特許 7628506 新規化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2025-01-31

(45)【発行日】2025-02-10

(54)【発明の名称】新規化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 405/10 20060101AFI20250203BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20250203BHJP

   A61K 31/4433 20060101ALI20250203BHJP

   A61K 31/501 20060101ALI20250203BHJP

   A61P 13/02 20060101ALI20250203BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20250203BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20250203BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20250203BHJP

【ＦＩ】

C07D405/10 CSP

A61K31/497

A61K31/4433

A61K31/501

A61P13/02 105

A61P29/00

A61P31/04

A61P1/04

【請求項の数】 16

(21)【出願番号】P 2021566037

(86)(22)【出願日】2020-05-06

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-07-13

(86)【国際出願番号】 EP2020062501

(87)【国際公開番号】W WO2020225273

(87)【国際公開日】2020-11-12

【審査請求日】2023-05-01

(31)【優先権主張番号】62/844,215

(32)【優先日】2019-05-07

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】513032275

【氏名又は名称】グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯＳＭＩＴＨＫＬＩＮＥ ＩＮＴＥＬＬＥＣＴＵＡＬ ＰＲＯＰＥＲＴＹ ＤＥＶＥＬＯＰＭＥＮＴ ＬＩＭＩＴＥＤ

(73)【特許権者】

【識別番号】521013655

【氏名又は名称】フィムブリオン、セラピューティクス、インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＦＩＭＢＲＩＯＮ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ， ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】100091487

【弁理士】

【氏名又は名称】中村 行孝

(74)【代理人】

【識別番号】100120031

【弁理士】

【氏名又は名称】宮嶋 学

(74)【代理人】

【識別番号】100120617

【弁理士】

【氏名又は名称】浅野 真理

(74)【代理人】

【識別番号】100172557

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 啓靖

(72)【発明者】

【氏名】マイケル、ジョセフ、ビショップ

(72)【発明者】

【氏名】ジェームズ、ウォルター、ジャネッカ

(72)【発明者】

【氏名】ローレル、キャスリン、マクグレーン

(72)【発明者】

【氏名】ユージン、リー、スチュワート

(72)【発明者】

【氏名】キャサリン、ルイザ、ウィドウソン

【審査官】早川 裕之

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１４／１９４２７０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１１／０５０３２３（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ ３１／

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉ：

【化1】

［式中、
Ｚは、

【化2】

であり、
Ｑは、ＣＦ_３、ＣＨ_３又はＣｌであり、
Ｒは、Ｃ_１－３アルキル又はビニルであり、
Ｒ ^４は、Ｈ又はＦであり、
Ｙ _１ は、Ｎ又はＣＲ ^１Ｂ であり、Ｙ _２ 及びＹ _３ は、Ｎ又はＣＨからなる群から選択され、ただし、Ｙ _１ 、Ｙ _２ 及びＹ _３ のうちの少なくとも１つはＮであり、
Ｒ ^１Ａ 及びＲ ^１Ｂ は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ _３ 、シクロプロピル、－（ＣＯ）－ＮＨ－ＣＨ _３ 及びシアノからなる群から独立して選択され、ただし、Ｙ _１ がＣＲ ^１Ｂ である場合、Ｒ ^１Ａ 及びＲ ^１Ｂ のうちの１つはＨである。］
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項2】

Ｙ_１及びＹ_３がＮであり、
Ｙ_２がＣＨであり、
Ｒ^１Ａがシクロプロピル又は－ＣＦ_３である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項3】

Ｙ_３がＮであり、
Ｙ_２がＣＨであり、
Ｙ_１がＣＲ^１Ｂであり、
Ｒ^１Ａ及びＲ^１Ｂのうちの１つがＨであり、もう１つが－ＣＦ_３又はシアノからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項4】

ＱがＣＨ_３であり、Ｒ^４がＨであるか、或いは、ＱがＣＦ_３であり、Ｒ^４がＨであるかのいずれかである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項5】

ＱがＣＨ_３であり、Ｒ^４がＨである、請求項４に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項6】

Ｒがメチル又はビニルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項7】

Ｒがメチルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項8】

以下の化合物：
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－（（Ｒ）－１－（２－メチル－４－（５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）フェニル）エチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－（（Ｒ）－１－（２－メチル－４－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）フェニル）エチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－（（Ｒ）－１－（２－（トリフルオロメチル）－４－（５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）フェニル）エチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－（（Ｒ）－１－（２－メチル－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）フェニル）エチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－（（Ｒ）－１－（２－メチル－４－（５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）フェニル）プロピル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール；及び
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－（（Ｒ）－１－（２－メチル－４－（５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）フェニル）アリル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項9】

請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬。

【請求項10】

請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。

【請求項11】

細菌感染症、クローン病（ＣＤ）及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の治療に使用するための、請求項９に記載の医薬又は請求項１０に記載の医薬組成物。

【請求項12】

前記細菌感染症が抗生物質耐性細菌感染症である、請求項１１に記載の医薬又は医薬組成物。

【請求項13】

前記細菌感染症が尿路感染症（ＵＴＩ）である、請求項１１に記載の医薬又は医薬組成物。

【請求項14】

前記尿路感染症が再発性である、請求項１３に記載の医薬又は医薬組成物。

【請求項15】

前記尿路感染症が慢性である、請求項１３に記載の医薬又は医薬組成物。

【請求項16】

請求項９～１５のいずれか一項に記載の医薬又は医薬組成物の製造における、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本明細書に開示されるのは、新規のＣ－マンノシド化合物及び組成物、並びにヒト疾患の治療のための医薬品としてのそれらの適用である。ヒト対象におけるＦｉｍＨの活性を阻害する方法はまた、疾患、例えば、尿路感染症の治療のために提供される。

【背景技術】

【0002】

尿路感染症（ＵＴＩ）は、女性で最もよく見られる感染症疾患の１つである。罹患率及び経済的影響は甚大であり、治療に年間２５億ドル以上が費やされている。さらに、１回目の感染症状に対する適切な抗生物質療法にもかかわらず、反復性感染は重大な問題となっている。急性ＵＴＩの１回目の発症を示した女性は、１回目のＵＴＩから６か月以内に２回目の発症に至る可能性が２５～４４％、３回目の発症を経験する可能性が３％ある。さらに、ＵＴＩを治療又は予防するために一般的に処方されている抗生物質に対する耐性は、尿路病原体の間で急速に広がっており、抗生物質を温存することを可能にする新規の療法の必要性が浮き彫りにされている。

【0003】

ＵＴＩの８５％以上は、尿路病原性大腸菌（ＵＰＥＣ）によって引き起こされる。グラム陰性菌、例えば、ＵＰＥＣは、様々な急性及び慢性感染症疾患の原因病原体である。これらの感染の多くは、宿主リガンド（しばしば多糖部分）と、細菌のアドヘシン（しばしばシャペロンアッシャー経路によって組み立てられた高分子線毛繊維の遠位先端で発現される）との非常に重要な相互作用によって開始される。ＵＴＩの動物モデルは、１型線毛のマンノース結合ＦｉｍＨアドヘシンが、ＵＰＥＣ並びに腸内細菌科のその他の尿路病原性の細菌、例えば、クレブシエラ、エンテロバクター及びシトロバクター種のコロニー形成及び膀胱上皮への侵入に重要であることを明らかにした。

【0004】

１型線毛は細菌の外膜にアンカーされており、太い線毛ロッドを含むらせん状に巻かれたシリンダーを形成する繰り返しＦｉｍＡタンパク質サブユニットを主に構成する。遠位のＦｉｍＨアドヘシンタンパク質は、ＦｉｍＦ及びＦｉｍＧのそれぞれ１コピーで構成される柔軟な先端のフィブリルム（fibrillum）によって接続されている。アドヘシン先端タンパク質ＦｉｍＨは、線毛への取り込みを可能にするピリンドメイン（ＦｉｍＨ_Ｐ）と、保存されているマンノース結合ポケットを含むレクチンドメイン（ＦｉｍＨ_Ｌ）で構成される２ドメインタンパク質である。マンノースに結合しているＦｉｍＨのＸ線結晶構造によって、マンノースが、ＦｉｍＨの負に帯電したポケットに結合していることが示された。マンノース結合部位は、臨床ＵＰＥＣ株から配列決定された３００個のｆｉｍＨ遺伝子で不変であるため、高度に保存されている。ＵＴＩ中にＵＰＥＣ及びその他の腸内細菌科の細菌（Enterobacteriaceae）による下部尿路のコロニー形成を媒介すると考えられているのは、ＦｉｍＨとマンノシル化宿主タンパク質との相互作用である。

【0005】

ＵＰＥＣの病因の分子的な詳細を解明するために、いくつかのマウス感染モデルが確立されており、ヒトによく見られる臨床症状の多くを再現している。これらのモデルには、急性ＵＰＥＣ感染症、慢性及び／又は再発性感染症、並びにカテーテル関連ＵＴＩが含まれる。これらすべてのモデルにおいて、アドヘシンＦｉｍＨは病因に不可欠な役割を果たすことが示されており、優れた治療標的として注目されている。ＦｉｍＨと宿主との間の基本的な相互作用は、膀胱の管腔表面を覆う高マンノース含有グリカン、例えば、ウロプラキン及び膀胱上皮細胞の表面に発現するその他のタンパク質への結合によって起こると考えられている。この最初の結合は、膀胱上皮の細菌コロニー形成及び膀胱上皮細胞への細菌の侵入を促進する。内部移行すると、単一の細菌は、宿主細胞の細胞質に逃れ、急速に複製及び成長して、バイオフィルム様の細胞内細菌コミュニティ（ＩＢＣ：intracellular bacterial community）を形成することができる。これらのコミュニティが成熟に至ると、それらは分散して細胞から脱出し、線維化して好中球の食作用を回避することができる。次いで、これらの糸状の細菌は隣接する細胞に感染し、ＩＢＣ形成及び病原性サイクルを再開する。重要なことに、ＩＢＣ及び細菌フィラメントの痕跡が、急性ＵＴＩに罹患している女性の尿で観察されており、ヒト疾患の再現におけるマウスモデルの有効性を裏付けている。

【0006】

主に細菌性病原体によって媒介されるＵＴＩとは対照的に、特発性の炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、例えば、クローン病（ＣＤ）及び潰瘍性大腸炎（ＵＣ）に罹患している患者に現れる疾患は、遺伝的に影響を受けやすい宿主と、機能不全の免疫系と、微生物成分との間の複雑な相互作用の結果である。ＣＤ及びＵＣに罹患している患者からの生検組織の検査は、腸粘膜に関連する大腸菌の存在量の増加を浮き彫りにした。これらの細菌の分析により、腸管接着性侵入性大腸菌（ＡＩＥＣ）として知られる明確な病原型が発見されたが、これらの菌株の一部はゲノム的にＵＰＥＣと類似していると考えられる。ＡＩＥＣの特定と、ＣＤ及びＵＣにおけるそれらの推定される役割は、ＩＢＤ患者の腸内細菌叢を調査するいくつかの独立したグループによるいくつかの追跡調査につながった。この研究は、回腸ＣＤ患者におけるＡＩＥＣの異常増殖に関する実質的な証拠を、その他のＩＢＤサブタイプ、例えば、ＵＣ、結腸ＣＤ、回腸結腸ＣＤに関する説得力の少ないデータとともに提供している。ＣＤ患者から分離された回腸腸細胞の分析により、宿主受容体である癌胎児性抗原関連細胞接着分子６（ＣＥＡＣＡＭ６）の異常な発現が確認された。ＣＥＡＣＡＭ６は高度にマンノシル化されており、これらの細胞への１型線毛を介したＡＩＥＣの結合を促進することが実証されている。興味深いことに、腸上皮細胞へのＡＩＥＣの接着及び侵入は、受容体ＣＥＡＣＡＭ６の発現の増加につながり、ＡＩＥＣがＣＤ患者の回腸で自らのコロニー形成を促進することができることを示唆している。ＣＥＡＣＡＭ６を含むヒトＣＥＡファミリー遺伝子クラスターを発現するトランスジェニックマウスを利用すると、ＡＩＥＣのコロニー形成が増加し、ＣＤの臨床症状の多く、例えば、重度の大腸炎、体重減少が再現され、このモデルでは生存率が低下する。さらに、これらの症状は、抗ＣＥＡＣＡＭ６抗体の投与又は細菌株におけるＦｉｍＨの遺伝子欠失によって完全に消失させることができ、ＦｉｍＨによるＣＥＡＣＡＭ６の認識と、疾患の進行との直接的な関連を示している。したがって、ＡＩＥＣの中でＦｉｍＨを標的とする療法は、ＣＤ患者の症状を緩和するのに大きな利益をもたらす可能性がある。

【発明の概要】

【0007】

ＦｉｍＨを阻害することが見出された新規化合物及び医薬組成物が、該化合物を合成する方法と、投与することによって患者のＦｉｍＨ媒介性疾患を治療する方法を含む該化合物を使用する方法とともに、見出された。

