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特許7627683Ｎ－Ｔｅｒｔ－ブチル－４［［２－（５－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミドの固体形態
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2025-01-29
(45)【発行日】2025-02-06
(54)【発明の名称】Ｎ－Ｔｅｒｔ－ブチル－４［［２－（５－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミドの固体形態
(51)【国際特許分類】
C07D 213/81 20060101AFI20250130BHJP
A61K 31/44 20060101ALI20250130BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20250130BHJP
A61P 1/00 20060101ALI20250130BHJP
A61P 1/02 20060101ALI20250130BHJP
A61P 1/10 20060101ALI20250130BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20250130BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20250130BHJP
A61P 11/06 20060101ALI20250130BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20250130BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20250130BHJP
A61P 31/12 20060101ALI20250130BHJP
【ＦＩ】
C07D213/81 CSP
A61K31/44
A61K45/00
A61P1/00
A61P1/02
A61P1/10
A61P1/16
A61P11/00
A61P11/06
A61P27/02
A61P29/00
A61P31/12
【請求項の数】
19
(21)【出願番号】P 2022505329
(86)(22)【出願日】2020-07-24
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-10-07
(86)【国際出願番号】 GB2020051779
(87)【国際公開番号】W WO2021014167
(87)【国際公開日】2021-01-28
【審査請求日】2023-07-20
(31)【優先権主張番号】1910664.0
(32)【優先日】2019-07-25
(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB
(73)【特許権者】
【識別番号】521541952
【氏名又は名称】ティエムイーエム１６エー リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110002077
【氏名又は名称】園田・小林弁理士法人
(72)【発明者】
【氏名】コリングウッド， スティーブン
(72)【発明者】
【氏名】メリング， ロバート
【審査官】▲来▼田 優来
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０１９／１４５７２６（ＷＯ，Ａ１）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ ２１３／８１
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
７．２５（±０．２度、２θ値）に主要なピークを含み、１４．４４、２０．４２、２１．６８、２４．３８、２７．２１、２９．０１、３０．８２、３６．４６及び４１．４９（±０．２度、２θ値）の位置にピークの少なくとも３個を含むＸＲＰＤディフラクトグラムを特徴とする、以下の構造式：
【請求項2】
７．２５（±０．２度、２θ値）に主要なピークを含み、１０．２０、１４．４４、１７．７９、２０．４２、２０．６９、２１．６８、２４．２２、２４．３８、２６．１３、２７．２１、２９．０１、３０．８２、３６．４６及び４１．４９（±０．２度、２θ値）の位置にピークの少なくとも３個を含むＸＲＰＤディフラクトグラムを特徴とする、請求項１に記載の結晶。
【請求項3】
７．２５（±０．２度、２θ値）に主要なピークを含み、１０．２０、１４．４４、１６．１３、１７．７９、２０．４２、２０．６９、２１．０７、２１．６８、２４．０９、２４．２２、２４．３８、２６．１３、２７．２１、２９．０１、２９．３０、３０．８２、３２．５０、３６．４６及び４１．４９（±０．２度、２θ値）の位置にピークの少なくとも３個を含むＸＲＰＤディフラクトグラムを特徴とする、請求項１又は２に記載の結晶。
【請求項4】
前記ＸＲＰＤディフラクトグラムが、２１．６８及び２９．０１（±０．２度、２θ値）の位置にピークを含み、２４．０９、２４．２２及び２４．３８０１（±０．２度、２θ値）にピークのクラスタを含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の結晶。
【請求項5】
微粒子化されている、請求項１から４のいずれか一項に記載の結晶。
【請求項6】
アセトン、ブタノール、エタノール、ギ酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、酢酸メチル、ニトロメタン、２－プロパノール、プロピオニトリル及びアセトニトリルから選択される溶媒から化合物１を結晶化することを含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の結晶の調製方法。
【請求項7】
以下：ｉ．５０～７０℃の温度で溶媒中の化合物１の飽和溶液を調製する工程；
ｉｉ．溶液を５～２０℃の温度に冷却する工程；
ｉｉｉ．冷却した溶液を、化合物１の結晶が形成されるまで放置する工程；及び
ｉｖ．結晶化された生成物を単離する工程
を含み、
前記溶媒が、アセトン、ブタノール、エタノール、ギ酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、酢酸メチル、ニトロメタン、２－プロパノール、プロピオニトリル及びアセトニトリルから選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
前記溶媒が、アセトニトリル、エタノール、酢酸エチル、酢酸メチル、ブタノール、２－プロパノール又は酢酸イソプロピルから選択される、請求項６又は７に記載の方法。
【請求項9】
１１．０３（±０．４度、２θ値）の位置に主要なピークを含み、５．５６、１４．０４、１７．２８、１８．０３、１８．８６、２２．０８、２３．６９、２４．１２及び２４．９３（±０．４度、２θ値）の位置にピークの少なくとも３個を含むＸＲＰＤディフラクトグラムを特徴とする、以下の構造式：
【請求項10】
１１．０３（±０．４度、２θ値）の位置に主要なピークを含み、５．５６、１４．０４、１７．２８、１８．０３、１８．８６、１９．３４、２２．０８、２３．６９、２４．１２、２４．９３、２５．９８、２６．５３、２７．２８及び２８．７９（±０．４度、２θ値）の位置にピークの少なくとも３個を含むＸＲＰＤディフラクトグラムを特徴とする、請求項９に記載の結晶。
【請求項11】
５．５６及び２２．０８（±０．４度、２θ値）の位置にピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムを有する、請求項９又は請求項１０に記載の結晶。
【請求項12】
微粒子化されている、請求項９から１１のいずれか一項に記載の結晶。
【請求項13】
前記形態Ｂの多形が形態Ｂ（Ｉ）偽多形であり、単峰性脱水を受けることを特徴とする、請求項９から１２のいずれか一項に記載の結晶。
【請求項14】
水性溶媒から化合物１を結晶化することを含む、請求項９から１３のいずれか一項に記載の結晶の調製方法。
【請求項15】
前記水性溶媒が、水、又はアセトニトリルと混合された水である、請求項１４に記載の方法。
【請求項16】
以下：ｉ．６０～８０℃の温度で溶媒中の化合物１の飽和溶液を調製する工程；
ｉｉ．溶液を５～２０℃の温度に冷却する工程；
ｉｉｉ．冷却した溶液を、化合物１の結晶が形成されるまで放置する工程；及び
ｉｖ．結晶化された生成物を単離する工程
を含み、
前記溶媒が、水性溶媒である、請求項１４又は１５に記載の方法。
【請求項17】
前記水性溶媒が、水、又はアセトニトリルと混合された水である、請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
前記水性溶媒が、５：１～１：５ ｖ／ｖのアセトニトリル／水の比でアセトニトリルと混合された水である、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
以下の構造式：
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、カルシウム活性化塩化物チャネル（ＣａＣＣ）、ＴＭＥＭ１６Ａの正のモジュレータとしての活性を有する化合物の、結晶形態を含む新規な形態に関する。本発明はまた、新規な形態及びそれらを含有する医薬組成物を調製する方法、並びにＴＭＥＭ１６Ａが役割を果たす疾患及び症状、特に呼吸器の疾患及び症状を治療する際のそれらの使用に関する。
【背景技術】
【0002】
人間は、毎日最大１２，０００Ｌの空気を吸入することができ、それにより、空気中の病原体（細菌、ウイルス及び真菌胞子など）が気道に入る可能性がある。これらの空中浮遊病原体から保護するために、肺は、気道の感染及びコロニー形成の可能性を最小限に抑えるための自然防御機構を進化させている。そのような機構の１つは粘液クリアランス系であり、それにより、分泌された粘液が咳の排出とともに繊毛の協調的な拍動によって気道の内外に推進される。肺のこの進行中の「洗浄」は、吸入された粒子及び微生物を絶えず除去し、それによって感染のリスクを低減する。
【0003】
近年、粘液ゲルの水和が粘液クリアランスを可能にするために重要であることが明らかになっている（Ｂｏｕｃｈｅｒ ２００７；Ｍａｔｓｕｉら、１９９８）。正常で健康な気道では、粘液ゲルは、典型的には９７％の水及び３％ｗ／ｖの固体であり、その条件下では、粘液は粘液線毛作用によって除去される。気道粘膜の水和は、いくつかのイオンチャネル及びトランスポーターの協調活性によって調節される。嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）及びカルシウム活性化塩化物コンダクタンス（ＣａＣＣ；ＴＭＥＭ１６Ａ）を介して媒介されるアニオン（Ｃｌ－／ＨＣＯ３
－）分泌と、上皮Ｎａ＋チャネル（ＥＮａＣ）を介したＮａ＋吸収とのバランスが、気道粘膜の水和状態を決定する。イオンが上皮を横切って輸送されるとき、水は浸透圧的に追従せざるを得ず、したがって流体は分泌又は吸収される。
【0004】
慢性気管支炎及び嚢胞性線維症などの呼吸器疾患では、水和が減少し、粘液クリアランスが減少するにつれて、粘液ゲルの固形分％が増加する（Ｂｏｕｃｈｅｒ，２００７）。ＣＦＴＲの機能喪失変異が気道の体液分泌能を減弱させる嚢胞性線維症では、固形分％を１５％に増加させることができ、これは、小気道の閉塞及び粘液排出不全に寄与すると考えられている。気道粘液の水和を増加させる戦略には、陰イオン分泌の刺激、それによる体液分泌又はＮａ＋吸収の阻害のいずれかが含まれる。この目的のために、ＴＭＥＭ１６Ａチャネルの活性を刺激することは、アニオン分泌を増加させ、したがって気道粘膜への体液蓄積を増加させ、粘液を水和させ、粘液クリアランス機構を増強する。
【0005】
ＴＭＥＭ１６Ａは、アノクタミン－１（Ａｎｏ１）とも呼ばれ、カルシウム活性化塩化物チャネルと同一の分子である（Ｃａｐｕｔｏら、２００８；Ｙａｎｇら、２００８）。ＴＭＥＭ１６Ａチャネルは、細胞内カルシウムレベルの上昇に応答して開き、塩化物、重炭酸及び他のアニオンが細胞膜を横切る双方向の流れを可能にする。機能的ＴＭＥＭ１６Ａチャネルは、経上皮イオン輸送、胃腸蠕動、侵害受容及び細胞遊走／増殖を調節することが提案されている（Ｐｅｄｅｍｏｎｔｅ＆Ｇａｌｉｅｔｔａ、２０１４）。
【0006】
ＴＭＥＭ１６Ａチャネルは、肺、肝臓、腎臓、膵臓及び唾液腺を含む異なる器官の上皮細胞によって発現される。気道上皮において、ＴＭＥＭ１６Ａは、粘液産生杯細胞、線毛細胞及び粘膜下腺において高レベルで発現される。生理学的には、ＴＭＥＭ１６Ａは、呼吸及び咳などの他の機械的刺激によって引き起こされる周期的剪断応力に応答して呼吸上皮によって放出される細胞内カルシウム、特にプリン作動性アゴニスト（ＡＴＰ、ＵＴＰ）を動員する刺激によって活性化される。気道の水和の増強につながるアニオン分泌の増加に加えて、ＴＭＥＭ１６Ａの活性化は、重炭酸分泌において重要な役割を果たす。重炭酸分泌は、粘液特性の重要な調節因子であり、気道内腔ｐＨの制御、したがってデフェンシンなどの天然抗菌剤の活性の制御において重要であると報告されている（Ｐｅｚｚｕｌｏら、２０１２）。
【0007】
細胞内カルシウムの上昇を介したＴＭＥＭ１６Ａの間接的調節は、例えばデヌホソール（Ｋｕｎｚｅｌｍａｎｎ＆Ｍａｌｌ、２００３）で臨床的に検討されている。小さな患者コホートで有望な初期結果が観察されたが、このアプローチは、より大きな患者コホートでは臨床的利益をもたらさなかった（Ａｃｃｕｒｓｏら２０１１；Ｋｅｌｌｅｒｍａｎら２００８）。この臨床効果の欠如は、陰イオン分泌の一過性のみの上昇、上皮の表面でのデヌホソールの短い半減期及び受容体／経路脱感作の結果、並びに杯細胞からの粘液の放出の増加などの細胞内カルシウムの上昇の望ましくない効果に起因すると考えられた（Ｍｏｓｓ，２０１３）。ＴＭＥＭ１６Ａに直接作用して低レベルのカルシウム上昇でチャネル開口を増強する化合物は、患者のアニオン分泌及び粘液線毛クリアランスを持続的に増強し、先天性防御を改善すると予想される。ＴＭＥＭ１６Ａ活性はＣＦＴＲ機能とは無関係であるので、ＴＭＥＭ１６Ａの正のモジュレータは、慢性気管支炎及び重度の喘息を含む粘液鬱血を特徴とする全てのＣＦ患者及び非ＣＦ呼吸器疾患に臨床的利益をもたらす潜在性を有する。
【0008】
ＴＭＥＭ１６Ａ調節は、シェーグレン症候群における唾液腺機能不全及び放射線療法から生じる口渇（口腔乾燥症）、ドライアイ、胆汁うっ滞並びに胃腸運動障害の治療法として関与している。
【0009】
本発明者らは、ＴＭＥＭ１６Ａの正のモジュレータであり、したがってＴＭＥＭ１６Ａが役割を果たす疾患及び症状、特に呼吸器の疾患及び症状の治療に使用される新規な化合物及びこれらの化合物の新規な形態を開発した。これらの化合物は、本発明者らの先の出願である国際公開第２０１９／１４５７２６号に初めて記載され、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。特に、国際公開第２０１９／１４５７２６号は、以下の構造式を有するＮ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［［２－（５－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物１）を開示している：
【発明の概要】
【0010】
本発明者らはここで、新規な形態の化合物１を開発した。
【0011】
本発明の第１の態様では、形態Ａの無水固体結晶多形の形態の化合物１が提供される。
【0012】
本発明の第２の態様では、形態Ｂの水和物固体結晶多形、特に形態Ｂ（Ｉ）水和物固体結晶偽多形又は形態Ｂ（ＩＩ）水和物固体結晶偽多形の形態の化合物１が提供される。
【0013】
本発明の第３の態様において、無水固体非晶質化合物１が提供される。
【図面の簡単な説明】
【0014】
【図1】図１ａは、５～６０の２θ、ステップサイズ０．０２ｓ（反射モード、オフセット５００カウント）の範囲の化合物１の固体結晶多形形態ＡのＸＲＰＤディフラクトグラムである。図１ｂは、図１ａの拡大図である。
【図2】図２は、１２．７ｍｇの化合物１（形態Ａ）の投入重量で＋１０℃／分のランプ速度で得られた化合物１の多形形態ＡのＤＳＣサーモグラムであり、積分値－３７８．６５ｍＷ℃、融解開始１９２．９４℃及び終了２０２．１９℃を示す図である。
【図5】図５は、＋１０℃／分のランプ速度で得られた化合物１の多形形態ＢのＤＳＣサーモグラムであり、水和物からの水の損失に起因し得る吸熱を示す：積分－９６．９７ｍＷ℃、開始９０．９０℃；終了１１４．６５℃。
【図7】図７は、化合物１のエーテル性溶媒和物多形形態Ｄ：実施例３においてＴＨＦ（上のトレース）及びｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（下のトレース）から単離された等構造形態のＸＲＰＤディフラクトグラムである。
【図13】図１３は、実施例４において水（上のトレース）、ＤＣＭ／ヘプタン（中央のトレース）及びアセトニトリル／水（下のトレース）から単離された化合物１のＸＲＰＤディフラクトグラムであり、これらの生成物は全て同じであり、形態Ｂの水和物と一致することを示す（図４との比較による）。ＤＣＭ／ヘプタンからの水和物形成は、水の進入又は湿性ヘプタンの存在に起因するはずである。
【図14】図１４は、１０℃／分で加熱した、実施例４のＤＣＭ／ヘプタンから単離した生成物のＤＳＣサーモグラムである（温度範囲２０～３００℃）。これは、水和物からの水の損失に起因し得る吸熱を示し、懸濁液平衡化中の水の進入を示す形態Ｂと一致し、おそらくバルクヘプタンによるものである。ローブ１：積分－１１４．３２ｍＷ℃、開始９８．４５℃、ピーク１１０．５０℃、終了１１５．３２℃；イベント２：積分９．９５ｍＷ℃、開始１１５．３３℃、ピーク１１６．１７℃、終了１１７．２６℃；ローブ３：積分－１３２．８３ｍＷ℃、開始１９４．４９℃、ピーク１９７．１７℃、終了１９９．０６℃。
【図15】図１５ａは、実施例４のテトラヒドロフランから単離したエーテル性溶媒和物形態Ｄの重ね合わせたＤＳＣとＴＧＡのサーモグラムを示し、約９７．２７℃での第１の重量減少転移を示し、これは約１４～１５％ｗ／ｗに相当し、溶媒放出に起因した（試料は１Ｈ ＮＭＲにより１２．５％ｗ／ｗのＴＨＦを含有していた）。ＤＳＣ、ローブ１：積分－９０．５０Ｊ／ｇ、開始９８．４４℃、ピーク１１８．９℃；ローブ２：積分－１０１．８Ｊ／ｇ、開始１９４．０６℃、ピーク１９６．７２℃。図１５ｂは、実施例４のｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルから単離したエーテル性溶媒和物形態Ｄの重ね合わせたＤＳＣとＴＧＡのサーモグラムを示し、約１５～１６％ｗ／ｗに相当し溶媒放出に起因する約９５．９２℃での第１の重量減少転移を示す（試料は１Ｈ ＮＭＲにより１４．８％ｗ／ｗのｔＢＭＥを含有していた）。ＤＳＣ、ローブ１：積分－１５１．４Ｊ／ｇ、開始９８．５６℃、ピーク１０６．３５℃；ローブ２：積分－１３０．１Ｊ／ｇ、開始１９４．８２℃、ピーク１９６．８２℃。
【図16】図１６は、実施例４のメチルエチルケトンから単離した部分溶媒和物形態Ｅの重ね合わせＤＳＣとＴＧＡのサーモグラムを示す。試料は、１Ｈ ＮＭＲによって６．９％ｗ／ｗのＭＥＫを含有していた。著しい重量減少転移が融解時に起こり、溶媒の放出を伴う。ＤＳＣ、ローブ：積分－１０２．８Ｊ／ｇ、開始１９１．０６℃、ピーク１９４．３６℃。
【図17】図１７は、実施例５においてクメンから単離された形態ＨのＤＳＣサーモグラムを示す。温度範囲２０～３００℃、１０℃／分で加熱；ローブ１：積分－２６．１４ｍＷ℃、開始９４．７８℃、終了１１１．９７℃；ローブ２：積分１７．７２ｍＷ℃、開始１１２．７９℃、終了１１７．２５℃；ローブ３：積分－４７．０９ｍＷ℃、開始１８３．９６℃、終了１９０．１５℃。
【図19】図１９は、実施例１から得られた材料の、１９５．０℃での重量減少転移の開始を示すＴＧＡプロット（上のトレース）及びローブ１：積分－３Ｊ／ｇ；開始１１２．５℃；ピーク１２１．１℃；ローブ２：積分１２Ｊ／ｇ；開始１２４．２℃；ピーク１３０．４℃；ローブ３：積分－９１Ｊ／ｇ、開始１９２℃；ピーク１９４．２℃を示すＤＳＣサーモグラム（下の線）である。
【図21】図２１ａは、２０～３５０℃の温度範囲；１０℃／分の加熱；ローブ１：積分－２３．２３Ｗ℃ｇ－１、開始１０７．１６℃、ピーク１１９．８３℃、終了１２５．４１℃；ローブ２：積分５．２１Ｗ℃ｇ－１、開始１２５．４２℃、ピーク１２９．５０℃、終了１３６．０９℃；ローブ３：積分－２６．０７Ｗ℃ｇ－１、開始１９６．６６℃、ピーク１９９．８３℃、終了２０１．３７℃での、形態Ｂ（Ｉ）のＤＳＣプロットである。 図２１ｂは、２０～３５０℃の温度範囲；１０℃／分の加熱；ローブ１：積分－４．９０Ｗ℃ｇ－１、開始７５．２２℃、ピーク９０．５０℃、終了１１１．３８℃；ローブ２：積分－８．３７Ｗ℃ｇ－１、開始１０２．８７℃、ピーク１１５．５０℃、終了１２０．７４℃；ローブ３：積分１．５９Ｗ℃ｇ－１、開始１２１．８３℃、ピーク１３１．４２℃、終了１３５．５５℃；ローブ４：積分－１３．３５Ｗ℃ｇ－１、開始１９４．０６℃、ピーク１９５．９２℃、終了１９６．７０℃での、形態Ｂ（ＩＩ）のＤＳＣプロットである。
【図22】図２２ａは、５℃／分の速度で２０～６００℃の加熱；工程１：－４．９５３９％、－０．１４９８ｍｇ；工程２：－９５．１９４２％、－２．８７９２ｍｇを用いて得られた形態Ｂ（Ｉ）のＴＧＡプロットを示す。図２２ｂは、５℃／分の速度で２０～６００℃の加熱；工程１：－０．８６８５％、－０．０２７０７ｍｇ；工程２－３．８７４８％、－０．１２０８ｍｇ；工程３：－９５．１１８６％、－２．９６４９ｍｇを用いて得られた形態Ｂ（ＩＩ）のＴＧＡプロットを示す。
【図24】図２４は、１０トン下で２０分間圧縮した後の形態Ｂ（ＩＩ）のＤＳＣプロットである（５℃／分の速度で２０～３５０℃にわたって加熱）。単一の脱水ローブへの復帰は、試料が形態Ｂ（Ｉ）に変換されたことを示すことに留意されたい。ローブ１：積分－１２７．５３Ｊ／ｇ、開始８７．１２℃、ピーク１０３．６７℃、終了１１４．３６℃；ローブ２：積分１１．６４Ｊ／ｇ、開始１１８．９７℃、ピーク１２８．０８℃、終了１３４．７２℃；ローブ３：積分－１６８．３７Ｊ／ｇ、開始１９３．８６℃、ピーク１９５．７５℃、終了１９６．８０℃。
【図25】図２５は、２５～２８０℃の温度範囲にわたるＤＳＣプロットである。アセトニトリル／水（４対１ｖ／ｖ）中での２３時間の懸濁液平衡化後、形態Ｂ（ＩＩ）について５℃／分で加熱することにより、試料が形態Ｂ（Ｉ）に変換されたことが示される。ローブ１：積分－１８９．８３Ｊ／ｇ、開始１０６．２５℃、ピーク１１３．９２℃、終了１１６．６５℃；ローブ２：積分－９．９９Ｊ／ｇ、開始１１７．１２℃、ピーク１１８．２５℃、終了１２０．００℃；ローブ３積分１１．８２Ｊ／ｇ、開始１２０．９８℃、ピーク１２７．２５℃、終了１３２．８７℃；ローブ４：積分－２３９．８７Ｊ／ｇ、開始１９４．７８℃、ピーク１９６．２５℃、終了１９７．０８℃。
【図26】図２６ａは、２５～３５０℃の温度範囲にわたるＤＳＣプロットである。精製水中での２時間の懸濁液平衡化後、形態Ｂ（ＩＩ）について５℃／分で加熱することにより、試料が形態Ｂ（Ｉ）に変換されたことが示される。ローブ１：積分－１５４．５３Ｊ／ｇ、開始１０１．１５℃、ピーク１１３．９２℃、終了１２０．００℃；ローブ２：積分４６．１４Ｊ／ｇ、開始１２０．２７℃、ピーク１２９．４２℃、終了１３２．７９℃；ローブ３：積分－１４４．４０８℃、開始１９４．５１℃、ピーク１９５．９２℃、終了１９６．８０℃。図２６ｂは、試料が依然として形態Ｂであることを示す、精製水中で２時間の懸濁液平衡化後の形態Ｂ（ＩＩ）のＸＲＰＤプロットである。上のトレース：投入材料；下のトレース：産出材料。図２６ｃは、２５～２８０℃の温度範囲にわたるＤＳＣプロットである。精製水中での２００時間の懸濁液平衡化後、形態Ｂ（ＩＩ）について５℃／分で加熱することにより、試料が形態Ｂ（Ｉ）に変換されたことが示される。ローブ１：積分－１０９．０７Ｊ／ｇ；開始１００．７６℃、ピーク１０９．９２℃、終了１１４．０５℃；ローブ２積分５．５４Ｊ／ｇ、開始１１４．０５℃、ピーク１１４．５８℃、終了１１６．２３℃；ローブ３：積分２５．０８Ｊ／ｇ、開始１１６．８６℃、ピーク１２６．２５℃、終了１３１．８２℃；ローブ４：積分－１４７．３０Ｊ／ｇ、開始１９３．９０℃、ピーク１９５．９２℃、終了１９７．０１℃。図２６ｄは、精製水中で２０時間の懸濁液平衡化後の形態Ｂ（ＩＩ）のＸＲＰＤプロットであり、試料が依然として結晶形態Ｂを有することを示す図である；上トレース：投入材料；中央のトレース：精製水中で２時間後の試料；下のトレース：産出材料。
【図27】図２７は、試料が形態Ａに変換されたことを示す、無水アセトニトリル中で３時間の懸濁液平衡化後の形態Ｂ（ＩＩ）のＸＲＰＤプロットである。上のトレース：投入材料；中央のトレース：産出材料；下のトレース：参照としての真の形態Ａ。
