞の炎症を低減させることは、ＩＬ６、ＭＣＰ１、またはメサンギウム細胞の炎症を示す他のバイオマーカーのうちの１つ以上の発現および／または活性を低減させることを含む。いくつかの実施形態において、メサンギウム細胞の炎症を低減させることは、ＩＬ－６の発現および／または活性を低減させることを含む。いくつかの実施形態において、メサンギウム細胞の炎症を示す１つ以上のバイオマーカーの発現および／または活性は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療後（例えば、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約２０週間、約３０週間、約４０週間、約５０週間、約６０週間、約７０週間、約８０週間、約９０週間、約１００週間、約１１０週間、約１２０週間、約１３０週間、約１４０週間、約１５０週間、約１６０週間、約１７０週間、約１８０週間、約１９０週間、もしくは約２００週間、またはそれらの間の任意の値の治療後）、約２５％～約９９％低減する。いくつかの実施形態において、メサンギウム細胞の炎症を示す１つ以上のバイオマーカーの発現および／または活性は、約２５％～約５０％、約４０％～約６０％、約５０％～約７５％、約６０％～約８０％、約７５％～約９０％、約８５％～約９９％、またはそれらの間の任意の値低減する。例えば、いくつかのそのような実施形態において、１つ以上のバイオマーカーは、ＩＬ－６であり得る。

【0200】

いくつかの実施形態において、メサンギウム細胞の活性化を阻害することは、メサンギウム細胞の炎症を低減させることを含む。いくつかの実施形態において、メサンギウム細胞の炎症を低減させることは、ＩＬ－６シグナル伝達を低減させること（例えば、ＩＬ－６シグナル伝達経路に関与する１つ以上のタンパク質における発現および／または活性を低減させること、例えば、Ｃｎｔｆｒ、Ｉｌ１ｂ、Ｃｓｆ１、Ｉｌ２ｒａ、Ｍａｐ３ｋ８、およびＩｌ１ｒ１のうちの１つ以上の低減）を含む。いくつかの実施形態において、メサニアル細胞の炎症を低減させることは、Ｃｎｔｆｒ、Ｉｌ１ｂ、Ｃｓｆ１、Ｉｌ２ｒａ、Ｍａｐ３ｋ８、Ｉｌ１ｒ１のうちの１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つ）の発現および／または活性を低減させることを含む。

【0201】

いくつかの実施形態において、メサンギウム細胞の活性化を阻害することは、メサンギウム細胞における線維性反応を低減させることを含む。いくつかの実施形態において、メサンギウム細胞における線維性反応を低減させることは、ＮＦ－κＢ、ＴＧＦ、ＰＤＧＦ、ＣＴＧＦ、ＭＭＰ、ＴＩＭＰＳ、またはメサンギウム細胞線維症を示す他のバイオマーカーのうちの１つ以上の発現および／または活性を低減させることを含む。いくつかの実施形態において、ＮＦ－κＢ、ＴＧＦ、ＰＤＧＦ、ＣＴＧＦ、ＭＭＰ、およびＴＩＭＰＳのうちの１つ以上の発現および／または活性は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の投与の前の発現および／または活性と比較して、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療後（例えば、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約２０週間、約３０週間、約４０週間、約５０週間、約６０週間、約７０週間、約８０週間、約９０週間、約１００週間、約１１０週間、約１２０週間、約１３０週間、約１４０週間、約１５０週間、約１６０週間、約１７０週間、約１８０週間、約１９０週間、もしくは約２００週間、またはそれらの間の任意の値の治療後）、約２５％～約９９％低減する。いくつかの実施形態において、ＮＦ－κＢ、ＴＧＦ、ＰＤＧＦ、ＣＴＧＦ、ＭＭＰ、およびＴＩＭＰＳのうちの１つ以上の発現および／または活性は、約２５％～約５０％、約４０％～約６０％、約５０％～約７５％、約６０％～約８０％、約７５％～約９０％、約８５％～約９９％、またはそれらの間の任意の値低減する。

【0202】

いくつかの実施形態において、メサンギウム細胞の活性化を阻害することは、メサンギウム細胞における線維性反応を低減させることを含む。いくつかの実施形態において、線維性反応を低減させることは、ＮＦ－κＢシグナル伝達を低減させることを含む。いくつかの実施形態において、線維性反応を低減させることは、Ｐｆｋｆｂ３、Ｎｒ４ａ１、Ｇｅｍ、Ｆｏｓｌ２、Ｋｌｆ４、Ｆ３、Ｎｆｋｂｉａ、Ｉｆｉｔ２、Ｎｒ４ａ２、Ｋｌｆ２、Ｊａｇ１、Ｄｎａｊｂ４、Ｉｌ１ｂ、Ｓｐｓｂ１、Ｂｔｇ２、Ａｔｆ３、Ｃｓｆ１、Ｔｒｉｂ１、Ｚｂｔｂ１０、Ｂｔｇ１、Ｒｈｏｂ、Ｎｆａｔ５、Ｅｄｎ１、Ｒｅｌ、Ｎｒ４ａ３、Ｎｆｋｂ１、セルピン１、Ｃｃｌ２０、Ｐｅｒ１、Ｃｘｃｌ２、Ｍａｐ３ｋ８、Ｔｒａｆ１のうちの１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つ）の発現および／または活性を低減させること、ならびに／あるいはＥｈｄ１、Ｓｎｎ、Ｔｎｆａｉｐ８、Ａｃｋｒ３、Ｉｄ２、Ｃｃｎ１、Ｅｆｎａ１、Ｃｃｎｄ１、Ｃｄｋｎ１ａ、Ｐｎｒｃ１（構成要素がＮＦ－κＢシグナル伝達を阻害する場合）のうちの１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つ）の発現および／または活性を増加させることを含む。

【0203】

いくつかの実施形態において、線維性反応を低減させることは、ＰＤＧＦシグナル伝達を低減させることを含む。いくつかの実施形態において、線維性反応を低減させることは、Ｐｉｋ３ｒ１、Ｐｄｇｆｒａ、Ｎｆｋｂｉａ、Ｐｉｋ３ｃｇ、Ｐｌａ２ｇ４ａ、Ｔｉａｍ１、Ｐｄｇｆｂ、Ｎｆｋｂ１のうちの１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つ）の発現および／または活性を低減させること、ならびに／あるいはＨｒａｓ（構成要素がＰＤＧＦシグナル伝達を阻害する場合）のうちの１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つ）の発現および／または活性を増加させることを含む。

【0204】

いくつかの実施形態において、ＮＦ－κＢおよび／またはＰＤＧＦの発現および／または活性の発現および／または活性は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の投与の前の発現および／または活性と比較して、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療後（例えば、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約２０週間、約３０週間、約４０週間、約５０週間、約６０週間、約７０週間、約８０週間、約９０週間、約１００週間、約１１０週間、約１２０週間、約１３０週間、約１４０週間、約１５０週間、約１６０週間、約１７０週間、約１８０週間、約１９０週間、もしくは約２００週間、またはそれらの間の任意の値の治療後）、約２５％～約９９％低減する。いくつかの実施形態において、ＮＦ－κＢおよび／またはＰＤＧＦの発現および／または活性は、約２５％～約５０％、約４０％～約６０％、約５０％～約７５％、約６０％～約８０％、約７５％～約９０％、約８５％～約９９％、またはそれらの間の任意の値低減する。

【0205】

いくつかの実施形態において、メサンギウム細胞における線維性反応を低減させることは、メサンギウム細胞によるマトリックス分泌を低減させることを含む。いくつかの実施形態において、メサンギウム細胞によるマトリックス分泌を低減させることは、メサンギウム細胞による１つ以上の過剰なマトリックス分泌の発現および／または活性を低減させることを含む。

【0206】

いくつかの実施形態は、ＩｇＡ免疫複合体と接触しているメサンギウム細胞の活性化を低減させる方法であって、メサンギウム細胞を、有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法を提供する。メサンギウム細胞の活性化を低減することは、メサンギウム細胞の増殖を示す１つ以上のバイオマーカーの発現および／または活性を低減させることを含む。

【0207】

いくつかの実施形態において、メサンギウム細胞の活性化を低減させることは、メサンギウム細胞の炎症を低減させることを含む。いくつかの実施形態において、メサンギウム細胞の炎症を低減させることは、ＩＬ６、ＭＣＰ１、またはメサンギウム細胞の炎症を示す他のバイオマーカーのうちの１つ以上の発現および／または活性を低減させることを含む。

【0208】

いくつかの実施形態において、メサンギウム細胞の活性化を低減させることは、メサンギウム細胞における線維性反応を低減させることを含む。いくつかの実施形態において、メサンギウム細胞における線維性反応を低減させることは、ＴＧＦ、ＰＤＧＦ、ＣＴＧＦ、ＭＭＰ、ＴＩＭＰＳ、またはメサンギウム細胞線維症を示す他のバイオマーカーのうちの１つ以上の発現および／または活性を低減させることを含む。

【0209】

いくつかの実施形態において、メサンギウム細胞における線維性反応を低減させることは、メサンギウム細胞によるマトリックス分泌を低減させることを含む。いくつかの実施形態において、メサンギウム細胞によるマトリックス分泌を低減させることは、メサンギウム細胞による過剰なマトリックス分泌を示す１つ以上のバイオマーカーの発現および／または活性を低減させることを含む。

【0210】

いくつかの実施形態において、メサンギウム細胞の活性化を低減させることは、望ましくないメサンギウム細胞の遊走を低減させることを含む。いくつかの実施形態において、望ましくないメサンギウム細胞遊走を低減させることは、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療から約１５日～約３０日後に生じる。いくつかの実施形態において、望ましくないメサンギウム細胞遊走を低減させることは、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療から約３カ月～約６カ月後に生じる。

【0211】

いくつかの実施形態において、メサンギウム細胞の活性化を低減させることは、望ましくないメサンギウム細胞の増殖を低減させることを含む。いくつかの実施形態において、望ましくないメサンギウム細胞の増殖を低減させることは、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療から約１５日から約３０日後に生じる。いくつかの実施形態において、望ましくないメサンギウム細胞の増殖を低減させることは、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療から約３カ月～約６カ月後に生じる。

【0212】

いくつかの実施形態において、望ましくないメサンギウム細胞の増殖は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療後（例えば、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約２０週間、約３０週間、約４０週間、約５０週間、約６０週間、約７０週間、約８０週間、約９０週間、約１００週間、約１１０週間、約１２０週間、約１３０週間、約１４０週間、約１５０週間、約１６０週間、約１７０週間、約１８０週間、約１９０週間、もしくは約２００週間、またはそれらの間の任意の値の治療後）、約２５％～約９９％低減する。いくつかの実施形態において、望ましくないメサンギウム細胞の増殖は、約２５％～約５０％、約４０％～約６０％、約５０％～約７５％、約６０％～約８０％、約７５％～約９０％、約８５％～約９９％、またはそれらの間の任意の値低減する。

【0213】

いくつかの実施形態において、メサンギウム細胞の活性化は、血清分析、尿分析、および腎生検試料の顕微鏡検査（例えば、光学顕微鏡検査および／または免疫蛍光顕微鏡検査）のうちの１つ以上によって評価することができる。

【0214】

いくつかの実施形態において、接触は、インビトロで起こる。いくつかの実施形態において、接触は、インビボで起こる。

【0215】

いくつかの実施形態は、ＩｇＡ腎症の治療を必要とする対象におけるＩｇＡ腎症を治療する方法であって、ａ）対象が、上昇した血清Ｇｄ－ＩｇＡ１レベルを有すると判定することと、ｂ）対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することと、を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、対象は、糖尿病性腎症、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、または急性腎不全のうちの１つ以上とこれまでに診断されたことがない。いくつかの実施形態において、対象は、ＨＩＶ関連腎症とこれまでに診断されたことがない。いくつかの実施形態において、対象は、がんとこれまでに診断されていない。いくつかの実施形態において、がんは、肺がんまたは前立腺がんである。

【0216】

いくつかの実施形態は、ＩｇＡ腎症の治療を必要とする対象におけるＩｇＡ腎症を治療する方法であって、ａ）対象が、上昇したレベルのメサンギウム活性化を有すると判定することと、ｂ）対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することと、を含む、方法を提供する。

【0217】

いくつかの実施形態において、上昇したレベルのメサンギウム活性化の判定は、対象から試料を得ることと、同じものにおけるメサンギウム活性化のレベルを評価することと、を含む。いくつかの実施形態において、試料は、腎生検試料である。いくつかの実施形態において、試料は、血液試料、尿試料、腎生検試料、または前述の２つもしくは３つの組み合わせから選択される。

【0218】

いくつかの実施形態において、試料は、上昇したレベルの、メサンギウム細胞によるマトリックス分泌、ＩｇＡ免疫複合体沈着、メサンギウム細胞の増殖、および毛細血管内細胞の増殖のうちの１つ以上を示す。いくつかの実施形態において、試料は、上昇したレベルのＩｇＡ免疫複合体沈着を示す。

【0219】

いくつかの実施形態において、対象は、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の投与の前に、１年間にわたって、３回の連続した測定値のうちの少なくとも２回で、少なくとも約１ｇ／日のタンパク尿を有すると判定されている。例えば、約１ｇ／日、約１．２ｇ／日、約１．４ｇ／日、約１．６ｇ／日、約１．８ｇ／日、または少なくとも約２ｇ／日。

【0220】

いくつかの実施形態において、対象は、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の投与の前に、少なくとも１２週間、最大耐性の安定した用量のＲＡＳ阻害剤を投与されている。いくつかの実施形態において、対象は、最大耐性の安定した用量のＲＡＳ阻害剤および治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を同時に投与される。いくつかの実施形態において、ＲＡＳ阻害剤は、アンギオテンシン変換酵素阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＲＡＳ阻害剤は、アンギオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）である。

【0221】

いくつかの実施形態において、対象は、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の投与の前に、血尿を有すると判定されている。いくつかの実施形態において、血尿は、顕微鏡的血尿である。いくつかの実施形態において、血尿は、肉眼的血尿である。

【0222】

いくつかの実施形態において、対象は、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の投与の前に、少なくとも３０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２のｅＧＦＲを有すると判定されている。いくつかの実施形態において、対象は、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の投与の前に、約３０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２～約６０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２のｅＧＦＲを有すると判定されている。

【0223】

いくつかの実施形態において、対象は、糖尿病性腎症、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、または急性腎不全のうちの１つ以上とこれまでに診断されたことがない。いくつかの実施形態において、対象は、ＨＩＶ関連腎症とこれまでに診断されたことがない。いくつかの実施形態において、対象は、がんとこれまでに診断されていない。いくつかの実施形態において、がんは、肺がんまたは前立腺がんである。

【0224】

いくつかの実施形態は、ＩｇＡ腎症の治療を必要とする対象におけるＩｇＡ腎症を治療する方法であって、ａ）対象が、腎臓において上昇したレベルのＩｇＡ免疫複合体を有すると判定することと、ｂ）対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することと、を含む、方法を提供する。

【0225】

いくつかの実施形態において、腎臓における上昇したレベルのＩｇＡ免疫複合体の判定は、対象から試料を得ることと、同じものにおけるＩｇＡ免疫複合体のレベルを評価することと、を含む。いくつかの実施形態において、試料は、腎生検試料である。いくつかの実施形態において、試料は、血液試料、尿試料、腎生検試料、または前述の２つもしくは３つの組み合わせから選択される。いくつかの実施形態において、ＩｇＡ免疫複合体は、メサンギウムに沈着する。

【0226】

いくつかの実施形態において、ＩｇＡ免疫複合体のレベルは、血清分析、尿分析、および腎生検試料の顕微鏡検査（例えば、光学顕微鏡検査および／または免疫蛍光顕微鏡検査）のうちの１つ以上によって評価することができる。

【0227】

いくつかの実施形態において、試料は、上昇したレベルの、メサンギウム細胞によるマトリックス分泌、メサンギウムにおけるＩｇＡ免疫複合体沈着、メサンギウム細胞の活性化、メサンギウム細胞の増殖、および毛細血管内細胞の増殖のうちの１つ以上を示す。

【0228】

いくつかの実施形態において、対象は、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の投与の前に、１年間にわたって、３回の連続した測定値のうちの少なくとも２回で、少なくとも約１ｇ／日のタンパク尿を有すると判定されている。例えば、約１ｇ／日、約１．２ｇ／日、約１．４ｇ／日、約１．６ｇ／日、約１．８ｇ／日、または少なくとも約２ｇ／日。

【0229】

いくつかの実施形態において、対象は、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の投与の前に、少なくとも１２週間、最大耐性の安定した用量のＲＡＳ阻害剤を投与されている。いくつかの実施形態において、対象は、最大耐性の安定した用量のＲＡＳ阻害剤および治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を同時に投与される。いくつかの実施形態において、ＲＡＳ阻害剤は、アンギオテンシン変換酵素阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＲＡＳ阻害剤は、アンギオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）である。

【0230】

いくつかの実施形態において、対象は、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の投与の前に、血尿を有すると判定されている。いくつかの実施形態において、血尿は、顕微鏡的血尿である。いくつかの実施形態において、血尿は、肉眼的血尿である。

【0231】

いくつかの実施形態において、対象は、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の投与の前に、少なくとも３０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２のｅＧＦＲを有すると判定されている。いくつかの実施形態において、対象は、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の投与の前に、約３０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２～約６０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２のｅＧＦＲを有すると判定されている。

【0232】

いくつかの実施形態において、対象は、糖尿病性腎症、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、または急性腎不全のうちの１つ以上とこれまでに診断されたことがない。いくつかの実施形態において、対象は、ＨＩＶ関連腎症とこれまでに診断されたことがない。いくつかの実施形態において、対象は、がんとこれまでに診断されていない。いくつかの実施形態において、がんは、肺がんまたは前立腺がんである。

【0233】

いくつかの実施形態において、本方法は、対象において、ＥＴ１、ＴＧＦ、ＰＤＧＦ、ＣＴＧＦ、ＭＭＰ、ＴＩＭＰＳ、ＩＧＦ１、ＤＰＥＰ１、ＡＳＬ、ＡＭＮ、ＡＬＰＬ、ＳＬＣ６Ａ１９、ＩＬ－６、およびＮＦ－ｋＢのうちの１つ以上の発現および／または活性を判定することを含む。いくつかの実施形態において、発現および／または活性は、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の投与の前に判定されている。いくつかの実施形態において、発現および／または活性は、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の投与後に判定されている。

【0234】

いくつかの実施形態において、発現および／または活性を判定することは、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の投与の前に行われる。いくつかの実施形態において、発現および／または活性を判定することは、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の投与後、例えば、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約２０週間、約３０週間、約４０週間、約５０週間、約６０週間、約７０週間、約８０週間、約９０週間、約１００週間、約１１０週間、約１２０週間、約１３０週間、約１４０週間、約１５０週間、約１６０週間、約１７０週間、約１８０週間、約１９０週間、もしくは約２００週間、またはそれらの間の任意の値の治療後に行われる。

【0235】

いくつかの実施形態において、対象は、ＥＴ１、ＴＧＦ、ＰＤＧＦ、ＣＴＧＦ、ＭＭＰ、ＴＩＭＰＳ、ＩＧＦ１、ＤＰＥＰ１、ＡＳＬ、ＡＭＮ、ＡＬＰＬ、ＳＬＣ６Ａ１９、ＩＬ－６、ＮＦ－ｋＢ、ＰＫＣ、ＰＩ３Ｋ、Ｓｒｃ、Ｒａｓ、ＥＲＫ１／２、Ｒｈｏ、Ｒａｃ、Ａｋｔ、ｍＴＯＲ、ＮＡＰＤＨオキシダーゼ、ＭＡＰＫ、ｃＰＬＡ_２、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１、ＣＡＭ、ＣＯＸ－２、ｉＮＯＳ、ＪＡＫ、ＳＴＡＴ３、ＰＩ３Ｋ、Ａｋｔ／ＰＫＢ、ＩＫＫｓ、ＩｋＢｓ、ＮＦ－ｋＢ、ＭＡＰＫ、Ｒａｓ、Ｒａｆ、ＭＥＫ、ＥＲＫ、ＭＣＰ１、Ｃｎｔｆｒ、Ｉｌ１ｂ、Ｃｓｆ１、Ｉｌ２ｒａ、Ｍａｐ３ｋ８、Ｉｌ１ｒ１、Ｐｆｋｆｂ３、Ｎｒ４ａ１、Ｇｅｍ、Ｆｏｓｌ２、Ｋｌｆ４、Ｆ３、Ｎｆｋｂｉａ、Ｉｆｉｔ２、Ｎｒ４ａ２、Ｋｌｆ２、Ｊａｇ１、Ｄｎａｊｂ４、Ｉｌ１ｂ、Ｓｐｓｂ１、Ｂｔｇ２、Ａｔｆ３、Ｃｓｆ１、Ｔｒｉｂ１、Ｚｂｔｂ１０、Ｂｔｇ１、Ｒｈｏｂ、Ｎｆａｔ５、Ｅｄｎ１、Ｒｅｌ、Ｎｒ４ａ３、Ｎｆｋｂ１、セルピン１、Ｃｃｌ２０、Ｐｅｒ１、Ｃｘｃｌ２、Ｍａｐ３ｋ８、Ｔｒａｆ１、Ｐｉｋ３ｒ１、Ｐｄｇｆｒａ、Ｎｆｋｂｉａ、Ｐｉｋ３ｃｇ、Ｐｌａ２ｇ４ａ、Ｔｉａｍ１、およびＰｄｇｆｂのうちの１つ以上の発現および／または活性を有すると判定されている。いくつかの実施形態において、対象は、ＥＴ１、ＴＧＦ、ＰＤＧＦ、ＣＴＧＦ、ＭＭＰ、ＴＩＭＰＳ、ＩＧＦ１、ＤＰＥＰ１、ＡＳＬ、ＡＭＮ、ＡＬＰＬ、ＳＬＣ６Ａ１９、ＩＬ－６、ＮＦ－ｋＢ、ＰＫＣ、ＰＩ３Ｋ、Ｓｒｃ、Ｒａｓ、ＥＲＫ１／２、Ｒｈｏ、Ｒａｃ、Ａｋｔ、ｍＴＯＲ、ＮＡＰＤＨオキシダーゼ、ＭＡＰＫ、ｃＰＬＡ_２、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１、ＣＡＭ、ＣＯＸ－２、ｉＮＯＳ、ＪＡＫ、ＳＴＡＴ３、ＰＩ３Ｋ、Ａｋｔ／ＰＫＢ、ＩＫＫｓ、ＩｋＢｓ、ＮＦ－ｋＢ、ＭＡＰＫ、Ｒａｓ、Ｒａｆ、ＭＥＫ、ＥＲＫ、およびＭＣＰ１のうちの１つ以上の上昇した発現および／または活性を有すると判定されている。いくつかの実施形態において、対象は、Ｃｎｔｆｒ、Ｉｌ１ｂ、Ｃｓｆ１、Ｉｌ２ｒａ、Ｍａｐ３ｋ８、Ｉｌ１ｒ１、Ｐｆｋｆｂ３、Ｎｒ４ａ１、Ｇｅｍ、Ｆｏｓｌ２、Ｋｌｆ４、Ｆ３、Ｎｆｋｂｉａ、Ｉｆｉｔ２、Ｎｒ４ａ２、Ｋｌｆ２、Ｊａｇ１、Ｄｎａｊｂ４、Ｉｌ１ｂ、Ｓｐｓｂ１、Ｂｔｇ２、Ａｔｆ３、Ｃｓｆ１、Ｔｒｉｂ１、Ｚｂｔｂ１０、Ｂｔｇ１、Ｒｈｏｂ、Ｎｆａｔ５、Ｅｄｎ１、Ｒｅｌ、Ｎｒ４ａ３、Ｎｆｋｂ１、セルピン１、Ｃｃｌ２０、Ｐｅｒ１、Ｃｘｃｌ２、Ｍａｐ３ｋ８、Ｔｒａｆ１、Ｐｉｋ３ｒ１、Ｐｄｇｆｒａ、Ｎｆｋｂｉａ、Ｐｉｋ３ｃｇ、Ｐｌａ２ｇ４ａ、Ｔｉａｍ１、およびＰｄｇｆｂのうちの１つ以上の上昇した発現および／または活性を有すると判定されている。いくつかの実施形態において、対象は、ＥＴ１、ＴＧＦ、ＰＤＧＦ、ＣＴＧＦ、ＭＭＰ、ＴＩＭＰＳ、ＩＧＦ１、ＤＰＥＰ１、ＡＳＬ、ＡＭＮ、ＡＬＰＬ、ＳＬＣ６Ａ１９、ＩＬ－６、およびＮＦ－ｋＢのうちの１つ以上の上昇した発現および／または活性を有すると判定されている。いくつかの実施形態において、対象は、ＥＴ１、ＴＧＦ、ＰＤＧＦ、ＣＴＧＦ、ＭＭＰ、ＴＩＭＰＳ、ＩＧＦ１、ＤＰＥＰ１、ＡＳＬ、ＡＭＮ、ＡＬＰＬ、およびＳＬＣ６Ａ１９のうちの１つ以上の上昇した発現および／または活性を有すると判定されている。

【0236】

いくつかの実施形態は、対象におけるＩｇＡ腎症を治療する方法であって、（ａ）対象が、ＥＴ１、ＴＧＦ、ＰＤＧＦ、ＣＴＧＦ、ＭＭＰ、ＴＩＭＰＳ、ＩＧＦ１、ＤＰＥＰ１、ＡＳＬ、ＡＭＮ、ＡＬＰＬ、ＳＬＣ６Ａ１９、ＩＬ－６、ＮＦ－ｋＢ、ＰＫＣ、ＰＩ３Ｋ、Ｓｒｃ、Ｒａｓ、ＥＲＫ１／２、Ｒｈｏ、Ｒａｃ、Ａｋｔ、ｍＴＯＲ、ＮＡＰＤＨオキシダーゼ、ＭＡＰＫ、ｃＰＬＡ_２、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１、ＣＡＭ、ＣＯＸ－２、ｉＮＯＳ、ＪＡＫ、ＳＴＡＴ３、ＰＩ３Ｋ、Ａｋｔ／ＰＫＢ、ＩＫＫｓ、ＩｋＢｓ、ＮＦ－ｋＢ、ＭＡＰＫ、Ｒａｓ、Ｒａｆ、ＭＥＫ、ＥＲＫ、ＭＣＰ１、Ｃｎｔｆｒ、Ｉｌ１ｂ、Ｃｓｆ１、Ｉｌ２ｒａ、Ｍａｐ３ｋ８、Ｉｌ１ｒ１、Ｐｆｋｆｂ３、Ｎｒ４ａ１、Ｇｅｍ、Ｆｏｓｌ２、Ｋｌｆ４、Ｆ３、Ｎｆｋｂｉａ、Ｉｆｉｔ２、Ｎｒ４ａ２、Ｋｌｆ２、Ｊａｇ１、Ｄｎａｊｂ４、Ｉｌ１ｂ、Ｓｐｓｂ１、Ｂｔｇ２、Ａｔｆ３、Ｃｓｆ１、Ｔｒｉｂ１、Ｚｂｔｂ１０、Ｂｔｇ１、Ｒｈｏｂ、Ｎｆａｔ５、Ｅｄｎ１、Ｒｅｌ、Ｎｒ４ａ３、Ｎｆｋｂ１、セルピン１、Ｃｃｌ２０、Ｐｅｒ１、Ｃｘｃｌ２、Ｍａｐ３ｋ８、Ｔｒａｆ１、Ｐｉｋ３ｒ１、Ｐｄｇｆｒａ、Ｎｆｋｂｉａ、Ｐｉｋ３ｃｇ、Ｐｌａ２ｇ４ａ、Ｔｉａｍ１、およびＰｄｇｆｂのうちの１つ以上の上昇した発現および／または活性を有すると判定されることと、（ｂ）対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することと、を含む、方法を提供する。

【0237】

いくつかの実施形態は、ＥＴ１、ＴＧＦ、ＰＤＧＦ、ＣＴＧＦ、ＭＭＰ、ＴＩＭＰＳ、ＩＧＦ１、ＤＰＥＰ１、ＡＳＬ、ＡＭＮ、ＡＬＰＬ、ＳＬＣ６Ａ１９、ＩＬ－６、ＮＦ－ｋＢ、ＰＫＣ、ＰＩ３Ｋ、Ｓｒｃ、Ｒａｓ、ＥＲＫ１／２、Ｒｈｏ、Ｒａｃ、Ａｋｔ、ｍＴＯＲ、ＮＡＰＤＨオキシダーゼ、ＭＡＰＫ、ｃＰＬＡ_２、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１、ＣＡＭ、ＣＯＸ－２、ｉＮＯＳ、ＪＡＫ、ＳＴＡＴ３、ＰＩ３Ｋ、Ａｋｔ／ＰＫＢ、ＩＫＫｓ、ＩｋＢｓ、ＮＦ－ｋＢ、ＭＡＰＫ、Ｒａｓ、Ｒａｆ、ＭＥＫ、ＥＲＫ、ＭＣＰ１、Ｃｎｔｆｒ、Ｉｌ１ｂ、Ｃｓｆ１、Ｉｌ２ｒａ、Ｍａｐ３ｋ８、Ｉｌ１ｒ１、Ｐｆｋｆｂ３、Ｎｒ４ａ１、Ｇｅｍ、Ｆｏｓｌ２、Ｋｌｆ４、Ｆ３、Ｎｆｋｂｉａ、Ｉｆｉｔ２、Ｎｒ４ａ２、Ｋｌｆ２、Ｊａｇ１、Ｄｎａｊｂ４、Ｉｌ１ｂ、Ｓｐｓｂ１、Ｂｔｇ２、Ａｔｆ３、Ｃｓｆ１、Ｔｒｉｂ１、Ｚｂｔｂ１０、Ｂｔｇ１、Ｒｈｏｂ、Ｎｆａｔ５、Ｅｄｎ１、Ｒｅｌ、Ｎｒ４ａ３、Ｎｆｋｂ１、セルピン１、Ｃｃｌ２０、Ｐｅｒ１、Ｃｘｃｌ２、Ｍａｐ３ｋ８、Ｔｒａｆ１、Ｐｉｋ３ｒ１、Ｐｄｇｆｒａ、Ｎｆｋｂｉａ、Ｐｉｋ３ｃｇ、Ｐｌａ２ｇ４ａ、Ｔｉａｍ１、およびＰｄｇｆｂのうちの１つ以上の上昇した発現および／または活性を有すると判定された対象におけるＩｇＡ腎症を治療する方法であって、対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。

【0238】

Ｄ．アトラセンタン
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－４－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－１－［２－（ジブチルアミノ）－２－オキソエチル］－２－（４－メトキシフェニル）ピロリジン－３－カルボン酸、ＡＢＴ－６２７、Ａ－１４７６２７、またはＡ－１２７７２２としても知られているアトラセンタンは、以下の化学構造の小分子である。

【化1】

【0239】

アトラセンタンおよびその調製方法は、米国特許第７，２０８，５１７号および国際特許出願公開第１９９７／０３００４５号（例えば、実施例５０１を参照）に記載されており、これらの各々は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。

【0240】

いくつかの実施形態において、アトラセンタンは、遊離塩基として投与される。いくつかの他の実施形態において、アトラセンタンは、本明細書の他の箇所に記載されるように、薬学的に許容される塩として投与される。

【0241】

アトラセンタンは、ＥＴ_Ａ阻害剤であり、ＥＴ_Ｂと比較してＥＴ_Ａに対して約１，８６０倍選択的である。本明細書で使用される場合、「ＥＴ_Ａ」は、エンドセリン受容体Ａの略語であり、「ＥＴ_Ｂ」は、エンドセリン受容体Ｂの略語である。例えば、Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．，６６（１１），ｐｐ．１４６７－１４７２（２００７）、Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐ．Ｊ．，３７，ｐｐ．４７５－４７６（２０１１）、Ｐｌｏｓ Ｏｎｅ，９，ｅ８７５４８（２０１４）、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，１０，３１（１４），ｐｐ．１７４０－７（２０１３）、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，６８（２）ｐｐ．３５７－４１８（２０１６）、およびＮｅｐｈｒｏｌ．Ｄｉａｌ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．，２９，ｐｐ．ｉ６９－ｉ７３（２０１４）を参照のこと。

【0242】

塩
いくつかの実施形態において、アトラセンタンは、薬学的に許容される塩の形態である。本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という句は、本開示の化合物（例えば、アトラセンタン）の薬学的に許容される有機塩または無機塩を指す。例示的な塩には、アトラセンタンと酸（例えば、有機酸または無機酸）との間の反応によって形成される酸付加塩が含まれる。非限定的な例には、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸水素、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、マンデレート（例えば、（Ｓ）－マンデレートまたは（Ｒ）－マンデレート）、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシレート」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびｐ－トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（すなわち、４，４’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエート））塩が含まれる。例示的な塩はまた、アトラセンタンと塩基との間の反応によって形成される塩基付加塩も含む。非限定的な例には、アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、ならびにアンモニウム塩が含まれる。薬学的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン、または他の対イオンなどの別の分子の包含を伴い得る。対イオンは、親化合物の電荷を安定化させる任意の有機部分または無機部分であり得る。さらに、薬学的に許容される塩は、その構造中に２つ以上の荷電原子を有し得る。複数の荷電原子が薬学的に許容される塩の一部である場合、複数の対イオンを有することができる。したがって、薬学的に許容される塩は、１つ以上の荷電原子および／または１つ以上の対イオンを有することができる。アトラセンタンに言及する場合、「塩（複数可）」という用語は、単独でまたは遊離アトラセンタンとの混合物中に存在し得るアトラセンタンの塩であると理解される。

【0243】

いくつかの実施形態において、アトラセンタンは、塩酸塩の形態である。アトラセンタンの塩酸塩、別名アトラセンタン塩酸塩（ＣＡＳ番号：１９５７３３－４３－８）；アトラセンタン塩化水素；アトラセンタン塩酸塩；アトラセンタン塩化物塩；アトラセンタンＨＣｌ；アトラセンタン一塩酸塩；（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－４－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－１－［２－（ジブチルアミノ）－２－オキソエチル］－２－（４－メトキシフェニル）ピロリジン－３－カルボン酸、一塩酸塩；３－ピロリジンカルボン酸、４－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－１－［２－（ジブチルアミノ）－２－オキソエチル］－２－（４－メトキシフェニル）－、塩酸塩（１：１）、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－；（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－１－［（ジブチルカルバモイル）メチル］－２－（ｐ－メトキシフェニル）－４－［３，４－（メチレンジオキシ）フェニル］－３－ピロリジンカルボン酸、一塩酸塩；３－ピロリジンカルボン酸、４－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－１－［２－（ジブチルアミノ）－２－オキソエチル］－２－（４－メトキシフェニル）－、一塩酸塩、［２Ｒ－（２α，３β，４α）］；ＡＢＴ－６２７；Ａ－１４７６２７．１；アボット－１４７６２７．１は、以下の構造を有し、

【化2】

アトラセンタン対塩化物のモル比は、１：１である。アトラセンタン塩酸塩およびその調製方法は、米国特許第７，２０８，５１７号および国際特許出願公開第１９９７／０３００４５号（例えば、実施例５０１を参照）にさらに記載されており、これらの各々は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。

【0244】

いくつかの実施形態において、アトラセンタンは、マンデル酸塩の形態である。特定の実施形態において、アトラセンタンは、（Ｓ）－マンデル酸塩の形態である。特定の実施形態において、アトラセンタンは、（Ｒ）－マンデル酸塩の形態である。特定の実施形態において、アトラセンタンマンデル酸塩において、アトラセンタンおよびマンデル酸塩は、１：１のモル比を有する。特定の実施形態において、アトラセンタンマンデル酸塩において、アトラセンタンおよびマンデル酸塩は、２：１のモル比を有する。アトラセンタンマンデル酸塩およびその調製方法は、米国特許第８，９６２，６７５号および同第９，６３７，４７６号にさらに記載されており、これらの各々は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。

【0245】

いくつかの実施形態において、アトラセンタンは、ヘミ硫酸塩の形態である。ヘミ硫酸塩およびその調製方法は、米国特許第８，９６２，６７５号および同第９，６３７，４７６号にさらに記載されており、これらの各々は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。

【0246】

いくつかの実施形態において、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、無水石膏の形態である。特定の実施形態において、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、水和物の形態である。特定の実施形態において、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、溶媒和物の形態である。

【0247】

立体化学
アトラセンタンは、３つの非対称中心を有し、米国特許第７，２０８，５１７号および国際特許出願公開第１９９７／０３００４５号に記載されるように、個々の立体異性体（例えば、エナンチオマーもしくはジアステレオマー）またはそれらの混合物として産生することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるアトラセンタンは、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－４－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－１－［２－（ジブチルアミノ）－２－オキソエチル］－２－（４－メトキシフェニル）ピロリジン－３－カルボン酸である、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－立体異性体を含む。特定の実施形態において、アトラセンタンは、他の立体異性体を実質的に含まない（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－立体異性体である（例えば、他の立体異性体の＜１０％、＜５％、＜２％、＜１％、＜０．５％、＜０．１％、＜０．０５％含有する）。

【0248】

多形体
本明細書に記載されるように、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、１つ以上の多形体形態であり得る。いくつかの実施形態において、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、実質的に非晶質（例えば、＞７５％、＞８０％、＞８５％、＞９０％、＞９５％、＞９８％、＞９９％、または＞９９．５％の非晶質）である。いくつかの実施形態において、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、実質的に結晶性（例えば、＞７５％、＞８０％、＞８５％、＞９０％、＞９５％、＞９８％、＞９９％、または＞９９．５％の結晶性）である。

【0249】

特定の実施形態において、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、アトラセンタン塩酸塩結晶形態１を含む。特定の実施形態において、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、実質的にアトラセンタン塩酸塩結晶形態１（例えば、＞７５％、＞８０％、＞８５％、＞９０％、＞９５％、＞９８％、＞９９％、または＞９９．５％の形態１）である。アトラセンタン塩酸塩結晶形態１およびそれを作製する方法は、国際特許出願公開第２００６／０３４０９４号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている。

