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▶ ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2025-02-12
(45)【発行日】2025-02-20
(54)【発明の名称】ＳＴＩＮＧを活性化することができるヘテロ環式化合物
(51)【国際特許分類】
C07D 401/14 20060101AFI20250213BHJP
A61K 31/4545 20060101ALI20250213BHJP
A61K 31/4439 20060101ALI20250213BHJP
A61K 31/496 20060101ALI20250213BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20250213BHJP
A61P 37/08 20060101ALI20250213BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20250213BHJP
A61P 31/00 20060101ALI20250213BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20250213BHJP
A61K 39/39 20060101ALI20250213BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20250213BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20250213BHJP
A61K 31/4725 20060101ALI20250213BHJP
C07D 471/10 20060101ALI20250213BHJP
C07D 491/107 20060101ALI20250213BHJP
C07D 495/10 20060101ALI20250213BHJP
C07D 417/14 20060101ALI20250213BHJP
C07D 498/04 20060101ALI20250213BHJP
C07D 491/08 20060101ALI20250213BHJP
C07D 487/04 20060101ALI20250213BHJP
C07D 487/10 20060101ALI20250213BHJP
A61K 31/541 20060101ALI20250213BHJP
A61K 31/4985 20060101ALI20250213BHJP
A61K 31/5386 20060101ALI20250213BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20250213BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20250213BHJP
C07D 471/04 20060101ALI20250213BHJP
A61K 31/551 20060101ALI20250213BHJP
【ＦＩ】
C07D401/14 CSP
A61K31/4545
A61K31/4439
A61K31/496
A61P29/00
A61P37/08
A61P37/02
A61P31/00
A61P35/00
A61K39/39
A61K45/00
A61P43/00 121
A61K31/4725
C07D471/10 101
C07D491/107
C07D495/10
C07D417/14
C07D498/04 101
C07D471/10 102
C07D491/08
C07D487/04 144
C07D487/10
A61K31/541
A61K31/4985
A61K31/5386
A61K31/5377
A61K31/506
C07D471/04 106A
A61K31/551
【請求項の数】
38
(21)【出願番号】P 2023564644
(86)(22)【出願日】2022-04-28
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2024-04-01
(86)【国際出願番号】 EP2022061379
(87)【国際公開番号】W WO2022229341
(87)【国際公開日】2022-11-03
【審査請求日】2023-10-20
(31)【優先権主張番号】21171155.1
(32)【優先日】2021-04-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(73)【特許権者】
【識別番号】503385923
【氏名又は名称】ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
(74)【代理人】
【識別番号】100094569
【弁理士】
【氏名又は名称】田中 伸一郎
(74)【代理人】
【識別番号】100103610
【弁理士】
【氏名又は名称】▲吉▼田 和彦
(74)【代理人】
【識別番号】100109070
【弁理士】
【氏名又は名称】須田 洋之
(74)【代理人】
【識別番号】100119013
【弁理士】
【氏名又は名称】山崎 一夫
(74)【代理人】
【識別番号】100123777
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 さつき
(74)【代理人】
【識別番号】100111796
【弁理士】
【氏名又は名称】服部 博信
(74)【代理人】
【識別番号】100123766
【弁理士】
【氏名又は名称】松田 七重
(72)【発明者】
【氏名】カロッタ セバスティアン
(72)【発明者】
【氏名】ダーマン ゲオルク
(72)【発明者】
【氏名】ゴドブー セドリックス
(72)【発明者】
【氏名】ハントシュー サンドラ ルート
(72)【発明者】
【氏名】ナー ヘルベルト
(72)【発明者】
【氏名】オースト トルステン
(72)【発明者】
【氏名】ライザー ウルリヒ
(72)【発明者】
【氏名】トロイ マティアス
【審査官】早乙女 智美
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０２０／０７５７９０（ＷＯ，Ａ１）
【文献】米国特許出願公開第２０２０／０１７２５３４（ＵＳ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１２／０９５７８１（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２０１２－５２１４２９（ＪＰ，Ａ）
【文献】Chen, Nan-Nan et al.，Agonist of stimulator of interferon genes as antitumor agents: a patent review (2008-2020)，Expert Opinion on Therapeutic Patents，2021年，31(6)，pp. 563-584，https://doi.org/10.1080/13543776.2021.1877660
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｋ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）の化合物又はその塩。【化1】
（式中、
Ａは、Ｎ又はＣであり、
Ｂは、
１個又は２個のＮ原子を含む５～７員の単環式ヘテロシクリル、
１個のＮ原子を含む６員の二環式ヘテロシクリル、
２個のＮ原子を含む７～１１員の二環式ヘテロシクリル、
１個のＮ原子及び１個のＯ原子を含む７員の二環式ヘテロシクリル、
１個のＮ原子並びにＯ及びＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含む６員の単環式ヘテロシクリル、
３個のヘテロ原子を含み、そのうちの２個がＮであり、もう１個がＯである９員の二環式ヘテロシクリル、
１個のＮ原子及び１個のＳ原子を含む９員の二環式ヘテロシクリル、
３個のＮ原子を含み、そのうち２個がＣ1-6－アルキルで置換されている１０員の二環式ヘテロシクリル、
フェニル、
３個のＮ原子を含む９員の二環式ヘテロアリール、
からなる群の中から選択される基であり；
Ｄは、
２個のＮ原子を含む９員の二環式ヘテロアリール、
１個のＮ原子を含む１０員の二環式ヘテロアリール、及び
ベンゾジオキソール
からなる群の中から選択される基であり；
Ｒ1は、－Ｈ、－Ｃ1-6－アルキル、－ＣＦ3、－Ｃ2-6－アルキニル、－Ｏ－Ｃ1-6－アルキル及びハロゲンからなる群の中から選択され；
Ｒ2は、－Ｈ、－Ｃ1-6－アルキル、－Ｃ1-6－アルキレン－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ1-6－アルキル及び－ピラゾリル－Ｃ1-6－アルキルからなる群の中から選択され；
Ｒ3は、－Ｈ又は－Ｃ1-6－アルキルであり；
Ｒ4は、－Ｈ、－Ｃ1-3－アルキル、－ＮＨ2、－ＮＨＣ1-3－アルキル及びＮ（Ｃ1-3－アルキル）2からなる群の中から選択され；
Ｒ5は、非存在であり、或いは－Ｈ、－Ｃ1-6－アルキル、－Ｓ（Ｏ2）－Ｃ1-6－アルキル、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ2）－Ｃ1-6－アルキル、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ1-6－アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ1-6－アルキル、－ＮＲ5.1Ｒ5.2、－Ｃ1-6－アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｓ（Ｏ2）－ＮＨ2、－ピロリジン－２－オン－１－イル、－テトラゾリル、並びにＲ5.3で置換されている、Ｎ及びＯからなる群から選択される１個又は２個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールからなる群の中から選択され；
Ｒ5.1は、－Ｈ、－Ｃ1-6－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ1-6－アルキル及び－Ｃ1-6－アルキレン－Ｏ－Ｃ1-6－アルキルからなる群の中から選択され；
Ｒ5.2は、－Ｈ、－Ｃ1-6－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ1-6－アルキル、－Ｃ1-6－アルキレン－Ｏ－Ｃ1-6－アルキル及び－Ｃ1-6－アルキレン－Ｒ5.3からなる群の中から選択され；
Ｒ5.3は、－Ｈ、－Ｃ1-6－アルキル、並びにＮ及びＯからなる群から選択される１個又は２個のヘテロ原子を有する６員のヘテロアリールからなる群の中から選択され；
Ｒ6は、非存在であり、或いは－Ｈ、－Ｃ1-6－アルキル、＝Ｏ及び－Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群の中から選択される。）
【請求項2】
Ｒ1が、－Ｃ1-6－アルキル、－ＣＦ3、－Ｏ－Ｃ1-6－アルキル及びハロゲンからなる群の中から選択され；Ｒ4が、－Ｈ又は－Ｃ1-3－アルキルである、
請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項3】
Ｄが、【化2】
Ｒ1が、－Ｃ1-6－アルキル、－ＣＦ3、－Ｏ－Ｃ1-6－アルキル、－Ｂｒ及び－Ｃｌからなる群の中から選択され；
Ｒ2が－Ｈであり；
Ｒ3が－Ｈである、
請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項4】
Ｄが、【化3】
【請求項5】
Ｄが、【化4】
【請求項6】
Ｒ5が、－Ｈ、－Ｃ1-6－アルキル、－Ｓ（Ｏ2）－Ｃ1-6－アルキル、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ1-6－アルキル、－ＮＲ5.1Ｒ5.2、並びにＲ5.3で置換されている、Ｎ及びＯからなる群から選択される１個又は２個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールからなる群の中から選択され；Ｒ5.1が、－Ｈ、－Ｃ1-6－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ1-6－アルキル及び－Ｃ1-6－アルキレン－Ｏ－Ｃ1-6－アルキルからなる群の中から選択され：
Ｒ5.2が、－Ｈ、－Ｃ1-6－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ1-6－アルキル、－Ｃ1-6－アルキレン－Ｏ－Ｃ1-6－アルキル及び－Ｃ1-6－アルキル－Ｒ5.3からなる群の中から選択され；
Ｒ5.3が、－Ｈ又は－Ｃ1-6－アルキルである、
請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項7】
Ｂが、【化5】
【請求項8】
Ｂが、【化6】
【請求項9】
Ｂが、【化7】
【請求項10】
【化8-1】
【化8-2】
【請求項11】
塩の形態ではない、請求項１に記載の化合物。
【請求項12】
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項13】
炎症、アレルギー及び自己免疫疾患、感染症並びにがんからなる群の中から選択される疾患の処置において使用するための、又はワクチンアジュバントとして使用するための、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項14】
放射線治療後に投与される、がんの処置において使用するための、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項15】
さらに、薬学的に許容される担体を含む請求項１２～１４のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項16】
さらに、別の活性物質として細胞静止物質、細胞傷害性物質、細胞増殖阻害物質、抗血管新生物質、ステロイド、ウイルス、免疫原性細胞死誘導物質、がん標的剤、免疫調節剤、抗体及びナノボディからなる群から選択される物質を含む請求項１２～１４のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項17】
以下の式で表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩。【請求項18】
以下の式で表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩。【請求項19】
以下の式で表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩。【請求項20】
以下の式で表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩。【請求項21】
以下の式で表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩。【請求項22】
以下の式で表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩。【請求項23】
以下の式で表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩。【請求項24】
以下の式で表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩。【請求項25】
以下の式で表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩。【請求項26】
以下の式で表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩。【請求項27】
以下の式で表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩。【請求項28】
以下の式で表わされる化合物。【請求項29】
以下の式で表わされる化合物。【請求項30】
以下の式で表わされる化合物。【請求項31】
以下の式で表わされる化合物。【請求項32】
以下の式で表わされる化合物。【請求項33】
以下の式で表わされる化合物。【請求項34】
以下の式で表わされる化合物。【請求項35】
以下の式で表わされる化合物。【請求項36】
以下の式で表わされる化合物。【請求項37】
以下の式で表わされる化合物。【請求項38】
以下の式で表わされる化合物。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子刺激物質）を活性化することができる低分子及びその塩に関する。詳細には、本発明は、ＳＴＩＮＧを活性化することができるヘテロ環式化合物に関する。さらに、本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物及び組合せ、並びにＳＴＩＮＧに関連した又はＳＴＩＮＧによって調節された疾患を処置する方法におけるそれらの使用に関する。特に、本発明の医薬組成物は、炎症、アレルギー及び自己免疫疾患、感染症、がんの治療に適しており、且つワクチンアジュバントとして適している。
【背景技術】
【0002】
ＳＴＩＮＧは、ダメージ関連分子パターン（ＤＡＭＰ）及び病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）を含めて細胞外及び細胞内危険信号を検出することによって病原体と宿主細胞とを識別する、自然免疫系において中心的役割を果たすパターン認識受容体（ＰＲＲＰ）の１種である。これらの認識プロセスは、ウイルス及び細菌感染並びに悪性細胞に対する防御の最前線を構成する。しかし、病原体及びがん細胞は、免疫系による認識を逃れる方法を進化させてきた。したがって、免疫療法の目的は、抗原特異的免疫応答を惹起し、又は病原性侵入物若しくはがん性細胞に対する免疫系のある特定の細胞型において既存の応答を再活性化することである。
ＰＲＲＰのうち、ＳＴＩＮＧ（ＴＭＥＭ１７３、ＭＰＹＳ、ＭＩＴＡ、ＥＲＩＳとしても知られている）は、核酸センサーのファミリーに属し、サイトゾルＤＮＡシグナル伝達のアダプターである。哺乳類細胞において、健全な状態では、ＤＮＡは、核において区画化される。ＤＮＡを含む病原体の侵襲など発病状況で、又は悪性細胞において、ＤＮＡは細胞質中に存在する。この場合、ＳＴＩＮＧは、上記のサイトゾルＤＮＡを検出して、病原性事象に対して免疫反応を誘導するのに重要である。
ＳＴＩＮＧは基礎状態では二量体として存在し、そのＮ末端ドメインがＥＲに固定され、Ｃ末端ドメインがサイトゾルに存在する。タンパク質のサイクリックＧＭＰ－ＡＭＰ合成酵素（ｃＧＡＳ）によって生成された環式ジヌクレオチド（ＣＤＮ）は、ＳＴＩＮＧの天然リガンドである（Ablasser et al, Nature 498, 380 - 384, 2013）。ＣＤＮとＳＴＩＮＧとの結合は、ＴＡＮＫ結合キナーゼ（ＴＢＫ１）及びインターフェロン制御因子３（ＩＲＦ３）の結合及び活性化、次にＥＲから核周辺エンドソームへの再局在化を可能にする立体構造変化を誘導する（Liu et al, Science 347, Issue 6227, 2630-1 - 2630-14, 2015）。ＴＢＫ１による転写因子ＩＲＦ３及びＮＦ－ｋＢのリン酸化によって、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）を含めて複数のサイトカインが発現する。
ＰＲＲＰのうち、ＳＴＩＮＧ（ＴＭＥＭ１７３、ＭＰＹＳ、ＭＩＴＡ、ＥＲＩＳとしても知られている）は、核酸センサーのファミリーに属し、サイトゾルＤＮＡシグナル伝達のアダプターである。哺乳類細胞において、健全な状態では、ＤＮＡは、核において区画化される。ＤＮＡを含む病原体の侵襲など発病状況で、又は悪性細胞において、ＤＮＡは細胞質中に存在する。この場合、ＳＴＩＮＧは、上記のサイトゾルＤＮＡを検出して、病原性事象に対して免疫反応を誘導するのに重要である。
ＳＴＩＮＧは基礎状態では二量体として存在し、そのＮ末端ドメインがＥＲに固定され、Ｃ末端ドメインがサイトゾルに存在する。タンパク質のサイクリックＧＭＰ－ＡＭＰ合成酵素（ｃＧＡＳ）によって生成された環式ジヌクレオチド（ＣＤＮ）は、ＳＴＩＮＧの天然リガンドである（Ablasser et al, Nature 498, 380 - 384, 2013）。ＣＤＮとＳＴＩＮＧとの結合は、ＴＡＮＫ結合キナーゼ（ＴＢＫ１）及びインターフェロン制御因子３（ＩＲＦ３）の結合及び活性化、次にＥＲから核周辺エンドソームへの再局在化を可能にする立体構造変化を誘導する（Liu et al, Science 347, Issue 6227, 2630-1 - 2630-14, 2015）。ＴＢＫ１による転写因子ＩＲＦ３及びＮＦ－ｋＢのリン酸化によって、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）を含めて複数のサイトカインが発現する。
【0003】
抗原提示細胞及び他の細胞型によるＩ型ＩＦＮ産生は、Ｔ細胞の活性化及びそれによる抗原特異的エフェクターＣＤ４及びＣＤ８ Ｔ細胞の分化において重要な事象と考えられる。Ｉ型ＩＦＮの欠如は、ウイルス感染又は腫瘍細胞に対するＴ細胞依存性免疫応答を低減させることが示された（Zitvogel et al, Nature Reviews Immunology 15, 405 - 414, 2015）。一方、がん治療時におけるＩ型ＩＦＮシグネチャーの存在は、腫瘍浸潤Ｔ細胞数の増加及び潜在的に良好な臨床アウトカムに関連している（Sistigu et al, Nature Medicine 20, 1301 - 1309, 2014）。
【0004】
マウスを使った最近の研究で示されているように、腫瘍微小環境におけるＩ型ＩＦＮの効率的な分泌及びがん細胞に対するＴ細胞依存性免疫応答の誘導は、ＳＴＩＮＧの存在に依存する（Woo et al, Immunity 41, 5, 830 - 842, 2014; Corrales et al, Cell Reports 11, 1018 - 1030, 2015; Deng et al, Immunity 41, 5, 843 - 852, 2014）。ＳＴＩＮＧの欠失は、腫瘍微小環境におけるＩ型ＩＦＮレベルの低減及び数種のマウス腫瘍モデルにおける抗腫瘍効果の低減をもたらし、それによってＩ型ＩＦＮの存在の重要性が強調された。一方、ＳＴＩＮＧの特異的活性化により、がん細胞に対する抗原特異的Ｔ細胞免疫応答が改善された。
Ｉ型インターフェロンは、適応免疫細胞と自然免疫細胞の両方の活性化を誘導することによって抗腫瘍免疫応答を顕著に増強することができる。
Ｉ型インターフェロンは、適応免疫細胞と自然免疫細胞の両方の活性化を誘導することによって抗腫瘍免疫応答を顕著に増強することができる。
【0005】
ウイルス感染を含めて数種の悪性腫瘍及びがん治療におけるＩ型ＩＦＮの重要性を考えれば、ＳＴＩＮＧの特異的活性化を可能にする戦略は、治療上の重要である。ＳＴＩＮＧ活性化は、さまざまな承認化学療法剤又は放射線治療などの他の抗がん療法（Wu et al., Med Res Rev 2020 May;40(3):1117-1141）又は感染症治療と相乗的でありうる。
先行技術では、ＳＴＩＮＧの低分子調節物質が例えば国際公開第２０２００７５７９０号に記載されている。
先行技術では、ＳＴＩＮＧの低分子調節物質が例えば国際公開第２０２００７５７９０号に記載されている。
【発明の概要】
【0006】
本発明による化合物は、ＴＨＰ１－Ｂｌｕｅレポーター細胞株を使用するインビトロレポーターシステムで示されたようにＳＴＩＮＧの新規活性化物質である。
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩に関する。
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩に関する。
【0007】
【化1】
（式中、
Ａは、Ｎ又はＣであり、
Ｂは、
１個又は２個のＮ原子を含む５～７員の単環式ヘテロシクリル、
１個のＮ原子を含む６員の二環式ヘテロシクリル、
２個のＮ原子を含む７～１１員の二環式ヘテロシクリル、
１個のＮ原子及び１個のＯ原子を含む７員の二環式ヘテロシクリル、
１個のＮ原子並びにＯ及びＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含む６員の単環式ヘテロシクリル、
３個のヘテロ原子を含み、そのうちの２個がＮであり、もう１個がＯである９員の二環式ヘテロシクリル、
１個のＮ原子及び１個のＳ原子を含む９員の二環式ヘテロシクリル、
３個のＮ原子を含み、そのうち２個がＣ1-6－アルキルで置換されている１０員の二環式ヘテロシクリル、
フェニル、
３個のＮ原子を含む９員の二環式ヘテロアリール、
－Ｃ1-4－アルキレン－ピリミジン、及び
－Ｃ1-4－アルキレン－Ｏ－Ｃ1-3－アルキル
からなる群の中から選択される基であり；
Ｄは、
２個のＮ原子を含む９員の二環式ヘテロアリール、
１個のＮ原子を含む１０員の二環式ヘテロアリール、及び
ベンゾジオキソール
からなる群の中から選択される基であり；
Ｒ1は、－Ｈ、－Ｃ1-6－アルキル、－ＣＦ3、－Ｃ2-6－アルキニル、－Ｏ－Ｃ1-6－アルキル及びハロゲンからなる群の中から選択され；
Ｒ2は、－Ｈ、－Ｃ1-6－アルキル、－Ｃ1-6－アルキレン－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ1-6－アルキル及び－ピラゾリル－Ｃ1-6－アルキルからなる群の中から選択され；
Ｒ3は、－Ｈ又は－Ｃ1-6－アルキルであり；
Ｒ4は、－Ｈ、－Ｃ1-3－アルキル、－ＮＨ2、－ＮＨＣ1-3－アルキル及びＮ（Ｃ1-3－アルキル）2からなる群の中から選択され；
Ｒ5は、非存在であり、或いは－Ｈ、－Ｃ1-6－アルキル、－Ｓ（Ｏ2）－Ｃ1-6－アルキル、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ2）－Ｃ1-6－アルキル、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ1-6－アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ1-6－アルキル、－ＮＲ5.1Ｒ5.2、－Ｃ1-6－アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｓ（Ｏ2）－ＮＨ2、－ピロリジン（pyrolidin）－２－オン－１－イル、－テトラゾリル、並びにＲ5.3で置換されている、Ｎ及びＯからなる群から選択される１個又は２個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールからなる群の中から選択され；
Ｒ5.1は、－Ｈ、－Ｃ1-6－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ1-6－アルキル及び－Ｃ1-6－アルキレン－Ｏ－Ｃ1-6－アルキルからなる群の中から選択され；
Ｒ5.2は、－Ｈ、－Ｃ1-6－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ1-6－アルキル、－Ｃ1-6－アルキレン－Ｏ－Ｃ1-6－アルキル及び－Ｃ1-6－アルキレン－Ｒ5.3からなる群の中から選択され；
