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▶ エボニック オペレーションズ ゲーエムベーハーの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2025-01-24
(45)【発行日】2025-02-03
(54)【発明の名称】病気の治療又は予防において使用するための剤形
(51)【国際特許分類】
A61K 9/30 20060101AFI20250127BHJP
A61K 31/18 20060101ALI20250127BHJP
A61K 31/4439 20060101ALI20250127BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20250127BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20250127BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20250127BHJP
A61K 47/36 20060101ALI20250127BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20250127BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20250127BHJP
A61P 1/10 20060101ALI20250127BHJP
A61P 1/18 20060101ALI20250127BHJP
A61P 3/06 20060101ALI20250127BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20250127BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20250127BHJP
A61P 9/04 20060101ALI20250127BHJP
A61P 9/06 20060101ALI20250127BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20250127BHJP
A61P 9/12 20060101ALI20250127BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20250127BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20250127BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20250127BHJP
A61P 25/24 20060101ALI20250127BHJP
A61P 25/34 20060101ALI20250127BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20250127BHJP
A61P 31/04 20060101ALI20250127BHJP
A61P 31/10 20060101ALI20250127BHJP
A61P 31/18 20060101ALI20250127BHJP
A61P 33/06 20060101ALI20250127BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20250127BHJP
【ＦＩ】
A61K9/30
A61K31/18
A61K31/4439
A61K45/00
A61K47/02
A61K47/32
A61K47/36
A61K47/38
A61P1/04
A61P1/10
A61P1/18
A61P3/06
A61P3/10
A61P9/00
A61P9/04
A61P9/06
A61P9/10
A61P9/12
A61P13/12
A61P19/02
A61P25/16
A61P25/24
A61P25/34
A61P29/00
A61P31/04
A61P31/10
A61P31/18
A61P33/06
A61P35/00
【請求項の数】
11
(21)【出願番号】P 2022535764
(86)(22)【出願日】2020-09-17
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2023-02-13
(86)【国際出願番号】 EP2020075961
(87)【国際公開番号】W WO2021115649
(87)【国際公開日】2021-06-17
【審査請求日】2023-09-01
(31)【優先権主張番号】201941051211
(32)【優先日】2019-12-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】IN
(73)【特許権者】
【識別番号】519414848
【氏名又は名称】エボニック オペレーションズ ゲーエムベーハー
【氏名又は名称原語表記】Ｅｖｏｎｉｋ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ ＧｍｂＨ
【住所又は居所原語表記】Ｒｅｌｌｉｎｇｈａｕｓｅｒ Ｓｔｒａｓｓｅ １－１１， ４５１２８ Ｅｓｓｅｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ
(74)【代理人】
【識別番号】100114890
【弁理士】
【氏名又は名称】アインゼル・フェリックス＝ラインハルト
(74)【代理人】
【識別番号】100098501
【弁理士】
【氏名又は名称】森田 拓
(74)【代理人】
【識別番号】100116403
【弁理士】
【氏名又は名称】前川 純一
(74)【代理人】
【識別番号】100134315
【弁理士】
【氏名又は名称】永島 秀郎
(74)【代理人】
【識別番号】100162880
【弁理士】
【氏名又は名称】上島 類
(72)【発明者】
【氏名】プリヤンカ ハクサール
(72)【発明者】
【氏名】シュラッダ ジョシ
(72)【発明者】
【氏名】ウメーシュ カパレ
(72)【発明者】
【氏名】ニーラム バランベ
(72)【発明者】
【氏名】アシシュ グハ
(72)【発明者】
【氏名】ヴィナイ ヤイン
【審査官】愛清 哲
(56)【参考文献】
【文献】特開平０５－２９４８３１（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００９－５１９３３４（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０００－５１４０５１（ＪＰ，Ａ）
【文献】米国特許出願公開第２００２／００９８２３２（ＵＳ，Ａ１）
【文献】中国特許出願公開第１０２６２６３９８（ＣＮ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ ９／００－ ９／７２
Ａ６１Ｋ ３１／００－３１／８０
Ａ６１Ｋ ４７／００－４７／６９
Ａ６１Ｋ ４５／００
Ａ６１Ｐ １／００－４３／００
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
動物又はヒトの身体における病気の治療又は予防において使用するための、生物学的有効成分を含む医薬製剤であって、
ａ）生物学的有効成分を含むコア、
ｂ）アルカリ剤を含む、コア上に又はその上にある中間コーティング層（ＩＣＬ）、ここで、アルカリ剤は、酸化カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウム、又はそれらの任意の組み合わせから選択される、及び
ｃ）腸溶性ポリマーを含む、中間コーティング層上に又はその上にある腸溶性コーティング層（ＥＣＬ）、ここで、腸溶性ポリマーは、アニオン性（メタ）アクリレートコポリマー、アニオン性セルロース、アニオン性多糖及びポリ酢酸ビニルフタレート又はそれらの任意の混合物から選択される、
を含み、その際、アルカリ剤と腸溶性ポリマーとの関係が、次の式：
【数1】
中間コーティング層（ＩＣＬ）が、２２～２５０μｍの厚さを有し、生物学的有効成分の放出が、１２０分間ｐＨ１．２で１０％以下、及び４５分間ｐＨ３～５．５の範囲内で５０％以上である、前記医薬製剤。
【請求項2】
病気と病気の治療又は予防のための生物学的有効成分の分類が、胃腸洗浄と下剤、炎症性腸疾患とコルチコステロイド、高コレステロール血症又は高トリグリセリド血症とスタチン、ＣＨＦとグリコシド、不整脈とキニジンの立体異性体、癌と植物アルカロイド、潰瘍又は胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）とプロトンポンプ阻害剤、細菌感染症と抗生物質、ＨＩＶとヌクレオシド、膵臓機能不全とリパーゼ、大うつ病性障害（ＭＤＤ）又は季節性情動障害（ＳＡＤ）又は禁煙とノルエピネフリン／ドーパミン再取り込み阻害剤（ＮＤＲＩ）の補助、痛み又は炎症とＮＳＡＩＤ、関節リウマチ、変形性関節症又は強直性脊椎炎とＮＳＡＩＤ、パーキンソン病とドーパミン前駆体、マラリアと抗マラリア薬、高血圧とベータ遮断薬、糖尿病とビグアニド、浮腫又は慢性腎不全と安息香酸スルホンアミドフラン、軽度から重度の心不全、心室駆出率≦４０％の高血圧を伴う心筋梗塞後の左心室機能不全とベータアドレナリン受容体遮断薬、全身性真菌感染症と抗真菌剤、高リポタンパク血症又は高トリグリセリド血症とフィブラート抗脂質血症、心不全と鉱質コルチコイドホルモン、癌とアントラサイクリン系抗生物質、高血圧、狭心症又は群発頭痛の予防とカルシウムチャネル遮断薬、心房細動とベータ遮断薬から選択される、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項3】
病気と病気の治療又は予防に関連する生物学的有効成分が、胃腸洗浄とビサコジル、炎症性腸疾患とブデソニド、高コレステロール血症又は高トリグリセリド血症とフルバスタチン、ＣＨＦとジゴキシン、不整脈とキニジン、癌とエトポシド、潰瘍又は胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、オメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール又はラベプラゾール、細菌感染症とエリスロマイシン、ペニシリンＧ、アンピシリン、ストレプトマイシン、クラリスロマイシン又はアジスロマイシン、ＨＩＶとジデオキシイノシン（ｄｄＩ又はジダノシン）、ジデオキシアデノシン（ｄｄＡ）又はジデオキシシトシン（ｄｄＣ）、膵臓機能不全とリパーゼ、大うつ病性障害（ＭＤＤ）又は季節性情動障害（ＳＡＤ）、又は禁煙とブプロピオン、痛みと炎症の補助、関節リウマチ、変形性関節症又は強直性脊椎炎とアセチルサリチル酸（アスピリン（登録商標））、ジクロフェナク又はインドメタシン、パーキンソン病とレボドパ、マラリアとヒドロキシクロロキン硫酸塩、高血圧とアテノロール、糖尿病と塩酸メトホルミン、浮腫又は慢性腎不全と安息香酸スルホンアミドフラン、軽度から重度の心不全、心室駆出率≦４０％の高血圧を伴う心筋梗塞後の左心室機能不全とフロセミド、全身性真菌感染症とケトコナゾール、高リポタンパク血症又は高トリグリセリド血症とフェノフィブラート、心不全とアルドステロン、癌とドキソルビシン、高血圧、狭心症又は群発頭痛の予防とベラパミル、並びに心房細動とソタロールから選択される、請求項１または２に記載の医薬製剤。
【請求項4】
病気が心房細動であり、かつ病気を治療又は予防するための生物学的有効成分がソタロールである、請求項１から３までのいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項5】
病気が潰瘍又は胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）であり、かつ生物学的有効成分がパントプラゾールである、請求項１から３までのいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項6】
コアが、マトリックス構造中で分布されているか又は内側コア上のコーティング中のバインダーに結合されている、生物学的有効成分を含む、請求項１から５までのいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項7】
アルカリ剤が、炭酸マグネシウム又は酸化マグネシウムである、請求項１から６までのいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項8】
中間コーティング層が、可塑剤及び／又はポリマー結合剤をさらに含む、請求項１から７までのいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項9】
アニオン性（メタ）アクリレートコポリマーが、メタクリル酸及びエチルアクリレートの、メタクリル酸及びメチルアクリレートの、並びにメタクリル酸、メチルアクリレート及びメチルメタクリレートの重合単位を含むコポリマー、又はそれらの任意の混合物から選択される、請求項１から８までのいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項10】
アニオン性セルロースが、カルボキシメチルエチルセルロース及びその塩、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はそれらの任意の混合物から選択される、請求項１から９までのいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項11】
腸溶性ポリマーに対するアルカリ剤の関係が、７～８０％である、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、動物又はヒトの身体における病気の治療又は予防において使用するための、生物学的有効成分を含む、剤形の分野に、特に医薬品及び栄養補助食品の分野にある。
【0002】
背景技術
