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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2025-02-17
(45)【発行日】2025-02-26
(54)【発明の名称】ベンゼン誘導体の新規結晶形
(51)【国際特許分類】
C07C 311/21 20060101AFI20250218BHJP
A61K 31/192 20060101ALI20250218BHJP
A61P 25/02 20060101ALI20250218BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20250218BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20250218BHJP
【ＦＩ】
C07C311/21 CSP
A61K31/192
A61P25/02
A61P25/00
A61P43/00 105
【請求項の数】
25
(21)【出願番号】P 2021574120
(86)(22)【出願日】2021-01-28
(86)【国際出願番号】 JP2021003092
(87)【国際公開番号】W WO2021153690
(87)【国際公開日】2021-08-05
【審査請求日】2023-12-28
(31)【優先権主張番号】P 2020012075
(32)【優先日】2020-01-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
(73)【特許権者】
【識別番号】000185983
【氏名又は名称】小野薬品工業株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100099759
【弁理士】
【氏名又は名称】青木 篤
(74)【代理人】
【識別番号】100123582
【弁理士】
【氏名又は名称】三橋 真二
(74)【代理人】
【識別番号】100117019
【弁理士】
【氏名又は名称】渡辺 陽一
(74)【代理人】
【識別番号】100141977
【弁理士】
【氏名又は名称】中島 勝
(74)【代理人】
【識別番号】100138210
【弁理士】
【氏名又は名称】池田 達則
(74)【代理人】
【識別番号】100134784
【弁理士】
【氏名又は名称】中村 和美
(72)【発明者】
【氏名】大谷 修平
(72)【発明者】
【氏名】藤戸 貴之
(72)【発明者】
【氏名】西馬 直希
【審査官】一宮 里枝
(56)【参考文献】
【文献】特許第７３０６３９２（ＪＰ，Ｂ２）
【文献】特許第７３８４１７９（ＪＰ，Ｂ２）
【文献】特許第４５２９１１９（ＪＰ，Ｂ２）
【文献】特表２０１１－５０３０３０（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｃ
Ａ６１Ｋ
Ａ６１Ｐ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
３－［２－［（Ｅ）－５－［３－（ベンゼンスルホンアミド）フェニル］ペンタ－４－エノキシ］フェニル］プロパン酸の結晶。
【請求項2】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも８．７度±０．２度、１１．２度±０．２度、および１４．１度±０．２度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、請求項１記載の化合物の結晶。
【請求項3】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、さらに１２．０度±０．２度、１８．５度±０．２度、２２．２度±０．２度、２４．７度±０．２度、および２５．６度±０．２度の回折角（２θ）に少なくとも１つ以上の回折ピークを有する、請求項２記載の化合物の結晶。
【請求項4】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも８．７度±０．２度、１１．２度±０．２度、１２．０度±０．２度、１４．１度±０．２度、１８．５度±０．２度、２２．２度±０．２度、２４．７度±０．２度、および２５．６度±０．２度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、請求項１記載の化合物の結晶。
【請求項5】
図３に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを特徴とする、請求項１記載の化合物の結晶。【化1】
【請求項6】
示差走査熱量測定において吸熱ピーク温度が８６．４℃±２℃である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物の結晶。
【請求項7】
図４に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とする、請求項６記載の化合物の結晶。【化2】
【請求項8】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも６．８度±０．２度および１０．５度±０．２度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、請求項１記載の化合物の結晶。
【請求項9】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、さらに８．２度±０．２度、１２．８度±０．２度、１８．２度±０．２度、２３．５度±０．２度、および２４．３度±０．２度の回折角（２θ）に少なくとも２つ以上の回折ピークを有する、請求項８記載の化合物の結晶。
【請求項10】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも６．８度±０．２度、８．２度±０．２度、１０．５度±０．２度、１２．８度±０．２度、１８．２度±０．２度、２３．５度±０．２度、および２４．３度±０．２度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、請求項１記載の化合物の結晶。
【請求項11】
図５に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを特徴とする、請求項１記載の化合物の結晶。【化3】
【請求項12】
示差走査熱量測定において吸熱ピーク温度が８６．８℃±２℃である、請求項１および８～１１のいずれか一項に記載の化合物の結晶。
【請求項13】
図６に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とする、請求項１２記載の化合物の結晶。【化4】
【請求項14】
３－［２－［（Ｅ）－５－［３－（ベンゼンスルホンアミド）フェニル］ペンタ－４－エノキシ］フェニル］プロパン酸 ジイソプロピルアミン塩。
【請求項15】
３－［２－［（Ｅ）－５－［３－（ベンゼンスルホンアミド）フェニル］ペンタ－４－エノキシ］フェニル］プロパン酸 ジイソプロピルアミン塩の結晶。
【請求項16】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも６．５度±０．２度、９．８度±０．２度、１０．６度±０．２度、１７．１度±０．２度、１９．３度±０．２度、２０．１度±０．２度、および２０．９度±０．２度の回折角（２θ）に少なくとも２つ以上の回折ピークを有する、請求項１５記載の化合物の結晶。
【請求項17】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも６．５度±０．２度、９．８度±０．２度、１０．６度±０．２度、１７．１度±０．２度、１９．３度±０．２度、２０．１度±０．２度、および２０．９度±０．２度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、請求項１５記載の化合物の結晶。
【請求項18】
図１に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを特徴とする、請求項１５記載の化合物の結晶。【化5】
【請求項19】
示差走査熱量測定において吸熱ピーク温度が１３３℃±２℃である、請求項１５～１８のいずれか一項に記載の化合物の結晶。
【請求項20】
図２に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とする、請求項１９記載の化合物の結晶。【化6】
【請求項21】
請求項１４に記載の化合物、又は、請求項１～１３および１５～２０のいずれか一項に記載の化合物の結晶を含有する医薬組成物。
【請求項22】
請求項１４に記載の化合物、又は、請求項１～１３および１５～２０のいずれか一項に記載の化合物の結晶を含有するシュワン細胞分化促進剤。
【請求項23】
請求項１４に記載の化合物、又は、請求項１～１３および１５～２０のいずれか一項に記載の化合物の結晶を含有する神経障害の予防および／または治療剤。
【請求項24】
神経障害が末梢神経障害である請求項２３記載の剤。
【請求項25】
末梢神経障害が、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、ギランバレー症候群、結節性動脈周囲炎、アレルギー性血管炎、糖尿病性末梢神経障害、絞扼性神経障害、化学療法薬投与に伴う末梢神経障害、またはシャルコー・マリー・トゥース病に伴う末梢神経障害である、請求項２４記載の剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、３－［２－［（Ｅ）－５－［３－（ベンゼンスルホンアミド）フェニル］ペンタ－４－エノキシ］フェニル］プロパン酸（以下、化合物Ａと略記することがある。）の新規結晶等に関する。
【背景技術】
【0002】
神経系は、中枢神経系と末梢神経系に大別され、なかでも末梢神経系は、脳および脊髄と身体末梢とを連絡し、神経伝達を担う。末梢神経系は、体性神経系（脳脊髄神経系）と自律神経系に分類できる。さらに、体性神経系は脳神経と脊髄神経に分けられる。また、体性神経系を機能的に分類すると、感覚受容器から生じた神経信号（興奮）を中枢神経に伝えるものは求心性、あるいは感覚性の神経線維に分類され、それに対して、脳・脊髄から筋や腺等の効果器に向かう神経信号を伝えるものは遠心性、あるいは運動性の神経線維に分類される。脳神経は脳から出る末梢神経で１２対が知られ、あるものは感覚性、あるものは運動性、またはあるものは混合性の神経線維から成っている。第１～第１２神経対は、それぞれ嗅神経、視神経、動眼神経、滑車神経、三叉神経、外転神経、顔面神経、内耳神経、舌咽神経、迷走神経、副神経、舌下神経と呼ばれる。これらのうち、感覚性または混合性の神経線維から成る神経は、嗅神経、視神経、三叉神経、顔面神経、内耳神経、舌咽神経、迷走神経が知られている。脊髄神経は脊髄から発する末梢神経で左右３１対が知られ、８対の頚神経、１２対の胸神経、５対の腰神経、５対の仙骨神経と１対の尾骨神経が知られている。脊髄神経はすべて混合性の神経線維から成り、皮膚等に行く感覚線維（後根）と骨格筋に行く運動線維（前根）とを含んでいる。
【0003】
感覚性の神経線維、すなわち感覚神経は視覚器、聴覚器、嗅覚器、味覚器および皮膚等の感覚受容器が受け取った光、音、温度や接触等の刺激を中枢神経系に正確に伝える機能を担っている。中枢神経系に伝えられた神経信号は、最終的には大脳皮質の各感覚野、例えば、視覚野、聴覚野等に伝達され、正常に感覚が認識される。しかしながら、これらの感覚神経が、例えば、ウイルス感染、腫瘍、癌、糖尿病、虚血、外傷、圧迫、薬物や放射線療法等により、軸索、ミエリン鞘またはシュワン細胞等が侵され、細胞死や脱髄等の様々な神経障害が引き起こされることがある。その結果、障害が生じた感覚神経では正確な神経伝達が行われないため、例えば、難聴や神経障害性疼痛等の疾患が発症する。これら以外に、特定の感覚神経だけでなく、感覚神経を含む様々な末梢神経が、例えば、代謝疾患、自己免疫疾患等の疾患、外傷、薬物中毒等の原因によって同時に障害を受ける末梢神経障害がある。本症は、単一神経、別々の領域にある２つ以上の神経、または多数の神経が同時に障害を受けることがある。その症状は、末梢部の刺痛、しびれ、灼熱感、関節の固有覚低下、振動覚低下、疼痛（神経障害性疼痛も含む）、異常感覚、冷えまたはほてり等が挙げられ、非常に複雑で多岐に渡っている。
【0004】
しかしながら、上記のような末梢神経系疾患はその発生機序が不明な疾患であったり、神経の物理的な損傷であったりするため、それらの治療に際しては、主として症状改善等を目的とした対症療法が行われており、障害を受けた神経系に直接作用する根本治療となるような臨床上有用な薬剤はほとんど知られていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
本発明の課題は、神経保護および／または修復作用を有する化合物を見出すことであり、さらには、該化合物について、医薬品として取り扱いに優れた結晶等を見出すことである。
【課題を解決するための手段】
【0006】
本発明者らは、上記の課題を解決するために検討を行い、一態様において化合物Ａのフリー体が２種類の結晶を形成することを見出した。また、一態様において、化合物Ａの塩を見出した。
本発明は、例えば下記の態様である。
［１］結晶形態である、３－［２－［（Ｅ）－５－［３－（ベンゼンスルホンアミド）フェニル］ペンタ－４－エノキシ］フェニル］プロパン酸。
［２］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約８．７度、約１１．２度、約１２．０度、約１４．１度、約１８．５度、約２２．２度、約２４．７度、および約２５．６度の回折角（２θ）に少なくとも２つ以上の回折ピークを有する、［１］記載の化合物。
［２－１］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約８．７度、約１１．２度、約１２．０度、約１４．１度、約１８．５度、約２２．２度、約２４．７度、および約２５．６度の回折角（２θ）に少なくとも３つ以上の回折ピークを有する、［１］記載の化合物。
［２－２］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約８．７度、約１１．２度、約１２．０度、約１４．１度、約１８．５度、約２２．２度、約２４．７度、および約２５．６度の回折角（２θ）に少なくとも４つ以上の回折ピークを有する、［１］記載の化合物。
［２－３］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約８．７度、約１１．２度、約１２．０度、約１４．１度、約１８．５度、約２２．２度、約２４．７度、および約２５．６度の回折角（２θ）に少なくとも５つ以上の回折ピークを有する、［１］記載の化合物。
［２－４］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約８．７度、約１１．２度、および約１４．１度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、［１］記載の化合物。
［２－５］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、さらに約１２．０度、約１８．５度、約２２．２度、約２４．７度、および約２５．６度の回折角（２θ）に少なくとも１つ以上の回折ピークを有する、［２－４］記載の化合物。
［２－６］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、さらに約１２．０度、約１８．５度、約２２．２度、約２４．７度、および約２５．６度の回折角（２θ）に少なくとも２つ以上の回折ピークを有する、［２－４］記載の化合物。
［３］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約８．７度、約１１．２度、約１２．０度、約１４．１度、約１８．５度、約２２．２度、約２４．７度、および約２５．６度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、［１］記載の化合物。
［３－１］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約８．５度、約８．７度、約１１．２度、約１１．４度、約１２．０度、約１２．９度、約１３．５度、約１３．６度、約１４．１度、約１４．５度、約１５．１度、約１５．９度、約１６．２度、約１６．４度、約１６．６度、約１６．９度、約１７．２度、約１７．４度、約１７．９度、約１８．５度、約１９．２度、約１９．４度、約１９．６度、約２０．２度、約２０．４度、約２０．６度、約２１．７度、約２２．２度、約２２．５度、約２３．０度、約２３．１度、約２４．０度、約２４．５度、約２４．７度、約２５．２度、約２５．６度、約２６．０度、約２７．０度、約２７．１度、約２８．５度、約３１．６度、約３２．３度、約３３．１度、および約３３．３度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、［１］記載の化合物。
［４］図３に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを特徴とする、［１］記載の化合物。
［５］示差走査熱量測定において吸熱ピーク温度が約８６．４℃である、［１］～［４］、［２－１］～［２－６］、および［３－１］のいずれか一項に記載の化合物。
［６］図４に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とする、［５］記載の化合物。
［７］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．８度、約８．２度、約１０．５度、約１２．８度、約１８．２度、約２３．５度、および約２４．３度の回折角（２θ）に少なくとも２つ以上の回折ピークを有する、［１］記載の化合物。
［７－１］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．８度、約８．２度、約１０．５度、約１２．８度、約１８．２度、約２３．５度、および約２４．３度の回折角（２θ）に少なくとも３つ以上の回折ピークを有する、［１］記載の化合物。
［７－２］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．８度、約８．２度、約１０．５度、約１２．８度、約１８．２度、約２３．５度、および約２４．３度の回折角（２θ）に少なくとも４つ以上の回折ピークを有する、［１］記載の化合物。
［７－３］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．８度、約８．２度、約１０．５度、約１２．８度、約１８．２度、約２３．５度、および約２４．３度の回折角（２θ）に少なくとも５つ以上の回折ピークを有する、［１］記載の化合物。
［７－４］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約６．８度および約１０．５度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、［１］記載の化合物。
［７－５］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、さらに約８．２度、約１２．８度、約１８．２度、約２３．５度、および約２４．３度の回折角（２θ）に少なくとも１つ以上の回折ピークを有する、［７－４］記載の化合物。
［７－６］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、さらに約８．２度、約１２．８度、約１８．２度、約２３．５度、および約２４．３度の回折角（２θ）に少なくとも２つ以上の回折ピークを有する、［７－４］記載の化合物。
［７－７］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、さらに約８．２度、約１２．８度、約１８．２度、約２３．５度、および約２４．３度の回折角（２θ）に少なくとも３つ以上の回折ピークを有する、［７－４］記載の化合物。
［８］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約６．８度、約８．２度、約１０．５度、約１２．８度、約１８．２度、約２３．５度、および約２４．３度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、［１］記載の化合物。
［８－１］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約５．３度、約６．２度、約６．８度、約８．２度、約１０．５度、約１２．３度、約１２．５度、約１２．８度、約１３．６度、約１４．６度、約１５．８度、約１６．４度、約１７．１度、約１７．８度、約１８．１度、約１８．２度、約１８．７度、約１９．０度、約１９．３度、約１９．６度、約２０．１度、約２０．３度、約２０．５度、約２１．０度、約２１．７度、約２２．０度、約２２．１度、約２２．４度、約２３．５度、約２４．０度、約２４．３度、約２４．７度、約２５．２度、約２５．５度、約２５．８度、約２６．５度、約２７．７度、約２８．０度、約２９．１度、約２９．６度、約２９．８度、約３０．６度、約３１．５度、および約３３．１度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、［１］記載の化合物。
［９］図５に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを特徴とする、［１］記載の化合物。
［１０］示差走査熱量測定において吸熱ピーク温度が約８６．８℃である、［１］、［７］～［９］、［７－１］～［７－７］、および［８－１］のいずれか一項に記載の化合物。
［１１］図６に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とする、［１０］記載の化合物。
［１２］３－［２－［（Ｅ）－５－［３－（ベンゼンスルホンアミド）フェニル］ペンタ－４－エノキシ］フェニル］プロパン酸 ジイソプロピルアミン塩。
［１３］結晶形態である、［１２］記載の３－［２－［（Ｅ）－５－［３－（ベンゼンスルホンアミド）フェニル］ペンタ－４－エノキシ］フェニル］プロパン酸 ジイソプロピルアミン塩。
［１４］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．５度、約９．８度、約１０．６度、約１７．１度、約１９．３度、約２０．１度、および約２０．９度の回折角（２θ）に少なくとも２つ以上の回折ピークを有する、［１３］記載の化合物。
