特許 7627966 ＣＤ７３阻害剤、その製造方法と応用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2025-01-30

(45)【発行日】2025-02-07

(54)【発明の名称】ＣＤ７３阻害剤、その製造方法と応用

(51)【国際特許分類】

   C07H 19/23 20060101AFI20250131BHJP

   A61K 31/706 20060101ALI20250131BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20250131BHJP

   A61P 1/18 20060101ALI20250131BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20250131BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20250131BHJP

   A61P 7/06 20060101ALI20250131BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20250131BHJP

   A61P 9/04 20060101ALI20250131BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20250131BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20250131BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20250131BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20250131BHJP

   A61P 17/02 20060101ALI20250131BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20250131BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20250131BHJP

   A61P 19/10 20060101ALI20250131BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20250131BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20250131BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20250131BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20250131BHJP

   A61P 31/00 20060101ALI20250131BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20250131BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20250131BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20250131BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20250131BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20250131BHJP

【ＦＩ】

C07H19/23 CSP

A61K31/706

A61P1/04

A61P1/18

A61P3/00

A61P7/00

A61P7/06

A61P9/00

A61P9/04

A61P9/10 101

A61P11/06

A61P13/12

A61P17/00

A61P17/02

A61P17/06

A61P19/02

A61P19/10

A61P21/00

A61P25/16

A61P25/28

A61P29/00 101

A61P31/00

A61P35/00

A61P35/02

A61P37/02

A61P37/08

A61P43/00 105

A61P43/00 111

【請求項の数】 12

(21)【出願番号】P 2023116962

(22)【出願日】2023-07-18

(62)【分割の表示】P 2021556880の分割

【原出願日】2020-04-27

(65)【公開番号】P2023145547

(43)【公開日】2023-10-11

【審査請求日】2023-08-16

(31)【優先権主張番号】201910350348.6

(32)【優先日】2019-04-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】201910510367.0

(32)【優先日】2019-06-13

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】201911375322.3

(32)【優先日】2019-12-27

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】519166372

【氏名又は名称】アビスコ セラピューティクス カンパニー リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110000578

【氏名又は名称】名古屋国際弁理士法人

(72)【発明者】

【氏名】デン ハイビン

(72)【発明者】

【氏名】ユ ホンピン

(72)【発明者】

【氏名】チェン チュイ

(72)【発明者】

【氏名】シュウ ヤオチャン

【審査官】安藤 倫世

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１８／２０８９８０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１９－５０１２２３（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１８／２０８７２７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０２１－５１５７７５（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０２１－５２７１３９（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０２２－５２４５５９（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０２２－５２７４７６（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０２２－５２９１５２（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１９／１２９０５９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１９－５２９５００（ＪＰ，Ａ）

【文献】Bhattarai, Sanjay et al.，α,β-Methylene-ADP (AOPCP) Derivatives and Analogues: Development of Potent and Selective ecto-5'-N，Journal of Medicinal Chemistry，2015年，(2015), 58(15), 6248-6263

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｈ

Ｃ０７Ｆ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（ＩＩＩｂ）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩であって、

【化1】

ここで、Ｘ_１は、ＣＨであり、
各Ｒ_１は、水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ジデューテロメチル基、トリデューテロメチル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基および３－６員複素環基から選ばれ、
Ｒ_４は、水素、重水素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、Ｃ_２－４アルケニル基およびＣ_３－６シクロアルキル基から選ばれ、
Ｒ_５は、水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、アジド基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、Ｃ_２－６アルケニル基、Ｃ_２－６アルキニル基およびＣ_３－６シクロアルキル基から選ばれ、
Ｒ_７は、水素、重水素、ハロゲン、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基およびヒドロキシ基から選ばれ、
Ｒ_９は、水素、重水素、ハロゲン、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基およびヒドロキシ基から選ばれ、
Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２は、それぞれ独立して、水素、重水素、メチル基、エチル基、プロピル基およびイソプロピル基から選ばれ、
ｍは、０、１、２または３であることを特徴とする
前記式（ＩＩＩｂ）化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。

【請求項2】

前記化合物が、下記の化合物から選ばれることを特徴とする
請求項１に記載の式（ＩＩＩｂ）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。

【化2】

【請求項3】

請求項１に記載の式（ＩＩＩｂ）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
下記の工程を含み、

【化3】

ここで、Ｐｇは、ヒドロキシ保護基であり、アルカノイル基またはシリル保護基であり、Ｘ_１、Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_７、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、ｍは、請求項１に記載の通りであることを特徴とする、前記請求項１に記載の式（ＩＩＩｂ）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩の製造方法。

【請求項4】

医薬組成物であって、
請求項１または２に記載の式（ＩＩＩｂ）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩および薬用可能な担体を含むことを特徴とする、前記薬物組成物。

【請求項5】

少なくとも部分的にＣＤ７３に媒介された癌または腫瘍、免疫関連疾患および障害、または代謝性疾患治療用薬物の製造における、請求項１または２に記載の式（ＩＩＩｂ）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩の使用。

【請求項6】

前記癌または腫瘍は、前立腺癌、結腸癌、直腸癌、膵臓腺癌、胃癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、脳癌、肝癌、膀胱癌、卵巣癌、精巣癌、頭部癌、頸部癌、皮膚癌、中皮内膜癌、白血球癌、食道癌、乳癌、筋肉癌、結合組織癌、肺癌、副腎癌、甲状腺癌、腎臓癌、骨癌、脳腫瘍、神経膠芽腫、中皮腫、腎細胞癌、肉腫、絨毛癌、表皮基底細胞癌、精巣セミノーマから選ばれることを特徴とする
請求項５に記載の使用。

【請求項7】

前記皮膚癌は、メラノーマおよび基底細胞癌から選ばれ、
前記白血球癌は、リンパ腫および白血病から選ばれ、
前記肺癌は、小細胞肺癌および非小細胞癌から選ばれ、
前記肉腫は、カポジ肉腫であることを特徴とする
請求項６に記載の使用。

【請求項8】

前記癌または腫瘍は、メラノーマ、結腸癌、膵臓腺癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、白血病、脳腫瘍、リンパ腫、卵巣癌、およびカポジ肉腫から選ばれることを特徴とする
請求項５に記載の使用。

【請求項9】

前記免疫関連疾患および障害は、関節リウマチ、腎不全、紅斑性狼瘡、喘息、乾癬、潰瘍性大腸炎、膵炎、アレルギー、線維症、貧血性線維筋痛症、アルツハイマー病、うっ血性心不全、脳卒中、大動脈弁狭窄症、動脈硬化症、骨粗鬆症、パーキンソン病、感染症、クローン氏病、潰瘍性大腸炎、アレルギー性接触皮膚炎および湿疹、全身性硬化症および多発性硬化症から選ばれることを特徴とする
請求項５に記載の使用。

【請求項10】

少なくとも部分的にＣＤ７３によって媒介された癌または腫瘍、自己免疫疾患および障害、または代謝性疾患の治療のための薬物として使用するための、請求項１または２に記載の式（ＩＩＩｂ）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。

【請求項11】

前立腺癌、結腸癌、直腸癌、膵臓腺癌、胃癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、脳癌、肝癌、膀胱癌、卵巣癌、精巣癌、頭部癌、頸部癌、皮膚癌、中皮内膜癌、白血球癌、食道癌、乳癌、筋肉癌、結合組織癌、肺癌、副腎癌、甲状腺癌、腎臓癌、骨癌、脳腫瘍、神経膠芽腫、中皮腫、腎細胞癌、肉腫、絨毛癌、表皮基底細胞癌、精巣セミノーマ、関節リウマチ、腎不全、紅斑性狼瘡、喘息、乾癬、潰瘍性大腸炎、膵炎、アレルギー、線維症、貧血性線維筋痛症、アルツハイマー病、うっ血性心不全、脳卒中、大動脈弁狭窄症、動脈硬化症、骨粗鬆症、パーキンソン病、感染症、クローン氏病、潰瘍性大腸炎、アレルギー性接触皮膚炎および湿疹、全身性硬化症および多発性硬化症の治療のための薬物として使用するための、請求項１または２に記載の式（ＩＩＩｂ）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。

【請求項12】

前記皮膚癌は、メラノーマおよび基底細胞癌から選ばれ、
前記白血球癌は、リンパ腫および白血病から選ばれ、
前記肺癌は、小細胞肺癌および非小細胞癌から選ばれ、
前記肉腫は、カポジ肉腫であることを特徴とする
請求項１１に記載の式（ＩＩＩｂ）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。

【発明の詳細な説明】

【発明の詳細な説明】

【0001】

［技術分野］
本発明は、薬物合成の分野に属し、具体的に、ＣＤ７３阻害剤、その製造方法と応用に関する。

【0002】

［背景技術］
ＣＤ７３はエクト－５’－ヌクレオチダーゼ（Ｅｃｔｏ－５’－ｎｕｃｌｅｏｔｉｄａｓｅ，ｅＮＴ）とも言われ、７０ｋＤａのタンパク質分子である。通常の場合、血管内皮細胞と一部の血液細胞に発現する。グリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）を介して細胞膜表面に固定され、ＣＤ３９とともにアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の代謝を調節する。そのうち、ＣＤ３９（膜外ヌクレオチド三リン酸加水分解酵素－ＮＴＰＤａｓｅ １とも言われている）ＡＴＰを触媒してアデニル酸（ＡＭＰ）を生成し、少量のアデノシン二リン酸（ＡＤＰ）しか生成しない。一方、ＣＤ７３の主な機能は細胞外ヌクレオチド（５’ＡＭＰなど）を触媒し、対応するヌクレオシド（アデノシンなど）に変換される。

【0003】

ＣＤ７３の触媒により生成されたヌクレオシド、特にアデノシンは多くの異なる生理学的機能を持つ内部調節因子であると考えられている。アデノシンは心臓血管系、中枢神経系、呼吸器系、腎臓、脂肪細胞、血小板、および免疫系を調節することができる。免疫系では、細胞外アデノシンは多くの異なる免疫細胞に作用し、抗炎症反応を媒介することができる。多くの組織では、アデノシンは線維症のプロセスを促進することもできる。

【0004】

ＣＤ７３の発現は、白血病、膀胱癌、神経膠腫、神経膠芽腫、卵巣癌、メラノーマ、前立腺癌、甲状腺癌、食道癌、乳癌など、多くの腫瘍細胞に見られる。ＣＤ７３の発現は免疫抑制細胞（制御性Ｔ細胞Ｔｒｅｇおよび骨髄由来抑制細胞ＭＤＳＣを含む）の表面にも見られる。ＣＤ７３の高発現は、乳癌や黒色腫をはじめとした多くの腫瘍の血管新生、浸潤、化学療法への耐性、腫瘍転移および癌患者の生存期間の短縮に関連していることも知られている。

【0005】

メカニズムに基づく研究では、悪性腫瘍細胞が化学療法やその他の圧力の作用下で大量のＡＴＰを放出し、それが急速にアデノシンに変換され、腫瘍の微小環境に蓄積することが示唆された。細胞死または細胞内圧による細胞外ＡＴＰの放出は免疫応答を活性化するが、ＡＴＰ代謝物であるアデノシンには免疫抑制作用がある。最も重要なポイントとして、腫瘍内のアデノシンが、アデノシン受容体（Ａ２Ａなど）を活性化することにより、浸潤性エフェクターＴリンパ球を阻害し、腫瘍の進展を促進することである。従って、主要組織における細胞外アデノシンの蓄積は腫瘍免疫回避の重要なメカニズムである。

【0006】

ＲＮＡ阻害でＣＤ７３の発現を減少させるか、腫瘍細胞でＣＤ７３を過剰発現させると、腫瘍の成長と移動を調節できる。ＣＤ７３ノックアウトマウスは、臓器移植拒絶反応や自然発生腫瘍を引き起こす可能性が低くなる。遺伝的手段でＡ２Ａ受容体遺伝子を削除することでＴ細胞に依存する腫瘍拒絶反応を誘発できる。マウスモデルでは、マウスのＣＤ７３と結合できる抗体治療で、乳腺腫瘍の成長及び移動を抑制できる。

【0007】

従って、ＣＤ７３を標的とすることは、潜在的な治療戦略を代表するものとし、抗腫瘍療法の有効性を高め、腫瘍のさらなる進展抑制に新しい治療戦略を提供した。また、Ｄ７３を標的とすることは、免疫応答の増強、免疫効果の増強、炎症反応の増強により、アデノシンに媒介された他の疾患の治療にも有用であり、うつ病、パーキンソン病、睡眠障害
、線維症、その他の免疫性炎症性疾患などの神経障害、神経変性および中枢神経疾患などの治療に利用できる。

【0008】

そのため、ＣＤ７３を標的とする好適な薬物の候補にできる薬品の研究開発は、癌その他の疾患を標的とする薬物の需要を満足させ、安全性が良くて特異性が強い利点をもたらすことができる。

【0009】

［発明の概要］
本出願の発明者は、幅広くて深い研究により、初めて下式（I）の構造を持つＣＤ７３
阻害剤、その製造方法と応用を開発した。本発明に関わる系列化合物は、ＣＤ７３酵素活性に対し強力な阻害効果を有し、少なくとも部分的にＣＤ７３に媒介された癌、腫瘍、免疫関連疾患及び障害、代謝性疾患治療用薬物特にメラノーマ、結腸癌、膵臓腺癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、白血病、脳腫瘍、リンパ腫、卵巣癌、およびカポジ肉腫治療用薬物の製造に幅広く利用でき、新世代のＣＤ７３阻害薬として開発されることが期待できる。これに基づき、本発明を完成させた。