【図28】図２８は、試料が形態Ａに変換されたことを示す、無水アセトニトリル中で５時間の懸濁液平衡化後の形態Ｂ（Ｉ）のＸＲＰＤプロットである。上のトレース：真の形態Ａ（参照）；下のトレース：無水アセトニトリル中に懸濁した５時間後の形態Ｂ（Ｉ）
【図29】図２９は、真の形態Ａ（下のトレース）及び真の形態Ｂ（Ｉ）（上のトレース）のＸＲＰＤと比較した、１℃／分の変化率で－１０℃～＋４０℃で１４日間の熱サイクリング後のクエン酸緩衝Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０中に懸濁した形態ＡのＸＲＰＤプロットであり（中央のトレース）、試料が形態Ｂに変換されたことを示す。
【図30】図３０は、真の形態Ａ（下のトレース）及び真の形態Ｂ（Ｉ）（上のトレース）のＸＲＰＤと比較した、１℃／分の変化率で－１０℃～＋４０℃で１４日間の熱サイクリング後のクエン酸緩衝Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０／Ｓｐａｎ（登録商標）２２中に懸濁した形態ＡのＸＲＰＤプロットであり（中央のトレース）、試料が形態Ｂに変換されたことを示す。
【発明を実施するための形態】
【0015】
本明細書では、文脈が明示的な言語又は必要な含意のためにそうでないことを必要とする場合を除いて、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」という単語、又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」若しくは「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、包括的な意味で使用され、すなわち、記載された特徴の存在を特定するが、本発明の様々な実施形態におけるさらなる特徴の存在又は追加を排除しない。
【0016】
本明細書で言及される全ての文献及び特許文献は、可能な限り最大限に参照により組み込まれる。
【0017】
本明細書が化合物１の単位質量あたりの溶媒の体積を指す場合、これは、２０体積の溶媒中の５０ｍｇの化合物１が１ｍＬ体積の試料であるような化合物１のｍｇ及び溶媒のμＬを指し；６０体積の溶媒中の３０ｍｇの化合物１は１．８ｍＬ体積の試料であり、７０体積の溶媒中の３０ｍｇの化合物１は２．１ｍＬ体積の試料である。
【0018】
本明細書において、「医薬用途」への言及は、疾患又は症状を治療又は予防するための、ヒト又は動物、特にヒト又は哺乳動物、例えば飼育哺乳動物又は家畜哺乳動物への投与のための使用を指す。「医薬組成物」という用語は、医薬用途に適した組成物を指し、「薬学的に許容される」は、医薬組成物での使用に適した薬剤を指す。他の同様の用語は、それに応じて解釈されるべきである。
【0019】
本明細書に開示される化合物１は、上記の構造を有するＮ－Ｔｅｒｔ－ブチル－４－［［２－（５－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミドである。この化合物は、本発明者らの先の出願である国際公開第２０１９／１４５７２６号に例示されており、その文献に例示されている方法は、少なくとも２つの結晶形態の混合物として化合物１の製造をもたらす（実施例１参照）。
【0020】
本発明者らは、多数の異なる結晶形態及び非結晶形態の化合物１、すなわち形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ及び形態Ｈ並びに非晶形を見出した。多形形態Ａ及び多形形態Ｂは、熱力学的に安定であるため、特に有用である。
【0021】
したがって、本発明の１つの態様において、例えば、実質的に図１ａ及び１ｂに示されるようなＸＲＰＤディフラクトグラムによって特徴づけられる形態Ａの無水固体結晶多形（形態Ａの多形）の形態の化合物１が提供される。
【0022】
化合物１の形態Ａの多形のＸＲＰＤディフラクトグラムの７．２５（±０．２度、２θ値）位のピークは、それを化合物１の形態Ｂの水和物固体結晶多形と区別するのに特に有用である。
【0023】
適切には、７．２５の主要なピーク（±０．２度、２θ値）並びに１４．４４、２０．４２、２１．６８、２４．３８、２７．２１、２９．０１、３０．８２、３６．４６及び４１．４９（±０．２度、２θ値）の位置のピークから選択される少なくとも３個のさらなるピーク（例えば、３、４、５、６、７、８又は９個全て）が、化合物１の形態Ａの多形のＸＲＰＤディフラクトグラムにおいて観察可能である。
【0024】
これらのうち、２１．６８及び２９．０１（±０．２度、２θ値）の位置のピークも形態Ａの結晶多形に特に特徴的であり、したがって、これらの少なくとも一方、好ましくは両方が観察可能であることが典型的である。
【0025】
適切には、２４．０９、２４．２２及び２４．３８（±０．２度、２θ値）のピークのクラスタもまた、形態Ａの結晶多形の特徴であるため、ＸＲＰＤディフラクトグラムにおいて観察可能である。
【0026】
より通常には、７．２５における主要なピーク（±０．２度、２θ値）並びに１０．２０、１４．４４、１７．７９、２０．４２、２０．６９、２１．６８、２４．２２、２４．３８、２６．１３、２７．２１、２９．０１、３０．８２、３６．４６及び４１．４９（±０．２度、２θ値）の位置のピークから選択される少なくとも３個のさらなるピーク（例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４個全て）が、化合物１の形態Ａの多形のＸＲＰＤディフラクトグラムにおいて観察可能である。
【0027】
再び、２１．６８及び２９．０１（±０．２度、２θ値）の位置にピークの少なくとも一方、好ましくは両方、並びに適切にはまた、２４．０９、２４．２２及び２４．３８（±０．２度、２θ値）におけるピークのクラスタが観察可能であることが典型的である。
【0028】
一部の場合では、７．２５における主要なピーク（±０．２度、２θ値）、並びに１０．２０、１４．４４、１６．１３、１７．７９、２０．４２、２０．６９、２１．０７、２１．６８、２４．０９、２４．２２、２４．３８、２６．１３、２７．２１、２９．０１、２９、３０、３０．８２、３２．５０、３６．４６及び４１．４９（±０．２度、２θ値）の位置のピークから選択される少なくとも３個のさらなるピーク（例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８又は１９個全て）が、化合物１の形態Ａの多形のＸＲＰＤディフラクトグラムにおいて観察可能である。
【0029】
再び、２１．６８及び２９．０１（±０．２度、２θ値）の位置にピークの少なくとも一方、好ましくは両方、並びに適切にはまた、２４．０９、２４．２２及び２４．３８（±０．２度、２θ値）におけるピークのクラスタが観察可能であることが典型的である。
【0030】
形態Ａの多形のＸＲＰＤディフラクトグラムは、７．２５、１０．２０、１２．６４、１４．４４、１４．８１、１５．２７、１６．１３、１６．４７、１６．９０、１７．７９、１９．８６、２０．４２、２０．６９、２１．０７、２１．６８、２４．０９、２４．２２、２４．３８、２５．４６、２６．１３、２６．６９、２７．２１、２７．７１、２９．０１、２９．３０、３０．１６、３０．８２、３１．５５、３２．５０、３３．０２、３４．１４、３４．４２、３６．４６、３６．９６、３８．９２、３９．８２、４０．２６、４１．４９、４２．２８、４４．７６、４７．３４、４７．９２、５１．６１及び５１．８４（±０．２度、２θ値）にピークを有し、適切には、７．２５にあるピーク及び残りのピークの少なくとも３個（例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２又は４３個全て）が、得られたＸＲＰＤディフラクトグラムにおいて観察可能である。
【0031】
再び、２１．６８及び２９．０１（±０．２度、２θ値）の位置にピークの少なくとも一方、好ましくは両方、並びに適切にはまた、２４．０９、２４．２２及び２４．３８０１（±０．２度、２θ値）におけるピークのクラスタが観察可能であることが典型的である。
【0032】
形態ＡのＸＲＰＤピークの２θ値及びそれらの強度は、以下の表１に示す通りである。
【0033】
形態Ａの多形は、微粒子化されてもよく、本発明者らは、結晶構造が微粒子化時に維持されることを実証した。微粒子化は、適切には、５μｍ以下、より適切には３μｍ以下のＤ５０、及び、１０μｍ以下、より適切には５μｍ以下のＤ９０を有する粒子をもたらす。例えば、Ｄ５０は、約１～５μｍ、より適切には約１～３μｍであってよく；
【0034】
Ｄ５０は、体積基準のメジアン粒径を表し；したがって、粒子の総体積の５０％がＤ５０以下の粒子径を有する。同様に、Ｄ９０は、粒子体積の９０％がＤ９０以下の粒径を有するように定義される。
【0035】
Ｄ５０及びＤ９０の測定には、いくつかの適切な方法、例えばレーザー回折法が利用可能である。これらの方法は周知であり、当業者によく知られている。
【0036】
ＸＲＰＤディフラクトグラムのピークのいくつかは、微粒子化に際して強度が増加又は減少する場合がある。特に、１４．４４及び２９．０１のピーク（±０．２度、２θ値）は強度が低下し得るが、１７．７９及び２７．２１のピーク（±０．２度、２θ値）は強度が上昇し得る。これは、配向効果並びにテクスチャ及び結晶子サイズ及び分布の変化から生じると考えられる。
【0037】
ＸＲＰＤ分析は、ＬｙｎｘＥｙｅ検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ Ｄ２ Ｐｈａｓｅｒ粉末回折計を使用して行うことができる。
【0038】
適切には、形態Ａの多形は、他の形態の化合物１を実質的に含まず、例えば、化合物１の試料において、少なくとも９７重量％、９７．５重量％、９８重量％、９８．５重量％、９９重量％、９９．５重量％、９９．６重量％、９９．７重量％、９９．８重量％又は９９．９重量％の化合物１が形態Ａの多形として存在する。
【0039】
本発明者らは、形態Ａの多形が、例えば、アセトン、ブタノール、エタノール、ギ酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、ニトロメタン、２－プロパノール、プロピオニトリル及びアセトニトリルを含む多数の溶媒のいずれか１つから結晶化することによって得られ得ることを見出した。いくつかの結晶化条件を使用することができる。
【0040】
結晶化は、以下の工程を含む加熱冷却法によって達成され得る：
ｉ．約５０～７０℃の温度で溶媒中の化合物１の飽和溶液を調製する工程；
ｉｉ．溶液を約５～２０℃の温度に冷却する工程；
ｉｉｉ．冷却した溶液を、化合物１の結晶が形成されるまで放置する工程；及び
ｉｖ．結晶化された生成物を単離する工程を含み、
溶媒は、アセトン、ブタノール、エタノール、ギ酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、ニトロメタン、２－プロパノール、プロピオニトリル及びアセトニトリルから選択される。
ｉ．約５０～７０℃の温度で溶媒中の化合物１の飽和溶液を調製する工程；
ｉｉ．溶液を約５～２０℃の温度に冷却する工程；
ｉｉｉ．冷却した溶液を、化合物１の結晶が形成されるまで放置する工程；及び
ｉｖ．結晶化された生成物を単離する工程を含み、
溶媒は、アセトン、ブタノール、エタノール、ギ酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、ニトロメタン、２－プロパノール、プロピオニトリル及びアセトニトリルから選択される。
【0041】
より好適には、溶媒は、アセトニトリル、エタノール、酢酸エチル、酢酸メチル、ブタノール、２－プロパノール又は酢酸イソプロピルである。
【0042】
エタノール、ブタノール及び２－プロパノールは、化合物１の単位質量当たり４～７、より好適には約４～６体積の量で好適に使用される。
【0043】
酢酸メチル、酢酸エチル及び酢酸イソプロピルは、化合物１の単位質量当たり１０～２０体積の量で好適に使用される。例えば、酢酸メチルは、化合物１の単位質量当たり約１０～１２体積、特に約１０．５～１１．５体積、例えば１１体積の量で使用され得る。酢酸エチルは、化合物１の単位質量当たり約１９～２１体積、特に約１９．５～２０．５体積、例えば約２０体積の量で使用され得、酢酸イソプロピルは、化合物１の単位質量当たり約１５～１７体積、特に約１５．６～１６．５体積、例えば約１６体積の量で使用され得る。
【0044】
最も適切には、結晶化溶媒は、適切には上記の濃度で、エタノール、酢酸エチル又は酢酸メチルである。
【0045】
アニソール、ブチルメチルエーテル、クメン、クロロベンゼン、酢酸エチル、メチルエチルケトン、プロピオニトリル、トルエン、トリフルオロトルエンテトラヒドロフラン、ジクロロメタン又はジクロロメタン／ヘプタンは、他の形態の化合物１の生成をもたらすので、これらで結晶化を行なわないことが適切である。
【0046】
また、水性溶媒は、化合物１の形態Ｂの水和物固体結晶多形の生成をもたらすので、水性溶媒中で結晶化を行わないことが適切である。
【0047】
適切には、工程（ｉ）において飽和溶液を調製するために使用される化合物１は、非晶質の化合物１である。
【0048】
あるいは、結晶化は、以下の工程を含む方法における二元溶媒からの拡散法によるものであってよい：
ｉ．化合物１の飽和溶液を調製する工程（より揮発性の低い溶媒中で調製される）；
及び
ｉｉ．飽和溶液を第１の容器に移す工程；
ｉｉｉ．第１の容器よりも大きく、第１の溶媒よりも揮発性の高い第２の溶媒を含む第２の容器内に、第１の容器を配置する工程；
ｉｖ．容器を覆い、第２の溶媒が第１の容器中に拡散し、化合物１の結晶化が第１の容器中で起こるように、１５～２５℃、好ましくは１８～２３℃の温度で１～１０日間放置する工程；及び
ｖ．結晶化された生成物を第１の容器から単離する工程を含み、
第１の溶媒がエタノールであり、第２の溶媒がペンタンである。
ｉ．化合物１の飽和溶液を調製する工程（より揮発性の低い溶媒中で調製される）；
及び
ｉｉ．飽和溶液を第１の容器に移す工程；
ｉｉｉ．第１の容器よりも大きく、第１の溶媒よりも揮発性の高い第２の溶媒を含む第２の容器内に、第１の容器を配置する工程；
ｉｖ．容器を覆い、第２の溶媒が第１の容器中に拡散し、化合物１の結晶化が第１の容器中で起こるように、１５～２５℃、好ましくは１８～２３℃の温度で１～１０日間放置する工程；及び
ｖ．結晶化された生成物を第１の容器から単離する工程を含み、
第１の溶媒がエタノールであり、第２の溶媒がペンタンである。
【0049】
あるいは、形態Ａの多形は、非晶質化合物１を、９７℃を超える温度に加熱し、冷却させることを含む冷結晶化方法によって調製され得る。
【0050】
特に適切な結晶化方法は：
ｉ．酢酸エチル中の化合物１の混合物を調製することと；
ｉｉ．混合物を５５～７０℃、特に５５～６５℃、より特に約６０℃に加熱し、酢酸エチル中の化合物１の溶液が得られるまで撹拌することと；
ｉｉｉ．溶液を４０～５０℃、特に約４５～４９℃、より特に約４７℃に冷却することと；
ｉｖ 溶液を濃縮することと；
ｖ．１～４時間、特に約２～３時間にわたって、約１５～３０℃、特に約２０～２５℃、より特に約２３℃まで一定速度で冷却し、４～６時間、例えば５時間放置することと；
ｖｉ．ｎ－ヘプタンを０．７５～２．５時間、例えば１～２時間にわたって、１５～３０℃、特に約２０～２５℃、より特に約２３℃の温度で添加し、２０～８０分間、例えば約３０～６０分間放置することと；
ｖｉｉ．１～５時間、特に約２～４時間、典型的には約３時間にわたって混合物を－５～１０℃、特に約０～５℃、より特に約２．５℃の温度まで一定速度で冷却し、放置して固体結晶の形態Ａの多形の化合物１を得ることと；
ｖｉｉｉ．固体結晶の形態Ａの多形の化合物１を単離し、乾燥させることと、を含む。
ｉ．酢酸エチル中の化合物１の混合物を調製することと；
ｉｉ．混合物を５５～７０℃、特に５５～６５℃、より特に約６０℃に加熱し、酢酸エチル中の化合物１の溶液が得られるまで撹拌することと；
ｉｉｉ．溶液を４０～５０℃、特に約４５～４９℃、より特に約４７℃に冷却することと；
ｉｖ 溶液を濃縮することと；
ｖ．１～４時間、特に約２～３時間にわたって、約１５～３０℃、特に約２０～２５℃、より特に約２３℃まで一定速度で冷却し、４～６時間、例えば５時間放置することと；
ｖｉ．ｎ－ヘプタンを０．７５～２．５時間、例えば１～２時間にわたって、１５～３０℃、特に約２０～２５℃、より特に約２３℃の温度で添加し、２０～８０分間、例えば約３０～６０分間放置することと；
ｖｉｉ．１～５時間、特に約２～４時間、典型的には約３時間にわたって混合物を－５～１０℃、特に約０～５℃、より特に約２．５℃の温度まで一定速度で冷却し、放置して固体結晶の形態Ａの多形の化合物１を得ることと；
ｖｉｉｉ．固体結晶の形態Ａの多形の化合物１を単離し、乾燥させることと、を含む。
【0051】
この方法において、工程（ｉ）において、化合物１の単位質量当たりの酢酸エチルの体積は、好適には約１５～２５、より好適には約２０体積の化合物１の単位質量当たりの酢酸エチルである。
【0052】
適切には、工程（ｉｉ）において、撹拌は少なくとも１０分間行われる。化合物１の溶液は濁った溶液であり、工程（ｉｉｉ）の後、溶液は濾過によって、例えば１μｍフィルタを通して清澄化され得る。この方法は、適切には、酢酸エチルですすぐ、さらなる工程を含む。適切には、すすぎ体積は、工程（ｉ）で使用される酢酸エチルの元の量の約１０～２０％、例えば約１５％体積である。
【0053】
工程（ｉｖ）において、溶液は、工程（ｉ）で使用される酢酸エチルの体積の約４０～６０％、例えば約５０％まで適切に濃縮される。濃縮は、真空蒸留を使用して達成され得、約４０～５０℃、典型的には約４５℃の温度で適切に行われる。
【0054】
多形の形態Ａは、化合物１の最も熱力学的に安定な形態である。それは、図２のＤＳＣサーモグラムから分かるように、溶融開始が約１９３℃で起こる比較的高い融点を有する。
【0055】
多形の形態Ａは、図３のＤＶＳプロットによって示されるように、低い水分親和性を有し、吸湿性ではない。図３から、９０％相対湿度（ＲＨ）での質量変化（水の取り込みを表す）はわずか０．０２％であることが分かる。また、ＤＶＳ試験後にＸＲＰＤ解析を繰り返したところ、ＤＶＳ解析前の試料と同じ結果であり、水和物は形成されなかった。このことは、形態Ａが水分に対して安定であることを示し、実際、本発明者らは、水和物の形態Ｂを生成するためには、水が結晶格子に侵入しなければならないことを示している。これが、以下により詳細に議論されるように、化合物１が水性溶媒から再結晶されるときに水和物の形態Ｂが形成される理由である。
【0056】
しかし、驚くべきことに、形態Ａは低水分活性で最も熱力学的に安定な結晶形態であり、ＤＶＳによって水分に対して動的に安定であるが、例えば水性溶媒に懸濁した場合、水分活性が上昇した条件下で熱力学的に安定ではないことが分かった。これらの条件下で、数日間にわたって形態Ｂの水和物結晶多形に変換される。
【0057】
形態Ａの結晶多形の水性懸濁液では、２４時間の時点で形態Ｂを検出することはできない。しかしながら、８日後、化合物１の実質的に全てが形態Ｂの水和物結晶形態として存在した。
【0058】
本発明のさらなる態様において、例えば、実質的に図４に示されるようなＸＲＰＤディフラクトグラムによって特徴づけられる形態Ｂの水和物固体結晶多形（形態Ｂの多形）の形態の化合物１が提供される。
【0059】
形態Ｂは、化合物１が水性溶媒から結晶化される場合、又は水が溶媒媒介条件下で十分な活性で侵入する場合、形態Ａ又は非晶形に由来する水和物である。
【0060】
水和物のＸＲＰＤパターンは、構造内の水の量の変動が面間距離の変動、したがって、特により小さい角度への反射角のシフトをもたらし得るので、無水結晶形態のＸＲＰＤパターンよりも幾分変動しやすい。したがって、以下の値は、±０．４度、２θ値の誤差を有するが、誤差は、より適切には±０．３度、２θ値、又はさらには±０．２度、２θ値である。
【0061】
ＸＲＰＤディフラクトグラムの１１．０３（±０．４度、２θ値）のピークは、化合物１の形態Ｂの水和物結晶多形を化合物１の形態Ａの多形から区別するのに特に有用である。
【0062】
適切には、１１．０３（±０．４度、より好適には±０．３度又は±０．２度、２θ値）の位置の主要なピーク並びに５．５６、１４．０４、１７．２８、１８．０３、１８．８６、２２．０８、２３．６９、２４．１２及び２４．９３（±０．４度、より好適には±０．３度又は±０．２度、２θ値）の位置のピークから選択される少なくとも３個のピーク（例えば、３、４、５、６、７、８又は９個全て）が、化合物１の形態Ｂの多形のＸＲＰＤディフラクトグラムにおいて観察可能である。
【0063】
これらのうち、５．５６及び２２．０８（±０．４度、より好適には±０．３度又は±０．２度、２θ値）の位置のピークも形態Ａの結晶多形に特に特徴的であり、したがって、これらの少なくとも一方、好ましくは両方が観察可能であることが典型的である。
【0064】
より通常には、１１．０３（±０．２度、２θ値）の位置の主要なピーク並びに５．５６、１４．０４、１７．２８、１８．０３、１８．８６、１９．３４、２２．０８、２３．６９、２４．１２、２４．９３、２５．９８、２６．５３、２７．２８及び２８．７９（±０．４度、より好適には±０．３度又は±０．２度、２θ値）の位置のピークから選択される少なくとも３個のピーク（例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４個全て）が、化合物１の形態Ｂの多形のＸＲＰＤディフラクトグラムにおいて観察可能である。
【0065】
このように、５．５６及び２２．０８（±０．４度、より好適には±０．３度又は±０．２度、２θ値）の位置にピークの少なくとも一方、好ましくは両方が観察可能であることが好ましい。
【0066】
さらにより通常には、１１．０３（±０．２度、２θ値）の位置の主要なピーク並びに５．５６、１４．０４、１６．５８、１７．２８、１８．０３、１８．８６、１９．３４、２１．１９、２２．０８、２３．６９、２４．１２、２４．９３、２５．９８、２６．５３、２７．２８、２８．２２、２８．７９、３０．６９及び３０．９０（±０．４度、より好適には±０．３度又は±０．２度、２θ値）の位置のピークから選択される少なくとも３個のピーク（例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８又は１９個全て）が、化合物１の形態Ｂの多形のＸＲＰＤディフラクトグラムにおいて観察可能である。
【0067】
このように、５．５６及び２２．０８（±０．４度、より好適には±０．３度又は±０．２度、２θ値）の位置のピークに少なくとも一方、好ましくは両方が観察可能であることが好ましい。
【0068】
形態Ｂの多形のＸＲＰＤディフラクトグラムは、５．５６、１１．０３、１４．０４、１６．５８、１７．２８、１８．０３、１８．８６、１９．３４、２０．５１、２１．１９、２２．０８、２３．６９、２４．１２、２４．９３、２５．９８、２６．５３、２７．２８、２８．２２、２８．７９、３０．６９、３０．９０、３２．０７、３２．４０、３５．６９、３６．５４、３７．９５、３８．１１、３８．７７、３８．８５及び４０．０９（±０．２度、２θ値）にピークを有し、適切には、１１．０３のピーク及び残りのピークの少なくとも３個（例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９又は３０個全て）が、得られたＸＲＰＤディフラクトグラムにおいて観察可能である。
【0069】
このように、位置１１．０３の主要なピーク、並びに適切には位置５．５６及び２２．０８（±０．２度、２θ値）のピークの少なくとも一方又は好ましくは両方が観察可能である。
【0070】
形態Ｂ（Ｉ）及び形態Ｂ（ＩＩ）のＸＲＰＤスペクトルを再実行し、２θ値及びピーク強度を以下の表２に示す。上記の値からいくらかの変動があるが、既に論じたように、これは水和物のＸＲＰＤスペクトルに通常見られる実験変動の範囲内である。
【0071】
実験変動を考慮すると、５．４９０３、１０．９６８２、１７．０７７５、１７．８７４９、１８．６６６９、１９．１６２６、２１．９９３７、２３．５４６８、２３．９２２０、２４．７８４１、２５．７７８９、２６．３３７１、２７．０９４６及び２８．５８３９の２θ値を有する表２のピークは、上記の５．５６、１１．０３、１４．０４、１７．２８、１８．０３、１８．８６、１９．３４、２２．０８、２３．６９、２４．１２、２４．９３、２５．９８、２６．５３、２７．２８及び２８．７９（±０．４度、より好適には±０．３度又は±０．２度、２θ値）のピークに対応することが明らかである。
【0072】
表２中の他のピークも同様に、上記のピークに対応する。
【0073】
形態Ｂの多形は、微粒子化されてもよく、本発明者らは、結晶構造が微粒子化時に維持されることを実証した。微粒子化は、適切には、５μｍ以下、より適切には３μｍ以下のＤ５０、及び、１０μｍ以下、より適切には５μｍ以下のＤ９０を有する粒子をもたらす。例えば、Ｄ５０は、約１～５μｍ、より適切には約１～３μｍであってよく；
【0074】