【0008】

より具体的には、一実施形態において、本発明は、式Ｉ：

【化1】

［式中、
Ｚは、

【化2】

であり、
ｎは、１～３であり、
Ｑは、ＣＦ_３、ＣＨ_３又はＣｌであり、
Ｒは、Ｃ_１－３アルキル（最大７個のフッ素原子で置換されていてもよい）、Ｃ_２－６アルキニル、フェニル、－（ＣＨ_２）_ｍ－ＯＨ、置換されていてもよいシクロプロピル又は置換されていてもよいビニルであり、
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_３－６シクロアルキル、ＯＲ’、－Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６アルキル（最大７個のフッ素原子、最大１個のヒドロキシ、最大１個の－Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２及び最大１個の－ＯＣ_１－６アルキルで置換されていてもよい）、最大１個の－（ＣＯ）－ＮＨ－ＣＨ_３又は最大１個のシアノであり、ただし、すべてのＲ_２が同時にＨである場合はなく、
Ｒ^４は、Ｈ又はＦであり、
Ｒ’は、独立して、Ｈ又はＣ_１－６アルキル（最大７個のフッ素原子で置換されていてもよい）であり、
Ｙは、独立して、ＣＨ、Ｎ、又はＺの構造により可能である場合にはＣＲ_１であり、ただし、すべてのＹが同時にＣＨである場合はなく、
ｍは、１～３である。］
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。

【0009】

一実施形態において、本発明は、式Ｉ：

【化3】

［式中、
Ｚは、

【化4】

であり、
ｎは、１～３であり、
Ｑは、ＣＦ_３、ＣＨ_３又はＣｌであり、
Ｒは、Ｃ_１－３アルキル（最大７個のフッ素原子で置換されていてもよい）、Ｃ_２－６アルキニル、フェニル、－（ＣＨ_２）_ｍ－ＯＨ、置換されていてもよいシクロプロピル又は置換されていてもよいビニルであり、
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_３－６シクロアルキル、ＯＲ’、－Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６アルキル（最大７個のフッ素原子、最大１個のヒドロキシ、最大１個の－Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２及び最大１個の－ＯＣ_１－６アルキルで置換されていてもよい）、最大１個の－（ＣＯ）－ＮＨ－ＣＨ_３又は最大１個のシアノであり、ただし、すべてのＲ_２は、同時にＨである場合はなく、
Ｒ^４は、Ｈ又はＦであり、
Ｒ’は、独立して、Ｈ又はＣ_１－６アルキル（最大７個のフッ素原子で置換されていてもよい）であり、
Ｙは、独立して、Ｃ、ＣＨ又はＮであり、ただし、すべてのＹは、同時にＣＨである場合はなく、
ｍは、１～３である。］
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。

【0010】

誤解を避けるために記載すると、以下の一般式（Ｉ）：

【化5】

はまた、以下のように表すこともできる。

【化6】

【0011】

また、誤解を避けるために記載すると、置換基Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_３－６シクロアルキル、ＯＲ’、－Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、－（ＣＯ）－ＮＨ－ＣＨ_３、シアノ及びＣ_１－６アルキルからなるリストから独立して選択され得る。Ｃ_１－６アルキルは、最大７個のフッ素原子、最大１個のヒドロキシ、最大１個の－Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２及び最大１個の－ＯＣ_１－６アルキルで置換されていてもよい。ただし、少なくとも１つのＲ^２基はＨではなく、１つのＲ^２基のみは－（ＣＯ）－ＮＨ－ＣＨ_３又はシアノであってもよい。

【0012】

一実施形態において、Ｒは、Ｃ_１－３アルキル（最大７個のフッ素原子で置換されていてもよい）、Ｃ_２－６アルキニル、フェニル、－（ＣＨ_２）_ｍ－ＯＨ、置換されていてもよいシクロプロピル又は置換されていてもよいビニルである。

【0013】

一実施形態において、Ｒは、Ｃ_１－３アルキル（最大７個のフッ素原子で置換されていてもよい）、Ｃ_２－６アルキニル、フェニル、－（ＣＨ_２）_ｍ－ＯＨ、シクロプロピル又はビニルである。

【0014】

一実施形態において、Ｒは、Ｃ_１－３アルキル、フェニル、－（ＣＨ_２）_ｍ－ＯＨ、シクロプロピル、エチニル又はビニルである。

【0015】

一実施形態において、Ｒは、メチル、エチル、イソプロピル、フェニル、－（ＣＨ_２）_ｍ－ＯＨ、シクロプロピル、エチニル又はビニルである。

【0016】

一実施形態において、Ｒはメチル又はビニルである。

【0017】

一実施形態において、Ｒはメチルである。

【0018】

一実施形態において、ＱはＣＦ_３又はＣＨ_３である。一実施形態において、ＱはＣＨ_３である。一実施形態において、Ｒ^４はＨである。

【0019】

一実施形態において、ＱはＣＨ_３であり、Ｒ^４はＨであるか、或いは、ＱはＣＦ_３であり、Ｒ^４はＨであるかのいずれかである。一実施形態において、ＱはＣＨ_３であり、Ｒ^４はＨである。

【0020】

一実施形態において、Ｒ^１は、Ｆ、シクロプロピル、－ＣＦ_３又はシアノである。一実施形態において、Ｒ^１は、シクロプロピル、－ＣＦ_３又はシアノである。一実施形態において、Ｒ^１は－ＣＦ_３である。

【0021】

一実施形態において、Ｒ^２は、独立して、－ＣＦ_３、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、シアノ、－（ＣＯ）－ＮＨ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＯＨ、水素又はシクロプロピルである。ただし、すべてのＲ^２が同時に水素である場合はない。

【0022】

一実施形態において、Ｒ^２は、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、シアノ又は－（ＣＯ）－ＮＨ－ＣＨ_３である。一実施形態において、Ｒ^２はＦ又はＣｌである。

【0023】

一実施形態において、Ｒ^３はＦ、Ｃｌ又はＢｒである。一実施形態において、Ｒ^３はＦである。

【0024】

一実施形態において、Ｚは、

【化7】

［式中、
Ｙ_１は、Ｎ又はＣＲ^１Ｂであり、Ｙ_２及びＹ_３は、Ｎ又はＣＨからなる群から選択され、ただし、Ｙ_１、Ｙ_２及びＹ_３のうちの少なくとも１つはＮであり、
Ｒ^１Ａ、Ｒ^１Ｂ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^２Ｂ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ａ及びＲ^３Ｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_３－６シクロアルキル、ＯＲ’、－Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、－（ＣＯ）－ＮＨ－ＣＨ_３、シアノ及びＣ_１－６アルキルからなる群から独立して選択され、Ｃ_１－６アルキルは、最大７個のフッ素原子、最大１個のヒドロキシ、最大１個の－Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２及び最大１個の－ＯＣ_１－６アルキルで置換されていてもよく、ただし、ＹがＣＲ^１Ｂである場合、Ｒ^１Ａ及びＲ^１Ｂのうちの１つはＨであり、Ｒ^３Ａ及びＲ^３Ｂのうちの１つはＨであり、Ｒ^２Ａ、Ｒ^２Ｂ及びＲ^２Ｃのうちの少なくとも１つはＨではなく、Ｒ^２Ａ、Ｒ^２Ｂ及びＲ^２Ｃのうちの１つのみは－（ＣＯ）－ＮＨ－ＣＨ_３又はシアノであってもよい。］
である。

【0025】

一実施形態において、Ｒ^１Ａ、Ｒ^１Ｂ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^２Ｂ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ａ及びＲ^３Ｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、シクロプロピル、－（ＣＯ）－ＮＨ－ＣＨ_３及びシアノからなるグループから独立して選択され、ただし、ＹがＣＲ^１Ｂである場合、Ｒ^１Ａ及びＲ^１Ｂのうちの１つはＨであり、Ｒ^３Ａ及びＲ^３Ｂのうちの１つはＨであり、Ｒ^２Ａ、Ｒ^２Ｂ及びＲ^２Ｃのうちの少なくとも１つはＨではなく、Ｒ^２Ａ、Ｒ^２Ｂ及びＲ^２Ｃのうちの１つのみは－（ＣＯ）－ＮＨ－ＣＨ_３又はシアノであってもよい。

【0026】

一実施形態において、Ｚは、

【化8】

であり、ここで、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^２Ｂ及びＲ^２Ｃは、本明細書で定義される通りである。

【0027】

一実施形態において、Ｚは、

【化9】

であり、ここで、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３及びＲ^１Ａは、本明細書で定義される通りである。

【0028】

一実施形態において、Ｙ_１及びＹ_３はＮであり、Ｙ_２はＣＨである。Ｙ_１及びＹ_３がＮであり、Ｙ_２がＣＨである特定の実施形態において、Ｒ^１Ａは、Ｆ、シクロプロピル、－ＣＦ_３又はシアノからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ^１Ａはシクロプロピル又はＣＦ_３である。一実施形態において、Ｒ^１Ａは－ＣＦ_３である。

【0029】

代わりの実施形態において、Ｙ_３はＮであり、Ｙ_２はＣＨであり、Ｙ_１はＣＲ^１Ｂである。Ｙ_３がＮであり、Ｙ_２がＣＨであり、Ｙ_１がＣＲ^１Ｂである特定の実施形態において、Ｒ^１Ａ及びＲ^１Ｂのうちの１つはＨであり、もう１つはＦ、シクロプロピル、－ＣＦ_３又はシアノからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ^１Ａ及びＲ^１Ｂのうちの１つはＨであり、もう１つは－ＣＦ_３又はシアノからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ^１ＡはＨであり、Ｒ^１Ｂは－ＣＦ_３である。別の実施形態において、Ｒ^１Ａは－ＣＦ_３であり、Ｒ^１ＢはＨである。

【0030】

さらなる実施形態において、Ｙ_３はＣＨであり、Ｙ_２はＮであり、Ｙ_１はＣＲ^１Ｂであり、Ｒ^１Ａ及びＲ^１Ｂのうちの１つはＨであり、もう１つはＦ、シクロプロピル、－ＣＦ_３又はシアノからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ^１Ａ及びＲ^１Ｂのうちの１つはＨであり、もう１つはＦ、－ＣＦ_３又はシアノからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ^１Ａは、Ｆ、－ＣＦ_３又はシアノからなる群から選択され、Ｒ^１ＢはＨである。

【0031】

一実施形態において、Ｙ_２及びＹ_３はＮであり、Ｙ_１はＣＲ^１Ｂであり、Ｒ^１Ａ及びＲ^１Ｂのうちの１つはＨであり、もう１つはＦ、シクロプロピル、－ＣＦ_３又はシアノからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ^１Ａ及びＲ^１Ｂのうちの１つはＨであり、もう１つはＦ、－ＣＦ_３又はシアノからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ^１Ａ及びＲ^１Ｂのうちの１つはＨであり、もう１つは－ＣＦ_３である。一実施形態において、Ｒ^１Ａは、－ＣＦ_３であり、Ｒ^１ＢはＨである。

【0032】

一実施形態において、Ｚは、

【化10】

であり、ここで、Ｒ^２Ａ、Ｒ^２Ｂ及びＲ^２Ｃは、本明細書で定義される通りである。

【0033】

一実施形態において、Ｒ^２Ａ、Ｒ^２Ｂ及びＲ^２Ｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、シクロプロピル、－（ＣＯ）－ＮＨ－ＣＨ_３及びシアノからなる群から独立して選択され、ただし、Ｒ^２Ａ、Ｒ^２Ｂ及びＲ^２Ｃのうちの少なくとも１つはＨではなく、Ｒ^２Ａ、Ｒ^２Ｂ及びＲ^２Ｃのうちの１つのみは－（ＣＯ）－ＮＨ－ＣＨ_３又はシアノであってもよい。

【0034】

一実施形態において、Ｒ^２ＡはＨ、Ｆ、ＣＮ及び－（ＣＯ）－ＮＨ－ＣＨ_３からなる群から選択され、Ｒ^２ＢはＨ、ＣＮ及びＣｌからなる群から選択され、Ｒ^２ＣはＦ及びＨからなる群から選択され、ただし、Ｒ^２Ａ、Ｒ^２Ｂ及びＲ^２Ｃのうちの少なくとも１つはＨではなく、Ｒ^２Ａ、Ｒ^２Ｂ及びＲ^２Ｃのうちの１つのみはシアノであってもよい。

【0035】

一実施形態において、Ｒ^２ＡはＦ又はＣＮであり、Ｒ^２ＢはＨ及びＣｌからなる群から選択され、Ｒ^２ＣはＦ及びＨからなる群から選択される。より特定の実施形態において、Ｒ^２ＡはＦであり、Ｒ^２ＢはＨ及びＣｌからなる群から選択され、Ｒ^２ＣはＦ及びＨからなる群から選択される。より特定の実施形態において、Ｒ^２ＡはＦであり、Ｒ^２ＢはＨ及びＣｌからなる群から選択され、Ｒ^２ＣはＦである。より特定の実施形態において、Ｒ^２ＡはＦであり、Ｒ^２ＢはＣｌであり、Ｒ^２ＣはＦである。

【0036】

一実施形態において、Ｚは、

【化11】

である。

【0037】

一実施形態において、Ｚは、

【化12】

［式中、
Ｒ^３Ａ及びＲ^３Ｂのうちの１つはＨであり、もう１つはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_３－６シクロアルキル、ＯＲ’、－Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、－（ＣＯ）－ＮＨ－ＣＨ_３、シアノ及びＣ_１－６アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｃ_１－６アルキルは、最大７個のフッ素原子、最大１個のヒドロキシ、最大１個の－Ｎ（Ｃ_１－６アルキル）_２及び最大１個の－ＯＣ_１－６アルキルで置換されていてもよい。］
である。

