特許 7631205 組み合わせたＣＣＭ－ＩＣＤデバイスにおける上室性頻拍の判別

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2025-02-07

(45)【発行日】2025-02-18

(54)【発明の名称】組み合わせたＣＣＭ－ＩＣＤデバイスにおける上室性頻拍の判別

(51)【国際特許分類】

   A61N 1/39 20060101AFI20250210BHJP

   A61B 5/33 20210101ALI20250210BHJP

   A61B 5/363 20210101ALI20250210BHJP

   A61N 1/365 20060101ALI20250210BHJP

【ＦＩ】

A61N1/39

A61B5/33 120

A61B5/363

A61N1/365

【請求項の数】 14

(21)【出願番号】P 2021542190

(86)(22)【出願日】2020-01-23

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-04-21

(86)【国際出願番号】 IB2020050534

(87)【国際公開番号】W WO2020152619

(87)【国際公開日】2020-07-30

【審査請求日】2023-01-18

(31)【優先権主張番号】62/795,612

(32)【優先日】2019-01-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】520490624

【氏名又は名称】インパルス ダイナミクス エヌヴイ

【氏名又は名称原語表記】ＩＭＰＵＬＳＥ ＤＹＮＡＭＩＣＳ ＮＶ

【住所又は居所原語表記】Ｓｃｈｏｔｔｅｇａｔｗｅｇ Ｏｏｓｔ １０， Ｕｎｉｔ Ａ１Ｋ， Ｗｉｌｌｅｍｓｔａｄ， Ｃｕｒａｃａｏ， Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ

(74)【代理人】

【識別番号】110002952

【氏名又は名称】弁理士法人鷲田国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】プラッチ デビッド

(72)【発明者】

【氏名】マイヤーズ ジェイソン

【審査官】木村 立人

(56)【参考文献】

【文献】米国特許出願公開第２００３／０００９１９７（ＵＳ，Ａ１）

【文献】特表２００６－５０８７７４（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００８－５１５４８５（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００８－５１５４８６（ＪＰ，Ａ）

【文献】米国特許第５１９３５３５（ＵＳ，Ａ）

【文献】米国特許出願公開第２００９／０１４３８３２（ＵＳ，Ａ１）

【文献】米国特許出願公開第２０１０／００８７８８１（ＵＳ，Ａ１）

【文献】米国特許出願公開第２０１２／００４１５０８（ＵＳ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｂ ５／２４―５／３９８

Ａ６１Ｎ １／００―１／４４

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

少なくとも２つの双極感知電極を含む、植込み型除細動器デバイス（ＩＣＤ）であって、
心臓の心不整脈の間、および心拍の間隔内で、心臓の少なくとも２つの心室位置における電気波面の到達の時間を感知し、
より早い感知電極位置と後の感知電極位置との間を通過する波面の方向に基づいて、心房からまたは心室から開始される波面の送出を判別し、
心房からまたは心室から開始される波面の送出に基づいて、上室性頻拍または心室性頻拍を判別し、前記少なくとも２つの位置における前記感知の相対的タイミングにより示され、および心臓における前記少なくとも２つの位置の間の接合軸の知られた方向に関して計算される波面移動の方向に基づいて、前記上室性頻拍を識別する場合、心不整脈に応じた除細動器による除細動ショックの発生を抑制する、ように構成され、
前記少なくとも２つの双極感知電極は、右心室内の異なる位置で別個のリードにより配置されるように構成される、植込み型除細動器デバイス（ＩＣＤ）。

【請求項2】

前記少なくとも２つの双極感知電極は、心室中隔に沿った位置に取り付けられるように構成される、請求項１に記載のデバイス。

【請求項3】

前記心室中隔に沿った前記少なくとも２つの位置は、少なくとも１ｃｍ離れている、請求項２に記載のデバイス。

【請求項4】

前記心室中隔に沿った前記２つの位置は、心室中隔に沿って延在する上下軸に沿って配置される、請求項２または３に記載のデバイス。

【請求項5】

前記少なくとも２つの双極感知電極は、別個のリード上にある、請求項１から４のいずれか一項に記載のデバイス。

【請求項6】

さらに、前記別個のリード上にある前記電極を使用して心臓収縮性調節（ＣＣＭ）治療を行うように構成される、請求項５に記載のデバイス。

【請求項7】

前記電極は、ＣＣＭ治療の送出のため、および前記少なくとも２つの位置における電気波面の到着を感知するために使用される、請求項６に記載のデバイス。

【請求項8】

少なくとも２つの双極感知電極を含む、植込み型除細動器デバイス（ＩＣＤ）であって、
心臓の心不整脈の間、および心拍の間隔内で、心臓の少なくとも２つの心室位置における電気波面の到達の時間を感知し、
より早い感知電極位置と後の感知電極位置との間を通過する波面の方向に基づいて、心房からまたは心室から開始される波面の送出を判別し、
心房からまたは心室から開始される波面の送出に基づいて、上室性頻拍または心室性頻拍を判別し、前記少なくとも２つの位置における前記感知の相対的タイミングにより示され、および心臓における前記少なくとも２つの位置の間の接合軸の知られた方向に関して計算される波面移動の方向に基づいて、前記上室性頻拍を識別する場合、心不整脈に応じた除細動器による除細動ショックの発生を抑制する、ように構成され、
前記少なくとも２つの双極感知電極は、右心室内の前記ＩＣＤの単一のリード上に配置されるように構成された、植込み型除細動器デバイス（ＩＣＤ）。

【請求項9】

前記ＩＣＤの前記単一のリードは、心室中隔に沿って延在して植込まれるように構成される、請求項８に記載のデバイス。

【請求項10】

前記少なくとも２つの双極感知電極は、心室中隔内の上下軸に沿った異なる位置に配置されるように構成され、前記ＩＣＤは、前記電気波面が、より下位の位置に到達する前に、より上位の位置に到達するように感知されるとき、示された波面移動の方向に基づいて、除細動ショックの生成を抑制する、請求項１から７のいずれか一項に記載のデバイス。

【請求項11】

心室の非中隔位置に配置されるように構成された感知電極を含む、請求項１０に記載のデバイス。

【請求項12】

心室の非中隔位置に配置されるように構成された前記感知電極が、ＩＣＤが心室中隔位置に電気波面が到達したことを感知する前に、所定の間隔内に電気波面が到達したことを感知する場合、除細動ショックの生成は抑制されないように構成された、請求項１１に記載のデバイス。

【請求項13】

前記電気波面が、より上位の位置に到達した時点から所定の遅延が経過する前に、より下位の位置に到達した場合、抗不整脈治療の送出は抑制されない、請求項１０から１２のいずれか一項に記載のデバイス。

【請求項14】

心臓の不整脈に応じて抗不整脈治療を提供するために構成された植込み可能な心臓デバイスの動作を制御する方法であって、前記植込み可能な心臓デバイスにおいて、
前記植込み可能な心臓デバイスは、少なくとも２つの双極感知電極と、回路とに接続され、前記少なくとも２つの双極感知電極は、同じ心室内の少なくとも２つの心室位置に配置され、
前記回路が、前記少なくとも２つの双極感知電極を使用して、心臓の心不整脈の間、および心拍の間隔内で、心臓の少なくとも２つの心室位置における電気波面の到達の時間を感知することと、
前記回路が、より早い感知電極位置と後の感知電極位置との間を通過する波面の方向に基づいて、心房からまたは心室から開始される波面の送出を判別することと、
前記回路が、心房からまたは心室から開始される波面の送出に基づいて、上室性頻拍または心室性頻拍を判別することと、
前記回路が、前記電気波面の前記感知された方向に基づいて、前記判別が上室性頻拍である不整脈である場合、前記植込み可能な心臓デバイスによる１つまたは複数の除細動ショックの生成を抑制するために、前記植込み可能な心臓デバイスに入力を提供することと、を含む、方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
本出願は、米国仮特許出願第６２／７９５，６１２号（出願日：２０１９年１月２３日）の優先権を主張し、その出願の内容は、参照により本明細書に組み込まれている。

【0002】

本発明は、そのいくつかの実施形態において、植込まれた心臓デバイスの分野に関し、より詳細には、植込まれた心臓デバイスを使用する心臓ペーシングの制御に関する。

【背景技術】

【0003】

植込み型除細動器（ＩＣＤ）の使用は、慢性心不全（ＣＨＦ）患者で一般的に行われている。ＩＣＤはこれらの患者の間で死亡率を有意に低下させ、ＩＣＤ治療は３５％未満の左心室駆出率（ＬＶＥＦ）を有するＣＨＦ患者における心臓突然死（ＳＣＤ）を低下させることにより、総死亡率を低下させるための一次予防に推奨される。

【0004】

Ｍｉｋａらは、米国特許第６，２６３，２４２号「心臓への非興奮性ＥＴＣ信号の送出をタイミング調整するためのデバイスおよび方法」において、心室を通って掃引する内因性脱分極波が２つの電極部位間の特定のタイミング関係内で検出される場合に心臓組織に送出されるＣＣＭ信号を記載している。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0005】

本開示のいくつかの実施形態によれば、心臓の不整脈に応じて植込まれた心臓デバイスへの入力を制御する方法であって、心臓における心不整脈の間に、心臓の心室領域を通過する電気波面の方向を感知することと、電気波面の感知された方向に基づいて、植込まれた心臓デバイスに入力を提供することと、を含む方法が提供される。

【0006】

いくつかの実施形態では、植込まれた心臓デバイスは、抗不整脈治療を適用するように構成され、提供された入力を使用して抗不整脈治療を適用するように植込まれた心臓デバイスを構成する。