Ｒ5.3は、－Ｈ、－Ｃ1-6－アルキル、並びにＮ及びＯからなる群から選択される１個又は２個のヘテロ原子を有する６員のヘテロアリールからなる群の中から選択され；
Ｒ6は、非存在であり、或いは－Ｈ、－Ｃ1-6－アルキル、＝Ｏ及び－Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群の中から選択される）
【0008】
本明細書に定義された式（Ｉ）の化合物又はその塩は、ＳＴＩＮＧに関連した又はＳＴＩＮＧによって調節された病態生理学的プロセスの処置、特に炎症、アレルギー若しくは自己免疫疾患、感染症又はがんの処置、或いはワクチンアジュバントとしての使用に特に適している。
【0009】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩を伴う処置方法に関する。別の態様において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の医薬品としての使用に関する。別の態様において、本発明は、一般式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物を含む医薬組成物に関する。別の態様において、本発明は、別の活性物質を含む組合せ医薬品における一般式（Ｉ）の化合物の使用に関する。別の実施形態において、本発明は、実施例及び方法を含めて、一般式（Ｉ）の化合物の一般合成スキームを提供する。
【発明を実施するための形態】
【0010】
本発明の化合物は、ヒトＳＴＩＮＧへの好適な結合親和性、細胞ＥＣ５０によって測定された好適な細胞活性、すなわち異なるヒトＳＴＩＮＧ対立遺伝子を有する細胞における好適な細胞活性、及び細胞アッセイにおける好適な透過性などいくつかの有利な特性を示す。
【0011】
したがって、さらなる態様において、本発明は、ＳＴＩＮＧを活性化し、その結果ＳＴＩＮＧ依存的にインビトロ及び／又はインビボでサイトカイン産生を誘導し、治療における使用、すなわち医薬品としての使用に適した薬理学的特性及び薬物動態特性を有する式（Ｉ）の新規化合物を、その塩を含めて提供する。
【0012】
本発明による化合物は、典型的にＳＴＩＮＧ「ＨＡＱ」バージョンに対して１０μＭ未満、好ましくは７μＭ未満、より好ましくは５μＭ未満、最も好ましくは３μＭ未満の細胞ＥＣ５０を示す。
さらに、本発明による化合物は、ヒトＳＴＩＮＧバリアント「Ｈ２３２Ｒ」（野生型と名付けられることもある）に対しても１０μＭ未満、好ましくは７μＭ未満、より好ましくは５μＭ未満、最も好ましくは３μＭ未満の細胞ＥＣ５０を示す（Yi et al., 2013; PLOS ONE 8(10)）。
さらに、本発明による化合物は、ヒトＳＴＩＮＧバリアント「Ｒ２３２Ｈ」に対しても１０μＭ未満、好ましくは７μＭ未満、より好ましくは５μＭ未満、最も好ましくは３μＭ未満の細胞ＥＣ５０を示す。
さらに、本発明による化合物は、ヒトＳＴＩＮＧバリアント「Ｒ２９３Ｑ」に対しても１０μＭ未満、好ましくは７μＭ未満、より好ましくは５μＭ未満、最も好ましくは３μＭ未満の細胞ＥＣ５０を示す。
さらに、本発明による化合物は、ヒトＳＴＩＮＧバリアント「ＡＱ」に対しても１０μＭ未満、好ましくは７μＭ未満、より好ましくは５μＭ未満、最も好ましくは３μＭ未満の細胞ＥＣ５０を示す。
さらに、本発明による化合物は、ヒトＳＴＩＮＧバリアント「Ｈ２３２Ｒ」（野生型と名付けられることもある）に対しても１０μＭ未満、好ましくは７μＭ未満、より好ましくは５μＭ未満、最も好ましくは３μＭ未満の細胞ＥＣ５０を示す（Yi et al., 2013; PLOS ONE 8(10)）。
さらに、本発明による化合物は、ヒトＳＴＩＮＧバリアント「Ｒ２３２Ｈ」に対しても１０μＭ未満、好ましくは７μＭ未満、より好ましくは５μＭ未満、最も好ましくは３μＭ未満の細胞ＥＣ５０を示す。
さらに、本発明による化合物は、ヒトＳＴＩＮＧバリアント「Ｒ２９３Ｑ」に対しても１０μＭ未満、好ましくは７μＭ未満、より好ましくは５μＭ未満、最も好ましくは３μＭ未満の細胞ＥＣ５０を示す。
さらに、本発明による化合物は、ヒトＳＴＩＮＧバリアント「ＡＱ」に対しても１０μＭ未満、好ましくは７μＭ未満、より好ましくは５μＭ未満、最も好ましくは３μＭ未満の細胞ＥＣ５０を示す。
【0013】
「Ｈ２３２Ｒ」、「Ｒ２３２Ｈ」及び「Ｒ２９３Ｑ」は、所与の位置における単一のアミノ置換である。「ＡＱ」は、Ｇ２３０ＡとＲ２９３Ｑの２つの置換からなるバリアントであり、「ＨＡＱ」は、Ｒ７１Ｈ、Ｇ２３０Ａ、Ｒ２９３Ｑの３つの置換からなるＳＴＩＮＧバリアントである（Yi et al., 2013; PLOS ONE 8(10)）。異なるヒトＳＴＩＮＧバリアントに対する活性は、一塩基多型の患者において所望の薬理応答を誘導する機会を最大にするので有利である。
さらに、本発明の化合物は、ヒトＳＴＩＮＧタンパク質への好適な結合を示す。ヒトＳＴＩＮＧへの好適な結合親和性は好適な細胞活性及び／又は好適な薬物動態特性と相まって、薬理学的有効性のためのより低い用量を実現することができる。用量の低減は、副作用の低減を引き起こす可能性がある患者への「薬物負荷」又は「薬物負担」（親薬物及びその代謝物）の低減、及び薬物製品の生産コストの低減という利点を有する。
化合物のタンパク質への結合は、表面プラズモン共鳴、シンチレーション近接アッセイ、等温滴定熱量測定又は示差走査蛍光定量などの公知方法によって決定することができる。後者の試験では、融解温度Ｔmとも呼ばれる、タンパク質がアンフォールドする温度は、タンパク質の疎水性部分に結合する色素の蛍光の変化によって測定される。低分子の結合後のＴmシフトは、この低分子の結合親和性と相互関係がある。ＳＴＩＮＧアゴニストの高結合親和性は、＞１０Ｋ、好ましくは＞１３Ｋ、より好ましくは＞１５ＫのＴmのシフトによって反映される。
さらに、本発明の化合物は、ヒトＳＴＩＮＧタンパク質への好適な結合を示す。ヒトＳＴＩＮＧへの好適な結合親和性は好適な細胞活性及び／又は好適な薬物動態特性と相まって、薬理学的有効性のためのより低い用量を実現することができる。用量の低減は、副作用の低減を引き起こす可能性がある患者への「薬物負荷」又は「薬物負担」（親薬物及びその代謝物）の低減、及び薬物製品の生産コストの低減という利点を有する。
化合物のタンパク質への結合は、表面プラズモン共鳴、シンチレーション近接アッセイ、等温滴定熱量測定又は示差走査蛍光定量などの公知方法によって決定することができる。後者の試験では、融解温度Ｔmとも呼ばれる、タンパク質がアンフォールドする温度は、タンパク質の疎水性部分に結合する色素の蛍光の変化によって測定される。低分子の結合後のＴmシフトは、この低分子の結合親和性と相互関係がある。ＳＴＩＮＧアゴニストの高結合親和性は、＞１０Ｋ、好ましくは＞１３Ｋ、より好ましくは＞１５ＫのＴmのシフトによって反映される。
【0014】
本発明の別の態様において、本発明の化合物は、Ｃａｃｏ－２－細胞株において測定して、細胞内ＳＴＩＮＧタンパク質の標的結合を促進する良好な細胞透過性を示し、Ｐapp,ABが、細胞単層の頂端側から側底側（Ｃａｃｏ－２ Ａ→Ｂ）への細胞透過性を測定して５×１０Ｅ－６ｃｍ／ｓ超、好ましくは８×１０Ｅ－６ｃｍ／ｓ超、より好ましくは１０×１０Ｅ－６ｃｍ／ｓ超である。さらに、本発明の化合物は、Ｃａｃｏ細胞からの排出比が（以下に示されたように算出して）、＜８、好ましくは＜５、より好ましくは＜３．５と低く、これは、細胞内における滞留時間が良好であることを意味し、それによって標的結合の長期化が促進される。
【0015】
本発明の別の態様において、本発明の化合物は、以下に示されたように溶解度がｐＨ６．８で＞４０μｇ／ｍｌ、好ましくはｐＨ６．８で＞５０μｇ／ｍｌ、より好ましくはｐＨ６．８で＞６０μｇ／ｍｌであり、それによってこれらの化合物の全身及び吸入又は腫瘍内投与のための使用が促進される。
本明細書に定義された一般式（Ｉ）による本発明の化合物又はその塩
本明細書に定義された一般式（Ｉ）による本発明の化合物又はその塩
【0016】
【化2】
（式中、
Ａは、Ｎ又はＣであり、
Ｂは、
１個又は２個のＮ原子を含む５～７員の単環式ヘテロシクリル、
１個のＮ原子を含む６員の二環式ヘテロシクリル、
２個のＮ原子を含む７～１１員の二環式ヘテロシクリル、
１個のＮ原子及び１個のＯ原子を含む７員の二環式ヘテロシクリル、
１個のＮ原子並びにＯ及びＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含む６員の単環式ヘテロシクリル、
３個のヘテロ原子を含み、そのうちの２個がＮであり、もう１個がＯである９員の二環式ヘテロシクリル、
１個のＮ原子及び１個のＳ原子を含む９員の二環式ヘテロシクリル、
３個のＮ原子を含み、そのうち２個がＣ1-6－アルキルで置換されている１０員の二環式ヘテロシクリル、
フェニル、
３個のＮ原子を含む９員の二環式ヘテロアリール、
－Ｃ1-4－アルキレン－ピリミジン、及び
－Ｃ1-4－アルキレン－Ｏ－Ｃ1-3－アルキル
からなる群の中から選択される基であり；
Ｄは、
２個のＮ原子を含む９員の二環式ヘテロアリール、
１個のＮ原子を含む１０員の二環式ヘテロアリール、及び
ベンゾジオキソール
からなる群の中から選択される基であり；
Ｒ1は、－Ｈ、－Ｃ1-6－アルキル、－ＣＦ3、－Ｃ2-6－アルキニル、－Ｏ－Ｃ1-6－アルキル及びハロゲンからなる群の中から選択され；
Ｒ2は、－Ｈ、－Ｃ1-6－アルキル、－Ｃ1-6－アルキレン－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ1-6－アルキル及び－ピラゾリル－Ｃ1-6－アルキルからなる群の中から選択され；
Ｒ3は、－Ｈ又は－Ｃ1-6－アルキルであり；
Ｒ4は、－Ｈ、－Ｃ1-3－アルキル、－ＮＨ2、－ＮＨＣ1-3－アルキル及びＮ（Ｃ1-3－アルキル）2からなる群の中から選択され；
Ｒ5は、非存在であり、或いは－Ｈ、－Ｃ1-6－アルキル、－Ｓ（Ｏ2）－Ｃ1-6－アルキル、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ2）－Ｃ1-6－アルキル、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ1-6－アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ1-6－アルキル、－ＮＲ5.1Ｒ5.2、－Ｃ1-6－アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｓ（Ｏ2）－ＮＨ2、－ピロリジン－２－オン－１－イル、－テトラゾリル、並びにＲ5.3で置換されている、Ｎ及びＯからなる群から選択される１個又は２個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールからなる群の中から選択され；
Ｒ5.1は、－Ｈ、－Ｃ1-6－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ1-6－アルキル及び－Ｃ1-6－アルキレン－Ｏ－Ｃ1-6－アルキルからなる群の中から選択され；
Ｒ5.2は、－Ｈ、－Ｃ1-6－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ1-6－アルキル、－Ｃ1-6－アルキレン－Ｏ－Ｃ1-6－アルキル及び－Ｃ1-6－アルキレン－Ｒ5.3からなる群の中から選択され；
Ｒ5.3は、－Ｈ、－Ｃ1-6－アルキル、並びにＮ及びＯからなる群から選択される１個又は２個のヘテロ原子を有する６員のヘテロアリールからなる群の中から選択され；
Ｒ6は、非存在であり、或いは－Ｈ、－Ｃ1-6－アルキル、＝Ｏ及び－Ｃ（Ｏ）ＯＨからなる群の中から選択される）
は、ＳＴＩＮＧに関連した又はＳＴＩＮＧによって調節された病態生理学的プロセスの処置、特に炎症、アレルギー若しくは自己免疫疾患、感染症又はがんの処置、或いはワクチンアジュバントとしての使用に特に適している。上記に鑑み、別の態様において、本発明はさらに、医薬品として使用するための、本明細書に定義された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩にも関する。本発明の他の態様は、上記及び下記の説明並びに実施例から直接に当業者に明らかになる。
【0017】
使用されている用語及び定義
本明細書で具体的に定義されていない用語は、本開示及び文脈を考慮に入れて当業者が与えるはずの意味が与えられるべきである。しかし、本明細書において使用されたように、別段の指定がない限り、以下の用語は指示された意味を有し、以下の慣例に準拠する。
本明細書で具体的に定義されていない用語は、本開示及び文脈を考慮に入れて当業者が与えるはずの意味が与えられるべきである。しかし、本明細書において使用されたように、別段の指定がない限り、以下の用語は指示された意味を有し、以下の慣例に準拠する。
【0018】
以下に定義された基、ラジカル、又は部分において、炭素原子の数は基の前に置かれて指定されていることが多く、例えばＣ1-6－アルキルとは、１～６個の炭素原子を有するアルキル基又はラジカルを意味する。一般に、ＨＯ、Ｈ2Ｎ、（Ｏ）Ｓ、（Ｏ）2Ｓ、ＮＣ（シアノ）、ＨＯＯＣ、Ｆ3Ｃなどのような基において、当業者は、基自体の自由原子価から分子へのラジカル付着点がわかる。２個以上の部分基を含む組み合わせた基では、最後に指名された部分基は、ラジカル付着点であり、例えば置換基「アリール－Ｃ1-3－アルキレン」とは、Ｃ1-3－アルキル基に結合しているアリール基を意味し、置換基の後者が、コアに又は置換基が付着している基に結合している。
【0019】
本発明の化合物が化学名の形及び式で描かれている場合、何らかの矛盾が起きたら、式が優先するものとする。波線は、定義されたコア分子に接続されている結合を示すために部分式において使用することができる。
例えば、用語「３－カルボキシプロピル基」は、以下の置換基を表す。
例えば、用語「３－カルボキシプロピル基」は、以下の置換基を表す。
【0020】
【化3】
【化4】
【0021】
１．１．１．１ 用語 置換された
本明細書では用語「置換された」とは、指名された原子上の１個又は複数の水素が、置換基の定義された一群から選択される基で置き換えられていることを意味する。ただし、指名された原子の正常な原子価を超えていないこと、及び置換によって、安定な化合物になることを条件とする。同様に、用語「置換された」は、例えば「置換アルキル」、「置換アリール」など、単一の原子ではなく化学的部分と結びつけて使用することができる。
本明細書では用語「置換された」とは、指名された原子上の１個又は複数の水素が、置換基の定義された一群から選択される基で置き換えられていることを意味する。ただし、指名された原子の正常な原子価を超えていないこと、及び置換によって、安定な化合物になることを条件とする。同様に、用語「置換された」は、例えば「置換アルキル」、「置換アリール」など、単一の原子ではなく化学的部分と結びつけて使用することができる。
【0022】
１．１．１．２ 立体化学－溶媒和物－水和物
明確に示されていない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲の全体にわたって、所与の化学式又は化学名は、互変異性体、並びにすべての立体異性体、光学異性体、幾何異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など）及びそれらのラセミ体、並びに別個のエナンチオマーのさまざまな割合の混合物、ジアステレオマーの混合物、又はそのような異性体及びエナンチオマーが存在する上記の形のいずれかの混合物、並びにそれらの溶媒和物、例えば水和物などを包含するものとする。
明確に示されていない限り、以下にさらに詳細に定義された「薬学的に許容される塩」も、それらの溶媒和物、例えば水和物などを包含するものとする。
明確に示されていない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲の全体にわたって、所与の化学式又は化学名は、互変異性体、並びにすべての立体異性体、光学異性体、幾何異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など）及びそれらのラセミ体、並びに別個のエナンチオマーのさまざまな割合の混合物、ジアステレオマーの混合物、又はそのような異性体及びエナンチオマーが存在する上記の形のいずれかの混合物、並びにそれらの溶媒和物、例えば水和物などを包含するものとする。
明確に示されていない限り、以下にさらに詳細に定義された「薬学的に許容される塩」も、それらの溶媒和物、例えば水和物などを包含するものとする。
【0023】
１．１．１．３ 立体異性体
一般に、実質的に純粋な立体異性体は、当業者に公知の合成原理に従って、例えば対応する混合物の分離、立体化学的に純粋な出発物質の使用及び／又は立体選択的合成によって得ることができる。当技術分野において、ラセミ体の分割、又は合成、例えば光学活性出発物質から始める合成、及び／又はキラル試薬の使用などによって光学活性体を調製する方法が公知である。
一般に、実質的に純粋な立体異性体は、当業者に公知の合成原理に従って、例えば対応する混合物の分離、立体化学的に純粋な出発物質の使用及び／又は立体選択的合成によって得ることができる。当技術分野において、ラセミ体の分割、又は合成、例えば光学活性出発物質から始める合成、及び／又はキラル試薬の使用などによって光学活性体を調製する方法が公知である。
【0024】
本発明のエナンチオマーとして純粋な化合物又は中間体は、不斉合成を介して調製することができ、例えば公知の方法（例えば、クロマトグラフィー分離又は結晶化）及び／又はキラル出発物質、キラル触媒若しくはキラル補助剤などのキラル試薬の使用によって分離することができる適切なジアステレオマー化合物又は中間体の調製及びその後の分離によって調製することができる。
さらに、対応するラセミ混合物のキラル固定相クロマトグラフィー分離；又は適切な分割剤を使用したラセミ混合物の分割、例えば光学活性酸若しくは塩基を用いたラセミ化合物のジアステレオマー塩の形成、その後の塩分割及び塩からの所望の化合物の遊離；又はキラル光学活性補助試薬を用いた対応するラセミ化合物の誘導体化、その後のジアステレオマー分離及びキラル補助基の除去；又はラセミ体の速度論的分割（例えば、酵素分割）；適した条件下におけるエナンチオモルファス結晶のコングロメレートからのエナンチオ選択的結晶化；又はキラル光学活性補助剤の存在における適した溶媒からの（分別）結晶化などによって、エナンチオマーとして純粋な化合物を対応するラセミ混合物から調製する方法が当業者に公知である。
さらに、対応するラセミ混合物のキラル固定相クロマトグラフィー分離；又は適切な分割剤を使用したラセミ混合物の分割、例えば光学活性酸若しくは塩基を用いたラセミ化合物のジアステレオマー塩の形成、その後の塩分割及び塩からの所望の化合物の遊離；又はキラル光学活性補助試薬を用いた対応するラセミ化合物の誘導体化、その後のジアステレオマー分離及びキラル補助基の除去；又はラセミ体の速度論的分割（例えば、酵素分割）；適した条件下におけるエナンチオモルファス結晶のコングロメレートからのエナンチオ選択的結晶化；又はキラル光学活性補助剤の存在における適した溶媒からの（分別）結晶化などによって、エナンチオマーとして純粋な化合物を対応するラセミ混合物から調製する方法が当業者に公知である。
【0025】
１．１．１．４ 塩
本明細書で「薬学的に許容される」という句は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、又は他の問題若しくは合併症なしにヒトの組織と接触させて使用するのに適し、且つ合理的なベネフィット・リスク比に相応した化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を指すために使用される。
本明細書では「薬学的に許容される塩」は、親化合物の酸又は塩基塩を作製することによって親化合物が改変された、開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の鉱物又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ又は有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。
例えば、そのような塩には、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ゲンチシン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、４－メチル－ベンゼンスルホン酸、リン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸及び酒石酸に由来する塩が含まれる。
本明細書で「薬学的に許容される」という句は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、又は他の問題若しくは合併症なしにヒトの組織と接触させて使用するのに適し、且つ合理的なベネフィット・リスク比に相応した化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を指すために使用される。
本明細書では「薬学的に許容される塩」は、親化合物の酸又は塩基塩を作製することによって親化合物が改変された、開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の鉱物又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ又は有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。
例えば、そのような塩には、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ゲンチシン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、４－メチル－ベンゼンスルホン酸、リン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸及び酒石酸に由来する塩が含まれる。
【0026】
アンモニア、Ｌ－アルギニン、カルシウム、２，２’－イミノビスエタノール、Ｌ－リシン、マグネシウム、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、カリウム、ナトリウム及びトリス（ヒドロキシメチル）－アミノメタンに由来するカチオンを用いて、別の薬学的に許容される塩を形成することができる。
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性又は酸性部分を含む親化合物から通常の化学的方法で合成することができる。一般的に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基の形と十分量の適切な塩基又は酸を水中或いはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、若しくはアセトニトリル、又はそれらの混合物などの有機希釈剤中で反応させることによって調製することができる。
例えば、本発明の化合物を精製又は単離するのに有用な上記以外の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）も、本発明の一部を構成する。
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性又は酸性部分を含む親化合物から通常の化学的方法で合成することができる。一般的に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基の形と十分量の適切な塩基又は酸を水中或いはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、若しくはアセトニトリル、又はそれらの混合物などの有機希釈剤中で反応させることによって調製することができる。
例えば、本発明の化合物を精製又は単離するのに有用な上記以外の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）も、本発明の一部を構成する。
【0027】
１．１．１．５ ハロゲン
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表す。
１．１．１．６ ヘテロ原子
ヘテロ原子は、考えられる酸化段階すべてで存在することができる。例えば、硫黄は、スルホキシド（Ｒ－Ｓ（Ｏ）－Ｒ’）及びスルホン（－Ｒ－Ｓ（Ｏ）2－Ｒ’）として存在することができる。
１．１．１．７ アルキル
用語「Ｃ1-n－アルキル」（ここで、ｎは、２、３、４、５又は６、好ましくは４、５又は６から選択される整数である）は単独で又は別のラジカルとの組合せで、１～ｎ個のＣ原子を有する非環式、飽和、分枝状又は線状の炭化水素ラジカルを表す。例えば、用語Ｃ1-5－アルキルは、ラジカルＨ3Ｃ－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ（ＣＨ3）－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ（ＣＨ3）－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ（ＣＨ3）－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－Ｃ（ＣＨ3）2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ（ＣＨ3）－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ（ＣＨ3）－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ（ＣＨ3）－ＣＨ2－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－Ｃ（ＣＨ3）2－、Ｈ3Ｃ－Ｃ（ＣＨ3）2－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ（ＣＨ3）－ＣＨ（ＣＨ3）－及びＨ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）－を包含する。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表す。
１．１．１．６ ヘテロ原子
ヘテロ原子は、考えられる酸化段階すべてで存在することができる。例えば、硫黄は、スルホキシド（Ｒ－Ｓ（Ｏ）－Ｒ’）及びスルホン（－Ｒ－Ｓ（Ｏ）2－Ｒ’）として存在することができる。
１．１．１．７ アルキル