【0250】

いくつかの実施形態において、アトラセンタン塩酸塩結晶形態１は、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いて約２５℃で測定した場合、それぞれ約８．３°、９．７°、１０．０°、１３．０°、１５．６°、１７．２°、または１９．５°の２θ値を有する少なくとも３つ（例えば、３つ、４つ、５つ、６つ、または７つ）のピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。特定の実施形態において、アトラセンタン塩酸塩結晶形態１は、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いて約２５℃で測定した場合、それぞれ約８．３°、９．７°、１０．０°、１３．０°、１５．６°、１７．２°、または１９．５°の２θ値を有する少なくとも３つのピークを有し、本質的に、約６．２°未満および／または約６．６°～８．０°の２θ値を有するピークがない、Ｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。

【0251】

いくつかの実施形態において、アトラセンタン塩酸塩結晶形態１は、斜方晶系およびＰ２_ｌ２_ｌ２_ｌ空間群において、約２５℃でＣｕ－Ｋα放射線を用いて測定した場合、それぞれ１７．６６３ű０．００５Å、２１．２４ű０．０１Å、および８．００５ű０．００２Åの格子定数ａ、ｂ、およびｃによって特徴付けられる。

【0252】

いくつかの実施形態において、アトラセンタン塩酸塩結晶形態１は、実質的な結晶純度を有する。いくつかの実施形態において、アトラセンタン塩酸塩結晶形態１は、実質的な化学的純度を有する。いくつかの実施形態において、アトラセンタン塩酸塩結晶形態１は、実質的なジアステレオマー純度を有する。

【0253】

アトラセンタン塩酸塩結晶形態ＩのＸ線粉末回折パターンの代表的な特徴的なピーク位置は、２θに対する角度で表され、Ｃｕ－Ｋａ放射線で約２５℃で測定した場合、約８．３°（（０２０）、７７．３５％）、９．７°（（１２０）、７６．３７％）、１０．０°（（２００）、１４．５３％）、１３．２°（（２２０）、２８．０３％）、１３．６°（（１３０）、１６．７１％）、１４．９°（（１２１）、３８．９３％）、１５．８°（（３１０）、１３．１１％）、１６．２°（（２３０）、１８．０９％）、１７．４°（（３２０）、１５．８７％）、１７．５°（（１３１）、３７．８０％）、１９．６°（（２４０）、２８．７７％）、２０．８°（（１４１）、４６．２６％）、２３．３°（（１１２）、１００．０％）、２４．３°（（１５１）、５２．６％）、２５．３°（（３４１）、１３．０８％）、および２５．９°（（１３２）、３３．９８％）である。各ピーク位置は、その付随するミラー指数（ｈｋｌ）値およびその積分強度（ピーク高さ）とともに示される。ピーク高さは変わり得、温度、結晶のサイズまたは形態の大きさ、試料の調製、またはＳｃｉｎｔａｇ×２回折パターンシステムの分析ウェルの試料の高さなどの変数に依存することが理解されるものとする。異なる放射線源で測定した場合、ピーク位置は変わり得ることも理解されるものとする。例えば、それぞれ、１．５４０６０Å、０．７１０７Å、１．７９０２Å、および１．９３７３Åの波長を有するＣｕ－Ｋα１、Ｍｏ－Ｋα、Ｃｏ－Ｋα、およびＦｅ－Ｋαの放射線は、Ｃｕ－Ｋα放射線で測定したものとは異なるピーク位置を提供することができる。

【0254】

特定の実施形態において、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、アトラセンタン塩酸塩結晶形態２を含む。特定の実施形態において、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、実質的にアトラセンタン塩酸塩結晶形態２（例えば、＞７５％、＞８０％、＞８５％、＞９０％、＞９５％、＞９８％、＞９９％、または＞９９．５％の形態２）である。アトラセンタン塩酸塩結晶形態２およびそれを作製する方法は、国際特許出願公開第２００６／０３４０９４号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている。

【0255】

特定の実施形態において、アトラセンタン塩酸塩結晶形態２は、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いて約２５℃で測定した場合、それぞれ約６．７°および２２．０５°の２θ値を有するピークおよびそれぞれ約８．４°、１５．６°、１８．０°、１８．５°、１９．８°、または２０．６°の２θ値を有する少なくとも１つのピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。

【0256】

特定の実施形態において、アトラセンタン塩酸塩結晶形態２は、実質的な結晶純度を有し、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いて約２５℃で測定した場合、それぞれ約６．７°および２２．０５°の２θ値を有するピークおよびそれぞれ約８．４°、１５．６°、１８．０°、１８．５°、１９．８°、または２０．６°の２θ値を有する少なくとも１つのピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。

【0257】

特定の実施形態において、アトラセンタン塩酸塩結晶形態２は、実質的な結晶純度および実質的な化学的純度を有し、当該アトラセンタン塩酸塩結晶形態２は、約２５℃でＣｕ－Ｋα放射線を用いて測定した場合、それぞれ約６．７°および２２．０５°の２θ値を有するピークおよびそれぞれ約８．４°、１５．６°、１８．０°、１８．５°、１９．８°、または２０．６°の２θ値を有する少なくとも１つのピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。

【0258】

特定の実施形態において、アトラセンタン塩酸塩結晶形態２は、実質的な結晶純度、実質的な化学的純度、および実質的なジアステレオマー純度を有し、当該アトラセンタン塩酸塩結晶形態２は、約２５℃でＣｕ－Ｋα放射線を用いて測定した場合、それぞれ約６．７°および２２．０５°の２θ値を有するピークおよびそれぞれ約８．４°、１５．６°、１８．０°、１８．５°、１９．８°、または２０．６°の２θ値を有する少なくとも１つのピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。

【0259】

特定の実施形態において、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、アトラセンタン塩酸塩結晶形態３を含む。特定の実施形態において、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、実質的にアトラセンタン塩酸塩結晶形態３（例えば、＞７５％、＞８０％、＞８５％、＞９０％、＞９５％、＞９８％、＞９９％、または＞９９．５％の形態３）である。アトラセンタン塩酸塩結晶形態３およびそれを作製する方法は、国際特許出願公開第２００６／０３４２３４号および米国特許第９，０５１，３０１号（これらの各々は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている。

【0260】

特定の実施形態において、アトラセンタン塩酸塩結晶形態３は、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いて約２５℃で測定した場合、それぞれ約６．７°および２１．９５°の２θ値を有するピークおよびそれぞれ約８．４°、１５．６°、１８．０°、１８．５°、１９．８°、または２０．６°の２θ値を有する少なくとも１つのピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。

【0261】

特定の実施形態において、アトラセンタン塩酸塩結晶形態３は、実質的な結晶純度を有し、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いて約２５℃で測定した場合、それぞれ約６．７°および２１．９５°の２θ値を有するピークおよびそれぞれ約８．４°、１５．６°、１８．０°、１８．５°、１９．８°、または２０．６°の２θ値を有する少なくとも１つのピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。

【0262】

特定の実施形態において、アトラセンタン塩酸塩結晶形態３は、実質的な結晶純度および実質的な化学的純度を有し、当該アトラセンタン塩酸塩結晶形態３は、約２５℃でＣｕ－Ｋα放射線を用いて測定した場合、それぞれ約６．７°および２１．９５°の２θ値を有するピークおよびそれぞれ約８．４°、１５．６°、１８．０°、１８．５°、１９．８°、または２０．６°の２θ値を有する少なくとも１つのピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。

【0263】

特定の実施形態において、アトラセンタン塩酸塩結晶形態３は、実質的な結晶純度、実質的な化学的純度、および実質的なジアステレオマー純度を有し、当該アトラセンタン塩酸塩結晶形態３は、約２５℃でＣｕ－Ｋα放射線を用いて測定した場合、それぞれ約６．７°および２１．９５°の２θ値を有するピークおよびそれぞれ約８．４°、１５．６°、１８．０°、１８．５°、１９．８°、または２０．６°の２θ値を有する少なくとも１つのピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。

【0264】

特定の実施形態において、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、非晶質アトラセンタン塩酸塩を含む。特定の実施形態において、アトラセンタン塩酸塩は、実質的に非晶質（例えば、＞７５％、＞８０％、＞８５％、＞９０％、＞９５％、＞９８％、＞９９％、または＞９９．５％の非晶質）である。非晶質アトラセンタン塩酸塩およびそれを作製する方法は、国際特許出願公開第２００６／０３４０８５号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている。

【0265】

特定の実施形態において、非晶質アトラセンタン塩酸塩は、実質的な化学的純度を有する。特定の実施形態において、非晶質アトラセンタン塩酸塩は、実質的なジアステレオマー純度を有する。

【0266】

いくつかの実施形態において、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、結晶性アトラセンタンマンデル酸塩を含む。特定の実施形態において、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、実質的に結晶性アトラセンタンマンデル酸塩（例えば、＞７５％、＞８０％、＞８５％、＞９０％、＞９５％、＞９８％、＞９９％、または＞９９．５％の結晶性アトラセンタンマンデル酸塩）である。

【0267】

特定の実施形態において、結晶性アトラセンタンマンデル酸塩は、結晶性アトラセンタン（Ｓ）－マンデル酸塩である。特定の実施形態において、アトラセンタン（Ｓ）－マンデル酸塩は、無水塩である。特定の実施形態において、アトラセンタン（Ｓ）－マンデル酸塩は、溶媒和塩である。特定の実施形態において、アトラセンタン（Ｓ）－マンデル酸塩は、アセトニトリル溶媒和物、エタノール溶媒和物、およびピリジン溶媒和物からなる群から選択される溶媒和塩である。特定の実施形態において、アトラセンタン（Ｓ）－マンデル酸塩は、水和塩である。
（ａ）（Ｓ）－マンデル酸塩（１：１化学量論）

【0268】

特定の実施形態において、結晶性アトラセンタン（Ｓ）－マンデル酸塩は、結晶性アトラセンタン（Ｓ）－マンデル酸塩であり、アトラセンタン対（Ｓ）－マンデル酸塩のモル比は、約１：１である。特定の実施形態において、アトラセンタン（Ｓ）－マンデル酸塩は、無水塩である。特定の実施形態において、アトラセンタン（Ｓ）－マンデル酸塩は、溶媒和塩である。特定の実施形態において、アトラセンタン（Ｓ）－マンデル酸塩は、アセトニトリル溶媒和物、エタノール溶媒和物、およびピリジン溶媒和物からなる群から選択される溶媒和塩である。特定の実施形態において、アトラセンタン（Ｓ）－マンデル酸塩は、水和塩である。特定の実施形態において、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、実質的に（例えば、＞７５％、＞８０％、＞８５％、＞９０％、＞９５％、＞９８％、＞９９％、または＞９９．５％）の結晶性アトラセンタン（Ｓ）－マンデル酸塩であり、アトラセンタン対（Ｓ）－マンデル酸塩のモル比は、約１：１である。

【0269】

特定の実施形態において、結晶性（Ｓ）－マンデル酸塩は、単色Ｋα１放射線を用いて約２５℃で測定した場合、５．５±０．２、９．７±０．２、および１９．４±０．２度２θのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。特定の実施形態において、結晶性（Ｓ）－マンデル酸塩は、単色Ｋα１放射線を用いて約２５℃で測定した場合、５．５±０．２、９．７±０．２、１２．１±０．２、および１９．４±０．２度２θのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。放射線。特定の実施形態において、結晶性（Ｓ）－マンデル酸塩は、単色Ｋα１放射線を用いて約２５℃で測定した場合、５．５±０．２、９．７±０．２、１２．１±０．２、１８．０±０．２、１８．４±０．２、および１９．４±０．２度２θのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。特定の実施形態において、上記の様々な実施形態で列挙されたＸ線粉末回折ピーク値と関連する実験誤差は、±０．１度２θである。特定の実施形態において、結晶性（Ｓ）－マンデル酸塩は、無水塩である。特定の実施形態において、アトラセンタン対（Ｓ）－マンデル酸塩のモル比は、約１：１である。

【0270】

特定の実施形態において、結晶性（Ｓ）－マンデル酸塩は、斜方晶系の格子型を有する。特定の実施形態において、結晶性（Ｓ）－マンデル酸塩は、Ｐ２_１２_１２_１空間群を有する。特定の実施形態において、結晶性（Ｓ）－マンデル酸塩は、それぞれ、約９．９５４Å、約１１．０４９Å、および約３０．８６１Åの単位格子ａ、ｂ、およびｃ値を有する。特定の実施形態において、結晶性（Ｓ）－マンデル酸塩は、それぞれ、約９０°、約９０°、および約９０°の単位格子α、β、およびγ値を有する。特定の実施形態において、結晶性（Ｓ）－マンデル酸塩は、特性：（ａ）斜方晶系格子型、（ｂ）Ｐ２_１２_１２_１空間群、（ｃ）それぞれ、約９．９５４Å、約１１．０４９Å、および約３０．８６１Åの単位格子ａ、ｂ、およびｃの値、ならびに／または（ｄ）それぞれ、約９０°、約９０°、および約９０°の単位格子α、β、およびγの値、のうちの少なくとも３つ以上を有する。特定の実施形態において、結晶性（Ｓ）－マンデル酸塩は、（ａ）斜方晶系格子型、（ｂ）Ｐ２_１２_１２_１空間群、（ｃ）それぞれ、約９．９５４Å、約１１．０４９Å、および約３０．８６１Åの単位格子ａ、ｂ、およびｃの値、ならびに／または（ｄ）それぞれ、約９０°、約９０°、および約９０°の単位格子α、β、およびγの値、を有する。特定の実施形態において、結晶性（Ｓ）－マンデル酸塩は、無水塩である。特定の実施形態において、アトラセンタン対（Ｓ）－マンデル酸塩のモル比は、約１：１である。
（ｂ）（Ｓ）－マンデル酸塩（２：１化学量論）

【0271】

特定の実施形態において、結晶性（Ｓ）－マンデル酸塩は、結晶性アトラセンタン（Ｓ）－マンデル酸塩であり、アトラセンタン対（Ｓ）－マンデル酸塩のモル比は、約２：１である。特定の実施形態において、結晶性アトラセンタン（Ｓ）－マンデル酸塩は、無水塩である。特定の実施形態において、結晶性アトラセンタン（Ｓ）－マンデル酸塩は、溶媒和塩である。特定の実施形態において、結晶性アトラセンタン（Ｓ）－マンデル酸塩は、水和塩である。特定の実施形態において、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、実質的に（例えば、＞７５％、＞８０％、＞８５％、＞９０％、＞９５％、＞９８％、＞９９％、または＞９９．５％）の結晶性アトラセンタン（Ｓ）－マンデル酸塩であり、アトラセンタン対（Ｓ）－マンデル酸塩のモル比は、約２：１である。

【0272】

特定の実施形態において、結晶性（Ｓ）－マンデル酸塩は、単色Ｋα１放射線を用いて約２５℃で測定した場合、４．５±０．２、８．６±０．２、および１８．１±０．２度２θのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。特定の実施形態において、結晶性（Ｓ）－マンデル酸塩は、単色Ｋα１放射線を用いて約２５℃で測定した場合、４．５±０．２、８．６±０．２、１８．１±０．２、および１８．７±０．２度２θのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。特定の実施形態において、結晶性（Ｓ）－マンデル酸塩は、単色Ｋα１放射線を用いて約２５℃で測定した場合、４．５±０．２、８．６±０．２、９．１±０．２、１８．１±０．２、および１８．７±０．２度２θのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。特定の実施形態において、上記の様々な実施形態で列挙されたＸ線粉末回折ピーク値と関連する実験誤差は、±０．１度２θである。特定の実施形態において、結晶性（Ｓ）－マンデル酸塩は、無水塩である。特定の実施形態において、結晶性（Ｓ）－マンデル酸塩は、水和塩である。

【0273】

特定の実施形態において、結晶性アトラセンタンマンデル酸塩は、結晶性アトラセンタン（Ｒ）－マンデル酸塩である。特定の実施形態において、結晶性アトラセンタン（Ｒ）－マンデル酸塩は、無水塩である。特定の実施形態において、結晶性アトラセンタン（Ｒ）－マンデル酸塩は、溶媒和塩である。特定の実施形態において、結晶性アトラセンタン（Ｒ）－マンデル酸塩は、水和塩である。
（ｃ）（Ｒ）－マンデル酸塩（１：１化学量論）

【0274】

特定の実施形態において、結晶性アトラセンタン（Ｒ）－マンデル酸塩は、結晶性アトラセンタン（Ｒ）－マンデル酸塩であり、アトラセンタン対（Ｒ）－マンデル酸塩のモル比は、約１：１である。特定の実施形態において、結晶性アトラセンタン（Ｒ）－マンデル酸塩は、無水塩である。特定の実施形態において、結晶性アトラセンタン（Ｒ）－マンデル酸塩は、溶媒和塩である。特定の実施形態において、結晶性アトラセンタン（Ｒ）－マンデル酸塩は、水和塩である。特定の実施形態において、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、実質的に（例えば、＞７５％、＞８０％、＞８５％、＞９０％、＞９５％、＞９８％、＞９９％、または＞９９．５％）の結晶性アトラセンタン（Ｒ）－マンデル酸塩であり、アトラセンタン対（Ｒ）－マンデル酸塩のモル比は、約１：１である。

【0275】

特定の実施形態において、結晶性アトラセンタン（Ｒ）－マンデル酸塩は、単色Ｋα１放射線を用いて約２５℃で測定した場合、５．７±０．２、１１．８±０．２、および２０．９±０．２度２θのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。特定の実施形態において、結晶性アトラセンタン（Ｒ）－マンデル酸塩は、単色Ｋα１放射線を用いて約２５℃で測定した場合、５．７±０．２、８．２±０．２、１１．８±０．２、および２０．９±０．２度２θのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。特定の実施形態において、結晶性アトラセンタン（Ｒ）－マンデル酸塩は、単色Ｋα１放射線を用いて約２５℃で測定した場合、５．７±０．２、８．２±０．２、８．６±０．２、１１．８±０．２、および２０．９±０．２度２θのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。特定の実施形態において、上記の様々な実施形態で列挙されたＸ線粉末回折ピーク値と関連する実験誤差は、±０．１度２θである。特定の実施形態において、結晶性アトラセンタン（Ｒ）－マンデル酸塩は、無水塩である。

【0276】

いくつかの実施形態において、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、非晶質アトラセンタンマンデル酸塩を含む。特定の実施形態において、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、実質的に非晶質アトラセンタンマンデル酸塩（例えば、＞７５％、＞８０％、＞８５％、＞９０％、＞９５％、＞９８％、＞９９％、または＞９９．５％の非晶質アトラセンタンマンデル酸塩）である。

【0277】

特定の実施形態において、非晶質アトラセンタンマンデル酸塩は、非晶質アトラセンタン（Ｓ）－マンデル酸塩である。特定の実施形態において、非晶質アトラセンタン（Ｓ）－マンデル酸塩は、無水塩である。特定の実施形態において、非晶質アトラセンタン（Ｓ）－マンデル酸塩は、溶媒和塩である。特定の実施形態において、非晶質アトラセンタン（Ｓ）－マンデル酸塩は、アセトニトリル溶媒和物、エタノール溶媒和物、およびピリジン溶媒和物からなる群から選択される溶媒和塩である。特定の実施形態において、非晶質アトラセンタン（Ｓ）－マンデル酸塩は、水和塩である。特定の実施形態において、非晶質アトラセンタン（Ｓ）－マンデル酸塩において、アトラセンタンおよび（Ｓ）－マンデル酸塩のモル比は、約１：１である。特定の実施形態において、非晶質アトラセンタン（Ｓ）－マンデル酸塩において、アトラセンタンおよび（Ｓ）－マンデル酸塩のモル比は、約２：１である。

【0278】

特定の実施形態において、非晶質アトラセンタンマンデル酸塩は、非晶質アトラセンタン（Ｒ）－マンデル酸塩である。特定の実施形態において、非晶質アトラセンタン（Ｒ）－マンデル酸塩は、無水塩である。特定の実施形態において、非晶質アトラセンタン（Ｒ）－マンデル酸塩は、溶媒和塩である。特定の実施形態において、非晶質アトラセンタン（Ｒ）－マンデル酸塩は、アセトニトリル溶媒和物、エタノール溶媒和物、およびピリジン溶媒和物からなる群から選択される溶媒和塩である。特定の実施形態において、非晶質アトラセンタン（Ｒ）－マンデル酸塩は、水和塩である。特定の実施形態において、非晶質アトラセンタン（Ｒ）－マンデル酸塩において、アトラセンタンおよび（Ｒ）－マンデル酸塩のモル比は、約１：１である。特定の実施形態において、非晶質アトラセンタン（Ｒ）－マンデル酸塩において、アトラセンタンおよび（Ｒ）－マンデル酸塩のモル比は、約２：１である。

【0279】

結晶性および非晶質アトラセンタンマンデル酸塩は、米国特許第８，９６２，６７５号および同第９，６３７，４７６号にさらに記載されており、これらの各々は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。

【0280】

Ｅ．製剤
本明細書で使用される「薬学的組成物」という用語は、活性成分、および担体を構成する不活性成分を含む生成物、ならびに任意の２つ以上の成分の組み合わせ、錯体化、または凝集からか、または１つ以上の成分の解離からか、または１つ以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用から、直接的または間接的に得られる任意の生成物を含むものとする。したがって、本開示の薬学的組成物は、本開示の化合物、または薬学的に許容される塩、またはその塩の溶媒和物もしくは溶媒和物、および薬学的に許容される担体を混合することによって作製される任意の組成物を包含する。

【0281】

投与された量は、化合物の配合、投与の経路などにより異なり、一般的には実験的に決定されており、標的、宿主、投与経路などにより必然的に変動する。製剤の単位用量の活性化合物の量は、特定の用途に応じて、約０．１ミリグラム（ｍｇ）～約１０ｍｇまたは約０．５ｍｇ～約２ｍｇに変動または調整され得る。便宜上、１日の総投与量を分割して、１日中に分割して投与され得る。

【0282】

注射用の本開示の薬学的組成物は、薬学的に許容される滅菌水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液、またはエマルジョン、ならびに使用直前に滅菌注射可能溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末を含む。好適な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびそれらの好適な混合物、植物油（オリーブオイルなど）、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが含まれる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散液の場合に必要な粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって維持することができる。

【0283】

これらの薬学的組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などのアジュバントを含有し得る。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含めることによって確実にされ得る。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含むことも望ましくあり得る。注射可能な剤形の長期吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤を含めることによってもたらされ得る。化合物は、ポリマーマトリックス、リポソーム、およびミクロスフェアなどの徐放または標的化送達システムに組み込むことができる。かかる製剤は、化合物のより効果的な分布を提供し得る。

【0284】

注射可能な製剤である薬学的組成物は、例えば、細菌保持フィルターを通して濾過することによって、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射可能媒体に溶解または分散することができる滅菌固体の薬学的組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。

【0285】

経口投与用の即時薬学的組成物の固形剤形には、カプセル、錠剤、ピル、粉末、および顆粒が含まれる。かかる固形剤形において、活性化合物は、少なくとも１つの不活性な薬学的に許容される賦形剤もしくは担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくは第二リン酸カルシウム、ならびに／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレーなどの吸着剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物などの滑剤と任意に混合することができる。カプセル、錠剤、およびピルの場合、剤形はまた、緩衝剤も含み得る。

【0286】

同様のタイプの固形薬学的組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用するソフトおよび硬ゼラチンカプセルの充填剤として使用され得る。

【0287】

錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、および顆粒の即時薬学的組成物の固形剤形は、腸溶コーティングおよび他の薬学的コーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。それらは、任意選択的に乳白剤を含有してもよく、それらが、活性成分のみ、または優先的に、任意選択的に遅延した方法で、腸管の特定の部分において、製剤のものであり得る。使用することができる包埋薬学的組成物の例には、高分子物質およびワックスが含まれる。

【0288】

活性化合物はまた、適切な場合、上記の賦形剤のうちの１つ以上を含むマイクロカプセル化された形態であり得る。

【0289】

経口投与用の即時薬学的組成物の液体剤形には、薬学的に許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタン脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などの当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含有し得る。

【0290】

不活性希釈剤に加えて、経口薬学的組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、および懸濁剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤などのアジュバントも含むことができる。

【0291】

本化合物の懸濁液は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタヒドロキシアルミニウム、ベントナイト、寒天、およびトラガカントなどの懸濁剤、ならびにそれらの混合物を含有し得る。

【0292】

本明細書に記載の化合物および組成物は、例えば、経口または非経口的に、４～１２０時間ごとに、または特定の薬物、剤形、および／もしくは投与経路の必要性に応じて、キログラム当たり約０．０１ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）～約０．０５ｍｇ／ｋｇの範囲の投薬量で、投与することができる。動物およびヒトの投薬量の相互関係（体表面の平方メートル当たりのミリグラムに基づく）は、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ．５０，２１９－２４４（１９６６）により記載されている。体表面積は、概ね、患者の身長および体重から決定され得る。例えば、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｔａｂｌｅｓ，Ｇｅｉｇｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ａｒｄｓｌｅｙ，Ｎ．Ｙ．，５３７（１９７０）を参照のこと。特定の実施形態において、組成物は、経口投与または注射によって投与される。本明細書の方法は、所望のまたは記載された効果を達成するために、有効量の化合物または化合物組成物の投与を企図している。典型的には、本開示の薬学的組成物は、１日当たり約１～約６回、または、連続注入として投与されるであろう。かかる投与は、慢性または急性の治療法として使用され得る。

【0293】

上記に列挙したものよりも低いまたは高い用量が必要とされることがある。任意の特定の患者のための特定の投薬量および治療レジメンは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、疾患、状態、または症状の重症度および経過、疾患に対する患者の素因、および治療している担当医の判定を含む様々な要因に依存する。

【0294】

剤形には、約０．０１ｍｇ～約１０ｍｇ（約０．１ｍｇ～約５ｍｇ、約０．２ｍｇ～約４ｍｇ、約０．３ｍｇ～約３ｍｇ、約０．４ｍｇ～約２ｍｇ、約０．５ｍｇ～約１．５ｍｇ、または約０．６ｍｇ～約１ｍｇを含む）の、アトラセンタンの化合物またはその薬学的に許容される塩が含まれる。いくつかの実施形態において、剤形は、約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．６５、約０．７ｍｇ、約０．７５、約０．８ｍｇ、約０．８５、約０．９ｍｇ、約１ｍｇ、約１．１ｍｇ、約１．２ｍｇ、約１．３ｍｇ、約１．４ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．６ｍｇ、約１．７ｍｇ、約１．８ｍｇ、約１．９ｍｇ、約２ｍｇ、またはそれらの間の任意の値の、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態において、剤形は、約０．７５ｍｇのアトラセンタンの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。

【0295】

剤形は、薬学的に許容される担体および／または追加の治療剤をさらに含むことができる。

【0296】

好適な投薬量レベルは、任意の適切な方法によって決定され得る。好ましくは、活性物質は、局所投与のために１日１～４回の頻度で投与されるか、または薬物送達システムが使用される場合はより少ない頻度で投与される。それにもかかわらず、本開示の薬学的組成物中の活性成分の実際の投薬量レベルおよび投与の時間経過は、患者に耐えられないほど毒性を持たずに、特定の患者、組成物、および投与方法に対して所望の治療応答を達成するのに有効な活性成分の量を得るために変えることができる。場合によっては、投薬量は、特に年齢、性別、体重、食事、および患者の一般的な健康状態、投与経路、活性成分に対する個々の反応、製剤の性質、および投与が行われる時間または間隔に応じて、記載された量から逸脱し得る。したがって、ある場合には、上記で指定した最小量未満を用いることが十分であり得る一方、他の場合には、指定した上限を超える場合もある。大量に投与する場合、これらを１日間にわたる複数の個別の用量に分割することが推奨され得る。

【0297】

アトラセンタンの例示的な剤形
いくつかの実施形態において、（ａ）約０．２５ｍｇ～約１．２５ｍｇのアトラセンタン、または等量のその薬学的に許容される塩（剤形中のアトラセンタンもしくはその薬学的に許容される塩の重量パーセントは、アトラセンタン遊離塩基当量ベースで約０．０５重量パーセント～約２．０重量パーセントである）と、（ｂ）薬学的に許容される希釈剤と、を含む、安定な固体薬学的剤形が、本明細書で提供される。

【0298】

いくつかの実施形態において、（ａ）約０．２５ｍｇ～約１．２５ｍｇのアトラセンタン、または等量のその薬学的に許容される塩（剤形中のアトラセンタンもしくはその薬学的に許容される塩の重量パーセントは、アトラセンタン遊離塩基当量ベースで約０．０５重量パーセント～約２．０重量パーセントである）と、（ｂ）薬学的に許容される抗酸化剤（抗酸化剤とアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩とのモル比は、約１０：１～約１：１０である）と、（ｃ）薬学的に許容される希釈剤と、を含む、安定な固体薬学的剤形が、本明細書で提供される。

【0299】

これらの実施形態のいくつかにおいて、剤形中のアトラセンタンの分解は、剤形が約４０℃で、約７５％の相対湿度で６カ月の貯蔵期間で保存される場合、抗酸化剤を欠く他の点では同一の剤形中のアトラセンタンの分解よりも少ない。

【0300】

いくつかの実施形態において、剤形は、貯蔵期間中、半透性容器または実質的に不浸透性の容器に貯蔵される。いくつかの実施形態において、剤形は、貯蔵期間中、密封されたＨＤＰＥボトルまたはブリスターパッケージに貯蔵される。いくつかの実施形態において、剤形は、貯蔵期間中、密封されたＨＤＰＥボトルに貯蔵される。いくつかの実施形態において、剤形は、貯蔵期間中、ブリスターパッケージに貯蔵される。

【0301】

（ｉ）アトラセンタン
剤形は、アトラセンタンの遊離塩基、アトラセンタンの薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせを含むことができる。いくつかの実施形態において、剤形は、アトラセンタンの遊離塩基を含む。いくつかの実施形態において、剤形は、アトラセンタンの薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態において、剤形は、アトラセンタン塩酸塩を含む。いくつかの実施形態において、剤形は、非晶質アトラセンタン塩酸塩、アトラセンタン塩酸塩結晶形態１、アトラセンタン塩酸塩結晶形態２、およびアトラセンタン塩酸塩結晶形態３からなる群から選択される多形形態を有するアトラセンタン塩酸塩を含む。いくつかの実施形態において、剤形は、非晶質アトラセンタン塩酸塩を含む。いくつかの実施形態において、剤形は、アトラセンタン塩酸塩結晶形態１を含む。いくつかの実施形態において、剤形は、アトラセンタン塩酸塩結晶形態２を含む。いくつかの実施形態において、剤形は、アトラセンタン塩酸塩結晶形態３を含む。いくつかの実施形態において、剤形は、アトラセンタンマンデル酸塩を含む。特定の実施形態において、剤形は、結晶性アトラセンタンマンデル酸塩（例えば、結晶性アトラセンタン（Ｓ）－マンデル酸塩および／または結晶性アトラセンタン（Ｒ）－マンデル酸塩）を含む。特定の実施形態において、剤形は、非晶質アトラセンタンマンデル酸塩（例えば、非晶質アトラセンタン（Ｓ）－マンデル酸塩および／または非晶質アトラセンタン（Ｒ）－マンデル酸塩）を含む。前述の実施形態のいくつかにおいて（剤形が結晶性および／または非晶質のアトラセンタン（Ｓ）－および／または（Ｒ）－マンデル酸塩を含む場合）、アトラセンタンとマンデル酸塩とのモル比は、１：１である。特定の他の実施形態において、アトラセンタンとマンデル酸塩とのモル比は、２：１である。

【0302】

特定の実施形態において、剤形は、非晶質アトラセンタン塩酸塩を含み、アトラセンタンの他の形態（例えば、他の塩および／または他の多形体）を実質的に含まない（例えば、＜１０％、＜５％、＜１％、＜０．５％、＜０．１％、＜０．０５％含有する）。特定の実施形態において、剤形は、アトラセンタン塩酸塩結晶形態１を含み、アトラセンタンの他の形態（例えば、他の塩および／または他の多形体）を実質的に含まない（例えば、＜１０％、＜５％、＜１％、＜０．５％、＜０．１％、＜０．０５％含有する）。特定の実施形態において、剤形は、アトラセンタン塩酸塩結晶形態２を含み、アトラセンタンの他の形態（例えば、他の塩および／または他の多形体）を実質的に含まない。特定の実施形態において、剤形は、アトラセンタン塩酸塩結晶形態３を含み、アトラセンタンの他の形態（例えば、他の塩および／または他の多形体）を実質的に含まない（例えば、＜１０％、＜５％、＜１％、＜０．５％、＜０．１％、＜０．０５％含有する）。特定の実施形態において、剤形は、結晶性アトラセンタン（Ｓ）－マンデル酸塩を含み、アトラセンタンの他の形態（例えば、他の塩および／または他の多形体）を実質的に含まない（例えば、＜１０％、＜５％、＜１％、＜０．５％、＜０．１％、＜０．０５％含有する）。特定の実施形態において、剤形は、結晶性アトラセンタン（Ｒ）－マンデル酸塩を含み、アトラセンタンの他の形態（例えば、他の塩および／または他の多形体）を実質的に含まない（例えば、＜１０％、＜５％、＜１％、＜０．５％、＜０．１％、＜０．０５％含有する）。特定の実施形態において、剤形は、非晶質アトラセンタン（Ｓ）－マンデル酸塩を含み、アトラセンタンの他の形態（例えば、他の塩および／または他の多形体）を実質的に含まない（例えば、＜１０％、＜５％、＜１％、＜０．５％、＜０．１％、＜０．０５％含有する）。特定の実施形態において、剤形は、非晶質アトラセンタン（Ｒ）－マンデル酸塩を含み、アトラセンタンの他の形態（例えば、他の塩および／または他の多形体）を実質的に含まない（例えば、＜１０％、＜５％、＜１％、＜０．５％、＜０．１％、＜０．０５％含有する）。

【0303】

いくつかの実施形態において、剤形中のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の重量パーセントは、アトラセンタン遊離塩基当量ベースで約０．１重量パーセント～約２．０重量パーセントである。いくつかの実施形態において、剤形中のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の重量パーセントは、アトラセンタン遊離塩基当量ベースで約０．２重量パーセント～約１．０重量パーセントである。いくつかの実施形態において、剤形中のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の重量パーセントは、アトラセンタン遊離塩基当量ベースで約０．３重量パーセント～約０．８重量パーセントである。いくつかの実施形態において、剤形中のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の重量パーセントは、アトラセンタン遊離塩基当量ベースで約０．４０重量パーセント～約０．４５重量パーセントである。いくつかの実施形態において、剤形中のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の重量パーセントは、アトラセンタン遊離塩基当量ベースで約０．６０重量パーセント～約０．６５重量パーセントである。

【0304】

いくつかの実施形態において、剤形は、約０．４０ｍｇ～約１．００ｍｇのアトラセンタン、または等量のその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態において、剤形は、約０．４０ｍｇ～約０．８５ｍｇのアトラセンタン、または等量のその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態において、剤形は、約０．５０ｍｇのアトラセンタン、または等量のその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態において、剤形は、約０．７５ｍｇのアトラセンタン、または等量のその薬学的に許容される塩を含む。

【0305】

（ｉｉ）希釈剤
開示された剤形で使用するのに適した希釈剤には、ラクトース（ラクトース一水和物、ラクトース無水物、およびＰＨＡＲＭＡＴＯＳＥ（登録商標）ＤＣＬ２１など）、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、イソマルト、微結晶性セルロース（ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０１およびＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０２など）、ケイ化微結晶性セルロース（ＰＲＯＳＯＬＶ（登録商標）ＳＭＣＣ５０およびＳＭＣＣ ９０など）、第二リン酸カルシウム、デンプン、およびそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、希釈剤は、ラクトース、マンニトール、イソマルト、微結晶性セルロース、第二リン酸カルシウム、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、希釈剤は、ラクトースである。

【0306】

いくつかの実施形態において、剤形中の希釈剤の重量パーセントは、約７０重量パーセント～約９９重量パーセントである。いくつかの実施形態において、剤形中の希釈剤の重量パーセントは、約８０重量パーセント～約９９重量パーセントである。いくつかの実施形態において、剤形中の希釈剤の重量パーセントは、約８５重量パーセント～約９９重量パーセントである。前述の実施形態のいくつかにおいて、希釈剤は、ラクトース、マンニトール、イソマルト、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。非限定的な例として、希釈剤は、ラクトースであり得る。

【0307】

（ｉｉｉ）結合剤
いくつかの実施形態において、剤形は、薬学的に許容される結合剤（例えば、ポリマー結合剤）をさらに含む。開示される剤形で使用するのに適した結合剤には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ヒプロメロースＥ５（プレミアムＬＶ））、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース、ならびに凝集特性を有する他の薬学的に許容される物質が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、結合剤は、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ヒドロキシエチルプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。いくつかの実施形態において、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースである。いくつかの実施形態において、結合剤は、ヒドロキシエチルプロピルセルロースである。

【0308】

いくつかの実施形態において、剤形は、薬学的に許容される結合剤をさらに含み、剤形中の結合剤の重量パーセントは、約１．０重量パーセント～約１０．０重量パーセントである。いくつかの実施形態において、剤形中の結合剤の重量パーセントは、約１．０重量パーセント～約８．０重量パーセントである。いくつかの実施形態において、剤形中の結合剤の重量パーセントは、約１．０重量パーセント～約５．０重量パーセントである。前述の実施形態のいくつかにおいて、結合剤は、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ヒドロキシエチルプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択されるポリマー結合剤である。

【0309】

いくつかの実施形態において、剤形は、薬学的に許容される結合剤をさらに含み、結合剤とアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩との重量対重量比は、アトラセンタン遊離塩基当量ベースで約２：１～約２５：１である。いくつかの実施形態において、結合剤とアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩との重量対重量比は、アトラセンタン遊離塩基当量ベースで約１：１～約２０：１である。いくつかの実施形態において、結合剤とアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩との重量対重量比は、アトラセンタン遊離塩基当量ベースで約１：１～約１５：１である。特定の実施形態において、結合剤は、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ヒドロキシエチルプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択されるポリマー結合剤である。

【0310】

（ｉｖ）崩壊剤
いくつかの実施形態において、剤形は、任意選択的に、薬学的に許容される崩壊剤を含む。開示された剤形で使用するのに適した崩壊剤には、架橋ポリビニルピロリドン（ＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ（商標）ＸＬなど）、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、および加工デンプン（デンプングリコレートナトリウムを含む）、寒天アルギン酸、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、およびそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、崩壊剤は、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、およびクロスカルメロースナトリウムからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、崩壊剤は、架橋ポリビニルピロリドンである。いくつかの実施形態において、崩壊剤は、クロスポビドンである。