【0007】

いくつかの実施形態では、植込まれた心臓デバイスは除細動器を含み、提供された入力を使用して除細動ショックを生成するために除細動器を構成することを含む。

【0008】

いくつかの実施形態では、心臓の心室領域は心室中隔を含む。

【0009】

本開示のいくつかの実施形態によれば、感知することは、較正情報を使用して電気波面通過の方向を決定することを含む。

【0010】

いくつかの実施形態では、感知することは、心室領域内の複数の位置を通る電気波面の通過の相対的タイミングを感知することを含む。

【0011】

いくつかの実施形態では、複数の位置の各々は、感知することを実行するために使用される電極対の位置によって画定される。

【0012】

いくつかの実施形態では、制御することは、電気波面通過の感知された方向が、電気波面が心房から心室に向かう方向に移動していることを示すとき、除細動ショックの生成を防止することを含む。

【0013】

いくつかの実施形態では、方向を感知することは、心臓の少なくとも２つの心室位置における電気波面到達の時間を感知することを含み、提供された入力は、少なくとも２つの位置における感知の相対的タイミングに基づいて抗不整脈治療の適用を構成するための、植込まれた心臓デバイスへの指示である。

【0014】

いくつかの実施形態では、少なくとも２つの位置は、心室中隔に沿った２つの位置を含む。

【0015】

いくつかの実施形態では、心室中隔に沿った少なくとも２つの位置は、少なくとも１ｃｍ離れている。

【0016】

いくつかの実施形態では、心室中隔に沿った２つの位置は、心室中隔に沿って延在する上下軸に沿って配置される。

【0017】

いくつかの実施形態では、少なくとも２つの位置の各々は、電極対の位置によって画定される。

【0018】

いくつかの実施形態では、各電極対が別個のリード上に配置される。

【0019】

いくつかの実施態様において、複数の電極対が、単一のリード線上に配置される。

【0020】

いくつかの実施形態では、少なくとも１つの電極は、複数の電極対の部材として使用される。

【0021】

いくつかの実施形態では、植込まれた心臓デバイスは、少なくとも二重機能デバイスである。

【0022】

いくつかの実施形態では、植込まれた心臓デバイスは、心臓収縮性調節（ＣＣＭ）治療デバイスを含む。

【0023】

いくつかの実施形態では、ＣＣＭ治療デバイスによるＣＣＭ治療のための心臓感知および／または治療電流送出のために使用されるリード上の電極は、少なくとも２つの位置における電気波面到達を感知するためにも使用される。

【0024】

いくつかの実施形態では、電気波面の方向は、心房から心室に向かう方向であり、入力は、抗不整脈治療の送出を抑制するために使用される。

【0025】

いくつかの実施形態では、少なくとも２つの位置は、上下軸に沿った異なる位置にあり、電気波面が、より下位の位置に到着する前に、より上位の位置に到着するように感知されるときに、入力を抑制することが提供される。

【0026】

いくつかの実施形態では、電気波面が、より上位の位置に到達した時点から所定の遅延が経過する前に、より下位の位置に到達した場合、抗不整脈治療の送出は入力を抑制されない。

【0027】

いくつかの実施形態では、少なくとも２つの位置は、心室内の非中隔位置を含む。

【0028】

いくつかの実施形態では、提供された入力は、電気波面が、心室中隔内のより下位の位置に到達する前に、心室中隔内のより上位の位置に到達するように感知されるときに、心室内の非中隔位置に到達する電気波面の時間が、電気波面が心室中隔内に到達するように感知される前の所定の間隔内にない限り、抗不整脈治療の送出を抑制するように作用する。

【0029】

本開示のいくつかの実施形態によれば、心臓における心不整脈の間、および心拍の間隔内で、心臓の少なくとも２つの心室位置における電気波面到達時間を感知し、少なくとも２つの位置における感知の相対的タイミングに基づいて、心不整脈に応じた除細動器による除細動ショックの生成を抑制するように構成された、植込み型除細動器デバイス（ＩＣＤ）が提供される。

【0030】

いくつかの実施形態では、デバイスは、少なくとも２つの双極感知電極を含む。

【0031】

いくつかの実施形態では、少なくとも２つの双極感知電極は、心室中隔に沿った位置に取り付けられるように構成される。

【0032】

いくつかの実施形態では、少なくとも２つの双極感知電極は、別個のリード上にある。

【0033】

いくつかの実施形態では、デバイスはまた、別個のリード上の電極を使用して、心臓収縮性調節（ＣＣＭ）治療を実行するように構成される。

【0034】

いくつかの実施形態では、少なくとも２つの双極感知電極は、ＩＣＤの単一リード上にある。

【0035】

いくつかの実施形態では、ＩＣＤの単一リードは、心室中隔に沿って延在して植込まれるように構成される。

【0036】

いくつかの実施形態では、少なくとも２つの双極感知電極は、心室中隔内の上下軸に沿った異なる位置に配置されるように構成され、ＩＣＤは、電気波面が、より下位の位置に到達する前に、より上位の位置に到達するように感知されるとき、除細動ショックの生成を抑制する。

【0037】

いくつかの実施形態では、デバイスは、心室の非中隔位置に配置されるように構成された感知電極を含む。

【0038】

いくつかの実施形態では、デバイスは、心室の非中隔位置に配置されるように構成された感知電極が、ＩＣＤが心室中隔位置に電気波面が到達したことを感知する前に、所定の間隔内に電気波面が到達したことを感知する場合、除細動ショックの生成が抑制されないように、構成される。

【0039】

本開示のいくつかの実施形態の態様によれば、心臓の不整脈に応じて植込まれた心臓デバイスへの入力を制御する方法であって、心臓の心室領域内に植込まれた第１の電極および第２の電極から入力を受信することと、較正情報を使用して、第１の電極と第２の電極との間を移動する電気波面の方向を決定することと、電気波面の感知された方向に基づいて、植込まれた心臓デバイスに入力を提供することと、を含む方法が提供される。

【0040】

別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および／または科学用語は、本開示が適用される当技術分野の通常の当業者が一般的に理解するのと同じ意味を有する。本明細書に記載されたものと類似または同等の方法および材料が、本開示の実施形態の実施または試験において使用することができるが、例示的な方法および／または材料が以下に記載されている。矛盾する場合には、定義を含む特許明細書が優先する。さらに、材料、方法、および実施例は、例示にすぎず、必ずしも限定することを意図していない。

【0041】

当業者によって理解されるように、本開示の態様は、システム、方法、またはコンピュータプログラム製品として具現化され得る。したがって、本開示の態様は全体的にハードウェアの実施形態、全体的にソフトウェアの実施形態（ファームウェア、常駐ソフトウェア、マイクロコードなどを含む）、または本明細書ではすべて一般に「回路」、「モジュール」、または「システム」と呼ばれることがあるソフトウェアおよびハードウェアの態様を組み合わせた実施形態の形態をとることができる（たとえば、方法は「コンピュータ回路」を使用して実装されることがある）。さらに、本開示のいくつかの実施形態は、コンピュータ可読プログラムコードが具現化された１つまたは複数のコンピュータ可読媒体に具現化されたコンピュータプログラム製品の形態をとることができる。本開示のいくつかの実施形態の方法および／またはシステムの実装は、選択されたタスクを手動で、自動的に、またはそれらの組合せで実行および／または完了することを含むことができる。さらに、本開示の方法および／またはシステムのいくつかの実施形態の実際の計装および機器によれば、いくつかの選択されたタスクは、ハードウェア、ソフトウェア、またはファームウェア、および／またはそれらの組合せによって、たとえばオペレーティングシステムを使用して実装することができる。

【0042】

例えば、本開示のいくつかの実施形態による、選択されたタスクを実行するためのハードウェアは、チップまたは回路として実装することができる。ソフトウェアとして、本開示のいくつかの実施形態による選択されたタスクは、任意の適切なオペレーティングシステムを使用してコンピュータによって実行される複数のソフトウェア命令として実装することができる。本開示のいくつかの実施形態では、方法および／またはシステムで実行される１つまたは複数のタスクが、複数の命令を実行するためのコンピューティングプラットフォームなどのデータプロセッサ（デジタルビットのグループを使用して動作するデータプロセッサに関して、本明細書では「デジタルプロセッサ」とも呼ばれる）によって実行される。任意選択で、データプロセッサは、命令および／またはデータを記憶するための揮発性メモリ、および／または命令および／またはデータを記憶するための、磁気ハードディスクおよび／またはリムーバブルメディアなどの不揮発性記憶デバイスを含む。任意選択で、ネットワーク接続も同様に提供される。ディスプレイおよび／またはキーボードやマウスなどのユーザ入力デバイスも、オプションで提供される。これらの実装のいずれも、本明細書では、より一般的にはコンピュータ回路のインスタンスと呼ばれる。

【0043】

本開示のいくつかの実施形態では、１つまたは複数のコンピュータ可読媒体の任意の組合せを利用することができる。コンピュータ可読媒体は、コンピュータ可読信号媒体またはコンピュータ可読記憶媒体であってもよい。コンピュータ可読記憶媒体は、例えば、電子、磁気、光学、電磁気、赤外線、または半導体のシステム、デバイス、またはデバイス、あるいは前述のもの任意の適切な組合せとすることができるが、これらに限定されない。コンピュータ可読記憶媒体のより具体的な例（非網羅的なリスト）は、以下を含む：１つ以上のワイヤ、携帯用コンピュータディスケット、ハードディスク、ランダムアクセスメモリ、読出し専用メモリ、消去可能プログラマブル読出し専用メモリ、光ファイバ、携帯用コンパクトディスク読出し専用メモリ、光記憶デバイス、磁気記憶デバイス、または前述の任意の適切な組み合わせを有する電気的接続。本明細書の文脈では、コンピュータ読み取り可能な記憶媒体は、命令実行システム、デバイス、またはデバイスによって、またはそれに関連して使用するためのプログラムを含む、またはそれを記憶することができる、任意の有形媒体であってもよい。コンピュータ可読記憶媒体は、また例えば、コンピュータ可読記憶媒体によって記録される方法で構造化されたデータなどの、そのようなプログラムによって使用されるための情報を含むか、または記憶することができ、その結果、コンピュータプログラムは例えば、１つ以上のテーブル、リスト、アレイ、データツリー、および／または別のデータ構造として、それにアクセスすることができる。ここで、デジタルビットのグループとして検索可能な形式でデータを記録するコンピュータ可読記憶媒体は、デジタルメモリとも呼ばれる。本質的に読み取り専用ではないコンピュータ読み取り可能記憶媒体の場合、および／または読み取り専用状態の場合、コンピュータ読み取り可能記憶媒体は、ある実施形態ではコンピュータ書き込み可能記憶媒体としても任意に使用されることが理解されるべきである。