用語「Ｃ1-n－アルキル」（ここで、ｎは、２、３、４、５又は６、好ましくは４、５又は６から選択される整数である）は単独で又は別のラジカルとの組合せで、１～ｎ個のＣ原子を有する非環式、飽和、分枝状又は線状の炭化水素ラジカルを表す。例えば、用語Ｃ1-5－アルキルは、ラジカルＨ3Ｃ－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ（ＣＨ3）－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ（ＣＨ3）－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ（ＣＨ3）－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－Ｃ（ＣＨ3）2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ（ＣＨ3）－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ（ＣＨ3）－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ（ＣＨ3）－ＣＨ2－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－Ｃ（ＣＨ3）2－、Ｈ3Ｃ－Ｃ（ＣＨ3）2－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ（ＣＨ3）－ＣＨ（ＣＨ3）－及びＨ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）－を包含する。
【0028】
１．１．１．８ アルキレン
用語「Ｃ1-n－アルキレン」（ここで、ｎは、２、３、４、５又は６、好ましくは４、５又は６から選択される整数である）単独で又は別のラジカルとの組合せで、１～ｎ個の炭素原子を含む非環式、飽和、分枝状又は直鎖の２価のアルキルラジカルを表す。例えば、用語Ｃ1-4－アルキレンには、－ＣＨ2－、－ＣＨ2－ＣＨ2－、－ＣＨ（ＣＨ3）－、－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ2－、－Ｃ（ＣＨ3）2－、－ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）－、－ＣＨ（ＣＨ3）－ＣＨ2－、－ＣＨ2－ＣＨ（ＣＨ3）－、－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ2－、－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ（ＣＨ3）－、－ＣＨ（ＣＨ3）－ＣＨ2－ＣＨ2－、－ＣＨ2－ＣＨ（ＣＨ3）－ＣＨ2－、－ＣＨ2－Ｃ（ＣＨ3）2－、－Ｃ（ＣＨ3）2－ＣＨ2－、－ＣＨ（ＣＨ3）－ＣＨ（ＣＨ3）－、－ＣＨ2－ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）－、－ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）－ＣＨ2－、－ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）－、－ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ3））2－及び－Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）－が含まれる。
用語「Ｃ1-n－アルキレン」（ここで、ｎは、２、３、４、５又は６、好ましくは４、５又は６から選択される整数である）単独で又は別のラジカルとの組合せで、１～ｎ個の炭素原子を含む非環式、飽和、分枝状又は直鎖の２価のアルキルラジカルを表す。例えば、用語Ｃ1-4－アルキレンには、－ＣＨ2－、－ＣＨ2－ＣＨ2－、－ＣＨ（ＣＨ3）－、－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ2－、－Ｃ（ＣＨ3）2－、－ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）－、－ＣＨ（ＣＨ3）－ＣＨ2－、－ＣＨ2－ＣＨ（ＣＨ3）－、－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ2－、－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ（ＣＨ3）－、－ＣＨ（ＣＨ3）－ＣＨ2－ＣＨ2－、－ＣＨ2－ＣＨ（ＣＨ3）－ＣＨ2－、－ＣＨ2－Ｃ（ＣＨ3）2－、－Ｃ（ＣＨ3）2－ＣＨ2－、－ＣＨ（ＣＨ3）－ＣＨ（ＣＨ3）－、－ＣＨ2－ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）－、－ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）－ＣＨ2－、－ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）－、－ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ3））2－及び－Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）－が含まれる。
【0029】
１．１．１．９ アルケニル
用語「Ｃ2-m－アルケニル」は、「Ｃ2-m－アルキル」基（ここで、ｍは、３、４、５又は６、好ましくは４、５又は６から選択される整数である）の少なくとも２個の炭素原子が互いに二重結合で結合している場合に使用される。
１．１．１．１０ アルケニレン
用語「Ｃ2-m－アルケニレン」は、「Ｃ2-m－アルキレン」基（ここで、ｍは、３、４、５又は６、好ましくは４、５又は６から選択される整数である）の少なくとも２個の炭素原子が互いに二重結合で結合している場合に使用される。
１．１．１．１１ アルキニル
用語「Ｃ2-m－アルキニル」は、「Ｃ2-m－アルキル」基（ここで、ｍは、３、４、５又は６、好ましくは４、５又は６から選択される整数である）の少なくとも２個の炭素原子が互いに三重結合で結合している場合に使用される。
１．１．１．１２ アルキニレン
用語「Ｃ2-m－アルキニレン」は、「Ｃ2-m－アルキレン」基（ここで、ｍは、３、４、５又は６、好ましくは４、５又は６から選択される整数である）の炭素原子の少なくとも２個が互いに三重結合で結合している場合に使用される。
用語「Ｃ2-m－アルケニル」は、「Ｃ2-m－アルキル」基（ここで、ｍは、３、４、５又は６、好ましくは４、５又は６から選択される整数である）の少なくとも２個の炭素原子が互いに二重結合で結合している場合に使用される。
１．１．１．１０ アルケニレン
用語「Ｃ2-m－アルケニレン」は、「Ｃ2-m－アルキレン」基（ここで、ｍは、３、４、５又は６、好ましくは４、５又は６から選択される整数である）の少なくとも２個の炭素原子が互いに二重結合で結合している場合に使用される。
１．１．１．１１ アルキニル
用語「Ｃ2-m－アルキニル」は、「Ｃ2-m－アルキル」基（ここで、ｍは、３、４、５又は６、好ましくは４、５又は６から選択される整数である）の少なくとも２個の炭素原子が互いに三重結合で結合している場合に使用される。
１．１．１．１２ アルキニレン
用語「Ｃ2-m－アルキニレン」は、「Ｃ2-m－アルキレン」基（ここで、ｍは、３、４、５又は６、好ましくは４、５又は６から選択される整数である）の炭素原子の少なくとも２個が互いに三重結合で結合している場合に使用される。
【0030】
１．１．１．１３ シクロアルキル
用語「Ｃ3-k－シクロアルキル」（ここで、ｋは、３、４、５、６、７又は８、好ましくは４、５又は６から選択される整数である）は単独又は別のラジカルとの組合せで、３～ｋ個のＣ原子を有する環式、飽和、非分枝状炭化水素ラジカルを表す。例えば、用語Ｃ3-7－シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれる。
１．１．１．１４ シクロアルケニル
用語「Ｃ3-k－シクロアルケニル」（ここで、ｋは、３、４、５、６、７又は８、好ましくは４、５又は６から選択される整数である）は単独又は別のラジカルとの組合せで、３～ｋ個のＣ原子を有する環式、不飽和ではあるが非芳香族、非分枝状炭化水素ラジカルを表し、３～ｋ個のＣ原子のうち少なくとも２個が互いに二重結合で結合している。例えば、用語Ｃ3-7－シクロアルケニルには、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル及びシクロヘプタトリエニルが含まれる。
用語「Ｃ3-k－シクロアルキル」（ここで、ｋは、３、４、５、６、７又は８、好ましくは４、５又は６から選択される整数である）は単独又は別のラジカルとの組合せで、３～ｋ個のＣ原子を有する環式、飽和、非分枝状炭化水素ラジカルを表す。例えば、用語Ｃ3-7－シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれる。
１．１．１．１４ シクロアルケニル
用語「Ｃ3-k－シクロアルケニル」（ここで、ｋは、３、４、５、６、７又は８、好ましくは４、５又は６から選択される整数である）は単独又は別のラジカルとの組合せで、３～ｋ個のＣ原子を有する環式、不飽和ではあるが非芳香族、非分枝状炭化水素ラジカルを表し、３～ｋ個のＣ原子のうち少なくとも２個が互いに二重結合で結合している。例えば、用語Ｃ3-7－シクロアルケニルには、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル及びシクロヘプタトリエニルが含まれる。
【0031】
１．１．１．１５ ハロ－（アルキル、アルキレン又はシクロアルキル）
（飽和又は不飽和）「アルキル」、「アルキレン」又は「シクロアルキル」基に付いている用語「ハロ」は、１個又は複数の水素原子がフッ素、塩素又は臭素、好ましくはフッ素及び塩素の中から選択されるハロゲン原子、特に好ましくはフッ素で置き換えられている、アルキル、アルキレン又はシクロアルキル基を定義する。例としては、Ｈ2ＦＣ－、ＨＦ2Ｃ－、Ｆ3Ｃ－が挙げられる。
（飽和又は不飽和）「アルキル」、「アルキレン」又は「シクロアルキル」基に付いている用語「ハロ」は、１個又は複数の水素原子がフッ素、塩素又は臭素、好ましくはフッ素及び塩素の中から選択されるハロゲン原子、特に好ましくはフッ素で置き換えられている、アルキル、アルキレン又はシクロアルキル基を定義する。例としては、Ｈ2ＦＣ－、ＨＦ2Ｃ－、Ｆ3Ｃ－が挙げられる。
【0032】
１．１．１．１６ カルボシクリル
用語「カルボシクリル」は単独で又は別のラジカルとの組合せで、３～１４個の炭素原子からなる単環、二環又は三環式の環構造を意味する。用語「カルボシクリル」は、完全飽和、部分飽和及び芳香族の環系を指す。用語「カルボシクリル」は、縮合、架橋及びスピロ環系を包含する。
用語「カルボシクリル」は単独で又は別のラジカルとの組合せで、３～１４個の炭素原子からなる単環、二環又は三環式の環構造を意味する。用語「カルボシクリル」は、完全飽和、部分飽和及び芳香族の環系を指す。用語「カルボシクリル」は、縮合、架橋及びスピロ環系を包含する。
【0033】
【化5】
【0034】
１．１．１．１７ アリール
本明細書では用語「アリール」は単独で又は別のラジカルとの組合せで、６個の炭素原子を含む炭素環式芳香族単環式基を表し、別の５員又は６員の飽和又は不飽和芳香族炭素環式基にさらに縮合していてもよい。アリールとしては、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル及びジヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書では用語「アリール」は単独で又は別のラジカルとの組合せで、６個の炭素原子を含む炭素環式芳香族単環式基を表し、別の５員又は６員の飽和又は不飽和芳香族炭素環式基にさらに縮合していてもよい。アリールとしては、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル及びジヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【0035】
１．１．１．１８ ヘテロシクリル
用語「ヘテロシクリル」とは、芳香族環を含んでいてもよい、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2から選択される１個又は複数のヘテロ原子を含み、３～１４個の環原子からなる飽和又は不飽和の単環式又は多環式環系を意味し、ヘテロ原子のいずれも、芳香族環の一部でない。用語「ヘテロシクリル」は、考えられる異性体すべてを含むように意図される。
したがって、用語「ヘテロシクリル」には、以下の例示的構造（それぞれの形は適切な原子価が維持される限り共有結合を通していずれの原子に付着されていてもよいので、ラジカルとして描かれていない）が含まれる。
用語「ヘテロシクリル」とは、芳香族環を含んでいてもよい、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2から選択される１個又は複数のヘテロ原子を含み、３～１４個の環原子からなる飽和又は不飽和の単環式又は多環式環系を意味し、ヘテロ原子のいずれも、芳香族環の一部でない。用語「ヘテロシクリル」は、考えられる異性体すべてを含むように意図される。
したがって、用語「ヘテロシクリル」には、以下の例示的構造（それぞれの形は適切な原子価が維持される限り共有結合を通していずれの原子に付着されていてもよいので、ラジカルとして描かれていない）が含まれる。
【0036】
【化6-1】
【化6-2】
【化6-3】
【0037】
１．１．１．１９ ヘテロアリール
用語「ヘテロアリール」とは、少なくとも１個の芳香族環を含み、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2から選択される１個又は複数のヘテロ原子を含み、５～１４個の環原子からなる単環式又は多環式環系を意味し、ヘテロ原子の少なくとも１個が芳香族環の一部であり、得られた環系が化学的に安定でなければならない。用語「ヘテロアリール」は、考えられる異性体すべてを含むように意図される。
用語「ヘテロアリール」とは、少なくとも１個の芳香族環を含み、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2から選択される１個又は複数のヘテロ原子を含み、５～１４個の環原子からなる単環式又は多環式環系を意味し、ヘテロ原子の少なくとも１個が芳香族環の一部であり、得られた環系が化学的に安定でなければならない。用語「ヘテロアリール」は、考えられる異性体すべてを含むように意図される。
【0038】
したがって、用語「ヘテロアリール」には、以下の例示的構造（それぞれの形は適切な原子価が維持される限り共有結合を通していずれの原子に付着されていてもよいので、ラジカルとして描かれていない）が含まれる。
【0039】
【化7】
用語「二環式環系」とは、スピロ環、縮合、及び架橋環系を含めて、連結した２つの環式部分構造からなる基を意味する。
好ましい実施形態
本発明の特定の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその塩
【0040】
【化8】
（式中、Ｒ1は、－Ｃ1-6－アルキル、－ＣＦ3、－Ｏ－Ｃ1-6－アルキル及びハロゲンからなる群の中から選択される）に関する。
【0041】
別の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその塩（式中、Ｒ1は、－Ｃ1-6－アルキル、－ＣＦ3、－Ｏ－Ｃ1-6－アルキル、－Ｂｒ及び－Ｃｌからなる群の中から選択される）に関する。
別の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその塩（式中、Ｒ1は、－Ｃ1-6－アルキル、－ＣＦ3、－Ｂｒ及び－Ｃｌからなる群の中から選択される）に関する。
別の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその塩（式中、Ｒ1は、－Ｃ1-6－アルキル、－ＣＦ3、－Ｏ－Ｃ1-6－アルキル、ハロゲンからなる群の中から選択され、Ｒ4は、－Ｈ又は－Ｃ1-3－アルキルである）に関する。
別の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその塩（式中、Ｒ1は、－Ｃ1-6－アルキル、－ＣＦ3、－Ｂｒ及び－Ｃｌからなる群の中から選択される）に関する。
別の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその塩（式中、Ｒ1は、－Ｃ1-6－アルキル、－ＣＦ3、－Ｏ－Ｃ1-6－アルキル、ハロゲンからなる群の中から選択され、Ｒ4は、－Ｈ又は－Ｃ1-3－アルキルである）に関する。
【0042】
本発明の別の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその塩（式中、Ｒ2は－Ｈである）に関する。
本発明の別の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその塩（式中、Ｒ3は－Ｈである）に関する。
本発明の別の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその塩（式中、Ｒ2は－Ｈであり、Ｒ3は－Ｈである）に関する。
本発明の別の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその塩（式中、Ｒ4は、－Ｈ又は－Ｃ1-3－アルキルである）に関する。
本発明の別の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその塩（式中、Ｒ3は－Ｈである）に関する。
本発明の別の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその塩（式中、Ｒ2は－Ｈであり、Ｒ3は－Ｈである）に関する。
本発明の別の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその塩（式中、Ｒ4は、－Ｈ又は－Ｃ1-3－アルキルである）に関する。
【0043】
本発明の別の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその塩（式中、Ｒ5は、－Ｈ、－Ｃ1-6－アルキル、－Ｓ（Ｏ2）－Ｃ1-6－アルキル、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ1-6－アルキル、－ＮＲ5.1Ｒ5.2、並びにＲ5.3で置換されている、Ｎ及びＯからなる群から選択される１個又は２個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールからなる群の中から選択され、Ｒ5.1は、－Ｈ、－Ｃ1-6－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ1-6－アルキル及び－Ｃ1-6－アルキレン－Ｏ－Ｃ1-6－アルキルからなる群の中から選択され、Ｒ5.2は、－Ｈ、－Ｃ1-6－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ1-6－アルキル、－Ｃ1-6－アルキレン－Ｏ－Ｃ1-6－アルキル及び－Ｃ1-6－アルキル－Ｒ5.3からなる群の中から選択され、Ｒ5.3は、－Ｈ又は－Ｃ1-6－アルキルである）に関する。
【0044】
本発明の別の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその塩（式中、Ｒ5は、－Ｈ、－Ｃ1-6－アルキル、－Ｓ（Ｏ2）－Ｃ1-6－アルキル、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ2）－Ｃ1-6－アルキル、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ1-6－アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ1-6－アルキル、－ＮＲ5.1Ｒ5.2、－Ｃ1-6－アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｓ（Ｏ2）－ＮＨ2、－ピロリジン－２－オン－１－イル、並びにＲ5.3で置換されている、Ｎ及びＯからなる群から選択される１個又は２個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールからなる群の中から選択され、Ｒ5.1は、－Ｈ、－Ｃ1-6－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ1-6－アルキル及び－Ｃ1-6－アルキレン－Ｏ－Ｃ1-6－アルキルからなる群の中から選択され、Ｒ5.2は、－Ｈ、－Ｃ1-6－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ1-6－アルキル、－Ｃ1-6－アルキレン－Ｏ－Ｃ1-6－アルキル及び－Ｃ1-6－アルキレン－Ｒ5.3からなる群の中から選択され、Ｒ5.3は、－Ｈ、－Ｃ1-6－アルキル、並びにＮ及びＯからなる群から選択される１個又は２個のヘテロ原子を有する６員のヘテロアリールからなる群の中から選択される）に関する。
【0045】
本発明の別の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその塩（式中、Ｒ5は、－Ｈ、－Ｃ1-6－アルキル、－Ｓ（Ｏ2）－Ｃ1-6－アルキル、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ1-6－アルキル及び－ＮＲ5.1Ｒ5.2からなる群の中から選択され、Ｒ5.1は、－Ｈ、－Ｃ1-6－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ1-6－アルキル及び－Ｃ1-6－アルキル－Ｏ－Ｃ1-6－アルキルからなる群の中から選択され、Ｒ5.2は、－Ｈ、－Ｃ1-6－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ1-6－アルキル及び－Ｃ1-6－アルキレン－Ｏ－Ｃ1-6－アルキルからなる群の中から選択される）に関する。
本発明の別の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその塩（式中、Ｒ5は、－Ｈ、－Ｃ1-6－アルキル、－Ｓ（Ｏ2）－Ｃ1-6－アルキル、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ及び－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ1-6－アルキルからなる群の中から選択される）に関する。
本発明の別の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその塩（式中、Ｒ5は、－Ｈ、－Ｃ1-6－アルキル、－Ｓ（Ｏ2）－Ｃ1-6－アルキル、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ及び－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ1-6－アルキルからなる群の中から選択される）に関する。
【0046】
本発明の別の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその塩（式中、Ｒ5は、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ及び－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ1-6－アルキルからなる群の中から選択される）に関する。
本発明の別の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその塩（式中、Ｒ5は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ1-3－アルキルである）に関する。
本発明の別の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその塩（式中、Ｒ5は、原子価によって必要とされた場合、非存在である）に関する。
本発明の別の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその塩（式中、Ｒ6は、－Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）ＯＨである）に関する。
本発明の別の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその塩（式中、Ｒ5は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ1-3－アルキルである）に関する。
本発明の別の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその塩（式中、Ｒ5は、原子価によって必要とされた場合、非存在である）に関する。
本発明の別の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその塩（式中、Ｒ6は、－Ｈ又は－Ｃ（Ｏ）ＯＨである）に関する。
【0047】
本発明の別の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその塩（式中、Ｒ6は、原子価によって必要とされた場合、非存在である）に関する。
本発明の別の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその塩（式中、Ｒ5は－Ｈであり、Ｒ6は－Ｈである）に関する。
本発明の別の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその塩（式中、ＡはＮである）に関する。
本発明の別の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその塩（式中、Ｂは、１個又は２個のＮ原子を含む５～７員の単環式ヘテロシクリル、１個のＮ原子を含む６員の二環式ヘテロシクリル、２～３個のＮ原子を含む７～１１員の二環式ヘテロシクリル、１個のＮ原子及び１個のＯ原子を含む７員の二環式ヘテロシクリル、１個のＮ原子並びにＯ及びＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含む６員の単環式ヘテロシクリル、３個のヘテロ原子を含み、そのうちの２個がＮであり、もう１個がＯである９員の二環式ヘテロシクリル、１個のＮ原子及び１個のＳ原子を含む９員の二環式ヘテロシクリル、並びに３個のＮ原子を含み、そのうち２個がＣ1-6－アルキルで置換されている１０員の二環式ヘテロシクリルからなる群の中から選択される基である）に関する。
本発明の別の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその塩（式中、Ｂは、
本発明の別の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその塩（式中、Ｒ5は－Ｈであり、Ｒ6は－Ｈである）に関する。
本発明の別の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその塩（式中、ＡはＮである）に関する。