適切には、形態Ｂの多形は、他の形態の化合物１を実質的に含まず、例えば、化合物１の試料において、少なくとも９７重量％、９７．５重量％、９８重量％、９８．５重量％、９９重量％、９９．５重量％、９９．６重量％、９９．７重量％、９９．８重量％又は９９．９重量％の化合物１が形態Ｂの多形として存在する。
【0075】
本発明者らは、形態Ｂの多形が、例えば、水性溶媒、典型的には水又はアセトニトリルと混合された水から化合物１を結晶化することによって得られ得ることを見出した。
【0076】
結晶化は、以下の工程を含む加熱冷却法によって達成され得る：
ｉ．約６０～８０℃の温度で溶媒中の化合物１の飽和溶液を調製する工程；
ｉｉ．溶液を約５～３０℃の温度に冷却する工程；
ｉｉｉ．冷却した溶液を、化合物１の結晶が形成されるまで放置する工程；及び
ｉｖ．結晶化された生成物を単離する工程を含み、
溶媒は、水、又は、アセトニトリル、クメン、ジクロロメタン、ニトロメタン、トリフルオロトルエン若しくはジクロロメタンとヘプタンとの混合物などの１種以上のさらなる溶媒と混合された水などの水性溶媒である。
ｉ．約６０～８０℃の温度で溶媒中の化合物１の飽和溶液を調製する工程；
ｉｉ．溶液を約５～３０℃の温度に冷却する工程；
ｉｉｉ．冷却した溶液を、化合物１の結晶が形成されるまで放置する工程；及び
ｉｖ．結晶化された生成物を単離する工程を含み、
溶媒は、水、又は、アセトニトリル、クメン、ジクロロメタン、ニトロメタン、トリフルオロトルエン若しくはジクロロメタンとヘプタンとの混合物などの１種以上のさらなる溶媒と混合された水などの水性溶媒である。
【0077】
好ましくは、溶媒は純水ではない。
【0078】
任意の他の形態の化合物１を結晶化のための出発材料として使用することができる。例えば、工程（ｉ）において飽和溶液を調製するために使用される化合物１は、非晶質化合物１又はその形態Ａの結晶多形の形態の化合物１であってもよい。
【0079】
特に適切な溶媒は、アセトニトリルと水の混合物、例えば５：１～１：５ ｖ／ｖ、適切には５：１～３：１、典型的には約４：１のアセトニトリル／水の比のアセトニトリル／水である。
【0080】
アニソール、ブチルメチルエーテル、クメン、クロロベンゼン、酢酸エチル、メチルエチルケトン、プロピオニトリル、トルエン、トリフルオロトルエンテトラヒドロフラン、ジクロロメタン又はジクロロメタン／ヘプタンは、他の形態の化合物１の生成をもたらすので、これらで結晶化を行なわないことが適切である。また、アセトン、ブタノール、エタノール、ギ酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、ニトロメタン、２－プロパノール、プロピオニトリル又はアセトニトリルは、化合物１の多形の形態Ａの生成をもたらすので、結晶化を行なわないことが適切である。
【0081】
驚くべきことに、本発明者らは、化合物１の形態Ｂの多形が２つの偽多形形態をとり得ることを見出した。これらの形態は等構造であり、ＸＲＰＤによって区別できない。しかしながら、それらは、熱重量分析及び示差走査熱量測定によって測定されるように、それらの脱水特性が異なる。第１の偽多形は単峰性脱水を受け、形態Ｂ（Ｉ）と命名され、第２の偽多形は二峰性脱水を受け、形態Ｂ（ＩＩ）と命名される。形態Ｂ（Ｉ）のＤＳＣプロットは単一の脱水ローブを示すのに対して、形態Ｂ（ＩＩ）のＤＳＣプロットは２つの脱水ローブを示し、その最初のものは形態Ｂ（Ｉ）の脱水ローブよりも低い開始で起こる（図２１ａ及び図２１ｂ参照）。形態Ｂ（ＩＩ）の２つのローブのエンタルピーの合計は、形態Ｂ（Ｉ）の単一ローブのエンタルピーにほぼ等しい。同様に、（図２２ａ）形態Ｂ（Ｉ）のＴＧＡプロットは、水損失に起因する単一の重量変化（－４．９５％ｍｇ）を示すが、（図２２ｂ）形態Ｂ（ＩＩ）のＴＧＡプロットは、小さい重量変化（－０．８７％）とそれに続くより大きな重量損失（－３．８７％）を示す。
【0082】
２つの形態の脱水挙動は、関連する水分子の異なる位置及び結合から生じると考えられる。それらが安定であるかどうかを決定するために、両方の形態を１０トンの圧縮に供し、その後、圧縮された形態Ｂ（ＩＩ）の脱水吸熱が、形態Ｂ（Ｉ）によって示される単峰性事象と同様に、広範な単峰性事象として示されることが見出された。したがって、２つの形態は、それらの構成水分子の配向及び位置がわずかに異なるだけの等構造の偽多形によって関連すると考えられる。
【0083】
形態Ｂ（Ｉ）は、形態Ｂ（ＩＩ）の圧縮後に出現し、形態Ｂ（Ｉ）は、同処理後に変化しなかった。さらに、ＤＳＣプロット（図２１ａ及び図２１ｂ）では、形態Ｂ（ＩＩ）に存在するローブＩの脱水は、形態Ｂ（Ｉ）の脱水ローブ（Ｉ）よりも低い開始温度で起こり、形態Ｂ（ＩＩ）が安定性の低い水和物形態（準安定の水和物形態）であり、高い圧縮力が加えられた場合に、より安定な水和物形態Ｂ（Ｉ）に向かって駆動されることを示している。
【0084】
形態Ｂ（Ｉ）及び形態Ｂ（ＩＩ）の安定性階層をさらに調べるために、形態Ｂ（Ｉ）及び形態Ｂ（ＩＩ）の両方の等量を４対１のＭｅＣＮ／水（ｗ／ｗ）で３日間競合的にスラリー熟成させた。得られた固体は、ＤＳＣによって形態Ｂ（Ｉ）であることが確認され、これは形態Ｂの単峰性偽多形が、２つのうちでより安定であることを示している。
【0085】
上記のように、形態Ａ及び形態Ｂの両方は、それらが保存される条件に応じて熱力学的に安定である。形態Ａは、固体形態で貯蔵した場合、湿った状態であっても熱力学的に安定である。したがって、形態Ａは、固体、好適には微粒子化固体としての輸送及び貯蔵に特に適している。
【0086】
しかし、水性懸濁液中の場合は、形態Ａは形態Ｂに、より具体的には形態Ｂ（Ｉ）に変換される。この変換は、形態Ａの結晶の表面上への水分子の吸着が先行すると思われ、速度決定工程は、形態Ｂ無水物への形態Ａの変換を介して進行するのではなく、水に対して二分子性であり、その後水和される。形態Ａの水性懸濁液を含む医薬組成物が必要とされる場合、懸濁液は、形態Ｂの水和物としての化合物１の再結晶が投与前に起こらないように、患者への投与直前に最も適切に構成される。
【0087】
形態Ｂ（Ｉ）は、長期間にわたって水性懸濁液中で熱力学的に安定であることが示されている。このことは、水性懸濁液である医薬製剤における使用に特に有用にさせる。
【0088】
形態Ｂ（Ｉ）の偽多形について単結晶データを得た。結晶は、以下の格子パラメータを有する斜方晶系の空間群Ｐｎａ２１であった：
【0089】
本発明のさらに別の態様では、化合物１が固体非晶形で提供される。
【0090】
適切には、化合物１の非晶形は、他の形態の化合物１を実質的に含まず、例えば、化合物１の試料において、少なくとも９７重量％、９７．５重量％、９８重量％、９８．５重量％、９９重量％、９９．５重量％、９９．６重量％、９９．７重量％、９９．８重量％又は９９．９重量％の化合物１が非晶形として存在してよい。
【0091】
固体非晶質化合物１は、例えば、化合物１を酢酸エチルなどの溶媒に溶解し、約３０～４５℃の温度で減圧下で溶媒を除去することによって調製され得る。
【0092】
適切には、出発物質として使用される化合物１は、形態Ａ又は形態Ｅである（以下に記載される）。
【0093】
化合物１の他の多形形態としては、以下のものが挙げられる：
● 形態Ｃ、図６に示すＸＲＰＤディフラクトグラムを有する、トリフルオロトルエン又はトルエンから単離された非溶媒和形態；
● 形態Ｄ、図７に示すＸＲＰＤディフラクトグラムを有する、エーテル性溶媒和物；
● 形態Ｅ、図８に示すＸＲＰＤディフラクトグラムを有する、メチルエチルケトンヘミ溶媒和物；
● 形態Ｆは、エタノール処理による無水形態であり、図９に示すようなＸＲＰＤディフラクトグラムを有する；
● 形態Ｃ、図６に示すＸＲＰＤディフラクトグラムを有する、トリフルオロトルエン又はトルエンから単離された非溶媒和形態；
● 形態Ｄ、図７に示すＸＲＰＤディフラクトグラムを有する、エーテル性溶媒和物；
● 形態Ｅ、図８に示すＸＲＰＤディフラクトグラムを有する、メチルエチルケトンヘミ溶媒和物；
● 形態Ｆは、エタノール処理による無水形態であり、図９に示すようなＸＲＰＤディフラクトグラムを有する；
【0094】
● 形態Ｇは、４０℃でのＴＨＦにおける形態Ａの懸濁液平衡化によって得られ、図１８に示すＸＲＰＤディフラクトグラムを有する、溶媒和物形態である。
【0095】
● 形態Ｈは、クメン中での再結晶から得られ、図１０に示すようなＸＲＰＤディフラクトグラムを有する溶媒和物形態である。
【0096】
化合物１は、ＴＭＥＭ１６Ａのモジュレータであり、したがって、本発明のさらなる態様では、ＴＭＥＭ１６Ａの調節によって影響を受ける疾患及び症状の治療又は予防に使用するための、上で定義される形態Ａの多形又は形態Ｂの多形、特に形態Ｂ（Ｉ）の偽多形の形態の、又は非晶形の化合物１が提供される。
【0097】
また、ＴＭＥＭ１６Ａの調節によって影響を受ける疾患及び症状の治療又は予防のための医薬の製造における、上で定義される形態Ａの多形又は形態Ｂの多形、特に形態Ｂ（Ｉ）の偽多形の形態の、又は非晶形の化合物１が提供される。
【0098】
また、ＴＭＥＭ１６Ａの調節によって影響を受ける疾患及び症状を治療又は予防する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の上記で定義される形態Ａの多形又は形態Ｂの多形、特に形態Ｂ（Ｉ）の偽多形の形態の、又は非晶形の化合物１を投与することを含む、方法も提供される。
【0099】
ＴＭＥＭ１６Ａの調節によって影響を受ける疾患及び症状には、呼吸器の疾患及び症状、口渇（口腔乾燥症）、腸運動過剰、胆汁うっ滞及び眼の症状が含まれる。
【0100】
また、以下も提供される：
● 呼吸器の疾患及び症状の治療又は予防に使用するための、上記で定義される形態Ａの多形又は形態Ｂの多形、特に形態Ｂ（Ｉ）の偽多形の形態の、又は非晶形の化合物１。
● 口渇（口腔乾燥症）の治療又は予防に使用するための、上記で定義される形態Ａの多形又は形態Ｂの多形、特に形態Ｂ（Ｉ）の偽多形の形態の、又は非晶形の化合物１。
● 腸運動過剰の治療又は予防に使用するための、上記で定義される形態Ａの多形又は形態Ｂの多形、特に形態Ｂ（Ｉ）の偽多形の形態の、又は非晶形の化合物１。
● 胆汁うっ滞の治療又は予防に使用するための、上記で定義される形態Ａの多形又は形態Ｂの多形、特に形態Ｂ（Ｉ）の偽多形の形態の、又は非晶形の化合物１。
● 眼の症状の治療又は予防に使用するための、上記で定義される形態Ａの多形又は形態Ｂの多形、特に形態Ｂ（Ｉ）の偽多形の形態の、又は非晶形の化合物１。
● 呼吸器の疾患及び症状の治療又は予防に使用するための、上記で定義される形態Ａの多形又は形態Ｂの多形、特に形態Ｂ（Ｉ）の偽多形の形態の、又は非晶形の化合物１。
● 口渇（口腔乾燥症）の治療又は予防に使用するための、上記で定義される形態Ａの多形又は形態Ｂの多形、特に形態Ｂ（Ｉ）の偽多形の形態の、又は非晶形の化合物１。
● 腸運動過剰の治療又は予防に使用するための、上記で定義される形態Ａの多形又は形態Ｂの多形、特に形態Ｂ（Ｉ）の偽多形の形態の、又は非晶形の化合物１。
● 胆汁うっ滞の治療又は予防に使用するための、上記で定義される形態Ａの多形又は形態Ｂの多形、特に形態Ｂ（Ｉ）の偽多形の形態の、又は非晶形の化合物１。
● 眼の症状の治療又は予防に使用するための、上記で定義される形態Ａの多形又は形態Ｂの多形、特に形態Ｂ（Ｉ）の偽多形の形態の、又は非晶形の化合物１。
【0101】
本発明はまた、以下も提供する：
● 呼吸器の疾患及び症状の治療又は予防のための医薬の製造における、上記で定義される形態Ａの多形又は形態Ｂの多形、特に形態Ｂ（Ｉ）の偽多形の形態の、又は非晶形の化合物１の使用。
● 口渇（口腔乾燥症）の治療又は予防のための医薬の製造における、上記で定義される形態Ａの多形又は形態Ｂの多形、特に形態Ｂ（Ｉ）の偽多形の形態の、又は非晶形の化合物１の使用。
● 腸運動過剰の治療又は予防のための医薬の製造における、上記で定義される形態Ａの多形又は形態Ｂの多形、特に形態Ｂ（Ｉ）の偽多形の形態の、又は非晶形の化合物１の使用。
● 胆汁うっ滞の治療又は予防のための医薬の製造における、上記で定義される形態Ａの多形又は形態Ｂの多形、特に形態Ｂ（Ｉ）の偽多形の形態の、又は非晶形の化合物１の使用。
● 眼の症状の治療又は予防のための医薬の製造における、上記で定義される形態Ａの多形又は形態Ｂの多形、特に形態Ｂ（Ｉ）の偽多形の形態の、又は非晶形の化合物１の使用。
● 呼吸器の疾患及び症状の治療又は予防のための医薬の製造における、上記で定義される形態Ａの多形又は形態Ｂの多形、特に形態Ｂ（Ｉ）の偽多形の形態の、又は非晶形の化合物１の使用。
● 口渇（口腔乾燥症）の治療又は予防のための医薬の製造における、上記で定義される形態Ａの多形又は形態Ｂの多形、特に形態Ｂ（Ｉ）の偽多形の形態の、又は非晶形の化合物１の使用。
● 腸運動過剰の治療又は予防のための医薬の製造における、上記で定義される形態Ａの多形又は形態Ｂの多形、特に形態Ｂ（Ｉ）の偽多形の形態の、又は非晶形の化合物１の使用。
● 胆汁うっ滞の治療又は予防のための医薬の製造における、上記で定義される形態Ａの多形又は形態Ｂの多形、特に形態Ｂ（Ｉ）の偽多形の形態の、又は非晶形の化合物１の使用。
● 眼の症状の治療又は予防のための医薬の製造における、上記で定義される形態Ａの多形又は形態Ｂの多形、特に形態Ｂ（Ｉ）の偽多形の形態の、又は非晶形の化合物１の使用。
【0102】
さらに、以下が提供される：
● 呼吸器の疾患及び症状を治療又は予防する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の上記で定義される形態Ａの多形又は形態Ｂの多形、特に形態Ｂ（Ｉ）の偽多形の形態の、又は非晶形の化合物１を投与することを含む、方法。
● 口渇（口腔乾燥症）を治療又は予防する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の上記で定義される形態Ａの多形又は形態Ｂの多形、特に形態Ｂ（Ｉ）の偽多形の形態の、又は非晶形の化合物１を投与することを含む、方法。
● 腸運動過剰を治療又は予防する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の上記で定義される形態Ａの多形又は形態Ｂの多形、特に形態Ｂ（Ｉ）の偽多形の形態の、又は非晶形の化合物１を投与することを含む、方法。
● 胆汁うっ滞を治療又は予防する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の上記で定義される形態Ａの多形又は形態Ｂの多形、特に形態Ｂ（Ｉ）の偽多形の形態の、又は非晶形の化合物１を投与することを含む、方法。
● 眼の症状を治療又は予防する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の上記で定義される形態Ａの多形又は形態Ｂの多形、特に形態Ｂ（Ｉ）の偽多形の形態の、又は非晶形の化合物１を投与することを含む、方法。
● 呼吸器の疾患及び症状を治療又は予防する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の上記で定義される形態Ａの多形又は形態Ｂの多形、特に形態Ｂ（Ｉ）の偽多形の形態の、又は非晶形の化合物１を投与することを含む、方法。
● 口渇（口腔乾燥症）を治療又は予防する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の上記で定義される形態Ａの多形又は形態Ｂの多形、特に形態Ｂ（Ｉ）の偽多形の形態の、又は非晶形の化合物１を投与することを含む、方法。
● 腸運動過剰を治療又は予防する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の上記で定義される形態Ａの多形又は形態Ｂの多形、特に形態Ｂ（Ｉ）の偽多形の形態の、又は非晶形の化合物１を投与することを含む、方法。
● 胆汁うっ滞を治療又は予防する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の上記で定義される形態Ａの多形又は形態Ｂの多形、特に形態Ｂ（Ｉ）の偽多形の形態の、又は非晶形の化合物１を投与することを含む、方法。
● 眼の症状を治療又は予防する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の上記で定義される形態Ａの多形又は形態Ｂの多形、特に形態Ｂ（Ｉ）の偽多形の形態の、又は非晶形の化合物１を投与することを含む、方法。
【0103】
上記で定義される形態Ａの多形又は形態Ｂの多形、特に形態Ｂ（Ｉ）の偽多形の形態の、又は非晶形の化合物１によって治療又は予防され得る呼吸器の疾患及び症状には、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、気腫、非嚢胞性線維症の気管支拡張症を含む気管支拡張症、喘息及び原発性毛様体ジスキネジアが含まれる。
【0104】
上記で定義される形態Ａの多形又は形態Ｂの多形、特に形態Ｂ（Ｉ）の偽多形の形態の、又は非晶形の化合物１によって治療又は予防され得る口渇（口腔乾燥症）は、シェーグレン症候群、放射線療法治療及び乾性薬（ｘｅｒｏｇｅｎｉｃ ｄｒｕｇ）に起因し得る。
【0105】
化合物１は一般に、医薬組成物の一部として投与され、したがって、本発明は、上記に定義される形態Ａの多形又は形態Ｂの多形、特に形態Ｂ（Ｉ）の偽多形の形態の、又は非晶形の化合物１を、薬学的に許容される添加物と共に含む医薬組成物をさらに提供する。
【0106】
医薬組成物は、経口、直腸、経鼻、局所（肺、皮膚、経皮、点眼剤、口腔及び舌下への局所投与を含む）、膣又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内及び皮内を含む）投与用に製剤化されてよく、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製されてもよい。経口投与又は肺への局所投与のための組成物が特に適している。
【0107】
組成物は、上記で定義された活性薬剤を添加物と関連させることによって調製され得る。一般に、製剤は、活性薬剤を液体担体若しくは微細に分けられた固体担体、又はその両方と均一かつ密接に関連させ、次いで、必要に応じて、生成物を成形することによって調製される。本発明は、化合物１を、上記で定義される形態Ａの多形若しくは形態Ｂの多形、特に形態Ｂ（Ｉ）の偽多形の形態で、又は非晶形で、薬学的に許容される担体又はビヒクルと組み合わせる又は関連させることを含む、医薬組成物を調製するための方法に及ぶ。
【0108】
本発明における経口投与のための製剤は、それぞれが所定量の活性薬剤を含有するカプセル、サシェ又は錠剤などの個別の単位として；粉末又は顆粒として；水性液体又は非水性液体中の活性薬剤の溶液又は懸濁液として；又は水中油型液体エマルジョン若しくは油中水型液体エマルジョンとして；又はボーラスなどとして提供される。
【0109】
経口投与用の組成物（例えば、錠剤及びカプセル）の場合、「許容される担体」という用語は、一般的な添加物、例えば結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース及びデンプンなどのビヒクル；充填剤及び担体、例えばコーンスターチ、ゼラチン、ラクトース、スクロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウム及びアルギン酸；及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム及び他の金属ステアリン酸塩、ステアリン酸グリセロール、ステアリン酸、シリコーン流体、タルクワックス、油及びコロイド状シリカを含む。ペパーミントなどの香味剤、イチヤクソウ油、サクランボ香味剤なども使用することができる。剤形を容易に識別可能にするために着色剤を添加することが望ましい場合がある。錠剤はまた、当技術分野で良く知られた方法によってコーティングされ得る。
【0110】
錠剤は、圧縮又は成形によって、任意に１種以上の補助成分と共に作製され得る。圧縮された錠剤は、好適な機械内で、任意で、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性剤、又は分散剤などと混合された、粉末又は顆粒としての自由流動形態の活性薬剤を圧縮することより調製され得る。成形された錠剤は、好適な機械内で湿らせた粉末化化合物と不活性液体希釈剤との混合物を成形することにより作製され得る。錠剤は、任意で、コーティングされるか、又は溝を入れられてもよく、活性薬剤の緩徐化された、又は制御された放出を提供するように製剤化されてもよい。
【0111】
経口投与に適した他の製剤には、風味付けされた基剤、通常スクロース及びアラビアゴム又はトラガカント中に活性薬剤を含む薬用キャンディー、ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアラビアゴム等の不活性基剤中に活性薬剤を含む香錠、並びに好適な液体担体中に活性薬剤を含む洗口剤が含まれる。
【0112】
経口投与のための特に好適な組成物は、上記で定義される形態Ａの多形又は形態Ｂの多形、特に形態Ｂ（Ｉ）の偽多形の形態の、又は非晶形の化合物１の水性懸濁液を含む。化合物１が形態Ａの多形として存在する場合、形態Ｂの水和物多形としての再結晶を回避するために、患者への投与直前に水性溶媒に最も適切に懸濁される。一方、化合物１がその形態Ｂの多形、特に形態Ｂ（Ｉ）の偽多形として存在する場合、形態Ｂ（Ｉ）の偽多形は水性懸濁液中で熱力学的に安定であるので、水性懸濁液は長期間保存され得る。水性懸濁液はまた、以下で論じられるような他の添加剤を含んでもよい。
【0113】
皮膚への局所適用のために、上記で定義される形態Ａの多形又は形態Ｂの多形、特に形態Ｂ（Ｉ）の偽多形の形態の、又は非晶形の化合物１は、クリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液などに構成され得る。薬物に使用され得るクリーム又は軟膏製剤は、例えば、英国薬局方などの薬学の標準的な教科書に記載されているような当技術分野で良く知られた従来の製剤である。
【0114】
肺への局所投与は、エアロゾル製剤の使用によって達成され得る。エアロゾル製剤は、典型的には、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）又はヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）などの適切なエアロゾル噴射剤に懸濁又は溶解された活性成分を含む。適切なＣＦＣ噴射剤には、トリクロロモノフルオロメタン（噴射剤１１）、ジクロロテトラフルオロメタン（噴射剤１１４）、及びジクロロジフルオロメタン（噴射剤１２）が含まれる。適切なＨＦＣ噴射剤には、テトラフルオロエタン（ＨＦＣ－１３４ａ）及びヘプタフルオロプロパン（ＨＦＣ－２２７）が含まれる。噴射剤は、典型的には、全吸入組成物の４０重量％～９９．５重量％、例えば４０重量％～９０重量％を構成する。製剤は、共溶媒（例えばエタノール）及び界面活性剤（例えば、レシチン、ソルビタントリオレエートなど）を含む添加物を含み得る。他の可能な添加物としては、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、グリセリンなどが挙げられる。エアロゾル製剤はキャニスタに包装され、適切な用量が計量弁（例えば、Ｂｅｓｐａｋ、Ｖａｌｏｉｓ又は３Ｍによって供給され、あるいはＡｐｔａｒ、Ｃｏｓｔｅｒ又はＶａｒｉによって供給される）によって送達される。
【0115】
肺への局所投与は、水溶液又は懸濁液などの非加圧製剤の使用によっても達成され得る。これらは、ネブライザー、例えば手持ち式で携帯可能なネブライザー、又は家庭用若しくは病院用（すなわち非携帯型）ネブライザーによって投与することができる。製剤は、水、緩衝剤、等張性調整剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤及び共溶媒などの添加物を含み得る。懸濁液及びエアロゾル製剤（加圧又は非加圧のいずれであっても）は、典型的には、例えば０．５～１０μｍ、例えば約１～５μｍのＤ５０を有する微細に分けられた形態の本発明の化合物を含有する。粒径分布は、Ｄ１０、Ｄ５０及びＤ９０値を使用して表すことができる。粒径分布のＤ５０中央値は、分布を半分に分けるミクロン単位の粒径として定義される。レーザー回折に由来する測定は、体積分布としてより正確に説明され、したがって、この手順を使用して得られたＤ５０値は、Ｄｖ５０値（体積分布の中央値）として、より意味がある。本明細書で使用される場合、Ｄｖ値は、レーザー回折を使用して測定された粒径分布を指す。同様に、レーザー回折の文脈で使用されるＤ１０及びＤ９０値は、Ｄｖ１０及びＤｖ９０値を意味すると解釈され、粒径を指し、それにより、分布の１０％がＤ１０値を下回り、分布の９０％がＤ９０値を下回る。
【0116】
化合物１が形態Ａの多形として存在する場合、形態Ｂの水和物多形としての再結晶を回避するために、患者への投与直前に水性溶媒に最も適切に懸濁される。一方、化合物１がその形態Ｂの多形、特に形態Ｂ（Ｉ）の偽多形として存在する場合、形態Ｂ（Ｉ）の偽多形は水性懸濁液中で熱力学的に安定であるので、水性懸濁液は長期間保存され得る。水性懸濁液はまた、以下で論じられるような他の添加剤を含んでもよい。
