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特許7629442肝臓再生を促進または肝細胞死を縮減もしくは防止するためのヘテロアリール置換ピラゾロ－ピリジンタンパク質キナーゼ阻害剤
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2025-02-04
(45)【発行日】2025-02-13
(54)【発明の名称】肝臓再生を促進または肝細胞死を縮減もしくは防止するためのヘテロアリール置換ピラゾロ－ピリジンタンパク質キナーゼ阻害剤
(51)【国際特許分類】
C07D 471/04 20060101AFI20250205BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20250205BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20250205BHJP
A61P 3/00 20060101ALI20250205BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20250205BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20250205BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20250205BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20250205BHJP
A61K 31/444 20060101ALI20250205BHJP
【ＦＩ】
C07D471/04 106C
C07D471/04 CSP
A61K31/506
A61P1/16
A61P3/00
A61P25/00
A61P25/28
A61P25/16
A61P29/00 101
A61K31/444
【請求項の数】
11
(21)【出願番号】P 2022506206
(86)(22)【出願日】2020-07-27
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-10-17
(86)【国際出願番号】 EP2020071090
(87)【国際公開番号】W WO2021018820
(87)【国際公開日】2021-02-04
【審査請求日】2023-07-05
(31)【優先権主張番号】19188876.7
(32)【優先日】2019-07-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(31)【優先権主張番号】20172253.5
(32)【優先日】2020-04-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(73)【特許権者】
【識別番号】519258758
【氏名又は名称】ヘパリジェニックス ゲーエムベーハー
(74)【代理人】
【識別番号】110001416
【氏名又は名称】弁理士法人信栄事務所
(72)【発明者】
【氏名】ファフェンロット，ベント
(72)【発明者】
【氏名】セリーグ，ローランド
(72)【発明者】
【氏名】ラウファー，ステファン
(72)【発明者】
【氏名】アルブレヒト，ヴォルフガング
【審査官】早川 裕之
(56)【参考文献】
【文献】特許第７３３７８１３（ＪＰ，Ｂ２）
【文献】国際公開第２０１８／１３４２５４（ＷＯ，Ａ１）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｋ ３１／
Ａ６１Ｐ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉａ）を有する化合物【化1】
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または立体異性体。
［式中、式（Ｉａ）中の変数は次の意味を有する：
Ｒ１はＨであり；
Ｒ４はＨであり；
Ｒ５は、
ａ）シクロアルキル、アルキル、－ＣＯＯＲ１０、－ＯＨ、アルキルスルファニル、テトラゾリル、ＣＮ、ハロゲン、およびアルコキシから独立して選択される１または２つの置換基で置換されるピリミジニル、および、
ｂ）アルキルおよびハロゲンから独立して選択される１または２つの置換基で置換されるピリジル
から選択され；
Ｒ６はＨであり；
Ｒｗは－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１２であり；
Ｒｘは、Ｆであり；
Ｒｙは、Ｆであり；
Ｒｚは、ＨまたはＦであり；
Ｒ１０は、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ１２ はアルキルまたはフェニルアルキルである。］
【請求項2】
Ｒ５が、シクロアルキル、アルキル、アルコキシ、－ＯＨ、アルキルスルファニル、ハロゲン、ＣＮおよびテトラゾールから独立して選択される１または２つの置換基で置換されるピリミジニルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または光学異性体。
【請求項3】
Ｒ５が、シクロアルキル、アルキル、アルコキシ、－ＯＨ、アルキルスルファニル、ハロゲンおよびＣＮから独立して選択される１または２つの置換基で置換されるピリミジニルである、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または光学異性体。
【請求項4】
Ｒ１０がＨである、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または光学異性体。
【請求項5】
Ｒ１２がＣ１－Ｃ３アルキルまたはベンジルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または光学異性体。
【請求項6】
式（Ｉｂ）を有する、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物および光学異性体。【化2】
【請求項7】
【化3】
【化4】
【請求項8】
【化5】
【請求項9】
請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または光学異性体を含む医薬組成物。
【請求項10】
タンパク質キナーゼＪＮＫ１およびＭＫＫ７よりもタンパク質キナーゼＭＫＫ４を選択的に阻害する医薬組成物を調製するための、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは光学異性体の使用。
【請求項11】
肝再生を促進または肝細胞死を縮減もしくは防止する医薬組成物を調製するための、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは光学異性体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明はヘテロアリール置換ピラゾロ－ピリジンタンパク質キナーゼ阻害剤に関し、これらはマイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ４（ＭＫＫ４）を阻害し、特にタンパク質キナーゼＪＮＫ１およびＭＫＫ７よりもＭＫＫ４を選択的に阻害する。
【背景技術】
【0002】
肝疾患は、感染、傷害、アルコールまたは薬物のような毒性化合物への曝露、自己免疫プロセス、遺伝子欠陥、および他の因子によって引き起こされ得る。肝臓は顕著な再生能を有する。しかしながら、これは疾患状態において損なわれ得、よって、肝細胞および器官機能の損失を補償するには不十分であり得る。
【0003】
特許文献１は、タンパク質キナーゼの異状な活性に関連する疾患および状態を処置するのに有用なタンパク質キナーゼ阻害剤である化合物を記載している。これらの化合物は、Ｒａｆタンパク質キナーゼ、特にＢ－Ｒａｆおよびｃ－Ｒａｆならびにそれらの変異の阻害剤であり、よって、癌の処置に有用である。さらに、それらは、他の多種多様なタンパク質キナーゼ、中でもｃ－Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）、特にＪＮＫ１を阻害すると言われている。特許文献２は類似の開示を有し、特許文献３および特許文献４は、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害活性を有する改変された化合物を開示している。Ｈ．Ｖｉｎらは、ＪＮＫシグナル伝達のオフターゲット阻害を介してアポトーシスを抑制するＢ－Ｒａｆ阻害剤として、特許文献１の２つの化合物に言及している。特許文献５は、癌のようなＲａｆタンパク質キナーゼによって媒介される疾患または状態を処置するのに有用なタンパク質キナーゼ阻害剤であるピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン化合物を記載している。さらに、それらは、他の多種多様なタンパク質キナーゼ、中でもｃ－Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）、特にＪＮＫ１を阻害すると言われている。特許文献６はいくつかの化合物を開示しており、これらは、アポトーシスからの肝細胞の保護および肝細胞の再生のために、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ４（ＭＫＫ４）の阻害剤としておよび肝不全の処置に有用であるとして記載されている。非特許文献１および非特許文献２は、肝細胞の再生能を増大させるために活用され得る遺伝子標的の同定のための機能的遺伝学的アプローチを記載している。特に、非特許文献１は、肝臓再生の鍵の制御因子としてタンパク質キナーゼＭＫＫ４を同定し、ＭＫＫ４抑制が、ＭＫＫ７の補償的な上方制御とＡＴＦ２およびＥＬＫ１のＪＮＫ１依存的活性化とを介して肝細胞再生を増大させたということを報告している。
従来技術の知見に基づいて、ＭＫＫ４およびＪＮＫ１阻害剤はＪＮＫ１によって媒介される疾患を処置するのに有用であり得るということが結論付けられた。しかし、ＪＮＫ１の阻害が肝疾患の処置に有益であり得るという認識にもかかわらず、臨床研究は行われてはいない。特許文献７は、肝臓再生を促進または肝細胞死を縮減もしくは防止するためのタンパク質キナーゼ阻害剤であるピロロピリジン化合物を開示している。
従来技術の知見に基づいて、ＭＫＫ４およびＪＮＫ１阻害剤はＪＮＫ１によって媒介される疾患を処置するのに有用であり得るということが結論付けられた。しかし、ＪＮＫ１の阻害が肝疾患の処置に有益であり得るという認識にもかかわらず、臨床研究は行われてはいない。特許文献７は、肝臓再生を促進または肝細胞死を縮減もしくは防止するためのタンパク質キナーゼ阻害剤であるピロロピリジン化合物を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0004】
【文献】国際公開第２００７／００２４３３号
【文献】国際公開第２００７／００２３２５号
【文献】国際公開第２０１２／１０９０７５号
【文献】国際公開第２０１４／１９４１２７号
【文献】国際公開第２０１０／１１１５２７号
【文献】国際公開第２０１２／１３６８５９号
【文献】国際公開第２０１８／１３４２５４号
【非特許文献】
【0005】
【文献】Ｗｕｅｓｔｅｆｅｌｄら著、Ｃｅｌｌ１５３：３８９－４０１，２０１３
【文献】Ｗｉｌｌｅｄｕｒｅら著、Ｃｅｌｌ１５３：２８３－２８４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
本発明の根底にある課題は、有用なＭＫＫ４阻害剤である化合物、特にＭＫＫ７およびＪＮＫ１よりもＭＫＫ４を選択的に阻害するＭＫＫ４阻害剤を提供することであった。さらなる課題は、肝疾患を処置すること、特に肝臓再生を促進または肝細胞死を縮減もしくは防止することに有用である、ＭＫＫ７およびＪＮＫ１よりもＭＫＫ４を選択的に阻害するＭＫＫ４阻害剤である化合物を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【0007】
この問題は、式（Ｉ）の化合物を提供することによって解決された。
【0008】
それゆえに、本発明は次の実施形態に関する。
１． 式（Ｉ）を有する化合物。
ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、生物活性な代謝物、溶媒和物および立体異性体。
［式中、式（Ｉ）中の変数は次の意味を有する：
Ｒ１はＨまたはアルキルであり；
Ｒ４はＨまたはアルキルであり；
Ｒ５は、
ａ）シクロアルキル、アルキル、－ＣＯＯＲ１０、－ＯＨ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、テトラゾリル、ＣＮ、ハロゲン、アルコキシ、－（ＮＲ１０＝）Ｓ（＝Ｏ）－アルキル［Ｓ－アルキルスルホンイミドイル］、および
から独立して選択される１または２つの置換基で置換されるピリミジニル、ならびに、
ｂ１）アルキルおよびハロゲンから独立して選択される１または２つの置換基で置換され、任意に－ＯＨ、アルコキシ、ＣＮ、－ＣＯＯＲ１０、ＣＦ３、－（ＮＲ１０＝）Ｓ（＝Ｏ）－アルキル、および
から選択される基でさらに置換されるピリジル、ならびに、
ｂ２）－ＣＯＯＲ１０で置換され、さらに－ＯＨ、ＣＮ、またはＣＦ３で置換されるピリジル、
から選択され；
Ｒ６はＨまたはアルキルであり；
Ｒｗは－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１２であり；
Ｒｘは、Ｈ、ハロゲンまたはアルキルであり；
Ｒｙは、Ｈ、ハロゲンまたはアルキルであり；
Ｒｚは、Ｈ、ハロゲンまたはアルキルであり；
Ｒｘ、ＲｙまたはＲｚのうちの１つまたは２つまたは３つはハロゲンであり、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚの他のもの（単数または複数）はＨまたはアルキルであり；
Ｒ１０は、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈ、アルキルまたはフェニルアルキルであり；
ｎは１または２である。］
１． 式（Ｉ）を有する化合物。
【化1】
ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、生物活性な代謝物、溶媒和物および立体異性体。
［式中、式（Ｉ）中の変数は次の意味を有する：
Ｒ１はＨまたはアルキルであり；
Ｒ４はＨまたはアルキルであり；
Ｒ５は、
ａ）シクロアルキル、アルキル、－ＣＯＯＲ１０、－ＯＨ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、テトラゾリル、ＣＮ、ハロゲン、アルコキシ、－（ＮＲ１０＝）Ｓ（＝Ｏ）－アルキル［Ｓ－アルキルスルホンイミドイル］、および
【化2】
から独立して選択される１または２つの置換基で置換されるピリミジニル、ならびに、
ｂ１）アルキルおよびハロゲンから独立して選択される１または２つの置換基で置換され、任意に－ＯＨ、アルコキシ、ＣＮ、－ＣＯＯＲ１０、ＣＦ３、－（ＮＲ１０＝）Ｓ（＝Ｏ）－アルキル、および
【化3】
から選択される基でさらに置換されるピリジル、ならびに、
ｂ２）－ＣＯＯＲ１０で置換され、さらに－ＯＨ、ＣＮ、またはＣＦ３で置換されるピリジル、
から選択され；
Ｒ６はＨまたはアルキルであり；
Ｒｗは－ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１２であり；
Ｒｘは、Ｈ、ハロゲンまたはアルキルであり；
Ｒｙは、Ｈ、ハロゲンまたはアルキルであり；
Ｒｚは、Ｈ、ハロゲンまたはアルキルであり；
Ｒｘ、ＲｙまたはＲｚのうちの１つまたは２つまたは３つはハロゲンであり、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚの他のもの（単数または複数）はＨまたはアルキルであり；
Ｒ１０は、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈ、アルキルまたはフェニルアルキルであり；
ｎは１または２である。］
【0009】
２．Ｒ１がＨである、実施形態１の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物および光学異性体。
【0010】
３．Ｒｘ、ＲｙまたはＲｚの２つまたは３つがハロゲンである、実施形態１または２の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物および光学異性体。
【0011】
４．Ｒｘ、ＲｙまたはＲｚのハロゲン原子（単数または複数）が独立してＦまたはＣｌ、特にＦである、実施形態１～３のいずれか１つの化合物ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物および光学異性体。
【0012】
５．Ｒ４およびＲ６がＨである、先行する実施形態のいずれか１つの化合物ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物および光学異性体。
【0013】
６．Ｒ５が、シクロアルキル、アルキル、－ＣＯＯＲ１０、アルコキシ、ＯＨ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、ＣＮ、およびテトラゾリルから独立して選択される１または２つの置換基で置換されるピリミジニルである、実施形態６の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物および光学異性体。
【0014】
７．Ｒ５が、シクロアルキル、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、ＣＮ、およびテトラゾリルから独立して選択される１または２つの置換基で置換されるピリミジニルである、実施形態６の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物および光学異性体。
【0015】
８．Ｒ５が、シクロアルキル、アルコキシ、ＯＨ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、ＣＮ、およびテトラゾリルから独立して選択される１または２つの置換基で置換されるピリミジニルである、実施形態７の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物および光学異性体。
【0016】
９．Ｒ５が、シクロアルキル、アルコキシ、ＯＨ、アルキルスルファニル、ハロゲン、ＣＮ、およびテトラゾリルから独立して選択される１または２つの置換基で置換されるピリミジニルである、実施形態８の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物および光学異性体。
【0017】
１０．Ｒ５が、シクロアルキル、アルコキシ、－ＯＨ、ハロゲンおよびアルキルスルファニルから独立して選択される１または２つの置換基で置換されるピリミジニルである、実施形態９の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物および光学異性体。
【0018】
１１．Ｒ５が、シクロアルキル、アルキル、－ＣＯＯＲ１０、アルコキシ、ＯＨ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニルおよびアルキルスルホニルから選択される基で置換され、さらにハロゲン、ＣＮ、テトラゾリル、－（ＮＲ１０＝）Ｓ（＝Ｏ）－アルキル、および
から選択される基で置換されるピリミジニルである、実施形態１～５のいずれか１つの化合物ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物および光学異性体。
【化4】
から選択される基で置換されるピリミジニルである、実施形態１～５のいずれか１つの化合物ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物および光学異性体。
【0019】
１２．Ｒ５が、シクロアルキル、アルキル、アルコキシ、－ＯＨおよびアルキルスルファニルから選択される基で置換され、さらにアルキル、アルコキシおよびアルキルスルファニルから選択される基で置換されるピリミジニルである、実施形態７の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物および光学異性体。
【0020】
１３．Ｒ５が、シクロアルキル、アルコキシ、－ＯＨおよびアルキルスルファニルから選択される基で置換され、さらにアルキル、アルコキシおよびアルキルスルファニルから選択される基で置換されるピリミジニルである、実施形態１２の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物および光学異性体。
【0021】
１４．Ｒ５が、シクロアルキル基で置換され、任意に、さらに、シクロアルキル、アルキル、－ＣＯＯＲ１０、－ＯＨ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、テトラゾリル、ＣＮ、ハロゲン、アルコキシ、－（ＮＲ１０＝）Ｓ（＝Ｏ）－アルキル［Ｓ－アルキルスルホンイミドイル］、および
から選択される基で置換されるピリミジニルである、実施形態１～５のいずれか１つの化合物ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物および光学異性体。
【化5】
から選択される基で置換されるピリミジニルである、実施形態１～５のいずれか１つの化合物ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物および光学異性体。
【0022】
１５．Ｒ５が、シクロアルキル基で置換され、任意に、さらに、シクロアルキル、アルキル、－ＣＯＯＲ１０、－ＯＨ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、テトラゾリル、ＣＮ、ハロゲン、およびアルコキシから選択される基で置換されるピリミジニルである、実施形態１４の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物および光学異性体。
【0023】
１６．Ｒ５が、シクロアルキル基で置換され、任意に、さらに、シクロアルキル、アルキル、－ＣＯＯＲ１０、－ＯＨ、アルキルスルファニル、テトラゾリル、ＣＮ、ハロゲン、およびアルコキシから選択される基で置換されるピリミジニルである、実施形態１５の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物および光学異性体。
【0024】
１７．Ｒ５が、シクロアルキル基で置換され、任意に、さらに、アルキル、－ＣＯＯＲ１０、－ＯＨ、アルキルスルファニル、ＣＮ、ハロゲン、およびアルコキシから選択される基で置換されるピリミジニルである、実施形態１６の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物および光学異性体。
【0025】
１８．Ｒ５が２位を置換されるピリミジニルである、先行する実施形態のいずれか１つの化合物ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物および光学異性体。
【0026】
１９．Ｒ５が、２位を－ＣＯＯＲ１０で置換され、さらに－ＯＨ、ＣＮまたはＣＦ３で置換されるピリド－３－イル（ピリジル基は、ピラゾロピリジン基に３位で結合される）である、実施形態１～５のいずれか１つの化合物ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物および光学異性体。
【0027】
２０．Ｒ５が、３位をアルキルまたはハロゲンで置換されるピリジル－４－イル（ピリジル基はピラゾロピリジン基に４位で結合される）である、実施形態１～５のいずれか１つの化合物ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物および光学異性体。
【0028】
２１．Ｒ１０がＨまたはアルキル、特にＨである、先行する実施形態のいずれか１つの化合物ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物および光学異性体。
【0029】
２２．Ｒ１２がアルキルまたはフェニルアルキルである、先行する実施形態のいずれか１つの化合物ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物および光学異性体。
【0030】
２３．Ｒ１２がＣ１－Ｃ３アルキルまたはベンジルである、実施形態２２の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物および光学異性体。
【0031】
２４．式（Ｉａ）を有する先行する実施形態のいずれか１つの化合物ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物および光学異性体。
［式中、
Ｒｘはハロゲンであり；
Ｒｙはハロゲンであり；
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲｗは、先行する実施形態のいずれか１つで定義される通りである。］
【化6】
［式中、
Ｒｘはハロゲンであり；
Ｒｙはハロゲンであり；
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲｗは、先行する実施形態のいずれか１つで定義される通りである。］
【0032】
２５．式（Ｉｂ）を有する実施形態１～２３のいずれか１つの化合物ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物および光学異性体。
［式中、
Ｒｘはハロゲンであり；
Ｒｙはハロゲンであり；
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲｗは、実施形態１～１５のいずれか１つで定義される通りである。］
【化7】
［式中、
Ｒｘはハロゲンであり；
Ｒｙはハロゲンであり；
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲｗは、実施形態１～１５のいずれか１つで定義される通りである。］
【0033】
２６．式（Ｉｃ）を有する実施形態１～２３のいずれか１つの化合物ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物および光学異性体。
［式中、
Ｒｘはハロゲンであり；
Ｒｙはハロゲンであり；
Ｒｚはハロゲンであり；
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲｗは、実施形態１～１５のいずれか１つで定義される通りである。］
【化8】
［式中、
Ｒｘはハロゲンであり；
Ｒｙはハロゲンであり；
Ｒｚはハロゲンであり；
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲｗは、実施形態１～１５のいずれか１つで定義される通りである。］
【0034】
２７．Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚ（存在する場合）がＦまたはＣｌ、特にＦである、実施形態２４～２６のいずれか１つの化合物ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物および光学異性体。
【発明を実施するための形態】
【0035】
ある実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、エステル、溶媒和物および光学異性体に関し、Ｒ１、Ｒ４からＲ６、Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは上で定義される通りいずれかの組合せである。
【0036】
さらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、および（Ｉｃ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、エステル、溶媒和物および光学異性体に関し、変数は、上の実施形態において定義される通りである。
【0037】
さらなる実施形態において、Ｒｘ、ＲｙまたはＲｚの少なくとも２つはハロゲンであり、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚの他のものはＨ、ハロゲンまたはアルキル、特にアルキルまたはハロゲンである。ハロゲンは好ましくはＦまたはＣｌ、特にＦである。
【0038】
さらなる実施形態において、Ｒ１、Ｒ４およびＲ６はＨである。
【0039】
さらなる実施形態において、Ｒ１２はメチル、エチルまたはプロピルである。
【0040】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）および（Ｉａ）から（Ｉｃ）のＭＫＫ４阻害剤、ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物および光学異性体に、特に、タンパク質キナーゼＪＮＫ１およびＭＫＫ７よりもタンパク質キナーゼＭＫＫ４を選択的に阻害するＭＫＫ４阻害剤に関する。
【0041】
さらに、本発明は、タンパク質キナーゼＭＫＫ４を阻害することへの使用のための、特にタンパク質キナーゼＪＮＫ１およびＭＫＫ７よりもタンパク質キナーゼＭＫＫ４を選択的に阻害することへの使用のための、本発明の化合物にもまた関する。
【0042】
さらに、本発明は、肝臓再生を促進または肝細胞死を縮減もしくは防止することと、同時に肝細胞増殖を増大させることとへの使用のための前記化合物にもまた関する。
【0043】
本発明は上で挙げられている化合物の薬学的に許容される塩をもまた包含する。薬学的に許容される塩は、特に、薬学的に許容される酸または塩基による酸または塩基付加塩である。好適な薬学的に許容される有機および無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、スルファミン酸、Ｃ１－Ｃ４アルキルスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、脂環式スルホン酸、例えばＳ－（＋）－１０－カンファースルホン酸、芳香族スルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸、２から１０個の炭素原子を有するジおよびトリカルボン酸ならびにヒドロキシカルボン酸、例えばシュウ酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、グリコール酸、アジピン酸および安息香酸である。他の利用可能な酸は、例えば、Ｆｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅ ｄｅｒ Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ（薬物研究の進歩），第１０巻，２２４ページ以降，ビルクホイザー・フェアラーク，バーゼルおよびシュトゥットガルト，１９６６年に記載されている。好適な薬学的に許容される有機および無機塩基の例は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化カルシウムまたはマグネシウム、水酸化アンモニウム、有機窒素塩基、例えばジメチルアミン、トリメチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、コリン、２－アミノ－２－ヒドロキシメチル－プロパン－１，３－ジオール、メグルミン、プロカインなど、Ｌ－アルギニン、Ｌ－リジン、エチレンジアミン、またはヒドロキシエチルピロリジンである。
【0044】
本発明は、本発明の化合物および塩ならびにそれらの混合物のいずれかの互変異性、結晶ならびに多形の形態をもまた包含する。
【0045】
本発明は水和物などの溶媒和物をもまた包含する。
【0046】
本発明の化合物は、１つ以上のキラル中心を含有し得、異なる光学活性形態、例えば（ｓｕｃｈ）エナンチオマーおよびジアステレオマーで存在し得る。
【0047】
本明細書で用いられる「プロドラッグ」という用語は、何らかの生理学的な化学的プロセスによってインビボで親薬物に変換される薬剤を指す。プロドラッグの例は、限定なしに、エステルの形態の本発明の化合物であろう。
【0048】
プロドラッグは多くの有用な特性を有する。例えば、プロドラッグは最終的な薬物よりも水溶性であり得、それによって薬物の静脈内投与を容易化する。プロドラッグは、最終的な薬物よりも高いレベルの経口バイオアベイラビリティをもまた有し得る。投与後に、プロドラッグは酵素的または化学的に切断されて、血液または組織中に最終的な薬物を送達する。例示的なプロドラッグは、カルボン酸置換基を有する化合物を包含するが、これらに限定されず、自由な水素は、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、（Ｃ４－Ｃ９）１－（アルカノイルオキシ）エチル、５から１０個の炭素原子を有する１－メチル－１－（アルカノイルオキシ）エチル、３から６つの炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４から７つの炭素原子を有する１－（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５から８つの炭素原子を有する１－メチル－１－（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３から９つの炭素原子を有するＮ－（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４から１０個の炭素原子を有する１－（Ｎ－（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３－フタリジル、４－クロトノ－ラクトニル、ガンマ－ブチロラクトン－４－イル、ジ－Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２－Ｃ３）アルキル（例えば、β－ジメチルアミノエチル）、カルバモイル－（Ｃ１－Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ１－Ｃ２）－アルキルカルバモイル－（Ｃ１－Ｃ２）アルキル、およびピペリジノ、ピロリジノまたはモルホリノ（Ｃ２－Ｃ３）アルキルによって置き換えられる。他の例示的なプロドラッグは、式（Ｉ）のアルコールを放出し、ヒドロキシル置換基（例えば、Ｒ基がヒドロキシルを含有する）の自由な水素が、（Ｃ１－Ｃ６）アルカノイルオキシ－メチル、１－（（Ｃ１－Ｃ６）アルカノイルオキシ）－エチル、１－メチル－１－（（Ｃ１－Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１－Ｃ１２）アルコキシ－カルボニルオキシ－メチル、Ｎ－（Ｃ１－Ｃ６）－アルコキシ－カルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１－Ｃ６）アルカノイル、α－アミノ（Ｃ１－Ｃ４）アルカノイル、アリールアクチル、およびα－アミノアシル、またはα－アミノアシル－α－アミノアシルによって置き換えられ、前記のα－アミノアシル部分は、独立して、タンパク質上に見出される天然に存在するＬ－アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタールのヒドロキシルの取り外しからもたらされるラジカル）のいずれかである。
【0049】
ＭＫＫ４阻害剤という表現は、ＭＫＫ４のキナーゼ活性が＜１０μｍｏｌ／ｌ、好ましくは＜１μｍｏｌ／ｌ、特に＜０．５μｍｏｌ／ｌのＩＣ５０で阻害されるということを意味する。本明細書で使用される「タンパク質キナーゼＪＮＫ１およびＭＫＫ７よりもタンパク質キナーゼＭＫＫ４を選択的に阻害する」という表現は、対照のパーセントまたはＫｄどちらかとして表現されるＭＫＫ４阻害活性に対するＭＫＫ７阻害活性の比またはＭＫＫ４阻害活性に対するＪＮＫ１阻害活性の比が、ＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ（商標）で測定して≧１０であるということを意味する。
【0050】
本明細書で用いられる「肝臓再生を促進または肝細胞死を縮減もしくは防止する」という表現は、治療の開始における増殖細胞の数と比較して、増殖肝細胞の相対数の少なくとも３０％、好ましくは少なくとも５０％の増大を意味する。特に、表現は、治療の開始時の増殖細胞の数と比較されるときに、≧１００％の増大を意味する。この文脈において、実験的決定および定量、例えば細胞増殖と厳密に関連するタンパク質Ｋｉ６７の定量は、標準的な方法を用いて行われるであろう。組織スライド上の増殖肝細胞の定量のために、いくつかの免疫組織化学的な標準的な方法が利用可能であり、これらは、抗Ｋｉ６７一次抗体を用い、次に、例えば西洋ワサビペルオキシダーゼコンジュゲート化二次抗体を用いることによる抗Ｋｉ６７結合の可視化をする。クロモゲン基質の酵素的変換によって可視化されるペルオキシダーゼ活性の量は、Ｋｉ６７タンパク質の量および増殖細胞の数と相関する。
【0051】
下に記載される実験において、肝細胞増殖は、Ａｂｃａｍからの一次ポリクローナルウサギ抗Ｋｉ６７抗体（品番ａｂ１５５８０、Ａｂｃａｍ、ケンブリッジ、ＵＳＡ）およびインビトロジェンからのフルオロフォアテトラメチルローダミン含有二次ヤギポリクローナル抗体（品番１６１０１、インビトロジェン／サーモフィッシャー）を用いるＫｉ６７染色によって定量された。いくつかの前臨床マウスモデルから得られたデータに基づいて、慢性のＣＣｌ４（四塩化炭素）によって媒介される肝臓損傷マウスモデルにおけるｓｈＲＮＡ（短鎖ヘアピンＲＮＡ）によって媒介されるＭＫＫ４の抑制が、肝細胞増殖を１３％から２７％（対照ｓｈＲＮＡと比較して）増大させ、減少した肝臓損傷（トランスアミナーゼ）および減少した肝線維症と関連するということが見出された。先の章の定義に従うと、増殖細胞の相対的増大は１０８％であった。アルコール誘導性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）のモデルにおいて、ＭＫＫ４のｓｈＲＮＡによって媒介されるサイレンシングは、対照ｓｈＲＮＡが使用されたときの２％（相対的増大：１００％）と比較して、４％の肝細胞増殖率をもたらした。肝細胞増殖の倍化は、減少した脂肪化（脂肪沈着）およびトランスアミナーゼによって測定される減少した肝臓損傷と関連していた。同じ線を辿って、ｓｈＲＮＡによって媒介されるＭＫＫ４サイレンシングは、部分肝切除のモデルにおいて（肝臓の３分の２の外科的除去の４８ｈｒ後に）、肝細胞増殖を１６％（対照ｓｈＲＮＡ）から３３％に増大させた（相対的増大：１０６％）。再び、増大した肝細胞増殖は、改善された肝臓再生およびより速い肝臓質量の回復と関連した。結論として、これらの研究は、急性および慢性肝疾患の処置のための治療標的としてのＭＫＫ４を立証している。さらにその上、国際公開第２０１８／１３４２５４号パンフレットは、ＭＫＫ７およびＪＮＫ１よりも選択的にＭＫＫ４を阻害する新たな化合物を開示している。肝臓再生のインビトロおよびインビボ実験モデルにおいて、これらの化合物は、Ｊｏ２抗体の投与によって誘導される急性肝不全の防止に有効であり、単離された初代マウス肝細胞の増殖を誘導した。