本発明の別の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその塩（式中、Ｂは、１個又は２個のＮ原子を含む５～７員の単環式ヘテロシクリル、１個のＮ原子を含む６員の二環式ヘテロシクリル、２～３個のＮ原子を含む７～１１員の二環式ヘテロシクリル、１個のＮ原子及び１個のＯ原子を含む７員の二環式ヘテロシクリル、１個のＮ原子並びにＯ及びＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含む６員の単環式ヘテロシクリル、３個のヘテロ原子を含み、そのうちの２個がＮであり、もう１個がＯである９員の二環式ヘテロシクリル、１個のＮ原子及び１個のＳ原子を含む９員の二環式ヘテロシクリル、並びに３個のＮ原子を含み、そのうち２個がＣ1-6－アルキルで置換されている１０員の二環式ヘテロシクリルからなる群の中から選択される基である）に関する。
本発明の別の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその塩（式中、Ｂは、
【0048】
【化9】
本発明の別の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその塩（式中、Ｂは、
【0049】
【化10】
本発明の別の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその塩（式中、Ｂは、
【0050】
【化11】
【0051】
本発明の別の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその塩（式中、Ｄは、２個のＮ原子を含む９員の二環式ヘテロアリール及び１個のＮ原子を含む１０員の二環式ヘテロアリールからなる群の中から選択される）に関する。
本発明の別の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその塩（式中、Ｄは、
本発明の別の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその塩（式中、Ｄは、
【0052】
【化12】
本発明の別の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその塩（式中、Ｄは、
【0053】
【化13】
本発明の別の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその塩（式中、Ｄは、
【0054】
【化14】
本発明の別の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその塩（式中、Ｄは、
【0055】
【化15】
本発明の別の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその塩（式中、Ｄは、
【0056】
【化16】
本発明の別の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその塩（式中、Ｄは、
【0057】
【化17】
本発明の別の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその塩（式中、Ｄは、
【0058】
【化18】
本発明の別の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその塩（式中、Ｄは、
【0059】
【化19】
本発明の別の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその塩（式中、Ｄは、
【0060】
【化20】
本発明の別の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその塩（式中、Ｄは、
【0061】
【化21】
本発明の別の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその塩（式中、Ｄは、
【0062】
【化22】
本発明の別の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその塩（式中、Ｄは、
【0063】
【化23】
本発明の別の特定の実施形態は、
【0064】
【化24-1】
【化24-2】
【化24-3】
【化24-4】
【化24-5】
本発明の別の特定の実施形態は、
【0065】
【化25-1】
【化25-2】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩に関する。
【0066】
【化26】
式中、式（Ｉ）の構造的代表において描かれているように、ＡはＢの一部であり、すなわちＢはＡを含む。例えば、Ａがヘテロ原子であるとき、このヘテロ原子は、ＢがヘテロシクリルであるときＢの唯一のヘテロ原子でありうる。また、例えば、Ｂがメンバーのある特定の数（例えば、５～７員、６員など）によって定義されたヘテロシクリルである場合、Ａは、そのようなメンバーの１員である。また、別の例として、Ｂが１個のＮ原子を含む６員の単環式ヘテロシクリルである場合、Ａは、このＮ原子とすることができる。
【0067】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩（式中、Ｂは、－Ｃ1-4－アルキレン－ピリミジン及び－Ｃ1-4－アルキレン－Ｏ－Ｃ1-3－アルキルの中から選択される基である。ただし、Ａが窒素であることを条件とする）に関する。
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ5.1、Ｒ5.2、Ｒ5.3、Ｒ6の定義のいずれか及びそれぞれを互いに組み合わせてもよい。
一態様において、本発明は、塩を含まない形態の式（Ｉ）の化合物に関する。
一態様において、本発明は、医薬品として使用するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。一態様において、本発明は、炎症、アレルギー若しくは自己免疫疾患、感染症及びがんからなる群の中から選択される疾患の処置において使用するための、又はワクチンアジュバントとして使用するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体に関する。一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、別の活性物質として細胞静止物質、細胞傷害性物質、細胞増殖阻害物質、抗血管新生物質、ステロイド、ウイルス、免疫原性細胞死誘導物質、がん標的剤、免疫調節剤、抗体及びナノボディからなる群から選択される物質に関する。
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ5.1、Ｒ5.2、Ｒ5.3、Ｒ6の定義のいずれか及びそれぞれを互いに組み合わせてもよい。
一態様において、本発明は、塩を含まない形態の式（Ｉ）の化合物に関する。
一態様において、本発明は、医薬品として使用するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。一態様において、本発明は、炎症、アレルギー若しくは自己免疫疾患、感染症及びがんからなる群の中から選択される疾患の処置において使用するための、又はワクチンアジュバントとして使用するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体に関する。一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、別の活性物質として細胞静止物質、細胞傷害性物質、細胞増殖阻害物質、抗血管新生物質、ステロイド、ウイルス、免疫原性細胞死誘導物質、がん標的剤、免疫調節剤、抗体及びナノボディからなる群から選択される物質に関する。
【0068】
処置方法
本発明の別の態様において、一般式（Ｉ）の化合物又はその塩は、ＳＴＩＮＧの調節が治療上有益である疾患及び／又は状態の予防及び／又は処置に有用でありうることが見出される。さらに、本発明の化合物は、それらの活性のためにワクチンアジュバントとして適している。
ＳＴＩＮＧに関連した又はＳＴＩＮＧによって調節された疾患及び状態は、炎症、アレルギー若しくは自己免疫疾患、例えばアレルギー性鼻炎若しくは喘息、感染症又はがんを包含するが、これらに限定されない。
本発明の別の態様において、一般式（Ｉ）の化合物又はその塩は、ＳＴＩＮＧの調節が治療上有益である疾患及び／又は状態の予防及び／又は処置に有用でありうることが見出される。さらに、本発明の化合物は、それらの活性のためにワクチンアジュバントとして適している。
ＳＴＩＮＧに関連した又はＳＴＩＮＧによって調節された疾患及び状態は、炎症、アレルギー若しくは自己免疫疾患、例えばアレルギー性鼻炎若しくは喘息、感染症又はがんを包含するが、これらに限定されない。
【0069】
自己免疫疾患には、全身性エリテマトーデス、乾癬、インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）、皮膚筋炎及びシェーグレン症候群（ＳＳ）が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物を使用して、身体のあらゆる組織及び器官の炎症を処置することができ、それらの炎症には、筋骨格炎症、血管炎症、神経炎症、消化器系炎症、眼炎症、生殖器系炎症、及び他の炎症が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物を使用して、身体のあらゆる組織及び器官の炎症を処置することができ、それらの炎症には、筋骨格炎症、血管炎症、神経炎症、消化器系炎症、眼炎症、生殖器系炎症、及び他の炎症が含まれるが、これらに限定されない。
【0070】
本発明の化合物で処置することができる筋骨格炎症の例には、関節炎（例えば、変形性関節症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、急性及び慢性感染性関節炎、痛風及び偽痛風に伴う関節炎、並びに若年性特発性関節炎が含まれる）、腱炎、滑膜炎、腱鞘炎、滑液包炎、結合織炎（線維筋痛）、上顆炎、筋炎、及び骨炎（例えば、パジェット病、恥骨骨炎、及び嚢胞性線維性骨炎が含まれる）が含まれる。本発明の化合物で処置することができる眼炎症の例には、眼瞼炎、眼瞼皮膚弛緩症、結膜炎、涙腺炎、角膜炎、乾性角結膜炎（ドライアイ）、強膜炎、睫毛乱生症、及びブドウ膜炎が含まれる。本発明の化合物で処置することができる神経系の炎症の例には、脳炎、ギランバレー症候群、髄膜炎、ニューロミオトニア、ナルコレプシー、多発性硬化症、脊髄炎及び統合失調症が含まれる。本発明の化合物で処置することができる脈管構造又はリンパ系の炎症の例には、関節硬化症、関節炎、静脈炎、血管炎、及びリンパ管炎が含まれる。本発明の化合物で処置することができる消化器系の炎症状態の例には、胆管炎、胆嚢炎、腸炎（enteritis）、腸炎（enterocolitis）、胃炎、胃腸炎、炎症性腸疾患（クローン病や潰瘍性大腸炎など）、回腸炎、及び直腸炎が含まれる。本発明の化合物で処置することができる生殖器系の炎症状態の例には、子宮頚管炎、絨毛羊膜炎、子宮内膜炎、精巣上体炎、臍炎、卵巣炎、精巣炎、卵管炎、卵管卵巣膿瘍、尿道炎、膣炎、外陰炎、及び外陰部痛が含まれる。
【0071】
化合物を使用して、炎症性成分を有する自己免疫状態を処置することができる。そのような状態には、急性播種性汎発型脱毛症、ベーチェット病、シャガス病、慢性疲労症候群、自律神経障害、脳脊髄炎、強直性脊椎炎、再生不良性貧血、化膿性汗腺炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、セリアック病、クローン病、１型糖尿病、巨細胞性動脈炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギランバレー症候群、橋本病、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、川崎病、エリテマトーデス、顕微鏡的大腸炎、顕微鏡的多発動脈炎、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、オプソクローヌスミオクローヌス症候群、視神経炎、オルド甲状腺炎、天疱瘡、結節性多発動脈炎、多発性筋肉痛、関節リウマチ、ライター症候群、シェーグレン症候群、側頭動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、温式自己免疫性溶血性貧血、間質性膀胱炎、ライム病、モルヘア、乾癬、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、及び白斑が含まれる。
【0072】
化合物を使用して、炎症性成分を有するＴ細胞媒介過敏性疾患を処置することができる。そのような状態には、接触過敏症、接触皮膚炎（ツタウルシが原因のものが含まれる）、じんま疹、皮膚アレルギー、呼吸アレルギー（枯草熱、アレルギー性鼻炎）及びグルテン過敏性腸症（セリアック病）が含まれる。
【0073】
化合物で処置することができる他の炎症状態には、例えば虫垂炎、皮膚炎、皮膚筋炎、心内膜炎、結合織炎、歯肉炎、舌炎、肝炎、化膿性汗腺炎、虹彩炎、喉頭炎、乳腺炎、心筋炎、腎炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心外膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、肺臓炎、前立腺炎、腎盂腎炎、及び口内炎、移植片拒絶（器官、例えば腎臓、肝臓、心臓、肺臓、膵臓（例えば、膵島細胞）、骨髄、角膜、小腸、皮膚同種移植片（allograft）、皮膚同種移植片（homograft）、及び心臓弁異種移植片、血清病、並びに移植片対宿主病が関与する）、急性膵炎、慢性膵炎、急性呼吸窮迫症候群、セザリー（Sexary）症候群、先天性副腎皮質過形成、非化濃性甲状腺炎、がんに伴う高カルシウム血症、天疱瘡、水疱性疱疹状皮膚炎、重度多形性紅斑、剥離性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、季節性又は通年性アレルギー性鼻炎、気管支喘息、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、薬物過敏症反応、アレルギー性結膜炎、角膜炎、眼部帯状疱疹、虹彩炎及び虹彩毛様体炎（oiridocyclitis）、脈絡網膜炎、視神経炎、症候性サルコイドーシス、電撃性又は播種性肺結核化学療法、成人における特発性血小板減少性紫斑病、成人における続発性血小板減少症、後天性（自己免疫性）溶血性貧血、成人における白血病及びリンパ腫、小児期急性白血病、限局性腸炎、自己免疫性血管炎、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、実質器官移植拒絶、敗血症が含まれる。好ましい処置には、移植片拒絶、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、１型糖尿病、喘息、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、乾癬、慢性肺疾患、及び感染状態に伴う炎症（例えば、敗血症）の処置が含まれる。
【0074】
一態様において、本発明の化合物を使用して処置される疾患又は状態はがんである。式（Ｉ）の化合物又はその塩若しくは溶媒和物が潜在的に有益な抗腫瘍効果を有することができるがん疾患及び病態の例には、肺臓、骨、膵臓、皮膚、脳、頭部、頚部、子宮、卵巣、胃、結腸、結腸直腸、乳房、食道、小腸、腸、内分泌系、甲状腺、副甲状腺、副腎、尿道、前立腺、陰茎、精巣、尿管、膀胱、腎臓又は肝臓、胆管のがん；尿路上皮がん；直腸がん；肛門部のがん；ファロピウス管、子宮内膜、頸部、腟、陰門、腎盂、腎細胞の癌；肉腫；軟部組織の肉腫；粘液腫；横紋筋腫；線維腫；脂肪腫；奇形腫；胆管癌；肝芽腫；血管肉腫；血管腫（hemagioma）；肝癌；線維肉腫；軟骨肉腫；骨髄腫；慢性又は急性白血病；リンパ球性リンパ腫；ＣＮＳ原発リンパ腫；ＣＮＳ新生物；脊髄軸腫瘍；扁平上皮癌；滑膜肉腫；悪性胸膜中皮腫；脳幹グリオーマ；下垂体腺腫；気管支腺腫；軟骨性過誤腫（chondromatous hanlartoma）；中皮腫；ホジキン病又は上記のがんの１種若しくは複数の組合せが含まれるが、これらに限定されない。
【0075】
本発明による化合物で処置することができる好ましいがんは、皮膚、肺、例えば小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肝臓、膵臓、結腸、結腸直腸、脳、乳房、卵巣、前立腺、腎臓、膀胱、胆管、子宮内膜、甲状腺、頸部、胃、頭部、頚部、肉腫、軟部組織の肉腫、食道、頭頚部がん、直腸及び尿路上皮がん、並びにリンパ腫である。
新しい化合物は、上記の疾患の予防、姑息的、根治的又は半根治的、短期又は長期処置のために、手術、放射線治療又は他の「最新」化合物、例えば細胞静止物質若しくは細胞傷害性物質、細胞増殖阻害物質、抗血管新生物質、ステロイド、抗体、ナノボディ、がん標的剤、腫瘍溶解性ウイルスを含むがこれに限定されないウイルス、又は免疫原性細胞死誘導物質などと任意に組み合わせても使用することができる。
新しい化合物は、上記の疾患の予防、姑息的、根治的又は半根治的、短期又は長期処置のために、化合物にとって異なる投与経路、例えば静脈内、腫瘍内、皮下、吸入、経口投与経路などを組み合わせることによって、手術、放射線治療又は他の「最新」化合物、例えば細胞静止物質若しくは細胞傷害性物質、細胞増殖阻害物質、抗血管新生物質、ステロイド、抗体、ナノボディ、がん標的剤、腫瘍溶解性ウイルスを含むがこれらに限定されないウイルス、又は免疫原性細胞死誘導物質などと任意に組み合わせても使用することができる。手術の一例にすぎないものとして、部分又は完全腫瘍切除を本発明の化合物と組み合わせることができる。放射線治療の一例にすぎないものとして、外照射療法を本発明の化合物と組み合わせることができる。
新しい化合物は、上記の疾患の予防、姑息的、根治的又は半根治的、短期又は長期処置のために、手術、放射線治療又は他の「最新」化合物、例えば細胞静止物質若しくは細胞傷害性物質、細胞増殖阻害物質、抗血管新生物質、ステロイド、抗体、ナノボディ、がん標的剤、腫瘍溶解性ウイルスを含むがこれに限定されないウイルス、又は免疫原性細胞死誘導物質などと任意に組み合わせても使用することができる。
新しい化合物は、上記の疾患の予防、姑息的、根治的又は半根治的、短期又は長期処置のために、化合物にとって異なる投与経路、例えば静脈内、腫瘍内、皮下、吸入、経口投与経路などを組み合わせることによって、手術、放射線治療又は他の「最新」化合物、例えば細胞静止物質若しくは細胞傷害性物質、細胞増殖阻害物質、抗血管新生物質、ステロイド、抗体、ナノボディ、がん標的剤、腫瘍溶解性ウイルスを含むがこれらに限定されないウイルス、又は免疫原性細胞死誘導物質などと任意に組み合わせても使用することができる。手術の一例にすぎないものとして、部分又は完全腫瘍切除を本発明の化合物と組み合わせることができる。放射線治療の一例にすぎないものとして、外照射療法を本発明の化合物と組み合わせることができる。
【0076】
ある特定の実施形態において、本化合物及び組成物を、アジュバントとしての役割で、ワクチンを使用する治療又は予防的戦略においてアジュバントとして使用することができる。したがって、本発明の化合物又はその塩は、１種又は複数の所定の抗原に対する免疫応答を刺激するように選択される１種又は複数のワクチンと一緒に使用することができる。本発明の化合物又はその塩は、そのようなワクチンと一緒に又はそれらに加えて提供することができる。
【0077】
そのようなワクチンは、目的の抗原、精製抗原、抗原を発現及び／又は分泌するように組換え技術によって操作された生ウイルス又は細菌送達ベクター、抗原を負荷された又は抗原をコードする核酸、リポソーム抗原送達ビヒクル、若しくは抗原をコードするネイキッド核酸ベクターを含む組成物をトランスフェクトされた細胞を含む抗原提示細胞（ＡＰＣ）ベクターを含む、不活性化又は弱毒化された細菌又はウイルスを含むことができる。この一覧は、限定するものではない。例として、そのようなワクチンは、ＧＭ－ＣＳＦ、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ３、ＩＬ－１２ｐ７０、ＦＬＴ－３リガンド、サイトカインの１種又は複数を発現及び分泌する不活性化腫瘍細胞又は腫瘍溶解性ウイルスも含むことができる。
したがって、本発明は、医薬品又はワクチンアジュバントとして使用するための一般式（Ｉ）の化合物に関する。
したがって、本発明は、医薬品又はワクチンアジュバントとして使用するための一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【0078】
さらなる態様において、本発明は、ＳＴＩＮＧに関連した又はＳＴＩＮＧによって調節された疾患又は状態の処置方法において使用するための式（Ｉ）の新規化合物をその塩を含めて提供する。
さらなる態様において、本発明は、炎症、アレルギー若しくは自己免疫疾患、例えばアレルギー性鼻炎若しくは喘息を処置するための、感染症若しくはがんを処置するため、又はワクチンアジュバントとして使用するための式（Ｉ）の新規化合物又はその塩を提供する。
さらなる態様において、本発明は、炎症、アレルギー若しくは自己免疫疾患、例えばアレルギー性鼻炎若しくは喘息を処置するための、感染症若しくはがんを処置するため、又はワクチンアジュバントとして使用するための式（Ｉ）の新規化合物又はその塩を提供する。
【0079】
さらに、本発明は、ＳＴＩＮＧに関連した又はＳＴＩＮＧによって調節された疾患及び／又は状態を処置及び／又は予防するための一般式（Ｉ）の化合物の使用に関する。ＳＴＩＮＧに関連した又はＳＴＩＮＧによって調節された疾患及び病態には、炎症、アレルギー又は自己免疫疾患、例えばアレルギー性鼻炎又は喘息、感染症又はがんが含まれるが、これらに限定されず、以上に記載された具体的な疾患を含むがそれらに限定されない。さらに、本発明の化合物は、それらの活性のためにワクチンアジュバントとして適しており、以上に記載された具体的な適用を含むが、これらに限定されない。
したがって、本発明は、医薬品又はワクチンアジュバントとして使用するための一般式（Ｉ）の化合物に関する。
さらに、本発明は、上記の疾患及び病態を処置及び／又は予防するための一般式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
したがって、本発明は、医薬品又はワクチンアジュバントとして使用するための一般式（Ｉ）の化合物に関する。
さらに、本発明は、上記の疾患及び病態を処置及び／又は予防するための一般式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【0080】
さらなる態様において、本発明は、上記の疾患及び病態の処置及び／又は予防において使用するための一般式（Ｉ）の化合物に関する。
さらなる態様において、本発明は、上記のがんの処置及び／又は予防において腫瘍切除及び／又は放射線治療の前又は後に使用するための一般式（Ｉ）の化合物に関する。
さらなる態様において、本発明は、上記の疾患及び病態の処置及び／又は予防のための医薬品を調製するための一般式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
さらなる態様において、本発明は、上記の疾患及び病態を処置又は予防する方法であって、有効量の一般式（Ｉ）の化合物をヒトに投与するステップを含む方法に関する。
１日当たり適用可能な一般式（Ｉ）の化合物の投与量範囲は、患者の体重１ｋｇ当たり通常０．００００１～１００ｍｇ、例えば体重１ｋｇ当たり０．００００１～１０ｍｇである。各投与単位は、好都合に０．００１～１０００ｍｇ、例えば０．００１～１００ｍｇを含むことができる。
実際の治療有効量又は治療用量は、当然、患者の年齢及び体重、投与経路、並びに疾患の重症度など、当業者によって公知の因子に依存する。いずれの場合も、化合物又は組成物は、用量で、且つ患者の独自の状態に基づいて治療有効量を送達することが可能になる形で投与される。
関連した態様において、本発明は、個体における免疫応答を誘導し、刺激し、又はアジュバントする方法に関する。これらの方法は、本発明の化合物を個体に投与するステップを含む。
さらなる態様において、本発明は、上記のがんの処置及び／又は予防において腫瘍切除及び／又は放射線治療の前又は後に使用するための一般式（Ｉ）の化合物に関する。
さらなる態様において、本発明は、上記の疾患及び病態の処置及び／又は予防のための医薬品を調製するための一般式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
さらなる態様において、本発明は、上記の疾患及び病態を処置又は予防する方法であって、有効量の一般式（Ｉ）の化合物をヒトに投与するステップを含む方法に関する。
１日当たり適用可能な一般式（Ｉ）の化合物の投与量範囲は、患者の体重１ｋｇ当たり通常０．００００１～１００ｍｇ、例えば体重１ｋｇ当たり０．００００１～１０ｍｇである。各投与単位は、好都合に０．００１～１０００ｍｇ、例えば０．００１～１００ｍｇを含むことができる。
実際の治療有効量又は治療用量は、当然、患者の年齢及び体重、投与経路、並びに疾患の重症度など、当業者によって公知の因子に依存する。いずれの場合も、化合物又は組成物は、用量で、且つ患者の独自の状態に基づいて治療有効量を送達することが可能になる形で投与される。
関連した態様において、本発明は、個体における免疫応答を誘導し、刺激し、又はアジュバントする方法に関する。これらの方法は、本発明の化合物を個体に投与するステップを含む。
【0081】
さらなる態様において、本発明は、疾患の処置又は予防のための抗原又は抗原組成物を含む免疫原性組成物を製造するための一般式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、疾患を処置又は予防する方法であって、疾患に苦しむ又はなりやすいヒト対象に、抗原又は抗原組成物及び一般式（Ｉ）の化合物を含む免疫原性組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、疾患の処置又は予防において使用するための抗原又は抗原組成物及び一般式（Ｉ）の化合物を含むワクチン組成物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、疾患の処置又は予防のための抗原又は抗原組成物を含むワクチン組成物を製造するための一般式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、疾患を処置又は予防する方法であって、疾患に苦しむ又はなりやすいヒト対象に、抗原又は抗原組成物及び一般式（Ｉ）の化合物を含むワクチン組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、疾患を処置又は予防する方法であって、疾患に苦しむ又はなりやすいヒト対象に、抗原又は抗原組成物及び一般式（Ｉ）の化合物を含む免疫原性組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、疾患の処置又は予防において使用するための抗原又は抗原組成物及び一般式（Ｉ）の化合物を含むワクチン組成物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、疾患の処置又は予防のための抗原又は抗原組成物を含むワクチン組成物を製造するための一般式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、疾患を処置又は予防する方法であって、疾患に苦しむ又はなりやすいヒト対象に、抗原又は抗原組成物及び一般式（Ｉ）の化合物を含むワクチン組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【0082】