【0117】
肺への局所投与は、乾燥粉末製剤の使用によっても達成され得る。乾燥粉末製剤は、典型的には１～１０μｍの質量平均直径（ＭＭＡＤ）又は０．５～１０μｍ、例えば約１～５μｍのＤ５０を有する、微細に分けられた形態の本開示の化合物を含有する。微細に分けられた形態の本発明の化合物の粉末は、微粒子化プロセス又は同様のサイズ縮小プロセスによって調製され得る。微粒子化は、Ｈｏｓｏｋａｗａ Ａｌｐｉｎｅ製のものなどのジェットミルを使用して行なってもよい。得られた粒径分布は、レーザー回折（例えば、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００Ｓ機器を用いて、）を用いて測定することができる。製剤は、典型的には、通常比較的大きな粒径、例えば５０μｍ以上、例えば１００μｍ以上の質量平均直径（ＭＭＡＤ）又は４０～１５０μｍのＤ５０の、ラクトース、グルコース又はマンニトール（好ましくはラクトース）などの局所的に許容される希釈剤を含有する。本明細書で使用される場合、「ラクトース」という用語は、α－ラクトース一水和物、β－ラクトース一水和物、α－ラクトース無水物、β－ラクトース無水物及び非晶質ラクトースを含むラクトース含有成分を指す。ラクトース成分は、微粒子化、ふるい分け、粉砕、圧縮、凝集又は噴霧乾燥によって処理され得る。様々な形態のラクトースの市販形態、例えば、Ｌａｃｔｏｈａｌｅ（登録商標）（吸入グレードのラクトース；ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ）、ＩｎｈａＬａｃ（登録商標）７０（乾燥粉末吸入用のふるい分けされたラクトース；Ｍｅｇｇｌｅ）、Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ（登録商標）（ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ）及びＲｅｓｐｉｔｏｓｅ（登録商標）（ふるい分けした吸入グレードのラクトース；ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ）製品も包含される。一実施形態において、ラクトース成分は、α－ラクトース一水和物、α－ラクトース無水物及び非晶質ラクトースからなる群から選択される。好ましくは、ラクトースはα－ラクトース一水和物である。
【0118】
乾燥粉末製剤はまた、他の添加物を含有し得る。したがって、一実施形態では、本開示による乾燥粉末製剤は、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウムを含む。そのような製剤は、特にそのような製剤がラクトースも含有する場合、優れた化学的及び／又は物理的安定性を有し得る。
【0119】
乾燥粉末製剤は、典型的には、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）装置を使用して送達される。乾燥粉末送達システムの例には、ＳＰＩＮＨＡＬＥＲ（登録商標）、ＤＩＳＫＨＡＬＥＲ（登録商標）、ＴＵＲＢＯＨＡＬＥＲ（登録商標）、ＤＩＳＫＵＳ（登録商標）、ＳＫＹＥＨＡＬＥＲ（登録商標）、ＡＣＣＵＨＡＬＥＲ（登録商標）及びＣＬＩＣＫＨＡＬＥＲ（登録商標）が含まれる。乾燥粉末送達システムのさらなる例としては、ＥＣＬＩＰＳＥ、ＮＥＸＴ、ＲＯＴＡＨＡＬＥＲ、ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ、ＡＥＲＯＬＩＳＥＲ、ＣＹＣＬＯＨＡＬＥＲ、ＢＲＥＥＺＨＡＬＥＲ／ＮＥＯＨＡＬＥＲ、ＭＯＮＯＤＯＳＥ、ＦＬＯＷＣＡＰＳ、ＴＷＩＮＣＡＰＳ、Ｘ－ＣＡＰＳ、ＴＵＲＢＯＳＰＩＮ、ＥＬＰＥＮＨＡＬＥＲ、ＭＩＡＴＨＡＬＥＲ、ＴＷＩＳＴＨＡＬＥＲ、ＮＯＶＯＬＩＺＥＲ、ＰＲＥＳＳＡＩＲ、ＥＬＬＩＰＴＡ、ＯＲＩＥＬ乾燥粉末吸入器、ＭＩＣＲＯＤＯＳＥ、ＰＵＬＶＩＮＡＬ、ＥＡＳＹＨＡＬＥＲ、ＵＬＴＲＡＨＡＬＥＲ、ＴＡＩＦＵＮ、ＰＵＬＭＯＪＥＴ、ＯＭＮＩＨＡＬＥＲ、ＧＹＲＯＨＡＬＥＲ、ＴＡＰＥＲ、ＣＯＮＩＸ、ＸＣＥＬＯＶＡＩＲ及びＰＲＯＨＡＬＥＲが挙げられる。
【0120】
一実施形態では、上記で定義される形態Ａの多形又は形態Ｂの多形、特に形態Ｂ（Ｉ）の偽多形の形態の、又は非晶形の化合物１は、例えば適切なグレードのラクトースを含む微粒子化乾燥粉末製剤として提供される。
【0121】
したがって、本発明の一態様として、粒子形態ラクトースと組み合わせて、上記で定義される形態Ａの多形又は形態Ｂの多形、特に形態Ｂ（Ｉ）の偽多形の形態の、又は非晶形の化合物１を粒子形態で含む医薬組成物であって、ステアリン酸マグネシウムを任意に含む、医薬組成物が提供される。
【0122】
一実施形態では、上記で定義される形態Ａの多形又は形態Ｂの多形、特に形態Ｂ（Ｉ）の偽多形の形態の、又は非晶形の化合物１は、ＤＩＳＫＵＳなどの装置に充填された、適切なグレードのラクトース及びステアリン酸マグネシウムを含む微粒子化乾燥粉末製剤として提供される。適切には、そのような装置は、複数回投与装置であり、例えば、製剤は、ＤＩＳＫＵＳなどの複数単位投与装置で使用するためのブリスターに充填される。
【0123】
別の実施形態では、上記で定義される形態Ａの多形又は形態Ｂの多形、特に形態Ｂ（Ｉ）の偽多形の形態の、又は非晶形の化合物１は、例えばＡＥＲＯＬＩＳＥＲなどの単回投与装置で使用するための硬質シェルカプセルに充填された適切なグレードのラクトースを含む微粒子化乾燥粉末製剤として提供される。
【0124】
別の実施形態では、上記で定義される形態Ａの多形又は形態Ｂの多形、特に形態Ｂ（Ｉ）の偽多形の形態の、又は非晶形の化合物１は、ＡＥＲＯＬＩＳＥＲなどの単回投与装置で使用するための硬質シェルカプセルに充填された適切なグレードのラクトース及びステアリン酸マグネシウムを含む微粒子化乾燥粉末製剤として提供される。
【0125】
別の実施形態では、上記で定義される形態Ａの多形又は形態Ｂの多形、特に形態Ｂ（Ｉ）の偽多形の形態の、又は非晶形の化合物１は、ジェットミル微粒子化以外のサイズ縮小プロセス、例えば噴霧乾燥、噴霧凍結、微小流動化、高圧均質化、超臨界流体結晶化、超音波結晶化若しくはこれらの方法の組み合わせ、又は空気力学的粒径０．５～１０μｍの微細な粒子を製造するために使用される当技術分野で公知の他の適切な粒子形成方法によって製造された、０．５～１０μｍ、例えば約１～５μｍのＤ５０を有する微細な粒子である吸入剤形で使用するための微細な粉末として提供される。得られた粒径分布は、レーザー回折（例えば、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００Ｓ機器を用いて、）を用いて測定することができる。粒子は、化合物を単独で、又は処理を補助し得る適切な他の添加物と組み合わせて含み得る。得られた微粒子は、ヒトへの送達のための最終製剤を形成してもよく、又は任意に、許容される剤形での送達を容易にするために他の適切な添加物と共にさらに製剤化されてもよい。
【0126】
上記で定義される形態Ａの多形又は形態Ｂの多形、特に形態Ｂ（Ｉ）の偽多形の形態の、又は非晶形の化合物１は、例えば、水性又は油性溶液並びに懸濁液及びエマルジョン及びフォームを含む坐剤又は浣腸の形態で直腸投与することもできる。そのような組成物は、当業者に良く知られた標準的な手順に従って調製される。例えば、坐剤は、活性成分をカカオバター又は他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤と混合することによって調製することができる。この場合、薬物は、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内で融解して薬物を放出する適切な非刺激性添加物と混合される。そのような材料は、ココアバター及びポリエチレングリコールである。
【0127】
一般に、点眼剤又は眼軟膏の形態で眼に局所投与されることが意図される組成物について、上記で定義される形態Ａの多形又は形態Ｂの多形、特に形態Ｂ（Ｉ）の偽多形の形態の、又は非晶形の化合物１の総量は、約０．０００１～４．０％未満（ｗ／ｗ）である。
【0128】
好ましくは、眼局所投与のために、上記で定義される形態Ａの多形又は形態Ｂの多形、特に形態Ｂ（Ｉ）の偽多形の形態の、又は非晶形の化合物１を含む組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン及び他の剤形として製剤化される。水性溶液は、一般に、製剤化の容易さ、並びに罹患眼に１～２滴の溶液を滴下することによってそのような組成物を患者が容易に投与することができるので、好ましい。しかしながら、組成物は、懸濁液、粘性若しくは半粘性ゲル、又は他の種類の固体若しくは半固体組成物であってもよい。懸濁液は、水に難溶性の化合物に好ましい場合がある。
【0129】
眼への投与のための代替法は、上記で定義される形態Ａの多形又は形態Ｂの多形、特に形態Ｂ（Ｉ）の偽多形の形態の、又は非晶形の化合物１の溶液又は懸濁液の硝子体内注射である。さらに、上記で定義される形態Ａの多形又は形態Ｂの多形、特に形態Ｂ（Ｉ）の偽多形の形態の、又は非晶形の化合物１は、眼インプラント又はインサートによって導入されてもよい。
【0130】
上記で定義される形態Ａの多形又は形態Ｂの多形、特に形態Ｂ（Ｉ）の偽多形の形態の、又は非晶形の化合物１は、限定されないが、等張剤、緩衝剤、界面活性剤、安定化ポリマー、保存剤、共溶媒及び粘度上昇剤を含む様々な他の成分を含んでもよい。上記で定義される形態Ａの多形又は形態Ｂの多形、特に形態Ｂ（Ｉ）の偽多形の形態の、又は非晶形の化合物１は、等張剤及び緩衝液を用いて製剤化され得る。上記で定義される形態Ａの多形又は形態Ｂの多形、特に形態Ｂ（Ｉ）の偽多形の形態の、又は非晶形の化合物１の医薬組成物は、界面活性剤及び／又は緩和剤及び／又は安定化ポリマーを任意にさらに含んでいてもよい。
【0131】
様々な等張剤を使用して、眼科用組成物のために、組成物の等張性を、好ましくは天然涙液の等張性に調整することができる。例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、デキストロース、フルクトース、ガラクトースなどの単純糖、及び／又は糖アルコールマンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、イソマルチトール、マルチトール、及び水素化デンプン加水分解物などの単純ポリオールを組成物に添加して、生理学的等張性を近似することができる。そのような等張剤の量は、添加される特定の薬剤に応じて変化する。しかしながら、一般に、組成物は、最終組成物が眼科的に許容される重量オスモル濃度（一般に約１５０～４５０ｍＯｓｍ、好ましくは２５０～３５０ｍＯｓｍ、最も好ましくは約２９０ｍＯｓｍ）を有するのに十分な量の等張剤を有する。一般に、本発明の等張化剤は、２～４％（ｗ／ｗ）の範囲で存在する。本発明の好ましい等張化剤としては、単純糖又は糖アルコール、例えばＤ－マンニトールが挙げられる。
【0132】
適切な緩衝系（例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム又はホウ酸）を組成物に添加して、貯蔵条件下でのｐＨドリフトを防ぐことができる。特定の濃度は、使用される薬剤に応じて変化する。しかしながら、好ましくは、緩衝液は、標的ｐＨをｐＨ５～８の範囲内に、より好ましくはｐＨ５～７の標的ｐＨに維持するように選択される。
【0133】
より高濃度の上記で定義される形態Ａの多形又は形態Ｂの多形、特に形態Ｂ（Ｉ）の偽多形の形態の、又は非晶形の化合物１を送達するために、界面活性剤が任意に使用され得る。界面活性剤は、化合物を可溶化し、ミセル溶液、マイクロエマルジョン、エマルジョン及び懸濁液などのコロイド分散液を安定化するように機能する。任意に使用される界面活性剤の例としては、ポリソルベート、ポロキサマー、ステアリン酸ポリオシル４０、ポリオキシルヒマシ油、チロキサポール、トリトン及びソルビタンモノラウレートが挙げられる。本発明で使用される好ましい界面活性剤は、１２．４～１３．２の範囲の親水性／親油性／バランス「ＨＬＢ」を有し、ＴｒｉｔｏｎＸ１１４及びチロキサポールなどの眼科使用に許容される。
【0134】
上記で定義される形態Ａの多形又は形態Ｂの多形、特に形態Ｂ（Ｉ）の偽多形の形態の、又は非晶形の化合物１の眼科用組成物に添加され得るさらなる薬剤は、安定化ポリマーとして機能する解乳化剤である。安定化ポリマーは、眼局所使用を優先するイオン性／荷電性の例であるべきであり、より具体的には、物理的安定性のために（－）１０～５０ｍＶのゼータ電位を示すことができ、水（すなわち、水溶性）中に分散液を作製することができる負電荷をその表面に有するポリマーであるべきである。本発明の好ましい安定化ポリマーは、０．１～０．５％ｗ／ｗの、カルボマー及びペムレン（登録商標）、特にカルボマー９７４ｐ（ポリアクリル酸）などの架橋ポリアクリレートのファミリーからの高分子電解質、又は複数の場合は複数の高分子電解質である。
【0135】
担体の粘度を高めるために、他の化合物を、上記で定義される形態Ａの多形又は形態Ｂの多形、特に形態Ｂ（Ｉ）の偽多形の形態の、又は非晶形の化合物１の眼科用組成物に添加してもよい。増粘剤の例としては、ヒアルロン酸及びその塩、コンドロイチン硫酸及びその塩、デキストラン、セルロースファミリーの様々なポリマー、ビニルポリマー、及びアクリル酸ポリマーなどの多糖類が挙げられるが、これらに限定されない。
【0136】
局所眼科用製品は、典型的には、複数回投与形態で包装される。したがって、防腐剤は、使用中の微生物汚染を防ぐために必要とされる。適切な防腐剤には、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、臭化ベンゾドデシニウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデンテート二ナトリウム、ソルビン酸、ポリクオタニウム－１、又は当業者に公知の他の薬剤が含まれる。このような防腐剤は、典型的には、０．００１～１．０％ｗ／ｖのレベルで使用される。上記で定義される形態Ａの多形又は形態Ｂの多形、特に形態Ｂ（Ｉ）の偽多形の形態の、又は非晶形の化合物１の単位用量組成物は無菌であるが、典型的には保存されない。したがって、そのような組成物は、一般に、保存剤を含有しない。
【0137】
非経口製剤は一般に無菌である。
【0138】
医療従事者又は他の当業者は、上記で定義される形態Ａの多形又は形態Ｂの多形、特に形態Ｂ（Ｉ）の偽多形の形態の、又は非晶形の化合物１の適切な投与量、したがって任意の特定の医薬製剤（単位剤形であるかどうかにかかわらず）に含まれるべき本発明の化合物の量を決定することができる。
【0139】
上記で定義される形態Ａの多形又は形態Ｂの多形、特に形態Ｂ（Ｉ）の偽多形の形態の、又は非晶形の化合物１は、呼吸器の疾患及び症状の治療又は予防に有用な１種以上の他の活性薬剤と組み合わせて使用され得る。
【0140】
このタイプのさらなる活性薬剤は、上記の医薬組成物に含まれていてもよいが、代わりに、上記で定義される形態Ａの多形又は形態Ｂの多形、特に形態Ｂ（Ｉ）の偽多形の形態の、又は非晶形の化合物１と同時に、又はより早い時間若しくはより遅い時間に、別々に投与されてもよい。
【0141】
したがって、本発明のさらなる態様では、上記で定義される形態Ａの多形又は形態Ｂの多形、特に形態Ｂ（Ｉ）の偽多形の形態の、又は非晶形の化合物１と、ＴＭＥＭ１６Ａの調節によって影響を受ける疾患又は症状、特に呼吸器の疾患又は症状、例えば上記の疾患及び症状の１つの治療における同時、逐次又は個別の使用のための組み合わせ製剤として、呼吸器の症状の治療又は予防に有用なさらなる薬剤とを含む製品が提供される。
【0142】
ＴＭＥＭ１６Ａの調節によって影響を受ける疾患又は症状、特に呼吸器の疾患又は症状、例えば上記の疾患及び症状の１つの治療における同時、逐次又は個別の使用のための組み合わせ製剤として、呼吸器の症状の治療又は予防に有用なさらなる薬剤と組み合わせた、上記で定義される形態Ａの多形又は形態Ｂの多形、特に形態Ｂ（Ｉ）の偽多形の形態の、又は非晶形の化合物１が提供される。
【0143】
上記で定義される形態Ａの多形又は形態Ｂの多形、特に形態Ｂ（Ｉ）の偽多形の形態の、又は非晶形の化合物１を含む、医薬組成物又は組み合わせ製剤に含まれ得る適切なさらなる活性薬剤には、以下が含まれる：
β２アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、インダカテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、ピルブテロール、オロダテロール、ビランテロール及びアベジテロール；
抗ヒスタミン薬、例えばロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン及びクロルフェニラミンなどのヒスタミンＨ１受容体拮抗薬又はＨ４受容体拮抗薬；
ドルナーゼα；
プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸モメタゾン及びフロ酸フルチカゾンなどのコルチコステロイド；
モンテルカスト及びザフィルルカストなどのロイコトリエン拮抗薬；
抗コリン作動性化合物、特にイプラトロピウム、チオトロピウム、グリコピロレート、アクリジニウム及びウメクリジニウムなどのムスカリン拮抗薬；
β２アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、インダカテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、ピルブテロール、オロダテロール、ビランテロール及びアベジテロール；
抗ヒスタミン薬、例えばロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン及びクロルフェニラミンなどのヒスタミンＨ１受容体拮抗薬又はＨ４受容体拮抗薬；
ドルナーゼα；
プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸モメタゾン及びフロ酸フルチカゾンなどのコルチコステロイド；
モンテルカスト及びザフィルルカストなどのロイコトリエン拮抗薬；
抗コリン作動性化合物、特にイプラトロピウム、チオトロピウム、グリコピロレート、アクリジニウム及びウメクリジニウムなどのムスカリン拮抗薬；
【0144】
アイバカフトール、ＱＢＷ２５１、バマカフトール（ＶＸ６５９）、エレキサカフトール（ＶＸ４４５）、ＶＸ５６１／ＣＰＴ－６５６、ＶＸ１５２、ＶＸ４４０、ＧＬＰ２７３７、ＧＬＰ２２２２、ＧＬＰ２４５１、ＰＴＩ４３８、ＰＴＩ８０１、ＰＴＩ８０８、ＦＤＬ－１６９及びＦＤＬ－１７６などのＣＦＴＲ修復療法（例えば、ＣＦＴＲ増強剤、補正剤又はｋｙ剤）並びにルマカフトール及びテザカフトールなどのＣＦＴＲ補正剤又はそれらの組み合わせ（例えば、アイバカフトール、テザカフトール及びエレキサカフトールの組み合わせ）；
ＥＮａＣモジュレータ、特にＥＮａＣ阻害剤；
抗生物質；
抗ウイルス剤、例えばリバビリン及びノイラミニダーゼ阻害剤、例えばザナミビル；
ＰＵＲ１９００などの抗真菌剤；
高張性生理食塩水及びマンニトール（Ｂｒｏｎｃｈｉｔｏｌ（登録商標））等の気道用水和剤（浸透圧調節物質（ｏｓｍｏｌｏｙｔｅｓ））；及び
粘液溶解剤、例えばＮ－アセチルシステイン。
ＥＮａＣモジュレータ、特にＥＮａＣ阻害剤；
抗生物質；
抗ウイルス剤、例えばリバビリン及びノイラミニダーゼ阻害剤、例えばザナミビル；
ＰＵＲ１９００などの抗真菌剤；
高張性生理食塩水及びマンニトール（Ｂｒｏｎｃｈｉｔｏｌ（登録商標））等の気道用水和剤（浸透圧調節物質（ｏｓｍｏｌｏｙｔｅｓ））；及び
粘液溶解剤、例えばＮ－アセチルシステイン。
【0145】
さらなる活性薬剤がＥＮａＣモジュレータである場合は、アミロライド、ＶＸ－３７１、ＡＺＤ５６３４、ＱＢＷ２７６、ＳＰＸ－１０１、ＢＩ４４３６５１、ＢＩ２６５１６２及びＥＴＤ００１などのＥＮａＣ阻害剤であり得る。他の適切なＥＮａＣ遮断薬は、本発明者らの出願である国際公開第２０１７／２２１００８号、国際公開第２０１８／０９６３２５号、国際公開第２０１９／０７７３４０号及び国際公開第２０１９／２２０１４７号に開示されており、これらの出願の例示化合物のいずれも一般式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用することができる。一般式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用するのに特に適した化合物としては、以下から選択されるカチオンを有する化合物が挙げられる：
２－［（｛３－アミノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝ホルムアミド）エチル］－６－（４－｛ビス［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ｝ピペリジン－１－カルボニル）－１，３－ジエチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－３－イウム；
２－［（｛３－アミノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝ホルムアミド）メチル］－６－｛［２－（４－｛ビス［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ｝ピペリジン－１－イル）エチル］カルバモイル｝－１，３－ジエチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－３－イウム；
２－［（｛３－アミノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝ホルムアミド）メチル］－５－［４－（｛ビス［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ｝メチル）ピペリジン－１－カルボニル］－１，３－ジエチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－３－イウム；
２－［（｛３－アミノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝ホルムアミド）メチル］－６－［（３Ｒ）－３－｛ビス［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ｝ピロリジン－１－カルボニル］－１，３－ジエチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－３－イウム；
２－［（｛３－アミノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝ホルムアミド）メチル］－６－［（３Ｓ）－３－｛ビス［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ｝ピロリジン－１－カルボニル］－１，３－ジエチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－３－イウム；
２－［（｛３－アミノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝ホルムアミド）メチル］－１，３－ジエチル－６－｛［（１ｒ，４ｒ）－４－｛ビス［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ｝シクロヘキシル］カルバモイル｝－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－３－イウム；
２－［（｛３－アミノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝ホルムアミド）メチル］－１，３－ジエチル－６－｛［（１ｓ，４ｓ）－４－｛ビス［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ｝シクロヘキシル］カルバモイル｝－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－３－イウム；
２－［（｛３－アミノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝ホルムアミド）エチル］－６－（４－｛ビス［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ｝ピペリジン－１－カルボニル）－１，３－ジエチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－３－イウム；
２－［（｛３－アミノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝ホルムアミド）メチル］－６－｛［２－（４－｛ビス［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ｝ピペリジン－１－イル）エチル］カルバモイル｝－１，３－ジエチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－３－イウム；