【0052】
本願において開示される新たな化合物は、ＭＫＫ７およびＪＮＫ１よりも選択性を有する強力なＭＫＫ４阻害剤であり、よって、国際公開第２０１８／１３４２５４号に開示されている化合物と類似に、肝疾患の処置のためにおよび肝臓再生を促進または肝細胞死を縮減もしくは防止するために用いられ得る。
【0053】
変数の上の定義において挙げられている有機部分は、用語ハロゲンのように、個々のグループメンバーの個々のリストの集合的な用語である。接頭語Ｃｎ－Ｃｍは、各ケースにおいて、基の炭素原子の可能な数を指示する。
【0054】
ハロゲンという用語は、各ケースにおいて、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素、特にフッ素または塩素、好ましくはフッ素を意味する。
【0055】
アルキルは直鎖または分枝アルキル基であり、これは、好ましくはＣ１－Ｃ６アルキル基、すなわち１から６つの炭素原子を有するアルキル基、より好ましくはＣ１－Ｃ４アルキル基、特にＣ１－Ｃ３アルキル基である。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、２－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、１－メチルブチル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、ヘキシル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、１－メチルペンチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、２，３－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、１－エチルブチル、２－エチルブチル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，２，２－トリメチルプロピル、１－エチル－１－メチルプロピルおよび１－エチル－２－メチルプロピルである。
【0056】
同様に、アルキルの定義は、アルキル基を包含するいずれかの基、例えばアルコキシ、アルキルスルフィニル、フェニルアルキルなどに適用可能である。
【0057】
ハロアルキルは上で定義されているハロゲン化アルキル基であり、水素原子の少なくとも１つ、例えば１、２、３、４、または全てが、１、２、３、４、または対応する数の同一のまたは異なるハロゲン原子によって置き換えられる。例えば、トリフルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、ジフルオロエチルなどである。特定の例は、定義された通りフッ素化Ｃ１－Ｃ４アルキル基、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、またはジフルオロエチルを包含する。
【0058】
シクロアルキルは脂環式ラジカルであり、これは好ましくはＣ３－Ｃ８シクロアルキル、すなわち３から８つの炭素原子を有するシクロアルキル基である。特に、３から６つの炭素原子が、環式構造、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを形成する。環式構造は無置換であり得るか、または１、２、３もしくは４つのＣ１－Ｃ４アルキルラジカル、好ましくは１つ以上のメチルラジカルを保有し得る。
【0059】
本発明の化合物は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる国際公開第２０１０／１１１５２７号に開示される通り、または類似の手続きに従って調製され得る。酸または塩基付加塩は、遊離塩基を対応する酸と混合することによってまたは遊離酸を所望の塩基と混合することによって、通常の様式で調製される。任意に、反応は、有機溶媒、例えば低級アルコール、例えばＭｅＯＨ、エタノールもしくはプロパノール、エーテル、例えばメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルもしくはジイソプロピルエーテル、ケトン、例えばアセトンもしくはメチルエチルケトン、またはエステル、例えばＥｔＯＡｃ中の溶液によって実施される。
【0060】
本発明の化合物は、肝臓再生を促進または肝細胞死を縮減もしくは防止することと、同時に肝細胞増殖を増大させることとに有用である。よって、化合物は、肝臓への急性または慢性の損傷が関わる疾患を処置、調節、改善または防止することに有用であり、これらは感染、傷害、毒性化合物への曝露、血液中の正常物質の異常な蓄積、自己免疫プロセス、遺伝子欠陥または未知の原因によって引き起こされ得る。
【0061】
かかる肝疾患は、増大した肝臓再生および肝細胞死の縮減または防止が、あり得る治療効果、すなわち肝機能の部分的または完全な回復を達成するために役立ち得る全ての疾患を包含する。かかる疾患は、
急性および慢性のまたは急性増悪の肝疾患、例えば、Ｂ、Ｃ、Ｅ型肝炎、エプスタイン・バーウイルス、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス、および他のウイルスによって引き起こされる肝炎のような急性および慢性ウイルス性肝炎、全ての型の自己免疫性肝炎、原発性硬化性肝炎、アルコール性肝炎；
代謝性肝障害、例えばメタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）のような脂肪肝、ウィルソン病、ヘモクロマトーシス、アルファ１－アンチトリプシン欠乏症、糖原病；
全ての型の肝硬変、例えば原発性胆汁性肝硬変、エチル毒性肝硬変、特発性肝硬変；
急性（劇症）または慢性肝不全、例えば、アセトアミノフェン（パラセタモール）誘発性肝不全、アルファアマニチン誘発性肝不全、薬剤誘発性肝毒性のような毒性肝不全、例えば抗生物質、非ステロイド性抗炎症薬、および抗痙攣薬によって引き起こされる肝不全、ハーブサプリメント（カバ、エフェドラ、スカルキャップ、ペニーロイヤルなど）によって誘導される急性肝不全、血管性疾患を原因とする肝疾患および不全、例えばバッド・キアリ症候群、未知の起源の急性肝不全、右心不全を原因とする慢性肝疾患；
ガラクトース血症、嚢胞性線維症、ポルフィリン症、肝虚血灌流傷害、肝移植後の過小グラフト症候群、原発性硬化性胆管炎、または肝性脳症を含む。
急性および慢性のまたは急性増悪の肝疾患、例えば、Ｂ、Ｃ、Ｅ型肝炎、エプスタイン・バーウイルス、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス、および他のウイルスによって引き起こされる肝炎のような急性および慢性ウイルス性肝炎、全ての型の自己免疫性肝炎、原発性硬化性肝炎、アルコール性肝炎；
代謝性肝障害、例えばメタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）のような脂肪肝、ウィルソン病、ヘモクロマトーシス、アルファ１－アンチトリプシン欠乏症、糖原病；
全ての型の肝硬変、例えば原発性胆汁性肝硬変、エチル毒性肝硬変、特発性肝硬変；
急性（劇症）または慢性肝不全、例えば、アセトアミノフェン（パラセタモール）誘発性肝不全、アルファアマニチン誘発性肝不全、薬剤誘発性肝毒性のような毒性肝不全、例えば抗生物質、非ステロイド性抗炎症薬、および抗痙攣薬によって引き起こされる肝不全、ハーブサプリメント（カバ、エフェドラ、スカルキャップ、ペニーロイヤルなど）によって誘導される急性肝不全、血管性疾患を原因とする肝疾患および不全、例えばバッド・キアリ症候群、未知の起源の急性肝不全、右心不全を原因とする慢性肝疾患；
ガラクトース血症、嚢胞性線維症、ポルフィリン症、肝虚血灌流傷害、肝移植後の過小グラフト症候群、原発性硬化性胆管炎、または肝性脳症を含む。
【0062】
肝臓再生を促進または肝細胞死を縮減もしくは防止するために、本発明の化合物は、治療上有効量で、それを必要とする患者に投与される。肝疾患の存在を検出するための種々の診断方法が利用可能である。臨床的に許容される正常範囲よりも上のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）の血中レベルは、進行中の肝臓損傷を示すことが公知である。血中ビリルビンレベルまたは他の肝臓酵素は検出または診断基準として用いられ得る。ＡＬＴおよびＡＳＴの血中レベルについての肝疾患患者のルーチン的モニタリングは、医学的処置の間における肝疾患の進行を測定するために用いられる。許容される正常範囲内への上昇したＡＬＴおよびＡＳＴレベルの縮減は、患者の肝臓損傷の重症度の縮減を反映する臨床的証拠と取られる。ＦｉｂｒｏＴｅｓｔ／ＦｉｂｒｏＳＵＲＥ、ＨｅｐａＳｃｏｒｅ（登録商標）、ＦｉｂｒｏＭｅｔｅｒまたはＣｉｒｒｈｏｍｅｔｅｒなどの市販のアッセイは、肝臓脂肪化、線維症および硬変の検出のための５つ以上の生化学的パラメータの組み合わせ結果を評価する。さらにその上、非侵襲的な革新的な物理的イメージング技術、例えば磁気共鳴イメージング、ソノグラフィー、特にエラストグラフィー技術が、肝疾患の状態および進行を検出およびモニタリングするために利用可能である。
【0063】
さらに、ｓｈＲＮＡによって媒介されるＭＫＫ４抑制は、変形性関節症におけるＴＮＦ－αによって駆動される軟骨マトリックス分解を減弱するということが見出されている（Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｅａｓｅ（２０１７年）第８巻，ｅ３１４０）。よって、本発明の化合物を用いるＭＫＫ４の活性の阻害は、変形性関節症および関節リウマチを処置することにさらに有用である。
【0064】
さらにその上、ＭＫＫ４阻害剤は、アルツハイマー病およびパーキンソン病などの神経変性疾患の処置にもまた有用であり得る。Ｇｒｕｅｎｉｎｇｅｒらは、ヒト神経芽細胞腫細胞において、ＭＫＫ４が、Ｔａｕ凝集を促進するセリン４２２のＴａｕタンパク質のリン酸化に鍵の役割を演ずるということを見出した（Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ（２０１１年）第３５７巻：１９９－２０７）。Ｔａｕの凝集を防止するＴａｕリン酸化の阻害剤は、アルツハイマー病の防止または処置に有用であると考えられている。
【0065】
最近、インビトロおよびインビボの強力な神経保護効果を有するＭＫＫ４阻害剤が記載されている。海馬培養物では、ＭＫＫ４阻害剤とのインキュベーションはグルタミン酸によって誘導される細胞死およびカスパーゼ３活性化を防止し、ＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞におけるＮ－メチル－４－フェニルピリジニウムヨージドおよびアミロイドβ１－４２によって誘導される細胞死をもまた阻害した。同じ化合物は、マウスの黒質線条体ドーパミン作動性ニューロンの１－メチル－４－フェニル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジンによって誘導される変性をもまた軽減した（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１８年），第１６２巻，２０１９年４月，１０９－１２２；ｄｏｉ：ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｂｃｐ．２０１８．１０．００８）。
【0066】
本発明の化合物は通常は医薬組成物の形態で投与され、これらは、本発明に従う少なくとも１つの化合物を任意に不活性担体（例えば、薬学的に許容される賦形剤）および適宜他の薬物と一緒に含む。これらの組成物は、例えば、経口、直腸、経皮、皮下、腹腔内、静脈内、筋肉内または鼻腔内投与され得る。
【0067】
好適な医薬組成物の例は、固体医薬形態、例えば粉末、顆粒、錠剤、特にフィルム錠剤、ロゼンジ、分包剤、カシュー、糖衣錠、カプセル、例えば硬ゼラチンカプセルおよび軟ゼラチンカプセル、または坐剤、半固体医薬形態、例えば軟膏、クリーム、ハイドロゲル、ペーストまたはプラスター、ならびに液体医薬形態、例えば溶液、エマルション、特に水中油型エマルション、懸濁液、例えばローション、注射調製物および輸液調製物でもまたある。加えて、リポソームまたはミクロスフェアを用いることもまた可能である。
【0068】
組成物を生成するときには、本発明に従う化合物は任意に１つ以上の担体（賦形剤）と混合またはそれによって希釈される。担体（賦形剤）は、活性化合物のための基剤、担体または媒体としての用をなす固体、半固体または液体材料であり得る。
【0069】
好適な担体（賦形剤）は、専門の医学的モノグラフに列挙されている。加えて、製剤は、薬学的に許容される補助的な物質、例えば、湿潤剤；乳化および懸濁剤；保存料；抗酸化剤；抗刺激剤；キレート剤；コーティング助剤；エマルション安定化剤；フィルム形成剤；ゲル形成剤；臭気マスキング剤；矯味剤；樹脂；ハイドロコロイド；溶媒；可溶化剤；中和剤；拡散促進剤；顔料；第四級アンモニウム化合物；補油および加脂剤；軟膏、クリームまたは油の原料；シリコーン誘導体；展着助剤；安定化剤；滅菌剤；坐剤ベース；錠剤助剤、例えば結合剤、充填剤、滑剤、崩壊剤またはコーティング；プロペラント；乾燥剤；乳白剤；増粘剤；ワックス；可塑剤および白色鉱油を含み得る。この点については、製剤は、例えば、フィードラー（Ｆｉｅｄｌｅｒ），Ｈ．Ｐ．著，Ｌｅｘｉｋｏｎ ｄｅｒ Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ ｆｕｒ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，Ｋｏｓｍｅｔｉｋ ｕｎｄ ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ Ｇｅｂｉｅｔｅ（調剤、化粧品および関連分野のための補助剤百科事典），第４版，アウレンドルフ：ＥＣＶ－エディティオ－カントル－フェアラーク，１９９６年に記載されている専門知識に基づく。
【0070】
本発明の化合物は他の治療薬剤との組み合わせにもまた好適であり得る。よって、本発明はさらに、特に肝臓再生を促進または肝細胞死を縮減もしくは防止することへの使用のための、本発明の化合物を１つ以上のさらなる治療薬剤と共に含む組み合わせに関する。本発明の組み合わせ治療は併用的に投与され得る。併用的な投与によって、別個の医薬組成物またはデバイスの形態での構成成分のそれぞれの密接したまたはオーバーラップした投与が意味される。２つ以上の治療薬剤の治療投与のこの方式は、一般的に当業者によっておよび本明細書において併用的な治療投与と言われる；それはアドオン治療投与としてもまた公知である。患者が、本発明の化合物および少なくとも１つのさらなる治療薬剤の別個だが密接したまたはオーバーラップした治療投与を受けるいずれかのおよび全ての処置方式は、本発明の範囲内である。本明細書に記載される併用的な治療投与のある実施形態では、患者は、典型的には、時間のある期間に渡って構成成分の１つ以上の治療投与に固定され、それから、別の構成成分の投与を受ける。
また、本発明の組み合わせ治療は同時に投与され得る。同時投与によって、個々の成分が、両方の構成成分を含むかもしくは含有する単一の医薬組成物もしくはデバイスの形態でどちらかで一緒に投与されるか、またはそれぞれが構成成分の１つを含む別個の組成物もしくはデバイスとして同時に投与される処置方式が意味される。同時の組み合わせのための別個の個々の成分のかかる組み合わせは、キット・オブ・パーツの形態で提供され得る。
また、本発明の組み合わせ治療は同時に投与され得る。同時投与によって、個々の成分が、両方の構成成分を含むかもしくは含有する単一の医薬組成物もしくはデバイスの形態でどちらかで一緒に投与されるか、またはそれぞれが構成成分の１つを含む別個の組成物もしくはデバイスとして同時に投与される処置方式が意味される。同時の組み合わせのための別個の個々の成分のかかる組み合わせは、キット・オブ・パーツの形態で提供され得る。
【0071】
本発明の化合物との組み合わせでの使用のための好適な薬剤は、例えば：
ＡＣＣ阻害剤、例えばＴＯＦＡ（５－（テトラデシルオキシ）－２－フロ酸）、フィルソコスタット（以前はＧＳ０９７６として公知）、ＰＦ－０５２２１３０４、および国際公開第２０１６／１１２３０５号に開示されているＡＣＣ阻害剤、
アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、
アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、例えばエナラプリル、
ＡＳＫ１（アポトーシスシグナル制御キナーゼ１、ＭＡＰ３Ｋ５）阻害剤、例えばセロンセルチブ（以前はＧＳ－４９９７として公知）またはＳＲＴ－０１５、
カスパーゼ阻害剤、例えばエムリカサン、
カテプシンＢ阻害剤、例えばＶＢＹ－３７６のような混合されたカテプシンＢ／Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、
ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、例えばセニクリビロクのような混合されたＣＣＲ２／ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト、
ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト、
塩化物チャネル刺激薬、例えばコビプロストン、
コレステロール可溶化剤、
銅アミンオキシダーゼ３（ＡＯＣ３）阻害剤、例えばＢＩ１４６７３３５（以前はＰＸＳ－４７２８Ａとして公知）、
ジアシルグリセロールＯ－アシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）阻害剤、例えばＬＣＱ９０８またはＧＳＫ－３００８３５６、
ジアシルグリセロールＯ－アシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ２）阻害剤、例えばＰＦ－０６８６５５７１、
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）阻害剤、例えばリナグリプチン、
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、例えばＩＮＴ－７４７（オベチコール酸）、クリオフェキソール（以前はＧＳ－９６７４またはＰＸ－１０２として公知）、トロピフェキソール（以前はＬＪＮ４５２として公知）、ＥＤＰ－３０５またはＬＭＢ－７６３、
線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）およびそのアナログ、例えば（ｓｕｃｈ）ＦＧＦ１９の持効性アナログ（例えば、以前はＮＧＭ－２８２として公知のアルダフェルミン）またはＦＧＦ２１の持効性アナログ（例えば、Ｂｉｏ８９－１００ともまた命名されたＴＥＶ－４７９４８、またはＡＲＫ０１もしくはＰＦ－０５２３１０２３）、
ＦＸＲ／ＴＧＲ５二重アゴニスト、例えばＩＮＴ－７６７、
ガレクチン－３阻害剤、例えばＧＲ－ＭＤ－０２、
グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ１）アゴニスト、例えばリラグルチドまたはエクセナチド、
グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ１）／グルカゴン二重アゴニスト、例えばコタデュチド、
グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（ＧＩＰ）およびグルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）受容体二重アゴニスト、例えばチルゼパチド（以前はＬＹ３２９８１７６として公知）、
グルタチオン前駆体、
Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、例えば、ＶＢＹ－３７６のような混合されたカテプシンＢ／Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、
ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、アトルバスタチンのようなスタチン、
１１β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１β－ＨＳＤ１）阻害剤、例えばＲ０５０９３１５１、
ＩＬ－１βアンタゴニスト、
ＩＬ－６アンタゴニスト、例えばＢＬＸ－１００２のような混合されたＩＬ－６／ＩＬ－１β／ＴＮＦαリガンド阻害剤、
ＩＬ－１０アゴニスト、例えばペグイロデカキン、
抗ＩＬ－１１抗体またはＩＬ－１１アンタゴニスト、
ＩＬ－１７アンタゴニスト、例えばＫＤ－０２５、
回腸ナトリウム胆汁酸共輸送体阻害剤、例えばボリキシバット（以前はＳＨＰ－６２６として公知）、
インテグリン阻害剤、例えば選択的αｖβ１阻害剤（例えば、ＰＬＮ－１４７４またはＷｉｌｋｉｎｓｏｎら著，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，８４２，２３９－２４７（２０１９年）で総説されているもの）、
ケトヘキソキナーゼ阻害剤、例えばＰＦ－０６８３５９１９、
レプチンアナログ、例えばメトレレプチン、
５－リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば、チペルカストのような混合された５－リポキシゲナーゼ／ＰＤＥ３／ＰＤＥ４／ＰＬＣ阻害剤、
ＬＰＬ遺伝子刺激因子、例えばアリポジーンチパルボベック、
リシルオキシダーゼホモログ２（ＬＯＸＬ２）阻害剤、例えば、シムツズマブ（以前はＧＳ－６６２４として公知）のような抗ＬＯＸＬ２抗体、または低分子阻害剤、例えば国際公開第２０１７／１３６８７０号に開示されているもの、
ｎｏｄ様受容体ファミリーピリンドメイン含有３（ＮＬＲＰ３）インフラマソーム低分子阻害剤、例えばＭＣＣ９５０、
オメガ－３多価不飽和脂肪酸およびその誘導体、例えばイコサブテートおよび米国特許第８，７３５，４３６Ｂ２号に開示されている例、
オキシステロールサルフェート、例えば２５－ヒドロキシコレステロール３－サルフェートおよび２５－ヒドロキシコレステロール３，２５－ジサルフェート、
ＰＤＥ４阻害剤、例えばＡＳＰ－９８３１、
ＰＰＡＲαアゴニスト、例えば混合されたＰＰＡＲα／δアゴニストのエラフィブラノール（以前はＧＦＴ－５０５として公知）、混合されたＰＰＡＲα／γ／δアゴニストのラニフィブラノール、または混合されたＰＰＡＲα／γアゴニストのサログリタザール）、
ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばピオグリタゾン、
ＰＰＡＲδアゴニスト、例えばセラデルパール、
Ｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ２（ＲＯＣＫ２）阻害剤、例えばＫＤ－０２５、
ナトリウムグルコース輸送体－２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、例えばレモグリフロジンエタボネート、
ナトリウムグルコース輸送体－１／２（ＳＧＬＴ１／２）阻害剤、例えばリコグリフロジン、
ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ－１阻害剤、例えばアラムコールまたはＣＶＴ－１２８０５、
甲状腺ホルモン受容体βアゴニスト、例えばＭＧＬ－３１９６またはＶＫ２８０９、
腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）リガンド阻害剤、
トランスグルタミナーゼ阻害剤およびトランスグルタミナーゼ阻害剤前駆体、例えばメルカプタミン、
ＰＴＰｌｂ阻害剤、例えばＡ１１９５０５、Ａ２２０４３５、Ａ３２１８４２、ＣＰＴ６３３、ＩＳＩＳ－４０４１７３、ＪＴＴ－５５１、ＭＸ－７０１４、ＭＸ－７０９１、ＭＸ－７１０２、ＮＮＣ－５２１２４６、ＯＴＸ－００１、ＯＴＸ－００２、またはＴＴＰ８１４、ならびに
カンナビノイド１受容体（ＣＢ１）を不活性な立体配座で安定化する抗体のナマシズマブ、
を包含する。
ＡＣＣ阻害剤、例えばＴＯＦＡ（５－（テトラデシルオキシ）－２－フロ酸）、フィルソコスタット（以前はＧＳ０９７６として公知）、ＰＦ－０５２２１３０４、および国際公開第２０１６／１１２３０５号に開示されているＡＣＣ阻害剤、
アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、
アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、例えばエナラプリル、
ＡＳＫ１（アポトーシスシグナル制御キナーゼ１、ＭＡＰ３Ｋ５）阻害剤、例えばセロンセルチブ（以前はＧＳ－４９９７として公知）またはＳＲＴ－０１５、
カスパーゼ阻害剤、例えばエムリカサン、
カテプシンＢ阻害剤、例えばＶＢＹ－３７６のような混合されたカテプシンＢ／Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、
ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、例えばセニクリビロクのような混合されたＣＣＲ２／ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト、
ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト、
塩化物チャネル刺激薬、例えばコビプロストン、
コレステロール可溶化剤、
銅アミンオキシダーゼ３（ＡＯＣ３）阻害剤、例えばＢＩ１４６７３３５（以前はＰＸＳ－４７２８Ａとして公知）、
ジアシルグリセロールＯ－アシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）阻害剤、例えばＬＣＱ９０８またはＧＳＫ－３００８３５６、
ジアシルグリセロールＯ－アシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ２）阻害剤、例えばＰＦ－０６８６５５７１、
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）阻害剤、例えばリナグリプチン、
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、例えばＩＮＴ－７４７（オベチコール酸）、クリオフェキソール（以前はＧＳ－９６７４またはＰＸ－１０２として公知）、トロピフェキソール（以前はＬＪＮ４５２として公知）、ＥＤＰ－３０５またはＬＭＢ－７６３、
線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）およびそのアナログ、例えば（ｓｕｃｈ）ＦＧＦ１９の持効性アナログ（例えば、以前はＮＧＭ－２８２として公知のアルダフェルミン）またはＦＧＦ２１の持効性アナログ（例えば、Ｂｉｏ８９－１００ともまた命名されたＴＥＶ－４７９４８、またはＡＲＫ０１もしくはＰＦ－０５２３１０２３）、
ＦＸＲ／ＴＧＲ５二重アゴニスト、例えばＩＮＴ－７６７、
ガレクチン－３阻害剤、例えばＧＲ－ＭＤ－０２、
グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ１）アゴニスト、例えばリラグルチドまたはエクセナチド、
グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ１）／グルカゴン二重アゴニスト、例えばコタデュチド、
グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（ＧＩＰ）およびグルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）受容体二重アゴニスト、例えばチルゼパチド（以前はＬＹ３２９８１７６として公知）、
グルタチオン前駆体、
Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、例えば、ＶＢＹ－３７６のような混合されたカテプシンＢ／Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、
ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、アトルバスタチンのようなスタチン、
１１β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１β－ＨＳＤ１）阻害剤、例えばＲ０５０９３１５１、
ＩＬ－１βアンタゴニスト、
ＩＬ－６アンタゴニスト、例えばＢＬＸ－１００２のような混合されたＩＬ－６／ＩＬ－１β／ＴＮＦαリガンド阻害剤、
ＩＬ－１０アゴニスト、例えばペグイロデカキン、
抗ＩＬ－１１抗体またはＩＬ－１１アンタゴニスト、
ＩＬ－１７アンタゴニスト、例えばＫＤ－０２５、
回腸ナトリウム胆汁酸共輸送体阻害剤、例えばボリキシバット（以前はＳＨＰ－６２６として公知）、
インテグリン阻害剤、例えば選択的αｖβ１阻害剤（例えば、ＰＬＮ－１４７４またはＷｉｌｋｉｎｓｏｎら著，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，８４２，２３９－２４７（２０１９年）で総説されているもの）、
ケトヘキソキナーゼ阻害剤、例えばＰＦ－０６８３５９１９、
レプチンアナログ、例えばメトレレプチン、
５－リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば、チペルカストのような混合された５－リポキシゲナーゼ／ＰＤＥ３／ＰＤＥ４／ＰＬＣ阻害剤、
ＬＰＬ遺伝子刺激因子、例えばアリポジーンチパルボベック、
リシルオキシダーゼホモログ２（ＬＯＸＬ２）阻害剤、例えば、シムツズマブ（以前はＧＳ－６６２４として公知）のような抗ＬＯＸＬ２抗体、または低分子阻害剤、例えば国際公開第２０１７／１３６８７０号に開示されているもの、
ｎｏｄ様受容体ファミリーピリンドメイン含有３（ＮＬＲＰ３）インフラマソーム低分子阻害剤、例えばＭＣＣ９５０、
オメガ－３多価不飽和脂肪酸およびその誘導体、例えばイコサブテートおよび米国特許第８，７３５，４３６Ｂ２号に開示されている例、
オキシステロールサルフェート、例えば２５－ヒドロキシコレステロール３－サルフェートおよび２５－ヒドロキシコレステロール３，２５－ジサルフェート、
ＰＤＥ４阻害剤、例えばＡＳＰ－９８３１、
ＰＰＡＲαアゴニスト、例えば混合されたＰＰＡＲα／δアゴニストのエラフィブラノール（以前はＧＦＴ－５０５として公知）、混合されたＰＰＡＲα／γ／δアゴニストのラニフィブラノール、または混合されたＰＰＡＲα／γアゴニストのサログリタザール）、
ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばピオグリタゾン、
ＰＰＡＲδアゴニスト、例えばセラデルパール、
Ｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ２（ＲＯＣＫ２）阻害剤、例えばＫＤ－０２５、
ナトリウムグルコース輸送体－２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、例えばレモグリフロジンエタボネート、
ナトリウムグルコース輸送体－１／２（ＳＧＬＴ１／２）阻害剤、例えばリコグリフロジン、
ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ－１阻害剤、例えばアラムコールまたはＣＶＴ－１２８０５、
甲状腺ホルモン受容体βアゴニスト、例えばＭＧＬ－３１９６またはＶＫ２８０９、
腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）リガンド阻害剤、
トランスグルタミナーゼ阻害剤およびトランスグルタミナーゼ阻害剤前駆体、例えばメルカプタミン、
ＰＴＰｌｂ阻害剤、例えばＡ１１９５０５、Ａ２２０４３５、Ａ３２１８４２、ＣＰＴ６３３、ＩＳＩＳ－４０４１７３、ＪＴＴ－５５１、ＭＸ－７０１４、ＭＸ－７０９１、ＭＸ－７１０２、ＮＮＣ－５２１２４６、ＯＴＸ－００１、ＯＴＸ－００２、またはＴＴＰ８１４、ならびに
カンナビノイド１受容体（ＣＢ１）を不活性な立体配座で安定化する抗体のナマシズマブ、
を包含する。
【0072】
いくつかの実施形態では、１つ以上のさらなる治療薬剤は、アセチルサリチル酸、アリポジーンチパルベック、アラムコール、アトルバスタチン、ＢＬＸ－１００２、セニクリビロク、コビプロストン、コレセベラム、エムリカサン、エナラプリル、ＧＦＴ－５０５、ＧＲ－ＭＤ－０２、ヒドロクロロチアジド、イコサペントエチルエステル（エチルエイコサペンタエン酸）、ＩＭＭ－１２４Ｅ、ＫＤ－０２５、リナグリプチン、リラグルチド、メルカプタミン、ＭＧＬ－３１９６、オベチコール酸、オレソキシム、ペグイロデカキン、ピオグリタゾン、ＧＳ－９６７４、レモグリフロジンエタボネート、ＳＨＰ－６２６、ソリスロマイシン、チペルカスト、ＴＲＸ－３１８、ウルソデオキシコール酸、およびＶＢＹ－３７６から選択される。
【0073】
いくつかの実施形態では、１つ以上のさらなる治療薬剤の１つは、アセチルサリチル酸、アリポジーンチパルボベック、アラムコール、アトルバスタチン、ＢＬＸ－１ ００２、およびセニクリビロクから選択される。
【0074】
ある実施形態では、本発明は、
タンパク質キナーゼＭＫＫ４を阻害すること、
タンパク質キナーゼＪＮＫ１およびＭＫＫ７よりもタンパク質キナーゼＭＫＫ４を選択的に阻害し、肝再生を促進または肝細胞死を防止すること、
急性、急性増悪、または慢性肝疾患を処置すること、
慢性および急性のまたは急性増悪の肝疾患、例えば、Ｂ、Ｃ、Ｅ型肝炎、エプスタイン・バーウイルス、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス、および他のウイルスによって引き起こされる肝炎のような急性および慢性ウイルス性肝炎、全ての型の自己免疫性肝炎、原発性硬化性肝炎、アルコール性肝炎を処置すること；
代謝性肝疾患、例えばメタボリックシンドローム、脂肪肝様非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、ウィルソン病、ヘモクロマトーシス、アルファ１－アンチトリプシン欠乏症、糖原病を処置すること；
全ての型の肝硬変、例えば原発性胆汁性肝硬変、エチル毒性肝硬変、特発性肝硬変を処置すること；
急性（劇症）または慢性肝不全、例えば、アセトアミノフェン（パラセタモール）誘発性肝不全、アルファアマニチン誘発性肝不全、薬剤誘発性肝毒性のような毒性肝不全、および例えば抗生物質、非ステロイド性抗炎症薬、抗痙攣薬によって引き起こされる肝不全、ハーブサプリメント（カバ、エフェドラ、スカルキャップ、ペニーロイヤルなど）によって誘導される急性肝不全、血管性疾患を原因とする肝疾患および不全、例えばバッド・キアリ症候群、未知の起源の急性肝不全、右心不全を原因とする慢性肝疾患を処置すること；
ガラクトース血症、嚢胞性線維症、ポルフィリン症、肝虚血灌流傷害、肝移植後の過小グラフト症候群、原発性硬化性胆管炎、または肝性脳症を処置すること、
変形性関節症、関節リウマチ、またはＣＮＳ関連疾患、例えばアルツハイマー病およびパーキンソン病を処置すること、
の方法に関し、
これは、上で定義した化合物または組成物の有効量をそれを必要とする対象に投与することを含む。
タンパク質キナーゼＭＫＫ４を阻害すること、
タンパク質キナーゼＪＮＫ１およびＭＫＫ７よりもタンパク質キナーゼＭＫＫ４を選択的に阻害し、肝再生を促進または肝細胞死を防止すること、
急性、急性増悪、または慢性肝疾患を処置すること、
慢性および急性のまたは急性増悪の肝疾患、例えば、Ｂ、Ｃ、Ｅ型肝炎、エプスタイン・バーウイルス、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス、および他のウイルスによって引き起こされる肝炎のような急性および慢性ウイルス性肝炎、全ての型の自己免疫性肝炎、原発性硬化性肝炎、アルコール性肝炎を処置すること；
代謝性肝疾患、例えばメタボリックシンドローム、脂肪肝様非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、ウィルソン病、ヘモクロマトーシス、アルファ１－アンチトリプシン欠乏症、糖原病を処置すること；
全ての型の肝硬変、例えば原発性胆汁性肝硬変、エチル毒性肝硬変、特発性肝硬変を処置すること；
急性（劇症）または慢性肝不全、例えば、アセトアミノフェン（パラセタモール）誘発性肝不全、アルファアマニチン誘発性肝不全、薬剤誘発性肝毒性のような毒性肝不全、および例えば抗生物質、非ステロイド性抗炎症薬、抗痙攣薬によって引き起こされる肝不全、ハーブサプリメント（カバ、エフェドラ、スカルキャップ、ペニーロイヤルなど）によって誘導される急性肝不全、血管性疾患を原因とする肝疾患および不全、例えばバッド・キアリ症候群、未知の起源の急性肝不全、右心不全を原因とする慢性肝疾患を処置すること；
ガラクトース血症、嚢胞性線維症、ポルフィリン症、肝虚血灌流傷害、肝移植後の過小グラフト症候群、原発性硬化性胆管炎、または肝性脳症を処置すること、
変形性関節症、関節リウマチ、またはＣＮＳ関連疾患、例えばアルツハイマー病およびパーキンソン病を処置すること、
の方法に関し、
これは、上で定義した化合物または組成物の有効量をそれを必要とする対象に投与することを含む。
【0075】
ある実施形態では、本発明の化合物は、処置されようとする対象の０．２から１５ｍｇ／ｋｇまたは０．５から１２ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。化合物は１日に１回または数回投与され得る。化合物は４から１２週間に渡って投与される。
【0076】
次の例は、それを限定することなしに本発明を例解する。
【実施例】
【0077】
略語：
Ｂｏｃ２Ｏ ジ－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカーボネート
ＣＰＭＥ シクロペンチルメチルエーテル
ＤＣＭ ジクロロメタン
