特許 7625769 新規シリルタグを用いたペプチド化合物の製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B1)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2025-01-24

(45)【発行日】2025-02-03

(54)【発明の名称】新規シリルタグを用いたペプチド化合物の製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07K 1/06 20060101AFI20250127BHJP

   C07K 1/02 20060101ALI20250127BHJP

   C07F 7/10 20060101ALI20250127BHJP

【ＦＩ】

C07K1/06

C07K1/02

C07F7/10 L

C07F7/10 B

【請求項の数】 18

(21)【出願番号】P 2024540986

(86)(22)【出願日】2024-03-01

(86)【国際出願番号】 JP2024007779

【審査請求日】2024-07-05

(31)【優先権主張番号】P 2023031341

(32)【優先日】2023-03-01

(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】500433225

【氏名又は名称】学校法人中部大学

(74)【代理人】

【識別番号】100141977

【弁理士】

【氏名又は名称】中島 勝

(72)【発明者】

【氏名】山本 尚

(72)【発明者】

【氏名】満田 勝

(72)【発明者】

【氏名】服部 倫弘

【審査官】福澤 洋光

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０２２／２５５１９５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１９／２０８７３１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】LIU, Y., et al.，Modification and chemical transformation of Si(1 1 1) surface.，Journal of Organometallic Chemistry，2006年，Vol.691，pp.5809-5824

【文献】FOPP, C., et al.，Stereodivergent Silylzincation of α-Heteroatom-Substituted Alkynes.，Organic Letters，2016年，Vol.18，pp.2054-2057

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｋ １／００－１９／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＢＩＯＳＩＳ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ）

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＰｕｂＭｅｄ

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ポリペプチド化合物を製造する方法であって、下記式（Ｒ１）で表されるアミノ酸又はペプチド化合物の式中右側のカルボキシル基と、下記式（Ｒ２）で表されるアミノ酸エステル又はペプチドエステル化合物の式中左側のアミノ基とをアミド形成反応させることにより、下記式（Ｐ１）で表されるペプチド化合物を得ることを含む製造方法。

【化1】

式（Ｒ１）中、
Ｔ^aは、水素原子又は一価の置換基を表し、
Ｒ¹¹及びＲ¹²は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、若しくはチオール基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい、アミノ基、一価の脂肪族炭化水素基、一価の芳香族炭化水素基、若しくは一価の複素環式基を表し、
Ｒ¹³は、水素原子、カルボキシル基、水酸基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい一価の脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、若しくは複素環式基を表し、ここで、一価の脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、又は複素環式基の場合は、連結基を介して窒素原子に結合していてもよく、
或いは、Ｒ¹¹とＲ¹³とが互いに結合して、Ｒ¹¹が結合する炭素原子及びＲ¹³が結合する窒素原子と共に、１又は２以上の置換基を有していてもよい複素環を形成していてもよく、
Ａ¹¹及びＡ¹²は、各々独立に、１又は２以上の置換基を有していてもよい炭素数１～３の二価の脂肪族炭化水素基を表し、
ｐ11及びｐ12は、各々独立に、０又は１を表し、
ｎ¹は、１以上の整数であり、かつ、［ ］内の構造で表される構成単位の数を表す。但し、ｎ¹が２以上である場合は、［ ］内の構造で表される複数の構成単位は各々同一でもよく、異なっていてもよい。

【化2】

式（Ｒ２）中、
Ｔ^bは、水素原子又は一価の置換基を表し、
Ｒ²¹及びＲ²²は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、若しくはチオール基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい、アミノ基、一価の脂肪族炭化水素基、一価の芳香族炭化水素基、若しくは一価の複素環式基を表し、
Ｒ²³は、水素原子、カルボキシル基、水酸基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい一価の脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、若しくは複素環式基を表し、ここで、一価の脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、又は複素環式基の場合は、連結基を介して窒素原子に結合していてもよく、
或いは、Ｒ²¹とＲ²³とが互いに結合して、Ｒ²¹が結合する炭素原子及びＲ²³が結合する窒素原子と共に、１又は２以上の置換基を有していてもよい複素環を形成していてもよく、
Ａ²¹及びＡ²²は、各々独立に、１又は２以上の置換基を有していてもよい炭素数１～３の二価の脂肪族炭化水素基を表し、
ｐ21及びｐ22は、各々独立に、０又は１を表し、
ｎ²は、１以上の整数であり、かつ、［ ］内の構造で表される構成単位の数を表す。但し、ｎ²が２以上である場合は、［ ］内の構造で表される複数の構成単位は各々同一でもよく、異なっていてもよい。
但し、
（ｉ）Ｔ^aが、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＴＡＧ（Ｓｉ）で表される基である、及び／又は、
（ii）Ｔ^bが、－ＴＡＧ（Ｓｉ）で表される基である。
なお、－ＴＡＧ（Ｓｉ）は、下記式構造を有する基である。

【化3】

式（Ｔ）中、
Ｒ^xは、１又は２以上の置換基を有していてもよい、二価の脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、又は複素環式基を表し、
Ｒ^z1～Ｒ^z9は、各々独立に、１又は２以上の置換基を有していてもよい、一価の脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、含ケイ素炭化水素基、又は複素環式基を表し、但し、Ｒ^z1～Ｒ^z9のうち少なくとも３つ以上は、１又は２以上の置換基を有していてもよい炭素数７以上の脂肪族炭化水素基である。

【化4】

式（Ｐ１）中、
Ｔ^a、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ａ¹¹、Ａ¹²、ｐ11、ｐ12、及びｎ¹は、前記式（Ｒ１）における定義と同じ基を表し、
Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³、Ａ²¹、Ａ²²、ｐ21、ｐ22、ｎ²、及びＴ^bは、前記式（Ｒ２）における定義と同じ基を表す。

【請求項2】

式（Ｔ）中、Ｒ^xが、炭素数２以上の二価の脂肪族炭化水素である、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

反応が有機溶媒中で実施される、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項4】

前記反応が、ルイス酸触媒の存在下で行われる、請求項１～３の何れか一項に記載の製造方法。

【請求項5】

前記ルイス酸触媒が、アルミニウム、チタン、ジルコニウム、ハフニウム、タンタル、及びニオブからなる群より選択される１種以上の金属を含む金属化合物である、請求項４に記載の製造方法。

【請求項6】

前記反応が、リン化合物の存在下で行われる、請求項１～５の何れか一項に記載の製造方法。

【請求項7】

前記リン化合物が、ホスフィン化合物又はホスフェート化合物である、請求項６に記載の製造方法。

【請求項8】

前記反応が、シラン化合物の存在下で行われる、請求項１～７の何れか一項に記載の製造方法。

【請求項9】

前記式（Ｒ１）のＴ^a基が－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＴＡＧ（Ｓｉ）基であると共に、前記式（Ｐ１）のペプチド化合物の合成後、当該ペプチド化合物の－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＴＡＧ（Ｓｉ）基を除去して、当該ペプチド化合物の末端アミノ基を脱保護する工程を更に含む、請求項１～８の何れか一項に記載の製造方法。

【請求項10】

前記式（Ｒ２）のＴ^b基が－ＴＡＧ（Ｓｉ）基であると共に、前記式（Ｐ１）のペプチド化合物の合成後、当該ペプチド化合物の－ＴＡＧ（Ｓｉ）基を除去して、当該ペプチド化合物の末端カルボキシル基を脱保護する工程を更に含む、請求項１～９の何れか一項に記載の製造方法。

【請求項11】

前記反応が、バッチ反応又はフロー反応である、請求項１～１０の何れか一項に記載の製造方法。

【請求項12】

下記式（Ｒ１’）で表されるアミノ酸又はペプチド化合物。

【化5】

式（Ｒ１’）中、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ａ¹¹、Ａ¹²、ｐ11、ｐ12、ｎ¹、及びＴＡＧ（Ｓｉ）の各定義は、請求項１に記載の同じ符号の基の定義と同一である。

【請求項13】

下記式（Ｒ２’）で表されるアミノ酸エステル又はペプチドエステル化合物。

【化6】

式（Ｒ２’）中、Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³、Ａ²¹、Ａ²²、ｐ21、ｐ22、ｎ²、及びＴＡＧ（Ｓｉ）の各定義は、請求項１に記載の同じ符号の基の定義と同一である。

【請求項14】

下記式（Ｐ１’）で表されるペプチド化合物。

【化7】

式（Ｐ１’）中、
Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³、Ａ¹¹、Ａ¹²、Ａ²¹、Ａ²²、ｐ21、ｐ22、ｐ11、ｐ12、ｎ¹、ｎ²、Ｔ^a、及びＴ^bは、請求項１に記載の同じ符号の基の定義と同一である。
但し、
（ｉ）Ｔ^aが、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＴＡＧ（Ｓｉ）で表される基である、及び／又は、
（ii）Ｔ^bが、－ＴＡＧ（Ｓｉ）で表される基である。
なお、ＴＡＧ（Ｓｉ）の定義は、請求項１に記載の同じ符号の基の定義と同一である。

【請求項15】

下記式（Ｃ０）で表される化合物。

【化8】

式（Ｃ０）中、ＴＡＧ（Ｓｉ）の定義は、請求項１に記載の同じ符号の基の定義と同一で
ある。

【請求項16】

下記式（Ｃ１）で表される化合物。

【化9】

式（Ｃ１）中、ＴＡＧ（Ｓｉ）の定義は、請求項１に記載の同じ符号の基の定義と同一であり、
Ｒ^C1は、任意の一価の基である。

【請求項17】

下記式（Ｃ２）で表される化合物。

【化10】

式（Ｃ２）中、ＴＡＧ（Ｓｉ）の定義は、請求項１に記載の同じ符号の基の定義と同一であり、
Ｒ^C21及びＲ^C22は、各々独立に、任意の一価の基である。

【請求項18】

式（Ｔ）中、Ｒ^xが、炭素数２以上の二価の脂肪族炭化水素である、請求項１５～１７の何れか一項に記載の化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、新規のシリルタグを用いたペプチド化合物の新規な製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

従来、ペプチドに代表されるアミド化合物は、医薬品、化粧品、機能性食品をはじめ、幅広い分野で利用されており、その合成法の開発は、合成化学における重要な研究課題として精力的に実施されてきた（非特許文献１～３）。しかし、そのペプチド合成に最も重要であるアミド化にはカルボン酸活性化剤の他には、真に有効な触媒や反応剤が殆ど存在していない。そのため、大量の副生成物を生ずる反応様式を用いざるを得ず、しかも多段階の反応を繰り返すペプチド合成はアトム・エコノミー（原子収率）の観点から極めて非効率な合成であり、副生成物は膨大な量となり、また、有効な精製手段も少ない。その結果、副生成物の廃棄と精製にかかるコストがペプチド合成の殆どの必要経費を占め、この分野の発展における最大障壁の一つとなっている。

【0003】

アミノ酸又はその誘導体を原料とするペプチド合成では、高立体選択的にアミド化を行うことが求められる。高立体選択的なアミド化としては、生体内での酵素反応が挙げられる。例えば、生体内では、酵素と水素結合を巧みに利用して、極めて高立体選択的にペプチドを合成している。しかしながら、酵素反応は、大量生産には不向きであり、合成化学に適用すると、膨大な金銭的・時間的なコストが必要となる。

【0004】

合成化学においても、触媒を用いたアミド化が検討されているが、従来の手法では、主にカルボン酸を活性化する手法によりアミド結合を形成しているため、ラセミ化の進行が早く、高立体選択的且つ効率的にアミド化合物を合成することは困難である。

【0005】

また、従来の方法では、複数のアミノ酸又はその誘導体が連結されてなるペプチドに、更にアミノ酸又はその誘導体をアミド結合によりライゲーション（Chemical Ligation）することや、二以上のペプチドをアミド結合によりライゲーションすることは、極めて困難である。斯かるペプチドに対するライゲーションのためのアミド化法としては、硫黄原子を有するアミノ酸を用い、硫黄原子の高い反応性を利用してライゲーションを行う方法（非特許文献４）や、アミノ酸のヒドロキシアミンを合成し、ヒドロキシアミンの高い反応性を利用してライゲーションを行う方法（非特許文献５）が知られているが、前者は硫黄原子を有するアミノ酸の合成が難しく、後者は数工程に亘るヒドロキシアミン合成が別途必要となるため、何れも時間・費用がかかり、効率性の面で難がある。

【0006】

本発明者等は、β位にヒドロキシ基を有するカルボン酸／エステル化合物を特定の金属触媒の存在下でアミド化する方法（特許文献１）、アミノ酸前駆体としてヒドロキシアミノ／イミノ化合物を用い、これを特定の金属触媒の存在下でアミド化した後、特定の金属触媒の存在下で還元する方法（特許文献２）、カルボン酸／エステル化合物を特定の金属触媒の存在下でアミド化する方法（特許文献３）等により、高化学選択的にアミド化合物を合成する技術を開発している。更には、Ｎ末端保護アミノ酸・ペプチドのカルボキシル基と、Ｃ末端保護アミノ酸・ペプチドのアミノ基を、特定のシリル化剤（及び任意により併用されるルイス酸触媒）の存在下でアミド反応させた後、脱保護することにより、種々のアミノ酸残基からなるペプチドを高効率・高選択的に合成する技術（特許文献４）や、、Ｎ末端保護若しくは無保護アミノ酸・ペプチドのカルボキシル基と、Ｃ末端保護若しくは無保護アミノ酸・ペプチドのアミノ基を、特定のシリル化剤の存在下でアミド反応させた後、脱保護することにより、種々のアミノ酸残基からなるペプチドを高効率・高選択的に合成する技術（特許文献５、６）、ブレンステッド酸を触媒として用いてアミド化反応を行う技術（特許文献７）、新規のシラン含有縮合環ジペプチド化合物と、それを用いたペプチドの新規な合成方法（特許文献８）、更にはラクタムの位置選択的Ｃ－Ｎ結合開裂による新規なペプチド合成法（非特許文献８）も開発している。

【0007】

ところで、現在市販されているペプチド医薬品の殆どは、アミノ酸が５残基以上のオリゴペプチドである。しかし、ペプチド結合反応によってペプチド鎖を伸長させるに伴い、ペプチドの極性は顕著に高くなるため、反応溶媒として用いられる有機溶媒への溶解性が著しく低下する。このため、ペプチド鎖の反応性が大幅に低下する上に、精製過程における操作性の点でも大きなデメリットになる。そのため、オリゴペプチドの合成には、ペプチド鎖の伸長反応における有機溶媒への溶解性が確保できる戦略が不可欠である。

【0008】

ペプチド鎖の有機溶媒への溶解性及び反応性を確保する技術として、芳香環に長鎖アルキルを連結したアルコキシベンジルエステル（ＴＡＧａ）基を保護基としてペプチド鎖に連結する技術が報告されている（非特許文献６）。しかし、本技術では、ペプチド鎖の有機溶媒への溶解性向上効果には限界があった。また、本発明者等の検討では、本技術では反応過程で不溶性固体が観測されたことから、反応過程でエステルの脱保護が生じてしまう可能性が示唆される。

【化1】

【0009】

また、別の技術として、シリルエステル基を保護基としてペプチド鎖に連結する技術も報告されている（非特許文献７）。しかし、本技術では、反応性の高いシリルエステル基を保護基として使用しているので、ペプチド結合反応に適用できる反応条件が制限されてしまう。また、本技術でも反応過程でエステルの脱保護が生じてしまう可能性が考えられ、実際に本文献中でも脱保護が頻繁に確認・報告されている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0010】

【文献】国際公開第２０１７／２０４１４４号

【文献】国際公開第２０１８／１９９１４６号

【文献】国際公開第２０１８／１９９１４７号

【文献】国際公開第２０１９／２０８７３１号

【文献】国際公開第２０２１／０８５６３５号

【文献】国際公開第２０２１／０８５６３６号

【文献】国際公開第２０２１／１４９８１４号

【文献】国際公開第２０２２／１９０４８６号

【非特許文献】

【0011】

【文献】Chem. Rev., 2011, Vol.111, p.6557-6602

【文献】Org. Process Res. Dev., 2016, Vol.20, No.2, p.140-177

【文献】Chem. Rev., 2016, Vol.116, p.12029-12122

【文献】Science, 1992, Vol.256, p.221-225

【文献】Angew. Chem. Int. Ed., 2006, Vol.45, p.1248-1252

【文献】Org. Process Res. Dev. 2019, Vol.23, p.2576-2581

【文献】Org. Process Res. Dev. 2021, Vol.25, p.2029-2038

【文献】Chem. Sci., (2022), Vol.13, pp.6309-6315

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0012】

以上の背景から、ペプチド結合反応によるペプチド鎖の伸長時に、有機溶媒への溶解性低下を防止し、ペプチド鎖の反応性及び精製過程での操作性を向上可能であると共に、所望のペプチドを高効率で取得可能な手段が求められていた。本発明は、斯かる課題に鑑みなされたものである。