２－［（｛３－アミノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝ホルムアミド）メチル］－５－［４－（｛ビス［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ｝メチル）ピペリジン－１－カルボニル］－１，３－ジエチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－３－イウム；
２－［（｛３－アミノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝ホルムアミド）メチル］－６－［（３Ｒ）－３－｛ビス［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ｝ピロリジン－１－カルボニル］－１，３－ジエチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－３－イウム；
２－［（｛３－アミノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝ホルムアミド）メチル］－６－［（３Ｓ）－３－｛ビス［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ｝ピロリジン－１－カルボニル］－１，３－ジエチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－３－イウム；
２－［（｛３－アミノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝ホルムアミド）メチル］－１，３－ジエチル－６－｛［（１ｒ，４ｒ）－４－｛ビス［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ｝シクロヘキシル］カルバモイル｝－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－３－イウム；
２－［（｛３－アミノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝ホルムアミド）メチル］－１，３－ジエチル－６－｛［（１ｓ，４ｓ）－４－｛ビス［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ｝シクロヘキシル］カルバモイル｝－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－３－イウム；
【0146】
及び、適切なアニオン、例えば、ハロゲン化物、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、コハク酸、マンデル酸、メタンスルホン酸又はｐ－トルエンスルホン酸。
【0147】
次に、実施例を参照して本発明をより詳細に説明する。
【0148】
器具及び一般条件
実施例１及び２について：
出発材料及び中間体並びに化合物１は、沈殿、濾過、結晶化、蒸発、蒸留及びクロマトグラフィなどの従来の技術を用いて単離及び精製することができる。特に明記しない限り、全ての出発材料は商業的供給業者から得られ、さらなる精製を行わずに使用される。塩は、既知の塩形成手順によって化合物から調製され得る。
実施例１及び２について：
出発材料及び中間体並びに化合物１は、沈殿、濾過、結晶化、蒸発、蒸留及びクロマトグラフィなどの従来の技術を用いて単離及び精製することができる。特に明記しない限り、全ての出発材料は商業的供給業者から得られ、さらなる精製を行わずに使用される。塩は、既知の塩形成手順によって化合物から調製され得る。
【0149】
ＭＳ
質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化を使用してＬＣ－ＭＳシステムで実行した。これらは、Ｗａｔｅｒｓ ＰＤＡ及びＥＬＳ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ｕＰＬＣシステム又はＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０１０ＥＶシステムのいずれかを使用して実行した。［Ｍ＋Ｈ］＋は、モノ同位体分子量を指す。
質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化を使用してＬＣ－ＭＳシステムで実行した。これらは、Ｗａｔｅｒｓ ＰＤＡ及びＥＬＳ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ｕＰＬＣシステム又はＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０１０ＥＶシステムのいずれかを使用して実行した。［Ｍ＋Ｈ］＋は、モノ同位体分子量を指す。
【0150】
ＮＭＲ
ＮＭＲスペクトルは、内部重水素ロックとして溶媒を使用して、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ ５００ＭＨｚ又はＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ ２５０ＭＨｚで記録した。特に明記しない限り、スペクトルは室温で記録し、溶媒ピークを用いて参照した。
ＨＰＬＣ
分析ＨＰＬＣ条件は以下の通りである：
方法Ａ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｉｘ－ＸＢ Ｃ１８ ２．１ｘ１００ｍｍ，１．７μｍ
カラム温度 ４０℃
溶離液：Ａ：Ｈ２０ ０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル、０．１％ギ酸
流量：０．６ｍＬ／分
勾配：０～５．３分 ５～１００％Ｂ、５．３～５．８分 １００％Ｂ、５．８～５．８２分 １００～５％Ｂ、５．８２～７．００分 ５％Ｂ
方法Ｅ
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃｏｒｅ－Ｓｈｅｌｌ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ ５μｍ
カラム温度：４０℃
溶離液：Ａ：Ｈ２０＋０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
流量：１．２ｍＬ／分
勾配：０～１．２０分 ５～１００％Ｂ、１．２０～１．３０分 １００％Ｂ、１．３０～１．３１分 １００～５％Ｂ
方法Ｆ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ２×５０ｍｍ ３μｍ
カラム温度：４０℃
溶離液：Ａ：ｐＨ１０に緩衝した２ｍＭ重炭酸アンモニウム、Ｂ：アセトニトリル
流量：１ｍＬ／分
勾配：０～１．８０分 １～１００％Ｂ、１．８０～２．１０分 １００％Ｂ、２．１０～２．３０分 １００～１％Ｂ
ＮＭＲスペクトルは、内部重水素ロックとして溶媒を使用して、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ ５００ＭＨｚ又はＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ ２５０ＭＨｚで記録した。特に明記しない限り、スペクトルは室温で記録し、溶媒ピークを用いて参照した。
ＨＰＬＣ
分析ＨＰＬＣ条件は以下の通りである：
方法Ａ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｉｘ－ＸＢ Ｃ１８ ２．１ｘ１００ｍｍ，１．７μｍ
カラム温度 ４０℃
溶離液：Ａ：Ｈ２０ ０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル、０．１％ギ酸
流量：０．６ｍＬ／分
勾配：０～５．３分 ５～１００％Ｂ、５．３～５．８分 １００％Ｂ、５．８～５．８２分 １００～５％Ｂ、５．８２～７．００分 ５％Ｂ
方法Ｅ
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃｏｒｅ－Ｓｈｅｌｌ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ ５μｍ
カラム温度：４０℃
溶離液：Ａ：Ｈ２０＋０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
流量：１．２ｍＬ／分
勾配：０～１．２０分 ５～１００％Ｂ、１．２０～１．３０分 １００％Ｂ、１．３０～１．３１分 １００～５％Ｂ
方法Ｆ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ２×５０ｍｍ ３μｍ
カラム温度：４０℃
溶離液：Ａ：ｐＨ１０に緩衝した２ｍＭ重炭酸アンモニウム、Ｂ：アセトニトリル
流量：１ｍＬ／分
勾配：０～１．８０分 １～１００％Ｂ、１．８０～２．１０分 １００％Ｂ、２．１０～２．３０分 １００～１％Ｂ
【0151】
実施例３～１２について：
ＤＳＣ
Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ ８２１機器を、ＳＴＡＲｅ（商標）ソフトウェアで動作する熱分析に使用した。分析は、４０μＬの開放アルミニウムパン中、窒素下で行い、サンプルサイズは１～１０ｍｇの範囲であった。典型的な分析方法は、１０℃／分で２０～２５０であった。
ＤＳＣ
Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ ８２１機器を、ＳＴＡＲｅ（商標）ソフトウェアで動作する熱分析に使用した。分析は、４０μＬの開放アルミニウムパン中、窒素下で行い、サンプルサイズは１～１０ｍｇの範囲であった。典型的な分析方法は、１０℃／分で２０～２５０であった。
【0152】
ＤＶＳ
供給ＡＰＩの水分収着特性をＤＶＳ（ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ，Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ）によって分析した。約５０ｍｇのＡＰＩをアルミニウムパンに秤量し、２５℃で機器に充填した。試料を乾燥雰囲気（０％相対湿度）下で１時間平衡化させた後、湿度を５％段階増分で０％から３０％に、及び１０％段階増分で３０％から９０％に上昇させた。脱着サイクルも９０％から３０％（１０％段階）及び３０％から０％（５％段階）適用した。時間による変化率を平衡パラメータとして設定した（各段階１時間）。速度及び等温線のグラフを計算した。
供給ＡＰＩの水分収着特性をＤＶＳ（ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ，Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ）によって分析した。約５０ｍｇのＡＰＩをアルミニウムパンに秤量し、２５℃で機器に充填した。試料を乾燥雰囲気（０％相対湿度）下で１時間平衡化させた後、湿度を５％段階増分で０％から３０％に、及び１０％段階増分で３０％から９０％に上昇させた。脱着サイクルも９０％から３０％（１０％段階）及び３０％から０％（５％段階）適用した。時間による変化率を平衡パラメータとして設定した（各段階１時間）。速度及び等温線のグラフを計算した。
【0153】
ＦＴ－ＩＲ
ＦＴ－ＩＲスペクトルは、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｏｎｅ ＦＴ－ＩＲ分光計を使用して取得した。試料は、周波数範囲４０００～６００ｃｍ－１でユニバーサルＡＴＲアタッチメントを使用して直接分析した。スペクトルは、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ ＣＦＤ（対４．０ ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＬＬＣ）を使用して処理した。
ＦＴ－ＩＲスペクトルは、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｏｎｅ ＦＴ－ＩＲ分光計を使用して取得した。試料は、周波数範囲４０００～６００ｃｍ－１でユニバーサルＡＴＲアタッチメントを使用して直接分析した。スペクトルは、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ ＣＦＤ（対４．０ ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＬＬＣ）を使用して処理した。
【0154】
ＬＣ－ＭＳ
１２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ ＤＡＤ ＨＳ及びＡｇｉｌｅｎｔシリーズ１２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩバイナリポンプとインターフェースされたＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩを使用して、日常的な液体クロマトグラフィ質量分析（ＬＣ－ＭＳ）データを収集した。
１２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ ＤＡＤ ＨＳ及びＡｇｉｌｅｎｔシリーズ１２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩバイナリポンプとインターフェースされたＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩを使用して、日常的な液体クロマトグラフィ質量分析（ＬＣ－ＭＳ）データを収集した。
【0155】
機器は、単一の四重極ＩｎｆｉｎｉｔｙＬａｂ ＭＳＤを使用した。機器を２０００Ｄａまで較正した。
【0156】
１Ｈ ＮＭＲ
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ分光計を用いて取得し、データはＴｏｐＳｐｉｎ（商標）（Ｂｒｕｋｅｒ）を用いて処理した。１Ｈ ＮＭＲ ｗ／ｗアッセイのために、試料をＤＭＳＯ－Ｄ６中、１０～２０ｍｇ／ｍＬ及び最大５０ｍｇ／ｍＬの典型的な濃度で調製し、２．５０ｐｐｍの対応する非重水素化溶媒残留物に較正した。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ分光計を用いて取得し、データはＴｏｐＳｐｉｎ（商標）（Ｂｒｕｋｅｒ）を用いて処理した。１Ｈ ＮＭＲ ｗ／ｗアッセイのために、試料をＤＭＳＯ－Ｄ６中、１０～２０ｍｇ／ｍＬ及び最大５０ｍｇ／ｍＬの典型的な濃度で調製し、２．５０ｐｐｍの対応する非重水素化溶媒残留物に較正した。
【0157】
１Ｈ ＮＭＲ ｗ／ｗアッセイ
１Ｈ ＮＭＲ分光法によるＡＰＩのアッセイ（ｗ／ｗ）をプロジェクト化学者が測定した。
１Ｈ ＮＭＲ分光法によるＡＰＩのアッセイ（ｗ／ｗ）をプロジェクト化学者が測定した。
【0158】
内部標準２，３，５，６－テラクロロニトロベンゼン（ＴＣＮＢ）、（約２０ｍｇ、Ｆ．Ｗ．２６０．８９）及びＡＰＩ（約２０ｍｇ）をＤＭＳＯ－Ｄ６（２．０ｍｌ）に溶解し、拡張緩和法を用いて１Ｈ ＮＭＲスペクトルを取得し、以下の式に従ってアッセイを測定した：
％ ｗ／ｗ＝［ｍ（ｓｔｄ．）／Ｍ．ｗ．（ｓｔｄ．）＊ ∫（ｓｔｄ．）で割った∫（試料）＊ Ｍ．ｗ．（試料）／ｍ（試料））
％ ｗ／ｗ＝［ｍ（ｓｔｄ．）／Ｍ．ｗ．（ｓｔｄ．）＊ ∫（ｓｔｄ．）で割った∫（試料）＊ Ｍ．ｗ．（試料）／ｍ（試料））
【0159】
光学（偏光）顕微鏡法
デジタルキャプチャに使用した機器は、デジタルカメラアタッチメントを備えたＯｌｙｍｐｕｓ ＢＸ４１顕微鏡であった。倍率は１００倍及び４００倍であった。試料は、平面偏光及び交差偏光下で観察された。
デジタルキャプチャに使用した機器は、デジタルカメラアタッチメントを備えたＯｌｙｍｐｕｓ ＢＸ４１顕微鏡であった。倍率は１００倍及び４００倍であった。試料は、平面偏光及び交差偏光下で観察された。
【0160】
熱顕微鏡法
デジタルキャプチャに使用した機器は、デジタルカメラ及びＬｉｎｋａｍホットステージ・アタッチメントを備えたＯｌｙｍｐｕｓ ＢＸ４１顕微鏡であった。倍率は１００倍及び４００倍であった。試料は、平面偏光及び交差偏光下で観察された。
デジタルキャプチャに使用した機器は、デジタルカメラ及びＬｉｎｋａｍホットステージ・アタッチメントを備えたＯｌｙｍｐｕｓ ＢＸ４１顕微鏡であった。倍率は１００倍及び４００倍であった。試料は、平面偏光及び交差偏光下で観察された。
【0161】
ＴＧ分析
熱重量分析を、ＴＧＡシグナルとＤＳＣシグナルとを組み合わせる同時示差技術（ＳＤＴ、Ｑ６００、ＴＡ機器）を使用して行った。約５ｍｇの試料をセラミックパンに入れた。試料を窒素雰囲気下で、室温から６００℃まで、１０℃／分の速度で加熱した。ＴＧＡシグナル及びＤＳＣシグナルを、ＴＡ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ分析ソフトウェアを用いて分析した。
熱重量分析を、ＴＧＡシグナルとＤＳＣシグナルとを組み合わせる同時示差技術（ＳＤＴ、Ｑ６００、ＴＡ機器）を使用して行った。約５ｍｇの試料をセラミックパンに入れた。試料を窒素雰囲気下で、室温から６００℃まで、１０℃／分の速度で加熱した。ＴＧＡシグナル及びＤＳＣシグナルを、ＴＡ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ分析ソフトウェアを用いて分析した。
【0162】
ＸＲＰＤ分析
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析は、ＬｙｎｘＥｙｅ検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ Ｄ２ Ｐｈａｓｅｒ粉末回折計を使用して行った。検体は最小限の調製を行ったが、必要に応じて、取得前に乳棒及び乳鉢で軽く粉砕した。検体を、５ｍｍのポケット内のシリコンサンプルホルダの中心に配置した（約５～１０ｍｇ）。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析は、ＬｙｎｘＥｙｅ検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ Ｄ２ Ｐｈａｓｅｒ粉末回折計を使用して行った。検体は最小限の調製を行ったが、必要に応じて、取得前に乳棒及び乳鉢で軽く粉砕した。検体を、５ｍｍのポケット内のシリコンサンプルホルダの中心に配置した（約５～１０ｍｇ）。
【0163】
データ収集中、試料は静止しており、４°～４０°及び５°～６０°の２シータの範囲の０．０２°の２シータ（２θ）のステップサイズを使用してスキャンした。データは、３分又は２０分の取得方法のいずれかを使用して取得した。Ｂｒｕｋｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃ．Ｓｕｉｔｅを用いてデータを処理した。
【0164】
実施例１３～１７について：
ＤＳＣ
Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ ３機器を、ＳＴＡＲｅ（商標）ソフトウェアで動作する熱分析に使用した。分析は、４０μＬの開放アルミニウムパン中、窒素下で行い、サンプルサイズは１～１０ｍｇの範囲であった。典型的な分析方法は、１０℃／分で２０～２５０であった。
ＤＳＣ
Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ ３機器を、ＳＴＡＲｅ（商標）ソフトウェアで動作する熱分析に使用した。分析は、４０μＬの開放アルミニウムパン中、窒素下で行い、サンプルサイズは１～１０ｍｇの範囲であった。典型的な分析方法は、１０℃／分で２０～２５０であった。
【0165】
ＤＶＳ
これは、実施例３～１２について上述したようにして行った。
これは、実施例３～１２について上述したようにして行った。
【0166】
ＦＴ－ＩＲ
ＦＴ－ＩＲスペクトルは、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｆｒｏｎｔｉｅｒ ＦＴ－ＩＲ分光計を使用して取得した。試料は、中周波及び遠周波数範囲４０００～３０ｃｍ－１でユニバーサルＡＴＲアタッチメントを使用して直接分析した。スペクトルは、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ ＩＲ（商標）ソフトウェア（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＬＬＣ）を使用して処理した。標準的なＫＢｒ窓は、中赤外（ｍｉｄ－ＩＲ）の用途に使用される。遠赤外（ｆａｒ－ＩＲ）での操作にはポリエチレン及びポリエチレン／ダイヤモンド窓が使用される。機器のさらなる能力には、反応の迅速な監視に使用されるＺｎＳｅ窓を有する液体フローセルが含まれる。これは、時間分解測定を行うことを可能にするＳｐｅｃｔｒｕｍ（商標）ＴｉｍｅＢａｓｅソフトウェア（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）と連結する。
ＦＴ－ＩＲスペクトルは、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｆｒｏｎｔｉｅｒ ＦＴ－ＩＲ分光計を使用して取得した。試料は、中周波及び遠周波数範囲４０００～３０ｃｍ－１でユニバーサルＡＴＲアタッチメントを使用して直接分析した。スペクトルは、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ ＩＲ（商標）ソフトウェア（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＬＬＣ）を使用して処理した。標準的なＫＢｒ窓は、中赤外（ｍｉｄ－ＩＲ）の用途に使用される。遠赤外（ｆａｒ－ＩＲ）での操作にはポリエチレン及びポリエチレン／ダイヤモンド窓が使用される。機器のさらなる能力には、反応の迅速な監視に使用されるＺｎＳｅ窓を有する液体フローセルが含まれる。これは、時間分解測定を行うことを可能にするＳｐｅｃｔｒｕｍ（商標）ＴｉｍｅＢａｓｅソフトウェア（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）と連結する。
【0167】
ＬＣ－ＭＳ
これは、実施例３～１２について上述したようにして行った。
これは、実施例３～１２について上述したようにして行った。
【0168】
１Ｈ ＮＭＲ
これは、実施例３～１２について上述したようにして行った。
これは、実施例３～１２について上述したようにして行った。
【0169】
１Ｈ ＮＭＲ ｗ／ｗアッセイ
これは、実施例３～１２について上述したようにして行った。
これは、実施例３～１２について上述したようにして行った。
【0170】
光学（偏光）顕微鏡法
これは、実施例３～１２について上述したようにして行った。
これは、実施例３～１２について上述したようにして行った。
【0171】
熱顕微鏡法
これは、実施例３～１２について上述したようにして行った。
これは、実施例３～１２について上述したようにして行った。
【0172】
ＴＧ分析
Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ ２装置を使用して、２５～５００℃の温度の関数として重量損失を測定した。走査速度は、典型的には５又は１０℃／分であった。ＳＴＡＲｅ（商標）ソフトウェアを使用して実験及び分析を行った。分析は、１００μＬの開放アルミニウムパン中、窒素下で行い、サンプルサイズは１～１０ｍｇの範囲であった。
Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ ２装置を使用して、２５～５００℃の温度の関数として重量損失を測定した。走査速度は、典型的には５又は１０℃／分であった。ＳＴＡＲｅ（商標）ソフトウェアを使用して実験及び分析を行った。分析は、１００μＬの開放アルミニウムパン中、窒素下で行い、サンプルサイズは１～１０ｍｇの範囲であった。
【0173】
ＸＲＰＤ分析
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析は、ＬｙｎｘＥｙｅ検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ Ｄ２ Ｐｈａｓｅｒ粉末回折計を使用して行った。検体は最小限の調製を行ったが、必要に応じて、取得前に乳棒及び乳鉢で軽く粉砕した。検体を、５ｍｍのポケット内のシリコンサンプルホルダの中心に配置した（約５～１０ｍｇ）。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析は、ＬｙｎｘＥｙｅ検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ Ｄ２ Ｐｈａｓｅｒ粉末回折計を使用して行った。検体は最小限の調製を行ったが、必要に応じて、取得前に乳棒及び乳鉢で軽く粉砕した。検体を、５ｍｍのポケット内のシリコンサンプルホルダの中心に配置した（約５～１０ｍｇ）。