４－ＤＭＡＰ ４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ ジメチルエーテル
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＫＯＨ 水酸化カリウム
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ＮａＨＣＯ３ 炭酸水素ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ 塩化アンモニウム
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム
Ｏ／Ｎ 一晩
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２ ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＤＣＭ １，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＤＣＭ錯体
Ｐｄ２（ｄｂａ３） トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ｐＴＳＡ パラトルエンスルホン酸
ＰＥ 石油エーテル
ＲＴ 室温
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
キサントホス ４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン
Ｂｏｃ２Ｏ ジ－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカーボネート
ＣＰＭＥ シクロペンチルメチルエーテル
ＤＣＭ ジクロロメタン
４－ＤＭＡＰ ４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ ジメチルエーテル
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＫＯＨ 水酸化カリウム
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ＮａＨＣＯ３ 炭酸水素ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ 塩化アンモニウム
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム
Ｏ／Ｎ 一晩
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２ ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＤＣＭ １，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＤＣＭ錯体
Ｐｄ２（ｄｂａ３） トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ｐＴＳＡ パラトルエンスルホン酸
ＰＥ 石油エーテル
ＲＴ 室温
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
キサントホス ４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン
【0078】
例１：Ｎ－（３－（５－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル）－１－フェニルメタンスルホンアミドの合成
【化9】
【0079】
ステップ１－１：５－ブロモ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（ＩＩ）
５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（（Ｉ）、６．８１ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（ＫＯＨ、６．７５ｇ、１２０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４５ｍｌ）中の撹拌混合物に、ヨウ素（９．６０ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）をＲＴにおいて一度に追加した。短い誘導期間の後に、発熱反応が開始した。１ｈ後に、ヨウ素の追加の１ｇ分を追加し、混合物を４５℃で１ｈに渡って撹拌した。混合物をＮａ２ＳＯ３の３００ｍＬの希溶液に注加し、２Ｎ ＨＣｌで酸性化した。固体を吸引濾過によって集め、水で洗浄し、１１０℃のオーブンで乾燥させた。収量：１０．９２ｇ、
分析データ：
ＨＰＬＣ純度：９５％、
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １４．２９（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１５０．５３，１５０．１７，１３１．８６，１２０．５８，１１２．４３，９１．９５；
ＭＳ（ＥＳＩ－）：ｍ／ｚ ３２２．０／３２４．０［Ｍ－Ｈ］－。
５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（（Ｉ）、６．８１ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（ＫＯＨ、６．７５ｇ、１２０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４５ｍｌ）中の撹拌混合物に、ヨウ素（９．６０ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）をＲＴにおいて一度に追加した。短い誘導期間の後に、発熱反応が開始した。１ｈ後に、ヨウ素の追加の１ｇ分を追加し、混合物を４５℃で１ｈに渡って撹拌した。混合物をＮａ２ＳＯ３の３００ｍＬの希溶液に注加し、２Ｎ ＨＣｌで酸性化した。固体を吸引濾過によって集め、水で洗浄し、１１０℃のオーブンで乾燥させた。収量：１０．９２ｇ、
分析データ：
ＨＰＬＣ純度：９５％、
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １４．２９（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１５０．５３，１５０．１７，１３１．８６，１２０．５８，１１２．４３，９１．９５；
ＭＳ（ＥＳＩ－）：ｍ／ｚ ３２２．０／３２４．０［Ｍ－Ｈ］－。
【0080】
ステップ１－２：５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸（ＩＩＩ）
５－ブロモ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（（ＩＩ）、１０．４４ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ、ＭｅＯＨおよびトリエチルアミン（ＴＥＡ、各７５ｍｌ）と組み合わせた。容器を排気し、アルゴンでフラッシュした（４×）。キサントホス（１．１２ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２１７ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を追加し、６０℃まで加熱しながら一酸化炭素（ギ酸および硫酸から発生した）を溶液中にバブリングした。混合物を一酸化炭素（バルーン）雰囲気下で８ｈに渡って撹拌した。１．５ｈ毎に、５分間に渡って一酸化炭素を溶液中にバブリングした。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を２Ｎ ＨＣｌでトリチュレーションした。固体を約１００ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨ中で９５℃で一晩（Ｏ／Ｎ）加熱した。ＲＴに冷却した後に、混合物を濃ＨＣｌで酸性化し、沈殿物を吸引濾過によって集め、水で洗浄した。固体を１１０℃のオーブンで一定の質量になるまで乾燥させた。固体を１００ｍＬのトルエン中で５分間に渡って超音波処理し、３０分間に渡って撹拌した。生成物を濾過し、追加の２０ｍＬのトルエンで洗浄し、１１０℃で乾燥させた。収量：７．９２ｇ。
分析データ：
ＨＰＬＣ純度：＞９９％、
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．６４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），５．６９（ｂｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １６３．２７，１５０．９７，１４９．６７，１３６．６９，１３２．６５，１１５．７３，１１３．６；
ＭＳ（ＥＳＩ－）：ｍ／ｚ ２３９．９／２４１．９［Ｍ－Ｈ］－。
５－ブロモ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（（ＩＩ）、１０．４４ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ、ＭｅＯＨおよびトリエチルアミン（ＴＥＡ、各７５ｍｌ）と組み合わせた。容器を排気し、アルゴンでフラッシュした（４×）。キサントホス（１．１２ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２１７ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を追加し、６０℃まで加熱しながら一酸化炭素（ギ酸および硫酸から発生した）を溶液中にバブリングした。混合物を一酸化炭素（バルーン）雰囲気下で８ｈに渡って撹拌した。１．５ｈ毎に、５分間に渡って一酸化炭素を溶液中にバブリングした。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を２Ｎ ＨＣｌでトリチュレーションした。固体を約１００ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨ中で９５℃で一晩（Ｏ／Ｎ）加熱した。ＲＴに冷却した後に、混合物を濃ＨＣｌで酸性化し、沈殿物を吸引濾過によって集め、水で洗浄した。固体を１１０℃のオーブンで一定の質量になるまで乾燥させた。固体を１００ｍＬのトルエン中で５分間に渡って超音波処理し、３０分間に渡って撹拌した。生成物を濾過し、追加の２０ｍＬのトルエンで洗浄し、１１０℃で乾燥させた。収量：７．９２ｇ。
分析データ：
ＨＰＬＣ純度：＞９９％、
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．６４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），５．６９（ｂｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １６３．２７，１５０．９７，１４９．６７，１３６．６９，１３２．６５，１１５．７３，１１３．６；
ＭＳ（ＥＳＩ－）：ｍ／ｚ ２３９．９／２４１．９［Ｍ－Ｈ］－。
【0081】
ステップ１－３：５－ブロモ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（ＩＶ）
５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸（（ＩＩＩ）、７．９１ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）および１，１’－カルボニルジイミダゾール（５．８３ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）を２００ｍｌのＤＭＦ中で６０℃において４５分間に渡って撹拌した。もたらされた懸濁液にＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．５１ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）を追加し、混合物を６５℃で４ｈに渡って撹拌した。溶媒のほとんどを真空下で除去し、残渣に半飽和ＮａＨＣＯ３溶液を追加した。固体を吸引濾過によって集め、水で洗浄し、１１０℃で乾燥させた。収量：７．９４ｇ、
分析データ：
ＨＰＬＣ純度：９６％、
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １４．４６（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ）、
ＭＳ（ＥＳＩ－）：ｍ／ｚ ２８３．０／２８５．０［Ｍ－Ｈ］－。
５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸（（ＩＩＩ）、７．９１ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）および１，１’－カルボニルジイミダゾール（５．８３ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）を２００ｍｌのＤＭＦ中で６０℃において４５分間に渡って撹拌した。もたらされた懸濁液にＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．５１ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）を追加し、混合物を６５℃で４ｈに渡って撹拌した。溶媒のほとんどを真空下で除去し、残渣に半飽和ＮａＨＣＯ３溶液を追加した。固体を吸引濾過によって集め、水で洗浄し、１１０℃で乾燥させた。収量：７．９４ｇ、
分析データ：
ＨＰＬＣ純度：９６％、
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １４．４６（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ）、
ＭＳ（ＥＳＩ－）：ｍ／ｚ ２８３．０／２８５．０［Ｍ－Ｈ］－。
【0082】
ステップ１－４：（３－アミノ－２，６－ジフルオロフェニル）（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノン（Ｖ）の合成
２，４－ジフルオロアニリン（６．２５ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、アルゴン雰囲気下で－７８℃に冷却した。ヘキサン中の２．５Ｍ ｎ－ブチルリチウム（１９．４ｍＬ、４８．４ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分後に、１５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の１，２－ビス（クロロジメチルシリル）エタン（１０．９ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を３０分間に渡って撹拌した。ヘキサン中の２．５Ｍ ｎ－ブチルリチウム（１９．４ｍＬ、４８．４ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物が１ｈ以内にＲＴに到達することを許した。－７８℃に冷却した後に、ヘキサン中の２．５Ｍ ｎ－ブチルリチウム（１９．４ｍＬ、４８．４ｍｍｏｌ）を滴下し、－７８℃で１ｈに渡って撹拌した（＝溶液Ａ）。
５－ブロモ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（（ＩＶ）、６．００ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を５０ｍｌ乾燥ＴＨＦに懸濁し、アルゴン雰囲気下で０℃に冷却した。ＮａＨ（鉱油中に６０％、０．８８ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を分割して追加し、溶液をＲＴで１ｈに渡って撹拌した（＝溶液Ｂ）。
２，４－ジフルオロアニリン（６．２５ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、アルゴン雰囲気下で－７８℃に冷却した。ヘキサン中の２．５Ｍ ｎ－ブチルリチウム（１９．４ｍＬ、４８．４ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分後に、１５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の１，２－ビス（クロロジメチルシリル）エタン（１０．９ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を３０分間に渡って撹拌した。ヘキサン中の２．５Ｍ ｎ－ブチルリチウム（１９．４ｍＬ、４８．４ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物が１ｈ以内にＲＴに到達することを許した。－７８℃に冷却した後に、ヘキサン中の２．５Ｍ ｎ－ブチルリチウム（１９．４ｍＬ、４８．４ｍｍｏｌ）を滴下し、－７８℃で１ｈに渡って撹拌した（＝溶液Ａ）。
５－ブロモ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（（ＩＶ）、６．００ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を５０ｍｌ乾燥ＴＨＦに懸濁し、アルゴン雰囲気下で０℃に冷却した。ＮａＨ（鉱油中に６０％、０．８８ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を分割して追加し、溶液をＲＴで１ｈに渡って撹拌した（＝溶液Ｂ）。
【0083】
溶液Ｂを－７８℃で溶液Ａに滴下した。完全な追加後に、混合物を３０分以内にＲＴに温めた。１２ｍＬ濃ＨＣｌを慎重に追加し、混合物を３０分間に渡って撹拌した。固体のＮａＨＣＯ３を追加して溶液を中和し、固体を濾別し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨおよび水でトリチュレーションし、１１０℃で乾燥させた。収量：４．０３ｇ；
分析データ：
ＨＰＬＣ純度：９７％、
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．９１（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１８－６．５９（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １８３．９５，１５１．０４，１５０．７９，１５０．２７（ｄｄ，Ｊ＝１６１．０，６．８Ｈｚ），１４５．５０（ｄｄ，Ｊ＝１６７．３，６．８Ｈｚ），１４１．３４，１３３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．６Ｈｚ），１３２．２８，１１７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．５Ｈｚ），１１６．２４（ｄｄ，Ｊ＝２２．７，１９．１Ｈｚ），１１５．５５，１１４．８１，１１１．２６（ｄｄ，Ｊ＝２１．７，３．５Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ－）：ｍ／ｚ ３５１．１／３５３．１［Ｍ－Ｈ］－。
分析データ：
ＨＰＬＣ純度：９７％、
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．９１（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１８－６．５９（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １８３．９５，１５１．０４，１５０．７９，１５０．２７（ｄｄ，Ｊ＝１６１．０，６．８Ｈｚ），１４５．５０（ｄｄ，Ｊ＝１６７．３，６．８Ｈｚ），１４１．３４，１３３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．６Ｈｚ），１３２．２８，１１７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．５Ｈｚ），１１６．２４（ｄｄ，Ｊ＝２２．７，１９．１Ｈｚ），１１５．５５，１１４．８１，１１１．２６（ｄｄ，Ｊ＝２１．７，３．５Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ－）：ｍ／ｚ ３５１．１／３５３．１［Ｍ－Ｈ］－。
【0084】
ステップ１－５：Ｎ－（３－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド（ＶＩ）
（３－アミノ－２，６－ジフルオロフェニル）－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノン（５７９ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）および４－ジメチルアミノピリジン（４－ＤＭＡＰ、０．４０１ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を加熱しながらピリジン（３．３１ｍＬ、４１．０ｍｍｏｌ）に溶解した。－１０℃に冷却した後に、形成された懸濁液に塩化フェニルメタンスルホニル（４０６ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を－１０℃で１０分間に渡って、ＲＴでもう１０分間に渡って撹拌し、次に５０℃に温めることおよび３０分間に渡る撹拌をした。混合物を減圧下で濃縮し、２Ｎ ＮａＯＨ（２．４６ｍＬ、４．９２ｍｍｏｌ）によって戻し、ＲＴで１０分間に渡って撹拌した。混合物を水で希釈し、撹拌しながら２５ｍＬの２Ｎ ＨＣｌにゆっくり追加した。１０分後に、形成された固体を吸引濾過によって集め、水で洗浄し、７５℃で乾燥させた（０．５９０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、７１％収量）。
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １４．２２（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．２５（ｍ，６Ｈ），６．８７（ｔｄ，Ｊ＝９．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ－）：ｍ／ｚ ５０４．７［Ｍ－１］－。
（３－アミノ－２，６－ジフルオロフェニル）－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノン（５７９ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）および４－ジメチルアミノピリジン（４－ＤＭＡＰ、０．４０１ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を加熱しながらピリジン（３．３１ｍＬ、４１．０ｍｍｏｌ）に溶解した。－１０℃に冷却した後に、形成された懸濁液に塩化フェニルメタンスルホニル（４０６ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を－１０℃で１０分間に渡って、ＲＴでもう１０分間に渡って撹拌し、次に５０℃に温めることおよび３０分間に渡る撹拌をした。混合物を減圧下で濃縮し、２Ｎ ＮａＯＨ（２．４６ｍＬ、４．９２ｍｍｏｌ）によって戻し、ＲＴで１０分間に渡って撹拌した。混合物を水で希釈し、撹拌しながら２５ｍＬの２Ｎ ＨＣｌにゆっくり追加した。１０分後に、形成された固体を吸引濾過によって集め、水で洗浄し、７５℃で乾燥させた（０．５９０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、７１％収量）。
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １４．２２（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．２５（ｍ，６Ｈ），６．８７（ｔｄ，Ｊ＝９．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ－）：ｍ／ｚ ５０４．７［Ｍ－１］－。
【0085】
ステップ１－６：Ｎ－［３－［５－ブロモ－１－（オキサン－２－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル］－１－フェニルメタンスルホンアミド（ＶＩＩ）
Ｎ－［３－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル］－１－フェニルメタンスルホンアミド（０．４１９ｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸（ｐ－ＴＳＡ）一水和物（１５．７ｍｇ、０．０８２６ｍｍｏｌ）およびジヒドロピラン（０．０９０４ｍＬ、０．９９１ｍｍｏｌ）を４．１３ｍｌのＤＣＭに溶解し、１．５ｈに渡って還流した。冷却後に、混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過した。ｎ－ヘプタンを追加し、ＤＣＭを除去した。氷浴で冷却した後に、生成物を吸引濾過によって集めた（０．３９３ｇ、０．６６５０ｍｍｏｌ、８０％収量）。
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔｄ，Ｊ＝９．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，５Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－３．５６（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．４６（ｍ，５Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ－）：ｍ／ｚ ５９１．３／５８９．４［Ｍ－Ｈ］－。
Ｎ－［３－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル］－１－フェニルメタンスルホンアミド（０．４１９ｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸（ｐ－ＴＳＡ）一水和物（１５．７ｍｇ、０．０８２６ｍｍｏｌ）およびジヒドロピラン（０．０９０４ｍＬ、０．９９１ｍｍｏｌ）を４．１３ｍｌのＤＣＭに溶解し、１．５ｈに渡って還流した。冷却後に、混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過した。ｎ－ヘプタンを追加し、ＤＣＭを除去した。氷浴で冷却した後に、生成物を吸引濾過によって集めた（０．３９３ｇ、０．６６５０ｍｍｏｌ、８０％収量）。
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔｄ，Ｊ＝９．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，５Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－３．５６（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．４６（ｍ，５Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ－）：ｍ／ｚ ５９１．３／５８９．４［Ｍ－Ｈ］－。
【0086】
ステップ１－７：Ｎ－［２，４－ジフルオロ－３－［１－（オキサン－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］－１－フェニルメタンスルホンアミド（ＶＩＩＩ）
容器に、Ｎ－［３－［５－ブロモ－１－（オキサン－２－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル］－１－フェニルメタンスルホンアミド（０．３６５ｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．３１３ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．１８２ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３．０９ｍＬ）を仕込んだ。混合物を９０℃に加熱し、容器を排気し、アルゴンで満たした（３×）。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ）３）２、４．３３ｍｇ、０．００６１７ｍｍｏｌ）を追加し、反応を９０℃で４ｈに渡って撹拌した。冷却後に、反応を濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に取り、水、半飽和ブラインおよびブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過した。濾液に活性炭を追加し、混合物を１５分間に渡って還流した。冷却後に、混合物をセライトで濾過し、溶媒を除去した。残渣を小量のＤＣＭ中に取り、ｎ－ヘプタンを追加し、ＤＣＭを減圧下で除去した。固体を吸引濾過によって集め、ｎ－ヘキサンで洗浄し、生成物を灰白色の固体として乾燥させた（０．２９８ｇ、０．４６７０ｍｍｏｌ、収量７６％）。これはさらなる精製なしに用いた。
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｔｄ，Ｊ＝９．１，５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，５Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．１２－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６０－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．５５（ｍ，５Ｈ），１．３９（ｓ，１２Ｈ）。
容器に、Ｎ－［３－［５－ブロモ－１－（オキサン－２－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル］－１－フェニルメタンスルホンアミド（０．３６５ｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．３１３ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．１８２ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３．０９ｍＬ）を仕込んだ。混合物を９０℃に加熱し、容器を排気し、アルゴンで満たした（３×）。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ）３）２、４．３３ｍｇ、０．００６１７ｍｍｏｌ）を追加し、反応を９０℃で４ｈに渡って撹拌した。冷却後に、反応を濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に取り、水、半飽和ブラインおよびブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過した。濾液に活性炭を追加し、混合物を１５分間に渡って還流した。冷却後に、混合物をセライトで濾過し、溶媒を除去した。残渣を小量のＤＣＭ中に取り、ｎ－ヘプタンを追加し、ＤＣＭを減圧下で除去した。固体を吸引濾過によって集め、ｎ－ヘキサンで洗浄し、生成物を灰白色の固体として乾燥させた（０．２９８ｇ、０．４６７０ｍｍｏｌ、収量７６％）。これはさらなる精製なしに用いた。
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｔｄ，Ｊ＝９．１，５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，５Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．１２－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６０－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．５５（ｍ，５Ｈ），１．３９（ｓ，１２Ｈ）。
【0087】
ステップ１－８：Ｎ－（３－（５－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）－２，４－ジフルオロフェニル）－１－フェニルメタンスルホンアミド（ＩＸ）
容器にＮ－［２，４－ジフルオロ－３－［１－（オキサン－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］－１－フェニルメタンスルホンアミド（０．２７５ｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－２－シクロプロピルピリミジン（０．１１１ｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ）３）２（３．０２ｍｇ、０．００４３１ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（１．４４ｍＬ）を仕込んだ。容器を排気し、アルゴンで満たした（３×）。脱気した３Ｍ Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．４３１ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を追加し、混合物を６０℃で１ｈに渡って撹拌した。冷却後に、反応をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ溶液で中和した。有機相を乾燥させ、蒸発させ、主生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、１０から５０％）によって単離した。ＴＨＰ保護基を除去するために、単離した生成物を２．５Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）によって１ｈに渡って還流した。
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５．０１（ｓ，１Ｈ），９．８６（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，２Ｈ），９．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．１６（ｍ，７Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），２．３９－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．２７－１．０４（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ－）：ｍ／ｚ ５４５．５［Ｍ－Ｈ］－。
容器にＮ－［２，４－ジフルオロ－３－［１－（オキサン－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］－１－フェニルメタンスルホンアミド（０．２７５ｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－２－シクロプロピルピリミジン（０．１１１ｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ）３）２（３．０２ｍｇ、０．００４３１ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（１．４４ｍＬ）を仕込んだ。容器を排気し、アルゴンで満たした（３×）。脱気した３Ｍ Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．４３１ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を追加し、混合物を６０℃で１ｈに渡って撹拌した。冷却後に、反応をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ溶液で中和した。有機相を乾燥させ、蒸発させ、主生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、１０から５０％）によって単離した。ＴＨＰ保護基を除去するために、単離した生成物を２．５Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）によって１ｈに渡って還流した。
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５．０１（ｓ，１Ｈ），９．８６（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，２Ｈ），９．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．１６（ｍ，７Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），２．３９－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．２７－１．０４（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ－）：ｍ／ｚ ５４５．５［Ｍ－Ｈ］－。
【0088】
例２：Ｎ－（３－（５－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）－２，６－ジフルオロフェニル）メタンスルホンアミドの合成
【化10】
【0089】
ステップ２－１：Ｎ－［３－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）－２，６－ジフルオロフェニル］メタンスルホンアミド