【0044】

ここで、データプロセッサは命令および／またはデータをそこから受信し、それらを処理し、および／または処理結果を同一または別のコンピュータ可読記憶メモリに記憶するためにコンピュータ可読メモリに結合されている限り、データ処理動作を実行するように「構成されている」と言われる。実行される工程（任意選択でデータに対して）は、命令によって指定される。処理の動作は追加的に又は代替的に、１つ以上の他の用語、例えば、比較、推定、決定、計算、判別、関連付け、記憶、分析、選択、及び／又は変換によって参照されてもよい。例えば、ある実施形態では、デジタルプロセッサがデジタルメモリから命令およびデータを受信し、命令に従ってデータを処理し、および／または処理結果をデジタルメモリに格納する。いくつかの実施形態では、処理結果を「提供する」ことは処理結果を送信すること、記憶すること、および／または提示することのうちの１つまたは複数を含む。提示は、任意選択で、ディスプレイ上に表示すること、音で示すこと、プリントアウト上に印刷すること、または他の方法で、人間の感覚能力にアクセス可能な形態で結果を与えることを含む。

【0045】

コンピュータ可読信号媒体は例えば、ベースバンドで、または搬送波の一部として、コンピュータ可読プログラムコードが組み込まれた伝播データ信号を含むことができる。そのような伝播信号は電磁、光学、またはそれらの任意の適切な組み合わせを含むが、それらに限定されない、任意の様々な形態をとることができる。コンピュータ読み取り可能な信号媒体はコンピュータ読み取り可能な記憶媒体ではなく、命令実行システム、デバイス、またはデバイスによって、またはそれに関連して使用するために、プログラムを通信、伝播、または移送することができる、任意のコンピュータ読み取り可能な媒体であってもよい。

【0046】

コンピュータ可読媒体上に具現化されたプログラムコードおよび／またはそれによって使用されるデータは無線、有線、光ファイバケーブル、ＲＦなど、または前述のもの任意の適切な組合せを含むがこれらに限定されない、任意の適切な媒体を使用して送信され得る。

【0047】

本開示のいくつかの実施形態のための動作を実行するためのコンピュータプログラムコードは、Ｊａｖａ、Ｓｍａｌｌｔａｌｋ、Ｃ＋＋などのオブジェクト指向プログラミング言語、および「Ｃ」プログラミング言語または同様のプログラミング言語などの従来の手続き型プログラミング言語を含む、１つ以上のプログラミング言語の任意の組み合わせで書くことができる。プログラムコードは、ユーザのコンピュータ上で、部分的にはユーザのコンピュータ上で、スタンドアロン・ソフトウェア・パッケージとして、部分的にはユーザのコンピュータ上で、部分的にはリモート・コンピュータ上で、または全体的にはリモート・コンピュータまたはサーバ上で、ユーザのコンピュータ上で実行されてもよい。後者のシナリオでは、遠隔コンピュータがローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）または広域ネットワーク（ＷＡＮ）を含む任意の型のネットワークを介してユーザのコンピュータに接続されてもよく、または（例えば、インターネットサービスプロバイダを使用してインターネットを介して）外部コンピュータに接続されてもよい。

【0048】

本開示のいくつかの実施形態は、本開示の実施形態による方法、デバイス（システム）、およびコンピュータプログラム製品のフローチャート図および／またはブロック図を参照して以下に説明され得る。フローチャート図および／またはブロック図の各ブロック、ならびにフローチャート図および／またはブロック図のブロックの組合せは、コンピュータプログラム命令によって実施できることを理解されたい。これらのコンピュータプログラム命令は、汎用コンピュータ、専用コンピュータ、または他のプログラマブルデータ処理デバイスのプロセッサに提供されて、コンピュータまたは他のプログラマブルデータ処理デバイスのプロセッサを介して実行される命令が流れ図および／またはブロック図の１つまたは複数のブロックで指定された機能／動作を実施するための手段を作成するように、マシンを生成することができる。

【0049】

これらのコンピュータプログラム命令はコンピュータ、他のプログラマブルデータ処理デバイス、または他のデバイスに特定の方法で機能するように指示することができるコンピュータ可読媒体に格納することもでき、その結果、コンピュータ可読媒体に格納された命令は、フローチャートおよび／またはブロック図の１つまたは複数のブロックで指定された機能／動作を実装する命令を含む製造品を生成する。

【0050】

コンピュータプログラム命令はまた、コンピュータ、他のプログラマブルデータ処理デバイス、または他のデバイスにロードされて、一連の動作ステップがコンピュータ、他のプログラマブルデバイス、または他のデバイス上で実行されて、コンピュータまたは他のプログラマブルデバイス上で実行される命令がフローチャートおよび／またはブロック図の１つまたは複数のブロックで指定された機能／動作を実装するためのプロセスを提供するように、コンピュータ実装プロセスを生成することも可能である。

【図面の簡単な説明】

【0051】

本開示のいくつかの実施形態は、添付の図面を参照して、単に例として本明細書に記載される。ここで図面を詳細に特に参照すると、示された詳細は例として、であり、本開示の実施形態の例示的な議論の目的のためであることが強調される。この点に関して、図面を用いて行われる説明は、本開示の実施形態がどのように実施され得るかを当業者に明らかにする。

【図1A】本開示のいくつかの実施形態による、ＩＣＤデバイスによる除細動のための明らかな候補となるＳＶＴ型不整脈を判別する方法を概略的に表す。

【図1B】２つ心室電極セットからの入力に基づいてＳＶＴ型不整脈を判別するように構成されたＩＣＤデバイスを概略的に表すブロック図である。

【図1C】本開示のいくつかの実施形態による、ＩＣＤデバイスによる除細動のための明らかな候補となるＳＶＴ型不整脈を判別するより具体的な方法を概略的に表す。

【図1D】本発明のいくつかの実施形態による、右心室中隔に固定された２つの双極リードを介して心臓に接続された植込み型パルス発生器（ＩＰＧ）の概略図である。

【図2】本開示のいくつかの実施形態による、ＩＰＧの「ウィンドウイング」アルゴリズムの操作を概略的に表す。

【図3A】本開示のいくつかの実施形態による、正常伝導拍動と心室異所性拍動との間の伝導速度フィルタによる判別を概略的に示す。

【図3B】本開示のいくつかの実施形態による、正常伝導拍動と心室異所性拍動との間の伝導速度フィルタによる判別を概略的に示す。

【図4】ＣＣＭ治療とＩＣＤ治療の両方を供給するように構成されたＩＰＧを概略的に示すブロック図である。

【図5A】本開示のいくつかの実施形態による、心室中隔を通過する伝導パターンの判別を概略的に示す。

【図5B】本開示のいくつかの実施形態による、心室中隔を通過する伝導パターンの判別を概略的に示す。

【図5C】本開示のいくつかの実施形態による、心室中隔を通過する伝導パターンの判別を概略的に示す。

【図5D】本開示のいくつかの実施形態による、心室中隔を通過する伝導パターンの判別を概略的に示す。

【図5E】本開示のいくつかの実施形態による、心室中隔を通過する伝導パターンの３センサ判別を概略的に示す。

【図6】本開示のいくつかの実施形態による、判別ウィンドウを選択する方法を表すフローチャートである。

【発明を実施するための形態】

【0052】

本発明は、そのいくつかの実施形態においては、植込まれた心臓デバイスの分野に関し、より詳細には、植込まれた心臓デバイスを使用する心臓ペーシングの制御に関する。

【0053】

［概要］
本発明のいくつかの実施形態の一態様は、植込み型除細動器デバイス（ＩＣＤ）がショックを送出すべきであるかまたは送出すべきでないかに応して、不整脈心拍パターンの型を区別することに関する。いくつかの実施形態では例えば、心室頻拍（ＶＴ）は好ましくはＩＣＤの作用によって補正され、一方、上室性頻拍（ＳＶＴ）（または別のパターン）は好ましくは補正されない。

【0054】

ＩＣＤは生命を救う可能性はあるが、直ちに処置を必要としない心臓の不整脈（任意に、より具体的には頻脈性不整脈）に反応してそのショックが投与されると、患者の生命に深刻な侵入を引き起こす可能性もある。ここでは、このようなショックを「不必要なショック」と呼ぶ。

【0055】

臨床研究では、ＩＣＤを受ける患者の最大１３％が不必要なショックを受ける可能性が示唆されている。これは、潜在的に、疼痛、不安、および患者の健康および／またはウェルビーイングに有害な他の影響をもたらす。下表に示すように、ＩＣＤを用いた大規模臨床試験では、総ショックの２０～４０％程度が「不要」であることが示されている。これは生命を脅かさない、または重度でない症候性の不整脈を停止させるために送出されるからである。

【表1】

【0056】

不必要なショックの８０％近くは、心房細動（ＡＦ）、心房粗動、洞性頻拍、心房頻拍、房室（ＡＶ）リエントリー性頻拍、およびＡＶ結節リエントリー性頻拍（ＡＶＮＲＴ）を含む頻拍性不整脈の一群である、上室性頻拍（ＳＶＴ）によって引き起こされることが報告されている。これは、例えば、ＭＡＤＩＴ ＩＩ研究（Ｄａｕｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ，５１（１４），２００８）の結果において十分に実証されており、そこでは以下の原因のために、ショックがＩＣＤによって不必要に送出されたことが見出された。