【0311】

いくつかの実施形態において、剤形は、薬学的に許容される崩壊剤をさらに含む。特定の実施形態において、剤形中の崩壊剤の重量パーセントは、約１．０重量パーセント～約１０．０重量パーセントである。いくつかの実施形態において、剤形中の崩壊剤の重量パーセントは、約１．０重量パーセント～約６．０重量パーセントである。いくつかの実施形態において、剤形中の崩壊剤の重量パーセントは、約１．０重量パーセント～約４．０重量パーセントである。前述の実施形態のいくつかにおいて、崩壊剤は、クロスポビドンである。

【0312】

いくつかの実施形態において、剤形は、薬学的に許容される崩壊剤をさらに含み、崩壊剤と抗酸化剤（例えば、Ｌ－システイン）またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルとの重量対重量比は、約６０：１～約３：１である。いくつかの実施形態において、崩壊剤と抗酸化剤（例えば、Ｌ－システイン）またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルとの重量対重量比は、約５０：１～約４：１である。いくつかの実施形態において、崩壊剤と抗酸化剤（例えば、Ｌ－システイン）またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルとの重量対重量比は、約３５：１～約５：１である。

【0313】

（ｖ）追加の賦形剤
さらなる実施形態において、剤形は、任意選択的に、薬学的に許容される潤滑剤および／または流動促進剤を含む。開示される剤形で使用するのに適した潤滑剤および流動促進剤には、二酸化ケイ素（ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰおよびＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００など）、ベヘン酸グリセリル（ＣＯＭＰＲＩＴＯＬ（登録商標）など）、タルク、ステアリン酸、固体ポリエチレングリコール、シリカゲルおよびそれらの混合物、ならびに潤滑性または滑走性を有する他の物質が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、潤滑剤は、ベヘン酸グリセリル（ＣＯＭＰＲＩＴＯＬ（登録商標）など）である。特定の実施形態において、流動促進剤は、二酸化ケイ素（ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）２４４ＦＰなど）である。特定の実施形態において、潤滑剤は、ベヘン酸グリセリルであり、流動促進剤は、二酸化ケイ素である。

【0314】

いくつかの実施形態において、剤形は、薬学的に許容される流動促進剤をさらに含む。別の態様では、剤形中の流動促進剤の重量パーセントは、約０．１重量パーセント～約１．５重量パーセントである。いくつかの実施形態において、剤形中の流動促進剤の重量パーセントは、約０．１重量パーセント～約１．０重量パーセントである。いくつかの実施形態において、剤形中の流動促進剤の重量パーセントは、約０．１重量パーセント～約０．８重量パーセントである。いくつかの実施形態において、流動促進剤は、二酸化ケイ素である。

【0315】

いくつかの実施形態において、剤形は、薬学的に許容される潤滑剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、剤形は、薬学的に許容される疎水性潤滑剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、剤形中の潤滑剤の重量パーセントは、約０．０５重量パーセント～約５．０重量パーセントである。いくつかの実施形態において、剤形中の潤滑剤の重量パーセントは、約０．２重量パーセント～約３．０重量パーセントである。いくつかの実施形態において、剤形中の潤滑剤の重量パーセントは、約０．５重量パーセント～約２．０重量パーセントである。特定の実施形態において、潤滑剤は、ベヘン酸グリセリルである。

【0316】

いくつかの実施形態において、剤形は、崩壊剤、流動促進剤、および潤滑剤をさらに含む。

【0317】

（ｖｉ）抗酸化剤
開示された剤形で使用するのに適した抗酸化剤には、還元剤として機能し、剤形で薬学的に許容される還元生成物に酸化される抗酸化剤が含まれる。いくつかの実施形態において、抗酸化剤は、アトラセンタンの酸化還元電位よりも低く（すなわち、約９００ｍＶ未満の酸化還元電位）、および約５５０ｍＶよりも大きい酸化還元電位を有する。いくつかの実施形態において、抗酸化剤は、約５５０ｍＶ未満の酸化還元電位を有する。いくつかの実施形態において、抗酸化剤は、約１ｍＶ～約５５０ｍＶの酸化還元電位を有する。いくつかの実施形態において、約２５℃での抗酸化剤の水への溶解度は、約２４ｍｇ／ｍＬよりも大きい。いくつかの実施形態において、抗酸化剤は、アミノ酸、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである。いくつかの実施形態において、抗酸化剤は、システインである。いくつかの実施形態において、抗酸化剤は、Ｌ－システイン、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである。いくつかの実施形態において、抗酸化剤は、Ｌ－システイン塩酸塩一水和物、Ｌ－システイン塩酸塩無水物、およびＬ－システインエチルエステルからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、剤形は、Ｌ－システイン塩酸塩一水和物を含む。

【0318】

いくつかの実施形態において、剤形中の抗酸化剤の重量パーセントは、約０．０５重量パーセント～約１．０重量パーセントである。いくつかの実施形態において、剤形中の抗酸化剤の重量パーセントは、約０．０７重量パーセント～約０．７重量パーセントである。いくつかの実施形態において、剤形中の抗酸化剤の重量パーセントは、約０．０９重量パーセント～約０．５重量パーセントである。

【0319】

いくつかの実施形態において、抗酸化剤と、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩とのモル比は、約１０：１～約１：１０である。いくつかの実施形態において、剤形中の抗酸化剤と、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩とのモル比は、約５：１～約１：５である。いくつかの実施形態において、抗酸化剤と、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩とのモル比は、約２：１～約１：２である。いくつかの実施形態において、抗酸化剤と、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩とのモル比は、約１：１である。

【0320】

いくつかの実施形態において、抗酸化剤は、Ｌ－システインまたはその薬学的に許容される塩である。特定の実施形態において、剤形中のＬ－システインまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルの重量パーセントは、約０．０５重量パーセント～約１．０重量パーセントである。特定の実施形態において、剤形中のＬ－システインまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルの重量パーセントは、約０．０７重量パーセント～約０．７重量パーセントである。特定の実施形態において、剤形中のＬ－システインまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルの重量パーセントは、約０．０９重量パーセント～約０．５重量パーセントである。

【0321】

特定の実施形態において、剤形中のＬ－システインまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩とのモル比は、約１０：１～約１：１０である。特定の実施形態において、剤形中のＬ－システインまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩とのモル比は、約５：１～約１：５である。特定の実施形態において、Ｌ－システインまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩とのモル比は、約２：１～約１：２である。特定の実施形態において、Ｌ－システインまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩とのモル比は、約１：１である。

【0322】

特定の実施形態において、抗酸化剤は、Ｌ－システイン塩酸塩一水和物、Ｌ－システイン塩酸塩無水物、およびＬ－システインエチルエステルからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、剤形は、Ｌ－システイン塩酸塩一水和物を含む。

【0323】

（ｖｉｉ）追加の実施形態
いくつかの実施形態において、剤形は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩および抗酸化剤を含む。これらの実施形態のいくつかにおいて、抗酸化剤は、Ｌ－システイン、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである。いくつかの実施形態において、抗酸化剤（例えば、Ｌ－システイン、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル）のモル比は、約５：１～約１：５である。前述の実施形態のいくつかにおいて、剤形は、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ヒドロキシエチルプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される薬学的に許容されるポリマー結合剤をさらに含み、抗酸化剤（例えば、Ｌ－システイン、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル）と、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩とのモル比は、約５：１～約１：５であり、結合剤と、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩との重量対重量比は、アトラセンタン遊離塩基当量ベースで約１：１～約２０：１である。いくつかの実施形態において、この剤形は、崩壊剤をさらに含み、崩壊剤と、抗酸化剤（例えば、Ｌ－システイン、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル）との重量対重量比は、約６０：１～約３：１である。いくつかの実施形態において、この剤形中のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の重量パーセントは、アトラセンタン遊離塩基当量ベースで約０．２重量パーセント～約１．０重量パーセントである。いくつかの実施形態において、この剤形は、約０．４０ｍｇ～約０．８５ｍｇのアトラセンタン、または等量のその薬学的に許容される塩を含む。

【0324】

いくつかの実施形態において、剤形は、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ヒドロキシエチルプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される薬学的に許容されるポリマー結合剤を含み、抗酸化剤（例えば、Ｌ－システイン、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル）と、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩とのモル比は、約２：１～約１：２であり、結合剤と、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩との重量対重量比は、アトラセンタン遊離塩基当量ベースで約１：１～約１５：１である。いくつかの実施形態において、剤形は、崩壊剤をさらに含み、崩壊剤と、抗酸化剤（例えば、Ｌ－システイン、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル）との重量対重量比は、約５０：１～約４：１である。いくつかの実施形態において、この剤形中のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の重量パーセントは、アトラセンタン遊離塩基当量ベースで約０．２重量パーセント～約１．０重量パーセントである。いくつかの実施形態において、この剤形は、約０．４０ｍｇ～約０．８５ｍｇのアトラセンタン、または等量のその薬学的に許容される塩を含む。

【0325】

いくつかの実施形態において、剤形は、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ヒドロキシエチルプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される薬学的に許容されるポリマー結合剤を含み、抗酸化剤（例えば、Ｌ－システイン、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル）と、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩とのモル比は、約１：１であり、結合剤と、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩との重量対重量比は、アトラセンタン遊離塩基当量ベースで約１：１～約１５：１である。いくつかの実施形態において、この剤形は、崩壊剤をさらに含み、崩壊剤と、抗酸化剤（例えば、Ｌ－システイン、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル）との重量対重量比は、約３５：１～約５：１である。いくつかの実施形態において、この剤形中のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の重量パーセントは、アトラセンタン遊離塩基当量ベースで約０．３重量パーセント～約０．８重量パーセントである。いくつかの実施形態において、この剤形は、約０．４０ｍｇ～約０．８５ｍｇのアトラセンタン、または等量のその薬学的に許容される塩を含む。

【0326】

いくつかの実施形態において、剤形は、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ヒドロキシエチルプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される薬学的に許容されるポリマー結合剤を含み、剤形は、約０．０５重量パーセント～約１．０重量パーセントの抗酸化剤（例えば、Ｌ－システイン、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル）を含み、剤形は、約１．０重量パーセント～約１０．０重量パーセントの結合剤を含む。いくつかの実施形態において、この剤形は、崩壊剤をさらに含み、剤形中の崩壊剤の重量パーセントは、約１．０重量パーセント～約１０．０重量パーセントである。いくつかの実施形態において、この剤形中のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の重量パーセントは、アトラセンタン遊離塩基当量ベースで約０．１重量パーセント～約２．０重量パーセントである。いくつかの実施形態において、この剤形は、約０．４０ｍｇ～約０．８５ｍｇのアトラセンタン、または等量のその薬学的に許容される塩を含む。

【0327】

いくつかの実施形態において、剤形は、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ヒドロキシエチルプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される薬学的に許容されるポリマー結合剤を含み、剤形は、約０．０７重量パーセント～約０．７０重量パーセントの抗酸化剤（例えば、Ｌ－システイン、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル）を含み、剤形は、結合剤の約１．０重量パーセント～約８．０重量パーセントを含む。いくつかの実施形態において、この剤形は、崩壊剤をさらに含み、剤形中の崩壊剤の重量パーセントは、約１．０重量パーセント～約６．０重量パーセントである。いくつかの実施形態において、この剤形中のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の重量パーセントは、アトラセンタン遊離塩基当量ベースで約０．２重量パーセント～約１．０重量パーセントである。いくつかの実施形態において、この剤形は、約０．４０ｍｇ～約０．８５ｍｇのアトラセンタン、または等量のその薬学的に許容される塩を含む。

【0328】

いくつかの実施形態において、剤形は、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ヒドロキシエチルプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される薬学的に許容されるポリマー結合剤を含み、剤形は、約０．０９重量パーセント～約０．８０重量パーセントの抗酸化剤（例えば、Ｌ－システイン、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル）を含み、剤形は、結合剤の約１．０重量パーセント～約５．０重量パーセントを含む。いくつかの実施形態において、この剤形は、崩壊剤をさらに含み、剤形中の崩壊剤の重量パーセントは、約１．０重量パーセント～約４．０重量パーセントである。いくつかの実施形態において、この剤形中のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の重量パーセントは、アトラセンタン遊離塩基当量ベースで約０．３重量パーセント～約０．８重量パーセントである。いくつかの実施形態において、この剤形は、約０．４０ｍｇ～約０．８５ｍｇのアトラセンタン、または等量のその薬学的に許容される塩を含む。

【0329】

いくつかの実施形態において、剤形は、
（ａ）アトラセンタン遊離塩基当量ベースで、約０．１重量パーセント～約２．０重量パーセントアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩、
（ｂ）約０．０５重量パーセント～約１．０重量パーセントの抗酸化剤（例えば、Ｌ－システイン、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル）、
（ｃ）約７５重量パーセント～約９９重量パーセントの希釈剤、
（ｄ）約１．０重量パーセント～約１０．０重量パーセントの薬学的に許容される結合剤、
（ｅ）任意選択的に、約１．０重量パーセント～約１０．０重量パーセントの薬学的に許容される崩壊剤、
（ｆ）任意選択的に、約０重量パーセント～約１．５重量パーセントの薬学的に許容される流動促進剤、および
（ｇ）任意選択的に、約０重量パーセント～約５．０重量パーセントの薬学的に許容される潤滑剤、を含み、
剤形のすべての成分の累積重量パーセントは、１００パーセントに等しい。

【0330】

いくつかの実施形態において、剤形は、
（ａ）アトラセンタン遊離塩基当量ベースで、約０．１重量パーセント～約２．０重量パーセントアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩、
（ｂ）約０．０５重量パーセント～約１．０重量パーセントの抗酸化剤（Ｌ－システイン、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル）、
（ｃ）約７５重量パーセント～約９９重量パーセントの希釈剤、
（ｄ）約１．０重量パーセント～約１０．０重量パーセントの薬学的に許容される結合剤、
（ｅ）約１．０重量パーセント～約１０．０重量パーセントの薬学的に許容される崩壊剤、
（ｆ）任意選択的に、約０重量パーセント～約１．５重量パーセントの薬学的に許容される流動促進剤、および
（ｇ）任意選択的に、約０重量パーセント～約５．０重量パーセントの薬学的に許容される潤滑剤、を含み、
剤形のすべての成分の累積重量パーセントは、１００パーセントに等しい。

【0331】

いくつかの実施形態において、剤形は、
（ａ）アトラセンタン遊離塩基当量ベースで、約０．２重量パーセント～約１．０重量パーセントアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩、
（ｂ）約０．０７重量パーセント～約０．７重量パーセントの抗酸化剤（Ｌ－システイン、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル）、
（ｃ）約８２重量パーセント～約９９重量パーセントの希釈剤、
（ｄ）約１．０重量パーセント～約８．０重量パーセントの薬学的に許容される結合剤、
（ｅ）任意選択的に、約１．０重量パーセント～約６．０重量パーセントの薬学的に許容される崩壊剤、
（ｆ）任意選択的に、約０重量パーセント～約１．０重量パーセントの薬学的に許容される流動促進剤、および
（ｇ）任意選択的に、約０重量パーセント～約３．０重量パーセントの薬学的に許容される潤滑剤、を含み、
剤形のすべての成分の累積重量パーセントは、１００パーセントに等しい。

【0332】

いくつかの実施形態において、剤形は、
（ａ）アトラセンタン遊離塩基当量ベースで、約０．２重量パーセント～約１．０重量パーセントアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩、
（ｂ）約０．０７重量パーセント～約０．７０重量パーセントのＬ－システイン、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、
（ｃ）約８２重量パーセント～約９９重量パーセントの希釈剤、
（ｄ）約１．０重量パーセント～約８．０重量パーセントの薬学的に許容される結合剤、
（ｅ）約１．０重量パーセント～約６．０重量パーセントの薬学的に許容される崩壊剤、
（ｆ）任意選択的に、約０重量パーセント～約１．０重量パーセントの薬学的に許容される流動促進剤、および
（ｇ）任意選択的に、約０重量パーセント～約３．０重量パーセントの薬学的に許容される潤滑剤、を含み、
剤形のすべての成分の累積重量パーセントは、１００パーセントに等しい。

【0333】

いくつかの実施形態において、剤形は、
（ａ）アトラセンタン遊離塩基当量ベースで、約０．３重量パーセント～約０．８重量パーセントアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩、
（ｂ）約０．０９重量パーセント～約０．５０重量パーセントのＬ－システイン、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、
（ｃ）約８７重量パーセント～約９９重量パーセントの薬学的に許容される希釈剤、
（ｄ）約１．０重量パーセント～約５．０重量パーセントの薬学的に許容される結合剤、
（ｅ）任意選択的に、約１．０重量パーセント～約４．０重量パーセントの薬学的に許容される崩壊剤、
（ｆ）任意選択的に、約０重量パーセント～約０．７５重量パーセントの薬学的に許容される流動促進剤、および
（ｇ）任意選択的に、約０重量パーセント～約２．０重量パーセントの薬学的に許容される潤滑剤、を含み、
剤形のすべての成分の累積重量パーセントは、１００パーセントに等しい。

【0334】

いくつかの実施形態において、剤形は、
（ａ）アトラセンタン遊離塩基当量ベースで、約０．３重量パーセント～約０．８重量パーセントアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩、
（ｂ）約０．０９重量パーセント～約０．５０重量パーセントのＬ－システイン、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、
（ｃ）約８７重量パーセント～約９９重量パーセントの薬学的に許容される希釈剤、
（ｄ）約１．０重量パーセント～約５．０重量パーセントの薬学的に許容される結合剤、
（ｅ）約１．０重量パーセント～約４．０重量パーセントの薬学的に許容される崩壊剤、
（ｆ）任意選択的に、約０重量パーセント～約０．７５重量パーセントの薬学的に許容される流動促進剤、および
（ｇ）任意選択的に、約０重量パーセント～約２．０重量パーセントの薬学的に許容される潤滑剤、を含み、
剤形のすべての成分の累積重量パーセントは、１００パーセントに等しい。

【0335】

いくつかの実施形態において、剤形は、
（ａ）アトラセンタン遊離塩基当量ベースで、約０．１重量パーセント～約２．０重量パーセントアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩、
（ｂ）約７５重量パーセント～約９９重量パーセントの希釈剤、
（ｃ）約１．０重量パーセント～約１０．０重量パーセントの薬学的に許容される結合剤、
（ｄ）任意選択的に、約１．０重量パーセント～約１０．０重量パーセントの薬学的に許容される崩壊剤、
（ｅ）任意選択的に、約０重量パーセント～約１．５重量パーセントの薬学的に許容される流動促進剤、および
（ｆ）任意選択的に、約０重量パーセント～約５．０重量パーセントの薬学的に許容される潤滑剤、を含み、
剤形のすべての成分の累積重量パーセントは、１００パーセントに等しい。

【0336】

いくつかの実施形態において、剤形は、
（ａ）アトラセンタン遊離塩基当量ベースで、約０．１重量パーセント～約２．０重量パーセントアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩、
（ｂ）約７５重量パーセント～約９９重量パーセントの希釈剤、
（ｃ）約１．０重量パーセント～約１０．０重量パーセントの薬学的に許容される結合剤、
（ｄ）約１．０重量パーセント～約１０．０重量パーセントの薬学的に許容される崩壊剤、
（ｅ）任意選択的に、約０重量パーセント～約１．５重量パーセントの薬学的に許容される流動促進剤、および
（ｆ）任意選択的に、約０重量パーセント～約５．０重量パーセントの薬学的に許容される潤滑剤、を含み、
剤形のすべての成分の累積重量パーセントは、１００パーセントに等しい。

【0337】

いくつかの実施形態において、剤形は、
（ａ）アトラセンタン遊離塩基当量ベースで、約０．２重量パーセント～約１．０重量パーセントアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩、
（ｂ）約８２重量パーセント～約９９重量パーセントの希釈剤、
（ｃ）約１．０重量パーセント～約８．０重量パーセントの薬学的に許容される結合剤、
（ｄ）任意選択的に、約１．０重量パーセント～約６．０重量パーセントの薬学的に許容される崩壊剤、
（ｅ）任意選択的に、約０重量パーセント～約１．０重量パーセントの薬学的に許容される流動促進剤、および
（ｆ）任意選択的に、約０重量パーセント～約３．０重量パーセントの薬学的に許容される潤滑剤、を含み、
剤形のすべての成分の累積重量パーセントは、１００パーセントに等しい。

【0338】

いくつかの実施形態において、剤形は、
（ａ）アトラセンタン遊離塩基当量ベースで、約０．２重量パーセント～約１．０重量パーセントアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩、
（ｂ）約８２重量パーセント～約９９重量パーセントの希釈剤、
（ｃ）約１．０重量パーセント～約８．０重量パーセントの薬学的に許容される結合剤、
（ｄ）約１．０重量パーセント～約６．０重量パーセントの薬学的に許容される崩壊剤、
（ｅ）任意選択的に、約０重量パーセント～約１．０重量パーセントの薬学的に許容される流動促進剤、および
（ｆ）任意選択的に、約０重量パーセント～約３．０重量パーセントの薬学的に許容される潤滑剤、を含み、
剤形のすべての成分の累積重量パーセントは、１００パーセントに等しい。

【0339】

いくつかの実施形態において、剤形は、
（ａ）アトラセンタン遊離塩基当量ベースで、約０．３重量パーセント～約０．８重量パーセントアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩、
（ｂ）約８７重量パーセント～約９９重量パーセントの薬学的に許容される希釈剤、
（ｃ）約１．０重量パーセント～約５．０重量パーセントの薬学的に許容される結合剤、
（ｄ）任意選択的に、約１．０重量パーセント～約４．０重量パーセントの薬学的に許容される崩壊剤、
（ｅ）任意選択的に、約０重量パーセント～約０．７５重量パーセントの薬学的に許容される流動促進剤、および
（ｆ）任意選択的に、約０重量パーセント～約２．０重量パーセントの薬学的に許容される潤滑剤、を含み、
剤形のすべての成分の累積重量パーセントは、１００パーセントに等しい。

【0340】

いくつかの実施形態において、剤形は、
（ａ）アトラセンタン遊離塩基当量ベースで、約０．３重量パーセント～約０．８重量パーセントアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩、
（ｂ）約８７重量パーセント～約９９重量パーセントの薬学的に許容される希釈剤、
（ｃ）約１．０重量パーセント～約５．０重量パーセントの薬学的に許容される結合剤、
（ｄ）約１．０重量パーセント～約４．０重量パーセントの薬学的に許容される崩壊剤、
（ｅ）任意選択的に、約０重量パーセント～約０．７５重量パーセントの薬学的に許容される流動促進剤、および
（ｆ）任意選択的に、約０重量パーセント～約２．０重量パーセントの薬学的に許容される潤滑剤、を含み、
剤形のすべての成分の累積重量パーセントは、１００パーセントに等しい。

【0341】

いくつかの実施形態において、剤形は、
（ａ）希釈剤は、ラクトースである、
（ｂ）剤形は、薬学的に許容される結合剤を含み、結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、
（ｃ）剤形は、薬学的に許容される崩壊剤を含み、崩壊剤は、クロスポビドンである、
（ｄ）剤形は、薬学的に許容される流動促進剤を含み、流動促進剤は、二酸化ケイ素である、
（ｅ）剤形は、薬学的に許容される潤滑剤を含み、潤滑剤は、ベヘン酸グリセリルである、の条件のうちの１つ以上を満たす。

【0342】

いくつかの実施形態において、剤形は、アトラセンタン親当量ベースで、約０．２５ｍｇ～約１．２５ｍｇのアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、アトラセンタン塩酸塩）を含む固体薬学的剤形である。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、アトラセンタン親当量ベースで、約０．４０ｍｇ～約１．００ｍｇのアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、アトラセンタン塩酸塩）を含む。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、アトラセンタン親当量ベースで、約０．４０ｍｇ～約０．８５ｍｇのアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、アトラセンタン塩酸塩）を含む。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、アトラセンタン親当量ベースで、約０．５０ｍｇのアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、アトラセンタン塩酸塩）を含む。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、アトラセンタン親当量ベースで、約０．７５ｍｇのアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、アトラセンタン塩酸塩）を含む。前述の実施形態のいくつかにおいて、剤形は、錠剤である。

【0343】

いくつかの実施形態において、剤形は、錠剤である。いくつかの実施形態において、錠剤は、約３７．５ｍｇ～約１５００ｍｇの重量を有する。いくつかの実施形態において、錠剤は、約５０ｍｇ～約７５０ｍｇの重量を有する。いくつかの実施形態において、錠剤は、約５０ｍｇ～約２５０ｍｇの重量を有する。いくつかの実施形態において、錠剤は、約７５ｍｇ～約５００ｍｇの重量を有する。いくつかの実施形態において、錠剤は、約７５ｍｇ～約１５０ｍｇの重量を有する。いくつかの実施形態において、錠剤は、約１００ｍｇ～約２５０ｍｇの重量を有する。いくつかの実施形態において、錠剤は、約１００ｍｇ～約２３０ｍｇの重量を有する。いくつかの実施形態において、錠剤は、約１０％未満の水分含有量を有する。特定の実施形態において、錠剤は、約４％～６％（例えば、約４％～５％）の水分含有量を有する。

【0344】

一般に、錠剤は、任意選択的に、少なくとも１つの非速度制御層で囲むか、またはコーティングすることができる。非速度制御層は、単層、コーティング、もしくは膜、または複数の単層、コーティング、もしくは膜として形成することができる。非速度制御層の機能には、例えば、アトラセンタンのさらなる安定性を提供すること、製剤のプロセス補助剤および／もしくは化粧品増強剤として機能すること、ならびに／または製剤と関連するあらゆる望ましくない臭い（Ｌ－システインに一般に関連する臭いなど）を低減するためのマスキング剤として機能することが含まれ得る。

【0345】

剤形が非速度制御層を含む場合、非速度制御層は、１つ以上のポリマー、ならびに、可塑剤、顔料／乳化剤、ワックスなどであるが、これらに限定されない、当該技術分野で知られている他の成分から作製され得る。使用することができるポリマーの例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、およびポリエチレングリコールが含まれるが、これらに限定されない。使用することができる可塑剤の例には、ポリエチレングリコール、グリセリン、トリアセチン、クエン酸トリエチル、フタル酸ジエチル、Ｌ－システイン、および鉱油が含まれるが、これらに限定されない。使用することができる顔料／乳白剤の例には、水溶性染料（例えば、サンセットイエロー、キノリンイエロー、エリスロシン、およびタートラジン）、顔料（例えば、アルミニウムレーキ、酸化チタン、酸化鉄、およびタルク）、ならびに天然産物（例えば、リボフラビン、カロテノイド、クロロフィル、アントシアニン、およびカーマイン）が含まれるが、これらに限定されない。使用することができるワックスの例には、パラフィンワックスが含まれるが、これに限定されない。

【0346】

いくつかの実施形態において、剤形は、薬学的に許容されるポリマーでコーティングされた錠剤である。

【0347】

いくつかの実施形態において、剤形は、カプセルである。

【0348】

いくつかの実施形態において、剤形は、半透性容器に包装される。いくつかの実施形態において、半透性容器は、ブリスターパックである。

【0349】

いくつかの実施形態において、剤形は、実質的に不浸透性の容器に包装される。

【0350】

いくつかの実施形態において、剤形は、即時放出剤形である。いくつかの実施形態において、剤形は、即時放出錠剤であり、ＵＳＰ溶解装置２（Ｐａｄｄｌｅ装置）、０．０１Ｎ塩酸溶出溶媒、および５０ＲＰＭのパドル回転を使用して実施されるインビトロ溶解試験で決定されるように、約４５分以内に、少なくとも約８５％のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を放出する。いくつかの実施形態において、剤形は、即時放出錠剤であり、約３０分以内に、少なくとも約７５％のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を放出する。

【0351】

いくつかの実施形態において、剤形は、約４０℃で、約７５％の相対湿度で６カ月の貯蔵期間後、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の分解から生じる、約１．０重量パーセント未満の総不純物を含む。いくつかの実施形態において、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の分解は、高速液体クロマトグラフィーを使用して分析される。

【0352】

いくつかの実施形態において、剤形は、約４０℃で、約７５％の相対湿度で６カ月の貯蔵期間後、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の分解から生じる、約０．６重量パーセント未満の任意の単一不純物を含む。いくつかの実施形態において、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の分解は、高速液体クロマトグラフィーを使用して分析される。

【0353】

いくつかの実施形態において、剤形は、約４０℃で、約７５％の相対湿度で６カ月の貯蔵期間後、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の分解から生じる、約１．０重量パーセント未満の総不純物および約０．６重量パーセント未満の任意の単一不純物を含む。いくつかの実施形態において、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の分解は、高速液体クロマトグラフィーを使用して分析される。

【0354】

特定の実施形態において、剤形は、以下からなる群から選択される：

【表1】

【表2】

【表3】

【0355】

特定の実施形態において、剤形は、以下からなる群から選択される：

【表4】

【表5】

【表6】

【0356】

アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の製剤およびそれを作製する方法は、米国特許第９，３６４，４５８号および米国特許第１０，０１６，３９３号にさらに記載されており、これらの各々は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。

【0357】

Ｆ．投薬量および投与
いくつかの実施形態において、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の用量は、対象の体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ～０．１ｍｇ（例えば、対象の体重１ｋｇ当たり約０．００１、約０．００２、約０．００３、約０．００４、約０．００５、約０．００６、約０．００７、約０．００８、約０．００９、約０．０１、約０．０１５、約０．０２、約０．０２５、約０．０３、約０．０３５、約０．０４、約０．０４５、約０．０５、約０．０５５、約０．０６、約０．０６５、約０．０７、約０．０７５、約０．０８、約０．０８５、約０．０９、約０．０９５、もしくは約０．１０ｍｇ／ｋｇ、またはそれらの間の任意の値）のアトラセンタンまたは等量のその薬学的に許容される塩である。

【0358】

いくつかの実施形態において、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の用量は、約０．１ｍｇ～１０ｍｇ（例えば、約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．７５、約０．８、約０．９、約１．０、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２．０、約２．５、約３．０、約３．５、約４．０、約４．５、約５．０、約５．５、約６．０、約６．５、約７．０、約７．５、約８．０、約８．５、約９．０、約９．５、または約１０．０ｍｇ、またはそれらの間の任意の値）のアトラセンタンまたは等量のその薬学的に許容される塩である。特定の実施形態において、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の用量は、約０．７５ｍｇ（例えば、１日１回投与される場合）のアトラセンタンまたは等量のその薬学的に許容される塩である。特定の実施形態において、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の用量は、約０．２５ｍｇ（例えば、１日１回投与される場合）のアトラセンタンまたは等量のその薬学的に許容される塩である。特定の実施形態において、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の用量は、約０．３５ｍｇ（例えば、１日１回投与される場合）のアトラセンタンまたは等量のその薬学的に許容される塩である。特定の実施形態において、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の用量は、約１．０ｍｇ（例えば、１日１回投与される場合）のアトラセンタンまたは等量のその薬学的に許容される塩である。特定の実施形態において、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の用量は、約１．２５ｍｇ（例えば、１日１回投与される場合）のアトラセンタンまたは等量のその薬学的に許容される塩である。特定の実施形態において、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の用量は、約１．５ｍｇ（例えば、１日１回投与される場合）のアトラセンタンまたは等量のその薬学的に許容される塩である。特定の実施形態において、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の用量は、約１．７５ｍｇ（例えば、１日１回投与される場合）のアトラセンタンまたは等量のその薬学的に許容される塩である。これらの実施形態のいくつかにおいて、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の用量は、０．７５ｍｇ（例えば、１×０．７５ｍｇの錠剤；または１．５×０．５０ｍｇの錠剤）のアトラセンタンまたは等量のその薬学的に許容される塩であり、１日１回投与される。

【0359】

いくつかの実施形態において、アトラセンタンまたはその塩もしくは溶媒和物の用量は、治療有効量のアトラセンタンまたはその塩もしくは溶媒和物を含む。他の実施形態において、アトラセンタンまたはその塩もしくは溶媒和物の用量は、治療有効量未満のアトラセンタンまたはその塩もしくは溶媒和物を含む（例えば、所望の臨床的または治療的効果を達成するために複数の用量が与えられる場合）。

【0360】

いくつかの実施形態において、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、約０．２０ｍｇ～約１．５ｍｇのアトラセンタン、または等量のその薬学的に許容される塩である。例えば、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、約０．２０ｍｇ、約０．３０ｍｇ、約０．４０ｍｇ、約０．５０ｍｇ、約０．６０ｍｇ、約０．７０ｍｇ、約０．８０ｍｇ、約０．９０ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．１ｍｇ、約１．２ｍｇ、約１．３ｍｇ、約１．４ｍｇ、または約１．５ｍｇのアトラセンタン、または等量のその薬学的に許容される塩であり得る。特定の実施形態において、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、約０．２５ｍｇ～約１．２５ｍｇのアトラセンタン、または等量のその薬学的に許容される塩である。特定の実施形態において、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、約０．４０ｍｇ～約０．８５ｍｇのアトラセンタン、または等量のその薬学的に許容される塩である。例えば、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、約０．５０ｍｇ、約０．５５ｍｇ、約０．６０ｍｇ、約０．６５ｍｇ、約０．７０ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約０．８０ｍｇ、または約０．８５ｍｇのアトラセンタン、または等量のその薬学的に許容される塩であり得る。非限定的な例として、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、約０．７５ｍｇのアトラセンタン、または等量のその薬学的に許容される塩であり得る。

【0361】

アトラセンタン、またはその塩もしくは溶媒和物は、任意の好適な経路および様式によって投与され得る。本開示の抗体および／または抗体－薬物コンジュゲートを投与する好適な経路は、当技術分野で周知であり、当業者によって選択され得る。いくつかの実施形態において、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩が、非経口投与された。非経口投与は、経腸以外の投与様式および通常注射による局所投与を指し、表皮、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、腱内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、頭蓋内、胸腔内、硬膜外、および胸骨内注射および注入を含む。いくつかの実施形態では、アトラセンタンの投与経路は、静脈内注射または注入である。いくつかの実施形態では、アトラセンタンの投与経路は、静脈内注入である。いくつかの実施形態において、アトラセンタンの投与経路は、静脈内注射または注入である。いくつかの実施形態において、アトラセンタンは、静脈内注入である。いくつかの実施形態において、アトラセンタンの投与経路は、経口である。

【0362】

本明細書で提供される方法もしくは使用または使用のための生成物の一実施形態において、アトラセンタンは、毎日、１日２回、１日３回、または１日４回、対象に投与される。いくつかの実施形態において、アトラセンタンは、隔日、約１週間ごとに１回、または約３週間ごとに１回、対象に投与される。いくつかの実施形態において、アトラセンタンは、１日１回、対象に投与される。いくつかの実施形態において、アトラセンタンは、１日２回、対象に投与される。いくつかの実施形態において、アトラセンタンは、１日１回、約０．７５ｍｇの用量で対象に投与される。いくつかの実施形態において、アトラセンタンは、１日１回、０．７５ｍｇの用量で対象に投与される。いくつかの実施形態において、アトラセンタンは、１日１回、約０．２５ｍｇの用量で対象に投与される。いくつかの実施形態において、アトラセンタンは、１日１回、０．２５ｍｇの用量で対象に投与される。いくつかの実施形態において、アトラセンタンは、１日１回、約０．３５ｍｇの用量で対象に投与される。いくつかの実施形態において、アトラセンタンは、１日１回、０．３５ｍｇの用量で対象に投与される。いくつかの実施形態において、アトラセンタンは、１日１回、約０．５ｍｇの用量で対象に投与される。いくつかの実施形態において、アトラセンタンは、１日１回、０．５ｍｇの用量で対象に投与される。いくつかの実施形態において、アトラセンタンは、１日１回、約１．０ｍｇの用量で対象に投与される。いくつかの実施形態において、アトラセンタンは、１日１回、１．０ｍｇの用量で対象に投与される。いくつかの実施形態において、アトラセンタンは、１日１回、約１．７５ｍｇの用量で対象に投与される。いくつかの実施形態において、アトラセンタンは、１日１回、１．７５ｍｇの用量で対象に投与される。

【0363】

Ｇ．併用療法
本開示の方法はまた、本開示の実施形態のいずれかに記載されるように、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を、１つ以上の追加の治療剤（例えば、レニン－アンギオテンシン－アルドステロン系の１つ以上の要素の阻害剤など）と組み合わせて投与することを含む治療が企図されている。したがって、本明細書の他の箇所に記載されるように、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、単独でまたは１つ以上の追加の治療剤と組み合わせて投与することができる。１つ以上の追加の治療剤と組み合わせて投与される場合、別個の剤形が、対象に投与され得るか、またはアトラセンタンもしくはその薬学的に許容される塩および追加の治療剤の両方を含む単一の剤形が、対象に投与され得る。別個の剤形として投与される場合、追加の治療剤は、本開示のアトラセンタン剤形と同時に、または本開示のアトラセンタン剤形と連続して（いずれかの順序で）投与され得る。２つ以上の薬剤を組み合わせて投与することは、本明細書では「同時投与」と称され得る。

【0364】

代表的な追加の治療剤には、例えば、利尿薬、降圧薬、糖尿病または糖尿病性合併症の治療剤、および高脂血症の治療剤が含まれる。

【0365】

いくつかの実施形態において、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、ヒドロクロロチアジド（ＭＩＣＲＯＺＩＤＥ（商標）またはＯＲＥＴＩＣ（商標）など）、ヒドロフルメチアジド（ＳＡＬＵＲＯＮ（商標）など）、ベメタニド（ＢＵＭＥＸ（商標）など）、トルセミド（ＤＥＭＡＤＥＸ（商標）など）、メトラゾン（ＺＡＲＯＸＯＬＹＮ（商標）など）、クロロチアジド（ＤＩＵＲＩＬ（商標）、ＥＳＩＤＲＩＸ（商標）、またはＨＹＤＲＯＤＩＵＲＩＬ（商標）など）、トリアムテレン（ＤＹＲＥＮＩＵＭ（商標）など）、エタクリン酸（ＥＤＥＣＲＩＮ（商標）など）、クロロチアジド（ＨＹＧＲＯＴＯＮ（商標）など）、フロセミド（ＬＡＳＩＸ（商標）など）、インダパミド（ＬＯＺＯＬ（商標）など）、またはアミロリド（ＭＩＤＡＭＯＲ（商標）もしくはＭＯＤＵＲＥＴＩＣ（商標）など）などの１つ以上の利尿薬と同時投与され得る。