【課題を解決するための手段】

【0013】

本発明者らは鋭意検討の結果、特定の構造を有するケイ素含有疎水性置換基によって末端カルボキシル基及び／又は末端アミノ基が保護されたアミノ酸又はペプチドを、ペプチド結合反応によるペプチド鎖の伸長に供することで、ペプチド鎖の有機溶媒への溶解性低下を防止することが可能となり、ペプチド鎖の反応性及び精製過程での操作性を維持・向上することが可能となる事を見出した。また、斯かるケイ素含有疎水性置換基は、アミノ基保護基の脱保護条件下では分解を受けず安定に存在し、ペプチド伸長の完結後に加水分解によって効率よく除去できることから、所望のペプチドを高効率で取得可能となることを見出し、本発明に到達した。

【0014】

すなわち、本発明の趣旨は、以下に存する。
［項１］ポリペプチド化合物を製造する方法であって、下記式（Ｒ１）で表されるアミノ酸又はペプチド化合物の式中右側のカルボキシル基と、下記式（Ｒ２）で表されるアミノ酸エステル又はペプチドエステル化合物の式中左側のアミノ基とをアミド形成反応させることにより、下記式（Ｐ１）で表されるペプチド化合物を得ることを含む製造方法。

【化2】

式（Ｒ１）中、
Ｔ^aは、水素原子又は一価の置換基を表し、
Ｒ¹¹及びＲ¹²は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、若しくはチオール基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい、アミノ基、一価の脂肪族炭化水素基、一価の芳香族炭化水素基、若しくは一価の複素環式基を表し、
Ｒ¹³は、水素原子、カルボキシル基、水酸基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい一価の脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、若しくは複素環式基を表し、ここで、一価の脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、又は複素環式基の場合は、連結基を介して窒素原子に結合していてもよく、
或いは、Ｒ¹¹とＲ¹³とが互いに結合して、Ｒ¹¹が結合する炭素原子及びＲ¹³が結合する窒素原子と共に、１又は２以上の置換基を有していてもよい複素環を形成していてもよく、
Ａ¹¹及びＡ¹²は、各々独立に、１又は２以上の置換基を有していてもよい炭素数１～３の二価の脂肪族炭化水素基を表し、
ｐ11及びｐ12は、各々独立に、０又は１を表し、
ｎ¹は、１以上の整数であり、かつ、［ ］内の構造で表される構成単位の数を表す。但し、ｎ¹が２以上である場合は、［ ］内の構造で表される複数の構成単位は各々同一でもよく、異なっていてもよい。

【化3】

式（Ｒ２）中、
Ｔ^bは、水素原子又は一価の置換基を表し、
Ｒ²¹及びＲ²²は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、若しくはチオール基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい、アミノ基、一価の脂肪族炭化水素基、一価の芳香族炭化水素基、若しくは一価の複素環式基を表し、
Ｒ²³は、水素原子、カルボキシル基、水酸基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい一価の脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、若しくは複素環式基を表し、ここで、一価の脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、又は複素環式基の場合は、連結基を介して窒素原子に結合していてもよく、
或いは、Ｒ²¹とＲ²³とが互いに結合して、Ｒ²¹が結合する炭素原子及びＲ²³が結合する窒素原子と共に、１又は２以上の置換基を有していてもよい複素環を形成していてもよく、
Ａ²¹及びＡ²²は、各々独立に、１又は２以上の置換基を有していてもよい炭素数１～３の二価の脂肪族炭化水素基を表し、
ｐ21及びｐ22は、各々独立に、０又は１を表し、
ｎ²は、１以上の整数であり、かつ、［ ］内の構造で表される構成単位の数を表す。但し、ｎ²が２以上である場合は、［ ］内の構造で表される複数の構成単位は各々同一でもよく、異なっていてもよい。
但し、
（ｉ）Ｔ^aが、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＴＡＧ（Ｓｉ）で表される基である、及び／又は、
（ii）Ｔ^bが、－ＴＡＧ（Ｓｉ）で表される基である。
なお、－ＴＡＧ（Ｓｉ）は、下記式構造を有する基である。

【化4】

式（Ｔ）中、
Ｒ^xは、１又は２以上の置換基を有していてもよい、二価の脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、又は複素環式基を表し、
Ｒ^z1～Ｒ^z9は、各々独立に、１又は２以上の置換基を有していてもよい、一価の脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、含ケイ素炭化水素基、又は複素環式基を表し、但し、Ｒ^z1～Ｒ^z9のうち少なくとも１つは、１又は２以上の置換基を有していてもよい炭素数７以上の脂肪族炭化水素基である）。

【化5】

式（Ｐ１）中、
Ｔ^a、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ａ¹¹、Ａ¹²、ｐ11、ｐ12、及びｎ¹は、前記式（Ｒ１）における定義と同じ基を表し、
Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³、Ａ²¹、Ａ²²、ｐ21、ｐ22、ｎ²、及びＴ^bは、前記式（Ｒ２）における定義と同じ基を表す。
［項２］式（Ｔ）中、Ｒ^z1～Ｒ^z9のうち少なくとも３つ以上が、１又は２以上の置換基を有していてもよい炭素数７以上の脂肪族炭化水素基である、項１に記載の方法。
［項３］式（Ｔ）中、Ｒ^xが、炭素数２以上の二価の脂肪族炭化水素である、項１又は２に記載の方法。
［項４］反応が有機溶媒中で実施される、項１～３の何れか一項に記載の方法。
［項５］前記反応が、ルイス酸触媒の存在下で行われる、項１～４の何れか一項に記載の製造方法。
［項６］前記ルイス酸触媒が、アルミニウム、チタン、ジルコニウム、ハフニウム、タンタル、及びニオブからなる群より選択される１種以上の金属を含む金属化合物である、項５に記載の製造方法。
［項７］前記反応が、リン化合物の存在下で行われる、項１～６の何れか一項に記載の製造方法。
［項８］前記リン化合物が、ホスフィン化合物又はホスフェート化合物である、項７に記載の製造方法。
［項９］前記反応が、シラン化合物の存在下で行われる、項１～８の何れか一項に記載の製造方法。
［項１０］前記式（Ｒ１）のＴ^a基が－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＴＡＧ（Ｓｉ）基であると共に、前記式（Ｐ１）のペプチド化合物の合成後、当該ペプチド化合物の－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＴＡＧ（Ｓｉ）基を除去して、当該ペプチド化合物の末端アミノ基を脱保護する工程を更に含む、項１～９の何れか一項に記載の製造方法。
［項１１］前記式（Ｒ２）のＴ^b基が－ＴＡＧ（Ｓｉ）基であると共に、前記式（Ｐ１）のペプチド化合物の合成後、当該ペプチド化合物の－ＴＡＧ（Ｓｉ）基を除去して、当該ペプチド化合物の末端カルボキシル基を脱保護する工程を更に含む、項１～１０の何れか一項に記載の製造方法。
［項１２］前記反応が、バッチ反応又はフロー反応である、項１～１１の何れか一項に記載の製造方法。
［項１３］下記式（Ｒ１’）で表されるアミノ酸又はペプチド化合物。

【化6】

式（Ｒ１’）中、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ａ¹¹、Ａ¹²、ｐ11、ｐ12、ｎ¹、及びＴＡＧ（Ｓｉ）の各定義は、項１に記載の同じ符号の基の定義と同一である。
［項１４］下記式（Ｒ２’）で表されるアミノ酸エステル又はペプチドエステル化合物。

【化7】

式（Ｒ２’）中、Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³、Ａ²¹、Ａ²²、ｐ21、ｐ22、ｎ²、及びＴＡＧ（Ｓｉ）の各定義は、項１に記載の同じ符号の基の定義と同一である。
［項１５］下記式（Ｐ１’）で表されるペプチド化合物。

【化8】

式（Ｐ１’）中、
Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³、Ａ¹¹、Ａ¹²、Ａ²¹、Ａ²²、ｐ21、ｐ22、ｐ11、ｐ12、ｎ¹、ｎ²、Ｔ^a、及びＴ^bは、項１に記載の同じ符号の基の定義と同一である。
但し、
（ｉ）Ｔ^aが、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＴＡＧ（Ｓｉ）で表される基である、及び／又は、
（ii）Ｔ^bが、－ＴＡＧ（Ｓｉ）で表される基である。
なお、ＴＡＧ（Ｓｉ）の定義は、項１に記載の同じ符号の基の定義と同一である。
［項１６］下記式（Ｃ０）で表される化合物。

【化9】

式（Ｃ０）中、ＴＡＧ（Ｓｉ）の定義は、項１に記載の同じ符号の基の定義と同一で
ある。
［項１７］下記式（Ｃ１）で表される化合物。

【化10】

式（Ｃ１）中、ＴＡＧ（Ｓｉ）の定義は、項１に記載の同じ符号の基の定義と同一であり、
Ｒ^C1は、任意の一価の基である。
［項１８］下記式（Ｃ２）で表される化合物。

【化11】

式（Ｃ２）中、ＴＡＧ（Ｓｉ）の定義は、項１に記載の同じ符号の基の定義と同一であり、
Ｒ^C21及びＲ^C22は、各々独立に、任意の一価の基である。
［項１９］式（Ｔ）中、Ｒ^z1～Ｒ^z9のうち少なくとも３つ以上が、１又は２以上の置換基を有していてもよい炭素数７以上の脂肪族炭化水素基である、項１６～１８の何れか一項に記載の化合物。
［項２０］式（Ｔ）中、Ｒ^xが、炭素数２以上の二価の脂肪族炭化水素である、項１６～１９の何れか一項に記載の化合物。

【発明の効果】

【0015】

本発明の方法によれば、特定の構造を有するケイ素含有疎水性置換基によって末端カルボキシル基及び／又は末端アミノ基が保護されたアミノ酸又はペプチドを、ペプチド結合反応によるペプチド鎖の伸長に供することで、ペプチド鎖の有機溶媒への溶解性低下を防止することができ、惹いてはペプチド鎖の反応性及び精製過程での操作性を向上させることが可能となる。また、斯かるケイ素含有疎水性置換基は、アミノ基保護基の脱保護条件下では分解を受けず安定に存在し、ペプチド伸長の完結後に加水分解によって効率よく除去できることから、所望のペプチドを高効率で取得することが可能となる。

【発明を実施するための形態】

【0016】

以下、本発明を具体的な実施の形態に即して詳細に説明する。但し、本発明は以下の実施の形態に束縛されるものではなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において、任意の形態で実施することが可能である。

【0017】

なお、本開示で引用する特許公報、特許出願公開公報、及び非特許文献は、何れもその全体が援用により、あらゆる目的において本開示に組み込まれるものとする。

【0018】

［Ｉ．用語の定義］
本開示において「アミノ酸」とは、カルボキシル基及びアミノ基を有する化合物を意味する。別途明示しない限り、アミノ酸の種類は特に限定されない。例えば、光学異性の観点からは、Ｄ体でもＬ体でもラセミ体でもよい。また、カルボキシル基とアミノ基との相対位置の観点からは、α－アミノ酸、β－アミノ酸、γ－アミノ酸、δ－アミノ酸、ω－アミノ酸等の何れであってもよい。アミノ酸の例としては、これらに限定されるものではないが、タンパク質を構成する天然アミノ酸等が挙げられ、具体例としては、バリン、ロイシン、イソロイシン、アラニン、アルギニン、グルタミン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン、システイン、トレオニン、メチオニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン、グリシン、セリン等が挙げられる。

【0019】

本開示において「ペプチド」とは、複数のアミノ酸がペプチド結合を介して連結された化合物を意味する。別途明示しない限り、ペプチドを構成する複数のアミノ酸単位は、互いに同じ種類のアミノ酸単位であってもよく、二種類以上の異なるアミノ酸単位であってもよい。ペプチドを構成するアミノ酸の数は、２以上であれば特に制限されない。例としては、２（「ジペプチド」ともいう）、３（「トリペプチド」ともいう）、４（「テトラペプチド」ともいう）、５（「ペンタペプチド」ともいう）、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、５０、１００、又はそれ以上が挙げられる。また、トリペプチド以上のペプチドを指して「ポリペプチド」という場合もある。

【0020】

本開示において「アミノ基」とは、アンモニア、第一級アミン、又は第二級アミンから水素を除去して得られる、それぞれ式－ＮＨ₂、－ＮＲＨ、又は－ＮＲＲ’（但しＲ及びＲ’はそれぞれ置換基を意味する。）で表される官能基を意味する。

【0021】

本開示において、別途明示しない限り、炭化水素基は、脂肪族でも芳香族でもよい。脂肪族炭化水素基は鎖状でも環状でもよい。鎖状炭化水素基は直鎖状でも分岐鎖状でもよい。環状炭化水素基は、単環式でも橋かけ環式でもスピロ環式でもよい。炭化水素基は、飽和でもよいが、不飽和でもよく、言い換えれば、一又は二以上の炭素－炭素二重結合及び／又は三重結合を含んでいてもよい。即ち、炭化水素基は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、アリール基、アリールアルキル基、アルキルアリール基等を含む概念である。なお、別途明示しない限り、炭化水素基の一又は二以上の水素原子が、任意の置換基で置換されていてもよく、炭化水素基の一又は二以上の炭素原子が、価数に応じた任意のヘテロ原子に置き換えられていてもよい。

【0022】

本開示において「炭化水素オキシ基」とは、前記定義の炭化水素基がオキシ基（－Ｏ－）の一方の結合手に連結された基を意味する。即ち、炭化水素オキシ基は、アルキルオキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、シクロアルキニルオキシ基、アリールオキシ基等を含む概念である。

【0023】

本開示において「炭化水素カルボニル基」とは、前記定義の炭化水素基がカルボニル基（－Ｃ（＝Ｏ）－）の一方の結合手に連結された基を意味する。即ち、炭化水素カルボニル基は、アルキルカルボニル基、アルケニルカルボニル基、アルキニルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、シクロアルケニルカルボニル基、シクロアルキニルカルボニル基、アリールカルボニル基等を含む概念である。

【0024】

本開示において「炭化水素スルホニル基」とは、前記定義の炭化水素基がスルホニル基（－Ｓ（＝Ｏ）₂－）の一方の結合手に連結された基を意味する。即ち、炭化水素スルホニル基は、アルキルスルホニル基、アルケニルスルホニル基、アルキニルスルホニル基、シクロアルキルスルホニル基、シクロアルケニルスルホニル基、シクロアルキニルスルホニル基、アリールスルホニル基等を含む概念である。

【0025】

本開示において「複素環式基」は、飽和でもよいが、不飽和でもよく、言い換えれば、一又は二以上の炭素－炭素二重結合及び／又は三重結合を含んでいてもよい。また、複素環式基は単環式でも橋かけ環式でもスピロ環式でもよい。また、複素環式基の複素環構成原子に含まれるヘテロ原子は制限されないが、例としては窒素、酸素、硫黄、リン、ケイ素等が挙げられる。

【0026】

本開示において「複素環オキシ基」とは、前記定義の複素環式基がオキシ基（－Ｏ－）の一方の結合手に連結された基を意味する。

【0027】

本開示において「複素環カルボニル基」とは、前記定義の複素環式基がカルボニル基（－Ｃ（＝Ｏ）－）の一方の結合手に連結された基を意味する。

【0028】

本開示において「複素環スルホニル基」とは、前記定義の複素環式基がスルホニル基（－Ｓ（＝Ｏ）₂－）の一方の結合手に連結された基を意味する。

【0029】

本開示において（１又は２以上の置換基を有していてもよい）「メタロキシ基」とは、式（Ｒ）_n－Ｍ－Ｏ－で表される基を意味する。なお、式中、Ｍは、任意の金属元素を意味し、Ｒは、任意の置換基を意味し、ｎは、金属元素Ｍの配位数に応じて取り得る０以上８以下の整数を意味する。

【0030】

本開示において「置換基」とは、各々独立に、別途明示しない限り、本発明の製造方法におけるアミド化工程が進行すれば特に制限されず、任意の置換基を意味する。例としては、これらに限定されるものではないが、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、チオール基、スルホン酸基、アミノ基、アミド基、イミノ基、イミド基、炭化水素基、複素環式基、炭化水素オキシ基、炭化水素カルボニル基（アシル基）、炭化水素オキシカルボニル基、炭化水素カルボニルオキシ基、炭化水素置換アミノ基、炭化水素置換アミノカルボニル基、炭化水素カルボニル置換アミノ基、炭化水素置換チオール基、炭化水素スルホニル基、炭化水素オキシスルホニル基、炭化水素スルホニルオキシ基、複素環オキシ基、複素環カルボニル基、複素環オキシカルボニル基、複素環カルボニルオキシ基、複素環アミノ基、複素環アミノカルボニル基、複素環カルボニル置換アミノ基、複素環置換チオール基、複素環スルホニル基、複素環オキシスルホニル基、複素環スルホニルオキシ基等が挙げられる。また、これらの官能基が、その価数及び物理化学的性質が許容する限りにおいて、更にこれらの官能基により置換された官能基も、本開示における「置換基」に含まれるものとする。なお、ある官能基が置換基を有する場合、その個数は、その価数及び物理化学的性質が許容する限りにおいて、特に限定されない。また、複数の置換基が存在する場合、これらの置換基は互いに同一であってもよく、異なっていてもよい。