【表2】

【0057】

不必要なショックの発生率を低減するために、リズムの不規則性および他の要因の分析に基づいて、ＳＶＴ上のＩＣＤショックの不必要な送出の判別および回避を容易にするアルゴリズムが開発されてきた。しかしながら、いくつかのＳＶＴ型は、１：１のＡ～Ｖ関係で潜在的に発生し、それにより、リズムのみの分析を通して評価した場合、潜在的な診断上の課題を提示する。

【0058】

レートの安定性基準に基づいて真性心室頻拍と上室性頻拍との判別を改善するために、いくつかのデバイスは心房から直接感知された信号を使用する。しかしながら、これは、追加のリード（心房ペーシング／感知リード）の植込み、または浮動心房感知電極を有する特殊な「シングルパス」リードの使用を必要とする。

【0059】

単一チャンバのＩＣＤ（単一の心室リードを介して心臓に接続されるＩＣＤ）はＳＶＴからＶＴを判別するのを助けるために、心臓内心電図（ＩＥＧＭ）信号の形態学的分析を利用してきた。これは、ＩＥＧＭが正常な心室伝導系を伝播し、したがって房室結節で起始する形状が、心室拍動が心室内で起始する場合に記録される形状とは一般に異なるためである。

【0060】

しかしながら、形態学的分析は、電力使用制約を受ける植込み型デバイスでは潜在的に希少である計算能力の使用を増加させる。さらに、形態は、近接場チャネル（バイポーラ感知）を通して一般的に分析されてきた。このチャネルは、局所的に適切な伝導を示す傾向があり、これは、全体として心室について異常である伝導パターンを誤って特徴付けることがある。

【0061】

デバイスは、近接場の問題を克服する可能性のある、より広い間隔の電極を有するチャネルに形態判別器を適用することができるが、これは、（例えば、筋電位、移動、および電磁干渉によって妨害される）雑音の多い信号の欠点を有する。これは潜在的に、型によって頻脈性不整脈を判別する能力、例えば、真のＶＴとＳＶＴを判別する能力を制限する。

【0062】

心臓収縮性調節（ＣＣＭ）治療を提供するように構成されたデバイスは、心臓組織（例えば、中隔壁）に植込まれ、そこを通って伝播する電気信号を感知するように構成されることができる複数の（例えば、２つの）リードを提供してもよい。いくつかの実施形態では、リードが、２つのリード間を通過する心臓伝導波面の伝播方向に実質的に平行な軸に沿って離間される（例えば、少なくとも１ｃｍ、２ｃｍ、または別の距離だけ離間される）。

【0063】

本発明のいくつかの実施形態では、脱分極波面の伝播時間および／または伝播経路が心臓収縮性調節（ＣＣＭ）治療で一般に使用される複数の右心室中隔リードを介して検出される。いくつかの実施形態では、リードが上下軸に沿って配置される（例えば、少なくとも１ｃｍ、２ｃｍ、または別の距離だけ離れて配置される）。この軸は、いくつかの実施形態では、上室性に開始された伝達がそれが中隔を通過するときに、それに沿って正常に移動する軸に対応する。

【0064】

複数のリードによる検出は、頻脈性不整脈型の判別、例えば、ＳＶＴをＶＴから判別する判別を提供するために分析される。任意選択で、ＣＣＭを提供することができるデバイスはまた、除細動治療を提供するために、および／またはＩＣＤに感知および／または判別入力を提供するために、ＩＣＤとして働くように構成される。いくつかの実施形態では、検出は、頻拍性不整脈中の異なる感知位置で検出された波面事象が、ＳＶＴと一致する順序および／またはタイミング、または、心室頻拍を示す可能性がより高い順序および／またはタイミングで発生するかどうかを区別する、事象トリガウィンドウイングアルゴリズムを使用する。

【0065】

潜在的に、この方法は、ショック治療トリガとしてＳＶＴ型の頻拍性不整脈を判別し、除外することを可能にすることにより、急速ＳＶＴ伝導による不適切で不必要なショック治療を防止する。この方法は、ＣＣＭ信号の送出が可能なデバイスにおいて通常利用可能な電力および／または計算リソースの制限されたレベルに対する要求をほとんど増加させずに、任意選択で実施される。

【0066】

いくつかの実施形態では、ＳＶＴの検出は、ＶＴに適切なショック治療以外の治療の適用に影響を及ぼす入力を提供するために使用される。

【0067】

本明細書では、実施形態は、ＩＣＤ植込み型心臓デバイスによって送出される除細動ショックの制御の例に関して説明される。しかしながら、波面方向の電極感知は他の型のデバイス、例えば、心房感知心房ペーシング（ＡＡペーシング）、阻害条件付け、および／またはカーディオバージョンにおける抗不整脈治療の適用を構成する際に、追加的または代替的に使用されることを理解されたい。本開示の少なくとも１つの実施形態を詳細に説明する前に、本開示は、その出願において、以下の説明に記載され、および／または図面に示される構成要素および／または方法の構成および配置の詳細に必ずしも限定されないことを理解されたい。本発明の特徴を含む、本開示に記載される特徴は他の実施形態が可能であり、または様々な方法で実施または実行されることが可能である。

【0068】

［ＳＶＴ型不整脈の判別方法］
ここで図１Ａを参照すると、図１Ａは、本開示のいくつかの実施形態による、ＩＣＤデバイスによる除細動の明らかな候補となる頻脈性不整脈中のＳＶＴ型不整脈を判別する方法を概略的に表す。

【0069】

フローチャートの最初のブロックは、２つの、任意選択で、逐次または並列の感知動作で表わされる。ブロック１６１において、いくつかの実施形態では、ＩＣＤ感知が実行される。これは、１つまたは複数の心臓に植込まれたリードからの信号を測定することを含み、ショック治療をトリガするための潜在的な候補である心臓の不整脈事象が発生していることを潜在的に示すデータを生成する。

【0070】

ブロック１６２において、いくつかの実施形態では、心室の領域を通る波面伝播の方向を検出するための感知が実行される。任意選択で、波面伝播の方向は、例えば、本明細書の図１Ｃ～１Ｄ、図２、および／または図５Ａ～５Ｄに関連して説明されるように、異なる時間に複数の電極に到達する心臓電気活動波形の感知された相対的タイミングから決定される。検出の異なる相対的タイミングは、潜在的に異なる方向に対応する。方向分析は、任意選択的に、正確な方向ではなく、むしろ、ブロック１６４で事象をカテゴリ化するのに十分な程度に実行される。例えば、方向は、単に、（ＳＶＴ事象のような）明らかな上位から下位の成分を含むものとして、または（ＶＴ事象のような）含まないものとして検出されてもよい。

【0071】

さらに、方向決定自体は、必ずしも明示的なステップとして行われるわけではなく、別個の「方向性」出力を提供することを必ずしも含まない。例えば、ブロック１６２での感知から示されるタイミング差は、ブロック１６４でのＳＶＴまたはＶＴのカテゴリ化を直接決定するために任意選択的に使用される。それにもかかわらず、ＳＶＴまたはＶＴを示すタイミング差の基礎はこれらの２つのカテゴリに対して波面伝播の異なる方向が存在するためであるので、方向性の決定はこのカテゴリ化において黙示的である。したがって、ブロック１６２の方向決定の一部は、任意選択で、ブロック１６４の一部として、例えば、ＳＶＴ／ＶＴカテゴリ化自体の一部として実行される。

【0072】

ブロック１６６で、いくつかの実施形態では、ブロック１６１の感知および／またはブロック１６４での波面方向検出のカテゴリ化が行われる。カテゴリ化の結果は心臓の不整脈の有無を決定し、さらに心臓の不整脈が上室起源であるか否か、すなわち上室性頻拍（ＳＶＴ）によるか否かを推測する波面方向性の分析である。

【0073】

特に、心臓の不整脈（心臓の不整脈事象）の存在は、心室内の重度の頻脈として検出されることがあり、これは、例えば、１６０ｂｐｍ、１７０ｂｐｍ、１８０ｂｐｍ、１９０ｂｐｍ、および／または２００ｂｐｍ以上の心拍数に相当する。任意選択で、ショック治療トリガの心拍数ウィンドウも、より高い心拍数未満であり、例えば、候補心室性不整脈は、２５０ｂｐｍ未満である。より高い心拍数の心室性不整脈は、任意選択的に心室細動であると考えられ、別様に治療される。

【0074】

任意選択的に、ＳＶＴとＶＴ不整脈型を判別するための候補事象である電流頻拍性不整脈がない場合、ブロック１６４での方向性分析はスキップされる。任意選択的に、ブロック１６２は、電流頻拍性不整脈がある場合に方向性および／またはタイミング分析を可能にするためにのみ実行される。

【0075】

ブロック１６６において、フローチャートは、ＳＶＴ不整脈ではない検出された不整脈があるか否かに応じて枝分かれする。ある場合、ブロック１６８において、１つまたは複数の除細動ショックが送出される。ない場合、除細動ショックは発生しない。いずれの場合も、フローチャートはブロック１６１、１６２の感知／検出に戻る。

【0076】

ここで図１Ｃを参照すると、図１Ｃは、本開示のいくつかの実施形態による、ＩＣＤデバイスによる除細動のための明らかな候補となるＳＶＴ型不整脈を判別するより具体的な方法を概略的に表す。図１Ｃの方法は、図１Ａの方法を実施する特定の実施形態を説明するものとして理解することができ、例えば、以下に説明するように、２つの対応する動作を伴う。