【0038】

一実施形態において、Ｒ^３Ａ及びＲ^３Ｂのうちの１つはＨであり、もう１つはＦ、Ｃｌ、ＣＦ_３からなる群から独立して選択される。一実施形態において、Ｒ^３ＡはＨであり、Ｒ^３ＢはＦ、Ｃｌ、ＣＦ_３からなる群から独立して選択される。一実施形態において、Ｒ^３ＡはＨであり、Ｒ^３ＢはＣＦ_３である。

【0039】

別の実施形態において、本発明は、上記の式Ｉの化合物に関し、ここで、
Ｚは、

【化13】

であり、
ｎは、１～３であり、
Ｑは、ＣＦ_３又はＣＨ_３であり、
Ｒは、Ｃ_１－３アルキル、フェニル、－（ＣＨ_２）_ｍ－ＯＨ、シクロプロピル又はビニルであり、
Ｒ^１は、シクロプロピル、－ＣＦ_３又はシアノであり、
Ｒ^２は、独立して、－ＣＦ_３、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、シアノ、－（ＣＯ）－ＮＨ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＯＨ、水素又はシクロプロピルであり、ただし、すべてのＲ_２が同時に水素である場合はなく、
Ｒ_３は、－Ｆ、－Ｃｌ又はＢｒであり、
Ｒ_４は、Ｈ又はＦであり、
Ｙは、独立して、Ｃ、ＣＨ又はＮであり、ただし、すべてのＹが同時にＣＨである場合はなく、
ｍは１～３である。

【0040】

別の実施形態において、本発明は、上記の式Ｉの化合物に関し、ここで、
Ｚは、

【化14】

であり、
Ｙ_１は、Ｎ又はＣＲ^１Ｂであり、Ｙ_２及びＹ_３は、Ｎ又はＣＨからなる群から選択され、ただし、Ｙ_１、Ｙ_２及びＹ_３のうちの少なくとも１つはＮであり、
Ｒ^１Ａ、Ｒ^１Ｂ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^２Ｂ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^３Ａ及びＲ^３Ｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、シクロプロピル、－（ＣＯ）－ＮＨ－ＣＨ_３及びシアノからなる群から独立して選択され、ただし、ＹがＣＲ^１Ｂである場合、Ｒ^１Ａ及びＲ^１Ｂのうちの１つはＨであり、Ｒ^３Ａ及びＲ^３Ｂのうちの１つはＨであり、Ｒ^２Ａ、Ｒ^２Ｂ及びＲ^２Ｃのうちの少なくとも１つはＨではなく、Ｒ^２Ａ、Ｒ^２Ｂ及びＲ^２Ｃのうちの１つのみは－（ＣＯ）－ＮＨ－ＣＨ_３又はシアノであってもよく、
Ｒはメチル又はビニルであり、
ＱはＣＨ_３であり、Ｒ^４はＨであるか、或いは、ＱはＣＦ_３であり、Ｒ^４がＨであるかのいずれかである。

【0041】

より特定の実施形態において、ＱはＣＨ_３であり、Ｒ^４はＨである。

【0042】

より特定の実施形態において、Ｒはメチルである。

【0043】

一実施形態において、本発明は、以下の化合物からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する：
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－（（Ｒ）－１－（２－メチル－４－（５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）フェニル）エチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－（（Ｒ）－１－（２－メチル－４－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）フェニル）エチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－（（Ｒ）－１－（２－（トリフルオロメチル）－４－（５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）フェニル）エチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－（（Ｒ）－１－（２－メチル－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）フェニル）エチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－（（Ｒ）－１－（２－メチル－４－（５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）フェニル）プロピル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－（（Ｒ）－１－（２－メチル－４－（５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）フェニル）アリル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４’－クロロ－３’，５’－ジフルオロ－３－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－ヒドロキシエチル）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール。

【0044】

一実施形態において、本発明は、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－（（Ｒ）－１－（２－メチル－４－（５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）フェニル）エチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオールである化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0045】

一実施形態において、本発明は、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－（（Ｒ）－１－（２－メチル－４－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）フェニル）エチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオールである化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0046】

一実施形態において、本発明は、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－（（Ｒ）－１－（２－（トリフルオロメチル）－４－（５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）フェニル）エチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオールである化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0047】

一実施形態において、本発明は、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－（（Ｒ）－１－（２－メチル－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）フェニル）エチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオールである化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0048】

一実施形態において、本発明は、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－（（Ｒ）－１－（２－メチル－４－（５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）フェニル）プロピル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオールである化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0049】

一実施形態において、本発明は、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－（（Ｒ）－１－（２－メチル－４－（５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）フェニル）アリル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオールである化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0050】

一実施形態において、本発明は、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４’－クロロ－３’，５’－ジフルオロ－３－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－ヒドロキシエチル）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオールである化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0051】

別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物又は薬学的に許容可能な塩の医薬としての使用を提供する。

【0052】

一実施形態において、本発明は、療法に使用するための式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0053】

別の実施形態において、本発明は、ＦｉｍＨの機能又は活性の阻害によって改善される疾患又は状態の治療又は予防に使用するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。より特定の実施形態において、本発明は、ＦｉｍＨの機能又は活性の阻害によって改善される疾患又は状態の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0054】

別の実施形態において、本発明は、ＦｉｍＨの機能又は活性の阻害によって改善される疾患又は状態の治療又は予防のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。より特定の実施形態において、本発明は、ＦｉｍＨの機能又は活性の阻害によって改善される疾患又は状態の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。

【0055】

別の実施形態において、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とするヒト患者に投与することを含む、ＦｉｍＨ媒介性疾患の治療のための方法を提供する。

【0056】

一実施形態において、疾患又は状態は、細菌感染症、クローン病（ＣＤ）又は炎症性腸疾患（ＩＢＤ）である。

【0057】

一実施形態において、細菌感染症は、抗生物質耐性細菌感染症である。

【0058】

一実施形態において、疾患はクローン病である。

【0059】

一実施形態において、疾患は炎症性腸疾患である。

【0060】

一実施形態において、細菌感染症は、尿路感染症（ＵＴＩ）、例えば、膀胱炎感染症及び腎盂腎炎感染症である。

【0061】

一実施形態において、尿路感染症は再発性である。

【0062】

一実施形態において、尿路感染症は慢性である。

【0063】

別の実施形態において、本発明は、ＵＴＩの治療又は予防に使用するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。別の実施形態において、本発明は、ＵＴＩの治療に使用するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0064】

別の実施形態において、本発明は、ＵＴＩの治療又は予防のための医薬の製造における式Ｉの化合物又は薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。別の実施形態において、本発明は、ＵＴＩの治療のための医薬の製造における式Ｉの化合物又は薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。

【0065】

別の実施形態において、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物又は薬学的に許容可能な塩を、それを必要とするヒト患者に投与することを含む、尿路感染症（ＵＴＩ）の治療方法を提供する。

【0066】

別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物又は薬学的に許容可能な塩を薬学的に許容可能な担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。

【0067】

一実施形態において、医薬組成物は、経口（ＰＯ）投与用に調合される。

【0068】

一実施形態において、医薬組成物は、錠剤及びカプセルから選択される。

【0069】

一実施形態において、医薬組成物は、局所投与用に調合される。

【0070】

別の実施形態において、本発明は、（ａ）治療有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、（ｂ）別の治療薬とを投与する工程を含む、ＦｉｍＨ媒介性疾患を治療する方法を提供する。

【0071】

別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物又は薬学的に許容可能な塩と、別の治療薬との組合せを提供する。

【発明を実施するための形態】

【0072】

定義
本明細書において単独で又は組み合わせて使用される「Ｃ_１－６アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルキルラジカルを指す。Ｃ_１－６アルキルラジカルの例には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル等が含まれる。

【0073】

本明細書において単独で又は組み合わせて使用される「Ｃ_３－６シクロアルキル」という用語は、各環状部分が３～６個の炭素原子環員を含む飽和単環式アルキル基を指す。例には、シクロプロピル（ｃＰｒ）、シクロペンチル（ｃＰｅ）、シクロブチル（ｃＢｕ）及びシクロヘキシル（ｃＨｅｘ）がある。

【0074】

本明細書において使用される「Ｃ_２－６アルケニル」という用語は、２～６個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素－炭素二重結合を含む直鎖又は分枝鎖炭化水素鎖を指す。例には、エテニル（又はエチレン）及びプロペニル（又はプロピレン）が含まれる。

【0075】

本明細書において使用される「Ｃ_２－６アルキニル」という用語は、２～６個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素－炭素三重結合を含む直鎖又は分枝鎖炭化水素鎖を指す。例には、エチニル（又はエチレン）及びプロピニル（又はプロピレン）が含まれる。

【0076】

本明細書において単独又は組み合わせて使用される「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個の原子を含む、３～１５員の不飽和ヘテロ単環式環又は縮合環の少なくとも１個が芳香族である縮合単環式系、縮合二環式系若しくは縮合三環式環系を指す。特定の実施形態において、ヘテロアリールは、環員として１～４個のヘテロ原子を含む。さらなる実施形態において、ヘテロアリールは、環員として１～２個のヘテロ原子を含む。特定の実施形態において、ヘテロアリールは、５～７個の原子を含む。この用語はまた、複素環がアリール環と縮合している縮合多環基、ヘテロアリール環がその他のヘテロアリール環と縮合している縮合多環基、ヘテロアリール環がヘテロシクロアルキル環と縮合している縮合多環基、又はヘテロアリール環がシクロアルキル環と縮合している縮合多環基を包含する。ヘテロアリール基の例には、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、ピラニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾロピリダジニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル等が含まれる。例示的な三環系複素環基には、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、ジベンゾフラニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル等が含まれる。

【0077】

本明細書において単独で又は組み合わせて使用される「アリール」という用語は、１個、２個又は３個の環を含み、そのような多環系が一緒に縮合している炭素環芳香族系を意味する。「アリール」という用語は、芳香族基、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル及びフェナントリルを包含する。

【0078】

「置換されていてもよい」という用語は、先行する基が置換されていても置換されていなくてもよいことを意味する。置換されていてもよい基が具体的に挙げられていない場合には、「置換されていてもよい」基の置換基は、以下の基から独立して選択される１～３個の置換基、或いはＣ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、－ＯＣ_１－６アルキル、フェニル、シアノ、クロロ、フルオロ、ブロモ、アミド、ニトロ、－ＳＨ、ＳＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－ＣＯ_２Ｈ、アリール又はヘテロアリールから選択される基の特定の指定されたセットを含み得る。

【0079】

式Ｉの化合物には不斉中心が存在する。本発明は、式Ｉに示される絶対配置の化合物を含むことを理解されたい。

【0080】

医学におけるそれらの使用可能性のために、式Ｉの化合物の塩は、好ましくは薬学的に許容可能な塩である。したがって、塩への言及は、薬学的に許容可能な塩である。「薬学的に許容可能」とは、健全な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比に見合った過度の毒性、刺激又はその他の問題及び合併症がなく、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適した化合物（塩を含む）、材料、組成物及び剤形を指す。適切な薬学的に許容可能な塩には、Berge, Bighley and Monkhouse J.Pharm.Sci (1977) 66, pp 1-19によって記載されたもの、又はP H Stahl and C G Wermuth, editors, Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use, Second Edition Stahl/Wermuth: Wiley- VCH/VHCA, 2011 (http://www.wiley.com/WileyCDA/WileyTitle/productCd-3906390519.htmlを参照)に記載されたものを含む。

【0081】

本発明の化合物が塩基（塩基性部分を含む）である場合には、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、或いは、有機酸、例えば、酢酸；トリフルオロ酢酸；マレイン酸；コハク酸；マンデル酸；フマル酸；マロン酸；ピルビン酸；シュウ酸；グリコール酸；サリチル酸；ピラノシジル酸、例えば、グルクロン酸又はガラクツロン酸；α－ヒドロキシ酸、例えば、クエン酸又は酒石酸；アミノ酸、例えば、アスパラギン酸又はグルタミン酸；芳香族酸、例えば、安息香酸又は桂皮酸；スルホン酸、例えば、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等による遊離塩基の処理を含む、当技術分野で知られている任意の適切な方法によって、所望の塩形態を調製することができる。薬学的に許容可能な塩の例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリレート、アクリレート、ギ酸塩、イソブチレート、カプロエート、ヘプタネート、プロピオレート、シュウ酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、スベリン酸塩、セバケート、フマレート、マレイン酸塩、ブチン－１，４－ジオエート、ヘキシン－１，６－ジオエート、ベンゾエート、クロロベンゾエート、メチルベンゾエート、ジニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、メトキシベンゾエート、フタレート、フェニルアセテート、フェニルプロピオネート、フェニルブトレート、クエン酸塩、ラクテート、ｇ－ヒドロキシブチレート、グリコレート、酒石酸塩、マンデレート及びスルホネート（キシレンスルホネート、メタンスルホネート、プロパンスルホネート、ナフタレン－１－スルホネート及びナフタレン－２－スルホンネート）が含まれる。