米国特許第４，７８６，５０５号明細書は、（ａ）オメプラゾールとアルカリ性反応化合物、アルカリ性オメプラゾール塩とアルカリ性化合物、及びアルカリ性オメプラゾール塩のみの群から選択される有効量の材料を含むコア領域、（ｂ）前記コア上に配置した水中で可溶な又は急速に崩壊する不活性サブコーティングであって、錠剤賦形剤及び高分子フィルム形成化合物の中から選択される材料の１つ以上の層を含む不活性サブコーティング、及び（ｃ）腸溶性コーティングを含む前記サブコーティング上に配置した外層を含む経口医薬製剤を記載している。サブコーティング層は、ｐＨ緩衝域としても機能する。サブコーティング層のｐＨ緩衝特性は、制酸剤配合物において通常使用される化合物、例えば、マグネシウムの酸化物、水酸化物又は炭酸塩、アルミニウムもしくはカルシウムの水酸化物、炭酸塩又はケイ酸塩、複合アルミニウム／マグネシウム化合物、例えば［Ａｌ2Ｏ3．６ＭｇＯ．ＣＯ2．１２Ｈ2Ｏ又はＭｇＯ．ＡｌＯ3．２ＳｉＯ2．ｎ－Ｈ2Ｏ］（式中、ｎは整数ではなく、２未満である）の群から選択される物質を導入することによってさらに強化されうる。米国特許第４，７８６，５０５号明細書の目的は、酸性の媒体中での溶解に耐性があり、かつ中性からアルカリ性の媒体中で急速に溶解し、かつ長期保存中に良好な安定性を有する、腸溶性コーティングしたオメプラゾールの剤形を提供することである。米国特許第４，７８６，５０５号の実施例１及び６において、腸溶性コーティング層におけるアルカリ剤及び腸溶性ポリマー（ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート）の質量に対して計算した、サブコーティング層中のアルカリ性物質（酸化マグネシウム又は水酸化アルミニウム／炭酸マグネシウム）のパーセンテージは、それぞれ約４．１又は６．６質量％である。
米国特許第４，７８６，５０５号明細書は、（ａ）オメプラゾールとアルカリ性反応化合物、アルカリ性オメプラゾール塩とアルカリ性化合物、及びアルカリ性オメプラゾール塩のみの群から選択される有効量の材料を含むコア領域、（ｂ）前記コア上に配置した水中で可溶な又は急速に崩壊する不活性サブコーティングであって、錠剤賦形剤及び高分子フィルム形成化合物の中から選択される材料の１つ以上の層を含む不活性サブコーティング、及び（ｃ）腸溶性コーティングを含む前記サブコーティング上に配置した外層を含む経口医薬製剤を記載している。サブコーティング層は、ｐＨ緩衝域としても機能する。サブコーティング層のｐＨ緩衝特性は、制酸剤配合物において通常使用される化合物、例えば、マグネシウムの酸化物、水酸化物又は炭酸塩、アルミニウムもしくはカルシウムの水酸化物、炭酸塩又はケイ酸塩、複合アルミニウム／マグネシウム化合物、例えば［Ａｌ2Ｏ3．６ＭｇＯ．ＣＯ2．１２Ｈ2Ｏ又はＭｇＯ．ＡｌＯ3．２ＳｉＯ2．ｎ－Ｈ2Ｏ］（式中、ｎは整数ではなく、２未満である）の群から選択される物質を導入することによってさらに強化されうる。米国特許第４，７８６，５０５号明細書の目的は、酸性の媒体中での溶解に耐性があり、かつ中性からアルカリ性の媒体中で急速に溶解し、かつ長期保存中に良好な安定性を有する、腸溶性コーティングしたオメプラゾールの剤形を提供することである。米国特許第４，７８６，５０５号の実施例１及び６において、腸溶性コーティング層におけるアルカリ剤及び腸溶性ポリマー（ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート）の質量に対して計算した、サブコーティング層中のアルカリ性物質（酸化マグネシウム又は水酸化アルミニウム／炭酸マグネシウム）のパーセンテージは、それぞれ約４．１又は６．６質量％である。
【0003】
米国特許出願公開第２００５／０２１４３７１号明細書は、ａ）酸に不安定な薬物を有する内核、ｂ）アルカリ安定剤及び酸に不安定な薬物を含まない第１の中間コーティング、ｃ）アルカリ安定剤を含む第２の中間コーティング、及びｄ）酸に不安定な薬物がｐＨ３で分解しうる外側腸内層を含む、酸に不安定な薬物の安定した組成物を記載している。「酸に不安定な薬物」という用語は、ｐＨ３で分解する任意の薬物又は医薬品又は医薬品有効成分（ＡＰＩ）をいう。「酸に不安定な薬物」の例は、製剤学的に活性のある置換ベンズイミダゾール化合物、スタチン（例えば、プラバスタチン、フルバスタチン及びアトルバスタチン）、抗生物質（例えば、ペニシリンＧ、アンピシリン、ストレプトマイシン、クラリスロマイシン及びアジスロマイシン）、ジデオキシシトシン（ｄｄＣ）、ジゴキシン、パンクレアチン、ブプロピオン、及びそれらの製剤学的に認容性の塩、例えばブプリオンＨＣｌを含む。「製剤学的に活性のある置換したベンズイミダゾール化合物」という用語は、任意の製剤学的に活性のある置換した２－（２－ピリジルメチル）－スルフィニル－１Ｈ－ベンズイミダゾール化合物（例えば、ランソプラゾール、オメプラゾール、ヒドロキシオメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、エソメプラゾール、プレプラゾール、パリプラゾール、ラベプラゾール及びテナトプラゾール）並びに製剤学的に活性のある置換した２－（フェニルメチル）－スルフィニル－１Ｈ－ベンズイミダゾール化合物（例えば、レミノプラゾール）をいう。米国特許出願第２００５／０２１４３７１号明細書は、低いｐＨ値での酸に不安定な薬物の予期しない放出について言及又は示唆していない。
【0004】
米国特許出願第２００５／０２１４３７１号明細書は、病気で苦しめられている被験者、好ましくは治療を必要としている被験者に対する該発明の安定な医薬組成物の有効量を含む、胃潰瘍又は十二指腸潰瘍、重度のびらん性食道炎、Ｚｏｌｉｎｇｅｒ－Ｅｌｉｓｏｎ症候群、胃食道逆流、及びピロリ菌感染症から選択される疾患を治療する方法を提供し、その際、安定な医薬組成物における酸に不安定な薬物は、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、ヒドロキシオメプラゾール、エソメプラゾール、パリプラゾール、プレプラゾール、テナトプラゾール、レミノプラゾール、及びそれらの認容性の塩から選択される。
【0005】
ＩＰＣＯＭ０００００９７５７Ｄ（IP.com Prior Art Database Technical Disclosure IP.com Number IPCOM000009757D,IP.com electronic publication date September 17,2002,Authorsら:Disclosed Anonymously）は、「Stabilized Pharmaceutical Formulation of an Acid labile Benzimidazole Compound and its Preparation（酸に不安定なベンズイミダゾール化合物の安定化した配合物及びその調製）」を記載している。一般的な開示ＩＰＣＯＭ０００００９７５７Ｄは、「ｂ）アルカリ安定剤及び酸に不安定な薬物を欠く最初の中間コーティング」が言及されていないことを除いて、米国特許出願第２００５／０２１４３７１号明細書の開示と非常に類似している。ＩＰＣＯＭ０００００９７５７Ｄは、含まれている医薬品有効成分の予期しない早期放出につい言及していない。
【0006】
米国特許第７，９３２，２５８号明細書は、低減したｐＨ値で有効物質を放出する医薬剤形を製造するためのコーティングとしての部分的に中和した（メタ）アクリレートコポリマーの使用を記載している。
【0007】
国際公開２００８／１３５０９０号は、部分的に中和したアニオン性（メタ）アクリレートコポリマー又は水溶性中性ポリマーをＣ2～Ｃ16カルボン酸との組合せで含む内側コーティング、及び内側コーティングの材料よりも中和されていないか又はまったく中和されていないアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーを含む外側コーティングを含んでよい、２つの個々のコーティングを含む剤形を記載している。意図した効果は、ｉｎ ｖｉｖｏで固形剤形がその有効物質を「より早く」、すなわち早くも腸の入口で放出することである。ここでの「より早い」という用語は、該発明による固体剤形が、腸の通常のｐＨと比較してすでに低いｐＨ値で、すなわち、固体剤形が、低いｐＨを有する胃から、胃と比較してより高いｐＨを有するが腸のより遠位の部位の場合ほど高くはない腸の入口に移される場合に（例えばｐＨ５．６）、有効物質を放出し始めることを意味する。ｐＨ５．６で有効成分の放出をほとんど示さない、標準のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００－５５コーティングと比較して、二重コーティングシステムは、４５分で同一のｐＨで有効成分の約３０％を放出する。
【0008】
発明の要約
米国特許第４，７８６，５０５号明細書、米国特許出願第２００５／０２１４３７１号明細書及びＩＰＣＯＭ０００００９７５７Ｄは、酸に不安定な物質、例えば置換したベンズイミダゾール化合物、特にオメプラゾール又はパントプラゾール物質ファミリーについて安定した医薬組成物を提供する。貯蔵条件の間のｐＨ安定性を提供するために、緩衝アルカリ性物質が、中間コーティング層に含まれる。外側の腸溶性コーティング層は、前記物質を胃酸との接触から保護しなければならない。米国特許第４，７８６，５０５号明細書、米国特許出願第２００５／０２１４３７１号明細書及びＩＰＣＯＭ０００００９７５７Ｄは、胃通過後に存在するｐＨ値での生物学的有効成分の放出についてのデータはない。これは、選択した物質の酸に不安定な特性に向けられた教示によって推論されてよく、既に３～５．５のｐＨ値で放出を試みることはあまり意味がない。
米国特許第４，７８６，５０５号明細書、米国特許出願第２００５／０２１４３７１号明細書及びＩＰＣＯＭ０００００９７５７Ｄは、酸に不安定な物質、例えば置換したベンズイミダゾール化合物、特にオメプラゾール又はパントプラゾール物質ファミリーについて安定した医薬組成物を提供する。貯蔵条件の間のｐＨ安定性を提供するために、緩衝アルカリ性物質が、中間コーティング層に含まれる。外側の腸溶性コーティング層は、前記物質を胃酸との接触から保護しなければならない。米国特許第４，７８６，５０５号明細書、米国特許出願第２００５／０２１４３７１号明細書及びＩＰＣＯＭ０００００９７５７Ｄは、胃通過後に存在するｐＨ値での生物学的有効成分の放出についてのデータはない。これは、選択した物質の酸に不安定な特性に向けられた教示によって推論されてよく、既に３～５．５のｐＨ値で放出を試みることはあまり意味がない。
【0009】
国際公開２００８／１３５０９０号は、部分的に中和したアニオン性（メタ）アクリレートコポリマー又は水溶性中性ポリマーをＣ2～Ｃ16カルボン酸との組合せで含む内側コーティング、及び内側コーティングの材料よりも中和されていないか又はまったく中和されていないアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーを含む外側コーティングを含んでよい、２つの個々のコーティングを含む剤形を記載している。意図した効果は、ｉｎ ｖｉｖｏで固形剤形がその有効物質を「より早く」、すなわち早くも腸の入口で放出することである。効果は、約ｐＨ５．６以下のｐＨ値に限定されているように思われる。
【0010】
米国特許第７，９３２，２５８号明細書は、低減したｐＨ値で有効物質を放出する医薬剤形を製造するためのコーティングとしての部分的に中和した（メタ）アクリレートコポリマーの使用を記載している。しかしながら、実際は、単一コーティングシステムの報告された効果は、組成物を最初に酸性媒体ｐＨ１．２で２時間試験し、次に３～５．５の低ｐＨを有する媒体で試験する場合に軽減されるように思われる。
【0011】
動物又はヒトの身体における病気の治療又は予防において使用するための剤形が必要であり、その治療又は予防は、３～５．５のｐＨ範囲内の小腸における生物学的有効成分の６０％以上の放出が必要である。本発明の目的は、請求したように解決される。
【0012】
詳細な説明
剤形
本発明は、動物又はヒトの身体における病気の治療又は予防において使用するための生物学的有効成分を含む剤形に関し、その治療又は予防は、３～５．５のｐＨ範囲内の小腸における生物学的有効成分の５０％以上の放出を提供し、剤形は、
ａ）生物学的有効成分を含むコア、
ｂ）アルカリ剤を含む、コア上に又はその上にある中間コーティング層（ＩＣＬ）、及び
ｃ）腸溶性ポリマーを含む、中間コーティング層上に又はその上にある腸溶性コーティング層（ＥＣＬ）
を含み、その際、剤形中のアルカリ剤と腸溶性ポリマーとの関係は、次の式：
で計算して５～９５％であり、かつ
中間コーティング層（ＩＣＬ）が、約２２μｍ以上の厚さを有する。
剤形
本発明は、動物又はヒトの身体における病気の治療又は予防において使用するための生物学的有効成分を含む剤形に関し、その治療又は予防は、３～５．５のｐＨ範囲内の小腸における生物学的有効成分の５０％以上の放出を提供し、剤形は、
ａ）生物学的有効成分を含むコア、
ｂ）アルカリ剤を含む、コア上に又はその上にある中間コーティング層（ＩＣＬ）、及び
ｃ）腸溶性ポリマーを含む、中間コーティング層上に又はその上にある腸溶性コーティング層（ＥＣＬ）
を含み、その際、剤形中のアルカリ剤と腸溶性ポリマーとの関係は、次の式：
【数1】
中間コーティング層（ＩＣＬ）が、約２２μｍ以上の厚さを有する。
【0013】
剤形は、通常、コアの形を有しうるが、開示されているように、中間コーティング層及び腸溶コーティング層でさらにコーティングされており、例えば（コーティングされた）ペレット（コア）の形である。さらに、いくつかの単一剤形は、複数単位剤形の一部として複数に含まれてよく、例えば、複数の本発明の剤形が、例えば、（コーティングされた）ペレット（コア）の形で含まれるカプセル又は錠剤に含まれてよい。
【0014】
剤形は、例えば、錠剤、ミニ錠剤、ペレット、ピル、顆粒、サシェ又はカプセルの形を有してよい。剤形は、好ましくは複数単位、例えば、錠剤、サシェ、又はカプセルに含まれてもよい。
【0015】
生物学的有効成分の放出
好ましくは、生物学的有効成分の放出は、１２０分間ｐＨ１．２で１０％以下、及び４５分間ｐＨ３～５．５で、好ましくはｐＨ３．２で５０％以上（５０～１００％）、好ましくは６０～１００％である。ｐＨ１．２の試験媒体は、ＵＳＰ、例えばＵＳＰ４２による０．１Ｎ ＨＣｌであってよく、ｐＨ３～５．５の媒体は、ＵＳＰ、例えばＵＳＰ４２（２０１９）による緩衝媒体であってよい。
好ましくは、生物学的有効成分の放出は、１２０分間ｐＨ１．２で１０％以下、及び４５分間ｐＨ３～５．５で、好ましくはｐＨ３．２で５０％以上（５０～１００％）、好ましくは６０～１００％である。ｐＨ１．２の試験媒体は、ＵＳＰ、例えばＵＳＰ４２による０．１Ｎ ＨＣｌであってよく、ｐＨ３～５．５の媒体は、ＵＳＰ、例えばＵＳＰ４２（２０１９）による緩衝媒体であってよい。
【0016】
コア
剤形のコアは、生物学的有効成分を含む。
剤形のコアは、生物学的有効成分を含む。
【0017】
剤形のコアは、マトリックス構造で分布されているか、又は内部コア構造上のコーティング中のバインダーに結合されているか、又はカプセルに封入されている、生物学的有効成分を含んでよい。
【0018】
コアは、顆粒化、押し出し、球形化又はホットメルト押し出しのような方法によって調製されうる。
【0019】