【0077】

フローチャートの最初のブロックは、２つの並列処理ストリームで提示される。１つの処理ストリームに沿って、ブロック１５１で、いくつかの実施形態では、ＩＣＤ感知が実行される。これは、心臓に植込まれた１つまたは複数のリードからの信号を測定することを含み、心臓の不整脈事象が発生していることを潜在的に示すデータを生成する。いくつかの実施形態では、ブロック１５１は図１Ａのブロック１６１に対応する。ブロック１５３において、いくつかの実施形態では、ＩＣＤ感知データが（例えば、ブロック１６１に関連して説明したように）心臓の不整脈を示すか否かとしてカテゴリ化され、ブロック１５５において、心臓の不整脈が除細動の候補条件を表すか否かについて判定が行われる。いくつかの実施形態では、ブロック１５３、１５５は、図１Ａのブロック１６４に関連して説明された動作の一部を含むものとして理解され得る。

【0078】

他の処理ストリームに沿って、ブロック１５０において、いくつかの実施形態では、最初の事象Ａが第１の心室電極セット（例えば、近接場感知を実行するように配置された複数の電極）から検出される。ブロック１５４において、いくつかの実施形態では、第２の事象Ｂが第２の心室電極セットから検出される。本明細書では、「近接場感知」という用語は、電極セットの電極に位置し、電極セットの電極間にある領域を通って延びる電界勾配によって支配される感知を指す。いくつかの実施形態では、ブロック１５０、１５４の操作は、図１Ａのブロック１６２の操作に対応する。

【0079】

（例えば、２つの異なる心室電極セットによる）２つの異なる位置における波面事象の相対的タイミングの検出は、いくつかの実施形態では、２つの位置の間の波面移動の方向の推定において使用される。単純な形式では、推定された波面移動方向が最先検出位置「から」後の検出位置「まで」である。波面は２つの位置の間に描かれた接合軸に対して斜め又は垂直な角度で移動することができ、この場合、波面移動方向は、それらの相対的タイミングによって任意に推定することができる。例えば、対応する事象が２つの位置で同時に測定される場合、波面は、任意選択的に、それらの結合軸に垂直な方向に移動していると推定される。いくつかの実施形態では、波面移動方向が生理学的に妥当な波面速度と、２つの位置で測定された波面関連事象の相対的タイミングとの両方に一致する方向のセットに制約される。任意選択的に、３つ以上の感知位置が使用され、これは、波面伝播の方向の推定値をさらに精緻化するのに役立つ。

【0080】

少なくとも第１および第２の心室電極セットは、これらの電気インパルスが心室心臓壁領域を通って伝播する場所で心臓収縮を制御する電気インパルス（本明細書では「脱分極波面」とも呼ばれる）を感知するように心室内に配置される限り、「心室」である。いくつかの実施形態では、第１および第２の心室電極セットは、より具体的には、心臓、例えば、心臓の中隔壁に植込まれ、その結果、それらは２つのそれぞれの別個の位置で、心室中隔内の局所化された信号の感知を実行する。

【0081】

任意選択的に、心室電極セットはそれらの部材電極において部分的に重なり合い、例えば、中央電極は任意選択的に、２つの電極セットのそれぞれの間で共有される。説明の目的のために、本明細書の方法およびシステムは２つの心室電極セットに関して説明されるが、３つ以上の心室電極セットが任意選択で使用されることを理解されたい。任意選択的に、心室電極セットは、２つの異なるリード、または３つ以上のリード上にある。２つのリードの構成は、本発明のいくつかの実施形態では、心収縮性調節（ＣＣＭ）治療およびＩＣＤデバイスとしての動作の両方のために共同で構成された特定のデバイスにＳＶＴ判別能力を提供することに特に関連する。これは、例えば、本明細書の図１Ｄ～４に関連してさらに説明される。（電極セットの）感知電極は、任意選択で、治療、例えばＣＣＭ治療の適用にも使用される電極を含む。いくつかの実施形態では、心室電極セットの一方または両方（または第１および第２の心室電極セットからの１つまたは複数の電極を使用する別の電極セット）も、ブロック１５１のＩＣＤ感知で使用される。

【0082】

任意選択的に、１つのリード（例えば、心室中隔の上下軸に沿って延在するように配置されたリード）は、心室電極セットを備える。

【0083】

２つの電極は、近接場感知を提供するバイポーラ構成を確立することができるが、任意選択的に、２つ以上の感知電極が近接場感知構成において使用される。本明細書では、「バイポーラ」という用語は、少なくとも２つの感知電極を含む電極セットを示すために使用される。

【0084】

さらに説明されるように、例えば、ブロック１５６に関連して、複数の心室心臓壁領域における電気信号の差（例えば、タイミング差）は、潜在的な不整脈の性質に関する情報を決定するために分析される。いくつかの実施形態では、心室位置は、約１ｃｍ、１．５ｃｍ、２ｃｍ、２．５ｃｍ、３ｃｍ、または別の距離だけ分離される。事象検出順序Ａ次いでＢ（ブロック１５０、次いでブロック１５４）を仮定すると、「第１の」および「第２の」双極配置のアイデンティティは、脱分極波面伝播の方向（例えば、心室中隔を通る順行性または逆行性伝播）に応じて異なり得る。

【0085】

ブロック１５５の決定は、ブロック１５３におけるＩＣＤ感知データカテゴリ化に基づいて行われる。このカテゴリ化を実行するために、いくつかの異なる方法が存在する。しかしながら、これらの方法は不適切ではあるが、潜在的に、除細動の候補としてＳＶＴによる不整脈のカテゴリ化を含む。

【0086】

（ＩＣＤ感知データに基づき）検出された心臓の不整脈が除細動の候補条件でない場合、フローチャートは開始に戻り、ブロック１５１のＩＣＤ感知および事象検出１５０、１５４が再開する。

【0087】

検出された心臓の不整脈が除細動の候補である場合、フローチャートはブロック１５６に進む。ブロック１５６では、事象ＡおよびＢの分析を行い、上室性頻拍（ＳＶＴ）による不整脈か否かにカテゴリ化して、候補不整脈が実際に除細動に適切であるか否かを決定する。

【0088】

一般に、事象ＡおよびＢの感知の相対的タイミングは、第１および第２の電極セットの位置の間の脱分極波面通過の方向および速度を示すものとして解釈してもよい。波面（またはむしろ、少なくとも波面の方向成分）は、それらの距離とそれらの相対遅延との比によって示される速度で、より早い感知電極位置と後の感知電極位置との間の方向に通過する。この示された方向および速度に基づいて、送出は心房から開始（すなわち、ＳＶＴを示す）、または心室から開始されると解釈されてもよい。カテゴリ化を実行するためのアルゴリズムの例は、例えば、本明細書の図５Ａ～５Ｅに関連して説明される。

【0089】

いくつかの実施形態では、ブロック１５５、１５６での判定は、図１Ａのブロック１６４および／または１６６の動作の一部である。

【0090】

ブロック１５６における事象ＡおよびＢの方向および速度のカテゴリ化は、除細動の候補としての不整脈のブロック１５５における決定に必ずしも続かないことを理解されたい。図１Ａに示される順序は、説明の目的のためである。また、２つの処理ストリームは、図１Ａに示されている以外の方法で任意に相互接続されるが、同じ結果につながることも理解されるべきである。例えば、ブロック１５６の決定は、ＩＣＤ感知および／またはカテゴリ化を抑制するために任意選択的に使用され、任意のＩＣＤ候補（ブロック１５５）が決定され得る前に、除細動ショック送出の抑制を効果的に導く。

【0091】

ブロック１５６での判定が事象Ａ、Ｂが不整脈のカテゴリとしてＳＶＴを示さない場合、ブロック１５８（いくつかの実施形態では、図１Ａのブロック１６８に対応する）で、少なくとも１つの除細動ショックが心臓に送出される。示す場合、除細動は中断される。いずれの場合も、フローチャートは再び最初に戻る。

【0092】

［ＳＶＴ型不整脈判別デバイス］
ここで図１Ｂを参照すると、図１Ｂは、２つの心室電極セット１０３、１０５からの入力に基づいてＳＶＴ型不整脈を判別するように構成されたＩＣＤデバイスを概略的に表すブロック図である。

【0093】

ブロック１７４は、除細動回路１７６による除細動ショックの投与による補正の候補である不整脈を検出する（例えば、図１Ｃのブロック１５１、１５３、１５５の動作に対応する）ように構成された検出器を表す。この検出を実行するために使用される感知データは、任意選択で、心室電極セット１０３、１０５の一方または両方から来る。ブロック１７２は、図１Ｃのブロック１５０、１５４、および１５６の操作を実行するように構成されたＳＶＴ弁別器を表す。

【0094】

いくつかの実施形態では、ＩＣＤデバイス１７０は、二重または多重機能デバイス、例えば、ＩＣＤおよびＣＣＭ治療を組み合わせたデバイス；ＩＣＤおよび心臓再同期治療（ＣＲＴ）を組み合わせたデバイス；迷走神経、圧受容器、または他の神経刺激器などの別のデバイスと組み合わせられたＩＣＤデバイス；または別の植込み型心臓デバイスである。いくつかの実施形態では、３つ以上の機能（例えば、リストされた機能から選択される）が組み合わされる。複合ＩＣＤ／ＣＣＭ治療デバイスを図４に関連して説明する。

【0095】

［植込み型パルス発生器］
ここで図１Ｄを参照すると、図１Ｄは、本発明のいくつかの実施形態による、右心室中隔に固定された２つの双極リード１０２、１０４を介して心臓に接続された植込み型パルス発生器（ＩＰＧ）１００を概略的に示す。このデバイスの動作の原理は、ＩＰＧ１００の修正バージョンにＳＶＴ判別ＩＣＤを提供する特徴（図４に関連して提示される）を説明するための背景として役立つ。

