特許 7627747 求核芳香族置換によるジオールの不斉化

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2025-01-29

(45)【発行日】2025-02-06

(54)【発明の名称】求核芳香族置換によるジオールの不斉化

(51)【国際特許分類】

   C07C 201/12 20060101AFI20250130BHJP

   C07C 205/59 20060101ALI20250130BHJP

   C07D 267/12 20060101ALI20250130BHJP

   C07D 513/10 20060101ALI20250130BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20250130BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20250130BHJP

【ＦＩ】

C07C201/12

C07C205/59

C07D267/12

C07D513/10

C07D519/00 301

C07B61/00 300

【請求項の数】 53

(21)【出願番号】P 2023513981

(86)(22)【出願日】2021-09-01

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2023-09-21

(86)【国際出願番号】 US2021048588

(87)【国際公開番号】W WO2022051317

(87)【国際公開日】2022-03-10

【審査請求日】2023-05-08

(31)【優先権主張番号】63/074,241

(32)【優先日】2020-09-03

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】500049716

【氏名又は名称】アムジエン・インコーポレーテツド

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】弁理士法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ビーバー，マシュー・ジー

(72)【発明者】

【氏名】デニス，ジョーセフ

(72)【発明者】

【氏名】ドーナン，ピーター・ケイ

(72)【発明者】

【氏名】メンネン，スティーブン

(72)【発明者】

【氏名】テッドロウ，ジェイソン・エス

(72)【発明者】

【氏名】ランギル，ニール・フレッド

(72)【発明者】

【氏名】コーエン，キャロリン

(72)【発明者】

【氏名】ローテリー，アンドレアス・レネ

【審査官】神谷 昌克

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０２０／１４７８０２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０２０／０５６０８９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１５－５２１９８７（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００５－５２７６１７（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０２０／１０３８１５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１７－５２５７３０（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２０１８－１９９６６７（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１５－５１６３８９（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｃ

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

化合物Ｙ

【化1】

又はその塩を合成する方法であって、
化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、不斉触媒、及び塩基を二相性溶媒系に混和して化合物Ｙを形成することを含み、
前記化合物（Ｉ）、及び化合物（ＩＩ）は、下式：

【化2】

（式中、
Ｒ^１は、ＣＯ_２Ｃ_１～６アルキル、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮ（Ｃ_１～６アルキル）_２、ＣＯ_２Ａｒ^１、ＣＯ_２Ｂｎ、又はＣＮであり；
Ｌｇは脱離基であり；
Ａｒ^１は、Ｃ_６～２２アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を含む５～１２員ヘテロアリールである）
の化合物であり、
前記不斉触媒は、

【化3】

（式中、
各Ｒ ^２ は、独立して、Ｃ _１～２２ アルキル、Ｃ _５～８ シクロアルキル、若しくはＡｒ ^１ であるか、又は
各Ｒ ^２ は、結合している原子と一緒に、５～８員シクロアルキルを形成し；
各Ｒ ^３ は、独立して、Ｃ _１～２２ アルキル、Ｃ _５～８ シクロアルキル、Ｂｎ、若しくはＡｒ ^１ であるか、又は
２つのＲ ^３ は、結合している窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された追加の０～１個の環ヘテロ原子を含む５～２５員複素環を形成し；
Ｘは、ＯＨ、ＮＲ ^Ｎ Ｃ（Ｏ）Ｒ ^Ｎ 、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^Ｎ ） _２ 、Ｎ（Ｒ ^Ｎ ） _２ 、Ｃ _１～６ ハロアルキル、ＳＨ、ＳＣ _１～６ アルキル、ＮＨＳＯ _２ Ａｒ ^１ 、ＮＨＳＯ _２ Ｃ _１～６ アルキル、ＮＨＳＯＣ _１～６ アルキル、若しくはＮＨＳＯＡｒ ^１ であり；
各Ｒ ^Ｎ は、独立して、Ｈ、Ｃ _１～１２ アルキル、又はＡｒ ^１ であり；
Ｚは対イオンである）
の構造を有する、方法。

【請求項2】

化合物Ｙが化合物Ｙ１

【化4】

で示される立体化学を有する、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

化合物Ｙが化合物Ｙ２

【化5】

で示される立体化学を有する、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

Ｒ^１は、ＣＯ_２Ｃ_１～６アルキル、ＣＯ _２ Ｂｎ、又はＣＯ _２ Ｐｈである、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

Ｒ^１は、－ＣＯ_２Ｍｅ、－ＣＯ_２Ｅｔ、－ＣＯ_２ｉＰｒ、－ＣＯ_２ｎＰｒ、－ＣＯ_２ｔＢｕ、－ＣＯ_２ｎＢｕ、又は－ＣＯ_２ｓｅｃＢｕである、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

Ｒ^１は－ＣＯ_２Ｍｅである、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

Ｒ^１はＣＮである、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

Ｒ^１は－ＣＯ_２Ｈである、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

Ｌｇはハロ又はスルホニルである、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

Ｌｇは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシル、トシル、ノシル、又はトリフリルである、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

ＬｇはＦである、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

前記不斉触媒は、

【化6】

の構造を有する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

前記不斉触媒は、

【化7】

の構造を有する、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

各Ｒ^２は、独立して、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ、ｓＢｕ、ｔＢｕ、フェニル、トリル、

【化8】

から選択されるか、又は各Ｒ^２は、結合している原子と一緒に、シクロヘキシル又はシクロペンチルを形成する、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

Ｘは、ＯＨ、

【化9】

、－ＮＨＳＯ_２Ｍｅ、－ＮＨＳＯ_２トリル、－ＮＨＳＯ_２（ニトロフェニル）、

【化10】

、－ＣＦ_２Ｈ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、－ＮＨＭｅ、－ＮＨＰｈ、

【化11】

である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

前記不斉触媒は、－ＮＭｅ_３、－ＮＭｅ_２Ｂｎ、－ＮＭｅＢｎ_２、－ＮＢｎ_３、

【化12】

からなる群から選択される－Ｎ（Ｒ^３）_３ ^＋を含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

前記不斉触媒は、

【化13】

（式中、各Ａｒ^２は、独立して、Ｃ_６～２２アリール、又はＮ、Ｏ及びＳから選択された１～３個の環ヘテロ原子を含む５～１２員ヘテロアリールから選択され、Ｚは、対イオンである）の構造を有する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

少なくとも１つのＡｒ^２は、フェニル又は置換フェニルである、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

各Ａｒ^２はフェニルである、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

各Ａｒ^２は、独立して、

【化14】

及びＰｈから選択される、請求項１８に記載の方法。

【請求項21】

前記不斉触媒は、

【化15】

（式中、Ａｒ^３は、Ｃ_６～２２アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を含む５～１２員ヘテロアリールから選択され、Ｚは対イオンである）の構造を有する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項22】