［１４－１］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．５度、約９．８度、約１０．６度、約１７．１度、約１９．３度、約２０．１度、および約２０．９度の回折角（２θ）に少なくとも３つ以上の回折ピークを有する、［１３］記載の化合物。
［１４－２］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．５度、約９．８度、約１０．６度、約１７．１度、約１９．３度、約２０．１度、および約２０．９度の回折角（２θ）に少なくとも４つ以上の回折ピークを有する、［１３］記載の化合物。
［１４－３］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．５度、約９．８度、約１０．６度、約１７．１度、約１９．３度、約２０．１度、および約２０．９度の回折角（２θ）に少なくとも５つ以上の回折ピークを有する、［１３］記載の化合物。
［１５］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約６．５度、約９．８度、約１０．６度、約１７．１度、約１９．３度、約２０．１度、および約２０．９度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、［１３］記載の化合物。
［１５－１］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約６．５度、約８．５度、約９．８度、約１０．６度、約１２．８度、約１３．３度、約１３．４度、約１４．１度、約１５．０度、約１５．２度、約１５．９度、約１６．２度、約１６．５度、約１７．０度、約１７．１度、約１９．３度、約１９．７度、約２０．１度、約２０．９度、約２１．３度、約２１．６度、約２１．９度、約２２．３度、約２２．４度、約２２．７度、約２２．９度、約２３．４度、約２４．０度、約２４．５度、約２５．８度、約２６．５度、約２６．８度、約２７．４度、および約３０．３度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、［１３］記載の化合物。
［１６］図１に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを特徴とする、［１３］記載の化合物。
［１７］示差走査熱量測定において吸熱ピーク温度が約１３３℃である、［１３］～［１６］、［１４－１］～［１４－３］、および［１５－１］のいずれか一項に記載の化合物。
［１７－１］図２に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とする、［１７］記載の化合物。
［１８］３－［２－［（Ｅ）－５－［３－（ベンゼンスルホンアミド）フェニル］ペンタ－４－エノキシ］フェニル］プロパン酸 エチレンジアミン塩。
［１９］結晶形態である、［１８］記載の３－［２－［（Ｅ）－５－［３－（ベンゼンスルホンアミド）フェニル］ペンタ－４－エノキシ］フェニル］プロパン酸 エチレンジアミン塩。
［２０］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．４度、約９．２度、約１４．７度、約２０．８度、約２１．６度、約２３．９度、約２４．４度、および約２９．７度の回折角（２θ）に少なくとも２つ以上の回折ピークを有する、［１９］記載の化合物。
［２０－１］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．４度、約９．２度、約１４．７度、約２０．８度、約２１．６度、約２３．９度、約２４．４度、および約２９．７度の回折角（２θ）に少なくとも３つ以上の回折ピークを有する、［１９］記載の化合物。
［２０－２］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．４度、約９．２度、約１４．７度、約２０．８度、約２１．６度、約２３．９度、約２４．４度、および約２９．７度の回折角（２θ）に少なくとも４つ以上の回折ピークを有する、［１９］記載の化合物。
［２０－３］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．４度、約９．２度、約１４．７度、約２０．８度、約２１．６度、約２３．９度、約２４．４度、および約２９．７度の回折角（２θ）に少なくとも５つ以上の回折ピークを有する、［１９］記載の化合物。
［２１］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約６．４度、約９．２度、約１４．７度、約２０．８度、約２１．６度、約２３．９度、約２４．４度、および約２９．７度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、［１９］記載の化合物。
［２２］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約６．４度、約９．２度、約１２．５度、約１３．０度、約１４．１度、約１４．７度、約１７．８度、約１８．７度、約１９．４度、約２０．０度、約２０．８度、約２１．６度、約２２．５度、約２２．８度、約２３．９度、約２４．４度、および約２９．７度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、［１９］記載の化合物。
［２３］図７に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを特徴とする、［１９］記載の化合物。
［２４］示差走査熱量測定において吸熱ピーク温度が約１５３℃である、［１９］～［２３］、および［２０－１］～［２０－３］のいずれか一項に記載の化合物。
［２５］図８に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とする、［２４］記載の化合物。
［２６］３－［２－［（Ｅ）－５－［３－（ベンゼンスルホンアミド）フェニル］ペンタ－４－エノキシ］フェニル］プロパン酸 ベネタミン塩。
［２７］結晶形態である、［２６］記載の３－［２－［（Ｅ）－５－［３－（ベンゼンスルホンアミド）フェニル］ペンタ－４－エノキシ］フェニル］プロパン酸 ベネタミン塩。
［２８］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．８度、約８．３度、約１５．８度、約１８．４度、約１８．８度、約２０．４度、約２０．８度、および約２１．２度の回折角（２θ）に少なくとも２つ以上の回折ピークを有する、［２７］記載の化合物。
［２８－１］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．８度、約８．３度、約１５．８度、約１８．４度、約１８．８度、約２０．４度、約２０．８度、および約２１．２度の回折角（２θ）に少なくとも３つ以上の回折ピークを有する、［２７］記載の化合物。
［２８－２］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．８度、約８．３度、約１５．８度、約１８．４度、約１８．８度、約２０．４度、約２０．８度、および約２１．２度の回折角（２θ）に少なくとも４つ以上の回折ピークを有する、［２７］記載の化合物。
［２８－３］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．８度、約８．３度、約１５．８度、約１８．４度、約１８．８度、約２０．４度、約２０．８度、および約２１．２度の回折角（２θ）に少なくとも５つ以上の回折ピークを有する、［２７］記載の化合物。
［２９］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約６．８度、約８．３度、約１５．８度、約１８．４度、約１８．８度、約２０．４度、約２０．８度、および約２１．２度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、［２７］記載の化合物。
［３０］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約６．８度、約８．３度、約１１．９度、約１２．９度、約１４．９度、約１５．１度、約１５．８度、約１６．６度、約１６．７度、約１８．４度、約１８．８度、約１９．２度、約１９．８度、約１９．９度、約２０．４度、約２０．８度、約２１．２度、約２２．２度、約２３．２度、約２４．４度、約２４．７度、約２５．２度、約２５．７度、約２６．３度、約２６．６度、約２７．１度、約２８．０度、約２８．７度、約２９．２度および約２９．８度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、［２７］記載の化合物。
［３１］図９に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを特徴とする、［２７］記載の化合物。
［３２］示差走査熱量測定において吸熱ピーク温度が約１１４℃である、［２７］～［３１］、および［２８－１］～［２８－３］のいずれか一項に記載の化合物。
［３３］図１０に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とする、［３２］記載の化合物。
［３４］３－［２－［（Ｅ）－５－［３－（ベンゼンスルホンアミド）フェニル］ペンタ－４－エノキシ］フェニル］プロパン酸 ｔ－ブチルアミン塩。
［３５］結晶形態である、［３４］記載の３－［２－［（Ｅ）－５－［３－（ベンゼンスルホンアミド）フェニル］ペンタ－４－エノキシ］フェニル］プロパン酸 ｔ－ブチルアミン塩。
［３６］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約８．３度、約１４．４度、約１５．５度、約１６．７度、約１８．９度、約２０．７度、約２１．０度、および約２１．９度の回折角（２θ）に少なくとも２つ以上の回折ピークを有する、［３５］記載の化合物。
［３６－１］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約８．３度、約１４．４度、約１５．５度、約１６．７度、約１８．９度、約２０．７度、約２１．０度、および約２１．９度の回折角（２θ）に少なくとも３つ以上の回折ピークを有する、［３５］記載の化合物。
［３６－２］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約８．３度、約１４．４度、約１５．５度、約１６．７度、約１８．９度、約２０．７度、約２１．０度、および約２１．９度の回折角（２θ）に少なくとも４つ以上の回折ピークを有する、［３５］記載の化合物。
［３６－３］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約８．３度、約１４．４度、約１５．５度、約１６．７度、約１８．９度、約２０．７度、約２１．０度、および約２１．９度の回折角（２θ）に少なくとも５つ以上の回折ピークを有する、［３５］記載の化合物。
［３７］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約８．３度、約１４．４度、約１５．５度、約１６．７度、約１８．９度、約２０．７度、約２１．０度、および約２１．９度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、［３５］記載の化合物。
［３８］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約８．３度、約９．４度、約１２．１度、約１２．５度、約１４．４度、約１５．５度、約１５．９度、約１６．２度、約１６．７度、約１８．５度、約１８．９度、約１９．７度、約２０．７度、約２１．０度、約２１．９度、約２２．４度、約２２．９度、約２３．１度、約２３．６度、約２４．０度、約２５．１度、約２５．７度、および約２７．７度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、［３５］記載の化合物。
［３９］図１１に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを特徴とする、［３５］記載の化合物。
［４０］３－［２－［（Ｅ）－５－［３－（ベンゼンスルホンアミド）フェニル］ペンタ－４－エノキシ］フェニル］プロパン酸 ナトリウム塩。
［４１］結晶形態である、［４０］記載の３－［２－［（Ｅ）－５－［３－（ベンゼンスルホンアミド）フェニル］ペンタ－４－エノキシ］フェニル］プロパン酸 ナトリウム塩。
［４２］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約９．７度、約１０．７度、約１３．１度、約１３．８度、約１５．１度、約１８．４度、約２２．９度、および約２５．５度の回折角（２θ）に少なくとも２つ以上の回折ピークを有する、［４１］記載の化合物。
［４３－１］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約９．７度、約１０．７度、約１３．１度、約１３．８度、約１５．１度、約１８．４度、約２２．９度、および約２５．５度の回折角（２θ）に少なくとも３つ以上の回折ピークを有する、［４１］記載の化合物。
［４３－２］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約９．７度、約１０．７度、約１３．１度、約１３．８度、約１５．１度、約１８．４度、約２２．９度、および約２５．５度の回折角（２θ）に少なくとも４つ以上の回折ピークを有する、［４１］記載の化合物。
［４３－３］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約９．７度、約１０．７度、約１３．１度、約１３．８度、約１５．１度、約１８．４度、約２２．９度、および約２５．５度の回折角（２θ）に少なくとも５つ以上の回折ピークを有する、［４１］記載の化合物。
［４４］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約９．７度、約１０．７度、約１３．１度、約１３．８度、約１５．１度、約１８．４度、約２２．９度、および約２５．５度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、［４１］記載の化合物。
［４５］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約７．７度、約９．７度、約１０．７度、約１３．１度、約１３．８度、約１５．１度、約１５．４度、約１６．２度、約１７．６度、約１７．９度、約１８．４度、約１８．７度、約１９．６度、約１９．９度、約２０．５度、約２１．０度、約２１．４度、約２２．５度、約２２．７度、約２２．９度、約２３．１度、約２４．４度、約２５．３度、約２５．５度、約２６．５度、約２８．４度、約２８．９度、および約２９．２度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、［４１］記載の化合物。
［４６］図１２に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを特徴とする、［４１］記載の化合物。
［４７］３－［２－［（Ｅ）－５－［３－（ベンゼンスルホンアミド）フェニル］ペンタ－４－エノキシ］フェニル］プロパン酸 ヘミカルシウム塩。
［４８］結晶形態である、［４７］記載の３－［２－［（Ｅ）－５－［３－（ベンゼンスルホンアミド）フェニル］ペンタ－４－エノキシ］フェニル］プロパン酸 ヘミカルシウム塩。
［４９］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約５．３度、約８．２度、約８．８度、約１０．８度、約１８．６度、約２０．３度、約２０．８度および約２２．１度の回折角（２θ）に少なくとも２つ以上の回折ピークを有する、［４８］記載の化合物。
［４９－１］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約５．３度、約８．２度、約８．８度、約１０．８度、約１８．６度、約２０．３度、約２０．８度および約２２．１度の回折角（２θ）に少なくとも３つ以上の回折ピークを有する、［４８］記載の化合物。
［４９－２］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約５．３度、約８．２度、約８．８度、約１０．８度、約１８．６度、約２０．３度、約２０．８度および約２２．１度の回折角（２θ）に少なくとも４つ以上の回折ピークを有する、［４８］記載の化合物。
［４９－３］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約５．３度、約８．２度、約８．８度、約１０．８度、約１８．６度、約２０．３度、約２０．８度および約２２．１度の回折角（２θ）に少なくとも５つ以上の回折ピークを有する、［４８］記載の化合物。
［５０］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約約５．３度、約８．２度、約８．８度、約１０．８度、約１８．６度、約２０．３度、約２０．８度および約２２．１度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、［４８］記載の化合物。
［５１］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約５．３度、約６．６度、約８．２度、約８．８度、約１０．８度、約１１．３度、約１１．８度、約１３．０度、約１３．３度、約１３．７度、約１４．０度、約１４．９度、約１５．６度、約１６．０度、約１６．６度、約１６．７度、約１６．９度、約１７．４度、約１７．６度、約１７．９度、約１８．０度、約１８．６度、約１９．０度、約１９．５度、約１９．８度、約２０．０度、約２０．３度、約２０．８度、約２１．３度、約２１．６度、約２２．１度、約２２．４度、約２２．９度、約２３．２度、約２３．４度、約２３．９度、約２４．４度、約２４．７度、約２５．７度、および約２７．０度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、［４８］記載の化合物。
［５２］図１３に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを特徴とする、［４８］記載の化合物。
［５３］［１］～［５２］、［２－１］～［２－６］、［３－１］、［７－１］～［７－７］、［８－１］、［１４－１］～［１４－３］、［１５－１］、［１７－１］、［２０－１］～［２０－３］、［２８－１］～［２８－３］、［３６－１］～［３６－３］、［４３－１］～［４３－３］、［４９－１］～［４９－３］のいずれか一項に記載の化合物を含有する医薬組成物。
［５４］［１］～［５２］、［２－１］～［２－６］、［３－１］、［７－１］～［７－７］、［８－１］、［１４－１］～［１４－３］、［１５－１］、［１７－１］、［２０－１］～［２０－３］、［２８－１］～［２８－３］、［３６－１］～［３６－３］、［４３－１］～［４３－３］、［４９－１］～［４９－３］のいずれか一項に記載の化合物を含有するシュワン細胞分化促進剤。
［５５］［１］～［５２］、［２－１］～［２－６］、［３－１］、［７－１］～［７－７］、［８－１］、［１４－１］～［１４－３］、［１５－１］、［１７－１］、［２０－１］～［２０－３］、［２８－１］～［２８－３］、［３６－１］～［３６－３］、［４３－１］～［４３－３］、［４９－１］～［４９－３］のいずれか一項に記載の化合物を含有する神経障害の予防及び／又は治療剤。
［５６］神経障害が末梢神経障害である［５５］記載の剤。
［５７］末梢神経障害が、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、ギランバレー症候群、結節性動脈周囲炎、アレルギー性血管炎、糖尿病性末梢神経障害、絞扼性神経障害、化学療法薬投与に伴う末梢神経障害、またはシャルコー・マリー・トゥース病に伴う末梢神経障害である、［５６］記載の剤。
本発明は、例えば下記の態様である。
［１］結晶形態である、３－［２－［（Ｅ）－５－［３－（ベンゼンスルホンアミド）フェニル］ペンタ－４－エノキシ］フェニル］プロパン酸。
［２］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約８．７度、約１１．２度、約１２．０度、約１４．１度、約１８．５度、約２２．２度、約２４．７度、および約２５．６度の回折角（２θ）に少なくとも２つ以上の回折ピークを有する、［１］記載の化合物。
［２－１］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約８．７度、約１１．２度、約１２．０度、約１４．１度、約１８．５度、約２２．２度、約２４．７度、および約２５．６度の回折角（２θ）に少なくとも３つ以上の回折ピークを有する、［１］記載の化合物。
［２－２］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約８．７度、約１１．２度、約１２．０度、約１４．１度、約１８．５度、約２２．２度、約２４．７度、および約２５．６度の回折角（２θ）に少なくとも４つ以上の回折ピークを有する、［１］記載の化合物。
［２－３］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約８．７度、約１１．２度、約１２．０度、約１４．１度、約１８．５度、約２２．２度、約２４．７度、および約２５．６度の回折角（２θ）に少なくとも５つ以上の回折ピークを有する、［１］記載の化合物。
［２－４］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約８．７度、約１１．２度、および約１４．１度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、［１］記載の化合物。
［２－５］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、さらに約１２．０度、約１８．５度、約２２．２度、約２４．７度、および約２５．６度の回折角（２θ）に少なくとも１つ以上の回折ピークを有する、［２－４］記載の化合物。
［２－６］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、さらに約１２．０度、約１８．５度、約２２．２度、約２４．７度、および約２５．６度の回折角（２θ）に少なくとも２つ以上の回折ピークを有する、［２－４］記載の化合物。