【0366】

いくつかの実施形態において、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、１つ以上のチアジド利尿薬、例えば、クロロチアジド、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジド、トリクロルメチアジド、インダパミド、またはメトラゾンと同時投与され得る。

【0367】

いくつかの実施形態において、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミド、またはトルセミドなどの１つ以上のループ利尿薬と同時投与され得る。

【0368】

いくつかの実施形態において、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、アミロライド、エプレレノン、スピロノラクトン、およびトリアムテレンなどの１つ以上のカリウム保持性利尿薬と同時投与され得る。

【0369】

いくつかの実施形態において、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、キナプリル（ＡＣＣＵＰＲＩＬ（商標）など）、フォシノプリル、ペリンドプリル（ＡＣＥＯＮ（商標）など）、カプトプリル（ＣＡＰＯＴＥＮ（商標）など）、エナラプリル（ＶＡＳＯＴＥＣ（商標）など）、ＥＮＡＬＡＰＲＩＬＡＴ（商標）、ラミプリル（ＡＬＴＡＣＥ（商標）など）、シラザプリル、デラプリル、フォセノプリル（ＭＯＮＯＰＲＩＬ（商標）など）、ゾフェノプリル、インドラプリル、ベナゼプリル（ＬＯＴＥＮＳＩＮ（商標）など）、リシノプリル（ＰＲＩＮＩＶＩＬ（商標）もしくはＺＥＳＴＲＩＬ（商標）など）、スピラプリル、トランドラプリル（ＭＡＶＩＫ（商標）など）、ペリンデプ、ペントプリル、モエキシプリル（ＵＮＩＶＡＳＣ（商標）など）、ピボプリル、テモカプリル、オマパトリラート、イミダプリル、レシナミン、ベナゼプリラート、フォシノプリラート、ラミプリラート、ペリンドプリラート、キナプリラート、トランドラプリラート、モエキシプリラート、キノリンイエローＷＳ、またはシラザプリラートなどの１つ以上のアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤と同時投与され得る。特定の実施形態において、ＡＣＥ阻害剤は、キナプリル、フォシノプリル ペリンドプリル、カプトプリル、エナラプリル、エナラプリラート、ラミプリル、シラザプリル、デラプリル、フォセノプリル、ゾフェノプリル、インドラプリル、ベナゼプリル、リシノプリル、スピラプリル、トランドラプリル、ペリンデプ、ペントプリル、モエキシプリル、レシナミン、およびピボプリルから選択される。

【0370】

いくつかの実施形態において、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、カンデサルタン（ＡＴＡＣＡＮＤ（商標）など）、カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタン（ＴＥＶＥＴＥＮ（商標）など）、イルベサルタン（ＡＶＥＰＲＯ（商標）など）ロサルタン（ＣＯＺＡＡＲ（商標）など）、オルメサルタン、オルメサルタンメドキソミル（ＢＥＮＩＣＡＲ（商標）など）タソサルタン、テルミサルタン（ＭＩＣＡＲＤＩＳ（商標）など）、バルサルタン（ＤＩＯＶＡＮ（商標）など）、ゾラサルタン、アジルサルタンメドキソミル、Ｆ１－６８２８Ｋ、ＲＮＨ－６２７０、ＵＲ－７１９８、Ｗａｙ－１２６２２７、ＫＲＨ－５９４、ＴＡＫ－５３６、ＢＲＡ－６５７、またはＴＡ－６０６などの１つ以上のアンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）と同時投与され得る。特定の実施形態において、ＡＲＢは、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、オルメサルタンメドキソミル、テルミサルタン、バルサルタン、アジルサルタンメドキソミル、およびＢＲＡ－６５７から選択される。

【0371】

いくつかの実施形態において、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、ニフェジピン（ＡＤＡＬＡＴ（商標）、ＡＤＡＬＡＴ ＣＣ（商標）、もしくはＰＲＯＣＡＲＤＩＡ（商標）など）、ベラパミル（ＧＡＬＡＮ（商標）、ＣＯＶＥＲＡ－ＨＳ（商標）、ＩＳＯＰＴＩＮ ＳＲ（商標）、もしくはＶＥＲＥＬＡＮ（商標）など）、ジルチアゼム（ＣＡＲＤＩＺＥＭ（商標）、ＣＡＲＤＩＺＥＭ ＣＤ（商標）、ＣＡＲＤＩＺＥＭ ＬＡ（商標）、ＣＡＲＤＩＺＥＭ ＳＲ（商標）、ＤＩＬＡＣＯＲ（商標）、ＴＩＡＭＡＴＥ（商標）、もしくはＴＩＡＺＡＣ（商標）など）、イスラジピン（ＤＹＮＡＣＩＲＣ（商標）もしくはＤＹＮＡＣＩＲＣ ＣＲ（商標）など）、アムロジピン（ＮＯＲＶＡＳＣ（商標）など）、フェロジピン（ＰＬＥＮＤＩＬ（商標）など）、ニソルジピン（ＳＵＬＡＲ（商標）など）、ベプリジル（ＶＡＳＣＯＲ（商標）など）、バタニジピン、クレビジピン、レルカニジピン、またはジルチアゼムなどの１つ以上のカルシウムチャネル遮断薬と同時投与され得る。

【0372】

いくつかの実施形態において、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、アリスキレン（例えば、ＴＥＫＴＵＲＮＡ（商標））などの１つ以上のレニン阻害剤と同時投与され得る。

【0373】

いくつかの実施形態において、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、エプレレノン（ＩＮＳＰＲＡ（商標）など）またはスピロノラクトン（ＡＬＤＡＣＴＯＮＥ（商標）など）などの１つ以上のアルドステロン受容体アンタゴニストと同時投与され得る。

【0374】

いくつかの実施形態において、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、ドキサゾシン（ＣＡＲＤＵＲＡ（商標）など）、フェノキシベンザミン（ＤＩＢＥＮＺＹＬＩＮＥ（商標）など）、テラゾシン（ＨＹＴＲＩＮ（商標）など）、ＣＤＲ１－９３／４７８、またはＣＲ－２９９１などの１つ以上のアルファ遮断薬と同時投与され得る。

【0375】

いくつかの実施形態において、アテノロールまたはその薬学的に許容される塩は、チモロール（ＢＬＯＣＡＲＤＥＮ（商標）など）、カルテオロール（ＣＡＲＴＲＯＬ（商標）など）、カルベジロール（ＣＯＲＥＧ（商標）など）、ナドロール（ＣＯＲＧＡＲＤ（商標）など）、プロプラノロール（ＩＮＮＯＰＲＡＮ ＸＬ（商標）など）、ベタキソロール（ＫＥＲＬＯＮＥ（商標）など）ペンブトロール（ＬＥＶＡＴＯＬ（商標）など）、メトプロロール（ＬＯＰＲＥＳＳＯＲ（商標）もしくはＴＯＰＲＯＬ－ＸＬ（商標）など）、アテノロール（ＴＥＮＯＲＭＩＮ（商標）など）、ピンドロール（ＶＩＳＫＥＮ（商標）など）、またはビソプロロールなどの１つ以上のベータ遮断薬と同時投与され得る。

【0376】

いくつかの実施形態において、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、ラベタロール（ＮＯＲＭＯＤＹＮＥ（商標）またはＴＲＡＮＤＡＴＥ（商標）など）などの１つ以上のアルファ－ベータ遮断薬と同時投与され得る。

【0377】

いくつかの実施形態において、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、メチルドパ（ＡＬＤＯＭＥＴ（商標）など）、クロニジン（ＣＡＴＡＰＲＥＳ（商標）またはＣＡＴＡＰＲＥＳ－ＴＴＳ（商標）など）、グアンファシン（ＴＥＮＥＸ（商標）など）、またはグアナベンズ（ＷＹＴＥＮＳＩＮ（商標）など）などの１つ以上の中枢抗アドレナリン作動薬と同時投与され得る。

【0378】

いくつかの実施形態において、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、ジゴキシン（ＬＡＮＯＸＩＮ（商標）など）などの１つ以上のグリコシド／変力薬と同時投与され得る。

【0379】

いくつかの実施形態において、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、ミグリトール（ＧＬＹＳＥＴ（商標）など）またはアカルボース（ＰＲＥＣＯＳＥ（商標）など）などの１つ以上のアルファグルコシダーゼ阻害剤と同時投与され得る。

【0380】

いくつかの実施形態において、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、ロゼイグリタゾン（ＡＶＡＮＤＡＭＥＴ（商標）など）またはメトホルミン（ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（商標）またはＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ ＸＲ（商標）など）などの１つ以上のビグアニドと同時投与され得る。

【0381】

いくつかの実施形態において、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、１つ以上のインスリン、例えば、ＨＵＭＡＬＯＧ（商標）、ＨＵＭＡＬＯＧ ５０／５０（商標）、ＨＵＭＡＬＯＧ ７５／２５（商標）、ＨＵＭＵＬＩＮ ５０／５０（商標）、ＨＵＭＡＬＩＮ ７５／２５（商標）、ＨＵＭＡＬＩＮ Ｌ（商標）、ＨＵＭＡＬＩＮ Ｎ（商標）、ＨＵＭＡＬＩＮ Ｒ（商標）、ＨＵＭＡＬＩＮ Ｒ Ｕ－５００（商標）、ＨＵＭＡＬＩＮ Ｕ（商標）、ＩＬＥＴＩＮ ＩＩ ＬＥＮＴＥ（商標）、ＩＬＥＴＩＮ ＩＩ ＮＰＨ（商標）、ＩＬＥＴＩＮ ＩＩ ＲＥＧＵＬＡＲ（商標）、ＬＡＮＴＵＳ（商標）、ＮＯＶＯＬＩＮ ７０／３０（商標）、ＮＯＶＩＬＩＮ Ｎ（商標）、ＮＯＶＩＬＩＮ Ｒ（商標）、ＮＯＶＯＬＯＧ（商標）、またはＶＥＬＯＳＵＬＩＮ ＢＲ（商標）、およびＥＸＵＢＥＲＡ（商標）などと同時投与され得る。

【0382】

いくつかの実施形態において、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、レパグリニド（ＰＲＡＮＤＩＮ（商標）など）またはナテグリニド（ＳＴＡＲＬＩＸ（商標）など）などの１つ以上のメグリチニドと同時投与され得る。

【0383】

いくつかの実施形態において、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、グリメピリド（ＡＭＡＲＹＬ（商標）など）、グリブリド（ＤＩＡＢＥＴＡ（商標）、ＧＬＹＮＡＳＥ ＰＲＥＳＴＡＢ（商標）、もしくはＭＩＣＲＯＮＡＳＥ（商標）など）、またはグリピジド（ＧＬＵＣＯＴＲＯＬ（商標）、もしくはＧＬＵＣＯＴＲＯＬ ＸＬ（商標）など）などの１つ以上のスルホニル尿素と同時投与され得る。

【0384】

いくつかの実施形態において、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、ピオグリタゾン（ＡＣＴＯＳ（商標）など）またはロシグリタゾン（ＡＶＡＮＤＩＡ（商標）など）などの１つ以上のチアゾリジンジオンと同時投与され得る。

【0385】

いくつかの実施形態において、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、ナイアシン、またはＮＩＡＣＯＲ（商標）、ＮＩＡＳＰＡＮ（商標）、ＮＩＣＯＬＡＲ（商標）、またはＳＬＯ－ＮＩＡＣＩＮ（商標）などの１つ以上のニコチン酸誘導体と同時投与され得る。

【0386】

いくつかの実施形態において、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、クロフィブラート（ＡＴＲＯＭＩＤ－Ｓ（商標）など）、ゲムフィブロジル（ＬＯＰＩＤ（商標）など）、またはフェノフィブラート（ＴＲＩＣＯＲ（商標）など）などの１つ以上の布酸誘導体と同時投与され得る。

【0387】

いくつかの実施形態において、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、コレスチポール（ＣＯＬＥＳＴＩＤ（商標）など）、コレスチラミン（ＬＯＣＨＯＬＥＳＴ（商標）、ＰＲＥＶＡＬＩＴＥ（商標）、ＱＵＥＳＴＲＡＮ（商標）、またはＱＵＥＳＴＲＡＮ ＬＩＧＨＴ（商標）など）、またはコレセベラム（ＷＥＬＣＨＯＬ（商標）など）などの１つ以上の胆汁酸封鎖剤と同時投与され得る。

【0388】

いくつかの実施形態において、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、エゼチミブ（例えば、ＺＥＴＩＡ（商標）など）などの１つ以上のコレステロール吸収阻害剤と同時投与され得る。

【0389】

いくつかの実施形態において、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、１つ以上の３－ヒドロキシ－３－メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ－ＣｏＡ）レダクターゼ阻害剤（スタチン）、例えばフルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（商標）など）、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（商標）など）、ロバスタチン（ＡＬＴＯＣＯＲ（商標）もしくはＭＥＶＡＣＯＲ（商標）など）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（商標）など）、ロスバスタチン（ＣＲＥＳＴＯＲ（商標）など）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（商標）など）、またはピタバスタチンと同時投与され得る。

【0390】

いくつかの実施形態において、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、１つ以上の追加の薬剤と同時投与され得る。いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の薬剤は、免疫抑制剤である。いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の薬剤は、アミノプテリン、アザチオプリン、シクロスポリンＡ、Ｄ－ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、メトトレキサート、ミノサイクリン、ラパマイシン、スルファサラジン、タクロリムス（ＦＫ５０６）、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される。非限定的な例として、１つ以上の追加の薬剤は、ヒドロキシクロロキンであり得る。

【0391】

いくつかの実施形態において、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、ＳＧＬＴ－２阻害剤（カナグリフロジンなど）、ＧＲ免疫抑制剤（ブデソニドなど）、ＭＡＳＰ－２抗体（ＯＭＳ７２１など）、デュアルＥＴ１Ａ／ＡＲＢ阻害剤（スパルセンタンなど）、Ｂ細胞モジュレーター（例えば、アタシセプト、ＡＰＬ－２、ＶＩＳ６４９などのＡＰＲＩＬモジュレーター）、ＳＹＫ阻害剤（フォサマチニブなど）、補体因子３転換酵素阻害剤（ＬＮＰ０２３など）、ＮＲＦ２アクチベーター（バルドキソロンなど）、および補体経路のＣ５成分を標的とするＲＮＡｉ治療薬（セムジシラム（ｃｅｍｄｉｓｉｒａｍ）など）からなる群を選択した１つ以上の追加の治療剤と同時投与され得る。

【0392】

いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の薬剤は、ＳＧＬＴ－２阻害剤である。いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の薬剤は、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、エンパグリホジン、ベキサグリフロジン、リコグリフロジン、ジャナグリフロジン（ＸＺＰ－５６９５）、トホグリフロジン、エルツグリフロジン、ヘナグリフロジン（ＳＨＲ－３８２４）、エナボグリフロジン（ＤＷＰ－１６００１）、ＴＡ－１８８７（３－（４－シクロプロピルベンジル）－４－フルオロ－１－（β－Ｄ－グルコピラノシル）－１Ｈ－インドール）、インドール－Ｎ－グリコシド１８（３－（４－エチルベンジル）－１－（β－Ｄ－グルコピラノシル）－１Ｈ－インドール）、ソタグリフロジン、ルセオグリフロジン、セルグリフロジンエタボネート、レモグリフロジン、レモグリフロジンエタボネート、およびＴ－１０９５（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（２－（３－（ベンゾフラン－５－イル）プロパノイル）－３－ヒドロキシ－５－メチルフェノキシ）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）エタボネート）から選択されるＳＧＬＴ－２阻害剤である。いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の薬剤は、ベキサグリフロジン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、エルツグリフロジン、イプラグリフロジン、ルセオグリフロジン、レモグリフロジン、セルフリフロジン、リコフリグロジン、ソタグリフロジン、およびトホグリフロジンから選択されるＳＧＬＴ－２阻害剤である。いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の薬剤は、ベキサグリフロジンである。いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の薬剤は、カナグリフロジンである。いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の薬剤は、ダパグリフロジンである。いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の薬剤は、エンパグリフロジンである。いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の薬剤は、エルツグリフロジンである。いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の薬剤は、イプラグリフロジンである。いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の薬剤は、ルセオグリフロジンである。いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の薬剤は、レモグリフロジンである。いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の薬剤は、セルフリフロジンである。いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の薬剤は、リコフリグロジンである。いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の薬剤は、ソタグリフロジンである。いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の薬剤は、トホグリフロジンである。いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤は、ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物である。いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤は、カナグリフロジン半水和物である。

【0393】

いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤の量は、約１ｍｇ～約３５０ｍｇである。例えば、約１ｍｇ～約１７５ｍｇ、約１７５ｍｇ～約３５０ｍｇ、または約９０ｍｇ～約２６０ｍｇ。いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤の量は、約８５ｍｇ～約３２５ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤の量は、約１ｍｇ～約５０ｍｇ、約２０ｍｇ～約７０ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約７０ｍｇ～約１２０ｍｇ、約９０ｍｇ～約１４０ｍｇ、約１１０ｍｇ～約１６０ｍｇ、約１３０ｍｇ～約１８０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１７０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約１９０ｍｇ～約２４０ｍｇ、約２１０ｍｇ～約２６０ｍｇ、約２３０ｍｇ～約２８０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約２７０ｍｇ～約３２０ｍｇ、または約２９０ｍｇ～約３５０ｍｇである。例えば、約１００ｍｇまたは約３００ｍｇ。いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤の量は、約１～約１５ｍｇである。例えば、約１～約１０ｍｇまたは約５～約１５ｍｇ。いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤の量は、１ｍｇ～約３ｍｇ、約２ｍｇ～約４ｍｇ、約３ｍｇ～約５ｍｇ、約４ｍｇ～約６ｍｇ、約５ｍｇ～約７ｍｇ、約６ｍｇ～約８ｍｇ、約７ｍｇ～約９ｍｇ、約８ｍｇ～約１０ｍｇ、約９ｍｇ～約１１ｍｇ、約１０ｍｇ～約１２ｍｇ、約１１ｍｇ～約１３ｍｇ、約１２ｍｇ～約１４ｍｇ、または約１３ｍｇ～約１５ｍｇである。

【0394】

いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤は、カナグリフロジンである。いくつかの実施形態において、１００ｍｇまたは３００ｍｇのカナグリフロジンが投与される。いくつかの実施形態において、１００ｍｇまたは３００ｍｇのカナグリフロジン半水和物が投与される。いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤は、ダパグリフロジンである。いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤は、ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物である。いくつかの実施形態において、５ｍｇまたは１０ｍｇのダパグリフロジンが、投与される。いくつかの実施形態において、５ｍｇまたは１０ｍｇのダパグリフロジンプロピレングリコール水和物が、投与される。いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤は、エンパグリフロジンである。いくつかの実施形態において、１０ｍｇまたは２５ｍｇのエンパグリフロジンが投与される。いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤は、エルツグリフロジンである。いくつかの実施形態において、５ｍｇまたは１５ｍｇのエルツグリフロジンが、投与される。いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤は、イプラグリフロジンである。いくつかの実施形態において、２５ｍｇまたは５０ｍｇのイプラグリフロジンが、投与される。いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤は、ベキサグリフロジンである。いくつかの実施形態において、２０ｍｇのベキサグリフロジンが投与される。いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤は、ソタグリフロジンである。いくつかの実施形態において、２００ｍｇまたは４００ｍｇのソタグリフロジンが、投与される。いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤は、リコグリフロジンである。いくつかの実施形態において、１５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇまたは１５０ｍｇのリコグリフロジンが、投与される。

【0395】

本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、効果をもたらす、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩、およびＳＧＬＴ－２阻害剤の様々な組み合わせが企図されている。いくつかの実施形態において、効果、例えば、本明細書に記載の有益または所望の結果のうちのいずれかは、同量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を同時投与した場合に観察される効果の合計よりも大きく、同時投与した場合の同量のＳＧＬＴ－２阻害剤が、単剤療法として投与される。いくつかの実施形態において、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩とＳＧＬＴ－２阻害剤との同時投与は、効果、例えば、単剤療法として化合物のうちのいずれかまたは両方のより少ない用量を使用する治療効果をもたらす。例えば、単剤療法で使用される量と比較して、より少ない用量のアトラセンタン、もしくはその薬学的に許容される塩、および／またはＳＧＬＴ－２阻害剤を使用して治療効果をもたらす。例えば、いくつかの実施形態において、ＳＧＬＴ－２阻害剤と組み合わせて投与されるアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の用量は、同じ治療効果、例えば、本明細書に記載の有益または所望の結果のうちのいずれかをもたらす、単剤療法として投与されるアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の用量の約５０％～約９０％であり得る。いくつかの実施形態において、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与されるＳＧＬＴ－２阻害剤の用量は、同じ治療効果、例えば、本明細書に記載の有益または所望の結果のうちのいずれかをもたらす、単剤療法として投与されるＳＧＬＴ－２阻害剤の用量の約５０％～約９０％であり得る。例えば、ＩｇＡ腎症を治療すること、腎炎症および／または線維症を減少させること、血尿を減少させること、タンパク尿を減少させること、ｅＧＦＲを安定化させること、ＩｇＡ腎症に関連する疾患フレアの数を減少させること、ＥＳＲＤの発症を遅延させること、倦怠感を減少させること、ならびにメサンギウム細胞の活性化を低減させること。

【0396】

いくつかの実施形態において、本開示は、本開示の様々な実施形態に記載の状態を治療するための第２の治療薬と組み合わせたアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の使用に関する。

【0397】

いくつかの実施形態において、本開示は、本開示の様々な実施形態に記載の状態を治療するためのアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の使用に関し、その使用は、１つ以上の追加の治療剤を含む。

【0398】

いくつかの実施形態において、本開示は、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を含み、かつ１つ以上の追加の治療剤をさらに含む、薬学的組成物に関する。

【0399】

いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の治療剤は、レニン－アンギオテンシン－アルドステロン系の１つ以上の要素を阻害する。いくつかの実施形態において、１つ以上の追加の治療剤は、利尿薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体（ＡＲＢ）遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、レニン阻害薬、およびアルドステロン拮抗薬からなる群から選択される。特定の特定の実施形態において、１つ以上の追加の治療剤は、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤およびアンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）からなる群から選択される。特定の実施形態において、１つ以上の追加の治療剤は、１つ以上のアンギオテンシン変換酵素阻害剤から選択される。特定の実施形態において、１つ以上の追加の治療剤は、１つ以上のアンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬から選択される。特定の実施形態において、１つ以上の追加の治療剤は、１つ以上のＡＣＥ阻害剤および１つ以上のＡＲＢを含む。例えば、レニン－アンギオテンシン系のうちの１つ以上の阻害剤は、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢ、またはそれらの組み合わせであり得る。例えば、ＡＣＥ阻害薬は、キナプリル、フォシノプリル ペリンドプリル、カプトプリル、エナラプリル、エナラプリラート、ラミプリル、シラザプリル、デラプリル、フォセノプリル、ゾフェノプリル、インドラプリル、ベナゼプリル、リシノプリル、スピラプリル、トランドラプリル、ペリンデプ、ペントプリル、モエキシプリル、レシナミン、およびピボプリルから選択することができる。例えば、ＡＲＢは、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、オルメサルタンメドキソミル、テルミサルタン、バルサルタン、アジルサルタンメドキソミル、およびＢＲＡ－６５７から選択することができる。

【0400】

いくつかの実施形態において、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、ＳＧＬＴ－２阻害剤、ならびに１つ以上のＡＣＥ阻害剤および／または１つ以上のＡＲＢと同時投与され得る。いくつかの実施形態において、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、ＳＧＬＴ－２阻害剤および１つ以上のＡＣＥ阻害剤と同時投与され得る。いくつかの実施形態において、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、ＳＧＬＴ－２阻害剤および１つ以上のＡＲＢと同時投与され得る。いくつかの実施形態において、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩は、ＳＧＬＴ－２阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、およびＡＲＢと同時投与され得る。

【0401】

本明細書に記載の実施例および実施形態は、単に例示を目的としており、それに照らして様々な修正または変更が当業者に提案され、本出願および添付の特許請求の範囲の趣旨および範囲内に含まれるべきであることが理解される。本明細書で引用されるすべての刊行物、特許、特許出願、および配列受入番号は、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0402】