Ａｒ^３は、フェニル又は置換フェニルである、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

Ａｒ^３はフェニルである、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

Ａｒ^３は、

【化16】

及びＰｈから選択される、請求項２２に記載の方法。

【請求項25】

前記不斉触媒は、

【化17】

からなる群から選択され、
Ｚは対イオンである、請求項１～１１の何れか一項に記載の方法。

【請求項26】

前記不斉触媒は、

【化18】

である、請求項２５に記載の方法。

【請求項27】

Ｚは、ハライド、トリフレート、メシレート、トシレート、又はノシレートである、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

Ｚはクロリド又はブロミドである、請求項２７に記載の方法。

【請求項29】

前記溶媒は無機塩基を含む、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

前記塩基は、Ｃｓ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｒｂ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｌｉ_２ＣＯ_３、ＣａＣＯ_３、ＭｇＣＯ_３、Ｋ_３ＰＯ_４、Ｎａ_３ＰＯ_４、Ｌｉ_３ＰＯ_４、Ｋ_２ＨＰＯ_４、Ｎａ_２ＨＰＯ_４、Ｌｉ_２ＨＰＯ_４、ＮａＨＣＯ_３、ＬｉＨＣＯ_３、又はＫＨＣＯ_３を含む、請求項２９に記載の方法。

【請求項31】

前記塩基は、Ｃｓ_２ＣＯ_３を含む、請求項３０に記載の方法。

【請求項32】

前記無機塩基は、化合物（Ｉ）の１．０モル当量を基準として、０．９５～６モル当量で存在する、請求項２９～３１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項33】

前記二相性溶媒系は非プロトン性有機溶媒及び水を含む、請求項１～３２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項34】

前記非プロトン性有機溶媒は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、シクロペンチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、２－メチルテトラヒドロフラン、アニソール、キシレン、ベンゾトリフルオリド、１，２－ジクロロエタン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、又はこれらの組み合わせを含む、請求項３３に記載の方法。

【請求項35】

前記非プロトン性有機溶媒は、トルエンを含む、請求項３４に記載の方法。

【請求項36】

前記トルエンは、化合物（Ｉ）の重量を基準として、３Ｌ／ｋｇ～３０Ｌ／ｋｇの濃度で存在する、請求項３５に記載の方法。

【請求項37】

前記塩基を添加する前に、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）及び前記触媒を前記非プロトン性有機溶媒中で混和することを含む、請求項３３～３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項38】

前記混和は、－４０℃～３０℃の温度で行う、請求項１～３７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項39】

前記混和は、－１５℃～－２５℃の温度で行う、請求項３８に記載の方法。

【請求項40】

前記混和は、１時間～７２時間にわたり行う、請求項１～３９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項41】

前記混和は、１４時間～１８時間にわたり行う、請求項４０に記載の方法。

【請求項42】

化合物（ＩＩ）は、化合物（Ｉ）の１．０モル当量を基準として、０．９～２モル当量で存在する、請求項１～４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項43】

化合物（ＩＩ）は、化合物（Ｉ）の１．０モル当量を基準として、１．０モル当量で存在する、請求項４２に記載の方法。

【請求項44】

前記不斉触媒は、化合物（Ｉ）の１．０モル当量を基準として、０．００５～１．５０モル当量で存在する、請求項１～４３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項45】

前記不斉触媒は、化合物（Ｉ）の１．０モル当量を基準として、０．２５モル当量で存在する、請求項４４に記載の方法。

【請求項46】

化合物Ｙは、３０％以上のエナンチオマー過剰率で生成される、請求項１～４５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項47】

化合物Ｙは、４０％以上のエナンチオマー過剰率で生成される、請求項４６に記載の方法。

【請求項48】

化合物Ｙは、５０％以上のエナンチオマー過剰率で生成される、請求項４７に記載の方法。

【請求項49】

化合物Ｙから化合物Ａ３

【化19】

又はその塩若しくは溶媒和物を合成することをさらに含む、請求項１～４８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項50】

前記化合物Ａ３又はその塩若しくは溶媒和物は、構造Ａ３Ａ

【化20】

を有するか、又はその塩若しくは溶媒和物である、請求項４９に記載の方法。

【請求項51】

前記化合物Ａ３又はその塩若しくは溶媒和物は、構造Ａ３Ｂ

【化21】

を有するか、又はその塩若しくは溶媒和物である、請求項４９に記載の方法。

【請求項52】

化合物Ｙから化合物Ａ１

【化22】

又はその塩若しくは溶媒和物を合成することをさらに含む、請求項１～５１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項53】

化合物Ｙから化合物Ａ２

【化23】

又はその塩若しくは溶媒和物を合成することをさらに含む、請求項１～５１のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年９月３日に出願された米国仮特許出願第６３／０７４，２４１号明細書の利益を主張するものであり、あたかも本明細書に完全に記載されているかのように、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

本開示は、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）－６－クロロ－７’－メトキシ－１１’，１２’－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，１５’Ｈ－スピロ［ナフタレン－１，２２’［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０^３，６．０^{１９，２４}］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］－１５’－オン１３’，１３’－ジオキシド（化合物Ａ１；ＡＭＧ １７６）、その塩又は溶媒和物を調製するのに、そして（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）－６－クロロ－７’－メトキシ－１１’，１２’－ジメチル－７’－（（９ａＲ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イルメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，１５’Ｈ－スピロ［ナフタレン－１，２２’－［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０^３，６．０^{１９，２４}］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］－１５’－オン１３’，１３’－ジオキシド（化合物Ａ２；ＡＭＧ ３９７）、その塩又は溶媒和物を調製するのに有用な中間体を合成するための方法に関する。これらの化合物は、骨髄細胞白血病１タンパク質（Ｍｃｌ－１）の阻害剤である。

【背景技術】

【0003】

化合物（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）－６－クロロ－７’－メトキシ－１１’，１２’－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，１５’Ｈ－スピロ［ナフタレン－１，２２’［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０^３，６．０^{１９，２４}］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］－１５’－オン１３’，１３’－ジオキシド（化合物Ａ１）は、骨髄細胞白血病１（Ｍｃｌ－１）の阻害剤として有用である：

【化1】

【0004】

化合物（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）－６－クロロ－７’－メトキシ－１１’，１２’－ジメチル－７’－（（９ａＲ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イルメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，１５’Ｈ－スピロ［ナフタレン－１，２２’－［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０^３，６．０^{１９，２４}］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］－１５’－オン１３’，１３’－ジオキシド（化合物Ａ２）は、骨髄細胞白血病１（Ｍｃｌ－１）の阻害剤として有用である：

【化2】

【0005】

ヒト癌の１つの一般的な特性は、Ｍｃｌ－１の過剰発現である。Ｍｃｌ－１が過剰発現すると、癌細胞がプログラム細胞死（アポトーシス）を受けることが回避され、広範な遺伝子損傷があるにもかかわらず細胞が生存することが可能となる。