［３］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約８．７度、約１１．２度、約１２．０度、約１４．１度、約１８．５度、約２２．２度、約２４．７度、および約２５．６度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、［１］記載の化合物。
［３－１］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約８．５度、約８．７度、約１１．２度、約１１．４度、約１２．０度、約１２．９度、約１３．５度、約１３．６度、約１４．１度、約１４．５度、約１５．１度、約１５．９度、約１６．２度、約１６．４度、約１６．６度、約１６．９度、約１７．２度、約１７．４度、約１７．９度、約１８．５度、約１９．２度、約１９．４度、約１９．６度、約２０．２度、約２０．４度、約２０．６度、約２１．７度、約２２．２度、約２２．５度、約２３．０度、約２３．１度、約２４．０度、約２４．５度、約２４．７度、約２５．２度、約２５．６度、約２６．０度、約２７．０度、約２７．１度、約２８．５度、約３１．６度、約３２．３度、約３３．１度、および約３３．３度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、［１］記載の化合物。
［４］図３に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを特徴とする、［１］記載の化合物。
［５］示差走査熱量測定において吸熱ピーク温度が約８６．４℃である、［１］～［４］、［２－１］～［２－６］、および［３－１］のいずれか一項に記載の化合物。
［６］図４に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とする、［５］記載の化合物。
［７］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．８度、約８．２度、約１０．５度、約１２．８度、約１８．２度、約２３．５度、および約２４．３度の回折角（２θ）に少なくとも２つ以上の回折ピークを有する、［１］記載の化合物。
［７－１］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．８度、約８．２度、約１０．５度、約１２．８度、約１８．２度、約２３．５度、および約２４．３度の回折角（２θ）に少なくとも３つ以上の回折ピークを有する、［１］記載の化合物。
［７－２］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．８度、約８．２度、約１０．５度、約１２．８度、約１８．２度、約２３．５度、および約２４．３度の回折角（２θ）に少なくとも４つ以上の回折ピークを有する、［１］記載の化合物。
［７－３］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．８度、約８．２度、約１０．５度、約１２．８度、約１８．２度、約２３．５度、および約２４．３度の回折角（２θ）に少なくとも５つ以上の回折ピークを有する、［１］記載の化合物。
［７－４］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約６．８度および約１０．５度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、［１］記載の化合物。
［７－５］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、さらに約８．２度、約１２．８度、約１８．２度、約２３．５度、および約２４．３度の回折角（２θ）に少なくとも１つ以上の回折ピークを有する、［７－４］記載の化合物。
［７－６］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、さらに約８．２度、約１２．８度、約１８．２度、約２３．５度、および約２４．３度の回折角（２θ）に少なくとも２つ以上の回折ピークを有する、［７－４］記載の化合物。
［７－７］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、さらに約８．２度、約１２．８度、約１８．２度、約２３．５度、および約２４．３度の回折角（２θ）に少なくとも３つ以上の回折ピークを有する、［７－４］記載の化合物。
［８］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約６．８度、約８．２度、約１０．５度、約１２．８度、約１８．２度、約２３．５度、および約２４．３度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、［１］記載の化合物。
［８－１］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約５．３度、約６．２度、約６．８度、約８．２度、約１０．５度、約１２．３度、約１２．５度、約１２．８度、約１３．６度、約１４．６度、約１５．８度、約１６．４度、約１７．１度、約１７．８度、約１８．１度、約１８．２度、約１８．７度、約１９．０度、約１９．３度、約１９．６度、約２０．１度、約２０．３度、約２０．５度、約２１．０度、約２１．７度、約２２．０度、約２２．１度、約２２．４度、約２３．５度、約２４．０度、約２４．３度、約２４．７度、約２５．２度、約２５．５度、約２５．８度、約２６．５度、約２７．７度、約２８．０度、約２９．１度、約２９．６度、約２９．８度、約３０．６度、約３１．５度、および約３３．１度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、［１］記載の化合物。
［９］図５に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを特徴とする、［１］記載の化合物。
［１０］示差走査熱量測定において吸熱ピーク温度が約８６．８℃である、［１］、［７］～［９］、［７－１］～［７－７］、および［８－１］のいずれか一項に記載の化合物。
［１１］図６に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とする、［１０］記載の化合物。
［１２］３－［２－［（Ｅ）－５－［３－（ベンゼンスルホンアミド）フェニル］ペンタ－４－エノキシ］フェニル］プロパン酸 ジイソプロピルアミン塩。
［１３］結晶形態である、［１２］記載の３－［２－［（Ｅ）－５－［３－（ベンゼンスルホンアミド）フェニル］ペンタ－４－エノキシ］フェニル］プロパン酸 ジイソプロピルアミン塩。
［１４］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．５度、約９．８度、約１０．６度、約１７．１度、約１９．３度、約２０．１度、および約２０．９度の回折角（２θ）に少なくとも２つ以上の回折ピークを有する、［１３］記載の化合物。
［１４－１］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．５度、約９．８度、約１０．６度、約１７．１度、約１９．３度、約２０．１度、および約２０．９度の回折角（２θ）に少なくとも３つ以上の回折ピークを有する、［１３］記載の化合物。
［１４－２］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．５度、約９．８度、約１０．６度、約１７．１度、約１９．３度、約２０．１度、および約２０．９度の回折角（２θ）に少なくとも４つ以上の回折ピークを有する、［１３］記載の化合物。
［１４－３］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．５度、約９．８度、約１０．６度、約１７．１度、約１９．３度、約２０．１度、および約２０．９度の回折角（２θ）に少なくとも５つ以上の回折ピークを有する、［１３］記載の化合物。
［１５］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約６．５度、約９．８度、約１０．６度、約１７．１度、約１９．３度、約２０．１度、および約２０．９度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、［１３］記載の化合物。
［１５－１］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約６．５度、約８．５度、約９．８度、約１０．６度、約１２．８度、約１３．３度、約１３．４度、約１４．１度、約１５．０度、約１５．２度、約１５．９度、約１６．２度、約１６．５度、約１７．０度、約１７．１度、約１９．３度、約１９．７度、約２０．１度、約２０．９度、約２１．３度、約２１．６度、約２１．９度、約２２．３度、約２２．４度、約２２．７度、約２２．９度、約２３．４度、約２４．０度、約２４．５度、約２５．８度、約２６．５度、約２６．８度、約２７．４度、および約３０．３度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、［１３］記載の化合物。
［１６］図１に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを特徴とする、［１３］記載の化合物。
［１７］示差走査熱量測定において吸熱ピーク温度が約１３３℃である、［１３］～［１６］、［１４－１］～［１４－３］、および［１５－１］のいずれか一項に記載の化合物。
［１７－１］図２に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とする、［１７］記載の化合物。
［１８］３－［２－［（Ｅ）－５－［３－（ベンゼンスルホンアミド）フェニル］ペンタ－４－エノキシ］フェニル］プロパン酸 エチレンジアミン塩。
［１９］結晶形態である、［１８］記載の３－［２－［（Ｅ）－５－［３－（ベンゼンスルホンアミド）フェニル］ペンタ－４－エノキシ］フェニル］プロパン酸 エチレンジアミン塩。
［２０］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．４度、約９．２度、約１４．７度、約２０．８度、約２１．６度、約２３．９度、約２４．４度、および約２９．７度の回折角（２θ）に少なくとも２つ以上の回折ピークを有する、［１９］記載の化合物。
［２０－１］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．４度、約９．２度、約１４．７度、約２０．８度、約２１．６度、約２３．９度、約２４．４度、および約２９．７度の回折角（２θ）に少なくとも３つ以上の回折ピークを有する、［１９］記載の化合物。
［２０－２］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．４度、約９．２度、約１４．７度、約２０．８度、約２１．６度、約２３．９度、約２４．４度、および約２９．７度の回折角（２θ）に少なくとも４つ以上の回折ピークを有する、［１９］記載の化合物。
［２０－３］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．４度、約９．２度、約１４．７度、約２０．８度、約２１．６度、約２３．９度、約２４．４度、および約２９．７度の回折角（２θ）に少なくとも５つ以上の回折ピークを有する、［１９］記載の化合物。
［２１］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約６．４度、約９．２度、約１４．７度、約２０．８度、約２１．６度、約２３．９度、約２４．４度、および約２９．７度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、［１９］記載の化合物。
［２２］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約６．４度、約９．２度、約１２．５度、約１３．０度、約１４．１度、約１４．７度、約１７．８度、約１８．７度、約１９．４度、約２０．０度、約２０．８度、約２１．６度、約２２．５度、約２２．８度、約２３．９度、約２４．４度、および約２９．７度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、［１９］記載の化合物。
［２３］図７に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを特徴とする、［１９］記載の化合物。
［２４］示差走査熱量測定において吸熱ピーク温度が約１５３℃である、［１９］～［２３］、および［２０－１］～［２０－３］のいずれか一項に記載の化合物。
［２５］図８に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とする、［２４］記載の化合物。
［２６］３－［２－［（Ｅ）－５－［３－（ベンゼンスルホンアミド）フェニル］ペンタ－４－エノキシ］フェニル］プロパン酸 ベネタミン塩。
［２７］結晶形態である、［２６］記載の３－［２－［（Ｅ）－５－［３－（ベンゼンスルホンアミド）フェニル］ペンタ－４－エノキシ］フェニル］プロパン酸 ベネタミン塩。
［２８］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．８度、約８．３度、約１５．８度、約１８．４度、約１８．８度、約２０．４度、約２０．８度、および約２１．２度の回折角（２θ）に少なくとも２つ以上の回折ピークを有する、［２７］記載の化合物。
［２８－１］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．８度、約８．３度、約１５．８度、約１８．４度、約１８．８度、約２０．４度、約２０．８度、および約２１．２度の回折角（２θ）に少なくとも３つ以上の回折ピークを有する、［２７］記載の化合物。
［２８－２］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．８度、約８．３度、約１５．８度、約１８．４度、約１８．８度、約２０．４度、約２０．８度、および約２１．２度の回折角（２θ）に少なくとも４つ以上の回折ピークを有する、［２７］記載の化合物。
［２８－３］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．８度、約８．３度、約１５．８度、約１８．４度、約１８．８度、約２０．４度、約２０．８度、および約２１．２度の回折角（２θ）に少なくとも５つ以上の回折ピークを有する、［２７］記載の化合物。
［２９］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約６．８度、約８．３度、約１５．８度、約１８．４度、約１８．８度、約２０．４度、約２０．８度、および約２１．２度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、［２７］記載の化合物。
［３０］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約６．８度、約８．３度、約１１．９度、約１２．９度、約１４．９度、約１５．１度、約１５．８度、約１６．６度、約１６．７度、約１８．４度、約１８．８度、約１９．２度、約１９．８度、約１９．９度、約２０．４度、約２０．８度、約２１．２度、約２２．２度、約２３．２度、約２４．４度、約２４．７度、約２５．２度、約２５．７度、約２６．３度、約２６．６度、約２７．１度、約２８．０度、約２８．７度、約２９．２度および約２９．８度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、［２７］記載の化合物。
［３１］図９に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを特徴とする、［２７］記載の化合物。
［３２］示差走査熱量測定において吸熱ピーク温度が約１１４℃である、［２７］～［３１］、および［２８－１］～［２８－３］のいずれか一項に記載の化合物。
［３３］図１０に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とする、［３２］記載の化合物。
［３４］３－［２－［（Ｅ）－５－［３－（ベンゼンスルホンアミド）フェニル］ペンタ－４－エノキシ］フェニル］プロパン酸 ｔ－ブチルアミン塩。
［３５］結晶形態である、［３４］記載の３－［２－［（Ｅ）－５－［３－（ベンゼンスルホンアミド）フェニル］ペンタ－４－エノキシ］フェニル］プロパン酸 ｔ－ブチルアミン塩。
［３６］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約８．３度、約１４．４度、約１５．５度、約１６．７度、約１８．９度、約２０．７度、約２１．０度、および約２１．９度の回折角（２θ）に少なくとも２つ以上の回折ピークを有する、［３５］記載の化合物。
［３６－１］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約８．３度、約１４．４度、約１５．５度、約１６．７度、約１８．９度、約２０．７度、約２１．０度、および約２１．９度の回折角（２θ）に少なくとも３つ以上の回折ピークを有する、［３５］記載の化合物。
［３６－２］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約８．３度、約１４．４度、約１５．５度、約１６．７度、約１８．９度、約２０．７度、約２１．０度、および約２１．９度の回折角（２θ）に少なくとも４つ以上の回折ピークを有する、［３５］記載の化合物。
［３６－３］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約８．３度、約１４．４度、約１５．５度、約１６．７度、約１８．９度、約２０．７度、約２１．０度、および約２１．９度の回折角（２θ）に少なくとも５つ以上の回折ピークを有する、［３５］記載の化合物。
［３７］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約８．３度、約１４．４度、約１５．５度、約１６．７度、約１８．９度、約２０．７度、約２１．０度、および約２１．９度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、［３５］記載の化合物。
［３８］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約８．３度、約９．４度、約１２．１度、約１２．５度、約１４．４度、約１５．５度、約１５．９度、約１６．２度、約１６．７度、約１８．５度、約１８．９度、約１９．７度、約２０．７度、約２１．０度、約２１．９度、約２２．４度、約２２．９度、約２３．１度、約２３．６度、約２４．０度、約２５．１度、約２５．７度、および約２７．７度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、［３５］記載の化合物。
［３９］図１１に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを特徴とする、［３５］記載の化合物。
［４０］３－［２－［（Ｅ）－５－［３－（ベンゼンスルホンアミド）フェニル］ペンタ－４－エノキシ］フェニル］プロパン酸 ナトリウム塩。
［４１］結晶形態である、［４０］記載の３－［２－［（Ｅ）－５－［３－（ベンゼンスルホンアミド）フェニル］ペンタ－４－エノキシ］フェニル］プロパン酸 ナトリウム塩。
［４２］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約９．７度、約１０．７度、約１３．１度、約１３．８度、約１５．１度、約１８．４度、約２２．９度、および約２５．５度の回折角（２θ）に少なくとも２つ以上の回折ピークを有する、［４１］記載の化合物。
［４３－１］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約９．７度、約１０．７度、約１３．１度、約１３．８度、約１５．１度、約１８．４度、約２２．９度、および約２５．５度の回折角（２θ）に少なくとも３つ以上の回折ピークを有する、［４１］記載の化合物。
［４３－２］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約９．７度、約１０．７度、約１３．１度、約１３．８度、約１５．１度、約１８．４度、約２２．９度、および約２５．５度の回折角（２θ）に少なくとも４つ以上の回折ピークを有する、［４１］記載の化合物。
［４３－３］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約９．７度、約１０．７度、約１３．１度、約１３．８度、約１５．１度、約１８．４度、約２２．９度、および約２５．５度の回折角（２θ）に少なくとも５つ以上の回折ピークを有する、［４１］記載の化合物。
［４４］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約９．７度、約１０．７度、約１３．１度、約１３．８度、約１５．１度、約１８．４度、約２２．９度、および約２５．５度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、［４１］記載の化合物。
［４５］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約７．７度、約９．７度、約１０．７度、約１３．１度、約１３．８度、約１５．１度、約１５．４度、約１６．２度、約１７．６度、約１７．９度、約１８．４度、約１８．７度、約１９．６度、約１９．９度、約２０．５度、約２１．０度、約２１．４度、約２２．５度、約２２．７度、約２２．９度、約２３．１度、約２４．４度、約２５．３度、約２５．５度、約２６．５度、約２８．４度、約２８．９度、および約２９．２度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、［４１］記載の化合物。
［４６］図１２に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを特徴とする、［４１］記載の化合物。
［４７］３－［２－［（Ｅ）－５－［３－（ベンゼンスルホンアミド）フェニル］ペンタ－４－エノキシ］フェニル］プロパン酸 ヘミカルシウム塩。
［４８］結晶形態である、［４７］記載の３－［２－［（Ｅ）－５－［３－（ベンゼンスルホンアミド）フェニル］ペンタ－４－エノキシ］フェニル］プロパン酸 ヘミカルシウム塩。
［４９］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約５．３度、約８．２度、約８．８度、約１０．８度、約１８．６度、約２０．３度、約２０．８度および約２２．１度の回折角（２θ）に少なくとも２つ以上の回折ピークを有する、［４８］記載の化合物。