コアは、ペレット、ピル、顆粒、錠剤又はカプセルであってよい。コアは、有効成分を含有する錠剤、ペレットを含有する圧縮錠剤、ミニ錠剤又はカプセルであってよく、これらは、有効成分を含有するペレット又は顆粒で、薬剤の溶液又は分散液で、ミニ錠剤又は粉末で、又はそれらの組み合わせで満たされてよい。
【0020】
コアは、例えば、コーティングされていないペレット、中性キャリヤーペレット、例えば、糖球又は非パレイル（ｎｏｎ－ｐａｒｅｉｌｌｅｓ）を含んでよく、その上に、生物学的有効成分が、バインダー、例えばラクトース、ポリビニルピロリドン又は中性セルロース誘導体、例えばＨＰＣ又はＨＰＭＣに結合される。生物学的有効成分を有するバインダーコーティング層は、本明細書においてコアの一部と見なされる。コアのバインダーコーティング層は、中間コーティング層及び腸溶性コーティング層とは対照的に、生物学的有効成分の制御された放出にたいして本質的に影響を及ぼさない。コアは、結晶化させた生物学的有効成分からなるコーティングされていないペレットを含んでもよい。
【0021】
コアは、生物学的有効成分の０．１～１００質量％、１～１００質量％、２～９０質量％、５～８５質量％、１０～７０質量％、１５～５０質量％を含んでよい。コアは、製剤学的に又は栄養補助食品の認容性の賦形剤の０～９９質量％、１０～９８質量％、１５～９５質量％、３０～９０質量％又は５０～８５質量％を含んでよい。生物学的有効成分及び医薬品又は栄養補助食品の認容性の賦形剤は、合計で１００％であってよい。
【0022】
病気及び生物学的有効成分
生物学的有効成分は、生物学的に有効な医薬成分及び生物学的に有効な栄養補助食品成分を含んでよい。
生物学的有効成分は、生物学的に有効な医薬成分及び生物学的に有効な栄養補助食品成分を含んでよい。
【0023】
病気及び病気の治療又は予防に関連する生物学的有効の分類は、胃腸洗浄及び下剤、炎症性腸疾患及びコルチコステロイド、高コレステロール血症又は高トリグリセリド血症及びスタチン、ＣＨＦ及びグリコシド、不整脈及びキニジンの立体異性体、癌及び植物アルカロイド、潰瘍又は胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）及びプロトンポンプ阻害剤、細菌感染症及び抗生物質、ＨＩＶ及びヌクレオシド、膵臓機能不全及びリパーゼ、大うつ病性障害（ＭＤＤ）又は季節性情動障害（ＳＡＤ）又は禁煙及びノルエピネフリン／ドーパミン再取り込み阻害剤（ＮＤＲＩ）の補助、痛み及び炎症及びＮＳＡＩＤ、関節リウマチ、変形性関節症又は強直性脊椎炎及びＮＳＡＩＤ、パーキンソン病及びドーパミン前駆体、マラリア及び抗マラリア薬、高血圧及びベータ遮断薬、糖尿病及びビグアニド、浮腫又は慢性腎不全、及び安息香酸スルホンアミドフラン、軽度から重度の心不全、心筋梗塞後の左心室機能不全、心室駆出率≦４０％の高血圧、ベータアドレナリン受容体遮断薬、全身性真菌感染症及び抗真菌剤、高リポタンパク血症又は高トリグリセリド血症及びフィブラート抗脂質血症、心不全及び鉱質コルチコイドホルモン、癌及びアントラサイクリン系抗生物質、高血圧、狭心症又は群発頭痛の予防及びカルシウムチャネル遮断薬、心房細動及びベータ遮断薬から選択されてよい。
【0024】
病気及び病気の治療又は予防に関連する生物学的有効成分は、胃腸洗浄及びビサコジル、炎症性腸疾患及びブデソニド、高コレステロール血症又は高トリグリセリド血症及びフルバスタチン、ＣＨＦ及びジゴキシン、不整脈及びキニジン、癌及びエトポシド、潰瘍及び胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、オメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール又はラベプラゾール、細菌感染症及びエリスロマイシン、ペニシリンＧ、アンピシリン、ストレプトマイシン、クラリスロマイシン又はアジスロマイシン、ＨＩＶ及びジデオキシイノシン（ｄｄＩ又はジダノシン）、ジデオキシアデノシン（ｄｄＡ）又はジデオキシシトシン（ｄｄＣ）、膵臓機能不全及びリパーゼ、大うつ病性障害（ＭＤＤ）又は季節性情動障害（ＳＡＤ）、又は禁煙及びブプロピオン、痛み及び炎症の補助、関節リウマチ、変形性関節症又は強直性脊椎炎及びアセチルサリチル酸（アスピリン（登録商標））、ジクロフェナク又はインドメタシン、パーキンソン病及びレボドパ、マラリア及びヒドロキシクロロキン硫酸塩、高血圧及びアテノロール、糖尿病及び塩酸メトホルミン、浮腫又は慢性腎不全、及び安息香酸スルホンアミドフラン、軽度から重度の心不全、心筋梗塞後の左心室機能不全、心室駆出率≦４０％の高血圧及びフロセミド、全身性真菌感染症及びケトコナゾール、高リポタンパク血症又は高トリグリセリド血症及びフェノフィブラート、心不全及びアルドステロン、癌及びドキソルビシン、高血圧、狭心症又は群発頭痛の予防及びベラパミル、並びに心房細動及びソタロールから選択されてよい。
【0025】
好ましくは、病気は心房細動であってよく、かつ治療又は予防に関連する生物学的有効成分はソタロールである。
【0026】
好ましくは、病気は、潰瘍及び胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）であってよく、かつ治療又は予防に関連する生物学的有効成分はパントプラゾールである。
【0027】
本出願によるさらなる生物学的有効成分は、バイオテクノロジー由来の生成物又は微生物学的に由来する生成物であってよく、例えば、酵素、ホルモン、液体又は固体の天然抽出物、オリゴヌクレオチド、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、Ｐｒｏｔａｃ（標的タンパク質分解キメラ）、ペプチドホルモン、治療用細菌、プレバイオティクス、プロバイオティクス、ペプチド、タンパク質、泌尿器科薬、オメガ－３－脂肪酸、アントシアニジンから、例えば、抗酸化物質、ビタミン及びワクチンとしてのビルベリー、ブルーベリー又はブラックカラントから選択されてよい。
【0028】
中間コーティング層
中間コーティング層（ＩＣＬ）は、内側のコア上又はその上にあり、アルカリ剤を含んでいる。中間コーティング層は、５～７５質量％、好ましくは１０～５０質量％のアルカリ剤を含んでよい。中間層は、２５～９５質量％、好ましくは９０～５０質量％の、さらに製剤学的又は栄養学的に認容性の賦形剤、例えばポリマー結合剤、例えば中性水溶性セルロース、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）又はヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、又は可塑剤又は粘着防止剤又はそれらの組み合わせを含んでよい。ポリマー結合剤は、中性又はアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーであってもよく、後者は、任意に部分的又は完全に中和されてよい。好ましくは、中間層は、間に他のコーティング層がない状態でコア上にある。中間コーティング層（ＩＣＬ）は、コアの質量に対して算出して、５～１００質量％、好ましくは７．５～５０質量％の量で存在する。中間コーティング層（ＩＣＬ）の厚さは、約２２μｍ以上、特に２２～２５０μｍ、好ましくは２５～１００μｍ（平均）である。
中間コーティング層（ＩＣＬ）は、内側のコア上又はその上にあり、アルカリ剤を含んでいる。中間コーティング層は、５～７５質量％、好ましくは１０～５０質量％のアルカリ剤を含んでよい。中間層は、２５～９５質量％、好ましくは９０～５０質量％の、さらに製剤学的又は栄養学的に認容性の賦形剤、例えばポリマー結合剤、例えば中性水溶性セルロース、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）又はヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、又は可塑剤又は粘着防止剤又はそれらの組み合わせを含んでよい。ポリマー結合剤は、中性又はアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーであってもよく、後者は、任意に部分的又は完全に中和されてよい。好ましくは、中間層は、間に他のコーティング層がない状態でコア上にある。中間コーティング層（ＩＣＬ）は、コアの質量に対して算出して、５～１００質量％、好ましくは７．５～５０質量％の量で存在する。中間コーティング層（ＩＣＬ）の厚さは、約２２μｍ以上、特に２２～２５０μｍ、好ましくは２５～１００μｍ（平均）である。
【0029】
中間コーティング層（ＩＣＬ）の厚さの測定
中間コーティング層（ＩＣＬ）の厚さは、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）調査によって測定される。厚さは、ランダム試料の測定値の平均値（μｍ）として表される。走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）調査は、９５％の統計的信頼水準、Ｚ値１．９６、許容誤差ｅ０．１、偏差の標準０．５で剤形のバッチ生産から選択された単位のランダム試料（（最小）試料サイズ）の視覚的中間コーティング層（ＩＣＬ）の厚さの測定に基づく。中間コーティング層（ＩＣＬ）が、剤形を２つのほぼ等しい部分に分離（分割又は切断）し、その厚さｗｐＳＥＭ視点で測定できる場合に、断面図でＳＥＭ表示になる。剤形の製造バッチサイズＮ（製造ロット）が１．０００単位を超える場合に、１００単位のランダム試料の測定で通常は十分である。走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）によるコーティングした剤形の層の厚さの測定及び適用した統計的方法は、薬学の分野の当業者に周知されている。
中間コーティング層（ＩＣＬ）の厚さは、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）調査によって測定される。厚さは、ランダム試料の測定値の平均値（μｍ）として表される。走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）調査は、９５％の統計的信頼水準、Ｚ値１．９６、許容誤差ｅ０．１、偏差の標準０．５で剤形のバッチ生産から選択された単位のランダム試料（（最小）試料サイズ）の視覚的中間コーティング層（ＩＣＬ）の厚さの測定に基づく。中間コーティング層（ＩＣＬ）が、剤形を２つのほぼ等しい部分に分離（分割又は切断）し、その厚さｗｐＳＥＭ視点で測定できる場合に、断面図でＳＥＭ表示になる。剤形の製造バッチサイズＮ（製造ロット）が１．０００単位を超える場合に、１００単位のランダム試料の測定で通常は十分である。走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）によるコーティングした剤形の層の厚さの測定及び適用した統計的方法は、薬学の分野の当業者に周知されている。
【0030】
試料数の計算式：
Ｎ ＝バッチサイズ
ｅ ＝許容誤差
ｚ ＝信頼水準を表すＺ値
ｐ ＝標準偏差
【数2】
ｅ ＝許容誤差
ｚ ＝信頼水準を表すＺ値
ｐ ＝標準偏差
【数3】
【0031】
例Ｃ３についての計算
Ｎ ＝４５７，２００［単位］
ｅ ＝０．１
ｚ ＝１．９６
ｐ ＝０．５
Ｎ ＝４５７，２００［単位］
ｅ ＝０．１
ｚ ＝１．９６
ｐ ＝０．５
【数4】
【0032】
分析方法
ＳＥＭ装置の設定
メーカー：Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ
モデル：ＦＥＩ Ｑｕａｎｔａ ２００
圧力：６５パスカルの低真空モード
倍率：各種
電圧（ＨＶ）は２０ＫＶに保った
使用した検出器はＬａｒｇｅ Ｆｉｅｌｄ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（ＬＦＤ）であった。
ＳＥＭ装置の設定
メーカー：Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ
モデル：ＦＥＩ Ｑｕａｎｔａ ２００
圧力：６５パスカルの低真空モード
倍率：各種
電圧（ＨＶ）は２０ＫＶに保った
使用した検出器はＬａｒｇｅ Ｆｉｅｌｄ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（ＬＦＤ）であった。
【0033】
ＳＥＭ法の説明：
試料を、コーティングされた用量単位のバッチ、すなわちペレット又は錠剤からランダムに採取する。採取した試料を、典型的に２つの等しいサイズの用量単位の半分に分割した。分割した部分を、試料取り付けディスク上で直立した位置に固定した。試料を、線量単位の寸法に対応する適切な倍率で調査する。層の厚さを、基板に対して９０°の角度で決定する。単一の値を記録し、平均及び標準偏差を計算する。代表的なバッチ生産の標準偏差は、平均値の±２０％を超えてはならない。
試料を、コーティングされた用量単位のバッチ、すなわちペレット又は錠剤からランダムに採取する。採取した試料を、典型的に２つの等しいサイズの用量単位の半分に分割した。分割した部分を、試料取り付けディスク上で直立した位置に固定した。試料を、線量単位の寸法に対応する適切な倍率で調査する。層の厚さを、基板に対して９０°の角度で決定する。単一の値を記録し、平均及び標準偏差を計算する。代表的なバッチ生産の標準偏差は、平均値の±２０％を超えてはならない。
【0034】
アルカリ剤
アルカリ剤は、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩であってよい。アルカリ剤は、例えば、酸化カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウム、又はそれらの任意の混合物から選択されてよい。好ましいアルカリ剤は、酸化マグネシウム又は炭酸マグネシウムである。腸溶性コーティング層（ＥＣＬ）における腸溶性ポリマーに対する中間コーティング層（ＩＣＬ）におけるアルカリ剤の関係は、式：
で算出した場合に、５～９５、好ましくは７～８０％である。
アルカリ剤は、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩であってよい。アルカリ剤は、例えば、酸化カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウム、又はそれらの任意の混合物から選択されてよい。好ましいアルカリ剤は、酸化マグネシウム又は炭酸マグネシウムである。腸溶性コーティング層（ＥＣＬ）における腸溶性ポリマーに対する中間コーティング層（ＩＣＬ）におけるアルカリ剤の関係は、式：
【数5】
【0035】
可塑剤