【0006】

Ｍｃｌ－１は、タンパクのＢｃｌ－２ファミリーのメンバーである。Ｂｃｌ－２ファミリーは、プロアポトーシスメンバー（ＢＡＸ及びＢＡＫなど）を含み、これらは、活性化すると、ミトコンドリア外膜中にホモオリゴマーを形成し、これは、アポトーシス誘発の一段階であるポア形成及びミトコンドリア内容物の放出をもたらす。Ｂｃｌ－２ファミリーの抗アポトーシスメンバー（Ｂｃｌ－２、Ｂｃｌ－ＸＬ及びＭｃｌ－１など）は、ＢＡＸ及びＢＡＫの活性を遮断する。他のタンパク質（ＢＩＤ、ＢＩＭ、ＢＩＫ及びＢＡＤなど）は、更なる調節的機能を示す。研究から、Ｍｃｌ－１阻害剤が癌の処置に有用であり得ることが示されている。Ｍｃｌ－１は、多くの癌において過剰発現される。

【0007】

その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第９，５６２，０６１号明細書は、Ｍｃｌ－１阻害剤としての化合物Ａ１を開示し、その調製方法を提供している。しかしながら、化合物Ａ１のコストの低下及び製造タイムラインの減少をもたらす合成方法の向上が、特に化合物Ａ１を商業的に製造するのに、所望されている。

【0008】

全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第１０，３００，０７５号明細書は、Ｍｃｌ－１阻害剤としての化合物Ａ２を開示し、その調製方法を提供している。しかしながら、化合物Ａ２のコストの低下及び製造タイムラインの減少をもたらす合成方法の向上が、特に化合物Ａ２を商業的に製造するために所望されている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0009】

【文献】米国特許第９，５６２，０６１号明細書

【文献】米国特許第１０，３００，０７５号明細書

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0010】

本明細書では、化合物Ｙ：

【化3】

又はその塩を合成する方法であって、
化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）

【化4】

（式中、Ｒ^１は、ＣＯ_２Ｃ_１～６アルキル、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮ（Ｃ_１～６アルキル）_２、ＣＯ_２Ａｒ^１、ＣＯ_２Ｂｎ、又はＣＮであり、Ｌｇは脱離基であり、Ａｒ^１はＣ_６～Ｃ_２２アリール、又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３環ヘテロ原子を含む５～１２員ヘテロアリールである）、触媒、及び塩基を二相性溶媒系に混和して化合物Ｙを形成することを含む、方法が提供される。様々な実施形態では、化合物Ｙは、化合物Ｙ１

【化5】

で示す立体化学を有し得る。様々な実施形態では、化合物Ｙは、化合物Ｙ２

【化6】

に示す立体化学を有し得る。

【0011】

様々な実施形態では、化合物Ｙを使用して、化合物Ａ３

【化7】

又はその塩若しくは溶媒和物を合成する。様々な実施形態では、化合物Ｙ１を使用して、化合物Ａ３Ａ

【化8】

又はその塩若しくは溶媒和物を合成する。様々な実施形態では、化合物Ｙを使用して、化合物Ａ３Ｂ

【化9】

又はその塩若しくは溶媒和物を合成する。

【0012】

様々な実施形態では、化合物Ｙ１を使用して、化合物Ａ１

【化10】

又はその塩若しくは溶媒和物を合成する。

【0013】

様々な実施形態では、化合物Ｙ１を使用して、化合物Ａ２

【化11】

又はその塩若しくは溶媒和物を合成する。

【0014】

更なる態様及び利点は、以下の詳細な説明の検討から当業者に明らかであろう。本開示が例示的であり、本明細書に記載される具体的な実施形態に本発明を限定することを意図しないという理解の下で、本明細書の以下の説明は、具体的な実施形態を含む。

【発明を実施するための形態】

【0015】

Ｍｃｌ－１阻害剤及び対応するＭｃｌ－１阻害剤中間体を合成するための方法が、本明細書で提供される。具体的には、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）－６－クロロ－７’－メトキシ－１１’，１２’－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，１５’Ｈ－スピロ［ナフタレン－１，２２’［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０^３，６．０^{１９，２４}］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］－１５’－オン １３’，１３’－ジオキシド（化合物Ａ１）、又はその塩若しくは溶媒和物を合成するための方法、及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）－６－クロロ－７’－メトキシ－１１’，１２’－ジメチル－７’－（（９ａＲ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イルメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，１５’Ｈ－スピロ［ナフタレン－１，２２’－［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０^３，６．０^{１９，２４}］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］－１５’－オン１３’，１３’－ジオキシド（化合物Ａ２）、又はその塩若しくは溶媒和物を合成するための方法で使用し得る中間体が提供される：

【化12】

【0016】

その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第９，５６２，０６１号明細書は、Ｍｃｌ－１阻害剤としての化合物Ａ１又はその塩若しくは溶媒和物を開示し、その調製するための方法を提供している。また、米国特許第９，５６２，０６１号明細書には、化合物Ａ３Ａ：

【化13】

の合成に使用される、下に示されるＭｃｌ－１阻害剤中間体を合成するための方法も開示している。

【0017】

その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第１０，３００，０７５号明細書は、Ｍｃｌ－１阻害剤としての化合物Ａ２又はその塩若しくは溶媒和物を開示し、その調製するための方法を提供している。米国特許第１０，３００，０７５号明細書からの化合物Ａ１の塩及び溶媒和物の開示は、その全体が参考として組み込まれる。また、この特許には、化合物Ａ３Ａの合成に使用される、上記に示されるような大環状Ｍｃｌ－１阻害剤中間体を合成するための方法が開示されている。

【0018】

特に、’０６１号特許には、下記のスキーム１に示される化合物Ａ３を合成するための方法が、例えば、’０６１号特許の５５～６３行目に記載されている。

【0019】

スキーム１－化合物Ａ３Ａの先行合成

【化14】

上記に示す方法には、いくつかの問題点がある。スキーム１の方法は、ジオール出発材料から化合物Ａ３Ａに到達するために、少なくとも７つの化学的ステップを必要とする。さらに、ステップのうちの１つは、カスタム製造が必要な触媒を使用する（’０６１特許において「Ｋａｎｇ触媒」と呼ばれる）。上記方法は、方法に含まれる化学的ステップの数が多いため、かなりのコスト及び長い製造タイムラインも有する。最後に、上記方法は、２－ナフトエート及びジメチルアセタール保護基を使用するため、原子効率的でない。

【0020】

有利なことに、本明細書に開示される方法は、より少ないステップの使用及びＫａｎｇ触媒の同時供給を管理する必要性の回避により、化合物Ａ３Ａのコスト及び製造タイムラインを著しく低減する。さらに、本明細書に開示される方法は、部分的には溶媒及び試薬の使用量が減少するため、また部分的には、アリール基がこの方法のエナンチオ選択的ステップで直接導入されるため、より環境に優しい製造方法である。

【0021】

化合物Ｙの合成
本明細書では、化合物Ｙ

【化15】

又はその塩を合成する方法であって、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）

【化16】

（式中Ｒ^１は、ＣＯ_２Ｃ_１～６アルキル、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮ（Ｃ_１～６アルキル）_２、ＣＯ_２Ａｒ^１、ＣＯ_２Ｂｎ、又はＣＮであり、Ｌｇは脱離基であり、Ａｒ^１は、Ｃ_６～２２アリール、又はＯ、Ｎ及びＳから選ばれる１～３環ヘテロ原子を含む５～１２員ヘテロアリールから選択される）、触媒及び塩基を二相性溶媒系に混和して化合物Ｙを形成することを含む、方法である。種々の実施形態では、化合物Ｙは化合物Ｙ１