【0096】

ＩＰＧ１００は、ＣＣＭ治療の送出などの非ＩＣＤ機能のために構成されたデバイスの一例である。図示されたＩＰＧ１００は例えば、ＣＣＭ治療の送出のためのインパルスダイナミックス（Ｉｍｐｕｌｓｅ Ｄｙｎａｍｉｃｓ）のＯＰＴＩＭＩＺＥＲ ＳＭＡＲＴ植込み型パルス発生器（ＩＰＧ）を任意に表す。ＯＰＴＩＭＩＺＥＲ ＳＭＡＲＴ ＩＰＧは心臓の内在的活動を連続的に監視し、検出された局所電気活動と同期してＣＣＭ信号を生成し、心室絶対不応期にその送出が起こるようにする。

【0097】

ＯＰＴＩＭＩＺＥＲ ＳＭＡＲＴ ＩＰＧには、心臓の右心室中隔５０に（それぞれ位置１０３および１０５で）取り付けられた心室リード１０２，１０４によりピックアップされたＩＥＧＭからの心室興奮を検出する、２つの心室感知増幅器１０２Ａ、１０４Ａが組み込まれている。任意選択的に、リード１０２、１０４は、少なくとも１ｃｍ、２ｃｍ、３ｃｍ、４ｃｍ、または別の距離だけ分離される。感知され増幅された心室興奮信号は、コントローラ１１２に送信される。任意選択的に、１つまたは複数の追加のリード１２０が、心臓５０上の別の位置、例えば心房位置に接続される。

【0098】

任意選択的に、増幅器１２０Ａは、感知され増幅された興奮信号をコントローラ１１２に送信する。コントローラ１１２は例えば、図２～図３Ｂに関連して本明細書に記載されるように、ＣＣＭ発生器１１０を作動させてリード１０２、１０４を介して戻り信号を生成し、心臓収縮に影響を及ぼすように構成される。

【0099】

また、再充電可能セル１１７（オプションとしてリチウムイオンセル）および受信器コイル１１８；ならびに誘導通信および遠隔測定回路１１４を含む、バッテリ再充電および電力調整回路１１６も示されている。

【0100】

ここで図２を参照すると、図２は、本開示のいくつかの実施形態による、ＩＰＧ１００「ウィンドウイング」アルゴリズムの操作を概略的に表す。

【0101】

いくつかの実施形態では、コントローラ１１６によって実施されるＩＰＧ１００の制御アルゴリズムは、リード１０２、１０４を介して感知される心室－中隔ＩＥＧＭ信号の間で適切な心室内興奮シーケンスおよびタイミングが検出される場合、ＣＣＭ発生器１１０を介してある心拍で心臓にＣＣＭ信号を送出することを可能にする。

【0102】

トレース２００は異常としてカテゴリ化されない（例えば、過剰なノイズまたは心室頻拍を受けない）心周期に対応する事象を表す。心室事象Ｖ（例えば、リード１０２によって測定されたＱ波および／またはＲ波の開始）を感知すると、コントローラ１１６は任意選択である初期遅延２０２の後に、局所感知警報ウィンドウ２０４を開く。

【0103】

警報ウィンドウは、ＡＶインターバル（ＰとＲの間）の内側、ＶＡインターバル（ＡＶインターバルの外側）の内側、または部分的にＡＶの内側、および部分的にＶＡインターバルの内側とすることができる。例えば、警告ウィンドウの時間内の位置２０４は、いくつかの実施形態では、下記の２つのプログラム可能なパラメータによって決定される。
警報開始：（例えば、リード１０２によって検出された）右心室事象Ｖで始まる
遅延２０２の長さ
警報幅 ：警報ウィンドウ２０４の継続時間

【0104】

いくつかの実施形態では、警告ウィンドウ２０４内で検出された第１の局所感知事象は、（例えば、リード１０４によって感知された局所感知事象の時間を表すＬＳで）潜在的なＣＣＭ信号送出のトリガとして働く。事象が検出されると、警報ウィンドウ２０４は即座に終了される。

【0105】

心拍周期のこの瞬間から、リード１０４によって検出されるが警報ウィンドウ外で検出される、有効な局所感知事象は、心室性期外収縮（ＰＶＣ）であると考えられる。これらは、例えば、プログラム可能なサイクル数の間、ＣＣＭ信号送出を任意選択的に禁止する。

【0106】

禁止されない場合、ＣＣＭ送出は期間２０８の間、任意選択的に、ポスト感知遅延２０６の後に行われる。

【0107】

２つのバイポーラ・リード１０２、１０４を使用する「ウィンドウイング」アルゴリズムは伝導速度フィルタを効果的に実行し、それによって、脱分極波面がある方向に伝播し、ある速度で伝播するビートのみが、ＣＣＭ信号の送出に適していると同等の前記ビートを適格とする。

【0108】

ここで図３Ａ～３Ｂを参照すると、図３Ａ～３Ｂは、本開示のいくつかの実施形態による、正常伝導拍動と心室異所性拍動との間の伝導速度フィルタによる判別を概略的に示す。いくつかの実施形態では、判別が正常伝導拍動上でのみＣＣＭ信号を送出するために使用される。図３Ａは、心臓５０における正常伝導拍動の状態を示す。拍動は洞房（ＳＡ）結節５３から開始され、心房伝導経路５４を介して房室（ＡＶ）結節５１に到達し、次いで、心室伝導経路５２に沿ってＡＶ結節５１から伝播される。トレース３００は心拍サイクル中のランドマーク電気事象を示し、初期遅延２００、警報ウィンドウ２０４、ポスト感知遅延２０６、およびＣＣＭ送出期間２０８が、図２に関連して説明されるように示される。

【0109】

図３Ｂは１つの型の潜在的不整脈を示し、領域５６から心室伝導経路５７に沿った異所性心室パルス開始、および動脈伝導経路５９に沿った無秩序な心房伝導を含む。この型の不整脈は例えば、図４に関連してここで説明されるような二重ＣＣＭ／ＩＣＤデバイスを使用して、除細動ショックの投与による補正のための潜在的な候補である。

【0110】

ここで図４を参照すると、図４は、ＣＣＭおよびＩＣＤ治療の両方を送出するように構成されたＩＰＧ４００のブロック図を概略的に示す。ＩＰＧ４００はさらに、本開示のいくつかの実施形態によれば、脱分極波面の伝播時間および伝播経路の分析に基づいて、ＳＶＴ対ＶＴの判別を実施する。潜在的に、ＳＶＴ対ＶＴの判別は、不必要なショックの発生率を減少させるのに役立つ。

【0111】

いくつかの実施形態では、２つのエレクトログラム信号がＣＣＭリード１０２（任意選択で、図１Ｄのリード１０２と同等）の双極電極対、及びＩＣＤリード１０４（任意選択で、図１Ｄのリード１０４と同等）から感知される。これらの信号は増幅され、感知増幅器１０２Ａ、１０４Ａによって検出される。これらの増幅器は、バイポーラ電極位置１０３、１０５における異なる波面到達時間を測定するのに十分なタイミング分解能を有する。任意選択的に、これは、比較的高い周波数帯域（例えば、７０～２００Ｈｚ）を使用することによって達成される。測定レートおよびチャネル間タイミングおよびシーケンスはＣＣＭコントローラ１１２によって使用され、ＣＣＭ発生器１１０を制御して、例えば、図２～３Ｂに記載されるように、リードの同じ電極を介してＣＣＭ信号を（例えば、右心室中隔に）送出する。

【0112】

いくつかの実施形態では、従来のＩＣＤデバイスと同様のバンドパス（例えば、８～４０Ｈｚの範囲内）を任意選択で有する別個のＩＣＤ感知増幅器４０２Ａは、頻脈性不整脈を検出するためにＩＣＤコントローラ４０５内で実行される従来技術のＩＣＤアルゴリズムによって使用される心臓内事象を検出する。しかしながら、除細動の前に、図１Ａの方法を用いて、頻脈性不整脈が、（ショックが不必要な）急速上室活動または（ショックで治療すべき）心室内のリエントリーループの結果であるか否かを評価する。

【0113】

判別を実行するために、２つのバイポーラ対によってピックアップされ、ＣＣＭコントローラ１１２によって分析されたＩＥＧＭから測定された波面伝導速度（伝播する脱分極波面の方向および速度）は例えば、拍動ごとにＩＣＤコントローラ４０５に通信される。

【0114】

また、図４には、任意選択のペーシングパルス発生器４０９と、除細動ショックの送出前にエネルギー（例えば、約３６Ｊのエネルギー）で充電するように構成された除細動キャパシタ４０８を備える除細動パルス発生器４０７とが示されている。ＩＰＧ４００の他の回路は、いくつかの実施形態では、除細動バッテリ４１０およびバッテリ管理回路４１１と、再充電可能セル１１７、充電／電力調整回路１１６、および受信器／通信コイル１１８と、高電圧絶縁回路４０３とを含む。ハウスキーピング回路４２０は、誘導充電器／通信回路４２２、磁気センサ４２４、および／または温度センサ４２６などの機能を管理する。

【0115】

［導電パターンの判別］
ここで図５Ａ～５Ｄを参照すると、図５Ａ～５Ｄは、本開示のいくつかの実施形態による、心室中隔を通過する伝導パターンの判別を概略的に示す。

【0116】

図５Ａ～５Ｄの各々には、心臓５０の中隔に配置されたリード１０２、１０４、および感知（電極）位置５１１Ａ、５１２Ａが示されている。また、感知位置５１１Ａと５１２Ａとの間の波面伝導の見かけの方向および速度に応じて方向および長さが変化する、隔壁内伝導ベクトル５１５の異なる推定値も示されている。

【0117】

図５Ａ～図５Ｄのそれぞれの下部のタイムラインにおいて、マーク５１１、５１２は、伝導波面がそれぞれ感知位置５１１Ａおよび５１２Ａに到達する時間を表す。いくつかの実施形態では、時間範囲５１３が特定の上室性頻拍を真の心室性頻拍と区別するために使用される区別ウィンドウを表す。

【0118】

本発明のいくつかの実施形態では、正常洞調律および異常洞調律の第１の分裂が心室中隔を通る順方向伝導（例えば、図５Ａ、５Ｃ）および逆方向伝導（例えば、図５Ｂ、５Ｄ）を含んでもよい。