【0010】

本発明の第一の側面では、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩を提供する。

【0011】

【化1】

【0012】

ここで、「

【0013】

【化2】

」は、二重結合または単結合であり、

【0014】

Ｘ_１は、ＮまたはＣＲ_１７であり、
Ｘ_２、Ｘ_３は、それぞれ独立して、ＮまたはＣであり、
Ｘ_４、Ｘ_５は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲ_１８であり、
Ｙは、ＣＨ_２、ＮＨ、ＯまたはＳであり、
ｍは、０、１、２または３であり、ｎは、０、１、２または３であり、条件は、ｍ＋ｎが５を超えず、
Ｒ_１は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、－Ｃ_０－８－ＳＦ_５、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_１９、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_２０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－ＮＲ_２２Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｃ（＝ＮＲ_２２）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２
２）－Ｃ（＝ＮＲ_２３）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２２Ｒ_２３または－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１から選ばれるか、もしくは、ｍ≧２の場合、その中の２つのＲ_１はそれに直接連結する部分と４－１０員シクロアルキル基、４－１０員アリール基、４－１０員複素環基または４－１０員ヘテロアリール基を形成し、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_１９、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_２０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－ＮＲ_２２Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｃ（＝ＮＲ_２２）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（＝ＮＲ_２３）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２２Ｒ_２３または－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１から選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、
Ｒ_２、Ｒ_３は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_２０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２２Ｒ_２３または－Ｃ_０－８－ＮＲ_２２Ｒ_２３から選ばれるか、もしくは、Ｒ_２とＲ_３とは、それに直接連結する炭素原子とともに３－１０員シクロアルキル基または３－１０員複素環基を形成するか、もしくは、Ｒ_２とＲ_３のいずれかとＲ_１は、それに直接連結する基とともに４－１０員シクロアルキル基または４－１０員複素環基を形成し、もう一つは水素、重水素、ハロゲンまたはＣ_１－１０アルキル基から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_１９、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_２０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－ＮＲ_２２Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｃ（＝ＮＲ_２２）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（＝ＮＲ_２３）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２２Ｒ_２３または－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１から選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、
Ｒ_４は、水素、重水素、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_１９、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｃ（＝ＮＲ_２２）Ｒ_２１または－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２２Ｒ_２３から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_１９、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_２０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－ＮＲ_２２Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｃ（＝ＮＲ_２２）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（＝ＮＲ_２３）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２２Ｒ_２３または－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１から選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、
Ｒ_５は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、－ＳＦ_５、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_１９、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_２０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ
_２０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－ＮＲ_２２Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｃ（＝ＮＲ_２２）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（＝ＮＲ_２３）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２２Ｒ_２３または－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_１９、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_２０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－ＮＲ_２２Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｃ（＝ＮＲ_２２）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（＝ＮＲ_２３）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２２Ｒ_２３または－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１から選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換されて、
Ｒ_６、Ｒ_７は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_１９、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_２０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２２Ｒ_２３または－Ｃ_０－８－ＮＲ_２２Ｒ_２３から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_１９、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_２０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－ＮＲ_２２Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｃ（＝ＮＲ_２２）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（＝ＮＲ_２３）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２２Ｒ_２３または－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１から選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、
Ｒ_８、Ｒ_９は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_１９、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_２０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２２Ｒ_２３または－Ｃ_０－８－ＮＲ_２２Ｒ_２３から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_１９、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_２０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－ＮＲ_２２Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｃ（＝ＮＲ_２２）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（＝ＮＲ_２３）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２２Ｒ_２３または－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１から選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、
Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１または－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２２Ｒ_２３から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－１０シクロアル
キル基、３－１０員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_１９、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_２０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－ＮＲ_２２Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｃ（＝ＮＲ_２２）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（＝ＮＲ_２３）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２２Ｒ_２３または－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１から選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、
Ｒ_１３、Ｒ_１４は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_１９、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_２０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２２Ｒ_２３または－Ｃ_０－８－ＮＲ_２２Ｒ_２３から選ばれるか、もしくは、Ｒ_１３とＲ_１４とは、それに直接連結する炭素原子とともに３－１０員シクロアルキル基または３－１０員複素環基を形成し、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_１９、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_２０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－ＮＲ_２２Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｃ（＝ＮＲ_２２）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（＝ＮＲ_２３）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２２Ｒ_２３または－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１から選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、
Ｒ_１５、Ｒ_１６は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_１９、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_２０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－ＮＲ_２２Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｃ（＝ＮＲ_２２）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（＝ＮＲ_２３）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２２Ｒ_２３または－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１から選ばれるか、もしくは、Ｒ_１５とＲ_１６とは、それに直接連結する炭素原子とともに３－１０員シクロアルキル基または３－１０員複素環基を形成し、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_１９、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_２０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－ＮＲ_２２Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｃ（＝ＮＲ_２２）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（＝ＮＲ_２３）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２２Ｒ_２３または－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１から選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、
Ｒ_１７、Ｒ_１８は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、－ＳＦ_５、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_１９、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_２０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－ＮＲ_２２Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｃ（＝ＮＲ_２２）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（＝ＮＲ_２３）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２２Ｒ_２３または－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_{２－１
０}アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_１９、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_２０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－ＮＲ_２２Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｃ（＝ＮＲ_２２）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（＝ＮＲ_２３）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２２Ｒ_２３または－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１から選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、
各Ｒ_１９は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基または－ＮＲ_２２Ｒ_２３から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボニル基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_１－１０アルコキシ基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキルオキシ基、３－１０員複素環基、３－１０員複素環オキシ基、Ｃ_５－１０アリール基、Ｃ_５－１０アリールオキシ基、５－１０員ヘテロアリール基、５－１０員ヘテロアリールオキシ基または－ＮＲ_２２Ｒ_２３から選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、
各Ｒ_２０は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基または５－１０員ヘテロアリール基から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボニル基、シアノ基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_１－１０アルコキシ基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキルオキシ基、３－１０員複素環基、３－１０員複素環オキシ基、Ｃ_５－１０アリール基、Ｃ_５－１０アリールオキシ基、５－１０員ヘテロアリール基、５－１０員ヘテロアリールオキシ基または－ＮＲ_２２Ｒ_２３から選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、
各Ｒ_２１は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_１－１０アルコキシ基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキルオキシ基、３－１０員複素環基、３－１０員複素環オキシ基、Ｃ_５－１０アリール基、Ｃ_５－１０アリールオキシ基、５－１０員ヘテロアリール基、５－１０員ヘテロアリールオキシ基または－ＮＲ_２２Ｒ_２３から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_１－１０アルコキシ基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキルオキシ基、３－１０員複素環基、３－１０員複素環オキシ基、Ｃ_５－１０アリール基、Ｃ_５－１０アリールオキシ基、５－１０員ヘテロアリール基、５－１０員ヘテロアリールオキシ基または－ＮＲ_２２Ｒ_２３から選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、
各Ｒ_２２、Ｒ_２３は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、スルホニル基、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、ｐ－トルエンスルホニル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはＣ_１－１０アルカノイル基から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ_１－８アルキル基、Ｃ_１－１０アルコキシ基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキルオキシ基、３－１０員複素環基、３－１０員複素環オキシ基、Ｃ_５－１０アリール基、Ｃ_５－１０アリールオキシ基、５－１０員ヘテロアリール基、５－１０員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはＣ_１－１０アルカノイル基から選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、
もしくは、Ｒ_２２、Ｒ_２３はそれに直接連結する窒素原子とともに４－１０員複素環基を形成し、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ_１－１０アルキル基
、Ｃ_１－１０アルコキシ基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキルオキシ基、３－１０員複素環基、３－１０員複素環オキシ基、Ｃ_５－１０アリール基、Ｃ_５－１０アリールオキシ基、５－１０員ヘテロアリール基、５－１０員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはＣ_１－１０アルカノイル基から選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、各ｒはそれぞれ独立して、０、１または２である。

【0015】

好ましくは、前記の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩において、Ｒ_１５、Ｒ_１６は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基、－Ｃ_０－４－Ｏ－Ｒ_２０、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２０または－Ｃ_０－４－ＮＲ_２２Ｒ_２３から選ばれるか、もしくはＲ_１５とＲ_１６とは、それに直接連結する炭素原子とともに３－８員シクロアルキル基または３－８員複素環基を形成し、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－４アルキル基、重水素置換Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基、－Ｃ_０－４－Ｏ－Ｒ_２０、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２０または－Ｃ_０－４－ＮＲ_２２Ｒ_２３から選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、ここで、Ｒ_２０、Ｒ_２２、Ｒ_２３は式（Ｉ）化合物の通りであり、
好ましくは、前記の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩において、Ｒ_１５、Ｒ_１６は、それぞれ独立して、水素、重水素、フッ素、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、アリル基、エチニル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリデューテロメトキシ基、アミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれるか、もしくはＲ_１５とＲ_１６とは、それに直接連結する炭素原子とともに３－４員シクロアルキル基または４－５員複素環基を形成する。

【0016】

好ましくは、前記の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩において、Ｒ_１３、Ｒ_１４は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基、－Ｃ_０－４－Ｏ－Ｒ_２０、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２０または－Ｃ_０－４－ＮＲ_２２Ｒ_２３から選ばれるか、もしくは、Ｒ_１３とＲ_１４とは、それに直接連結する炭素原子とともに３－８員シクロアルキル基または３－８員複素環基を形成し、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－４アルキル基、重水素置換Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基、－Ｃ_０－４－Ｏ－Ｒ_２０、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２０または－Ｃ_０－４－ＮＲ_２２Ｒ_２３から選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、ここで、Ｒ_２０、Ｒ_２２、Ｒ_２３は、式（Ｉ）化合物の通りであり、
さらに好ましくは、前記の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩において、Ｒ_１３、Ｒ_１４はそれぞれ独立して、水素、重水素、フッ素、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、アリル基、エチニル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリデューテロメトキシ基、アミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれるか、もしくは、Ｒ_１３とＲ_１４とは、それに直接連結する炭素原子とともに３－４員シクロアルキル基または４－５員複素環基を形成する。

【0017】

好ましくは、前記の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩において、Ｒ_１７、Ｒ_１８は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ
_２－４アルキニル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基、Ｃ_５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基、－ＳＦ_５、－Ｃ_０－４－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_１９、－Ｃ_０－４－Ｏ－Ｒ_２０、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２０、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－４－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－４－ＮＲ_２２Ｒ_２３、－Ｃ_０－４－Ｃ（＝ＮＲ_２２）Ｒ_２１、－Ｃ_０－４－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（＝ＮＲ_２３）Ｒ_２１、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２２Ｒ_２３または－Ｃ_０－４－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－４アルキル基、重水素置換Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基、Ｃ_５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ_０－４－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_１９、－Ｃ_０－４－Ｏ－Ｒ_２０、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２０、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－４－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－４－ＮＲ_２２Ｒ_２３、－Ｃ_０－４－Ｃ（＝ＮＲ_２２）Ｒ_２１、－Ｃ_０－４－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（＝ＮＲ_２３）Ｒ_２１、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２２Ｒ_２３または－Ｃ_０－４－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１から選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、ここで、Ｒ_１９、Ｒ_２０、Ｒ_２１、Ｒ_２２、Ｒ_２３、ｒは、式（Ｉ）化合物の通りである。

【0018】

好ましくは、前記の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩において、Ｒ_６、Ｒ_７は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、－Ｃ_０－４－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_１９、－Ｃ_０－４－Ｏ－Ｒ_２０、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２０、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－４－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－４－ＮＲ_２２Ｒ_２３または－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２２Ｒ_２３から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－４アルキル基、重水素置換Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基、Ｃ_５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ_０－４－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_１９、－Ｃ_０－４－Ｏ－Ｒ_２０、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２０、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－４－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－４－ＮＲ_２２Ｒ_２３、－Ｃ_０－４－Ｃ（＝ＮＲ_２２）Ｒ_２１、－Ｃ_０－４－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（＝ＮＲ_２３）Ｒ_２１、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２２Ｒ_２３または－Ｃ_０－４－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１から選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、
Ｒ_８、Ｒ_９は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、－Ｃ_０－４－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_１９、－Ｃ_０－４－Ｏ－Ｒ_２０、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２０、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－４－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－４－ＮＲ_２２Ｒ_２３または－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２２Ｒ_２３から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－４アルキル基、重水素置換Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基、Ｃ_５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ_０－４－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_１９、－Ｃ_０－４－Ｏ－Ｒ_２０、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２０、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－４－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－４－ＮＲ_２２Ｒ_２３、－Ｃ_０－４－Ｃ（＝ＮＲ_２２）Ｒ_２１、－Ｃ_０－４－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（＝ＮＲ_２３）Ｒ_２１、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２２Ｒ_２３または－Ｃ_０－４－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１から選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、ここで、Ｒ_１９、Ｒ_２０、Ｒ_２１、Ｒ_２２、Ｒ_２３、ｒは式（Ｉ）化合物の通りである。

【0019】

好ましくは、前記の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩において、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２は、それぞれ独立して、水素、重水
素、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基、Ｃ_５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２０、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１または－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２２Ｒ_２３から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－４アルキル基、重水素置換Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基、Ｃ_５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ_０－４－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_１９、－Ｃ_０－４－Ｏ－Ｒ_２０、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２０、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－４－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－４－ＮＲ_２２Ｒ_２３、－Ｃ_０－４－Ｃ（＝ＮＲ_２２）Ｒ_２１、－Ｃ_０－４－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（＝ＮＲ_２３）Ｒ_２１、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２２Ｒ_２３または－Ｃ_０－４－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１から選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、ここで、Ｒ_１９、Ｒ_２０、Ｒ_２１、Ｒ_２２、Ｒ_２３、ｒは、式（Ｉ）化合物の通りである。

【0020】

好ましくは、前記の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩において、Ｒ_２、Ｒ_３は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基、－Ｃ_０－４－Ｏ－Ｒ_２０、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２０または－Ｃ_０－４－ＮＲ_２２Ｒ_２３から選ばれるか、もしくは、Ｒ_２とＲ_３とは、それに直接連結する炭素原子とともに３－８員シクロアルキル基または３－８員複素環基を形成るか、もしくは、Ｒ_２とＲ_３のいずれかとＲ_１とは、それに直接連結する基とともに４－１０員シクロアルキル基または４－１０員複素環基を形成し、もう一つは水素、重水素、フッ素またはＣ_１－４アルキル基から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－４アルキル基、重水素置換Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基、－Ｃ_０－４－Ｏ－Ｒ_２０、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２０または－Ｃ_０－４－ＮＲ_２２Ｒ_２３から選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２０、Ｒ_２２、Ｒ_２３は、式（Ｉ）化合物の通りである。

【0021】

さらに好ましくは、前記の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩において、Ｒ_２、Ｒ_３は、それぞれ独立して、水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、アリル基、エチニル基、シクロプロピル基、ヒドロキシメチル基、シアノ基メチル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリデューテロメトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれるか、もしくは、Ｒ_２とＲ_３とは、それに直接連結する炭素原子とともに３－４員シクロアルキル基または４－５員複素環基を形成するか、もしくは、Ｒ_２とＲ_３のいずれかとＲ_１とは、それに直接連結する基とともに４－６員シクロアルキル基または４－６員複素環基を形成し、もう一つは、水素、重水素またはメチル基から選ばれ、ここで、Ｒ_１は式（Ｉ）化合物の通りである。

【0022】

好ましくは、前記の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩において、Ｒ_４は、水素、重水素、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基、Ｃ_５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基、－Ｃ_０－４－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_１９、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２０、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－４－Ｃ（＝ＮＲ_２２）Ｒ_２１または－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２２Ｒ_２３から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－４アルキル基、重水素置換Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基、Ｃ_５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基、
＝Ｏ、－Ｃ_０－４－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_１９、－Ｃ_０－４－Ｏ－Ｒ_２０、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２０、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－４－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－４－ＮＲ_２２Ｒ_２３、－Ｃ_０－４－Ｃ（＝ＮＲ_２２）Ｒ_２１、－Ｃ_０－４－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（＝ＮＲ_２３）Ｒ_２１、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２２Ｒ_２３または－Ｃ_０－４－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１から選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、ここで、Ｒ_１９、Ｒ_２０、Ｒ_２１、Ｒ_２２、Ｒ_２３、ｒは式（Ｉ）化合物の通りである。

【0023】

好ましくは、前記の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩において、Ｒ_１は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン_、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基、Ｃ_５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基、－Ｃ_０－４－ＳＦ_５、－Ｃ_０－４－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_１９、－Ｃ_０－４－Ｏ－Ｒ_２０、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２０、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－４－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－４－ＮＲ_２２Ｒ_２３、－Ｃ_０－４－Ｃ（＝ＮＲ_２２）Ｒ_２１、－Ｃ_０－４－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（＝ＮＲ_２３）Ｒ_２１、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２２Ｒ_２３または－Ｃ_０－４－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１から選ばれるか、もしくは、ｍ≧２の場合、その中の２つのＲ_１は、それに直接連結する部分と４－８員シクロアルキル基、５－８員アリール基、４－８員複素環基または５－８員ヘテロアリール基を形成し、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－４アルキル基、重水素置換Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基、Ｃ_５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ_０－４－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_１９、－Ｃ_０－４－Ｏ－Ｒ_２０、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２０、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－４－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－４－ＮＲ_２２Ｒ_２３、－Ｃ_０－４－Ｃ（＝ＮＲ_２２）Ｒ_２１、－Ｃ_０－４－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（＝ＮＲ_２３）Ｒ_２１、－Ｃ_０－４－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２２Ｒ_２３或－Ｃ_０－４－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１から選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、ここで、Ｒ_１９、Ｒ_２０、Ｒ_２１、Ｒ_２２、Ｒ_２３、ｒは式（Ｉ）化合物の通りである。