可塑剤は、ポリマーとの物理的相互作用を介して、添加量に応じて、ガラス転移温度における低下を達成してフィルム形成を促進することで定義されうる。適した物質は、通常、１００～２０，０００の分子量を有し、かつ分子内に１つ以上の親水性基、例えばヒドロキシエステル又はアミノ基を含む。
可塑剤は、ポリマーとの物理的相互作用を介して、添加量に応じて、ガラス転移温度における低下を達成してフィルム形成を促進することで定義されうる。適した物質は、通常、１００～２０，０００の分子量を有し、かつ分子内に１つ以上の親水性基、例えばヒドロキシエステル又はアミノ基を含む。
【0036】
中間コーティング層又は腸溶性コーティング層は、クエン酸アルキル、グリセロールエステル、フタル酸アルキル、セバシン酸アルキル、スクロースエステル、ソルビタンエステル及びポリエチレングリコールの群から選択されてよい可塑剤を含んでよい。中間コーティング層は、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、クエン酸アセチルトリエチル（ＡＴＥＣ）、セバシン酸ジエチル及びセバシン酸ジブチル（ＤＢＳ）、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール２００～１２０００、及びヒマシ油から選択されてよい、好ましくは約２～５０質量％、好ましくは５～２５質量％の可塑剤を含んでよい。中間コーティング層について好ましい可塑剤は、グリセリン又はクエン酸トリエチルであってよい。腸溶性コーティング層について好ましい可塑剤は、クエン酸トリエチルであってよい。
【0037】
腸溶性コーティング層
腸溶性コーティング層は、腸溶性ポリマー及び任意に製剤学的又は栄養学的に認容性の賦形剤を含む中間コーティング層の上又はその上にある。腸溶性コーティング層は、１０～１００質量％、好ましくは２０～８０質量％の腸溶性ポリマーを含んでよい。腸溶性コーティング層は、製剤学的又は栄養学的に認容性の賦形剤、例えば可塑剤の９０～０質量％、好ましくは８０～２０質量％を含んでよい。好ましくは、腸溶性コーティング層は、間に他のコーティング層がない中間コーティング層上にある。腸溶性コーティング層は、コア及び中間層の質量に対して算出して、５～５０質量％の量で存在してよい。
腸溶性コーティング層は、腸溶性ポリマー及び任意に製剤学的又は栄養学的に認容性の賦形剤を含む中間コーティング層の上又はその上にある。腸溶性コーティング層は、１０～１００質量％、好ましくは２０～８０質量％の腸溶性ポリマーを含んでよい。腸溶性コーティング層は、製剤学的又は栄養学的に認容性の賦形剤、例えば可塑剤の９０～０質量％、好ましくは８０～２０質量％を含んでよい。好ましくは、腸溶性コーティング層は、間に他のコーティング層がない中間コーティング層上にある。腸溶性コーティング層は、コア及び中間層の質量に対して算出して、５～５０質量％の量で存在してよい。
【0038】
腸溶性ポリマー
中間コーティング層の上又はその上のさらなるコーティング層における腸溶性ポリマーは、アニオン性（メタ）アクリレートコポリマー、アニオン性セルロース、アニオン性多糖及びポリ酢酸ビニルフタレート又はそれらの任意の混合物から選択されてよい。腸溶性コーティング層は、コア及び中間層の質量に対して算出して、１０～５０質量％の量で存在してよい。
中間コーティング層の上又はその上のさらなるコーティング層における腸溶性ポリマーは、アニオン性（メタ）アクリレートコポリマー、アニオン性セルロース、アニオン性多糖及びポリ酢酸ビニルフタレート又はそれらの任意の混合物から選択されてよい。腸溶性コーティング層は、コア及び中間層の質量に対して算出して、１０～５０質量％の量で存在してよい。
【0039】
アニオン性（メタ）アクリレートコポリマー
腸溶性コーティング層は、メタクリル酸及びエチルアクリレートの、メタクリル酸及びメチルメタクリレートの、エチルアクリレート及びメチルメタクリレートの、又はメタクリル酸、メチルアクリレート及びメチルメタクリレートの重合単位を含むコポリマーから、メタクリル酸及びエチルアクリレートの重合単位を含むコポリマーとメチルメタクリレート及びエチルアクリレートの重合単位を含むコポリマーとの混合物、並びにメタクリル酸、メチルアクリレート及びメチルメタクリレートの重合単位を含むコポリマーとメチルメタクリレート及びエチルアクリレートの重合単位を有するコポリマーとの混合物、並びにそれらの任意の混合物から選択される（メタ）アクリレートコポリマーを含んでよい。
腸溶性コーティング層は、メタクリル酸及びエチルアクリレートの、メタクリル酸及びメチルメタクリレートの、エチルアクリレート及びメチルメタクリレートの、又はメタクリル酸、メチルアクリレート及びメチルメタクリレートの重合単位を含むコポリマーから、メタクリル酸及びエチルアクリレートの重合単位を含むコポリマーとメチルメタクリレート及びエチルアクリレートの重合単位を含むコポリマーとの混合物、並びにメタクリル酸、メチルアクリレート及びメチルメタクリレートの重合単位を含むコポリマーとメチルメタクリレート及びエチルアクリレートの重合単位を有するコポリマーとの混合物、並びにそれらの任意の混合物から選択される（メタ）アクリレートコポリマーを含んでよい。
【0040】
コーティング層は、メタクリル酸４０～６０質量％及びエチルアクリレート６０～４０質量％の重合単位を含む（メタ）アクリレートコポリマーを含んでよい（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００－５５のタイプ）。適した第二のポリマーは、メタクリル酸５０質量％及びエチルアクリレート５０質量％の重合単位を含むコポリマーである、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００－５５（Ｅｖｏｎｉｋ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ＆Ｃａｒｅ ＧｍｂＨ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）である。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０ Ｄ－５５は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００－５５の３０質量％水性分散液である。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ １００－５５のガラス転移温度Ｔgmは約１１０℃である。
【0041】
コーティング層は、メタクリル酸５～１５質量％、メチルアクリレート６０～７０質量％及びメチルメタクリレート２０～３０質量％の重合単位を含む（メタ）アクリレートコポリマーを含んでよい（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳのタイプ）。適したコポリマーは、メチルメタクリレート２５質量％、メチルアクリレート６５質量％及びメタクリル酸１０質量％を重合させたコポリマーであるＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳである。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ ３０ Ｄは、３０質量％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳを含む。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳのガラス転移温度Ｔgmは約４５℃である。
【0042】
コーティング層は、メタクリル酸４０～６０質量％及びメチルメタクリレート６０～４０質量％の重合単位を含む（メタ）アクリレートコポリマーを含んでよい（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００のタイプ）。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００は、メチルメタクリレート５０質量％及びメタクリル酸５０質量％を重合させたコポリマーである。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ １００のガラス転移温度Ｔgmは約１５０℃又はそれ以上である。
【0043】
コーティング層は、メタクリル酸２０～４０質量％及びメチルメタクリレート６０～８０質量％の重合単位を含む（メタ）アクリレートコポリマーを含んでよい（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ１００のタイプ）。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ１００は、メチルメタクリレート７０質量％及びメタクリル酸３０質量％を重合させたコポリマーである。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ１００のガラス転移温度Ｔgmは約１６０℃又はそれ以上である。
【0044】
コーティング層は、２つの（メタ）アクリレートコポリマーからのコアシェルポリマーの形でのアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーも含んでもよい。コーティング層は、エチルアクリレート６０～８０質量％、好ましくは６５～７５質量％及びメチルメタクリレート４０～２０質量％、好ましくは３５～２５質量％の重合単位を含むコア５０～９０質量％、好ましくは７０～８０質量％と、エチルアクリレート４０～６０質量％、好ましくは４５～５５質量％及びメタクリル酸６０～４０質量％、好ましくは５５～４５質量％の重合単位を含むシェル５０～１０質量％、好ましくは３０～２０質量％とを含む、コアシェルポリマーである、（メタ）アクリレートコポリマーを含んでよい。
【0045】
適したコアシェルポリマーは、エチルアクリレート約７０質量％及びメチルメタクリレート３０質量％の重合単位を含むコア約７５質量％と、エチルアクリレート５０質量％及びメタクリル酸５０質量％の重合単位を含むシェル約２５質量％とを有する、２段階の乳化重合プロセスからのコポリマーの市販の３０質量％水性分散液である、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＬ ３０ Ｄ－５５（Ｅｖｏｎｉｋ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ＆Ｃａｒｅ ＧｍｂＨ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）である。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＬ ３０ Ｄ－５５のポリマーのガラス転移温度Ｔgmは約８℃である。
【0046】
アニオン性セルロース
アニオン性セルロース（化学改質セルロース）は、カルボキシメチルエチルセルロース及びその塩、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はそれらの任意の混合物から選択されてよい。
アニオン性セルロース（化学改質セルロース）は、カルボキシメチルエチルセルロース及びその塩、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はそれらの任意の混合物から選択されてよい。
【0047】
アニオン性多糖
腸溶性を有するアニオン性多糖（セルロースに基づかない）は、ポリマー、例えばシェラック、キトサン、アルギン酸及びアルギン酸の塩、例えばアルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム又はアルギン酸アンモニウムから選択されてよい。
腸溶性を有するアニオン性多糖（セルロースに基づかない）は、ポリマー、例えばシェラック、キトサン、アルギン酸及びアルギン酸の塩、例えばアルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム又はアルギン酸アンモニウムから選択されてよい。
【0048】
製剤学的に又は栄養補助食品として認容性の賦形剤
中間層又は腸溶性コーティング層におけるコアは、任意に、製剤学的に又は栄養補助食品として認容性の賦形剤を含んでよい。かかる製剤学的に又は栄養補助食品として認容性の賦形剤は、酸化防止剤、光沢剤、結合剤、例えばラクトース、ポリビニルピロリドンもしくは中性セルロース、フレーバー付与剤、流動助剤、流動化剤（glidant）、浸透促進剤、顔料、可塑剤、さらなるポリマー、増孔剤及び安定剤、又はそれらの任意の組み合わせから選択されてよい。
中間層又は腸溶性コーティング層におけるコアは、任意に、製剤学的に又は栄養補助食品として認容性の賦形剤を含んでよい。かかる製剤学的に又は栄養補助食品として認容性の賦形剤は、酸化防止剤、光沢剤、結合剤、例えばラクトース、ポリビニルピロリドンもしくは中性セルロース、フレーバー付与剤、流動助剤、流動化剤（glidant）、浸透促進剤、顔料、可塑剤、さらなるポリマー、増孔剤及び安定剤、又はそれらの任意の組み合わせから選択されてよい。
【0049】
項目
本発明は、以下の項目により特徴付けられてよい。
本発明は、以下の項目により特徴付けられてよい。
【0050】
１． 動物又はヒトの身体における病気の治療又は予防において使用するための生物学的有効成分を含む剤形であって、その治療又は予防が、３から５．５までのｐＨ範囲内の小腸における生物学的有効成分の５０％以上の放出を必要とし、剤形が、
ａ）生物学的有効成分を含むコア、
ｂ）アルカリ剤を含む、コア上に又はその上にある中間コーティング層（ＩＣＬ）、及び
ｃ）腸溶性ポリマーを含む、中間コーティング層上に又はその上にある腸溶性コーティング層（ＥＣＬ）
を含み、その際、アルカリ剤と腸溶性ポリマーとの関係が、次の式：
で計算して５～９５％であり、かつ
中間コーティング層（ＩＣＬ）が、約２２μｍ以上の厚さを有する、前記剤形。
ａ）生物学的有効成分を含むコア、
ｂ）アルカリ剤を含む、コア上に又はその上にある中間コーティング層（ＩＣＬ）、及び
ｃ）腸溶性ポリマーを含む、中間コーティング層上に又はその上にある腸溶性コーティング層（ＥＣＬ）
を含み、その際、アルカリ剤と腸溶性ポリマーとの関係が、次の式：
【数6】
中間コーティング層（ＩＣＬ）が、約２２μｍ以上の厚さを有する、前記剤形。
【0051】
２． 生物学的有効成分の放出が、１２０分間ｐＨ１．２で１０％以下、及び４５分間ｐＨ３～５．５の範囲内で５０％以上である、項目１に記載の剤形。
【0052】