［４９－１］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約５．３度、約８．２度、約８．８度、約１０．８度、約１８．６度、約２０．３度、約２０．８度および約２２．１度の回折角（２θ）に少なくとも３つ以上の回折ピークを有する、［４８］記載の化合物。
［４９－２］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約５．３度、約８．２度、約８．８度、約１０．８度、約１８．６度、約２０．３度、約２０．８度および約２２．１度の回折角（２θ）に少なくとも４つ以上の回折ピークを有する、［４８］記載の化合物。
［４９－３］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約５．３度、約８．２度、約８．８度、約１０．８度、約１８．６度、約２０．３度、約２０．８度および約２２．１度の回折角（２θ）に少なくとも５つ以上の回折ピークを有する、［４８］記載の化合物。
［５０］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約約５．３度、約８．２度、約８．８度、約１０．８度、約１８．６度、約２０．３度、約２０．８度および約２２．１度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、［４８］記載の化合物。
［５１］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約５．３度、約６．６度、約８．２度、約８．８度、約１０．８度、約１１．３度、約１１．８度、約１３．０度、約１３．３度、約１３．７度、約１４．０度、約１４．９度、約１５．６度、約１６．０度、約１６．６度、約１６．７度、約１６．９度、約１７．４度、約１７．６度、約１７．９度、約１８．０度、約１８．６度、約１９．０度、約１９．５度、約１９．８度、約２０．０度、約２０．３度、約２０．８度、約２１．３度、約２１．６度、約２２．１度、約２２．４度、約２２．９度、約２３．２度、約２３．４度、約２３．９度、約２４．４度、約２４．７度、約２５．７度、および約２７．０度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、［４８］記載の化合物。
［５２］図１３に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを特徴とする、［４８］記載の化合物。
［５３］［１］～［５２］、［２－１］～［２－６］、［３－１］、［７－１］～［７－７］、［８－１］、［１４－１］～［１４－３］、［１５－１］、［１７－１］、［２０－１］～［２０－３］、［２８－１］～［２８－３］、［３６－１］～［３６－３］、［４３－１］～［４３－３］、［４９－１］～［４９－３］のいずれか一項に記載の化合物を含有する医薬組成物。
［５４］［１］～［５２］、［２－１］～［２－６］、［３－１］、［７－１］～［７－７］、［８－１］、［１４－１］～［１４－３］、［１５－１］、［１７－１］、［２０－１］～［２０－３］、［２８－１］～［２８－３］、［３６－１］～［３６－３］、［４３－１］～［４３－３］、［４９－１］～［４９－３］のいずれか一項に記載の化合物を含有するシュワン細胞分化促進剤。
［５５］［１］～［５２］、［２－１］～［２－６］、［３－１］、［７－１］～［７－７］、［８－１］、［１４－１］～［１４－３］、［１５－１］、［１７－１］、［２０－１］～［２０－３］、［２８－１］～［２８－３］、［３６－１］～［３６－３］、［４３－１］～［４３－３］、［４９－１］～［４９－３］のいずれか一項に記載の化合物を含有する神経障害の予防及び／又は治療剤。
［５６］神経障害が末梢神経障害である［５５］記載の剤。
［５７］末梢神経障害が、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、ギランバレー症候群、結節性動脈周囲炎、アレルギー性血管炎、糖尿病性末梢神経障害、絞扼性神経障害、化学療法薬投与に伴う末梢神経障害、またはシャルコー・マリー・トゥース病に伴う末梢神経障害である、［５６］記載の剤。
【発明の効果】
【0007】
化合物Ａのフリー体は結晶を形成し、取扱いに優れるため、医薬品原薬として有用である。
【図面の簡単な説明】
【0008】
【図1】化合物Ａのジイソプロピルアミン塩の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す（縦軸は強度（counts）を表し、横軸は２θ（度）を表す。）。
【図2】化合物Ａのジイソプロピルアミン塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを表す（縦軸は熱流束（Ｗ／ｇ）を表し、横軸は温度（℃）を表す。）。
【図3】化合物Ａのフリー体（Ｂ晶）の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す（縦軸は強度（counts）を表し、横軸は２θ（度）を表す。）。
【図4】化合物Ａのフリー体（Ｂ晶）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを表す（縦軸は熱流束（Ｗ／ｇ）を表し、横軸は温度（℃）を表す。）。
【図5】化合物Ａのフリー体（Ａ晶）の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す（縦軸は強度（counts）を表し、横軸は２θ（度）を表す。）。
【図6】化合物Ａのフリー体（Ａ晶）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを表す（縦軸は熱流束（Ｗ／ｇ）を表し、横軸は温度（℃）を表す。）。
【図7】化合物Ａのエチレンジアミン塩の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す（縦軸は強度（counts）を表し、横軸は２θ（度）を表す。）。
【図8】化合物Ａのエチレンジアミン塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを表す（縦軸は熱流束（Ｗ／ｇ）を表し、横軸は温度（℃）を表す。）。
【図9】化合物Ａのベネタミン塩の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す（縦軸は強度（counts）を表し、横軸は２θ（度）を表す。）。
【図10】化合物Ａのベネタミン塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを表す（縦軸は熱流束（Ｗ／ｇ）を表し、横軸は温度（℃）を表す。）。
【図11】化合物Ａのｔ－ブチルアミン塩の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す（縦軸は強度（counts）を表し、横軸は２θ（度）を表す。）。
【図12】化合物Ａのナトリウム塩の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す（縦軸は強度（counts）を表し、横軸は２θ（度）を表す。）。
【図13】化合物Ａのヘミカルシウム塩の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す（縦軸は強度（counts）を表し、横軸は２θ（度）を表す。）。
【図14】ストレプトゾトシンモデルにおいて、実施例５の化合物を０．３ｍｇ／ｋｇの投与量で投与した場合における侵害受容閾値を表す（縦軸は侵害受容閾値を、横軸はストレプトゾトシン投与後の経過日数を表す。）。
【発明を実施するための形態】
【0009】
以下、本発明を詳細に説明する。
【0010】
本発明において、３－［２－［（Ｅ）－５－［３－（ベンゼンスルホンアミド）フェニル］ペンタ－４－エノキシ］フェニル］プロパン酸（化合物Ａ）とは、以下の構造式
【0011】
【化1】
【0012】
で表される化合物を意味する。
【0013】
化合物ＡのＢ晶は、以下の（ａ）および（ｂ）の少なくとも一つの物理化学データによって特徴づけられる。好ましくは、（ａ）および（ｂ）の両方の物理化学データによって特徴づけられる。（ａ）図３に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートもしくは表２に示される回折角（２θ）と実質的に同じ回折角（２θ）に回折ピークを有する、または表２に示される回折角（２θ）と実質的に同じ回折角（２θ）から選択される回折角（２θ）に少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つ超のピークを有する、粉末Ｘ線回折スペクトル、（ｂ）以下の図４に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャート、またはピーク温度が約８６．４℃である吸熱ピークを有する。
【0014】
化合物ＡのＡ晶は、以下の（ｃ）および（ｄ）の少なくとも一つの物理化学データによって特徴づけられる。好ましくは、（ｃ）および（ｄ）の両方の物理化学データによって特徴づけられる。（ｃ）図５に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートもしくは表３に示される回折角（２θ）と実質的に同じ回折角（２θ）に回折ピークを有する、または表３に示される回折角（２θ）と実質的に同じ回折角（２θ）から選択される回折角（２θ）に少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つ超のピークを有する、粉末Ｘ線回折スペクトル、（d）図６に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャート、またはピーク温度が約８６．８℃である吸熱ピークを有する。
【0015】
化合物ＡのＢ晶のある態様としては、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約８．７度、約１１．２度、約１２．０度、約１４．１度、約１８．５度、約２２．２度、約２４．７度、および約２５．６度の回折角（２θ）に少なくとも２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、又は７つの回折ピークを有する結晶形態である。
【0016】
化合物ＡのＢ晶の別の態様としては、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約８．７度、約１１．２度、約１２．０度、約１４．１度、約１８．５度、約２２．２度、約２４．７度、および約２５．６度の回折角（２θ）に回折ピークを有する結晶形態である。
【0017】
化合物ＡのＢ晶の別の態様としては、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約８．７度、約１１．２度、および約１４．１度の回折角（２θ）に少なくとも１つ又は２つの回折ピークを有する結晶形態である。
【0018】
化合物ＡのＢ晶の別の態様としては、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約８．７度、約１１．２度、および約１４．１度の回折角（２θ）に回折ピークを有する結晶形態である。
【0019】
化合物ＡのＢ晶の別の態様としては、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約８．７度、約１１．２度、および約１４．１度の回折角（２θ）に回折ピークを有し、さらに、約１２．０度、約１８．５度、約２２．２度、約２４．７度、および約２５．６度の回折角（２θ）に少なくとも１つ、２つ、３つまたは４つの回折ピークを有する結晶形態である。
【0020】
化合物ＡのＡ晶のある態様としては、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．８度、約８．２度、約１０．５度、約１２．８度、約１８．２度、約２３．５度、および約２４．３度の回折角（２θ）に少なくとも２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つの回折ピークを有する結晶形態である。
【0021】
化合物ＡのＡ晶の別の態様としては、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約６．８度、約８．２度、約１０．５度、約１２．８度、約１８．２度、約２３．５度、および約２４．３度の回折角（２θ）に回折ピークを有する結晶形態である。
【0022】
化合物ＡのＡ晶の別の態様としては、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約６．８度および／または約１０．５度に回折ピークを有する結晶形態である。
【0023】
化合物ＡのＡ晶の別の態様としては、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約６．８度および約１０．５度に回折ピークを有する結晶形態である。
【0024】
化合物ＡのＡ晶のある態様としては、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約６．８度および約１０．５度に回折ピークを有し、さらに約８．２度、約１２．８度、約１８．２度、約２３．５度、および約２４．３度の回折角（２θ）に少なくとも1つ、２つ、３つまたは４つの回折ピークを有する結晶形態である。
【0025】
３－［２－［（Ｅ）－５－［３－（ベンゼンスルホンアミド）フェニル］ペンタ－４－エノキシ］フェニル］プロパン酸 ジイソプロピルアミン塩（化合物Ａ ジイソプロピルアミン塩）は、一実施形態において結晶形態であり、結晶形態であるとき、その結晶は以下の（ｅ）および（ｆ）の少なくとも一つの物理化学データによって特徴づけられる。好ましくは、（ｅ）および（ｆ）の両方の物理化学データによって特徴づけられる。（ｅ）図１に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートもしくは表１に示される回折角（２θ）と実質的に同じ回折角（２θ）に回折ピークを有する、または表１に示される回折角（２θ）と実質的に同じ回折角（２θ）から選択される回折角（２θ）に少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つ超のピークを有する、粉末Ｘ線回折スペクトル、（ｆ）図２に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャート、またはピーク温度が約１３３℃である吸熱ピークを有する。
【0026】
化合物Ａ ジイソプロピルアミン塩の結晶のある態様としては、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．５度、約９．８度、約１０．６度、約１７．１度、約１９．３度、約２０．１度、および約２０．９度の回折角（２θ）に少なくとも２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つの回折ピークを有する結晶形態である。
【0027】
化合物Ａ ジイソプロピルアミン塩の別の態様としては、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約６．５度、約９．８度、約１０．６度、約１７．１度、約１９．３度、約２０．１度、および約２０．９度の回折角（２θ）に回折ピークを有する結晶形態である。
【0028】
３－［２－［（Ｅ）－５－［３－（ベンゼンスルホンアミド）フェニル］ペンタ－４－エノキシ］フェニル］プロパン酸 エチレンジアミン塩（化合物Ａ エチレンジアミン塩）は、一実施形態において結晶形態であり、結晶形態であるとき、その結晶は以下の（ｇ）および（ｈ）の少なくとも一つの物理化学データによって特徴づけられる。好ましくは、（ｇ）および（ｈ）の両方の物理化学データによって特徴づけられる。（ｇ）図７に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートもしくは表４に示される回折角（２θ）と実質的に同じ回折角（２θ）に回折ピークを有する、または表４に示される回折角（２θ）と実質的に同じ回折角（２θ）から選択される回折角（２θ）に少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つ超のピークを有する、粉末Ｘ線回折スペクトル、（ｈ）図８に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャート、またはピーク温度が約１５３℃である吸熱ピークを有する。
【0029】
化合物Ａ エチレンジアミン塩の結晶のある態様としては、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．４度、約９．２度、約１４．７度、約２０．８度、約２１．６度、約２３．９度、約２４．４度、および約２９．７度の回折角（２θ）に少なくとも２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つの回折ピークを有する結晶形態である。
【0030】
化合物Ａ エチレンジアミン塩の別の態様としては、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約６．４度、約９．２度、約１４．７度、約２０．８度、約２１．６度、約２３．９度、約２４．４度、および約２９．７度の回折角（２θ）に回折ピークを有する結晶形態である。
【0031】
３－［２－［（Ｅ）－５－［３－（ベンゼンスルホンアミド）フェニル］ペンタ－４－エノキシ］フェニル］プロパン酸 ベネタミン塩（化合物Ａ ベネタミン塩）は、一実施形態において結晶形態であり、結晶形態であるとき、その結晶は以下の（ｉ）および（ｊ）の少なくとも一つの物理化学データによって特徴づけられる。好ましくは、（ｉ）および（ｊ）の両方の物理化学データによって特徴づけられる。（ｅ）図９に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートもしくは表５に示される回折角（２θ）と実質的に同じ回折角（２θ）に回折ピークを有する、または表５に示される回折角（２θ）と実質的に同じ回折角（２θ）から選択される回折角（２θ）に少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つ超のピークを有する、粉末Ｘ線回折スペクトル、（ｊ）図１０に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャート、またはピーク温度が約１１４℃である吸熱ピークを有する。
【0032】
化合物Ａ ベネタミン塩の結晶のある態様としては、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約６．８度、約８．３度、約１５．８度、約１８．４度、約１８．８度、約２０．４度、約２０．８度、および約２１．２度の回折角（２θ）に少なくとも２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つの回折ピークを有する結晶形態である。
【0033】
化合物Ａ ベネタミン塩の別の態様としては、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約６．８度、約８．３度、約１５．８度、約１８．４度、約１８．８度、約２０．４度、約２０．８度、および約２１．２度の回折角（２θ）に回折ピークを有する結晶形態である。
【0034】
３－［２－［（Ｅ）－５－［３－（ベンゼンスルホンアミド）フェニル］ペンタ－４－エノキシ］フェニル］プロパン酸 ｔ－ブチルアミン塩（化合物Ａ ｔ－ブチルアミン塩）は、一実施形態において結晶形態であり、結晶形態であるとき、その結晶は以下の（ｋ）の物理化学データによって特徴づけられる。（ｋ）図１１に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートもしくは表６に示される回折角（２θ）と実質的に同じ回折角（２θ）に回折ピークを有する、または表６に示される回折角（２θ）と実質的に同じ回折角（２θ）から選択される回折角（２θ）に少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つ超のピークを有する、粉末Ｘ線回折スペクトルを有する。
【0035】
化合物Ａ ｔ－ブチルアミン塩の結晶のある態様としては、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約８．３度、約１４．４度、約１５．５度、約１６．７度、約１８．９度、約２０．７度、約２１．０度、および約２１．９度の回折角（２θ）に少なくとも２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つの回折ピークを有する結晶形態である。
【0036】
化合物Ａ ｔ－ブチルアミン塩の別の態様としては、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約８．３度、約１４．４度、約１５．５度、約１６．７度、約１８．９度、約２０．７度、約２１．０度、および約２１．９度の回折角（２θ）に回折ピークを有する結晶形態である。
【0037】
３－［２－［（Ｅ）－５－［３－（ベンゼンスルホンアミド）フェニル］ペンタ－４－エノキシ］フェニル］プロパン酸 ナトリウム塩（化合物Ａ ナトリウム塩）は、一実施形態において結晶形態であり、結晶形態であるとき、その結晶は以下の（ｌ）の物理化学データによって特徴づけられる。（ｌ）図１２に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートもしくは表７に示される回折角（２θ）と実質的に同じ回折角（２θ）に回折ピークを有する、または表７に示される回折角（２θ）と実質的に同じ回折角（２θ）から選択される回折角（２θ）に少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つ超のピークを有する、粉末Ｘ線回折スペクトルを有する。
【0038】
化合物Ａ ナトリウム塩の結晶のある態様としては、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約９．７度、約１０．７度、約１３．１度、約１３．８度、約１５．１度、約１８．４度、約２２．９度、および約２５．５度の回折角（２θ）に少なくとも２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つの回折ピークを有する結晶形態である。