【0174】
データ収集中、試料は静止しており、４°～４０°の２シータの範囲の０．０２°の２シータ（２θ）のステップサイズを使用してスキャンした。データは、３分又は２０分の取得方法のいずれかを使用して取得した。Ｂｒｕｋｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃ．Ｓｕｉｔｅを用いてデータを処理した。
【0175】
略語
ｂｒ ブロード
ｄ 二重項
ｄｄ 二重項の二重項
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＳＣ 示差走査熱量測定
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ｈ 時間
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィ
ＩＲ 赤外分光法（ＦＴ－ＩＲはフーリエ変換赤外分光法）
ｍ 多重項
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ｍｇ ミリグラム
ｍｉｎ 分
ｍＬ ミリリットル
ｍｏｌ モル
ＭＳ 質量分析法
ｍ／ｚ 質量電荷比
Ｎ／Ａ 該当なし
ＮＭＲ 核磁気共鳴
Ｒｔ 保持時間
ｓ 一重項
ｓａｔ 飽和
ｔ 三重項
ＴＢＴＵ Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）ウラニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＧＡ 熱重量分析
ｂｒ ブロード
ｄ 二重項
ｄｄ 二重項の二重項
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＳＣ 示差走査熱量測定
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ｈ 時間
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィ
ＩＲ 赤外分光法（ＦＴ－ＩＲはフーリエ変換赤外分光法）
ｍ 多重項
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ｍｇ ミリグラム
ｍｉｎ 分
ｍＬ ミリリットル
ｍｏｌ モル
ＭＳ 質量分析法
ｍ／ｚ 質量電荷比
Ｎ／Ａ 該当なし
ＮＭＲ 核磁気共鳴
Ｒｔ 保持時間
ｓ 一重項
ｓａｔ 飽和
ｔ 三重項
ＴＢＴＵ Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）ウラニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＧＡ 熱重量分析
【0176】
実施例１－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［［２－（５－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物１）の調製－国際公開第２０１９／１４５７２６号の方法
工程１：４－アミノ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－ピリジン－２－カルボキサミド
工程１：４－アミノ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－ピリジン－２－カルボキサミド
【0177】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、４－アミノピリジン－２－カルボン酸（８．０ｇ、５７．９２ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（２２．３２ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２４．２２ｍＬ、１７３．７６ｍｍｏｌ）の混合物に、２－メチルプロパン－２－アミン（１．６９ｍＬ、６９．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗物質をＤＣＭ中３．５Ｍメタノール性アンモニアで溶出するシリカ上のクロマトグラフィによって精製し、生成物分画を合わせ、真空中で濃縮すると、標記化合物が淡黄色固体として得られた。
【0178】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．９９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ １．４７分；ＭＳ ｍ／ｚ １９４．３＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで１００％）
工程２：Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［［２－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ １．４７分；ＭＳ ｍ／ｚ １９４．３＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで１００％）
工程２：Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［［２－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド
【0179】
塩化チオニル（８．１３ｍＬ、９２．２１ｍｍｏｌ）中の２－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）酢酸（２．２６ｇ、１１．２７ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で３０分間加熱した。室温に冷却した後、過剰の塩化チオニルを真空中で除去し、トルエンと共沸させた。得られた残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中、４－アミノ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－ピリジン－２－カルボキサミド（工程１）（２．０ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．１５ｍＬ、１２．２９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣を、ヘプタン中０～５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上のクロマトグラフィによって精製すると、標記化合物が淡橙色粉末として得られた。
【0180】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．３９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９－７．２６（ｍ、２Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ １．２１分；ＭＳ ｍ／ｚ ３７６．１／３７８．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９２％）
工程３：Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［［２－（５－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ １．２１分；ＭＳ ｍ／ｚ ３７６．１／３７８．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９２％）
工程３：Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［［２－（５－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド
【0181】
０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［［２－（５－クロロ－２－メトキシ－フェニル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（工程２）（２．７ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ中の１Ｍ ＢＢｒ３（２７．３ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）を滴下した。添加が完了したら、混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）をゆっくり添加することによって反応をクエンチし、ＤＣＭを真空中で除去した。得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣を、ヘプタン中０～７０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上のクロマトグラフィによって精製すると、橙色粉末として生成物が得られた。これを、０．１％ギ酸を含む０～１００％ＭｅＣＮ水溶液で溶出する逆相クロマトグラフィによってさらに精製すると、生成物が無色粉末として得られた。生成物をＭｅＣＮから再結晶させて、表題化合物を得た。ＭｅＣＮ濾液に水を滴下し、続いて混合物を加熱及び冷却することによって、第２の収穫物を単離した。
【0182】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．６９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．８２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【0183】
ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ ３．２８分；ＭＳ ｍ／ｚ ３６２．１／３６４．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋（２１５ｎｍで９９％）。
【0184】
ＸＲＰＤ分析（図２０参照）は、この方法によって調製された化合物１が結晶性であり、形態Ａを含む少なくとも２つの異なる多形形態の混合物を示唆するいくつかの固有のピークに加えて、形態Ａと一致するいくつかのピークを共有することを示した。ＤＳＣサーモグラム（図１９）は、特に１１２．５℃～１３０．４℃の発熱及び吸熱事象によって示されるように、材料が形態Ａではない少なくとも１つの多形を含むことを示す。熱重量分析はまた、生成物が水和物又は他の溶媒和物ではないことを示す。
【0185】
実施例２－結晶多形の形態Ａの調製
実施例１に記載の方法に従って、化合物１のバッチを調製した（１４．６ｇ）。材料をＭｅＣＮ（２００ｍＬ）に懸濁し、全ての固体が溶解するまで加熱還流することによって再結晶した。これに続いて、数時間又は一晩かけて室温まで徐冷した。得られた結晶性固体をフィルタにかけ、真空オーブン中で乾燥させて、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［［２－（５－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物１）（１２．９ｇ、３５３ｍｍｏｌ、収率３３％）を無色結晶性固体として得た（多形Ａ）。この材料のＸＲＰＤディフラクトグラム、ＤＳＣサーモグラム及びＤＶＳプロットを図１ａ、図１ｂ、図２、図３ａ及び図３ｂに示す。
実施例１に記載の方法に従って、化合物１のバッチを調製した（１４．６ｇ）。材料をＭｅＣＮ（２００ｍＬ）に懸濁し、全ての固体が溶解するまで加熱還流することによって再結晶した。これに続いて、数時間又は一晩かけて室温まで徐冷した。得られた結晶性固体をフィルタにかけ、真空オーブン中で乾燥させて、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［［２－（５－クロロ－２－ヒドロキシ－フェニル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物１）（１２．９ｇ、３５３ｍｍｏｌ、収率３３％）を無色結晶性固体として得た（多形Ａ）。この材料のＸＲＰＤディフラクトグラム、ＤＳＣサーモグラム及びＤＶＳプロットを図１ａ、図１ｂ、図２、図３ａ及び図３ｂに示す。
【0186】
実施例３－非晶質化合物１の調製
化合物１の形態Ａ（１．５０ｇ、１．０重量）を酢酸エチル（３０ｍｌ、２０体積）に溶解した。溶液をＰＴＦＥ膜を通してフィルタにかけ、４０℃で減圧下で急速に蒸発させ、ＸＲＰＤ及び１Ｈ ＮＭＲによって分析した。粗生成物を減圧下４０℃で一晩乾燥させた。生成物をＸＲＰＤによって分析して（図１１及び図１２）、非晶質の生成物がオーブン乾燥後に再結晶化していないことを確認し、１Ｈ ＮＭＲによって溶媒含有量の減少を確認した。
化合物１の形態Ａ（１．５０ｇ、１．０重量）を酢酸エチル（３０ｍｌ、２０体積）に溶解した。溶液をＰＴＦＥ膜を通してフィルタにかけ、４０℃で減圧下で急速に蒸発させ、ＸＲＰＤ及び１Ｈ ＮＭＲによって分析した。粗生成物を減圧下４０℃で一晩乾燥させた。生成物をＸＲＰＤによって分析して（図１１及び図１２）、非晶質の生成物がオーブン乾燥後に再結晶化していないことを確認し、１Ｈ ＮＭＲによって溶媒含有量の減少を確認した。
【0187】
実施例４－２０℃での非晶質相の無水懸濁液平衡化
非晶質化合物１（約５０ｍｇ、１．０ｗｔ．）及び適切な溶媒（１０００μｌ、２０体積）を別々の容器に仕込み、２０℃で７日間撹拌した。この時間の後、生成物を冷却し、濾過によって単離し、再生熟成溶媒で洗浄し、４０℃で減圧下で乾燥させ、代替結晶形態の証拠についてＸＲＰＤによって分析した。結果を表３に示す。
非晶質化合物１（約５０ｍｇ、１．０ｗｔ．）及び適切な溶媒（１０００μｌ、２０体積）を別々の容器に仕込み、２０℃で７日間撹拌した。この時間の後、生成物を冷却し、濾過によって単離し、再生熟成溶媒で洗浄し、４０℃で減圧下で乾燥させ、代替結晶形態の証拠についてＸＲＰＤによって分析した。結果を表３に示す。
【0188】
全ての生成物の化学的同一性を１Ｈ ＮＭＲにより化合物１として確認した。有意な化学分解は観察されなかった；したがって、観察された異なる回折パターンは、異なる化学物質の存在に起因するものではなかった。
【0189】
● 形態Ａは、最も豊富に単離された形態であった。いくつかの他の回折パターンが観察され、その一部は無水であり、一部は溶媒和であった。
【0190】
● このスクリーニングでは、水が存在する場合に形態Ｂ（水和物）が生成された（図５に示される形態ＢのＤＳＣは、水和物からの水の損失に起因し得る９０．９０℃～１１４．６５℃の吸熱を有する）。これに対する例外は、ＤＣＭ／ヘプタンから単離された生成物であり、共溶媒としての水がないにもかかわらず形態Ｂが形成された。水和物形成は、水の浸入又は湿性ヘプタンの存在に起因し得る。溶媒は１Ｈ ＮＭＲによって検出されず、ＸＲＰＤ（図１３参照）は等構造の形態Ｂ水和物と一致した（図４参照）。ＤＳＣ分析（図１４）は、形態ＢＩと一致した（図２１ａ参照）。
【0191】
● 形態Ｃをトリフルオロトルエン及びトルエンから単離し、ＸＲＰＤディフラクトグラムを図６に示す。得られた生成物は両方とも非溶媒和であり、ＤＳＣ分析は、融解事象及び形態Ａへの結晶化及びその後の融解事象を示した。
【0192】
● 形態Ｄは、ＸＲＰＤスペクトルが図７に示されている等構造のエーテル性溶媒和物に対応した。両方とも、整数化学量論のすぐ下、すなわち、０．８＊ＴＨＦ（図１５ａ）及び０．８＊ｔＢＭＥ（図１５ｂ）を示した。
【0193】
● ＭＥＫから単離した形態Ｅを部分的に溶媒和した（０．４＊ＭＥＫ）。図１６は、対応するＴＧ分析を示しており、明らかな重量減少転移は融解前事象ではなく、したがって、結合したＭＥＫは、母体結晶の著しい再組織化が起こった後にのみ放出された（すなわち、融解後にＭＥＫ溶媒蒸気を遊離させ、化合物分解に関連する著しい重量損失を伴う）。ＸＲＰＤディフラクトグラムを図８に示す。
【0194】
● 形態Ｆをエタノールから単離し、図９に示すＸＲＰＤディフラクトグラムを有していた。形態Ｅは無水形態であり、ＤＳＣ分析は形態Ａと同様の融解事象を示したが、回折パターンは異なっていた。形態Ａと形態Ｆとの等モル混合物の競合的懸濁液平衡化は形態Ａのみを生成し、形態Ａが２つの形態のうちでより安定であることを示す。
【0195】
実施例５－４０℃での非晶質相の無水懸濁平衡
非晶質化合物１の別個の部分（約５０ｍｇ、１．０ｗｔ．）及び適切な溶媒（１０００μｌ、２０体積）を別々の容器に仕込み、４０℃で７日間撹拌した。この時間の後、生成物を冷却し、濾過によって単離し、再生熟成溶媒で洗浄し、４０℃で減圧下で乾燥させ、代替結晶形態の証拠についてＸＲＰＤによって分析した。結果を表４に示す。
非晶質化合物１の別個の部分（約５０ｍｇ、１．０ｗｔ．）及び適切な溶媒（１０００μｌ、２０体積）を別々の容器に仕込み、４０℃で７日間撹拌した。この時間の後、生成物を冷却し、濾過によって単離し、再生熟成溶媒で洗浄し、４０℃で減圧下で乾燥させ、代替結晶形態の証拠についてＸＲＰＤによって分析した。結果を表４に示す。
【0196】
２０℃で非晶形に対して行った懸濁平衡と同じパターンが出現した（実施例３）。
【0197】
● 形態Ａは、主要な形態であった
● 形態Ｂ、又は形態Ａと形態Ｂの混合物は、水が存在する場合に生成された。
● 形態Ｃは、トルエン及びトリフルオロトルエンから観察され、生成された。
● 形態Ｄ（等構造の溶媒和物）は、エーテル溶媒から観察された：ＴＨＦ及びｔＢＭＥ。
● 形態Ｈと命名された新たな無秩序な形態が観察された（図１０に示されるＸＲＰＤ及び図１７に示されるＤＳＣを参照）。形態Ｈは部分的に溶媒和され、約０．４＊溶媒和物に等しい９．０％ｗ／ｗのクメンを含有した。ＤＳＣにより、発熱事象が開始９４℃で明らかであり、これはクメンの沸点（１５２℃）よりも有意に低かった。９４℃での吸熱事象は、形態Ｈ溶媒和物から無水形態への推定転移温度であり、その後、結晶化に起因する発熱事象が続く。
● 形態Ｂ、又は形態Ａと形態Ｂの混合物は、水が存在する場合に生成された。
● 形態Ｃは、トルエン及びトリフルオロトルエンから観察され、生成された。
● 形態Ｄ（等構造の溶媒和物）は、エーテル溶媒から観察された：ＴＨＦ及びｔＢＭＥ。
● 形態Ｈと命名された新たな無秩序な形態が観察された（図１０に示されるＸＲＰＤ及び図１７に示されるＤＳＣを参照）。形態Ｈは部分的に溶媒和され、約０．４＊溶媒和物に等しい９．０％ｗ／ｗのクメンを含有した。ＤＳＣにより、発熱事象が開始９４℃で明らかであり、これはクメンの沸点（１５２℃）よりも有意に低かった。９４℃での吸熱事象は、形態Ｈ溶媒和物から無水形態への推定転移温度であり、その後、結晶化に起因する発熱事象が続く。
【0198】
実施例６－２０℃での非晶質相の水性懸濁液平衡化
非晶質の化合物１の別個の部分（約５０ｍｇ、１．０ｗｔ．）、並びに適切な溶媒（９５０μｌ、１９体積）及び精製水（５０μｌ）を別個の容器に仕込み、２０℃で７～１０日間撹拌した。この時間の後、生成物を冷却し、濾過によって単離し、再生熟成溶媒で洗浄し、４０℃で減圧下で乾燥させ、代替結晶形態の証拠についてＸＲＰＤによって分析した。結果を表５に示す。
非晶質の化合物１の別個の部分（約５０ｍｇ、１．０ｗｔ．）、並びに適切な溶媒（９５０μｌ、１９体積）及び精製水（５０μｌ）を別個の容器に仕込み、２０℃で７～１０日間撹拌した。この時間の後、生成物を冷却し、濾過によって単離し、再生熟成溶媒で洗浄し、４０℃で減圧下で乾燥させ、代替結晶形態の証拠についてＸＲＰＤによって分析した。結果を表５に示す。
【0199】
新しい形態は観察されなかった。形態Ｂは、観察された最も一般的な形態であった。
【0200】
実施例７－さらなる懸濁平衡
さらなる懸濁平衡実験を以下のように行った。
さらなる懸濁平衡実験を以下のように行った。
【0201】
Ａ．２０℃での形態Ａの無水懸濁液平衡化
化合物１の形態Ａ（約５０ｍｇ、１．０ｗｔ．）及び適切な溶媒（１０００μｌ、２０体積）を別々の容器に仕込み、２０℃で７日間撹拌した。この時間の後、生成物を冷却し、濾過によって単離し、再生熟成溶媒で洗浄し、４０℃で減圧下で乾燥させ、代替結晶形態の証拠についてＸＲＰＤによって分析した。Ｎ．Ｂ．水及びアセトニトリル／水もこの試験に含めた。
● 水が存在しない限り、生成物は形態Ａと一致し、水和物形態Ｂの形成を促進した。
● ｔＢＭＥの存在下で形態Ｄが生成し、他のエーテルＴＨＦ及び２－ＭｅＴＨＦから、ＸＲＰＤ分析のために不十分な試料を回収した。
● したがって、形態Ａは、無水条件下で、２０℃での長期溶媒媒介処理に対して弾力性があった。
化合物１の形態Ａ（約５０ｍｇ、１．０ｗｔ．）及び適切な溶媒（１０００μｌ、２０体積）を別々の容器に仕込み、２０℃で７日間撹拌した。この時間の後、生成物を冷却し、濾過によって単離し、再生熟成溶媒で洗浄し、４０℃で減圧下で乾燥させ、代替結晶形態の証拠についてＸＲＰＤによって分析した。Ｎ．Ｂ．水及びアセトニトリル／水もこの試験に含めた。
● 水が存在しない限り、生成物は形態Ａと一致し、水和物形態Ｂの形成を促進した。
● ｔＢＭＥの存在下で形態Ｄが生成し、他のエーテルＴＨＦ及び２－ＭｅＴＨＦから、ＸＲＰＤ分析のために不十分な試料を回収した。
● したがって、形態Ａは、無水条件下で、２０℃での長期溶媒媒介処理に対して弾力性があった。
【0202】
Ｂ．４０℃での形態Ａの無水懸濁液平衡化
化合物１の形態Ａの別個の部分（約５０ｍｇ、１．０ｗｔ．）及び適切な溶媒（１０００μｌ、２０体積）を別々の容器に仕込み、４０℃で７日間撹拌した。この時間の後、生成物を冷却し、濾過によって単離し、再生熟成溶媒で洗浄し、４０℃で減圧下で乾燥させ、代替結晶形態の証拠についてＸＲＰＤによって分析した。Ｎ．Ｂ．水もこのスクリーニングに含めた。
● ｔＢＭＥ（形態Ｄ）及びＴＨＦ（形態Ｇ；図１８を参照されたい）から単離された生成物を除いて、全ての生成物は形態Ａに相当した。ＴＨＦの存在下で通常遭遇する生成物は形態Ｄである。
● 実験を精製水中で行い、形態Ａを予想外に生成し、形態Ｂは明らかではなかった。
化合物１の形態Ａの別個の部分（約５０ｍｇ、１．０ｗｔ．）及び適切な溶媒（１０００μｌ、２０体積）を別々の容器に仕込み、４０℃で７日間撹拌した。この時間の後、生成物を冷却し、濾過によって単離し、再生熟成溶媒で洗浄し、４０℃で減圧下で乾燥させ、代替結晶形態の証拠についてＸＲＰＤによって分析した。Ｎ．Ｂ．水もこのスクリーニングに含めた。
● ｔＢＭＥ（形態Ｄ）及びＴＨＦ（形態Ｇ；図１８を参照されたい）から単離された生成物を除いて、全ての生成物は形態Ａに相当した。ＴＨＦの存在下で通常遭遇する生成物は形態Ｄである。
● 実験を精製水中で行い、形態Ａを予想外に生成し、形態Ｂは明らかではなかった。
【0203】
Ｃ．２０℃での形態Ａの水性懸濁液平衡化
化合物１の形態Ａの別個の部分（約５０ｍｇ、１．０ｗｔ．）、並びに適切な溶媒（９５０μｌ、１９体積）及び精製水（５０μｌ、１．０体積）を別個の容器に仕込み、２０℃で７～１０日間撹拌した。この時間の後、生成物を冷却し、濾過によって単離し、再生熟成溶媒で洗浄し、４０℃で減圧下で乾燥させ、代替結晶形態の証拠についてＸＲＰＤによって分析した。
● 予想通り、水の存在は形態Ａの形態Ｂへの変換を促進し、これらの条件下での相互変換速度は比較的遅かった。
● 精製水のみの存在下では、形態Ｂへの部分的な変換が観察された。この知見は、生成したばかりの形態Ａの４０℃で観察された結果と矛盾しており、溶媒媒介条件下で転移温度が存在し得ることを示唆している。
● 異常にも、形態Ｃは、アセトン、アニソール、エタノール及び２－プロパノールからも生成した。形態Ｃは無水形態であり、時に芳香族溶媒（トルエン及びトリフルオロトルエン）の存在下で生じる。形態Ａの存在下でのこの形態の競合的懸濁液平衡化を後で使用して、どの形態が周囲の無水条件下で最も安定であるかを決定した。
化合物１の形態Ａの別個の部分（約５０ｍｇ、１．０ｗｔ．）、並びに適切な溶媒（９５０μｌ、１９体積）及び精製水（５０μｌ、１．０体積）を別個の容器に仕込み、２０℃で７～１０日間撹拌した。この時間の後、生成物を冷却し、濾過によって単離し、再生熟成溶媒で洗浄し、４０℃で減圧下で乾燥させ、代替結晶形態の証拠についてＸＲＰＤによって分析した。
● 予想通り、水の存在は形態Ａの形態Ｂへの変換を促進し、これらの条件下での相互変換速度は比較的遅かった。
● 精製水のみの存在下では、形態Ｂへの部分的な変換が観察された。この知見は、生成したばかりの形態Ａの４０℃で観察された結果と矛盾しており、溶媒媒介条件下で転移温度が存在し得ることを示唆している。