以下の実施例を参照することにより、本開示がより完全に理解されるであろう。したがって、それらは、本開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本明細書に記載の実施例および実施形態は、単に例示を目的としており、それに照らして様々な修正または変更が当業者に提案され、本出願および添付の特許請求の範囲の趣旨および範囲内に含まれるべきであることが理解される。
選択された実施形態
実施形態１：ＩｇＡ腎症を有する対象においてメサンギウム細胞の活性化を阻害する方法であって、対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、
対象が、糖尿病性腎症、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、または急性腎不全のうちの１つ以上とこれまでに診断されたことがない、方法。
実施形態２：ＩｇＡ腎症を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、
対象が、糖尿病性腎症、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、または急性腎不全のうちの１つ以上とこれまでに診断されたことがない、方法。
実施形態３：ＩｇＡ腎症を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、
対象が、糖尿病性腎症、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、または急性腎不全のうちの１つ以上を有しない、方法。
実施形態４：ＩｇＡ腎症を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、
対象が、糖尿病性腎症、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、または急性腎不全のうちの１つ以上に罹患していない、方法。
実施形態５：ＩｇＡ腎症を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、
対象が、糖尿病性腎症、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、前立腺がん、または急性腎不全のうちの１つ以上とこれまでに診断されたことがない、方法。
実施形態６：ＩｇＡ腎症を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、
対象が、糖尿病性腎症、ＨＩＶ関連腎症、前立腺がん、または急性腎不全のうちの１つ以上とこれまでに診断されたことがない、方法。
実施形態７：ＩｇＡ腎症を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、
対象が、糖尿病性腎症、ＨＩＶ関連腎症、または急性腎不全のうちの１つ以上とこれまでに診断されたことがない、方法。
実施形態８：ＩｇＡ腎症を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、
対象が、糖尿病性腎症、ＨＩＶ関連腎症、または急性腎不全のうちの１つ以上の治療を受けていない、方法。
実施形態９：ＩｇＡ腎症を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、
対象が、制御された血清グルコースレベルを有すると判定されており、
対象が、ＨＩＶ関連腎症または急性腎不全のうちの１つ以上とこれまでに診断されたことがない、方法。
実施形態１０：ＩｇＡ腎症を有する対象における腎臓の炎症および／または線維症を減少させる方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
実施形態１１：ＩｇＡ腎症を有する対象における血尿の発生を減少させる方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
実施形態１２：ＩｇＡ腎症を有する対象におけるｅＧＦＲを安定化させる方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
実施形態１３：ＩｇＡ腎症を有する対象におけるＩｇＡ腎症関連疾患フレアの数を減少させる方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
実施形態１４：ＩｇＡ腎症を有する対象におけるＥＳＲＤの発症を遅延させる方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
実施形態１５：ＩｇＡ腎症を有する対象におけるタンパク尿を減少させる方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
実施形態１６：メサンギウム活性化が、ＩｇＡ免疫複合体によって誘導される、実施形態１に記載の方法。
実施形態１７：メサンギウム活性化が、ＩｇＡ免疫複合体の存在と関連している、実施形態１に記載の方法。
実施形態１８：メサンギウム細胞の活性化を阻害することが、メサンギウム細胞の増殖を示す１つ以上のバイオマーカーの発現および／または活性を低減させることを含む、実施形態１に記載の方法。
実施形態１９：メサンギウム細胞の活性化を阻害することが、メサンギウム細胞の炎症を低減させることを含む、実施形態１に記載の方法。
実施形態２０：メサンギウム細胞の炎症を低減させることが、メサンギウム細胞の炎症を示すＩＬ６、ＭＣＰ１、または他のバイオマーカーのうちの１つ以上の発現および／または活性を低減させることを含む、実施形態１９に記載の方法。
実施形態２１：メサンギウム細胞の炎症を低減することが、ＩＬ－６シグナル伝達を低減させることを含む、実施形態１９または２０に記載の方法。
実施形態２２：メサンギウム細胞の活性化を阻害することが、メサンギウム細胞における線維性反応を低減させることを含む、実施形態１に記載の方法。
実施形態２３：メサンギウム細胞における線維性反応を低減させることが、ＴＧＦ、ＰＤＧＦ、ＣＴＧＦ、ＭＭＰ、ＴＩＭＰＳ、またはメサンギウム細胞線維症を示す他のバイオマーカーのうちの１つ以上の発現および／または活性を低減させることを含む、実施形態２２に記載の方法。
実施形態２４：メサンギウム細胞における線維性反応を低減させることが、ＥＴ１、ＴＧＦ、ＰＤＧＦ、ＣＴＧＦ、ＭＭＰ、ＴＩＭＰＳ、ＩＧＦ１、ＤＰＥＰ１、ＡＳＬ、ＡＭＮ、ＡＬＰＬ、ＳＬＣ６Ａ１９、ＩＬ－６、ＮＦ－ｋＢ、ＰＫＣ、ＰＩ３Ｋ、Ｓｒｃ、Ｒａｓ、ＥＲＫ１／２、Ｒｈｏ、Ｒａｃ、Ａｋｔ、ｍＴＯＲ、ＮＡＰＤＨオキシダーゼ、ＭＡＰＫ、ｃＰＬＡ_２、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１、ＣＡＭ、ＣＯＸ－２、ｉＮＯＳ、ＪＡＫ、ＳＴＡＴ３、ＰＩ３Ｋ、Ａｋｔ／ＰＫＢ、ＩＫＫｓ、ＩｋＢｓ、ＭＡＰＫ、Ｒａｓ、Ｒａｆ、ＭＥＫ、ＥＲＫ、ＭＣＰ１、Ｃｎｔｆｒ、Ｉｌ１ｂ、Ｃｓｆ１、Ｉｌ２ｒａ、Ｍａｐ３ｋ８、Ｉｌ１ｒ１、Ｐｆｋｆｂ３、Ｎｒ４ａ１、Ｇｅｍ、Ｆｏｓｌ２、Ｋｌｆ４、Ｆ３、Ｎｆｋｂｉａ、Ｉｆｉｔ２、Ｎｒ４ａ２、Ｋｌｆ２、Ｊａｇ１、Ｄｎａｊｂ４、Ｉｌ１ｂ、Ｓｐｓｂ１、Ｂｔｇ２、Ａｔｆ３、Ｃｓｆ１、Ｔｒｉｂ１、Ｚｂｔｂ１０、Ｂｔｇ１、Ｒｈｏｂ、Ｎｆａｔ５、Ｅｄｎ１、Ｒｅｌ、Ｎｒ４ａ３、Ｎｆｋｂ１、セルピン１、Ｃｃｌ２０、Ｐｅｒ１、Ｃｘｃｌ２、Ｍａｐ３ｋ８、Ｔｒａｆ１、Ｐｉｋ３ｒ１、Ｐｄｇｆｒａ、Ｎｆｋｂｉａ、Ｐｉｋ３ｃｇ、Ｐｌａ２ｇ４ａ、Ｔｉａｍ１、およびＰｄｇｆｂのうちの１つ以上の発現および／または活性を低減させることを含む、実施形態２２または２３に記載の方法。
実施形態２５：メサンギウム細胞における線維性反応を低減させることが、ＥＴ１、ＴＧＦ、ＰＤＧＦ、ＣＴＧＦ、ＭＭＰ、ＴＩＭＰＳ、ＩＧＦ１、ＤＰＥＰ１、ＡＳＬ、ＡＭＮ、ＡＬＰＬ、ＳＬＣ６Ａ１９、ＩＬ－６、ＰＫＣ、ＰＩ３Ｋ、Ｓｒｃ、Ｒａｓ、ＥＲＫ１／２、Ｒｈｏ、Ｒａｃ、Ａｋｔ、ｍＴＯＲ、ＮＡＰＤＨオキシダーゼ、ＭＡＰＫ、ｃＰＬＡ_２、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１、ＣＡＭ、ＣＯＸ－２、ｉＮＯＳ、ＪＡＫ、ＳＴＡＴ３、ＰＩ３Ｋ、Ａｋｔ／ＰＫＢ、ＩＫＫｓ、ＩｋＢｓ、ＮＦ－ｋＢ、ＭＡＰＫ、Ｒａｓ、Ｒａｆ、ＭＥＫ、ＥＲＫ、およびＭＣＰ１のうちの１つ以上の発現および／または活性を低減させることを含む、実施形態２２～２４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２６：メサンギウム細胞における線維性反応を低減させることが、Ｃｎｔｆｒ、Ｉｌ１ｂ、Ｃｓｆ１、Ｉｌ２ｒａ、Ｍａｐ３ｋ８、Ｉｌ１ｒ１、Ｐｆｋｆｂ３、Ｎｒ４ａ１、Ｇｅｍ、Ｆｏｓｌ２、Ｋｌｆ４、Ｆ３、Ｎｆｋｂｉａ、Ｉｆｉｔ２、Ｎｒ４ａ２、Ｋｌｆ２、Ｊａｇ１、Ｄｎａｊｂ４、Ｉｌ１ｂ、Ｓｐｓｂ１、Ｂｔｇ２、Ａｔｆ３、Ｃｓｆ１、Ｔｒｉｂ１、Ｚｂｔｂ１０、Ｂｔｇ１、Ｒｈｏｂ、Ｎｆａｔ５、Ｅｄｎ１、Ｒｅｌ、Ｎｒ４ａ３、Ｎｆｋｂ１、セルピン１、Ｃｃｌ２０、Ｐｅｒ１、Ｃｘｃｌ２、Ｍａｐ３ｋ８、Ｔｒａｆ１、Ｐｉｋ３ｒ１、Ｐｄｇｆｒａ、Ｎｆｋｂｉａ、Ｐｉｋ３ｃｇ、Ｐｌａ２ｇ４ａ、Ｔｉａｍ１、およびＰｄｇｆｂのうちの１つ以上の発現および／または活性を低減させることを含む、実施形態２２～２５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２７：メサンギウム細胞における線維性反応を低減させることが、ＮＦ－κＢシグナル伝達および／またはＰＤＧＦシグナル伝達を低減させることを含む、実施形態２２～２５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２８：メサンギウム細胞における線維性反応を低減させることが、メサンギウム細胞によるマトリックス分泌を低減させることを含む、実施形態２３～２７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２９：メサンギウム細胞によるマトリックス分泌を低減させることが、メサンギウム細胞による１つ以上の過剰なマトリックス分泌の発現および／または活性を低減させることを含む、実施形態２８に記載の方法。
実施形態３０：対象が、現在１つ以上の免疫抑制剤を投与されていない、実施形態１～２９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３１：対象が、１つ以上の追加の薬剤も投与されている、実施形態１～３０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３２：１つ以上の追加の薬剤が、アルシニューリン阻害剤、プロテアソーム阻害剤、アミノキノリン、補体阻害剤、Ｂ細胞阻害剤、細胞毒性剤、ｍＴＯＲ阻害剤、およびステロイドから選択される、実施形態３１に記載の方法。
実施形態３３：１つ以上の追加の薬剤が、免疫抑制剤である、実施形態３１または３２に記載の方法。
実施形態３４：１つ以上の追加の薬剤が、ステロイドである、実施形態３１～３３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３５：ステロイドが、プレドニゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、シクロスポリン、および前述のいずれかの組み合わせからなる群から選択される、実施形態３４に記載の方法。
実施形態３６：１つ以上の追加の薬剤が、アミノキノリンである、実施形態３１または３２に記載の方法。
実施形態３７：１つ以上の追加の薬剤が、ヒドロキシクロロキンである、実施形態３１、３２、または３６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３８：１つ以上の追加の薬剤の投与量が、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療から約１５日から約３０日後に、減少する、実施形態３１～３７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３９：１つ以上の追加の薬剤の投薬量が、約２５％～約１００％減少する、実施形態３３～３８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４０：１つ以上の追加の薬剤の投薬量が、約５０％～約１００％減少する、実施形態３３～３９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４１：１つ以上の追加の薬剤の投薬量が、約７５％～約１００％減少する、実施形態３３～４０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４２：ＩｇＡ腎症を有する対象における倦怠感を減少させる方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、
対象が、糖尿病性腎症、ＨＩＶ関連腎症、前立腺がん、または急性腎不全のうちの１つ以上に罹患していないと判定されていた、方法。
実施形態４３：倦怠感が、約１０％～約２０％低減する、実施形態４２に記載の方法。
実施形態４４：倦怠感の減少が、倦怠感重症度スケール、Ｃｈａｌｄｅｒ倦怠感スケール、ＦＡＣＩＴ倦怠感スケール、簡易倦怠感一覧表、ＦＡＣＴ－Ｆサブスケール、全体的な活力および影響、Ｍａｙ ａｎｄ Ｋｌｉｎｅ形容詞チェックリスト、Ｐｅａｒｓｏｎ－Ｂｙａｒｓ倦怠感感情チェックリスト、Ｒｈｏｔｅｎ倦怠感スケール、倦怠感およびアネルギーのスケジュール、またはチェックリストの個々の強さ、のうちの１つ以上のスコアの減少を含む、実施形態４２または４３に記載の方法。
実施形態４５：対象が、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢ、スタチン、利尿薬、カルシウムチャネル遮断薬、ベータ遮断薬、アルドステロンアンタゴニスト、魚油、ヒドロキシクロロキン、または前述のいずれかの組み合わせを同時に受けている、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４６：対象が、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢ、またはそれらの組み合わせを同時に受けている、実施形態１～４５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４７：スタチンが、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、およびピタバスタチンから選択される、実施形態４５または４６に記載の方法。
実施形態４８：利尿薬が、ヒドロクロロチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、キネタゾン、メトラゾン、クロロチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メチクロチアジドベメタニド、トルセミド、ピレタニド、エタクリン酸、ブメタニド、フロセミド、トリアムテレン、スピロノラクトン、エプレレノン、およびアミロリドから選択される、実施形態４５～４７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４９：ＡＣＥ阻害剤が、キナプリル、フォシノプリル ペリンドプリル、カプトプリル、エナラプリル、エナラプリラート、ラミプリル、シラザプリル、デラプリル、フォセノプリル、ゾフェノプリル、インドラプリル、ベナゼプリル、リシノプリル、スピラプリル、トランドラプリル、ペリンデプ、ペントプリル、モエキシプリル、レシナミン、およびピボプリルから選択される、実施形態４５～４８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５０：ＡＣＥ阻害剤が、キナプリル、フォシノプリル、カプトプリル、エナラプリル、およびリシノプリルから選択される、実施形態４５～４９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５１：ＡＣＥ阻害剤が、キナプリルである、実施形態４５～５０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５２：ＡＣＥ阻害剤が、フォシノプリルである、実施形態４５～５０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５３：ＡＣＥ阻害剤が、カプトプリルである、実施形態４５～５０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５４：ＡＣＥ阻害剤が、エナラプリルである、実施形態４５～５０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５５：ＡＣＥ阻害剤が、リシノプリルである、実施形態４５～５０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５６：ＡＲＢが、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、オルメサルタンメドキソミル、テルミサルタン、バルサルタン、アジルサルタンメドキソミル、およびＢＲＡ－６５７から選択される、実施形態４５～５５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５７：ＡＲＢが、カンデサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、およびバルサルタンから選択される、実施形態４５～５６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５８：ＡＲＢが、カンデサルタンである、実施形態４５～５７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５９：ＡＲＢが、ロサルタンである、実施形態４５～５７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６０：ＡＲＢが、オルメサルタンである、実施形態４５～５７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６１：ＡＲＢが、バルサルタンである、実施形態４５～５７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６２：ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢ、スタチン、利尿薬、カルシウムチャネル遮断薬、ベータ遮断薬、アルドステロン拮抗薬、魚油、ヒドロキシクロロキン、または前述のいずれかの組み合わせの投薬量が、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療から約１５日～約３０日後に減少する、実施形態４５～６１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６３：投薬量が、約２５％～約１００％減少する、実施形態４５～６２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６４：投薬量が、約５０％～約１００％減少する、実施形態４５～６３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６５：投薬量が、約７５％～約１００％減少する、実施形態４５～６４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６６：ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢ、および／または利尿薬の投薬量が、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療後に減少する、実施形態４６または４９～６５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６７：ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢ、および／または利尿薬の投薬量が、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療から約１５日～約３０日後に減少する、実施形態４６または４９～６６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６８：ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢ、および／または利尿薬の投薬量が、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療後に約２５％～約１００％減少する、実施形態４６または４９～６７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６９：ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢ、および／または利尿薬の投薬量が、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療後に約５０％～約１００％減少する、実施形態４６または４９～６８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７０：ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢ、および／または利尿薬の投薬量が、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療後に約７５％～約１００％減少する、実施形態４６または４９～６９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７１：ＡＣＥ阻害剤の投薬量が、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療後に減少される、実施形態６６に記載の方法。
実施形態７２：ＡＲＢの投薬量が、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療後に減少される、実施形態６６に記載の方法。
実施形態７３：利尿薬の投薬量が、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療後に減少される、実施形態６６に記載の方法。
実施形態７４：アトラセンタンが、薬学的に許容される塩として投与される、実施形態１～７３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７５：アトラセンタンが、アトラセンタン塩酸塩またはアトラセンタンマンデル酸塩として投与される、実施形態１～７４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７６：アトラセンタンが、アトラセンタン塩酸塩として投与される、実施形態１～７５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７７：アトラセンタンが、遊離塩基として投与される、実施形態１～７６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７８：対象が、ＥＳＲＤに進行するリスクが高い、実施形態１～７７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７９：対象が、ＩｇＡ腎症と診断されている、実施形態１～７８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８０：ＩｇＡ腎症の診断が、腎生検、抗グリカン抗体を検出すること、腎臓におけるＩｇＡ免疫複合体の沈着を検出すること、または前述のいずれかの組み合わせを含む、実施形態７９に記載の方法。
実施形態８１：ＩｇＡ腎症の診断が、腎生検を含む、実施形態７９または８０に記載の方法。
実施形態８２：対象が、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の第１の投与の前に、少なくとも約３カ月間、１日当たり平均約０．５グラム以上のタンパク質を尿中に排泄している、実施形態１～８１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８３：対象が、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の第１の投与の前に、少なくとも約３カ月間、１日当たり平均約０．７５グラム以上のタンパク質を尿中に排泄している、実施形態１～８２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８４：対象が、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の第１の投与の前に、少なくとも約３カ月間、１日当たり平均約１グラム以上のタンパク質を尿中に排泄している、実施形態１～８２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８５：対象が、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の第１の投与の前に、少なくとも約３カ月間、約２０～約９０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２の平均ｅＧＦＲを有する、実施形態１～８４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８６：対象が、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の第１の投与の前に、少なくとも約３カ月間、約３０～約９０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２の平均ｅＧＦＲを有する、実施形態１～８５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８７：対象が、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の第１の投与の前に、少なくとも約３カ月間、約２０～約６０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２の平均ｅＧＦＲを有する、実施形態１～８５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８８：対象が、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の第１の投与の前に、少なくとも約３カ月間、約４％～約６％の平均ＨｂＡ１ｃを有する、実施形態１～８７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８９：対象が、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の第１の投与の前に、少なくとも約３カ月間、約１２５ｍｇ／ｄＬ以下の平均空腹時血糖値を有する、実施形態１～８８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９０：対象が、カリウムレベルを正常な生理学的範囲内に維持する、実施形態１～８９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９１：対象が、ナトリウムレベルを正常な生理学的範囲内に維持する、実施形態１～９０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９２：対象が、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の第１の投与の前に、ＡＬＴ／ＡＳＴレベルとほぼ同じであるＡＬＴ／ＡＳＴレベルを、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の投与中に有する、実施形態１～９１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９３：対象が、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の第１の投与の前に、ビリルビンレベルとほぼ同じであるビリルビンレベルを、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の投与中に有する、実施形態１～９２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９４：対象における体液貯留が、利尿薬で管理可能である、実施形態１～９３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９５：対象の尿中のタンパク質の量が、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療から約１５日～約３０日後に、約２０％～約８０％低減する、実施形態１～９４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９６：対象の尿中のタンパク質の量が、約３５％～約８０％低減する、実施形態９５に記載の方法。
実施形態９７：対象の尿中のタンパク質の量が、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療から約１５日～約３０日後に、約１００ｍｇ／ｄＬ～約５００ｍｇ／ｄＬ低減する、実施形態１～９６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９８：対象の尿中のタンパク質の量が、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療から約１５日～約３０日後に、約５００ｍｇ／ｄＬ～約９００ｍｇ／ｄＬ低減する、実施形態１～９７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９９：対象がＥＳＲＤを発症するリスクが、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療から約６カ月～約２４カ月後に、約２０％～約９９％低減する、実施形態１～９８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１００：対象がＥＳＲＤを発症するリスクが、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療から約１２カ月～約２４カ月後に、約２０％～約９９％低減する、実施形態１～９９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１０１：ｅＧＦＲの平均減少速度が、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の第１の投与の前に、少なくとも約３カ月間、約０．７５ｍＬ／分／年～約６ｍＬ／分／年である、実施形態１～１００のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１０２：ｅＧＦＲの平均減少速度が、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の第１の投与の前に、少なくとも約３カ月間、約３ｍＬ／分／年～約６ｍＬ／分／年である、実施形態１～１０１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１０３：ｅＧＦＲの平均減少速度が、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の第１の投与の前に、少なくとも約３カ月間、約４ｍＬ／分／年～約５ｍＬ／分／年である、実施形態１～１０２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１０４：ｅＧＦＲの平均減少率が、アトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩による治療の約６カ月～約２４カ月後に、約１５％～約３０％低減する、実施形態１～１０３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１０５：治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩が、約０．２０ｍｇ～約１．５ｍｇのアトラセンタン、または等量のその薬学的に許容される塩である、実施形態１～１０４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１０６：治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩が、約０．２５ｍｇ～約１．２５ｍｇのアトラセンタン、または等量のその薬学的に許容される塩である、実施形態１～１０５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１０７：治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩が、約０．４０ｍｇ～約０．８５ｍｇのアトラセンタン、または等量のその薬学的に許容される塩である、実施形態１～１０６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１０８：治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩が、約０．７５ｍｇのアトラセンタン、または等量のその薬学的に許容される塩である、実施形態１～１０７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１０９：ＥＴ１、ＴＧＦ、ＰＤＧＦ、ＣＴＧＦ、ＭＭＰ、ＴＩＭＰＳ、ＩＧＦ１、ＤＰＥＰ１、ＡＳＬ、ＡＭＮ、ＡＬＰＬ、ＳＬＣ６Ａ１９、ＩＬ－６、ＮＦ－ｋＢ、ＰＫＣ、ＰＩ３Ｋ、Ｓｒｃ、Ｒａｓ、ＥＲＫ１／２、Ｒｈｏ、Ｒａｃ、Ａｋｔ、ｍＴＯＲ、ＮＡＰＤＨオキシダーゼ、ＭＡＰＫ、ｃＰＬＡ_２、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１、ＣＡＭ、ＣＯＸ－２、ｉＮＯＳ、ＪＡＫ、ＳＴＡＴ３、ＰＩ３Ｋ、Ａｋｔ／ＰＫＢ、ＩＫＫｓ、ＩｋＢｓ、ＮＦ－ｋＢ、ＭＡＰＫ、Ｒａｓ、Ｒａｆ、ＭＥＫ、ＥＲＫ、ＭＣＰ１、Ｃｎｔｆｒ、Ｉｌ１ｂ、Ｃｓｆ１、Ｉｌ２ｒａ、Ｍａｐ３ｋ８、Ｉｌ１ｒ１、Ｐｆｋｆｂ３、Ｎｒ４ａ１、Ｇｅｍ、Ｆｏｓｌ２、Ｋｌｆ４、Ｆ３、Ｎｆｋｂｉａ、Ｉｆｉｔ２、Ｎｒ４ａ２、Ｋｌｆ２、Ｊａｇ１、Ｄｎａｊｂ４、Ｉｌ１ｂ、Ｓｐｓｂ１、Ｂｔｇ２、Ａｔｆ３、Ｃｓｆ１、Ｔｒｉｂ１、Ｚｂｔｂ１０、Ｂｔｇ１、Ｒｈｏｂ、Ｎｆａｔ５、Ｅｄｎ１、Ｒｅｌ、Ｎｒ４ａ３、Ｎｆｋｂ１、セルピン１、Ｃｃｌ２０、Ｐｅｒ１、Ｃｘｃｌ２、Ｍａｐ３ｋ８、Ｔｒａｆ１、Ｐｉｋ３ｒ１、Ｐｄｇｆｒａ、Ｎｆｋｂｉａ、Ｐｉｋ３ｃｇ、Ｐｌａ２ｇ４ａ、Ｔｉａｍ１、およびＰｄｇｆｂのうちの１つ以上の発現および／または活性を判定することをさらに含む、実施形態１～１０８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１１０：ＥＴ１、ＴＧＦ、ＰＤＧＦ、ＣＴＧＦ、ＭＭＰ、ＴＩＭＰＳ、ＩＧＦ１、ＤＰＥＰ１、ＡＳＬ、ＡＭＮ、ＡＬＰＬ、ＳＬＣ６Ａ１９、ＩＬ－６、ＮＦ－ｋＢ、ＰＫＣ、ＰＩ３Ｋ、Ｓｒｃ、Ｒａｓ、ＥＲＫ１／２、Ｒｈｏ、Ｒａｃ、Ａｋｔ、ｍＴＯＲ、ＮＡＰＤＨオキシダーゼ、ＭＡＰＫ、ｃＰＬＡ_２、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１、ＣＡＭ、ＣＯＸ－２、ｉＮＯＳ、ＪＡＫ、ＳＴＡＴ３、ＰＩ３Ｋ、Ａｋｔ／ＰＫＢ、ＩＫＫｓ、ＩｋＢｓ、ＮＦ－ｋＢ、ＭＡＰＫ、Ｒａｓ、Ｒａｆ、ＭＥＫ、ＥＲＫ、およびＭＣＰ１のうちの１つ以上の発現および／または活性を判定することをさらに含む、実施形態１～１０９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１１１：Ｃｎｔｆｒ、Ｉｌ１ｂ、Ｃｓｆ１、Ｉｌ２ｒａ、Ｍａｐ３ｋ８、Ｉｌ１ｒ１、Ｐｆｋｆｂ３、Ｎｒ４ａ１、Ｇｅｍ、Ｆｏｓｌ２、Ｋｌｆ４、Ｆ３、Ｎｆｋｂｉａ、Ｉｆｉｔ２、Ｎｒ４ａ２、Ｋｌｆ２、Ｊａｇ１、Ｄｎａｊｂ４、Ｉｌ１ｂ、Ｓｐｓｂ１、Ｂｔｇ２、Ａｔｆ３、Ｃｓｆ１、Ｔｒｉｂ１、Ｚｂｔｂ１０、Ｂｔｇ１、Ｒｈｏｂ、Ｎｆａｔ５、Ｅｄｎ１、Ｒｅｌ、Ｎｒ４ａ３、Ｎｆｋｂ１、セルピン１、Ｃｃｌ２０、Ｐｅｒ１、Ｃｘｃｌ２、Ｍａｐ３ｋ８、Ｔｒａｆ１、Ｐｉｋ３ｒ１、Ｐｄｇｆｒａ、Ｎｆｋｂｉａ、Ｐｉｋ３ｃｇ、Ｐｌａ２ｇ４ａ、Ｔｉａｍ１、およびＰｄｇｆｂのうちの１つ以上の発現および／または活性を判定することをさらに含む、実施形態１～１１０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１１２：対象におけるＥＴ１、ＴＧＦ、ＰＤＧＦ、ＣＴＧＦ、ＭＭＰ、ＴＩＭＰＳ、ＩＧＦ１、ＤＰＥＰ１、ＡＳＬ、ＡＭＮ、ＡＬＰＬ、ＳＬＣ６Ａ１９、ＮＦ－ｋＢ、およびＩＬ６のうちの１つ以上の発現および／または活性を判定することをさらに含む、実施形態１～１０８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１１３：発現および／または活性を判定することが、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の投与の前に行われる、実施形態１０９に記載の方法。
実施形態１１４：発現および／または活性を判定することが、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の投与の後に行われる、実施形態１０９に記載の方法。
実施形態１１５：治療有効量のＳＧＬＴ－２阻害剤を投与することをさらに含む、実施形態１～１１４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１１６：ＳＧＬＴ－２阻害剤が、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、エンパグリホジン、ベキサグリフロジン、リコグリフロジン、ジャナグリフロジン（ＸＺＰ－５６９５）、トホグリフロジン、エルツグリフロジン、ヘナグリフロジン（ＳＨＲ－３８２４）、エナボグリフロジン（ＤＷＰ－１６００１）、ＴＡ－１８８７（３－（４－シクロプロピルベンジル）－４－フルオロ－１－（β－Ｄ－グルコピラノシル）－１Ｈ－インドール）、インドール－Ｎ－グリコシド１８（３－（４－エチルベンジル）－１－（β－Ｄ－グルコピラノシル）－１Ｈ－インドール）、ソタグリフロジン、ルセオグリフロジン、セルグリフロジンエタボネート、レモグリフロジン、レモグリフロジンエタボネート、およびＴ－１０９５（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（２－（３－（ベンゾフラン－５－イル）プロパノイル）－３－ヒドロキシ－５－メチルフェノキシ）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）エタボネート）から選択される、実施形態１１５に記載の方法。
実施形態１１７：ＳＧＬＴ－２阻害剤が、ベキサグリフロジン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、エルツグリフロジン、イプラグリフロジン、ルセオグリフロジン、レモグリフロジン、セルフリフロジン、リコフリグロジン、ソタグリフロジン、およびトホグリフロジンから選択される、実施形態１１５または１１６に記載の方法。
実施形態１１８：ＳＧＬＴ－２阻害剤が、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、またはエルツグリフロジンである、実施形態１１５～１１７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１１９：ＳＧＬＴ－２阻害剤が、カナグリフロジンである、実施形態１１５～１１７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１２０：ＳＧＬＴ－２阻害剤が、ダパグリフロジンである、実施形態１１５～１１７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１２１：ＳＧＬＴ－２阻害剤が、エンパグリフロジンである、実施形態１１５～１１７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１２２：ＳＧＬＴ－２阻害剤が、エルツグリフロジンである、実施形態１１５～１１７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１２３：対象に、ＳＧＬＴ－２阻害剤および１つ以上のＡＣＥ阻害剤および／または１つ以上のＡＲＢを投与する、実施形態１１５～１２２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１２４：対象に、ＳＧＬＴ－２阻害剤および１つ以上のＡＣＥ阻害剤を投与する、実施形態１１５～１２３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１２５：対象に、ＳＧＬＴ－２阻害剤および１つ以上のＡＲＢを投与する、実施形態１１５～１２３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１２６：対象に、ＳＧＬＴ－２阻害剤およびＡＣＥ阻害剤を投与する、実施形態１１５～１２３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１２７：対象に、ＳＧＬＴ－２阻害剤およびＡＲＢを投与する、実施形態１１５～１２３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１２８：対象に、ＳＧＬＴ－２阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、およびＡＲＢを投与する、実施形態１１５～１２３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１２９：メサンギウム細胞の活性化を阻害する方法であって、メサンギウム細胞を有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法。
実施形態１３０：メサンギウム活性化が、ＩｇＡ免疫複合体によって誘導される、実施形態１２９に記載の方法。
実施形態１３１：メサンギウム活性化が、ＩｇＡ免疫複合体の存在と関連している、実施形態１２９に記載の方法。
実施形態１３２：メサンギウム細胞の活性化を阻害することが、メサンギウム細胞の増殖を示す１つ以上のバイオマーカーの発現および／または活性を低減させることを含む、実施形態１２９に記載の方法。
実施形態１３３：メサンギウム細胞の活性化を阻害することが、メサンギウム細胞の炎症を低減させることを含む、実施形態１２９に記載の方法。
実施形態１３４：メサンギウム細胞の炎症を低減させることが、ＩＬ６、ＭＣＰ１、またはメサンギウム細胞の炎症を示す他のバイオマーカーのうちの１つ以上の発現および／または活性を低減させることを含む、実施形態１３３に記載の方法。
実施形態１３５：メサンギウム細胞の炎症を低減させることが、ＩＬ－６シグナル伝達を低減させることを含む、実施形態１３４に記載の方法。
実施形態１３６：メサンギウム細胞の活性化を阻害することが、メサンギウム細胞における線維性反応を低減させることを含む、実施形態１２９に記載の方法。
実施形態１３７：メサンギウム細胞における線維性反応を低減させることが、ＴＧＦ、ＰＤＧＦ、ＣＴＧＦ、ＭＭＰ、ＴＩＭＰＳ、またはメサンギウム細胞線維症を示す他のバイオマーカーのうちの１つ以上の発現および／または活性を低減させることを含む、実施形態１３６に記載の方法。
実施形態１３８：メサンギウム細胞における線維性反応を低減させることが、ＥＴ１、ＴＧＦ、ＰＤＧＦ、ＣＴＧＦ、ＭＭＰ、ＴＩＭＰＳ、ＩＧＦ１、ＤＰＥＰ１、ＡＳＬ、ＡＭＮ、ＡＬＰＬ、ＳＬＣ６Ａ１９、ＩＬ－６、ＮＦ－ｋＢ、ＰＫＣ、ＰＩ３Ｋ、Ｓｒｃ、Ｒａｓ、ＥＲＫ１／２、Ｒｈｏ、Ｒａｃ、Ａｋｔ、ｍＴＯＲ、ＮＡＰＤＨオキシダーゼ、ＭＡＰＫ、ｃＰＬＡ_２、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１、ＣＡＭ、ＣＯＸ－２、ｉＮＯＳ、ＪＡＫ、ＳＴＡＴ３、ＰＩ３Ｋ、Ａｋｔ／ＰＫＢ、ＩＫＫｓ、ＩｋＢｓ、ＮＦ－ｋＢ、ＭＡＰＫ、Ｒａｓ、Ｒａｆ、ＭＥＫ、ＥＲＫ、ＭＣＰ１、Ｃｎｔｆｒ、Ｉｌ１ｂ、Ｃｓｆ１、Ｉｌ２ｒａ、Ｍａｐ３ｋ８、Ｉｌ１ｒ１、Ｐｆｋｆｂ３、Ｎｒ４ａ１、Ｇｅｍ、Ｆｏｓｌ２、Ｋｌｆ４、Ｆ３、Ｎｆｋｂｉａ、Ｉｆｉｔ２、Ｎｒ４ａ２、Ｋｌｆ２、Ｊａｇ１、Ｄｎａｊｂ４、Ｉｌ１ｂ、Ｓｐｓｂ１、Ｂｔｇ２、Ａｔｆ３、Ｃｓｆ１、Ｔｒｉｂ１、Ｚｂｔｂ１０、Ｂｔｇ１、Ｒｈｏｂ、Ｎｆａｔ５、Ｅｄｎ１、Ｒｅｌ、Ｎｒ４ａ３、Ｎｆｋｂ１、セルピン１、Ｃｃｌ２０、Ｐｅｒ１、Ｃｘｃｌ２、Ｍａｐ３ｋ８、Ｔｒａｆ１、Ｐｉｋ３ｒ１、Ｐｄｇｆｒａ、Ｎｆｋｂｉａ、Ｐｉｋ３ｃｇ、Ｐｌａ２ｇ４ａ、Ｔｉａｍ１、およびＰｄｇｆｂのうちの１つ以上の発現および／または活性を低減させることを含む、実施形態１３６または１３７に記載の方法。
実施形態１３９：メサンギウム細胞における線維性反応を低減させることが、ＥＴ１、ＴＧＦ、ＰＤＧＦ、ＣＴＧＦ、ＭＭＰ、ＴＩＭＰＳ、ＩＧＦ１、ＤＰＥＰ１、ＡＳＬ、ＡＭＮ、ＡＬＰＬ、ＳＬＣ６Ａ１９、ＩＬ－６、ＮＦ－ｋＢ、ＰＫＣ、ＰＩ３Ｋ、Ｓｒｃ、Ｒａｓ、ＥＲＫ１／２、Ｒｈｏ、Ｒａｃ、Ａｋｔ、ｍＴＯＲ、ＮＡＰＤＨオキシダーゼ、ＭＡＰＫ、ｃＰＬＡ_２、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１、ＣＡＭ、ＣＯＸ－２、ｉＮＯＳ、ＪＡＫ、ＳＴＡＴ３、ＰＩ３Ｋ、Ａｋｔ／ＰＫＢ、ＩＫＫｓ、ＩｋＢｓ、ＮＦ－ｋＢ、ＭＡＰＫ、Ｒａｓ、Ｒａｆ、ＭＥＫ、ＥＲＫ、およびＭＣＰ１のうちの１つ以上の発現および／または活性を低減させることを含む、実施形態１３６または１３７に記載の方法。
実施形態１４０：メサンギウム細胞における線維性反応を低減させることが、Ｃｎｔｆｒ、Ｉｌ１ｂ、Ｃｓｆ１、Ｉｌ２ｒａ、Ｍａｐ３ｋ８、Ｉｌ１ｒ１、Ｐｆｋｆｂ３、Ｎｒ４ａ１、Ｇｅｍ、Ｆｏｓｌ２、Ｋｌｆ４、Ｆ３、Ｎｆｋｂｉａ、Ｉｆｉｔ２、Ｎｒ４ａ２、Ｋｌｆ２、Ｊａｇ１、Ｄｎａｊｂ４、Ｉｌ１ｂ、Ｓｐｓｂ１、Ｂｔｇ２、Ａｔｆ３、Ｃｓｆ１、Ｔｒｉｂ１、Ｚｂｔｂ１０、Ｂｔｇ１、Ｒｈｏｂ、Ｎｆａｔ５、Ｅｄｎ１、Ｒｅｌ、Ｎｒ４ａ３、Ｎｆｋｂ１、セルピン１、Ｃｃｌ２０、Ｐｅｒ１、Ｃｘｃｌ２、Ｍａｐ３ｋ８、Ｔｒａｆ１、Ｐｉｋ３ｒ１、Ｐｄｇｆｒａ、Ｎｆｋｂｉａ、Ｐｉｋ３ｃｇ、Ｐｌａ２ｇ４ａ、Ｔｉａｍ１、およびＰｄｇｆｂのうちの１つ以上の発現および／または活性を低減させることを含む、実施形態１３６または１３７に記載の方法。
実施形態１４１：メサンギウム細胞における線維性反応を低減させることが、ＮＦ－κＢシグナル伝達および／またはＰＤＧＦシグナル伝達を低減させることを含む、実施形態１３６または１３７に記載の方法。
実施形態１４２：メサンギウム細胞における線維性反応を低減させることが、メサンギウム細胞によるマトリックス分泌を低減させることを含む、実施形態１３６～１４１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１４３：メサンギウム細胞によるマトリックス分泌を低減させることが、メサンギウム細胞による１つ以上の過剰なマトリックス分泌の発現および／または活性を低減させることを含む、実施形態１４２に記載の方法。
実施形態１４４：ＩｇＡ免疫複合体と接触しているメサンギウム細胞の活性化を低減させる方法であって、メサンギウム細胞を有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法。
実施形態１４５：メサンギウム細胞の活性化を低減させることが、メサンギウム細胞の増殖を示す１つ以上のバイオマーカーの発現および／または活性を低減させることを含む、実施形態１４４に記載の方法。
実施形態１４６：メサンギウム細胞の活性化を低減させることが、メサンギウム細胞の炎症を低減させることを含む、実施形態１４４に記載の方法。
実施形態１４７：メサンギウム細胞の炎症を低減させることが、ＩＬ６、ＭＣＰ１、またはメサンギウム細胞の炎症を示す他のバイオマーカーのうちの１つ以上の発現および／または活性を低減させることを含む、実施形態１４６に記載の方法。
実施形態１４８：メサンギウム細胞の活性化を低減させることが、メサンギウム細胞における線維性反応を低減させることを含む、実施形態１４４に記載の方法。
実施形態１４９：メサンギウム細胞における線維性反応を低減させることが、ＴＧＦ、ＰＤＧＦ、ＣＴＧＦ、ＭＭＰ、ＴＩＭＰＳ、またはメサンギウム細胞線維症を示す他のバイオマーカーのうちの１つ以上の発現および／または活性を低減させることを含む、実施形態１４８に記載の方法。
実施形態１５０：メサンギウム細胞における線維性反応を低減させることが、ＥＴ１、ＴＧＦ、ＰＤＧＦ、ＣＴＧＦ、ＭＭＰ、ＴＩＭＰＳ、ＩＧＦ１、ＤＰＥＰ１、ＡＳＬ、ＡＭＮ、ＡＬＰＬ、ＳＬＣ６Ａ１９、ＩＬ－６、ＮＦ－ｋＢ、ＰＫＣ、ＰＩ３Ｋ、Ｓｒｃ、Ｒａｓ、ＥＲＫ１／２、Ｒｈｏ、Ｒａｃ、Ａｋｔ、ｍＴＯＲ、ＮＡＰＤＨオキシダーゼ、ＭＡＰＫ、ｃＰＬＡ_２、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１、ＣＡＭ、ＣＯＸ－２、ｉＮＯＳ、ＪＡＫ、ＳＴＡＴ３、ＰＩ３Ｋ、Ａｋｔ／ＰＫＢ、ＩＫＫｓ、ＩｋＢｓ、ＮＦ－ｋＢ、ＭＡＰＫ、Ｒａｓ、Ｒａｆ、ＭＥＫ、ＥＲＫ、ＭＣＰ１、Ｃｎｔｆｒ、Ｉｌ１ｂ、Ｃｓｆ１、Ｉｌ２ｒａ、Ｍａｐ３ｋ８、Ｉｌ１ｒ１、Ｐｆｋｆｂ３、Ｎｒ４ａ１、Ｇｅｍ、Ｆｏｓｌ２、Ｋｌｆ４、Ｆ３、Ｎｆｋｂｉａ、Ｉｆｉｔ２、Ｎｒ４ａ２、Ｋｌｆ２、Ｊａｇ１、Ｄｎａｊｂ４、Ｉｌ１ｂ、Ｓｐｓｂ１、Ｂｔｇ２、Ａｔｆ３、Ｃｓｆ１、Ｔｒｉｂ１、Ｚｂｔｂ１０、Ｂｔｇ１、Ｒｈｏｂ、Ｎｆａｔ５、Ｅｄｎ１、Ｒｅｌ、Ｎｒ４ａ３、Ｎｆｋｂ１、セルピン１、Ｃｃｌ２０、Ｐｅｒ１、Ｃｘｃｌ２、Ｍａｐ３ｋ８、Ｔｒａｆ１、Ｐｉｋ３ｒ１、Ｐｄｇｆｒａ、Ｎｆｋｂｉａ、Ｐｉｋ３ｃｇ、Ｐｌａ２ｇ４ａ、Ｔｉａｍ１、およびＰｄｇｆｂのうちの１つ以上の発現および／または活性を低減させることを含む、実施形態１４８または１４９に記載の方法。
実施形態１５１：メサンギウム細胞における線維性反応を低減させることが、ＥＴ１、ＴＧＦ、ＰＤＧＦ、ＣＴＧＦ、ＭＭＰ、ＴＩＭＰＳ、ＩＧＦ１、ＤＰＥＰ１、ＡＳＬ、ＡＭＮ、ＡＬＰＬ、ＳＬＣ６Ａ１９、ＩＬ－６、ＮＦ－ｋＢ、ＰＫＣ、ＰＩ３Ｋ、Ｓｒｃ、Ｒａｓ、ＥＲＫ１／２、Ｒｈｏ、Ｒａｃ、Ａｋｔ、ｍＴＯＲ、ＮＡＰＤＨオキシダーゼ、ＭＡＰＫ、ｃＰＬＡ_２、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１、ＣＡＭ、ＣＯＸ－２、ｉＮＯＳ、ＪＡＫ、ＳＴＡＴ３、ＰＩ３Ｋ、Ａｋｔ／ＰＫＢ、ＩＫＫｓ、ＩｋＢｓ、ＮＦ－ｋＢ、ＭＡＰＫ、Ｒａｓ、Ｒａｆ、ＭＥＫ、ＥＲＫ、およびＭＣＰ１のうちの１つ以上の発現および／または活性を低減させることを含む、実施形態１４８または１４９に記載の方法。
実施形態１５２：メサンギウム細胞における線維性反応を低減させることが、Ｃｎｔｆｒ、Ｉｌ１ｂ、Ｃｓｆ１、Ｉｌ２ｒａ、Ｍａｐ３ｋ８、Ｉｌ１ｒ１、Ｐｆｋｆｂ３、Ｎｒ４ａ１、Ｇｅｍ、Ｆｏｓｌ２、Ｋｌｆ４、Ｆ３、Ｎｆｋｂｉａ、Ｉｆｉｔ２、Ｎｒ４ａ２、Ｋｌｆ２、Ｊａｇ１、Ｄｎａｊｂ４、Ｉｌ１ｂ、Ｓｐｓｂ１、Ｂｔｇ２、Ａｔｆ３、Ｃｓｆ１、Ｔｒｉｂ１、Ｚｂｔｂ１０、Ｂｔｇ１、Ｒｈｏｂ、Ｎｆａｔ５、Ｅｄｎ１、Ｒｅｌ、Ｎｒ４ａ３、Ｎｆｋｂ１、セルピン１、Ｃｃｌ２０、Ｐｅｒ１、Ｃｘｃｌ２、Ｍａｐ３ｋ８、Ｔｒａｆ１、Ｐｉｋ３ｒ１、Ｐｄｇｆｒａ、Ｎｆｋｂｉａ、Ｐｉｋ３ｃｇ、Ｐｌａ２ｇ４ａ、Ｔｉａｍ１、およびＰｄｇｆｂのうちの１つ以上の発現および／または活性を低減させることを含む、実施形態１４８または１４９に記載の方法。
実施形態１５３：メサンギウム細胞における線維性反応を低減させることが、メサンギウム細胞によるマトリックス分泌を低減させることを含む、実施形態１４８～１５２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１５４：メサンギウム細胞によるマトリックス分泌を低減させることが、メサンギウム細胞による過剰なマトリックス分泌を示す１つ以上のバイオマーカーの発現および／または活性を低減させることを含む、実施形態１５３に記載の方法。
実施形態１５５：メサンギウム細胞の活性化を低減させることが、望ましくないメサンギウム細胞の遊走を低減させることを含む、実施形態１４４に記載の方法。
実施形態１５６：接触することが、インビトロで起こる、実施形態１２９～１５５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１５７：接触することが、インビボで起こる、実施形態１２９～１５５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１５８：ＩｇＡ腎症の治療を必要とする対象におけるＩｇＡ腎症を治療する方法であって、
ａ）対象が、腎臓においてＩｇＡ免疫複合体沈着を有すると判定することと、
ｂ）対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することと、を含む、方法。
実施形態１５９：対象が、糖尿病性腎症、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、または急性腎不全のうちの１つ以上とこれまでに診断されたことがない、実施形態１５８に記載の方法。
実施形態１６０：対象が、ＨＩＶ関連腎症とこれまでに診断されたことがない、実施形態１５８に記載の方法。
実施形態１６１：対象が、がんと現在診断されていない、実施形態１５８～１６０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１６２：対象が、がんの治療を現在受けていない、実施形態１５８～１６０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１６３：対象が、がんとこれまでに診断されたことがない、実施形態１５８～１６０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１６４：がんが、肺がんまたは前立腺がんである、実施形態１６３に記載の方法。
実施形態１６５：ＩｇＡ腎症の治療を必要とする対象におけるＩｇＡ腎症を治療する方法であって、
ａ）対象が、上昇したレベルのメサンギウム活性化を有すると判定することと、
ｂ）対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することと、を含む、方法。
実施形態１６６：上昇したレベルのメサンギウム活性化の判定が、対象から試料を得ることと、同じものにおけるメサンギウム活性化のレベルを評価することと、を含む、実施形態１６５に記載の方法。
実施形態１６７：試料が、腎生検試料である、実施形態１６６に記載の方法。
実施形態１６８：試料が、上昇したレベルの、メサンギウム細胞によるマトリックス分泌、ＩｇＡ免疫複合体沈着、メサンギウム細胞の増殖、および毛細血管内細胞の増殖のうちの１つ以上を示す、実施形態１６６または１６７に記載の方法。
実施形態１６９：試料が、上昇したレベルのＩｇＡ免疫複合体沈着を示す、実施形態１６６～１６８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１７０：対象が、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の投与の前に、１年間にわたって、３回の連続した測定値のうちの少なくとも２回で、少なくとも約１ｇ／日のタンパク尿を有すると判定されている、実施形態１６５～１６９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１７１：対象が、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の投与の前に、少なくとも１２週間、最大耐性の安定した用量のＲＡＳ阻害剤を投与されている、実施形態１６５～１７０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１７２：対象が、最大耐性の安定した用量のＲＡＳ阻害剤および治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を同時に投与される、実施形態１６５～１７１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１７３：対象が、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の投与の前に、血尿を有すると判定されている、実施形態１６５～１７１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１７４：血尿が、顕微鏡的血尿である、実施形態１７３に記載の方法。
実施形態１７５：血尿が、肉眼的血尿である、実施形態１７３に記載の方法。
実施形態１７６：対象が、治療有効量のアトラセンタンまたは薬学的に許容される塩の投与の前に、少なくとも３０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２のｅＧＦＲを有すると判定されている、実施形態１６５～１７５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１７７：対象が、糖尿病性腎症、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、または急性腎不全のうちの１つ以上とこれまでに診断されたことがない、実施形態１６５～１７６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１７８：対象が、ＨＩＶ関連腎症とこれまでに診断されたことがない、実施形態１６５～１７７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１７９：対象が、がんと現在診断されていない、実施形態１６５～１７８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１８０：対象が、がんの治療を現在受けていない、実施形態１６５～１７８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１８１：対象が、がんとこれまでに診断されたことがない、実施形態１６５～１７８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１８２：がんが、肺がんまたは前立腺がんである、実施形態１８１に記載の方法。
実施形態１８３：試料中のメサンギウム活性化のレベルを評価することが、血清分析、尿検査、光学顕微鏡学、および免疫蛍光顕微鏡学のうちの１つ以上を含む、実施形態１６５～１８２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１８４：ＩｇＡ腎症の治療を必要とする対象におけるＩｇＡ腎症を治療する方法であって、
ａ）対象が、腎臓において上昇したレベルのＩｇＡ免疫複合体を有すると判定することと、
ｂ）対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することと、を含む、方法。
実施形態１８５：腎臓における上昇したレベルのＩｇＡ免疫複合体の判定が、対象から試料を得ることと、同じものにおけるＩｇＡ免疫複合体のレベルを評価することと、を含む、実施形態１８４に記載の方法。
実施形態１８６：試料が、上昇したレベルの、メサンギウム細胞によるマトリックス分泌、ＩｇＡ免疫複合体沈着、メサンギウム細胞の増殖、および毛細血管内細胞の増殖のうちの１つ以上を示す、実施形態１８４または１８５に記載の方法。
実施形態１８７：対象が、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の投与の前に、１年間にわたって、３回の連続した測定値のうちの少なくとも２回で、少なくとも約１ｇ／日のタンパク尿を有すると判定されている、実施形態１８４～１８６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１８８：対象が、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の投与の前に、少なくとも１２週間、最大耐性の安定した用量のＲＡＳ阻害剤を投与されている、実施形態１８４～１８７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１８９：対象が、最大許容安定用量のＲＡＳ阻害剤および治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を同時に投与される、実施形態１８４～１８８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１９０：対象が、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩の投与の前に、血尿を有すると判定されている、実施形態１８４～１８９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１９１：血尿が、顕微鏡的血尿である、実施形態１９０に記載の方法。
実施形態１９２：血尿が、肉眼的血尿である、実施形態１９０に記載の方法。
実施形態１９３：対象が、治療有効量のアトラセンタンまたは薬学的に許容される塩の投与の前に、少なくとも３０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２のｅＧＦＲを有すると判定されている、実施形態１８４～１９２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１９４：対象が、糖尿病性腎症、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、または急性腎不全のうちの１つ以上とこれまでに診断されたことがない、実施形態１８４～１９３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１９５：対象が、ＨＩＶ関連腎症とこれまでに診断されたことがない、実施形態１８４～１９４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１９６：対象が、がんと現在診断されていない、実施形態１８４～１９５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１９７：対象が、がんの治療を現在受けていない、実施形態１８４～１９６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１９８：対象が、がんとこれまでに診断されたことがない、実施形態１８４～１９７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１９９：がんが、肺がんまたは前立腺がんである、実施形態１９６～１９８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２００：試料中のＩｇＡ免疫複合体のレベルを評価することが、血清分析、尿検査、光学顕微鏡学、および免疫蛍光顕微鏡学のうちの１つ以上を含む、実施形態１８５～１９９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２０１：ＳＧＬＴ－２阻害剤を投与することをさらに含む、実施形態１５８～２００のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２０２：ＳＧＬＴ－２阻害剤が、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、エンパグリホジン、ベキサグリフロジン、リコグリフロジン、ジャナグリフロジン（ＸＺＰ－５６９５）、トホグリフロジン、エルツグリフロジン、ヘナグリフロジン（ＳＨＲ－３８２４）、エナボグリフロジン（ＤＷＰ－１６００１）、ＴＡ－１８８７（３－（４－シクロプロピルベンジル）－４－フルオロ－１－（β－Ｄ－グルコピラノシル）－１Ｈ－インドール）、インドール－Ｎ－グリコシド１８（３－（４－エチルベンジル）－１－（β－Ｄ－グルコピラノシル）－１Ｈ－インドール）、ソタグリフロジン、ルセオグリフロジン、セルグリフロジンエタボネート、レモグリフロジン、レモグリフロジンエタボネート、およびＴ－１０９５（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（２－（３－（ベンゾフラン－５－イル）プロパノイル）－３－ヒドロキシ－５－メチルフェノキシ）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）エタボネート）から選択される、実施形態２０１に記載の方法。
実施形態２０３：ＳＧＬＴ－２阻害剤が、ベキサグリフロジン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、エルツグリフロジン、イプラグリフロジン、ルセオグリフロジン、レモグリフロジン、セルフリフロジン、リコフリグロジン、ソタグリフロジン、およびトホグリフロジンから選択される、実施形態２００または２０１に記載の方法。
実施形態２０４：ＳＧＬＴ－２阻害剤が、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、またはエルツグリフロジンである、実施形態２０１～２０３のいずれか１つに記載の方法。