【0082】

本発明の塩基性化合物が塩として単離される場合には、無機又は有機塩基、適切には化合物の遊離塩基形態よりも高いｐＫａを有する無機又は有機塩基による塩の処理を含む、当技術分野で知られている任意の適切な方法によって、その化合物の対応する遊離塩基形態を調製することができる。

【0083】

本発明の化合物が酸（酸性部分を含む）である場合には、無機又は有機塩基、例えば、アミン（一級、二級又は三級）、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物等による遊離酸の処理を含む、当技術分野で知られている任意の適切な方法によって、所望の塩を調製することができる。適切な塩の例示的な例には、アミノ酸（例えば、グリシン及びアルギニン）；アンモニア；一級、二級及び三級アミン；並びに環状アミン（例えば、エチレンジアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ピペリジン、モルホリン及びピペラジン）に由来する有機塩と、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムに由来する無機塩とが挙げられる。

【0084】

本発明の特定の化合物は、当量又はそれ以上の量の酸（化合物が塩基性部分を含む場合）又は塩基（化合物が酸性部分を含む場合）と塩を形成し得る。本発明は、その範囲内に、すべての可能な化学量論的及び非化学量論的塩形態を含む。

【0085】

本発明の化合物は、酸性部分及び塩基性部分の両方を含み得るため、これらの化合物をそれぞれアルカリ性試薬又は酸性試薬で処理することによって、薬学的に許容可能な塩を調製することができる。したがって、本発明はまた、本発明の化合物の１種の薬学的に許容可能な塩、例えば、塩酸塩から、本発明の化合物の別の薬学的に許容可能な塩、例えば、ナトリウム塩又は二ナトリウム塩への変換も提供する。

【0086】

本発明の化合物は、医薬組成物での使用のために企図されているため、それらはそれぞれ、実質的に純粋な形態、例えば６０％以上の純度、より適切には７５％以上の純度、好ましくは８５％以上の純度、特に９８％以上の純度（％は重量基準の重量）で提供されることが好ましいと容易に理解される。化合物の不純な調製物は、医薬組成物で使用される、より純粋な形態を調製するために使用され得る。

【0087】

「併用」という用語は、本開示に記載されている状態又は障害を治療するための２種又は３種以上の治療薬の投与を意味する。そのような投与は、これらの治療薬を実質的に同時に投与する方法、例えば、一定の比率の有効成分を有する単一のカプセル、又は各有効成分についての複数の別個のカプセルでの同時投与を包含する。加えて、そのような投与はまた、順次的な方法での各タイプの治療薬の使用も包含する。いずれの場合も、治療レジメンは、本明細書に記載の状態又は障害の治療における薬剤の併用の有益な効果を提供する。

【0088】

「ＦｉｍＨ阻害剤」又は「ＦｉｍＨ拮抗剤」は、ＦｉｍＨの機能／活性に関して、本明細書に一般的に記載されるＦｉｍＨ血球凝集アッセイ（ＨＡ）で測定される、約１００ｍＭ以下、より典型的には約５０ｍＭ以下のＨＡＩ（血球凝集阻害アッセイ）力価又はＥＣ＞９０を示す化合物を指すために本明細書で使用される。「ＨＡＩ力価又はＥＣ＞９０」は、モルモット赤血球の細菌凝集の９０％超を減少させるＦｉｍＨ阻害剤／拮抗剤の濃度である。本明細書に開示される特定の化合物は、このＦｉｍＨの機能／活性の阻害を示すことが見出された。本明細書に記載のＦｉｍＨアッセイで測定した場合、特定の実施形態において、化合物は、ＦｉｍＨに関して約１０μＭ以下のＥＣ＞９０を示し、さらなる実施形態において、化合物は、ＦｉｍＨに関して約１μＭ以下のＥＣ＞９０を示し、さらに別の実施形態において、化合物は、ＦｉｍＨに関して約２５０ｎＭ以下のＥＣ＞９０を示し、さらに別の実施形態において、化合物は、ＦｉｍＨに関して約１００ｎＭ以下のＥＣ＞９０を示し、さらに別の実施形態において、化合物は、ＦｉｍＨに関して約５０ｎＭ以下のＥＣ＞９０を示し、さらに別の実施形態において、化合物は、ＦｉｍＨに関して約１０ｎＭ以下のＥＣ＞９０を示す。

【0089】

「治療上有効」という表現は、疾患若しくは障害の治療に使用される有効成分の量、又は臨床エンドポイントに影響を与えて使用される有効成分の量を限定することを目的としている。

【0090】

本明細書で使用される場合、状態に関して「治療する」とは、（１）状態又は状態の１若しくは２以上の生物学的症状を改善又は予防すること、（２）（ａ）状態につながる生物学的カスケード若しくはその原因となる生物学的カスケードにおける１若しくは２以上の点、又は（ｂ）状態の１若しくは２以上の生物学的症状を妨害すること、（３）状態に関連する１又は２以上の症状又は影響を軽減すること、或いは（４）状態又は状態の１若しくは２以上の生物学的症状の進行を遅延させることを意味する。

【0091】

一実施形態において、状態に関して「治療する」とは、（１）状態又は状態の１若しくは２以上の生物学的症状を改善すること、（２）（ａ）状態につながる生物学的カスケード若しくはその原因となる生物学的カスケードにおける１若しくは２以上の点、又は（ｂ）状態の１若しくは２以上の生物学的症状を妨害すること、（３）状態に関連する１又は２以上の症状又は影響を軽減すること、或いは（４）状態又は状態の１若しくは２以上の生物学的症状の進行を遅延させることを意味する。

【0092】

本明細書で使用される場合、患者の「予防」への言及は、防止（prophylaxis）を含むことを意図している。疾患の予防は、疾患からの完全な保護、例えば、病原体による感染の予防の場合を含み得、或いは疾患の進行の予防を含み得る。例えば、疾患の予防は、疾患に関連する影響をあらゆるレベルで完全に差し押さえることを意味するのではなく、代わりに疾患の症状を臨床的に重要又は検出可能なレベルに予防することを意味する場合がある。疾患の予防はまた、疾患の後期に疾患が進行するのを予防することを意味する場合がある。

【0093】

「患者」という用語は、一般に「対象」という用語と同義であり、ヒトを含むすべての哺乳動物を含む。患者の例には、ヒト；家畜、例えば、牛、山羊、羊、豚及びウサギ；コンパニオンアニマル、例えば、犬、猫、ウサギ及び馬が含まれる。好ましくは、患者はヒトである。

【0094】

本発明の化合物をそのままの化学物質（raw chemical）として投与することが可能な場合もあるが、それらを医薬製剤（又は代わりに医薬組成物と呼ばれる）として提供することもできる。したがって、本明細書に提供されるのは、本明細書に開示される特定の化合物の１種若しくは２種以上、又はそれらの１種若しくは２種以上の薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、アミド若しくは溶媒和物を、その１種又は２種以上の薬学的に許容可能な担体及び任意選択で１種又は２種以上の治療成分とともに含む医薬製剤である。１種又は２種以上の担体は、製剤のその他の成分と適合性があり、その受容者に有害ではないという意味で「治療的に許容可能」でなければならない。適切な製剤は、選択される投与経路によって異なる。周知の技術、担体及び賦形剤のいずれも適切であり、当技術分野で理解されているように使用することができる。当技術分野で知られている任意の方法、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、粉末化（levigating）、乳化、カプセル化、封入又は圧縮プロセスによって、本明細書に開示される医薬組成物を製造することができる。

【0095】

製剤には、経口投与、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内及び髄内を含む）投与、腹腔内投与、経粘膜投与、経皮投与、直腸投与、吸入投与、鼻腔内投与及び局所（皮膚、頬、舌下及び眼内を含む）投与に適したものが含まれるが、最適な経路は、例えば、受容者の状態及び障害によって異なる。製剤は、便利には単位剤形で提供することができ、薬学の分野でよく知られている任意の方法によって調製することができる。典型的には、これらの方法は、本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、アミド、プロドラッグ若しくは溶媒和物（「有効成分」）を、１種又は２種以上の副成分（accessory ingredient）を構成する担体と会合させる工程を含む。一般に、有効成分を液体担体又は微細に分割された固体担体、又はその両方の担体と均一且つ密接に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を所望の製剤に成形することによって、製剤を調製する。

【0096】

本明細書で使用される場合、「本発明の化合物（１種又は２種以上）」という用語は、任意の形態、すなわち任意の塩形態又は非塩形態（例えば、遊離酸形態若しくは遊離塩基形態、又はその薬学的に許容可能な塩として）、及びその任意の物理的形態（例えば、非固体形態（例えば、液体形態又は半固体形態を含む）、及び固体形態（例えば、アモルファス形態又は結晶形態、特定の多形形態、水和物を含む溶媒和物（例えば、一水和物、二水和物、半水和物））、及び様々な形態の混合物における式Ｉの化合物を意味する。

【0097】

経口投与に適した、本明細書に開示される化合物の製剤は、それぞれが所定量の有効成分を含む別個の単位、例えば、カプセル、カシェ又は錠剤として;粉末又は顆粒として;水性液体又は非水性液体中の溶液又は懸濁液として;或いは水中油型液体エマルジョン又は油中水型液体エマルジョンとして提供可能である。有効成分はまた、ボーラス、舐剤又はペーストとしても提供可能である。

【0098】

経口的に使用可能な医薬製剤には、錠剤、ゼラチン製の押し込み式のカプセル（push fit capsule）、並びにゼラチン及び可塑剤（例えば、グリセロール又はソルビトール）で作られた密封されたソフトカプセルが含まれる。錠剤は、圧縮又は成形によって、任意選択で１種又は２種以上の副成分を使用して製造することができる。圧縮錠剤は、適切な機械で、自由流動性の形態、例えば、粉末又は顆粒の有効成分を、任意選択で結合剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤又は分散剤と混合して圧縮することによって調製可能である。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって作製可能である。錠剤は、コーティングされてもよく、或いは、刻み目をつけられてもよく、その中の有効成分の徐放又は制御放出を提供するように調合可能である。経口投与用のすべての製剤は、そのような投与に適した投与量である必要がある。押し込み式のカプセルは、充填剤（例えば、ラクトース）、結合剤（例えば、デンプン）及び／又は潤滑剤（例えば、タルク若しくはステアリン酸マグネシウム）及び任意選択で安定剤と混合して有効成分を含むことができる。ソフトカプセルでは、有効化合物は、適切な液体、例えば、脂肪油、液体パラフィン又は液体ポリエチレングリコールに溶解又は懸濁され得る。さらに、安定剤を添加することができる。糖衣錠コアには適切なコーティングが施されている。この目的のために、濃縮糖溶液を使用することができ、濃縮糖溶液は、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び適切な有機溶媒若しくは溶媒混合物を任意選択で含み得る。識別のために、又は有効化合物の用量の異なる組み合わせを特徴づけるために、染料又は顔料を錠剤又は糖衣錠コーティングに添加することができる。

【0099】

注射、例えば、ボーラス注射又は持続注入による非経口投与用に化合物を調合することができる。防腐剤を添加した単位剤形（例えば、アンプル）又は複数容量容器で、注射用製剤を提供することができる。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又はエマルジョン等の形態をとることができ、配合剤、例えば、懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤を含むことができる。製剤は、単位用量又は複数用量容器、例えば、密封されたアンプル及びバイアルで提供されてもよく、使用直前に滅菌液体担体（例えば、生理食塩水又は無菌のパイロジェンフリー水）の添加のみを必要とする粉末形態又はフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存可能である。即時注射溶液及び懸濁液は、前述の種類の無菌の粉末、顆粒及び錠剤から調製可能である。

【0100】

非経口投与用の製剤は、有効成分の水性及び非水性（油性）無菌注射溶液であって、抗酸化剤、バッファー、静菌剤、及び製剤を意図される受容者の血液と等張にする溶質を含有し得る無菌注射溶液、並びに懸濁化剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性無菌懸濁液が含まれる。適切な親油性溶媒又はビヒクルには、脂肪油（例えば、ゴマ油）又は合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチル若しくはトリグリセリド）、又はリポソームが含まれる。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール又はデキストランを含み得る。場合により、懸濁液はまた、化合物の溶解度を増加させて高濃度溶液の調製を可能にする適切な安定剤又は薬剤も含み得る。

【0101】

前述の製剤に加えて、デポー調製物として化合物を調合することもできる。そのような長時間作用型製剤は、移植（例えば、皮下若しくは筋肉内）又は筋肉内注射によって投与可能である。したがって、例えば、適切なポリマー材料若しくは疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルジョンとして）若しくはイオン交換樹脂とともに化合物を調合してもよく、或いは、難溶性誘導体、例えば、難溶性塩として化合物を調合してもよい。

【0102】

頬側又は舌下投与の場合には、組成物は、従来の方法で調合された錠剤、ロゼンジ、トローチ又はゲルの形態をとることができる。そのような組成物は、フレーバーベース、例えば、スクロース及びアカシア又はトラガカントに有効成分を含み得る。

【0103】

直腸組成物、例えば、坐剤又は停留浣腸（例えば、従来の坐剤基剤、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール又はその他のグリセリドを含有する）に化合物を調合することもできる。