【0024】

好ましくは、前記の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩において、式（Ｉ）の化合物は下記式（ＩＩａ）化合物、式（ＩＩｂ）化合物または式（ＩＩｃ）化合物の構造を有する。

【0025】

【化3】

ここで、各Ｘ_１は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり、各Ｘ_４は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり、各Ｙは、それぞれ独立して、ＣＨ_２またはＯであり、

【0026】

各Ｒ_１は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_５－６アリール基、５－６員ヘテロアリール基、－ＳＦ_５、－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_１９、－Ｏ－Ｒ_２０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２０、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１または－ＮＲ_２２Ｒ_２３から選ばれるか、もしくは、ｍ≧２の場合、その中の２つのＲ_１は、それに直接連結する部分と５－６員シクロアルキル基、５－６員アリール基、５－６員複素環基または５－６員ヘテロアリール基を形成し、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－４アルキル基、重水素置換Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_５－６アリール基、５－６員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_１９、－Ｏ－Ｒ_２０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２０、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１または－ＮＲ_２２Ｒ_２３から選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、
Ｒ_２は、水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、アリル基、エチニル基、シクロプロピル基、ヒドロキシメチル基、シアノ基メチル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリデューテロメトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれ、
各Ｒ_４は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_５－６アリール基または５－６員ヘテロアリール基から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－４アルキル基、重水素置換Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_５－６アリール基、５－６員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_１９、－Ｏ－Ｒ_２０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２０、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１または－ＮＲ_２２Ｒ_２３から選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、
各Ｒ_５は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－４アルキル
基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、フェニル基、５－６員ヘテロアリール基、－ＳＦ_５、メチルチオ基、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、アミノスルホニル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ヒドロキシ基、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、アセトキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、－Ｃ（＝ＮＲ_２２）Ｒ_２１、－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（＝ＮＲ_２３）Ｒ_２１、アミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基またはアセチルアミノ基から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－４アルキル基、重水素置換Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、フェニル基、５－６員ヘテロアリール基、＝Ｏ、メチルチオ基、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、アミノスルホニル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ヒドロキシ基、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、アセトキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、アミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基またはアセチルアミノ基から選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、
各Ｒ_６、Ｒ_７は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ビニル基、１－プロペニル基、２－プロペニル基、エチニル基、ヒドロキシ基、メトキシ基またはアセトキシ基から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ビニル基、エチニル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ヒドロキシ基、メトキシ基またはアセトキシ基から選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、
各Ｒ_８、Ｒ_９は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ビニル基、１－プロペニル基、２－プロペニル基、エチニル基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基、メトキシ基またはアセトキシ基から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ビニル基、エチニル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ヒドロキシ基、メトキシ基またはアセトキシ基から選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、
各Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_５－６アリール基、５－６員ヘテロアリール基、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２０、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２２Ｒ_２３から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－４アルキル基、重水素置換Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_５－６アリール基、５－６員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_１９、－Ｏ－Ｒ_２０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２０、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－ＮＲ_２２Ｒ_２３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２２Ｒ_２３または－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１から選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、
各Ｒ_１９は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－６アルケニル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_５－６アリール基、５－６員ヘテロアリール基または－ＮＲ_２２Ｒ_２３から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボニル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキルオキシ基、３－６員複素環基、３－６員複素環オキシ基、Ｃ_５－６アリール基、Ｃ_５－６アリールオキシ基、５－６員ヘテロアリール基、５－６員ヘテロアリールオキシ基または－ＮＲ_２２Ｒ_２３から選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、
各Ｒ_２０は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_５－６アリール基または５－６員ヘテロアリール基から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、ヒドロキ
シ基、カルボニル基、シアノ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキルオキシ基、３－６員複素環基、３－６員複素環オキシ基、Ｃ_５－６アリール基、Ｃ_５－６アリールオキシ基、５－６員ヘテロアリール基、５－６員ヘテロアリールオキシ基または－ＮＲ_２２Ｒ_２３から選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、
各Ｒ_２１は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキルオキシ基、３－６員複素環基、３－６員複素環オキシ基、Ｃ_５－６アリール基、Ｃ_５－６アリールオキシ基、５－６員ヘテロアリール基、５－６員ヘテロアリールオキシ基または－ＮＲ_２２Ｒ_２３から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキルオキシ基、３－６員複素環基、３－６員複素環オキシ基、Ｃ_５－６アリール基、Ｃ_５－６アリールオキシ基、５－６員ヘテロアリール基、５－６員ヘテロアリールオキシ基または－ＮＲ_２２Ｒ_２３から選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、
各Ｒ_２２、Ｒ_２３は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_５－６アリール基、５－６員ヘテロアリール基、スルホニル基、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、ｐ－トルエンスルホニル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはＣ_１－４アルカノイル基から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキルオキシ基、３－６員複素環基、３－６員複素環オキシ基、Ｃ_５－６アリール基、Ｃ_５－６アリールオキシ基、５－６員ヘテロアリール基、５－６員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはＣ_１－４アルカノイル基から選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、
もしくは、Ｒ_２２、Ｒ_２３は、それに直接連結する窒素原子とともに４－６員複素環基を形成し、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキルオキシ基、３－６員複素環基、３－６員複素環オキシ基、Ｃ_５－６アリール基、Ｃ_５－６アリールオキシ基、５－６員ヘテロアリール基、５－６員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはＣ_１－４アルカノイル基から選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、
各ｑは、それぞれ独立して、０、１、２または３であり、
各ｍは、それぞれ独立して、０、１、２または３であり、
各ｒは、それぞれ独立して、０、１または２である。

【0027】

さらに好ましくは、前記の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩において、各Ｒ_１は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_５－６アリール基、５－６員ヘテロアリール基、－ＳＦ_５、－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_１９、－Ｏ－Ｒ_２０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２０、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１または－ＮＲ_２２Ｒ_２３から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－４アルキル基、ハロゲン置換Ｃ_１－４アルキル基、重水素置換Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、＝Ｏ、－Ｏ－Ｒ_２０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２０または－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１基から選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、
各Ｒ_４は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_５－６アリール基または５－６員ヘテロアリール基から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－４アルキル基、ハロゲン置換Ｃ_１－４アルキル基、重水素置換Ｃ_１－４アルキル基
、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、＝Ｏ、－Ｏ－Ｒ_２０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２０または－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１から選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、
各Ｒ_５は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、フェニル基、５－６員ヘテロアリール基、－ＳＦ_５、メチルチオ基、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、アミノスルホニル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ヒドロキシ基、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、、ホルミル基、アセチル基、アセトキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、アミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基またはアセチルアミノ基から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－４アルキル基、ハロゲン置換Ｃ_１－４アルキル基、重水素置換Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、＝Ｏ、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ヒドロキシ基、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基またはアセトキシ基から選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、
各Ｒ_６、Ｒ_７は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ヒドロキシ基、メトキシ基またはアセトキシ基から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ビニル基、エチニル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ヒドロキシ基、メトキシ基またはアセトキシ基から選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、
各Ｒ_８、Ｒ_９は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基、メトキシ基またはアセトキシ基から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ヒドロキシ基、メトキシ基またはアセトキシ基から選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、
各Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ_５－６アリール基、５－６員ヘテロアリール基、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２０、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２２Ｒ_２３から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－４アルキル基、ハロゲン置換Ｃ_１－４アルキル基、重水素置換Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、＝Ｏ、－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_１９、－Ｏ－Ｒ_２０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２０、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１または－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１から選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、
各Ｒ_１９は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、Ｃ_１－４アルキル基またはＣ_３－６シクロアルキル基から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボニル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基またはＣ_３－６シクロアルキル基から選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、
各Ｒ_２０は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ_１－４アルキル基またはＣ_３－６シクロアルキル基から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボニル基、シアノ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基またはＣ_３－６シクロアルキル基から選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、
各Ｒ_２１は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、Ｃ_１－４アルキル基またはＣ_１－４アルコキシ基から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基またはＣ_３－６シクロアルキル基から選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、
各Ｒ_２２、Ｒ_２３は、それぞれ独立して、水素、重水素、ヒドロキシ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基またはＣ_１－４アルカノイル基から選ばれるか、上記基は、任意に、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキルオキシ
基、３－６員複素環基またはＣ_１－４アルカノイル基から選ばれる１つまたは複数の置換基でさらに置換され、
またさらに好ましくは、前記の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩において、式（Ｉ）の化合物は下記式（ＩＩＩａ１）化合物または式（ＩＩＩａ２）化合物の構造を有する。

【0028】

【化4】

【0029】

ここで、各Ｒ_１は、それぞれ独立して、水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ジデューテロメチル基、トリデューテロメチル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基または３－６員複素環基から選ばれ、
各Ｒ_２は、それぞれ独立して、水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、アリル基、エチニル基、シクロプロピル基またはヒドロキシメチル基から選ばれ、
各Ｒ_４は、それぞれ独立して、水素、重水素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、Ｃ_２－４アルケニル基またはＣ_３－６シクロアルキル基から選ばれ、
各Ｒ_５は、それぞれ独立して、水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、アジド基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、Ｃ_２－６アルケニル基、Ｃ_２－６アルキニル基またはＣ_３－６シクロアルキル基から選ばれ、
各Ｒ_６は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基またはヒドロキシ基から選ばれ、
各Ｒ_８は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基またはヒドロキシ基から選ばれ、
各Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２は、それぞれ独立して、水素、重水素、メチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基から選ばれ、
各ｍは、独立して、０、１、２または３である。

【0030】

またさらに好ましくは、前記の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩において、式（Ｉ）の化合物は下記式（ＩＩＩｂ）化合物の構造を有する。

【0031】

【化5】

ここで、Ｘ_１は、ＮまたはＣＨであり、

【0032】

ここで、Ｒ_１は、水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ジデューテロメチル基、トリデューテロメチル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基または３－６員複素環基から選ばれ、
Ｒ_４は、水素、重水素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、Ｃ_２－４アルケニル基またはＣ_３－６シクロアルキル基から選ばれ、
Ｒ_５は、水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、アジド基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、Ｃ_２－６アルケニル基、Ｃ_２－６アルキニル基またはＣ_３－６シクロアルキル基から選ばれ、
Ｒ_７は、水素、重水素、ハロゲン、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基またはヒドロキシ基から選ばれ、
Ｒ_９は、水素、重水素、ハロゲン、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基またはヒドロキシ基から選ばれる。

【0033】

Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２は、それぞれ独立して、水素、重水素、メチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基から選ばれ、
ｍは、０、１、２または３である。

【0034】

またさらに好ましくは、前記の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩において、式（Ｉ）の化合物は下記式（ＩＩＩｃ）化合物の構造を有する。

【0035】

【化6】

ここで、Ｘ_１は、ＮまたはＣＨであり、

【0036】

Ｒ_１は、水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ジデューテロメチル基、
トリデューテロメチル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基または３－６員複素環基から選ばれ、
Ｒ_４は、水素、重水素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、Ｃ_２－４アルケニル基またはＣ_３－６シクロアルキル基から選ばれ、
Ｒ_５は、水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、アジド基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、Ｃ_２－６アルケニル基、Ｃ_２－６アルキニル基またはＣ_３－６シクロアルキル基から選ばれ、
Ｒ_６は、水素、重水素、ハロゲン、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基またはヒドロキシ基から選ばれ、
Ｒ_８は、水素、重水素、ハロゲン、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基またはヒドロキシ基から選ばれ、
Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２は、それぞれ独立して水素、重水素、メチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基から選ばれ、
ｍは、０、１、２または３である。

【0037】

最も好ましくは、前記の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩には下記の化合物を含むが、これらに限定されない：

【0038】

【化7】

本発明の第二の側面では、前記式（Ｉ）化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、以下に示される工程を含む：

【0039】

【化8】

ここで、Ｐｇは、ヒドロキシ保護基であり、好ましくは、アルカノイル基またはシリル保護基であり、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４、Ｒ_１５、Ｒ_１６、ｍ、ｎは、式（Ｉ）化合物の通りである。

【0040】

本発明の第三の側面では、前記式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩と薬用可能な担体とを含む医薬組成物を提供する。
本発明の第四の側面では、前記式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩の少なくとも部分的にＣＤ７３に媒介された癌または腫瘍、免疫関連疾患及び障害、代謝性疾患治療用薬物の製造における応用を提供する。

【0041】

好ましくは、前記癌または腫瘍は、前立腺癌、結腸癌、直腸癌、膵臓腺癌、胃癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、脳癌、肝癌、膀胱癌、卵巣癌、精巣癌、頭部癌、頸部癌、皮膚癌（メラノーマおよび基底細胞癌を含む）、中皮内膜癌、白血球癌（リンパ腫および白血病を含む）、食道癌、乳癌、筋肉癌、結合組織癌、肺癌（小細胞肺癌および非小細胞癌を含む）、副腎癌、甲状腺癌、腎臓癌、骨癌、脳腫瘍、神経膠芽腫、中皮腫、腎細胞癌、肉腫（カポシ肉腫を含む）、絨毛癌、表皮基底細胞癌、精巣セミノーマから選ばれる。

【0042】

さらに好ましくは、前記癌または腫瘍は、メラノーマ、結腸癌、膵臓腺癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、白血病、脳腫瘍、リンパ腫、卵巣癌及びカポジ肉腫から選ばれる。
好ましくは、前記の免疫関連疾患及び障害は、関節リウマチ、腎不全、紅斑性狼瘡、喘息、乾癬、潰瘍性大腸炎、膵炎、アレルギー、線維症、貧血性線維筋痛症、アルツハイマー病、うっ血性心不全、脳卒中、大動脈弁狭窄症、動脈硬化症、骨粗鬆症、パーキンソン病、感染症、クローン氏病、潰瘍性大腸炎、アレルギー性接触皮膚炎および湿疹、全身性硬化症および多発性硬化症から選ばれる。

【0043】

本発明の第五の側面では、前記式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩を少なくとも部分的にＣＤ７３によって媒介された癌または腫瘍、自己免疫疾患及び障害、代謝性疾患の治療のための薬物として使用される薬物を提供する。

【0044】

本発明の第六の側面では、前記式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、プロドラッグまた
はその薬学的に許容される塩を前立腺癌、結腸癌、直腸癌、膵臓腺癌、胃癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、脳癌、肝癌、膀胱癌、卵巣癌、精巣癌、頭部癌、頸部癌、皮膚癌（メラノーマおよび基底細胞癌を含む）、中皮内膜癌、白血球癌（リンパ腫および白血病を含む）、食道癌、乳癌、筋肉癌、結合組織癌、小細胞肺癌（肺癌および非小細胞癌）、副腎癌、甲状腺癌、腎臓癌、骨癌、脳腫瘍、神経膠芽腫、中皮腫、腎細胞癌、肉腫（カポシ肉腫を含む）、絨毛癌、表皮基底細胞癌、精巣セミノーマ、関節リウマチ、腎不全、紅斑性狼瘡、喘息、乾癬、潰瘍性大腸炎、膵炎、アレルギー、線維症、貧血性線維筋痛症、アルツハイマー病、うっ血性心不全、脳卒中、大動脈弁狭窄症、動脈硬化症、骨粗鬆症、パーキンソン病、感染症、クローン氏病、潰瘍性大腸炎、アレルギー性接触皮膚炎および湿疹、全身性硬化症および多発性硬化症の治療のための薬物として使用される薬物を提供する。