【0039】
化合物Ａ ナトリウム塩の別の態様としては、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約９．７度、約１０．７度、約１３．１度、約１３．８度、約１５．１度、約１８．４度、約２２．９度、および約２５．５度の回折角（２θ）に回折ピークを有する結晶形態である。
【0040】
３－［２－［（Ｅ）－５－［３－（ベンゼンスルホンアミド）フェニル］ペンタ－４－エノキシ］フェニル］プロパン酸 ヘミカルシウム塩（化合物Ａ ヘミカルシウム塩）は、一実施形態において結晶形態であり、結晶形態であるとき、その結晶は以下の（ｌ）の物理化学データによって特徴づけられる。（ｌ）図１３に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートもしくは表８に示される回折角（２θ）と実質的に同じ回折角（２θ）に回折ピークを有する、または表８に示される回折角（２θ）と実質的に同じ回折角（２θ）から選択される回折角（２θ）に少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つ超のピークを有する、粉末Ｘ線回折スペクトルを有する。
【0041】
化合物Ａ ヘミカルシウム塩の結晶のある態様としては、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約５．３度、約８．２度、約８．８度、約１０．８度、約１８．６度、約２０．３度、約２０．８度および約２２．１度の回折角（２θ）に少なくとも２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つの回折ピークを有する結晶形態である。
【0042】
化合物Ａ ヘミカルシウム塩の別の態様としては、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも約５．３度、約８．２度、約８．８度、約１０．８度、約１８．６度、約２０．３度、約２０．８度および約２２．１度の回折角（２θ）に回折ピークを有する結晶形態である。
【0043】
本発明において、各結晶形は、本明細書に記載された物理化学データによって特定されるものであるが、各スペクトルデータは、その性質上多少変わり得るものであるから、厳密に解されるべきではない。
【0044】
例えば、粉末Ｘ線回折スペクトルデータは、その性質上、結晶の同一性の認定においては、回折角（２θ）や全体的なパターンが重要であり、相対強度は結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件によって多少変わり得る。
【0045】
また、ＤＳＣデータにおいても、結晶の同一性の認定においては、全体的なパターンが重要であり、測定条件によって多少変わり得る。
【0046】
したがって、本発明の化合物において、粉末Ｘ線回折スペクトルまたはＤＳＣとパターンが、それぞれ全体的に類似するものは、本発明の化合物に含まれるものである。
【0047】
本明細書中、粉末Ｘ線回折パターンにおける回折角（２θ（度））及びＤＳＣ分析における吸熱ピークのオンセット温度（℃）及びピーク温度（℃）の記載は、当該データ測定法において通常許容される誤差範囲を含むことを意味し、おおよそその回折角及び吸熱ピークのオンセット温度及びピーク温度であることを意味する。例えば、粉末Ｘ線回折における回折角（２θ（度））の「約」は、ある態様としては±０．２度であり、さらに別の態様としては、±０．１度である。ＤＳＣ分析における吸熱ピークのオンセット温度（℃）またはピーク温度（℃）の「約」は、ある態様としては±２℃であり、別の態様としては±１℃であり、さらに別の態様としては±０．３℃である。
【0048】
本発明において、本発明の化合物は、例えば以下に示す方法、これらに準ずる方法または実施例に従って製造することが出来る。なお、再結晶を行う際、種晶は、使用しても、または使用しなくてもよい。
【0049】
［毒性］
化合物Ａの毒性は低いものであるため、医薬品として安全に使用することができる。
化合物Ａの毒性は低いものであるため、医薬品として安全に使用することができる。
【0050】
［医薬品への適用］
化合物Ａは、神経保護および／または修復作用を有する。
化合物Ａは、一実施形態において、持続性に優れた神経保護および／または修復作用を有する。
化合物Ａは、神経保護および／または修復作用を有する。
化合物Ａは、一実施形態において、持続性に優れた神経保護および／または修復作用を有する。
【0051】
そのため、化合物Ａは、例えば、神経障害を伴う疾患の治療に有用である。
本発明において、神経保護および／または修復作用のある態様としては、グリア細胞（例えば、ミクログリア、アストロサイト、オリゴデンドロサイト、上衣細胞、シュワン細胞、および衛星細胞など）を介した神経保護および／または修復作用が挙げられる。グリア細胞を介した神経保護および／または修復作用のある態様としては、シュワン細胞のミエリン化促進作用が挙げられる。
本発明において、神経保護および／または修復作用のある態様としては、グリア細胞（例えば、ミクログリア、アストロサイト、オリゴデンドロサイト、上衣細胞、シュワン細胞、および衛星細胞など）を介した神経保護および／または修復作用が挙げられる。グリア細胞を介した神経保護および／または修復作用のある態様としては、シュワン細胞のミエリン化促進作用が挙げられる。
【0052】
化合物Ａは、神経保護および／または修復作用を有するため、神経障害の予防および／または治療剤として使用することができる。
【0053】
本発明において、神経障害には、末梢神経障害や中枢神経障害が含まれる。
末梢神経障害を伴う疾患としては、例えば、糖尿病性神経障害、尿毒症に伴う代謝性末梢神経障害、ビタミンB欠乏に伴う末梢神経障害、ジフテリア、ボツリヌス食中毒、およびヘルペスウィルス（帯状疱疹）などの感染症に伴う末梢神経障害、抗けいれん薬のフェニトイン、抗菌薬（クロラムフェニコール、ニトロフラントイン、およびスルホンアミド系薬剤など）、化学療法薬（タキサン系：パクリタキセル、およびドセタキセルなど、プラチナ製剤：オキサリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、およびネダアプラチンなど、ビンカアルカロイド系：ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビンデシンなど）、または鎮静薬（バルビタールおよびヘキソバルビタールなど）の投与に伴う薬剤性末梢神経障害、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、ギランバレー症候群、絞扼性神経障害（例えば、手根管症候群、胸郭出口症候群、肘部管症候群、梨状筋症候群、足根管症候群、および腓骨神経絞扼障害など）、多巣性運動ニューロパチーなどの免疫性末梢神経障害、結節性動脈周囲炎、アレルギー性血管炎、全身性エリテマトーデスなどのアレルギー疾患に伴う末梢神経障害、鉛、水銀、ヒ素、およびタリウムなどの重金属、シンナーなどの有機溶媒、有機リン系殺虫剤、リン酸トリオルソクレシル（TOCP）など毒性物質、またはアルコールの摂取に伴う中毒性末梢神経障害、がんが神経を圧迫することによる末梢神経障害、遺伝性疾患（例えば、甲状腺機能低下症、腎不全、シャルコー・マリー・トゥース病、レフサム病、ポルフィリン症、ファブリー病、および遺伝性圧脆弱性ニューロパチーなど）に伴う末梢神経障害などが挙げられる。
末梢神経障害を伴う疾患としては、例えば、糖尿病性神経障害、尿毒症に伴う代謝性末梢神経障害、ビタミンB欠乏に伴う末梢神経障害、ジフテリア、ボツリヌス食中毒、およびヘルペスウィルス（帯状疱疹）などの感染症に伴う末梢神経障害、抗けいれん薬のフェニトイン、抗菌薬（クロラムフェニコール、ニトロフラントイン、およびスルホンアミド系薬剤など）、化学療法薬（タキサン系：パクリタキセル、およびドセタキセルなど、プラチナ製剤：オキサリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、およびネダアプラチンなど、ビンカアルカロイド系：ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビンデシンなど）、または鎮静薬（バルビタールおよびヘキソバルビタールなど）の投与に伴う薬剤性末梢神経障害、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、ギランバレー症候群、絞扼性神経障害（例えば、手根管症候群、胸郭出口症候群、肘部管症候群、梨状筋症候群、足根管症候群、および腓骨神経絞扼障害など）、多巣性運動ニューロパチーなどの免疫性末梢神経障害、結節性動脈周囲炎、アレルギー性血管炎、全身性エリテマトーデスなどのアレルギー疾患に伴う末梢神経障害、鉛、水銀、ヒ素、およびタリウムなどの重金属、シンナーなどの有機溶媒、有機リン系殺虫剤、リン酸トリオルソクレシル（TOCP）など毒性物質、またはアルコールの摂取に伴う中毒性末梢神経障害、がんが神経を圧迫することによる末梢神経障害、遺伝性疾患（例えば、甲状腺機能低下症、腎不全、シャルコー・マリー・トゥース病、レフサム病、ポルフィリン症、ファブリー病、および遺伝性圧脆弱性ニューロパチーなど）に伴う末梢神経障害などが挙げられる。
【0054】
中枢神経障害を伴う疾患としては、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、前頭側頭葉変性症、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、ハンチントン病、ジストニア、プリオン病、多系統萎縮症、脊髄小脳変性症、筋萎縮性側索硬化症、原発性側索硬化症、球脊髄性筋萎縮症、脊髄性筋萎縮症、痙性対麻痺、脊髄空洞症、多発性硬化症、視神経脊髄炎、同心円硬化症、急性散在性脳脊髄炎、炎症性広汎性硬化症、亜急性硬化症全脳炎、進行性多巣性白質脳症などの感染性神経障害、低酸素脳症や橋中心髄鞘破壊症などの中毒・代謝性神経障害、およびBinswanger病などの血管性神経障害などが挙げられる。
【0055】
本発明の化合物は、
１）その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または
３）その化合物の副作用の軽減のために他の薬物と組み合わせて、併用薬として投与してもよい。
１）その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または
３）その化合物の副作用の軽減のために他の薬物と組み合わせて、併用薬として投与してもよい。
【0056】
本発明の化合物と他の薬物の併用薬は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明の化合物を先に投与し、他の薬物を後に投与してもよいし、他の薬物を先に投与し、本発明の化合物を後に投与してもよい。それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
【0057】
上記併用薬により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、本発明の化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
【0058】
また、本発明の化合物と組み合わせる併用薬としては、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
【0059】
本発明の化合物の神経障害に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬物としては、例えば、アルドース還元酵素阻害薬、ビタミン剤、および脳保護薬が挙げられる。アルドース還元酵素阻害薬としては、エパルレスタットが挙げられる。ビタミン剤としては、メコバラミンなどが挙げられる。脳保護薬としては、エダラボンが挙げられる。
【0060】
前記他の薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、化合物Ａと他の薬剤の配合比は、投与対象の年齢及び体重、投与方法、投与時間、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、化合物Ａ１質量部に対し、他の薬剤を０．０１乃至１００質量部用いればよい。他の薬剤は任意の２種以上を適宜の割合で組み合わせて投与してもよい。
【0061】
本発明の化合物または本発明の化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、薬学的に許容される担体とともに適当な医薬組成物として製剤化したうえで、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
【0062】
本発明の化合物は、薬学的有効量で哺乳動物（好ましくはヒト、より好ましくは患者）へ投与される。
【0063】
本発明の化合物の投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１ｎｇから１０００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、０．１ｎｇから１０ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
【0064】
本発明の化合物又は本発明の化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤若しくは内服用液剤、経口投与における徐放性製剤、放出制御製剤、または非経口投与のための注射剤、外用剤、吸入剤若しくは坐剤等として用いられる。
【0065】
本発明の化合物は、上記医薬品の原薬として使用される。
【0066】
本発明の化合物を単剤として、あるいは他の薬剤を組み合わせて併用剤として、上記の疾患の予防および／または治療の目的に用いるには、有効成分である当該物質を、通常、各種の添加剤または溶媒等の薬学的に許容される担体とともに製剤化したうえで、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。ここで、薬学的に許容される担体とは、一般的に医薬品の製剤に用いられる、有効成分以外の物質を意味する。薬学的に許容される担体は、その製剤の投与量において薬理作用を示さず、無害で、有効成分の治療効果を妨げないものが好ましい。また、薬学的に許容される担体は、有効成分および製剤の有用性を高める、製剤化を容易にする、品質の安定化を図る、または使用性を向上させる等の目的で用いることもできる。具体的には、薬事日報社２０００年刊「医薬品添加物事典」（日本医薬品添加剤協会編集）等に記載されているような物質を、適宜目的に応じて選択すればよい。
【0067】
化合物Ａは、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。経口剤としては、例えば、内服用液剤（例えば、エリキシル剤、シロップ剤、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤）、内服用固形剤（例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、丸剤、カプセル剤（ハードカプセル、ソフトカプセル、ゼラチンカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤、トローチ剤）等が挙げられる。非経口剤としては、例えば、液剤（例えば、注射剤（硝子体内注射剤、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤等）、点眼剤（例えば、水性点眼剤（水性点眼液、水性懸濁点眼液、粘性点眼液、可溶化点眼液等）、非水性点眼剤（非水性点眼液、非水性懸濁点眼液等））等）、外用剤（例えば、軟膏（眼軟膏等））、点耳剤等が挙げられる。これらの製剤は、速放性製剤、徐放性製剤などの放出制御剤であってもよい。これらの製剤は公知の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
【0068】
経口剤としての内服用液剤は、例えば、有効成分を一般的に用いられる希釈剤（例えば、精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化されることにより製造される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
【0069】
経口剤としての内服用固形剤は、例えば、有効成分を賦形剤（例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合し、常法に従って製剤化される。また、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。
【0070】
非経口剤としての外用剤は公知の方法または通常使用されている処方により製造される。例えば、軟膏剤は有効成分を基剤に研和または溶融させて製造される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（例えば、アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（例えば、ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（例えば、セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（例えば、ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（例えば、親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（例えば、ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（例えば、ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【0071】
非経口剤としての注射剤には溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含される。注射剤は、例えば有効成分を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
【0072】
本発明において、化合物Ａまたはその各種塩は、例えば後記する実施例、これらに準ずる方法に従って製造することが出来る。なお、再結晶を行う際、種晶は、使用しても、または使用しなくてもよい。
【実施例】
【0073】
以下、実施例および生物学的実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【0074】
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。
【0075】
ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内は測定に使用した溶媒を示す。
【0076】
本明細書中に用いた化合物名は、一般的にＩＵＰＡＣの規則に準じて命名を行うコンピュータプログラム、Advanced Chemistry Development社のACD/Name（登録商標）、OpenEye Scientific Software社のLexichem Toolkit 1.4.2またはPerkinElmer社のChemDraw（登録商標）Ultraを用いるか、または、ＩＵＰＡＣ命名法に準じて命名したものである。
【0077】
ＬＣＭＳはWaters i-classシステムを使用し、以下の条件で実施した。
カラム：YMC Triart Ｃ１８ ２．０ｍｍ×３０ｍｍ，１．９μｍ；流量：１．０ｍＬ／分；温度：３０℃；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）水溶液；移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液：グラジエント（移動相（Ａ）：移動相（Ｂ）の比率を記載）：０～０．１０分：（９５％：５％）；０．１０～１．２０分：（９５％：５％）から（５％：９５％）；１．２０～１．５０分：（５％：９５％）。
カラム：YMC Triart Ｃ１８ ２．０ｍｍ×３０ｍｍ，１．９μｍ；流量：１．０ｍＬ／分；温度：３０℃；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）水溶液；移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液：グラジエント（移動相（Ａ）：移動相（Ｂ）の比率を記載）：０～０．１０分：（９５％：５％）；０．１０～１．２０分：（９５％：５％）から（５％：９５％）；１．２０～１．５０分：（５％：９５％）。
【0078】
粉末Ｘ線回折スペクトルは以下のいずれかの条件で測定した。
条件１
装置：リガク製 ＳｍａｒｔＬａｂ
ターゲット：Ｃｕ
電圧：４５ｋＶ
電流：２００ｍＡ
走査速度：３０度／ｍｉｎ
条件２
装置：ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ製 ＥＮＰＹＲＥＡＮ
ターゲット：Ｃｕ
電圧：４５ｋＶ
電流：４０ｍＡ
走査速度：０．１６４度／ｓｅｃ
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は以下のいずれかの条件で測定した。
条件１
装置：ティー・エイ・インスツルメント製 Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ
試料セル：アルミニウムパン
窒素ガス流量：４０ｍＬ／ｍｉｎ
条件２
装置：メトラー・トレド製 ＴＧＡ／ＤＳＣ ３＋
試料セル：アルミニウムパン
アルゴンガス流量：２０ｍＬ／ｍｉｎ
条件３
装置：メトラー・トレド製 ＤＳＣ ３＋
試料セル：アルミニウムパン
アルゴンガス流量：２０ｍＬ／ｍｉｎ
条件１
装置：リガク製 ＳｍａｒｔＬａｂ
ターゲット：Ｃｕ
電圧：４５ｋＶ
電流：２００ｍＡ
走査速度：３０度／ｍｉｎ
条件２
装置：ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ製 ＥＮＰＹＲＥＡＮ
ターゲット：Ｃｕ
電圧：４５ｋＶ
電流：４０ｍＡ
走査速度：０．１６４度／ｓｅｃ
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は以下のいずれかの条件で測定した。
条件１
装置：ティー・エイ・インスツルメント製 Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ
試料セル：アルミニウムパン
窒素ガス流量：４０ｍＬ／ｍｉｎ
条件２
装置：メトラー・トレド製 ＴＧＡ／ＤＳＣ ３＋
試料セル：アルミニウムパン
アルゴンガス流量：２０ｍＬ／ｍｉｎ
条件３
装置：メトラー・トレド製 ＤＳＣ ３＋
試料セル：アルミニウムパン
アルゴンガス流量：２０ｍＬ／ｍｉｎ
【0079】
実施例１：イソプロピル ３－（２－ヒドロキシフェニル）プロパノエート
３，４－ジヒドロクマリン（５０．０ｇ）のイソプロピルアルコール（５００ｍＬ）溶液に、硫酸（０．２６ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残さを酢酸エチルで希釈した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（７３．２ｇ）を得た。
1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ 1.20, 2.66-2.70, 2.87-2.91, 4.95-5.08, 6.86-6.91, 7.06-7.15, 7.35。
３，４－ジヒドロクマリン（５０．０ｇ）のイソプロピルアルコール（５００ｍＬ）溶液に、硫酸（０．２６ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残さを酢酸エチルで希釈した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（７３．２ｇ）を得た。
1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ 1.20, 2.66-2.70, 2.87-2.91, 4.95-5.08, 6.86-6.91, 7.06-7.15, 7.35。
【0080】
実施例２：イソプロピル ３－（２－（ペンタ－４－イン－１－イルオキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１で製造した化合物（３．００ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２５ｍＬ）溶液に、室温で炭酸セシウム（９．３９ｇ）を加え、同温で１５分間撹拌した。反応溶液に室温で５－クロロ－１－ペンチン（ＣＡＳ登録番号：１４２６７－９２－６）（１．６３ｇ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。反応溶液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０→５：１）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（２．４０ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１３。
実施例１で製造した化合物（３．００ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２５ｍＬ）溶液に、室温で炭酸セシウム（９．３９ｇ）を加え、同温で１５分間撹拌した。反応溶液に室温で５－クロロ－１－ペンチン（ＣＡＳ登録番号：１４２６７－９２－６）（１．６３ｇ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。反応溶液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０→５：１）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（２．４０ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１３。
【0081】
実施例３：イソプロピル （Ｅ）－３－（２－（（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ペンタ－４－エン－１－イル）オキシ）フェニル）プロパノエート
実施例２で製造した化合物（１．００ｇ）のヘプタン（２ｍＬ）溶液に、室温で４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．１７ｇ）と４－ジメチルアミノ安息香酸（６０．２ｍｇ）を加え、１００℃で４時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却後、濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１→４：１）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（５０３ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．３８。
実施例２で製造した化合物（１．００ｇ）のヘプタン（２ｍＬ）溶液に、室温で４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．１７ｇ）と４－ジメチルアミノ安息香酸（６０．２ｍｇ）を加え、１００℃で４時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却後、濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１→４：１）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（５０３ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．３８。
【0082】
実施例３（１）：Ｎ－（３－ブロモフェニル）ベンゼンスルホンアミド
３－ブロモアニリン（１．０２ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、０℃でピリジン（０．９５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（以下、ＤＭＡＰと略記）（７２．４ｍｇ）および塩化ベンゼンスルホニル（１．１０ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液を濃縮後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→２：１）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（１．９６ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９８。
３－ブロモアニリン（１．０２ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、０℃でピリジン（０．９５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（以下、ＤＭＡＰと略記）（７２．４ｍｇ）および塩化ベンゼンスルホニル（１．１０ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液を濃縮後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→２：１）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（１．９６ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９８。
【0083】
実施例４：イソプロピル （Ｅ）－３－（２－（（５－（３－（フェニルスルホンアミド）フェニル）ペンタ－４－エン－１－イル）オキシ）フェニル）プロパノエート
実施例３で製造した化合物（１８０ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、実施例３（１）で製造した化合物（１６８ｍｇ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（０．０３５ｇ）および２Ｍリン酸三カリウム水溶液（０．６７ｍＬ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１→２：１）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（１１３ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２４
実施例３で製造した化合物（１８０ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、実施例３（１）で製造した化合物（１６８ｍｇ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（０．０３５ｇ）および２Ｍリン酸三カリウム水溶液（０．６７ｍＬ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１→２：１）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（１１３ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２４
【0084】
実施例５：３－［２－［（Ｅ）－５－［３－（ベンゼンスルホンアミド）フェニル］ペンタ－４－エノキシ］フェニル］プロパン酸
【0085】
【化2】
【0086】
実施例４で製造した化合物（１４６ｍｇ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）とメタノール（０．１ｍＬ）の溶液に、１Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、５０℃で８時間撹拌した。１Ｍ塩酸を加え酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物（１０５ｍｇ）を得た。
形態：非晶質
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１０
1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)：δ 1.95-2.03, 2.41-2.46, 2.57-2.61, 2.92-2.95, 4.03-4.06, 6.24, 6.36, 6.86, 6.90-6.95, 7.06-7.08, 7.11-7.19, 7.45-7.49, 7.55, 7.75-7.78。
形態：非晶質
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１０
1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)：δ 1.95-2.03, 2.41-2.46, 2.57-2.61, 2.92-2.95, 4.03-4.06, 6.24, 6.36, 6.86, 6.90-6.95, 7.06-7.08, 7.11-7.19, 7.45-7.49, 7.55, 7.75-7.78。
【0087】
実施例６：３－［２－［（Ｅ）－５－［３－（ベンゼンスルホンアミド）フェニル］ペンタ－４－エノキシ］フェニル］プロパン酸 ジイソプロピルアミン塩の結晶
実施例５で得られた化合物１ｇを酢酸イソプロピル３．０ｍＬに溶解させた。４０℃に加熱した後、テトラヒドロフラン１．５ｍＬを添加した。この溶液にジイソプロピルアミン６４７ｍｇを加えた。種結晶を０．５ｍg添加すると徐々に結晶が析出した。さらに、酢酸イソプロピル６．０ｍＬを１時間かけて滴加した後、０℃まで2時間かけて冷却した。０℃で１時間撹拌し、結晶をろ取した。ろ取した結晶を真空ポンプ，検体乾燥器を用いて５０℃で乾燥し、該結晶を１．０７ｇ得た。本実施例化合物であるジイソプロピルアミン塩は、他のアミン塩と比べて純度の高い結晶として析出させることができ、化合物ＡのＢ晶の製造中間体として有用である。
実施例５で得られた化合物１ｇを酢酸イソプロピル３．０ｍＬに溶解させた。４０℃に加熱した後、テトラヒドロフラン１．５ｍＬを添加した。この溶液にジイソプロピルアミン６４７ｍｇを加えた。種結晶を０．５ｍg添加すると徐々に結晶が析出した。さらに、酢酸イソプロピル６．０ｍＬを１時間かけて滴加した後、０℃まで2時間かけて冷却した。０℃で１時間撹拌し、結晶をろ取した。ろ取した結晶を真空ポンプ，検体乾燥器を用いて５０℃で乾燥し、該結晶を１．０７ｇ得た。本実施例化合物であるジイソプロピルアミン塩は、他のアミン塩と比べて純度の高い結晶として析出させることができ、化合物ＡのＢ晶の製造中間体として有用である。
【0088】
なお、種結晶は以下の方法により取得した。まず、実施例５で得られた化合物１５０ｍｇをテトラヒドロフラン０．７５ｍＬに溶解させた。当該溶液を４０℃に加熱した後、ジイソプロピルアミン５１ｍｇを加え、次いで酢酸イソプロピル１．５ｍＬ追加したところ徐々に結晶が析出した。２５℃で撹拌しながら結晶をろ取し、ろ取した結晶を真空ポンプおよび検体乾燥器を用いて５０℃で乾燥することにより種晶を得た。
【0089】
下記の条件で測定した該結晶の粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを図１に、ＤＳＣチャートを図２にそれぞれ示す。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
測定条件：条件２
Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトル法で得られた回折角（２θ）（度）および相対強度（％）の結果を表１に示す。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
測定条件：条件２
Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトル法で得られた回折角（２θ）（度）および相対強度（％）の結果を表１に示す。
【0090】
【0091】
（２）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
測定条件：条件２
試料量：６．０ｍｇ
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ（２５～３００℃）
吸熱ピーク：オンセット温度約１２５℃、ピーク温度約１３３℃
実施例７：３－［２－［（Ｅ）－５－［３－（ベンゼンスルホンアミド）フェニル］ペンタ－４－エノキシ］フェニル］プロパン酸の結晶（Ｂ晶）
実施例５で得られた化合物１０ｇに酢酸イソプロピル３０ｍＬを加えて、３５℃に加熱した。その後、ノルマルヘプタンを２１ｍＬ添加した。種結晶を０．１ｇ添加すると徐々に結晶が析出した。３時間撹拌後、ノルマルヘプタン６９ｍＬを２時間かけて滴加した後、０℃まで２時間かけて冷却した。０℃で１時間撹拌したのち、結晶をろ取した。ろ取した結晶を真空ポンプ，検体乾燥器を用いて４０℃で乾燥し、該結晶を９．６３ｇ得た。
なお、種結晶は以下の方法により取得した。まず、実施例５で得られた化合物３ｇに酢酸イソプロピル９ｍＬを加えて、３５℃に加熱した。その後、当該溶液にノルマルヘプタンを６．３ｍＬ添加し、さらに実施例８記載のＡ晶を０．０３ｇ添加すると徐々に結晶が析出した。１５時間撹拌後、ノルマルヘプタン２０．７ｍＬを２時間かけて滴加した後、０℃まで２時間かけて冷却した。０℃で１時間撹拌したのち、結晶をろ取し、ろ取した結晶を真空ポンプおよび検体乾燥器を用いて４０℃で乾燥することにより種晶を取得した。
測定条件：条件２
試料量：６．０ｍｇ
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ（２５～３００℃）
吸熱ピーク：オンセット温度約１２５℃、ピーク温度約１３３℃
実施例７：３－［２－［（Ｅ）－５－［３－（ベンゼンスルホンアミド）フェニル］ペンタ－４－エノキシ］フェニル］プロパン酸の結晶（Ｂ晶）
実施例５で得られた化合物１０ｇに酢酸イソプロピル３０ｍＬを加えて、３５℃に加熱した。その後、ノルマルヘプタンを２１ｍＬ添加した。種結晶を０．１ｇ添加すると徐々に結晶が析出した。３時間撹拌後、ノルマルヘプタン６９ｍＬを２時間かけて滴加した後、０℃まで２時間かけて冷却した。０℃で１時間撹拌したのち、結晶をろ取した。ろ取した結晶を真空ポンプ，検体乾燥器を用いて４０℃で乾燥し、該結晶を９．６３ｇ得た。
なお、種結晶は以下の方法により取得した。まず、実施例５で得られた化合物３ｇに酢酸イソプロピル９ｍＬを加えて、３５℃に加熱した。その後、当該溶液にノルマルヘプタンを６．３ｍＬ添加し、さらに実施例８記載のＡ晶を０．０３ｇ添加すると徐々に結晶が析出した。１５時間撹拌後、ノルマルヘプタン２０．７ｍＬを２時間かけて滴加した後、０℃まで２時間かけて冷却した。０℃で１時間撹拌したのち、結晶をろ取し、ろ取した結晶を真空ポンプおよび検体乾燥器を用いて４０℃で乾燥することにより種晶を取得した。
【0092】
下記の条件で測定した該結晶の粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを図３に、ＤＳＣチャートを図４にそれぞれ示す。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
測定条件：条件２
Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトル法で得られた回折角（２θ）（度）および相対強度（％）の結果を表２に示す。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
測定条件：条件２
Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトル法で得られた回折角（２θ）（度）および相対強度（％）の結果を表２に示す。
【0093】
【0094】
（２）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
測定条件：条件３
試料量：６．５ｍｇ
昇温速度：０．０１℃／ｍｉｎ（８５．５～８８．５℃）
吸熱ピーク：オンセット温度約８６．２℃、ピーク温度約８６．４℃
なお、化合物ＡのＢ晶は実施例７（１）～（６）に示した方法でも取得することができる。
測定条件：条件３
試料量：６．５ｍｇ
昇温速度：０．０１℃／ｍｉｎ（８５．５～８８．５℃）
吸熱ピーク：オンセット温度約８６．２℃、ピーク温度約８６．４℃
なお、化合物ＡのＢ晶は実施例７（１）～（６）に示した方法でも取得することができる。
【0095】
実施例７（１）：Ｎ－３－［（１Ｅ）－５－クロロペンタ－１－エン－１－イル］フェニルベンゼンスルホンアミド
実施例３（１）で合成した化合物（１０.０ｇ）、２－［（１Ｅ）－５－クロロペンタ―１－エン―１－イル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン（ＣＡＳ登録番号：１２６６８８－９８－０）（８．８６ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液にクロロ（クロチル）［（ｐ－ジメチルアミノフェニル）（ジ―ｔｅｒｔ―ブチルホスヒノ）］パラジウム（ＩＩ）（１４．８ｍｇ）およびリン酸カリウム（２０．４ｇ）の水（３２ｍL）溶液を加え、６０℃で１時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍL）を加えた。分液後、有機層を１ｍoｌ／L塩酸水溶液（３０ｍL）、１０％食塩水（３０ｍL）、１０％食塩水（３０ｍL）で順次洗浄した。有機層にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５ｍL）に懸濁させた活性炭（０．３ｇ）を加えて３０分間撹拌した後、不溶物をセライトろ過した。セライトをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４０ｍL）で掛け洗った後、ろ液を３ｖ／ｗまで濃縮した。濃縮液にトルエン（３０ｍL）を加え、３ｖ／ｗまで濃縮した。再度、濃縮液にトルエン（３０ｍL）を加え、３ｖ／ｗまで濃縮した。内温４５℃に温調した濃縮液にｎ－ヘプタン（２０ｍL）を加えて１５分間以上撹拌した後、さらにｎ－ヘプタン（４０ｍL）を加えた。内温２５℃に冷却して１時間撹拌した後、沈殿物をろ過した。湿結晶を１２時間５０℃で真空乾燥して、以下の物性値を有する標題化合物（１０．０ｇ）を得た。性状：微黄色固体1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、４００MHｚ)：δ 7.81-7.79 (m, 2H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09-7.06 (m, 2H), 6.92-6.90 (m, 2H), 6.33 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.11 (dt, J = 16.0, 7.2 Hz, 1H), 3.56 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.37-2.32 (m, 2H), 1.96-1.89 (m, 2H)。
実施例３（１）で合成した化合物（１０.０ｇ）、２－［（１Ｅ）－５－クロロペンタ―１－エン―１－イル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン（ＣＡＳ登録番号：１２６６８８－９８－０）（８．８６ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液にクロロ（クロチル）［（ｐ－ジメチルアミノフェニル）（ジ―ｔｅｒｔ―ブチルホスヒノ）］パラジウム（ＩＩ）（１４．８ｍｇ）およびリン酸カリウム（２０．４ｇ）の水（３２ｍL）溶液を加え、６０℃で１時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍL）を加えた。分液後、有機層を１ｍoｌ／L塩酸水溶液（３０ｍL）、１０％食塩水（３０ｍL）、１０％食塩水（３０ｍL）で順次洗浄した。有機層にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５ｍL）に懸濁させた活性炭（０．３ｇ）を加えて３０分間撹拌した後、不溶物をセライトろ過した。セライトをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４０ｍL）で掛け洗った後、ろ液を３ｖ／ｗまで濃縮した。濃縮液にトルエン（３０ｍL）を加え、３ｖ／ｗまで濃縮した。再度、濃縮液にトルエン（３０ｍL）を加え、３ｖ／ｗまで濃縮した。内温４５℃に温調した濃縮液にｎ－ヘプタン（２０ｍL）を加えて１５分間以上撹拌した後、さらにｎ－ヘプタン（４０ｍL）を加えた。内温２５℃に冷却して１時間撹拌した後、沈殿物をろ過した。湿結晶を１２時間５０℃で真空乾燥して、以下の物性値を有する標題化合物（１０．０ｇ）を得た。性状：微黄色固体1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、４００MHｚ)：δ 7.81-7.79 (m, 2H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09-7.06 (m, 2H), 6.92-6.90 (m, 2H), 6.33 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.11 (dt, J = 16.0, 7.2 Hz, 1H), 3.56 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.37-2.32 (m, 2H), 1.96-1.89 (m, 2H)。