３． 病気及び病気の治療又は予防のための生物学的有効の分類が、胃腸洗浄及び下剤、炎症性腸疾患及びコルチコステロイド、高コレステロール血症又は高トリグリセリド血症及びスタチン、ＣＨＦ及びグリコシド、不整脈及びキニジンの立体異性体、癌及び植物アルカロイド、潰瘍又は胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）及びプロトンポンプ阻害剤、細菌感染症及び抗生物質、ＨＩＶ及びヌクレオシド、膵臓機能不全及びリパーゼ、大うつ病性障害（ＭＤＤ）又は季節性情動障害（ＳＡＤ）又は禁煙及びノルエピネフリン／ドーパミン再取り込み阻害剤（ＮＤＲＩ）の補助、痛み又は炎症及びＮＳＡＩＤ、関節リウマチ、変形性関節症又は強直性脊椎炎及びＮＳＡＩＤ、パーキンソン病及びドーパミン前駆体、マラリア及び抗マラリア薬、高血圧及びベータ遮断薬、糖尿病及びビグアニド、浮腫又は慢性腎不全、及び安息香酸スルホンアミドフラン、軽度から重度の心不全、心筋梗塞後の左心室機能不全、心室駆出率≦４０％の高血圧、ベータアドレナリン受容体遮断薬、全身性真菌感染症及び抗真菌剤、高リポタンパク血症又は高トリグリセリド血症及びフィブラート抗脂質血症、心不全及び鉱質コルチコイドホルモン、癌及びアントラサイクリン系抗生物質、高血圧、狭心症又は群発頭痛の予防及びカルシウムチャネル遮断薬、心房細動及びベータ遮断薬から選択される、項目１又は２に記載の剤形。
【0053】
４． 病気及び病気の治療又は予防に関連する生物学的有効成分が、胃腸洗浄及びビサコジル、炎症性腸疾患及びブデソニド、高コレステロール血症又は高トリグリセリド血症及びフルバスタチン、ＣＨＦ及びジゴキシン、不整脈及びキニジン、癌及びエトポシド、潰瘍又は胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、オメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール又はラベプラゾール、細菌感染症及びエリスロマイシン、ペニシリンＧ、アンピシリン、ストレプトマイシン、クラリスロマイシン又はアジスロマイシン、ＨＩＶ及びジデオキシイノシン（ｄｄＩ又はジダノシン）、ジデオキシアデノシン（ｄｄＡ）又はジデオキシシトシン（ｄｄＣ）、膵臓機能不全及びリパーゼ、大うつ病性障害（ＭＤＤ）又は季節性情動障害（ＳＡＤ）、又は禁煙及びブプロピオン、痛み及び炎症の補助、関節リウマチ、変形性関節症又は強直性脊椎炎及びアセチルサリチル酸（アスピリン（登録商標））、ジクロフェナク又はインドメタシン、パーキンソン病及びレボドパ、マラリア及びヒドロキシクロロキン硫酸塩、高血圧及びアテノロール、糖尿病及び塩酸メトホルミン、浮腫又は慢性腎不全、及び安息香酸スルホンアミドフラン、軽度から重度の心不全、心筋梗塞後の左心室機能不全、心室駆出率≦４０％の高血圧及びフロセミド、全身性真菌感染症及びケトコナゾール、高リポタンパク血症又は高トリグリセリド血症及びフェノフィブラート、心不全及びアルドステロン、癌及びドキソルビシン、高血圧、狭心症又は群発頭痛の予防及びベラパミル、並びに心房細動及びソタロールから選択される、項目１から３までのいずれか１項に記載の剤形。
【0054】
５． 病気が心房細動であり、かつ病気を治療又は予防するための生物学的有効成分がソタロールである、項目１から４までのいずれか１項に記載の剤形。
【0055】
６． 病気が潰瘍又は胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）であり、かつ生物学的有効成分がパントプラゾールである、項目１から４までのいずれか１項に記載の剤形。
【0056】
７． コアが、マトリックス構造中で分布されているか又は内側コア上のコーティング中のバインダーに結合されている、生物学的有効成分を含む、項目１から６までのいずれか１項に記載の剤形。
【0057】
８． アルカリ剤が、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩である、項目１から７までのいずれか１項に記載の剤形。
【0058】
９． アルカリ剤が、酸化カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウム、又はそれらの任意の組み合わせから選択される、項目１から８までのいずれか１項に記載の剤形。
【0059】
１０． アルカリ剤が、炭酸マグネシウム又は酸化マグネシウムである、項目１から９までのいずれか１項に記載の剤形。
【0060】
１１． 中間コーティング層が、可塑剤及び／又はポリマー結合剤をさらに含む、項目１から１０までのいずれか１項に記載の剤形。
【0061】
１２． 腸溶性コーティング層における腸溶性ポリマーが、アニオン性（メタ）アクリレートコポリマーアニオン性セルロース、アニオン性多糖及びポリ酢酸ビニルフタレート又はそれらの任意の混合物から選択される、項目１から１０までのいずれか１項に記載の剤形。
【0062】
１３． アニオン性（メタ）アクリレートコポリマーが、メタクリル酸及びエチルアクリレートの、メタクリル酸及びメチルアクリレートの、並びにメタクリル酸、メチルアクリレート及びメチルメタクリレートの重合単位を含むコポリマー、又はそれらの任意の混合物から選択される、項目１から１２までのいずれか１項に記載の剤形。
【0063】
１４． アニオン性セルロースが、カルボキシメチルエチルセルロース及びその塩、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はそれらの任意の混合物から選択される、項目１から１３までのいずれか１項に記載の剤形。
【0064】
１５． 腸溶性ポリマーに対するアルカリ剤の関係が、７～８０％である、項目１から１４までのいずれか１項に記載の剤形。
【0065】
１６． 生物学的有効成分の放出が、１２０分間ｐＨ１．２で１０％以下、及び４５分間ｐＨ３．２～５．０の範囲内で６０～１００％である、項目１から１５までのいずれか１項に記載の剤形。
【0066】
１７． コアが、生物学的有効成分の０．１～１００質量％、１～１００質量％、２～９０質量％、５～８５質量％、１０～７０質量％又は１５～５０質量％を含む、項目１から１６までのいずれか１項に記載の剤形。
【0067】
１８． コアが、製剤学的に又は栄養補助食品として認容性の賦形剤の０～９９．９質量％、０～９９質量％、１０～９８質量％、１５～９５質量％、３０～９０質量％又は５０～８５質量％を含む、項目１から１７までのいずれか１項に記載の剤形。
【0068】
１９． 生物学的有効成分が、酵素、ホルモン、液体又は固体の天然抽出物、オリゴヌクレオチド、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、Ｐｒｏｔａｃ（標的タンパク質分解キメラ）、ペプチドホルモン、治療用細菌、プレバイオティクス、プロバイオティクス、ペプチド、タンパク質、泌尿器科薬、オメガ－３－脂肪酸、アントシアニジンから、例えば、ビルベリー、ブルーベリー又はクロスグリ、ビタミン及びワクチンから選択される、項目１から１８までのいずれか１項に記載の剤形。
【0069】
２０． 中間コーティング層（ＩＣＬ）が、コアの質量に対して算出して５～１００質量％の量で存在する、項目１から１９までのいずれか１項に記載の剤形。
【0070】
２１． 中間コーティング層（ＩＣＬ）が、コアの質量に対して算出して７．５～５０質量％の量で存在する、項目１から２０までのいずれか１項に記載の剤形。
【0071】
２２． 中間コーティング層（ＩＣＬ）が、２２～２５０μｍ、好ましくは２５～１００μｍ（平均）の厚さを有する、項目１から２１までのいずれか１項に記載の剤形。
【0072】
２３． 中間コーティング層（ＩＣＬ）が、アルカリ剤５～７５質量％を含む、項目１から２２までのいずれか１項に記載の剤形。
【0073】
２４． 中間コーティング層（ＩＣＬ）が、アルカリ剤１０～５０質量％を含む、項目１から２３までのいずれか１項に記載の剤形。
【0074】
２５． 腸溶性コーティング層（ＥＣＬ）が、コア及び中間層の質量に対して算出して１０～５０質量％の量で存在する、項目１から２４までのいずれか１項に記載の剤形。
【0075】
２６． 腸溶性コーティング層（ＥＣＬ）が、腸溶性ポリマー１０～１００質量％を含む、項目１から２５までのいずれか１項に記載の剤形。
【0076】
２７． 腸溶性コーティング層（ＥＣＬ）が、腸溶性ポリマー２０～８０質量％を含む、項目１から２６までのいずれか１項に記載の剤形。
【0077】
２８． 腸溶性ポリマーが、メタクリル酸４０～６０質量％及びエチルアクリレート６０～４０質量％の重合単位を含む（メタ）アクリレートコポリマーを含む、項目１から２７までのいずれか１項に記載の剤形。
【0078】
実施例：
Ａ． コアの調製：
１． パントプラゾールマトリックス（コア）ペレット：
１．１ パントプラゾールマトリックスペレットの組成（押出法を使用する）：
Ａ． コアの調製：
１． パントプラゾールマトリックス（コア）ペレット：
１．１ パントプラゾールマトリックスペレットの組成（押出法を使用する）：
【表1】
【0079】
１．２ パントプラゾールマトリックスペレットの調製方法：
Ｉ． 全ての材料を必要量で秤量した。
Ｉ． 全ての材料を必要量で秤量した。
【0080】
ＩＩ． マンニトール、パントプラゾールナトリウム、ＭＣＣ ＰＨ－１０１、及びＨＰＣ ＬＭを４０＃ふるいを通して同時にふるいにかけた。
【0081】
ＩＩＩ． ステップＩＩの材料をプラネタリーミキサーで１０分間乾式混合した。
【0082】
ＩＶ． ステップＩＩＩのドライミックスを精製水で造粒した。
【0083】
Ｖ． 顆粒状の湿った塊を、１．０ｍｍのスクリーンを使用して押し出し、続いて２．０ｍｍのチェッカープレートを使用して球状にした。
【0084】
ＶＩ． スフェロナイザーからの湿ったペレットを、ＬＯＤ（乾燥損失）が２％（ｗ／ｗ）未満に達するまで、５０℃で乾燥した。
【0085】
ＶＩＩ． 乾燥したペレットを、１８＃メッシュ、続いて２０＃メッシュを通してサイジングし、ペレットの一部は１８＃メッシュを通過し、かつ２０＃メッシュに保持してコーティングのために使用した。
【0086】
【表2】
【0087】
２． ベナゼプリル（コア）錠剤：
２．１ ベナゼプリル錠剤の組成：
２．１ ベナゼプリル錠剤の組成：
【表3】
【0088】
２．２ ベナゼプリル錠剤のための方法：
Ｉ． 処方において規定した全ての成分を秤量する。
Ｉ． 処方において規定した全ての成分を秤量する。
【0089】
ＩＩ． ベナゼプリルヒドロクロリド及びラクトース一水和物を均一に混合し、＃４０メッシュを通してふるいにかけた。
【0090】
ＩＩＩ． 微結晶性セルロースＰＨ１０１及び半分の量のＨＰＭＣ ６ｃｐｓ、を＃４０メッシュを通してふるいにかけ、ステップＩＩに添加した。
【0091】
ＩＶ． ステップＩＩＩの粉末ブレンドを、急速混合造粒機に添加し、低速で５分間混合した。
【0092】
Ｖ． 別のビーカー中で、残りの半分量のＨＰＭＣ ６ｃｐｓを精製水中で連続撹拌下でゆっくりと添加して、透明な溶液を得た。
【0093】
ＶＩ． 次に、ステップＶのバインダー溶液を使用して、ステップＩＶの乾燥混合物を造粒した。
【0094】
ＶＩＩ． 造粒後に、湿った材料を１０＃（２．０ｍｍ）のふるいにかける。
【0095】
ＶＩＩＩ． 顆粒を、ＬＯＤが５％（ｗ／ｗ）未満になるまで、５０℃のトレイドライヤーで乾燥させた。
【0096】
ＩＸ． 乾燥した顆粒を３０＃（５９５μｍ）のふるいに通した。
【0097】
Ｘ． 全ての顆粒外（extra-granular）材料を正確に秤量した。
【0098】
ＸＩ． ＭＣＣ ＰＨ １０２、クロスカルメロースナトリウム及びＡｅｒｏｓｉｌ２００をポリバッグ中で混合し、＃４０メッシュでふるいにかけた。
【0099】
ＸＩＩ． ステップＩＸのベナゼプリル顆粒及びステップＸＩのふるいにかけた材料を、ダブルコーンブレンダーで１５ＲＰＭで１５分間混合した。
【0100】
ＸＩＩＩ． ふるいにかけたステアリン酸マグネシウム（６０＃）を、ダブルコーンブレンダーで１５ＲＰＭで３分間ブレンドを潤滑するためにステップＸＩＩに添加した。
【0101】
ＸＩＶ． 潤滑したブレンドを錠剤圧縮のために使用した。
【0102】
【表4】
【0103】
３． ソタロール（コア）錠剤：
３．１ ソタロールの錠剤の組成：
３．１ ソタロールの錠剤の組成：
【表5】
【0104】
３．２ ソタロール錠剤のための方法：
Ｉ． 処方において規定した全ての成分を秤量する。
Ｉ． 処方において規定した全ての成分を秤量する。
【0105】
ＩＩ． ソタロールヒドロクロリド、微結晶性セルロース及びＡｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ（登録商標）を均一に混合し、そして＃３０メッシュでふるいにかけた。
【0106】
ＩＩＩ． ステップＩＩの粉末ブレンドを、急速混合造粒機に添加し、低速で３分間混合した。
【0107】
ＩＶ． 別のビーカー中で、ＨＰＭＣ ３ｃｐｓを精製水中で連続撹拌下でゆっくりと添加して、透明な溶液を得た。
【0108】
Ｖ． 次に、ステップＩＶの溶液を使用して、ステップＩＩＩの乾燥混合物を造粒した。
【0109】
ＶＩ． 顆粒を、トレイ乾燥機中で６０℃で２時間乾燥し、そして３０＃ふるいに通し、そしてＬＯＤが５％（ｗ／ｗ）未満になるまでさらに６０℃で４時間乾燥した。
【0110】
ＶＩＩ． 乾燥した顆粒を３０＃（５９５μｍ）のふるいに通した。
【0111】
ＶＩＩＩ． 全ての顆粒外（extra-granular）材料を正確に秤量した。
【0112】
ＩＸ． 微結晶性セルロースＰＨ１０１、Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ（登録商標）及びＡｅｒｏｓｉｌ２００をポリバッグ中で混合し、そして＃３０メッシュでふるいにかけた。
【0113】
Ｘ． ステップＶＩＩのソタロール顆粒及びステップＩＸのふるいにかけた材料を、ダブルコーンブレンダーで１５ＲＰＭで１５分間混合した。
【0114】
ＸＩ． ステアリン酸マグネシウム（６０＃を通過させた）をステップＸのブレンドに添加し、ダブルコーンブレンダーで１５ＲＰＭで５分間潤滑した。
【0115】
ＸＩＩ． 潤滑したブレンドを錠剤圧縮のために使用した。
【0116】
【表6】
【0117】
４． パントプラゾールナトリウム（コア）錠剤：
４．１ パントプラゾールナトリウム錠剤の組成：
４．１ パントプラゾールナトリウム錠剤の組成：
【表7】
【0118】
４．２ パントプラゾールナトリウム錠剤の調製方法：
Ｉ． 処方において規定した全ての成分を秤量する。
Ｉ． 処方において規定した全ての成分を秤量する。
【0119】
ＩＩ． パントプラゾールナトリウム、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ ＳＤ２００、Ａｅｒｏｓｉｌ ２００、ＭＣＣ ＰＨ１０２、クロスポビドン及びＨＰＭＣ ３ｃｐｓを４０＃ふるいを介して同時にふるいにかける。