【0045】

［発明の実施形態］
詳述：相反する陳述がない限り、以下の明細書と請求の範囲で使用される用語は下記の意味となる。

【0046】

「アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖含有の飽和の脂肪族炭化水素基をいうが、たとえば、「Ｃ_１－１０アルキル基」とは炭素原子を１～１０個含む直鎖アルキル基および分岐鎖含有アルキル基をいい、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、ｎ－ヘキシル基、１－エチル－２－メチルプロピル基、１，１，２－トリメチルプロピル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、２，３－ジメチルブチル基、ｎ－ヘプチル基、２－メチルヘキシル基、３－メチルヘキシル基、４－メチルヘキシル基、５－メチルヘキシル基、２，３－ジメチルペンチル基、２，４－ジメチルペンチル基、２，２－ジメチルペンチル基、３，３－ジメチルペンチル基、２－エチルペンチル基、３－エチルペンチル基、ｎ－オクチル基、２，３－ジメチルヘキシル基、２，４－ジメチルヘキシル基、２，５－ジメチルヘキシル基、２，２－ジメチルヘキシル基、３，３－ジメチルヘキシル基、４，４－ジメチルヘキシル基、２－エチルヘキシル基、３－エチルヘキシル基、４－エチルヘキシル基、２－メチル－２－エチルペンチル基、２－メチル－３－エチルペンチル基やその様々な分岐鎖異性体などを含むが、これらに限定されない。「Ｃ_０－８」とはＣ_０－８アルキル基を、「Ｃ_０－４」とはＣ_０－４アルキル基を、Ｃ_０とは炭素原子が０であることを、「Ｃ_１－４」とはＣ_１－４アルキル基を言うもので、アルキル基の定義は前記の通りである。

【0047】

アルキル基は、任意に置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は、独立して、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_１９、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_２０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－ＮＲ_２２Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｃ（＝ＮＲ_２２）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（＝ＮＲ_２３）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２２Ｒ_２３または－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１から選ばれる１つまたは複数（１、２、３または４個が望ましい）の基であることが好ましい。

【0048】

「シクロアルキル基」とは飽和または部分不飽和の単環または多環の環状炭化水素の置換基をいうが、たとえば、「Ｃ_３－１０シクロアルキル基」とは炭素原子を３～１０個含
むシクロアルキル基をいい、単環式シクロアルキル基、多環式シクロアルキル基に分かれ、中では、
単環式シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプタトリエニル基、シクロオクチル基などを含むが、これらに限定されない。

【0049】

多環式シクロアルキル基は、スピロ環、縮合環および架橋環のシクロアルキル基を含む。「スピロシクロアルキル基」とは、単環の間で一つの炭素原子（スピロ原子と呼ぶ）を共有する多環基をいい、これらの基は一つまたは複数の二重結合（１、２または３個が望ましい）を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がない。環と環の間で共有するスピロ原子の数によってスピロシクロアルキル基はモノスピロシクロアルキル基、ジスピロシクロアルキル基またはポリスピロシクロアルキル基に分かれ、スピロシクロアルキル基は以下のものを含むが、これらに限定されない：

【0050】

【化9】

【0051】

「縮合シクロアルキル基」とは、系における各環が系におけるほかの環と隣接する一対の炭素原子を共有する全炭素多環基をいい、その一つまたは複数の環は一つまたは複数の二重結合（１、２または３個が望ましい）を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がない。構成環の数によって二環、三環、四環または多環の縮合シクロアルキル基に分かれ、縮合シクロアルキル基は以下のものを含むが、これらに限定されない：

【0052】

【化10】

【0053】

「架橋シクロアルキル基」とは、任意の二つの環が直接連結しない二つの炭素原子を共有する全炭素多環基をいい、これらの基は一つまたは複数の二重結合（１、２または３個が望ましい）を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がない。構成環の数によって二環、三環、四環または多環の架橋シクロアルキル基に分かれ、架橋シクロアルキル基は以下のものを含むが、これらに限定されない：

【0054】

【化11】

【0055】

前記シクロアルキル基の環はアリール基、ヘテロアリール基または複素環基の環に縮合してもよいが、ここで、母体構造と連結した環はシクロアルキル基で、インダニル基、テトラヒドロナフチル基、ベンゾシクロヘプチル基などを含むが、これらに限定されない。

【0056】

シクロアルキル基は、任意に置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は、独立して、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_１９、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_２０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－ＮＲ_２２Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｃ（＝ＮＲ_２２）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（＝ＮＲ_２３）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２２Ｒ_２３または－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１から選ばれる１つまたは複数（１、２、３または４個が望ましい）の基であることが好ましい。

【0057】

「複素環基」とは、飽和または部分飽和の単環または多環の環状炭化水素の置換基で、そのうちの一つまたは複数（１、２、３または４個が望ましい）の環原子が窒素、酸素またはＳ（Ｏ）ｒ（ここで、ｒは整数の０、１、２である）から選ばれるヘテロ原子で、－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－または－Ｓ－Ｓ－の環部分を含まず、残りの環原子が炭素である基をいう。たとえば、「５－１０員複素環基」とは、５～１０個の環原子を含む環基を、「３－１０員複素環基」とは、３～１０個の環原子を含む環基をいう。

【0058】

単環式複素環基は、ピロリジル基、ピペリジル基、ピペラジル基、モルホリル基、チオモルホリル基、ホモピペラジル基などを含むが、これらに限定されない。
多環式複素環基は、スピロ環、縮合環および架橋環の複素環基を含む。「スピロ複素環基」とは、単環の間で一つの原子（スピロ原子と呼ぶ）を共有する多環式複素環基で、そのうちの一つまたは複数（１、２、３または４個が望ましい）の環原子が窒素、酸素またはＳ（Ｏ）ｒ（ここで、ｒは整数の０、１、２である）から選ばれるヘテロ原子で、残りの環原子が炭素である基をいう。これらの基は一つまたは複数の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がない。環と環の間で共有するスピロ原子の数によってスピロ複素環基はモノスピロ複素環基、ジスピロ複素環基またはポリスピロ複素環基に分かれる。スピロ複素環基は、以下のものを含むが、これらに限定されない：

【0059】

【化12】

【0060】

「縮合複素環基」とは、系における各環が系におけるほかの環と隣接する一対の原子を共有する多環式複素環基をいい、一つまたは複数（１、２、３または４個が望ましい）の環は一つまたは複数（１、２または３個が望ましい）の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がなく、そのうちの一つまたは複数（１、２、３または４個が望ましい）の環原子が窒素、酸素またはＳ（Ｏ）ｒ（ここで、ｒは整数の０、１、２である）から選ばれるヘテロ原子で、残りの環原子が炭素である。構成環の数によって二環、三環、四環または多環の縮合複素環基に分かれ、縮合複素環基は以下のものを含むが、これらに限定されない：

【0061】

【化13】

【0062】

「架橋複素環基」とは、任意の二つの環が直接連結しない二つの原子を共有する多環式複素環基をいい、これらの環は一つまたは複数（１、２または３個が望ましい）の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がなく、そのうちの一つまたは複数（１、２、３または４個が望ましい）の環原子が窒素、酸素またはＳ（Ｏ）_ｒ（ここで、ｒは整数の０、１、２である）から選ばれるヘテロ原子で、残りの環原子が炭素である。
構成環の数によって二環、三環、四環または多環の架橋複素環基に分かれ、架橋複素環基は以下のものを含むが、これらに限定されない：

【0063】

【化14】

【0064】

前記複素環基の環はアリール基、ヘテロアリール基またはシクロアルキル基の環に縮合してもよいが、ここで、母体構造と連結した環は複素環基で、以下のものを含むが、これらに限定されない：

【0065】

【化15】

【0066】

複素環基は、任意に置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は、独立して、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_１９、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_２０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－ＮＲ_２２Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｃ（＝ＮＲ_２２）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（＝ＮＲ_２３）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２２Ｒ_２３または－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１から選ばれる１つまたは複数（１、２、３または４個が望ましい）の基であることが好ましい。

【0067】

「アリール基」とは全炭素の単環または縮合多環（すなわち隣接する炭素原子対を共有する環）の基で、共役のπ電子系を有する多環（すなわち隣接する炭素原子対を持つ環）の基をいい、たとえば、「Ｃ５－１０アリール基」とは５～１０個の炭素を含む全炭素アリール基を、「５－１０員アリール基」とは５～１０個の炭素を含む全炭素アリール基をいい、フェニル基やナフチル基を含むが、これらに限定されない。前記アリール基の環はヘテロアリール基、複素環基またはシクロアルキル環に縮合してもよいが、ここで、母体構造と連結した環はアリール環で、以下のものを含むが、これらに限定されない：

【0068】

【化16】

【0069】

アリール基は、置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は、独立して、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_１９、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_２０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－ＮＲ_２２Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｃ（＝ＮＲ_２２）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（＝ＮＲ_２３）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２２Ｒ_２３または－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１から選ばれる１つまたは複数（１、２、３または４個が望ましい）の基であることが好ましい。

【0070】

「ヘテロアリール基」とは１つまたは複数（１、２、３または４個が望ましい）のヘテロ原子を含むヘテロ芳香族系で、前記ヘテロ原子が窒素、酸素またはＳ（Ｏ）ｒ（ここで、ｒは整数の０、１、２である）から選ばれるヘテロ原子である基をいうが、たとえば、５－８員ヘテロアリール基とは５～８個の環原子を含むヘテロ芳香族系を、５－１０員ヘテロアリール基とは５～１０個の環原子を含むヘテロ芳香族系をいい、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリル基、Ｎ－アルキルピロリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基などを含むが、これらに限定されない。前記ヘテロアリール基の環はアリール基、複素環基またはシクロアルキル環に縮合してもよいが、ここで、母体構造と連結した環はヘテロアリール環で、以下のものを含むが、これらに限定されない：

【0071】

【化17】

【0072】

ヘテロアリール基は、任意に置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は、独立して、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基
、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_１９、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_２０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－ＮＲ_２２Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｃ（＝ＮＲ_２２）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（＝ＮＲ_２３）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２２Ｒ_２３または－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１から選ばれる１つまたは複数（１、２、３または４個が望ましい）の基であることが好ましい。

【0073】

「アルケニル基」とは、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素－炭素二重結合からなる、上記のように定義されるアルキル基をいうが、たとえば、Ｃ_２－１０アルケニル基とは２～１０個の炭素を含む、直鎖または分岐鎖含有のアルケニル基をいう。ビニル基、１－プロペニル基、２－プロペニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基や３－ブテニル基などを含むが、これらに限定されない。

【0074】

アルケニル基は、置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は、独立して、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_１９、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_２０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－ＮＲ_２２Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｃ（＝ＮＲ_２２）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（＝ＮＲ_２３）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２２Ｒ_２３または－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１から選ばれる１つまたは複数（１、２、３または４個が望ましい）の基であることが好ましい。

【0075】

「アルキニル基」とは、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素－炭素三重結合からなる、上記のように定義されるアルキル基をいうが、たとえば、Ｃ_２－１０アルキニル基とは２～１０個の炭素を含む、直鎖または分岐鎖含有のアルキニル基をいう。エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、１－ブチニル基、２－ブチニル基や３－ブチニル基などを含むが、これらに限定されない。

【0076】

アルキニル基は、置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は、独立して、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_１９、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_２０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－ＮＲ_２２Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｃ（＝ＮＲ_２２）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（＝ＮＲ_２３）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２２Ｒ_２３または－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１から選ばれる１つまたは複数（１、２、３または４個が望ましい）の基であることが好ましい。

【0077】

「アルコキシ基」とは－Ｏ－（アルキル基）をいうが、そのアルキル基の定義は前記の通りで、たとえば、「Ｃ_１－１０アルコキシ基」とは１～１０個の炭素を含むアルコキシ基をいい、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などを含むが、これらに限定されない。

【0078】

アルコキシ基は、任意に置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は、独立して、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_１９、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_２０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－ＮＲ_２２Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｃ（＝ＮＲ_２２）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（＝ＮＲ_２３）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２２Ｒ_２３または－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１から選ばれる１つまたは複数（１、２、３または４個が望ましい）の基であることが好ましい。

【0079】

「シクロアルキルオキシ基」とは－Ｏ－（無置換のシクロアルキル基）をいうが、そのシクロアルキル基の定義は前記の通りで、たとえば、「Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基」とは３～１０個の炭素を含むシクロアルキルオキシ基をいい、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などを含むが、これらに限定されない。

【0080】

シクロアルキルオキシ基は、任意に置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は、独立して、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_１９、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_２０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－ＮＲ_２２Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｃ（＝ＮＲ_２２）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（＝ＮＲ_２３）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２２Ｒ_２３または－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１から選ばれる１つまたは複数（１、２、３または４個が望ましい）の基であることが好ましい。

【0081】

「３－１０員複素環オキシ基」とは－Ｏ－（無置換の３－１０員複素環基）をいうが、その３－１０員複素環基の定義は前記の通りで、３－１０員複素環オキシ基は、任意に置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は、独立して、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_１９、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_２０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－ＮＲ_２２Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｃ（＝ＮＲ_２２）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（＝ＮＲ_２３）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２２Ｒ_２３または－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１から選ばれる１つまたは複数（１、２、３または４個が望ましい）の基であることが好ましい。

【0082】

「Ｃ_５－１０アリールオキシ基」とは－Ｏ－（無置換のＣ_５－１０アリール基）をいうが、そのＣ_５－１０アリール基の定義は前記の通りで、Ｃ_５－１０アリールオキシ基は、任意に置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は、独立して、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環
基、Ｃ_５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_１９、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_２０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－ＮＲ_２２Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｃ（＝ＮＲ_２２）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（＝ＮＲ_２３）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２２Ｒ_２３または－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１から選ばれる１つまたは複数（１、２、３または４個が望ましい）の基であることが好ましい。

【0083】

「５－１０員ヘテロアリールオキシ基」とは－Ｏ－（無置換の５－１０員複素環基）をいうが、その５－１０員複素環基の定義は前記の通りで、５－１０員ヘテロアリールオキシ基は、任意に置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は、独立して、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ_１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ_５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_１９、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_２０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２０、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－ＮＲ_２２Ｒ_２３、－Ｃ_０－８－Ｃ（＝ＮＲ_２２）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（＝ＮＲ_２３）Ｒ_２１、－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２２Ｒ_２３または－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１から選ばれる１つまたは複数（１、２、３または４個が望ましい）の基であることが好ましい。

【0084】

「Ｃ_１－８アルカノイル基」とはＣ_１－８アルキル基酸からヒドロキシ基を除いて残った１価の原子団をいうが、通常、「Ｃ_０－７－Ｃ（Ｏ）－」とも表示され、たとえば、「Ｃ_１－Ｃ（Ｏ）－」とはアセチル基を、「Ｃ_２－Ｃ（Ｏ）－”」とはプロピオニル基を、「Ｃ_３－Ｃ（Ｏ）－」とはブチリル基またはイソブチリル基をいう。