【0096】
実施例７（２）：Ｎ－３－［（１Ｅ）－５－ヨードペンタ－１－エン－１－イル］フェニルベンゼンスルホンアミド
実施例７（１）で合成した化合物（１０．０ｇ）のメチルエチルケトン（８１ｍL）溶液にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（９ｍL）、濃硫酸（２９．２ｍｇ）およびヨウ化ナトリウム（２２．３ｇ）を加え、７５℃で５時間撹拌した。反応溶液を５０℃に調整してメチルエチルケトン（６０ｍL）を加え、室温まで冷却した後、水（５０ｍL）を加えた。分液後、有機層を１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（６０ｍL）で洗浄した。有機層にトルエン（３０ｍL）および水（５０ｍL）を加えて分液した。有機層を水（５０ｍL）で洗浄した後、４ｖ／ｗまで濃縮した。濃縮液にトルエン（３０ｍL）を加え、４ｖ／ｗまで濃縮した。再度、濃縮液にトルエン（３０ｍL）を加え、４ｖ／ｗまで濃縮した。濃縮液にトルエンを加えて液量を４．７ｖ／ｗに調製した。内温４５℃に温調した溶液にｎ－ヘプタン（２９ｍL）を加えて１０分間以上撹拌した後、さらにｎ－ヘプタン（９．３ｍL）を加えた。内温２５℃に冷却して１時間撹拌した後、沈殿物をろ過した。湿結晶を１２時間５０℃で真空乾燥して、以下の物性値を有する標題化合物（１２．０ｇ）を得た。
性状：微褐色固体
1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、４００MHｚ)：δ 7.80-7.78 (m, 2H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10-7.05 (m, 2H), 6.91-6.89 (m, 1H), 6.79 (brs, 1H), 6.34 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.08 (dt, J = 16.0, 7.2 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.33-2.27 (m, 2H), 2.01-1.94 (m, 2H)。
実施例７（１）で合成した化合物（１０．０ｇ）のメチルエチルケトン（８１ｍL）溶液にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（９ｍL）、濃硫酸（２９．２ｍｇ）およびヨウ化ナトリウム（２２．３ｇ）を加え、７５℃で５時間撹拌した。反応溶液を５０℃に調整してメチルエチルケトン（６０ｍL）を加え、室温まで冷却した後、水（５０ｍL）を加えた。分液後、有機層を１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（６０ｍL）で洗浄した。有機層にトルエン（３０ｍL）および水（５０ｍL）を加えて分液した。有機層を水（５０ｍL）で洗浄した後、４ｖ／ｗまで濃縮した。濃縮液にトルエン（３０ｍL）を加え、４ｖ／ｗまで濃縮した。再度、濃縮液にトルエン（３０ｍL）を加え、４ｖ／ｗまで濃縮した。濃縮液にトルエンを加えて液量を４．７ｖ／ｗに調製した。内温４５℃に温調した溶液にｎ－ヘプタン（２９ｍL）を加えて１０分間以上撹拌した後、さらにｎ－ヘプタン（９．３ｍL）を加えた。内温２５℃に冷却して１時間撹拌した後、沈殿物をろ過した。湿結晶を１２時間５０℃で真空乾燥して、以下の物性値を有する標題化合物（１２．０ｇ）を得た。
性状：微褐色固体
1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、４００MHｚ)：δ 7.80-7.78 (m, 2H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10-7.05 (m, 2H), 6.91-6.89 (m, 1H), 6.79 (brs, 1H), 6.34 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.08 (dt, J = 16.0, 7.2 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.33-2.27 (m, 2H), 2.01-1.94 (m, 2H)。
【0097】
実施例７（３）：ｔｅｒｔ－ブチル＝（ベンゼンスルホニル）３－［（１Ｅ）－５－ヨードペンタ－１－エン－１－イル］フェニルカルバマート
内温０℃に冷却したＤＭＡＰ（１．４ｇ）、トリエチルアミン（４９ｍL）、二炭酸ジ―ｔｅｒｔ―ブチル（６６．４ｇ）のテトラヒドロフラン（３５０ｍL）溶液に、実施例７（２）で合成した化合物（１００ｇ）のテトラヒドロフラン（４００ｍL）溶液を滴加した。反応溶液を１時間撹拌した後、０．５ｍoｌ／L硫酸水溶液（４５０ｍL）およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１０００ｍL）を加えて分液した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍL）、水（３００ｍL）で順次洗浄した。有機層を５ｖ／ｗに濃縮した後、トルエン（６００ｍL）を加えて３．５ｖ／ｗまで濃縮した。再度、濃縮液にトルエン（６００ｍL）を加えて３．５ｖ／ｗまで濃縮した。内温６０℃に温調した濃縮液にイソプロピルアルコール（７００ｍL）を加えた。内温３０℃に冷却した後、種結晶５０ｍｇを添加して１時間撹拌した。さらにイソプロピルアルコール（１０００ｍL）を加えて、１時間撹拌した。内温３０～４０℃に温調して１時間撹拌した後、内温０℃に冷却して１時間撹拌し、沈殿物をろ過した。湿結晶を１２時間４０℃で真空乾燥して、以下の物性値を有する標題化合物（１０８ｇ）を得た。
性状：微桃赤色固体
1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、４００MHｚ)：δ 8.02-7.99 (m, 2H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.25-7.24 (m, 1H), 7.10-7.07 (m, 1H), 6.46 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.18 (dt, J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 3.24 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.38-2.32 (m, 2H), 2.04-1.99 (m, 2H), 1.34 (s, 9H)。
内温０℃に冷却したＤＭＡＰ（１．４ｇ）、トリエチルアミン（４９ｍL）、二炭酸ジ―ｔｅｒｔ―ブチル（６６．４ｇ）のテトラヒドロフラン（３５０ｍL）溶液に、実施例７（２）で合成した化合物（１００ｇ）のテトラヒドロフラン（４００ｍL）溶液を滴加した。反応溶液を１時間撹拌した後、０．５ｍoｌ／L硫酸水溶液（４５０ｍL）およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１０００ｍL）を加えて分液した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍL）、水（３００ｍL）で順次洗浄した。有機層を５ｖ／ｗに濃縮した後、トルエン（６００ｍL）を加えて３．５ｖ／ｗまで濃縮した。再度、濃縮液にトルエン（６００ｍL）を加えて３．５ｖ／ｗまで濃縮した。内温６０℃に温調した濃縮液にイソプロピルアルコール（７００ｍL）を加えた。内温３０℃に冷却した後、種結晶５０ｍｇを添加して１時間撹拌した。さらにイソプロピルアルコール（１０００ｍL）を加えて、１時間撹拌した。内温３０～４０℃に温調して１時間撹拌した後、内温０℃に冷却して１時間撹拌し、沈殿物をろ過した。湿結晶を１２時間４０℃で真空乾燥して、以下の物性値を有する標題化合物（１０８ｇ）を得た。
性状：微桃赤色固体
1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、４００MHｚ)：δ 8.02-7.99 (m, 2H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.25-7.24 (m, 1H), 7.10-7.07 (m, 1H), 6.46 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.18 (dt, J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 3.24 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.38-2.32 (m, 2H), 2.04-1.99 (m, 2H), 1.34 (s, 9H)。
【0098】
実施例７（４）：プロパン－２－イル＝３－（２－｛（４Ｅ）－５－３－［（ベンゼンスルホニル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］フェニルペンタ－４－エン－１－イル｝オキシフェニル）プロパノアート
実施例１で合成した化合物（４７３ｍｇ）のイソプロピルアルコール（３．１ｍL）溶液に、実施例７（３）で合成した化合物（１．０ｇ）およびＮ－メチル－２－ピロリドン（０．５ｍL）溶液を加えて内温１０℃に冷却した。この溶液に、内温１０℃に冷却したナトリウム―ｔｅｒｔ―ブトキシド（２１８．７ｍｇ）のＮ－メチル－２－ピロリドン（２．０ｍL）溶液を滴下した。３０分間以上撹拌して、以下の物性値を有する標題化合物の溶液を得た。
シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製品の性状：白色固体
1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、４００MHｚ)：δ 8.02-7.99 (m, 2H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.57-7.54 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.24-7.23 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 2H), 7.09-7.06 (m, 1H), 6.89-6.83 (m, 2H), 6.45 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.29 (dt, J = 16.0, 7.2 Hz, 1H), 5.04-4.98 (m, 1H), 4.03 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.62-2.59 (m, 2H), 2.47-2.42 (m, 2H), 2.04-1.99 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
実施例１で合成した化合物（４７３ｍｇ）のイソプロピルアルコール（３．１ｍL）溶液に、実施例７（３）で合成した化合物（１．０ｇ）およびＮ－メチル－２－ピロリドン（０．５ｍL）溶液を加えて内温１０℃に冷却した。この溶液に、内温１０℃に冷却したナトリウム―ｔｅｒｔ―ブトキシド（２１８．７ｍｇ）のＮ－メチル－２－ピロリドン（２．０ｍL）溶液を滴下した。３０分間以上撹拌して、以下の物性値を有する標題化合物の溶液を得た。
シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製品の性状：白色固体
1Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、４００MHｚ)：δ 8.02-7.99 (m, 2H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.57-7.54 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.24-7.23 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 2H), 7.09-7.06 (m, 1H), 6.89-6.83 (m, 2H), 6.45 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.29 (dt, J = 16.0, 7.2 Hz, 1H), 5.04-4.98 (m, 1H), 4.03 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.62-2.59 (m, 2H), 2.47-2.42 (m, 2H), 2.04-1.99 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
【0099】
実施例７（５）：３－［２－［（Ｅ）－５－［３－（ベンゼンスルホンアミド）フェニル］ペンタ－４－エノキシ］フェニル］プロパン酸 ジイソプロピルアミン塩の結晶
実施例７（４）で合成した化合物の溶液に２ｍoｌ／L水酸化カリウム水溶液（４．０ｍL）を加え、内温９０℃で３時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却した後、３５％クエン酸水溶液（５．０ｍL）および酢酸イソプロピル（５．０ｍL）を加えた。有機層と水層を分液した後、水層を酢酸イソプロピル（５．０ｍL）で抽出した。合わせた有機層を５％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（４．０ｍL）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（４．０ｍL）、水（４．０ｍL）で順次洗浄した。有機層を３ｖ／ｗまで濃縮した。濃縮液にテトラヒドロフラン（１．０ｍL）を加えて内温４０℃に温調した。ジイソプロピルアミン（５３４μL）およびテトラヒドロフラン（０．５ｍL）を加えて、種結晶（０．５ｍｇ）を添加した。酢酸イソプロピル（６．０ｍL）を滴加して内温０℃に冷却した。２時間撹拌した後、沈殿物をろ過した。湿結晶を１２時間５０℃で真空乾燥して、以下の物性値を有する標題化合物（９１３ｍｇ）を得た。
性状：白色固体
Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、４００MHｚ)：δ 7.89-7.86 (m, 2H), 7.47-7.35 (m, 4H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.15-7.08 (m, 2H), 6.87-6.78 (m, 3H), 6.40 (dt, J = 15.6, 6.8 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.35-3.25 (m, 2H), 2.99-2.95 (m, 2H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.42-2.38 (m, 2H), 2.00-1.94 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 12H)。
実施例７（４）で合成した化合物の溶液に２ｍoｌ／L水酸化カリウム水溶液（４．０ｍL）を加え、内温９０℃で３時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却した後、３５％クエン酸水溶液（５．０ｍL）および酢酸イソプロピル（５．０ｍL）を加えた。有機層と水層を分液した後、水層を酢酸イソプロピル（５．０ｍL）で抽出した。合わせた有機層を５％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（４．０ｍL）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（４．０ｍL）、水（４．０ｍL）で順次洗浄した。有機層を３ｖ／ｗまで濃縮した。濃縮液にテトラヒドロフラン（１．０ｍL）を加えて内温４０℃に温調した。ジイソプロピルアミン（５３４μL）およびテトラヒドロフラン（０．５ｍL）を加えて、種結晶（０．５ｍｇ）を添加した。酢酸イソプロピル（６．０ｍL）を滴加して内温０℃に冷却した。２時間撹拌した後、沈殿物をろ過した。湿結晶を１２時間５０℃で真空乾燥して、以下の物性値を有する標題化合物（９１３ｍｇ）を得た。
性状：白色固体
Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、４００MHｚ)：δ 7.89-7.86 (m, 2H), 7.47-7.35 (m, 4H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.15-7.08 (m, 2H), 6.87-6.78 (m, 3H), 6.40 (dt, J = 15.6, 6.8 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.35-3.25 (m, 2H), 2.99-2.95 (m, 2H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.42-2.38 (m, 2H), 2.00-1.94 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 12H)。
【0100】
実施例７（６）：３－［２－［（Ｅ）－５－［３－（ベンゼンスルホンアミド）フェニル］ペンタ－４－エノキシ］フェニル］プロパン酸の結晶（Ｂ晶）
実施例７（５）で合成した化合物（１．２１７ｇ）の酢酸イソプロピル（５ｍL）溶液に２０％クエン酸水溶液（３ｍL）を加えて分液した。有機層を水（３ｍL）で２回洗浄した。有機層を２．５ｖ／ｗに濃縮した後、酢酸イソプロピル（５ｍL）を加えて２．５ｖ／ｗまで濃縮した。濃縮液に酢酸イソプロピル（１ｍL）とｎ－ヘプタン（１ｍL）を加えた。内温４０℃に温調した後、ｎ－ヘプタン（１．６１ｍL）を滴加した。種結晶（１．０ｍｇ）を添加して３０分間以上撹拌した後、内温３５℃に降温した。３時間以上撹拌した後、ｎ－ヘプタン（０．３ｍL）、ｎ－ヘプタン（０．３ｍL）、ｎ－ヘプタン（５．７９ｍL）を順次滴加した。内温０℃に冷却して１時間撹拌し、沈殿物をろ過した。湿結晶を１２時間４０℃で真空乾燥して、化合物ＡのＢ晶（９２０ｍｇ）を得た。
実施例７（５）で合成した化合物（１．２１７ｇ）の酢酸イソプロピル（５ｍL）溶液に２０％クエン酸水溶液（３ｍL）を加えて分液した。有機層を水（３ｍL）で２回洗浄した。有機層を２．５ｖ／ｗに濃縮した後、酢酸イソプロピル（５ｍL）を加えて２．５ｖ／ｗまで濃縮した。濃縮液に酢酸イソプロピル（１ｍL）とｎ－ヘプタン（１ｍL）を加えた。内温４０℃に温調した後、ｎ－ヘプタン（１．６１ｍL）を滴加した。種結晶（１．０ｍｇ）を添加して３０分間以上撹拌した後、内温３５℃に降温した。３時間以上撹拌した後、ｎ－ヘプタン（０．３ｍL）、ｎ－ヘプタン（０．３ｍL）、ｎ－ヘプタン（５．７９ｍL）を順次滴加した。内温０℃に冷却して１時間撹拌し、沈殿物をろ過した。湿結晶を１２時間４０℃で真空乾燥して、化合物ＡのＢ晶（９２０ｍｇ）を得た。
【0101】
実施例８：３－［２－［（Ｅ）－５－［３－（ベンゼンスルホンアミド）フェニル］ペンタ－４－エノキシ］フェニル］プロパン酸の結晶（Ａ晶）
実施例５で得られた化合物を１４９．６ｇを酢酸エチル１００ｍＬに室温で溶解させた。この溶液にｎ－へプタン９００ｍＬを加えた。溶液が少し白く濁り、徐々に２層になり、結晶がフラスコの底で塊になったため、これを砕いた。その後、室温で３日間撹拌し、結晶をろ取した。ろ取した結晶を空気中で乾燥し、該結晶を１２１．３ｇ得た。
実施例５で得られた化合物を１４９．６ｇを酢酸エチル１００ｍＬに室温で溶解させた。この溶液にｎ－へプタン９００ｍＬを加えた。溶液が少し白く濁り、徐々に２層になり、結晶がフラスコの底で塊になったため、これを砕いた。その後、室温で３日間撹拌し、結晶をろ取した。ろ取した結晶を空気中で乾燥し、該結晶を１２１．３ｇ得た。
【0102】
下記の条件で測定した該結晶の粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを図５に、ＤＳＣチャートを図６にそれぞれ示す。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
測定条件：条件３
Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトル法で得られた回折角（２θ）（度）および相対強度（％）の結果を表３に示す。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
測定条件：条件３
Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトル法で得られた回折角（２θ）（度）および相対強度（％）の結果を表３に示す。
【0103】
【0104】
（２）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
測定条件：条件３
試料量：６．４ｍｇ
昇温速度：０．０１℃／ｍｉｎ（８５．５～８８．５℃）
吸熱ピーク：オンセット温度約８６．３℃、ピーク温度約８６．８℃
測定条件：条件３
試料量：６．４ｍｇ
昇温速度：０．０１℃／ｍｉｎ（８５．５～８８．５℃）
吸熱ピーク：オンセット温度約８６．３℃、ピーク温度約８６．８℃
【0105】