【0119】

特に、図５Ａに示されるような中隔を通じた正常洞調律、ならびに以下のＳＶＴは、心室中隔内の正常な伝導デバイス（ヒス線維束およびプルキンエ線維束）を通って、正常な方向（すなわち、波面位置５１０Ａから波面位置５１０Ｂに向かう伝導ベクトル５１５）で心室に伝導される。
心房頻拍
心房粗動
心房細動
房室結節リエントリー性頻拍（ＡＶＮＲＴ）
正方向性Ｗｏｌｆ－Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ－Ｗｈｉｔｅ房室リエントリー性頻拍（Ｏｒｔｈｏｄｒｏｍｉｃ ＷＰＷ－ＡＶＲＴ）

【0120】

他方、真の心室頻拍は、逆方向の方向に伝導系を介して伝導され、および／または伝導系自体の中に障害を生じる。例えば、図５Ｂでは、伝導が波面位置５１０Ｃから波面位置５１０Ｄに向かって逆方向である。図５Ｄにおいて、伝導は波面が波面位置５１０Ｈと波面位置５１０Ｇとの間を移動するときに、逆方向成分を含む。図５Ｃの伝導は順方向であるが、波面位置５１０Ｅから波面位置５１０Ｆに向かって移動し、上室的に生じるのではない。

【0121】

いくつかの実施形態では、従来のＩＣＤアルゴリズムによって頻拍としてカテゴリ化されたリズムのためのショック送出は、ＣＣＭコントローラ１１２によって報告された中隔内伝導速度および／または伝導方向が順方向の伝導方向および速度が所定の範囲内に入ることを実証するときはいつでも、抑制される（または少なくとも遅延される）。これは、ＳＶＴの大部分のために患者に送出される不必要なショックの発生率を潜在的に減少させる。

【0122】

図５Ａ～５Ｄのタイムラインは、本発明のいくつかの実施形態において、これがどのように実施され得るかの例を表す。図５Ａ～５Ｄの各々において、マーク５１１は、判別ウィンドウ５１３内（図５Ａ）か、判別ウィンドウ５１３の外側（図５Ｂ～５Ｄ）のいずれかに当てはまる。いくつかの実施形態では、判別ウィンドウ５１３は、所定の持続時間と、マーク５１２の検出からの所定の開始遅延とを有する。任意選択的に、判別ウィンドウ５１３の開始および／または持続時間パラメータは、所定の定数によって制御される。任意選択的に、図６に関連して説明されるように、判別ウィンドウ５１３の開始パラメータ及び／又は持続時間パラメータが決定される。いくつかの実施形態において、判別ウィンドウ５１３は、例えば、約０～１００ミリ秒の感知位置５１２Ａで波面検出後に開始される。いくつかの実施形態では、開始は約０～５０ミリ秒の間である。いくつかの実施形態では、判別ウィンドウ５１３は、開始後約１～７５ミリ秒で閉じる。いくつかの実施形態では、判別ウィンドウ５１３は、開始後約１～４０ミリ秒で閉じる。判別ウィンドウ５１３の前および／または後の期間は、例えば、図５Ａ～５Ｄに関連して図示および／または説明されるように、異なる波面起源を判別することを可能にするために、任意選択でそれら自体も互いに区別され、任意選択で細分されることを理解されたい。任意選択的に、入力は、例えばペーシングおよび／または抑制電気パルスの送出を調節するために、ショック除細動器に加えて、および／またはショック除細動器の代わりに、治療デバイスに提供される。

【0123】

任意選択的に、これらのパラメータは、例えば、最近の心拍数、頻拍の持続時間、または別のパラメータに応じて調整される。例えば、ＩＣＤを間違えなく送出するための条件は、心臓リズム周波数が特定の範囲内にあることでもよい。さらに、ＳＶＴ検出パラメータは、心臓リズム周波数の異なる範囲に対して調整されてもよい。例えば、正常な洞調律率ゾーン（例えば、約６０～１６０ｂｐｍ）では、デバイスが任意選択でＩＣＤ治療を送出することを不能にされる。潜在的な心室頻拍に関連する範囲（例えば、約１６０～２４０ｂｐｍ）では、ウィンドウイングアルゴリズムは、任意選択的に、デバイスが速い心室頻拍の場合よりも、治療（場合により、抗頻拍ペーシングを試みた後のショック送出）を阻止する側でより誤る、のに十分に広いウィンドウを用いて、起動されてもよい。速い心室頻拍に関連する範囲（例えば、２４０～３００ｂｐｍ）では、抑制ウィンドウが、任意選択で、より狭くなるように（ミリ秒単位でより短く、および、心拍周期の長さに対するパーセントとして）プログラムされる。３００ｂｐｍを超えると、ＩＣＤが送出されるべきかどうかを決定するために、ウィンドウ化された判別アルゴリズムは、任意選択的に使用されない。

【0124】

マーク５１１が判別ウィンドウ５１３内に入る場合、いくつかの実施形態では、これは、頻拍が起源として上室性であり、心室除細動が抑制されることを示すものと考えられる。

【0125】

不整脈のＳＶＴ起源を決定するウィンドウ内／ウィンドウ外の結果は、任意選択で、様々な方法で除細動を抑制するために適用される。いくつかの実施形態では、ＩＣＤアルゴリズムの操作がＳＶＴの判別によって防止される。いくつかの実施形態では、ＩＣＤアルゴリズムは独立して動作するが、除細動を開始するためのアルゴリズムによる任意の決定は、ＳＶＴの場合には無視される。任意選択的に、ＩＣＤアルゴリズム自体はＳＶＴ決定を実行し、それに応じてその出力を修正するように修正される。任意選択的に、ＳＶＴ判定は、不整脈が既に始まったと判定されたとき、例えばＩＣＤアルゴリズムの結果によって起動されたとき、および／または不整脈の開始パターンおよび／または進行パターンと一致する感知データのより早いパターンによって起動されたときにのみトリガされる。任意選択的に、ＳＶＴの検出は、非除細動治療をトリガするために使用される。任意選択的に、不整脈のＳＶＴ起源を決定した後の除細動の抑制はそれ自体、さらなる入力、例えば、時間および／または心拍数に依存する入力によって抑制される。

【0126】

ウィンドウイングアルゴリズムは、例示の目的で、本明細書で説明される。これは、最小限の計算リソースで計算可能であり、および／またはアナログタイミング回路によって実施されるという潜在的な利点を有する。同じ除細動抑制結果を別の方法で得ることができる。例えば、いくつかの実施形態では、伝導ベクトル５１５の見かけの速度および方向が明示的に決定され、その速度および方向についての特定のパラメータ範囲内にある伝導ベクトルが、任意の現在の不整脈がＳＶＴによるものであることを示すものとみなされる。

【0127】

ここで図５Ｅを参照すると、図５Ｅは、本開示のいくつかの実施形態による、心室中隔を通過する伝導パターンの３センサ判別を概略的に示す。

【0128】

不整脈の残りの２つの形態、すなわち、逆行性Ｗｏｌｆ－Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ－Ｗｈｉｔｅ房室リエントリー性頻拍（逆行性ＷＰＷ－ＡＶＲＴ）およびＷｏｌｆ－Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ－Ｗｈｉｔｅ心房細動（ＷＰＷ－ＡＦ）は、心室中隔のみを掃引する脱分極波面の伝導速度と方向の分析を通して潜在的に真性心室頻拍と判別できないＳＶＴを含む。

【0129】

図５Ｅには、心臓５０の中隔に配置されたリード１０２、１０４に加えて、別の心室領域に配置された第３のリード１０３が示されている。リード１０３は、リード１０４、１０２と同じ血管（例えば、上大静脈）を通って心臓５０に入るように示されているが、任意選択で別の方向から経由する。感知（電極）位置５１１Ａ、５１２Ａには、それによって、リード１０３の電極の位置に対応する第３の感知位置５１４Ａが追加される。いくつかの実施形態では、リード１０３は、例えば、心臓再同期治療（ＲＣＴ）で使用されるようなＬＶリード、例えば、冠状静脈洞に沿って通るリードである。いくつかの実施形態では、リード１０３は左心房の頂点に配置されたリードである。

【0130】

この場合、中隔内伝導ベクトル５１５の推定値は正常な順方向伝導と区別できないように見え、実際に、図５Ｅのタイムライン上のマーク５１１は、判別ウィンドウ５１３内に入る。これは潜在的に、あらゆる同時頻拍が上室起源であるという決定をもたらす可能性がある。

【0131】

しかしながら、いくつかの実施形態では、感知位置５１４Ａを通過する伝導波面の検出は、所定の抑制窓５１３Ｂの起動をもたらす。抑制ウィンドウ５１３Ｂは判別ウィンドウ５１３の除細動弁別機能を抑制し、その結果、マーク５１１が除細動ショックの送出の防止をもたらす期間内に入っても、除細動は抑制されない。

【0132】

抑制ウィンドウ５１３Ｂは、いくつかの実施形態では、伝導が波面位置５１０Ｊと波面位置５１０Ｋとの間を迂回して通過するのに要する時間をカバーするのに十分な長さであるが、ＳＶＴの判別を潜在的に抑制するほど長くはない（例えば、約１００～２５０ミリ秒、または別の適切な持続時間）。任意選択的に、抑制ウィンドウ５１３Ｂは（例えば、約１～５０ミリ秒の）遅延５１３Ａの後に開始する。いくつかの実施形態では、遅延５１３Ａは、例えば、最初に感知位置５１４Ａに到着し、次に数ミリ秒後に、例えば感知位置５１２Ａに到着する心房起源の波面が波面開始の心室起源と混同されないように、十分に長く設定される。いくつかの実施形態では、抑制窓５１３Ｂはそれ自体、例えば、波面が位置５１５Ａを通過した直前または十分に短い時間周期内に伝導波面通過感知位置５１２Ａの検出がある場合、抑制されてもよい。