【0085】

「－Ｃ_０－８－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_１９」とは－Ｓ（Ｏ）_ｒＲ_１９における硫黄原子がＣ_０－８アルキル基に連結したものをいうが、そのＣ_０アルキル基とは結合で、Ｃ_１－８アルキル基の定義は上記の通りである。

【0086】

「－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｒ_２０」とは－Ｏ－Ｒ_２０における酸素原子がＣ_０－８アルキル基に連結したものをいうが、そのＣ_０アルキル基とは結合で、Ｃ_１－８アルキル基の定義は上記の通りである。

【0087】

「－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２０」とは－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２０におけるオキソがＣ_０－８アルキル基に連結したものをいうが、そのＣ_０アルキル基とは結合で、Ｃ_１－８アルキル基の定義は上記の通りである。

【0088】

「－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１」とは－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１におけるオキソがＣ_０－８アルキル基に連結したものをいうが、そのＣ_０アルキル基とは結合で、Ｃ_１－８アルキル基の定義は上記の通りである。

【0089】

「－Ｃ_０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１」とは－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１における酸素原子がＣ_０－８アルキル基に連結したものをいうが、そのＣ_０アルキル基とは結合で、Ｃ_１－８アルキル基の定義は上記の通りである。

【0090】

「－Ｃ_０－８－ＮＲ_２２Ｒ_２３」とは－ＮＲ_２２Ｒ_２３における窒素原子がＣ_０－８アルキル基に連結したものをいうが、そのＣ_０アルキル基とは結合で、Ｃ_１－８アルキル基の定義は上記の通りである。

【0091】

「－Ｃ_０－８－Ｃ（＝ＮＲ_２２）Ｒ_２１」とは－Ｃ（＝ＮＲ_２２）Ｒ_２１におけるカルボニル基がＣ_０－８アルキル基に連結したものをいうが、そのＣ_０アルキル基とは結合で、Ｃ_１－８アルキル基の定義は上記の通りである。

【0092】

「－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（＝ＮＲ_２３）Ｒ_２１」とは－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（＝ＮＲ_２３）Ｒ_２１におけるカルボニル基がＣ_０－８アルキル基に連結したものをいうが、そのＣ_０アルキル基とは結合で、Ｃ_１－８アルキル基の定義は上記の通りである。

【0093】

「－Ｃ_０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２２Ｒ_２３」とは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２２Ｒ_２３におけるカルボニル基がＣ_０－８アルキル基に連結したものをいうが、そのＣ_０アルキル基とは結合で、Ｃ_１－８アルキル基の定義は上記の通りである。

【0094】

「－Ｃ_０－８－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１」とは－Ｎ（Ｒ_２２）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_２１における窒素原子がＣ_０－８アルキル基に連結したものをいうが、そのＣ_０アルキル基とは結合で、Ｃ_１－８アルキル基の定義は上記の通りである。

【0095】

「ハロゲン置換Ｃ_１－１０アルキル基」とはとはアルキル基における水素が任意にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素の原子で置換された、炭素１～１０個のアルキル基をいうが、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基などを含むが、これらに限定されない。

【0096】

「ハロゲン置換Ｃ_１－１０アルコキシ基」とはアルキル基における水素が任意にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子で置換された、炭素１～１０個のアルコキシ基である。ジフルオロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、ジブロモメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、トリブロモメトキシ基などを含むが、これらに限定されない。

【0097】

「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
「ＭｅＯＨ」とはタノールをいう。「ＤＭＦ」とはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドをいう。「ＤＣＥ」とは１，２－ジクロロエタンをいう。「ＴＨＦ」とはテトラヒドロフランをいう。「ＰＥ」とは石油エーテルをいう。「ＥＡ ／ ＥｔＯＡｃ」とは酢酸エチルをいう。「ＤＣＭ」とはジクロロメタンをいう。「ＬｉＯＨ」とは水酸化リチウムをいう。「ＮａＯＨ」とは水酸化リチウムをいう。「ＮａＮＯ_２」とは亜硝酸ナトリウムをいう。「ＣｕＩ」とはヨウ化第一銅をいう。「Ｎａ_２ＳＯ_４とは硫酸ナトリウムをいう。”「ＨＯＡｃ」とは酢酸をいう。「ＮＨ_４Ｏａｃ」とは酢酸アンモニウムをいう。「Ｅｔ_３Ｎ」とはトリエチルアミンをいう。「ＮＨ_４Ｃｌ」とは塩化アンモニウムをいう。「ＴＦＡ」とはトリフルオロ酢酸をいう。「ｍ－ＣＰＢＡ」とはｍ－クロロ過安息香酸をいう。「Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４」とはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムをいう。「Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２」とはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドをいう。

【0098】

「任意の」または「任意に」とは後記の事項または環境によって可能であるが必ずしも発生するわけではないという意味で、当該記述は当該事項または環境が発生する場合または発生しない場合を含み、置換されたものまたは無置換のものも含む。たとえば、「任意にアルキル基で置換された複素環基」とはアルキル基が存在しうるが必ずしも存在するわけではないという意味で、当該記述は複素環基がアルキル基で置換された場合および複素環基がアルキル基で置換されていない場合を含む。

【0099】

「置換」とは基における１個または複素の水素原子が互いに、独立して相応する数の置換基で置換されることをいう。もちろん、置換基はこれらが化学的に可能な位置にあるだ
けで、当業者は格別な努力を要することなく（実験的にまたは理論的に）置換が可能か不可能か確認することができる。たとえば、遊離水素を有するアミノ基またはヒドロキシ基は不飽和結合を有する炭素原子（たとえばオレフィン）と結合する場合不安定な可能性がある。

【0100】

「立体異性体」の英語名はｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒで、空間内の分子内における原子の配列方式の違いによる異性体を指すもので、シス－トランス異性体と鏡像異性体に分けられ、鏡像異性体と鏡像異性体にも分けられる。単結合の回転による立体異性体は立体配置異性体（ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ ｓｔｅｒｅｏ－ｉｓｏｍｅｒ）と言われ、ときには回転異性体（ｒｏｔａｍｅｒ）とも言われる。結合長、結合角、分子内の二重結合、環などに起因する立体異性体は、立体配置異性体（ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ ｓｔｅｒｅｏ－ｉｓｏｍｅｒ）と言われ、立体配置異性体は二種類に分けられる。そのうち、自由に回転できない二重結合または環形成炭素原子の単結合に起因する異性体は幾何異性体（ｇｅｏｍｅｔｒｉｃ ｉｓｏｍｅｒ）またはシス－トランス異性体（ｃｉｓ－ｔｒａｎｓ ｉｓｏｍｅｒ）と言われ、Ｚ、Ｅ配置に分けられる。例えば、シス－２－ブチレンとトランス－２－ブチレンはペアとなった幾何異性体であり、分子に反軸対称性がないために旋光特性が異なる立体異性体は光学異性体（ｏｐｔｉｃａｌ ｉｓｏｍｅｒ）と言われ、Ｒ、Ｓ配置に分けられる。特別に明記しない限り、本発明に記載された「立体異性体」は上記鏡像異性体、立体配置異性体と立体配置異性体の一つから複数であると理解して良い。

【0101】

本発明では、「薬学的に許容される塩」は無機酸性塩および有機酸性塩を含む薬学的に許容される酸付加塩を指し、これらの塩は、当技術分野で知られている方法により調製することができる。

【0102】

「薬物組成物」とは、一つまたは複数の本明細書に記載された化合物あるいはその生理学／薬用可能な塩またはプロドラッグとほかの化学成分の混合物と、ほかの成分、たとえば、生理学／薬用可能な担体および賦形剤とを含有するものを表す。薬物組成物の目的は生物体への投与を促進し、活性成分の吸収に貢献することによって生物活性を発揮させることである。

【0103】

以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく、全面的に説明するが、本発明を制限するものではなく、本発明は実施例の内容のみに限定されないものでもない。
本発明の化合物の構造は、核磁気共鳴（ＨＮＭＲ）および／または液相質量分析（ＬＣ－ＭＳ）によって確認された。ＮＭＲの化学シフト（?）は百万分の一（ｐｐｍ）の単位
で表示する。ＮＭＲの測定は、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ－４００核磁気共鳴装置が使用され、測定の溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ６）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）および重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）で、内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）であった。

【0104】

液相質量分析ＬＣ－ＭＳの測定はＡｇｉｌｅｎｔ ６１２０質量分析装置を使用した。ＨＰＬＣの測定はアジレントの１２００ＤＡＤ高圧液相クロマトグラフ （Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １５０ × ４．６ ｍｍカラム）およびＷａｔｅｒｓ ２６９５－２９９６高圧液相クロマトグラフ（Ｇｉｍｉｎｉ Ｃ１８ １５０ × ４．６ ｍｍカラム）を使用した。

【0105】

薄層クロマトグラフィーのシリカゲル板は煙台黄海ＨＳＧＦ２５４または青島ＧＦ２５４のシリカゲル板が使用され、ＴＬＣに使用された規格は０．１５ ｍｍ～０．２０ ｍｍで、薄層クロマトグラフィー法による製品の分離・精製に用いられた規格は０．４ ｍｍ～０．５ ｍｍである。カラムクロマトグラフィーは通常煙台黄海シリカゲルの２００
～３００メッシュのシリカゲルが担体として使用された。

【0106】

本発明の実施例における出発原料は既知の市販品、あるいは本分野で既知の方法によって合成することができるものである。
特別に説明しない限り、本発明のすべての反応はいずれも連続的な磁気撹拌で、乾燥窒素またはアルゴンの雰囲気において行われ、溶媒は乾燥溶媒で、反応温度の単位はセルシウス度（℃）である。

【0107】

一、中間体の製造
中間体１ （Ｒ）－１－（３－（ペルフルオロ－λ^６－スルファニル）フェニル）エタン－１－アミンの製造

【0108】

【化18】

【0109】

工程一：（３－（１－エトキシビニル）フェニル）ペルフルオロ－λ^６－スルファンの合成

【0110】

【化19】

【0111】

（３－ブロモフェニル）ペルフルオロ－λ^６－スルファン（１．０ ｇ， ３．５３ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ ｍＬ）に溶かし、トリブチル（１－エトキシビニル）スズ（１．４ ｇ， ３．８９ ｍｍｏｌ）とビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（２４８ ｍｇ， ０．３５３ ｍｍｏｌ）を加え、８０℃まで加温し、１８時間撹拌する。反応後、直接に次工程の反応に用いる。

【0112】

工程二：１－（３－（ペルフルオロ－λ^６－スルファニル）フェニル）エタン－１－オンの合成

【0113】

【化20】

【0114】

ジオキサン塩酸塩溶液 （４Ｎ， ２ ｍＬ）を上記反応液に滴下し、０℃で２時間撹拌する。反応後、反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽
出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーにより分離する［溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝ ０～１０％］。１－（３－（ペルフルオロ－λ^６－スルファニル）フェニル）エタン－１－オン （６７０ ｍｇ， 収率７７％）を得る。

【0115】

工程三：（Ｒ，Ｚ）－２－メチル－Ｎ－（１－（３－（ペルフルオロ－λ^６－スルファニル）フェニル）エチレン）プロパン－２－スルフェンアミドの合成

【0116】

【化21】

【0117】

１－（３－（ペルフルオロ－λ^６－スルファニル）フェニル）エタン－１－オン （６７０ ｍｇ， ２．７２ ｍｍｏｌ）、 （Ｒ）－（＋）－Ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミド（３９６ ｍｇ， ３．２７ ｍｍｏｌ）、チタン酸テトラエチル（３．７６ ｇ， ５．４４ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン （１０ ｍＬ）に溶かし、７０℃まで加温し、２時間撹拌する。反応後、反応液を酢酸エチル（１５０ ｍＬ）で希釈し、飽和重曹溶液でクエンチし、濾過し、濾液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーにより分離する［溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝ ０～３０％］。（Ｒ，Ｚ）－２－メチル－Ｎ－（１－（３－（ペルフルオロ－λ^６－スルファニル）フェニル）エチレン）プロパン－２－スルフェンアミド （７８９ ｍｇ， 収率８３％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３５０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0118】

工程四：（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－（ペルフルオロ－λ^６－スルファニル）フェニル）エチル）プロパン－２－スルフェンアミドの合成

【0119】

【化22】

【0120】

（Ｒ，Ｚ）－２－メチル－Ｎ－（１－（３－（ペルフルオロ－λ^６－スルファニル）フェニル）エチレン）プロパン－２－スルフェンアミド （４００ ｍｇ， １．１５ ｍｍｏｌ） をテトラヒドロフラン（１０ ｍＬ，含水量２０％）に溶かし、－５０^ｏＣまで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム （１３０ ｍｇ， ３．４４ ｍｍｏｌ）を加え、保温しながら１時間撹拌し、更に室温で１時間撹拌する。反応後、反応液をジクロロメタンで希釈し、不溶物を濾過した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーにより分離する［溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝ ０～８０％］。（Ｒ，Ｚ）－２－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－（ペルフルオロ－λ^６－スルファニル）フェニル）エチル）プロパン－２－スルフェンアミド （３００ ｍｇ， 収率７４％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３５２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0121】

工程五：（Ｒ）－１－（３－（ペルフルオロ－λ^６－スルファニル）フェニル）エタン
－１－アミン塩酸塩の合成

【0122】

【化23】

【0123】

（Ｒ，Ｚ）－２－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－（ペルフルオロ－λ^６－スルファニル）フェニル）エチル）プロパン－２－スルフェンアミド（３００ ｍｇ， ０．８５
ｍｍｏｌ）をジオキサン塩酸塩溶液 （４Ｎ， ５ ｍＬ）に溶かし、室温で一晩撹拌する。反応後、反応液を濃縮乾固し、（Ｒ）－１－（３－（ペルフルオロ－λ^６－スルファニル）フェニル）エタン－１－アミンの塩酸塩 （２７０ ｍｇ）を得て、直接に次工程の反応に用いる。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２４８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0124】

中間体２－４の製造は中間体１を参照する

【0125】

【表1】

【0126】

中間体５ （Ｓ）－１－（２－フルオロ－４－（ペルフルオロ－λ^６－スルファニル）フェニル）エタン－１－アミンの製造

【0127】

【化24】

【0128】

工程一：２－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－４－（ペルフルオロ－λ^６－スルファニル）ベンズアミドの合成

【0129】

【化25】

【0130】

２－フルオロ－４－（ペルフルオロ－１６－スルファニル）安息香酸（２ ｇ， ７．６ ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン （１０ ｍＬ）に溶かし、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－ＹＬ）－Ｎ、Ｎ、Ｎ、Ｎ－テトラメチルアルデヒドヘキサフルオロホスフェート （４．３２ ｇ， １１．３ ｍｍｏｌ）、メトキシメチルアミン塩酸塩
（１．０８ ｇ， １１．３ ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン （１．５３ ｇ， １５．２ ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌する。反応後、水でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーにより分離する［溶離剤：石油エーテル～石油エーテル／酢酸エチル （３０％）］。２－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－４－（ペルフルオロ－λ^６－スルファニル）ベンズアミド （１．８ ｇ， 収率７６％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３０９．８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0131】

工程二：１－（２－フルオロ－４－（ペルフルオロ－λ^６－スルファニル）フェニル）エタン－１－オンの合成

【0132】

【化26】

【0133】

２－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－４－（ペルフルオロ－λ^６－スルファニル）ベンズアミド（１．８ ｇ， ５．８ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン （４０ ｍＬ）に溶かし、氷浴でメチルマグネシウムブロミド溶液 （１２ ｍＬ， １２ ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌する。反応後、塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、反応液を濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーにより分離する［溶離剤：石油エーテル～石油エーテル／酢酸エチル （５％）］。１－（２－フルオロ－４－（ペルフルオロ－λ^６－スルファニル）フェニル）エタン－１－オン （１．２ ｇ， 収率７８％）を得る。