【化17】

で示す立体化学を有し得る。いくつかの実施形態では、化合物Ｙは、化合物Ｙ２

【化18】

に示す立体化学を有し得る。いくつかの実施形態では、本方法は、塩基を添加する前に、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）及び触媒を非プロトン性有機溶媒中で混和することを含み得る。

【0022】

本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、１～２２個の炭素原子、例えば、１～２０個の炭素原子、又は１～１０個の炭素原子、又は１～４個の炭素原子を含む直鎖及び分枝飽和炭化水素基を指す。用語Ｃ_ｎは、アルキル基が「ｎ」個の炭素原子を有することを意味する。例えば、Ｃ_４アルキルは、４個の炭素原子を有するアルキル基を指す。Ｃ_１～２２アルキル及びＣ_１～Ｃ_２２アルキルとは、範囲全体（すなわち、１～２２個の炭素原子）、及び全てのサブグループ（例えば、１～６、２～２０、１～１０、３～１５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２個の炭素原子）を包含するいくつかの炭素原子を有するアルキル基を指す。アルキル基の非限定的な例として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル（２－メチルプロピル）、ｔ－ブチル（１，１－ジメチルエチル）、３，３－ジメチルペンチル、及び２－エチルヘキシルが挙げられる。特に断りのない限り、アルキル基は非置換アルキル基又は置換アルキル基であり得る。アルキル上の特定の置換は、用語に含めることによって示すことができ、例えば、「ハロアルキル」は、１つ以上（例えば、１～１０）のハロで置換されたアルキル基を示し；又は「ヒドロキシアルキル」は、１つ以上（例えば、１～１０）のヒドロキシで置換されたアルキル基を示す。

【0023】

本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」は、５～８個の炭素原子（例えば、５、６、７、又は８個の炭素原子）を含む脂肪族環状炭化水素基を意味する。用語Ｃ_ｎは、シクロアルキル基が「ｎ」個の炭素原子を有することを意味する。例えば、Ｃ_５シクロアルキルは、環内に５個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。Ｃ_５～８アルキル及びＣ_５～Ｃ_８シクロアルキルは、範囲全体（すなわち、５～８個の炭素原子）、及び全てのサブグループ（例えば、５～６、６～８、７～８、５～７、５、６、７、及び８個の炭素原子）を包含するいくつかの炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。シクロアルキル基の非限定的な例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。別途指示されない限り、シクロアルキル基は、非置換シクロアルキル基又は置換シクロアルキル基であり得る。本明細書に記載のシクロアルキル基は、別のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基及び／又はヘテロアリール基に分離又は縮合され得る。シクロアルキル基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。

【0024】

本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクロアルキル」は、環が酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むことを除いて、シクロアルキルと同様に定義される。特に、用語「ヘテロシクロアルキル」は、合計３～８個の原子を含む環を意味し、それらのうちの１、２、３、又は３個の原子は、酸素、窒素及び硫黄からなる群から独立して選択されるヘテロ原子であり、環内の残りの原子は炭素原子である。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例としては、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロフラン、モルホリンなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、例えば、独立してアルキル、アルケニル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＮＨ_２、オキソ（＝Ｏ）、アリール、ハロアルキル、ハロ、及びＯＨから選択される１～３個の基で任意に置換された飽和又は部分不飽和環系であり得る。ヘテロシクロアルキル基は、任意に、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキレン－アリール、及びアルキレン－ヘテロアリールでさらにＮ置換され得る。本明細書に記載のヘテロシクロアルキル基は、別のヘテロシクロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、及び／又はヘテロアリール基に分離又は縮合することができる。ヘテロシクロアルキル基が別のヘテロシクロアルキル基に縮合する場合、ヘテロシクロアルキル基の各々は、合計３～８個の環原子、及び１～３個のヘテロ原子を含み得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のヘテロシクロアルキル基は、１つの酸素環原子（例えば、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニル）を含む。

【0025】

本明細書で使用する場合、用語「アリール」は、６～２２個の環炭素原子を有する、単環式又は多環式（例えば、縮合二環式及び縮合三環式）の炭素環式芳香環系を意味する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フェナントレニル、ビフェニレニル、インダニル、インデニル、アントラセニル、及びフルオレニルが挙げられるが、これらに限定されない。別途指示されない限り、アリール基は、非置換アリール基又は置換アリール基であり得る。

【0026】

「Ｂｎ」は、ベンジル基、ＣＨ_２フェニルを意味し、場合によっては、フェニルは置換されていてもよい。

【0027】

本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、合計５～１２個の環原子を有する環式芳香環（例えば、合計５～６個の環原子を有する単環式芳香環）であって、芳香環中に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含む環式芳香環を指す。別途指示されない限り、ヘテロアリール基は、非置換であり得るか、又は１つ若しくは複数（具体的には１～４個）の置換基であって、例えば、ハロ、アルキル、アルケニル、ＯＣＦ_３、ＮＯ_２、ＣＮ、ＮＣ、ＯＨ、アルコキシ、アミノ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２アルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される置換基で置換され得る。場合によっては、このヘテロアリール基は、アルキル基及びアルコキシ基のうちの１つ又は複数で置換されている。ヘテロアリール基を、単離し得るか（例えばピリジル）、又は別のヘテロアリール基（例えばプリニル）、シクロアルキル基（例えばテトラヒドロキノリニル）、ヘテロシクロアルキル基（例えばジヒドロナフチリジニル）、並びに／又はアリール基（例えばベンゾチアゾリル及びキノリル）に融合させ得る。ヘテロアリール基の例として下記が挙げられるが、これらに限定されない：チエニル、フリル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、キノリル、チオフェニル、イソキノリル、インドリル、トリアジニル、トリアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、及びチアジアゾリル。ヘテロアリール基が別のヘテロアリール基に融合している場合には、各環は、その芳香環中に、合計５又は６個の環原子と、１～３個のヘテロ原子とを含み得る。別途指示されない限り、ヘテロアリール基は置換されていなくても、置換されていてもよい。

【0028】

本明細書で使用する場合、用語「複素環」は、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルのいずれかを意味する。