医薬組成物
本発明の別の態様において、治療有効量の上記化合物の投与に適した前記化合物の医薬組成物を製剤化できることが見出される。式（Ｉ）の化合物を投与するのに適した調製物は当業者に明らかであり、例えば錠剤、丸剤、カプセル、坐剤、ロゼンジ、トローチ、内用液剤、シロップ、エリキシル、サシェ、注射液剤（皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、腫瘍内及び腫瘍周囲）、吸入剤、注入剤、エリキシル、乳剤、及び散剤が含まれる。さらに、本発明による化合物は、標的送達プラットフォームを介して投与することができ、例えばそのような標的送達プラットフォームは、抗体－薬物コンジュゲート、ナノボディ－薬物コンジュゲート、ペプチド－薬物コンジュゲート、ウイルス様粒子、又はナノ粒子製剤とすることができる。
本発明の別の態様において、治療有効量の上記化合物の投与に適した前記化合物の医薬組成物を製剤化できることが見出される。式（Ｉ）の化合物を投与するのに適した調製物は当業者に明らかであり、例えば錠剤、丸剤、カプセル、坐剤、ロゼンジ、トローチ、内用液剤、シロップ、エリキシル、サシェ、注射液剤（皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、腫瘍内及び腫瘍周囲）、吸入剤、注入剤、エリキシル、乳剤、及び散剤が含まれる。さらに、本発明による化合物は、標的送達プラットフォームを介して投与することができ、例えばそのような標的送達プラットフォームは、抗体－薬物コンジュゲート、ナノボディ－薬物コンジュゲート、ペプチド－薬物コンジュゲート、ウイルス様粒子、又はナノ粒子製剤とすることができる。
【0083】
好適な錠剤は、例えば式Ｉの１種又は複数の化合物を公知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤及び／又は滑沢剤と混合することによって得ることができる。
本開示の目的としては、医薬組成物は、薬学的に許容される担体、アジュバント及びビヒクルを含む製剤として、経口、非経口、吸入噴霧、局所、経鼻、経口、又は直腸内投与を含めてさまざまな手段によって投与することができる。本開示の医薬組成物は、注射可能な無菌水性又は油性懸濁剤など注射可能な無菌調製物の形で投与することができる。
別の実施形態によれば、一般式（Ｉ）の１種又は複数の化合物を含むワクチンが提供される。さらなる態様において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物を含むワクチンアジュバントを提供する。さらなる態様において、本発明は、抗原又は抗原組成物及び一般式（Ｉ）の化合物を含む免疫原性組成物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、疾患の処置又は予防において使用するための抗原又は抗原組成物及び一般式（Ｉ）の化合物を含む免疫原性組成物を提供する。
本開示の目的としては、医薬組成物は、薬学的に許容される担体、アジュバント及びビヒクルを含む製剤として、経口、非経口、吸入噴霧、局所、経鼻、経口、又は直腸内投与を含めてさまざまな手段によって投与することができる。本開示の医薬組成物は、注射可能な無菌水性又は油性懸濁剤など注射可能な無菌調製物の形で投与することができる。
別の実施形態によれば、一般式（Ｉ）の１種又は複数の化合物を含むワクチンが提供される。さらなる態様において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物を含むワクチンアジュバントを提供する。さらなる態様において、本発明は、抗原又は抗原組成物及び一般式（Ｉ）の化合物を含む免疫原性組成物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、疾患の処置又は予防において使用するための抗原又は抗原組成物及び一般式（Ｉ）の化合物を含む免疫原性組成物を提供する。
【0084】
組合せ療法
本発明の化合物は単独で使用することができ、又は適切な免疫応答を誘導し、改変し、若しくは刺激するのに十分な量の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせることができる。免疫応答は、特異的免疫応答、非特異的免疫応答、特異的応答と非特異的応答の両方、生得的応答、一次免疫応答、適応免疫、二次免疫応答、記憶免疫応答、免疫細胞活性化、免疫細胞増殖、免疫細胞分化、及びサイトカイン発現を含むことができるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載された化合物及びそれらの組成物は、１種又は複数の所定の抗原に対する免疫応答を刺激するように意図されたワクチン；アジュバント；ＣＴＬＡ－４及びＰＤ－１経路アンタゴニスト、脂質、リポソーム、化学療法剤、免疫調節性細胞株、がん標的剤、免疫原性細胞死誘導物質、免疫調節剤などを含む１種又は複数の追加の組成物と併せて投与され、免疫調節剤が、一般に全般的活性化－調節型の作用剤並びにある特定の免疫細胞サブタイプの頻度を調節及び／又は増加させる作用剤であると理解されうる。
本発明の化合物は単独で使用することができ、又は適切な免疫応答を誘導し、改変し、若しくは刺激するのに十分な量の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせることができる。免疫応答は、特異的免疫応答、非特異的免疫応答、特異的応答と非特異的応答の両方、生得的応答、一次免疫応答、適応免疫、二次免疫応答、記憶免疫応答、免疫細胞活性化、免疫細胞増殖、免疫細胞分化、及びサイトカイン発現を含むことができるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載された化合物及びそれらの組成物は、１種又は複数の所定の抗原に対する免疫応答を刺激するように意図されたワクチン；アジュバント；ＣＴＬＡ－４及びＰＤ－１経路アンタゴニスト、脂質、リポソーム、化学療法剤、免疫調節性細胞株、がん標的剤、免疫原性細胞死誘導物質、免疫調節剤などを含む１種又は複数の追加の組成物と併せて投与され、免疫調節剤が、一般に全般的活性化－調節型の作用剤並びにある特定の免疫細胞サブタイプの頻度を調節及び／又は増加させる作用剤であると理解されうる。
【0085】
本明細書に記載された化合物及びそれらの組成物は、追加の治療若しくは予防的組成物又は治療若しくは予防的モダリティの前、後、及び／又はそれと同時に投与することができる。
本発明による化合物、組成物は１種又は複数の追加の治療剤とのあらゆる組合せを含めて、粘膜（例えば、経口、舌下、腟内、経鼻、頸部など）、腫瘍内、腹腔内、腫瘍周囲、経皮、吸入、又は非経口（例えば、皮下、静脈内、筋肉内、動脈内、皮内、髄腔内及び硬膜外投与）経路によって投与することができる。
さらに、本発明による化合物、組成物は１種又は複数の追加の治療剤とのあらゆる組合せを含めて、標的送達プラットフォームを介して投与することができ、例えばそのような標的送達プラットフォームは、抗体－薬物コンジュゲート、ナノボディ－薬物コンジュゲート、ペプチド－薬物コンジュゲート、ウイルス様粒子、又はナノ粒子とすることができる。
本発明による化合物、組成物は１種又は複数の追加の治療剤とのあらゆる組合せを含めて、粘膜（例えば、経口、舌下、腟内、経鼻、頸部など）、腫瘍内、腹腔内、腫瘍周囲、経皮、吸入、又は非経口（例えば、皮下、静脈内、筋肉内、動脈内、皮内、髄腔内及び硬膜外投与）経路によって投与することができる。
さらに、本発明による化合物、組成物は１種又は複数の追加の治療剤とのあらゆる組合せを含めて、標的送達プラットフォームを介して投与することができ、例えばそのような標的送達プラットフォームは、抗体－薬物コンジュゲート、ナノボディ－薬物コンジュゲート、ペプチド－薬物コンジュゲート、ウイルス様粒子、又はナノ粒子とすることができる。
【0086】
考えられる投与方法のうち、腹腔内、腫瘍内、腫瘍周囲、皮下、吸入又は静脈内投与が好ましい。本発明による化合物、組成物は１種又は複数の追加の治療剤とのあらゆる組合せを含めて、異なる投与方法の組合せによって前、後、及び／又は同時に投与することもできる。単に例として、吸入又は静脈内投与に続いて、腫瘍内若しくは腫瘍周囲投与を行ってもよく、又は腫瘍内若しくは腫瘍周囲投与に続いて、吸入又は静脈内投与を行ってもよい。追加的に、化合物のそのような異なる経路を介した投与は、腫瘍切除又は放射線治療など追加の治療ステップの前又は後に行ってもよい。単に例として、本発明の化合物は、放射線治療後に投与することができる。さらに、本発明の化合物は、放射線治療後に静脈内投与によって与えることができる。さらに、本発明の化合物は、腫瘍切除後に静脈内投与によって与えることができる。さらに、本発明の化合物は、放射線治療後に腫瘍内投与によって与えることができる。さらに、本発明の化合物は、放射線治療後に腫瘍周囲投与によって与えることができる。さらに、本発明の化合物は、腫瘍切除後に吸入投与によって与えることができる。さらに、本発明の化合物は、静脈内投与、次に腫瘍内投与を行うことによって与えることができ、両投与は放射線治療後に行われる。さらに、本発明の化合物は、腫瘍内投与、次に静脈内投与を行うことによって与えることができ、両投与は放射線治療後に行われる。さらに、本発明の化合物は、静脈内投与、次に腫瘍周囲投与を行うことによって与えることができ、両投与は放射線治療後に行われる。さらに、本発明の化合物は、腫瘍周囲投与、次に静脈内投与を行うことによって与えることができ、両投与は放射線治療後に行われる。
【0087】
追加の治療剤との共投与方法は、当技術分野において周知である。
本発明の化合物のアジュバント特性のため、それらの使用は、他のワクチン、アジュバント、抗原、抗体、及び免疫調節物質を含めて他の治療モダリティと組み合わせることもできる。
本明細書に記載された本発明の化合物及びそれらの組成物に加えて、本発明の組成物又は方法は、１種又は複数の追加の物質をさらに含んでもよく、追加の物質は、それらの性質のため、免疫系を刺激又はその他の方法で利用するように働いて、標的とされる腫瘍細胞に存在するがん抗原に応答することができる。
本発明の化合物のアジュバント特性のため、それらの使用は、他のワクチン、アジュバント、抗原、抗体、及び免疫調節物質を含めて他の治療モダリティと組み合わせることもできる。
本明細書に記載された本発明の化合物及びそれらの組成物に加えて、本発明の組成物又は方法は、１種又は複数の追加の物質をさらに含んでもよく、追加の物質は、それらの性質のため、免疫系を刺激又はその他の方法で利用するように働いて、標的とされる腫瘍細胞に存在するがん抗原に応答することができる。
【0088】
本発明の化合物は、ＣＴＬＡ－４経路アンタゴニスト、ＰＤ－１経路アンタゴニスト、Ｔｉｍ－３経路アンタゴニスト、Ｖｉｓｔａ経路アンタゴニスト、ＢＴＬＡ経路アンタゴニスト、ＬＡＧ－３経路アンタゴニスト、又はＴＩＧＩＴ経路アンタゴニストからなる群から選択される免疫チェックポイント阻害物質など免疫チェックポイント阻害物質との組合せで使用することができる。
本発明の化合物は、がん免疫アゴニストとの組合せ、Ｔ－細胞受容体アゴニストとの組合せ、又はＴＮＦ受容体スーパーファミリーアゴニスト若しくはアンタゴニストとの組合せで使用することができる。
本発明の化合物は、がん免疫アゴニストとの組合せ、Ｔ－細胞受容体アゴニストとの組合せ、又はＴＮＦ受容体スーパーファミリーアゴニスト若しくはアンタゴニストとの組合せで使用することができる。
【0089】
本発明の化合物は、治療抗体又は治療ナノボディとの組合せで使用することができる。一部の実施形態において、治療抗体の作用機序は、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）である。
【0090】
本明細書に記載された方法の追加の実施形態において、本発明の化合物は、当業者に公知の化学療法剤（例えば、低分子医薬化合物）との組合せで使用される。したがって、方法は、対象に有効量の１種又は複数の化学療法剤を追加処置又は組合せ処置として投与するステップをさらに含む。
式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩（化合物（Ｉ）の個々の実施形態又は一般的サブセットをすべて含む）と一緒に／組合せで、又は本明細書に（以上及び以下で）開示された医学的使用、使用、処置及び／若しくは予防方法において使用することもできる追加の薬理活性物質には、ホルモン、ホルモン類似体及び抗ホルモン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、酢酸メゲストロール、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、酢酸シプロテロン、フィナステリド、酢酸ブセレリン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン、オクトレオチド）；アロマターゼ阻害物質（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン）；ＬＨＲＨアゴニスト及びアンタゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、リュープロリド（luprolide））；増殖因子及び／又はそれらの対応する受容体の阻害物質（増殖因子は、例えば血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）、ヒト上皮増殖因子（ＨＥＲ、例えばＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４））及び／又はそれらの対応する受容体であり、阻害物質は、例えば（抗）増殖因子抗体、（抗）増殖因子受容体抗体、及びチロシンキナーゼ阻害物質であり、例えばアファチニブ、ダコミチニブ、カネルチニブ、ネラチニブ、アビチニブ、ポジオチニブ、ＡＶ ４１２、ＰＦ－６２７４４８４、ＨＫＩ ３５７、オルムチニブ、オシメルチニブ、アルモネルチニブ、ナザルチニブ、ラゼルチニブ、ペリチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イコチニブ、サピチニブ、ラパチニブ、バルリチニブ、バンデタニブ、ＴＡＫ－２８５、ＡＥＥ７８８、ＢＭＳ５９９６２６／ＡＣ－４８０、ＧＷ ５８３３４０、ネシツムマブ、パニツムマブ、セツキシマブ、アミバンタマブ（amivantanab）、ペルツズマブ、トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシンなど、又は変異ＥＧＦＲ、エクソン２０変異を有するＨＥＲ２、及び肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）／ｃ－ＭＥＴの阻害物質、例えばエミベツズマブ、アミバンタマブ、サボリチニブ、カボザンチニブ、フォレチニブである）；代謝拮抗物質（例えば、メトトレキセート、ラルチトレキセド、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、カペシタビン、フロクスウリジン、ゲムシタビン、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン、ペントスタチン、シタラビン（ａｒａ Ｃ）、フルダラビン、トリフルリジン及びチピラシルの組合せ（＝ＴＡＳ１０２））； 抗腫瘍性抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ドキシル（ＰＥＧ化リポソームドキソルビシン塩酸塩）、マイオセット（非ＰＥＧ化リポソームドキソルビシン）、ダウノルビシン、エピルビシン及びイダルビシンなどのアントラサイクリン、マイトマイシン－Ｃ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシン）；白金誘導体（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、エストラムスチン、メクロレタミン（meclorethamine）、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ニトロソウレア、例えばカルムスチンやロムスチンなど、チオテパ）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン及びビンクリスチン；及びパクリタキセル、ドセタキセル、ｎａｂ－パクリタキセル（アブラキサン）などのタキサン）；血管新生阻害物質（例えば、タスキニモド、ベバシズマブ）、チューブリン阻害物質；ＤＮＡ合成阻害物質、ＰＡＲＰ阻害物質、トポイソメラーゼ阻害物質（例えば、エピポドフィロトキシン、例えばエトポシドやエトポホスなど、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン）；セリン／トレオニンキナーゼ阻害物質（例えば、ＰＤＫ １阻害物質、Ｒａｆ阻害物質、Ａ－Ｒａｆ阻害物質、Ｂ－Ｒａｆ阻害物質、Ｃ－Ｒａｆ阻害物質、ｍＴＯＲ阻害物質（例えば、ラパマイシン、テムシロリムス、エベロリムス、リダホロリムス、ゾタロリムス、サパニセルチブ、トリン１、ダクトリシブ（dactosilib）、ＧＤＣ－０３４９、ｖｓ－５５８４；ビスツセルチブ；ＡＺＤ８０５５）、ｍＴＯＲＣ１／２阻害物質、ＰＩ３Ｋ阻害物質、ＰＩ３Ｋα阻害物質（例えば、アルペリシブ、セラベリシブ、ＧＤＣ－００７７、ＨＨ－ＣＹＨ３３、ＡＭＧ ５１１、ブパルリシブ、ダクトリシブ、ピクチリシブ、タセリシブ）、二重ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ阻害物質、ＳＴＫ ３３阻害物質、ＡＫＴ阻害物質、ＰＬＫ １阻害物質、ＣＤＫ４／６の阻害物質（例えば、パルボシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブ、トリラシクリブ、ＰＦ－０６８７３６００）、オーロラキナーゼ阻害物質）；チロシンキナーゼ阻害物質（例えば、ＰＴＫ２／ＦＡＫ阻害物質）；タンパク質間相互作用阻害物質（例えば、ＩＡＰ阻害物質／ＳＭＡＣ模倣物、ＭＣＬ－１（例えば、ＡＺＤ－５９９１、ＡＭＧ－１７６、ＡＭＧ－３９７、Ｓ６４３１５、Ｓ６３８４５、Ａ－１２１０４７７）、ＭＤＭ２、ＭＤＭ２／ＭＤＭＸ）；ＭＥＫ阻害物質（例えば、トラメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、レファメチニブ）；ＳＯＳ１－阻害物質（すなわち、ＳＯＳ１のＧＥＦ官能性を、例えばＳＯＳ１に結合し、ＳＯＳ１と（変異）Ｒａｓタンパク質、例えばＫＲＡＳとの間のタンパク質間相互作用を妨げることによって調節／阻害する化合物；例えばＢＡＹ－２９３）、ＧＤＰ負荷又はＧＴＰ負荷ＲＡＳ及び／又はそのあらゆる変異体の阻害物質（すなわち、（変異）ＲＡＳタンパク質の官能性を、例えばＧＤＰ負荷又はＧＴＰ負荷（変異）ＲＡＳタンパク質、例えばＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ及び／又はＨＲＡＳ、好ましくはＫＲＡＳに結合することによって調節／阻害する化合物）；ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃの不可逆的阻害物質（ＡＭＧ－５１０、ＭＲＴＸ８４９、ＡＲＳ－３２４、ＧＤＣ－６０３６）；ＧＤＰ負荷（変異）ＫＲＡＳへの可逆的又は不可逆的結合剤；ＧＴＰ負荷（変異）ＫＲＡＳへの可逆的又は不可逆的結合剤；ＡＬＫ阻害物質（例えば、クリゾチニブ、アレクチニブ、エントレクチニブ、ブリガチニブ、セリチニブ）；ＥＲＫ阻害物質；ＦＬＴ３阻害物質；ＢＲＤ４阻害物質；ＩＧＦ－１Ｒ阻害物質；ＴＲＡＩＬＲ２アゴニスト；Ｂｃｌ－ｘＬ阻害物質；Ｂｃｌ－２阻害物質（例えば、ベネトクラクス、オバトクラックス、ナビトクラックス、オブリマーセン）；Ｂｃｌ－２／Ｂｃｌ－ｘＬ阻害物質；ＥｒｂＢ受容体阻害物質；ＢＣＲ－ＡＢＬ阻害物質；ＡＢＬ阻害物質；Ｓｒｃ阻害物質（例えば、ダサチニブ、ポナチニブ、ボスチニブ、バンデタニブ、ＫＸ－０１、サラカチニブ、ＫＸ２－３９１、ＳＵ ６６５６、ＷＨ－４－０２３）；ラパマイシン類似体（例えば、エベロリムス、テムシロリムス、リダホロリムス、シロリムス）；アンドロゲン合成阻害物質；アンドロゲン受容体阻害物質；ＤＮＭＴ阻害物質；ＨＤＡＣ阻害物質；ＡＮＧ１／２阻害物質；ヒストンデアセチラーゼ阻害物質；ＩＬ６の阻害物質；ＪＡＫ及び／又はそのあらゆる変異体の阻害物質；Ａ－Ｒａｆ及び／若しくはＢ－Ｒａｆ及び／若しくはＣ－Ｒａｆ並びに／又はそれらのあらゆる変異体の阻害物質（エンコラフェニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、ＰＬＸ－８３９４、ＲＡＦ－７０９（＝国際公開第２０１４／１５１６１６号の実施例１３１）、ＬＸＨ２５４、ソラフェニブ、ＬＹ－３００９１２０（＝国際公開第２０１３／１３４２４３号の実施例１）、リフィラフェニブ、ＴＡＫ－６３２、アゲラフェニブ、ＣＣＴ１９６９６９、ＲＯ５１２６７６６、ＲＡＦ２６５）；受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）及び／又はそのあらゆる変異体の阻害物質；ＳＨＰ２及び／又はそのあらゆる変異体の阻害物質（例えば、ＳＨＰ０９９、ＴＮＯ１５５、ＲＭＣ－４５５０、ＲＭＣ－４６３０、ＩＡＣＳ－１３９０９）；ＣＹＰ１７阻害物質；放射性医薬品；プロテアソーム阻害物質（例えば、カルフィルゾミブ）；免疫チェックポイント阻害物質などの免疫療法剤（例えば、ＣＴＬＡ４、ＰＤ１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＬＡＧ３、ＳＩＲＰα抗体、及びＴＩＭ３結合分子／免疫グロブリン（イピリムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、チスレリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ピディリズマブ、ＰＤＲ－００１（＝スパルタリズマブ）、ＡＭＧ－４０４、エザベンリマブ、シンチリマブ、カムレリズマブ、トリパリマブ（toribalimab）、チスレリズマブ）；ＡＤＣＣ（抗体依存性細胞傷害）エンハンサー（例えば、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ３７抗体、抗ＣＤ２０抗体）；Ｔ細胞エンゲージャー、例えばＰＳＭＡ×ＣＤ３、Ｂ７Ｈ６／ＣＤ３（例えば、国際公開第２０２１／０６４１３７号に開示）、ＤＬＬ３／ＣＤ３（例えば、国際公開第２０１９／２３４２２０に開示）、例えば二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（例えばＣＤ３×ＢＣＭＡ、ＣＤ３×ＣＤ３３、ＣＤ３×ＣＤ１９のようなＢｉＴＥ（登録商標））、がんワクチン、ＭＤＭ２－阻害物質、腫瘍溶解性ウイルス、並びにアミフォスチン、アナグレリド、クロドロナト、フィルグラスチム（filgrastin）、インターフェロン、インターフェロンα、ロイコボリン、プロカルバジン、レバミソール、メスナ、ミトタン、パミドロネート及びポルフィマーなどのさまざまな化学療法剤が含まれるが、これらに限定されない。本発明の化合物は、ＯＸ４０アゴニスト、ＩＣＯＳ－リガンド、ＣＤ２７アゴニスト、ＧＩＴＲアゴニスト、Ｔｏｌｌ様受容体アゴニストとの組合せで使用することができる。