（３－アミノ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノン（１．２９ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を１８ｍｌのＴＨＦおよび５．０９ｍｌのＴＥＡ（３６．５ｍｍｏｌ、１０ｅｑ．）に溶解した。混合物を温めて完全な溶解を達成した。それから、溶液を０℃に冷却し、次に０．９９ｍｌの塩化メシル（１２．８ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ．）の追加をした。１０ｍｉｎ後に、混合物がＲＴまで温まることを許し、１２ｍｌの２Ｎ ＫＯＨを追加し、混合物を１０ｍｉｎに渡って撹拌した。３ＮのＨＣｌによる酸性化後に、ＴＨＦを減圧下で除去し、固体を吸引濾過によって集め、３Ｎ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１＋１）で洗浄し、乾燥させた（１．４６ｇ、９３％）。
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．８７（ｓ，１Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ－）：ｍ／ｚ ４３１．１／４２９．１［Ｍ－Ｈ］－，４１１．１／４０９．１［Ｍ－Ｈ－ＨＦ］－。
（３－アミノ－２，４－ジフルオロフェニル）（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノン（１．２９ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を１８ｍｌのＴＨＦおよび５．０９ｍｌのＴＥＡ（３６．５ｍｍｏｌ、１０ｅｑ．）に溶解した。混合物を温めて完全な溶解を達成した。それから、溶液を０℃に冷却し、次に０．９９ｍｌの塩化メシル（１２．８ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ．）の追加をした。１０ｍｉｎ後に、混合物がＲＴまで温まることを許し、１２ｍｌの２Ｎ ＫＯＨを追加し、混合物を１０ｍｉｎに渡って撹拌した。３ＮのＨＣｌによる酸性化後に、ＴＨＦを減圧下で除去し、固体を吸引濾過によって集め、３Ｎ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１＋１）で洗浄し、乾燥させた（１．４６ｇ、９３％）。
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．８７（ｓ，１Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ－）：ｍ／ｚ ４３１．１／４２９．１［Ｍ－Ｈ］－，４１１．１／４０９．１［Ｍ－Ｈ－ＨＦ］－。
【0090】
ステップ２－２：Ｎ－［３－［５－ブロモ－１－（オキサン－２－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，６－ジフルオロフェニル］メタンスルホンアミド
ジヒドロピラン（０．６１４ｍＬ、６．７３ｍｍｏｌ）およびＮ－［３－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）－２，６－ジフルオロフェニル］メタンスルホンアミド（１．４５ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の１６．８ｍＬ ＤＣＭ中の懸濁液に、ｐ－ＴＳＡ一水和物（６４．０ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を追加し、混合物を１ｈに渡って還流した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を小量のアセトン中に取り、撹拌しながらジエチルエーテル中に移した。生成物を吸引濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄して、生成物を白色粉末として生じた（１．０７ｇ、２．０８ｍｍｏｌ、６２％収量）。
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７８（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．４６－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．００－１．１８（ｍ，５Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ－）：ｍ／ｚ ５１５．２／５１３．２［Ｍ－Ｈ］－。
ジヒドロピラン（０．６１４ｍＬ、６．７３ｍｍｏｌ）およびＮ－［３－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）－２，６－ジフルオロフェニル］メタンスルホンアミド（１．４５ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の１６．８ｍＬ ＤＣＭ中の懸濁液に、ｐ－ＴＳＡ一水和物（６４．０ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を追加し、混合物を１ｈに渡って還流した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を小量のアセトン中に取り、撹拌しながらジエチルエーテル中に移した。生成物を吸引濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄して、生成物を白色粉末として生じた（１．０７ｇ、２．０８ｍｍｏｌ、６２％収量）。
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７８（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．４６－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．００－１．１８（ｍ，５Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ－）：ｍ／ｚ ５１５．２／５１３．２［Ｍ－Ｈ］－。
【0091】
ステップ２－３：Ｎ－［３－［５－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，６－ジフルオロフェニル］メタンスルホンアミド
容器にＮ－［３－［５－ブロモ－１－（オキサン－２－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，６－ジフルオロフェニル］メタンスルホンアミド（１１９ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、（４－クロロフェニル）ボロン酸（３６．１ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ）３）２（３．２４ｍｇ、０．００４６２ｍｍｏｌ）を仕込み、アルゴンでパージした。脱気した１，４－ジオキサン（０．７７０ｍＬ）および脱気したフッ化カリウム（９５．７ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）を追加し、反応を６０℃で１５分間に渡って撹拌した。冷却後に、ＥｔＯＡｃおよびＮＨ４Ｃｌ溶液を追加し、水相を捨てた。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣をＥｔＯＨ中の２．５Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）中に取り、６０℃でＯ／Ｎ撹拌した。３ｍｌのイソプロパノールを追加し、固体を遠心によって集め、溶媒を捨てた。固体をＴＨＦ／ＮａＨＣＯ３溶液中に取り、振盪した。有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭによってトリチュレーションした（収量：４４．０ｍｇ、０．０９４１ｍｍｏｌ、４１％）。
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１４．８２（ｓ，１Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．８１（ｍ，３Ｈ），７．６１－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ）；
計算精密質量：４６２．０４，ＭＳ（ＥＳＩ－）：ｍ／ｚ：４６１．０［Ｍ－１］－。
容器にＮ－［３－［５－ブロモ－１－（オキサン－２－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，６－ジフルオロフェニル］メタンスルホンアミド（１１９ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、（４－クロロフェニル）ボロン酸（３６．１ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ）３）２（３．２４ｍｇ、０．００４６２ｍｍｏｌ）を仕込み、アルゴンでパージした。脱気した１，４－ジオキサン（０．７７０ｍＬ）および脱気したフッ化カリウム（９５．７ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）を追加し、反応を６０℃で１５分間に渡って撹拌した。冷却後に、ＥｔＯＡｃおよびＮＨ４Ｃｌ溶液を追加し、水相を捨てた。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣をＥｔＯＨ中の２．５Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）中に取り、６０℃でＯ／Ｎ撹拌した。３ｍｌのイソプロパノールを追加し、固体を遠心によって集め、溶媒を捨てた。固体をＴＨＦ／ＮａＨＣＯ３溶液中に取り、振盪した。有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭによってトリチュレーションした（収量：４４．０ｍｇ、０．０９４１ｍｍｏｌ、４１％）。
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１４．８２（ｓ，１Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．８１（ｍ，３Ｈ），７．６１－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ）；
計算精密質量：４６２．０４，ＭＳ（ＥＳＩ－）：ｍ／ｚ：４６１．０［Ｍ－１］－。
【0092】
例３：Ｎ－（３－（５－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）－２，６－ジフルオロフェニル）エタンスルホンアミドの合成
例２と類似に、Ｎ－（３－（５－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）－２，６－ジフルオロフェニル）エタンスルホンアミドを調製した。
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．００（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，８．４Ｈｚ，３Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
計算精密質量：４７６．０５、ＭＳ（ＥＳＩ－）；ｍ／ｚ：４７４．９［Ｍ－１］－。
例２と類似に、Ｎ－（３－（５－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）－２，６－ジフルオロフェニル）エタンスルホンアミドを調製した。
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．００（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，８．４Ｈｚ，３Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
計算精密質量：４７６．０５、ＭＳ（ＥＳＩ－）；ｍ／ｚ：４７４．９［Ｍ－１］－。
【0093】
例４：エチル４－（３－（２，４－ジフルオロ－３－（メチルスルホンアミド）ベンゾイル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）ベンゾエートの合成
【化11】
【0094】
ステップ４－１：４－［３－［２，４－ジフルオロ－３－（メタンスルホンアミド）ベンゾイル］－１－（オキサン－２－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル］安息香酸
Ｎ－［３－［５－ブロモ－１－（オキサン－２－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，６－ジフルオロフェニル］メタンスルホンアミド（（Ｉ）、３５５ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）および４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸（１８８ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（（２－ジシクロ－ヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート、アルドリッチから市販、１７．５ｍｇ、０．０２０７ｍｍｏｌ）を、脱気した１，４－ジオキサン（２．３０ｍＬ）および１．５Ｍ炭酸カリウム（２．０７ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ）中で組み合わせた。反応を排気し、アルゴンでフラッシュした（３×）。ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１７．５ｍｇ、０．０２０７ｍｍｏｌ）を追加し、反応を６０℃（油浴温度）で３ｈに渡って撹拌した。冷却後に、混合物を２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ＋ＭｅＯＨ、３％から２５％）によって精製し、ｎ－ヘキサンによってトリチュレーションした（２７６ｍｇ、０．４９６０ｍｍｏｌ、７２％収量）。
Ｎ－［３－［５－ブロモ－１－（オキサン－２－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，６－ジフルオロフェニル］メタンスルホンアミド（（Ｉ）、３５５ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）および４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸（１８８ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（（２－ジシクロ－ヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート、アルドリッチから市販、１７．５ｍｇ、０．０２０７ｍｍｏｌ）を、脱気した１，４－ジオキサン（２．３０ｍＬ）および１．５Ｍ炭酸カリウム（２．０７ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ）中で組み合わせた。反応を排気し、アルゴンでフラッシュした（３×）。ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１７．５ｍｇ、０．０２０７ｍｍｏｌ）を追加し、反応を６０℃（油浴温度）で３ｈに渡って撹拌した。冷却後に、混合物を２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ＋ＭｅＯＨ、３％から２５％）によって精製し、ｎ－ヘキサンによってトリチュレーションした（２７６ｍｇ、０．４９６０ｍｍｏｌ、７２％収量）。
【0095】
ステップ４－２：エチル５－（３－（２，４－ジフルオロ－３－（メチルスルホンアミド）ベンゾイル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）ベンゾアート
５０ｍｇ（ＩＩ）（０．０９ｍｍｏｌ）を３００μｌのＨ２ＳＯ４および８００μｌのＥｔＯＨの混合物に溶解し、７５℃で１６ｈに渡って撹拌した。混合物がＲＴまで冷却することを許した後に、それをＮａＨＣＯ３水溶液に注加し、遠心によって沈殿を集め、水およびジエチルエーテルで洗浄した（２２ｍｇ、４６％、化学純度（ＨＰＬＣ／ＵＶ）：９５％）。
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １４．８６（ｓ，１Ｈ），９．７６（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０４－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；
計算精密質量：５００．１０、ＭＳ（ＥＳＩ－）：ｍ／ｚ：４９９．４［Ｍ－１］－。
５０ｍｇ（ＩＩ）（０．０９ｍｍｏｌ）を３００μｌのＨ２ＳＯ４および８００μｌのＥｔＯＨの混合物に溶解し、７５℃で１６ｈに渡って撹拌した。混合物がＲＴまで冷却することを許した後に、それをＮａＨＣＯ３水溶液に注加し、遠心によって沈殿を集め、水およびジエチルエーテルで洗浄した（２２ｍｇ、４６％、化学純度（ＨＰＬＣ／ＵＶ）：９５％）。
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １４．８６（ｓ，１Ｈ），９．７６（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０４－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；
計算精密質量：５００．１０、ＭＳ（ＥＳＩ－）：ｍ／ｚ：４９９．４［Ｍ－１］－。
【0096】
例５：メチル５－（３－（２，４－ジフルオロ－３－（メチルスルホンアミド）ベンゾイル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）ピコリネートの合成
【化12】
【0097】
ステップ５－１：Ｎ－［２，６－ジフルオロ－３－［１－（オキサン－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］メタンスルホンアミド
容器にＮ－［３－［５－ブロモ－１－（オキサン－２－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，６－ジフルオロフェニル］メタンスルホンアミド（（Ｉ）、０．６３０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３４１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、無水酢酸カリウム（３６０ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、および乾燥１，４－ジオキサン（４．０８ｍＬ）を仕込んだ。容器を排気し、アルゴンで満たした（３×）。１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－フェロセン－ジクロロパラジウム（ＤＣＭとの１：１錯体）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、１７．９ｍｇ、０．０２４５ｍｍｏｌ）を追加し、反応を８０℃でＯ／Ｎ撹拌した。冷却後に、ＥｔＯＡｃを追加し、懸濁液を３０分間に渡って撹拌し、セライトで濾過した。溶媒を濃縮し、ｎ－ヘプタンを追加し、固体を吸引濾過によって集め、ヘキサンで洗浄し、乾燥させた（０．６９０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１００％収量）。
容器にＮ－［３－［５－ブロモ－１－（オキサン－２－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，６－ジフルオロフェニル］メタンスルホンアミド（（Ｉ）、０．６３０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３４１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、無水酢酸カリウム（３６０ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、および乾燥１，４－ジオキサン（４．０８ｍＬ）を仕込んだ。容器を排気し、アルゴンで満たした（３×）。１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－フェロセン－ジクロロパラジウム（ＤＣＭとの１：１錯体）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、１７．９ｍｇ、０．０２４５ｍｍｏｌ）を追加し、反応を８０℃でＯ／Ｎ撹拌した。冷却後に、ＥｔＯＡｃを追加し、懸濁液を３０分間に渡って撹拌し、セライトで濾過した。溶媒を濃縮し、ｎ－ヘプタンを追加し、固体を吸引濾過によって集め、ヘキサンで洗浄し、乾燥させた（０．６９０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１００％収量）。
【0098】
ステップ５－２：メチル５－（３－（２，４－ジフルオロ－３－（メチルスルホンアミド）ベンゾイル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）ピコリネート
容器にＮ－［２，６－ジフルオロ－３－［１－（オキサン－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］メタンスルホンアミド（（ＩＩ）、１１６ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、メチル５－ブロモピリジン－２－カルボキシレート（４９．０ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（３６．０ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＤＣＭ（８．４２ｍｇ、０．０１０３ｍｍｏｌ）および脱気した１，４－ジオキサン／水（４＋１）（０．６ｍＬ）を仕込み、容器を排気し、アルゴンで満たした（３ｘ）。混合物を５０℃でＯ／Ｎ撹拌し、それからＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、溶媒を除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ＋ＥｔＯＡｃ、０％から２０％）によって単離した；８１．０ｍｇの白色固体（０．１４２０ｍｍｏｌ、６９％収量）。
容器にＮ－［２，６－ジフルオロ－３－［１－（オキサン－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］メタンスルホンアミド（（ＩＩ）、１１６ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、メチル５－ブロモピリジン－２－カルボキシレート（４９．０ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（３６．０ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＤＣＭ（８．４２ｍｇ、０．０１０３ｍｍｏｌ）および脱気した１，４－ジオキサン／水（４＋１）（０．６ｍＬ）を仕込み、容器を排気し、アルゴンで満たした（３ｘ）。混合物を５０℃でＯ／Ｎ撹拌し、それからＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、溶媒を除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ＋ＥｔＯＡｃ、０％から２０％）によって単離した；８１．０ｍｇの白色固体（０．１４２０ｍｍｏｌ、６９％収量）。
【0099】
ステップ５－３：メチル５－（３－（２，４－ジフルオロ－３－（メチルスルホンアミド）ベンゾイル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）ピコリネート
メチル５－［３－［２，４－ジフルオロ－３－（メタンスルホンアミド）ベンゾイル］－１－（オキサン－２－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリジン－２－カルボキシレート（（ＩＩＩ）、６０．０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５２５ｍＬ）中の溶液に、メタンスルホン酸（０．０２７３ｍＬ、０．４２０ｍｍｏｌ）を追加し、混合物を６５℃で１．５ｈに渡って撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）にゆっくり追加した。固体を吸引濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させた；３６．０ｍｇの白色固体（０．０７３９ｍｍｏｌ、７０％収量）。
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １４．９０（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，１．９Ｈｚ，２Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ）；
計算精密質量：４８７．０８；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：５１０．４［Ｍ＋Ｎａ＋］＋。
メチル５－［３－［２，４－ジフルオロ－３－（メタンスルホンアミド）ベンゾイル］－１－（オキサン－２－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリジン－２－カルボキシレート（（ＩＩＩ）、６０．０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５２５ｍＬ）中の溶液に、メタンスルホン酸（０．０２７３ｍＬ、０．４２０ｍｍｏｌ）を追加し、混合物を６５℃で１．５ｈに渡って撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）にゆっくり追加した。固体を吸引濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させた；３６．０ｍｇの白色固体（０．０７３９ｍｍｏｌ、７０％収量）。
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １４．９０（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，１．９Ｈｚ，２Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ）；
計算精密質量：４８７．０８；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：５１０．４［Ｍ＋Ｎａ＋］＋。
【0100】
例６：Ｎ－（２，６－ジフルオロ－３－（５－（ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミドの合成
【化13】
【0101】
ステップ６－１：Ｎ－［３－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）－２，６－ジフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド
（３－アミノ－２，４－ジフルオロフェニル）－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノン（（Ｉ）、６５．０ｇ、１８４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２８２ｍＬ、２０２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６１４ｍＬ）中の懸濁液に、１－プロパンスルホニルクロリド（６８．４ｍＬ、６０７ｍｍｏｌ）およびＤＣＭの１：１（ｖ／ｖ）混合物を－１０℃で滴下した。温度は－５℃よりも下に保った。完全な追加後に、混合物を０℃で１ｈに渡って撹拌した。２Ｎ ＮａＯＨ（７３６ｍＬ、１４７０ｍｍｏｌ）を追加し、混合物を室温でもう３０分間に渡って撹拌した。ＴＨＦおよびＴＥＡを減圧下において４５℃で混合物から蒸発させた。溶液を２０℃に冷却し、旋回させながら（振盪なし）ＥｔＯＡｃ（４×３００ｍＬ）で慎重に洗浄した。残留ＥｔＯＡｃを減圧下で除去し、効率的な撹拌をしながら、溶液を３Ｎ ＨＣｌ（７３６ｍＬ、２２１０ｍｍｏｌ）にゆっくり追加した。固体を吸引濾過によって集め、多量の水で洗浄し、１００℃で乾燥させて、Ｎ－［３－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）－２，６－ジフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド（７３．９ｇ、１６１ｍｍｏｌ、８７％収量）を灰白色固体として生じた。
（３－アミノ－２，４－ジフルオロフェニル）－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノン（（Ｉ）、６５．０ｇ、１８４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２８２ｍＬ、２０２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６１４ｍＬ）中の懸濁液に、１－プロパンスルホニルクロリド（６８．４ｍＬ、６０７ｍｍｏｌ）およびＤＣＭの１：１（ｖ／ｖ）混合物を－１０℃で滴下した。温度は－５℃よりも下に保った。完全な追加後に、混合物を０℃で１ｈに渡って撹拌した。２Ｎ ＮａＯＨ（７３６ｍＬ、１４７０ｍｍｏｌ）を追加し、混合物を室温でもう３０分間に渡って撹拌した。ＴＨＦおよびＴＥＡを減圧下において４５℃で混合物から蒸発させた。溶液を２０℃に冷却し、旋回させながら（振盪なし）ＥｔＯＡｃ（４×３００ｍＬ）で慎重に洗浄した。残留ＥｔＯＡｃを減圧下で除去し、効率的な撹拌をしながら、溶液を３Ｎ ＨＣｌ（７３６ｍＬ、２２１０ｍｍｏｌ）にゆっくり追加した。固体を吸引濾過によって集め、多量の水で洗浄し、１００℃で乾燥させて、Ｎ－［３－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）－２，６－ジフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド（７３．９ｇ、１６１ｍｍｏｌ、８７％収量）を灰白色固体として生じた。
【0102】
ステップ６－２：Ｎ－［３－［５－ブロモ－１－（オキサン－２－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，６－ジフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド
（ＩＩ）（７０．７ｇ、１５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４４０ｍＬ）中の懸濁液にｐ－ＴＳＡ一水和物（２．９３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）およびジヒドロピラン（１５．５ｍＬ、１６９ｍｍｏｌ）を追加し、混合物を１ｈに渡って還流した。冷却後に、混合物を２００ｍＬのＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。油状残渣を温かい（４５℃）ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中に取り、先の合成からの種結晶を追加し、混合物をＲＴで撹拌した。観察された沈殿の後に、混合物を冷ＭｅＯＨで希釈し、懸濁液を２ｈに渡って－２０℃に冷却し、固体を吸引濾過によって集め、－２０℃で５０ｍＬのＭｅＯＨで洗浄した。生成物を真空オーブンによって５０℃で乾燥させて、Ｎ－［３－［５－ブロモ－１－（オキサン－２－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，６－ジフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド（７３．４ｇ、１３５ｍｍｏｌ、収量８８％）を生じた。
（ＩＩ）（７０．７ｇ、１５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４４０ｍＬ）中の懸濁液にｐ－ＴＳＡ一水和物（２．９３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）およびジヒドロピラン（１５．５ｍＬ、１６９ｍｍｏｌ）を追加し、混合物を１ｈに渡って還流した。冷却後に、混合物を２００ｍＬのＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。油状残渣を温かい（４５℃）ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中に取り、先の合成からの種結晶を追加し、混合物をＲＴで撹拌した。観察された沈殿の後に、混合物を冷ＭｅＯＨで希釈し、懸濁液を２ｈに渡って－２０℃に冷却し、固体を吸引濾過によって集め、－２０℃で５０ｍＬのＭｅＯＨで洗浄した。生成物を真空オーブンによって５０℃で乾燥させて、Ｎ－［３－［５－ブロモ－１－（オキサン－２－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，６－ジフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド（７３．４ｇ、１３５ｍｍｏｌ、収量８８％）を生じた。
【0103】
ステップ６－３：Ｎ－［２，６－ジフルオロ－３－［１－（オキサン－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］プロパン－１－スルホンアミド
容器にＮ－［３－［５－ブロモ－１－（オキサン－２－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，６－ジフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド（（ＩＩＩ）、４．７４ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（４．６５ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）および無水酢酸カリウム（２．５７ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を仕込んだ。容器を排気し、アルゴンで満たした（３×）。乾燥ＤＭＦ（２９．１ｍＬ）を追加し、混合物を９０℃に加熱した。容器を排気し、再びアルゴン（３×）で満たした。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３０．６ｍｇ、０．０４３６ｍｍｏｌ）をアルゴン流下で追加し、容器を密閉し、反応を９０℃で４ｈに渡って撹拌した。冷却後に、反応を減圧下で濃縮し、残渣をおよそ５０ｍｌのＥｔＯＡｃ中に取り、水、半飽和ＮａＣｌ溶液およびブラインで洗浄した。乾燥後に、抽出物を濾過し、活性炭を追加し、混合物を１５分間に渡って還流温度に加熱した。冷却後に、混合物をセライトで濾過し、ｎ－ヘプタン（５０ｍＬ）を濾液に追加し、溶媒を除去した。固体をｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）中で３０分間に渡って撹拌し、生成物を吸引濾過によって集めた。乾燥後に、Ｎ－［２，６－ジフルオロ－３－［１－（オキサン－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］プロパン－１－スルホンアミド（４．３７ｇ、７．４ｍｍｏｌ、８５％収量）を無色固体として得た。
容器にＮ－［３－［５－ブロモ－１－（オキサン－２－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，６－ジフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド（（ＩＩＩ）、４．７４ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（４．６５ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）および無水酢酸カリウム（２．５７ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を仕込んだ。容器を排気し、アルゴンで満たした（３×）。乾燥ＤＭＦ（２９．１ｍＬ）を追加し、混合物を９０℃に加熱した。容器を排気し、再びアルゴン（３×）で満たした。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３０．６ｍｇ、０．０４３６ｍｍｏｌ）をアルゴン流下で追加し、容器を密閉し、反応を９０℃で４ｈに渡って撹拌した。冷却後に、反応を減圧下で濃縮し、残渣をおよそ５０ｍｌのＥｔＯＡｃ中に取り、水、半飽和ＮａＣｌ溶液およびブラインで洗浄した。乾燥後に、抽出物を濾過し、活性炭を追加し、混合物を１５分間に渡って還流温度に加熱した。冷却後に、混合物をセライトで濾過し、ｎ－ヘプタン（５０ｍＬ）を濾液に追加し、溶媒を除去した。固体をｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）中で３０分間に渡って撹拌し、生成物を吸引濾過によって集めた。乾燥後に、Ｎ－［２，６－ジフルオロ－３－［１－（オキサン－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］プロパン－１－スルホンアミド（４．３７ｇ、７．４ｍｍｏｌ、８５％収量）を無色固体として得た。
【0104】
ステップ６－４：Ｎ－［２，６－ジフルオロ－３－（５－ピリミジン－５－イル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）フェニル］プロパン－１－スルホンアミド