【0031】

本開示において使用する主な略語を以下の表１－１及び表１－２に示す。

【表1-1】

【表1-2】

【0032】

本開示において、アミノ酸及びその残基は、当業者に周知の三文字略称で表す場合がある。本開示において使用する主なアミノ酸の三文字略称を以下の表に示す。

【表2】

【0033】

本開示において、β－ホモアミノ酸及びその残基は、対応するα－アミノ酸の三文字略称の前に「Ｈｏ」を付して表す場合がある。

【0034】

本開示において、「保護基」とは、特定の反応条件下にアミノ基又はアミド基窒素原子上に導入することができ、且つ、特定の反応条件下にこれを除去することが可能な官能基を意味する。代表的な保護基は、幾つかの成書、例えばPeter G. M. Wuts, Green’s Protective Groups in Organic Synthesis, 5th Edition, Wiley, 2014等に詳しく記載されている。

【0035】

本開示において、「アルキル型保護基」とは、アミノ基又はアミド基窒素原子上に着脱容易な炭化水素基を意味する。例としては、無置換又は置換基で置換されたベンジル基や、無置換又は置換基で置換されたアリル基等が挙げられる。

【0036】

本開示において、「電子求引性保護基」とは、アミノ基又はアミド基の保護基として窒素原子上の電子を保護基の方向に引き込む役割を持つ保護基を意味する。例としては、アシル基、アルキルオキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基等が挙げられる。

【0037】

［II．ペプチド化合物の製造方法］
・概要
本発明の一側面は、ポリペプチド化合物を製造する方法であって、式（Ｒ１）のアミノ酸又はペプチド化合物の式中右側のカルボキシル基と、式（Ｒ２）のアミノ酸エステル又はペプチドエステル化合物の式中左側のアミノ基とをアミド形成反応させることにより、式（Ｐ１）のペプチド化合物を得ることを含む製造方法（以降適宜「本発明のペプチド化合物の製造方法」或いは単に「本発明の製造方法」と称する。）に関する。

【化12】

【化13】

【化14】

【0038】

・基質化合物
上記一般式（Ｒ１）及び（Ｒ２）において、各符号の定義は以下の通りである。

【0039】

Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ²¹、及びＲ²²は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、若しくはチオール基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい、一価の炭化水素基若しくは複素環式基を表す。なお、これらの基が置換基を有する場合、その種類については先に記載したとおりである。置換基の数の具体例は、例えば５、４、３、２、１、又は０である。

【0040】

また、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ²¹、及び／又はＲ²²が、１又は２以上の置換基を有していてもよい、一価の炭化水素基又は複素環式基である場合は、斯かる炭化水素基又は複素環式基とそれが結合する炭素原子との間に、連結基が介在していてもよい。斯かる連結基は、限定されるものではないが、各々独立に、例えば以下に示す構造から選択される（なお、下記化学式中、Ａは各々独立に、１又は２以上の置換基を有していてもよい、一価の炭化水素基又は複素環式基を表す。同一の基の中にＡが二つ存在する場合、それらは互いに同一でもよく、異なっていてもよい。）。

【0041】

【化15】

【0042】

炭化水素基の（置換基を有する場合はその置換基も含めた）炭素原子数は、特に限定はされないが、上限が例えば２０以下、１５以下、１０以下、８以下、又は６以下等である。下限は炭化水素基の種類によっても異なるが、アルキル基の場合は１以上、アルケニル基やアルキニル基の場合は２以上、シクロアルキル基の場合には３以上、例えば４以上、又は５以上である。当該原子数の具体例は、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０等である。

【0043】

複素環式基の（置換基を有する場合はその置換基も含めた）炭素原子及びヘテロ原子の合計数は、特に限定はされないが、上限が例えば２０以下、１５以下、１０以下、８以下、又は６以下等である。下限は複素環式構造の種類によっても異なるが、通常３以上、例えば４以上、又は５以上である。当該原子数の具体例は、例えば３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０等である。

【0044】

中でも、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ²¹、及びＲ²²としては、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、チオール基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、若しくはハロゲン原子、又は、１又は２以上の置換基を有していてもよい、アミノ基、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アリール基、アリーロキシ基、アシル基、複素環式基、若しくは複素環オキシ基等であることが好ましい。

【0045】

Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ²¹、及びＲ²²の具体例としては、これらに限定されるものではないが、例えば以下が挙げられる。

【0046】

・水素原子、水酸基、チオール基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基；
・フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；
・メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、tert－ブチル基、sec－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、へプチル基、オクチル基、デシル基、ノニル基等のアルキル基；
・エテニル基、プロペニル基、アリル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、へプテニル基、オクテニル基等のアルケニル基；
・プロパルギル基等のアルキニル基；
・シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、ビシクロオクチル基、スピロオクチル基等のシクロアルキル基；
・メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基等のアルコキシ基；
・フェニル基、ベンジル基、トリル基、ナフチル基、アントラセニル基等のアリール基；
・フェニロキシ基、ベンジロキシ基、ナフチロキシ基等のアリーロキシ基；
・アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、パラメトキシベンゾイル基、シンナモイル基等のアシル基；
・無置換のアミノ基、及び、ジメチルアミノ基、ベンジルアミノ基、トリフェニルメチルアミノ基等の置換アミノ基；
・フラニル基、チオフェニル基、ピラニル基、ピロリニル基、ピロリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリル基、ピぺリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、１，２，４，６－テトラヒドロピリジル基、ヘキサヒドロピリミジル基、ヘキサヒドロピリダジル基、１，２，４，６－テトラヒドロピリジル基、１，２，４，６－テトラヒドロピリダジル基、３，４－ジヒドロピリジル基、イミダゾリル基、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル基、ピラゾリル基、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾリル基、オキサゾリル基、４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、２，３－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、２，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、チアゾリル基、４，５－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基、２，３－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基、２，５－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基、カルバゾリル基等の複素環式基；
・フラニルオキシ基、ピロリルオキシ基、インドリルオキシ基、キノリルオキシ基等の複素環オキシ基；等。

【0047】

なお、上記の基のうち、カルボキシル基を有する基は、保護基を有していてもよいが、いなくてもよい。反応に用いる化合物（Ｒ１）と化合物（Ｒ２）との反応性により異なるが、上記の基のうち、カルボキシル基を有する基が保護基を有する場合には、通常は化合物（Ｒ２）の式中右側のカルボン酸エステル基との反応選択性が、その他の置換基に存在するカルボキシル基との反応選択性よりも向上する。

【0048】

Ｒ¹³及びＲ²³は、それぞれ独立に、水素原子、カルボキシル基、若しくは水酸基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい、一価の炭化水素基若しくは複素環式基を表す。なお、置換基を有する場合、その種類については先に記載したとおりである。置換基の数の具体例は、例えば５、４、３、２、１、又は０である。

【0049】

また、Ｒ¹³及び／又はＲ²³が、１又は２以上の置換基を有していてもよい、一価の炭化水素基又は複素環式基である場合は、斯かる炭化水素基又は複素環式基とそれが結合する窒素原子との間に、連結基が介在していてもよい。斯かる連結基は、限定されるものではないが、各々独立に、例えば以下に示す構造から選択される（なお、下記化学式中、Ａは各々独立に、１又は２以上の置換基を有していてもよい、一価の炭化水素基又は複素環式基を表す。同一の基の中にＡが二つ存在する場合、それらは互いに同一でもよく、異なっていてもよい。）。

【0050】

【化16】

【0051】

炭化水素基の（置換基を有する場合はその置換基も含めた）炭素原子数は、上限が例えば２０以下、１５以下、１０以下、８以下、又は６以下等である。下限は炭化水素基の種類によっても異なるが、アルキル基の場合は１以上、アルケニル基やアルキニル基の場合は２以上、シクロアルキル基の場合には３以上、例えば４以上、又は５以上である。当該原子数の具体例は、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０等である。

【0052】

複素環式基の（置換基を有する場合はその置換基も含めた）炭素原子及びヘテロ原子の合計数は、上限が例えば２０以下、１５以下、１０以下、８以下、又は６以下等である。下限は複素環式構造の種類によっても異なるが、通常３以上、例えば４以上、又は５以上である。当該原子数の具体例は、例えば３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０等である。

【0053】

中でも、Ｒ¹³及びＲ²³としては、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、若しくはカルボキシル基、又は、１又は２以上の置換基を有していてもよい、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アリール基、アリーロキシ基、アシル基、複素環式基、若しくは複素環オキシ基等であることが好ましい。

【0054】

Ｒ¹³及びＲ²³の具体例としては、これらに限定されるものではないが、例えば以下が挙げられる。

【0055】

・水素原子、水酸基、カルボキシル基；
・メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、tert－ブチル基、sec－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、へプチル基、オクチル基、デシル基、ノニル基等のアルキル基；
・エテニル基、プロペニル基、アリル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、へプテニル基、オクテニル基等のアルケニル基；
・プロパルギル基等のアルキニル基；
・シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、ビシクロオクチル基、スピロオクチル基等のシクロアルキル基；
・フェニル基、ベンジル基、トリル基、ナフチル基、アントラセニル基等のアリール基；
・フラニル基、チオフェニル基、ピラニル基、ピロリニル基、ピロリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリル基、ピぺリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、１，２，４，６－テトラヒドロピリジル基、ヘキサヒドロピリミジル基、ヘキサヒドロピリダジル基、１，２，４，６－テトラヒドロピリジル基、１，２，４，６－テトラヒドロピリダジル基、３，４－ジヒドロピリジル基、イミダゾリル基、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル基、ピラゾリル基、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾリル基、オキサゾリル基、４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、２，３－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、２，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、チアゾリル基、４，５－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基、２，３－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基、２，５－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基、カルバゾリル基等の複素環式基；等。

【0056】

なお、Ｒ¹¹とＲ¹³とが互いに結合して、Ｒ¹¹が結合する炭素原子及びＲ¹³が結合する窒素原子と共に、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい複素環を形成していてもよく、Ｒ²¹とＲ²³とが互いに結合して、Ｒ²¹が結合する炭素原子及びＲ²³が結合する窒素原子と共に、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい複素環を形成していてもよい。なお、置換基を有する場合、その種類については先に記載したとおりである。置換基の数の具体例は、例えば５、４、３、２、１、又は０である。

【0057】

複素環式基の（置換基を有する場合はその置換基も含めた）炭素原子及びヘテロ原子の合計数は、上限が例えば２０以下、１５以下、１０以下、８以下、又は６以下等である。下限は複素環式構造の種類によっても異なるが、通常３以上、例えば４以上、又は５以上である。当該原子数の具体例は、例えば３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０等である。

【0058】

斯かる複素環の具体例としては、これらに限定されるものではないが、ピロリニル基、ピロリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリル基、ピぺリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、１，２，４，６－テトラヒドロピリジル基、ヘキサヒドロピリミジル基、ヘキサヒドロピリダジル基、１，２，４，６－テトラヒドロピリジル基、１，２，４，６－テトラヒドロピリダジル基、３，４－ジヒドロピリジル基、イミダゾリル基、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル基、ピラゾリル基、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾリル基、オキサゾリル基、４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、２，３－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、２，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、チアゾリル基、４，５－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基、２，３－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基、２，５－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基等が挙げられる。

【0059】

Ａ¹¹、Ａ¹²、Ａ²¹、及びＡ²²は、それぞれ独立に、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい炭素数１～３の二価の脂肪族炭化水素基を表す。具体例としては、これらに限定されるものではないが、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、及びイソプロピレン基等、並びにこれらの基が１又は２以上の前記の置換基で置換された基が挙げられる。置換基の数の具体例は、例えば３、２、１、又は０である。

【0060】

ｐ11、ｐ12、ｐ21、及びｐ22は、それぞれ独立に、０又は１を表す。

【0061】

ｎ¹は、一般式（Ｒ１）の［ ］内のアミノ酸単位の数を表す、１以上の整数である。ｎ¹が１の場合、化合物（Ｒ１）はアミノ酸となり、ｎ¹が２以上の場合、化合物（Ｒ１）はペプチドとなる。ｎ¹の上限は、アミノ化工程が進行する限りにおいて特に制限されないが、例えば１００以下、８０以下、６０以下、５０以下、４０以下、３０以下、２０以下、１５以下、１２以下、又は１０以下等である。ｎ¹の具体例は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００等である。

【0062】

ｎ²は、一般式（Ｒ２）の［ ］内のアミノ酸単位の数を表す、１以上の整数である。ｎ²が１の場合、化合物（Ｒ２）はアミノ酸となり、ｎ²が２以上の場合、化合物（Ｒ２）はペプチドとなる。ｎ²の上限は、アミノ化工程が進行する限りにおいて特に制限されなず、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０等が挙げられる。但し、ｎ²は１であることが好ましく、即ち、化合物（Ｒ２）はアミノ酸であることが好ましい。理論に束縛されるものではないが、本願発明者等は、ｎ²が１である場合、即ち化合物（Ｒ２）がアミノ酸である場合、前記式（Ａ）のアルミニウム化合物と反応して、アルミニウム原子を含む環化中間体を形成し、これが反応効率を向上させる一因になると推測している。

【0063】

なお、言うまでもないことであるが、ｎ¹が２以上である場合は、［ ］内の構造を規定するＲ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ａ¹¹、Ａ¹²、ｐ11、及びｐ12は、複数のアミノ酸単位の間で同一であってもよく、異なっていてもよい。同様に、ｎ²が２以上である場合は、［ ］内の構造を規定するＲ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³、Ａ²¹、Ａ²²、ｐ21、及びｐ22は、複数のアミノ酸単位の間で同一であってもよく、異なっていてもよい。即ち、化合物（Ｒ１）及び／又は化合物（Ｒ２）がペプチドの場合には、当該ペプチドを構成する複数のアミノ酸単位は同一であってもよく、異なっていてもよい。

【0064】

化合物（Ｒ１）において、Ｔ^aは、水素原子又は一価の置換基を表す。一価の置換基の場合、その種類は特に制限されるものではないが、Ｒ¹³及びＲ²³として上述した各基の他、アミノ基の保護基（これを以下適宜ＰＧ^aとする）、後述するケイ素含有疎水性置換基ＴＡＧ（Ｓｉ）が挙げられる。アミノ基の保護基ＰＧ^aとしては、アミド化反応において当該アミノ基が反応しないように保護することができ、反応後にこれを脱保護してアミノ基に変換可能なものであれば、特に制限されない。アミノ基の保護基ＰＧ^a及びケイ素含有疎水性置換基ＴＡＧ（Ｓｉ）の詳細は後述する。

【0065】

化合物（Ｒ２）において、Ｔ^bは、水素原子又は一価の置換基を表す。一価の置換基の場合、その種類は特に制限されるものではないが、Ｒ¹³及びＲ²³として上述した各基の他、カルボキシル基の保護基（これを以下適宜ＰＧ^bとする）、後述するケイ素含有疎水性置換基ＴＡＧ（Ｓｉ）が挙げられる。カルボキシル基の保護基ＰＧ^bとしては、アミド化反応において当該カルボキシル基が反応しないように保護することができ、反応後にこれを脱保護してカルボキシル基に変換可能なものであれば、特に制限されない。カルボキシル基の保護基ＰＧ^b及びケイ素含有疎水性置換基ＴＡＧ（Ｓｉ）の詳細は後述する。

【0066】

化合物（Ｒ２）において、式中左側のアミノ基は、他の酸と塩を形成していてもよい。この場合、他の酸としては、これらに限定されるものではないが、酢酸、プロピオン酸等の炭素数１～５の脂肪族カルボン酸；トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸、スルホン酸等が挙げられる。