【0029】

一般に、Ｒ^１は、ＣＯ_２Ｃ_１～６アルキル、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮ（Ｃ_１～６アルキル）_２、ＣＯ_２Ａｒ_１、ＣＯ_２Ｂｎ、又はＣＮを含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ＣＯ_２Ｃ_１～６アルキル、ＣＯ_２Ｈ、又はＣＯ_２Ａｒ^１を含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^１はＣＯ_２Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１はＣＯ_２Ｃ_１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１はＣＯ_２Ａｒ^１である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ＣＯ_２Ｍｅ、ＣＯ_２Ｅｔ、ＣＯ_２ｉＰｒ、ＣＯ_２ｎＰｒ、ＣＯ_２ｔＢｕ、ＣＯ_２ｎＢｕ、ＣＯ_２ｓｅｃＢｕ、ＣＯ_２Ｂｎ、又はＣＯ_２Ｐｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ＣＯ_２Ｍｅ、ＣＯ_２Ｅｔ、ＣＯ_２ｉＰｒ、又はＣＯ_２ｔＢｕである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１はＣＯ_２Ｍｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１はＣＯ_２Ｐｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１はＣＯ_２Ｂｎである。いくつかの実施形態では、ＣＯ_２Ｂｎは、ＣＯ_２ＣＨ_２（ｐ－ＯＭｅＣ_６Ｈ_４）である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１はＣＮである。

【0030】

一般に、Ｌｇは、脱離基である。本明細書で使用される脱離基は、求核芳香族置換時に求核剤によって置換され得る任意の適切な原子又は官能基を意味する。好適な脱離基の非限定的な例として、ハロゲン化物（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、若しくはＩ）、又はスルホニルが挙げられる。いくつかのの実施形態では、脱離基は、Ｆである。

【0031】

いくつかの実施形態では、Ｌｇは、スルホニル脱離基である。本明細書で使用される場合、用語「スルホニル脱離基」は、－ＳＯ_２Ｒ’によって表される脱離基を意味し、ここで、Ｒ’は、アルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリールなどであり得る。いくつかの実施形態では、スルホニル脱離基は、メシル（ＳＯ_２Ｍｅ）、トシル（ＳＯ_２トリル）、ノシル（ＳＯ_２－ニトロフェニル）、及びトリフリル（ＳＯ_２ＣＦ_３）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、スルホニル脱離基は、メシルを含む。

【0032】

一般に、化合物（ＩＩ）は、化合物（Ｉ）の１．０モル当量を基準として、０．９～２モル当量で存在する。いくつかの実施形態では、化合物（ＩＩ）は、化合物（Ｉ）の１．０モル当量を基準として、１～２モル当量、１～１．５モル当量、又は１～１．２モル当量で存在する。いくつかの実施形態では、化合物（ＩＩ）は、化合物（Ｉ）の１．０モル当量を基準として、１モル当量で存在する。

【0033】

一般に、触媒は、例えば、活性化エネルギーを低減することによって、速度を上昇させることによって、収率を増加することによって、純度プロファイルを増加することによって、生成物のエナンチオマー純度を増加することによって、必要な反応温度を低下させることによって、又は常にそうではないが準化学量論的な量（ｓｕｂｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｉｃ ｑｕａｎｔｉｔｙ）で使用され得る化合物（Ｙ）の形成を容易にする任意の他の方法によって、化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）のカップリングを補助する任意の部分であり得る。いくつかの実施態様では、触媒は、不斉触媒である。いくつかの実施形態では、不斉触媒は、以下の構造を有し得る。

【化19】

（式中、各Ｒ^２は、独立して、Ｃ_１～２２アルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、若しくはＡｒ^１であり、又は各Ｒ^２は、結合している原子と一緒に、５～８員シクロアルキルを形成し；各Ｒ^３は、独立して、Ｃ_１～２２アルキル、Ｃ_５～８シクロアルキル、Ｂｎ、若しくはＡｒ^１であり、又は２つのＲ^３は、結合している窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された追加の０～１個の環ヘテロ原子を含む５～２５員複素環を形成し；Ｘは、ＯＨ、ＮＲ^ＮＣ（Ｏ）Ｒ^Ｎ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、Ｃ_１～６ハロアルキル、ＳＨ、ＳＣ_１～６アルキル、ＮＨＳＯ_２Ａｒ^１、ＮＨＳＯ_２Ｃ_１～６アルキル、ＮＨＳＯＣ_１～６アルキル、若しくはＮＨＳＯＡｒ^１であり；各Ｒ^Ｎは、独立して、Ｈ、Ｃ_１～１２アルキル、若しくはＡｒ^１であり；Ｚは対イオンである。）いくつかの実施形態では、不斉触媒は、以下の構造を有し得る。

【化20】

いくつかの実施形態では、不斉触媒は、以下の構造を有し得る。

【化21】

いくつかの実施形態では、不斉触媒は、以下の構造を有し得る。

【化22】

【0034】

一般に、各Ｒ^２は、独立して、Ｃ_１～Ｃ_２２ アルキル、Ｃ_５～Ｃ_８シクロアルキル若しくはＡｒ^１であるか、又は２つのＲ^２は、結合している原子と一緒に、５～８員シクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ^２はＣ_１～Ｃ_２２アルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ^２は、Ｃ_５～Ｃ_８シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ^２は、Ａｒ^１である。いくつかの実施形態では、２つのＲ^２は、結合している原子と一緒に、５～８員シクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、各Ｒ^２は、独立して、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ、ｓＢｕ、ｔＢｕ、フェニル、トリル、

【化23】

から選択されるか、又は各Ｒ^２は、結合している原子と一緒に、シクロヘキシル又はシクロペンチルを形成する。

【0035】

一般に、Ｘは、ＯＨ、ＮＲ^ＮＣ（Ｏ）Ｒ^Ｎ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、Ｃ_１～６ハロアルキル、ＳＨ、ＳＣ_１～６アルキル、ＮＨＳＯ_２Ａｒ^１、ＮＨＳＯ_２Ｃ_１～６アルキル、ＮＨＳＯＣ_１～６アルキル、又はＮＨＳＯＡｒ^１である。いくつかの実施形態では、Ｘは、ＯＨ

【化24】

、－ＮＨ－ＳＯ_２Ｍｅ、－ＮＨ－ＳＯ_２（トリル）、－ＮＨ－ＳＯ_２（ニトロフェニル）、

【化25】

、－ＣＦ_２Ｈ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、－ＮＨＭｅ、－ＮＨＰｈ、

【化26】

であり得る。いくつかの実施形態では、ＸはＯＨである。いくつかの実施形態では、ＸはＳＨである。いくつかの実施形態では、Ｘは、ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１～６アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｘは、ＮＨＳＯ_２Ａｒ^１である。いくつかの実施形態では、Ｘは、ＮＨＳＯ（Ｃ_１～６アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｘは、ＮＨＳＯＡｒ^１である。いくつかの実施形態では、Ｘは、ＮＲ^ＮＣ（Ｏ）Ｒ^Ｎ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、又はＮ（Ｒ^Ｎ）_２であり、少なくとも１つのＲ^Ｎは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｘは、ＮＲ^ＮＣ（Ｏ）Ｒ^Ｎ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、又はＮ（Ｒ^Ｎ）_２であり、少なくとも１つのＲ^Ｎは、Ｃ_１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘは、ＮＲ^ＮＣ（Ｏ）Ｒ^Ｎ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｎ）_２、又はＮ（Ｒ^Ｎ）_２であり、少なくとも１つのＲ^Ｎは、Ａｒ^１である。