【0134】

工程三：（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（１－（２－フルオロ－４－（ペルフルオロ－λ^６－スルファニル）フェニル）エチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミドの合成

【0135】

【化27】

【0136】

１－（２－フルオロ－４－（ペルフルオロ－λ^６－スルファニル）フェニル）エタン－１－オン（７００ ｍｇ， ２．６５ ｍｍｏｌ）、 （Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド（４１７ ｍｇ， ３．４４ ｍｍｏｌ）、チタン酸テトラエチル（２ ｍＬ）をテトラヒドロフラン （３０ ｍＬ）に溶かし、５０℃まで加温し、５時間撹拌する。反応後、反応液を飽和炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、濾過し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーにより分離する［溶離剤：石油エーテル～石油エーテル／酢酸エチル （３０％）］。（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（１－（２－フルオロ－４－（ペルフルオロ－λ^６－スルファニル）フェニル）エチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド （７００ ｍｇ， 収率７２％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３６７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0137】

工程四：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－フルオロ－４－（ペルフルオロ－λ^６－スルファニル）フェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミドの合成

【0138】

【化28】

【0139】

（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（１－（２－フルオロ－４－（ペルフルオロ－λ^６－スルファニル）フェニル）エチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド （７００ ｍｇ，
１．９１ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン （２０ ｍＬ）に溶かし、－５０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム （１９５ ｍｇ， ５．７３ ｍｍｏｌ）を加え、保温しながら３０分撹拌する。反応後、反応液を飽和食塩水でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーにより分離する［溶離剤：石油エーテル～石油エーテル／酢酸エチル （６０％）］。（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－フルオロ－４－（ペルフルオロ－λ６－スルファニル）フェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド （７００ ｍｇ， 収率９９％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３７０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0140】

工程五：（Ｓ）－１－（２－フルオロ－４－（ペルフルオロ－λ^６－スルファニル）フェニル）エタン－１－アミンの合成

【0141】

【化29】

【0142】

（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－フルオロ－４－（ペルフルオロ－λ^６－スルファニル）フェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド（７００ ｍｇ，
１．８９ ｍｍｏｌ）をジオキサン塩酸塩溶液 （２Ｎ， ３０ ｍＬ）に溶かし、室温で４時間撹拌する。反応後、反応液を濃縮乾固し、（Ｓ）－１－（２－フルオロ－４－（ペルフルオロ－λ^６－スルファニル）フェニル）エタン－１－アミン （６００ ｍｇ， 収率９５％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２６６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0143】

中間体６ （Ｒ）－１－（２－フルオロ－４－（ペルフルオロ－λ^６－スルファニル）フェニル）エタン－１－アミンの製造

【0144】

【化30】

【0145】

工程一：（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（１－（２－フルオロ－４－（ペルフルオロ－λ^６－スルファニル）フェニル）エチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミドの合成

【0146】

【化31】

【0147】

１－（２－フルオロ－４－（ペルフルオロ－λ^６－スルファニル）フェニル）エタン－１－オン（５００ ｍｇ， １．８９ ｍｍｏｌ）、 （Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド（２９１ ｍｇ， ２．４６ ｍｍｏｌ）、チタン酸テトラエチル（２ ｍＬ）をテトラヒドロフラン （３０ ｍＬ）に溶かし、５０℃まで加温し、５時間撹拌する。反応後、反応液を飽和炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、濾過し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーにより分離する［溶離剤：石油エーテル～石油エーテル／酢酸エチル （３０％）］。（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（１－（２－フルオロ－４－（ペルフルオロ－λ^６－スルファニル）フェニル）エチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド （４５０ ｍｇ， 収率６５％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３６８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0148】

工程二：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－フルオロ－４－（ペルフルオロ－λ^６－スルファニル）フェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミドの合成

【0149】

【化32】

【0150】

（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（１－（２－フルオロ－４－（ペルフルオロ－λ^６－スルファニル）フェニル）エチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド （４５０ ｍｇ，
１．２２ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン （２０ ｍＬ）に溶かし、－５０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム （１２５ ｍｇ， ３．６７ ｍｍｏｌ）を加え、保温しながら３０分撹拌する。反応後、反応液を飽和食塩水でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーにより分離する［溶離剤：石油エーテル～石油エーテル／酢酸エチル （６０％）］。（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－フルオロ－４－（ペルフルオロ－λ^６－スルファニル）フェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド （３８０ ｍｇ， 収率８４％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３７０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0151】

工程三：（Ｒ）－１－（２－フルオロ－４－（ペルフルオロ－λ^６－スルファニル）フェニル）エタン－１－アミンの合成

【0152】

【化33】

【0153】

（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－フルオロ－４－（ペルフルオロ－λ^６－スルファニル）フェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド（３８０ ｍｇ，
１．０３ ｍｍｏｌ）をジオキサン塩酸塩溶液 （２Ｎ， ３０ ｍＬ）に溶かし、室温で４時間撹拌する。反応後、反応液を濃縮乾固し、（Ｒ）－１－（２－フルオロ－４－（ペルフルオロ－λ^６－スルファニル）フェニル）エタン－１－アミン （３００ ｍｇ， 収率９６％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２６６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0154】

中間体７ （２－（ペルフルオロ－λ^６－スルファニル）フェニル）メチルアミン塩酸塩の製造

【0155】

【化34】

【0156】

工程一：（２－（ペルフルオロ－λ^６－スルファニル）フェニル）ヒドラジン塩酸塩の合成

【0157】

【化35】

【0158】

ペルフルオロ（２－フルオロフェニル）－λ^６－スルファン（３．０ ｇ，１３．５ ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１５ ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン水和物（３０ ｍＬ）を加え、チューブを密封し、１００℃で２０時間反応させる。反応液を室温まで冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５０ ｍＬ）と飽和水（１５０ ｍＬ）を加え、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで抽出し（２ ＊ １００ ｍＬ）、飽和食塩水（３ ＊ １００ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過する。濾液にジオキサン塩酸塩溶液（４ Ｎ，５ ｍＬ，２０ ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分撹拌し、濃縮乾固し、（２－（ペルフルオロ－λ^６－スルファニル）フェニル）ヒドラジン塩酸塩（３．５ ｇ，収率９６％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２３５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0159】

工程二：２－（ペルフルオロ－λ^６－スルファニル）アニリン塩酸塩の合成

【0160】

【化36】

【0161】

（２－（ペルフルオロ－λ^６－スルファニル）フェニル）ヒドラジン塩酸塩をメタノール（５０ ｍＬ）に溶かし、ラネーニッケルを加え、反応液を水素ガス雰囲気で室温で一晩撹拌する。濾過し、メタノール（２０ ｍＬ）で濾過ケーキを洗浄し、濾液にジオキサン塩酸塩溶液（４ Ｎ，５ ｍＬ，２０ ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分撹拌し、濃縮乾固し、２－（ペルフルオロ－λ^６－スルファニル）アニリン塩酸塩（３．７ ｇ粗品）を得て、直接に次工程の反応に用いる。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２２０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0162】

工程三：ペルフルオロ（２－ヨードフェニル）－λ^６－スルファンの合成

【0163】

【化37】

【0164】

２－（ペルフルオロ－λ^６－スルファニル）アニリン塩酸塩（３．７ ｇ粗品）をテトラフルオロボレート溶液（３０ ｍＬ）に溶かし、完全に溶解するまで加温する。反応液を０℃まで冷却し（氷浴）、氷浴冷却で撹拌しながら亜硝酸ナトリウム溶液（２．０ ｇ，２９ ｍｍｏｌ，１０ ｍＬ水）を滴下し、滴下後に更に冰浴で３０分撹拌する。ゆっくりヨウ化カリウム溶液（７．２ ｇ，４３．４ ｍｍｏｌ，１５ ｍＬ水）を加え、滴下後に氷浴を撤去し、室温で撹拌しながら３０分反応させる。反応液を酢酸エチル（２ ＊ １００ ｍＬ）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液とチオ硫酸ナトリウム溶液（２
＊１００ ｍＬ）で洗浄する。有機相で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離する［溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝ ０～５％］。ペルフルオロ（２－ヨードフェニル）－λ^６－スルファン（３．３ ｇ，二ステップの収率７７％）を得る。

【0165】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）。

【0166】

工程四：２－（ペルフルオロ－λ^６－スルファニル）ベンゾニトリルの合成

【0167】

【化38】

【0168】

ペルフルオロ（２－ヨードフェニル）－λ^６－スルファン（１．８５ ｇ，５．６ ｍｍｏｌ）とシアン化銅（２．０ ｇ，２２．４ ｍｍｏｌ）のＮ－メチルピロリドン混合液（１２ ｍＬ）をマイクロ波１００ ℃で２．５時間反応させる。反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）、濃アンモニア（１５ｍＬ）、水（１００ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌し、分離する。有機層は飽和食塩水（１００ ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、残留物ををカラムクロマトグラフィーにより分離する［溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝ ０～１０％］。２－（ペルフルオロ－λ^６－スルファニル）ベンゾニトリル（０．９４ ｇ，収率７３％）を得る。

【0169】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ７．９５ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｔ， Ｊ＝７．６
Ｈｚ， １Ｈ）。

【0170】

工程五：（２－（ペルフルオロ－λ^６－スルファニル）フェニル）メチルアミン塩酸塩の合成

【0171】

【化39】

【0172】

２－（ペルフルオロ－λ^６－スルファニル）ベンゾニトリル（１．８８ ｇ，８．２ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ ｍＬ）に溶かし、ボランテトラヒドロフラン錯体溶液（１ Ｎ，５０ ｍＬ，５０ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２０時間還流反応させ、ボランテトラヒドロフラン錯体溶液（１ Ｎ，５０ ｍＬ，５０ ｍｍｏｌ）を追加で加え、更に２０時間還流反応させる。反応液を室温まで冷却し、メタノール（３０ｍＬ）およびジオキサン塩酸塩溶液（４Ｎ、４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、添加完了後、更に１時間還流反応させ、濃縮、回転蒸発する。残留物にｎ－ペンタン（５０ ｍＬ）を加え、室温で３０分撹拌し、吸引ろ過し、濾過ケーキをｎ－ペンタン（２０ ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（２－（ペルフルオロ－λ^６－スルファニル）フェニル）メチルアミン塩酸塩（２．２２ｇ）を得て、直接に次工程の反応に用いる。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２３４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0173】

中間体８ （Ｒ）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－アミンの製造

【0174】

【化40】

【0175】

工程一：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミドの合成

【0176】

【化41】

【0177】

５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン（５．０ ｇ， ３３．３ ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１００ ｍＬ）に溶かし、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド（８．０７ ｇ， ６６．６ ｍｍｏｌ）とチタン酸テトライソプロピル（３７．８６ ｇ， １３３．２ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を塩素ガス雰囲気で２４ｈ加熱還流する。反応後に０℃まで冷却し、バッチごとに水素化ホウ素ナトリウム（５．０４ ｇ， １３３．２ ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３時間反応させ、中間体が完全に反応した後に飽和食塩水を滴下し、反応をクエンチする。反応系を濾過し
た後、濾液を濃縮し、粗品はシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより分離する［溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝７０／３０］。（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド（２．４ ｇ，収率：２８％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２５６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0178】

工程二：（Ｒ）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－アミンの合成

【0179】

【化42】

【0180】

（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド（２．４ ｇ， ９．４０ ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ ｍＬ）に溶かし、撹拌しながら塩酸メタノール溶液（４ Ｍ， １０ ｍＬ）を加え、室温で更に１時間撹拌する。反応系を濃縮後、水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、水相を分離し、凍結乾燥して、（Ｒ）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－アミン塩酸塩（１．６ ｇ， 収率：９１％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １３５ ［Ｍ＋Ｈ－ＮＨ_３］^＋。

【0181】

中間体９－１２の製造は中間体８の製造を参照する

【0182】

【表2】

【0183】

中間体１３ （Ｓ）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－アミン
の製造

【0184】

【化43】

【0185】

工程一：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミドの合成

【0186】

【化44】

【0187】

５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン（５．０ ｇ， ３３．３ ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１００ ｍＬ）に溶かし、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド（８．０７ ｇ， ６６．６ ｍｍｏｌ）とチタン酸テトライソプロピル（３７．８６ ｇ， １３３．２ ｍｍｏｌ）を加え、反応液を塩素ガス雰囲気で２４ｈ加熱還流する。反応後に０℃まで冷却し、バッチごとに水素化ホウ素ナトリウム（５．０４ ｇ， １３３．２ ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３時間反応させ、中間体が完全に反応した後に飽和食塩水を滴下し、反応をクエンチする。反応系を濾過した後、濾液を濃縮し、粗品はシリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより分離する［溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル（７０／３０）］。（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド（２．４ ｇ，収率：２８％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２５６
［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0188】

工程二：（Ｓ）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－アミンの合成

【0189】

【化45】

【0190】

（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド（２．４ ｇ， ９．４０ ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ ｍＬ）に溶かし、撹拌しながら塩酸メタノール溶液（４ Ｍ， １０ ｍＬ）を加え、室温で更に１時間撹拌する。反応系を濃縮後、水（１０ｍＬ）と酢酸
エチル（１０ｍＬ）を加え、水相を分離し、凍結乾燥して、（Ｓ）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－アミン塩酸塩（１．５ ｇ， 収率：８５％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １３５ ［Ｍ＋Ｈ－ＮＨ_３］^＋。

【0191】

中間体１４－１７の製造は中間体１３を参照する

【0192】

【表3】

【0193】

中間体１８ （Ｒ）－Ｎ－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－アミンの製造

【0194】

【化46】

【0195】

工程一：（Ｒ）－Ｎ－Ｂｏｃ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－アミンの合成

【0196】

【化47】

【0197】

（Ｒ）－ ２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－アミン塩酸塩（１．０ ｇ， ５．８９ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（
１．７９ ｇ， １７．６８ ｍｍｏｌ）とＢｏｃ酸無水物（１．４２ ｇ， ６．４８
ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌する。反応後に直接に反応系を濃縮し、粗品はカラムクロマトグラフィーにより分離する［溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル（５／９５）］。（Ｒ）－Ｎ－Ｂｏｃ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－アミン（１．３８ ｇ，収率１００％）を得る。

【0198】

工程二：Ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）（メチル）カルバメートの合成

【0199】

【化48】

【0200】

（Ｒ）－Ｎ－Ｂｏｃ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－アミン（１．３８ ｇ， ５．８９ ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ ｍＬ）に溶かし、０ ℃で加入水素化ナトリウム（６０％， ３５５ ｍｇ， ８．８７ ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分撹拌した後、ヨードメタン（２．５２ ｇ， １７．７４ ｍｍｏｌ）を加え、反応で室温まで昇温した後、更に３時間撹拌する。反応は水（５０ ｍＬ）でクエンチシタン問、酢酸エチル（５０ ｍＬ＊３）で抽出する。有機相を合わせた後水で洗浄し、乾燥、濃縮後、粗品はカラムクロマトグラフィーにより分離する［溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル（１０／９０）］。Ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）（メチル）カルバメート（１．３ ｇ，収率８９％）を得る。