【0067】

なお、上述の基質化合物（Ｒ１）及び（Ｒ２）は何れも、一種の化合物を単独で使用してもよく、二種以上の化合物を任意の組み合わせ及び比率で併用してもよい。

【0068】

また、上述の基質化合物（Ｒ１）又は（Ｒ２）の一部又は全部が、何れかの置換基において基板や樹脂等の担体に連結・固定化されていてもよい。この場合、基板や樹脂等の担体の種類は限定されない。本発明の製造方法におけるアミド結合反応を実質的に阻害することなく、且つ、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において、従来公知の任意の基板や樹脂等の担体を使用することが可能である。基質化合物と基板や樹脂等の担体との連結・固定化の態様も何ら限定されるものではないが、基質化合物が有する何れかの置換基と、基板や樹脂等の担体上に存在する置換基との間に、共有結合を形成することが好ましい。各置換基の種類や共有結合の形成方法についても何ら限定されない。本発明の製造方法におけるアミド結合反応を実質的に阻害することなく、且つ、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において、従来公知の任意の種類の置換基及び共有結合の形成方法を使用することが可能である。なお、基質化合物が有する（アミド結合反応の形成対象となるカルボン酸エステル基又はアミノ基以外の）カルボキシル基又はアミノ基を用いた共有結合により、基質化合物を基板や樹脂等の担体に連結・固定化してもよい。こうした態様は、基質化合物が有する（アミド結合反応の形成対象となるカルボン酸エステル基又はアミノ基以外の）カルボキシル基又はアミノ基を、保護基を導入することにより保護した態様と同様に捉えることが可能である。

【0069】

・アミノ基の保護基：
アミノ基の保護基ＰＧ^aとしては、公知の多種多様のものが知られている。例としては、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基、又は、１若しくは２以上の置換基を有していてもよい一価の複素環式基等が挙げられる。中でも、１又は２以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基が好ましい。但し、斯かる炭化水素基又は複素環式基と、それが保護するアミノ基の窒素原子との間に、連結基が介在していてもよい。斯かる連結基は、限定されるものではないが、各々独立に、例えば以下に示す連結基から選択される（なお、下記化学式中、Ａは各々独立に、１又は２以上の置換基を有していてもよい一価の炭化水素基又は複素環式基を表す。同一の基の中にＡが二つ存在する場合、それらは互いに同一でもよく、異なっていてもよい。）。

【0070】

【化17】

【0071】

保護基の炭素数は、通常１以上、又は３以上、また、通常２０以下、又は１５以下が挙げられる。

【0072】

中でも、アミノ基の保護基は、１又は２以上の置換基を有していてもよい、一価の炭化水素基、アシル基、炭化水素オキシカルボニル基、及び炭化水素スルホニル基、及びアミド基からなる群より選択される１種以上の基であることが好ましい。

【0073】

以下、アミノ基の保護基の具体例を列記する。なお、アミノ基の保護基の名称としては、アミノ基の窒素原子に結合している官能基の名称の他、窒素原子をも含めた名称も存在しており、以下の名称においても両者が含まれている。

【0074】

非置換又は置換の炭化水素基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基等のアルキル基；エテニル基、プロペニル基、アリル基、等のアルケニル基；プロパルギル基等のアルキニル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のシクロアルキル基；フェニル基、ベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリル基、トリフェニルメチル基（トロック基）等のアリール基；シアノメチル基等の置換炭化水素基等が挙げられる。炭素数は、通常１以上、又は３以上、また、通常２０以下、又は１５以下が挙げられる。

【0075】

非置換又は置換のアシル基の具体例としては、ベンゾイル基（Ｂｚ）、オルトメトキシベンゾイル基、２，６－ジメトキシベンゾイル基、パラメトキシベンゾイル基（ＰＭＰＣＯ）、シンナモイル基、フタロイル基（Ｐｈｔｈ）等が挙げられる。

【0076】

非置換又は置換の炭化水素オキシカルボニル基の具体例としては、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ又はＺ）、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、２－トリメチルシリルエトキシカルボニル基、２－フェニルエトキシカルボニル基、１－（１－アダマンチル）－１－メチルエトキシカルボニル基、１－（３，５－ジ－ｔ－ブチルフェニル）－１－メチルエトキシカルボニル基、ビニロキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基（Ａｌｌｏｃ）、Ｎ－ヒドロキシピペリジニルオキシカルボニル基、ｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ－ニトロベンジルオキシカルボニル基、２－（１，３－ジチアニル）メトキシカルボニル、ｍ－ニトロフェノキシカルボニル基、３，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル基、ｏ－ニトロベンジルオキシカルボニル基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基（Ｔｒｏｃ）、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）等が挙げられる。

【0077】

非置換又は置換の炭化水素スルホニル基の具体例としては、メタンスルホニル基（Ｍｓ）、トルエンスルホニル基（Ｔｓ）、２－又は４－ニトロベンゼンスルホニル基（Ｎｓ）基等が挙げられる。

【0078】

非置換又は置換のアミド基の具体例としては、アセトアミド、ｏ－（ベンゾイロキシメチル）ベンズアミド、２－［（ｔ－ブチルジフェニルシロキシ）メチル］ベンズアミド、２－トルエンスルホンアミド、４－トルエンスルホンアミド、２－ニトロベンゼンスルホンアミド、４－ニトロベンゼンスルホンアミド、ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニルアミド、４－トルエンスルホンアミド、２－（トリメチルシリル）エタンスルホンアミド、ベンジルスルホンアミド等が挙げられる。

【0079】

また、脱保護の手法の観点からは、水素化による脱保護、弱酸による脱保護、フッ素イオンによる脱保護、一電子酸化剤による脱保護、ヒドラジンによる脱保護、酸素による脱保護等のうち、少なくとも１種の手法により脱保護可能な保護基も、アミノ基の保護基の例として挙げられる。

【0080】

アミノ基の保護基の好ましい具体例としては、メシル基（Ｍｓ）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、ベンジル基（Ｂｎ又はＢｚｌ）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）、ベンゾイル基（Ｂｚ）、パラメトキシベンジル基（ＰＭＢ）、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基（Ｔｒｏｃ）、アリルオキシカルボニル基（Ａｌｌｏｃ）、２，４－ジニトロフェニル基（２，４－ＤＮＰ）、フタロイル基（Ｐｈｔｈ）、パラメトキシベンゾイル基（ＰＭＰＣＯ）、シンナモイル基、トルエンスルホニル基（Ｔｓ）、２又は４－ニトロベンゼンスルホニル基（Ｎｓ）、シアノメチル基、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）等が挙げられる。これらの保護基は、前記の通り、容易にアミノ基を保護でき、かつ比較的温和な条件で除去することができるためである。

【0081】

アミノ基の保護基のより好ましい具体例としては、メシル基（Ｍｓ）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）、ベンジル基（Ｂｎ）、パラメトキシベンジル基（ＰＭＢ）、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基（Ｔｒｏｃ）、アリルオキシカルボニル基（Ａｌｌｏｃ）、パラメトキシベンゾイル基（ＰＭＰＣＯ）、ベンゾイル基（Ｂｚ）、シアノメチル基、シンナモイル基、２又は４－ニトロベンゼンスルホニル基（Ｎｓ）、トルエンスルホニル基（Ｔｓ）、フタロイル基（Ｐｈｔｈ）、２，４－ジニトロフェニル基（２，４－ＤＮＰ）、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）等が挙げられる。

【0082】

・カルボキシル基の保護基：
カルボキシル基の保護基ＰＧ^bとしては、種々のものが知られている。例としては、１又は２以上の置換基を有していてもよい、一価の炭化水素基又は複素環式基等が挙げられる。なお、置換基を有する場合、その種類については先に記載したとおりである。置換基の数の具体例は、例えば５、４、３、２、１、又は０である。

【0083】

炭化水素基の（置換基を有する場合はその置換基も含めた）炭素原子数は、上限が例えば２０以下、１５以下、１０以下、８以下、又は６以下等である。下限は炭化水素基の種類によっても異なるが、アルキル基の場合は１以上、アルケニル基やアルキニル基の場合は２以上、シクロアルキル基の場合には３以上、例えば４以上、又は５以上である。当該原子数の具体例は、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０等である。

【0084】

複素環式基の（置換基を有する場合はその置換基も含めた）炭素原子及びヘテロ原子の合計数は、上限が例えば２０以下、１５以下、１０以下、８以下、又は６以下等である。下限は複素環式構造の種類によっても異なるが、通常３以上、例えば４以上、又は５以上である。当該原子数の具体例は、例えば３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０等である。

【0085】

カルボキシル基の保護基の具体例としては、これらに限定されるものではないが、例えば以下が挙げられる。

【0086】

・メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、tert－ブチル基、sec－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、へプチル基、オクチル基、デシル基、ノニル基等のアルキル基；
・エテニル基、プロペニル基、アリル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、へプテニル基、オクテニル基等のアルケニル基；
・プロパルギル基等のアルキニル基；
・シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、ビシクロオクチル基、スピロオクチル基等のシクロアルキル基；
・フェニル基、ベンジル基、トリル基、ナフチル基、アントラセニル基等のアリール基；
・フラニル基、チオフェニル基、ピラニル基、ピロリニル基、ピロリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリル基、ピぺリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、１，２，４，６－テトラヒドロピリジル基、ヘキサヒドロピリミジル基、ヘキサヒドロピリダジル基、１，２，４，６－テトラヒドロピリジル基、１，２，４，６－テトラヒドロピリダジル基、３，４－ジヒドロピリジル基、イミダゾリル基、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル基、ピラゾリル基、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾリル基、オキサゾリル基、４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、２，３－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、２，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、チアゾリル基、４，５－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基、２，３－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基、２，５－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基、カルバゾリル基等の複素環式基；
トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）基、トリｔｅｒｔ－ブチルシリル（ＴＢＳ）基、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基、トリス(トリアルキルシリル)シリル基等のケイ素系保護基；等。

【0087】

・ケイ素含有疎水性置換基ＴＡＧ（Ｓｉ）：
本発明の方法は、以下の（ｉ）及び／又は（ii）を充足することを、その主な特徴の一つとする。
（ｉ）式（Ｒ１）のＴ^aが、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＴＡＧ（Ｓｉ）で表される基である。
（ii）式（Ｒ２）のＴ^bが、－ＴＡＧ（Ｓｉ）で表される基である。
ここで、－ＴＡＧ（Ｓｉ）は、以下の式（Ｔ）で表される構造を有するケイ素含有疎水性置換基である。

【化18】

【0088】

言い換えれば、本発明の方法は、式（Ｒ１）のアミノ酸又はペプチド化合物の式中左側のアミノ基、及び／又は、式（Ｒ２）のアミノ酸エステル又はペプチドエステル化合物の式中右側のカルボキシル基が、上記式（Ｔ）のケイ素含有疎水性置換基ＴＡＧ（Ｓｉ）（又はそれを含む基）によって保護されていることを、その主な特徴の一つとする。

【0089】

式（Ｔ）中、Ｒ^xは、１又は２以上の置換基を有していてもよい、二価、三価、又は四価の脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、又は複素環式基を表す。二価、三価、又は四価の脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、又は複素環式基としては、前記の一価の脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、又は複素環式基から、それぞれ任意の一個、二個、又は三個の水素原子を除いて得られる、任意の二価、三価、又は四価の基が挙げられる。なお、置換基を有する場合、その種類については先に記載したとおりである。置換基の数の具体例は、例えば５、４、３、２、１、又は０である。

【0090】

Ｒ^xの二価、三価、又は四価の脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、又は複素環式基（置換基を有する場合はその置換基も含めた）炭素原子数は、上限が例えば２０以下、１５以下、１０以下、８以下、又は６以下等である。下限は炭化水素基の種類によっても異なるが、アルキル基の場合は１以上、アルケニル基やアルキニル基の場合は２以上、シクロアルキル基の場合には３以上、例えば４以上、又は５以上である。当該原子数の具体例は、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０等である。

【0091】

中でも、Ｒ^xとしては、炭素数２以上の二価の脂肪族炭化水素であることが好ましい。また、一態様によれば、Ｒ^xは、１以上の不飽和結合（二重結合又は三重結合）を含む、炭素数２以上の二価の脂肪族炭化水素であってもよい。一態様によれば、Ｒ^xは、－Ｃ≡Ｃ－であることが好ましい。

【0092】

式（Ｔ）中、Ｒ^z1～Ｒ^z9は各々独立に、１又は２以上の置換基を有していてもよい、一価の脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、含ケイ素炭化水素基、又は複素環式基を表す。一価の脂肪族及び／又は芳香族炭化水素基（アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、アリール基、アリールアルキル基、アルキルアリール基等）或いは複素環式基については、別途説明した通りである。具体例としては、これらに限定されるものではないが、例えば以下が挙げられる。

【0093】

・メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、tert－ブチル基、sec－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、へプチル基、オクチル基、デシル基、ノニル基等のアルキル基；
・エテニル基、プロペニル基、アリル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、へプテニル基、オクテニル基等のアルケニル基；
・プロパルギル基等のアルキニル基；
・シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、ビシクロオクチル基、スピロオクチル基等のシクロアルキル基；
・フェニル基、ベンジル基、トリル基、ナフチル基、アントラセニル基等のアリール基；
・フラニル基、チオフェニル基、ピラニル基、ピロリニル基、ピロリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリル基、ピぺリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、１，２，４，６－テトラヒドロピリジル基、ヘキサヒドロピリミジル基、ヘキサヒドロピリダジル基、１，２，４，６－テトラヒドロピリジル基、１，２，４，６－テトラヒドロピリダジル基、３，４－ジヒドロピリジル基、イミダゾリル基、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル基、ピラゾリル基、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾリル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾリル基、オキサゾリル基、４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、２，３－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、２，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾリル基、チアゾリル基、４，５－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基、２，３－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基、２，５－ジヒドロ－１，３－チアゾリル基、カルバゾリル基等の複素環式基；等。

【0094】

一価の含ケイ素炭化水素基としては、一価の脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基の任意の１又は２以上の炭素原子をケイ素原子に置き換えて得られる基が挙げられる。

【0095】

Ｒ^z1～Ｒ^z9のうち１又は２以上が一価の脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基である場合、（置換基を有する場合はその置換基も含めた）炭素原子数は、各々独立に、上限が例えば４０以下、３５以下、３０以下、又は２５以下等である。下限は炭化水素基の種類によっても異なるが、アルキル基の場合は１以上、アルケニル基やアルキニル基の場合は２以上、シクロアルキル基の場合には３以上、例えば４以上、又は５以上である。また、Ｒ^z1、Ｒ^z2、及び／又はＲ^z3が一価の複素環式基である場合、（置換基を有する場合はその置換基も含めた）炭素原子及びヘテロ原子の合計数は、上限が例えば４０以下、３５以下、３０以下、又は２５以下等である。下限は複素環式構造の種類によっても異なるが、通常３以上、例えば４以上、又は５以上である。当該原子数の具体例は、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、又は４０等である。

【0096】

本発明では、Ｒ^z1～Ｒ^z9のうち少なくとも１個以上、好ましくは少なくとも２個以上、より好ましくは少なくとも３個以上が、１又は２以上の置換基を有していてもよい炭素数７以上の脂肪族炭化水素基である。脂肪族炭化水素基は、飽和でも不飽和でもよく、また、直鎖状でも分岐鎖状でも環状でもよい。斯かる炭素数７以上の無置換又は置換の脂肪族炭化水素基の具体例としては、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基、イコシル基、ヘプチル基等のアルキル基（直鎖又は分岐鎖）や、これらの炭素炭素結合のうち１又は２以上を不飽和化して得られるアルケニル基又はアルキニル基、更にはこれらの基が１又は２以上の置換基で置換されてなる基が挙げられる。なお、これらの脂肪族炭化水素基が置換基を有する場合、その種類は前述したとおりである。

【0097】

中でも、Ｒ^z1～Ｒ^z9のうち少なくとも４個以上、又は５個以上、又は６個以上、又は７個以上、又は８個以上、又は９個全てが、炭素数７以上の脂肪族炭化水素基であることが好ましい。また、Ｒ^z1～Ｒ^z3のうち１つ以上（中でも２つ以上、特に３つ全て）、Ｒ^z4～Ｒ^z6のうち１つ以上（中でも２つ以上、特に３つ全て）、及び、Ｒ^z7～Ｒ^z9のうち１つ以上（中でも２つ以上、特に３つ全て）が、１又は２以上の置換基を有していてもよい炭素数７以上の脂肪族炭化水素基であることが好ましい。

【0098】

なお、上記式（Ｔ）のケイ素含有疎水性置換基ＴＡＧ（Ｓｉ）が、式（Ｒ１）のアミノ酸又はペプチド化合物の式中左側の末端アミノ基の保護基を保護する場合は、通常は式（Ｒ１）の化合物の末端アミノラジカル－Ｎ（Ｒ¹³）－が、カルボニルオキシ基－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－を介して基－ＴＡＧ（Ｓｉ）と結合し、－Ｎ（Ｒ¹³）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＴＡＧ（Ｓｉ）で表される構造を形成することになる。一方、上記式（Ｔ）のケイ素含有疎水性置換基ＴＡＧ（Ｓｉ）が、式（Ｒ２）の末端アミノ酸エステル又はペプチドエステル化合物の式中右側のカルボキシル基を保護する場合は、通常は式（Ｒ２）の化合物の末端カルボキシルラジカル－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－が、基－ＴＡＧ（Ｓｉ）と直接結合し、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＴＡＧ（Ｓｉ）で表される構造を形成することになる。