● 異常にも、形態Ｃは、アセトン、アニソール、エタノール及び２－プロパノールからも生成した。形態Ｃは無水形態であり、時に芳香族溶媒（トルエン及びトリフルオロトルエン）の存在下で生じる。形態Ａの存在下でのこの形態の競合的懸濁液平衡化を後で使用して、どの形態が周囲の無水条件下で最も安定であるかを決定した。
【0204】
実施例８－臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）超及び未満での形態Ａの水性界面活性剤平衡化
形態Ａの試料を、粉砕ガス圧力５．０ｂａｒ（１８℃）及び注入ガス圧力６．０ｂａｒ（１８℃）で、ＺＤ９スクリュー投入システムを備えたＡＳ１００スパイラルジェットミル（Ａｌｐｉｎｅ）を使用して微粒子化した。供給速度は３５０ｇ／時間であった。
形態Ａの試料を、粉砕ガス圧力５．０ｂａｒ（１８℃）及び注入ガス圧力６．０ｂａｒ（１８℃）で、ＺＤ９スクリュー投入システムを備えたＡＳ１００スパイラルジェットミル（Ａｌｐｉｎｅ）を使用して微粒子化した。供給速度は３５０ｇ／時間であった。
【0205】
Ｄ５０及びＤ９０値は、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ ＬＳ（商標）１３ ３２０粒径分析器を使用して、投入材料及び産出材料について測定した。
投入：Ｄ５０ ３５．７４μｍ、Ｄ９０ ７７．７４μｍ。
産出：Ｄ５０ １．１４μｍ、Ｄ９０ ２．４４μｍ。
投入：Ｄ５０ ３５．７４μｍ、Ｄ９０ ７７．７４μｍ。
産出：Ｄ５０ １．１４μｍ、Ｄ９０ ２．４４μｍ。
【0206】
形態Ａ及び微粒子化形態Ａを、表６に示す界面活性剤を含有する精製水に添加し、混合物を２０℃で撹拌した。
【0207】
サブ試料（３００～５００μｌ）を適切な時点で取り出した。混合物を遠心分離し、清澄化された上清をデカントし、ペレットをオーブン乾燥させ（２０℃、２４時間）、ＸＲＰＤによって分析した。変換率を、各形態からの選択された反射のピーク面積のおおよその変化率を測定することによって監視して、形態Ａの消費（約７．１ ２－θで強い反射を示した、図１ａ参照）及び形態Ｂの形成（約１１ ２－θで強い反射を示した、図４を参照）を計算した。形態Ａの形態Ｂへの完全な変換に要した時間は、形態ＡがもはやＸＲＰＤによって検出できなくなったときに結論付けられた。結果を表８～表１１に示す。
【0208】
定義：
ミセルは、液体コロイド中に分散した界面活性剤分子の集合体である。界面活性剤の濃度が臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）より高い場合にのみミセルが形成される。
Ｓｕｒｆ １：ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０（ポリソルベート８０；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）１３～１５ｍｇ／リットル［使用した実際の濃度＝１ｍｇ／ｍｌ、１０００ｍｇ／リットル＞ＣＭＣ］
Ｓｕｒｆ ２：ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０（ポリソルベート２０；ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート）２０臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）約６１ｍｇ／リットル［使用した実際の濃度＝０．５ｍｇ／ｍｌ、５００ｍｇ／リットル＞ＣＭＣ］
Ｓｕｒｆ ３：ＳＰＡＮ（登録商標）２０（ソルビタンモノラウレート）水中でＣＭＣがなく、疎水性すぎるが、それでもなお、形態変換に対して阻害効果を発揮した
Ｓｕｒｆ ４：ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）１３～１５ｍｇ／リットル［使用した実際の濃度＝０．０１ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／リットル＜ＣＭＣ］
ミセルは、液体コロイド中に分散した界面活性剤分子の集合体である。界面活性剤の濃度が臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）より高い場合にのみミセルが形成される。
Ｓｕｒｆ １：ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０（ポリソルベート８０；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）１３～１５ｍｇ／リットル［使用した実際の濃度＝１ｍｇ／ｍｌ、１０００ｍｇ／リットル＞ＣＭＣ］
Ｓｕｒｆ ２：ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０（ポリソルベート２０；ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート）２０臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）約６１ｍｇ／リットル［使用した実際の濃度＝０．５ｍｇ／ｍｌ、５００ｍｇ／リットル＞ＣＭＣ］
Ｓｕｒｆ ３：ＳＰＡＮ（登録商標）２０（ソルビタンモノラウレート）水中でＣＭＣがなく、疎水性すぎるが、それでもなお、形態変換に対して阻害効果を発揮した
Ｓｕｒｆ ４：ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）１３～１５ｍｇ／リットル［使用した実際の濃度＝０．０１ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／リットル＜ＣＭＣ］
【0209】
ＴＷＥＥＮ（登録商標）界面活性剤は水に可溶性であり、ＳＰＡＮ（登録商標）界面活性剤は油に可溶性であり、水中でミセルを形成することができない。ＳＰＡＮ（登録商標）は二相性であり、したがって、水性相と界面活性剤相との共存を示す。
【0210】
Ｓｕｒｆ ５：ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）１３～１５ｍｇ／リットル［使用した実際の濃度＝０．１ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／リットル＞ＣＭＣ］
Ｓｕｒｆ ６：ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）１３～１５ｍｇ／リットル［使用した実際の濃度＝０．０１ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／リットル＜ＣＭＣ］。
Ｓｕｒｆ ６：ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）１３～１５ｍｇ／リットル［使用した実際の濃度＝０．０１ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／リットル＜ＣＭＣ］。
【0211】
表８及び表９に示すように：
● 形態Ｂに対応する反射は、２０℃で２４後に精製水中で実施された対照実験でのみ検出可能であり、４０℃で＋９６時間後に増加した。
● 形態Ａから形態Ｂへの変換は、２０℃で２４時間にわたり、４０℃で＋９６時間、３つの界面活性剤を含む実験では起こらなかった。したがって、形態Ａの水性製剤中のＴｗｅｅｎ（登録商標）８０、５ｍｌ（１ｍｇ／ｍｌで１０体積）の使用は、形態Ａの形態Ｂへの変換を促進するようには見えず、代わりに反対の効果を発揮するように見える。
● さらなる実験を、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０水溶液（０．０１ｍｇ／ｍｌ、＜ＣＭＣ）（Ｓｕｒｆ ４）を使用して行った。形態Ａの形態Ｂへの変換は、これらの条件下で、２０℃で２４後又は４０℃で＋９６時間後に行われなかった。
● 形態Ｂに対応する反射は、２０℃で２４後に精製水中で実施された対照実験でのみ検出可能であり、４０℃で＋９６時間後に増加した。
● 形態Ａから形態Ｂへの変換は、２０℃で２４時間にわたり、４０℃で＋９６時間、３つの界面活性剤を含む実験では起こらなかった。したがって、形態Ａの水性製剤中のＴｗｅｅｎ（登録商標）８０、５ｍｌ（１ｍｇ／ｍｌで１０体積）の使用は、形態Ａの形態Ｂへの変換を促進するようには見えず、代わりに反対の効果を発揮するように見える。
● さらなる実験を、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０水溶液（０．０１ｍｇ／ｍｌ、＜ＣＭＣ）（Ｓｕｒｆ ４）を使用して行った。形態Ａの形態Ｂへの変換は、これらの条件下で、２０℃で２４後又は４０℃で＋９６時間後に行われなかった。
【0212】
したがって、界面活性剤（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）の存在は、サブＣＭＣ濃度で存在する場合でさえ、形態Ａから形態Ｂへの形態変換速度に対して阻害効果を発揮したと思われる。したがって、予め作製された組成物中の形態Ａの貯蔵は、２０～４０℃の貯蔵条件下で１２０時間安定でなければならない。
【0213】
表１０及び表１１に示すように：
● 形態Ｂに対応する反射は、全ての実験において２０℃で７２時間後に検出可能であり（＞ＣＭＣ、＜ＣＭＣ、精製水）、２０℃で１４６時間後に増加した。
● 形態Ａから形態Ｂへの変換は、界面活性剤を含む実験において２０℃で２４時間にわたって行われなかった。しかし、微粒子化された形態Ａ（粒径２μｍ）は、調査した条件下で、４８時間後に形態Ｂに変換し始め、１４６時間後に形態Ｂにほぼ完全に変換した。
● したがって、微粒子化された形態Ａは、形態変化しやすく、形態変化は、２０℃で１４６時間後に界面活性剤の有無にかかわらず完了に進む。
● 形態Ｂに対応する反射は、全ての実験において２０℃で７２時間後に検出可能であり（＞ＣＭＣ、＜ＣＭＣ、精製水）、２０℃で１４６時間後に増加した。
● 形態Ａから形態Ｂへの変換は、界面活性剤を含む実験において２０℃で２４時間にわたって行われなかった。しかし、微粒子化された形態Ａ（粒径２μｍ）は、調査した条件下で、４８時間後に形態Ｂに変換し始め、１４６時間後に形態Ｂにほぼ完全に変換した。
● したがって、微粒子化された形態Ａは、形態変化しやすく、形態変化は、２０℃で１４６時間後に界面活性剤の有無にかかわらず完了に進む。
【0214】
実施例９－競合的懸濁液平衡化
形態Ａの化合物１及び適切な他の形態（単数又は複数）の化合物１をアセトニトリル（２０体積）に懸濁した。白色懸濁液を４０℃で７日間撹拌した。完了したら、生成物を単離し、オーブン乾燥させ、ＸＲＰＤによって分析した。結果を表１１に示す。
形態Ａの化合物１及び適切な他の形態（単数又は複数）の化合物１をアセトニトリル（２０体積）に懸濁した。白色懸濁液を４０℃で７日間撹拌した。完了したら、生成物を単離し、オーブン乾燥させ、ＸＲＰＤによって分析した。結果を表１１に示す。
【0215】
表１１に提示された結果は、以下のことを示している。
● 無水条件下、４０ｏＣで撹拌すると、形態Ａ及び適切な形態（単数又は複数）が形態Ａに変換された。
● 無水条件下で、形態Ａと形態Ｂ（水和物）の混合物は、形態Ａに変換された。
● 全ての形態の複合を４０℃で撹拌し、形態Ａに変換された。
● 無水条件下、２０℃及び４０℃で撹拌した場合、複合の形態Ａ＋Ｆは両方とも、真の形態Ａと一致する形態に変換された。
● 等モル量の形態Ｆ及び形態Ａを無水アセトニトリル中で競合的に懸濁液平衡化して、２つの起源物質の運命を決定した。単離された生成物は、真の形態Ａと一致しており、これらの条件下での形態Ｆの形態Ａへの変換を確認するのに役立つ形態Ｆのトレースは回折パターンにおいて明らかではなかった。
● 無水条件下、４０ｏＣで撹拌すると、形態Ａ及び適切な形態（単数又は複数）が形態Ａに変換された。
● 無水条件下で、形態Ａと形態Ｂ（水和物）の混合物は、形態Ａに変換された。
● 全ての形態の複合を４０℃で撹拌し、形態Ａに変換された。
● 無水条件下、２０℃及び４０℃で撹拌した場合、複合の形態Ａ＋Ｆは両方とも、真の形態Ａと一致する形態に変換された。
● 等モル量の形態Ｆ及び形態Ａを無水アセトニトリル中で競合的に懸濁液平衡化して、２つの起源物質の運命を決定した。単離された生成物は、真の形態Ａと一致しており、これらの条件下での形態Ｆの形態Ａへの変換を確認するのに役立つ形態Ｆのトレースは回折パターンにおいて明らかではなかった。
【0216】
したがって、製造条件下では、形態Ａ以外の化合物１の形態は、形態Ａに対して準安定であるはずであり、必然的に単相Ａに変換されるはずである。
【0217】
実施例１０－拡散による形態Ａの結晶化
適切な低揮発性溶媒中で化合物１の形態Ａ（約５０ｍｇ、１．０重量）の溶液を調製し、２μｍのＰＴＦＥ膜を通して清澄化した。次いで、飽和溶液を別々の容器に移し、各容器をより大きな容器内に配置した。揮発性沈殿剤溶媒をより大きな容器に添加して、より小さな容器の外側の周りに堀を形成し、次いで、大きな容器に蓋をした。容器の設定を１８～２３℃で数日間静置した。その間、揮発性溶媒は、溶媒堀が枯渇し、溶液の溶媒組成がＥＴ００３８６１の結晶化を促進するのに十分に飽和するまで、より小さな容器へ拡散した。単離した生成物を濾過によって回収し、減圧下４０℃で約２０時間オーブン乾燥させた。
適切な低揮発性溶媒中で化合物１の形態Ａ（約５０ｍｇ、１．０重量）の溶液を調製し、２μｍのＰＴＦＥ膜を通して清澄化した。次いで、飽和溶液を別々の容器に移し、各容器をより大きな容器内に配置した。揮発性沈殿剤溶媒をより大きな容器に添加して、より小さな容器の外側の周りに堀を形成し、次いで、大きな容器に蓋をした。容器の設定を１８～２３℃で数日間静置した。その間、揮発性溶媒は、溶媒堀が枯渇し、溶液の溶媒組成がＥＴ００３８６１の結晶化を促進するのに十分に飽和するまで、より小さな容器へ拡散した。単離した生成物を濾過によって回収し、減圧下４０℃で約２０時間オーブン乾燥させた。
【0218】
以下の組み合わせ：
エタノール（低揮発性）及びジクロロメタン（高揮発性）；
エタノール（低揮発性）及びｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（高揮発性）；
は、結晶の形成をもたらさなかった。
エタノール（低揮発性）及びジクロロメタン（高揮発性）；
エタノール（低揮発性）及びｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（高揮発性）；
は、結晶の形成をもたらさなかった。
【0219】
エタノール（低揮発性）とペンタン（高揮発性）との組み合わせを使用して、８日後、バイアル壁上の単一の点から針状物が成長した。固体を遠心分離によって単離し、母液をデカントし、生成物を４０℃で一晩乾燥させた。試料を１Ｈ ＮＭＲ分光法及びＸＲＰＤによって分析し、化合物１の形態Ａの結晶多形であることが示された。
【0220】
実施例１１－加熱冷却による結晶化
１９部の非晶質化合物１（約７０ｍｇ、１．０重量）を仕込み、シンチレーションバイアルを分離した。関連溶媒（表１２の溶媒Ａ）のアリコートを、完全に溶解するまで各バイアルに温度（約７０℃）で仕込んだ。溶液を冷却し、周囲温度未満で静置して結晶化を促進した。生成物を濾過によって単離し、再生熟成溶媒で洗浄し、４０℃で減圧下で乾燥させ、結晶化の証拠について平板ＸＲＰＤによって分析した。結果を表１０に示す。
１９部の非晶質化合物１（約７０ｍｇ、１．０重量）を仕込み、シンチレーションバイアルを分離した。関連溶媒（表１２の溶媒Ａ）のアリコートを、完全に溶解するまで各バイアルに温度（約７０℃）で仕込んだ。溶液を冷却し、周囲温度未満で静置して結晶化を促進した。生成物を濾過によって単離し、再生熟成溶媒で洗浄し、４０℃で減圧下で乾燥させ、結晶化の証拠について平板ＸＲＰＤによって分析した。結果を表１０に示す。
【0221】
新しい結晶形態は同定されなかった。
【0222】
形態Ａはこのスクリーニングからの主要な形態であり、スクリーニングは形態Ａを生成する代替の結晶化条件を提供する。
【0223】
したがって、代替的な溶媒条件又は加熱／冷却結晶化研究の将来の開発は、約５体積のエタノール及び約１１体積の酢酸メチルを含むべきである。現在好ましい結晶化溶媒は酢酸エチルである（実施例１２参照）。
【0224】
実施例１２－酢酸エチルからの形態Ａの結晶化
プロセスを以下に示す。
１．化合物１（１．００重量、１．０当量）を容器に入れる。（この工程での総体積１．０）
２．酢酸エチル（２０体積、１８重量）を容器に入れる。（この工程での総体積
３．混合物を５５～６５℃、適切には６０℃に加熱する。
４．混合物を５５～６５℃、好ましくは６０℃で少なくとも１０分間撹拌して濁った溶液を得る。
５．混合物を４５～５０℃、好ましくは４７℃に、３０分～１時間かけて冷却する。温度になった時点で、遅延なく工程６に進む。
６．混合物を４５～５０℃で１μｍフィルタを通して清澄化する。
７．酢酸エチル（２体積、１．８重量）でラインのすすぎを行う（この工程での総体積２３．０であるが、酢酸エチルの体積は、次に留去されるため、必要に応じて増加させることができる）。
８．真空下、４０～５０℃、好ましくは４５℃で約１０体積まで蒸留する。この体積に達すると沈殿が観察され得る。（この工程後の総体積は約１０．０である）
９．３５～４０℃、好ましくは３７℃まで、３０～６０分間かけて冷却する。最大２時間熟成させ、結晶化が観察されたら、工程１０に進む。
１０．スラリーを３５～４０℃で１～２時間熟成する。
１１．（任意）反応混合物をサンプリングし、生成された結晶形態が形態Ａであることを確実にするために、ＸＲＰＤによる分析のためにフィルタにかける。
１２．容器の内容物を、２３℃を目標として、一定速度で２～３時間かけて２０～２５℃に冷却する。
１３．混合物を、２３℃を目標として２０～２５℃で、５時間を目標として４～６時間、熟成する。
１４．清澄化ｎ－ヘプタン（５体積、３．４重量）を、２３℃を目標とし、１．５時間を目標として、２０～２５℃で１～２時間にわたって仕込む。
１５．混合物を、２３℃を目標として２０～２５℃で、３０分～６０分間、熟成する。
１６．容器の内容物を、１．５時間を目標として１～２時間にわたって、一定速度で、２．５℃を目標として０～５℃に冷却する。
１７．混合物を、２．５℃を目標として０～５℃で、３時間を目標として２～４時間、熟成する。
１８．２０μｍの布を用いて反応混合物をフィルタにかける。材料がフィルタを通過する場合は、液体を再循環させることができる。濾過ケークの体積：２体積
１９．濾過ケークを清澄化酢酸エチル（１．３体積、１．１７重量）と清澄化ｎ－ヘプタン（０．７体積、０．４８重量）の混合物で０～５℃で洗浄する。
２０．濾過ケークを２０～２５℃で乾燥させ、必要に応じて温度を４０℃まで上げることができる。１３、１４は、加熱せずに容易にフィルタ上で乾燥させることができる。
２１．溶媒含有量を決定し、酢酸エチル含有量が≦０．３％ｗ／ｗであり、ｎ－ヘプタン含有量が≦０．３％ｗ／ｗである場合、工程２２に進む。溶媒のいずれかが指定値を超える場合、乾燥を継続し、少なくとも４時間後に再サンプリングする。
２２．生成物を排出する。
プロセスを以下に示す。
１．化合物１（１．００重量、１．０当量）を容器に入れる。（この工程での総体積１．０）
２．酢酸エチル（２０体積、１８重量）を容器に入れる。（この工程での総体積
３．混合物を５５～６５℃、適切には６０℃に加熱する。
４．混合物を５５～６５℃、好ましくは６０℃で少なくとも１０分間撹拌して濁った溶液を得る。
５．混合物を４５～５０℃、好ましくは４７℃に、３０分～１時間かけて冷却する。温度になった時点で、遅延なく工程６に進む。
６．混合物を４５～５０℃で１μｍフィルタを通して清澄化する。
７．酢酸エチル（２体積、１．８重量）でラインのすすぎを行う（この工程での総体積２３．０であるが、酢酸エチルの体積は、次に留去されるため、必要に応じて増加させることができる）。
８．真空下、４０～５０℃、好ましくは４５℃で約１０体積まで蒸留する。この体積に達すると沈殿が観察され得る。（この工程後の総体積は約１０．０である）
９．３５～４０℃、好ましくは３７℃まで、３０～６０分間かけて冷却する。最大２時間熟成させ、結晶化が観察されたら、工程１０に進む。
１０．スラリーを３５～４０℃で１～２時間熟成する。
１１．（任意）反応混合物をサンプリングし、生成された結晶形態が形態Ａであることを確実にするために、ＸＲＰＤによる分析のためにフィルタにかける。
１２．容器の内容物を、２３℃を目標として、一定速度で２～３時間かけて２０～２５℃に冷却する。
１３．混合物を、２３℃を目標として２０～２５℃で、５時間を目標として４～６時間、熟成する。
１４．清澄化ｎ－ヘプタン（５体積、３．４重量）を、２３℃を目標とし、１．５時間を目標として、２０～２５℃で１～２時間にわたって仕込む。
１５．混合物を、２３℃を目標として２０～２５℃で、３０分～６０分間、熟成する。
１６．容器の内容物を、１．５時間を目標として１～２時間にわたって、一定速度で、２．５℃を目標として０～５℃に冷却する。
１７．混合物を、２．５℃を目標として０～５℃で、３時間を目標として２～４時間、熟成する。
１８．２０μｍの布を用いて反応混合物をフィルタにかける。材料がフィルタを通過する場合は、液体を再循環させることができる。濾過ケークの体積：２体積
１９．濾過ケークを清澄化酢酸エチル（１．３体積、１．１７重量）と清澄化ｎ－ヘプタン（０．７体積、０．４８重量）の混合物で０～５℃で洗浄する。
２０．濾過ケークを２０～２５℃で乾燥させ、必要に応じて温度を４０℃まで上げることができる。１３、１４は、加熱せずに容易にフィルタ上で乾燥させることができる。
２１．溶媒含有量を決定し、酢酸エチル含有量が≦０．３％ｗ／ｗであり、ｎ－ヘプタン含有量が≦０．３％ｗ／ｗである場合、工程２２に進む。溶媒のいずれかが指定値を超える場合、乾燥を継続し、少なくとも４時間後に再サンプリングする。
２２．生成物を排出する。
【0225】
実施例１３－形態Ｂのさらなる特性評価
化合物１の形態Ｂ水和物多形の２つの別個のバッチをＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、ＦＴ－ＩＲ及びＳＥＭによって分析した。バッチは、ＤＳＣ及びＴＧＡによって異なる脱水活性を示した（図２１及び図２２参照）。第１のバッチは単峰性脱水事象を示し、形態Ｂ（Ｉ）と命名され、第２のバッチは二峰性脱水を特色とし、形態Ｂ（ＩＩ）と命名された。ＸＲＰＤスペクトルを図２３ａ及び図２３ｂに示すが、これらの２つの形態は等構造であり、ＸＲＰＤによって区別することができないことが分かる。角度、ｄ値及び強度を上記の表２に示す。
化合物１の形態Ｂ水和物多形の２つの別個のバッチをＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、ＦＴ－ＩＲ及びＳＥＭによって分析した。バッチは、ＤＳＣ及びＴＧＡによって異なる脱水活性を示した（図２１及び図２２参照）。第１のバッチは単峰性脱水事象を示し、形態Ｂ（Ｉ）と命名され、第２のバッチは二峰性脱水を特色とし、形態Ｂ（ＩＩ）と命名された。ＸＲＰＤスペクトルを図２３ａ及び図２３ｂに示すが、これらの２つの形態は等構造であり、ＸＲＰＤによって区別することができないことが分かる。角度、ｄ値及び強度を上記の表２に示す。
【0226】
二つのバッチの脱水挙動間の不一致がそれらの水占有率の異なる位置及び結合に起因すると仮定して、それらの脱水特性が等しい圧力処理の適用後に保存又は変更されたかどうかを決定するために、１０トンの圧縮後に両方を試験した。
【0227】
脱水特性の保存は、圧縮後に格子の残りの部分で利用可能な空間が少ないことを意味するが、ＤＳＣによる脱水特性の基本的なトポグラフィへの変化は、高い圧縮力の適用による隣接する結晶子の破砕を示す可能性があり、これらのより小さい結晶は、おそらく格子残部の空間を占めることができる。
【0228】
ｉ．形態Ｂ（Ｉ）及び形態Ｂ（ＩＩ）の圧縮
形態Ｂ（ＩＩ）の微細に分けられた検体を、圧縮セル装置の内側に位置する下側試料アンビルの平滑な表面に均一に塗布した。第２の平滑面アンビルを第１のアンビルの上方に配置し、指の圧力を用いて試料を所定の位置に押し込んだ。次いで、密閉された試料セルを、ハウス真空圧力下で少なくとも５分間排気した。上部アンビルに約１０メートルトンの軸方向荷重を加え、検体を片側圧縮状態で少なくとも１５分間維持した。その後、装置を解体し、生成物を試料ホルダから取り出し、相の変更が行われたかどうかを判定するために分析した。
形態Ｂ（ＩＩ）の微細に分けられた検体を、圧縮セル装置の内側に位置する下側試料アンビルの平滑な表面に均一に塗布した。第２の平滑面アンビルを第１のアンビルの上方に配置し、指の圧力を用いて試料を所定の位置に押し込んだ。次いで、密閉された試料セルを、ハウス真空圧力下で少なくとも５分間排気した。上部アンビルに約１０メートルトンの軸方向荷重を加え、検体を片側圧縮状態で少なくとも１５分間維持した。その後、装置を解体し、生成物を試料ホルダから取り出し、相の変更が行われたかどうかを判定するために分析した。
【0229】
圧縮後のＦＴ－ＩＲによって有意な変化は観察されず、３０００から３６００ｃｍ－１の間のシグナルの増幅のみが観察された。
【0230】