【0120】
ＩＩＩ． ステップＩＩをダブルコーンブレンダーで１３ＲＰＭで１５分間混合した。
【0121】
ＩＶ． ステアリン酸マグネシウムを６０＃のふるいにかけた。
【0122】
Ｖ． ステップＩＩＩのブレンドをステップＩＶのステアリン酸マグネシウムでダブルコーンブレンダーで１３ＲＰＭで３分間潤滑した。
【0123】
ＶＩ． ８．０ｍｍの標準の凹型のプレーンパンチを使用してステップＶの潤滑ブレンドを圧縮した。
【0124】
【表8】
【0125】
Ｂ． コーティング：
１． 本発明の実験のためのコーティングの組成：
１． 本発明の実験のためのコーティングの組成：
【表9】
【0126】
２． 本発明の実験のためのコーティング方法：
２．１ 中間コーティング：
２．１．１ 実験Ｉ１、Ｉ２、Ｉ４及びＩ５の中間コーティング：
Ｉ． 全ての材料を必要量で秤量した。
２．１ 中間コーティング：
２．１．１ 実験Ｉ１、Ｉ２、Ｉ４及びＩ５の中間コーティング：
Ｉ． 全ての材料を必要量で秤量した。
【0127】
ＩＩ． ＨＰＭＣ［３ｃｐｓ］を、オーバーヘッド撹拌機を使用して、透明な溶液を得るまでグリセリンを含む水に溶解した。
【0128】
ＩＩＩ． 酸化マグネシウムを撹拌しながら上記の溶液にゆっくりと添加し、得られた懸濁液を３０分間混合させた。
【0129】
ＩＶ． 懸濁液を、１００＃のふるいに通し、中間コーティングのために使用した。
【0130】
２．１．２ 実験Ｉ３の中間コーティング：
Ｉ． 全ての材料を必要量で秤量した。
Ｉ． 全ての材料を必要量で秤量した。
【0131】
ＩＩ． ＨＰＭＣ［３ｃｐｓ］を、オーバーヘッド撹拌機を使用して、透明な溶液を得るまでグリセリンを含む水に溶解した。
【0132】
ＩＩＩ． 炭酸マグネシウムを撹拌しながら上記の溶液にゆっくりと添加し、そして得られた懸濁液を３０分間混合させた。
【0133】
ＩＶ． 懸濁液を、４０＃のふるいに通し、中間コーティングのために使用した。
【0134】
【表10-a】
【表10-b】
【0135】
２．２ 腸溶性コーティング：
２．２．１ 実験Ｉ１～Ｉ５の腸溶性コーティング：
Ｉ． 全ての材料を必要量で秤量した。
２．２．１ 実験Ｉ１～Ｉ５の腸溶性コーティング：
Ｉ． 全ての材料を必要量で秤量した。
【0136】
ＩＩ． ＴＥＣ及びタルクを水中で１５分間均質化し、そして撹拌しながらＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０ Ｄ－５５分散液にゆっくりと添加し、得られた懸濁液をオーバーヘッド撹拌機を使用して３０分間混合した。
【0137】
ＩＩＩ． 懸濁液を、４０＃のふるいに通し、シールコーティングのために使用した。
【0138】
【表11-a】
【表11-b】
【0139】
Ｃ． 腸溶性コーティングしたペレット／錠剤の分析：
分析方法
１． ベナゼプリル錠剤
Ａ）溶解条件
１）溶解パラメータ
装置 ：ＵＳＰタイプＩＩ
溶解媒体 ：酸性段階の媒体で２時間、続いてバッファー段階の媒体（１時間）
媒体量 ：酸性段階で７５０ｍＬ、緩衝段階で１０００ｍＬ
速度 ：５０ｒｐｍ
温度 ：３７℃±０．５℃
抜取り量 ：１０ｍｌ。
分析方法
１． ベナゼプリル錠剤
Ａ）溶解条件
１）溶解パラメータ
装置 ：ＵＳＰタイプＩＩ
溶解媒体 ：酸性段階の媒体で２時間、続いてバッファー段階の媒体（１時間）
媒体量 ：酸性段階で７５０ｍＬ、緩衝段階で１０００ｍＬ
速度 ：５０ｒｐｍ
温度 ：３７℃±０．５℃
抜取り量 ：１０ｍｌ。
【0140】
２）溶解媒体
Ｉ． 酸性段階の媒体 － ０．１ＮＨＣｌ；緩衝段階の媒体 － ｐＨ５．５バッファー
ＩＩ． 酸性段階の媒体 － ０．１ＮＨＣｌ；緩衝段階の媒体 － ｐＨ４．５バッファー
ＩＩＩ． 酸性段階の媒体 － ０．１ＮＨＣｌ；緩衝段階の媒体 － ｐＨ３．０バッファー。
Ｉ． 酸性段階の媒体 － ０．１ＮＨＣｌ；緩衝段階の媒体 － ｐＨ５．５バッファー
ＩＩ． 酸性段階の媒体 － ０．１ＮＨＣｌ；緩衝段階の媒体 － ｐＨ４．５バッファー
ＩＩＩ． 酸性段階の媒体 － ０．１ＮＨＣｌ；緩衝段階の媒体 － ｐＨ３．０バッファー。
【0141】
３）溶解媒体の組成
１） バッファー ｐＨ５．５－
リン酸二水素カリウム約１ｇ、リン酸水素二カリウム２ｇ、塩化ナトリウム８．５ｇを正確に秤量し、１リットルのビーカーに移した。これに水５００ｍＬを添加し、塩を溶解させ、体積を水で１０００ｍＬにした。オルトリン酸を使用してｐＨを５．５（±０．０５）に調整した。
２） バッファー ｐＨ４．５－
リン酸二水素カリウム約１ｇ、リン酸水素二カリウム２ｇ、塩化ナトリウム８．５ｇを正確に秤量し、１リットルのビーカーに移した。これに水５００ｍＬを添加し、塩を溶解させ、体積を水で１０００ｍＬにした。オルトリン酸を使用してｐＨを４．５（±０．０５）に調整した。
３） バッファー ｐＨ３．０－
リン酸二水素カリウム約１ｇ、リン酸水素二カリウム２ｇ、塩化ナトリウム８．５ｇを正確に秤量し、１リットルのビーカーに移した。これに水５００ｍＬを添加し、塩を溶解させ、体積を水で１０００ｍＬにした。オルトリン酸を使用してｐＨを３．０（±０．０５）に調整した。
１） バッファー ｐＨ５．５－
リン酸二水素カリウム約１ｇ、リン酸水素二カリウム２ｇ、塩化ナトリウム８．５ｇを正確に秤量し、１リットルのビーカーに移した。これに水５００ｍＬを添加し、塩を溶解させ、体積を水で１０００ｍＬにした。オルトリン酸を使用してｐＨを５．５（±０．０５）に調整した。
２） バッファー ｐＨ４．５－
リン酸二水素カリウム約１ｇ、リン酸水素二カリウム２ｇ、塩化ナトリウム８．５ｇを正確に秤量し、１リットルのビーカーに移した。これに水５００ｍＬを添加し、塩を溶解させ、体積を水で１０００ｍＬにした。オルトリン酸を使用してｐＨを４．５（±０．０５）に調整した。
３） バッファー ｐＨ３．０－
リン酸二水素カリウム約１ｇ、リン酸水素二カリウム２ｇ、塩化ナトリウム８．５ｇを正確に秤量し、１リットルのビーカーに移した。これに水５００ｍＬを添加し、塩を溶解させ、体積を水で１０００ｍＬにした。オルトリン酸を使用してｐＨを３．０（±０．０５）に調整した。
【0142】
４）溶解手順：
酸性段階：ベナゼプリルヒドロクロリド錠剤を、異なる溶解ジャーに移し、そして前記方法（酸性段階）における所与のパラメータに従って溶解試験を実施した。２時間後に、アリコート１０ｍＬを取り出し、酸性段階の試料溶液として分析した。
緩衝段階：酸性段階後の錠剤を緩衝段階の媒体に移した。溶解試験を、前記方法（緩衝段階）における所与のパラメータに従って続けた。それぞれの間隔のアリコートを、０．４５μｍナイロンメンブレンシリンジフィルターを介してろ過し、最初の数ｍＬのろ液を廃棄し、そして緩衝段階の試料溶液として分析した。
酸性段階：ベナゼプリルヒドロクロリド錠剤を、異なる溶解ジャーに移し、そして前記方法（酸性段階）における所与のパラメータに従って溶解試験を実施した。２時間後に、アリコート１０ｍＬを取り出し、酸性段階の試料溶液として分析した。
緩衝段階：酸性段階後の錠剤を緩衝段階の媒体に移した。溶解試験を、前記方法（緩衝段階）における所与のパラメータに従って続けた。それぞれの間隔のアリコートを、０．４５μｍナイロンメンブレンシリンジフィルターを介してろ過し、最初の数ｍＬのろ液を廃棄し、そして緩衝段階の試料溶液として分析した。
【0143】
Ｂ）クロマトグラフィーの条件
カラム ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ Ｃ１８カラム、１５０×４．６ｍｍ、５μｍ又は同等のもの
移動相 ：バッファー：ＭｅＯＨ（３６：６４）
波長 ：２４０ｎｍ
カラム温度 ：２５℃
注入体積 ：２０μＬ
流速 ：１ｍＬ／分
移動相のためのバッファーの調製：
正確に秤量したテトラブチルアンモニウムブロミド２．２５ｇを水５００ｍＬに移し、溶解させた。氷酢酸０．５５ｍＬをそれに添加し、水で１０００ｍＬにした。バッファーを０．４５μｍナイロン膜フィルターでろ過した。
カラム ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ Ｃ１８カラム、１５０×４．６ｍｍ、５μｍ又は同等のもの
移動相 ：バッファー：ＭｅＯＨ（３６：６４）
波長 ：２４０ｎｍ
カラム温度 ：２５℃
注入体積 ：２０μＬ
流速 ：１ｍＬ／分
移動相のためのバッファーの調製：
正確に秤量したテトラブチルアンモニウムブロミド２．２５ｇを水５００ｍＬに移し、溶解させた。氷酢酸０．５５ｍＬをそれに添加し、水で１０００ｍＬにした。バッファーを０．４５μｍナイロン膜フィルターでろ過した。
【0144】
２． ソタロール錠剤：
Ａ）溶解条件
１）溶解パラメータ
装置 ：ＵＳＰタイプＩＩ
溶解媒体 ：酸性段階の媒体で２時間、続いてバッファー段階の媒体（１時間）
媒体量 ：酸性段階で７５０ｍＬ、緩衝段階で１０００ｍＬ
速度 ：５０ｒｐｍ
温度 ：３７℃±０．５℃
抜取り量 ：１０ｍｌ。
Ａ）溶解条件
１）溶解パラメータ
装置 ：ＵＳＰタイプＩＩ
溶解媒体 ：酸性段階の媒体で２時間、続いてバッファー段階の媒体（１時間）
媒体量 ：酸性段階で７５０ｍＬ、緩衝段階で１０００ｍＬ
速度 ：５０ｒｐｍ
温度 ：３７℃±０．５℃
抜取り量 ：１０ｍｌ。
【0145】
２）溶解媒体
ＩＶ． 酸性段階の媒体 － ０．１ＮＨＣｌ；緩衝段階の媒体 － ｐＨ５．５バッファー
Ｖ． 酸性段階の媒体 － ０．１ＮＨＣｌ；緩衝段階の媒体 － ｐＨ４．５バッファー
ＶＩ． 酸性段階の媒体 － ０．１ＮＨＣｌ；緩衝段階の媒体 － ｐＨ３．０バッファー。
ＩＶ． 酸性段階の媒体 － ０．１ＮＨＣｌ；緩衝段階の媒体 － ｐＨ５．５バッファー
Ｖ． 酸性段階の媒体 － ０．１ＮＨＣｌ；緩衝段階の媒体 － ｐＨ４．５バッファー
ＶＩ． 酸性段階の媒体 － ０．１ＮＨＣｌ；緩衝段階の媒体 － ｐＨ３．０バッファー。
【0146】
３）溶解媒体の組成
１） バッファー ｐＨ５．５－
リン酸二水素カリウム約１ｇ、リン酸水素二カリウム２ｇ、塩化ナトリウム８．５ｇを正確に秤量し、１リットルのビーカーに移した。これに水５００ｍＬを添加し、塩を溶解させ、体積を水で１０００ｍＬにした。オルトリン酸を使用してｐＨを５．５（±０．０５）に調整した。
２） バッファー ｐＨ４．５－
リン酸二水素カリウム約１ｇ、リン酸水素二カリウム２ｇ、塩化ナトリウム８．５ｇを正確に秤量し、１リットルのビーカーに移した。これに水５００ｍＬを添加し、塩を溶解させ、体積を水で１０００ｍＬにした。オルトリン酸を使用してｐＨを４．５（±０．０５）に調整した。
３） バッファー ｐＨ３．０－
リン酸二水素カリウム約１ｇ、リン酸水素二カリウム２ｇ、塩化ナトリウム８．５ｇを正確に秤量し、１リットルのビーカーに移した。これに水５００ｍＬを添加し、塩を溶解させ、体積を水で１０００ｍＬにした。オルトリン酸を使用してｐＨを３．０（±０．０５）に調整した。
１） バッファー ｐＨ５．５－
リン酸二水素カリウム約１ｇ、リン酸水素二カリウム２ｇ、塩化ナトリウム８．５ｇを正確に秤量し、１リットルのビーカーに移した。これに水５００ｍＬを添加し、塩を溶解させ、体積を水で１０００ｍＬにした。オルトリン酸を使用してｐＨを５．５（±０．０５）に調整した。
２） バッファー ｐＨ４．５－
リン酸二水素カリウム約１ｇ、リン酸水素二カリウム２ｇ、塩化ナトリウム８．５ｇを正確に秤量し、１リットルのビーカーに移した。これに水５００ｍＬを添加し、塩を溶解させ、体積を水で１０００ｍＬにした。オルトリン酸を使用してｐＨを４．５（±０．０５）に調整した。
３） バッファー ｐＨ３．０－
リン酸二水素カリウム約１ｇ、リン酸水素二カリウム２ｇ、塩化ナトリウム８．５ｇを正確に秤量し、１リットルのビーカーに移した。これに水５００ｍＬを添加し、塩を溶解させ、体積を水で１０００ｍＬにした。オルトリン酸を使用してｐＨを３．０（±０．０５）に調整した。
【0147】
４）溶解手順：
酸性段階：ソタロール錠剤を、異なる溶解ジャーに移し、そして前記方法（酸性段階）における所与のパラメータに従って溶解試験を実施した。２時間後に、アリコート１０ｍＬを取り出し、酸性段階の試料溶液として分析した。
緩衝段階：酸性段階後の錠剤を緩衝段階の媒体に移した。溶解試験を、前記方法（緩衝段階）における所与のパラメータに従って続けた。それぞれの間隔のアリコートを、０．４５μｍナイロンメンブレンシリンジフィルターを介してろ過し、最初の数ｍＬのろ液を廃棄し、そして緩衝段階の試料溶液として分析した。
酸性段階：ソタロール錠剤を、異なる溶解ジャーに移し、そして前記方法（酸性段階）における所与のパラメータに従って溶解試験を実施した。２時間後に、アリコート１０ｍＬを取り出し、酸性段階の試料溶液として分析した。
緩衝段階：酸性段階後の錠剤を緩衝段階の媒体に移した。溶解試験を、前記方法（緩衝段階）における所与のパラメータに従って続けた。それぞれの間隔のアリコートを、０．４５μｍナイロンメンブレンシリンジフィルターを介してろ過し、最初の数ｍＬのろ液を廃棄し、そして緩衝段階の試料溶液として分析した。
【0148】
Ｂ）クロマトグラフィーの条件
カラム ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ Ｃ１８カラム、１５０×４．６ｍｍ、５μｍ又は同等のもの
移動相 ：バッファー：ＡＣＮ（９０：１０）
波長 ：２３８ｎｍ
カラム温度 ：２５℃
注入体積 ：２０μＬ
流速 ：１．５ｍＬ／分
移動相のためのバッファーの調製：
正確に秤量したオルトリン酸二水素カリウム６．８ｇを水１０００ｍＬに溶解した。バッファーを０．４５μｍナイロン膜フィルターでろ過した。
カラム ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ Ｃ１８カラム、１５０×４．６ｍｍ、５μｍ又は同等のもの
移動相 ：バッファー：ＡＣＮ（９０：１０）
波長 ：２３８ｎｍ
カラム温度 ：２５℃
注入体積 ：２０μＬ
流速 ：１．５ｍＬ／分
移動相のためのバッファーの調製：
正確に秤量したオルトリン酸二水素カリウム６．８ｇを水１０００ｍＬに溶解した。バッファーを０．４５μｍナイロン膜フィルターでろ過した。
【0149】
３． ベナゼプリルのペレット／錠剤
Ａ）溶解条件
１）溶解パラメータ
装置 ：ＵＳＰタイプＩＩ
溶解媒体 ：酸性段階の媒体で２時間、続いてバッファー段階の媒体（１時間）
媒体量 ：酸性段階で１０００ｍＬ、緩衝段階で１０００ｍＬ
速度 ：５０ｒｐｍ
温度 ：３７℃±０．５℃
抜取り量 ：１０ｍｌ
試料希釈 ：アリコート１０ｍＬを０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液２ｍＬで直ちに希釈する。
Ａ）溶解条件
１）溶解パラメータ
装置 ：ＵＳＰタイプＩＩ