【実施例】

【0403】

実施例１．ヒトＩｇＡ腎症の細胞モデルを使用したインビトロ研究
培養物中の初代ヒトメサンギウム細胞は、ヒトＩｇＡ腎症患者から単離された、またはインビトロで生成された病原性ｄｇＩｇＡ免疫複合体で刺激される。免疫複合体を引き起こすこれらの疾患に対する増殖ならびに炎症誘発性および線維性反応が、４８時間以内にメサンギウム細胞で観察される。細胞は、適切な培地中でアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、アトラセンタン塩酸塩）で処理される。増殖、炎症誘発性応答、および／または線維性反応の変化が、測定される。この研究の結果は、アトラセンタンがインビトロモデルにおいてＩｇＡ腎症の基礎疾患の過程を弱める程度を示す。

【0404】

実施例２．ＩｇＡ腎症患者におけるアトラセンタンの無作為化二重盲検プラセボ対照有効性および安全性研究
この実施例は、持続性タンパク尿および急速な腎進行のリスクを伴うレニンアンギオテンシン系（ＲＡＳ）阻害剤におけるＩｇＡ腎症患者に対するアトラセンタンの無作為化二重盲検プラセボ対照有効性および安全性研究について説明する。

【0405】

研究概要
このプロトコルには、２つの期間が含まれる。第１の期間は、約２０～３０人のＩｇＡ腎症を有する患者の非盲検治療を含み、６週間にわたって毎日０．７５ｍｇのアトラセンタンの安全性および耐容性を確認する。すべての患者が少なくとも６週間の治療を完了した後、独立したデータ監視委員会（ＤＭＣ）が、有害事象、臨床検査、およびバイタルサインを含むすべての利用可能な安全性データを検討し、安全性プロファイルがこれまでの臨床経験と一致しているかどうかについて勧告し、安全性データは、より大規模な無作為化研究での継続的な評価を支援する。ＤＭＣが無作為化研究に進むことを推奨する場合、初期の非盲検患者は、１１０週間（約２年間）非盲検治療を受け続ける。

【0406】

第２の期間は、０．７５ｍｇのアトラセンタンを毎日または対応するプラセボを１１０週間投与するために、１：１で無作為化された約３５０～４００人の患者の二重盲検プラセボ対照研究である。患者は、定期的に腎機能の血液および尿マーカーならびに安全性評価を追跡される。

【0407】

初期の非盲検コホートおよび無作為化二重盲検コホートの両方が、１１０週まで割り当てられた治療を受けている。その後、すべての患者は、１１０週目に治験薬を中止し、１１４週目に安全性のフォローアップ／研究完了のため再訪問する。１１４週目より前に治療を中止した任意の患者は、治験薬の最後の投与から約４週間後に安全性のフォローアップ訪問を受ける。安全性のフォローアップ訪問後、治療を時期尚早に中止した患者は、研究のエンドポイントのデータを提供するために、四半期ごとの有効性評価のために研究を続けることが奨励される。

【0408】

目的：
この研究の主な目的は、
（１）ＩｇＡ腎症患者における０．７５ｍｇのアトラセンタンの短期間の安全性および耐容性を確認すること、および
（２）プラセボと比較した２４週目のタンパク尿レベルに対するアトラセンタンの効果を評価すること、である。

【0409】

二次的な目的は、
（３）ベースラインから１１４週目（無作為化治療の中止後４週間）までの推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）損失の遅延に対するアトラセンタンの効果を評価すること、
（４）アトラセンタンとプラセボとの間のｅＧＦＲの２年間の治療中の変化率を比較する（無作為化治療の６週目～１１０週目のｅＧＦＲ勾配）こと、および
（５）アトラセンタンとプラセボとの間で、２４週目に１ｇ／日未満のタンパク尿が低減した部分的な臨床反応を達成した患者の割合を比較すること、である。

【0410】

探索的な目的は、
（６）６週目～１１４週目の各時点で部分的および完全な奏効を達成した患者の割合を評価すること、
（７）プラセボと比較して、アトラセンタンを投与されている患者の生活の質（ＱＯＬ）を評価すること、および
（８）探索的曝露反応分析を支持するアトラセンタンの定常状態の薬物動態を評価すること、である。

【0411】

対象の数
約２０～３０人の患者は、第２相安全期間に登録され、約３５０～４００人の患者は、無作為化二重盲検期間に登録される。

【0412】

安全性以外の理由で初期の非盲検期間を中止した患者は、少なくとも６週間の治療後に適切な安全性データの検討を確実にするために、治験依頼者の裁量で代替され得る。

【0413】

研究施設の数：全世界で約１２０の施設

【0414】

試験対象患者基準：
以下は、試験対象患者基準である。患者は、登録される以下の試験対象患者基準のすべてを満たす必要がある：
（１）１８歳以上の男性および女性の患者、
（２）二次的原因によるものではないＩｇＡ腎症の生検で証明された診断、
（３）スクリーニングの前に、少なくとも１２週間、最大耐性の安定した用量のＲＡＳ阻害剤を投与している、
（４）スクリーニング時および前年の３回の連続した測定値のうち少なくとも２回で、少なくとも１ｇ／日のタンパク尿、
（５）スクリーニング時に少なくとも３０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２のｅＧＦＲ、
（６）研究全体を通してプロトコルで特定されているように、非常に効果的な避妊方法を順守することをいとわないこと、ならびに
（７）書面によるインフォームドコンセントを提供し、すべての研究訪問および研究手順に従う意思および能力。

【0415】

除外基準
以下は、除外基準であり、患者は、登録される以下の除外基準のいずれも満たさない必要がある：
（１）糖尿病性腎疾患、高血圧性腎疾患、または別の原発性糸球体症を含む慢性腎疾患の別の原因の同時診断。よく制御された高血圧の病歴が、許容される、
（２）腎生検（スクリーニングから６カ月以内に生検が利用可能な場合）または急速進行性糸球体腎炎（ＲＰＧＮ）の臨床上の疑いで、糸球体の２５％超の細胞性糸球体半月体の存在、
（３）臓器移植の病歴、
（４）過去６カ月間に少なくとも２週間、全身性免疫抑制薬（または治験薬）の使用、
（５）スクリーニング時の血圧が１６０超の収縮期血圧または１００超の拡張期血圧、
（６）制御不能な末梢浮腫、胸水、または腹水などの体液過剰に関連する状態のための心不全の病歴またはこれまでの入院歴、
（７）臨床的に有意な肝疾患の病歴および正常値の上限の２倍を超えるトランスアミナーゼまたはビリルビン値、
（８）スクリーニング時またはスクリーニングから３カ月以内の貧血に対する輸血の既往歴のある９ｇ／ｄＬ未満のヘモグロビン、
（９）少なくとも５年間がんがない場合、または継続的な治療を必要としない非黒色腫皮膚がんでない限り、悪性腫瘍の病歴、
（１０）女性については、妊娠、授乳、または研究期間中に妊娠する意向、
（１１）男性については、研究期間中に子供の父親になる意向、
（１２）スクリーニング前の１カ月以内（または薬剤の５半減期のいずれか長い方）に任意の治験薬または生物学的薬剤を受容したことがある、
（１３）臨床的に有意な、不安定な、または制御されていない心臓血管、肺、肝臓、腎臓、胃腸、泌尿生殖器、血液学的、凝固、免疫、内分泌／代謝、または研究者の意見において研究の結果を狂わせ得る、または研究への参加によって患者に追加のリスクをもたらし得る他の医学的障害の同時発生、あるいは、
（１４）アルコールまたは違法薬物関連障害の病歴。
注記：以前は不適格だった患者のスクリーニングは、医療モニターの承認を得て繰り返され得る。

【0416】

試験製品、用量、および投与方法：
非盲検期間の患者は、経口投与によって０．７５ｍｇのアトラセンタンを１日１回投与される。無作為化二重盲検期間の患者は、経口投与によって０．７５ｍｇのアトラセンタンを１日１回、または経口投与によって対応するプラセボを１日１回のいずれかが投与される。

【0417】

無作為化研究期間中の治療の割り当ては、対話型音声／ウェブ応答システム（ＩＸＲＳ）によって決定される。患者、治験責任医師、および治験依頼者は、割り当てられた研究治療にアクセスすることができる。医学的な緊急事態の場合、治験責任医師は、患者の最適なケアを提供するために必要である場合、ＩＸＲＳシステムを介して治療の割り当てを受けることができる。無作為化は、地域（北米対他のすべての地域）およびスクリーニング時のベースライン尿タンパク質レベル（＞２ｇ／日対＜２ｇ／日）によって階層化される。

【0418】

治療期間：
スクリーニング期間：最大４週間

【0419】

治療期間：１１０週間

【0420】

安全性のフォローアップ：４週間

【0421】

個々の患者の総研究期間：最大１１８週間（約２．３年）

【0422】

評価基準：有効性
主要な有効性エンドポイントは、プラセボ治療を受けた患者と比較した、アトラセンタン治療を受けた患者におけるベースラインから２４週目までのタンパク尿（２４時間の蓄尿に基づいた尿タンパク質／クレアチニン比）の変化である。

【0423】

主要な二次有効性エンドポイントは、プラセボ治療を受けた患者と比較した、アトラセンタン治療を受けた患者におけるベースラインから安全性フォローアップ／研究完了訪問（１１４週目）までの値から計算された勾配によって測定されたｅＧＦＲの変化率である。

【0424】

追加の二次有効性エンドポイントには、プラセボ治療を受けた患者と比較したアトラセンタン治療を受けた患者における６週目から１１０週目までの値から計算された慢性勾配によって測定された、治療中の２年間のｅＧＦＲの変化率、ならびに部分的および完全な臨床反応を達成する患者の割合が含まれる。

【0425】

評価基準：安全性
安全性のエンドポイントには、以下が含まれる：
（１）有害事象および重篤な有害事象の頻度および重症度、
（２）心不全および／または体液過剰の事象を含む、特に関心のある有害事象の頻度および重症度、ならびに
（３）安全検査室、ＥＣＧ、または理学的検査所見（バイタルサインを含む）の臨床的に重要な変化。

【0426】

停止基準
独立したデータ監視委員会（ＤＭＣ）が研究を監視するように任命されている。ＤＭＣは、定期的に会合を開き、安全性データを確認し、研究の継続、変更、一時停止、または終了に関して勧告する。ＤＭＣはまた、非盲検期間中のすべての患者に対して少なくとも６週間の治療が完了した後、無作為化研究に進むことを正式に勧告する。

【0427】

唯一必要な治験薬の停止基準は、妊娠の証拠、またはプロトコルで特定された避妊の不遵守、または妊娠モニタリングである。他の治験薬の停止基準は、利尿薬および医学的管理で制御できない体液過剰症候群、ならびに許容できない毒性を表す任意の疑わしい治験薬関連の有害事象を含み得る治験責任医師および患者の裁量に基づき得る。

【0428】

１１０週目より前に治験薬を停止するすべての患者は、有効性評価のためにのみ、１１４週目まで四半期ごとの訪問を継続することが推奨される。

【0429】

評価基準：薬物動態および薬力学
薬物動態学的および薬力学的エンドポイントは、以下のとおりである：
（１）アトラセンタン血漿レベル、および
（２）探索的バイオマーカー。
注記：ＰＫサンプリングは、母集団ＰＫの開発を支援するようにスパースである。
統計的方法
治療母集団の定義：
●すべての非盲検参加者は、安全性分析および記述的非比較有効性分析のための非盲検母集団を構成する
●任意の量の治験薬が投与されたすべての無作為化された参加者は、安全性および曝露分析のための安全性集団を構成する
●すべての無作為化された参加者は、有効性分析のための治療企図解析対象集団を構成する
●任意の量の治験薬が投与され、少なくとも１つのベースライン後のＰＫ試料を有するすべての無作為化された参加者は、ＰＫ母集団を構成する

【0430】

安全性および耐容性：
連続的な安全性データは、治療群ごとの記述統計学（算術平均、標準偏差［ＳＤ］、中央値、最小値、および最大値）で要約される。カテゴリー別の安全性データは、治療群ごとの頻度数およびパーセンテージで要約される。有害事象は、入手可能な最新の国際医薬用語集（ＭｅｄＤＲＡ）バージョンを使用してコード化される。治療中に発生した有害事象を経験している参加者の数、ならびに最大の重症度および治験薬との関係が、要約される。

【0431】

検査室評価、バイタルサイン評価、およびＥＣＧパラメータは、治療群およびプロトコルで特定された収集時点ごとに要約される。治療群ごとの各プロトコルで特定された時点でのベースラインからの変化量の要約も、提示される。併用薬は、参加者ごとに一覧表示され、最新の世界保健機関の薬物辞書を使用してコード化されている。病歴は、対象ごとに一覧表示されている。安全性データの提示および分析に関するさらなる詳細は、解析計画書（ＳＡＰ）に詳述されている。

【0432】

薬物動態：
個々の定常状態のアトラセンタン濃度データが、一覧表示され、記述統計学（試料サイズ、算術平均、ＳＤ、中央値、最小、最大、幾何平均、および幾何変動係数）とともに要約される。これらのデータは、アトラセンタンのより大きな母集団のＰＫモデルに供給され得る。アトラセンタンの薬物レベルと安全性または有効性の反応との相関関係が、調査され得る。薬物動態データの統計分析に関する詳細は、ＳＡＰで提供される。

【0433】

有効性の評価：
記述統計学は、人口統計学的およびベースライン特性の差を評価するために使用される。主要な有効性エンドポイントは、２４時間の蓄尿試料から判定された、ベースラインから各ベースライン後の２４週目までの訪問への尿タンパク質／クレアチニン比の変化である。一次分析は、対数変換されたデータを使用して実行され、反復測定分析は、ベースライン、１２週目、および２４週目に収集されたすべてのデータを使用して実行される。主要エンドポイントで追加の感度分析を実行して、ロバスト性および欠測データの影響を評価する。ＳＡＰで特定されているように、サブグループ分析を実行する。２４週目の主要エンドポイントデータの収集および分析に続いて、無作為化研究の患者は、研究が１１４週目で完了するまで、割り当てられた研究治療を受け続ける。

【0434】

実施例３．ヒトＩｇＡ腎症の細胞モデルを使用したインビトロ研究
培養物中の初代ヒトメサンギウム細胞は、ヒトＩｇＡ腎症患者から単離された病原性ガラクトース欠損（Ｇｄ）－ＩｇＡ含有免疫複合体で刺激された。免疫複合体を引き起こすこれらの疾患に対する増殖ならびに炎症誘発性および線維性反応が、４８～７２時間以内にメサンギウム細胞で観察された。細胞を、アトラセンタンで処理し、増殖、炎症誘発性応答、および／または線維性反応の変化が、測定された。

【0435】

具体的には、病原性ＩｇＡ含有免疫複合体は、ＩｇＡ腎症患者、または年齢、性別、および民族性が一致する健常な個人の血清から分離された。凍結血清は、ＢｉｏＩＶＴから購入し、ＩｇＡ含有免疫複合体は、ジャカリン親和性クロマトグラフィーを使用して精製された。簡言すれば、２ｍＬの血清を、ジャカリン－アガロース親和性カラム（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）に適用し、ＩｇＡを０．１Ｍメリビオース（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）で溶出した。精製されたＩｇＡ含有免疫複合体は、１００Ｋ Ａｍｉｃｏｎ濾過ユニットを使用して濃縮され、免疫複合体中の総ＩｇＡおよびガラクトース欠損ＩｇＡ（Ｇｄ－ＩｇＡ）の量は、ＥＬＩＳＡ（それぞれ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒおよびＩＢＬ Ａｍｅｒｉｃａ）によって測定された。２３歳の男性ドナーからの初代ヒト腎メサンギウム細胞（ＨＲＭＣ）は、ＳｃｉｅｎＣｅｌｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから購入した。ＨＲＭＣは、２％ＦＢＳおよび独自の成長因子を含有するＭＣＭ培地で、供給業者の推奨されるように培養された。増殖およびサイトカイン産生実験では、ウェル当たり５，０００個の細胞を、９６ウェルプレートにプレーティングし、完全培地で一晩培養し、次いで成長因子の不在下で０．５％ＦＢＳを含有するＭＣＭ培地に取り替えた。低血清処理から１日後、培地を、アトラセンタンの有無にかかわらず、精製された免疫複合体の存在下で０．５％ＦＢＳを含有するＭＣＭと最大７２時間交換した。例えば、Ｎｏｖａｋ ｅｔ．ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，６７，ｐｐ．５０４－５１６；２００５、Ｎｏｖａｋ ｅｔ．ａｌ．，Ｎｅｐｈｒｏｌ．Ｄｉａｌ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２６，ｐｐ．３４５１－３４５７；２０１１、Ｌｉａｎｇ ｅｔ．ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３６，ｐｐ．１７９３－１８０８；２０１５、Ｎｇｕｙｅｎ ｅｔ．ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｋｉｄｎｅｙ Ｊ．，１２（２），ｐｐ，２３２－２３８；２０１９を参照のこと。メサンギウム細胞の活性化は、ＢｒｄＵの取り込み（Ａｂｃａｍ）による増殖を測定することによって評価され、ＩＬ－６を含む炎症性サイトカインの分泌は、ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）によって測定された。

【0436】

健常な対照からのＩｇＡ含有血清画分と比較して、ＩｇＡ腎症を有する３人の別々の患者から精製されたＩｇＡ含有免疫複合体で処理されたＨＲＭＣは、病原性ＩｇＡ免疫複合体に応答したメサンギウム細胞の活性化の特徴である増加した細胞増殖を示した（図１Ａ）。アトラセンタンは、健常な対照からのＩｇＡ含有血清画分で処理されたＨＲＭＣの基底細胞増殖に影響を与えなかったが、アトラセンタンは、ＩｇＡ腎症を有する３人の別々の患者から精製されたＩｇＡ含有免疫複合体によって誘発されたＨＲＭＣの過剰増殖を有意に減衰した（図１Ａ）。正常ドナーおよびＩｇＡＮドナーから精製された免疫複合体には、それぞれ、平均１．９および４．４μｇ／ｍＬのＧｄ－ＩｇＡが含まれた（図１Ｂ）。

【0437】

実施例４．アトラセンタンは、初代ヒトメサンギウム細胞におけるＥＴ－１誘導性増殖およびＩＬ－６産生を阻害する
２３歳の男性ドナーからの初代ヒト腎メサンギウム細胞（ＨＲＭＣ）は、ＳｃｉｅｎＣｅｌｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから購入した。ＨＲＭＣは、２％ＦＢＳおよび独自の成長因子（ＳｃｉｅｎＣｅｌｌ）を含有するＭＣＭ培地で、供給業者の推奨されるように培養された。増殖およびサイトカイン産生実験では、ウェル当たり５，０００個の細胞を、９６ウェルプレートにプレーティングし、完全培地で一晩培養し、次いで成長因子の不在下で０．５％ＦＢＳを含有するＭＣＭ培地に取り替えた。低血清処理から１日後、培地を、１０ｎｇ／ｍＬのＥＴ－１、様々な範囲のアトラセンタン濃度の有無にかかわらず、０．５％ＦＢＳを含有するＭＣＭと最大７２時間交換した。メサンギウム細胞の活性化は、ブロモデオキシウリジン（ＢｒｄＵ）の取り込み（Ａｂｃａｍ）による増殖を測定することによって評価され、ＩＬ－６を含む炎症性サイトカインの分泌は、ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）によって測定された。ＩＣ_５０値は、可変勾配４パラメータフィットを使用してＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍで計算された。

【0438】

ＥＴ－１は、４８時間（図２Ａ）および７２時間（図２Ｂ）の両方でＨＲＭＣの増殖を誘発した。ＥＴ－１によって誘発されたＨＲＭＣの増殖は、それぞれ、４８時間（図２Ａ）および７２時間（図２Ｂ）の処置後、４．２ｎＭおよび５０．８ｎＭのＩＣ_５０値を有する、アトラセンタンによって濃度依存的な様式でブロックされた。ＥＴ－１はまた、４８時間（図３Ａ）および７２時間（図３Ｂ）でＨＲＭＣにおけるＩＬ－６の産生も刺激し、これは、それぞれ、４８時間および７２時間の時点（図３Ａおよび３Ｂ）で、１．０ｎＭおよび０．６５ｎＭのＩＣ_５０値を有する、アトラセンタンによって濃度依存的な様式で阻害された。

【0439】

実施例５．腎機能の進行性消失のリスクがあるＩｇＡ腎症を有する患者におけるアトラセンタンの第３相無作為化二重盲検プラセボ対照研究（ＡＬＩＧＮ研究）
この実施例は、最大耐性の安定した用量のＲＡＳ阻害剤による治療にもかかわらず、腎機能の進行性消失のリスクがあるアトラセンタンの第３相無作為化二重盲検プラセボ対照研究を説明する。

【0440】

研究概要
ＩｇＡ腎症を有する約３２０人の患者が、０．７５ｍｇのアトラセンタンを１日１回（ＱＤ）または対応するプラセボを１３２週間投与するために、１：１で無作為化される。無作為化は、地域およびスクリーニングのＵＰＣＲレベルに応じて階層化される。対象は、安全性、ならびにタンパク尿およびｅＧＦＲのベースラインからの変化について評価される。対象ごとの研究参加の合計期間は、スクリーニングのための４週間、治療の１３２週間、およびフォローアップの４週間を含む最大１４０週間になると予想される。

【0441】

独立したデータ監視委員会（ＩＤＭＣ）が定期的に招集され、盲検化されていない全体的な安全性および新たな有効性の結果を検討する。同様に、主要な二次エンドポイントを支援する試料サイズの暫定的な再推定は、最大４５０人の合計対象の増加をもたらし得る。

【0442】

研究を完了した対象は、別個のプロトコルの下でアトラセンタンによる非盲検治療を受けるための延長研究に登録する資格があり得る。

【0443】

目的：
この研究の主な目的は、
（１）プラセボと比較した２４週目のタンパク尿レベルに対するアトラセンタンの効果を評価することである。

【0444】

二次的な目的は、
（２）ベースラインから１３６週目まで（無作為化治療の中止から４週間後）の変化に対するアトラセンタン対プラセボの効果を評価すること、
（３）アトラセンタンとプラセボとの間のｅＧＦＲの２年間の治療中の変化率（無作為化治療の１２週目から１２０週目までのｅＧＦＲ勾配）を比較すること、および
（４）アトラセンタンとプラセボとの間のｅＧＦＲの研究中の変化率の合計（ベースラインから１３６週目までのｅＧＦＲ勾配）を比較すること、である。

【0445】

探索的な目的は、
（５）プラセボと比較して、アトラセンタンを投与されている患者の生活の質（ＱＯＬ）を評価すること、および
（６）探索的曝露反応分析を支持するアトラセンタンの定常状態の薬物動態を評価すること、である。

【0446】

対象の数
約３２０人の患者が、登録される。
研究施設の数：全世界で約１５０の施設

【0447】

試験対象患者基準：
以下は、試験対象患者基準である。患者は、登録される以下の試験対象患者基準のすべてを満たす必要がある：
１．任意の研究特異的な活性／手順を開始する前にＩＣＦを署名した時点での１８歳以上の男性および女性の対象。
２．治験責任医師の意見では、二次的な原因によるものではない生検で証明されたＩｇＡＮ。
●生検は、研究前の任意の時点で発生し得る。
●診断レポートは、治験依頼者または被指名人による検討のために使用可能である必要がある。
３．スクリーニングの前に、少なくとも１２週間安定しているＲＡＳ阻害剤の最大耐性の最適化された用量のＲＡＳ阻害剤を投与している。
●最大耐量および最適化された用量を決定する際には、治験責任医師の裁量を使用する必要がある。
●ＲＡＳ阻害剤に耐性がない対象は、適格であるが、無作為化された総集団の約５％を超えることはない。
４．スクリーニング時に収集された朝一番の排尿の中央検査室評価に基づいた１ｇ／ｇ以上のＵＰＣＲ。
５．ＣＫＤ－ＥＰＩ方程式に基づいたスクリーニング時に、少なくとも３０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２のｅＧＦＲ。
６．研究全体を通して、その後１カ月間、プロトコルで特定されているように、非常に効果的な避妊方法を順守することをいとわないこと。ＷＯＣＢＰでは、ホルモン性避妊薬の使用
７．書面によるインフォームドコンセントを提供し、すべての研究訪問および研究手順に従う意思および能力。

【0448】

除外基準
以下は、除外基準であり、患者は、登録される以下の除外基準のいずれも満たさない必要がある：
１．糖尿病性腎疾患または別の原発性糸球体症を含む慢性腎疾患の別の原因の同時診断。
２．ＫＤＩＧＯガイドラインに基づく急速進行性糸球体腎炎（ＲＰＧＮ）の臨床的疑い、またはヘノッホシェーンライン紫斑病の臨床的疑い。
３．スクリーニング時の３ｇ／ｄＬ未満の血清アルブミンによるネフローゼ症候群の診断。
４．スクリーニング時の２００ｐｇ／ｍＬ超のＢＮＰ値。
５．スクリーニング時の８０，０００／μＬ超の血小板数
６．臓器移植の病歴（角膜移植の病歴を有する対象は除外されない）。
７．ミコフェノレート、アザチオプリン、シクロスポリン、タクロリムスなどを含む全身性免疫抑制薬の使用、Ｔｒｉｐｔｅｒｙｇｉｕｍ Ｗｉｌｆｏｒｄｉｉ Ｈｏｏｋ Ｆ、Ｃａｕｌｉｓ ｓｉｎｏｍｅｎｉｉ、およびＳｉｎｏｍｅｎｉｕｍ ａｃｕｔｕｍなどのハーブの使用、過去３カ月間に２週間超。過去６カ月以内のリツキシマブの使用。
８．スクリーニング時に得られた３回の測定値の平均に基づいて、収縮期血圧が１５０ｍｍＨｇ超または拡張期血圧が９５ｍｍＨｇ超であることを確認した。
９．肺水腫、制御不能な末梢浮腫、胸水、または腹水などの体液過剰に関連する状態のための既知の心不全またはこれまでの入院歴。
１０．臨床的に有意な肝疾患の既知の病歴あるいは正常値の上限の２倍を超えるトランスアミナーゼまたはビリルビン値。治療を受けたＣ型肝炎を有する対象は、治験依頼者の医療モニター（または被指名人）と相談して、研究に含めることを検討され得る。
１１．スクリーニング時またはスクリーニングから３カ月以内の貧血に対する輸血の既往歴のある９ｇ／ｄＬ未満のヘモグロビン。
１２．少なくとも５年間がんがない場合、または継続的な治療を必要としない非黒色腫皮膚がんでない限り、悪性腫瘍の病歴。その場で治癒的に治療された子宮頸がんを有する対象は、この研究に資格がある。
１３．女性については、妊娠、授乳、または研究期間中および少なくとも１カ月後に妊娠する意向。
１４．男性については、研究期間中および少なくとも１カ月後に、子供の父親になる意向。
１５．スクリーニング前の１カ月以内（または薬剤の５半減期のいずれか長い方）に任意の治験薬を受容したことがある。治験薬が細胞毒性薬または免疫抑制薬である場合、このウォッシュアウト期間は、６カ月である。
１６．臨床的に有意な、不安定な、または制御されていない心臓血管、肺、肝臓、腎臓、胃腸、泌尿生殖器、血液学的、凝固、免疫、内分泌／代謝、または治験責任医師もしくは治験依頼者の医療モニター（または被指名人）の意見において研究の結果を狂わせ得る、または研究への参加によって対象に追加のリスクをもたらし得る他の医学的障害の同時発生。
１７．過去３年以内のアルコールまたは違法薬物関連の障害の病歴。

【0449】

試験製品、用量、および投与方法：
対象は、経口投与によって０．７５ｍｇのアトラセンタンを１日１回、または経口投与によって対応するプラセボを１日１回のいずれかが投与される。

【0450】

治療の割り当ては、対話型音声／ウェブ応答システム（ＩＸＲＳ）によって決定される。患者、治験責任医師、および治験依頼者は、割り当てられた研究治療にアクセスすることができる。医学的な緊急事態の場合、治験責任医師は、患者の最適なケアを提供するために必要である場合、ＩＸＲＳシステムを介して治療の割り当てを受けることができる。無作為化は、地域（アジア対他のすべての地域）およびスクリーニング時のＵＰＣＲレベル（≧２ｇ／日対＜２ｇ／日）によって階層化される。

【0451】

治療期間：
スクリーニング期間：最大４週間

【0452】

治療期間：１３２週間

【0453】

安全性のフォローアップ：４週間

【0454】

個々の患者の総研究期間：最長１４０週間（約２．３年）

【0455】

評価基準：有効性
主要な有効性エンドポイントは、プラセボ治療を受けた患者と比較した、アトラセンタン治療を受けた患者におけるベースラインから２４週目までのタンパク尿（２４時間の蓄尿に基づいた尿タンパク質／クレアチニン比）の変化である。

【0456】

各対象のｅＧＦＲのベースラインからの変化である主要な二次エンドポイントは、ベースラインからの１３６週目のｅＧＦＲの差によって決定される。ベースラインからのｅＧＦＲの変化は、ＭＭＲＭモデルを使用して分析される。
追加の二次有効性エンドポイントには、以下が含まれる：
●１２週目から１２０週目までの値から計算された慢性勾配によって測定された、治療中の２年間のｅＧＦＲの変化率
●ベースラインから１３６週目までの値から計算された合計勾配によって測定された、研究中のｅＧＦＲの変化率
●２４週目に１ｇ／日未満のタンパク尿の低減、およびＵＰＣＲにおいてベースラインから４０％の減少を達成している対象の割合
●研究中にｅＧＦＲの少なくとも３０％の低減を経験している、またはＥＳＫＤに達する対象の割合
●研究中にｅＧＦＲの少なくとも４０％の低減を経験している、またはＥＳＫＤに達する対象の割合二次エンドポイントは、ＩＴＴ分析セットの約３２０人の対象が１３６週目の訪問を完了した後、または研究を中止した後、１３６週目の最終分析で階層的に試験される。二次分析は、０．０５の両側有意水準に基づいて（上記のように）階層的に試験される。

【0457】

評価基準：安全性
安全性のエンドポイントには、以下が含まれる：
（１）有害事象および重篤な有害事象の頻度および重症度、
（２）心不全および／または体液過剰の事象を含む、特に関心のある有害事象の頻度および重症度、ならびに
（３）安全検査室、ＥＣＧ、または理学的検査所見（バイタルサインを含む）の臨床的に重要な変化。

【0458】

停止基準
独立したデータ監視委員会（ＤＭＣ）が研究を監視するように任命されている。ＤＭＣは、定期的に会合を開き、安全性データを確認し、研究の継続、変更、一時停止、または終了に関して勧告する。

【0459】

対象は、以下の理由で治験薬を永久に中止する必要がある。
●妊娠の証拠、またはプロトコルで特定された避妊の不遵守、または妊娠モニタリング
●ＥＳＫＤの慢性透析または腎臓移植
●他の治験薬の停止基準は、利尿薬および医学的管理で制御できない体液過剰症候群、ならびに許容できない毒性を表す任意の疑わしい治験薬関連の有害事象を含み得る治験責任医師および対象の裁量に基づき得る。

【0460】

１３２週目より前に治験薬を中止したすべての対象は、治験薬中止時にＥｏＴ訪問を行い、その後、治験薬を中止してから２週間後に訪問し、治験薬を中止してから４週間後に安全フォローアップ訪問を行う。その後、対象は、１３６週目／ＥｏＳまでの訪問について四半期ごとの有効性評価を継続する必要がある。

【0461】

評価基準：薬物動態および薬力学
薬物動態学的および薬力学的エンドポイントは、以下のとおりである：
（１）アトラセンタン血漿レベル、および
（２）ＩｇＡＮ疾患活性の潜在的なバイオマーカー（ガラクトース欠損ＩｇＡ（ｇｄ－ＩｇＡ）およびｇｄ－ＩｇＡ自己抗体など）または有効性、耐容性、および安全性に関してアトラセンタンに対する対象の反応に寄与する要因についての血液および尿のプロテオミクス、メタボロミクス、およびトランスクリプトミクス分析が、行われる。
（３）薬理遺伝学的（ＰＧｘ）分析は、ＰＧｘサンプリングに同意した対象からの任意のバイオ試料に対して実行され得る。対象の守秘義務が、維持される。この分析は、任意である。

【0462】

統計的方法
治療母集団の定義：
登録済み：インフォームドコンセント用紙（ＩＣＦ）に署名するすべての対象。

【0463】

治療企図：すべての対象が無作為に治験薬に割り当てられた。対象は、無作為に割り当てられた介入に従って分析される。

【0464】

安全性 治験薬に無作為に割り当てられ、治験薬を少なくとも１回服用しているすべての対象。対象は、実際に受けた介入に従って分析される

【0465】

薬物動態（ＰＫ）母集団任意の量の治験薬が投与され、少なくとも１つのベースライン後のＰＫ試料を有するすべての無作為化された対象は、ＰＫ母集団を構成するであろう。データは、受けた治療に基づいて分析される

【0466】

安全性および耐容性：
連続的な安全性データは、治療群ごとの記述統計学（算術平均、標準偏差［ＳＤ］、中央値、最小値、および最大値）で要約される。カテゴリー別の安全性データは、治療群ごとの頻度数およびパーセンテージで要約される。有害事象は、入手可能な最新の国際医薬用語集（ＭｅｄＤＲＡ）バージョンを使用してコード化される。治療中に発生した有害事象を経験している参加者の数、ならびに最大の重症度および治験薬との関係が、要約される。

【0467】

検査室評価、バイタルサイン評価、およびＥＣＧパラメータは、治療群およびプロトコルで特定された収集時点ごとに要約される。治療群ごとの各プロトコルで特定された時点でのベースラインからの変化量の要約も、提示される。併用薬は、参加者ごとに一覧表示され、最新の世界保健機関の薬物辞書を使用してコード化されている。病歴は、対象ごとに一覧表示されている。安全性データの提示および分析に関するさらなる詳細は、解析計画書（ＳＡＰ）に詳述されている。

【0468】

薬物動態：
個々の定常状態のアトラセンタン濃度データが、一覧表示され、記述統計学（試料サイズ、算術平均、ＳＤ、中央値、最小、最大、幾何平均、および幾何変動係数）とともに要約される。これらのデータは、アトラセンタンのより大きな母集団のＰＫモデルに供給され得る。アトラセンタンの薬物レベルと安全性または有効性の反応との相関関係が、調査され得る。薬物動態データの統計分析に関する詳細は、ＳＡＰで提供される。

【0469】

有効性の評価：
記述統計学は、人口統計学的およびベースライン特性の差を評価するために使用される。

【0470】

主要な有効性エンドポイントは、ベースラインから２４週目までの２４時間の蓄尿）に基づいたタンパク尿（ＵＰＣＲ）の変化である。一次分析は、治療企図（ＩＴＴ）分析セットの約２７０人の対象が２４週目の訪問を完了するか、研究を中止した後に実施される。一次分析は、０．０１の両側有意水準に基づいて試験される。ベースラインおよび２４週目のＵＰＣＲ値は、任意の治験薬の値の前に１４日以内に収集された２つの別々の試料の自然対数の平均として推定される。

【0471】

主要エンドポイントは、混合効果モデルの反復測定（ＭＭＲＭ）モデルを使用して分析される。ＭＭＲＭモデルには、結果として、各ベースライン後の測定での自然対数ＵＰＣＲのベースラインからの変化が含まれる。モデルには、治療、訪問、および訪問による治療の相互作用の固定効果も含まれ、連続変数としてのベースライン自然対数ＵＰＣＲとベースラインｅＧＦＲの共変量、および地域無作為化階層化因子（地域：アジア対他のすべての地域）が含まれる。共分散構造は、非構造化されていると考えられている。欠落データは、無作為に欠落していると考えられている。透析、ＳＧＬＴ－２阻害剤の使用、または禁止されている全身性コルチコステロイドの使用後に収集されたＵＰＣＲデータは、分析に含まれない。２４週間で得られた分析は、有効性を評価するために使用される。