【0104】

本明細書に開示される特定の化合物は、局所投与、すなわち非全身投与によって投与可能である。これには、表皮又は頬腔への本明細書に開示される化合物の外部からの適用、並びに化合物が血流に大幅には侵入しないように、直腸、肺、膣腔、耳、眼及び鼻へのそのような化合物の点滴注入が含まれる。対照的に、全身投与は、経口、静脈内、腹腔内及び筋肉内投与を指す。

【0105】

局所投与に適した製剤には、皮膚から炎症部位への浸透に適した液体又は半液体製剤、例えば、ゲル、塗布剤、ローション、クリーム、軟膏又はペースト、及び眼、耳又は鼻への投与に適した滴剤が含まれる。局所投与用の有効成分は、例えば、製剤の０．００１％ｗ／ｗ～１０％ｗ／ｗ（重量で）であってもよい。特定の実施形態において、有効成分は、最大１０％ｗ／ｗであってもよい。その他の実施形態において、有効成分は、５％ｗ／ｗ未満であってもよい。特定の実施形態において、有効成分は、２％ｗ／ｗ～５％ｗ／ｗであってもよい。その他の実施形態において、有効成分は、製剤の０．１％ｗ／ｗ～１％ｗ／ｗであってもよい。

【0106】

吸入による投与の場合には、化合物は、吹送器（insufflator）、ネブライザー加圧パック、又はエアロゾルスプレーを送達するその他の便利な手段から便利に送達され得る。加圧パックは、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又はその他の適切なガスを含み得る。加圧エアロゾルの場合には、投与単位は、計量された量を送達するためのバルブを設けることによって決定され得る。或いは、吸入又は吹送による投与のために、本発明の化合物は、乾燥粉末組成物、例えば、化合物と適切な粉末ベース（例えば、ラクトース又はデンプン）との粉末混合物の形態をとることができる。粉末組成物は、単位剤形の形態、例えば、カプセルの形態、カートリッジの形態、ゼラチンの形態、又は吸入器若しくは吹送器によって粉末を投与することができるブリスターパックの形態で提供することができる。

【0107】

好ましい単位投与量の製剤は、有効成分の本明細書で以下に列挙されるような有効用量又はその適切な画分を含む製剤である。

【0108】

上記の製剤は、特に上記の成分に加えて、対象の製剤のタイプに関して従来の当技術分野のその他の薬剤を含み得、例えば、経口投与に適した製剤は、香味料を含み得ることを理解されたい。

【0109】

経口又は注射により、化合物を１日当たり０．１～５００ｍｇ／ｋｇの用量で投与することができる。成人の用量範囲は、一般的に５ｍｇ～２ｇ／日である。別個の単位で提供される錠剤又はその他の提示の形態は、このような投与量又はその複数回で有効である量の１種又は２種以上の化合物を便利に含み得、例えば、単位は５ｍｇ～５００ｍｇ、通常は約１０ｍｇ～２００ｍｇを含む。一実施形態において、約１５０ｍｇ ｑｄ（１日１回）又はビッド（bid）（１日２回）で本発明の化合物を投与する。

【0110】

担体材料と組み合わせて単一の剤形を生成することができる有効成分の量は、治療される宿主及び特定の投与様式に応じて変化する。

【0111】

化合物を様々な様式、例えば、経口、局所又は注射によって投与することができる。患者に投与される化合物の正確な量は、主治医の責任となる。特定の患者の特定の用量レベルは、様々な要因、例えば、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬物の組み合わせ、治療される正確な障害、及び治療される適応症又は状態の重症度に依存する。投与経路はまた、状態及び重症度によっても異なる場合がある。

【0112】

特定の例において、本明細書に記載の化合物（又はその薬学的に許容可能な塩、エステル若しくはプロドラッグ）の１種以上を別の治療薬と併用して投与することが適切であり得る。ほんの一例として、本明細書の化合物の１種が投与されたときに患者が経験する副作用の１つが高血圧である場合には、第１の治療薬と併用して降圧薬を投与することが適切であり得る。或いは、ほんの一例として、本明細書に記載の化合物の１種の治療効果は、アジュバントの投与によって増強され得る（すなわち、それ自体では、アジュバントは最小限の治療効果しか有さないが、別の治療薬と併用して、全体として患者への治療効果が増強される）。或いは、ほんの一例として、患者が経験する利益は、本明細書に記載の化合物の１種を、それもまた治療利益を有する別の治療薬（治療レジメンも含む）とともに投与することによって増大させることができる。ほんの一例として、本明細書に記載の化合物の１種の投与を含む尿路感染症の治療において、尿路感染症のための別の治療薬も患者に提供することによって、治療効果の増大がもたらされ得る。いずれにせよ、治療される疾患、障害又は状態に関係なく、患者が経験する全体的な利益は、単に２種の治療薬の相加的であり得るか、又は相乗的利益であり得る。

【0113】

いずれの場合でも、２種以上の治療薬（そのうちの１種以上は本明細書に開示される化合物である）は、任意の順序で、又は同時に投与され得る。同時の場合には、２種以上の治療薬は、単一の統一された形態又は複数の形態で（ほんの一例として、単一のピル又は２種の別個のピルとして）提供され得る。治療薬の一方は複数回投与することができるか、又は両方を複数回投与することができる。同時でない場合には、複数回投与の間のタイミングは、数分～４週間の任意の期間であり得る。

【0114】

したがって、別の態様において、特定の実施形態は、そのような医療を必要とするヒト又は動物の対象におけるＦｉｍＨ媒介性障害を治療するための方法であって、対象における障害を低減又は予防するのに有効な量の本明細書に開示される化合物を、障害の治療のための１種以上の追加の薬剤であって、当業者に既知の薬剤と併用して、対象に投与することを含む方法を提供する。関連する態様において、特定の実施形態は、本明細書に開示される１種以上の化合物を、ＦｉｍＨ媒介性障害の治療のための１種又は２種以上の追加の薬剤と組み合わせて含む治療用の組成物を提供する。

【0115】

本明細書に開示の化合物、組成物及び方法によって治療される特定の疾患には、細菌感染症、クローン病及び過敏性腸症候群（ＩＢＳ）が含まれる。特定の実施形態において、細菌感染症は、尿路感染症である。

【0116】

本明細書に開示される特定の化合物及び製剤は、ヒトの治療に有用であることに加えて、コンパニオンアニマル、エキゾチックアニマル及び家畜、例えば、哺乳動物の獣医学的治療にも有用であり得る。より好ましい動物には、馬、犬及び猫が含まれる。

【実施例】

【0117】

本発明の化合物の一般的な合成スキーム
本発明の化合物は、ＷＯ２０１７／１５６５０８に記載されている合成方法又はその明確な変形に従って製造することができる。しかしながら、本発明を決して限定することなく、以下の説明もまた、例示のみを目的として本発明の化合物を製造するために使用することができる反応方法を提供する。Ｃ－マンノシドケトン中間体の合成は、スキームＡに示される経路に従った。ベンジル保護メチルマンノシドは、アリルトリメチルシランでアリル化されて、主要な異性体としてα－アリルマンノシドを形成する。次いで、末端の二重結合は（ＰｈＣＮ）_２ＰｄＣｌ_２で内部二重結合に異性化される。二重結合のジヒドロキシル化と過ヨウ素酸ナトリウムによる開裂との２段階の手順により、アルデヒドが生成され、さらに精製することなく使用される（Wong, C.H et. al. Small Molecules as Structural and Functional Mimics of Sialyl Lewis X in Selectin Inhibition: A Remarkable Enhancement of Inhibition by Additional Negative Charge and/or Hydrophobic Group. J. Amer. Chem. Soc. (1997) 119 (35) 8152-8158参照)。このアルデヒド中間体は、ヨウ化アリール化合物Ａ１及びｎ－ブチルリチウム種と反応し、デス・マーチンペルヨージナンで酸化されてケトンＡ２を形成する。

【0118】

コアマンノシドケトンの一般的な合成（スキームＡ）
スキームＡ

【化15】

【0119】

ボロネート又は臭化物のカップリングパートナーＢ～Ｅは、以下に示すスキームで合成可能である。ＲがＣ_１－３アルキル（最大７個のフッ素原子で置換されていてもよい）、Ｃ_２－６アルキニル、フェニル、－（ＣＨ_２）_ｍ－ＯＨ又は置換されていてもよいビニルである場合には、スキームＢに示すように、ＲＬｉ又はＲＭｇＢｒ（又は有機金属試薬が適さない場合には、Ｒ－ＴＭＳ、例えば、Ｒ＝トリフルオロメチル）をケトンＡ２と反応させて、次いで、トリエチルシランによる第三級アルコールの還元によって、中間体Ｂを製造することができる。

【0120】

Ｒ＝メチルであり、トリエチルシランによる第三級アルコールの除去が問題である場合には、Ｑ＝ＣＦ_３及びＲ^４＝ＣＦ_３の場合の実施例３に見られるように、スキームＣを代わりに使用することができる。有機金属ＣＨ_３ＭｇＢｒをケトンＡ２と反応させ、次いで、塩化チオニルにより第三級アルコールを脱離させた。生成された二重結合は、炭素上のＰｄにより還元され、中間体Ｃを得た。

【0121】

スキームＤに記載されているのは、ベンジルビニル中間体Ｄ及びＥの形成への代替経路であり、置換されていてもよいビニル誘導体を利用可能にするように修飾し得、或いは、置換されていてもよいシクロプロピル、ヒドロキシアルキル、プロパルギル又はアルキニル誘導体から構成されるＲ基を利用可能にするようにさらに誘導体化し得る。ルイス酸、例えば、ＴＭＳ－トリフラートを使用して、官能基化されたフェニルアリルシランをメチルマンノースと反応させる。次いで、パラジウム触媒及びビス（ピナコラート）ジボロンを使用して臭化フェニル中間体Ｄをボロン酸エステルに変換して、中間体Ｅを得ることができる。

【0122】

臭化アリール／臭化ヘテロアリール中間体又はボロン酸中間体の合成スキーム
スキームＢ

【化16】

【0123】

スキームＣ

【化17】

【0124】

スキームＤ

【化18】

【0125】

・鈴木カップリングの２つの一般的なスキームは、以下のスキームＥ及びＦで説明されている。すべての例は、ハロゲン化物及びボロネートの間の鈴木カップリングを利用している。マンノシドはベンジル基で保護される。ベンジル基はＢＣｌ_３で除去され得るか、又はＰｄ／Ｃによる水素化分解で除去され得る。Ｒ基は、当技術分野で知られている反応を使用してさらに官能化され得る。例えば、Ｒ基に二重結合が含まれている場合には、ヒドロホウ素化を使用して二重結合はヒドロキシル化され得る。或いは、二重結合は、ＯｓＯ_４及びＮＭＯでジヒドロキシル化され得る。ジオールはＮａＩＯ_４で切断されてアルデヒドを形成し、次いで、ＤＩＢＡＬで還元され得る。

【0126】

鈴木カップリング及び脱保護のための２つの一般的なスキーム
スキームＥ

【化19】

【0127】

スキームＦ

【化20】

【0128】

鈴木カップリング反応の一般的な手順
マンノシド（１．０当量）のジオキサン／水（Ｖ／Ｖ＝５／１）溶液に、アリールボロン酸（若しくはボロネート）又はハロゲン化アリール（約１．１当量）、炭酸セシウム（約３当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（約０．０５当量）を室温で添加する。得られた混合物を３回脱気する。次いで、フラスコを８０℃に予熱した油浴に入れ、規定の時間（通常３０分～２時間）撹拌する。次いで、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させる。次いで、粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。次いで、脱保護プロトコルによって、生成物を脱保護する。

【0129】

脱保護プロトコルＢ
特に明記しない限り、鈴木反応から部分的に精製された－７８℃のマンノシドのＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に、１Ｍ ＢＣｌ_３（８．０当量）ＤＣＭ溶液を添加することによって、ベンジルエーテルを脱保護する。反応物を－７８℃で規定の時間撹拌する。次いで、反応物を－７８℃のＭｅＯＨによりクエンチする。次いで、反応物を室温に温め、減圧下で濃縮して、脱ベンジル化された化合物を得る。

【0130】

実施例１

【化21】

【0131】

（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－（（Ｒ）－１－（２－メチル－４－（５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）フェニル）エチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール

【化22】

【0132】

【化23】

（４－ブロモ－２－メチルフェニル）（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン
（Ｒ）－（４－ブロモ－２－メチルフェニル）（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール（２ｇ，２．７６ｍｍｏｌ）及びピリジン（６６０ｍｇ，８．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液にデス・マーチンペルヨージナン（２．３４ｇ，５．５２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了後、反応を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して、残留物を（２ｇ）黄色油として得、さらに精製することなく直接次のステップに使用する。
ESI-MS [M+Na]⁺ Calc’d for (C₄₂H₄₁BrO₆ Na⁺) 743.22, found, 743.15.