溶解媒体 ：酸性段階の媒体で２時間、続いてバッファー段階の媒体（１時間）
媒体量 ：酸性段階で１０００ｍＬ、緩衝段階で１０００ｍＬ
速度 ：５０ｒｐｍ
温度 ：３７℃±０．５℃
抜取り量 ：１０ｍｌ
試料希釈 ：アリコート１０ｍＬを０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液２ｍＬで直ちに希釈する。
【0150】
２）溶解媒体
Ｉ． 酸性段階の媒体 － ０．１ＮＨＣｌ；緩衝段階の媒体 － ｐＨ５．５バッファー
ＩＩ． 酸性段階の媒体 － ０．１ＮＨＣｌ；緩衝段階の媒体 － ｐＨ４．５バッファー。
Ｉ． 酸性段階の媒体 － ０．１ＮＨＣｌ；緩衝段階の媒体 － ｐＨ５．５バッファー
ＩＩ． 酸性段階の媒体 － ０．１ＮＨＣｌ；緩衝段階の媒体 － ｐＨ４．５バッファー。
【0151】
３）溶解媒体の組成
１） バッファー ｐＨ５．５－
リン酸二水素カリウム約１ｇ、リン酸水素二カリウム２ｇ、塩化ナトリウム８．５ｇを正確に秤量し、１リットルのビーカーに移した。これに水５００ｍＬを添加し、塩を溶解させ、体積を水で１０００ｍＬにした。オルトリン酸を使用してｐＨを５．５（±０．０５）に調整した。
２） バッファー ｐＨ４．５－
酢酸ナトリウム三水和物約２．９９ｇを正確に秤量し、１リットルのビーカーに移した。これに水を添加して溶解し、容量を１０００ｍＬにする。氷酢酸を使用してｐＨを４．５（±０．０５）に調整する。
３） バッファー ｐＨ３．０－
無水クエン酸約８．９８グラム及びクエン酸三ナトリウム二水和物２．１３グラムを正確に秤量して水１０００ｍｌに移す。超音波処理して溶解する。希釈ＮａＯＨを使用してｐＨ３．５（±０．０５）に調整する。
１） バッファー ｐＨ５．５－
リン酸二水素カリウム約１ｇ、リン酸水素二カリウム２ｇ、塩化ナトリウム８．５ｇを正確に秤量し、１リットルのビーカーに移した。これに水５００ｍＬを添加し、塩を溶解させ、体積を水で１０００ｍＬにした。オルトリン酸を使用してｐＨを５．５（±０．０５）に調整した。
２） バッファー ｐＨ４．５－
酢酸ナトリウム三水和物約２．９９ｇを正確に秤量し、１リットルのビーカーに移した。これに水を添加して溶解し、容量を１０００ｍＬにする。氷酢酸を使用してｐＨを４．５（±０．０５）に調整する。
３） バッファー ｐＨ３．０－
無水クエン酸約８．９８グラム及びクエン酸三ナトリウム二水和物２．１３グラムを正確に秤量して水１０００ｍｌに移す。超音波処理して溶解する。希釈ＮａＯＨを使用してｐＨ３．５（±０．０５）に調整する。
【0152】
４）溶解手順：
酸性段階：正確に秤量したパントプラゾールのペレット又は錠剤を、異なる溶解ジャーに移し、そして前記方法（酸性段階）における所与のパラメータに従って溶解試験を実施した。２時間後に、アリコート１０ｍＬを取り出し、０．４５μｍＰＶＤＦメンブレンシリンジフィルターでろ過した。１ｍＬを直ちに０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液１ｍＬで希釈し、酸性段階の試料溶液として分析した。
緩衝段階：酸性段階後のペレット又は錠剤を緩衝段階の媒体に移した。溶解試験を、前記方法（緩衝段階）における所与のパラメータに従って続けた。それぞれの間隔のアリコートを、０．４５μｍＰＶＤＦメンブレンシリンジフィルターを介してろ過し、最初の数ｍＬのろ液を廃棄した。１ｍＬを直ちに０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液１ｍＬで希釈し、緩衝段階の試料溶液として分析した。
酸性段階：正確に秤量したパントプラゾールのペレット又は錠剤を、異なる溶解ジャーに移し、そして前記方法（酸性段階）における所与のパラメータに従って溶解試験を実施した。２時間後に、アリコート１０ｍＬを取り出し、０．４５μｍＰＶＤＦメンブレンシリンジフィルターでろ過した。１ｍＬを直ちに０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液１ｍＬで希釈し、酸性段階の試料溶液として分析した。
緩衝段階：酸性段階後のペレット又は錠剤を緩衝段階の媒体に移した。溶解試験を、前記方法（緩衝段階）における所与のパラメータに従って続けた。それぞれの間隔のアリコートを、０．４５μｍＰＶＤＦメンブレンシリンジフィルターを介してろ過し、最初の数ｍＬのろ液を廃棄した。１ｍＬを直ちに０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液１ｍＬで希釈し、緩衝段階の試料溶液として分析した。
【0153】
Ｂ）クロマトグラフィーの条件
クロマトグラフィーの条件
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＸＤＢ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｃ８カラム、１５０×４．６ｍｍ、５μｍ
移動相： 水：アセトニトリル：トリエチルアミン（６０：４０：１）、オルトリン酸でｐＨを７．０（＋０．０５）に調製
波長：２９０ｎｍ
カラム温度：３０℃
注入体積：１０μＬ
流速：１．０ｍＬ／分。
クロマトグラフィーの条件
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＸＤＢ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｃ８カラム、１５０×４．６ｍｍ、５μｍ
移動相： 水：アセトニトリル：トリエチルアミン（６０：４０：１）、オルトリン酸でｐＨを７．０（＋０．０５）に調製
波長：２９０ｎｍ
カラム温度：３０℃
注入体積：１０μＬ
流速：１．０ｍＬ／分。
【0154】
Ｄ． まとめ：
【表12】
【0155】
Ｅ． コアの調製：
１． ソタロール錠剤：
実験Ｃ１及びＣ２のソタロール錠剤の組成及び方法：実験Ｉ４のコア調製を参照されたい。
１． ソタロール錠剤：
実験Ｃ１及びＣ２のソタロール錠剤の組成及び方法：実験Ｉ４のコア調製を参照されたい。
【0156】
２． パントプラゾールペレット：
２．１ パントプラゾールペレットの組成（薬物層化法）：
２．１ パントプラゾールペレットの組成（薬物層化法）：
【表13】
【0157】
２．２ パントプラゾールペレットのための方法：
Ｉ． 全ての材料を必要量で秤量した。
ＩＩ． ＨＰＭＣ［６ｃｐｓ］を、オーバーヘッド撹拌機を使用して、透明な溶液を得るまで水に溶解した。
ＩＩＩ． パントプラゾールナトリウムセスキハイドレートを４０＃（４００μｍ）のふるいを通してふるいにかけ、連続的な撹拌下でステップＩＩの溶液に添加した。透明な溶液が得られるまで撹拌を続けた。
ＩＶ． ステップＩＩＩの薬物溶液を４０＃ふるいを通してふるいにかけ、ＮＰＳ２０／２５＃での薬剤の層状化に使用した。
Ｉ． 全ての材料を必要量で秤量した。
ＩＩ． ＨＰＭＣ［６ｃｐｓ］を、オーバーヘッド撹拌機を使用して、透明な溶液を得るまで水に溶解した。
ＩＩＩ． パントプラゾールナトリウムセスキハイドレートを４０＃（４００μｍ）のふるいを通してふるいにかけ、連続的な撹拌下でステップＩＩの溶液に添加した。透明な溶液が得られるまで撹拌を続けた。
ＩＶ． ステップＩＩＩの薬物溶液を４０＃ふるいを通してふるいにかけ、ＮＰＳ２０／２５＃での薬剤の層状化に使用した。
【0158】
【表14】
【0159】
３． ベナゼプリルペレット：
３．１ ベナゼプリル（コア）ペレットの組成：
３．１ ベナゼプリル（コア）ペレットの組成：
【表15】
【0160】
３．２ 実験Ｃ４及びＣ５のベナゼプリルペレットの調製のプロセス：
Ｉ． 全ての材料を正確に秤量した。
ＩＩ． ベナゼプリルヒドロクロリド及び乳糖一水和物を、連続ストリング下で十分な量の精製水に溶解した。
ＩＩＩ． のビーカー中で、ＨＰＭＣ ３ｃｐｓを撹拌下で精製水に溶解した。
ＩＶ． Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００を、１５分間精製水中で均質化した。
Ｖ． ステップＩＩの溶液を撹拌下でステップＩＩＩに添加した。
ＶＩ． そしてステップＩＶの分散液を撹拌下でステップＶに添加した。
ＶＩＩ． そして、ステップＶＩの懸濁液を＃６０メッシュを通してろ過し、ＮＰＳでの薬物の層化に使用した。
Ｉ． 全ての材料を正確に秤量した。
ＩＩ． ベナゼプリルヒドロクロリド及び乳糖一水和物を、連続ストリング下で十分な量の精製水に溶解した。
ＩＩＩ． のビーカー中で、ＨＰＭＣ ３ｃｐｓを撹拌下で精製水に溶解した。
ＩＶ． Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００を、１５分間精製水中で均質化した。
Ｖ． ステップＩＩの溶液を撹拌下でステップＩＩＩに添加した。
ＶＩ． そしてステップＩＶの分散液を撹拌下でステップＶに添加した。
ＶＩＩ． そして、ステップＶＩの懸濁液を＃６０メッシュを通してろ過し、ＮＰＳでの薬物の層化に使用した。
【表16】
【0161】
Ｆ． コーティング：
１． 比較実験のシールコーティング、中間コーティング及び腸溶性コーティングのコーティング組成：
１． 比較実験のシールコーティング、中間コーティング及び腸溶性コーティングのコーティング組成：
【表17】
【0162】
２． シールコーティング、中間コーティング及び腸溶性コーティングの方法：
２．１ シールコーティング：
２．１．１ 実験Ｃ３のシールコーティングのプロセス：
Ｉ． 全ての材料を必要量で秤量した。
ＩＩ． ＨＰＭＣ［６ｃｐｓ］を、オーバーヘッド撹拌機を使用して、透明な溶液を得るまで水に溶解した。
ＩＩＩ． タルクを撹拌しながらステップＩＩの溶液にゆっくりと添加し、得られた懸濁液を３０分間混合させた。
ＩＶ． 懸濁液を、４０＃のふるいに通し、シールコーティングのために使用した。
２．１ シールコーティング：
２．１．１ 実験Ｃ３のシールコーティングのプロセス：
Ｉ． 全ての材料を必要量で秤量した。
ＩＩ． ＨＰＭＣ［６ｃｐｓ］を、オーバーヘッド撹拌機を使用して、透明な溶液を得るまで水に溶解した。
ＩＩＩ． タルクを撹拌しながらステップＩＩの溶液にゆっくりと添加し、得られた懸濁液を３０分間混合させた。
ＩＶ． 懸濁液を、４０＃のふるいに通し、シールコーティングのために使用した。
【0163】
【表18】
【0164】
２．２ 中間コーティング：
２．２．１ 実験Ｃ２の中間コーティングのプロセス：
Ｉ． 全ての成分を正確に秤量した。
ＩＩ． 秤量したタルクを３０分間ホモジナイザー下で精製水に分散させた。
ＩＩＩ． 別に調製したクエン酸溶液をステップＩＩで添加した。
ＩＶ． ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ－５５の中和のために必要な１Ｎ ＮａＯＨ溶液を調製した。
Ｖ． 別のガラスビーカーに、ＴＥＣ及びＴｗｅｅｎ８０を温めた精製水に添加して透明な溶液を形成した。
ＶＩ． そしてステップＶの溶液を１０～１５分間オーバーヘッド撹拌機下でステップＩＩの分散液に添加した。
ＶＩＩ． 必要な量のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ－５５をステップＩＩの分散液に添加し、混合した。
ＶＩＩＩ． ステップＶＩＩの分散液を、連続的に撹拌しながらステップＩＶの溶液で中和して、必要なｐＨを有する透明な分散液を形成した。
ＩＸ． 懸濁液を、４０＃のふるいに通し、中間コーティングのために使用した。
２．２．１ 実験Ｃ２の中間コーティングのプロセス：
Ｉ． 全ての成分を正確に秤量した。
ＩＩ． 秤量したタルクを３０分間ホモジナイザー下で精製水に分散させた。
ＩＩＩ． 別に調製したクエン酸溶液をステップＩＩで添加した。
ＩＶ． ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ－５５の中和のために必要な１Ｎ ＮａＯＨ溶液を調製した。
Ｖ． 別のガラスビーカーに、ＴＥＣ及びＴｗｅｅｎ８０を温めた精製水に添加して透明な溶液を形成した。
ＶＩ． そしてステップＶの溶液を１０～１５分間オーバーヘッド撹拌機下でステップＩＩの分散液に添加した。
ＶＩＩ． 必要な量のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ－５５をステップＩＩの分散液に添加し、混合した。
ＶＩＩＩ． ステップＶＩＩの分散液を、連続的に撹拌しながらステップＩＶの溶液で中和して、必要なｐＨを有する透明な分散液を形成した。
ＩＸ． 懸濁液を、４０＃のふるいに通し、中間コーティングのために使用した。
【0165】
【表19】
【0166】
２．２．２ 実験Ｃ３の中間コーティングのプロセス：
Ｉ． 全ての材料を必要量で秤量した。
ＩＩ． Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ６０６を、オーバーヘッド撹拌機を使用して精製水に溶解した。
ＩＩＩ． 炭酸マグネシウムを撹拌しながら上記の溶液にゆっくりと添加し、そして得られた懸濁液を３０分間混合させた。
ＩＶ． 懸濁液を、４０＃のふるいに通し、中間コーティングのために使用した。
Ｉ． 全ての材料を必要量で秤量した。
ＩＩ． Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ６０６を、オーバーヘッド撹拌機を使用して精製水に溶解した。
ＩＩＩ． 炭酸マグネシウムを撹拌しながら上記の溶液にゆっくりと添加し、そして得られた懸濁液を３０分間混合させた。
ＩＶ． 懸濁液を、４０＃のふるいに通し、中間コーティングのために使用した。
【0167】
【表20】
【0168】
２．２．３ 実験Ｃ５の中間コーティングについてのプロセス：
Ｉ． 全ての材料を必要量で秤量した。
ＩＩ． グリセリンを精製水に溶解した。
ＩＩＩ． ＨＰＭＣ（３ｃｐｓ）を、透明な溶液を得るまで、オーバーヘッド撹拌機を使用してステップＩＩで溶解した。
ＩＶ． 酸化マグネシウムを撹拌しながら上記の溶液にゆっくりと添加し、得られた懸濁液を３０分間混合させた。
Ｖ． 懸濁液を４０＃ふるいに通し、薬物の層状ペレットの中間コーティングに使用した。
Ｉ． 全ての材料を必要量で秤量した。
ＩＩ． グリセリンを精製水に溶解した。
ＩＩＩ． ＨＰＭＣ（３ｃｐｓ）を、透明な溶液を得るまで、オーバーヘッド撹拌機を使用してステップＩＩで溶解した。
ＩＶ． 酸化マグネシウムを撹拌しながら上記の溶液にゆっくりと添加し、得られた懸濁液を３０分間混合させた。
Ｖ． 懸濁液を４０＃ふるいに通し、薬物の層状ペレットの中間コーティングに使用した。
【0169】
２．３ 腸溶性コーティング：
２．３．１ 実験Ｃ１及び２の腸溶性コーティングのプロセス：
Ｉ． 処方において規定した全ての成分を秤量する。
ＩＩ． 秤量したタルクを３０分間ホモジナイザー下で精製水に分散させた。