【0133】

ここで図６を参照すると、図６は、本開示のいくつかの実施形態による、判別ウィンドウ５１３を選択する方法を表すフローチャートである。例えば、図５Ａ～図５Ｅに関連して説明したように、判別ウィンドウ５１３内に入る第１の電極と第２の電極との間の相対遅延は、任意選択で、心拍をトリガするインパルスの上室（例えば、心房）起源を示すものとして分類される。頻脈性不整脈の期間中に心拍が発生した場合、ＳＶＴとＶＴを区別するために任意選択でこの指示が使用される。

【0134】

ブロック６１０において、いくつかの実施形態では、例えば、図１Ｄおよび／または図５Ａ～５Ｅに関連して図示および／または議論されるように、複数の電極が心臓中隔壁に配置される。電極の正確な配置は、任意選択で、それらの相対的配置（互いの上位または下位）を含み、それらの植込み前に必ずしも完全に知られている必要はない。さらに、電極の位置の間の電気活動波面の電気伝導率は、それらの植込み前に必ずしも完全に知られている必要はない。したがって、いくつかの実施形態では、判別ウィンドウ５１３の最適な位置決めは、植込み後の実際の電極構成を示すように行われた測定に基づいて決定される。

【0135】

ブロック６１２において、いくつかの実施形態では、複数の電極に到達する心臓電気活動波面の相対遅延が測定される。これは、異なる方法で実行することができる。任意選択的に、心臓ＥＣＧのＲ波成分の到着の相対時間は、複数の電極の各々において測定される。Ｒ波成分は、振幅が比較的大きく、比較的高速である限り、この使用に潜在的な利点を有するが、進行中の循環心臓電気活動波形の任意の他の成分が、Ｒ波に加えて、またはその代わりに使用される。相対遅延は、心房起点、例えば、正常なＡＶ結節興奮からの起点、心房ペーシングされた興奮、または別の心房起点を有する電気インパルスについて測定される。正常な心拍数の相対的な波面遅延は、ＳＶＴの推定される将来のエピソードの間にも生じる相対的な波面遅延を表すものと任意選択的に考えられる。追加的に、または代替的に、心房ペーシングされた興奮は、ＳＶＴをシミュレートする速度で繰り返される。

【0136】

相対到達時間は例えば、電極植込み部位における波形到達の正常な相対時間の統計的表現の計算を可能にするために、任意の適切な回数測定することができる。任意選択的に、統計的表現は、平均遅延と、その遅延の標準偏差とを含む。任意選択的に、相対遅延の測定は、複数の心拍数で実行される。これらの測定から得られる情報は、本明細書では較正情報とも呼ばれる。例えば、較正情報は、電気波面が第１の電極に到達した後に第２の電極に到達したときに、心房から心室への電気波面の方向を示し、この遅延は、心房で作動されるべきブロック６１２の測定値から分かる波面の第１の電極から第２の電極への遅延の特徴でもある。

【0137】

ブロック６１４では、一部の実施形態では、ブロック６１２の波面遅延測定値（較正情報）に基づいて、判別ウィンドウが選択される。いくつかの実施形態では（例えば、相対遅延の一般的なガウス分布の場合）、ウィンドウは、平均遅延の±２、±３、±４、または別の数の標準偏差内の遅延の範囲として選択される。任意選択的に、ウィンドウサイズおよびオフセットは、相対到着時間のすべての測定値、または測定値の少なくとも大部分、例えば、測定値の少なくとも９９％、または測定値の少なくとも９９．９％を含むように選択される。任意選択的に、選択された判別ウィンドウは動的であり、心拍数に依存し、および／または、例えば、心拍数の関数としての波面速度の潜在的な差を考慮するために、現在の心拍数に従って選択される。ウィンドウの心拍数調整は、（例えば、ブロック６１２に関連して説明したように）異なる心拍数での遅延の測定に基づいて任意選択的に実行される。任意選択的に、ウィンドウの心拍数調整は、患者集団の観察から導出された標準に基づいて実行される。

【0138】

従って、この遅延の範囲内に入る後に測定される遅延は、心房由来の電気波面を示すものである可能性が高い。いくつかの実施形態では、この遅延範囲は、例えば、図５Ａ～５Ｅに関連して説明したように、判別ウィンドウ５１３を設定するために使用される。いくつかの実施形態では、遅延が判別ウィンドウ５１３内に入るかどうかを使用して、植込まれた心臓デバイスへの入力、例えば、除細動ショック治療の送出を抑制する入力を設定する。

【0139】

［一般］
量または数値に関して本明細書において使用される場合、「約」という用語は、「±１０％以内」を意味する。

【0140】

用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」およびその活用形は、「限定されるものではないが、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｂｕｔ ｎｏｔ ｌｉｍｉｔｅｄ ｔｏ）」を意味する。

【0141】

「からなる」という用語は、「含み、限定される」ことを意味する。

【0142】

「から実質的になる」という用語は、組成物、方法または構造が追加の成分、工程および／または部分を含み得ることを意味する。但しこれは、追加の成分、工程および／または部分が、請求項に記載の組成物、方法または構造の基本的かつ新規な特性を実質的に変更しない場合に限られる。

【0143】

本明細書において、単数形を表す「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他を示さない限り、複数をも対象とする。例えば、「化合物」または「少なくとも１つの化合物」という用語は、それらの混合物を含む複数の化合物を含むことができる。

【0144】

用語「例」および「例示的」は本明細書では「例、事例、または例示として働く」ことを意味するために使用され、「例」または「例示的」として説明される任意の実施形態は必ずしも、他の実施形態よりも好ましいまたは有利であると解釈されるべきではなく、かつ／または他の実施形態からの特徴の組み込みを排除するものではない。

【0145】

「任意選択的」という用語は本明細書では「いくつかの実施形態では提供され、他の実施形態では提供されない」を意味するために使用され、本開示の任意の特定の実施形態はそのような特徴の矛盾を除いて、複数の「任意選択的」特徴を含むことができる。

【0146】

本明細書で使用される「方法」という用語は化学、薬理学、生物学、生化学、および医学の分野の実務者によって知られているか、または知られている方法、手段、技法、および手順から容易に開発される方法、手段、技法、および手順を含むが、これらに限定されない、所与のタスクを達成するための方法、手段、技法、および手順を指す。

【0147】

本明細書中で使用される場合、用語「処置する」は、状態の進行を排除すること、実質的に阻害すること、遅くすること、または逆転させること、状態の臨床症状もしくは美的症状を実質的に改善すること、または状態の臨床症状もしくは美的症状の出現を実質的に予防することを含む。

【0148】

本願全体を通して、本発明のさまざまな実施形態は、範囲形式にて示され得る。範囲形式での記載は、単に利便性および簡潔さのためであり、本発明の範囲の柔軟性を欠く制限ではないことを理解されたい。したがって、範囲の記載は、可能な下位の範囲の全部、およびその範囲内の個々の数値を特異的に開示していると考えるべきである。例えば、１～６といった範囲の記載は、１～３、１～４、１～５、２～４、２～６、３～６等の部分範囲のみならず、その範囲内の個々の数値、例えば１、２、３、４、５および６も具体的に開示するものとする。これは、範囲の大きさに関わらず適用される。

【0149】

数値範囲が本明細書で示されるときはいつでも（例えば、「１０－１５」、「１０ｔｏ１５」、またはこれらの別のそのような範囲表示によって連結された任意の数の対）、文脈上明確に表示されない限り、範囲制限を含む表示された範囲制限内の任意の数（分数または整数）を含むことを意味する。語句「範囲（ｒａｎｇｅ）／範囲（ｒａｎｇｉｎｇ）／範囲（ｒａｎｇｉｎｇ ｂｅｔｗｅｅｎ）」第１の示された数および第２の示された数、「範囲（ｒａｎｇｅ）／範囲（ｒａｎｇｉｎｇ）／範囲（ｒａｎｇｉｎｇ ｆｒｏｍ）」第１の示された数「ｔｏ」、「ｕｐ ｔｏ」、「ｕｎｔｉｌ」または「ｔｈｒｏｕｇｈ」（または他の「ｒａｎｇｅ－ｉｎｄｉｃａｔｉｎｇ」のような用語）第２の示された数は、本明細書では互換的に使用され、第１および第２の示された数、ならびにそれらの間のすべての小数および整数を含むことを意味する。

【0150】

本発明をその特定の実施形態との関連で説明したが、多数の代替、修正および変種が当業者には明らかであろう。したがって、そのような代替、修正および変種の全ては、添付の特許請求の範囲の趣旨および広い範囲内に含まれることを意図するものである。

【0151】

本明細書で言及した全ての刊行物、特許および特許出願は、個々の刊行物、特許および特許出願のそれぞれについて具体的且つ個別の参照により本明細書に組み込む場合と同程度に、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。加えて、本願におけるいかなる参考文献の引用または特定は、このような参考文献が本発明の先行技術として使用できることの容認として解釈されるべきではない。また、各節の表題が使用される範囲において、必ずしも限定として解釈されるべきではない。

【0152】

明確にするために、別個の実施形態の文脈で本開示に記載される特定の特徴は、単一の実施形態において組み合わせて提供されてもよいことが理解される。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈で説明される様々な特徴は別々に、または任意の適切なサブコンビネーションで、または本開示の任意の他の説明される実施形態で適切であるように提供されてもよい。様々な実施形態の文脈で説明される特定の特徴は実施形態がそれらの要素なしで動作不能でない限り、それらの実施形態の本質的な特徴と見なされるべきではない。

【0153】

さらに、本出願の（１つまたは複数の）優先権文書は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。

【図1A】

【図1B】

【図1C】

【図1D】

【図2】

【図3A】

【図3B】

【図4】

【図5A】

【図5B】

【図5C】

【図5D】

【図5E】

【図6】