容器に、Ｎ－［２，６－ジフルオロ－３－［１－（オキサン－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］プロパン－１－スルホンアミド（（ＩＶ）、１２０ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、５－ブロモピリミジン（３５．５ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（３５．４ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３．３２ｍｇ、０．００４０６ｍｍｏｌ）、および脱気した１，４－ジオキサン／水（０．５ｍＬ、（４＋１））を仕込んだ。容器を排気し、アルゴン（３×）で満たし、２ｈに渡って６０℃に加熱した。反応を濃ＨＣｌ（０．３ｍＬ）で酸性化し、ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）で希釈し、６０℃にＯ／Ｎ加熱した。もう０．３ｍＬの濃ＨＣｌを追加し、撹拌を４ｈに渡って続けた。冷却後に、混合物を水で希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、ＴＨＦで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２％から８％）によって精製し、アセトンでトリチュレーションして、Ｎ－［２，６－ジフルオロ－３－（５－ピリミジン－５－イル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）フェニル］プロパン－１－スルホンアミド（３５．０ｍｇ、０．０７４１ｍｍｏｌ、３６％収量）を生じた。
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．８７（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，３Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２０－３．０７（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．７１（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；
計算精密質量：Ｃ２０Ｈ１６Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓとして４５８．１０（分子量：４５８．４４）；
ＭＳ（ＥＳＩ－）：ｍ／ｚ：４５６．９［Ｍ－１］－。
容器に、Ｎ－［２，６－ジフルオロ－３－［１－（オキサン－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］プロパン－１－スルホンアミド（（ＩＶ）、１２０ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、５－ブロモピリミジン（３５．５ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（３５．４ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３．３２ｍｇ、０．００４０６ｍｍｏｌ）、および脱気した１，４－ジオキサン／水（０．５ｍＬ、（４＋１））を仕込んだ。容器を排気し、アルゴン（３×）で満たし、２ｈに渡って６０℃に加熱した。反応を濃ＨＣｌ（０．３ｍＬ）で酸性化し、ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）で希釈し、６０℃にＯ／Ｎ加熱した。もう０．３ｍＬの濃ＨＣｌを追加し、撹拌を４ｈに渡って続けた。冷却後に、混合物を水で希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、ＴＨＦで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２％から８％）によって精製し、アセトンでトリチュレーションして、Ｎ－［２，６－ジフルオロ－３－（５－ピリミジン－５－イル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）フェニル］プロパン－１－スルホンアミド（３５．０ｍｇ、０．０７４１ｍｍｏｌ、３６％収量）を生じた。
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．８７（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，３Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２０－３．０７（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．７１（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；
計算精密質量：Ｃ２０Ｈ１６Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓとして４５８．１０（分子量：４５８．４４）；
ＭＳ（ＥＳＩ－）：ｍ／ｚ：４５６．９［Ｍ－１］－。
【0105】
例７：Ｎ－（２，６－ジフルオロ－３－（５－（２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミドの合成
【化14】
【0106】
容器にＮ－［２，６－ジフルオロ－３－［１－（オキサン－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］プロパン－１－スルホンアミド（１２０ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－２－メチルピリミジン（３８．７ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（３５．４ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（３．３２ｍｇ、０．００４０６ｍｍｏｌ）、および脱気した１，４－ジオキサン／水（０．５ｍＬ、（４＋１））を仕込んだ。容器を排気し、アルゴン（３×）で満たし、２ｈに渡って６０℃に加熱した。混合物を濃ＨＣｌ（０．３ｍＬ））で酸性化し、ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）で希釈し、６０℃にＯ／Ｎ加熱した。もう０．３ｍＬの濃ＨＣｌを追加し、撹拌を３ｈに渡って続けた。冷却後に、混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機相を蒸発させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．８２（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，２Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｄｑ，Ｊ＝１４．９，７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；
計算精密質量：Ｃ２１Ｈ１８Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓとして４７２．１１（分子量：４７２．４７）。
ＭＳ（ＥＳＩ－）：ｍ／ｚ：４７１．０［Ｍ－１］－。
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．８２（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，２Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｄｑ，Ｊ＝１４．９，７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；
計算精密質量：Ｃ２１Ｈ１８Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓとして４７２．１１（分子量：４７２．４７）。
ＭＳ（ＥＳＩ－）：ｍ／ｚ：４７１．０［Ｍ－１］－。
【0107】
例８：５－（３－（２，４－ジフルオロ－３－（プロピルスルホンアミド）ベンゾイル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）ピリミジン－２－カルボン酸の合成
【化15】
【0108】
ステップ８－１：メチル５－（３－（２，４－ジフルオロ－３－（プロピルスルホンアミド）ベンゾイル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）ピリミジン－２－カルボキシレート
容器にＮ－［２，６－ジフルオロ－３－［１－（オキサン－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］プロパン－１－スルホンアミド（（Ｉ）、１３４ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）、メチル５－ブロモピリミジン－２－カルボキシレート（５４．２ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（３９．６ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＤＣＭ（３．７１ｍｇ、０．００４５４ｍｍｏｌ）、および脱気した１，４－ジオキサン／水（０．５ｍＬ、（４＋１））を仕込んだ。容器を排気し、アルゴン（３×）で満たし、２ｈに渡って６０℃に加熱した。ＮＨ４Ｃｌ溶液およびＥｔＯＡｃを追加し、混合物をセライトで蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、３０％から１００％）によって単離した；１２１ｍｇ固体（０．２０１０ｍｍｏｌ、８９％収量）。
容器にＮ－［２，６－ジフルオロ－３－［１－（オキサン－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］プロパン－１－スルホンアミド（（Ｉ）、１３４ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）、メチル５－ブロモピリミジン－２－カルボキシレート（５４．２ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（３９．６ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＤＣＭ（３．７１ｍｇ、０．００４５４ｍｍｏｌ）、および脱気した１，４－ジオキサン／水（０．５ｍＬ、（４＋１））を仕込んだ。容器を排気し、アルゴン（３×）で満たし、２ｈに渡って６０℃に加熱した。ＮＨ４Ｃｌ溶液およびＥｔＯＡｃを追加し、混合物をセライトで蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、３０％から１００％）によって単離した；１２１ｍｇ固体（０．２０１０ｍｍｏｌ、８９％収量）。
【0109】
ステップ８－２：５－（３－（２，４－ジフルオロ－３－（プロピルスルホンアミド）ベンゾイル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）ピリミジン－２－カルボン酸
メチル５－［３－［２，４－ジフルオロ－３－（プロピルスルホニルアミノ）ベンゾイル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－カルボキシレート（（ＩＩ）、８７．０ｍｇ、０．１６４０ｍｍｏｌ、８２％収量）を３ｍＬのＥｔＯＨ中の２．５Ｍ ＨＣｌ中に取り、１ｈに渡って還流した。溶媒を真空下で除去し、残渣を２ｍＬのＭｅＯＨおよび２ｍＬの２Ｎ ＮａＯＨ中に取り、１ｈに渡って還流した。冷却後に、混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、ブラインを追加し、混合物をＴＨＦおよびＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で抽出した。抽出物をブライン（いくらかの１Ｎ塩酸で酸性化された）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を除去して、５－［３－［２，４－ジフルオロ－３－（プロピルスルホニルアミノ）ベンゾイル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－カルボン酸（８７．０ｍｇ、０．１６４０ｍｍｏｌ、８２％収量）を生じた。
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．９４（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），９．４５（ｓ，２Ｈ），９．１６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．８７－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；
計算精密質量：Ｃ２１Ｈ１６Ｆ２Ｎ６Ｏ５Ｓとして５０２．０９（分子量：５０２．４５）。
ＭＳ（ＥＳＩ－）：ｍ／ｚ：５０１．０［Ｍ－１］－。
メチル５－［３－［２，４－ジフルオロ－３－（プロピルスルホニルアミノ）ベンゾイル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－カルボキシレート（（ＩＩ）、８７．０ｍｇ、０．１６４０ｍｍｏｌ、８２％収量）を３ｍＬのＥｔＯＨ中の２．５Ｍ ＨＣｌ中に取り、１ｈに渡って還流した。溶媒を真空下で除去し、残渣を２ｍＬのＭｅＯＨおよび２ｍＬの２Ｎ ＮａＯＨ中に取り、１ｈに渡って還流した。冷却後に、混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、ブラインを追加し、混合物をＴＨＦおよびＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で抽出した。抽出物をブライン（いくらかの１Ｎ塩酸で酸性化された）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を除去して、５－［３－［２，４－ジフルオロ－３－（プロピルスルホニルアミノ）ベンゾイル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル］ピリミジン－２－カルボン酸（８７．０ｍｇ、０．１６４０ｍｍｏｌ、８２％収量）を生じた。
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．９４（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），９．４５（ｓ，２Ｈ），９．１６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．８７－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；
計算精密質量：Ｃ２１Ｈ１６Ｆ２Ｎ６Ｏ５Ｓとして５０２．０９（分子量：５０２．４５）。
ＭＳ（ＥＳＩ－）：ｍ／ｚ：５０１．０［Ｍ－１］－。
【0110】
例９：Ｎ－（３－（５－（２－シアノピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）－２，６－ジフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミドの合成
【化16】
【0111】
ステップ９－１：Ｎ－［３－［５－（２－シアノピリミジン－５－イル）－１－（オキサン－２－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，６－ジフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド
容器にＮ－［２，６－ジフルオロ－３－［１－（オキサン－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］プロパン－１－スルホンアミド（（Ｉ）、３９８ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）、５－ブロモピリミジン－２－カルボニトリル（１３６ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１１７ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１１．８ｍｇ、０．０１６９ｍｍｏｌ）および脱気したジオキサン／水（４＋１、２．５ｍＬ）を仕込んだ。容器を排気し、アルゴン（３×）で満たし、２ｈに渡って６０℃に加熱した。冷却後に、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、５％から３０％）によって精製して、Ｎ－［３－［５－（２－シアノピリミジン－５－イル）－１－（オキサン－２－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，６－ジフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド（２７０ｍｇ、０．４７６０ｍｍｏｌ、７１％収量）を生じた。
容器にＮ－［２，６－ジフルオロ－３－［１－（オキサン－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］プロパン－１－スルホンアミド（（Ｉ）、３９８ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）、５－ブロモピリミジン－２－カルボニトリル（１３６ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１１７ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１１．８ｍｇ、０．０１６９ｍｍｏｌ）および脱気したジオキサン／水（４＋１、２．５ｍＬ）を仕込んだ。容器を排気し、アルゴン（３×）で満たし、２ｈに渡って６０℃に加熱した。冷却後に、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、５％から３０％）によって精製して、Ｎ－［３－［５－（２－シアノピリミジン－５－イル）－１－（オキサン－２－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，６－ジフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド（２７０ｍｇ、０．４７６０ｍｍｏｌ、７１％収量）を生じた。
【0112】
ステップ９－２：Ｎ－［３－［５－（２－シアノピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，６－ジフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド
Ｎ－［３－［５－（２－シアノピリミジン－５－イル）－１－（オキサン－２－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，６－ジフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド（（ＩＩ）、５０．０ｍｇ、０．０８８１ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＴＦＡ中でＲＴにおいて５ｈに渡って撹拌した。混合物を濃縮し、水中に取り、１ＮのＮａＯＨを用いてｐＨを４に調整した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルでトリチュレーションして、Ｎ－［３－［５－（２－シアノピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，６－ジフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド（２７．０ｍｇ、０．０５４２ｍｍｏｌ、６１％収量）を生じた。
分析データ：
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．９８（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，２Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１９－３．１０（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；
計算精密質量：Ｃ２１Ｈ１５Ｆ２Ｎ７Ｏ３Ｓとして４８３．０９（分子量：４８３．４５）。
ＭＳ（ＥＳＩ－）：ｍ／ｚ：４８２．０［Ｍ－１］－。
Ｎ－［３－［５－（２－シアノピリミジン－５－イル）－１－（オキサン－２－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，６－ジフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド（（ＩＩ）、５０．０ｍｇ、０．０８８１ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＴＦＡ中でＲＴにおいて５ｈに渡って撹拌した。混合物を濃縮し、水中に取り、１ＮのＮａＯＨを用いてｐＨを４に調整した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルでトリチュレーションして、Ｎ－［３－［５－（２－シアノピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，６－ジフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド（２７．０ｍｇ、０．０５４２ｍｍｏｌ、６１％収量）を生じた。
分析データ：
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．９８（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，２Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１９－３．１０（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；
計算精密質量：Ｃ２１Ｈ１５Ｆ２Ｎ７Ｏ３Ｓとして４８３．０９（分子量：４８３．４５）。
ＭＳ（ＥＳＩ－）：ｍ／ｚ：４８２．０［Ｍ－１］－。
【0113】
例１０：Ｎ－（３－（５－（２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）－２，６－ジフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミドの合成
【化17】
【0114】
Ｖｏｒｏｎａ，Ｓ．ら（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ－Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ第４６巻（６）：７８１－７８６（２０１４年））から改変し、Ｎ－［３－［５－（２－シアノピリミジン－５－イル）－１－（オキサン－２－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，６－ジフルオロフェニル］－プロパン－１－スルホンアミド（７５．０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（２９．８ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（９．４５ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を１－プロパノール（０．６６１ｍＬ）中で２ｈに渡って９５℃に加熱した。反応を冷却し、０．２５ＮのＮａＯＨ（２．６４ｍＬ、０．６６１ｍｍｏｌ）を追加し、ｎ－プロパノールを減圧下で除去し、懸濁液をＲＴで１５分間に渡って撹拌した。混合物を濾過し、フィルターを０．２５Ｎ ＮａＯＨ（２．６４ｍＬ、０．６６１ｍｍｏｌ）で洗浄した。濾液を２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＥｔＯＨ中の２．５ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）中に取り、２ｈに渡って７０℃に加熱した。反応を濃縮し、ジエチルエーテルで希釈し、固体を吸引濾過によって集めて、Ｎ－［２，６－ジフルオロ－３－［５－［２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリミジン－５－イル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］プロパン－１－スルホンアミド塩酸塩（４４．０ｍｇ、０．０７８２ｍｍｏｌ、５９％収量）を生じた。
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．９６（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），９．５７（ｓ，２Ｈ），９．２２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２１－３．０９（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；
計算精密質量：Ｃ２１Ｈ１６Ｆ２Ｎ１０Ｏ３Ｓとして５２６．１１（分子量：５２６．４８）；
ＭＳ（ＥＳＩ－）：ｍ／ｚ：５２５．０［Ｍ－１］－。
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．９６（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），９．５７（ｓ，２Ｈ），９．２２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２１－３．０９（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；
計算精密質量：Ｃ２１Ｈ１６Ｆ２Ｎ１０Ｏ３Ｓとして５２６．１１（分子量：５２６．４８）；
ＭＳ（ＥＳＩ－）：ｍ／ｚ：５２５．０［Ｍ－１］－。
【0115】
例１１：Ｎ－（３－（５－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）－２，６－ジフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミドの合成
【化18】
【0116】
容器にＮ－［２，６－ジフルオロ－３－［１－（オキサン－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］プロパン－１－スルホンアミド（１７６ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－２－シクロプロピルピリミジン（６５．３ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（５２．０ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４．１８ｍｇ、０．００５９６ｍｍｏｌ）、および脱気した１，４－ジオキサン／水（１ｍＬ、（４＋１））を仕込んだ。容器を排気し、アルゴン（３×）で満たし、２ｈに渡って６０℃に加熱した。冷却後に、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液およびＥｔＯＡｃの間で分配し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。最大の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、２０％から８０％）によって単離し、２ｍＬのＥｔＯＨ中の２．５ＮのＨＣｌ中に取り、２ｈに渡って還流した。反応混合物を濃縮し、固体をＥｔＯＡｃでトリチュレーションして、Ｎ－［３－［５－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，６－ジフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド塩酸塩（５５．０ｍｇ、０．１０３０ｍｍｏｌ、３４％収量）を生じた。
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １４．９０（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，２Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２０－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．２６（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．１６－１．０４（ｍ，４Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；
計算精密質量：４９８．１３；Ｃ２３Ｈ２０Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓとして（分子量：４９８．５１）；
ＭＳ（ＥＳＩ－）：ｍ／ｚ：４９７．０［Ｍ－１］－。
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １４．９０（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，２Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２０－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．２６（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．１６－１．０４（ｍ，４Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；
計算精密質量：４９８．１３；Ｃ２３Ｈ２０Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓとして（分子量：４９８．５１）；
ＭＳ（ＥＳＩ－）：ｍ／ｚ：４９７．０［Ｍ－１］－。
【0117】
例１２：Ｎ－（３－（５－（２－クロロピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）－２，６－ジフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミドの合成
【化19】
【0118】
容器にＮ－［２，６－ジフルオロ－３－［１－（オキサン－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］プロパン－１－スルホンアミド（１２０ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－２－クロロピリミジン（４３．２ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（３５．４ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＤＣＭ（３．３２ｍｇ、０．００４０６ｍｍｏｌ）、および脱気した１，４－ジオキサン／水（０．５ｍＬ、（４＋１））を仕込んだ。容器を排気し、アルゴン（３×）で満たし、２ｈに渡って６０℃に加熱した。冷却後に、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液およびＥｔＯＡｃの間で分配し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣を１ｍＬのＤＣＭおよび１ｍＬのＴＦＡ中に取り、Ｏ／Ｎ撹拌した。混合物を水に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物をＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した（溶媒：ＭｅＯＨ；溶媒系としてＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、２０％から８０％による。生成物はカラムから溶出しなかった）。生成物を含有する画分を蒸発させて乾燥し、残渣をトルエンおよびＭｅＯＨでトリチュレーションした。ＨＰＬＣは８７％のみの純度を明らかにした。固体をＤＣＭ、ＭｅＣＮおよびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた（３３．０ｍｇ、０．０５９６ｍｍｏｌ、２９％収量）。
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．９２（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，２Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２２－３．１０（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；
計算精密質量：Ｃ２０Ｈ１５ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ３Ｓとして４９２．０６（分子量：４９２．８９）。
ＭＳ（ＥＳＩ－）：ｍ／ｚ：４９０．９［Ｍ－１］－。
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．９２（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，２Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２２－３．１０（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；
計算精密質量：Ｃ２０Ｈ１５ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ３Ｓとして４９２．０６（分子量：４９２．８９）。
ＭＳ（ＥＳＩ－）：ｍ／ｚ：４９０．９［Ｍ－１］－。
【0119】
例１３：Ｎ－（３－（５－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）－２，４，６－トリフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミドの合成
【化20】
【0120】
ステップ１３－１：（３－アミノ－２，４，６－トリフルオロフェニル）－（５－ブロモ －１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノン
２，４，６－トリフルオロアニリン（９４１ｍｇ、６．４０ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（１．６２ｍＬ，１２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．８２ｍＬ）中の溶液を－７８℃に冷却し、ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中の２Ｍリチウムジイソプロピルアミド（６．４０ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物をＲＴに温め、３０分間に渡って撹拌した。５－ブロモ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（８２９ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を追加し、混合物を－３０℃に冷却した。ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中のリチウムジイソプロピルアミド（４．６５ｍＬ、９．３０ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を－１５℃で２０分間に渡って撹拌した。濃ＨＣｌ（３ｍＬ）を追加し、混合物をＲＴで１０分間に渡って撹拌した。反応を２ＮのＮａＯＨで中和し、水相を分離し、ＴＨＦで抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、０％～２５％）で精製し、小量のＤＣＭでトリチュレーションして、（３－アミノ－２，４，６－トリフルオロフェニル）－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノン（０．４２３ｇ、１．１４ｍｍｏｌ、３９％収量）を明黄色固体として生じた。
分析データ：
１Ｈ－ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １４．９６（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），５．３３（ｓ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７０．８／３６８．８［Ｍ－Ｈ］－，３５０．８／３４８．８［Ｍ－Ｈ－ＨＦ］－。