【0133】

【化24】

１－（４－ブロモ－２－メチルフェニル）－１－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）エタノール
（４－ブロモ－２－メチルフェニル）（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン（２ｇ，２．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にメチルマグネシウムブロミド（２．８ｍＬ，８．４ｍｍｏｌ，３Ｍ Ｅｔ_２Ｏ溶液）を－７８℃で添加した。反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。完了後、反応を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して、残留物を得た。溶離液として０～２５％酢酸エチルの石油エーテル溶液の勾配を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、表題生成物（２ｇ，９８％収率）を黄色油として得た。
ESI-MS [M+H]⁺ Calc’d for (C₄₃H₄₅BrO₆ Na⁺) 759.25, found, 759.15

【0134】

【化25】

（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－６－（１－（４－ブロモ－２－メチルフェニル）エチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン
１－（４－ブロモ－２－メチルフェニル）－１－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）エタノール（２ｇ，２．７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ_３ＳｉＨ（１．５７ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）及びＣＦ_３ＣＯＯＨ（３．０９ｇ，２７．１ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。反応混合物を２５℃に温め、１２分間撹拌した。完了後、反応を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して残留物を得た。溶離液として０～３０％酢酸エチルの石油エーテル溶液の勾配を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、表題生成物（１．８ｇ，９２％収率）を黄色油として得た。
ESI-MS [M+Na]⁺ Calc’d for (C₄₃H₄₅BrO₅ Na⁺) 743.25, found, 743.24.

【0135】

【化26】

４，４，５，５－テトラメチル－２－（３－メチル－４－（１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）エチル）フェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－６－（１－（４－ブロモ－２－メチルフェニル）エチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（１．８ｇ，２．５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（９５３ｍｇ，３．７５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７３５ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）及び（１．１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）混合液を１２時間撹拌しながら８０℃で加熱した。完了後、反応物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。溶離液として０～３０％酢酸エチルの石油エーテル溶液の勾配を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、表題生成物（１．６ｇ，８３％収率）を薄茶色の固体として得た。
ESI-MS [M+Na]⁺ Calc’d for (C₄₉H₅₇BO₇ Na⁺) 791.13, found, 791.16.

【0136】

【化27】

２－（３－メチル－４－（１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）エチル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピラジン
４，４，５，５－テトラメチル－２－（３－メチル－４－（１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）エチル）フェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．６ｇ，２．０８ｍｍｏｌ）、２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピラジン（４５７ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．０３ｇ，６．２５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の混合液を８０℃で４０分間撹拌した。完了後、反応を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して残留物を得た。溶離液として０～１７％酢酸エチルの石油エーテル溶液の勾配を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、表題生成物（１．４ｇ，８５％収率）を黄色油として得た。
ESI-MS [M+Na]⁺ Calc’d for (C₄₈H₄₇F₃N₂O₅ Na⁺) 811.34, found, 811.16

【0137】

【化28】

（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－（（Ｒ）－１－（２－メチル－４－（５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）フェニル）エチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール
２－（３－メチル－４－（１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）エチル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピラジン（１．４ｇ，１．７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液にＢＣｌ_３（１Ｎ ＤＣＭ溶液，１４．２ｍＬ，１４．２ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下して添加した。得られた溶液を－７８℃で４０分間撹拌した。完了後、反応をＭｅＯＨ（１２ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより以下の条件：
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム ３０×１５０ｍｍ ５μｍ；
移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）；
移動相Ｂ：ＡＣＮ；
流量：６０ｍＬ／分；
勾配：９分で２５％のＢから４５％のＢ；
２２０ｎｍ；
Ｒｔ：７．８２分；
注入量：２ｍＬ；
実行回数：３；
で精製して、混合物（３００ｍｇ）を得た。混合物を分取キラルにより以下の条件：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、２×２５ｃｍ、５μｍ；
移動相Ａ：Ｈｅｘ（８ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_３ＭｅＯＨ）－ＨＰＬＣ；
移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ；
流量：２０ｍＬ／分；
勾配：１８分で３０Ｂから３０Ｂ；
２５４／２２０ｎｍ；
注入量：１ｍＬ；
実行回数：１２；
でさらに分離して、所望の生成物のＭＳシグナルを伴うＲＴ＝９．２５分での画分を収集し、真空中で濃縮して、表題生成物（２００ｍｇ，２６％収率）を白色固体として得た。
式:Ｃ_２０Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_５ 正確な質量：４２８．１６ 分子量：４２８．４１
分析データ：
¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ 9.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.08 - 8.99 (m, 1H), 8.02-8.00 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 10.1 Hz, 2.7 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 8.6 Hz, 3.2 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.58-3.51 (m, 2H), 3.40 (dd, J = 11.7 Hz, 2.9 Hz, 1H), 3.24-3.19 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
ESI-MS [M+Na]⁺ Calc’d for (C₂₀H₂₃F₃N₂O₅Na⁺) 451.15, found, 451.10.

【0138】

実施例２
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－（（Ｒ）－１－（２－メチル－４－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）フェニル）エチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール

【化29】

【0139】

【化30】

２－（３－メチル－４－（１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）エチル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン
４，４，５，５－テトラメチル－２－（３－メチル－４－（１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）エチル）フェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン（８００ｍｇ，１．０４１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（８ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）の溶液に２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン（１８９ｍｇ，１．０４１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２０ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６７８ｍｇ，２．０８１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を８０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して残留物を得た。０～１８％酢酸エチルの石油エーテル溶液の勾配を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。所望の生成物のＭＳシグナルを有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、表題生成物（６３０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ，７７％収率）を黄色油として得た。
ESI-MS [M+Na]⁺ Calc’d for (C₄₉H₄₈F₃N₂O₅ Na⁺) 810.34, found, 810.0.

【0140】

【化31】

（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－（（Ｒ）－１－（２－メチル－４－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）フェニル）エチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール及び（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－（（Ｓ）－１－（２－メチル－４－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）フェニル）エチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール
－７８℃において２－（３－メチル－４－（１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）エチル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン（６３０ｍｇ，０．８００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＢＣｌ_３（１Ｎ ＤＣＭ溶液，６．４０ｍＬ，６．４０ｍｍｏｌ）をＮ_２下で添加した。反応混合物を－７８℃で１時間、Ｎ_２下で撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、ロータリーエバポレーターで濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより以下の条件：
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ カラム ３０×１５０ｍｍ、５μｍ；
移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）；
移動相Ｂ：ＡＣＮ；
流量：６０ｍＬ／分；
勾配：７分で２３％のＢから４３％のＢ；
２５４ｎｍ；
Ｒｔ：６．７７分；
注入量：１．４０ｍＬ；
実行回数：５
で精製して、混合物（１９０ｍｇ ２種の異性体の混合物）を白色固体として得た。混合物をキラルＨＰＬＣにより以下の条件：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ；
移動相Ａ：Ｈｅｘ（８ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_３．ＭｅＯＨ）－ＨＰＬＣ；
移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ；
流量：２０ｍＬ／分；
勾配：１６分で２５Ｂから２５Ｂ；
２２０／２５４ｎｍ；
ＲＴ１：１０．４２３分；
ＲＴ２：１２．４７分；
注入量：０．５ｍＬ；
実行回数：１４
でさらに分離した。

【0141】

より速く溶出する異性体画分を収集し、減圧下で濃縮して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－（（Ｒ）－１－（２－メチル－４－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）フェニル）エチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール（８８ｍｇ，２５．８％収率，Ｒ異性体，想定）を白色固体として得た。
式：Ｃ_２１Ｈ_２４Ｆ_３ＮＯ_５ 正確な質量：４２７．１６ 分子量：４２７．４２
分析データ：
¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.85 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.87-7.86 (m, 2H), 7.60 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 10.2 Hz, 2.6 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 8.6 Hz, 3.2 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.56-3.52 (m, 2H), 3.40 (dd, J = 11.6 Hz, 2.8 Hz, 1H), 3.23-3.19 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
ESI-MS [M+Na]⁺ Calc’d for (C₂₁H₂₄F₃NO₅ Na⁺) 450.15, found, 450.10.

【0142】

より遅く溶出する異性体画分を収集し、減圧下で濃縮して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－（（Ｓ）－１－（２－メチル－４－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）フェニル）エチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール（７ｍｇ，２．０５％収率，Ｓ異性体，想定）を白色固体として得た。
式：Ｃ_２１Ｈ_２４Ｆ_３ＮＯ_５ 正確な質量：４２７．１６ 分子量：４２７．４２
分析データ：
¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.87 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93-7.92 (m, 2H), 7.60 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.14 - 4.05 (dd, J = 11.4 Hz, 2.6 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 11.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 3.78 - 3.72 (m, 2H), 3.69 - 3.49 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
ESI-MS [M+H]⁺ Calc’d for (C₂₁H₂₄F₃NO₅H⁺) 428.17, found, 428.15.

【0143】

実施例３

【化32】

【0144】

（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－（（Ｒ）－１－（２－（トリフルオロメチル）－４－（５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）フェニル）エチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール

【化33】

【0145】

【化34】

（４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン
（Ｓ）－（４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール（５．４５ｇ，７．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、ピリジン（１．７００ｍＬ，２１．０２ｍｍｏｌ）、デス・マーチンペルヨージナン（５．９４ｇ，１４．０２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物からサンプルを採取し、ＭｅＯＨで希釈し、ＬＣＭＳ分析に供したところ、反応が完了したことが示された。反応混合物を１０％のＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（５０ｍＬ）／飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、（４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン（５．３ｇ，６．８３ｍｍｏｌ，９８％収率）（オレンジ色の油）を得た。これをさらに精製することなく次のステップに進めた。
ESI-MS [M+Na]⁺ Calc’d for (C₄₂H₃₈BrF₃O₆Na⁺) 797.17, found,797.

【0146】

【化35】

１－（４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）エタン－１－オール
（４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノン（５．３ｇ，６．８３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）溶液に、－７８℃で臭化メチルマグネシウム（３４．２ｍＬ，３４．２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を２５℃に温め、１２時間撹拌した。反応混合物からサンプルを採取し、ＭｅＯＨで希釈し、ＬＣＭＳ分析に供したところ、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して残留物を得た。残留物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で溶解し、蒸発によりシリカゲルへ前吸着させ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ＥｔＯＡｃの石油エーテル（１７％）溶液で溶出した。所望の生成物のＭＳシグナルを有する画分を収集し、真空中で濃縮して、１－（４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）エタン－１－オール（４．８ｇ，５．６８ｍｍｏｌ，８３％収率）をオレンジ色の油として得た。
ESI-MS [M+Na]⁺ Calc’d for (C₄₃H₄₂BrF₃O₆Na⁺) 813.20, found, 813.

【0147】

【化36】

１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）エタン－１－オール
１－（４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）エタン－１－オール（３．８ｇ，４．８０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１．４６３ｇ，５．７６ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１．４１３ｇ，１４．４０ｍｍｏｌ）の１，４ジオキサン（４０ｍＬ）溶液に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．３９２ｇ，０．４８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、次いで、ＬＣＭＳ分析は反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して残留物を得た。残留物を酢酸エチルに溶解させ、蒸発によりシリカゲル（４グラム）に前吸着させ、次いで、溶離液として０～２０％酢酸エチルの石油エーテル溶液の勾配を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、表題生成物を得た。同じＭＳシグナルを有する画分を収集し、濃縮して、生成物１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）エタン－１－オール（３．８０ｇ，４．００ｍｍｏｌ，８３％収率）をオレンジ色の油として得た。
ESI-MS [M+Na]⁺ Calc’d for (C₄₉H₅₄BF₃O₈Na⁺) 861.38, found 861.

【0148】

【化37】

４，４，５，５－テトラメチル－２－（３－（トリフルオロメチル）－４－（１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ビニル）フェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン
１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）エタン－１－オール（３．２ｇ，３．８２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．１２７ｍＬ，１５．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ_３（０．５５７ｍＬ，７．６３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加した。反応液を０℃で３０分間撹拌し、ＬＣＭＳを行うと、反応が完了したことを示した。反応を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物（３．２ｇ，褐色油）を得た。残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で溶解させ、蒸発によりシリカゲル（７ｇ）に前吸着させ、カラムにロードし、次いで、ＥｔＯＡｃ（１７％）の石油溶液で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物のＭＳシグナルを有する画分を収集し、真空中で濃縮して、４，４，５，５－テトラメチル－２－（３－（トリフルオロメチル）－４－（１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ビニル）フェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２．５ｇ，６２．４％の収率，部分的にボロン酸に加水分解されている）をオレンジ色の油として得た。
ESI-MS [M+Na]⁺ Calc’d for (C₄₉H₅₂BF₃O₇Na⁺) 843.37, found 843.

【0149】

【化38】

（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－（１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール
４，４，５，５－テトラメチル－２－（３－（トリフルオロメチル）－４－（１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ビニル）フェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２．４ｇ，２．９２ｍｍｏｌ）及びパラジウム炭素（１．５ｇ，１．４１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）混合液を２５℃で撹拌した。得られた混合物を水素で３回脱気し、次いで、水素下（約３気圧）、２５℃で１１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳでモニターした。ＬＣＭＳは、ベンジル基が除去されているが、二重結合が依然として存在していることを示した。反応を停止し、追加の１２時間の反応条件に再度供した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。セライトを通じて反応混合物を濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、表題生成物（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－（１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール（１．１ｇ，１．０７１ｍｍｏｌ，３６．６％収率）を無色の油として得た。
ESI-MS [M+Na]⁺ Calc’d for (C₂₁H₃₀BF₃O₇Na⁺) 485.19, found, 485.