【0099】

本発明の方法では、斯かる特定の構造を有するケイ素含有疎水性置換基ＴＡＧ（Ｓｉ）を用いて、式（Ｒ１）のアミノ酸又はペプチド化合物の末端アミノ基、及び／又は、式（Ｒ２）のアミノ酸又はペプチド化合物の末端カルボキシル基を保護し、これらの化合物を用いたペプチド結合反応によるペプチド鎖の伸長に供することで、ペプチド鎖の有機溶媒への溶解性低下を防止することができ、惹いてはペプチド鎖の反応性及び精製過程での操作性を向上させることが可能となる。その理由としては、理論に束縛されるものではないが、置換基Ｒ^z1、Ｒ^z2、及び／又はＲ^z3として低極性の長鎖脂肪族又は芳香環若しくは複素環を含むと共に、ケイ素原子を含むことで、極性低下の効果が増強されているものと考えられる。また、前述の非特許文献７（Org. Process Res. Dev. 2021, Vol.25, p.2029-2038）に記載のシリルエステル基のように、アミノ酸又はペプチド化合物の末端カルボキシル基に対してケイ素原子が直接結合するのではなく、Ｒ^x基及びＬ基を介して結合しているため、反応条件によってエステルの脱保護が生じてしまう虞れが少なく、様々な反応条件に対応可能である。

【0100】

また、斯かるケイ素含有疎水性置換基は、アミノ基保護基の脱保護条件下では分解を受けず安定に存在し、ペプチド伸長の完結後に加水分解によって効率よく除去できることから、本ケイ素含有疎水性置換基を用いてペプチド伸長反応を行うことにより、所望のペプチドを高効率で取得することが可能となる。

【0101】

また、本発明の方法では、ケイ素含有疎水性置換基ＴＡＧ（Ｓｉ）を、式（Ｒ１）のアミノ酸又はペプチド化合物のＮ末端アミノ基の保護にも使用できるという点も、大きな利点である。一般的にペプチド結合形成反応はＮ末端の伸長により実施される。例えば固相合成法においては、樹脂によるペプチドの結合は何れもペプチドのＣ末端に接続されているため、ペプチドの伸長反応はペプチドのＮ末端側で実施するほか手段はない。また、液相合成法においても、Ｎ末端の保護基はＦｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｒｔ、Ａｃ等、Ｃ末端保護基と比較して圧倒的に多様性に欠けている。加えて、これらの保護基は短鎖ペプチド合成に焦点を当てており、長鎖ペプチドへの低極性化には殆ど効果がない。これらの観点から、長鎖ペプチド合成を視野に入れたＮ末端保護基の合成は重要であるところ、本発明に係るケイ素含有疎水性置換基ＴＡＧ（Ｓｉ）は、この点で非常に有用である。

【0102】

・シラン化合物：
本発明の製造方法（１）では、反応系にシラン化合物を共存させてもよい。反応系にシラン化合物を共存させて反応を実施することにより、反応収率の向上や立体選択性の向上等、種々の利点が得られる場合がある。

【0103】

シラン化合物の例としては、ＨＳｉ（ＯＣＨ（ＣＦ₃）₂）₃、ＨＳｉ（ＯＣＨ₂ＣＦ₃）₃、ＨＳｉ（ＯＣＨ₂ＣＦ₂ＣＦ₂Ｈ）₃、ＨＳｉ（ＯＣＨ₂ＣＦ₂ＣＦ₂ＣＦ₂ＣＦ₂Ｈ）₃等の各種のトリス｛ハロ（好ましくはフッ素）置換アルキル｝シランの他、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（ＴＭＳ－ＯＴｆ）、１－（トリメチルシリル）イミダゾール（ＴＭＳＩＭ）、ジメチルエチルシリルイミダゾール（ＤＭＥＳＩ）、ジメチルイソプロピルシリルイミダゾール（ＤＭＩＰＳＩ）、１－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）イミダゾール（ＴＢＳＩＭ）、１－（トリメチルシリル）トリアゾール、１－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）トリアゾール、ジメチルシリルイミダゾール、ジメチルシリル（２－メチル）イミダゾール、トリメチルブロモシラン（ＴＭＢＳ）、トリメチルクロロシラン（ＴＭＣＳ）、Ｎ－メチル－Ｎトリメチルシリルトリフルオロアセタミド（ＭＳＴＦＡ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセタミド（ＢＳＴＦＡ）、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセタミド（ＢＳＡ）、Ｎ－（トリメチルシリル）ジメチルアミン（ＴＭＳＤＭＡ）、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－Ｎ－メチルトリフルオロアセトアミド（ＭＴＢＳＴＦＡ）、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）等が挙げられる。これらは何れか一種を単独で使用してもよいが、二種以上を任意の組み合わせ及び比率で併用してもよい。

【0104】

・ルイス酸触媒：
本発明の製造方法（１）では、反応系にルイス酸触媒を共存させてもよい。反応系にルイス酸触媒を共存させて反応を実施することにより、反応収率の向上や立体選択性の向上等、種々の利点が得られる場合がある。但し一方で、ルイス酸触媒を使用した場合、反応生成物からルイス酸触媒を分離除去する作業が必要となる場合もある。よって、ルイス酸触媒の使用如何は、本発明の製造方法を使用する目的等を考慮して適宜決定することが好ましい。

【0105】

本発明の製造方法にルイス酸触媒を使用する場合、その種類は制限されないが、ルイス酸として機能する金属化合物であることが好ましい。金属化合物を構成する金属元素としては、元素周期律表の第２族から第１５族に属する種々の金属が挙げられる。金属元素の具体例としては、ホウ素、マグネシウム、ガリウム、インジウム、珪素、カルシウム、鉛、ビスマス、水銀、遷移金属、ランタノイ系元素等が挙げられる。遷移金属の具体例としては、スカンジウム、チタン、バナジウム、クロム、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛、イットリウム、ジルコニウム、ニオブ、モリブデン、テクネチウム、ルテニウム、ロジウム、パラジウム、スズ、銀、カドミウム、ハフニウム、タンタル、タングステン、レニウム、オスミウム、イリジウム、プラチナ、金、タリウム等が挙げられる。ランタノイ系元素の具体例としては、ランタン、セリウム、ネオジム、サマリウム、ユウロピウム、ガドリニウム、ホルミウム、エルビウム、ツリウム、イッテルビウム等が挙げられる。これらの中でも、優れた反応促進効果を発揮し、高立体選択的にアミド化合物を製造する観点からは、チタン、ジルコニウム、ハフニウム、タンタル、ニオブ、ホウ素、バナジウム、タングステン、ネオジム、鉄、鉛、コバルト、銅、銀、パラジウム、スズ、タリウム等から選択される１種又は２種以上が好ましく、チタン、ジルコニウム、ハフニウム、タンタル、ニオブ等から選択される１種又は２種以上が好ましい。なお、金属化合物に含まれる金属元素は１つでも２つ以上でもよい。金属化合物が２つ以上の金属元素を含む場合、これらはそれぞれ同じ種類の元素でもよく、２種類以上の異なる金属元素であってもよい。

【0106】

金属化合物を構成する配位子としては、金属の種類に応じて適宜選択される。配位子の具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、トリフルオロエトキシ基、トリクロロエトキシ基等の、置換又は非置換の炭素数が１～１０の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；炭素数１～１０のアリロキシ基；アセチルアセトナート基（ａｃａｃ）、アセトキシ基（ＡｃＯ）、トリフルオロメタンスルホナート基（ＴｆＯ）；置換又は非置換の炭素数が１～１０の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基；フェニル基、酸素原子、硫黄原子、基－ＳＲ（ここでＲは置換基であり、置換基の例としては、置換又は非置換の炭素数が１～２０程度の炭化水素基が挙げられる。）、基－ＮＲＲ’（ここでＲ及びＲ’は、各々独立に、水素原子又は置換基であり、置換基の例としては、置換又は非置換の炭素数が１～２０程度の炭化水素基が挙げられる。）、シクロペンタジエニル（Ｃｐ）基等が挙げられる。

【0107】

中でも、金属化合物としては、チタン化合物、ジルコニウム化合物、ハフニウム化合物、タンタル化合物、又はニオブ化合物が好ましい。以下、それぞれの具体例を挙げる。なお、これらは何れか一種を単独で使用してもよいが、二種以上を任意の組み合わせ及び比率で併用してもよい。

【0108】

チタン化合物の具体例としては、ＴｉＸ¹ ₄（但し、４つのＸ¹は、各々独立に、前記で例示した配位子である。４つのＸ¹は同一の配位子でもよく、互いに異なっていてもよい。）で表されるチタン化合物が挙げられる。Ｘ¹がアルコキシ基の場合、好ましくは炭素数１～１０の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基、中でも炭素数１～５の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基、更には炭素数１～４の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基等が挙げられる。Ｘ¹がアリロキシ基の場合、好ましくは炭素数１～２０のアリロキシ基、中でも炭素数１～１５のアリロキシ基、更には炭素数１～１０のアリロキシ基等が挙げられる。これらの配位子は更に置換基を有していてもよい。Ｘ¹がハロゲン原子の場合、好ましくは塩素原子、臭素原子等が挙げられる。これらの中でも、例えばＴｉ（ＯＭｅ）₄、Ｔｉ（ＯＥｔ）₄、Ｔｉ（ＯＰｒ）₄、Ｔｉ（Ｏｉ－Ｐｒ）₄、Ｔｉ（ＯＢｕ）₄、Ｔｉ（Ｏｔ－Ｂｕ）₄、Ｔｉ（ＯＣＨ₂ＣＨ（Ｅｔ）Ｂｕ）₄、ＣｐＴｉＣｌ₃、Ｃｐ₂ＴｉＣｌ₂、Ｃｐ₂Ｔｉ（ＯＴｆ）₂、（ｉ－ＰｒＯ）₂ＴｉＣｌ₂、（ｉ－ＰｒＯ）₃ＴｉＣｌ等が好ましい。

【0109】

ジルコニウム化合物の具体例としては、ＺｒＸ² ₄（但し、４つのＸ²は、各々独立に、前記で例示した配位子である。４つのＸ²は同一の配位子でもよく、互いに異なっていてもよい。）で表されるジルコニウム化合物が挙げられる。Ｘ²がアルコキシ基の場合、好ましくは炭素数１～１０の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基、中でも炭素数１～５の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基、更には炭素数１～４の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基等が挙げられる。Ｘ²がアリロキシ基の場合、好ましくは炭素数１～２０のアリロキシ基、中でも炭素数１～１５のアリロキシ基、更には炭素数１～１０のアリロキシ基等が挙げられる。これらの配位子は更に置換基を有していてもよい。Ｘ²がハロゲン原子の場合、好ましくは塩素原子、臭素原子等が挙げられる。これらの中でも、例えばＺｒ（ＯＭｅ）₄、Ｚｒ（ＯＥｔ）₄、Ｚｒ（ＯＰｒ）₄、Ｚｒ（Ｏｉ－Ｐｒ）₄、Ｚｒ（ＯＢｕ）₄、Ｚｒ（Ｏｔ－Ｂｕ）₄、Ｚｒ（ＯＣＨ₂ＣＨ（Ｅｔ）Ｂｕ）₄、ＣｐＺｒＣｌ₃、Ｃｐ₂ＺｒＣｌ₂、Ｃｐ₂Ｚｒ（ＯＴｆ）₂、（ｉ－ＰｒＯ）₂ＺｒＣｌ₂、（ｉ－ＰｒＯ）₃ＺｒＣｌ等が好ましい。

【0110】

ハフニウム化合物の具体例としては、ＨｆＸ³ ₄（但し、４つのＸ³は、各々独立に、前記で例示した配位子である。４つのＸ³は同一の配位子でもよく、互いに異なっていてもよい。）で表されるハフニウム化合物が挙げられる。Ｘ³がアルコキシ基の場合、好ましくは炭素数１～１０の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基、中でも炭素数１～５の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基、更には炭素数１～４の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基等が挙げられる。Ｘ³がアリロキシ基の場合、好ましくは炭素数１～２０のアリロキシ基、中でも炭素数１～１５のアリロキシ基、更には炭素数１～１０のアリロキシ基等が挙げられる。これらの配位子は更に置換基を有していてもよい。Ｘ³がハロゲン原子の場合、好ましくは塩素原子、臭素原子等が挙げられる。これらの中でも、例えばＨｆＣｐ₂Ｃｌ₂、ＨｆＣｐＣｌ₃、ＨｆＣｌ₄等が好ましい。

【0111】

タンタル化合物の具体例としては、ＴａＸ⁴ ₅（但し、５つのＸ⁴は、各々独立に、前記で例示した配位子である。５つのＸ⁴は同一の配位子でもよく、互いに異なっていてもよい。）で表されるタンタル化合物が挙げられる。Ｘ⁴がアルコキシ基の場合、好ましくは炭素数１～１０の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基、中でも炭素数１～５の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基、更には炭素数１～３の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基等が挙げられる。Ｘ⁴がアリロキシ基の場合、好ましくは炭素数１～２０のアリロキシ基、中でも炭素数１～１５のアリロキシ基、更には炭素数１～１０のアリロキシ基等が挙げられる。これらの配位子は更に置換基を有していてもよい。Ｘ⁴がハロゲン原子の場合、好ましくは塩素原子、臭素原子等が挙げられる。これらの中でも、タンタルアルコキシド化合物（例えばＸ⁴がアルコキシ基の化合物）等であることが好ましく、例えばＴａ（ＯＭｅ）₅、Ｔａ（ＯＥｔ）₅、Ｔａ（ＯＢｕ）₅、Ｔａ（ＮＭｅ₂）₅、Ｔａ（ａｃａｃ）（ＯＥｔ）₄、ＴａＣｌ₅、ＴａＣｌ₄（ＴＨＦ）、ＴａＢｒ₅等が好ましい。また、Ｘ⁴が酸素である化合物、即ちＴａ₂Ｏ₅も使用することができる。

【0112】

ニオブ化合物の具体例としては、ＮｂＸ⁵ ₅（但し、５つのＸ⁵は、各々独立に、前記で例示した配位子である。５つのＸ⁵は同一の配位子でもよく、互いに異なっていてもよい。）で表されるニオブ化合物が挙げられる。Ｘ⁵がアルコキシ基の場合、好ましくは炭素数１～１０の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基、中でも炭素数１～５の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基、更には炭素数１～３の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基等が挙げられる。Ｘ⁵がアリロキシ基の場合、好ましくは炭素数１～２０のアリロキシ基、中でも炭素数１～１５のアリロキシ基、更には炭素数１～１０のアリロキシ基等が挙げられる。これらの配位子は更に置換基を有していてもよい。Ｘ⁵がハロゲン原子の場合、好ましくは塩素原子、臭素原子等が挙げられる。これらの中でも、ニオブアルコキシド化合物（例えばＸ⁵がアルコキシ基の化合物）であることが好ましく、例えばＮｂＣｌ₄（ＴＨＦ）、ＮｂＣｌ₅、Ｎｂ（ＯＭｅ）₅、Ｎｂ（ＯＥｔ）₅等が好ましい。また、Ｘ⁵が酸素である化合物、即ちＮｂ₂Ｏ₅も使用することができる。

【0113】

なお、ルイス酸触媒は、担体に担持されていてもよい。ルイス酸触媒を担持する担体としては、特に制限されず、公知のものが使用できる。また、ルイス酸触媒を担体に担持させる方法としても、公知の方法が採用できる。

【0114】

・その他の成分：
本発明の製造方法（１）では、基質化合物である前記式（Ｒ１）のアミノ酸又はペプチド化合物及び前記式（Ｒ２）のアミノ酸エステル又はペプチドエステル化合物、並びにアミド化反応剤である前記式（Ａ）のアルミニウム化合物、更には任意で使用されるシラン化合物及び／又はルイス酸触媒に加えて、他の成分を共存させてもよい。斯かる他の成分の例としては、制限されるものではないが、アミド化反応に使用可能な（ルイス酸触媒以外の）従来の触媒や、塩基、リン化合物、溶媒等が挙げられる。これらは何れか一種を単独で使用してもよいが、二種以上を任意の組み合わせ及び比率で併用してもよい。

【0115】

（ルイス酸触媒以外の）触媒の例としては、メチルアルミニウムビス（４－ブロモ－２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェノキシド）（ＭＡＢＲ）、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（ＴＭＳ－ＯＴｆ）、メチルアルミニウムビス（２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェノキシド）（ＭＡＤ）等が挙げられる。これらは何れか一種を単独で使用してもよいが、二種以上を任意の組み合わせ及び比率で併用してもよい。