２，４，６－トリフルオロアニリン（９４１ｍｇ、６．４０ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（１．６２ｍＬ，１２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．８２ｍＬ）中の溶液を－７８℃に冷却し、ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中の２Ｍリチウムジイソプロピルアミド（６．４０ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物をＲＴに温め、３０分間に渡って撹拌した。５－ブロモ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（８２９ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を追加し、混合物を－３０℃に冷却した。ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中のリチウムジイソプロピルアミド（４．６５ｍＬ、９．３０ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を－１５℃で２０分間に渡って撹拌した。濃ＨＣｌ（３ｍＬ）を追加し、混合物をＲＴで１０分間に渡って撹拌した。反応を２ＮのＮａＯＨで中和し、水相を分離し、ＴＨＦで抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、０％～２５％）で精製し、小量のＤＣＭでトリチュレーションして、（３－アミノ－２，４，６－トリフルオロフェニル）－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノン（０．４２３ｇ、１．１４ｍｍｏｌ、３９％収量）を明黄色固体として生じた。
分析データ：
１Ｈ－ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １４．９６（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），５．３３（ｓ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７０．８／３６８．８［Ｍ－Ｈ］－，３５０．８／３４８．８［Ｍ－Ｈ－ＨＦ］－。
【0121】
ステップ１３－２：Ｎ－［３－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）－２，４，６－トリフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド
（３－アミノ－２，４，６－トリフルオロフェニル）－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノン（０．３７８ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．５６ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０９ｍＬ）中の溶液に、１ｍＬのＴＨＦ中の１－プロパンスルホニルクロリド（０．３７８ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）を－１０℃でゆっくり追加した。反応を０℃で３０分間に渡って撹拌し、２ＮのＮａＯＨ（４．０７ｍＬ、８．１５ｍｍｏｌ）を追加した。ＲＴで１０分間に渡って撹拌した後に、ＴＨＦを混合物から蒸発させ、水溶液をＥｔＯＡｃで洗浄した。溶液を２ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、残渣をｎ－ヘキサンでトリチュレーションして、Ｎ－［３－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）－２，４，６－トリフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド（０．３４４ｇ、０．７２１０ｍｍｏｌ、７１％収量）を生じた。
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７８（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｔｄ，Ｊ＝９．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１８－３．０５（ｍ，３Ｈ），１．９０－１．６８（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ－）：４７６．８／４７４．８［Ｍ－Ｈ］－，４５６．９／４５４．９［Ｍ－Ｈ－ＨＦ］－。
（３－アミノ－２，４，６－トリフルオロフェニル）－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノン（０．３７８ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．５６ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０９ｍＬ）中の溶液に、１ｍＬのＴＨＦ中の１－プロパンスルホニルクロリド（０．３７８ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）を－１０℃でゆっくり追加した。反応を０℃で３０分間に渡って撹拌し、２ＮのＮａＯＨ（４．０７ｍＬ、８．１５ｍｍｏｌ）を追加した。ＲＴで１０分間に渡って撹拌した後に、ＴＨＦを混合物から蒸発させ、水溶液をＥｔＯＡｃで洗浄した。溶液を２ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、残渣をｎ－ヘキサンでトリチュレーションして、Ｎ－［３－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）－２，４，６－トリフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド（０．３４４ｇ、０．７２１０ｍｍｏｌ、７１％収量）を生じた。
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７８（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｔｄ，Ｊ＝９．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１８－３．０５（ｍ，３Ｈ），１．９０－１．６８（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ－）：４７６．８／４７４．８［Ｍ－Ｈ］－，４５６．９／４５４．９［Ｍ－Ｈ－ＨＦ］－。
【0122】
ステップ１３－３：Ｎ－［３－［５－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４ －ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４，６－トリフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド
マイクロ波容器にＮ－［３－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）－２，４，６－トリフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド（７８．０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、（４－クロロフェニル）ボロン酸（２６．８ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を仕込み、アルゴンでパージした。脱気した１，４－ジオキサン（０．５４５ｍＬ）および脱気した１．５Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．３２７ｍＬ、０．４９０ｍｍｏｌ）を追加し、反応を１ｈに渡ってマイクロ波照射下で１１０℃に加熱した。反応をＮＨ４Ｃｌ溶液およびＥｔＯＡｃの間で分配し、有機相を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、５％から３５％）で精製し、ＤＣＭおよびｎ－ヘキサンの混合物でトリチュレーションして、Ｎ－［３－（５－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４，６－トリフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド（４４．０ｍｇ、０．０８６５ｍｍｏｌ、５３％収量）を生じた。
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．９７（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．７１－７．４４（ｍ，３Ｈ），３．２１－３．０２（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．６２（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；
計算精密質量：Ｃ２２Ｈ１６ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ３Ｓとして５０８．０６（分子量：５０８．９０）；
ＭＳ（ＥＳＩ－）：ｍ／ｚ：５０７．０［Ｍ－１］－。
マイクロ波容器にＮ－［３－（５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）－２，４，６－トリフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド（７８．０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、（４－クロロフェニル）ボロン酸（２６．８ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を仕込み、アルゴンでパージした。脱気した１，４－ジオキサン（０．５４５ｍＬ）および脱気した１．５Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．３２７ｍＬ、０．４９０ｍｍｏｌ）を追加し、反応を１ｈに渡ってマイクロ波照射下で１１０℃に加熱した。反応をＮＨ４Ｃｌ溶液およびＥｔＯＡｃの間で分配し、有機相を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、５％から３５％）で精製し、ＤＣＭおよびｎ－ヘキサンの混合物でトリチュレーションして、Ｎ－［３－（５－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，４，６－トリフルオロフェニル］プロパン－１－スルホンアミド（４４．０ｍｇ、０．０８６５ｍｍｏｌ、５３％収量）を生じた。
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．９７（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．７１－７．４４（ｍ，３Ｈ），３．２１－３．０２（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．６２（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；
計算精密質量：Ｃ２２Ｈ１６ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ３Ｓとして５０８．０６（分子量：５０８．９０）；
ＭＳ（ＥＳＩ－）：ｍ／ｚ：５０７．０［Ｍ－１］－。
【0123】
例１４：Ｎ－（３－（５－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）－２，６－ジフルオロフェニル）－１－フェニルメタンスルホンアミドの合成
例１４は例１１と類似に合成した。
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ １５．０２－１４．４６（ｍ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，２Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３４（ｍ，６Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），２．３５－２．２４（ｍ，１Ｈ），１．１５－１．０６（ｍ，４Ｈ）。
計算精密質量：Ｃ２７Ｈ２０Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓとして５４６．１３（分子量：５４６．５５）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ５４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
例１４は例１１と類似に合成した。
【化21】
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ １５．０２－１４．４６（ｍ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，２Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３４（ｍ，６Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），２．３５－２．２４（ｍ，１Ｈ），１．１５－１．０６（ｍ，４Ｈ）。
計算精密質量：Ｃ２７Ｈ２０Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓとして５４６．１３（分子量：５４６．５５）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ５４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0124】
例１５：Ｎ－（２，６－ジフルオロ－３－（５－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミドの合成
例１５は例７と類似に合成した。
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．８７（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，２Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．１９－３．０９（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｔｄ，Ｊ＝１４．８，７．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
計算精密質量：Ｃ２１Ｈ１８Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓとして４８８．１１（分子量：４８８．４７）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４８９．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
例１５は例７と類似に合成した。
【化22】
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．８７（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，２Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．１９－３．０９（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｔｄ，Ｊ＝１４．８，７．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
計算精密質量：Ｃ２１Ｈ１８Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓとして４８８．１１（分子量：４８８．４７）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４８９．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0125】
例１６：Ｎ－（２，６－ジフルオロ－３－（５－（２－ヒドロキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミドの合成
例１６は例７と類似に合成した。
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．７８（ｓ，１Ｈ），１２．３８（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，２Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１８－３．１１（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｔｄ，Ｊ＝１４．８，７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
計算精密質量：Ｃ２０Ｈ１６Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓとして４７４．０９（分子量：４７４．４４）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４７５．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
例１６は例７と類似に合成した。
【化23】
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．７８（ｓ，１Ｈ），１２．３８（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，２Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１８－３．１１（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｔｄ，Ｊ＝１４．８，７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
計算精密質量：Ｃ２０Ｈ１６Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓとして４７４．０９（分子量：４７４．４４）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４７５．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0126】
例１７：Ｎ－（３－（５－（３－クロロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）－２，６－ジフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミドの合成
例１７は例７と類似に合成した。
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５．０５－１４．５８（ｍ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，２Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１９－３．１０（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｄｑ，Ｊ＝１４．８，７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
計算精密質量：Ｃ２１Ｈ１６ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ３Ｓとして４９１．０６（分子量：４９１．９０）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４９１．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
例１７は例７と類似に合成した。
【化24】
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５．０５－１４．５８（ｍ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，２Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１９－３．１０（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｄｑ，Ｊ＝１４．８，７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
計算精密質量：Ｃ２１Ｈ１６ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ３Ｓとして４９１．０６（分子量：４９１．９０）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４９１．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0127】
例１８：Ｎ－（２，６－ジフルオロ－３－（５－（３－メチルピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミドの合成
例１８は例７と類似に合成した。
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．８２（ｓ，１Ｈ），９．８８－９．３７（ｍ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１７－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｄｑ，Ｊ＝１４．９，７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
計算精密質量：Ｃ２２Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓとして４７１．１２（分子量：４７１．４８）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４７１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
例１８は例７と類似に合成した。
【化25】
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．８２（ｓ，１Ｈ），９．８８－９．３７（ｍ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１７－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｄｑ，Ｊ＝１４．９，７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
計算精密質量：Ｃ２２Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓとして４７１．１２（分子量：４７１．４８）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４７１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0128】
例１９：Ｎ－（３－（５－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）－２，６－ジフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミドの合成
例１９は例７と類似に合成した。
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．７８（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１８－３．１２（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｔｄ，Ｊ＝１５．０，７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
計算精密質量：Ｃ２６Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓとして５１２．１７（分子量：５１２．５６）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ５１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
例１９は例７と類似に合成した。
【化26】
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．７８（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１８－３．１２（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｔｄ，Ｊ＝１５．０，７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
計算精密質量：Ｃ２６Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓとして５１２．１７（分子量：５１２．５６）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ５１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0129】
例２０：Ｎ－（３－（５－（２－クロロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）－２，６－ジフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミドの合成
例２０は例７と類似に合成した。
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．８２（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｄｑ，Ｊ＝１５．０，７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
計算精密質量：Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ４Ｓとして５２０．０８（分子量：５２０．９４）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ５２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
例２０は例７と類似に合成した。
【化27】
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．８２（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｄｑ，Ｊ＝１５．０，７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
計算精密質量：Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ４Ｓとして５２０．０８（分子量：５２０．９４）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ５２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0130】
例２１：Ｎ－（３－（５－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）－２，６－ジフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミドの合成
例２１は例７と類似に合成した。
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．８８（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，２Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１８－３．１１（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
計算精密質量：Ｃ２４Ｈ２４Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓとして５１４．１６（分子量：５１４．５５）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ５１５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
例２１は例７と類似に合成した。
【化28】
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．８８（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，２Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１８－３．１１（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
計算精密質量：Ｃ２４Ｈ２４Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓとして５１４．１６（分子量：５１４．５５）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ５１５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0131】
例２２：Ｎ－（２，６－ジフルオロ－３－（５－（２－（メチルチオ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミドの合成
例２２は例７と類似に合成した。
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．８７（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，２Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１９－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．８７－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
計算精密質量：Ｃ２１Ｈ１８Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ２として５０４．０８（分子量：５０４．５３）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ５０５．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
例２２は例７と類似に合成した。
【化29】
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．８７（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，２Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１９－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．８７－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
計算精密質量：Ｃ２１Ｈ１８Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ２として５０４．０８（分子量：５０４．５３）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ５０５．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0132】
例２３：Ｎ－（２，６－ジフルオロ－３－（５－（２－イソプロピルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミドの合成
例２３は例７と類似に合成した。
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．８７（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，２Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１９－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．８７－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
計算精密質量：Ｃ２３Ｈ２２Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓとして５００．１４（分子量：５００．５２）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ５０１．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
例２３は例７と類似に合成した。
【化30】
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．８７（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，２Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１９－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．８７－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
計算精密質量：Ｃ２３Ｈ２２Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓとして５００．１４（分子量：５００．５２）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ５０１．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0133】
例２４：Ｎ－（２，６－ジフルオロ－３－（５－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミドの合成
例２４は例７と類似に合成した。
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．８２（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１８－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｄｑ，Ｊ＝１５．０，７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
計算精密質量：Ｃ２３Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓとして４８８．１１（分子量：４８８．４９）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４８９．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
例２４は例７と類似に合成した。
【化31】
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．８２（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１８－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｄｑ，Ｊ＝１５．０，７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
計算精密質量：Ｃ２３Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓとして４８８．１１（分子量：４８８．４９）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４８９．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0134】
例２５および２６：Ｎ－（２，６－ジフルオロ－３－（５－（４－メトキシ－２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド（例２５）およびＮ－（２，６－ジフルオロ－３－（５－（４－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド（例２６）の合成
【0135】
ステップ１： ５－ブロモ－４－クロロ－２－メチルピリミジンによるＮ－（２，６－ジフルオロ－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミドの変換を、例９ステップ９－１と類似に行った。
脱保護のための２つの異なる手続きは例２５または例２６どちらかに至った。
脱保護のための２つの異なる手続きは例２５または例２６どちらかに至った。
【化32】
【0136】
Ｎ－（２，６－ジフルオロ－３－（５－（４－メトキシ－２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミドの分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．８４（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．１８－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｔｄ，Ｊ＝１５．３，７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