ＩＩＩ． 別のガラスビーカーに、ＴＥＣを温めた精製水に添加して透明な溶液を形成した。
ＩＶ． ステップＩＩＩの溶液を１５分間オーバーヘッド撹拌機下でステップＩＩの分散液に添加した。
Ｖ． 秤量したＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ－５５分散液をステップＩＶの分散液に添加し、混合した。
Ｖ． 調製した分散液を、４０＃のふるいに通し、シールコーティングのために使用した。
２．３．１ 実験Ｃ１及び２の腸溶性コーティングのプロセス：
Ｉ． 処方において規定した全ての成分を秤量する。
ＩＩ． 秤量したタルクを３０分間ホモジナイザー下で精製水に分散させた。
ＩＩＩ． 別のガラスビーカーに、ＴＥＣを温めた精製水に添加して透明な溶液を形成した。
ＩＶ． ステップＩＩＩの溶液を１５分間オーバーヘッド撹拌機下でステップＩＩの分散液に添加した。
Ｖ． 秤量したＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ－５５分散液をステップＩＶの分散液に添加し、混合した。
Ｖ． 調製した分散液を、４０＃のふるいに通し、シールコーティングのために使用した。
【0170】
２．３．２ 実験Ｃ３の腸溶性コーティングのプロセス：
Ｉ． 全ての材料を必要量で秤量した。
ＩＩ． ＴＥＣ及びタルクを水中で１５分間均質化し、そして撹拌しながらＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０ Ｄ－５５分散液にゆっくりと添加し、得られた懸濁液をオーバーヘッド撹拌機を使用して３０分間混合した。
ＩＩＩ． 懸濁液を、４０＃のふるいに通し、シールコーティングのために使用した。
Ｉ． 全ての材料を必要量で秤量した。
ＩＩ． ＴＥＣ及びタルクを水中で１５分間均質化し、そして撹拌しながらＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０ Ｄ－５５分散液にゆっくりと添加し、得られた懸濁液をオーバーヘッド撹拌機を使用して３０分間混合した。
ＩＩＩ． 懸濁液を、４０＃のふるいに通し、シールコーティングのために使用した。
【0171】
２．３．３ 実験Ｃ４の腸溶性コーティングのプロセス：
Ｉ． 全ての材料を必要量で秤量した。
ＩＩ． 撹拌下でＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ３０Ｄ－５５を６０％量の水に添加する。
ＩＩＩ． 残りの水の一部を使用して１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を調製する。
ＩＶ． 撹拌下でステップＩＩＩをステップＩＩにゆっくりと添加する。
Ｖ． ＴＥＣ及びタルクを残りの水に添加し、３０分間それを均質化する。
ＶＩ． ステップＶ～ステップＩＶを撹拌下で添加し、２０分間撹拌し続ける。
ＶＩＩ． 懸濁液を４０＃ふるいに通し、中間に被覆した腸溶性コーティングに使用した。
Ｉ． 全ての材料を必要量で秤量した。
ＩＩ． 撹拌下でＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ３０Ｄ－５５を６０％量の水に添加する。
ＩＩＩ． 残りの水の一部を使用して１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を調製する。
ＩＶ． 撹拌下でステップＩＩＩをステップＩＩにゆっくりと添加する。
Ｖ． ＴＥＣ及びタルクを残りの水に添加し、３０分間それを均質化する。
ＶＩ． ステップＶ～ステップＩＶを撹拌下で添加し、２０分間撹拌し続ける。
ＶＩＩ． 懸濁液を４０＃ふるいに通し、中間に被覆した腸溶性コーティングに使用した。
【0172】
２．３．４ 実験Ｃ５の腸溶性コーティングのプロセス：
Ｉ． 全ての材料を必要量で秤量した。
ＩＩ． ＴＥＣ及びタルクを水中で１５分間均質化し、そして撹拌しながらＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０ Ｄ－５５分散液にゆっくりと添加し、得られた懸濁液をオーバーヘッド撹拌機を使用して３０分間混合した。
ＩＩＩ． 懸濁液を４０＃ふるいに通し、中間に被覆した腸溶性コーティングに使用した。
Ｉ． 全ての材料を必要量で秤量した。
ＩＩ． ＴＥＣ及びタルクを水中で１５分間均質化し、そして撹拌しながらＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０ Ｄ－５５分散液にゆっくりと添加し、得られた懸濁液をオーバーヘッド撹拌機を使用して３０分間混合した。
ＩＩＩ． 懸濁液を４０＃ふるいに通し、中間に被覆した腸溶性コーティングに使用した。
【0173】
【表21-a】
【表21-b】
【0174】
Ｇ． 腸溶性コーティングした錠剤／ペレットの分析：
分析方法
１． ソタロール錠剤：ステップＤ（２）の分析方法を参照されたい。
分析方法
１． ソタロール錠剤：ステップＤ（２）の分析方法を参照されたい。
【0175】
２． パントプラゾールペレット：ステップＤ（３）の分析方法を参照されたい。
【0176】
３． ベナゼプリルペレット：
Ａ）溶解条件
１）溶解パラメータ
装置 ：ＵＳＰタイプＩＩ
溶解媒体 ：酸性段階の媒体で２時間、続いてバッファー段階の媒体（１時間）
媒体量 ：酸性段階で７５０ｍＬ、緩衝段階で１０００ｍＬ
速度 ：５０ｒｐｍ
温度 ：３７℃±０．５℃
抜取り量 ：１０ｍｌ。
Ａ）溶解条件
１）溶解パラメータ
装置 ：ＵＳＰタイプＩＩ
溶解媒体 ：酸性段階の媒体で２時間、続いてバッファー段階の媒体（１時間）
媒体量 ：酸性段階で７５０ｍＬ、緩衝段階で１０００ｍＬ
速度 ：５０ｒｐｍ
温度 ：３７℃±０．５℃
抜取り量 ：１０ｍｌ。
【0177】
２）溶解媒体
Ｉ． 酸性段階の媒体 － ０．１ＮＨＣｌ；緩衝段階の媒体 － ｐＨ５．５バッファー
ＩＩ． 酸性段階の媒体 － ０．１ＮＨＣｌ；緩衝段階の媒体 － ｐＨ４．５バッファー
ＩＩＩ． 酸性段階の媒体 － ０．１ＮＨＣｌ；緩衝段階の媒体 － ｐＨ３．０バッファー。
Ｉ． 酸性段階の媒体 － ０．１ＮＨＣｌ；緩衝段階の媒体 － ｐＨ５．５バッファー
ＩＩ． 酸性段階の媒体 － ０．１ＮＨＣｌ；緩衝段階の媒体 － ｐＨ４．５バッファー
ＩＩＩ． 酸性段階の媒体 － ０．１ＮＨＣｌ；緩衝段階の媒体 － ｐＨ３．０バッファー。
【0178】
３）溶解媒体の組成
１） バッファー ｐＨ５．５－
リン酸二水素カリウム約１ｇ、リン酸水素二カリウム２ｇ、塩化ナトリウム８．５ｇを正確に秤量し、１リットルのビーカーに移した。これに水５００ｍＬを添加し、塩を溶解させ、体積を水で１０００ｍＬにした。オルトリン酸を使用してｐＨを５．５（±０．０５）に調整した。
２） バッファー ｐＨ４．５－
リン酸二水素カリウム約１ｇ、リン酸水素二カリウム２ｇ、塩化ナトリウム８．５ｇを正確に秤量し、１リットルのビーカーに移した。これに水５００ｍＬを添加し、塩を溶解させ、体積を水で１０００ｍＬにした。オルトリン酸を使用してｐＨを４．５（±０．０５）に調整した。
３） バッファー ｐＨ３．０－
リン酸二水素カリウム約１ｇ、リン酸水素二カリウム２ｇ、塩化ナトリウム８．５ｇを正確に秤量し、１リットルのビーカーに移した。これに水５００ｍＬを添加し、塩を溶解させ、体積を水で１０００ｍＬにした。オルトリン酸を使用してｐＨを３．０（±０．０５）に調整した。
１） バッファー ｐＨ５．５－
リン酸二水素カリウム約１ｇ、リン酸水素二カリウム２ｇ、塩化ナトリウム８．５ｇを正確に秤量し、１リットルのビーカーに移した。これに水５００ｍＬを添加し、塩を溶解させ、体積を水で１０００ｍＬにした。オルトリン酸を使用してｐＨを５．５（±０．０５）に調整した。
２） バッファー ｐＨ４．５－
リン酸二水素カリウム約１ｇ、リン酸水素二カリウム２ｇ、塩化ナトリウム８．５ｇを正確に秤量し、１リットルのビーカーに移した。これに水５００ｍＬを添加し、塩を溶解させ、体積を水で１０００ｍＬにした。オルトリン酸を使用してｐＨを４．５（±０．０５）に調整した。
３） バッファー ｐＨ３．０－
リン酸二水素カリウム約１ｇ、リン酸水素二カリウム２ｇ、塩化ナトリウム８．５ｇを正確に秤量し、１リットルのビーカーに移した。これに水５００ｍＬを添加し、塩を溶解させ、体積を水で１０００ｍＬにした。オルトリン酸を使用してｐＨを３．０（±０．０５）に調整した。
【0179】
４）溶解手順：
酸性段階：正確に秤量したベナゼプリルヒドロクロリドのペレットを、異なる溶解ジャーに移し、そして前記方法（酸性段階）における所与のパラメータに従って溶解試験を実施した。２時間後に、アリコート１０ｍＬを取り出し、酸性段階の試料溶液として分析した。
緩衝段階：酸性段階後のペレットを緩衝段階の媒体に移した。溶解試験を、前記方法（緩衝段階）における所与のパラメータに従って続けた。それぞれの間隔のアリコートを、０．４５μｍナイロンメンブレンシリンジフィルターを介してろ過し、最初の数ｍＬのろ液を廃棄し、そして緩衝段階の試料溶液として分析した。
酸性段階：正確に秤量したベナゼプリルヒドロクロリドのペレットを、異なる溶解ジャーに移し、そして前記方法（酸性段階）における所与のパラメータに従って溶解試験を実施した。２時間後に、アリコート１０ｍＬを取り出し、酸性段階の試料溶液として分析した。
緩衝段階：酸性段階後のペレットを緩衝段階の媒体に移した。溶解試験を、前記方法（緩衝段階）における所与のパラメータに従って続けた。それぞれの間隔のアリコートを、０．４５μｍナイロンメンブレンシリンジフィルターを介してろ過し、最初の数ｍＬのろ液を廃棄し、そして緩衝段階の試料溶液として分析した。
【0180】
Ｂ）クロマトグラフィーの条件
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ Ｃ１８カラム、１５０×４．６ｍｍ、５μｍ又は同等のもの
移動相：バッファー：ＭｅＯＨ（３６：６４）
波長：２４０ｎｍ
カラム温度：２５℃
注入体積：２０μＬ
流速：１ｍＬ／分
移動相のためのバッファーの調製：
正確に秤量したテトラブチルアンモニウムブロミド２．２５ｇを水５００ｍＬに移し、溶解させた。氷酢酸０．５５ｍＬをそれに添加し、水で１０００ｍＬにした。バッファーを０．４５μｍナイロン膜フィルターでろ過した。
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ Ｃ１８カラム、１５０×４．６ｍｍ、５μｍ又は同等のもの
移動相：バッファー：ＭｅＯＨ（３６：６４）
波長：２４０ｎｍ
カラム温度：２５℃
注入体積：２０μＬ
流速：１ｍＬ／分
移動相のためのバッファーの調製：
正確に秤量したテトラブチルアンモニウムブロミド２．２５ｇを水５００ｍＬに移し、溶解させた。氷酢酸０．５５ｍＬをそれに添加し、水で１０００ｍＬにした。バッファーを０．４５μｍナイロン膜フィルターでろ過した。
【0181】
Ｈ． まとめ：
【表22-a】
【表22-b】
【0182】
走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）調査による中間コーティング層（ＩＣＬ）の厚さの測定
二層の剤形の機能性を評価するために重要である、内側層の厚さ評価を実施するために、適した試料サイズの算出、試料数のランダムサンプリング、試料の調製、層の厚さの決定、及び結果の評価からなる以下の手順を適用する。
二層の剤形の機能性を評価するために重要である、内側層の厚さ評価を実施するために、適した試料サイズの算出、試料数のランダムサンプリング、試料の調製、層の厚さの決定、及び結果の評価からなる以下の手順を適用する。
【0183】
試料数の計算式：
Ｎ＝バッチサイズ
ｅ＝許容誤差
ｚ＝信頼水準を表すＺ値
ｐ＝標準偏差
【数7】
ｅ＝許容誤差
ｚ＝信頼水準を表すＺ値
ｐ＝標準偏差
【表23】
【0184】
Ｃ３についての計算の例
Ｎ＝４５７，２００［単位］
ｅ＝０．１
ｚ＝１．９６
ｐ＝０．５
Ｎ＝４５７，２００［単位］
ｅ＝０．１
ｚ＝１．９６
ｐ＝０．５
【数8】
【0185】
分析方法
ＳＥＭ装置の設定
メーカー：Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ
モデル：ＦＥＩ Ｑｕａｎｔａ ２００
圧力：６５パスカルの低真空モード
倍率：各種
電圧（ＨＶ）は２０ＫＶに保った
使用した検出器はＬａｒｇｅＦｉｅｌｄＤｅｔｅｃｔｏｒ（ＬＦＤ）であった。
ＳＥＭ装置の設定
メーカー：Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ
モデル：ＦＥＩ Ｑｕａｎｔａ ２００
圧力：６５パスカルの低真空モード
倍率：各種
電圧（ＨＶ）は２０ＫＶに保った
使用した検出器はＬａｒｇｅＦｉｅｌｄＤｅｔｅｃｔｏｒ（ＬＦＤ）であった。
【0186】
ＳＥＭ法の説明：
試料は、コーティングされた錠剤単位のバッチ、すなわちペレット又は錠剤からランダムに採取される。採取した試料を、典型的に２つの等しいサイズの用量単位の半分に分割した。分割した部分を、試料取り付けディスク上で直立した位置に固定した。試料を、線量単位の寸法に対応する適切な倍率で調査する。層の厚さを、基剤（剤形のコア）に対して９０°の角度で決定する。単一の値を記録し、平均及び標準偏差を計算する。ＳＥＭ分析の結果を表２４に示す。
試料は、コーティングされた錠剤単位のバッチ、すなわちペレット又は錠剤からランダムに採取される。採取した試料を、典型的に２つの等しいサイズの用量単位の半分に分割した。分割した部分を、試料取り付けディスク上で直立した位置に固定した。試料を、線量単位の寸法に対応する適切な倍率で調査する。層の厚さを、基剤（剤形のコア）に対して９０°の角度で決定する。単一の値を記録し、平均及び標準偏差を計算する。ＳＥＭ分析の結果を表２４に示す。
【図面の簡単な説明】
【0187】
【0188】
【表24】
【0189】
結論：
比較例Ｃ３の内側層（中間コート）の厚さ（１５．７μｍ、標準偏差＋２．７μｍ）は、本発明の実施例Ｉ１～５の内側層（中間コート）の厚さよりも著しく薄い（それぞれ標準偏差＋３．９～１０．２μｍを有する、２９．４～２０６．７μｍ）ことが見出された。したがって、内側層の厚さは、上記で報告したように、ｐＨ５．５での緩衝媒体への４５分間のインキュベーション後の２６．２９％の不完全な放出と相関されうる。
比較例Ｃ３の内側層（中間コート）の厚さ（１５．７μｍ、標準偏差＋２．７μｍ）は、本発明の実施例Ｉ１～５の内側層（中間コート）の厚さよりも著しく薄い（それぞれ標準偏差＋３．９～１０．２μｍを有する、２９．４～２０６．７μｍ）ことが見出された。したがって、内側層の厚さは、上記で報告したように、ｐＨ５．５での緩衝媒体への４５分間のインキュベーション後の２６．２９％の不完全な放出と相関されうる。
【図1】