【0201】

工程三：（Ｒ）－Ｎ－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－アミンの合成

【0202】

【化49】

【0203】

Ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）（メチル）カルバメート（１．３ ｇ， ５．２６ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ ｍＬ）に溶かし、濃塩酸（５ ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した後、減圧で大半のアセトニトリルを除去し、水相を凍結乾燥して、（Ｒ）－Ｎ－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－アミン（９５０ ｍｇ，収率９８％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １４８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0204】

中間体１９の製造は中間体１８を参照する

【0205】

【表4】

【0206】

中間体２０ ７－（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）－２，２－ジメチル－３ａ，６ａ－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキサゾール－６－イル）－２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジンの製造

【0207】

【化50】

【0208】

工程一：（３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキサゾール－４－オンの合成

【0209】

【化51】

【0210】

窒素保護下でｓ－ブチル基リチウム（７４．６ ｍＬ， ９７ ｍｍｏｌ）を－７０℃でカリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド （１０．９ ｇ， ９７ ｍｍｏｌ） のメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル溶液（４００ ｍＬ）に滴下する。－７０℃で３時間撹拌した後、臭化リチウム （１６．８２ ｇ， １９０ ｍｍｏｌ） のテトラヒドロフラン溶液（１００ ｍＬ）を加える。反応液温度を－１５℃まで上げ、３０分撹拌する。更に反応液温度を－７０℃まで下げ、臭化銅ジメチルスルフィド錯体 （９．９８ ｇ， ４８ ｍｍｏｌ） の硫化ジイソプロピル溶液（７０ ｍＬ）を加え、１０分撹拌した後、（３ａＲ，６ａＲ）－２，２－ジメチル－３ａ，６ａ－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキサゾール－４－オン（５ ｇ， ３２ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ ｍＬ）を加え、反応液温度を－３０^ｏＣまで上げ、３０分撹拌する。反応後、メタノールと酢酸（１：１）混合溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、塩化アンモニウムと３％アンモニア水（１：１）混合溶液を加え、水層を除去し、有機層を塩化アンモニウ
ム飽和溶液と３％アンモニア水（１：１）混合溶液及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後にカラムクロマトグラフィーにより分離する［溶離剤：石油エーテル～石油エーテル／酢酸エチル （１５％）］。（３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキサゾール－４－オン （６．８ ｇ， 収率８５％）を得る。
工程二：（３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）－４－（２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキサゾール－４－オールの合成

【0211】

【化52】

【0212】

窒素保護下でｓ－ブチル基リチウム（２２．８ ｍＬ， ５６．９ ｍｍｏｌ）を－７０^ｏＣで２，４－ジクロロ－７－ヨードピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン
（１３．７ ｇ， ４３．８ ｍｍｏｌ） のテトラヒドロフラン溶液（３００ｍＬ）に滴下する。－７０℃で２時間撹拌した後、（３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキサゾール－４－オン（１０．６ ｇ， ４３．８ ｍｍｏｌ） のテトラヒドロフラン溶液（４０ ｍＬ）を加え、更に－７０℃で１時間撹拌する。反応後、塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより分離する［溶離剤：石油エーテル～石油エーテル／酢酸エチル （１５％）］。 （３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）－４－（２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキサゾール－４－オール （１２ ｇ， 収率６４％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４３０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0213】

工程三：７－（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）－２，２－ジメチル－３ａ，６ａ－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキサゾール－６－イル）－２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジンの合成

【0214】

【化53】

【0215】

バージェス試薬 （１４．３ ｇ， ５６ ｍｍｏｌ） を（３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）－４－（２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２，２－ジメチルテトラヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキサゾール－４－オール （１２ ｇ， ２８ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液 （２００ ｍＬ）に加え、５０^ｏＣまで加温し、４時間撹拌する。反応後、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーにより分離する［石油エーテル～石油エーテル／酢酸エチル（１５％）］。７－（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）－２，２－ジメチル－３ａ，６ａ－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキサゾール－６－イル）－２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン （７ ｇ， 収率６１％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４１２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0216】

中間体２１ （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（アセトキシメチル）－５－（４，６－ジクロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジアセテートの製造

【0217】

【化54】

【0218】

工程一：エチル ５－アミノ－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの合成

【0219】

【化55】

【0220】

（４－メトキシベンジル）ヒドラジン塩酸塩（１００．０ ｇ，０．５３ ｍｏｌ）を無水エタノール （１．６ Ｌ）に溶かし、トリエチルアミン （８１．０ ｇ，０．８０ ｍｏｌ）を加える。反応液を室温で３０分撹拌し、（エトキシメチレン）シアノ酢酸エチル（９８．０ ｇ，０．５８ ｍｏｌ）を加える。反応混合物を一晩還流撹拌し、濃縮でエタノールを除去する。固体残留物に水（５００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２＊５００ ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３００ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過し、濾液を濃縮して、エチル ５－アミノ－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル （１３５．０ ｇ，収率９２％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２７６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0221】

工程二：エチル １－（４－メトキシベンジル）－４，６－オキソ－４，５，６，７－
テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸エチルの合成

【0222】

【化56】

【0223】

ナトリウムエトキシド（８４．０ ｇ， １．２４ ｍｍｏｌ）をエタノール（６００
ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却する（氷浴）。マロン酸ジエチル（１９８ ｇ，１．２４ ｍｏｌ）を加え、氷浴を撤去し、室温で２０分撹拌する。エチル ５－アミノ－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（８５ ｇ，０．３１ ｍｏｌ）を加え、反応混合液を４日還流撹拌する。減圧濃縮でエタノールを除去し、残留物に水（１．５ Ｌ）を加え、酢酸でｐＨ ～５まで中和し、白色固体を吸引濾過し、水（５００ ｍＬ）で洗浄し、真空干燥でエチル １－（４－メトキシベンジル）－４，６－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸エチル（１００．８ ｇ，収率９５％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３４４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0224】

工程三：１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４，６－ジオールの合成

【0225】

【化57】

【0226】

エチル １－（４－メトキシベンジル）－４，６－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸エチル（１００．８ ｇ， ０．２９ ｍｏｌ）を２５％ ＮａＯＨ 水溶液（７００ ｍＬ）に溶かし、１５時間還流反応させる。反応液を０℃まで冷却し、水（１Ｌ）で希釈し、酢酸でｐＨ ～５までゆっくり中和し、白色固体を吸引濾過し、水（１Ｌ）で洗浄し、濾過ケーキの真空干燥で１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４，６－ジオール（７８．０ ｇ，収率９８％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２７２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0227】

工程四：４，６－ジクロロ－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンの合成

【0228】

【化58】

【0229】

１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４，６－ジオール（３０．０ ｇ， １１０ ｍｍｏｌ）とフェニルホスホニルジクロリド（６２．７ ｍＬ，４４２ ｍｍｏｌ）を１７０℃で７時間撹拌し、反応させる。反応液を室温まで冷却し、ジクロロメタン（２００ ｍＬ）で希釈し、混合液を激しく撹拌中の氷水混合液にゆっくり注ぎ、濃アンモニア水でｐＨ ～７まで中和し、ジクロロメタン（２＊３００ ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離する［石油エーテル／酢酸エチル ＝ ０～８％］。４，６－ジクロロ－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（１８．３ ｇ，収率 ５３％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３０８／３１０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0230】

工程五：４，６－ジクロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジンの合成

【0231】

【化59】

【0232】

４，６－ジクロロ－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（２８．０ ｇ， ９０．９ ｍｍｏｌ）をリフルオロ酢酸（８４ ｍＬ）に溶かし、６０℃で撹拌し、１７時間反応させる。反応濃縮し、残留物を酢酸エチル（５００ ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過する。濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離する［溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル ＝ ０～８％］。４，６－ジクロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（１５．３ ｇ，収率９０％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １８８／１９０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0233】

工程六： （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（アセトキシメチル）－５－（４，６－ジクロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジアセテートの合成

【0234】

【化60】

【0235】

４，６－ジクロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（３．０ ｇ，１６．０ ｍｍｏｌ）をヘキサメチルジシラザン（３０ ｍＬ）に溶かし、硫酸アンモニウム（４２１ ｍｇ，３．２ ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃で３．５時間撹拌し、反応させる。減圧と回転蒸発でヘキサメチルジシラザンを除去する。残留物をアセトニトリル（６０ ｍＬ）に溶かし、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（アセトキシメチル）テトラヒドロフラン－２，３，４－トリイルトリアセテート（５．５９ ｇ，１７．６ ｍｍｏｌ）を加える。反応液を０℃（氷浴）まで冷却し、トリメチルシリコーントリフルオロメタンスルホネート（４．３３ ｍＬ，２４．０ ｍｍｏｌ）を加え、滴下後に室温までゆっくり昇温し、一晩撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残留物に酢酸エチル（１５０ ｍＬ）を加え、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５０ ｍＬ）で洗浄し、分離する。水相は酢酸エチル（２＊１００ ｍＬ）で抽出する。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで干燥し、吸引濾過する。濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離する［溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル ＝ ０～１５％］。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（アセトキシメチル）－５－（４，６－ジクロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジアセテート（４．９８ ｇ，収率７０％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４４６／４４８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0236】

中間体２２ （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（アセトキシメチル）－５－（４，６－ジクロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジアセテートの製造

【0237】

【化61】

【0238】

工程一： （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（アセトキシメチル）－５－（４，６－ジクロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジアセテートの合成

【0239】

【化62】

【0240】

４，６－ジクロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン （２．５ ｇ， １３．２ ｍｍｏｌ）をヘキサメチルジシラザン （１５ ｍＬ）に溶かし、触媒量の硫酸アンモニウム （２０ ｍｇ， ０．１５ ｍｍｏｌ）を加え、還流（１３５℃）まで加温し、３時間継続する。そして、反応液を遠心脱水し、さらにアセトニトリル（３０ ｍＬ）おおび（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（アセトキシメチル）テトラヒドロフラン－２，３，４－トリイルトリアセテート（５．０６ ｇ，１５．９ ｍｍｏｌ）を加え、０℃まで冷却し、トリメチルシリコーントリフルオロメタンスルホネート（２．７ ｍＬ）を加えてから、室温まで昇温し、２４時間撹拌する。反応後、飽和食塩水でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、无水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後にカラムクロマトグラフィーにより、 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（アセトキシメチル）－５－（４，６－ジクロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジアセテート（５．０ ｇ， ８４％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４４７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0241】

二、具体的な実施例の化合物の製造
実施例１ （（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－クロロ－４－（（（Ｒ）－１－（４－（ペルフルオロ－λ^６－スルファニル）フェニル）エチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（ヒドロキシ）リン）メチル）ホスホン酸の製造

【0242】

【化63】

【0243】

工程一：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（アセトキシメチル）－５－（６－クロロ－４－（（（Ｒ）－１－（４－（ペルフルオロ－λ^６－スルファニル）フェニル）エチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジアセテートの合成

【0244】

【化64】

【0245】

（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（アセトキシメチル）－５－（４，６－ジクロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジアセテート （２００ ｍｇ， ０．５５ ｍｍｏｌ）と（Ｒ）－１－（４－（ペルフルオロ－λ^６－スルファニル）フェニル）エタン－１－アミン （１４０ ｍｇ， ０．４６ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン （５ ｍＬ） に溶かし、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン （２１７ ｍｇ， １．６８ ｍｍｏｌ）を加え、６０℃まで加温し、２時間撹拌する。反応後に、濃縮乾固し、（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（アセトキシメチル）－５－（６－クロロ－４－（（（Ｒ）－１－（４－（ペルフルオロ－λ^６－スルファニル）フェニル）エチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジアセテートを得て、直接に次工程の反応に用いる。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６５８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0246】

工程二：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（６－クロロ－４－（（（Ｒ）－１－（４－（ペルフルオロ－λ^６－スルファニル）フェニル）エチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオールの合成

【0247】

【化65】

【0248】

（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（アセトキシメチル）－５－（６－クロロ－４－（（（Ｒ）－１－（４－（ペルフルオロ－λ^６－スルファニル）フェニル）エチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジアセテート（０．３０ ｇ， ０．４５ ｍｍｏｌ）をメタノール（５ ｍＬ）に溶かし、過量のナトリウムメトキシド固体を加え、室温で３時間反応させてから、千分の一のギ酸水溶液（２００ ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、凍結乾燥後に、逆相カラムクロマトグラフィーにより分離する［Ｃ_１８カラム，溶離剤：水～水／アセトニトリル （０～１００）］。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（６－クロロ－４－（（（Ｒ）－１－（４－（ペルフルオロ－λ^６－スルファニル）フェニル）エチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（１２０ ｍｇ， 収率４９％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0249】

工程三：（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－クロロ－４－（（（Ｒ）－１－（４－（ペルフルオロ－λ^６－スルファニル）フェニル）エチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（ヒドロキシ）リン）メチル）ホスホン酸の合成

【0250】

【化66】

【0251】

（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（６－クロロ－４－（（（Ｒ）－１－（４－（ペルフルオロ－λ^６－スルファニル）フェニル）エチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（６０ ｍｇ， ０．１２ ｍｍｏｌ）をリン酸トリメチル（２．５ ｍＬ）に溶かし、０℃でメチレンビス（ホスホン酸ジクロリド）（１１２ ｍｇ， ０．４８ ｍｍｏｌ）のリン酸トリメチル（０．５ｍＬ）溶液を滴下した後、保温で３時間反応させ、少量の氷塊で反応をクエンチし、逆相カラムクロマトグラフィーで分離する［Ｃ_１８カラム，溶離剤：水～水／アセトニトリル （５：１）］。（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－クロロ－４－（（（Ｒ）－１－（４－（ペルフルオロ－λ^６－スルファニル）フェニル）エチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（ヒドロキシ）リン）メチル）ホスホン酸（３０ ｍｇ， 収率１８％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６９０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0252】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ_２Ｏ） δ ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１-７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７-７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２１－５．８８ （ｍ， １Ｈ）， ５．４４－５．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．９９－４．７６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５４－４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６－４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２－３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｔ， Ｊ
＝ ２０．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７３－１．３０ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例 ２－４化合物は実施例１の合成方法の製造を参照する。

【0253】

【表5】

【0254】

上記製造で得た実施例化合物の核磁気共鳴データは下記の通り。

【0255】

【表6】

【0256】

実施例５ （（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－クロロ－４－（（（Ｓ）－１－（２－フルオロ－４－（ペルフルオロ－λ^６－スルファニル）フェニル）エチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（ヒドロキシ）リン）メチル）ホスホン酸の製造

【0257】

【化67】

【0258】

工程一：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（アセトキシメチル）－５－（６－クロロ－４－（（（Ｓ）－１－（２－フルオロ－４－（ペルフルオロ－λ^６－スルファニル）フェニル）エチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジアセテートの合成

【0259】

【化68】

【0260】

（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（アセトキシメチル）－５－（４，６－ジクロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジアセテート （７３０ ｍｇ， １．６５ ｍｍｏｌ）と （Ｓ）－１－（２－フルオロ－４－（ペルフルオロ－λ^６－スルファニル）フェニル）エタン－１－アミン （６００ ｍｇ， １．９８ ｍｍｏｌ） をＮ－メチルピロリドン （１５ ｍＬ） に溶かし、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン （６０８ ｍｇ， ４．９５ ｍｍｏｌ）を加え、９０℃まで加温し、４０時間撹拌する。反応後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより分離する［溶離剤：石油エーテル～石油エーテル／酢酸エチル （４０％）］。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（アセトキシメチル）－５－（６－クロロ－４－（（（Ｓ）－１－（２－フルオロ－４－（ペルフルオロ－λ^６－スルファニル）フェニル）エチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジアセテート （３６０ ｍｇ， 収率３２％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６７５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0261】