【0116】

塩基の種類は制限されず、反応効率を向上させることが知られている公知の塩基を使用することができる。斯かる塩基の例としては、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）、トリエチルアミン（Ｅｔ₃Ｎ）、ジイソプロピルアミン（ｉ－Ｐｒ₂ＮＨ）、ジイソプロピルエチルアミン（ｉ－Ｐｒ₂ＥｔＮ）等の、炭素数１～１０の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基を１～４個有するアミンや、フッ化セシウム等の無機塩基などが挙げられる。挙げられる。これらは何れか一種を単独で使用してもよいが、二種以上を任意の組み合わせ及び比率で併用してもよい。

【0117】

リン化合物の例としては、ホスフィン化合物（例えば、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリプロピルホスフィン、トリメチロキシホスフィン、トリエチロキシホスフィン、トリプロピロキシホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリナフチルホスフィン、トリフェニロキシホスフィン、トリス（４－メチルフェニル）ホスフィン、トリス（４－メトキシフェニル）ホスフィン、トリス（４－フルオロフェニル）ホスフィン、トリス（４－メチルフェニロキシ）ホスフィン、トリス（４－メトキシフェニロキシ）ホスフィン、トリス（４－フルオロフェニロキシ）ホスフィン等）、ホスフェート化合物（例えば、トリメチルホスフェート、トリエチルホスフェート、トリプロピルホスフェート、トリメチロキシホスフェート、トリエチロキシホスフェート、トリプロピロキシホスフェート、トリフェニルホスフェート、トリナフチルホスフェート、トリフェニロキシホスフェート、トリス（４－メチルフェニル）ホスフェート、トリス（４－メトキシフェニル）ホスフェート、トリス（４－フルオロフェニル）ホスフェート、トリス（４－メチルフェニロキシ）ホスフェート、トリス（４－メトキシフェニロキシ）ホスフェート、トリス（４－フルオロフェニロキシ）ホスフェート等）、多価ホスフィン化合物又は多価ホスフェート化合物（例えば、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、５，５’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－４，４’－ビ－１，３－ベンゾジオキソール（ＳＥＧＰＨＯＳ）等）等が挙げられる。これらは何れか一種を単独で使用してもよいが、二種以上を任意の組み合わせ及び比率で併用してもよい。

【0118】

また、反応効率を高める観点から、反応時に溶媒を用いてもよい。溶媒としては、特に制限されないが、例えば水性溶媒や有機溶媒が挙げられる。有機溶媒としては、制限されるものではないが、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ペンタン、石油エーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１－メチルテトラヒドロフラン（１－ＭｅＴＨＦ）、ジイソプロピルエーテル（ｉ－Ｐｒ₂Ｏ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ₂Ｏ）、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）等のエーテル類、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）等の窒素系有機溶媒、ジクロロメタン（ＤＣＭ）等の塩素系有機溶媒、酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）等のエステル類、酢酸等の有機酸などが挙げられる。これらの溶媒は、１種類単独で使用してもよいし、２種類以上を組み合わせて使用してもよい。

【0119】

・反応手順：
本発明の製造方法（１）では、基質化合物である前記式（Ｒ１）のアミノ酸又はペプチド化合物、及び、前記式（Ｒ２）のアミノ酸エステル又はペプチドエステル化合物を、アミド化反応剤である前記式（Ａ）のアルミニウム化合物と混合して反応させればよい。また、任意成分としてシラン化合物、ルイス酸触媒、及び／又はその他の成分（ルイス酸触媒以外の触媒、塩基、及び／又はリン化合物等）を使用する場合には、それらを上記の基質化合物及びアミド化反応剤と混合すればよい。また、任意により溶媒を使用する場合には、以上の各成分を溶媒に加えて溶媒中で混合すればよい。

【0120】

なお、上記の何れの成分についても、全量を一度に纏めて系内に加えてもよく、複数回に分けて系内に加えてもよく、少量ずつ連続的に系内に加えてもよい。

【0121】

・各成分の使用量比：
本発明の製造方法（１）において、各成分の使用量は限定されるものではないが、好ましくは以下の通りである。

【0122】

式（Ｒ１）のアミノ酸又はペプチド化合物と式（Ｒ２）のアミノ酸エステル又はペプチドエステル化合物との量比は、特に制限されないが、式（Ｒ１）の化合物１モルに対して、式（Ｒ２）の化合物を例えば０．１モル以上、又は０．２モル以上、又は０．３モル以上、又は０．４モル以上、又は０．５モル以上、また、例えば２０モル以下、又は１０モル以下、又は５モル以下、又は４モル以下、又は３モル以下の範囲で用いることができる。なお、式（Ｒ１）の化合物よりも式（Ｒ２）の化合物を多く用いることが、反応の効率が高くなる点で好ましい。具体的には、式（Ｒ１）の化合物１モルに対して、式（Ｒ２）の化合物が概ね２モル程度となるように用いることができる。なお、当然ながら、製造対象となる式（Ｐ１）の化合物の目標製造量に対し、基質となる式（Ｒ１）の化合物及び式（Ｒ２）の化合物をそれぞれ１モル以上用いる必要がある。

【0123】

式（Ａ）のアルミニウム化合物の使用量は、本発明の製造方法の実施を通じて、式（Ｒ１）のアミノ酸又はペプチド化合物と式（Ｒ２）のアミノ酸エステル又はペプチドエステル化合物から式（Ｐ１）のペプチド化合物の形成反応を誘導しうる量であれば、特に制限されない。例えば、式（Ｒ１）の化合物１モルに対して、式（Ａ）のアルミニウム化合物を例えば０．１モル以上、又は０．２モル以上、又は０．３モル以上、又は０．４モル以上、又は０．５モル以上、また、例えば２０モル以下、又は１０モル以下、又は５モル以下、又は４モル以下、又は３モル以下の範囲で用いることができる。なお、２種類以上の式（Ａ）のアルミニウム化合物を併用する場合には、２種類以上の式（Ａ）のアルミニウム化合物の合計量が前記範囲を満たすようにすればよい。

【0124】

シラン化合物を使用する場合、その使用量は特に制限されるものではないないが、式（Ｒ１）の化合物の使用量を１００ｍｏｌ％とした場合に、例えば０．１ｍｏｌ％以上、又は０．２ｍｏｌ％以上、又は０．３ｍｏｌ％以上、また、例えば５０ｍｏｌ％以下、又は３０ｍｏｌ％以下、又は２０ｍｏｌ％以下、又は１５ｍｏｌ％以下のシラン化合物を用いることができる。

【0125】

ルイス酸触媒を使用する場合、その使用量は特に制限されるものではないないが、式（Ｒ１）の化合物の使用量を１００ｍｏｌ％とした場合に、例えば０．１ｍｏｌ％以上、又は０．２ｍｏｌ％以上、又は０．３ｍｏｌ％以上、また、例えば５０ｍｏｌ％以下、又は３０ｍｏｌ％以下、又は２０ｍｏｌ％以下、又は１５ｍｏｌ％以下のルイス酸触媒を用いることができる。

【0126】

その他の任意成分を使用する場合、その使用量は、例えば本発明者等の過去の特許文献（特許文献１～６）等の従来の知見等を参考に、適宜調整すればよい。

【0127】

・反応条件：
本発明の製造方法（１）における反応条件は、反応が進行する限りにおいて制限されないが、例示すると以下のとおりである。

【0128】

反応温度は、反応が進行する限りにおいて制限されないが、例えば０℃以上、又は１０℃以上、又は２０℃以上、また、例えば１００℃以下、又は８０℃以下、又は６０℃以下とすることができる。

【0129】

反応圧力も、反応が進行する限りにおいて制限されず、減圧下、常圧下、加圧下の何れで行ってもよいが、通常は常圧で実施することができる。

【0130】

反応雰囲気も、反応が進行する限りにおいて制限されないが、通常はアルゴン、窒素等の不活性ガスの雰囲気下に行うことができる。

【0131】

反応時間も、反応が進行する限りにおいて制限されないが、反応を十分且つ効率的に進行させる観点からは、例えば１０分間以上、又は２０分間以上、又は３０分間以上、また、例えば８０時間以内、又は６０時間以内、又は５０時間以内とすることができる。

【0132】

なお、本発明の製造方法（１）は、逐次法（バッチ法）にて実施してもよく、連続法（フロー法）にて実施してもよい。具体的な逐次法（バッチ法）及び連続法（フロー法）の実施手順の詳細は、本技術分野では公知である。

【0133】

・後処理等（精製・回収等）：
本発明の製造方法（１）により得られたペプチド化合物（Ｐ１）に対して、更に種々の後処理を施してもよい。例えば、生成されたペプチド化合物（Ｐ１）を、カラムクロマトグラフィー、再結晶等の常法に従って単離・精製することができる。また、生成されたペプチド化合物（Ｐ１）が、保護基等により保護されたアミノ基及び／又はカルボキシル基を有する場合には、後述する手法に従って脱保護を行うことができる。また、生成されたペプチド化合物（Ｐ１）を直接、又は単離・精製後、後述する本発明の製造方法（２）の後段工程に供し、更にアミノ酸残基を伸長したポリペプチドを製造してもよい。

【0134】

［III．その他］
上述の製造方法により得られた式（Ｐ１）又は式（Ｐ２）のポリペプチド化合物に対して、更に種々の後処理を施してもよい。

【0135】

例えば、上述の製造方法により得られた式（Ｐ１）又は式（Ｐ２）のポリペプチド化合物を、カラムクロマトグラフィー、再結晶等の常法に従って単離・精製することができる。

【0136】

また、上述の製造方法により得られた式（Ｐ１）又は式（Ｐ２）のポリペプチド化合物において、保護基により保護されたアミノ基の脱保護を行うこともできる。保護アミノ基を脱保護する方法は特に制限されず、保護基の種類に応じて様々な方法を用いることができる。例としては、水素化による脱保護、弱酸による脱保護、フッ素イオンによる脱保護、一電子酸化剤による脱保護、ヒドラジンによる脱保護、酸素による脱保護などが挙げられる。水素化による脱保護の場合、（ａ）水素ガスの存在下に、還元触媒として、パラジウム、パラジウム－炭素、水酸化パラジウム、水酸化パラジウム－炭素等のなどの金属触媒を用いて還元して脱保護する方法、（ｂ）パラジウム、パラジウム－炭素、水酸化パラジウム、水酸化パラジウム－炭素等のなどの金属触媒の存在下、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、ジボラン等の水素化還元剤を用いて還元して脱保護する方法等が挙げられる。

【0137】

また、上述の製造方法により得られた式（Ｐ１）又は式（Ｐ２）のポリペプチド化合物において、保護基により保護されたカルボキシル基の脱保護を行うこともできる。保護カルボキシル基を脱保護する方法は特に制限されず、保護基の種類に応じて様々な方法を用いることができる。例としては、水素化による脱保護、塩基による脱保護、弱酸による脱保護などが挙げられる。塩基による脱保護の場合、塩基として、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の強塩基を用いて脱保護する方法等が挙げられる。

【0138】

また、上述の製造方法により得られた式（Ｐ１）又は式（Ｐ２）のポリペプチド化合物を（必要に応じて脱保護及び／又は置換基の変換等の処理を施した上で）、更に前記の式（Ｒ１）のペプチド化合物として用い、再び本発明の製造方法（１）又は（２）に供してもよい。或いは、上述の製造方法により得られた式（Ｐ１）又は式（Ｐ２）のポリペプチド化合物を（必要に応じて脱保護及び／又は置換基の変換等の処理を施した上で）、従来公知の他のアミド化方法又はペプチド製造方法に供してもよい。こうして、式（Ｐ１）又は式（Ｐ２）のポリペプチド化合物に他のアミノ酸又はペプチドをアミド結合により連結し、アミノ酸残基を伸長して、より大型のポリペプチドを合成することができる。こうした手順を逐次繰り返すことにより、原理的には任意のアミノ酸残基数及びアミノ酸配列のポリペプチドを合成することが可能となる。

【0139】

なお、本発明者等はアミノ酸又はペプチドを連結するためのアミド化反応やそれによるポリペプチドの製造方法に関し、以下の先行特許出願を行っているところ、本発明の種々のポリペプチドの製造方法を、これらの先行特許出願に記載のアミド化反応やポリペプチドの製造方法と適宜組み合わせて実施し、及び／又は、これらの先行特許出願に記載のアミド化反応やポリペプチドの製造方法の条件を考慮して適宜改変することも可能である。なお、これらの先行特許出願の記載は、その全体が援用により本明細書に組み込まれる。
（１）国際公開第２０１７／２０４１４４号（前記の特許文献１）
（２）国際公開第２０１８／１９９１４６号（前記の特許文献２）
（３）国際公開第２０１８／１９９１４７号（前記の特許文献３）
（４）国際公開第２０１９／２０８７３１号（前記の特許文献４）
（５）国際公開第２０２１／０８５６３５号（前記の特許文献５）
（６）国際公開第２０２１／０８５６３６号（前記の特許文献６）
（７）国際公開第２０２１／１４９８１４号（前記の特許文献７）
（８）国際公開第２０２２／１９０４８６号（前記の特許文献８）

【0140】

本発明で使用されるケイ素含有疎水性置換基ＴＡＧ（Ｓｉ）は、アミノ酸やペプチドの保護に限定されず、その他の各種の有機分子の保護にも利用可能である。かかる有機分子の例としては、限定されるものではないが、糖類（各種の単糖類、二糖類、多糖類等）、脂質（脂肪酸、トリアシルグリセロール等）、複合タンパク質（糖タンパク質、リポタンパク質等）、複合脂質（糖脂質、スフィンゴ脂質、リン脂質等）等が挙げられる。これらの有機分子が有するカルボキシル基及び／又はアミノ基に対して、前述した手法又はそれに準じる手法により、ケイ素含有疎水性置換基ＴＡＧ（Ｓｉ）を結合させて保護することが可能となる。中でも、有機溶媒への溶解性が低い各種の有機分子、例えば糖類、糖タンパク質、リポタンパク質等は、本発明のケイ素含有疎水性置換基ＴＡＧ（Ｓｉ）を用いてカルボキシル基及び／又はアミノ基を保護することにより、有機溶媒への溶解性を高めることが可能となる。これにより、これらの有機分子を各種の反応（特にフロー反応）に利用することが容易になる。また、本発明のケイ素含有疎水性置換基ＴＡＧ（Ｓｉ）はカルボキシル基及びアミノ基の何れの保護にも利用できることから、所望の反応の種類に応じて反応に干渉しない方の基を保護することができ、自由度が極めて高いという利点もある。このような、アミノ酸又はペプチド以外の有機分子に対する本発明のケイ素含有疎水性置換基ＴＡＧ（Ｓｉ）の適用も、本発明の対象となる。

【0141】

また、上記のケイ素含有疎水性置換基ＴＡＧ（Ｓｉ）が水酸基（ＯＨ）と結合した前述のアルコール化合物、即ち下記式（Ｃ０）の構造を有するアルコール化合物も、本発明の対象となる。

【化19】

【0142】

更には、斯かる保護反応において生成される、各種の有機分子のカルボキシル基及び／又はアミノ基が、前記のケイ素含有疎水性置換基ＴＡＧ（Ｓｉ）で保護された化合物、即ち、例えば下記式（Ｃ１）又は（Ｃ２）で表される化合物も、本発明の対象となる。

【化20】

【0143】

【化21】

【0144】

式（Ｃ１）中のＲ^C1、並びに、式（Ｃ２）中のＲ^C21及びＲ^C22は、各々独立に、任意の一価の基を表す。Ｒ^C1、Ｒ^C21、及びＲ^C22の具体例としては、前述の一価の置換基、例えばハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、チオール基、スルホン酸基、アミノ基、アミド基、イミノ基、イミド基、炭化水素基、複素環式基、炭化水素オキシ基、炭化水素カルボニル基（アシル基）、炭化水素オキシカルボニル基、炭化水素カルボニルオキシ基、炭化水素置換アミノ基、炭化水素置換アミノカルボニル基、炭化水素カルボニル置換アミノ基、炭化水素置換チオール基、炭化水素スルホニル基、炭化水素オキシスルホニル基、炭化水素スルホニルオキシ基、複素環オキシ基、複素環カルボニル基、複素環オキシカルボニル基、複素環カルボニルオキシ基、複素環アミノ基、複素環アミノカルボニル基、複素環カルボニル置換アミノ基、複素環置換チオール基、複素環スルホニル基、複素環オキシスルホニル基、複素環スルホニルオキシ基等）が挙げられる。また、Ｒ^C1、Ｒ^C21、及びＲ^C22の別の具体例としては、前述の有機分子、例えば糖類（各種の単糖類、二糖類、多糖類等）、脂質（脂肪酸、トリアシルグリセロール等）、複合タンパク質（糖タンパク質、リポタンパク質等）、複合脂質（糖脂質、スフィンゴ脂質、リン脂質等）等から誘導される一価の基も挙げられる。