【0472】

データのロバスト性を評価し、欠落データの影響を評価するために、主要エンドポイントの支持分析および感度分析が、実施される。自然対数ＵＰＣＲのベースラインから２４週目までの変化の推定値について、共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）手法を使用して、支持分析が、実施される。欠落データは帰属されないため、無作為に欠落していると考えられている。一次分析で説明されるように、ＭＭＲＭモデルを使用した２４週間のエンドポイント分析を通じて、すべてのオンおよびオフ治療データを含む感度分析が、実施される。追加的に、最終エンドポイントに対する欠落するデータの影響を評価するために、転換点分析が、実施される。これらの感度分析は、ＳＡＰで詳しく説明する。ベースラインＵＰＣＲが欠落している対象は、有効性分析から除外される。臨床的に関連する人口統計学的およびベースラインの疾患特性のサブグループ分析は、ＳＡＰで特定されているように実行され得る。

【0473】

実施例６．腎機能の進行性消失のリスクがあるＩｇＡ腎症を有する患者におけるアトラセンタンの無作為化二重盲検プラセボ対照研究
研究概要
この研究は、腎機能の進行性消失のリスクがあるＩｇＡ腎症を有する患者におけるプラセボへのアトラセンタン、選択的エンドセリン－Ａ受容体アンタゴニストの有効性および有効性と比較するための第３相無作為化二重盲検プラセボ対照研究である。約３２０人の患者が、０．７５ｍｇのアトラセンタンを毎日または対応するプラセボを最大耐性の安定した用量のＲＡＳ阻害剤（医師の選択）中で１３２週間投与するために、１：１で無作為化される。ＲＡＳ阻害に耐えられない患者（治験対象母集団の最大５％）が、含まれ得、研究群は、地域およびベースラインの尿中タンパク質レベルに応じて階層化される。

【0474】

患者は、１週目に安全性評価に関して電話で連絡し、２、４、６、１２週目に診療所に戻り、その後、安全性および有効性の評価に関して１３２週目に治療が完了するまで１２週間ごとに連絡する。避妊の要件に関する妊娠検査および患者カウンセリングは、出産の可能性のある女性の場合、研究全体を通して毎月行われる。妊娠検査の結果が陰性であることを、医療従事者が確認した上で、患者の投与継続が承認される。妊娠検査の結果が陽性または不確定であると、直ちに治験薬の投与を中止し、２日以内に臨床試験実施施設において再度血清検査を行う。任意の血清妊娠検査が陽性であれば、永久に治療を中止する。特定の地域では、治験責任医師者の承認と治験依頼者との取り決めにより、患者は、地域のポイントオブケア施設／ラボでの毎月の尿妊娠検査、またはビデオ／オーディオによる仮想サイト訪問を可能にする在宅での妊娠検査の選択を有し得る。

【0475】

１３２週目前に、治療を時期尚早に中止した患者は、研究のエンドポイントのデータを提供するために、四半期ごとの有効性評価のために研究を続ける必要がある。患者は、治験薬の最後の投与から約４週間後に診療所に戻る。追加の採血は、治験薬の最後の投与から約２週間後に収集する必要がある。最終研究訪問は、約１３６週目に行われる。１３６週までに試験を完了した患者は、別個のプロトコルの下でアトラセンタンによる非盲検治療を受けるための延長研究に登録する資格があり得る。

【0476】

目的：
この研究の主な目的は、
（１）プラセボと比較した２４週目のタンパク尿レベルに対するアトラセンタン対プラセボの効果を評価することである。

【0477】

二次的な目的は、
（２）ベースラインから１３６週目まで（無作為化治療の中止から４週間後）の変化に対するアトラセンタン対プラセボの効果を評価すること、
（３）アトラセンタンとプラセボとの間のｅＧＦＲの２年間の治療中の変化率（無作為化治療の１２週目から１２０週目のｅＧＦＲ勾配）を比較すること、および
（４）アトラセンタンとプラセボとの間のｅＧＦＲの研究中の変化率の合計（ベースラインから１３６週目までのｅＧＦＲ勾配）を比較すること、である。

【0478】

探索的な目的は、
（５）アトラセンタンとプラセボとの間で、ベースラインから少なくとも５０％のタンパク尿の低減および２４週目に１ｇ／日未満の値の低減を達成した患者の割合を比較すること、
（６）２４週目に０．３ｇ／日未満のタンパク尿レベルを達成した患者の割合を評価すること、
（７）研究中にｅＧＦＲの少なくとも３０％の低減を経験している患者の割合を評価すること、
（８）研究中にｅＧＦＲの少なくとも４０％の低減を経験している患者の割合を評価すること、
（９）プラセボと比較して、アトラセンタンを投与されている患者の生活の質（ＱＯＬ）を評価すること、および
（１０）探索的曝露反応分析を支持するアトラセンタンの定常状態の薬物動態を評価すること、である。

【0479】

対象の数
約３２０人の患者が、登録される。安全性以外の理由で中止した患者は、少なくとも６週間の治療後に適切な安全性データの検討を確実にするために、治験依頼者の裁量で代替され得る。

【0480】

研究施設の数：全世界で約１２０の施設

【0481】

試験対象患者基準：
以下は、試験対象患者基準である。患者は、登録される以下の試験対象患者基準のすべてを満たす必要がある：
（１）１８歳以上の男性および女性の患者、
（２）二次的原因によるものではないＩｇＡ腎症の生検で証明された診断、
（３）スクリーニングの前に、少なくとも１２週間、最大耐性の安定した用量のＲＡＳ阻害剤を投与している、
（４）スクリーニング時に少なくとも１ｇ／ｇの尿タンパク質／クレアチニン（ＵＰＣＲ）。
（５）スクリーニング時に少なくとも３０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２のｅＧＦＲ、
（６）研究全体を通してプロトコルで特定されているように、非常に効果的な避妊方法を順守することをいとわないこと、ならびに
（７）書面によるインフォームドコンセントを提供し、すべての研究訪問および研究手順に従う意思および能力。

【0482】

除外基準
以下は、除外基準であり、患者は、登録される以下の除外基準のいずれも満たさない必要がある：
（１）糖尿病性腎疾患、高血圧性腎疾患、または別の原発性糸球体症を含む慢性腎疾患の別の原因の同時診断。よく制御された高血圧の病歴が、許容される、
（２）腎生検（スクリーニングから６カ月以内に生検が利用可能な場合）または急速進行性糸球体腎炎（ＲＰＧＮ）の臨床上の疑いで、糸球体の２５％超の細胞性糸球体半月体の存在、
（３）臓器移植の病歴、
（４）過去６カ月間に少なくとも２週間、全身性免疫抑制薬（または治験薬）の使用、
（５）スクリーニング時の血圧が１６０超の収縮期血圧または１００超の拡張期血圧、
（６）制御不能な末梢浮腫、胸水、または腹水などの体液過剰に関連する状態のための心不全の病歴またはこれまでの入院歴、
（７）臨床的に有意な肝疾患の病歴および正常値の上限の２倍を超えるトランスアミナーゼまたはビリルビン値、
（８）スクリーニング時またはスクリーニングから３カ月以内の貧血に対する輸血の既往歴のある９ｇ／ｄＬ未満のヘモグロビン、
（９）少なくとも５年間がんがない場合、または継続的な治療を必要としない非黒色腫皮膚がんでない限り、悪性腫瘍の病歴、
（１０）女性については、妊娠、授乳、または研究期間中に妊娠する意向、
（１１）男性については、研究期間中に子供の父親になる意向、
（１２）スクリーニング前の１カ月以内（または薬剤の５半減期のいずれか長い方）に任意の治験薬または生物学的薬剤を受容したことがある。治験薬が細胞毒性薬または免疫抑制薬である場合、このウォッシュアウト期間は、６カ月である。
（１３）臨床的に有意な、不安定な、または制御されていない心臓血管、肺、肝臓、腎臓、胃腸、泌尿生殖器、血液、凝固、免疫、内分泌／代謝、または研究者の意見において研究の結果を狂わせ得る、または研究への参加によって患者に追加のリスクをもたらし得る他の医学的障害の同時発生、
（１４）アルコールまたは違法薬物関連障害の病歴、
（１５）スクリーニング時の３ｇ／ｄＬ未満の血清アルブミンによるネフローゼ症候群の診断、あるいは
（１６）スクリーニング時の２００ｐｇ／ｍＬ超の脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）値。
注記：以前は不適格だった患者のスクリーニングは、医療モニターの承認を得て繰り返され得る。

【0483】

試験製品、用量、および投与方法：
患者は、経口投与によって０．７５ｍｇのアトラセンタンを１日１回、または経口投与によって対応するプラセボを１日１回のいずれかが投与される。

【0484】

アトラセンタンまたはプラセボの錠剤は、４週間の供給（訪問ウィンドウに対応するために３５錠）のボトルで盲検下で供給される。患者は、ほぼ同時に、好ましくは、朝に、毎日１錠を服用するように指示される。研究訪問のある日には、患者は、必要に応じて、用量投与の前に薬物動態学的サンプリングを可能にするために、診療所に入るまで投薬を保持する必要がある。薬は、食べ物の有無にかかわらず服用することができる。治験中の治験薬の低減は、許可されていない。支持的手段では管理できない許容できない毒性が生じた場合は、治験薬を一時的に中止するか、永久に中止する必要がある。

【0485】

治療の割り当ては、対話型音声／ウェブ応答システム（ＩＸＲＳ）によって決定される。患者、治験責任医師、および治験依頼者は、割り当てられた研究治療にアクセスすることができない。医学的な緊急事態の場合、治験責任医師は、患者の最適なケアを提供するために必要である場合、ＩＸＲＳシステムを介して治療の割り当てを受けることができる。無作為化は、地域（アジア対他のすべての地域）、スクリーニング時のベースライン尿タンパク質レベル（≧２ｇ／日対＜２ｇ／日）およびベースラインｅＧＦＲ（≧６０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２対＜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２）によって階層化される。すべての患者は、標準治療に従って、医師が選択した最大耐性の安定した用量のＲＡＳ阻害剤（アンギオテンシン変換酵素阻害剤またはアンギオテンシン受容体遮断薬）を引き続き投与される。研究を通して安定した投薬レジメンを維持するためにあらゆる努力がなされる必要がある。

【0486】

治療期間：
個々の患者の研究期間は、約２年７カ月（１３６週間）で、スクリーニングに最大４週間、盲検研究治療に１３２週間、治療外のフォローアップに４週間が含まれる。患者は、予定されるベースライン訪問の最大６カ月前に、事前スクリーニングを行うための追加の同意を提供することができるが、２８日間のスクリーニング期間外に実施した場合は、スクリーニングのために事前スクリーニング評価を繰り返す必要がある。全研究期間は、４～５年を予定している。登録は、２年～２．５年で、最後の患者さんが治療および安全性のフォローアップを完了するのは約２年７カ月後と予想される。

【0487】

評価基準：有効性
主要な有効性エンドポイントは、プラセボ治療を受けた患者と比較した、アトラセンタン治療を受けた患者におけるベースラインから２４週目までのタンパク尿（２４時間の蓄尿に基づいた尿タンパク質／クレアチニン比）の変化である。

【0488】

主要な二次有効性エンドポイントは、プラセボ治療を受けた患者と比較した、アトラセンタン治療を受けた患者におけるベースラインから研究完了訪問（１３６週目）までの値からＣＫＤ－ＥＰＩクレアチニン等式を使用したｅＧＦＲの変化率である。追加の二次有効性エンドポイントには、プラセボ治療を受けた患者と比較したアトラセンタン治療を受けた患者におけるベースラインから１３６週目までの値から計算された治療中の２年間のｅＧＦＲの変化率が含まれる。

【0489】

探索的エンドポイントには、２４週目に１ｇ／日未満のタンパク尿の低減、ベースラインから５０％減少した患者の割合、２４週目に０．３ｇ／日未満のタンパク尿の低減した患者の割合、研究中にｅＧＦＲの少なくとも３０％の低減を経験している患者の割合、および研究中にｅＧＦＲの少なくとも４０％の低減を経験している患者の割合が含まれる。

【0490】

評価基準：安全性
安全性のエンドポイントには、以下が含まれる：
（１）有害事象の種類、発生率、重症度、等級付け、重症度、および関連性、
（２）体液過剰の事象を含む、特に関心のある有害事象の発生率、重症度、重症度、および関連性、ならびに
（３）安全検査室、ＥＣＧ、または理学的検査所見（バイタルサインを含む）の臨床的に重要な変化。

【0491】

停止基準
独立したデータ監視委員会（ＤＭＣ）が研究を監視するように任命されている。ＤＭＣは、定期的に会合を開き、安全性を確認し、研究の継続、変更、一時停止、または終了に関して勧告する。

【0492】

対象は、以下の理由で治験薬を中止する必要がある：
（１）妊娠の証拠、またはプロトコルで特定された避妊の不遵守、または妊娠モニタリング、
（２）ＩｇＡＮの治療のための高用量ステロイドまたは他の免疫抑制剤もしくは細胞毒性剤の開始、あるいは
（３）ＥＳＲＤの慢性透析。

【0493】

他の治験薬の停止基準は、利尿薬および医学的管理で制御できない体液過剰症候群、ならびに許容できない毒性を表す任意の疑わしい治験薬関連の有害事象を含み得る治験責任医師および患者の裁量に基づき得る。１３２週目より前に治験薬を中止したすべての患者は、中止から２週間後に採血し、４週間後に安全性のフォローアップ訪問を行う。患者は、有効性評価のためにのみ、１３６週目まで四半期ごとの訪問を継続することが必要がある。

【0494】

統計的方法
治療母集団の定義：
安全性集団：任意の量の治験薬が投与されたすべての無作為化された参加者は、安全性および曝露分析のための安全性集団を構成するデータは、受けた治療に基づいて分析される。

【0495】

治療企図解析対象集団：無作為化されたすべての参加者は、有効性分析のための治療企図解析対象集団を構成する。データは、無作為化された治療の割り当てに基づいて分析される。

【0496】

ＰＫ母集団：任意の量の治験薬が投与され、少なくとも１つのベースライン後のＰＫ試料を有するすべての無作為化された参加者は、ＰＫ母集団を構成する。データは、受けた治療に基づいて分析される。

【0497】

安全性および耐容性：
連続的な安全性データは、治療群ごとの記述統計学（算術平均、標準偏差［ＳＤ］、中央値、最小値、および最大値）で要約される。カテゴリー別の安全性データは、治療群ごとの頻度数およびパーセンテージで要約される。有害事象は、入手可能な最新の国際医薬用語集（ＭｅｄＤＲＡ）バージョンを使用してコード化される。治療中に発生した有害事象を経験している参加者の数、ならびに最大の重症度および治験薬との関係が、要約される。

【0498】

検査室評価、バイタルサイン評価、およびＥＣＧパラメータは、治療群およびプロトコルで特定された収集時点ごとに要約される。治療群ごとの各プロトコルで特定された時点でのベースラインからの変化量の要約も、提示される。併用薬は、参加者ごとに一覧表示され、最新の世界保健機関の薬物辞書を使用してコード化されている。病歴は、対象ごとに一覧表示されている。安全性データの提示および分析に関するさらなる詳細は、解析計画書（ＳＡＰ）に詳述されている。

【0499】

薬物動態：
個々の定常状態のアトラセンタン濃度データが、一覧表示され、記述統計学（試料サイズ、算術平均、ＳＤ、中央値、最小、最大、幾何平均、および幾何変動係数）とともに要約される。これらのデータは、アトラセンタンのより大きな母集団のＰＫモデルに供給され得る。アトラセンタンの薬物レベルと安全性または有効性の反応との相関関係が、調査され得る。

【0500】

有効性の評価：
試験の一次および主要な二次有効性エンドポイントは、階層的に順序付けられ、ゲートキーピング手順で順番に試験される。主要エンドポイントが、最初に試験され、ゲートキーパーとして機能し、帰無仮説が１％の有意水準（アルファ＝０．０１）で棄却された場合、主要な二次エンドポイントが試験される。主要な二次エンドポイントの帰無仮説が５％の有意水準（アルファ＝０．０５）で棄却された場合、研究は陽性とみなされる。

【0501】

主要な有効性エンドポイントは、２４時間の蓄尿試料から判定された、ベースラインから各ベースライン後の２４週目までの訪問への尿タンパク質／クレアチニン比（ＵＰＣＲ）の変化である。一次分析が長期的な結果を考慮しているため、分析方法は、ベースラインから対数ＵＰＣＲの各ベースライン後の測定までの変化の混合効果モデル反復測定（ＭＭＲＭ）分析になる。モデルには、治療、訪問、および訪問による治療の相互作用の固定効果も含まれ、共変量が無作為化階層化因子（地域：アジア対他のすべての地域；スクリーニング時のベースライン尿タンパク質レベル：≧２ｇ／日対＜２ｇ／日、およびベースラインｅＧＦＲ≧６０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２対＜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２）が含まれる。共分散構造は、非構造化されていると考えられている。２４週間で得られた分析は、有効性を評価するために使用される。対数ＵＰＣＲのベースラインから２４週目までの変化の推定値について、共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）手法を使用して、支持分析が、実施される。データのロバスト性を評価するために、主要エンドポイントのこの分析が、実施される。欠落データは帰属されないため、無作為に欠落していると考えられている。ベースラインＵＰＣＲが欠落している患者は、有効性分析から除外される。欠落データの影響を評価するために、さらなる感度分析が、実施され得る。臨床的に関連する人口統計学的およびベースラインの疾患特性のサブグループ分析は、統計分析計画で特定されているように実行される。

【0502】

２４週目の主要エンドポイントデータの収集および分析に続いて、患者は、研究が１３２週目まで割り当てられた盲検研究治療を受け続け、ｅＧＦＲ低下に関する追加のデータを収集するために、１３６週目の研究終了までさらに４週間、試験薬を中止して追跡調査を行う。

【0503】

ベースラインと最終のｅＧＦＲ値は、変動を低減するために、各時点での２つの試料の平均値として推定される。ベースライン参照ｅＧＦＲ値は、スクリーニングとベースライン（任意の治験薬の前）値の平均から決定され、最終ｅＧＦＲ値は、治験薬の最終投与後７日～３５日（訪問を含む）までに採取した２つの別個の試料の平均値として推定される。推定ＧＦＲは、慢性腎臓病疫学コラボレーション方程式を使用して決定される。各患者のベースラインからのｅＧＦＲの変化は、ベースラインと１３６週目で平均された値の絶対差によって決定され、早期の研究中止のタイミングの発生率における任意の群間差によるバイアスリスクを低下するため、個々の研究時間に対して正規化される。エンドポイントは、独立変数として含まれる治療群および無作為化階層化因子などの因子を使用したＡＮＣＯＶＡによって分析される。

【0504】

実施例７．ＩｇＡ腎症を有する患者におけるアトラセンタンおよびダパグリフロジンの第３相無作為化プラセボ対照研究
この実施例は、最大耐性の安定した用量のＲＡＳ阻害剤による治療にもかかわらず、腎機能の進行性消失のリスクがあるアトラセンタンの第３相無作為化二重盲検プラセボ対照研究を説明する。

【0505】

研究概要
この実施例は、ＩｇＡ腎症を有する患者における、ナトリウム－グルコース結合トランスポーター２（ＳＧＬＴ－２）阻害剤であるダパグリフロジンと組み合わせた選択的エンドセリンＡ受容体アンタゴニストであるアトラセンタンの無作為化プラセボ対照有効性および安全性研究について説明する。約３６人の患者が、最大耐性の安定した用量のＲＡＳ阻害剤に加えて、０．７５ｍｇのアトラセンタンを毎日、０．７５ｍｇのアトラセンタンを毎日および１０ｍｇのダパグリフロジンを毎日、または対応するプラセボ（アトラセンタンとダパグリフロジンの両方）を４週間（２週間のウォッシュアウト期間を含む）投与するために、１：１：１で無作為化される。

【0506】

患者は、１週目に安全性評価に関して電話で連絡し、３週目とウォッシュアウト期間の終わり（６週目）に安全性および有効性の評価に関して診療所に戻る。

【0507】

目的：
この研究の主な目的は、
（１）プラセボと比較したタンパク尿レベルに対する、ダパグリフロジンと組み合わせたアトラセンタンとアトラセンタン単独の効果を評価することである。

【0508】

二次的な目的は、
（２）積極的な治療期間およびウォッシュアウト期間にわたる、アルブミン対クレアチニン比へのベースラインから変化への影響を評価すること、
（３）積極的な治療期間およびウォッシュアウト期間にわたる、体重のベースラインからの変化への影響を評価すること、
（４）積極的な治療期間およびウォッシュアウト期間にわたる、（例えば、生体インピーダンス分光法（Ｉｍｐｅｄｉｍｅｄ）によって測定される）細胞外液のベースラインからの変化への影響を評価すること、
（５）積極的な治療期間およびウォッシュアウト期間にわたる、脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）レベルのベースラインからの変化への影響を評価すること、ならびに
（６）積極的な治療期間およびウォッシュアウト期間にわたる、収縮期血圧のベースラインからの変化への影響を評価すること、である。

【0509】

探索的な目的は、
（７）ベースラインから積極的治療の終了までのヘマトクリット値の変化を比較すること、
（８）ベースラインから積極的治療の終了までのｅＧＦＲの変化を比較すること、および
（９）ベースラインからウォッシュアウト期間の終了（治験薬の最後の投与から２週間後）までのｅＧＦＲの変化を比較すること、である。

【0510】

対象の数
約３６人の患者が、登録される。安全性以外の理由で中止した患者は、少なくとも６週間の治療後に適切な安全性データの検討を確実にするために、治験依頼者の裁量で代替され得る。

【0511】

研究施設の数：全世界で約６の施設

【0512】

試験対象患者基準：
以下は、試験対象患者基準である。患者は、登録される以下の試験対象患者基準のすべてを満たす必要がある：
（１）１８歳以上の男性および女性の患者、
（２）二次的原因によるものではないＩｇＡ腎症の生検で証明された診断、
（３）スクリーニングの前に、少なくとも４週間、最大耐性の安定した用量のＲＡＳ阻害剤を投与している、
（４）スクリーニング時に少なくとも３０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２のｅＧＦＲ、
（５）研究全体を通してプロトコルで特定されているように、非常に効果的な避妊方法を順守することをいとわないこと、ならびに
（６）書面によるインフォームドコンセントを提供し、すべての研究訪問および研究手順に従う意思および能力。

【0513】

除外基準
以下は、除外基準であり、患者は、登録される以下の除外基準のいずれも満たさない必要がある：
（１）糖尿病性腎疾患、高血圧性腎疾患、または別の原発性糸球体症を含む慢性腎疾患の別の原因の同時診断。よく制御された高血圧の病歴が、許容される、
（２）１型糖尿病または２型糖尿病の同時診断、
（３）スクリーニング時の２００ｐｇ／ｍＬ超の脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）値、
（４）スクリーニング前の３カ月以内の心血管事象、
（５）制御不能な末梢浮腫、胸水、または腹水などの体液過剰に関連する状態のための心不全の病歴またはこれまでの入院歴、
（６）過去６カ月間に少なくとも２週間、全身性免疫抑制薬（または治験薬）の使用、
（７）スクリーニング時の血圧が１６０超の収縮期血圧または１００超の拡張期血圧、
（８）臨床的に有意な肝疾患の病歴および正常値の上限の２倍を超えるトランスアミナーゼまたはビリルビン値、
（９）スクリーニング時またはスクリーニングから３カ月以内の貧血に対する輸血の既往歴のある９ｇ／ｄＬ未満のヘモグロビン、
（１０）少なくとも５年間がんがない場合、または継続的な治療を必要としない非黒色腫皮膚がんでない限り、悪性腫瘍の病歴、
（１１）スクリーニング前の１カ月以内（または薬剤の５半減期のいずれか長い方）に任意の治験薬または生物学的薬剤を受容したことがある。治験薬が細胞毒性薬または免疫抑制薬である場合、このウォッシュアウト期間は、６カ月である、
（１２）臨床的に有意な、不安定な、または制御されていない心臓血管、肺、肝臓、腎臓、胃腸、泌尿生殖器、血液、凝固、免疫、内分泌／代謝、または研究者の意見において研究の結果を狂わせ得る、または研究への参加によって患者に追加のリスクをもたらし得る他の医学的障害の同時発生、
（１３）アルコールまたは違法薬物関連障害の病歴、あるいは
（１４）スクリーニング時の３ｇ／ｄＬ未満の血清アルブミンによるネフローゼ症候群の診断。
注記：以前は不適格だった患者のスクリーニングは、医療モニターの承認を得て繰り返され得る。

【0514】

試験製品、用量、および投与方法：
患者は、経口投与によって０．７５ｍｇのアトラセンタンを１日１回、または０．７５ｍｇのアトラセンタンおよび１０ｍｇのダパグリフロジン（各々、経口投与によって１日１回）、または経口投与によって対応するプラセボを１日１回のいずれかが投与される。

【0515】

治療の割り当ては、対話型音声／ウェブ応答システム（ＩＸＲＳ）によって決定される。患者、治験責任医師、および治験依頼者は、割り当てられた研究治療にアクセスすることができない。医学的な緊急事態の場合、治験責任医師は、患者の最適なケアを提供するために必要である場合、ＩＸＲＳシステムを介して治療の割り当てを受けることができる。無作為化は、地域（アジア対他のすべての地域）、スクリーニング時のベースライン尿タンパク質レベル（≧２ｇ／日対＜２ｇ／日）およびベースラインｅＧＦＲ（≧６０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２対＜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２）によって階層化される。すべての患者は、標準治療に従って、医師が選択した最大耐性の安定した用量のＲＡＳ阻害剤（アンギオテンシン変換酵素阻害剤またはアンギオテンシン受容体遮断薬）を引き続き投与される。研究を通して安定した投薬レジメンを維持するためにあらゆる努力がなされる必要がある。

【0516】

評価基準：有効性
主要な有効性エンドポイントは、プラセボ治療を受けた患者と比較した、アトラセンタン治療を受けた患者、およびアトラセンタン＋ダパグリフロジン治療を受けた患者におけるベースラインから４週目までのタンパク尿（２４時間の蓄尿に基づいた尿タンパク質／クレアチニン比）の変化である。

【0517】

評価基準：安全性
安全性のエンドポイントには、以下が含まれる：
（１）有害事象の種類、発生率、重症度、等級付け、重症度、および関連性、
（２）体液過剰の事象を含む、特に関心のある有害事象の発生率、重症度、重症度、および関連性、ならびに
（３）安全検査室、ＥＣＧ、または理学的検査所見（バイタルサインを含む）の臨床的に重要な変化。

【0518】

停止基準
独立したデータ監視委員会（ＤＭＣ）が研究を監視するように任命されている。ＤＭＣは、定期的に会合を開き、安全性を確認し、研究の継続、変更、一時停止、または終了に関して勧告する。

【0519】

安全性および耐容性：
連続的な安全性データは、治療群ごとの記述統計学（算術平均、標準偏差［ＳＤ］、中央値、最小値、および最大値）で要約される。カテゴリー別の安全性データは、治療群ごとの頻度数およびパーセンテージで要約される。有害事象は、入手可能な最新の国際医薬用語集（ＭｅｄＤＲＡ）バージョンを使用してコード化される。治療中に発生した有害事象を経験している参加者の数、ならびに最大の重症度および治験薬との関係が、要約される。

【0520】

検査室評価、バイタルサイン評価、およびＥＣＧパラメータは、治療群およびプロトコルで特定された収集時点ごとに要約される。治療群ごとの各プロトコルで特定された時点でのベースラインからの変化量の要約も、提示される。併用薬は、参加者ごとに一覧表示され、最新の世界保健機関の薬物辞書を使用してコード化されている。病歴は、対象ごとに一覧表示されている。

【0521】

有効性の評価：
主要な有効性エンドポイントは、２４時間の蓄尿試料から判定された、ベースラインから研究タンパク尿レベルの終了までの変化である。４週目の主要エンドポイントデータの収集および分析に続いて、患者は、タンパク尿レベルに関する追加データを収集するために、さらに２週間（ウォッシュアウト期間）治験薬の追跡調査を行う。

【0522】

実施例８．ＩｇＡ腎症のマウスモデルを使用したインビボ研究
分類されたｄｄＹ（ｇ－ｄｄＹ）マウスは、腎臓のメサンギウムにおけるＩｇＡ免疫複合体沈着を特徴とする早期発症型ＩｇＡ腎症の自発的モデルであり、有意なタンパク尿、糸球体の過形成、メサンギウム増殖性糸球体病変、糸球体硬化症、および腎機能の低減をもたらし、ヒトＩｇＡ腎症のすべての特徴である（Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ ２３：１３６４－１３７４，２０１２）。ヒトＩｇＡ腎症と一致して、ｇ－ｄｄＹマウスにおけるメサンギウムＩｇＡ沈着は、ＩｇＧおよび補体Ｃ３の沈着も伴う。

【0523】

方法
約６週齢のｇ－ｄｄＹマウスに、飲料水中の様々な用量のアトラセンタン塩酸塩（１０、２０、または３０ｍｇ／ｋｇ／日、ｎ＝３／群）を約５日間投与した。６週齢のオスの対照ｇ－ｄｄＹマウス（ｎ＝２）の別個の群に、アトラセンタンを含まない通常の飲料水を投与した。タンパク尿は、アトラセンタン投与前のベースライン時およびアトラセンタン投与の最終日に、尿中アルブミン対クレアチニン比（ＵＡＣＲ）として評価された。ＵＡＣＲに対するアトラセンタンの効果を、ベースライン、個々のマウス内、およびアトラセンタンを投与しなかった対照群と比較した。

【0524】

ＲＮＡシークエンシング（ＲＮＡ－ｓｅｑ）を使用して、０（対照）、１０、２０、または３０ｍｇ／ｋｇ／日でｇ－ｄｄＹマウスにアトラセンタンを投与した後、腎臓組織における遺伝子発現の変化を評価した。ＲＮＡの分離とシークエンシングのライブラリは、標準的なプロトコルを使用して生成された。シークエンシングは、Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＮｅｘｔＳｅｑ５００を使用して、リード長７５ｂｐ、リード深度３，０００万の製造業者の指示を使用して実施された。生データは、ＦＡＳＴＱファイルにアセンブルされた。ＱＣ分析に続いて、高品質のシークエンシングリード（例えば、３６超のＰｈｒｅｄ品質スコアを有するリード）を、アラインアルゴリズムのデフォルトパラメータを使用してマウス参照ゲノム（ＧＲＣｍ３８－ｍｍ１０）にアラインさせ、各ライブラリの転写カウント表を、ＲＳｕｂｒｅａｄパッケージ（Ｌｉａｏ Ｙ，Ｓｍｙｔｈ ＧＫ，Ｓｈｉ Ｗ，２０１９）のｆｅａｔｕｒｅＣｏｕｎｔｓアルゴリズムのデフォルトパラメータを使用して生成した。高品質のシークエンシングリードは、２７，１２９個の遺伝子にマッピングされた。低カウントのフィルタリングの追加のＱＣ（すなわち、すべての試料にわたって１０未満のカウントの転写産物）に続いて、１６，２０７個の遺伝子を、特定し、さらなる分析のために使用した。含まれている１６，２０７個の遺伝子の残りのシークエンシングリードカウントは、ライブラリサイズに正規化され、対数変換され、ｃｏｕｎｔｓ ｐｅｒ ｍｉｌｌｉｏｎ（ＣＰＭ）として定量化された。選択的なＲＮＡ－ｓｅｑカウントは、ｑＰＣＲを使用して実証された。

【0525】

シークエンシングリードカウント（ＣＰＭ）は、ｅｄｇｅＲパッケージの擬似尤度手法を使用して、特定母集団間の差次的遺伝子発現を特定するために使用された。遺伝子が調整されたｐ値（０．０５未満のＦＤＲ）を有した場合、遺伝子は、母集団間で差次的に発現されているとみなされた。ＭＡプロットは、ｅｄｇｅＲを使用して生成された。ヒートマップおよび他のプロットは、ｇｐｌｏｔｓおよびｇｇｐｌｏｔ２パッケージを使用して生成された。

【0526】

遺伝子経路の分析は、ＱｉａｇｅｎのＩｎｇｅｎｕｉｔｙ Ｐａｔｈｗａｙ Ａｎａｌｙｓｉｓ（ＩＰＡ）および遺伝子セット濃縮分析（Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ ｓｅｔ ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ ａｎａｌｙｓｉｓ：Ａ ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ－ｂａｓｅｄ ａｐｐｒｏａｃｈ ｆｏｒ ｉｎｔｅｒｐｒｅｔｉｎｇ ｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐｒｏｆｉｌｅｓ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０２（４３），１５５４５－１５５５０（２００５）を使用して実施された。差次的遺伝子発現分析からの結果は、コア分析のためにＩＰＡシステムにアップロードされ、Ｉｎｇｅｎｕｉｔｙ ｐａｔｈｗａｙ ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ ｂａｓｅ（ＩＰＫＢ）のグローバル分子ネットワークとオーバーレイされた。ＩＰＡは、上記の分析を使用して特定された差次的に発現された遺伝子にとって最も重要な標準経路および遺伝子ネットワークを特定するために実施された。ＩＰＡに入力された遺伝子発現データには、倍率変化の閾値が含まれず、Ｐ値フィルターは、０．００１未満で設定された。得られた濃縮された遺伝子経路は、０．００１未満のＢｅｎｊａｍｉｎ－Ｈｏｃｈｂｅｒｇ法で調整されたｐ値で有意であるとみなされた。ＩＰＡ分析の出力は、様々な母集団の経路濃縮を表す活性化ｚスコアを含むヒートマップに要約した。図６を参照のこと。ＧＳＥＡの場合、ｅｄｇｅＲからの差次的に発現された遺伝子の一覧（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ａ Ｂｉｏｃｏｎｄｕｃｔｏｒ ｐａｃｋａｇｅ ｆｏｒ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｄｉｇｉｔａｌ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｄａｔａ．Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ，２６（１），１３９－１４０（２００９）は、任意の対数ＦＣまたはｐ値の閾値を含まないＦ統計に基づいて順位付けされた。ＧＳＥＡは、ｆｇｓｅａパッケージ（Ｋｏｒｏｔｋｅｖｉｃｈ，ｅｔ ａｌ．，ＢｉｏＲｘｉｖ ２０１６，Ｆａｓｔ ｇｅｎｅ ｓｅｔ ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ ａｎａｌｙｓｉｓ．１－２９．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１０１／０６００１２）およびＭＳｉｇＤＢのＨａｌｌｍａｒｋ ｇｅｎｅ ｓｅｔ ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｌｉｂｅｒｚｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｉｇｎａｔｕｒｅｓ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｈａｌｌｍａｒｋ Ｇｅｎｅ Ｓｅｔ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ．Ｃｅｌｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，１（６），４１７－４２５（２０１５））を使用して実施された。

【0527】

結果
ＩｇＡ腎症を有しない健常なＢａｌｂ／ｃマウス（ｇ－ｄｄＹマウスに適した対照株）は、２歳でも、ＵＡＣＲのレベルが非常に低く、ほとんど検出できない（Ｔｓａｉｈ ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）。ベースラインでは、この研究で使用された分類されたｇ－ｄｄＹマウスは、２９３．１±１６ｍｇ／ｇの平均（±平均の標準誤差（ＳＥＭ））ＵＡＣＲレベルで実質的なタンパク尿を示した。ベースラインのアルブミン尿は、治療群間でよく一致しており、いかなる群間の有意差はなかった（図４）。

【0528】

ＵＡＣＲに対するアトラセンタンの効果：ベースラインとの比較
３０ｍｇ／ｋｇ／日の約５日間のアトラセンタン治療は、ベースラインからアルブミン尿を有意に低減させた（Ｐ＝０．０００２、対応のある両側ｔ検定）（図４）。アルブミン尿は、２０ｍｇ／ｋｇ／日のアトラセンタンによる治療によってベースラインから同程度に低減させたが、この効果は、統計的有意性に到達しなかった（Ｐ＝０．０５９３）（図４）。アルブミン尿は、アトラセンタンを投与されなかった対照ｇ－ｄｄＹマウス、または１０ｍｇ／ｋｇ／日のアトラセンタンで治療されたマウスの群でベースラインから有意に変化なかったが、この１０ｍｇ／ｋｇ／日の群では２／３のマウスにおいてアルブミン尿を低減させた（図４）。

【0529】

ＵＡＣＲに対するアトラセンタンの効果：対照との比較
アトラセンタンまたは対照による治療から約５日後の、ベースラインからのアルブミン尿の変化（ベースラインからの変化率（％））を、図５に示す。アトラセンタンは、ベースラインからのＵＡＣＲを、それぞれ、１０、２０、および３０ｍｇ／ｋｇ／日で２８±４４％、６２±８％、および６３±６％低減させた。２０ｍｇ／ｋｇ／日（Ｐ＝０．０４９８、不対ｔ検定）および３０ｍｇ／ｋｇ／日（Ｐ＝０．０２９）のベースラインからＵＡＣＲを低減させるためのアトラセンタンの効果は、対照群（０ｍｇ／ｋｇ／日）と比較して統計的に有意であった（図５）。しかしながら、１０ｍｇ／ｋｇ／日でのアトラセンタンの効果は、有意ではなかったが、この１０ｍｇ／ｋｇ／日群の２／３のマウスにおいてタンパク尿を再び低減させた（図５）。

【0530】

アトラセンタンによる治療後の遺伝子発現分析
図６および表５に示すように、ＲＮＡ－ｓｅｑデータの分析により、疾患およびアトラセンタン治療条件に応じてクラスター化された０（対照）、１０、２０、または３０ｍｇ／ｋｇ／日でｇ－ｄｄＹマウスにアトラセンタンを投与した後、腎臓組織における上位１００の差次的に発現された遺伝子が得られた。１０ｍｇ／ｋｇ／日対対照、２０ｍｇ／ｋｇ／日対対照、および３０ｍｇ／ｋｇ／日対対照の間の一対比較は、用量依存的な遺伝子発現変化を示した（図７Ａ～７Ｃ）。図７Ａは、２５個の遺伝子が上方調節され（＋対数倍率変化）、１５個の遺伝子が下方調節される（－対数倍率変化）場合、１０ｍｇ／ｋｇ／日で差次的に発現された遺伝子対対照を示す。図７Ａからの上方調節および下方調節された遺伝子を、表１に示す。図７Ｂは、２１４個の遺伝子が上方調節され（＋対数倍率変化）、２８１個の遺伝子が下方調節される（－対数倍率変化）場合、２０ｍｇ／ｋｇ／日で差次的に発現する遺伝子対対照を示す。図７Ｂからの上位２５の上方調節された遺伝子および上位２５の下方調節された遺伝子を、表２に示す。図７Ｃは、９１０個の遺伝子が上方調節され（＋対数倍率変化）、７６８個の遺伝子が下方調節される（－対数倍率変化）場合、３０ｍｇ／ｋｇ／日で差次的に発現された遺伝子対対照を示す。図７Ｃからの上位２５の上方調節された遺伝子および上位２５の下方調節された遺伝子を、表３に示す。