計算精密質量：Ｃ２２Ｈ２０Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓとして５０２．１２（分子量：５０２．５０）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ５０２．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．８４（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．１８－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｔｄ，Ｊ＝１５．３，７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
計算精密質量：Ｃ２２Ｈ２０Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓとして５０２．１２（分子量：５０２．５０）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ５０２．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0137】
Ｎ－（２，６－ジフルオロ－３－（５－（４－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミドの分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．８４（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．１８－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｔｄ，Ｊ＝１５．３，７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
計算精密質量：Ｃ２１Ｈ１８Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓとして４８８．１１（分子量：４８８．４７）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４８９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．８４（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．１８－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｔｄ，Ｊ＝１５．３，７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
計算精密質量：Ｃ２１Ｈ１８Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓとして４８８．１１（分子量：４８８．４７）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４８９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0138】
例２７：Ｎ－（２，６－ジフルオロ－３－（５－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミドの合成
例２７は例１１と類似に合成した。
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．８６（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，２．０Ｈｚ，２Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３０－８．２３（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１７－３．１２（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；
計算精密質量：Ｃ２１Ｈ１７Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓとして４５７．１０（分子量：４５７．４６）
ＭＳ（ＥＳＩ－）：ｍ／ｚ：４５５．９［Ｍ－１］－。
例２７は例１１と類似に合成した。
【化33】
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．８６（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，２．０Ｈｚ，２Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３０－８．２３（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１７－３．１２（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；
計算精密質量：Ｃ２１Ｈ１７Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓとして４５７．１０（分子量：４５７．４６）
ＭＳ（ＥＳＩ－）：ｍ／ｚ：４５５．９［Ｍ－１］－。
【0139】
例２８：５－（３－（２，４－ジフルオロ－３－（プロピルスルホンアミド）ベンゾイル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）ピコリン酸の合成
例２８は例１１と類似に合成した。
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．９２（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．０Ｈｚ，２Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１９－３．１０（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；
計算精密質量：Ｃ２２Ｈ１７Ｆ２Ｎ５Ｏ５Ｓとして５０１．０９（分子量：５０１．４６）；
ＭＳ（ＥＳＩ－）：ｍ／ｚ：５００．１［Ｍ－１］－。
例２８は例１１と類似に合成した。
【化34】
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．９２（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．０Ｈｚ，２Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１９－３．１０（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；
計算精密質量：Ｃ２２Ｈ１７Ｆ２Ｎ５Ｏ５Ｓとして５０１．０９（分子量：５０１．４６）；
ＭＳ（ＥＳＩ－）：ｍ／ｚ：５００．１［Ｍ－１］－。
【0140】
例２９：Ｎ－［２，６－ジフルオロ－３－［５－（４－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］プロパン－１－スルホンアミドの合成
例２９は例７と類似に合成した。
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．９０（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．３６（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．１９－３．１１（ｍ，３Ｈ），１．８８－１．７３（ｍ，３Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；
計算精密質量：Ｃ２１Ｈ１８Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓとして４７２．１１（分子量：４７２．４７）；
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：４７３．５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
例２９は例７と類似に合成した。
【化35】
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．９０（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．３６（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．１９－３．１１（ｍ，３Ｈ），１．８８－１．７３（ｍ，３Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；
計算精密質量：Ｃ２１Ｈ１８Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓとして４７２．１１（分子量：４７２．４７）；
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：４７３．５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0141】
例３０：Ｎ－［３－［５－（２，４－ジメチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，６－ジフルオロ－フェニル］プロパン－１－スルホンアミドの合成
例３０は例７と類似に合成した。
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．８８（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６７－８．５９（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２０－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．８７－１．７４（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
計算精密質量：Ｃ２２Ｈ２０Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓとして４８６．１３（分子量：４８６．４９）；
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：４８６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
例３０は例７と類似に合成した。
【化36】
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．８８（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６７－８．５９（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２０－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．８７－１．７４（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
計算精密質量：Ｃ２２Ｈ２０Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓとして４８６．１３（分子量：４８６．４９）；
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：４８６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0142】
例３１：Ｎ－（３－（５－（２－シクロプロピル－４－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３カルボニル）－２，６－ジフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミドの合成
【化37】
【0143】
ステップ１：Ｎ－（３－（５－（２－シクロプロピル－４－メチルピリミジン－５－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）－２，６－ジフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド（Ｃ）の合成
１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＮ－（２，６－ジフルオロ－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド（３００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、化合物Ｂ（１１９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＫＦ（１４４ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を室温で撹拌し、それからアルゴンで５ｍｉｎに渡ってパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（４２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を追加し、混合物を再びアルゴンで５ｍｉｎに渡ってパージした。それから、反応を加熱して８ｈに渡って還流させた。反応の進行は（ヘキサン中の２０％ ＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ）を用いるＴＬＣによってモニタリングした。完了後に、反応混合物を室温まで徐々に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドで濾過し、減圧下で濃縮して、クルードな化合物を与えた。クルードを最後にＦＣＣによって精製して、１３５ｍｇ（４５％）の所望の化合物Ｃを与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．６９（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．９３－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．９３－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．４３（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．２１－２．２７（ｍ，１Ｈ），１．９５－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．７５（ｍ，３Ｈ），１．５５－１．６２（ｍ，３Ｈ），１．１０－１．２０（ｍ，４Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ５９７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＮ－（２，６－ジフルオロ－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド（３００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、化合物Ｂ（１１９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＫＦ（１４４ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を室温で撹拌し、それからアルゴンで５ｍｉｎに渡ってパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（４２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を追加し、混合物を再びアルゴンで５ｍｉｎに渡ってパージした。それから、反応を加熱して８ｈに渡って還流させた。反応の進行は（ヘキサン中の２０％ ＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ）を用いるＴＬＣによってモニタリングした。完了後に、反応混合物を室温まで徐々に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドで濾過し、減圧下で濃縮して、クルードな化合物を与えた。クルードを最後にＦＣＣによって精製して、１３５ｍｇ（４５％）の所望の化合物Ｃを与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．６９（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．９３－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．９３－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．４３（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．２１－２．２７（ｍ，１Ｈ），１．９５－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．７５（ｍ，３Ｈ），１．５５－１．６２（ｍ，３Ｈ），１．１０－１．２０（ｍ，４Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ５９７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【0144】
ステップ２：Ｎ－（３－（５－（２－シクロプロピル－４－メチルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）－２，６－ジフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミドの合成
化合物Ｃ（１３５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、室温において、ｐ－ＴＳＡ（２８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を追加し、反応混合物を６ｈに渡って５０℃に加熱した。反応の進行は（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ、ｖ／ｖ）を用いるＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後に、溶媒を真空中で蒸発させ、水（５ｍＬ）を追加し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて中和し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、クルードな化合物を与えた。これはトリチュレーションによって５５ｍｇ（４８％）の所望の化合物を灰白色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．８２－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ），３．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２０－２．２８（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ），１．０５－１．１１（ｍ，４Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ）。
計算精密質量：Ｃ２４Ｈ２２Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓとして５１２．１４（分子量：５１２．５３）；
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ５１３．６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｃ（１３５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、室温において、ｐ－ＴＳＡ（２８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を追加し、反応混合物を６ｈに渡って５０℃に加熱した。反応の進行は（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ、ｖ／ｖ）を用いるＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後に、溶媒を真空中で蒸発させ、水（５ｍＬ）を追加し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて中和し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、クルードな化合物を与えた。これはトリチュレーションによって５５ｍｇ（４８％）の所望の化合物を灰白色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．８２－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ），３．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２０－２．２８（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ），１．０５－１．１１（ｍ，４Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ）。
計算精密質量：Ｃ２４Ｈ２２Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓとして５１２．１４（分子量：５１２．５３）；
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ５１３．６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0145】
例３２：Ｎ－（３－（５－（２－シクロプロピル－４－（メチルチオ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３カルボニル）－２，６－ジフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミドの合成
【0146】
パートＡ．５－ブロモ－２－シクロプロピル－４－（メチルチオ）ピリミジン（Ｄ）の合成
【化38】
【0147】
ステップ－１：５－ブロモ－４－クロロ－２－（メチルスルホニル）ピリミジン（Ｂ）
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の５－ブロモ－４－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン（３ｇ、１２．６ｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温において、水（１５ｍＬ）に溶解したオキソン（１．１６ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）を追加した。それから、混合物が４ｈに渡って撹拌することを許した。溶媒としてＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサン（３０／７０％、ｖ／ｖ）を用いるＴＬＣによって見られる反応の完了後に、反応を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた分離した有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、３．２ｇ（９４％）の化合物Ｂを灰白色の固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．３８（ｓ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ２７２．８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の５－ブロモ－４－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン（３ｇ、１２．６ｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温において、水（１５ｍＬ）に溶解したオキソン（１．１６ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）を追加した。それから、混合物が４ｈに渡って撹拌することを許した。溶媒としてＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサン（３０／７０％、ｖ／ｖ）を用いるＴＬＣによって見られる反応の完了後に、反応を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた分離した有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、３．２ｇ（９４％）の化合物Ｂを灰白色の固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．３８（ｓ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ２７２．８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0148】
ステップ－２：５－ブロモ－４－クロロ－２－シクロプロピルピリミジン（Ｃ）
化合物Ｂ（１．５ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃において、１Ｍシクロプロピルマグネシウムブロミド（６．６６ｍＬ、６．６６ｍｍｏｌ）をゆっくり追加した。それから、混合物を徐々にＲＴに温め、２ｈに渡って撹拌した。溶媒としてＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサン（２０／８０％、ｖ／ｖ）を用いるＴＬＣによって見られる反応の完了後に、それをＮＨ４Ｃｌ水溶液の追加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）を用いて抽出した。分離した組み合わせた有機層をブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、クルードな化合物を与えた。最後に、クルードをＦＣＣによって精製して、６００ｍｇ（５２％）の所望の化合物Ｃを灰白色の固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．５９（ｓ，１Ｈ），２．０５－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．０５－１．１０（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ２３４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｂ（１．５ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃において、１Ｍシクロプロピルマグネシウムブロミド（６．６６ｍＬ、６．６６ｍｍｏｌ）をゆっくり追加した。それから、混合物を徐々にＲＴに温め、２ｈに渡って撹拌した。溶媒としてＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサン（２０／８０％、ｖ／ｖ）を用いるＴＬＣによって見られる反応の完了後に、それをＮＨ４Ｃｌ水溶液の追加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）を用いて抽出した。分離した組み合わせた有機層をブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、クルードな化合物を与えた。最後に、クルードをＦＣＣによって精製して、６００ｍｇ（５２％）の所望の化合物Ｃを灰白色の固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．５９（ｓ，１Ｈ），２．０５－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．０５－１．１０（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ２３４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0149】
ステップ－３：５－ブロモ－２－シクロプロピル－４－（メチルチオ）ピリミジン（Ｄ）
化合物Ｃ（１．２ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＲＴにおいて、ＮａＳＭｅ（５４４ｍｇ、７．７５ｍｏｌ）を追加し、混合物をＲＴで１６ｈに渡って撹拌した。ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサン（１０／９０％、ｖ／ｖ）を用いるＴＬＣによって見られる反応の完了後に、水（３０ｍＬ）を追加し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、分離した有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させて、８００ｍｇ（８０％）の化合物Ｄを黄色液体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．２５（ｓ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），４．１０－４．２３（ｍ，１Ｈ），１．１０－１．２０（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２４６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｃ（１．２ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＲＴにおいて、ＮａＳＭｅ（５４４ｍｇ、７．７５ｍｏｌ）を追加し、混合物をＲＴで１６ｈに渡って撹拌した。ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサン（１０／９０％、ｖ／ｖ）を用いるＴＬＣによって見られる反応の完了後に、水（３０ｍＬ）を追加し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、分離した有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させて、８００ｍｇ（８０％）の化合物Ｄを黄色液体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．２５（ｓ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），４．１０－４．２３（ｍ，１Ｈ），１．１０－１．２０（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２４６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0150】
パートＢ：Ｎ－（３－（５－（２－シクロプロピル－４－（メチルチオ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３カルボニル）－２，６－ジフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミドの合成
【化39】
【0151】
ステップ－１：Ｎ－（３－（５－（２－シクロプロピル－４－（メチルチオ）ピリミジン－５－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）－２，６－ジフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド（Ｃ）
５ｍｌの１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（７５／２５％、ｖ／ｖ）中のＮ－（２，６－ジフルオロ－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド（４００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および化合物Ｄ（１８２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１ｍＬの水に溶解した１１８ｍｇ（２．０３ｍｍｏｌ）のＫＦを追加した。もたらされた混合物をアルゴンで５ｍｉｎに渡ってパージし、それからＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＤＣＭ（０．１ｅｑ．、５５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を追加し、混合物を再びアルゴンで５ｍｉｎに渡ってパージした。それから、反応を６ｈに渡って９０℃で加熱した。反応の完了後に、水（１０ｍＬ）を追加し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨを６に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して、クルードな残渣を与えた。クルードな材料を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、６０ｍｇ（収量１４％）の化合物Ｃを与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ６２９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
５ｍｌの１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（７５／２５％、ｖ／ｖ）中のＮ－（２，６－ジフルオロ－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド（４００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および化合物Ｄ（１８２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１ｍＬの水に溶解した１１８ｍｇ（２．０３ｍｍｏｌ）のＫＦを追加した。もたらされた混合物をアルゴンで５ｍｉｎに渡ってパージし、それからＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＤＣＭ（０．１ｅｑ．、５５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を追加し、混合物を再びアルゴンで５ｍｉｎに渡ってパージした。それから、反応を６ｈに渡って９０℃で加熱した。反応の完了後に、水（１０ｍＬ）を追加し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨを６に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して、クルードな残渣を与えた。クルードな材料を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、６０ｍｇ（収量１４％）の化合物Ｃを与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ６２９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0152】
ステップ２：Ｎ－（３－（５－（２－シクロプロピル－４－（メチルチオ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３カルボニル）－２，６－ジフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の化合物Ｃ（９０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にｐＴＳＡ（７４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＲＴで追加し、反応混合物を１６ｈに渡って６５℃に加熱した。反応の進行はＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサン（７０／３０％、ｖ／ｖ）を用いるＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後に、溶媒を真空中で蒸発させ、水（５ｍＬ）を追加し、それからＮａＨＣＯ３水溶液で中和し（ｐＨ＝７）、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、クルードな生成物を与えた。これをＳＦＣで精製して、２５ｍｇ（３２％）の所望の化合物を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．６６（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．２０－２．３０（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．１０－１．１５（ｂｒ ｓ，４Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
計算精密質量：Ｃ２４Ｈ２２Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓとして５１２．１４（分子量：５１２．５３）；