【0150】

【化39】

（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－（（Ｒ）－１－（２－（トリフルオロメチル）－４－（５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）フェニル）エチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－（１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール（６００ｍｇ，１．２９８ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピラジン（２８４ｍｇ，１．５５８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（１５０ｍｇ，０．１３０ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１２６９ｍｇ，３．８９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物からサンプルを直接採取し、ＭｅＯＨで希釈し、次いで、ＬＣ－ＭＳ分析に供した。ＬＣ－ＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して残留物を得た。残留物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、次いで、ＴＬＣにより精製して、残留物（３５０ｍｇ）を黄色固体として得た。次いで、固体を分取キラルＨＰＬＣにより、カラム：Ｌｕｘ ５μｍ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、５×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：；移動相Ｂ：；流量：１５０ｍＬ／分；グラジエント：０Ｂから０Ｂ（分）；２２０ｎｍ；ＲＴ１：６．５；ＲＴ２：８．１；注入量：４ｍＬ；実行回数：１０で精製して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－（（Ｒ）－１－（２－（トリフルオロメチル）－４－（５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）フェニル）エチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール（７３ｍｇ，０．１５０ｍｍｏｌ，１１．５４％収率）を白色固体として得た。
式：Ｃ_２０Ｈ_２０Ｆ_６Ｎ_２Ｏ_５ 正確な質量：４８２．１３、分子量：４８２．３８
分析データ：
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 9.36 (s, 1H), 9.09(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.42(d, J = 10Hz, 1H), 7.88(d, J = 8.4Hz, 1H), 4.30(d, J = 10Hz, 1H), 4.10-4.11(m, 1H),3.61-3.75(m, 3H), 3.47-3.53(m, 1H), 3.34(d, J = 2.8Hz, 1H), 3.12-3.20(m, 1H), 1.33 (d, J = 6.4Hz, 3H).
ESI-MS [M+H]⁺ Calc’d for (C₂₀H₂₀F₆N₂O₅H⁺) 483.14, found, 483.14.

【0151】

実施例４
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－（（Ｒ）－１－（２－メチル－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）フェニル）エチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール

【化40】

【0152】

【化41】

３－（３－メチル－４－（（Ｒ）－１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）エチル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン
４，４，５，５－テトラメチル－２－（３－メチル－４－（（Ｒ）－１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）エチル）フェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１５０ｍｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（４．０ｍＬ）溶液に、３－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（４４．１ｍｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２．５５ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１２７ｍｇ，０．３９０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を８０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して残留物を得た。残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、次いで、分取ＴＬＣ（酢酸エチル－石油エーテル＝１：４）によって精製した。Ｒｆ＝０．５のバンドを組み合わせ、酢酸エチルで洗浄した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、表題化合物（１１０ｍｇ，７２％収率）を黄色油として得た。
ESI-MS [M+H]⁺ Calc’d for (C₄₉H₄₈F₃NO₅H⁺) 788.36, found, 788.0.

【0153】

【化42】

（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－（（Ｒ）－１－（２－メチル－４－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）フェニル）エチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール
－７８℃において３－（３－メチル－４－（（Ｒ）－１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）エチル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（１１０ｍｇ，０．１４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＢＣｌ_３（１Ｎ ＤＣＭ溶液，１．１１７ｍＬ，１．１１７ｍｍｏｌ）をＮ_２下で添加した。反応混合物を－７８℃で１時間、Ｎ_２下で撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、ロータリーエバポレーターで濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより以下の条件：
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ ５μｍ；
移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）；
移動相Ｂ：ＡＣＮ；
流量：６０ｍＬ／分；
勾配：１２分で１５Ｂから３８Ｂ；
２５４ｎｍ；
ＲＴ１：１１．６０；
注入量：２．４ｍＬ；
実行回数：２
で精製して、表題生成物（２５ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ，４２％収率）を白色固体として得た。
式：Ｃ_２１Ｈ_２４Ｆ_３ＮＯ_５ 正確な質量：４２７．１６ 分子量：４２７．４２
分析データ：
¹H NMR (400 MHz,メタノール-d₄) δ 9.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.91 - 8.78 (m, 1H), 8.34 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.61 - 7.47 (m, 3H), 4.22 (dd, J = 10.2 Hz, 2.6 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 8.6 Hz, 3.2 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.60-3.52 (m, 2H), 3.42 (dd, J = 11.6 Hz, 2.8 Hz, 1H), 3.24-3.20 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
ESI-MS [M+H]⁺ Calc’d for (C₂₁H₂₄F₃NO₅H⁺) 428.17, found, 428.05.

【0154】

実施例５

【化43】

【0155】

（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－（（Ｒ）－１－（２－メチル－４－（５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）フェニル）プロピル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール

【化44】

【0156】

【化45】

（３－（４－ブロモ－２－メチルフェニル）アリル）トリメチルシラン
Ｐｈ_３ＰＣＨ_３Ｂｒ（６５ｇ，１８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、ｎＢｕＬｉ（８０．５ｍＬ，２０１．３ｍｍｏｌ，２．５Ｍ ヘキサン溶液）を０℃で添加した。得られた溶液を温め、２５℃で１時間撹拌した。溶液を０℃に冷却し、ＴＭＳ－ＣＨ_２Ｉ（４７ｇ，２１９．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を２５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ｎＢｕＬｉの溶液（６６．５ｍＬ，１６６．３ｍｍｏｌ，２．５Ｍ ヘキサン溶液）を添加した。反応混合物を０℃で１時間保持し、次いで、－７８℃に冷却した。４－ブロモ－２－メチルベンズアルデヒド（３０ｇ，１５０．７ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加し、次いで、反応混合物を室温に温め、３時間撹拌した。完了後、反応をＮＨ_４Ｃｌ（２００ｍＬ）水溶液でクエンチした。有機層を分離した。水相を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。溶離液として石油エーテルを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、表題生成物（３４．９ｇ，収率８１．８％，異性体の混合物）を無色の油として得た。
ESI-MS [M+H]⁺ Calc’d for (C₁₃H₁₉BrSiH⁺) 283.25, found, No Mass.

【0157】

【化46】

（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－６－（（Ｒ）－１－（４－ブロモ－２－メチルフェニル）アリル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（５２ｇ，９３．７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（４００ｍＬ）溶液に、２５℃で（３－（４－ブロモ－２－メチルフェニル）アリル）トリメチルシラン（５３ｇ，１８７ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＯＴｆ（３１．２ｇ，１４０．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２５℃で１６時間撹拌した。完了後、反応を水（１５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。溶離液として０～３０％酢酸エチルの石油エーテル溶液の勾配を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、混合物（２０ｇ）を黄色油として得た。混合物を分取ＳＦＣによって以下の条件：
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ５μ セルロース－３、５×２５ｃｍ、５μｍ；
移動相Ａ：ＣＯ_２：５０；
移動相Ｂ：ＭｅＯＨ－分取：５０；
流量：１５０ｍＬ／分；
２２０ｎｍ；
でさらに分離して、所望の生成物のＭＳシグナルを伴うＲＴ＝１０．３２分での画分を収集し、真空中で濃縮して、表題化合物（５．５ｇ，８％収率，少量の異性体）を黄色油として得た。
ESI-MS [M+NH₄]⁺ Calc’d for (C₄₄H₄₅BrO₅ NH₄ ⁺) 750.28, found, 752.25.
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 7.42-7.23 (m, 23 H), 5.76-5.65 (m, 1 H), 4.97 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.87 - 4.82 (m, 1H), 4.72-4.35 (m, 9H), 3.90-3.84 (m, 4H), 3.76-3.72 (m, 2H), 3.63-3.57 (m, 1H), 2.22 (s, 3H).

【0158】

【化47】

４，４，５，５－テトラメチル－２－（３－メチル－４－（（Ｒ）－１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）アリル）フェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－６－（（Ｒ）－１－（４－ブロモ－２－メチルフェニル）アリル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（４７０ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１９５ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＣＨ_２Ｃｌ_２（５２ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１８８ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を濃縮して残留物を得た。残留物を酢酸エチルで溶解させ、蒸発によりシリカゲルに前吸着させ、カラムにロードし、次いで、ＥｔＯＡｃ（１７％）の石油溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題生成物（３５０ｍｇ，７０％収率）を黄色油として得た。
ESI-MS [M+Na]⁺ Calc’d for (C₅₀H₅₇BO₇Na⁺) 803.42, found, 803.42

【0159】

【化48】

４，４，５，５－テトラメチル－２－（３－メチル－４－（（Ｒ）－１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）プロピル）フェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン
４，４，５，５－テトラメチル－２－（３－メチル－４－（（Ｒ）－１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）アリル）フェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．２５ｇ，１．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に２５℃でＰｄ／Ｃ（１．２５ｇ）を添加した。次いで、反応混合物を２５℃で３時間、Ｈ_２下で撹拌した。完了後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、残留物を得た。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、蒸発によりシリカゲルに前吸着させ、カラムにロードし、次いで、ＥｔＯＡｃ（１７％）の石油溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題生成物（８００ｍｇ，６４％収率）を無色の油として７９％の純度で得た。
ESI-MS [M+Na]⁺ Calc’d for (C₅₀H₅₉BO₇ Na⁺) 805.44, found, 805.44.

【0160】

【化49】

２－（３－メチル－４－（（Ｒ）－１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）プロピル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピラジン
４，４，５，５－テトラメチル－２－（３－メチル－４－（（Ｒ）－１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）プロピル）フェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の溶液に、２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピラジン（４７ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（３０ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１６７ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。次いで、反応混合物を８０℃で１時間、Ｎ_２下で撹拌した。完了後、反応物を室温に冷却し、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、酢酸エチル（１９％）の石油エーテル溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題生成物（１５０ｍｇ，７２％収率）を黄色油として得た。
ESI-MS [M+H]⁺ Calc’d for (C₄₉H₄₉F₃N₂O₅H⁺) 803.36,found, 803.94.

【0161】

【化50】

（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－（（Ｒ）－１－（２－メチル－４－（５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）フェニル）プロピル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール
２－（３－メチル－４－（（Ｒ）－１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）プロピル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピラジン（１３０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＢＣｌ_３（１Ｎ ＤＣＭ溶液，１．３ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）を－７８℃、Ｎ_２下で添加した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより以下の条件：
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ カラム １９×１５０ｍｍ ５μｍ；
移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）；
移動相Ｂ：ＡＣＮ；
流量：２５ｍＬ／分；
勾配：８分で３０％のＢから４５％のＢ；
２５４ｎｍ；
Ｒｔ：７．８７分
で精製して、所望の生成物（４０ｍｇ，５７％収率）を白色固体として得た。
式：Ｃ_２１Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_５ 正確な質量：４４２．１７ 分子量：４４２．４４
分析データ：
¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 9.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.13 - 8.99 (m, 1H), 8.03-8.01 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 8.8 Hz, 3.6 Hz, 1H), 3.99-3.98 (m, 1H), 3.84 - 3.69 (m, 2H), 3.63 (dd, J = 11.7 Hz, 5.5 Hz, 1H), 3.50 - 3.35 (m, 2H), 3.28-3.24 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.93-1.86 (m, 1H), 1.73-1.65 (m, 1H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ESI-MS [M+Na]⁺ Calc’d for (C₂₁H₂₅F₃N₂O₅Na⁺) 465.17, found, 465.

【0162】

実施例６
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－（（Ｒ）－１－（２－メチル－４－（５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）フェニル）アリル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール

【化51】

【0163】

【化52】

２－（３－メチル－４－（（Ｒ）－１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）アリル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピラジン
４，４，５，５－テトラメチル－２－（３－メチル－４－（（Ｒ）－１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）アリル）フェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２５０ｍｇ，０．３２ｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の溶液に、２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピラジン（５９ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（３７ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（２０９ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。次いで、反応混合物を８０℃で１時間、Ｎ_２下で撹拌した。完了後、反応物を２５℃に冷却し、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。酢酸エチルの石油エーテル溶液（１４％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、表題生成物（２５０ｍｇ，９７．５％収率）を黄色油として得た。
ESI-MS [M+Na]⁺ Calc’d for (C₄₉H₄₇F₃N₂O₅Na⁺) 823.33,found, 823.94.

【0164】

【化53】

（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－（（Ｒ）－１－（２－メチル－４－（５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）フェニル）アリル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール
２－（３－メチル－４－（（Ｒ）－１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）アリル）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピラジン（２３０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）に、ＢＣｌ_３（１Ｎ ＤＣＭ溶液，２．３ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）を－７８℃、Ｎ_２下で添加した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより以下の条件：
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ カラム ３０×１５０ｍｍ、５μｍ；
移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３＋０．１％ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ）；
移動相Ｂ：ＡＣＮ；
流量：６０ｍＬ／分；
勾配：９分で２５％のＢから５１％のＢ；
２２０ｎｍ；
Ｒｔ：７．４７分
で精製して、表題生成物（８２ｍｇ，６４％収率）を白色固体として得た。
式：Ｃ_２１Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_５ 正確な質量：４４０．１６ 分子量：４４０。４２
分析データ：
¹H NMR (300 MHz, メタノール-d₄) δ 9.28 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.04 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.06-8.03 (m, 2H), 7.64 - 7.54 (m, 1H), 5.98-5.87 (m, 1H), 5.30 - 5.09 (m, 2H), 4.42 (dd, J = 10.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.25 - 4.07 (m, 2H), 3.89 (dd, J = 9.0 Hz, 3.3 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 11.7 Hz, 4.8 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 11.7 Hz, 2.8 Hz, 1H), 3.23-3.18 (m, 1H), 2.52 (s, 3H).
ESI-MS [M+H]⁺ Calc’d for (C₂₁H₂₃F₃N₂O₅H⁺) 441.16, found, 441.20.