【0531】

アトラセンタンで治療されたマウスにおける遺伝子発現変化と、６０個の遺伝子のうち５３個の遺伝子が重複していることを示したヒト特異的Ａｔｒａ／ＥＴ１遺伝子シグネチャーとの比較。具体的には、図８Ａ～８Ｃは、ＥＴ１遺伝子シグネチャーに関連する６０個の遺伝子の一部として注釈が付けられ、アトラセンタンで治療したマウスにおいて差次的に発現されている差次的遺伝子発現遺伝子（ｐ値＜０．０５）を示す。遺伝子発現分析は、ＥＴ１（Ｅｎｄ１）が３つの用量すべてにわたって下方調節されたことを示した（図８Ａ～８Ｃ）。加えて、ＥｄｎｒａおよびＥｄｎｒｂは、３０ｍｇ／ｋｇ／日で下方調節された。マウスとヒトとの間で重複し、１０ｍｇ／ｋｇ／日のアトラセンタン治療を未治療の対照と比較したときに差次的に発現された遺伝子のうち、Ｃｃｎｄ１、Ｐｐａｒａ、Ａｇｔ、Ｍａｐ２ｋ２、およびＨｏｘａ９は、上方調節されたが、Ｇｒｋ５、Ｍｌｌｔ３、Ｋｌｆ２、Ｐｐａｒｇ、Ｈｇｆ、Ｅｄｎ１、Ｆｏｓ、Ｐｔｇｓ２、およびＩＬ－１ｂは、下方調節された（図８Ａ）。２０ｍｇ／ｋｇ／日のアトラセンタン治療を未治療の対照と比較したときに差次的に発現された重複する遺伝子から判定すると、図８Ｂは、Ｃｃｄｎ１、Ｃａｔ、Ｐｐａｒａ、Ｍａｐ２ｋ２、Ｈｏｘａ９、Ａｇｔ、およびＥｇｆｒが上方調節されたが、Ｎｆａｔｃ１、Ｇｒｋ５、Ｋｌｆ２、Ｃａｖ１、Ｐｐａｒｇ、Ｉｔｇａ５、Ｍｙｃ、Ｅｄｎｒａ、Ｓｅｌｌ、Ｈｇｆ、Ｍｍｐ２、Ｅｄｎ１、Ｓｙｋ、Ｆｏｓ、およびＩＬ－１ｂが下方調節されたことを示す。最後に、３０ｍｇ／ｋｇ／日のアトラセンタン治療を未治療の対照と比較したときに種間で重複した差次的に発現された遺伝子には、上方調節された遺伝子Ｃｃｎｄ１、Ａｇｔ、Ｃａｔ、Ｍａｐ２ｋ２、Ｈｏｘａ９、およびＰｐａｒａと、下方調節された遺伝子Ｅｄｎｒｂ、Ｍｙｃ、Ｍｌｌｔ３、Ｈｄａｃ７、Ｅｄｎｒａ、Ｉｔｇａ５、Ｇｒｋ５、Ｐｐａｒｇ、Ｋｌｆ２、Ｈｇｆ、Ｍｍｐ２、Ｓｅｌｌ、Ｓｐｈｋ１、Ｆｏｓ、Ｓｙｋ、Ｅｄｎ１、およびＩＬ－１ｂが含まれた（図８Ｃ）。

【0532】

創意工夫経路分析（ＩＰＡ）および遺伝子セット濃縮分析（ＧＳＥＡ）を適用して、アトラセンタンの様々な投与量で差次的に発現された遺伝子と関連する経路を系統的に特定した。ＩＰＡでは、活性化ｚスコアにフィルターを適用せずに０．００１未満の調整されたｐ値を含む、有意に濃縮された正規経路を、表４に示す。ＩＰＡ分析は、３０ｍｇ／ｋｇ／日のアトラセンタン治療が、ＮＦ－κＢシグナル伝達、ＩＬ－６経路シグナル伝達（例えば、ＳＴＡＴ３）、およびＰＤＧＦシグナル伝達を低減させたことが示した。表９～１１は、ＮＦ－κＢシグナル伝達（表９）、ＩＬ－６シグナル伝達（表１０）、およびＰＤＧＦシグナル伝達（表１１）の各々についてアトラセンタン治療によって影響を受ける特定のシグナル伝達構成要素を示す。加えて、ＩＰＡは、アトラセンタン治療が、例えば、炎症性および増殖性経路の低減を含む救助経路で相乗的に作用する遺伝子発現変化を誘発することを実証した。アトラセンタン治療後のＧＳＥＡからの陽性および陰性の濃縮遺伝子セットを、表５に示す。表５に示すように、ＧＳＥＡは、ＮＦ－κＢを介したＴＮＦαシグナル伝達、上皮間葉転換、炎症反応、ＩＬ６－ＪＡＫ－ＳＴＡＴ３シグナル伝達を含む特徴的なシグナル伝達経路の過少発現を示す一致する負の濃縮（ＮＥＳ＜－１．５および調整されたｐ値＜０．０５）、ならびに１０、２０、および３０ｍｇ／ｋｇ／日のアトラセンタンによるｇ－ｄｄＹマウスの治療後の細胞増殖（紡錘体およびＧ２Ｍチェックポイント）に関連する遺伝子セットを特定した。

【0533】

創意工夫経路を使用した上流調節因子分析は、３０ｍｇ／ｋｇ／日のアトラセンタンで差次的に調節されることがわかった生物学的プロセスおよび経路に関連して、潜在的な上流調節分子の予測される活性化／不活性化状態が特定された（表６、７、および８）。表６、７、および８は、炎症誘発性、線維症、および細胞増殖の低減が、炎症、線維症、および細胞増殖の１つ以上の正の調節因子の予測される阻害ならびに／または炎症、線維症、および細胞増殖の１つ以上の負の調節因子の予測される活性化の結果であったことを示す。サイトカイン、成長因子、転写調節因子、リガンド依存性核受容体、膜貫通受容体、およびＧ結合タンパク質受容体の予測される阻害および活性化には、ＥＤＮ１、ＣＣＬ５、ＣＤ４０ＬＧ、ＣＳＦ２、ＣＳＦ３、ＣＸＣＬ２、ＩＦＮＡ２、ＩＦＮＧ、ＯＳＭ、ＰＦ４、ＰＲＬ、腫瘍壊死ファミリー（ＴＮＦ、ＴＮＦＳＦ１１、ＴＮＦＳＦ１２）、ＴＳＬＰ、ＷＮＴ３Ａ、インターロイキンサイトカインファミリー（ＩＬ１Ａ、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ２、ＩＬ３、ＩＬ６、ＩＬ１０、ＩＬ２１、ＩＬ３３）、ＴＧＦＢ１、ＴＧＦＢ２、ＴＧＦＢ３、ＩＧＦ１、ＨＧＦ、ＡＧＴ、ＥＧＦ、ＮＲＧ１、ＰＤＧＦＢ、ＶＥＧＦＡ、ＦＧＦ２３、ＢＭＰ２、ＧＤＦ２、ＦＧＦ２、ＩＬ６Ｒ、ＥＤＮＲＡ、トール様受容体ファミリー（ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ９）、ＪＵＮＢ、ＹＡＰ１、ＴＥＡＤ１、ＴＥＡＤ２、ＴＥＡＤ３、ＴＥＡＤ４、ＮＦＫＢ１、ＪＵＮＢ、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＭＡＤ２、ＳＭＡＤ３、およびＳＭＡＤ４が含まれるが、これらに限定されない。

【0534】

表４、５、および８に示すように、３０ｍｇ／ｋｇ／日のアトラセンタンによる治療は、ＮＦ－κＢシグナル伝達を低減させた。３０ｍｇ／ｋｇ／日のアトラセンタンによる治療後に差次的に発現されたＮＦ－κＢシグナル伝達の構成要素が、表９に見られ得る。表９は、ＮＫ－κＢシグナル伝達の低減が、ＮＦ－κＢシグナル伝達のうちの１つ以上の正の調節因子の減少および／またはＮＦ－κＢシグナル伝達のうちの１つ以上の負の調節因子の増加の結果であったことを示す。表９はまた、ＮＫ－κＢシグナル伝達の低減が、ＮＦ－κＢシグナル伝達が低減させたようにＮＦ－κＢシグナル伝達のうちの１つ以上のコア構成要素の調節の結果であることも示す。ＮＦ－κＢシグナル伝達経路の構成要素には、ＣＨＵＫ、ＦＡＤＤ、ＩＫＢＫＢ、ＩＫＢＫＧ、ＩＬ１Ａ、ＩＬ１Ｒ１、ＭＡＰ３Ｋ１、ＭＡＰ３Ｋ１４、ＭＡＰ３Ｋ７、ＭＹＤ８８、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢＩＡ、ＲＥＬＡ、ＲＩＰＫ１、ＴＡＢ１、ＴＮＦ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ、ＴＮＦＲＳＦ１Ｂ、ＴＲＡＤＤ、およびＴＲＡＦ６（例えば、ＢＩＯＣＡＲＴＡ ＮＦＫＢ＿ＰＡＴＨＷＡＹを参照のこと）が含まれ得るが、これらに限定されない。

【0535】

表５および１０に示すように、３０ｍｇ／ｋｇ／日のアトラセンタンによる治療は、ＩＬ－６シグナル伝達を低減させた。３０ｍｇ／ｋｇ／日のアトラセンタンによる治療後に差次的に発現されたＩＬ－６シグナル伝達の構成要素が、表１０に見られ得る。表１０は、ＩＬ－６シグナル伝達の低減が、ＩＬ－６シグナル伝達のうちの１つ以上の正の調節因子の減少および／またはＩＬ－６シグナル伝達のうちの１つ以上の負の調節因子の増加の結果であったことを示す。表１０はまた、ＩＬ－６シグナル伝達の低減が、ＩＬ－６シグナル伝達が低減させたように、ＩＬ－６シグナル伝達のうちの１つ以上のコア構成要素の調節の結果であったことも示す。ＩＬ－６シグナル伝達経路の構成要素には、ＡＧＴ、ＡＫＴ１、ＢＡＤ、ＢＣＬ２Ｌ１、ＣＲＥＢＢＰ、ＣＲＰ、ＧＡＢ１、ＧＲＢ２、ＧＳＫ３Ｂ、ＨＣＫ、ＨＤＡＣ１、ＩＬ６、ＩＬ６Ｒ、ＩＬ６ＳＴ、ＩＲＦ１、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＵＮＢ、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ２、ＭＡＰ２Ｋ４、ＭＡＰ３Ｋ７、ＭＡＰＫ１、ＭＡＰＫ３、ＮＣＯＡ１、ＮＬＫ、ＮＲ２Ｆ６、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ２、ＰＲＤＭ１、ＰＲＫＣＤ、ＰＴＰＮ１１、ＲＡＣ１、ＲＰＳ６ＫＢ１、ＳＨＣ１、ＳＯＣＳ３、ＳＯＳ１、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ３、ＴＩＭＰ１、ＴＹＫ２、ＶＡＶ１、およびＶＩＰ（例えば、Ｗｉｋｉ Ｐａｔｈｗａｙ ＩＬ６＿ＳＩＧＮＡＬＩＮＧ＿ＰＡＴＨＷＡＹを参照のこと）が含まれ得るが、これらに限定されない。

【0536】

表４および１１に示すように、３０ｍｇ／ｋｇ／日のアトラセンタンによる治療は、ＰＤＧＦシグナル伝達を低減させた。３０ｍｇ／ｋｇ／日のアトラセンタンによる治療後に差次的に発現されたＰＤＧＦシグナル伝達の構成要素が、表１１に見られ得る。表１１は、ＰＤＧＦシグナル伝達の低減が、ＰＤＧＦシグナル伝達のうちの１つ以上の正の調節因子の減少および／またはＰＤＧＦシグナル伝達のうちの１つ以上の負の調節因子の増加の結果であったことを示す。表１１はまた、ＰＤＧＦシグナル伝達の低減が、ＰＤＧＦシグナル伝達が低減させたように、ＰＤＧＦシグナル伝達のうちの１つ以上のコア構成要素の調節の結果であることも示す。ＰＤＧＦシグナル伝達経路の構成要素には、ＡＲＦＩＰ２ＣＤＣ４２、ＣＨＵＫ、ＥＬＫ１、ＦＯＳ、ＧＲＢ２、ＨＲＡＳ、ＪＡＫ１、ＪＵＮ、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ４、ＭＡＰ３Ｋ１、ＭＡＰＫ１、ＭＡＰＫ３、ＭＡＰＫ８、ＭＴ－ＣＯ２、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＫ１、ＰＤＧＦＡ、ＰＤＧＦＢ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＬＡ２Ｇ４Ａ、ＰＬＣＧ１、ＰＴＰＮ１１、ＲＡＣ１、ＲＡＦ１、ＲＡＳＡ１、ＲＨＯＡ、ＳＨＣ１、ＳＯＳ１、ＳＲＣ、ＳＲＦ、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ３、ＴＩＡＭ１、ＶＡＶ１、ＶＡＶ２、およびＷＡＳＬ（例えば、Ｗｉｋｉ Ｐａｔｈｗａｙ ＰＤＧＦ＿ＰＡＴＨＷＡＹを参照のこと）が含まれ得るが、これらに限定されない。例えば、アトラセンタンは、ＡＲＦＩＰ２ＣＤＣ４２、ＣＨＵＫ、ＥＬＫ１、ＦＯＳ、ＧＲＢ２、ＨＲＡＳ、ＪＡＫ１、ＪＵＮ、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ４、ＭＡＰ３Ｋ１、ＭＡＰＫ１、ＭＡＰＫ３、ＭＡＰＫ８、ＭＴ－ＣＯ２、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢＩＡ、ＰＡＫ１、ＰＤＧＦＡ、ＰＤＧＦＢ、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＩＫ３ＣＧ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＬＡ２Ｇ４Ａ、ＰＬＣＧ１、ＰＴＰＮ１１、ＲＡＣ１、ＲＡＦ１、ＲＡＳＡ１、ＲＨＯＡ、ＳＨＣ１、ＳＯＳ１、ＳＲＣ、ＳＲＦ、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ３、ＴＩＡＭ１、ＶＡＶ１、ＶＡＶ２、およびＷＡＳＬの群から選択された１つ以上のＰＤＧＦシグナル伝達経路の構成要素の発現および／または活性を阻害することができる。

【0537】

表５および１２に示すように、３０ｍｇ／ｋｇ／日のアトラセンタンによる治療は、細胞増殖に関連するシグナル伝達を低減させた。３０ｍｇ／ｋｇ／日のアトラセンタンによる治療後に差次的に発現された細胞増殖関連シグナル伝達の構成要素（有糸分裂紡錘体およびＧ２Ｍチェックポイント）が、表１２に見られ得る。表１２は、細胞増殖関連シグナル伝達（有糸分裂紡錘体およびＧ２Ｍチェックポイント）の低減が、細胞増殖関連シグナル伝達（有糸分裂紡錘体およびＧ２Ｍチェックポイント）のうちの１つ以上の正の調節因子の減少および／または細胞増殖関連シグナル伝達（有糸分裂紡錘体およびＧ２Ｍチェックポイント）のうちの１つ以上の増加の結果であったことを示す。表１２はまた、細胞増殖関連シグナル伝達（有糸分裂紡錘体およびＧ２Ｍチェックポイント）の低減が、細胞増殖関連シグナル伝達（有糸分裂紡錘体およびＧ２Ｍチェックポイント）のうちの１つ以上のコア構成要素の調節の結果であったことも示したため、細胞増殖関連シグナル伝達（有糸分裂紡錘体およびＧ２Ｍチェックポイント）が低減されたことも示す。細胞増殖関連シグナル伝達経路（有糸分裂紡錘体およびＧ２Ｍチェックポイント）の構成要素には、ＣＣＤＣ８８Ａ、ＳＯＲＢＳ２、ＲＨＯＴ２、ＥＰＢ４１Ｌ２、ＣＥＰ１９２、ＢＣＡＲ１、ＰＰＰ４Ｒ２、ＴＵＢＡ４Ａ、ＯＰＨＮ１、ＣＮＴＲＬ、ＴＩＡＭ１、ＮＩＮ、ＭＹＨ１０、ＦＬＮＡ、ＲＡＰＧＥＦ５、ＦＧＤ６、ＭＹＯ１Ｅ、ＶＣＬ、ＩＴＳＮ１、ＳＭＣ３、ＭＹＨ９、ＳＬＣ１２Ａ２、ＤＭＤ、ＣＣＮＤ１、ＡＲＩＤ４Ａ、ＫＭＴ５Ａ、ＡＴＲＸ、ＳＬＣ３８Ａ１、ＳＬＣ７Ａ１、ＹＴＨＤＣ１、およびＭＥＩＳ１（例えば、ＭＳｉｇＤＢ ＨＡＬＬＭＡＲＫ＿Ｇ２Ｍ＿ＣＨＥＣＫＰＯＩＮＴ ａｎｄ ＨＡＬＬＭＡＲＫ＿ＭＩＴＯＴＩＣ＿ＳＰＩＮＤＬＥを参照のこと）が含まれ得るが、これらに限定されない。

【0538】

表５および１３に示すように、３０ｍｇ／ｋｇ／日のアトラセンタンによる治療は、炎症反応のシグナル伝達を低減させた。３０ｍｇ／ｋｇ／日のアトラセンタンによる治療後に差次的に発現された炎症反応シグナル伝達の構成要素が、表１３に見られ得る。表１３は、炎症反応シグナル伝達の低減が、細胞増殖に関連する炎症反応シグナル伝達のうちの１つ以上の正の調節因子の減少および／または炎症反応シグナル伝達のうちの１つ以上の負の調節因子の増加の結果であったことを示す。表１３はまた、炎症反応シグナル伝達の低減が、炎症反応シグナル伝達のうちの１つ以上のコア構成要素の調節の結果であったため、炎症反応シグナル伝達を低減させたことを示す。炎症反応シグナル伝達経路の構成要素には、ＲＮＦ１４４Ｂ、ＲＯＳ１、ＳＬＣ７Ａ２、Ｆ３、ＮＦＫＢＩＡ、ＨＰＮ、ＳＬＣ４Ａ４、ＣＨＳＴ２、ＩＬ１Ｂ、ＣＤＫＮ１Ａ、ＢＴＧ２、ＣＳＦ１、ＳＬＣ１１Ａ２、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＥＤＮ１、ＮＦＫＢ１、セルピン１、ＳＬＣ７Ａ１、ＣＣＬ２０、ＩＬ１Ｒ１、ＬＹ６Ｅ、およびＧＡＢＢＲ１（例えば、ＭＳｉｇＤＢ ＨＡＬＬＭＡＲＫ＿ＩＮＦＬＡＭＭＡＴＯＲＹ＿ＲＥＳＰＯＮＳＥを参照のこと）が含まれ得るが、これらに限定されない。

【0539】

２つのモデル（ＩｇＡＮおよびＥＴ－１で治療したＨＲＭＣのｇ－ｄｄＹマウスモデル）にわたる特徴的な遺伝子セットに対するアトラセンタン治療の影響の相互検証を、図１０に示す。図１０は、ｇ－ｄｄＹおよびＨＲＭＣモデルシステムにおけるアトラセンタン治療の結果として特徴的な遺伝子セット（すなわち、ＮＦ－κＢを介したＴＮＦαシグナル伝達、有糸分裂紡錘体、炎症反応、上皮間葉転換、ＩＬ２－ＳＴＡＴ５シグナル伝達、ＩＬ６－ＪＡＫ－ＳＴＡＴ３シグナル伝達、Ｇ２Ｍチェックポイント、Ｅ２Ｆ標的、補体、アポトーシス、および同種移植片拒絶）の過少発現を示す負の濃縮スコアの一致を示す。未治療のＨＲＭＣ（対照）と比較したＥＴ－１によるＨＲＭＣの治療後の濃縮遺伝子セットは、同じ特徴的な遺伝子セット（すなわち、ＮＦ－κＢを介したＴＮＦαシグナル伝達、有糸分裂紡錘体、炎症反応、上皮間葉転換、ＩＬ２－ＳＴＡＴ５シグナル伝達、ＩＬ６－ＪＡＫ－ＳＴＡＴ３シグナル伝達、Ｇ２Ｍチェックポイント、Ｅ２Ｆ標的、補体、アポトーシス、および同種移植片拒絶）の過剰発現を示す正の濃縮スコアを示す。

【0540】

メサンギウム細胞関連遺伝子シグネチャーの分析を、図１１Ａおよび図１１Ｂに示す。図１１Ａは、０ｍｇ／ｋｇ／日のアトラセンタンの治療（対照）、ＥＴ－１の存在下での２５ｎＭのアトラセンタンによるＨＲＭＣの治療後の差次的に発現された遺伝子、および公開されたヒトメサンギウム単一細胞シグネチャー（Ｌａｋｅ ｅｔ ａｌ．，２０１８）と比較した、３０ｍｇ／ｋｇ／日のアトラセンタンによるｇ－ｄｄＹマウスの治療後の差次的に発現された遺伝子の間の重複する遺伝子を示す。図１１Ｂは、０ｍｇ／ｋｇ／日（対照）のアトラセンタンで治療されたｇ－ｄｄＹマウスにおけるメサンギウム細胞シグネチャーと関連する４４遺伝子の増加および／または減少した発現レベル、ならびに１０、２０、および３０ｍｇ／ｋｇ／日のアトラセンタンによるｇ－ｄｄＹマウスの治療後の減少および／または増加した発現レベルを示す。メサンギウム細胞関連遺伝子シグネチャーの構成要素を、表１４に示す。

【0541】

ＲＮＡ－ｓｅｑデータに基づく潜在的なバイオマーカーの評価を、図１２Ａ～１２Ｂに示す。図１２Ａは、選択したバイオマーカー：ＡＬＰＬ、ＡＭＮ、ＡＳＬ、ＣＲＹＬ１、ＤＰＥＰ１、ＧＡＰＤＨ、ＩＧＦ１、ＰＤＺＫ１ＩＰ１、ＰＥＢＰ１、ＳＥＬＥＮＢＰ１、ＳＬＣ１９Ａ１、およびＳＬＣ６Ａ１９の間のマウス対ヒトの翻訳可能性を要約する。図１２Ａは、血漿／血清および／または尿に存在する可能性のあるバイオマーカーのどれか、ならびに潜在的なバイオマーカーがマウスおよびヒトの両方で発現されたかどうかを示す。ＲＮＡ－ｓｅｑデータは、マウスで生成されたため、図１２Ａに示すように、一連の基準に基づいた潜在的なバイオマーカーをフィルタリングすることが、翻訳可能性の欠如による潜在的な将来の問題を制限するために使用された。各潜在的なバイオマーカーの遺伝子発現変化（ｌｏｇ２（ＣＰＭ））を、１０ｍｇ／ｋｇ／日、２０ｍｇ／ｋｇ／日、および３０ｍｇ／ｋｇ／日での対照およびアトラセンタン治療についてプロットした（図１２Ｂ）。図１２Ａの基準および図１２ＢのＲＮＡ－ｓｅｑデータに基づいて、ＩＧＦ１、ＤＰＥＰ１、ＡＳＬ、ＡＭＮ、ＡＬＰＬ、およびＳＬＣ６Ａ１９が、潜在的なバイオマーカーとして特定された。

【0542】

要約すると、アトラセンタン治療後の遺伝子発現分析は、救助経路で相乗的に作用する遺伝子の治療誘発性の変化（例えば、炎症経路および増殖経路の低減）を示した。加えて、ＲＮＡ－ｓｅｑデータは、ＥＴ－１（ＥＤＮ１）、ＴＮＦ、およびＦＧＦ－２と一緒に使用することができる潜在的なバイオマーカー（例えば、ＩＧＦ１、ＤＰＥＰ１、ＡＳＬ、ＡＭＮ、ＡＬＰＬ、およびＳＬＣ６Ａ１９など）を特定した。治療後の遺伝子発現の全体的な用量依存的変化は、バイオマーカーおよび機能的ＵＡＣＲ読み出しを組み合わせて使用することができることを示唆していることに留意する。
表

【表7】

【表8】

【表9】

【表10-1】

【表10-2】

【表11-1】

【表11-2】

【表11-3】

【表12-1】

【表12-2】

【表13-1】

【表13-2】

【表14-1】

【表14-2】

【表14-3】

【表15-1】

【表15-2】

【表16】

【表17】

【表18】

【表19】

【表20-1】

【表20-2】

【0543】

結論
したがって、自発性ＩｇＡ腎症のｇ－ｄｄＹマウスモデルでは、２０および３０ｍｇ／ｋｇ／日でのアトラセンタン治療は、アトラセンタンで治療されていない対照ｇ－ｄｄＹマウスと比較して、約５日間の治療後のアルブミン尿を有意に低減させた。これらの用量で観察されたアルブミン尿の減少の大きさ（ベースラインから＞６０％の低減）は、アトラセンタンがＩｇＡ腎症モデルマウスにおいてアルブミン尿を低減させることを示し、臨床的に非常に有意義であると考えられる。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
ＩｇＡ腎症を有する対象においてメサンギウム細胞の活性化を阻害する方法であって、前記対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、
前記対象が、糖尿病性腎症、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、または急性腎不全のうちの１つ以上とこれまでに診断されたことがない、方法。
（項目２）
ＩｇＡ腎症を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、
前記対象が、糖尿病性腎症、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、または急性腎不全のうちの１つ以上とこれまでに診断されたことがない、方法。
（項目３）
ＩｇＡ腎症を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、
前記対象が、糖尿病性腎症、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、または急性腎不全のうちの１つ以上を有しない、方法。
（項目４）
ＩｇＡ腎症を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、
前記対象が、糖尿病性腎症、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、または急性腎不全のうちの１つ以上に罹患していない、方法。
（項目５）
ＩｇＡ腎症を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、
前記対象が、糖尿病性腎症、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、前立腺がん、または急性腎不全のうちの１つ以上とこれまでに診断されたことがない、方法。
（項目６）
ＩｇＡ腎症を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、
前記対象が、糖尿病性腎症、ＨＩＶ関連腎症、前立腺がん、または急性腎不全のうちの１つ以上とこれまでに診断されたことがない、方法。
（項目７）
ＩｇＡ腎症を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、
前記対象が、糖尿病性腎症、ＨＩＶ関連腎症、または急性腎不全のうちの１つ以上とこれまでに診断されたことがない、方法。
（項目８）
ＩｇＡ腎症を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、
前記対象が、糖尿病性腎症、ＨＩＶ関連腎症、または急性腎不全のうちの１つ以上の治療を受けていない、方法。
（項目９）
ＩｇＡ腎症を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、
前記対象が、制御された血清グルコースレベルを有すると判定されており、
前記対象が、ＨＩＶ関連腎症または急性腎不全のうちの１つ以上とこれまでに診断されたことがない、方法。
（項目１０）
ＩｇＡ腎症を有する対象における腎臓の炎症および／または線維症を減少させる方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
（項目１１）
ＩｇＡ腎症を有する対象における血尿の発生を減少させる方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
（項目１２）
ＩｇＡ腎症を有する対象におけるｅＧＦＲを安定化させる方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
（項目１３）
ＩｇＡ腎症を有する対象におけるＩｇＡ腎症関連疾患フレアの数を減少させる方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
（項目１４）
ＩｇＡ腎症を有する対象におけるＥＳＲＤの発症を遅延させる方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
（項目１５）
ＩｇＡ腎症を有する対象におけるタンパク尿を減少させる方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
（項目１６）
前記メサンギウム活性化が、ＩｇＡ免疫複合体によって誘導される、項目１に記載の方法。
（項目１７）
前記メサンギウム活性化が、ＩｇＡ免疫複合体の存在と関連している、項目１に記載の方法。
（項目１８）
メサンギウム細胞の活性化を阻害することが、メサンギウム細胞の増殖を示す１つ以上のバイオマーカーの発現および／または活性を低減させることを含む、項目１に記載の方法。
（項目１９）
メサンギウム細胞の活性化を阻害することが、メサンギウム細胞の炎症を低減させることを含む、項目１に記載の方法。
（項目２０）
メサンギウム細胞の炎症を低減させることが、メサンギウム細胞の炎症を示すＩＬ６、ＭＣＰ１、または他のバイオマーカーのうちの１つ以上の発現および／または活性を低減させることを含む、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
メサンギウム細胞の炎症を低減させることが、ＩＬ－６シグナル伝達を低減させることを含む、項目１９または２０に記載の方法。
（項目２２）
メサンギウム細胞の活性化を阻害することが、前記メサンギウム細胞における線維性反応を低減させることを含む、項目１に記載の方法。
（項目２３）
前記メサンギウム細胞における線維性反応を低減させることが、ＴＧＦ、ＰＤＧＦ、ＣＴＧＦ、ＭＭＰ、ＴＩＭＰＳ、またはメサンギウム細胞線維症を示す他のバイオマーカーのうちの１つ以上の発現および／または活性を低減させることを含む、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記メサンギウム細胞における線維性反応を低減させることが、ＥＴ１、ＴＧＦ、ＰＤＧＦ、ＣＴＧＦ、ＭＭＰ、ＴＩＭＰＳ、ＩＧＦ１、ＤＰＥＰ１、ＡＳＬ、ＡＭＮ、ＡＬＰＬ、ＳＬＣ６Ａ１９、ＩＬ－６、ＮＦ－ｋＢ、ＰＫＣ、ＰＩ３Ｋ、Ｓｒｃ、Ｒａｓ、ＥＲＫ１／２、Ｒｈｏ、Ｒａｃ、Ａｋｔ、ｍＴＯＲ、ＮＡＰＤＨオキシダーゼ、ＭＡＰＫ、ｃＰＬＡ _２ 、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１、ＣＡＭ、ＣＯＸ－２、ｉＮＯＳ、ＪＡＫ、ＳＴＡＴ３、ＰＩ３Ｋ、Ａｋｔ／ＰＫＢ、ＩＫＫｓ、ＩｋＢｓ、ＭＡＰＫ、Ｒａｓ、Ｒａｆ、ＭＥＫ、ＥＲＫ、ＭＣＰ１、Ｃｎｔｆｒ、Ｉｌ１ｂ、Ｃｓｆ１、Ｉｌ２ｒａ、Ｍａｐ３ｋ８、Ｉｌ１ｒ１、Ｐｆｋｆｂ３、Ｎｒ４ａ１、Ｇｅｍ、Ｆｏｓｌ２、Ｋｌｆ４、Ｆ３、Ｎｆｋｂｉａ、Ｉｆｉｔ２、Ｎｒ４ａ２、Ｋｌｆ２、Ｊａｇ１、Ｄｎａｊｂ４、Ｉｌ１ｂ、Ｓｐｓｂ１、Ｂｔｇ２、Ａｔｆ３、Ｃｓｆ１、Ｔｒｉｂ１、Ｚｂｔｂ１０、Ｂｔｇ１、Ｒｈｏｂ、Ｎｆａｔ５、Ｅｄｎ１、Ｒｅｌ、Ｎｒ４ａ３、Ｎｆｋｂ１、セルピン１、Ｃｃｌ２０、Ｐｅｒ１、Ｃｘｃｌ２、Ｍａｐ３ｋ８、Ｔｒａｆ１、Ｐｉｋ３ｒ１、Ｐｄｇｆｒａ、Ｎｆｋｂｉａ、Ｐｉｋ３ｃｇ、Ｐｌａ２ｇ４ａ、Ｔｉａｍ１、およびＰｄｇｆｂのうちの１つ以上の発現および／または活性を低減させることを含む、項目２２または２３に記載の方法。
（項目２５）
前記メサンギウム細胞における線維性反応を低減させることが、ＥＴ１、ＴＧＦ、ＰＤＧＦ、ＣＴＧＦ、ＭＭＰ、ＴＩＭＰＳ、ＩＧＦ１、ＤＰＥＰ１、ＡＳＬ、ＡＭＮ、ＡＬＰＬ、ＳＬＣ６Ａ１９、ＩＬ－６、ＰＫＣ、ＰＩ３Ｋ、Ｓｒｃ、Ｒａｓ、ＥＲＫ１／２、Ｒｈｏ、Ｒａｃ、Ａｋｔ、ｍＴＯＲ、ＮＡＰＤＨオキシダーゼ、ＭＡＰＫ、ｃＰＬＡ _２ 、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１、ＣＡＭ、ＣＯＸ－２、ｉＮＯＳ、ＪＡＫ、ＳＴＡＴ３、ＰＩ３Ｋ、Ａｋｔ／ＰＫＢ、ＩＫＫｓ、ＩｋＢｓ、ＮＦ－ｋＢ、ＭＡＰＫ、Ｒａｓ、Ｒａｆ、ＭＥＫ、ＥＲＫ、およびＭＣＰ１のうちの１つ以上の発現および／または活性を低減させることを含む、項目２２～２４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６）
前記メサンギウム細胞における線維性反応を低減させることが、Ｃｎｔｆｒ、Ｉｌ１ｂ、Ｃｓｆ１、Ｉｌ２ｒａ、Ｍａｐ３ｋ８、Ｉｌ１ｒ１、Ｐｆｋｆｂ３、Ｎｒ４ａ１、Ｇｅｍ、Ｆｏｓｌ２、Ｋｌｆ４、Ｆ３、Ｎｆｋｂｉａ、Ｉｆｉｔ２、Ｎｒ４ａ２、Ｋｌｆ２、Ｊａｇ１、Ｄｎａｊｂ４、Ｉｌ１ｂ、Ｓｐｓｂ１、Ｂｔｇ２、Ａｔｆ３、Ｃｓｆ１、Ｔｒｉｂ１、Ｚｂｔｂ１０、Ｂｔｇ１、Ｒｈｏｂ、Ｎｆａｔ５、Ｅｄｎ１、Ｒｅｌ、Ｎｒ４ａ３、Ｎｆｋｂ１、セルピン１、Ｃｃｌ２０、Ｐｅｒ１、Ｃｘｃｌ２、Ｍａｐ３ｋ８、Ｔｒａｆ１、Ｐｉｋ３ｒ１、Ｐｄｇｆｒａ、Ｎｆｋｂｉａ、Ｐｉｋ３ｃｇ、Ｐｌａ２ｇ４ａ、Ｔｉａｍ１、およびＰｄｇｆｂのうちの１つ以上の発現および／または活性を低減させることを含む、項目２２～２５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７）
前記メサンギウム細胞における線維性反応を低減させることが、ＮＦ－κＢシグナル伝達および／またはＰＤＧＦシグナル伝達を低減させることを含む、項目２２～２５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
前記メサンギウム細胞における線維性反応を低減させることが、メサンギウム細胞によるマトリックス分泌を低減させることを含む、項目２３～２７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９）
メサンギウム細胞によるマトリックス分泌を低減させることが、メサンギウム細胞による１つ以上の過剰なマトリックス分泌の発現および／または活性を低減させることを含む、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
ＩｇＡ腎症を有する対象における倦怠感を減少させる方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、
前記対象が、糖尿病性腎症、ＨＩＶ関連腎症、前立腺がん、または急性腎不全のうちの１つ以上に罹患していないと判定されていた、方法。
（項目３１）
ＩｇＡ腎症の治療を必要とする対象におけるＩｇＡ腎症を治療する方法であって、
ａ）前記対象が前記腎臓においてＩｇＡ免疫複合体沈着を有すると判定することと、
ｂ）前記対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することと、を含む、方法。
（項目３２）
ＩｇＡ腎症の治療を必要とする対象におけるＩｇＡ腎症を治療する方法であって、
ａ）前記対象が上昇したレベルのメサンギウム活性化を有すると判定することと、
ｂ）前記対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することと、を含む、方法。
（項目３３）
ＩｇＡ腎症の治療を必要とする対象におけるＩｇＡ腎症を治療する方法であって、
ａ）前記対象が前記腎臓において上昇したレベルのＩｇＡ免疫複合体を有すると判定することと、
ｂ）前記対象に、治療有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩を投与することと、を含む、方法。
（項目３４）
前記アトラセンタンが、薬学的に許容される塩として投与される、項目１～３３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５）
前記アトラセンタンが、アトラセンタン塩酸塩またはアトラセンタンマンデル酸塩として投与される、項目１～３４のいずれか一項に記載の方法。
（項目３６）
前記アトラセンタンが、アトラセンタン塩酸塩として投与される、項目１～３５のいずれか一項に記載の方法。
（項目３７）
前記アトラセンタンが、遊離塩基として投与される、項目１～３３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３８）
前記対象が、１つ以上の追加の薬剤も投与されている、項目１～３７のいずれか一項に記載の方法。
（項目３９）
前記１つ以上の追加の薬剤が、カルシニューリン阻害剤、プロテアソーム阻害剤、アミノキノリン、補体阻害剤、Ｂ細胞阻害剤、細胞毒性剤、ｍＴＯＲ阻害剤、およびステロイドから選択される、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記対象が、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢ、スタチン、利尿薬、カルシウムチャネル遮断薬、ベータ遮断薬、アルドステロンアンタゴニスト、魚油、ヒドロキシクロロキン、または前述のいずれかの組み合わせを同時に受けている、項目１～３９いずれか一項に記載の方法。
（項目４１）
前記対象が、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢ、またはそれらの組み合わせを同時に受けている、項目１～４０のいずれか一項に記載の方法。
（項目４２）
治療有効量のＳＧＬＴ－２阻害剤を投与することをさらに含む、項目１～４１のいずれか一項に記載の方法。
（項目４３）
メサンギウム細胞の活性化を阻害する方法であって、メサンギウム細胞を有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法。
（項目４４）
ＩｇＡ免疫複合体と接触しているメサンギウム細胞の活性化を低減させる方法であって、メサンギウム細胞を有効量のアトラセンタンまたはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法。

【図1A】

【図1B】

【図2A】

【図2B】

【図3A】

【図3B】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7A】

【図7B】

【図7C】

【図8A】

【図8B】

【図8C】

【図9A】

【図9B】

【図9C】

【図10】

【図11A】

【図11B】

【図12A】

【図12B】