式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩（化合物（Ｉ）の個々の実施形態又は一般的サブセットをすべて含む）と一緒に／組合せで、又は本明細書に（以上及び以下で）開示された医学的使用、使用、処置及び／若しくは予防方法において使用することもできる追加の薬理活性物質には、ホルモン、ホルモン類似体及び抗ホルモン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、酢酸メゲストロール、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、酢酸シプロテロン、フィナステリド、酢酸ブセレリン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン、オクトレオチド）；アロマターゼ阻害物質（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン）；ＬＨＲＨアゴニスト及びアンタゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、リュープロリド（luprolide））；増殖因子及び／又はそれらの対応する受容体の阻害物質（増殖因子は、例えば血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）、ヒト上皮増殖因子（ＨＥＲ、例えばＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４））及び／又はそれらの対応する受容体であり、阻害物質は、例えば（抗）増殖因子抗体、（抗）増殖因子受容体抗体、及びチロシンキナーゼ阻害物質であり、例えばアファチニブ、ダコミチニブ、カネルチニブ、ネラチニブ、アビチニブ、ポジオチニブ、ＡＶ ４１２、ＰＦ－６２７４４８４、ＨＫＩ ３５７、オルムチニブ、オシメルチニブ、アルモネルチニブ、ナザルチニブ、ラゼルチニブ、ペリチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イコチニブ、サピチニブ、ラパチニブ、バルリチニブ、バンデタニブ、ＴＡＫ－２８５、ＡＥＥ７８８、ＢＭＳ５９９６２６／ＡＣ－４８０、ＧＷ ５８３３４０、ネシツムマブ、パニツムマブ、セツキシマブ、アミバンタマブ（amivantanab）、ペルツズマブ、トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシンなど、又は変異ＥＧＦＲ、エクソン２０変異を有するＨＥＲ２、及び肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）／ｃ－ＭＥＴの阻害物質、例えばエミベツズマブ、アミバンタマブ、サボリチニブ、カボザンチニブ、フォレチニブである）；代謝拮抗物質（例えば、メトトレキセート、ラルチトレキセド、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、カペシタビン、フロクスウリジン、ゲムシタビン、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン、ペントスタチン、シタラビン（ａｒａ Ｃ）、フルダラビン、トリフルリジン及びチピラシルの組合せ（＝ＴＡＳ１０２））； 抗腫瘍性抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ドキシル（ＰＥＧ化リポソームドキソルビシン塩酸塩）、マイオセット（非ＰＥＧ化リポソームドキソルビシン）、ダウノルビシン、エピルビシン及びイダルビシンなどのアントラサイクリン、マイトマイシン－Ｃ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシン）；白金誘導体（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、エストラムスチン、メクロレタミン（meclorethamine）、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ニトロソウレア、例えばカルムスチンやロムスチンなど、チオテパ）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン及びビンクリスチン；及びパクリタキセル、ドセタキセル、ｎａｂ－パクリタキセル（アブラキサン）などのタキサン）；血管新生阻害物質（例えば、タスキニモド、ベバシズマブ）、チューブリン阻害物質；ＤＮＡ合成阻害物質、ＰＡＲＰ阻害物質、トポイソメラーゼ阻害物質（例えば、エピポドフィロトキシン、例えばエトポシドやエトポホスなど、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン）；セリン／トレオニンキナーゼ阻害物質（例えば、ＰＤＫ １阻害物質、Ｒａｆ阻害物質、Ａ－Ｒａｆ阻害物質、Ｂ－Ｒａｆ阻害物質、Ｃ－Ｒａｆ阻害物質、ｍＴＯＲ阻害物質（例えば、ラパマイシン、テムシロリムス、エベロリムス、リダホロリムス、ゾタロリムス、サパニセルチブ、トリン１、ダクトリシブ（dactosilib）、ＧＤＣ－０３４９、ｖｓ－５５８４；ビスツセルチブ；ＡＺＤ８０５５）、ｍＴＯＲＣ１／２阻害物質、ＰＩ３Ｋ阻害物質、ＰＩ３Ｋα阻害物質（例えば、アルペリシブ、セラベリシブ、ＧＤＣ－００７７、ＨＨ－ＣＹＨ３３、ＡＭＧ ５１１、ブパルリシブ、ダクトリシブ、ピクチリシブ、タセリシブ）、二重ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ阻害物質、ＳＴＫ ３３阻害物質、ＡＫＴ阻害物質、ＰＬＫ １阻害物質、ＣＤＫ４／６の阻害物質（例えば、パルボシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブ、トリラシクリブ、ＰＦ－０６８７３６００）、オーロラキナーゼ阻害物質）；チロシンキナーゼ阻害物質（例えば、ＰＴＫ２／ＦＡＫ阻害物質）；タンパク質間相互作用阻害物質（例えば、ＩＡＰ阻害物質／ＳＭＡＣ模倣物、ＭＣＬ－１（例えば、ＡＺＤ－５９９１、ＡＭＧ－１７６、ＡＭＧ－３９７、Ｓ６４３１５、Ｓ６３８４５、Ａ－１２１０４７７）、ＭＤＭ２、ＭＤＭ２／ＭＤＭＸ）；ＭＥＫ阻害物質（例えば、トラメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、レファメチニブ）；ＳＯＳ１－阻害物質（すなわち、ＳＯＳ１のＧＥＦ官能性を、例えばＳＯＳ１に結合し、ＳＯＳ１と（変異）Ｒａｓタンパク質、例えばＫＲＡＳとの間のタンパク質間相互作用を妨げることによって調節／阻害する化合物；例えばＢＡＹ－２９３）、ＧＤＰ負荷又はＧＴＰ負荷ＲＡＳ及び／又はそのあらゆる変異体の阻害物質（すなわち、（変異）ＲＡＳタンパク質の官能性を、例えばＧＤＰ負荷又はＧＴＰ負荷（変異）ＲＡＳタンパク質、例えばＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ及び／又はＨＲＡＳ、好ましくはＫＲＡＳに結合することによって調節／阻害する化合物）；ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃの不可逆的阻害物質（ＡＭＧ－５１０、ＭＲＴＸ８４９、ＡＲＳ－３２４、ＧＤＣ－６０３６）；ＧＤＰ負荷（変異）ＫＲＡＳへの可逆的又は不可逆的結合剤；ＧＴＰ負荷（変異）ＫＲＡＳへの可逆的又は不可逆的結合剤；ＡＬＫ阻害物質（例えば、クリゾチニブ、アレクチニブ、エントレクチニブ、ブリガチニブ、セリチニブ）；ＥＲＫ阻害物質；ＦＬＴ３阻害物質；ＢＲＤ４阻害物質；ＩＧＦ－１Ｒ阻害物質；ＴＲＡＩＬＲ２アゴニスト；Ｂｃｌ－ｘＬ阻害物質；Ｂｃｌ－２阻害物質（例えば、ベネトクラクス、オバトクラックス、ナビトクラックス、オブリマーセン）；Ｂｃｌ－２／Ｂｃｌ－ｘＬ阻害物質；ＥｒｂＢ受容体阻害物質；ＢＣＲ－ＡＢＬ阻害物質；ＡＢＬ阻害物質；Ｓｒｃ阻害物質（例えば、ダサチニブ、ポナチニブ、ボスチニブ、バンデタニブ、ＫＸ－０１、サラカチニブ、ＫＸ２－３９１、ＳＵ ６６５６、ＷＨ－４－０２３）；ラパマイシン類似体（例えば、エベロリムス、テムシロリムス、リダホロリムス、シロリムス）；アンドロゲン合成阻害物質；アンドロゲン受容体阻害物質；ＤＮＭＴ阻害物質；ＨＤＡＣ阻害物質；ＡＮＧ１／２阻害物質；ヒストンデアセチラーゼ阻害物質；ＩＬ６の阻害物質；ＪＡＫ及び／又はそのあらゆる変異体の阻害物質；Ａ－Ｒａｆ及び／若しくはＢ－Ｒａｆ及び／若しくはＣ－Ｒａｆ並びに／又はそれらのあらゆる変異体の阻害物質（エンコラフェニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、ＰＬＸ－８３９４、ＲＡＦ－７０９（＝国際公開第２０１４／１５１６１６号の実施例１３１）、ＬＸＨ２５４、ソラフェニブ、ＬＹ－３００９１２０（＝国際公開第２０１３／１３４２４３号の実施例１）、リフィラフェニブ、ＴＡＫ－６３２、アゲラフェニブ、ＣＣＴ１９６９６９、ＲＯ５１２６７６６、ＲＡＦ２６５）；受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）及び／又はそのあらゆる変異体の阻害物質；ＳＨＰ２及び／又はそのあらゆる変異体の阻害物質（例えば、ＳＨＰ０９９、ＴＮＯ１５５、ＲＭＣ－４５５０、ＲＭＣ－４６３０、ＩＡＣＳ－１３９０９）；ＣＹＰ１７阻害物質；放射性医薬品；プロテアソーム阻害物質（例えば、カルフィルゾミブ）；免疫チェックポイント阻害物質などの免疫療法剤（例えば、ＣＴＬＡ４、ＰＤ１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＬＡＧ３、ＳＩＲＰα抗体、及びＴＩＭ３結合分子／免疫グロブリン（イピリムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、チスレリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ピディリズマブ、ＰＤＲ－００１（＝スパルタリズマブ）、ＡＭＧ－４０４、エザベンリマブ、シンチリマブ、カムレリズマブ、トリパリマブ（toribalimab）、チスレリズマブ）；ＡＤＣＣ（抗体依存性細胞傷害）エンハンサー（例えば、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ３７抗体、抗ＣＤ２０抗体）；Ｔ細胞エンゲージャー、例えばＰＳＭＡ×ＣＤ３、Ｂ７Ｈ６／ＣＤ３（例えば、国際公開第２０２１／０６４１３７号に開示）、ＤＬＬ３／ＣＤ３（例えば、国際公開第２０１９／２３４２２０に開示）、例えば二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（例えばＣＤ３×ＢＣＭＡ、ＣＤ３×ＣＤ３３、ＣＤ３×ＣＤ１９のようなＢｉＴＥ（登録商標））、がんワクチン、ＭＤＭ２－阻害物質、腫瘍溶解性ウイルス、並びにアミフォスチン、アナグレリド、クロドロナト、フィルグラスチム（filgrastin）、インターフェロン、インターフェロンα、ロイコボリン、プロカルバジン、レバミソール、メスナ、ミトタン、パミドロネート及びポルフィマーなどのさまざまな化学療法剤が含まれるが、これらに限定されない。本発明の化合物は、ＯＸ４０アゴニスト、ＩＣＯＳ－リガンド、ＣＤ２７アゴニスト、ＧＩＴＲアゴニスト、Ｔｏｌｌ様受容体アゴニストとの組合せで使用することができる。
【0091】
好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩（化合物（Ｉ）の個々の実施形態又は一般的サブセットをすべて含む）と一緒に／組合せで、又は本明細書に（以上及び以下で）開示された医学的使用、使用、処置及び／若しくは予防方法において使用することもできる追加の薬理活性物質には、チェックポイント阻害物質（イピリムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、チスレリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ピディリズマブ、ＰＤＲ－００１（＝スパルタリズマブ）、ＡＭＧ－４０４、エザベンリマブ、シンチリマブ、カムレリズマブ、トリパリマブ、チスレリズマブ）、タキサン（パクリタキセル、ドセタキセル、ｎａｂ－パクリタキセル（アブラキサン））、Ｔ細胞エンゲージャー、例えばＰＳＭＡ×ＣＤ３、Ｂ７Ｈ６／ＣＤ３（例えば、国際公開第２０２１／６０４１３７に開示）、ＤＬＬ３／ＣＤ３（例えば、国際公開第２０１９／２３４２２０号に開示）、例えば二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））、例えばＣＤ３×ＢＣＭＡ、ＣＤ３×ＣＤ３３、ＣＤ３×ＣＤ１９など、がんワクチン、ＭＤＭ２阻害物質、及び腫瘍溶解性ウイルスが含まれる。
【0092】
本明細書に記載された方法の追加の実施形態において、本発明の化合物は、本明細書の方法に記載された適応症を処置するための化学療法剤及び／又は追加の作用剤、例えばがんターゲティング療法剤との組合せで使用される。したがって、方法はさらに、追加の処置又は組合せ処置として、対象に有効量の１種又は複数のがんターゲティング剤を投与するステップを含む。
本明細書に記載された方法の追加の実施形態において、本発明の化合物は、本明細書の方法に記載された適応症を処置するための化学療法剤及び／若しくは追加の作用剤、並びに／又は放射線治療及び／若しくは腫瘍切除などの追加の療法との組合せで使用される。
さらに別の態様において、本発明は、患者におけるＳＴＩＮＧに関連した又はＳＴＩＮＧによって調節された疾患又は状態を処置する方法であって、そのような処置を必要とするヒト患者に、治療有効量の本発明の化合物を治療有効量の１種又は複数の以上に記載された追加の治療剤との組合せで投与するステップを含む方法に関する。
本明細書に記載された方法の追加の実施形態において、本発明の化合物は、本明細書の方法に記載された適応症を処置するための化学療法剤及び／若しくは追加の作用剤、並びに／又は放射線治療及び／若しくは腫瘍切除などの追加の療法との組合せで使用される。
さらに別の態様において、本発明は、患者におけるＳＴＩＮＧに関連した又はＳＴＩＮＧによって調節された疾患又は状態を処置する方法であって、そのような処置を必要とするヒト患者に、治療有効量の本発明の化合物を治療有効量の１種又は複数の以上に記載された追加の治療剤との組合せで投与するステップを含む方法に関する。
【0093】
本発明による化合物を追加の治療剤と組み合わせた使用は、同時に又は時間をずらして行うことができる。
本発明による化合物及び１種又は複数の追加の治療剤は、両方が一緒に１個の製剤中に存在してもよく、又は別々に２個の同一若しくは異なる製剤中に、例えばいわゆるキットオブパーツとして存在してもよい。
したがって、さらなる態様において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物及び別の少なくとも１種の治療剤を含む組合せを提供する。
本発明による化合物及び１種又は複数の追加の治療剤は、両方が一緒に１個の製剤中に存在してもよく、又は別々に２個の同一若しくは異なる製剤中に、例えばいわゆるキットオブパーツとして存在してもよい。
したがって、さらなる態様において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物及び別の少なくとも１種の治療剤を含む組合せを提供する。
【0094】
本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び別の少なくとも１種の治療剤並びに薬学的に許容される賦形剤の１種又は複数を含む医薬組成物を提供することである。
さらなる態様において、本発明は、治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び別の少なくとも１種の治療剤を含む組合せを提供する。
さらなる態様において、本発明は、ＳＴＩＮＧの調節が有益である疾患又は状態の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び別の少なくとも１種の治療剤を含む組合せを提供する。
さらなる態様において、本発明は、炎症、アレルギー及び自己免疫疾患、感染症並びにがんの処置において使用するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び別の少なくとも１種の治療剤を含む組合せを提供する。
さらなる態様において、本発明は、患者におけるＳＴＩＮＧの調節が有益である疾患又は状態を処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び別の少なくとも１種の治療剤を含む組合せを投与するステップを含む方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、患者における炎症、アレルギー若しくは自己免疫疾患、感染症又はがんを処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び別の少なくとも１種の治療剤を含む組合せを投与するステップを含む方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び別の少なくとも１種の治療剤を含む組合せを提供する。
さらなる態様において、本発明は、ＳＴＩＮＧの調節が有益である疾患又は状態の処置において使用するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び別の少なくとも１種の治療剤を含む組合せを提供する。
さらなる態様において、本発明は、炎症、アレルギー及び自己免疫疾患、感染症並びにがんの処置において使用するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び別の少なくとも１種の治療剤を含む組合せを提供する。
さらなる態様において、本発明は、患者におけるＳＴＩＮＧの調節が有益である疾患又は状態を処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び別の少なくとも１種の治療剤を含む組合せを投与するステップを含む方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、患者における炎症、アレルギー若しくは自己免疫疾患、感染症又はがんを処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び別の少なくとも１種の治療剤を含む組合せを投与するステップを含む方法を提供する。
【0095】
実際の薬学的に有効な量又は治療用量は、当然、患者の年齢及び体重、投与経路並びに疾患の重症度など当業者によって公知の因子に依存する。いずれの場合も、組合せは、用量で、且つ患者の独自の状態に基づいて薬学的に有効な量を送達することが可能になる形で投与される。
【0096】
別の態様において、本発明は、本発明による化合物並びに１種又は複数の以上及び以下に記載した追加の治療剤を含み、一緒に１種又は複数の不活性な担体及び／又は希釈剤を任意に含む医薬組成物に関する。
【0097】
本発明の他の特徴及び利点は、本発明の原理を例として説明する以下のより詳細な実施例から明らかになる。
化学合成
化学合成
【0098】
【表1】
本発明の他の特徴及び利点は、本発明の原理をその範囲を限定することなく例示的に説明する以下のより詳細な実施例から明らかになる。
【0099】
全般
別段の記載がない限り、反応はすべて、化学研究室でよく使用される方法を使用して市販の装置で実施される。空気及び／又は水分に敏感な出発物質は保護ガス下で貯蔵され、それらを用いた対応する反応及び操作が保護ガス（窒素又はアルゴン）下で実施される。
本発明による化合物は、ＩＵＰＡＣガイドラインに従って命名される。化合物を構造式とその命名法の両方によって表すことになっている場合、矛盾するときには構造式が決め手となる。
別段の記載がない限り、反応はすべて、化学研究室でよく使用される方法を使用して市販の装置で実施される。空気及び／又は水分に敏感な出発物質は保護ガス下で貯蔵され、それらを用いた対応する反応及び操作が保護ガス（窒素又はアルゴン）下で実施される。
本発明による化合物は、ＩＵＰＡＣガイドラインに従って命名される。化合物を構造式とその命名法の両方によって表すことになっている場合、矛盾するときには構造式が決め手となる。
【0100】
クロマトグラフィー
薄層クロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋ社によって作製された（蛍光指示薬Ｆ－２５４を用いた）ガラスにシリカゲル６０を塗布した既製ＴＬＣプレートで実施される。
Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｆｏｕｒ装置が、自動分取ＮＰクロマトグラフィーのために、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社によって作製されたシリカゲル（Ｇｒａｎｕｌａ Ｓｉｌｉｃａ Ｓｉ－６０Ａ ３５～７０μｍ）を充填したＩｎｔｅｒｃｈｉｍ Ｐｕｒｉ Ｆｌａｓｈカラム（５０μｍ、１２～３００ｇ）又はガラスカラムと共に使用される。
分取ＲＰ ＨＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ社によって作製されたカラム（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１０μｍ、３０×１００ｍｍ Ｐａｒｔ． Ｎｏ． １８６００３９７１又はＸ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１０μｍ、３０×１００ｍｍ Ｐａｒｔ． Ｎｏ． １８６００３９３０）を用いて実施される。化合物は、０．２％ ＨＣＯＯＨを水に添加した、Ｈ2Ｏ／アセトニトリル又はＨ2Ｏ／ＭｅＯＨのさまざまなグラジエント、又は水－ＨＣＯＯＨ混合物の代わりに塩基性水性緩衝液（１Ｌの水は、５ｍＬの炭酸水素アンモニウム溶液（Ｈ2Ｏ １Ｌ当たり１５８ｇ）及び２ｍＬのアンモニア（ＭｅＯＨ中７ｍｏｌ／ｌ溶液）を含む）を利用するさまざまなグラジエントを用いて溶離される。
中間体化合物の分析用ＨＰＬＣ（反応モニタリング）は、Ｗａｔｅｒｓ社及びＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社によって作製されたカラムを用いて実施される。分析用機器は、各場合において質量検出器も備える。
薄層クロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋ社によって作製された（蛍光指示薬Ｆ－２５４を用いた）ガラスにシリカゲル６０を塗布した既製ＴＬＣプレートで実施される。
Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｆｏｕｒ装置が、自動分取ＮＰクロマトグラフィーのために、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社によって作製されたシリカゲル（Ｇｒａｎｕｌａ Ｓｉｌｉｃａ Ｓｉ－６０Ａ ３５～７０μｍ）を充填したＩｎｔｅｒｃｈｉｍ Ｐｕｒｉ Ｆｌａｓｈカラム（５０μｍ、１２～３００ｇ）又はガラスカラムと共に使用される。
分取ＲＰ ＨＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ社によって作製されたカラム（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１０μｍ、３０×１００ｍｍ Ｐａｒｔ． Ｎｏ． １８６００３９７１又はＸ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１０μｍ、３０×１００ｍｍ Ｐａｒｔ． Ｎｏ． １８６００３９３０）を用いて実施される。化合物は、０．２％ ＨＣＯＯＨを水に添加した、Ｈ2Ｏ／アセトニトリル又はＨ2Ｏ／ＭｅＯＨのさまざまなグラジエント、又は水－ＨＣＯＯＨ混合物の代わりに塩基性水性緩衝液（１Ｌの水は、５ｍＬの炭酸水素アンモニウム溶液（Ｈ2Ｏ １Ｌ当たり１５８ｇ）及び２ｍＬのアンモニア（ＭｅＯＨ中７ｍｏｌ／ｌ溶液）を含む）を利用するさまざまなグラジエントを用いて溶離される。
中間体化合物の分析用ＨＰＬＣ（反応モニタリング）は、Ｗａｔｅｒｓ社及びＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社によって作製されたカラムを用いて実施される。分析用機器は、各場合において質量検出器も備える。
【0101】
ＨＰＬＣ質量分析／ＵＶ分光分析
本発明による実施例化合物を特徴付ける保持時間／ＭＳ－ＥＳＩ+は、例えばＡｇｉｌｅｎｔ社で作製されたＨＰＬＣ－ＭＳ装置（質量検出器を用いた高速液体クロマトグラフィー）を使用して決定される。注入ピークに溶離する化合物を保持時間ｔＲ＝０とする。
本発明による実施例化合物を特徴付ける保持時間／ＭＳ－ＥＳＩ+は、例えばＡｇｉｌｅｎｔ社で作製されたＨＰＬＣ－ＭＳ装置（質量検出器を用いた高速液体クロマトグラフィー）を使用して決定される。注入ピークに溶離する化合物を保持時間ｔＲ＝０とする。
【0102】
分析用ＨＰＬＣ方法（Ａ．Ｍ．）
方法＿１
ＨＰＬＣ： Ａｇｉｌｅｎｔ １１００／１２００シリーズ
ＭＳ： Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤ ＳＬ
カラム： Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×３０ｍｍ ＸＰ
溶離液： Ａ： Ｈ2Ｏ中５ｍＭ ＮＨ4ＨＣＯ3／１９ｍＭ ＮＨ3； Ｂ： ＡＣＮ（ＨＰＬＣグレード）
検出： ＭＳ： 正と負のモード
質量範囲： １００～８００ｍ／ｚ
流速： １．４ｍｌ／分
カラム温度： ４５℃
グラジエント： ０．００～０．０１分： ５％ Ｂ
０．０１～１．００分： ５％ → １００％ Ｂ
１．００～１．３７分： １００％ Ｂ
１．３７～１．４０分： １００％ → ５％ Ｂ
方法＿１
ＨＰＬＣ： Ａｇｉｌｅｎｔ １１００／１２００シリーズ
ＭＳ： Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤ ＳＬ
カラム： Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×３０ｍｍ ＸＰ
溶離液： Ａ： Ｈ2Ｏ中５ｍＭ ＮＨ4ＨＣＯ3／１９ｍＭ ＮＨ3； Ｂ： ＡＣＮ（ＨＰＬＣグレード）
検出： ＭＳ： 正と負のモード
質量範囲： １００～８００ｍ／ｚ
流速： １．４ｍｌ／分
カラム温度： ４５℃
グラジエント： ０．００～０．０１分： ５％ Ｂ
０．０１～１．００分： ５％ → １００％ Ｂ
１．００～１．３７分： １００％ Ｂ
１．３７～１．４０分： １００％ → ５％ Ｂ
【0103】
方法＿２
ＨＰＬＣ： Ａｇｉｌｅｎｔ １１００／１２００シリーズ
ＭＳ： Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤ（ＡＰＩ－ＥＳ ＋／－ ３０００Ｖ、Ｑｕａｄｒｕｐｏｌ、Ｇ６１４０）
カラム： Ｗａｔｅｒｓ、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×２０ｍｍカラム
溶媒： Ａ： Ｈ2Ｏ中２０ｍＭ ＮＨ4ＨＣＯ3／ＮＨ3 ｐＨ９；Ｂ： ＡＣＮ（ＨＰＬＣグレード）
検出： ＭＳ： 正と負のモード
質量範囲： １２０～９００ｍ／ｚ
流速： １．００ｍＬ／分
カラム温度： ６０℃
グラジエント： ０．００～１．５０分： １０％ → ９５％ Ｂ
１．５０～２．００分： ９５％ Ｂ
２．００～２．１０分： ９５％ → １０％ Ｂ
ＨＰＬＣ： Ａｇｉｌｅｎｔ １１００／１２００シリーズ
ＭＳ： Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤ（ＡＰＩ－ＥＳ ＋／－ ３０００Ｖ、Ｑｕａｄｒｕｐｏｌ、Ｇ６１４０）
カラム： Ｗａｔｅｒｓ、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×２０ｍｍカラム
溶媒： Ａ： Ｈ2Ｏ中２０ｍＭ ＮＨ4ＨＣＯ3／ＮＨ3 ｐＨ９；Ｂ： ＡＣＮ（ＨＰＬＣグレード）
検出： ＭＳ： 正と負のモード
質量範囲： １２０～９００ｍ／ｚ
流速： １．００ｍＬ／分
カラム温度： ６０℃
グラジエント： ０．００～１．５０分： １０％ → ９５％ Ｂ
１．５０～２．００分： ９５％ Ｂ
２．００～２．１０分： ９５％ → １０％ Ｂ
【0104】
方法＿３
ＨＰＬＣ： Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０システム
ＭＳ： １２００シリーズ ＬＣ／ＭＳＤ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＋／－ ３０００ Ｖ、Ｑｕａｄｒｕｐｏｌ、Ｇ６１３０）
カラム： ＹＭＣ；Ｐａｒｔ． Ｎｏ． ＴＡ１２Ｓ０３－０３０２ＷＴ；Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３μｍ、１２ｎｍ；３０×２．０ｍｍカラム
溶離液： Ａ： Ｈ2Ｏ ＋ ０．１１％ ＨＣＯＯＨ；Ｂ： ＭｅＣＮ ＋ ０．１％ ＨＣＯＯＨ（ＨＰＬＣグレード）
検出シグナル： ＵＶ ２５４ｎｍ（バンド幅１０、リファレンスオフ）
質量範囲： 正 １５０～７５０ｍ／ｚ
流速： １．４ｍＬ／分
カラム温度： ４５℃
グラジエント： ０．０～１．０分： １５％ → １００％ Ｂ
１．０～１．２３分： １００％ Ｂ
ＨＰＬＣ： Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０システム
ＭＳ： １２００シリーズ ＬＣ／ＭＳＤ（ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ ＋／－ ３０００ Ｖ、Ｑｕａｄｒｕｐｏｌ、Ｇ６１３０）
カラム： ＹＭＣ；Ｐａｒｔ． Ｎｏ． ＴＡ１２Ｓ０３－０３０２ＷＴ；Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３μｍ、１２ｎｍ；３０×２．０ｍｍカラム
溶離液： Ａ： Ｈ2Ｏ ＋ ０．１１％ ＨＣＯＯＨ；Ｂ： ＭｅＣＮ ＋ ０．１％ ＨＣＯＯＨ（ＨＰＬＣグレード）
検出シグナル： ＵＶ ２５４ｎｍ（バンド幅１０、リファレンスオフ）
質量範囲： 正 １５０～７５０ｍ／ｚ
流速： １．４ｍＬ／分
カラム温度： ４５℃
グラジエント： ０．０～１．０分： １５％ → １００％ Ｂ
１．０～１．２３分： １００％ Ｂ
【0105】
方法＿４
ＵＰＬＣ／ＭＳ： Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ－ＵＰＬＣ－ＳＱ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ－２