圧縮後、ＤＳＣプロフィールは、２つの重複する二峰性事象の代わりに単一の広範な脱水事象を示した。さらに、圧縮処理後に脱水温度の上昇が観察された（図２１ｂ及び図２４に示すように、開始値は７５．２℃から８７．１℃に増加した。より高い脱水温度（１０７．２℃の開始値）もまた、形態Ｂ（Ｉ）のＤＳＣプロフィールにおいて特定された－図２１ａを参照のこと。さらに、圧縮された材料はより無秩序であり、結晶化度の低下を示し、ＸＲＰＤにより、圧縮後の結晶化度は、以下の式を使用して近似的なガウシアンピーク面積を計算することにより、８７．２％から８０．３％に低下した。
【0231】
ピーク反射の強度の低下及び広がりは、結晶子サイズの減少に起因し得る。これらの観察について考えられる説明は、水の占有率の変化であり得る。水は圧縮前、より易動性である。圧縮処理後、形態Ｂ（ＩＩ）は、ＸＲＰＤ又はＦＴ－ＩＲによって有意差を示さなかったが、ＤＳＣによって識別可能であった。したがって、２つの形態は、それらの構成水分子の配向及び位置がわずかに異なるだけの等構造の偽多形によって関連すると考えられる。圧縮後の脱水温度の上昇により、形態Ｂ（ＩＩ）は、それほど安定でない水和物形態であり、圧縮されると、より安定な水和物形態である形態Ｂ（Ｉ）に向かって駆動されると仮定することができる。形態Ｂ（Ｉ）は、同処理後に変化しなかった。
【0232】
さらに、形態Ｂ（ＩＩ）に存在するローブＩの脱水は、形態Ｂ（Ｉ）の脱水ローブ（Ｉ）よりも低い開始温度で起こり、生成バッチからの形態Ｂ（ＩＩ）が安定性の低い水和物形態であり、高い圧縮力が加えられた場合に、より安定な水和物形態Ｂ（Ｉ）に向かって駆動されることを示している。
【0233】
ｉｉ．形態Ｂ（Ｉ）及び形態Ｂ（ＩＩ）の熱サイクリング
化合物１の形態Ａ、形態Ｂ（Ｉ）及び形態Ｂ（ＩＩ）の試料を別個のＣｒｙｓｔａｌ １６の空のガラスバイアルに仕込み、精製水（１ｍｌ、１０．０体積）を各バイアルに添加した。各バイアルに、±０．５℃／分のランプ速度で－１０～＋１０℃まで７５時間かけて熱サイクリングを行った。
化合物１の形態Ａ、形態Ｂ（Ｉ）及び形態Ｂ（ＩＩ）の試料を別個のＣｒｙｓｔａｌ １６の空のガラスバイアルに仕込み、精製水（１ｍｌ、１０．０体積）を各バイアルに添加した。各バイアルに、±０．５℃／分のランプ速度で－１０～＋１０℃まで７５時間かけて熱サイクリングを行った。
【0234】
対照の微粒子化形態Ａは、一定の振幅サイクル－１０～＋１０～－１０℃などで±０．５℃／分の速度で熱サイクリングした後、ＸＲＰＤ又はＤＳＣによって変化せず、形態Ａがこの温度範囲に対して安定であることを示した。
【0235】
単峰性形態Ｂ（Ｉ）のバッチもまた、ＸＲＰＤ及びＤＳＣによって変化せず、形態Ｂの単峰性がこの温度範囲に対して安定であることを同様に示した。
【0236】
二峰性形態Ｂ（ＩＩ）は、７５時間の熱サイクリング後にＸＲＰＤによって検出される形態Ａを有していなかった。これは、バッチ中に存在する低レベルの形態Ａ（約１．１％ｗ／ｗ）が、－１０～＋１０～－１０℃などの一定の振幅サイクルで熱サイクリングに供した場合に増加せず、形態Ｂに戻った可能性があることを示唆している（測定されたレベルは小さかった）。さらに、ＤＳＣによって変化が観察され、二峰性事象が形態Ｂ（Ｉ）で観察される単峰性事象にほとんど全て変換されたことを示している。これは、単峰性形態Ｂ（Ｉ）が、低温条件下で２つの形態Ｂの状態のより安定であり、したがって、単峰性形態Ｂが熱力学的に有利であることを示唆している。
【0237】
ｉｉｉ．アセトニトリル／水における形態Ｂ（ＩＩ）の懸濁液平衡化
形態Ｂ（Ｉ）及び形態Ｂ（ＩＩ）の安定性階層をさらに調べるために、形態Ｂ（Ｉ）及び形態Ｂ（ＩＩ）の両方の等量を４対１のＭｅＣＮ／水（ｗ／ｗ）で３日間競合的にスラリー熟成させた。得られた固体は、ＤＳＣによって形態Ｂ（Ｉ）であることが確認され、これは形態Ｂの単峰性が、２つのうちでより安定であることを示している。
形態Ｂ（Ｉ）及び形態Ｂ（ＩＩ）の安定性階層をさらに調べるために、形態Ｂ（Ｉ）及び形態Ｂ（ＩＩ）の両方の等量を４対１のＭｅＣＮ／水（ｗ／ｗ）で３日間競合的にスラリー熟成させた。得られた固体は、ＤＳＣによって形態Ｂ（Ｉ）であることが確認され、これは形態Ｂの単峰性が、２つのうちでより安定であることを示している。
【0238】
形態Ｂ（ＩＩ）の一部分（１．０６ｇ）を、４対１ｖ／ｖのアセトニトリル／水（１５体積、１５ｍｌ）とともに仕込んだ。これを窒素流と共に室温で撹拌した。混合物をｔ＝４時間及びｔ＝２３時間でサブサンプリングした。サブ試料を遠心分離し（１３４００ｒｐｍで１５分間）、上清を除去し、減圧下、４０℃のオーブンで一晩乾燥させた。
【0239】
形態Ｂ（ＩＩ）を４対１ｖ／ｖのアセトニトリル／水中で撹拌すると、ｔ＝４時間及びｔ＝２３時間の時点で形態Ｂ（Ｉ）が生成された。これはＤＳＣ（図２５参照）及びＸＲＰＤによって確認され、形態Ｂの単峰性が２つの形態のうちでより安定であることを示している。ＤＳＣスペクトルは、１１７．１２℃の開始で異常な事象を含んでいた。これは、狭い温度範囲にわたる過熱水の衝撃放出に起因し、多形に関連するのではなく、試料の不均一性又はＤＳＣるつぼ内の熱接触に関連すると考えられた。
【0240】
形態Ｂの研究の一部として、多形スクリーニングに由来する種々雑多なサンプルを再試験した。試料を最初に異なる起源溶媒及び条件から単離し、それらの形態をＸＲＰＤ及びＤＳＣによって分析して、形態Ｂ（ＩＩ）が存在するかどうかを決定した。単峰性の形態Ｂの脱水事象のみがＤＳＣによって観察された。
【0241】
ｉｖ．精製水中での形態Ｂ（ＩＩ）の懸濁液平衡化
この実験は、形態Ｂ（ＩＩ）が２０時間にわたって精製水中で撹拌しながら形態Ｂ（Ｉ）に変換されるかどうかを調べるために行った。
この実験は、形態Ｂ（ＩＩ）が２０時間にわたって精製水中で撹拌しながら形態Ｂ（Ｉ）に変換されるかどうかを調べるために行った。
【0242】
形態Ｂ（ＩＩ）の一部分（１．０ｇ）を精製水（１５体積、１５ｍｌ）とともに仕込んだ。これを窒素流と共に室温で２０時間撹拌した。混合物をｔ＝２時間及びｔ＝２０時間でサブサンプリングした。サブサンプリングした混合物を遠心分離（１３４００ｒｐｍで１５分間）し、上清を除去した。残りの固体を減圧下４０℃のオーブン中で一晩（ｔ＝３日間）乾燥させた。乾燥した白色固体（Ａ０９０３－１８４－Ｃ１、０．８４ｇ、収率８３％、補正なし）。サブ試料及び最終白色固体をＸＲＰＤ及びＤＳＣによって分析し、サブ試料の結果を図２６ａ、図２６ｂ、図２６ｃ及び図２６ｄに示す。３日目の試料の結果は、２０時間後に採取したサブ試料と同じであるため、示していない。
【0243】
【0244】
２０時間及び３日後、同じことが観察されたが、ＤＳＣによって２つの発熱事象が観察された（２０時間後のＤＳＣについては図２６ｃを参照）。これについて検討する。
【0245】
要約すると、化合物１の形態Ｂの水和物多形は、２つの偽多形形態、形態Ｂ（Ｉ）及び形態Ｂ（ＩＩ）をとることができる。上記の実験の結果は、単峰性の形態Ｂ（Ｉ）が２つの形態のうちより熱力学的に安定であることを示している。
【0246】
実施例１４－化合物１の形態Ａ（無水）から形態Ｂ（一水和物）への変換
化合物１の形態Ａを４：１アセトニトリル：水から再結晶して、一水和物の形態Ｂを得た。単峰性の形態Ｂが生成された（２２５．０ｇｃｏｒｒ、収率８５．７％）。手順中、二峰性の形態Ｂは生成されなかった。生成物は、必要に応じて、例えばエアジェットミルを用いて微粒子化されてもよい。
化合物１の形態Ａを４：１アセトニトリル：水から再結晶して、一水和物の形態Ｂを得た。単峰性の形態Ｂが生成された（２２５．０ｇｃｏｒｒ、収率８５．７％）。手順中、二峰性の形態Ｂは生成されなかった。生成物は、必要に応じて、例えばエアジェットミルを用いて微粒子化されてもよい。
【0247】
生成物が形態Ａ又は形態Ｂ（ＩＩ）を含有する場合、純粋な形態Ｂ１は、生成物を精製水（約２０体積）中、約２０℃で一晩撹拌することによって得ることができる。
【0248】
化合物１（２５０．０６ｇ）をフラスコに仕込んだ。４：１アセトニトリル：水（１０Ｖ、２．５Ｌ）を、ガラス繊維フィルタを通してフィルタにかけ、次いでフラスコに仕込んだ。白色スラリーを１時間にわたって加熱還流し（内部７７℃）、約５５℃の内部温度で溶解が起こった。スラリーをさらに１５分間還流して、確実に完全に溶解させた。次いで、溶液を一晩撹拌しながら（１１１ｒｐｍ）、１５～２５℃まで徐々に冷却した。一晩撹拌した後、沈降が遅い微細な白色沈殿が観察された。ＤＳＣ及びＸＲＰＤ分析により、単峰性の形態Ｂが形成されたことが確認された。白色スラリーを０～５℃に冷却し、２時間熟成した。スラリーを真空下でフィルタにかけ、フィルタ上で窒素下、７２時間乾燥させて、生成物を得た（２２５．０ｇｃｏｒｒ、収率８５．７％）。乾燥前後のＤＳＣ及びＸＲＰＤは、生成物が単峰性の形態Ｂのままであることを示した。ＫＦ分析による含水量は４．８９％ｗ／ｗ（一水和物の形態Ｂとして予想される４．７４％ｗ／ｗ）であった。Ｈ ＮＭＲ分析は、０．０２％ｗ／ｗの残留アセトニトリルを示した。
【0249】
結晶化からの生成物の試料を、ＡＳ１００スパイラルジェットミル（Ａｌｐｉｎｅ）を使用して、２．５バール（１８℃）の粉砕ガス圧力及び３．５バール（１８℃）の注入ガス圧力で微粒子化した。ｄ９０＜５μｍ。２２５ｇの投入は、２０７ｇの材料を戻し、９２％の回収率であった。
【0250】
Ｄ５０及びＤ９０値は、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ ＬＳ（商標）１３ ３２０粒径分析器を使用して、産出材料について測定した。
産出：Ｄ５０ １．６５μｍ、Ｄ９０ ３．８２μｍ。
産出：Ｄ５０ １．６５μｍ、Ｄ９０ ３．８２μｍ。
【0251】
ＨＰＬＣによる化学純度分析を、微粒子化の前後に行った。純度の損失は観察されなかった。微粒子化前後の主な違いは、含水量の４．８から４．１％ｗ／ｗへの減少であった。
【0252】
化合物１の形態Ｂはチャネル水和物であり、微粒子化プロセスは結晶のサイズを小さくし、その結果、結晶が水を保持する能力が低下する。生成した固体は形態Ｂと等構造であり、これはＸＲＰＤ（図３１）及びＤＳＣ（図３２）分析によって確認される。ＸＲＰＤ分析では形態Ａは検出されず、非晶質の特徴はない。
【0253】
実施例１５－水性懸濁液中での形態Ａから形態Ｂ（Ｉ）への変換
水性懸濁液中では、微粒子化された形態Ａは、低温で放置すると形態Ｂに変換されることが観察された。観察された相転移は、周囲温度未満で起こったので、このプロセスは、形態Ａの表面上への水分子の吸着が先行する発熱性である可能性が高いことを意味する。さらに、形態Ｂの形態Ａへの結晶化のエンタルピーは少なくとも部分的に発熱性であり、これは形態ＢのＤＳＣ分析によって裏付けられる（図２１ａを参照）。
水性懸濁液中では、微粒子化された形態Ａは、低温で放置すると形態Ｂに変換されることが観察された。観察された相転移は、周囲温度未満で起こったので、このプロセスは、形態Ａの表面上への水分子の吸着が先行する発熱性である可能性が高いことを意味する。さらに、形態Ｂの形態Ａへの結晶化のエンタルピーは少なくとも部分的に発熱性であり、これは形態ＢのＤＳＣ分析によって裏付けられる（図２１ａを参照）。
【0254】
形態Ａの形態Ｂへの結晶化は、低温（熱力学的）の適用によって誘発されるはずであり、一旦開始されると、ターンオーバー速度は、少なくとも短期的には熱（動力学的）の適用によって促進されるはずであることが提案された。対照的な溶解度の２つの多形の生成物も影響を及ぼし得る。さらに、本発明者は、水性条件下での形態Ａから形態Ｂへの速度決定工程が、形態Ａ→形態Ｂ（無水物）＋水→形態Ｂを経由して進行するのではなく、水に関して二分子性（形態Ａ＋水→形態Ｂ）である可能性が高いと推測した。したがって、形態Ｂへの転換は、一次速度論的同位体効果のために、Ｄ２Ｏの存在下でより低い水和速度論を示すはずである（Ｔｈｏｍａｓ ａｎｄ Ｊｅｎｎｉｎｇｓ；Ｃｈｅｍ．Ｍａｔｅｒ．１９９９，１１，１９０７－１９１４）。
【0255】
手順
微粒子化された形態Ａの４つの別個の試料（４×１００ｍｇ、粒径０．６μｍ＜８０％＜２．５μｍ、ＳＥＭによる支持）を、４つの別個のＣｒｙｓｔａｌ １６の空のガラスバイアルに仕込み、精製水（１ｍｌ、１０．０体積）を４つのバイアルのうちの３つを添加し、重水（１ｍｌ、Ｄ２Ｏ、ＮＭＲ溶媒、高同位体純度）を４番目に添加した。
微粒子化された形態Ａの４つの別個の試料（４×１００ｍｇ、粒径０．６μｍ＜８０％＜２．５μｍ、ＳＥＭによる支持）を、４つの別個のＣｒｙｓｔａｌ １６の空のガラスバイアルに仕込み、精製水（１ｍｌ、１０．０体積）を４つのバイアルのうちの３つを添加し、重水（１ｍｌ、Ｄ２Ｏ、ＮＭＲ溶媒、高同位体純度）を４番目に添加した。
【0256】
水中で組み立てられたバイアルの一方に２０～４０℃の熱サイクリングを行い、残りの３本に－１０～＋１０℃の熱サイクリングを４０時間にわたって行った。そのうちの１つに形態Ｂを１０％ｗ／ｗで播種した（表１３参照）。
【0257】
実験Ａ１では、４０時間後、熱サイクルＴ１の水性条件下で形態Ｂは検出されなかった。
【0258】
実験Ｂ１では、形態Ｂは、水性条件下及び熱サイクルＴ２で、４０時間後に検出され、形態Ａの表面上への水吸着が発熱性であるという仮説、すなわち冷却によって熱力学的に好適であり、その後の形態Ｂへの結晶化も発熱性であると推定されるという仮説を裏付けている。
【0259】
実験Ｃ１では、形態Ｂは、水性条件（Ｄ２Ｏ）及び熱サイクルＴ２で、４０時間後に検出されず、形態Ａの表面上への水吸着が、拡散制御下で制約され、より重い同位体の異なる水素結合強度によって影響を受ける水和の速度決定工程である可能性が高いという推測を裏付けており、形態Ｂ水和物の形成は二分子性であり、したがって単分子（すなわち、形態Ａが形態Ｂの無水物に再組織化し、吸収剤が水分子を瞬時に吸収して形態Ｂを生成する）ではなく２種（すなわち、形態Ａ＋水）を含み、水和の速度は、形態Ａの濃度を倍増させるか、又は形態Ａの有効アクセス可能表面積を増加させることによって倍増することを暗示している。
【0260】
媒体に形態Ｂを播種した実験Ｄ１では、予想通り、実験Ｂ１よりも迅速に形態Ａが形態Ｂに変換された。
この実験から以下の結論を引き出すことができた：
● より低い温度は、形態Ａの形態Ｂへの変換に有利である；
● 水和の順序は二分子性である；したがって、形態Ａのより高い濃度は、形態Ａの形態Ｂへの変換に有利であるはずである。
● 上記に暗示されるように、形態Ａのより大きな表面積は、形態Ｂへの変換に有利であるはずである。
● 水和形態は、通常、それらの無水対応物よりも水性媒体に難溶性であるので、固有の溶解度の生成物は、平衡に順方向の効果を及ぼし得て、すなわち、形態Ａ溶質を促進して形態Ｂとして溶液から結晶化させ得る。
この実験から以下の結論を引き出すことができた：
● より低い温度は、形態Ａの形態Ｂへの変換に有利である；
● 水和の順序は二分子性である；したがって、形態Ａのより高い濃度は、形態Ａの形態Ｂへの変換に有利であるはずである。
● 上記に暗示されるように、形態Ａのより大きな表面積は、形態Ｂへの変換に有利であるはずである。
● 水和形態は、通常、それらの無水対応物よりも水性媒体に難溶性であるので、固有の溶解度の生成物は、平衡に順方向の効果を及ぼし得て、すなわち、形態Ａ溶質を促進して形態Ｂとして溶液から結晶化させ得る。
【0261】
実施例１６－無水アセトニトリル中の形態Ｂの懸濁液平衡化
形態Ｂ（ＩＩ）の一部分（１．０１ｇ）を無水アセトニトリル（１５体積、１５ｍｌ）とともに仕込んだ。これを窒素流と共に室温で撹拌した。混合物ＩＰＣをｔ＝３時間及びｔ＝２３時間でサブサンプリングした。サブサンプリングした混合物を遠心分離し（１３４００ｒｐｍで１５分間）、上清を除去し、減圧下、４０℃のオーブンで一晩乾燥させた。残りの固体を減圧下４０℃のオーブン中で一晩（ｔ＝２日間）乾燥させた。乾燥した白色固体（０．５４ｇ、収率５４％、補正なし）をＸＲＰＤ及びＤＳＣによって分析した。ｔ＝３時間のサブ試料のＸＲＰＤプロットを図２７に示す。無水条件では、形態Ｂ（ＩＩ）は迅速に形態Ａに変換されることが分かる。ＤＳＣプロットは、この知見と一致していた。２３時間後及び３日後のＸＲＰＤ及びＤＳＣプロットは、図２７に示す３時間プロットと実質的に同じであった。
形態Ｂ（ＩＩ）の一部分（１．０１ｇ）を無水アセトニトリル（１５体積、１５ｍｌ）とともに仕込んだ。これを窒素流と共に室温で撹拌した。混合物ＩＰＣをｔ＝３時間及びｔ＝２３時間でサブサンプリングした。サブサンプリングした混合物を遠心分離し（１３４００ｒｐｍで１５分間）、上清を除去し、減圧下、４０℃のオーブンで一晩乾燥させた。残りの固体を減圧下４０℃のオーブン中で一晩（ｔ＝２日間）乾燥させた。乾燥した白色固体（０．５４ｇ、収率５４％、補正なし）をＸＲＰＤ及びＤＳＣによって分析した。ｔ＝３時間のサブ試料のＸＲＰＤプロットを図２７に示す。無水条件では、形態Ｂ（ＩＩ）は迅速に形態Ａに変換されることが分かる。ＤＳＣプロットは、この知見と一致していた。２３時間後及び３日後のＸＲＰＤ及びＤＳＣプロットは、図２７に示す３時間プロットと実質的に同じであった。
【0262】
形態Ｂ（Ｉ）の一部（１．０６ｇ）について同様の手順を行った。この場合、混合物をｔ＝５時間でサブサンプリングし、単離をｔ＝５日で行った。未補正収率は６６％であった。
【0263】
形態Ｂ（ＩＩ）と同様に、形態Ｂ（Ｉ）もまた、これらの条件下で迅速に形態Ａに変換された。これは、ｔ＝５時間で採取したサブ試料のＸＲＰＤプロットである図２８から分かる。ＤＳＣプロットはこの結果と一致し、５日後のＸＲＰＤ及びＤＳＣプロットは類似していた。
【0264】
この実験により、無水条件下で、形態Ａが、化合物１の熱力学的に安定な形態であることが確認される。
【0265】
実施例１７－形態Ｂ（Ｉ）のさらなる熱サイクリング
形態Ｂ（Ｉ）を滅菌条件下で関連する製剤中で調製した。サンプルを約２０２回の完全なサイクルについて熱サイクルした。懸濁液のオフライン分析を偏光顕微鏡法によって行い、エンドポイントのサンプリングを遠心分離後の懸濁液の単離された固体ペレットに対して行った。熱サイクリングは、広い温度範囲（－１０℃～＋４０℃）を組み込んだ。対照として微粒子化形態Ａを使用して、並行研究を行った。
形態Ｂ（Ｉ）を滅菌条件下で関連する製剤中で調製した。サンプルを約２０２回の完全なサイクルについて熱サイクルした。懸濁液のオフライン分析を偏光顕微鏡法によって行い、エンドポイントのサンプリングを遠心分離後の懸濁液の単離された固体ペレットに対して行った。熱サイクリングは、広い温度範囲（－１０℃～＋４０℃）を組み込んだ。対照として微粒子化形態Ａを使用して、並行研究を行った。
【0266】
行った実験を表１４に示す。全ての場合において、懸濁液体積は２ｍｌであり、熱サイクリングは、－１０℃～＋４０℃の温度範囲にわたって１℃／分の変化速度で３３６時間（１４日間）及び２０２０サイクルの持続時間にわたって実施した。
【0267】
以下の表において、界面活性剤ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０、ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０及びＳＰＡＮ（登録商標）２０は、実施例８に記載の通りである。
【0268】
毎日の間隔で、各熱サイクル懸濁液から液滴を取り出し、顕微鏡スライド上に置き、写真撮影した。１４日間の定熱サイクリング後、懸濁液をフィルタにかけ、単離可能な固体をオーブン乾燥させ、形態変化及び化学純度の変化の証拠について分析した。
【0269】
形態Ｂ（Ｉ）は、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ及びＴＧＡプロットによって示されるように、１４日間にわたって一定の熱サイクリング処理に対して安定であり、これらは図２３ａ、図２１ａ及び図２２ａのものと同一であり、偏光顕微鏡法によって変化は検出されなかった。形態Ａ懸濁液は、８日の時点で形態学的変化を示し始め（偏光顕微鏡法によって観察された）、１４日の時点で完全に変化していた。単離された材料の分析により、形態Ａが形態Ｂ（Ｉ）に変化したことが確認された。１４日間の熱サイクリング後の実験Ｅ（クエン酸緩衝Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０中の形態Ａ）及び実験Ｆ（クエン酸緩衝Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０／Ｓｐａｎ（登録商標）２０中の形態Ａ）からの材料のＸＲＰＤスペクトルを図２９及び図３０に示し、形態Ｂのみが存在したことを確認する。同様に、ＤＳＣ及びＴＧＡプロットは、材料の形態Ｂ（Ｉ）への実質的に完全な変換を確認した。形態変化に伴う化学純度の低下はなかった。
【0270】
実施例１８－形態Ｂ（Ｉ）の単結晶の特性評価
形態Ｂ（Ｉ）の化合物１の小試料をパーフルオロエーテル油に懸濁した。０．１１０×０．０４０×０．０２２ｍｍ３のサイズの無色の板状結晶を選択し、ペルフルオロエーテル油を含むＭｉＴｅＧｅｎ（商標）ホルダに取り付け、次いで、ＶａｒｉＭａｘ（商標）共焦点ミラー及びＡＦＣ１１ゴニオメータ及びＨｙＰｉｘ ６０００（商標）検出器を備えたＲｉｇａｋｕ ＡＦＣ１１ ００７－ＨＦ（商標）回折計に整列させた。データ収集中、結晶を一定のＴ＝１００（２）Ｋに保った。構造は、固有フェージング解法を使用するＳｈｅｌＸＴ（商標）（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ，２０１５）構造解法プログラムを用いて、及びグラフィカルインターフェースとしてＯｌｅｘ２（商標）（Ｄｏｌｏｍａｎｏｖら、２００９）を使用することによって解明された。最小二乗最小化を使用して、ＳｈｅｌＸＴ（商標）（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ、２０１５）のバージョン２０１８／３でモデルを改良した。
形態Ｂ（Ｉ）の化合物１の小試料をパーフルオロエーテル油に懸濁した。０．１１０×０．０４０×０．０２２ｍｍ３のサイズの無色の板状結晶を選択し、ペルフルオロエーテル油を含むＭｉＴｅＧｅｎ（商標）ホルダに取り付け、次いで、ＶａｒｉＭａｘ（商標）共焦点ミラー及びＡＦＣ１１ゴニオメータ及びＨｙＰｉｘ ６０００（商標）検出器を備えたＲｉｇａｋｕ ＡＦＣ１１ ００７－ＨＦ（商標）回折計に整列させた。データ収集中、結晶を一定のＴ＝１００（２）Ｋに保った。構造は、固有フェージング解法を使用するＳｈｅｌＸＴ（商標）（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ，２０１５）構造解法プログラムを用いて、及びグラフィカルインターフェースとしてＯｌｅｘ２（商標）（Ｄｏｌｏｍａｎｏｖら、２００９）を使用することによって解明された。最小二乗最小化を使用して、ＳｈｅｌＸＴ（商標）（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ、２０１５）のバージョン２０１８／３でモデルを改良した。
【0271】
結晶データは以下の通りであった：
Ｃ１８Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ４，Ｍｒ＝３７９．８３、斜方晶系、Ｐｎａ２１（Ｎｏ．３３），ａ＝３２．１３１９（３）Å，ｂ＝５．５６２５９（５）Å，ｃ＝１０．２４５６８（９）Å，α＝β＝γ＝９０°，Ｖ＝１８３１．２８（３）Å３，Ｔ＝１００（２）Ｋ，Ｚ＝４，Ｚ’＝１，μ（ＣｕＫα）＝２．０９９ｍｍ－１，３００６２の反射が測定され、３３２４は固有であり（Ｒｉｎｔ＝０．０３８９）、これらを全ての計算で使用した。最終的なｗＲ２は０．０６３５（全てのデータ）であり、Ｒ１は０．０２３８（Ｉ＞２（Ｉ））であった。
Ｃ１８Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ４，Ｍｒ＝３７９．８３、斜方晶系、Ｐｎａ２１（Ｎｏ．３３），ａ＝３２．１３１９（３）Å，ｂ＝５．５６２５９（５）Å，ｃ＝１０．２４５６８（９）Å，α＝β＝γ＝９０°，Ｖ＝１８３１．２８（３）Å３，Ｔ＝１００（２）Ｋ，Ｚ＝４，Ｚ’＝１，μ（ＣｕＫα）＝２．０９９ｍｍ－１，３００６２の反射が測定され、３３２４は固有であり（Ｒｉｎｔ＝０．０３８９）、これらを全ての計算で使用した。最終的なｗＲ２は０．０６３５（全てのデータ）であり、Ｒ１は０．０２３８（Ｉ＞２（Ｉ））であった。
【0272】
Ｘ線回折により、形態Ｂ（Ｉ）水和物では、水分子が化合物１の３つの分子に水素結合していることがさらに決定された。これを図３３に示す。
【図1a】
【図1b】
【図2】
【図3a】
【図3b】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15a】
【図15b】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21a】
【図21b】
【図22a】
【図22b】
【図23a】
【図23b】
【図24】
【図25】
【図26a】
【図26b】
【図26c】
【図26d】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31】
【図32】
【図33】