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ５４５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の化合物Ｃ（９０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にｐＴＳＡ（７４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＲＴで追加し、反応混合物を１６ｈに渡って６５℃に加熱した。反応の進行はＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサン（７０／３０％、ｖ／ｖ）を用いるＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後に、溶媒を真空中で蒸発させ、水（５ｍＬ）を追加し、それからＮａＨＣＯ３水溶液で中和し（ｐＨ＝７）、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、クルードな生成物を与えた。これをＳＦＣで精製して、２５ｍｇ（３２％）の所望の化合物を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．６６（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．２０－２．３０（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．１０－１．１５（ｂｒ ｓ，４Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
計算精密質量：Ｃ２４Ｈ２２Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓとして５１２．１４（分子量：５１２．５３）；
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ５４５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0153】
例３３：Ｎ－［２，６－ジフルオロ－３－［５－（４－メチル－２－メチルスルファニル－ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］フェニル］プロパン－１－スルホンアミドの合成
例３３は例７と類似に合成した。
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．７９（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２１－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．９１－１．６８（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
計算精密質量：Ｃ２２Ｈ２０Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ２として５１８．１０（分子量：５１８．５６）；ＭＳ（ＥＳＩ）－）：ｍ／ｚ：５１７．５［Ｍ－１］－。
例３３は例７と類似に合成した。
【化40】
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．７９（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２１－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．９１－１．６８（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
計算精密質量：Ｃ２２Ｈ２０Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ２として５１８．１０（分子量：５１８．５６）；ＭＳ（ＥＳＩ）－）：ｍ／ｚ：５１７．５［Ｍ－１］－。
【0154】
例３４：Ｎ－［３－［５－（２，４－ジメトキシピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，６－ジフルオロ－フェニル］プロパン－１－スルホンアミドの合成
例３４は例７と類似に合成した。
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．８０（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－３．８９（ｍ，６Ｈ），３．１８－３．０９（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７２（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
計算精密質量：Ｃ２２Ｈ２０Ｆ２Ｎ６Ｏ５Ｓとして５１８．１２（分子量：５１８．４９）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ５１９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
例３４は例７と類似に合成した。
【化41】
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．８０（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－３．８９（ｍ，６Ｈ），３．１８－３．０９（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７２（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
計算精密質量：Ｃ２２Ｈ２０Ｆ２Ｎ６Ｏ５Ｓとして５１８．１２（分子量：５１８．４９）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ５１９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0155】
例３５：Ｎ－（３－（５－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）－２，４，６－トリフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミドの合成
【化42】
【0156】
ステップ１：（３－アミノ－２，４，６－トリフルオロフェニル）（５－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノン（Ｂ）の合成
溶液Ａ：乾燥ＴＨＦ（２４ｍＬ）中の化合物Ａ（４．２２ｇ、１８．６８ｍｍｏｌ）に、温度を１０℃よりも下に保ちながら、ＴＨＦ中の２Ｍイソプロピルマグネシウムクロリド（９．３３ｍＬ、１ｅｑ．、１８．６８ｍｍｏｌ）を－１０℃で滴下した。２５℃での２０分間の攪拌後に、反応を０℃に冷却し、クロロトリメチルシラン（２．０２ｇ、１ｅｑ．、１８．６８ｍｍｏｌ）をゆっくり追加した。混合物を２５℃に温め、３０分間に渡って撹拌した。溶液を再び－１０℃に冷却し、温度を１０℃よりも下に保ちながら、ＴＨＦ中の２Ｍイソプロピルマグネシウムクロリド（９．３３ｍＬ、１ｅｑ．、１８．６８ｍｍｏｌ）を滴下した。２５℃での２０分間の攪拌後に、反応を０℃に冷却し、クロロトリメチルシラン（２．０２ｇ、１ｅｑ．、１８．６８ｍｍｏｌ）をゆっくり追加した。混合物を２５℃に温め、３０分間に渡って撹拌した。反応を－１０℃に冷却し、ＴＨＦ中の２Ｍイソプロピルマグネシウムクロリド（９．３３ｍＬ、１ｅｑ．、１８．６８ｍｍｏｌ）を滴下した。完全な追加後に、混合物を０℃で２０分間に渡って撹拌した。
溶液Ｂ：第２のフラスコにおいて、ＴＨＦ中の２Ｍイソプロピルマグネシウムクロリド（９．３３ｍＬ、１ｅｑ．、１８．６８ｍｍｏｌ）を、５－ブロモ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（３ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の懸濁液に－１０℃で滴下した。温度は０℃よりも下に保った。完全な追加後に、混合物を０℃で１０分間に渡って撹拌した。
溶液Ａ：乾燥ＴＨＦ（２４ｍＬ）中の化合物Ａ（４．２２ｇ、１８．６８ｍｍｏｌ）に、温度を１０℃よりも下に保ちながら、ＴＨＦ中の２Ｍイソプロピルマグネシウムクロリド（９．３３ｍＬ、１ｅｑ．、１８．６８ｍｍｏｌ）を－１０℃で滴下した。２５℃での２０分間の攪拌後に、反応を０℃に冷却し、クロロトリメチルシラン（２．０２ｇ、１ｅｑ．、１８．６８ｍｍｏｌ）をゆっくり追加した。混合物を２５℃に温め、３０分間に渡って撹拌した。溶液を再び－１０℃に冷却し、温度を１０℃よりも下に保ちながら、ＴＨＦ中の２Ｍイソプロピルマグネシウムクロリド（９．３３ｍＬ、１ｅｑ．、１８．６８ｍｍｏｌ）を滴下した。２５℃での２０分間の攪拌後に、反応を０℃に冷却し、クロロトリメチルシラン（２．０２ｇ、１ｅｑ．、１８．６８ｍｍｏｌ）をゆっくり追加した。混合物を２５℃に温め、３０分間に渡って撹拌した。反応を－１０℃に冷却し、ＴＨＦ中の２Ｍイソプロピルマグネシウムクロリド（９．３３ｍＬ、１ｅｑ．、１８．６８ｍｍｏｌ）を滴下した。完全な追加後に、混合物を０℃で２０分間に渡って撹拌した。
溶液Ｂ：第２のフラスコにおいて、ＴＨＦ中の２Ｍイソプロピルマグネシウムクロリド（９．３３ｍＬ、１ｅｑ．、１８．６８ｍｍｏｌ）を、５－ブロモ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（３ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の懸濁液に－１０℃で滴下した。温度は０℃よりも下に保った。完全な追加後に、混合物を０℃で１０分間に渡って撹拌した。
【0157】
溶液Ｂを溶液Ａに追加し、反応を２５℃で２ｈに渡って撹拌した。それから、全てのマグネシウム塩が溶解するまで、４ＮのＨＣｌ水溶液を慎重に追加した。水溶液を３０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ５に調整し、ＮａＣｌで飽和させ、層を分離した。水層をＴＨＦおよびＥｔＯＡｃの混合物で抽出した（層を分離するためにＥｔＯＡｃの追加が必要であった）。抽出物を蒸発させ、ＴＨＦに再溶解し、有機相と組み合わせた。濃ＨＣｌ水溶液（５ｍｌ）を追加し、混合物をＲＴで１０ｍｉｎに渡って撹拌した。混合物を固体ＮａＨＣＯ３によって中和し、下側の水層を捨て、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発後に、残渣をジエチルエーテル（１５ｍＬ）に懸濁し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）でトリチュレーションし、固体を吸引濾過によって集めた。濾液を蒸発させ、残渣を（２０ｍＬ）ジエチルエーテル中に取り、固体を吸引濾過によって集めた。組み合わせた固体を、ＤＣＭ中の０～５％ＭｅＯＨを用いるＦＣＣによって精製して、灰白色の固体として所望の９００ｍｇ（３８％）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２５－７．３５（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），５．３６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９０－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．８５（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．３３（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．１０－１．１５（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４５５．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２５－７．３５（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），５．３６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９０－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．８５（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．３３（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．１０－１．１５（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ４５５．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0158】
ステップ２：Ｎ－（３－（５－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）－２，４，６－トリフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド（Ｃ）の合成
化合物Ｂ（９００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３．７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、等体積のＴＨＦ中の１－プロパンスルホニルクロリド（０．８ｍＬ、７ｍｍｏｌ）を－１０℃でゆっくり追加し、反応を－１０℃で３０分間に渡って撹拌した。２ＮのＮａＯＨ（３．７５ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を追加し、ＴＨＦを減圧下において４５℃で蒸発させた。水溶液をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）およびジエチルエーテルで洗浄した。残留有機物を蒸発させ、溶液を２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、３０分間に渡って激しく撹拌して、より大きな塊を壊した。固体を吸引濾過によって集め、水で洗浄し、１００℃で乾燥させて、化合物Ｃを灰白色固体として生じた（９６０ｍｇ、８７％収量）。１Ｈ ＮＭＲは、モノおよびジスルホンアミドの混合物を明らかにした。これをそのまま次のステップに用いた。
化合物Ｂ（９００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３．７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、等体積のＴＨＦ中の１－プロパンスルホニルクロリド（０．８ｍＬ、７ｍｍｏｌ）を－１０℃でゆっくり追加し、反応を－１０℃で３０分間に渡って撹拌した。２ＮのＮａＯＨ（３．７５ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を追加し、ＴＨＦを減圧下において４５℃で蒸発させた。水溶液をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）およびジエチルエーテルで洗浄した。残留有機物を蒸発させ、溶液を２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、３０分間に渡って激しく撹拌して、より大きな塊を壊した。固体を吸引濾過によって集め、水で洗浄し、１００℃で乾燥させて、化合物Ｃを灰白色固体として生じた（９６０ｍｇ、８７％収量）。１Ｈ ＮＭＲは、モノおよびジスルホンアミドの混合物を明らかにした。これをそのまま次のステップに用いた。
【0159】
ステップ３：Ｎ－（２，４，６－トリフルオロ－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド（Ｄ）の合成
１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の化合物Ｃ（９００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（６１２ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）およびＫＦ（２７８ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を追加し、もたらされた混合物をアルゴンで１０ｍｉｎに渡って脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＤＣＭ（６５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を追加し、混合物をさらに５ｍｉｎに渡ってアルゴンで脱気し、８５℃で８ｈに渡って撹拌した。反応の進行は、溶媒としてＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサン（６０／４０％、ｖ／ｖ）を用いるＴＬＣによってモニタリングした。完了後に、反応混合物をＲＴまで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドで濾過し、有機層を減圧下で濃縮してクルードな化合物を与えた。これをＦＣＣで精製して、（９６０ｍｇ、８７％）の化合物Ｄを与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ６０９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の化合物Ｃ（９００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（６１２ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）およびＫＦ（２７８ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を追加し、もたらされた混合物をアルゴンで１０ｍｉｎに渡って脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＤＣＭ（６５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を追加し、混合物をさらに５ｍｉｎに渡ってアルゴンで脱気し、８５℃で８ｈに渡って撹拌した。反応の進行は、溶媒としてＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサン（６０／４０％、ｖ／ｖ）を用いるＴＬＣによってモニタリングした。完了後に、反応混合物をＲＴまで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドで濾過し、有機層を減圧下で濃縮してクルードな化合物を与えた。これをＦＣＣで精製して、（９６０ｍｇ、８７％）の化合物Ｄを与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ６０９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0160】
ステップ４：Ｎ－（３－（５－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）－２，４，６－トリフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミド（Ｆ）の合成
化合物Ｄ（９５０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）および化合物Ｅ（３４２ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＫＦ（２７１ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を追加し、もたらされた混合物を１０ｍｉｎに渡ってアルゴンで脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＤＣＭ（６４ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を追加し、反応混合物をさらにアルゴンで５ｍｉｎに渡って脱気し、９０℃で８ｈに渡って撹拌した。反応の進行は溶媒としてＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサン（４０／６０％、ｖ／ｖ）を用いるＴＬＣによってモニタリングした。完了後に、反応混合物をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドで濾過し、有機層を減圧下で濃縮してクルードな化合物を与えた。これはジエチルエーテルを用いるトリチュレーションによって（６５０ｍｇ、６１％）の化合物Ｆを与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．１０－９．１５（ｍ，３Ｈ），８．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４ ＆ １０．４Ｈｚ），３．６０－３．８０（ｍ，４Ｈ），２．２２－２．３８（ｍ，３Ｈ），１．９５－２．００（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．９３（ｍ，３Ｈ），１．５５－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．０６－１．０９（ｍ，２Ｈ），０．９５－１．０５（ｍ，５Ｈ）
化合物Ｄ（９５０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）および化合物Ｅ（３４２ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＫＦ（２７１ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を追加し、もたらされた混合物を１０ｍｉｎに渡ってアルゴンで脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＤＣＭ（６４ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を追加し、反応混合物をさらにアルゴンで５ｍｉｎに渡って脱気し、９０℃で８ｈに渡って撹拌した。反応の進行は溶媒としてＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサン（４０／６０％、ｖ／ｖ）を用いるＴＬＣによってモニタリングした。完了後に、反応混合物をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドで濾過し、有機層を減圧下で濃縮してクルードな化合物を与えた。これはジエチルエーテルを用いるトリチュレーションによって（６５０ｍｇ、６１％）の化合物Ｆを与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．１０－９．１５（ｍ，３Ｈ），８．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４ ＆ １０．４Ｈｚ），３．６０－３．８０（ｍ，４Ｈ），２．２２－２．３８（ｍ，３Ｈ），１．９５－２．００（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．９３（ｍ，３Ｈ），１．５５－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．０６－１．０９（ｍ，２Ｈ），０．９５－１．０５（ｍ，５Ｈ）
【0161】
ステップ－５：Ｎ－（３－（５－（２－シクロプロピルピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル）－２，４，６－トリフルオロフェニル）プロパン－１－スルホンアミドの合成
化合物Ｆ（６５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（１０ｍＬ）をＲＴで追加し、混合物を一晩撹拌した。（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、５／９５％、ｖ／ｖ）を用いるＴＬＣによって見られる反応の完了後に、反応混合物をＮ２流を用いてＲＴで蒸発させて、クルードな化合物を与えた。このクルードな材料を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてｐＨ８に中和し、次に、ＤＣＭによる抽出をし（２×２０ｍＬ）、有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒の蒸発がクルードな材料を与えた。最後に、ＤＣＭ中の０～５％ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）を用いるＦＣＣによってクルードを精製して、灰白色固体として１７５ｍｇ（３２％）の所望の化合物を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：１３．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，２Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．２５－３．３５（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．０５－１．１５（ｍ，４Ｈ），０．９８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ５１７．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物Ｆ（６５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（１０ｍＬ）をＲＴで追加し、混合物を一晩撹拌した。（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、５／９５％、ｖ／ｖ）を用いるＴＬＣによって見られる反応の完了後に、反応混合物をＮ２流を用いてＲＴで蒸発させて、クルードな化合物を与えた。このクルードな材料を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてｐＨ８に中和し、次に、ＤＣＭによる抽出をし（２×２０ｍＬ）、有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒の蒸発がクルードな材料を与えた。最後に、ＤＣＭ中の０～５％ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）を用いるＦＣＣによってクルードを精製して、灰白色固体として１７５ｍｇ（３２％）の所望の化合物を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：１３．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，２Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．２５－３．３５（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．０５－１．１５（ｍ，４Ｈ），０．９８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ５１７．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0162】
例３６：Ｎ－［３－［５－（３－エチル－４－ピリジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，６－ジフルオロ－フェニル］プロパン－１－スルホンアミドの合成
例３６は例７と類似に合成した。
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．９０（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．５９－８．５０（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２１－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８８－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
計算精密質量：Ｃ２３Ｈ２１Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓとして４８５．１３（分子量：４８５．５１）；
ＭＳ（ＥＳＩ－）：ｍ／ｚ：４８４．２［Ｍ＋Ｈ］－。
例３６は例７と類似に合成した。
【化43】
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．９０（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．５９－８．５０（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２１－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８８－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
計算精密質量：Ｃ２３Ｈ２１Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓとして４８５．１３（分子量：４８５．５１）；
ＭＳ（ＥＳＩ－）：ｍ／ｚ：４８４．２［Ｍ＋Ｈ］－。
【0163】
例３７：Ｎ－［３－［５－（３－シアノ－４－ピリジル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボニル］－２，６－ジフルオロ－フェニル］プロパン－１－スルホンアミドの合成
例３７は例７と類似に合成した。
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１９（ｓ，１Ｈ），９．０４－８．９１（ｍ，３Ｈ），７．９５－７．８４（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１９－３．１０（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｄｑ，Ｊ＝１５．０，７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
計算精密質量：Ｃ２２Ｈ１６Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓとして４８２．１０（分子量：４８２．４７）。
ＭＳ（ＥＳＩ－）：ｍ／ｚ：４８１．３［Ｍ＋Ｈ］－。
例３７は例７と類似に合成した。
【化44】
分析データ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１９（ｓ，１Ｈ），９．０４－８．９１（ｍ，３Ｈ），７．９５－７．８４（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１９－３．１０（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｄｑ，Ｊ＝１５．０，７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
計算精密質量：Ｃ２２Ｈ１６Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓとして４８２．１０（分子量：４８２．４７）。
ＭＳ（ＥＳＩ－）：ｍ／ｚ：４８１．３［Ｍ＋Ｈ］－。
【0164】
例３８：生物学的活性－機能的酵素アッセイにおける阻害力価および選択性
本発明の化合物のキナーゼ活性を、ＰｒｏＱｉｎａｓｅ社、フライブルク、ドイツによって提供される３３ＰａｎＱｉｎａｓｅ（登録商標）アッセイサービスを用いて測定した。アッセイ条件の詳細はＰｒｏＱｉｎａｓｅのウェブサイトに開示されている（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｐｒｏｑｉｎａｓｅ．ｃｏｍ／ｐｒｏｄｕｃｔｓ－ｓｅｒｖｉｃｅｓ－ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ－ａｓｓａｙ－ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ｋｉｎａｓｅ－ａｓｓａｙｓ）。手短には、全てのキナーゼアッセイはパーキンエルマー（ボストン、ＭＡ、ＵＳＡ）からの９６ウェルＦｌａｓｈＰｌａｔｅ（商標）上で５０μＬの反応体積で行った。反応カクテルを次の順序で４ステップでピペット秤取した：
・２０μｌのアッセイ緩衝液（標準緩衝液）
・５μｌのＡＴＰ溶液（Ｈ２Ｏ中）
・５μｌの試験化合物（１０％ＤＭＳＯ中）
・２０μｌの酵素／基質ミックス
本発明の化合物のキナーゼ活性を、ＰｒｏＱｉｎａｓｅ社、フライブルク、ドイツによって提供される３３ＰａｎＱｉｎａｓｅ（登録商標）アッセイサービスを用いて測定した。アッセイ条件の詳細はＰｒｏＱｉｎａｓｅのウェブサイトに開示されている（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｐｒｏｑｉｎａｓｅ．ｃｏｍ／ｐｒｏｄｕｃｔｓ－ｓｅｒｖｉｃｅｓ－ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ－ａｓｓａｙ－ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ｋｉｎａｓｅ－ａｓｓａｙｓ）。手短には、全てのキナーゼアッセイはパーキンエルマー（ボストン、ＭＡ、ＵＳＡ）からの９６ウェルＦｌａｓｈＰｌａｔｅ（商標）上で５０μＬの反応体積で行った。反応カクテルを次の順序で４ステップでピペット秤取した：
・２０μｌのアッセイ緩衝液（標準緩衝液）
・５μｌのＡＴＰ溶液（Ｈ２Ｏ中）
・５μｌの試験化合物（１０％ＤＭＳＯ中）
・２０μｌの酵素／基質ミックス
【0165】
全てのタンパク質キナーゼのアッセイは、７０ｍＭ ＨＥＰＥＳ－ＮａＯＨ ｐＨ７．５、３ｍＭ ＭｇＣｌ２、３μＭ ＭｎＣｌ２、３μＭ オルトバナジン酸Ｎａ、１．２ｍＭ ＤＴＴ、５０μｇ／ｍｌ ＰＥＧ２００００、ＡＴＰ（それぞれのキナーゼの見かけ上のＡＴＰ－Ｋｍに対応する可変濃度）、［γ－３３Ｐ］－ＡＴＰ（ウェルあたりおよそ８×１００５ｃｐｍ）、タンパク質キナーゼおよび基質を含有した。
反応カクテルを３０℃で６０分間に渡ってインキュベーションした。５０μｌの２％（ｖ／ｖ）Ｈ３ＰＯ４で反応を停止させ、プレートをアスピレーションし、２００μｌの０．９％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌで２回洗浄した。３３Ｐｉの取り込みをマイクロプレートシンチレーションカウンター（Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ、Ｗａｌｌａｃ）によって決定した。
全てのアッセイはベックマン・コールター／ＳＡＧＩＡＮ（商標）コアシステムによって行った。
単一濃度アッセイのケースでは、試験化合物の力価は％残留活性として表現される。ＩＣ５０値の決定のために、１００μＭおよび３ｎＭの間の最終濃度範囲の連続希釈（１０個の濃度）を試験した。ＩＣ５０決定のための当てはめモデルは、「シグモイド応答（可変勾配）」であり、パラメータ「トップ」は１００％に、「ボトム」は０％に固定された。用いた当てはめ方法は最小二乗当てはめであった。
反応カクテルを３０℃で６０分間に渡ってインキュベーションした。５０μｌの２％（ｖ／ｖ）Ｈ３ＰＯ４で反応を停止させ、プレートをアスピレーションし、２００μｌの０．９％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌで２回洗浄した。３３Ｐｉの取り込みをマイクロプレートシンチレーションカウンター（Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ、Ｗａｌｌａｃ）によって決定した。
全てのアッセイはベックマン・コールター／ＳＡＧＩＡＮ（商標）コアシステムによって行った。
単一濃度アッセイのケースでは、試験化合物の力価は％残留活性として表現される。ＩＣ５０値の決定のために、１００μＭおよび３ｎＭの間の最終濃度範囲の連続希釈（１０個の濃度）を試験した。ＩＣ５０決定のための当てはめモデルは、「シグモイド応答（可変勾配）」であり、パラメータ「トップ」は１００％に、「ボトム」は０％に固定された。用いた当てはめ方法は最小二乗当てはめであった。
【0166】
ＭＫＫ４の力価：
ＭＫＫ４に対する阻害力価は次の通りカテゴリー化される。
ＩＣ５０値の測定によるアッセイ：
カテゴリー
ＩＣ５０＜１００ｎＭ： ＋＋＋
１００ｎＭ＜ＩＣ５０＜１μＭ： ＋＋
１μＭ＜ＩＣ５０＜１０μＭ： ＋
ＩＣ５０＞１０μＭ： ｏ
ＭＫＫ４に対する阻害力価は次の通りカテゴリー化される。
ＩＣ５０値の測定によるアッセイ：
カテゴリー
ＩＣ５０＜１００ｎＭ： ＋＋＋
１００ｎＭ＜ＩＣ５０＜１μＭ： ＋＋
１μＭ＜ＩＣ５０＜１０μＭ： ＋
ＩＣ５０＞１０μＭ： ｏ
【0167】
オフターゲットと総称されるＢＲａｆ、ＪＮＫ１およびＭＫＫ７に対する試験化合物の選択性を、ＩＣ５０（オフターゲット）／ＩＣ５０（ＭＫＫ４）の比によって計算し、次の通りカテゴリー化した：
カテゴリー
ＩＣ５０（オフターゲット）／ＩＣ５０（ＭＫＫ４）＞１００ ＋＋＋
１００≧ＩＣ５０（オフターゲット）／ＩＣ５０（ＭＫＫ４）＞１０ ＋＋
１０≧ＩＣ５０（オフターゲット）／ＩＣ５０（ＭＫＫ４）＞３ ＋
３≧ＩＣ５０（オフターゲット）／ＩＣ５０（ＭＫＫ４） ｏ
カテゴリー
ＩＣ５０（オフターゲット）／ＩＣ５０（ＭＫＫ４）＞１００ ＋＋＋
１００≧ＩＣ５０（オフターゲット）／ＩＣ５０（ＭＫＫ４）＞１０ ＋＋
１０≧ＩＣ５０（オフターゲット）／ＩＣ５０（ＭＫＫ４）＞３ ＋
３≧ＩＣ５０（オフターゲット）／ＩＣ５０（ＭＫＫ４） ｏ
【0168】
【表1】