カラム： ＡＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
溶媒： Ａ： ＡＣＮ中０．０５％ ＨＣＯＯＨ；Ｂ： Ｈ2Ｏ ＋ ０．０５％ ＨＣＯＯＨ
検出： ＭＳ： 正と負のモード
質量範囲： １００～１５００ｍ／ｚ
流速： ０．６ｍＬ／分
カラム温度： ３５℃
グラジエント： ０．００～０．３０分： ９７％ Ｂ
０．３０～２．２０分： ９７％ → ２％ Ｂ
２．２０～３．３０分： ２％ Ｂ
３．３０～４．５０分： ２％ Ｂ
４．５０～４．５１分： ２％ Ｂ → ９７％ Ｂ
ＵＰＬＣ／ＭＳ： Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ－ＵＰＬＣ－ＳＱ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ－２
カラム： ＡＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
溶媒： Ａ： ＡＣＮ中０．０５％ ＨＣＯＯＨ；Ｂ： Ｈ2Ｏ ＋ ０．０５％ ＨＣＯＯＨ
検出： ＭＳ： 正と負のモード
質量範囲： １００～１５００ｍ／ｚ
流速： ０．６ｍＬ／分
カラム温度： ３５℃
グラジエント： ０．００～０．３０分： ９７％ Ｂ
０．３０～２．２０分： ９７％ → ２％ Ｂ
２．２０～３．３０分： ２％ Ｂ
３．３０～４．５０分： ２％ Ｂ
４．５０～４．５１分： ２％ Ｂ → ９７％ Ｂ
【0106】
方法＿５
ＵＰＬＣ／ＭＳ： Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ－ＵＰＬＣ－ＳＱ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ－２
カラム： ＡＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
溶媒： Ａ： ＡＣＮ中０．０７％ ＨＣＯＯＨ；Ｂ： Ｈ2Ｏ ＋ ０．０７％ ＨＣＯＯＨ
検出： ＭＳ： 正と負のモード
質量範囲： １００～１５００ｍ／ｚ
流速： ０．６ｍＬ／分
カラム温度： ３５℃
グラジエント： ０．００～０．３０分： ９７％ Ｂ
０．３０～２．２０分： ９７％ → ２％ Ｂ
２．２０～３．３０分： ２％ Ｂ
３．３０～４．５０分： ２％ Ｂ
４．５０～４．５１分： ２％ Ｂ → ９７％ Ｂ
ＵＰＬＣ／ＭＳ： Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ－ＵＰＬＣ－ＳＱ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ－２
カラム： ＡＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
溶媒： Ａ： ＡＣＮ中０．０７％ ＨＣＯＯＨ；Ｂ： Ｈ2Ｏ ＋ ０．０７％ ＨＣＯＯＨ
検出： ＭＳ： 正と負のモード
質量範囲： １００～１５００ｍ／ｚ
流速： ０．６ｍＬ／分
カラム温度： ３５℃
グラジエント： ０．００～０．３０分： ９７％ Ｂ
０．３０～２．２０分： ９７％ → ２％ Ｂ
２．２０～３．３０分： ２％ Ｂ
３．３０～４．５０分： ２％ Ｂ
４．５０～４．５１分： ２％ Ｂ → ９７％ Ｂ
【0107】
方法＿６
ＵＰＬＣ／ＭＳ： Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ－ＵＰＬＣ－ＳＱ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ－２
カラム： ＡＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
溶媒： Ａ： Ｈ2Ｏ ＋ ０．０７％ ＨＣＯＯＨ； Ｂ： ＡＣＮ中０．０７％ ＨＣＯＯＨ
検出： ＭＳ： 正と負のモード
質量範囲： １００～１５００ｍ／ｚ
流速： ０．６ｍＬ／分
カラム温度： ３５℃
グラジエント： ０．００～０．３０分： ９７％ Ａ
０．３０～２．７０分： ９７％ → ２％ Ａ
２．７０～３．５０分： ２％ Ａ
３．５０～３．５１分： ２％ → ９７％ Ａ
ＵＰＬＣ／ＭＳ： Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ－ＵＰＬＣ－ＳＱ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ－２
カラム： ＡＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
溶媒： Ａ： Ｈ2Ｏ ＋ ０．０７％ ＨＣＯＯＨ； Ｂ： ＡＣＮ中０．０７％ ＨＣＯＯＨ
検出： ＭＳ： 正と負のモード
質量範囲： １００～１５００ｍ／ｚ
流速： ０．６ｍＬ／分
カラム温度： ３５℃
グラジエント： ０．００～０．３０分： ９７％ Ａ
０．３０～２．７０分： ９７％ → ２％ Ａ
２．７０～３．５０分： ２％ Ａ
３．５０～３．５１分： ２％ → ９７％ Ａ
【0108】
方法＿７
ＨＰＬＣ： Ａｇｉｌｅｎｔ １１００／１２００システム
ＭＳ： １２００シリーズ ＬＣ／ＭＳＤ（ＭＭ－ＥＳ ＋ ＡＰＣＩ ＋／－ ３０００ Ｖ、Ｑｕａｄｒｕｐｏｌ、Ｇ６１３０Ｂ）
カラム： Ｗａｔｅｒｓ、Ｐａｒｔ．Ｎｏ． １８６００３３８９、ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×３０ｍｍ）カラム
溶離液： Ａ： ５ｍＭ ＮＨ4ＨＣＯ3／１８ｍＭ ＮＨ3（ｐＨ＝９．２）；Ｂ： ＡＣＮ（ＨＰＬＣグレード）
検出シグナル： ＵＶ ２５４ｎｍ、２３０ｎｍ、２１４ｎｍ（バンド幅８、リファレンスオフ）
質量範囲： 正 １５０～７５０ｍ／ｚ
流速： １．４ｍＬ／分
カラム温度： ４５℃
グラジエント： ０．０～１．０分 １５％ → ９５％ Ｂ
１．０～１．３分 ９５％ Ｂ
ＨＰＬＣ： Ａｇｉｌｅｎｔ １１００／１２００システム
ＭＳ： １２００シリーズ ＬＣ／ＭＳＤ（ＭＭ－ＥＳ ＋ ＡＰＣＩ ＋／－ ３０００ Ｖ、Ｑｕａｄｒｕｐｏｌ、Ｇ６１３０Ｂ）
カラム： Ｗａｔｅｒｓ、Ｐａｒｔ．Ｎｏ． １８６００３３８９、ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×３０ｍｍ）カラム
溶離液： Ａ： ５ｍＭ ＮＨ4ＨＣＯ3／１８ｍＭ ＮＨ3（ｐＨ＝９．２）；Ｂ： ＡＣＮ（ＨＰＬＣグレード）
検出シグナル： ＵＶ ２５４ｎｍ、２３０ｎｍ、２１４ｎｍ（バンド幅８、リファレンスオフ）
質量範囲： 正 １５０～７５０ｍ／ｚ
流速： １．４ｍＬ／分
カラム温度： ４５℃
グラジエント： ０．０～１．０分 １５％ → ９５％ Ｂ
１．０～１．３分 ９５％ Ｂ
【0109】
方法＿８
ＨＰＬＣ： Ａｇｉｌｅｎｔ １１００／１２００システム
ＭＳ： １２００シリーズ ＬＣ／ＭＳＤ（ＭＭ－ＥＳ ＋ ＡＰＣＩ ＋／－ ３０００ Ｖ、Ｑｕａｄｒｕｐｏｌ、Ｇ６１３０Ｂ）
カラム： Ｗａｔｅｒｓ、Ｐａｒｔ．Ｎｏ． １８６００３３８９、ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×３０ｍｍ）カラム
溶離液： Ａ： ５ｍＭ ＮＨ4ＨＣＯ3／１８ｍＭ ＮＨ3（ｐＨ＝９．２）；Ｂ： ＡＣＮ（ＨＰＬＣグレード）
質量範囲： 正／負 １５０～７５０
検出シグナル： ＵＶ ２５４ｎｍ、２３０ｎｍ、２１４ｎｍ（バンド幅８、リファレンスオフ）
流速： １．４ｍＬ／分
カラム温度： ４５℃
グラジエント： ０．０～１．０分： １５％ → ９５％ Ｂ
１．０～１．３分： ９５％ Ｂ
ＨＰＬＣ： Ａｇｉｌｅｎｔ １１００／１２００システム
ＭＳ： １２００シリーズ ＬＣ／ＭＳＤ（ＭＭ－ＥＳ ＋ ＡＰＣＩ ＋／－ ３０００ Ｖ、Ｑｕａｄｒｕｐｏｌ、Ｇ６１３０Ｂ）
カラム： Ｗａｔｅｒｓ、Ｐａｒｔ．Ｎｏ． １８６００３３８９、ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×３０ｍｍ）カラム
溶離液： Ａ： ５ｍＭ ＮＨ4ＨＣＯ3／１８ｍＭ ＮＨ3（ｐＨ＝９．２）；Ｂ： ＡＣＮ（ＨＰＬＣグレード）
質量範囲： 正／負 １５０～７５０
検出シグナル： ＵＶ ２５４ｎｍ、２３０ｎｍ、２１４ｎｍ（バンド幅８、リファレンスオフ）
流速： １．４ｍＬ／分
カラム温度： ４５℃
グラジエント： ０．０～１．０分： １５％ → ９５％ Ｂ
１．０～１．３分： ９５％ Ｂ
【0110】
本発明による化合物の調製
本発明による化合物及びそれらの中間体は、当業者に公知で、有機合成の文献に記載されている合成方法を使用して得ることができる。これらの方法は、本発明を例示するものであり、その主題事項及び特許請求された化合物の範囲をこれらの実施例に限定するものではない。好ましくは、化合物は、以下にさらに十分に説明された調製方法、特に実験の部に記載された調製方法に類似した形で得られる。場合によっては、反応ステップを実施する際の順序は、変えてもよい。当業者に公知であるが、ここでは詳細に記載されていない反応方法の変形を使用してもよい。
本発明による化合物を調製する一般方法は、以下のスキームを研究する当業者に明らかになる。出発物質は、文献若しくは本明細書に記載されている方法によって調製することができ、又は類似若しくは同様の方式で調製することができる。通常の保護基を使用して、出発物質又は中間体のあらゆる官能基を保護することができる。これらの保護基は、当業者によく知られている方法を使用して、反応順序内の好適な段階で再び切断することができる。
本発明による化合物及びそれらの中間体は、当業者に公知で、有機合成の文献に記載されている合成方法を使用して得ることができる。これらの方法は、本発明を例示するものであり、その主題事項及び特許請求された化合物の範囲をこれらの実施例に限定するものではない。好ましくは、化合物は、以下にさらに十分に説明された調製方法、特に実験の部に記載された調製方法に類似した形で得られる。場合によっては、反応ステップを実施する際の順序は、変えてもよい。当業者に公知であるが、ここでは詳細に記載されていない反応方法の変形を使用してもよい。
本発明による化合物を調製する一般方法は、以下のスキームを研究する当業者に明らかになる。出発物質は、文献若しくは本明細書に記載されている方法によって調製することができ、又は類似若しくは同様の方式で調製することができる。通常の保護基を使用して、出発物質又は中間体のあらゆる官能基を保護することができる。これらの保護基は、当業者によく知られている方法を使用して、反応順序内の好適な段階で再び切断することができる。
【0111】
式（Ｉ）の化合物を調製する一方法を、スキームＩに例示する。オルト－メチルアニリン誘導体Ａから、インダゾールＢを合成することができる。その後のヨウ素化によって、３－ヨード－インダゾールＣが生じる。（６－フルオロピリジン－３－イル）ボロン酸を利用して例えばＣｈａｎ－Ｌａｍカップリングによって、中間体Ｄを得ることができる。中間体Ｅへの変換は、例えば鈴木カップリングを介して達成することができる。最後に、例えば芳香族求核置換によって、化合物Ｆが合成される。生成物は、通常の手段によって単離され、好ましくはクロマトグラフィーによって精製される。
スキームＩ：
スキームＩ：
【0112】
【化27】
Ｂ１ ７－メチル－６－ニトロ－１Ｈ－インダゾール
【0113】
【化28】
Ｂ２ ７－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸メチル
【0114】
【化29】
Ｂ３ （７－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）メタノール
【0115】
【化30】
中間体Ｃの調製
Ｃ１ （３－ヨード－７－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）メタノール
【0116】
【化31】
同じようにして、中間体Ｂから以下の中間体を調製する。
【0117】
【表2】
【0118】
【化32】
中間体Ｄの調製
Ｄ１ １－（６－フルオロピリジン－３－イル）－３－ヨード－７－メチル－１Ｈ－インダゾール
【0119】
【化33】
同じようにして、対応する３－ヨード－インダゾール（中間体Ｃ）から以下の中間体を調製する。
【0120】
【表3-1】
【表3-2】
【0121】
【化34】
中間体Ｅの調製
Ｅ１ １－（６－フルオロピリジン－３－イル）－２’，７－ジメチル－１Ｈ，２’Ｈ－３，４’－ビインダゾール
【0122】
【化35】
同じようにして、中間体Ｄから、対応するボロン酸誘導体を利用して以下の中間体を調製する。
【0123】
【表4-1】
【表4-2】
【0124】
追加の中間体Ｅを、以下の通り合成する。
Ｅ１０ １－（６－フルオロピリジン－３－イル）－２’，７－ジメチル－１Ｈ，２’Ｈ－［３，４’－ビインダゾール］－６－アミン
Ｅ１０ １－（６－フルオロピリジン－３－イル）－２’，７－ジメチル－１Ｈ，２’Ｈ－［３，４’－ビインダゾール］－６－アミン
【0125】
【化36】
Ｅ１１ １－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－ヨード－２’，７－ジメチル－１Ｈ，２’Ｈ－３，４’－ビインダゾール
【0126】
【化37】
Ｅ１２ １－（６－フルオロピリジン－３－イル）－２’，７－ジメチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ，２’Ｈ－３，４’－ビインダゾール
【0127】
【化38】
１－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－ヨード－２’，７－ジメチル－１Ｈ，２’Ｈ－３，４’－ビインダゾールＥ１１（１００ｍｇ、２００μｍｏｌ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（５２ｍｇ、２４０μｍｏｌ）、（｛［１，１’－ビフェニル］－２－イル｝アミノ）パラジウムイリウムジシクロヘキシル（｛２’，６’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル｝）ホスファンメタンスルホネート（８ｍｇ、１０μｍｏｌ）、Ｋ3ＰＯ4（８７ｍｇ、４００μｍｏｌ）、ジオキサン（１ｍｌ）及び水（０．５ｍｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で８０℃で１６時間撹拌する。室温で、水（３０ｍｌ）を添加し、混合物をＤＣＭで抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、真空中で濃縮して、５０ｍｇ（５６％）の粗Ｅ１２を得る。それをさらに精製することなく、次ステップで使用する。
スキーム１に示した合成ステップの代替順序に従うことによって、中間体Ｓを経由して追加の中間体Ｅを得ることができる。
【0128】
【化39】
【0129】
Ｓ１ ７－メトキシ－２’－メチル－１Ｈ，２’Ｈ－３，４’－ビインダゾール
３－ヨード－７－メトキシ－１Ｈ－インダゾールＣ４（５００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール（５１２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、（｛［１，１’－ビフェニル］－２－イル｝アミノ）パラジウムイリウムジシクロヘキシル（｛２’，６’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル｝）ホスファンメタンスルホネート（１２６ｍｇ、１６２μｍｏｌ）、Ｋ3ＰＯ4（６９５ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５ｍｌ）及び水（１ｍｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で８０℃で１６時間撹拌する。室温で、混合物をＤＣＭで希釈し、水で抽出する。有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、真空中で濃縮し、中間体７－メトキシ－２’－メチル－１Ｈ，２’Ｈ－３，４’－ビインダゾールをＮＰクロマトグラフィーによって精製する。収量：２５６ｍｇ（５７％）。ＨＰＬＣ－ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２７９；ｔＲ＝０．５５分（方法＿７）
Ｓ１と同じようにして、以下の中間体Ｓ２を合成する。
３－ヨード－７－メトキシ－１Ｈ－インダゾールＣ４（５００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール（５１２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、（｛［１，１’－ビフェニル］－２－イル｝アミノ）パラジウムイリウムジシクロヘキシル（｛２’，６’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル｝）ホスファンメタンスルホネート（１２６ｍｇ、１６２μｍｏｌ）、Ｋ3ＰＯ4（６９５ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５ｍｌ）及び水（１ｍｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で８０℃で１６時間撹拌する。室温で、混合物をＤＣＭで希釈し、水で抽出する。有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、真空中で濃縮し、中間体７－メトキシ－２’－メチル－１Ｈ，２’Ｈ－３，４’－ビインダゾールをＮＰクロマトグラフィーによって精製する。収量：２５６ｍｇ（５７％）。ＨＰＬＣ－ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２７９；ｔＲ＝０．５５分（方法＿７）
Ｓ１と同じようにして、以下の中間体Ｓ２を合成する。
【0130】
【表5】
【0131】
Ｅ１３ １－（６－フルオロピリジン－３－イル）－７－メトキシ－２’－メチル－１Ｈ，２’Ｈ－３，４’－ビインダゾール
７－メトキシ－２’－メチル－１Ｈ，２’Ｈ－３，４’－ビインダゾールＳ１（２５６ｍｇ、９２０μｍｏｌ）に、ＤＣＭ（５ｍｌ）及びＤＭＦ（２．２５ｍｌ）中の（６－フルオロピリジン－３－イル）ボロン酸（２５９ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１６７ｍｇ、９２０μｍｏｌ）及びピリジン（２１８μｌ、２．８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を、空気に曝露しながら室温で６０時間撹拌する。固体を濾過して取り除き、濾液を真空中で濃縮し、生成物をＮＰクロマトグラフィーによって精製する。収量：１８５ｍｇ（５４％）。ＨＰＬＣ－ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３７４；ｔＲ＝０．７０分（方法＿７）
さらに、中間体Ｄを中間体Ｔにボロニル化して、例えばヘテロアリールブロミドと鈴木カップリングして、別の中間体Ｅを得ることができる。
Ｔ１ ３－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－１－（６－フルオロピリジン－３－イル）－７－メチル－１Ｈ－インダゾール
７－メトキシ－２’－メチル－１Ｈ，２’Ｈ－３，４’－ビインダゾールＳ１（２５６ｍｇ、９２０μｍｏｌ）に、ＤＣＭ（５ｍｌ）及びＤＭＦ（２．２５ｍｌ）中の（６－フルオロピリジン－３－イル）ボロン酸（２５９ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１６７ｍｇ、９２０μｍｏｌ）及びピリジン（２１８μｌ、２．８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を、空気に曝露しながら室温で６０時間撹拌する。固体を濾過して取り除き、濾液を真空中で濃縮し、生成物をＮＰクロマトグラフィーによって精製する。収量：１８５ｍｇ（５４％）。ＨＰＬＣ－ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３７４；ｔＲ＝０．７０分（方法＿７）
さらに、中間体Ｄを中間体Ｔにボロニル化して、例えばヘテロアリールブロミドと鈴木カップリングして、別の中間体Ｅを得ることができる。
Ｔ１ ３－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－１－（６－フルオロピリジン－３－イル）－７－メチル－１Ｈ－インダゾール
【0132】
【化40】
Ｅ１４ １－（６－フルオロピリジン－３－イル）－７－メチル－３－｛ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル｝－１Ｈ－インダゾール
【0133】
【化41】
【0134】
同じようにして、中間体Ｔ１から、対応するヘテロアリールブロミドとカップリングすることによって以下の中間体を調製する。Ｅ１５及びＥ１８はそれぞれＵ２及びＵ３を利用して調製する。
【0135】
【表6】
【0136】
【化42】
Ｕ２ ４－ブロモ－２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン
【0137】
【化43】
Ｕ３） ５－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルイソキノリン－３－アミン
【0138】
【化44】
【実施例】
【0139】
実施例＃１～＃４５及び中間体Ｆの調製：
＃１） ３－（５－（２’，７－ジメチル－１Ｈ，２’Ｈ－［３，４’－ビインダゾール］－１－イル）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸メチル
＃１） ３－（５－（２’，７－ジメチル－１Ｈ，２’Ｈ－［３，４’－ビインダゾール］－１－イル）ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸メチル
【0140】
【化45】
同じようにして、中間体Ｅから、対応するアミンを利用して以下の実施例を調製する。アミンの塩（例えば、塩酸塩）の場合には、それぞれ当量の追加の塩基を使用する。
【0141】
【表7-1】
【表7-2】
【表7-3】
【表7-4】
【表7-5】
【表7-6】
【表7-7】
【表7-8】
【表7-9】
【0142】
【表8-1】
【表8-2】
【0143】
【化46】
同じようにして、それぞれＦ２～Ｆ６から、以下の実施例を調製する。
【0144】
【表9】
【0145】
実施例＃５１～＃５４の調製：
＃５１ ４－（５－（２’，７－ジメチル－１Ｈ，２’Ｈ－［３，４’－ビインダゾール］－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボアルデヒド
＃５１ ４－（５－（２’，７－ジメチル－１Ｈ，２’Ｈ－［３，４’－ビインダゾール］－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボアルデヒド
【0146】
【化47】
【0147】
ＤＣＭ（２００μｌ）中のギ酸（２μｌ；５３μｍｏｌ）及びＮ－メチルモルホリン（６μｌ；５７μｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却する。クロロギ酸イソブチル（７μｌ；５４μｍｏｌ）を添加し、ＲＭを２０℃で２時間撹拌する。２’，７－ジメチル－１－［６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ，２’Ｈ－３，４’－ビインダゾール＃４６（１０ｍｇ、２４μｍｏｌ）を添加し、撹拌をＲＴで１６時間続ける。
【0148】
混合物を真空中で濃縮し、生成物をＲＰクロマトグラフィーによって精製する。収量：７ｍｇ（６６％）。ＨＰＬＣ－ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４５２；ｔＲ＝１．３１分（方法＿２）
同じようにして、それぞれ＃４５、＃４８及び＃４９から、以下の実施例を調製する。
同じようにして、それぞれ＃４５、＃４８及び＃４９から、以下の実施例を調製する。
【0149】
【表10】
【0150】
【化48】
【0151】
ＤＣＭ（２００μｌ）及びＮＭＰ（２００μｌ）中の３－（５－｛２’，７－ジメチル－１Ｈ，２’Ｈ－［３，４’－ビインダゾール］－１－イル｝ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－アミン＃４７（４６ｍｇ、１０６μｍｏｌ）に、室温でＤＩＰＥＡ（１０３μｌ、６３６μｍｏｌ）及び塩化アセチル（１０μｌ、１３９μｍｏｌ）を添加する。混合物を４０分間撹拌し、真空中で濃縮し、生成物をＲＰ ＨＰＬＣによって精製する。収量：１８ｍｇ（３６％）。ＨＰＬＣ－ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７８；ｔＲ＝１．２６分（方法＿２）
＃５６ Ｎ－［１－（５－｛２’，７－ジメチル－１Ｈ，２’Ｈ－［３，４’－ビインダゾール］－１－イル｝ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］メタンスルホンアミド
＃５６ Ｎ－［１－（５－｛２’，７－ジメチル－１Ｈ，２’Ｈ－［３，４’－ビインダゾール］－１－イル｝ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル］メタンスルホンアミド
【0152】
【化49】
【0153】
実施例＃５７～＃７１の調製：
＃５７ １－（５－（２’，７－ジメチル－１Ｈ，２’Ｈ－［３，４’－ビインダゾール］－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸
＃５７ １－（５－（２’，７－ジメチル－１Ｈ，２’Ｈ－［３，４’－ビインダゾール］－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボン酸
【0154】
【化50】
同じようにして、それぞれ＃３２、＃１、＃３３～＃４４から、以下の実施例を調製する。
【0155】
【表11-1】
【表11-2】
【表11-3】
【0156】
別の実施例を追加の化学変換によって得る。
＃７２ ３－（５－｛２’，７－ジメチル－１Ｈ，２’Ｈ－［３，４’－ビインダゾール］－１－イル｝ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド
＃７２ ３－（５－｛２’，７－ジメチル－１Ｈ，２’Ｈ－［３，４’－ビインダゾール］－１－イル｝ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド
【0157】
【化51】
【0158】
ＮＭＰ（５００μｌ）中の３－（５－｛２’，７－ジメチル－１Ｈ，２’Ｈ－［３，４’－ビインダゾール］－１－イル｝ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ－［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸＃１（２０ｍｇ、４３μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２２μｌ、１２９μｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（２５ｍｇ、６６μｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで１０分間撹拌する。