工程二：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（６－クロロ－４－（（（Ｓ）－１－（２－フルオロ－４－（ペルフルオロ－λ^６－スルファニル）フェニル）エチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオールの合成

【0262】

【化69】

【0263】

（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（アセトキシメチル）－５－（６－クロロ－４－（（（Ｓ）－１－（２－フルオロ－４－（ペルフルオロ－λ^６－スルファニル）フェニル）エチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）テトラヒドロフラン－３，４－ジイルジアセテート（０．３２ ｇ， ０．４８ ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウムド（０．１９ ｇ， １．４４ ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応させてから、千分の一のギ酸水溶液（２００ ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、凍結乾燥後に、逆相カラムクロマトグラフィーにより分離する［Ｃ_１８カラム，溶離剤：水～水／アセトニトリル （０～１００）］。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（６－クロロ－４－（（（Ｓ）－１－（２－フルオロ－４－（ペルフルオロ－λ^６－スルファニル）フェニル）エチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（２４０ ｍｇ， 収率９１％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５４９ ［Ｍ＋Ｈ
］^＋。

【0264】

工程三：（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－クロロ－４－（（（Ｓ）－１－（２－フルオロ－４－（ペルフルオロ－λ^６－スルファニル）フェニル）エチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（ヒドロキシ）リン）メチル）ホスホン酸の合成

【0265】

【化70】

【0266】

（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（６－クロロ－４－（（（Ｓ）－１－（２－フルオロ－４－（ペルフルオロ－λ^６－スルファニル）フェニル）エチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（２４０ ｍｇ， ０．４４ ｍｍｏｌ）をリン酸トリメチル（３ ｍＬ）に溶かし、０℃でメチレンビス（ホスホン酸ジクロリド）（４３６ ｍｇ， １．７５ ｍｍｏｌ）のリン酸トリメチル（０．５ｍＬ）溶液を滴下した後、保温で１時間反応させ、少量の氷塊で反応をクエンチし、逆相カラムクロマトグラフィーで分離する［Ｃ_１８カラム，溶離剤：水～水／アセトニトリル （５：１）］。（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（６－クロロ－４－（（（Ｓ）－１－（２－フルオロ－４－（ペルフルオロ－λ^６－スルファニル）フェニル）エチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（ヒドロキシ）リン）メチル）ホスホン酸（９０ ｍｇ， 収率２９％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ７０７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0267】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ） δ ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄｄ， Ｊ＝１０．４， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ＝８．４，１．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６２ （ｔ， Ｊ＝８．０
Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０８ （ｄ， Ｊ＝４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０３ （ｓ， １Ｈ）， ５．１５ － ５．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５３ （ｔ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｔ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ － ４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６－３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ （ｔ， Ｊ＝ ２０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例 ６－２２化合物は実施例５の合成方法の製造を参照する。

【0268】

【表7】

【0269】

上記製造で得た実施例化合物の核磁気共鳴データは下記の通り。

【0270】

【表8】

【0271】

実施例２３ （（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－（（（Ｒ）－５，７－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）アミノ）－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（ヒドロキシ）リン）メチル）ホスホン酸の製造

【0272】

【化71】

【0273】

工程一：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（４－（（（Ｒ）－５，７－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）アミノ）－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオールの合成

【0274】

【化72】

【0275】

（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（６－クロロ－４－（（（Ｒ）－５，７－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（０．４８ ｇ， １．０６ ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（８ ｍＬ ／ ２
ｍＬ）に溶かし、窒素下で炭酸カリウム（０．４４ ｇ， ３．１８ ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．３７ ｇ， ０．３２ ｍｍｏｌ）と２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（０．４０ ｇ， ３．１８ ｍｍｏｌ）を加え、密封後にマイクロ波１３０℃で３時間反応させ、反応液に酢酸エチル（３０ ｍＬ）を加え、順次水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーで分離する［Ｃ_１８カラム，溶離剤：水～水／アセトニトリル （０～１００％）］。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（４－（（（Ｒ）－５，７－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン
－１－イル）アミノ）－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（２５５ ｍｇ，
収率５３％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４３３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0276】

工程二：（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－（（（Ｒ）－５，７－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）アミノ）－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（ヒドロキシ）リン）メチル）ホスホン酸の合成

【0277】

【化73】

【0278】

（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（４－（（（Ｒ）－５，７－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）アミノ）－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３，４－ジオール（２５５ ｍｇ， ０．５９ ｍｍｏｌ）をリン酸トリメチル（３．０ ｍＬ）に溶かし、０℃でメチレンビス（ホスホン酸ジクロリド）（５１５ ｍｇ， ２．０６ ｍｍｏｌ）のリン酸トリメチル（２．０ ｍＬ）溶液を加えた後、保温で１時間反応させ、少量の氷塊で反応をクエンチし、保温で１０分撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ≧８に調節し、室温で５時間撹拌してから、逆相カラムクロマトグラフィーにより分離する［Ｃ_１８カラム，溶離剤：水～水／アセトニトリル （５：１）］。（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（４－（（（Ｒ）－５，７－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）アミノ）－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）－３，４－ジヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（ヒドロキシ）リン）メチル）ホスホン酸（１３６．５ ｍｇ， 収率３５％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0279】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ_２Ｏ） δ ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｔ， Ｊ＝９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ＝３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３９ （ｄ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５１ （ｓ， １Ｈ）， ４．９３ （ｔ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｔ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｑ， Ｊ＝４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｈｅｐｔ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２４ - ３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ - ２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ （ｄｑ， Ｊ＝１５．４， ８．１， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ - ２．１５ （ｍ， １Ｈ），
２．０５ （ｔ， Ｊ＝１９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例２４化合物は実施例２３の合成方法の製造を参照する。

【0280】

【表9】

【0281】

上記製造で得た実施例化合物の核磁気共鳴データは下記の通り。

【0282】

【表10】

【0283】

実施例２５ （（（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（２－クロロ－４－（（（Ｒ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２，３－ジヒドロキシシクロペンチル）メトキシ）（ヒドロキシ）リン）メチル）ホスホン酸の製造

【0284】

【化74】

【0285】

工程一：７－（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）－２，
２－ジメチル－３ａ，６ａ－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキサゾール－６－イル）－２－クロロ－Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミンの合成

【0286】

【化75】

【0287】

７－（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）－２，２－ジメチル－３ａ，６ａ－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキサゾール－６－イル）－２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン （５００
ｍｇ， １．２１ ｍｍｏｌ） と （Ｒ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－アミン （３２６ ｍｇ， ２．４２ ｍｍｏｌ） を１，４－ジオキサン （２０ ｍＬ）に溶かし、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン （４４６ ｍｇ， ３．６３ ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌する。反応後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて、濃縮後にカラムクロマトグラフィーにより分離する［溶離剤：石油エーテル～石油エーテル／酢酸エチル （２０％）］。７－（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）－２，２－ジメチル－３ａ，６ａ－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキサゾール－６－イル）－２－クロロ－Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン （６７０ ｍｇ， 収率９１％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５０９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0288】

工程二：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）－３－（２－クロロ－４－（（（Ｒ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）シクロペンテン－３－エン－１，２－ジオールの合成

【0289】

【化76】

【0290】

７－（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）－２，２－ジメチル－３ａ，６ａ－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキサゾール－６－イル）－２－クロロ－Ｎ－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン （６７０ ｍｇ， １．３１ ｍｍｏｌ） を９０％ 酢酸（４０ ｍＬ）に溶かし、６０℃まで加温し、１６時間撹拌する。反応後、濃縮してからカラムクロマトグラフィーにより分離する［溶離剤：
ジクロロメタン～ジクロロメタン／メタノール （１０％）］。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）－３－（２－クロロ－４－（（（Ｒ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）シクロペンテン－３－エン－１，２－ジオール（６００ ｍｇ， 収率９７％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４６９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0291】

工程三：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）－５－（２－クロロ－４－（（（Ｒ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）シクロペンタン－１，２－ジオールの合成

【0292】

【化77】

【0293】

（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）－３－（２－クロロ－４－（（（Ｒ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）シクロペンテン－３－エン－１，２－ジオール （６００ ｍｇ， １．２８ ｍｍｏｌ） とクラブトリー触媒 （１００ ｍｇ）
をジクロロメタン （１００ ｍＬ）に溶かしてから室温で水素化し、１６時間撹拌する。反応後、濃縮してからカラムクロマトグラフィーにより分離する［溶離剤：石油エーテル～石油エーテル／酢酸エチル （５０％）］。 （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）－５－（２－クロロ－４－（（（Ｒ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）アミノ基）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）シクロペンテン－１，２－ジオール（５００ ｍｇ， 収率８３％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４７１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0294】

工程四：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－クロロ－４－（（（Ｒ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－（ヒドロキシメチル）シクロペンタン－１，２－ジオールの合成

【0295】

【化78】

【0296】

（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）－５－（２－クロロ－４－（（（Ｒ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）アミノ）ピロロ［２
，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）シクロペンテン－１，２－ジオール （５００ ｍｇ， １．０６ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ ｍＬ）に溶かし、ジオキサン塩酸塩溶液 （４ ｍＬ， １Ｎ）を加え、室温で１時間反応させる。濃縮後に逆相カラムクロマトグラフィーにより分離する［Ｃ_１８カラム，溶離剤：水～水／アセトニトリル （０～５０％）］。 （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－クロロ－４－（（（Ｒ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－（ヒドロキシメチル）シクロペンテン－１，２－ジオール （２００ ｍｇ， 収率４６％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４１５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0297】

工程五： （（（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（２－クロロ－４－（（（Ｒ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２，３－ジヒドロキシシクロペンチル）メトキシ）（ヒドロキシ）リン）メチル）ホスホン酸の合成

【0298】

【化79】

【0299】

（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（２－クロロ－４－（（（Ｒ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－５－（ヒドロキシメチル）シクロペンテン－１，２－ジオール （２００
ｍｇ， ０．４８ ｍｍｏｌ）をリン酸トリメチル （３ ｍＬ）に溶かし、０℃下でメチレンビス（ホスホン酸ジクロリド） （４８１ｍｇ， １．９３ ｍｍｏｌ）のリン酸トリメチル（０．５ ｍＬ）溶液を加えた後、保温で１時間反応させ、少量の氷塊で反応をクエンチしてから、逆相カラムクロマトグラフィーにより分離する［Ｃ_１８カラム，溶離剤：水～水／アセトニトリル （５：１）］。 （（（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－４－（２－クロロ－４－（（（Ｒ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－２，３－ジヒドロキシシクロペンチル）メトキシ）（ヒドロキシ）リン）メチル）ホスホン酸 （６５
ｍｇ， 収率２４％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５７３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0300】

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６ ＋Ｄ_２Ｏ） δ ７．３１ －
７．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ＝４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄ， Ｊ＝４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８２ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ － ３．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８０ － ３．７８
（ｍ， １Ｈ）， ３．５９ － ３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ － ３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ － ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５６ －２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ － ２．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０４ － ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ －１．２７ （ｍ， １Ｈ）．
実施例 ２６－３９化合物は実施例２５の合成方法の製造を参照する。

【0301】

【表11】

【0302】

上記製造で得た実施例化合物の核磁気共鳴データは下記の通り。

【0303】

【表12】

【0304】

生物学的測定・評価
一、ｉｎｖｉｔｒｏでのＣＤ７３酵素活性の評価
本発明では、ｉｎｖｉｔｒｏで合成された可溶性状態のＣＤ７３のマラカイトグリーンでＣＤ７３に対する化合物の阻害活性の特徴を測定する。実験過程は以下のようになる。

【0305】

１、本実験の酵素反応は３８４ウェルプレートで行われ、濃度３６ｎｇ／ｍＬのＣＤ７３（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ ＃５７９５－ＥＮ－０１０）と異なる濃度の化合物及び５０μＭ のＡＭＰは４０μＬの反応系（２５ ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ ７．５， ５ ｍＭ ＭｇＣｌ_２， ０．００５％ Ｔｗｅｅｎ－２０）において２５℃で３０分間インキュベート反応する。

【0306】

２、そして、各ウェルに１０μＬのマラカイトグリーン溶液（ｍａｌａｃｈｉｔｅ ｇｒｅｅｎ ｓｏｌｕｔｉｏｎ， Ｓｉｇｍａ）を添加することにより、反応を停止する。
３、試薬メーカーに提示された取扱説明書に従い、発生された無機リン酸塩（ｉｎｏｒｇａｎｉｃ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）の濃度を測定する。

【0307】

４、生成物の濃度に基づいてＣＤ７３酵素活性を計算し、次に非線形回帰で異なる濃度での本発明の化合物の阻害パーセンテージを分析し、ＩＣ_５０値を測定する。本発明の実施例に記載された化合物の実験結果は表１の通りである。

【0308】

二、細胞表面のＣＤ７３酵素活性評価（Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（ＣＴＧ）実験）
本発明は、ＣＤ７３を内因的に発現するヒト乳癌細胞ＭＤＡ－ＭＢ－２３１で、細胞表面に発現されるＣＤ７３酵素の活性に対する化合物の阻害効果を評価する。使用される細胞は、中国科学院のセルバンクからのものです。実験過程は以下のようになる。

【0309】

１、測定前に２００００／ウェルのＭＤＡ－ＭＢ２３１細胞を９６ウェルプレートに接種する。
２、ＲＰＭＩ１６４０， １０％ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ， １００９９－１４１）を３７℃，５％ ＣＯ_２培養箱に置いて一晩培養する（測定時に、無血清ＲＰＭＩ培地で細胞を３回洗浄する）。

【0310】

３、５０μｌの異なる濃度で希釈された化合物の無血清培地を細胞に加え、１５分インキュベートする。
４、２５μＬ １．２ｍＭ ＡＭＰを加え、３７℃で２時間インキュベートし、細胞から２５μＬの上清液を取り出し、２５μＬ １００μＭ のＡＴＰと混合してから、ＣＴＧ （Ｐｒｏｍｅｇａ，＃Ｇ７５７３）の方法で試料のＡＭＰ濃度を測定する。

【0311】

５、次に、反応後の細胞培養上清液中の基質ＡＭＰレベルの低下率を定量的に測定することにより、本発明実施例の化合物および陽性化合物の細胞表面ＣＤ７３酵素活性に対する阻害効果を評価する。

【0312】

６、最後に、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍの４パラメーターカーブフィッティングで、最大酵素活性阻害を引き起こした化合物半数阻害濃度（ＩＣ_５０）を測定する。本発明の実施例に記載された化合物の実験結果は表１の通りである。

【0313】

【表13】

【0314】

具体的な実施例の化合物活性データから、本発明の系列化合物はＣＤ７３酵素学的及び細胞活性に対して強い阻害作用を有することが示唆された。
各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係るすべての文献は本出願で参考として引用する。また、本発明の上記の内容を読み終わった後、当業者が本発明を各種の変動や修正をすることができるが、それらの等価の形態のものは本発明の請求の範囲に含まれることが理解されるはずである。