【0145】

特に、式（Ｃ１）中のＲ^C1としては、カルボキシル基を有する任意の有機分子からカルボキシル基を除いて得られる一価の基であることが好ましい。この場合、式（Ｃ１）の化合物は、当該有機分子のカルボキシル基が前記のケイ素含有疎水性置換基ＴＡＧ（Ｓｉ）で保護された化合物に相当する。斯かる式（Ｃ１）の化合物は、当該有機分子と、前記式（Ｃ０）の構造を有するアルコール化合物とを、前述の公知の手法で反応させることにより得ることができる。

【0146】

また、式（Ｃ２）中のＲ^C21及びＲ^C22のうち少なくとも一方は、アミノ基を有する任意の有機分子からアミノ基を除いて得られる一価の基であることが好ましい。この場合、式（Ｃ２）の化合物は、当該有機分子のアミノ基が前記のケイ素含有疎水性置換基ＴＡＧ（Ｓｉ）で保護された化合物に相当する。斯かる式（Ｃ２）の化合物は、当該有機分子と、前記式（Ｃ０）の構造を有するアルコール化合物とを、前述の公知の手法で反応させることにより得ることができる。

【実施例】

【0147】

以下、本発明を実施例に則して更に詳細に説明するが、これらの実施例はあくまでも説明のために便宜的に示す例に過ぎず、本発明は如何なる意味でもこれらの実施例に限定されるものではない。

【0148】

Ｉ．ＴＡＧ８（２－（１，１，１，３，３，３－ヘキサメチル－２－（トリメチルシリル）トリシラン－２－イル）エタン－１－オール）の合成

【化22】

【0149】

２－（１，１，１，３，３，３－ヘキサメチル－２－（トリメチルシリル）トリシラン－２－イル）エタン－１－オール（ＨＯＴＡＧ８）を文献の手順に従い調製した（Kopping et al., J. Org. Chem., 1992, 57:3994-4000及び米国特許第５９８５５２４号）。

【0150】

II．ＴＡＧ９の合成及び試験
・ＨＯＴＡＧ９（３－（１，１，１，３，３－ヘキサメチル－２－（トリメチルシリル）トリシラン－２－イル）プロプ－２－イン－１－オール）の合成

【化23】

【0151】

－７８℃で、磁気撹拌棒（Ｓｍ－ＣＯ）及び化合物２３（２１０．３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ）を入れた炎乾フラスコに、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）を追加した。ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中１．５５Ｍ、０．９７ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ）を滴下して加えた。得られた混合物を－７８℃で１．５時間撹拌した後、トリス（トリメチルシリル）シリルクロリド（２８３．１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）を追加した。反応終了後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム（ＮＨ_４Ｃｌ）溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。水層をヘキサン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を精製することなく次工程に利用した。

【0152】

室温で、磁気撹拌棒（Ｓｍ－Ｃｏ）及び上記の残留物を入れたフラスコに、メタノール（５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を加え、次いでｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１９．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑｕｉｖ）を加えた。反応物を室温下で２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３０：１→２０：１→１５：１）で精製することにより、ＨＯＴＡＧ９を淡黄色油状物として得た（総収率６３％、１９０．５ｍｇ）。

【0153】

Rf = 0.16 (hexanes/EtOAc = 20:1).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.26 (s, 2H), 0.24 - 0.17 (m, 27H).
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 106.8, 84.2, 52.2, 0.3.
IR (neat) 2951, 2894, 1398, 1244, 1037 cm^-1.
HRMS (ESI) Calcd for C₁₂H₃₀OSi₄Na [M+Na]⁺: 325.1271, Found: 325.1248.

【0154】

・エステル化試験：Ｂｏｃ－Ａｌａ－ＯＴＡＧ９（３－（１，１，１，３，３－ヘキサメチル－２－（トリメチルシリル）トリシラン－２－イル）プロップ－２－イン－１－イル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル） Ｌ－アラニネート）の合成

【化24】

【0155】

室温で、磁気撹拌棒（Ｓｍ－Ｃｏ）及びＨＯＴＡＧ９（１５３．３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）を入れた炎乾１５ｍＬバイアルに、ジクロロメタン（２．５ｍＬ）を加え、次にＢｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ（１９１．６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ）、続いてＤＭＡＰ（７４．２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ）及びＤＣＣ（２０９．０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した後、濾過し、ジクロロメタン（５ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２０：１→１５：１）で精製することにより、Ｂｏｃ－Ａｌａ－ＯＴＡＧ９を無色油状物として得た（収率９６％、２３１．５ｍｇ）。

【0156】

Rf = 0.58 (hexanes/EtOAc = 5:1).
[α]_D ²³ = -27.10 (c 1.07, CHCl₃).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.04 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.43 - 4.23 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.38 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.28 - 0.15 (m, 27H).
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 172.5, 155.0, 101.3, 86.8, 79.8, 54.0, 49.1, 28.3, 18.6, 0.3.
IR (neat) 2951, 2894, 1748, 1709, 1502, 1451, 1367, 1340, 1308, 1245, 1159 cm^-1.
HRMS (ESI) Calcd for C₂₀H₄₃NO₄Si₄Na [M+Na]⁺: 496.2167, Found: 496.2167.

【0157】

・耐性試験；Ｈ－Ａｌａ－ＯＴＡＧ９（３－（１，１，１，３，３－ヘキサメチル－２－（トリメチルシリル）トリシラン－２－イル）プロプ－２－イン－１－イル Ｌ－アラニネート）の合成

【化25】

【0158】

室温で、磁気撹拌棒（Ｓｍ－Ｃｏ）及びＢｏｃ－Ａｌａ－ＯＴＡＧ９（２３．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）を入れた炎乾６ｍＬバイアルに、ジクロロメタン（０．０５ｍＬ）、続いて塩酸溶液（ジオキサン中４．０Ｍ、０．１２５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑｕｉｖ）を加えた。反応終了後、飽和炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３）溶液（５ｍＬ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌し、層分離した。水層をジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で乾燥させ、濾過し、濃縮することにより、Ｈ－Ａｌａ－ＯＴＡＧ９を淡黄色油状物として得た（定量収率、１９．１ｍｇ）。

【0159】

Rf = 0.06 (hexanes/EtOAc = 5:1).
[α]_D ²³ = -47.50 (c 0.40, CHCl₃).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.81 - 4.63 (m, 2H), 3.65 - 3.51 (m, 1H), 1.34 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.23 - 0.16 (m, 27H).
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 175.8, 101.7, 86.4, 53.7, 50.0, 20.5, 0.2.
IR (neat) 2949, 2894, 1745, 1677, 1398, 1316, 1244, 1172, 1137, 1042 cm^-1.
HRMS (ESI) Calcd for C₁₅H₃₅NO₂Si₄Na [M+Na]⁺: 396.1643, Found: 396.1643.

【0160】

III．ＴＡＧ１０の合成及び試験
・化合物２４ｃ（１，３－ジブチル－２－（ブチルジメチルシリル）－１，１，３，３－テトラメチル－２－フェニルトリシラン）の合成

【化26】

【0161】

室温で、窒素雰囲気下、リチウム（粒状、２２２．１ｍｇ、３２．０ｍｍｏｌ、８．０ｅｑｕｉｖ）を入れた炎乾フラスコに、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を加えた。トリクロロ（フェニル）シラン（０．６４１ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）とブチルクロロジメチルシラン（２．１５ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ、３．１ｅｑｕｉｖ）を一緒に加えた。反応物を室温で１８時間攪拌した。次に、反応混合物を、５０ｍＬのヘキサンと５０ｍＬの水を入れた分離漏斗に注いだ。層を分離し、水層をヘキサン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１００％ヘキサン）で精製することにより、化合物２４ｃを無色油状物として得た（収率６５％、１．１７ｇ）。

【0162】

Rf = 0.71 (100% hexanes).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 3H), 1.37 - 1.19 (m, 12H), 0.89 - 0.80 (m, 9H), 0.74 - 0.60 (m, 6H), 0.23 - 0.11 (m, 18H).
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 136.7, 135.9, 127.5, 127.2, 26.6, 26.5, 17.0, 13.7, -0.9.
IR (neat) 2955, 2921, 2871, 2857, 1463, 1427, 1243, 1078, 1024 cm^-1.

【0163】

・化合物２４ｄ（１，１，３，３－テトラブチル－２－（ジブチル（メチル）シリル）－１，３－ジメチル－２－フェニルトリシラン）の合成

【化27】

【0164】

０℃で、窒素雰囲気下、磁気攪拌棒（Ｓｍ－Ｃｏ）及びジクロロメチルシラン（１．２３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）を入れた炎乾フラスコに、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）を加えた。ｎ－ＢｕＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ、２．５ｅｑｕｉｖ）を滴下して加えた。得られた混合物をゆっくりと室温に温め、２１時間撹拌した。完了後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム（ＮＨ_４Ｃｌ）溶液（６０ｍＬ）でクエンチし、層を分離させた。水層をヘキサン（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で乾燥させ、濾過し、濃縮することにより、ジブチル（メチル）シランを無色油状物として得た（収率８３％、１．５８ｇ）。

【0165】

室温で、窒素雰囲気下、磁気撹拌棒（Ｓｍ－Ｃｏ）及びジブチル（メチル）シラン（１．５８ｇ、９．９５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）を入れた炎乾フラスコに、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、次にトリクロロイソシアヌル酸（７８６．３ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ、０．３４ｅｑｕｉｖ）を加えた。得られた混合物を３時間撹拌した。完了後、反応混合物を濃縮し、無水ヘキサン（２０ｍＬ）を加えた。混合物をセライトパッドで濾過し、ヘキサンｓｗ洗浄した。得られた有機層を濃縮することにより、ジブチルクロロ（メチル）シランを収率９５％で得た（１．８３ｇ）。

【0166】

室温で、窒素雰囲気下、リチウム（粒状、１７０．０ｍｇ、２４．５ｍｍｏｌ，８．０ｅｑｕｉｖ）を入れた炎乾フラスコに、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を加えた。トリクロロ（フェニル）シラン（０．４９１ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）及びジブチルクロロ（メチル）シラン（１．８３ｇ、９．５ｍｍｏｌ、３．１ｅｑｕｉｖ）を一緒に加えた。反応物を室温で６日間攪拌した。次に、反応混合物を、３０ｍＬのヘキサン及び３０ｍＬの水でチャージした分離漏斗に注いだ。層を分離し、水層をヘキサン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１００％ヘキサン）で精製することにより、化合物２４ｄを無色油状物として４６％の収率で得た（８１８．７ｍｇ）。

【0167】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.24 - 7.16 (m, 3H), 1.36 - 1.16 (m, 24H), 0.93 - 0.78 (m, 18H), 0.78 - 0.58 (m, 12H), 0.22 - 0.16 (m, 9H).
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 136.9, 136.5, 127.3, 127.0, 27.0, 26.8, 16.0, 13.7, -2.9.
IR (neat) 2955, 2920, 2871, 2856, 1463, 1426, 1412, 1376, 1294, 1245, 1177 cm^-1.

【0168】

・化合物２４ｅ（１，３－ジデシル－２－（デシルジメチルシリル）－１，１，３，３－テトラメチル－２－フェニルトリシラン）の合成

【化28】

【0169】

室温で、窒素雰囲気下、リチウム（粒状、２２２．１ｍｇ、３２．０ｍｍｏｌ、８．０ｅｑｕｉｖ）を入れた炎乾フラスコに、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を加えた。トリクロロ（フェニル）シラン（０．６４１ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）及びデシルジメチルクロロシラン（３．３５ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ、３．１ｅｑｕｉｖ）を一緒に加えた。反応物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を、５０ｍＬのヘキサン及び５０ｍＬの水を入れた分離漏斗に注いだ。層を分離し、水層をヘキサン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１００％ヘキサン）で精製することにより、化合物２４ｅを無色油として得た（収率７４％、２．０７ｇ）。

【0170】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 3H), 1.34 - 1.20 (m, 48H), 0.92 - 0.84 (m, 9H), 0.74 - 0.58 (m, 6H), 0.25 - 0.11 (m, 18H).
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 136.7, 135.9, 127.5, 127.2, 33.8, 31.9, 29.7, 29.6, 29.4(2C), 24.3, 22.7, 17.4, 14.1, -0.8.
IR (neat) 2955, 2920, 2852, 1465, 1427, 1244, 1087, 1027 cm^-1.

【0171】

・化合物２４ｆ（２－（ジメチル（オクタデシル）シリル）－１，１，３，３－テトラメチル－１，３－ジオクタデシル－２－フェニルトリシラン）の合成

【化29】

【0172】

０℃で、窒素雰囲気下、リチウム（粒状、２２２．１ｍｇ、３２．０ｍｍｏｌ、８．０ｅｑｕｉｖ）を入れたフラスコに、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を加えた。トリクロロ（フェニル）シラン（０．６４１ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）及びクロロ（ジメチル）オクタデシルシラン（４．３０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、３．１ｅｑｕｉｖ）を一緒に加えた。反応物を０℃で４時間、次いで室温で６６時間攪拌した。次に反応混合物を、５０ｍＬのヘキサンと５０ｍＬの水を入れた分離漏斗に注いだ。層を分離し、水層をヘキサン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１００％ヘキサン）で精製することにより、化合物２４ｆを白色ワックスとして得た（収率５９％、２．４４ｇ）。

【0173】

M.p. 25-27 ^oC.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 3H), 1.33 - 1.19 (m, 96H), 0.92 - 0.84 (m, 9H), 0.75 - 0.56 (m, 6H), 0.26 - 0.11 (m, 18H).
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 136.7, 135.9, 127.5, 127.2, 33.8, 31.9, 29.74(8C), 29.69, 29.6, 29.4(2C), 24.3, 22.7, 17.4, 14.1, -0.8.
IR (neat) 2954, 2914, 2849, 1469, 1427, 1245, 1166 cm^-1.

【0174】

・化合物２５ａ（２－エチニル－１，１，１，３，３－ヘキサメチル－２－（トリメチルシリル）トリシラン）の合成

【化30】

【0175】

０℃で、窒素雰囲気下、磁気攪拌棒（Ｓｍ－Ｃｏ）及びトリス（トリメチルシリル）シリルクロリド（１４１．６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）を入れたフラスコに、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）を加えた。エチニルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１．５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ）を滴下して加えた。得られた混合物を室温下で２０時間撹拌した。完了後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム（ＮＨ_４Ｃｌ）溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。水層をヘキサン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１００％ヘキサン）で精製することにより、化合物２５ａを無色油状物として得た（収率５５％、７５．４ｍｇ）。

【0176】

Rf = 0.75 (100% hexanes).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.30 (s, 1H), 0.22 (s, 27H).
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 95.8, 84.0, 0.2.
IR (neat) 3299, 2950, 2894, 1398, 1244 cm^-1.

【0177】

・化合物２５ｃ（１，３－ジブチル－２－（ブチルジメチルシリル）－２－エチニル－１，１，３，３－テトラメチルトリシラン）の合成

【化31】

【0178】

０℃で、窒素雰囲気下、磁気攪拌棒（Ｓｍ－Ｃｏ）を入れたフラスコに、２４ｃ（２２５．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）及びジクロロメタン（２ｍＬ）を加えた。トリフリック酸（５７．５μＬ、０．６５ｍｍｏｌ、１．３ｅｑｕｉｖ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した後、０℃に冷却し、エチニルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ）を滴下により加えた。反応終了後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム（ＮＨ_４Ｃｌ）溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。水層をヘキサン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１００％ヘキサン）で精製することにより、化合物２５ｃを無色油状物として得た（収率６６％、１３２．４ｍｇ）。

【0179】

Rf = 0.82 (100% hexanes).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.31 (s, 1H), 1.41 - 1.27 (m, 12H), 0.93 - 0.86 (m, 9H), 0.75 - 0.66 (m, 6H), 0.22 - 0.16 (m, 18H).
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 96.2, 84.7, 26.6(2C), 16.7, 13.8, -1.6.
IR (neat) 3297, 2956, 2922, 2872, 1464, 1410, 1377, 1341, 1244, 1188, 1078, 1022 cm^-1.
HRMS (ESI) Calcd for C₂₀H₄₆Si₄Na [M+Na]⁺: 421.2574, Found: 421.2556.