【0036】

一般に、各Ｒ^３は、独立して、Ｃ_１～Ｃ_２２アルキル、Ｃ_５～Ｃ_８シクロアルキル、若しくはＡｒ^１であるか、又は２つのＲ^３は、結合している窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された追加の０～１個の環ヘテロ原子を含む５～２５員複素環を形成する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ^３は、Ｃ_１～Ｃ_２２アルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも２つのＲ^３は、Ｃ_１～Ｃ_２２アルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも２つのＲ^３は、Ａｒ^１である。いくつかの実施形態では、２つのＲ^３は、結合している窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された追加の０～１個の環ヘテロ原子を含む５～２５員複素環を形成する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ^３は、Ｃ_１２アルキルである。いくつかの実施形態では、不斉触媒は、－ＮＭｅ_３ ^＋、－ＮＭｅ_２Ｂｎ^＋、－ＮＭｅＢｎ_２ ^＋、－ＮＢｎ_３ ^＋、

【化27】

からなる群から選択される－Ｎ（Ｒ^３）_３ ^＋を含み得る。いくつかの実施形態では、－Ｎ（Ｒ^３）_３ ^＋は、

【化28】

である。

【0037】

いくつかの実施形態では、不斉触媒は、以下の構造を有し得る。

【化29】

（式中、各Ａｒ^２は、独立して、Ｃ_６～２２アリール、又はＮ、Ｏ及びＳから選択された１～３個の環ヘテロ原子を含む５～１２員ヘテロアリールから選択され、Ｚは、対イオンである。）いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＡｒ^２は、フェニル又は置換フェニルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＡｒ^２は、フェニルである。いくつかの実施形態では、各Ａｒ^２はフェニルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＡｒ^２は、置換フェニルである。いくつかの実施形態では、各Ａｒ^２は、置換フェニルである。いくつかの実施形態では、置換フェニルは、独立して、Ｃ_１～４アルキル、ＣＦ_３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、及びＯＣ_１～４アルキルから選択される１つ又は２つの置換基を含み得る。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＡｒ^２は、アントラセニルである。いくつかの実施形態では、各Ａｒ^２は、独立して、

【化30】

及びＰｈから選択される。

【0038】

いくつかの実施形態では、不斉触媒は、以下の構造を有し得る。

【化31】

（式中、Ａｒ^３は、Ｃ_６～２２アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を含む５～１２員ヘテロアリールから選択され、Ｚは対イオンである。）いくつかの実施形態では、Ａｒ^３は、フェニル又は置換フェニルである。いくつかの実施形態では、Ａｒ^３は、フェニルである。いくつかの実施形態では、置換フェニルは、独立して、Ｃ_１～４アルキル、ＣＦ_３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、及びＯＣ_１～４アルキルから選択される１つ又は２つの置換基を含み得る。いくつかの実施形態では、Ａｒ^３は、アントラセニルである。いくつかの実施形態では、各Ａｒ^３は、

【化32】

及びＰｈから選択される。

【0039】

一般に、Ｚは対イオンである。いくつかの実施形態では、Ｚは、ハライド、トリフレート、メシレート、トシレート、又はノシレートである。いくつかの実施形態では、ＺはＦ^－、Ｃｌ^－、Ｂｒ^－、又はＩ^－である。いくつかの実施形態では、ＺはＢｒ^－である。

【0040】

いくつかの実施形態では、開示された方法で使用される不斉触媒は、以下からなる群から選択することができる。

【化33】

いくつかの実施形態では、不斉触媒は、

【化34】

である。本明細書に示す実施形態のいくつかの具体例では、Ｚはブロミド又はクロリドである。いくつかの実施形態では、Ｚはクロリドである。いくつかの実施形態では、Ｚはブロミドである。

【0041】

一般に、不斉触媒は、化合物（Ｉ）の１．０モル当量を基準として、０．００５～１．５０モル当量で存在する。いくつかの実施形態では、不斉触媒は、０．００５～１モル当量、０．０５～０．５モル当量、又は０．０５～０．２５モル当量で存在する。例えば、不斉触媒は、化合物（Ｉ）の１．０モル当量を基準として、０．００５、０．０１、０．０５、０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．５、０．７５、１、１．２５、又は１．５モル当量で存在する。いくつかの実施形態では、不斉触媒は、化合物（Ｉ）の１．０モル当量を基準として、０．２５モル当量で存在する。

【0042】

一般に、塩基は無機塩基を含み得る。企図される無機塩基としては、Ｃｓ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｒｂ_２ＣＯ_３，Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｌｉ_２ＣＯ_３、ＣａＣＯ_３、ＭｇＣＯ_３、Ｋ_３ＰＯ_４、Ｎａ_３ＰＯ_４、Ｌｉ_３ＰＯ_４、Ｋ_２ＨＰＯ_４、Ｎａ_２ＨＰＯ_４、Ｌｉ_２ＨＰＯ_４、ＮａＨＣＯ_３、ＬｉＨＣＯ_３、及びＫＨＣＯ_３が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、塩基は、Ｃｓ_２ＣＯ_３を含む。いくつかの実施形態では、無機塩基は、化合物（Ｉ）の１．０モル当量を基準として、０．９５～６モル当量で存在する。いくつかの実施形態では、無機塩基は、化合物（Ｉ）の１．０モル当量を基準として、１～５モル当量、１～４モル当量、１～３モル当量、１～２モル当量、又は１．５モル当量で存在し得る。例えば、無機塩基は、化合物（Ｉ）の１．０モル当量を基準として、０．９５、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、２、３、４、５、又は６モル当量で存在し得る。

【0043】

一般に、溶媒系は二相性である。いくつかの実施形態では、二相性溶媒系は、非プロトン性有機溶媒及び水を含み得る。企図される非プロトン性有機溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、シクロペンチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、２－メチルテトラヒドロフラン、アニソール、キシレン、ベンゾトリフルオリド、１，２－ジクロロエタン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、又はこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、非プロトン性有機溶媒はトルエンを含み得る。いくつかの実施形態では、非プロトン性有機溶媒は、化合物（Ｉ）の重量を基準として３Ｌ／ｋｇ～３０Ｌ／ｋｇの濃度で存在する。例えば、非プロトン性有機溶媒は、３Ｌ／ｋｇ、４Ｌ／ｋｇ、５Ｌ／ｋｇ、６Ｌ／ｋｇ、７Ｌ／ｋｇ、８Ｌ／ｋｇ、９Ｌ／ｋｇ、１０Ｌ／ｋｇ、１５Ｌ／ｋｇ、２０Ｌ／ｋｇ、２５Ｌ／ｋｇ、又は３０Ｌ／ｋｇの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、トルエンは、化合物（Ｉ）の重量を基準として、３Ｌ／ｋｇ～３０Ｌ／ｋｇの濃度で存在する。

【0044】

一般に、本明細書に開示される方法は、－４０℃～３０℃の温度で混和することを含み得る。いくつかの実施形態では、混和は、－３０℃～３０℃、－２０℃～２０℃、－２０℃～１０℃、又は－２０℃～５℃の温度で行う。例えば、混和は、－４０℃、－３０℃、－２０℃、－１５℃、－１０℃、－５℃、０℃、５℃、１０℃、２０℃、又は３０℃の温度で行う。