塩化アンモニウム（１０ｍｇ、１８７μｍｏｌ）を添加し、撹拌を１６時間続ける。混合物を真空中で濃縮し、生成物をＲＰクロマトグラフィーによって精製する。収量：１１ｍｇ（５５％）。ＨＰＬＣ－ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６４；ｔＲ＝１．２８分（方法＿２）
中間体Ｓ２から出発して、ビルディングブロックＶを用いて実施例＃７３を合成する。
Ｖ１ ５－ブロモ－２－（４－メタンスルホニルフェニル）ピリジン
塩化アンモニウム（１０ｍｇ、１８７μｍｏｌ）を添加し、撹拌を１６時間続ける。混合物を真空中で濃縮し、生成物をＲＰクロマトグラフィーによって精製する。収量：１１ｍｇ（５５％）。ＨＰＬＣ－ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６４；ｔＲ＝１．２８分（方法＿２）
中間体Ｓ２から出発して、ビルディングブロックＶを用いて実施例＃７３を合成する。
Ｖ１ ５－ブロモ－２－（４－メタンスルホニルフェニル）ピリジン
【0159】
【化52】
Ｖ２ ［６－（４－メタンスルホニルフェニル）ピリジン－３－イル］ボロン酸
【0160】
【化53】
＃７３ １－［６－（４－メタンスルホニルフェニル）ピリジン－３－イル］－２’，７－ジメチル－１Ｈ，２’Ｈ－３，４’－ビインダゾール
【0161】
【化54】
【0162】
Ｗ１を経由して、実施例＃７４を合成する。
Ｗ１ ３－（５－｛２’－メチル－７－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－１Ｈ，２’Ｈ－［３，４’－ビインダゾール］－１－イル｝ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸メチル
Ｗ１ ３－（５－｛２’－メチル－７－［２－（トリメチルシリル）エチニル］－１Ｈ，２’Ｈ－［３，４’－ビインダゾール］－１－イル｝ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸メチル
【0163】
【化55】
【0164】
＃７４ ３－（５－｛７－エチニル－２’－メチル－１Ｈ，２’Ｈ－［３，４’－ビインダゾール］－１－イル｝ピリジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸
【0165】
【化56】
【0166】
実施例＃１、２６、２８、２９、３０、３７、３８、４１、４２、４４、４７、５５、５９、６４、６５、６８、６９、７１、７２、７４では、報告された以下の値は、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸又は（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－アミン部分を含む異性体を表す。実施例＃６の場合、（Ｒ）異性体のデータを示す。
【0167】
薬理活性
示差走査蛍光定量（ＤＳＦ）により決定されたｈＳＴＩＮＧとの相互作用
ＤＳＦでは、融解温度Ｔmとも呼ばれる、タンパク質がアンフォールドする温度は、タンパク質の疎水性部分に結合する色素の蛍光の変化によって測定される。低分子の結合後のＴmシフトは、この低分子の結合親和性と相互関係がある。標的タンパク質として、ヒトＳＴＩＮＧ（ｈＳＴＩＮＧ、残基１５５～３４１、ＭＷ： ２１５７８．４Ｄａ；タンパク質ストック溶液：ｃ＝２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＴＣＥＰ（ｐＨ８．８）中１３０２μＭストック溶液）を使用し、アッセイ緩衝液として、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ（ｐＨ７．５）を必要な場合に適宜添加した。
アッセイにおける成分の最終濃度：１００μＭ 試験化合物、５μＭ 標的タンパク質、「５倍」ＳＹＰＲ Ｏｒａｎｇｅ（ストック溶液のＤＭＳＯ中ＳＹＰＲＯ橙色溶液から（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社カタログ番号Ｓ６６５０－５００ｕｌ）、濃度「５０００倍」）
アッセイ手順：
１）化合物ストック溶液（ＤＭＳＯ中１０ｍＭ）の希釈液をアッセイ緩衝液（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ；ｐＨ７．５）中で調製した。
２）５μｌの蛍光色素ストック溶液（ＤＭＳＯ中５０００倍ＳＹＰＲＯオレンジ）を、１９μｌの標的タンパク質（１３０２μＭ）及び９７６μｌのアッセイ緩衝液と混合した。
３）このタンパク質－色素－混合物（２５倍ＳＹＰＲＯオレンジ及び２５μＭタンパク質）の２μｌを、ステップ１で調製された希釈化合物溶液の８μｌに添加した。最終体積は１０μｌであった。
４）２０個の化合物ごとに、２個の陰性対照を測定した。
５）２連測定のためにプレートを準備し、１０００ｇで２分間遠心分離した。
６）測定には、ＣＦＸ３８４ Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｂｉｏ－Ｒａｄ社）を使用した。工程は、０．５℃／サイクルで１４０サイクルからなるものであった（温度傾斜１５秒／サイクル、２５℃から９５℃）。
データ分析：融解曲線をＢｉｏ－Ｒａｄ ＣＦＸ Ｍａｎａｇｅｒで処理した。ピーク型を「負」に設定した。２回反復のＴＭ（融解温度）測定を平均し、標準偏差を算出した。
示差走査蛍光定量（ＤＳＦ）により決定されたｈＳＴＩＮＧとの相互作用
ＤＳＦでは、融解温度Ｔmとも呼ばれる、タンパク質がアンフォールドする温度は、タンパク質の疎水性部分に結合する色素の蛍光の変化によって測定される。低分子の結合後のＴmシフトは、この低分子の結合親和性と相互関係がある。標的タンパク質として、ヒトＳＴＩＮＧ（ｈＳＴＩＮＧ、残基１５５～３４１、ＭＷ： ２１５７８．４Ｄａ；タンパク質ストック溶液：ｃ＝２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＴＣＥＰ（ｐＨ８．８）中１３０２μＭストック溶液）を使用し、アッセイ緩衝液として、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ（ｐＨ７．５）を必要な場合に適宜添加した。
アッセイにおける成分の最終濃度：１００μＭ 試験化合物、５μＭ 標的タンパク質、「５倍」ＳＹＰＲ Ｏｒａｎｇｅ（ストック溶液のＤＭＳＯ中ＳＹＰＲＯ橙色溶液から（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社カタログ番号Ｓ６６５０－５００ｕｌ）、濃度「５０００倍」）
アッセイ手順：
１）化合物ストック溶液（ＤＭＳＯ中１０ｍＭ）の希釈液をアッセイ緩衝液（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ；ｐＨ７．５）中で調製した。
２）５μｌの蛍光色素ストック溶液（ＤＭＳＯ中５０００倍ＳＹＰＲＯオレンジ）を、１９μｌの標的タンパク質（１３０２μＭ）及び９７６μｌのアッセイ緩衝液と混合した。
３）このタンパク質－色素－混合物（２５倍ＳＹＰＲＯオレンジ及び２５μＭタンパク質）の２μｌを、ステップ１で調製された希釈化合物溶液の８μｌに添加した。最終体積は１０μｌであった。
４）２０個の化合物ごとに、２個の陰性対照を測定した。
５）２連測定のためにプレートを準備し、１０００ｇで２分間遠心分離した。
６）測定には、ＣＦＸ３８４ Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｂｉｏ－Ｒａｄ社）を使用した。工程は、０．５℃／サイクルで１４０サイクルからなるものであった（温度傾斜１５秒／サイクル、２５℃から９５℃）。
データ分析：融解曲線をＢｉｏ－Ｒａｄ ＣＦＸ Ｍａｎａｇｅｒで処理した。ピーク型を「負」に設定した。２回反復のＴＭ（融解温度）測定を平均し、標準偏差を算出した。
【0168】
ＴＭの変化（「サーマルシフト」）を表１に示す。
【表12】
【0169】
インターフェロン制御因子誘導性レポーター遺伝子の活性化を介して測定されたインビトロサイトカイン誘導
本発明による化合物のサイトカイン誘導活性は、ＴＨＰ１レポーター細胞系を使用し、細胞ＥＣ５０値を得ることによって示されてきた。細胞系において発現されたＳＴＩＮＧタンパク質の活性化によって、インターフェロン産生が増加する。インターフェロン制御因子（ＩＲＦ）誘導性ＳＥＡＰ遺伝子（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）レポーターコンストラクトの安定な組込みによって、機能的インターフェロンシグナル伝達経路をモニターすることができる。Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ社のＴＨＰ１－Ｂｌｕｅ（商標）ＩＳＧ比色酵素アッセイ及び好適な光学濃度（ＯＤ）読み取り装置を使用して、ＳＥＡＰの活性を検出及び定量することができる。この技法を使用すれば、ＳＴＩＮＧ経路の薬理学的改変を特徴付けることができる。
本発明による化合物のサイトカイン誘導活性は、ＴＨＰ１レポーター細胞系を使用し、細胞ＥＣ５０値を得ることによって示されてきた。細胞系において発現されたＳＴＩＮＧタンパク質の活性化によって、インターフェロン産生が増加する。インターフェロン制御因子（ＩＲＦ）誘導性ＳＥＡＰ遺伝子（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）レポーターコンストラクトの安定な組込みによって、機能的インターフェロンシグナル伝達経路をモニターすることができる。Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ社のＴＨＰ１－Ｂｌｕｅ（商標）ＩＳＧ比色酵素アッセイ及び好適な光学濃度（ＯＤ）読み取り装置を使用して、ＳＥＡＰの活性を検出及び定量することができる。この技法を使用すれば、ＳＴＩＮＧ経路の薬理学的改変を特徴付けることができる。
【0170】
いくつかの一塩基多型が、ヒトＳＴＩＮＧ遺伝子において同定された。上記の化合物の活性を決定するために、異なるヒトＳＴＩＮＧバリアントを発現するＴＨＰ１－Ｂｌｕｅ（商標）ＩＳＧレポーター細胞系が生み出された。そうするために、ＣＲＩＳＰＲ／ＣＡＳ９系を使用して、まず内因性ヒトＳＴＩＮＧを欠失させた。ＴＨＰ１－Ｂｌｕｅ ＩＳＧ細胞を、ＳＴＩＮＧ遺伝子を標的にするＡＬＬ－ＩＮ－ＯＮＥ ＣＲＩＳＰＲプラスミド（Ｓｉｇｍａ社から購入、導入成功のためのレポーター遺伝子のｇＲＮＡ及びＧＦＰをコードする）を用いて電気穿孔した。次いで、ＧＦＰ陽性細胞をトランスフェクション後２４時間で選別し、増殖させた。次いで、細胞を半固体のメトセル培地に分散して、単細胞クローン単離を可能にした。次いで、Ｑｕａｎｔｉ－Ｂｌｕｅ（商標）レポーターアッセイを使用して、クローンをｃＧＡＭＰ応答性についてスクリーニングした。続いて、非応答性クローンを、ウェスタンブロッティング及びＳＴＩＮＧ座位のシーケンシングによってＳＴＩＮＧ損失について分析した。
【0171】
ヒトＳＴＩＮＧバリアントの過剰発現については、確認されたＴＨＰ１－Ｂｌｕｅ（商標）ＩＳＧ ｈＳＴＩＮＧ ＫＯクローンに、ｈＳＴＩＮＧの対立遺伝子バリアント（ＷＴ（Ｈ２３２Ｒ）、ＨＡＱ、Ｒ２３２Ｈ、ＡＱ及びＲ２９３Ｑ）をコードする個々のレトロウイルスプラスミド（ＭＳＣＶ－ｉｒｅｓ－ＧＦＰ－Ｂｌａｓｔｉ）を導入した。導入された細胞をさまざまなＧＦＰ蛍光レベルによって選別し、ＳＴＩＮＧ対立遺伝子発現をウェスタンブロットによって分析した。親の未改変ＴＨＰ１－Ｂｌｕｅ ＩＳＧ細胞系から、内因性ＳＴＩＮＧレベルに匹敵するレベルで異所性ＳＴＩＮＧタンパク質（ＷＴ、ＨＡＱ、Ｒ２３２Ｈ、ＡＱ及びＲ２９３Ｑ）を発現する集団を選択し、化合物の特徴付けに使用した。
異なるヒトＳＴＩＮＧアイソフォーム及びＩＲＦ誘導性ＳＥＡＰレポーターコンストラクトを安定に発現するＴＨＰ１－Ｂｌｕｅ（商標）ＩＳＧ細胞において、ＳＥＡＰ活性の測定を行った。３７℃、湿度９５％及び５％ＣＯ2のインキュベーター中、１０％ウシ胎仔血清、５０μｇ／ｍｌのペニシリン－ストレプトマイシン、１００μｇ／ｍｌのＺｅｏｃｉｎ、及び１００μｇ／ｍｌのＮｏｒｍｏｃｉｎを含むＲＰＭＩ１６４０培地で、細胞を培養した。
異なるヒトＳＴＩＮＧアイソフォーム及びＩＲＦ誘導性ＳＥＡＰレポーターコンストラクトを安定に発現するＴＨＰ１－Ｂｌｕｅ（商標）ＩＳＧ細胞において、ＳＥＡＰ活性の測定を行った。３７℃、湿度９５％及び５％ＣＯ2のインキュベーター中、１０％ウシ胎仔血清、５０μｇ／ｍｌのペニシリン－ストレプトマイシン、１００μｇ／ｍｌのＺｅｏｃｉｎ、及び１００μｇ／ｍｌのＮｏｒｍｏｃｉｎを含むＲＰＭＩ１６４０培地で、細胞を培養した。
【0172】
アッセイの準備において、細胞をアッセイプレートに１ウェル当たり１００００細胞／１５μＬの密度で分配した。化合物を、５０％水性ＤＭＳＯでの８点段階希釈及び培地への最終希釈段階によって調製して、アッセイにおいて最終ＤＭＳＯ濃度０．５％を確実にした。５μＬの希釈化合物をプレートに添加し、続いて３７℃で２４時間インキュベートした。
アッセイの当日に、１ウェル当たり７５μｌのＱｕａｎｔｉ－Ｂｌｕｅ（商標）試薬をプレートのウェルすべてに添加し、プレートを３７℃でもう３０分インキュベートした。６２０ｎｍにおけるＯＤをＥｎＶｉｓｉｏｎ読み取り装置（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）で測定した。
アッセイの当日に、１ウェル当たり７５μｌのＱｕａｎｔｉ－Ｂｌｕｅ（商標）試薬をプレートのウェルすべてに添加し、プレートを３７℃でもう３０分インキュベートした。６２０ｎｍにおけるＯＤをＥｎＶｉｓｉｏｎ読み取り装置（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）で測定した。
【0173】
ＥＣ50値及びＨｉｌｌ勾配は、６２０ｎＭにおけるＯＤを使用して、Ｍｅｇａｌａｂソフトウェア（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ社）で８点の４パラメトリック非線形曲線適合から導き出した。
ＥＣ50値のデータは、表２ａ～２ｅで見ることができる。
ＳＴＩＮＧ ＨＡＱ－バリアントのＥＣ50値のデータは、表２ａで見ることができる。以下に示されたデータは、（ＨＡＱを内因的に発現する）親のＴＨＰ１－Ｂｌｕｅ（商標）ＩＳＧ細胞株又は遺伝子操作されたＴＨＰ１－Ｂｌｕｅ（商標）ＩＳＧ細胞株に由来するデータであり、最初のＳＴＩＮＧはノックアウトされ、ＨＡＱ特異的ＳＴＩＮＧアイソフォームは以上に記載されたように再導入された。
ＥＣ50値のデータは、表２ａ～２ｅで見ることができる。
ＳＴＩＮＧ ＨＡＱ－バリアントのＥＣ50値のデータは、表２ａで見ることができる。以下に示されたデータは、（ＨＡＱを内因的に発現する）親のＴＨＰ１－Ｂｌｕｅ（商標）ＩＳＧ細胞株又は遺伝子操作されたＴＨＰ１－Ｂｌｕｅ（商標）ＩＳＧ細胞株に由来するデータであり、最初のＳＴＩＮＧはノックアウトされ、ＨＡＱ特異的ＳＴＩＮＧアイソフォームは以上に記載されたように再導入された。
【0174】
【表13】
【0175】
【表14】
【0176】
【表15】
【0177】
【表16】
【0178】
【表17】
【0179】
細胞透過性測定
Ｃａｃｏ－２細胞を、Ｌｅｉｂｎｉｚ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ＤＳＭＺ－Ｇｅｒｍａｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ（Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から入手し、（最終濃度で）１０％ ＦＣＳ（ウシ胎仔血清）、１％ ＮＥＡＡ（非必須アミノ酸）、２ｍＭのグルタミン、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン及び１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを含むＤＭＥＭ（ダルベッコ変法イーグル培地）で培養した。Ｃａｃｏ－２細胞を、双方向透過性アッセイのために２４ウェルのＴｒａｎｓｗｅｌｌインサート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社、＃３３７９）に１６０，０００細胞／ｃｍ2の密度で播種し、培地を２日ごとに変えながら３週間培養した。
Ｃａｃｏ－２細胞を、Ｌｅｉｂｎｉｚ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ＤＳＭＺ－Ｇｅｒｍａｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ（Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から入手し、（最終濃度で）１０％ ＦＣＳ（ウシ胎仔血清）、１％ ＮＥＡＡ（非必須アミノ酸）、２ｍＭのグルタミン、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン及び１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを含むＤＭＥＭ（ダルベッコ変法イーグル培地）で培養した。Ｃａｃｏ－２細胞を、双方向透過性アッセイのために２４ウェルのＴｒａｎｓｗｅｌｌインサート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社、＃３３７９）に１６０，０００細胞／ｃｍ2の密度で播種し、培地を２日ごとに変えながら３週間培養した。
【0180】
双方向透過性アッセイのために、１０ｍＭ ＤＭＳＯストック溶液を、０．２５％ウシ血清アルブミンを含むトランスポート緩衝液（最終濃度：１２８．１３ｍＭ ＮａＣｌ、５．３６ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＳＯ4、１．８ｍＭ ＣａＣｌ2、４．１７ｍＭ ＮａＨＣＯ3、１．１９ｍＭ Ｎａ2ＨＰＯ4、０．４１ｍＭ ＮａＨ2ＰＯ4、１５ｍＭ ２－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル］エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、２０ｍＭ グルコース、ｐＨ７．４）で希釈して、試験化合物の最終濃度を１０μＭとし、頂端側又は側底側コンパートメントに添加した。細胞を化合物と共に２時間までインキュベートした。反対側のコンパートメントからの試料を異なる時点で採取した。
【0181】
ＲＩＡＳと呼ばれる完全に自動化された柔軟なプラットフォームにカスタマイズされたＲａｐｉｄＦｉｒｅベースのハイスループットＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステム（高速液体クロマトグラフィー／質量分析；ＢｉｏＣｉｕｓ社）を使用して、コンパートメントの化合物濃度を定量した。この改変されたセットアップでは、試料を真空ポンプで１０μＬの試料ループに２５０ミリ秒間吸引し、Ｃ４カートリッジ（３．８μＬのベッドボリューム；ＢｉｏＣｉｕｓ社）に水性移動相（９９．９％ 水、０．０９％ ギ酸、及び０．０１％ ＴＦＡ；流速１．５ｍＬ／分）を流した。バイオ分析を行う前に、試料に内部標準溶液を加え、アセトニトリル（ＡＣＮ）で希釈して、タンパク質沈殿を行った。測定は、多重反応モニタリング（ＭＲＭ）モードで操作した。外部較正を使用して、定量を行った。固相抽出ステップは、妨害マトリックス（例えば、緩衝液成分）を除去する間に分析物を３０００ミリ秒間保持した。単純なステップグラジエントで、分析物を有機移動相（９９．９％ アセトニトリル／メタノール［１：１（ｖ：ｖ）］、０．０９％ ギ酸、及び０．０１％ ＴＦＡ）でカートリッジから３，０００ミリ秒間溶離し戻し、質量分析計に流速１．２５ｍＬ／分で流し込んだ。その後、カートリッジを、５００ミリ秒間（流速１．５ｍＬ／分）で水性移動相と再び平衡させた。ＲａｐｉｄＦｉｒｅソフトウェア及びカスタマイズした制御ソフトウェアは、ＢｉｏＣｉｕｓ社から得た。ＱｕｉｃｋＱｕａｎ ２．３、Ｘｃａｌｉｂｕｒ ２．０．７、及びＸＤＫ ２．１．０．２５を使用して、ＲａｐｉｄＦｉｒｅシステムに統合されたＴＳＱ Ｖａｎｔａｇｅ質量分析計（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ社、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ）を操作した。質量スペクトルデータ処理ソフトウェアＱｕｉｃｋＣａｌｃ ７．１．９は、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ社から購入した。ＲＩＡＳ用のＭａｓｔｅｒソフトウェアは、ＬａｂＶＩＥＷ（バージョン８．６．１；Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社、Ａｕｓｔｉｎ、ＴＸ）を使用してインハウスでプログラミングした。データ分析をＡｓｓａｙＥｘｐｌｏｒｅｒ ３．２（Ｓｙｍｙｘ社、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）で行い、相関プロットをＳｐｏｔｆｉｒｅバージョン２．２．０（ＴＩＢＣＯ社、Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＣＡ）で可視化した。
【0182】
頂端側から側底側への方向（Ｐapp,AB）及び側底側から頂端側への方向（Ｐapp,BA）における見かけ透過係数、並びに排出比を以下の通り算出した。
Ｐapp,AB＝ＱAB／（Ｃ0 ・ ｓ ・ ｔ）
Ｐapp,BA＝ＱBA／（Ｃ0 ・ ｓ ・ ｔ）
排出比＝Ｐapp,BA／Ｐapp,AB
ここで、Ｑは、インキュベーション時間ｔ後にレシーバコンパートメントにおいて回収された化合物の量であり、Ｃ0は、ドナーコンパートメントに与えられた初期の化合物濃度であり、ｓは、Ｔｒａｎｓｗｅｌｌインサートの表面積である。品質管理として、１種の基準Ｐ－ｇｐ基質（アパファント）及び１種の低透過性化合物（ＢＩ内部基準、Ｐapp約３・１０-7ｃｍ／秒、排出なし）がアッセイプレートごとに含まれる。さらに、透過性アッセイの前に、各プレートについて経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）値を測定し、ドナー及びレシーバコンパートメントにおける全回収率を各化合物について決定した。結果を表３ａ及び３ｂで見ることができる。
Ｐapp,AB＝ＱAB／（Ｃ0 ・ ｓ ・ ｔ）
Ｐapp,BA＝ＱBA／（Ｃ0 ・ ｓ ・ ｔ）
排出比＝Ｐapp,BA／Ｐapp,AB
ここで、Ｑは、インキュベーション時間ｔ後にレシーバコンパートメントにおいて回収された化合物の量であり、Ｃ0は、ドナーコンパートメントに与えられた初期の化合物濃度であり、ｓは、Ｔｒａｎｓｗｅｌｌインサートの表面積である。品質管理として、１種の基準Ｐ－ｇｐ基質（アパファント）及び１種の低透過性化合物（ＢＩ内部基準、Ｐapp約３・１０-7ｃｍ／秒、排出なし）がアッセイプレートごとに含まれる。さらに、透過性アッセイの前に、各プレートについて経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）値を測定し、ドナー及びレシーバコンパートメントにおける全回収率を各化合物について決定した。結果を表３ａ及び３ｂで見ることができる。
【0183】
【表18】
【0184】
【表19】
【0185】
溶解度測定
ＤＭＳＯ中の化合物の１０ｍＭストック溶液を最終濃度２５０μＭに水性ＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液（ｐＨ６．８）又は参照としてアセトニトリル／水（１：１）で希釈して、水性溶解度を決定した。試料を、室温で９６ウェルプレート（Ｗｈａｔｍａｎ Ｕｎｉｐｌａｔｅ（登録商標）９６ウェル、７５０μＬ、ポリプロピレン、丸底）中で２４時間振盪した。次いで、プレートを３，０００ｒｐｍで２分間遠心分離した。２５０μＬの各試料を、ポリカーボネートメンブラン（孔径０．４５μｍ）付きのＭｉｌｌｉｐｏｒｅ ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎＨＴＳフィルタープレートに移した。３，０００ｒｐｍで２分間遠心分離することによって、濾液を収集した。溶解した濃度は、Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ ２．１×５０ｍｍ Ｃ１８カラム、粒径１．７μｍを装備したＷａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＳＱＤシステムで、水／０．１％ ギ酸を溶媒Ａとし、アセトニトリル／０．１％ ギ酸を溶媒Ｂとして短期グラジエント（５→９５％ Ｂ、全サイクル時間１．７分）を使用して、ＵＰＬＣ／ＵＶ（超高速液体クロマトグラフィー／紫外線）によって決定した。光ダイオードアレイＵＶ検出器を２５４ｎｍで操作して、化合物シグナルを測定した。Ｗａｔｅｒｓ Ｅｍｐｏｗｅｒソフトウェアを使用して、参照標準に対してピーク面積を比較することによって、溶解度を１点較正で決定した。結果を表４で見ることができる。
ＤＭＳＯ中の化合物の１０ｍＭストック溶液を最終濃度２５０μＭに水性ＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液（ｐＨ６．８）又は参照としてアセトニトリル／水（１：１）で希釈して、水性溶解度を決定した。試料を、室温で９６ウェルプレート（Ｗｈａｔｍａｎ Ｕｎｉｐｌａｔｅ（登録商標）９６ウェル、７５０μＬ、ポリプロピレン、丸底）中で２４時間振盪した。次いで、プレートを３，０００ｒｐｍで２分間遠心分離した。２５０μＬの各試料を、ポリカーボネートメンブラン（孔径０．４５μｍ）付きのＭｉｌｌｉｐｏｒｅ ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎＨＴＳフィルタープレートに移した。３，０００ｒｐｍで２分間遠心分離することによって、濾液を収集した。溶解した濃度は、Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ ２．１×５０ｍｍ Ｃ１８カラム、粒径１．７μｍを装備したＷａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＳＱＤシステムで、水／０．１％ ギ酸を溶媒Ａとし、アセトニトリル／０．１％ ギ酸を溶媒Ｂとして短期グラジエント（５→９５％ Ｂ、全サイクル時間１．７分）を使用して、ＵＰＬＣ／ＵＶ（超高速液体クロマトグラフィー／紫外線）によって決定した。光ダイオードアレイＵＶ検出器を２５４ｎｍで操作して、化合物シグナルを測定した。Ｗａｔｅｒｓ Ｅｍｐｏｗｅｒソフトウェアを使用して、参照標準に対してピーク面積を比較することによって、溶解度を１点較正で決定した。結果を表４で見ることができる。
【0186】
【表20】