【0180】

・化合物２５ｅ（１，３－ジデシル－２－（デシルジメチルシリル）－２－エチニル－１，１，３，３－テトラメチルトリシラン）の合成

【化32】

【0181】

０℃で、窒素雰囲気下、磁気攪拌棒（Ｓｍ－Ｃｏ）及び２４ｅ（３５１．７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）を入れたフラスコに、ジクロロメタン（２ｍＬ）を加えた。トリフリック酸（５７．５μＬ、０．６５ｍｍｏｌ、１．３ｅｑｕｉｖ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した後、０℃に冷却し、エチニルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ）を滴下加えた。得られた混合物を室温下で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１００％ヘキサン）で精製することにより、化合物２５ｅを無色油状物として得た（収率８９％、２８９．１ｍｇ）。

【0182】

Rf = 0.88 (100% hexanes).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.30 (s, 1H), 1.40 - 1.20 (m, 48H), 0.92 - 0.84 (m, 9H), 0.74 - 0.65 (m, 6H), 0.25 - 0.12 (m, 18H).
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 96.2, 84.8, 33.8, 31.9, 29.70, 29.65, 29.42, 29.38, 24.5, 22.7, 17.1, 14.1, -1.6.
IR (neat) 3297, 2955, 2920, 2852, 1465, 1244 cm^-1.

【0183】

・ＴＡＧ１０（３－（１，３－ジデシル－２－（デシルジメチルシリル）－１，１，３，３－テトラメチルトリシラン－２－イル）プロップ－２－イン－１－オール）の合成

【化33】

【0184】

０℃で、窒素雰囲気下、磁気攪拌棒（Ｓｍ－Ｃｏ）及び２４ｅ（７０３．５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）を入れた炎乾フラスコに、ジクロロメタン（４ｍＬ）を加えた。トリフリック酸（１１５．０μＬ、１．３ｍｍｏｌ、１．３ｅｑｕｉｖ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌することにより、２４ｅ－ＯＴＦ溶液を得た。

【0185】

７８℃で、窒素雰囲気下、磁気攪拌棒（Ｓｍ－Ｃｏ）及び化合物２３（２５２．３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．８ｅｑｕｉｖ）を入れた別の炎乾フラスコに、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加えた。ｎ－ブチリチウム（ヘキサン中１．５５Ｍ、１．１６ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ、１．８ｅｑｕｉｖ）を滴下して加えた。得られた混合物を－７８ｏＣ下で１．５時間撹拌した。次に、上記の２４ｅ－ＯＴＦ溶液を反応混合物にゆっくりと移す。反応混合物をゆっくりと室温に温め、４時間撹拌した。完了後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム（ＮＨ_４Ｃｌ）水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。水層をヘキサン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物は更に精製することなく次の工程で使用した。

【0186】

室温で、磁気撹拌棒（Ｓｍ－Ｃｏ）及び上記残留物を入れた炎乾フラスコに、メタノール（５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を加えた。ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１９．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑｕｉｖ）を加えた。反応物を室温下で４．５時間撹拌し、反応終了後、反応混合物を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５０：１）で精製することにより、ＨＯＴＡＧ１０を無色油状物として総収量５９％（４０２．９ｍｇ）で得た。

【0187】

Rf = 0.32 (hexanes/EtOAc = 20:1).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.24 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.37 - 1.24 (m, 48H), 0.92 - 0.84 (m, 9H), 0.73 - 0.64 (m, 6H), 0.21 - 0.12 (m, 18H).
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 107.0, 85.2, 52.3, 33.8, 31.9, 29.69, 29.65, 29.5, 29.4, 24.5, 22.7, 17.2, 14.1, -1.5.
IR (neat) 2955, 2920, 2852, 1465, 1410, 1378, 1243, 1037 cm^-1.
HRMS (ESI) Calcd for C₃₉H₈₄OSi₄Na [M+Na]⁺: 703.5497, Found: 703.5546.

【0188】

・エステル化試験１：Ｂｏｃ－Ａｌａ－ＯＴＡＧ１０（３－（１，３－ジデシル－２－（デシルジメチルシリル）－１，１，３，３－テトラメチルトリシラン－２－イル）プロプ－２－イン－１－イル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニネート）の合成

【化34】

【0189】

０℃で、磁気攪拌棒（Ｓｍ－Ｃｏ）及びＨＯＴＡＧ１０（１３６．３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）を入れた１５ｍＬ炎乾バイアルに、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）を加えた。Ｂｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ（７５．７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ）を加え、続いてＤＭＡＰ（２９．３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ）及びＤＣＣ（８２．５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した後、濾過し、ジクロロメタン（５ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）で精製することにより、Ｂｏｃ－Ａｌａ－ＯＴＡＧ１０を無色油状物として得た（収率７４％、１２６．５ｍｇ）。

【0190】

Rf = 0.69 (hexanes/EtOAc = 5:1).
[α]_D ²³ = -34.94 (c 0.83, CHCl₃).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.17 - 4.94 (m, 1H), 4.82 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.42 - 4.20 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.38 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.36 - 1.19 (m, 48H), 0.96 - 0.78 (m, 9H), 0.75 - 0.59 (m, 6H), 0.26 - 0.08 (m, 18H).
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 172.5, 155.0, 101.5, 87.6, 79.8, 54.1, 49.1, 33.8, 31.9, 29.69, 29.65, 29.42, 29.37, 28.3, 24.5, 22.7, 18.7, 17.1, 14.1, -1.5.
IR (neat) 2956, 2922, 2853, 1750, 1721, 1498, 1455, 1366, 1339, 1308, 1244, 1160 cm^-1.
HRMS (ESI) Calcd for C₄₇H₉₇NO₄Si₄Na [M+Na]⁺: 874.6392, Found: 874.6402.

【0191】

・エステル化試験２：Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＴＡＧ１０（３－（１，３－ジデシル－２－（デシルジメチルシリル）－１，１，３，３－テトラメチルトリシラン－２－イル）プロピ－２－イン－１－イル（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｌ－アラニネート）の合成

【化35】

【0192】

０℃で、磁気攪拌棒（Ｓｍ－Ｃｏ）及びＨＯＴＡＧ１０（１３６．３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）を入れた１５ｍＬ炎乾バイアルに、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）を加えた。Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ（１２４．５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ）を加え、続いてＤＭＡＰ（２９．３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ）及びＤＣＣ（８２．５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した後、濾過し、ジクロロメタン（５ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２０：１→１５：１）で精製することにより、Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＴＡＧ１０を淡黄色油状物として得た（収率７９％、１５３．４ｍｇ）。

【0193】

Rf = 0.60 (hexanes/EtOAc = 5:1).
[α]_D ²³ = -27.35 (c 1.28, CHCl₃).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.27 (m, 2H), 5.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.49 - 4.36 (m, 3H), 4.23 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.37 - 1.18 (m, 48H), 0.93 - 0.84 (m, 9H), 0.73 - 0.64 (m, 6H), 0.26 - 0.11 (m, 18H).
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 172.2, 155.5, 143.9, 143.8, 141.3, 127.7, 127.0, 125.1, 120.0, 101.4, 88.0, 67.0, 54.3, 49.6, 47.2, 33.8, 31.9, 29.69, 29.66, 29.42, 29.37, 24.5, 22.7, 18.7, 17.1, 14.1, -1.5.
IR (neat) 2921, 2852, 1726, 1506, 1450, 1379, 1335, 1306, 1243, 1195, 1167 cm^-1.
HRMS (ESI) Calcd for C₅₇H₉₉NO₄Si₄Na [M+Na]⁺: 996.6549, Found: 996.6551.

【0194】

・耐性試験１：Ｈ－Ａｌａ－ＯＴＡＧ１０（３－（１，３－ジデシル－２－（デシルジメチルシリル）－１，１，３，３－テトラメチルトリシラン－２－イル）プロピ－２－イン－１－イルＬ－アラニネート）の合成

【化36】

【0195】

室温で、磁気攪拌棒（Ｓｍ－Ｃｏ）及びＢｏｃ－Ａｌａ－ＯＴＡＧ１０（７７．８ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）を入れた６ｍＬ炎乾バイアルに、ジクロロメタン（０．０９０ｍＬ）を加えた。塩酸溶液（ジオキサン中４．０Ｍ、０．２２８ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑｕｉｖ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。完了後、飽和炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３）溶液（５ｍＬ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で乾燥させ、濾過し、濃縮することにより、Ｈ－Ａｌａ－ＯＴＡＧ１０を無色油状物として得た（定量収率、６９．８ｍｇ）。

【0196】

Rf = 0.23 (hexanes/EtOAc = 5:1).
[α]_D ²⁴ = -18.75 (c 1.28, CHCl₃).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.80 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.88 - 3.71 (m, 1H), 1.47 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.37 - 1.23 (m, 48H), 0.94 - 0.83 (m, 9H), 0.71 - 0.62 (m, 6H), 0.16 (s, 18H).
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 173.7, 101.4, 87.9, 54.3, 49.6, 33.7, 31.9, 29.7, 29.6, 29.41, 29.36, 24.5, 22.7, 19.0, 17.1, 14.1, -1.6.
IR (neat) 2922, 2853, 1744, 1459, 1244, 1171, 1037 cm^-1.
HRMS (ESI) Calcd for C₄₂H₈₉NO₂Si₄Na [M+Na]⁺: 774.5868, Found: 774.5915.

【0197】

・耐性試験２：Ｈ－Ａｌａ－ＯＴＡＧ１０（３－（１，３－ジデシル－２－（デシルジメチルシリル）－１，１，３，３－テトラメチルトリシラン－２－イル）プロピ－２－イン－１－イルＬ－アラニン酸塩）の合成

【化37】

【0198】

室温で、磁気攪拌棒（Ｓｍ－Ｃｏ）及びＦｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＴＡＧ１０（１０７．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）を入れた６ｍＬ炎乾バイアルに、ジクロロメタン（１．１ｍＬ）を加えた。ＤＢＵ（０．０３２８ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ）を加えた。反応物を室温で０．５時間攪拌した。完了後、反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２０：１→４：１）で精製することにより、Ｈ－Ａｌａ－ＯＴＡＧ１０を無色油状物として得た（収率８７％、７１．６ｍｇ）。

【0199】

IV．ＴＡＧ１０を用いたＢｏｃ化学による保護Ｎｅｌｉｐｅｐｉｍｕｔ－Ｓの合成
・第１エステル化工程：Ｂｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＴＡＧ１０（３－（１，３－ジデシル－２－（デシルジメチルシリル）－１，１，３，３－テトラメチルトリシラン－２－イル）プロプ－２－イン－１－イル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－ロイシネート）の合成

【化38】

【0200】

室温で、磁気攪拌棒（Ｓｍ－Ｃｏ）及びＨＯＴＡＧ１０（１．１１ｇ，１．６３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ）を入れた炎乾フラスコに、ジクロロメタン（８．０ｍＬ）を加えた。Ｂｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ（７５３．７ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ）を加え、続いてＤＭＡＰ（２３８．９ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ）及びＤＣＣ（６７２．４ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ）を添加する。反応物を室温で３時間撹拌した後、濾過し、ジクロロメタン（５ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３３：１）で精製することにより、Ｂｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＴＡＧ１０を無色油状物として得た（収量９５％、１．３８ｇ）。

【0201】

Rf = 0.29 (hexanes/EtOAc = 20:1).
[α]_D ²⁴ = -33.01 (c 1.03, CHCl₃).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.93 - 4.76 (m, 2H), 4.59 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.44 - 4.27 (m, 1H), 1.81 - 1.66 (m, 1H), 1.64 - 1.58 (m, 1H), 1.54 - 1.40 (m, 10H), 1.36 - 1.17 (m, 48H), 0.98 - 0.92 (m, 6H), 0.92 - 0.84 (m, 9H), 0.71 - 0.63 (m, 6H), 0.22 - 0.12 (m, 18H).
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 172.6, 155.3, 101.6, 87.4, 79.8, 53.9, 52.0, 42.0, 33.8, 31.9, 29.69, 29.66, 29.43, 29.37, 28.3, 24.8, 24.5, 22.8, 22.7, 21.9, 17.1, 14.1, -1.5.
IR (neat) 2956, 2921, 2853, 1750, 1721, 1500, 1466, 1367, 1333, 1244, 1158, 1121 cm^-1.
HRMS (ESI) Calcd for C₅₀H₁₀₃NO₄Si₄Na [M+Na]⁺: 916.6862, Found: 916.6907.

【0202】

・Ｂｏｃ脱保護反応及びカップリング反応の一般手順

【化39】

【0203】

室温で、磁気攪拌棒（Ｓｍ－Ｃｏ）及びＢｏｃ保護ペプチド（１．０ｅｑｕｉｖ）をチャージした炎乾フラスコに、ジクロロメタン（１．０Ｍ）を加えた。塩酸溶液（ジオキサン中４．０Ｍ、１０．０～１５．０ｅｑｕｉｖ）を加えた。反応物を室温で１～２時間撹拌した（ＴＬＣでモニター）。完了後、飽和炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３）溶液及びジクロロメタンを加え、層を分離した。水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、さらに精製することなく、次のＢｏｃ－カップリング工程に利用した。

【0204】

室温で、磁気攪拌棒（Ｓｍ－Ｃｏ）及び上記の残留物を入れた炎乾フラスコに、ジクロロメタン（０．０５～０．２Ｍ）を加えた。Ｂｏｃ保護アミノ酸（Ｂｏｃ－ＡＡ－ＯＨ、１．１～１．２ｅｑｕｉｖ）を加え、続いてＥＤＣ－ＨＣｌ（１．２ｅｑｕｉｖ）及びＨＯＢｔ（０．３ｅｑｕｉｖ）を加えた。得られた混合物を室温下で攪拌した。完了後、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３）水溶液を加えた。層を分離し、水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をさらに精製することなく、次のＢｏｃ－脱保護工程に利用した。

【0205】

・伸長：Ｂｏｃ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｉｌｅ－Ｐｈｅ－Ｇｌｙ－Ｓｅｒ（Ｂｎ）－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－ＯＴＡＧ１０（化合物２７）の合成

【化40】

【0206】

室温で、磁気攪拌棒（Ｓｍ－Ｃｏ）及びＢｏｃ保護ペプチドＢｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＴＡＧ１０（１３４．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）を入れた炎乾フラスコに、ジクロロメタン（０．１５ｍＬ）を加えた。その後、目的ペプチドの配列に応じてカップリングアミノ酸を順次変更しながら、Ｂｏｃ脱保護及びカップリング反応の一般手順を更に７回（計８回）繰り返した。最後のカップリング工程において、反応終了後、ワークアップ手順を終了し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製することにより、化合物２７を白色固体として得た（総収率６２％、１８１．２ｍｇ）。
Rf = 0.42 (DCM/MeOH = 10:1).
HRMS (ESI) Calcd for C₁₀₆H₁₈₂N₁₀O₁₅Si₄Na [M+Na]⁺: 1970.2761, Found: 1970.2796.

【0207】

・切断：Boc-Lys(Boc)-Ile-Phe-Gly-Ser(Bn)-Leu-Ala-Phe-Leu-OH（化合物２８）の合成

【化41】

【0208】

室温で、磁気撹拌棒（Ｓｍ－Ｃｏ）及び化合物２７（３９．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）を入れた６ｍＬ炎乾バイアルに、クロロホルム（０．２ｍＬ）、メタノール（６０μＬ）、及び水（２０μＬ）を加えた。水酸化リチウム一水和物（２．１ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ，２．５ｅｑｕｉｖ）を加えた。反応物を室温下で２４時間攪拌した。完了後、反応混合物を濃縮した。ジクロロメタン（１．０ｍＬ）を加えた後、塩酸溶液（水中、２Ｎ、６０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ、６．０ｅｑｕｉｖ）を加えた。さらに０．５ｍＬの水を加え、層分離した。有機層を濃縮し、ヘキサン（３×１ｍＬ）で洗浄した。残った白色固体を化合物２８として得た（収率９３％、２３．９ｍｇ）。修正相カラム（ＯＤＳ－ＨＬ，４．６ｍｍ×２５ｃｍ）を用いたＲＰ－ＨＰＬＣにより測定した生成物の純度は８３％であった。
HRMS (ESI) Calcd for C₆₇H₁₀₀N₁₀O₁₅Na [M+Na]⁺: 1307.7267, Found: 1307.7280.

【要約】

ペプチド結合反応によるペプチド鎖の伸長時に、有機溶媒への溶解性低下を防止し、ペプチド鎖の反応性及び精製過程での操作性を向上させる方法を提供する。当該方法は、式（Ｒ１）のアミノ酸又はペプチド化合物の式中右側のカルボキシル基と、ケイ素含有疎水性置換基ＴＡＧ（Ｓｉ）によって末端カルボキシル基が保護された式（Ｒ２）のアミノ酸エステル又はペプチドエステル化合物の式中左側のアミノ基とをアミド形成反応させることにより、ポリペプチド化合物を得る。

（式中、各符号の定義は、特許請求の範囲に記載の通りである。）