【0165】

実施例７

【化54】

【0166】

（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４’－クロロ－３’，５’－ジフルオロ－３－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－ヒドロキシエチル）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール

【化55】

【0167】

【化56】

（Ｓ）－３－（４－ブロモ－２－メチルフェニル）－３－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）プロパン－１，２－ジオール
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）－６－（（Ｒ）－１－（４－ブロモ－２－メチルフェニル）アリル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（６００ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の溶液に、Ｎ－メチルモルホリン－Ｎ－オキシド（３８４ｍｇ，３．２８ｍｍｏｌ）Ｎ_２下で添加した。四酸化オスミウム（２．５重量％のｔ－ＢｕＯＨ溶液；２．９２ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、反応物を２５℃で２４時間撹拌した。完了後、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液を添加し、黒色の沈殿物が形成されるまで反応混合物を撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。溶離液として０～５０％酢酸エチルのヘキサン溶液の勾配を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し、２種の分離可能な異性体を一緒に収集して、表題生成物（５５７．３ｍｇ，８８．５％収率，異性体の混合物）を無色のシロップとして得た。
ESI-MS [M+NH]⁺ Calc’d for (C₄₄H₄₇BrO₇H⁺) 789.24, found, 789.2.

【0168】

【化57】

（Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－メチルフェニル）－２－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）エタン－１－オール
（Ｓ）－３－（４－ブロモ－２－メチルフェニル）－３－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）プロパン－１，２－ジオール（１２５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）の溶液に、ＮａＩＯ_４（８７ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了後、反応を氷水（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮して（加熱なし）、アルデヒド中間体をシロップとして得た。
ESI-MS [M+Na]⁺ Calc’d for (C₄₃H₄₄BrO₆ Na⁺) 758.22, found, 759.1.
乾燥後、粗アルデヒドをＮ_２下でＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ（１Ｍ ヘキサン溶液；０．２４ｍＬ，０．２４ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、一晩室温に温めた。完了後、反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、氷の添加により注意深くクエンチした。反応混合物を［１Ｎ］ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ×３）、次いで、ブライン（５ｍＬ×１）で洗浄し、次いで、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で濃縮した。溶離液として０～５０％酢酸エチルのヘキサン溶液の勾配を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、表題生成物（６８．３ｍｇ，収率５６．８％）を得た。
ESI-MS [M+Na]⁺ Calc’d for (C₄₃H₄₅BrO₆Na⁺) 759.23, found, 759.1.

【0169】

【化58】

（Ｓ）－２－（４’－クロロ－３’，５’－ジフルオロ－３－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）エタン－１－オール
Ｎ_２下でフラスコに、（Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－メチルフェニル）－２－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）エタン－１－オール（６８ｍｇ，０．０９３ｍｏｌ）の１，４ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の溶液を投入し、次いで、（４－クロロ－３，５－ジフルオロフェニル）ボロン酸（３５．６ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（７５．４ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１６．０ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応物をＮ_２で３回パージし、次いで、８０℃の油浴に入れた。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了後、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。溶離液として０～５０％酢酸エチルのヘキサン溶液の勾配を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって残留物を部分的に精製して、表題生成物（７２．１ｍｇ，９６．２％収率）を黄色のシロップとして得た。
ESI-MS [M+Na]⁺ Calc’d for (C₄₉H₄₇ClF₂O₆Na⁺) 827.29, found, 827.3.

【0170】

【化59】

（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（４’－クロロ－３’，５’－ジフルオロ－３－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－ヒドロキシエチル）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール
（Ｓ）－２－（４’－クロロ－３’，５’－ジフルオロ－３－メチル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）エタン－１－オール（７２．１ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）及びペンタメチルベンゼン（１９９ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＢＣｌ_３（１Ｎ ＤＣＭ溶液，１．３４ｍＬ，１．３４ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下して添加した。得られた溶液を－７８℃で１時間撹拌した。完了後、反応をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）でクエンチし、室温にし、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより以下の条件：
カラム：Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム、２０×１５０ｍｍ、５μｍ；
移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）；
移動相Ｂ：ＡＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）；
流量：１８．９ｍＬ／分；
勾配：３５分で１０％のＢから３９％のＢ；
２５４／２１４ｎｍ；
Ｒｔ：３３分で精製して、表題化合物（１６．３ｍｇ，５１．２％）を白色固体として得た。
式：Ｃ_２１Ｈ_２３ＣｌＦ_２Ｏ_６ 正確な質量：４４４．１２ 分子量：４４４．８６
分析データ：
¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47-7.36 (m, 4H), 4.34 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.95-3.78 (m, 4H), 3.74-3.63 (m, 2H), 3.62-3.54 (m, 1H), 3.47-3.40 (m, 2H), 2.48 (s, 3H).
ESI-MS [M+H]⁺ Calc’d for (C₂₁H₂₃ClF₂O₆Na⁺) 467.10, found, 467.0.

【0171】

表１に、調製した化合物と、テストした場合の生物学的及び薬物動態データ（ラット）とを示す。

【0172】

【表1】

【表2】

【0173】

発明の化合物を評価するために使用されるプロトコル
ＦｉｍＨ拮抗剤／阻害剤としての上記の実施例１～３４の化合物の活性は、以下のアッセイによって測定され、結果は表１に示されている。結果が示されていないということは、活性が未だ試験されていないことを意味する。

【0174】

血球凝集阻害アッセイ（ＨＡＩ）
以前に記載されているように（S. J. Hultgren, W. R. Schwan, A. J. Schaeffer, J. L. Duncan Infect. Immun. 1986, 54, 613-620及びJarvis, C.; Han, Z.; Kalas, V.; Klein, R.; Pinkner, J. S.; Ford, B.; Binkley, J.; Cusumano, C. K.; Cusumano, Z.; Mydock-McGrane, L.; Hultgren, S. J.; Janetka, J. W., ChemMedChem 2016, 11, 367-373）、ＵＴＩ８９細菌及びモルモット赤血球を使用して、血球凝集阻害（ＨＡＩ）アッセイを実施した。結果を表１に示す。記載されていない値は試験されていない。

【0175】

ＡＵＣ（経口）ｈ・μＭ、％Ｆ及びＵｅ％ＰＯ値を得るための一般的なアッセイ
１．１．動物
バイタルリバーラボラトリーアニマルテクノロジー株式会社（北京、中国）から、オスのウィスターハンラットを購入した。動物は、投与日に約６～８週齢であり、体重が２００～３００ｇであった。１２時間の明／１２時間の暗サイクル環境で動物を飼育し、食物及び水を自由に摂取させた。すべての動物は投与前に給餌された。試験は、Ｐｈａｒｍａｒｏｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＩＡＣＵＣ）によって承認された。

【0176】

１．２．試験デザイン
以下の表に示すように、オスのウィスターハンラット（用量群当たりｎ＝３）を１群に割り当てた。５ｍＬ／ｋｇ／ｈで１時間（１ｍｇ／ｋｇ）静脈内注入して、試験品を投与した。４８時間後、それぞれ１０ｍＬ／ｋｇの用量で、動物に単回経口投与（５ｍｇ／ｋｇ、遊離形態）した。ＩＶ注入及びＰＯ投与後の様々な時点で、血液サンプルを採取した。（一部の化合物について）ＩＶ注入及びＰＯ投与後の様々な時点で、尿サンプルを採取した。

【0177】

【表3】

【0178】

１．３．製剤の調製
ＩＶ注入投与のための投薬物の調製（１ｍｇ／ｋｇ）
試験品をボルテックス及び超音波処理によりＤＭＳＯに溶解させ、ストック溶液を得た。ストック溶液の一定分量を１０％ＨＲ－β－ＣＤ生理食塩水溶液とボルテックスしながら混合し、濃度０．２ｍｇ／ｍＬの試験品の溶液を得た。

【0179】

ＰＯ投与のための投薬物の調製（５ｍｇ／ｋｇ）
試験品を１％メチルセルロースに添加し、ボルテックス及び超音波処理して、濃度０．５ｍｇ／ｍＬの試験品の均一な懸濁液を得た。

【0180】

１．４．サンプル採取
血液サンプル
ＩＶ注入（１ｍｇ／ｋｇ）投与の場合には、投与後０、０．２５、０．５、０．７５、１、１．０８、１．２５、１．５、１．７５、２、３、５、８、１２、２４時間で、血液サンプルを各動物から採取した。

【0181】

ＰＯ（５ｍｇ／ｋｇ）投与の場合には、投与後０、０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、１２、２４時間で、血液サンプルを各動物から採取した。

【0182】

頸静脈を介して、血液サンプル（５０μＬ）を各動物から採取した。これらの血液サンプルを、Ｋ_２ＥＤＴＡを含むチューブに入れた。全血を同量の水と混合し、数回反転させた。分析まで血液サンプルを－７５±１５℃で保存した。

【0183】

尿サンプル
ＩＶ注入（１ｍｇ／ｋｇ）投与の場合には、投与後０～４、４～８、８～１２、１２～２４時間で、尿サンプルを各動物から採取した。

【0184】

ＰＯ（５ｍｇ／ｋｇ）投与の場合には、投与後０～４、４～８、８～１２、１２～２４時間で、（一部の化合物について）尿サンプルを各動物から採取した。

【0185】

以下に概説する間隔で、尿サンプルをドライアイス上に保持されている容器に継続的に採取し、分析前に－８０℃で保存した。

【0186】

１．５．ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析用の標準溶液の調製
１０ｍｇ／ｍＬの試験品ストックをＤＭＳＯで希釈し、１ｍｇ／ｍＬの標準ストック溶液（遊離形態）を得た。

【0187】

標準ストック溶液を５０％アセトニトリル水溶液で段階希釈することにより、濃度５、１０、２０、５０、１００、５００、１０００、５０００及び１００００ｎｇ／ｍＬの校正用の希釈標準溶液を調製した。標準ストック溶液を５０％アセトニトリル水溶液で段階希釈することにより、濃度１０、５００及び８０００ｎｇ／ｍＬの品質管理用の希釈標準溶液を調製した。これらのＱＣ用のサンプルを校正用の標準溶液と同じ方法で分析日に調製した。

【0188】

１．６．サンプル処理
５μＬの校正用の希釈標準溶液（５、１０、２０、５０、１００、５００、１０００、５０００及び１００００ｎｇ／ｍＬ）のそれぞれを５０μＬのブランク用のウィスターハンラット血液（ブランク用の血液：水＝１：１）に添加した。或いは、尿の場合には、総量５５μＬで０．５～１０００ｎｇ／ｍＬ（０．５、１、２、５、１０、５０、１００、５００、１０００ｎｇ／ｍＬ）の校正用の標準溶液で実施した。血液又は尿に対して、１ｎｇ／ｍＬ（低）、５０ｎｇ／ｍＬ（中）、８００ｎｇ／ｍＬ（高）の品質管理（ＱＣ）用のサンプルを、検量線に使用するサンプルとは別に調製した。これらのＱＣ用のサンプルを校正用の標準溶液と同じ方法で分析日に調製した。

【0189】

５５μＬの標準溶液、５５μＬのＱＣ用のサンプル又は５５μＬの未知のサンプル（５０μＬの血液又は尿と５μＬの５０％アセトニトリル）を、ＩＳ（デキサメタゾン）を含む２００μＬのアセトニトリルに混合して、タンパク質を沈殿させた。次いで、サンプルを３０秒間ボルテックスした。４℃、４７００ｒｐｍで３０分間遠心分離した後、５μＬの上清をＬＣ－ＭＳ／ＭＳシステムに注入して定量分析を実施した。

【0190】

１．７．薬物動態分析
１ｍｇ／ｋｇのＩＶ注入及び５ｍｇ／ｋｇのＰＯ後の各動物についての試験品の血中及び尿中濃度を使用して、非コンパートメント分析（Ｐｈｏｅｎｉｘ ＴＭ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）７．０）により薬物動態パラメータを計算した。線形台形法のアルゴリズムをＡＵＣの計算に使用した。
ＡＵＣ（経口）ｈ・μＭ：経口投与後の血中薬物濃度対時間の曲線下面積（ＡＵＣ：area under the curve）（単位：ｈ・μＭ）
％Ｆ：ＰＯ及びＩＶ投与後の、用量で正規化されたＡＵＣの比率から導き出された経口バイオアベイラビリティ（％）
Ｕｅ％ＰＯ：尿中に変化せずに排泄された経口投与量のパーセンテージ、又は尿中に排泄されたｉｖ投与量のパーセンテージに経口バイオアベイラビリティを掛けたものを使用して生成されたそのパラメータの推定値

【0191】

これまでの説明から、当業者は、本発明の本質的な特徴を容易に確認することができ、その趣旨及び範囲から逸脱することなく、本発明を様々な使用法及び条件に適合させるために様々な変更及び修正を行うことができる。