【0045】

一般に、本明細書に開示される方法は、１時間～７２時間の混和を含み得る。いくつかの実施形態では、混和は、１時間～４８時間、１時間～２４時間、１時間～２０時間、１０時間～２０時間、又は１４時間～１８時間行われる。例えば、混和は、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２４時間、３６時間、４８時間、又は７２時間行ってもよい。

【0046】

一般に、本明細書に開示される方法は、高いエナンチオマー過剰率（例えば、３０％以上）で化合物Ｙを生成することができる。いくつかの実施形態では、化合物Ｙは、３０％以上のエナンチオマー過剰率で生成される。いくつかの実施形態では、化合物Ｙは、４０％以上のエナンチオマー過剰率で生成される。いくつかの実施形態では、化合物Ｙは、５０％以上のエナンチオマー過剰率で生成される。いくつかの実施形態では、化合物Ｙは、６０％以上のエナンチオマー過剰率で生成される。

【0047】

化合物Ａ３Ａの合成
スキーム２に示されるように、本明細書に開示される方法によって調製される化合物Ｙを使用して、化合物Ａ３Ａ又はその塩を合成することができる。化合物Ｙは、様々な異なる方法を用いて、化合物Ａ３Ａを合成するために使用することができる。場合によっては、Ｒ^１がＣＯ_２Ｍｅ又はＣＮである場合の化合物Ｙは、例えば、加水分解反応、酸化、水素添加を経て化合物Ａ３Ａを形成し、その後、化合物Ａ３Ａの塩を結晶化させることができる。場合によっては、Ｒ^１がＣＯ_２Ｍｅ又はＣＮである場合の化合物Ｙは、例えば、酸化、加水分解反応、水素添加を経て化合物Ａ３Ａを形成し、次いで化合物Ａ３Ａの塩を結晶化させることができる。場合によっては、Ｒ^１がＣＯ_２Ｍｅ又はＣＮである場合の化合物Ｙは、例えば、水素添加、酸化／還元アミノ化を通じてアルコール上のアニリンのレドックスニュートラル（水素借用）な環化を経て、化合物Ａ３Ａを形成し、その後、化合物Ａ３Ａの塩を結晶化させることができる。場合によっては、Ｒ^１がＣＯ_２Ｈである場合の化合物Ｙは、例えば、酸化、水素添加を経て化合物Ａ３Ａを形成し、その後、化合物Ａ３Ａの塩を結晶化させることができる。

【0048】

スキーム２－化合物Ａ３Ａの合成のための一般的方法

【化35】

本明細書で開示されている方法により調製された化合物Ｙ１を使用して、化合物Ａ１及びＡ２を合成し得る。スキーム２に示されるように、化合物Ｙ１を使用して、化合物Ａ３Ａ並びにその塩及びその溶媒和物を合成することができる。スキーム３に示されるように、化合物Ｙ１を使用して、化合物Ａ３Ａを介して、化合物Ａ１を合成することができる。スキーム４に示されるように、化合物Ａ１を使用して、スキーム４に示す化合物Ａ２を合成することができる。化合物Ｙは、Ａ３を調製するために使用されてもよく、Ａ３Ａのエナンチオマーを調製するためにさらに使用されてもよく、触媒の選択及び条件は、化合物Ｙ１のエナンチオマーを生成するために使用されてもよいことが認識されよう。

【0049】

スキーム３－化合物Ａ３から化合物Ａ１への変換

【化36】

上記に示され、米国特許第９，５６２，０６１号明細書に記載されるように、化合物Ａ３Ａを用いて化合物Ａ１並びにその塩及び溶媒和物を合成してもよい。本明細書に記載されているように、化合物Ｙ１を使用して、化合物Ａ１を調製することができる。

【0050】

スキーム４－化合物Ａ１から化合物Ａ２への変換

【化37】

上記に示され、米国特許第１０，３００，０７５号明細書に記載されるように、化合物Ｃを用いて化合物Ａ２並びにその塩及び溶媒和物を合成することができる。米国特許第１０，３００，０７５号明細書に開示されるように、化合物Ｃを酸化して環状エノンＩを提供することができる。続いて、米国特許第１０，３００，０７５号明細書に開示される手順を使用して、エノンＩをエポキシドＪに転化することができる。続いて、エポキシドＪを二環式化合物Ｋと反応させ、ヒドロキシ化合物Ｌを提供することができる。最終的に、化合物Ｌをメチル化することによって、米国特許第１０，３００，０７５号明細書に開示されるような化合物Ａ２が提供される。

【0051】

本開示がその詳細な説明と併せて読まれる一方、前述の説明及び以下の実施例は、例示的なものであり、本開示の範囲を限定することを意図するものではなく、本開示の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義されることを理解されたい。他の態様、利点、及び変更形態は、以下の特許請求の範囲内である。

【実施例】

【0052】

以下の実施例は、例示のために提供され、本発明の範囲を限定することは意図されない。

【0053】

実施例１：化合物Ｙを形成するためのＳＮ_Ａｒ反応

【化38】

【0054】

化合物Ｙ２の合成
メチル（Ｒ）－４－（（６－クロロ－１－（ヒドロキシメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）メトキシ）－３－ニトロベンゾエート（化合物Ｙ２、式中、Ｒ^１はＣＯ_２Ｍｅである）：ＥａｓｙＭａｘ反応容器（ガラス製、１００ｍＬ）に、［６－クロロ－１－（ヒドロキシメチル）テトラリン－１－イル］メタノール（ＴＨＮ－ＤＩＯＬ、３．００ｇ、１３．２ｍｍｏｌ，１．０当量）、メチル４－フルオロ－３－ニトロベンゾエート（２．６４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、１．０当量、ここで、ＬｇはＦであり、Ｒ^１はメチルである）及び（１Ｒ，２Ｓ）－Ｎ－エチル－１－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－フェニルプロパン－２－アミニウムブロミド（１１、１．４３ｇ、３．３１ｍｍｏｌ、０．２５当量）を順次投入した。容器をＥａｓｙＭａｘ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎに入れ、オーバーヘッド撹拌機、窒素（Ｎ２）入口ライン、温度プローブ、及び混合を助けるためのバッフルを備えた６ポート反応器ヘッドで密閉した。反応器にトルエン（８２．５ｍＬ、２７．５容積、ＴＨＮ－ＤＩＯＬに対して０．１５Ｍ）を入れ、残りのポートはゴム隔膜で封止した。反応混合物を撹拌し（オーバーヘッド、８００ｒｐｍ）、これによりオフホワイト色のわずかに不均一な溶液（微粒子状）を得た。反応混合物を、内部温度が－１７．０℃に達するまで冷却した（ジャケットの温度は－２０．０℃であった）。この時、炭酸セシウム水溶液（４．５４ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ、１．０当量、５０ｗｔ％の水溶液）を、隔壁を介してシリンジにより反応混合物に添加した（滴下、２分）。塩基を添加すると、反応混合物は淡黄色に変化した。この溶液を１６時間撹拌した（ジャケットの温度は－２０．０℃であった）。この後、撹拌を止め、混合物を温め（５℃）、黄色の反応混合物を分液漏斗（２５０ｍＬ）に移した。この溶液のアリコートをＬＣ分析用に取り出した。水（３０ｍＬ、１０容積）を分離漏斗に加え、混合物を穏やかに振とうし、通気させた。二相性混合物を沈降させ（１０分間）、相を分離した。両相のＬＣ分析後、有機層をロータリーエバポレータで濃縮し、濃い黄色の油状物を得た。この粗反応混合物をシリカゲル上で自動カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、３４０ｇカラム、ヘプタン勾配中の５～４０％ＥｔＯＡｃ、１６カラム容量）で精製し、Ｒ^１がＣＯ_２Ｍｅである化合物Ｙ２をわずかに黄色のガラス状固体（０．９３０ｇ、収率１７．３％、５４％ｅｅ）として得た。

【0055】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）＝８．５３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．１０（ｍ，３Ｈ），４．３４－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．０１－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９０－３．８２（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，２Ｈ），２．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．０３－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．７４（ｍ，２Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）＝１６４．９，１５５．５，１４０．４，１３８．９，１３５．６，１３５．５，１３２．７，１２９．３，１２９．１，１２７．５，１２６．３，１２２．８，１１４．１，７４．５，６７．６，５２．５，３０．２．

【0056】

上記では化合物Ｙ１は合成されなかったが、この化学反応は、この触媒を用いた不斉求核芳香族置換の進行を証明することが意図されていた。理論に束縛されることを意図しないが、不斉触媒１１のエナンチオマーの使用は、化合物Ｙ１を生成することができると考えられる。

【化39】

【0057】

Ｙ１の合成
メチル（Ｓ）－４－（（６－クロロ－１－（ヒドロキシメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）メトキシ）－３－ニトロベンゾエート（化合物Ｙ１、ここでＲ^１はＣＯ_２Ｍｅである）：バイアルに、Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）ベンジル］シンコニウムブロミド（０．１０当量、６．７ｍｇ）、［６－クロロ－１－（ヒドロキシメチル）テトラリン－１－イル］メタノール（ＴＨＮ－ＤＩＯＬ，１．０当量、２３ｍｇ）、メチル４－フルオロ－３－ニトロベンゾエート（１．０当量、２０ｍｇ、ＬｇはＦであり、Ｒ^１はメチルである）及びＣＨＣｌ_３（１６７μＬ）を投入した。バイアルを＋１℃に冷却し、炭酸セシウム（５０ｗｔ％溶液、１当量）を投入した。バイアルを１６時間振とうし、１Ｎ ＨＣｌ（５０μＬ）でクエンチした。ＨＰＬＣ分析は、表題化合物（Ｙ１）が３２％の変換率、３２％ｅｅで形成されることを示した。

【0058】

実施例２－化合物Ｙ、例えば、Ｙ１の加水分解及び酸化
加水分解反応

【化40】

（Ｓ）－４－（（６－クロロ－１－（ヒドロキシメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）メトキシ）－３－ニトロ安息香酸（化合物Ｙ１、ここでＲ^１はＣＯ_２Ｈである）１００ｍＬ ＥａｓｙＭａｘ反応器に、固形化合物Ｙ１（ここではＲ^１はＣＯ_２Ｍｅである）（２．００ｇ、４．９３ｍｍｏｌ，１．０当量）及びＴＨＦ（２０．０ｍＬ、１０Ｖ）を投入した。反応器は、オーバーヘッド撹拌機、Ｎ_２入口、及び温度プローブを備えた６ポート反応器ヘッドで密閉した。水酸化ナトリウムの５Ｎ水溶液（４．９３ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ、５．０当量）をシリンジにより徐々に加え、内部反応温度を２２～２５℃の間で維持した。反応混合物を２２℃で２３時間撹拌し、この時、６Ｎ ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を用いてｐＨをｐＨ１に調節した。反応混合物を分液漏斗に移し、層を分離した。水層を２－ＭｅＴＨＦ（１５ｍＬ）で抽出し、続いて合わせた有機抽出物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を少量のＤＣＭに取り込み、濃縮して過剰な２－ＭｅＴＨＦを除去した。Ｒ^１がＣＯ_２Ｈである粗化合物Ｙ１を白色固体として得た（１．７２ｇ、８７％ｗ／ｗ、９６％収率）。

【0059】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １３．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６７－３．６４（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９６－１．７３（ｍ，４Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １６６．３，１５５．８，１４１．６，１３９．６，１３７．７，１３６．２，１３１．６，１３０．７，１２９．２，１２７．１，１２６．２，１２３．７，１１６．１，７４．９，６６．４，３０．７，２８．５，１９．３．

【0060】

酸化反応

【化41】

（Ｒ）－４－（（６－クロロ－１－ホルミル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）メトキシ）－３－ニトロ安息香酸：オーバーヘッド撹拌機、温度プローブ、及びＮ_２入口を備えた１００ｍＬ ＥａｓｙＭａｘ反応器に、化合物Ｙ１（ここでＲ^１はＣＯ_２Ｈである）（１．８５ｇ、４．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＣＭ（９．２５ｍＬ、５．０Ｖ）を投入した。このスラリーにＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．０５ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。得られた透明な黄色溶液を０℃に冷却した。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（５．５５ｍＬ、３．０Ｖ）をシリンジにより徐々に加え、続いてＳＯ_３－ピリジン（１．８８ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、２．５０当量）を３回に分けて加えた。添加後、反応物を１時間かけて２０℃に温め、２０℃で２時間撹拌した。次に、反応物を０℃に冷却し、ＮａＨＳＯ^４の１０％水溶液（１５ｍＬ）の添加によりｐＨ３まで酸性化した。混合物を分液漏斗に移し、層を分離した。水層をＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出し、続いて合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を２．５Ｖの酢酸に取り込み、１．５ＶのＨ_２Ｏを滴下して加えた。得られたスラリーを１時間エージングさせた後、濾過し、追加のＨ_２Ｏで洗浄した。淡褐色の固形物が得られ、これは過剰なジイソプロピルエチルアミンで汚染されていた。固形物をＨ_２Ｏ（５ｍＬ）で再スラリー化し、２．５時間エージングさせ、濾過して追加のＨ_２Ｏで洗浄した。Ｒ^１がＣＯ_２Ｈである化合物Ｙ１を白色粉末として得た（１．１８ｇ、９０．５％ｗ／ｗ、６７％収率）。

【0061】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ９．６３（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．２４（ｍ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．２０（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝３．２，９．２，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝３．０，８．４，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８６－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．６８（ｍ，１Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ２０１．８，１６６．２，１５５．１，１４２．２，１３９．６，１３６．１，１３３．１，１３１．５，１３０．９，１３０．２，１２７．１，１２６．９，１２４．３，１１６．４，７３．２，５３．８，２９．９，２６．４，１８．９．