実施例９：３－［２－［（Ｅ）－５－［３－（ベンゼンスルホンアミド）フェニル］ペンタ－４－エノキシ］フェニル］プロパン酸 エチレンジアミン塩の結晶
実施例８（フリー体Ａ晶）で得られた化合物２００ｍｇにエタノール０．４ｍＬを加えて室温で撹拌した。この中にエチレンジアミン２９μＬを加えた後、ＭＴＢＥ０．８ｍＬを添加した。超音波照射した後、ＭＴＢＥ（２－メトキシ－２－メチルプロパン）１．２ｍＬを追加して室温で１０分撹拌した。固体をろ取し、真空ポンプ、検体乾燥器を用いて室温で乾燥し、該結晶を２０１ｍｇ得た。
実施例８（フリー体Ａ晶）で得られた化合物２００ｍｇにエタノール０．４ｍＬを加えて室温で撹拌した。この中にエチレンジアミン２９μＬを加えた後、ＭＴＢＥ０．８ｍＬを添加した。超音波照射した後、ＭＴＢＥ（２－メトキシ－２－メチルプロパン）１．２ｍＬを追加して室温で１０分撹拌した。固体をろ取し、真空ポンプ、検体乾燥器を用いて室温で乾燥し、該結晶を２０１ｍｇ得た。
【0106】
下記の条件で測定した該結晶の粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを図７に、ＤＳＣチャートを図８にそれぞれ示す。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
測定条件：条件１
Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトル法で得られた回折角（２θ）（度）および相対強度（％）の結果を表４に示す。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
測定条件：条件１
Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトル法で得られた回折角（２θ）（度）および相対強度（％）の結果を表４に示す。
【0107】
【0108】
（２）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
測定条件：条件１
試料量：１．０ｍｇ
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ（２０～１６０℃）
吸熱ピーク：オンセット温度約１４８℃、ピーク温度約１５３℃
測定条件：条件１
試料量：１．０ｍｇ
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ（２０～１６０℃）
吸熱ピーク：オンセット温度約１４８℃、ピーク温度約１５３℃
【0109】
実施例１０：３－［２－［（Ｅ）－５－［３－（ベンゼンスルホンアミド）フェニル］ペンタ－４－エノキシ］フェニル］プロパン酸 ベネタミン塩の結晶
実施例８（フリー体Ａ晶）で得られた化合物１ｇにメタノール２ｍＬを加えた。さらにベネタミン４５０ｍｇをメタノール１ｍＬに溶かした溶液を加えた。溶媒を減圧留去し、残渣にジエチルエーテル４３０μＬを加えて再度溶媒を減圧留去した．さらに再度ジクロロメタン４３０μＬを加えて溶媒を減圧留去した。アセトニトリル３ｍＬと水０．１５ｍＬを加えて超音波照射した後、室温で１時間撹拌した。アセトニトリル１．８ｍＬと水０．１ｍＬを加えてを加えて室温で５日間撹拌した。固体をろ取し、真空ポンプ、検体乾燥器を用いて室温で一晩乾燥し、該結晶を６１５ｍｇ得た。
実施例８（フリー体Ａ晶）で得られた化合物１ｇにメタノール２ｍＬを加えた。さらにベネタミン４５０ｍｇをメタノール１ｍＬに溶かした溶液を加えた。溶媒を減圧留去し、残渣にジエチルエーテル４３０μＬを加えて再度溶媒を減圧留去した．さらに再度ジクロロメタン４３０μＬを加えて溶媒を減圧留去した。アセトニトリル３ｍＬと水０．１５ｍＬを加えて超音波照射した後、室温で１時間撹拌した。アセトニトリル１．８ｍＬと水０．１ｍＬを加えてを加えて室温で５日間撹拌した。固体をろ取し、真空ポンプ、検体乾燥器を用いて室温で一晩乾燥し、該結晶を６１５ｍｇ得た。
【0110】
下記の条件で測定した該結晶の粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを図９に、ＤＳＣチャートを図１０にそれぞれ示す。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
測定条件：条件１
Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトル法で得られた回折角（２θ）（度）および相対強度（％）の結果を表５に示す。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
測定条件：条件１
Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトル法で得られた回折角（２θ）（度）および相対強度（％）の結果を表５に示す。
【0111】
【0112】
（２）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
測定条件：条件１
試料量：１．０ｍｇ
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ（２０～１６０℃）
吸熱ピーク：オンセット温度約１１２℃、ピーク温度約１１４℃
測定条件：条件１
試料量：１．０ｍｇ
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ（２０～１６０℃）
吸熱ピーク：オンセット温度約１１２℃、ピーク温度約１１４℃
【0113】
実施例１１：３－［２－［（Ｅ）－５－［３－（ベンゼンスルホンアミド）フェニル］ペンタ－４－エノキシ］フェニル］プロパン酸 ｔ－ブチルアミン塩の結晶
実施例８（フリー体Ａ晶）で得られた化合物１００ｍｇにエタノール１．５ｍＬを加え溶解させ、ｔ－ブチルアミン１３．５ｍｇのＭＴＢＥ１．５ｍＬ溶液を加えて室温で１日撹拌した。固体をろ取後、一晩乾燥し、該結晶を１１３ｍｇ得た。
実施例８（フリー体Ａ晶）で得られた化合物１００ｍｇにエタノール１．５ｍＬを加え溶解させ、ｔ－ブチルアミン１３．５ｍｇのＭＴＢＥ１．５ｍＬ溶液を加えて室温で１日撹拌した。固体をろ取後、一晩乾燥し、該結晶を１１３ｍｇ得た。
【0114】
下記の条件で測定した該結晶の粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを図１１に示す。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
測定条件：条件１
Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトル法で得られた回折角（２θ）（度）および相対強度（％）の結果を表６に示す。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
測定条件：条件１
Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトル法で得られた回折角（２θ）（度）および相対強度（％）の結果を表６に示す。
【0115】
【0116】
実施例１２：３－［２－［（Ｅ）－５－［３－（ベンゼンスルホンアミド）フェニル］ペンタ－４－エノキシ］フェニル］プロパン酸 ナトリウム塩の結晶
実施例８（フリー体Ａ晶）で得られた化合物１００ｍｇにメタノール２００μＬ投入し溶解させた。ここに２ｍｏｌ/Ｌの水酸化ナトリウム水溶液１０７．４μＬ投入し、濃縮乾固した。その後２－ブタノール２００μＬ投入し撹拌後、濃縮乾固した。その後、２－ブタノール２００μＬ投入し、室温で７日間撹拌後、６０℃で１日間撹拌した。そのまま濃縮乾固し、該結晶を１００ｍｇ得た。
実施例８（フリー体Ａ晶）で得られた化合物１００ｍｇにメタノール２００μＬ投入し溶解させた。ここに２ｍｏｌ/Ｌの水酸化ナトリウム水溶液１０７．４μＬ投入し、濃縮乾固した。その後２－ブタノール２００μＬ投入し撹拌後、濃縮乾固した。その後、２－ブタノール２００μＬ投入し、室温で７日間撹拌後、６０℃で１日間撹拌した。そのまま濃縮乾固し、該結晶を１００ｍｇ得た。
【0117】
下記の条件で測定した該結晶の粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを図１２に示す。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
測定条件：条件１
Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトル法で得られた回折角（２θ）（度）および相対強度（％）の結果を表７に示す。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
測定条件：条件１
Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトル法で得られた回折角（２θ）（度）および相対強度（％）の結果を表７に示す。
【0118】
【0119】
実施例１３：３－［２－［（Ｅ）－５－［３－（ベンゼンスルホンアミド）フェニル］ペンタ－４－エノキシ］フェニル］プロパン酸 ヘミカルシウム塩の結晶
実施例８（フリー体Ａ晶）で得られた化合物５００ ｍｇに水酸化カルシウム３９．８ｍｇを加えた。メタノール１ｍＬ、水１００μＬを加え超音波を当て、懸濁液とした。これを濃縮乾固した。イソプロピルアルコール２．５ｍＬと水０．５ｍＬを加え、室温で４日間撹拌した。結晶をろ過、乾燥し、該結晶を４３１ｍｇ得た。
実施例８（フリー体Ａ晶）で得られた化合物５００ ｍｇに水酸化カルシウム３９．８ｍｇを加えた。メタノール１ｍＬ、水１００μＬを加え超音波を当て、懸濁液とした。これを濃縮乾固した。イソプロピルアルコール２．５ｍＬと水０．５ｍＬを加え、室温で４日間撹拌した。結晶をろ過、乾燥し、該結晶を４３１ｍｇ得た。
【0120】
下記の条件で測定した該結晶の粉末Ｘ線回析スペクトルチャートを図１３に示す。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
測定条件：条件１
Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトル法で得られた回折角（２θ）（度）および相対強度（％）の結果を表８に示す。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトル
測定条件：条件１
Ｃｕ－Ｋα線を使用した粉末Ｘ線回折スペクトル法で得られた回折角（２θ）（度）および相対強度（％）の結果を表８に示す。
【0121】
【0122】
実施例１４：晶析溶媒中での安定性評価
実施例７（フリー体Ｂ晶）および実施例８（フリー体Ａ晶）記載の結晶原薬について、競合スラリーによる収束実験を実施した。
フリー体Ａ晶とＢ晶を各５０ mgずつ試験管内で混合し、各種組成の溶媒を加えてスラリーとした。０℃～６０℃にて１２時間以上撹拌した後、結晶をろ別した。得られた湿結晶を粉末Ｘ線回折にて分析した。結果を表９および表１０に示す。
実施例７（フリー体Ｂ晶）および実施例８（フリー体Ａ晶）記載の結晶原薬について、競合スラリーによる収束実験を実施した。
フリー体Ａ晶とＢ晶を各５０ mgずつ試験管内で混合し、各種組成の溶媒を加えてスラリーとした。０℃～６０℃にて１２時間以上撹拌した後、結晶をろ別した。得られた湿結晶を粉末Ｘ線回折にて分析した。結果を表９および表１０に示す。
【0123】
【0124】
【0125】
いずれの溶媒組成、温度においても、Ｂ晶へ収束したことから、Ｂ晶が安定晶であることが示唆される。
【0126】
実施例１５：粉砕工程における製造性評価
実施例７（フリー体Ｂ晶）および実施例８（フリー体Ａ晶）の結晶原薬について、A-O Jet mill（株式会社セイシン企業）を使用して、以下の粉砕条件で未粉砕原薬を粉砕した。
粉砕条件：供給圧 ０．６４ＭＰａ、粉砕圧 ０．６０ＭＰａ、フィード速度 ２．０ｇ／ｍｉｎ
＜結果・考察＞
Ａ晶の未粉砕原薬（１０ g）を粉砕した場合には、ミル本体内で著しい固着・閉塞が発生したため、全量の粉砕は不可能であった。Ｂ晶の未粉砕原薬（１０ g）を粉砕した場合には、目立った固着は発生せず、全量の粉砕可能であったことから、Ｂ晶は取扱いに優れた結晶形である。
実施例７（フリー体Ｂ晶）および実施例８（フリー体Ａ晶）の結晶原薬について、A-O Jet mill（株式会社セイシン企業）を使用して、以下の粉砕条件で未粉砕原薬を粉砕した。
粉砕条件：供給圧 ０．６４ＭＰａ、粉砕圧 ０．６０ＭＰａ、フィード速度 ２．０ｇ／ｍｉｎ
＜結果・考察＞
Ａ晶の未粉砕原薬（１０ g）を粉砕した場合には、ミル本体内で著しい固着・閉塞が発生したため、全量の粉砕は不可能であった。Ｂ晶の未粉砕原薬（１０ g）を粉砕した場合には、目立った固着は発生せず、全量の粉砕可能であったことから、Ｂ晶は取扱いに優れた結晶形である。
【0127】
実施例１６：溶解度評価
実施例７（フリー体Ｂ晶）および実施例８（フリー体Ａ晶）記載の結晶原薬について、Crystal-16（Avantium Technologies，BV）を用いる動的溶解法により溶解度を測定した。
＜実験方法＞
あらかじめ秤量した実施例７（フリー体Ｂ晶）及び実施例８（フリー体Ａ晶）並びに溶媒（ｎ-へプタンと酢酸イソプロピルの混媒；ｎ-ヘプタン／酢酸イソプロピル=3.6/4.35、4.8/4.35、12/4.35）を透明なガラスバイアル内で混合し、徐々に（０．１℃／ｍｉｎで）加熱・降温した。各バイアルの濁度をモニターし、温度プロファイルと共にプロットして、各結晶の溶解及び沈殿点を記録した。溶解点の溶液の濃度（固体と溶媒の質量に基づいて計算した）を、記録した温度での飽和濃度として処理し、溶解度をこの濃度に基づいて計算した。
＜結果・考察＞
いずれの溶媒組成（ｎ-へプタンと酢酸イソプロピルの混媒）においても、40℃以下の温度域において、Ｂ晶と比較してＡ晶の溶解度が高い値を示した。
実施例７（フリー体Ｂ晶）および実施例８（フリー体Ａ晶）記載の結晶原薬について、Crystal-16（Avantium Technologies，BV）を用いる動的溶解法により溶解度を測定した。
＜実験方法＞
あらかじめ秤量した実施例７（フリー体Ｂ晶）及び実施例８（フリー体Ａ晶）並びに溶媒（ｎ-へプタンと酢酸イソプロピルの混媒；ｎ-ヘプタン／酢酸イソプロピル=3.6/4.35、4.8/4.35、12/4.35）を透明なガラスバイアル内で混合し、徐々に（０．１℃／ｍｉｎで）加熱・降温した。各バイアルの濁度をモニターし、温度プロファイルと共にプロットして、各結晶の溶解及び沈殿点を記録した。溶解点の溶液の濃度（固体と溶媒の質量に基づいて計算した）を、記録した温度での飽和濃度として処理し、溶解度をこの濃度に基づいて計算した。
＜結果・考察＞
いずれの溶媒組成（ｎ-へプタンと酢酸イソプロピルの混媒）においても、40℃以下の温度域において、Ｂ晶と比較してＡ晶の溶解度が高い値を示した。
【0128】
実施例１７：かさ密度の測定
実施例７（フリー体Ｂ晶）および実施例８（フリー体Ａ晶）記載の結晶原薬について、かさ密度を測定した。
＜実験方法＞
風袋引きした50 mLガラス製メスシリンダー内に静かに実施例７（フリー体Ｂ晶）および実施例８（フリー体Ａ晶）の結晶原薬約5 gを入れ、充填した結晶原薬の質量を測定した。その後、メスシリンダーをゆっくりと1回反転させたときの結晶原薬の見かけの体積を測定した。結晶原薬の質量を見かけの体積で除した値をルーズかさ密度（緩め見かけ密度）とした。その後、メスシリンダーをフルイ振とう器（株式会社飯田製作所、ふるい振盪機 ES-65型）にセットし、3分間振動を与えたあとの体積を測定した。結晶原薬をタップ後の見かけの体積で除した値をタップかさ密度（固め見かけ密度）とした。結果を表１１に示す。
＜結果・考察＞
Ａ晶と比較し、Ｂ晶はルーズかさ密度、タップかさ密度ともに高い値を示したことから、Ｂ晶の方が流動性が高く、取扱いに優れた結晶形である。
実施例７（フリー体Ｂ晶）および実施例８（フリー体Ａ晶）記載の結晶原薬について、かさ密度を測定した。
＜実験方法＞
風袋引きした50 mLガラス製メスシリンダー内に静かに実施例７（フリー体Ｂ晶）および実施例８（フリー体Ａ晶）の結晶原薬約5 gを入れ、充填した結晶原薬の質量を測定した。その後、メスシリンダーをゆっくりと1回反転させたときの結晶原薬の見かけの体積を測定した。結晶原薬の質量を見かけの体積で除した値をルーズかさ密度（緩め見かけ密度）とした。その後、メスシリンダーをフルイ振とう器（株式会社飯田製作所、ふるい振盪機 ES-65型）にセットし、3分間振動を与えたあとの体積を測定した。結晶原薬をタップ後の見かけの体積で除した値をタップかさ密度（固め見かけ密度）とした。結果を表１１に示す。
＜結果・考察＞
Ａ晶と比較し、Ｂ晶はルーズかさ密度、タップかさ密度ともに高い値を示したことから、Ｂ晶の方が流動性が高く、取扱いに優れた結晶形である。
【0129】
【0130】
生物学的実験例１：シュワン細胞を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏ試験
（試験方法）
１）ラットシュワン細胞の調製
クリーンベンチ内で生後０～２日の新生仔ラットの後根神経節（以下ＤＲＧと略す）を摘出し、ＤＭＥＭ中に回収した。回収後のチューブを室温にて４００ｇ、３分間、遠心分離し、上清を除去後、０．２５％コラゲナーゼ溶液を添加した。３７℃、３０分間のインキュベートにより摘出ＤＲＧを分散・分離させた後、室温にて４００ｇ、３分間遠心分離し、上清を除去後、０．２５％Trypsin/EDTAとDNaseIを添加した。３７℃、３０分間のインキュベート後、１０％ＦＢＳを添加したＤＭＥＭ（１０％ＦＢＳ－ＤＭＥＭ）でｔｒｙｐｓｉｎを不活化し、室温にて４００ｇ、３分間遠心分離した。上清を除去後、１０％ＦＢＳ－ＤＭＥＭを添加して細胞懸濁液を調製し、フィルター（直径７０μｍ）に通した。フィルターを通した細胞懸濁液の細胞数をカウントし、２．０×１０５ ｃｅｌｌｓ／ｍＬに調製した後、ポリ－Ｄ－リジンコート９６－ｗｅｌｌ ｂｌａｃｋ－ｃｌｅａｒ ｐｌａｔｅに１００μＬ／ｗｅｌｌずつ播種し、ＣＯ２インキュベーターにて５％ＣＯ２、９５％Ａｉｒ、３７℃の条件下で静置培養した。
２）化合物添加
細胞培養プレートの培地をアスピレーターで吸引除去し、１％透析済みＦＢＳと１００μｍｏｌ／Ｌ ｄｉｂｕｔｙｒｙｌ ｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰを添加したＤＭＥＭを添加した。その後、ＤＭＳＯに溶解した実施例５記載の化合物の溶液（終濃度０．１、０．３、１または３μｍｏｌ／Ｌ）を１０μＬずつ添加し、ＣＯ２インキュベーターにて５％ＣＯ２、９５％Ａｉｒ、３７℃の条件下で静置培養した。
３）細胞免疫染色
化合物処置後３日に細胞培養プレートの各ｗｅｌｌにホルムアルデヒドを添加し、室温で３０分以上静置した。上清を除去後、０．３％ＴｒｉｔｏｎＸ－１００溶液を添加し、室温で２０分以上静置した。上清を除去後、５μｇ／ｍＬ 抗ｍｙｅｌｉｎｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ抗体（抗ＭＡＧ抗体）溶液を添加し、室温で６０分以上または４℃（許容範囲：１～９℃）で一晩静置した。０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ－１００溶液で３回洗浄した後、１０μｇ／ｍＬ Ａｌｅｘａ ｆｌｕｏｒ ４８８ ａｎｔｉ－ｍｏｕｓｅ ＩｇＧ溶液を添加し、室温で６０分以上または４℃で一晩静置した。０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ－１００溶液で４回洗浄した後、１μｇ／ｍＬ Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２溶液を添加し、核を染色した。
（評価方法）
蛍光画像のＭＡＧ陽性面積と細胞核数を算出し、それぞれ５視野／ｗｅｌｌの総和を各ｗｅｌｌのＭＡＧ陽性面積及び細胞核数とした。その後、各ｗｅｌｌのＭＡＧ陽性面積を細胞核数で除した値（ＭＡＧ／細胞核数値）を算出し、以下の式により媒体群に対するシュワン細胞分化促進率を求めた。
（試験方法）
１）ラットシュワン細胞の調製
クリーンベンチ内で生後０～２日の新生仔ラットの後根神経節（以下ＤＲＧと略す）を摘出し、ＤＭＥＭ中に回収した。回収後のチューブを室温にて４００ｇ、３分間、遠心分離し、上清を除去後、０．２５％コラゲナーゼ溶液を添加した。３７℃、３０分間のインキュベートにより摘出ＤＲＧを分散・分離させた後、室温にて４００ｇ、３分間遠心分離し、上清を除去後、０．２５％Trypsin/EDTAとDNaseIを添加した。３７℃、３０分間のインキュベート後、１０％ＦＢＳを添加したＤＭＥＭ（１０％ＦＢＳ－ＤＭＥＭ）でｔｒｙｐｓｉｎを不活化し、室温にて４００ｇ、３分間遠心分離した。上清を除去後、１０％ＦＢＳ－ＤＭＥＭを添加して細胞懸濁液を調製し、フィルター（直径７０μｍ）に通した。フィルターを通した細胞懸濁液の細胞数をカウントし、２．０×１０５ ｃｅｌｌｓ／ｍＬに調製した後、ポリ－Ｄ－リジンコート９６－ｗｅｌｌ ｂｌａｃｋ－ｃｌｅａｒ ｐｌａｔｅに１００μＬ／ｗｅｌｌずつ播種し、ＣＯ２インキュベーターにて５％ＣＯ２、９５％Ａｉｒ、３７℃の条件下で静置培養した。
２）化合物添加
細胞培養プレートの培地をアスピレーターで吸引除去し、１％透析済みＦＢＳと１００μｍｏｌ／Ｌ ｄｉｂｕｔｙｒｙｌ ｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰを添加したＤＭＥＭを添加した。その後、ＤＭＳＯに溶解した実施例５記載の化合物の溶液（終濃度０．１、０．３、１または３μｍｏｌ／Ｌ）を１０μＬずつ添加し、ＣＯ２インキュベーターにて５％ＣＯ２、９５％Ａｉｒ、３７℃の条件下で静置培養した。
３）細胞免疫染色
化合物処置後３日に細胞培養プレートの各ｗｅｌｌにホルムアルデヒドを添加し、室温で３０分以上静置した。上清を除去後、０．３％ＴｒｉｔｏｎＸ－１００溶液を添加し、室温で２０分以上静置した。上清を除去後、５μｇ／ｍＬ 抗ｍｙｅｌｉｎｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ抗体（抗ＭＡＧ抗体）溶液を添加し、室温で６０分以上または４℃（許容範囲：１～９℃）で一晩静置した。０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ－１００溶液で３回洗浄した後、１０μｇ／ｍＬ Ａｌｅｘａ ｆｌｕｏｒ ４８８ ａｎｔｉ－ｍｏｕｓｅ ＩｇＧ溶液を添加し、室温で６０分以上または４℃で一晩静置した。０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ－１００溶液で４回洗浄した後、１μｇ／ｍＬ Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２溶液を添加し、核を染色した。
（評価方法）
蛍光画像のＭＡＧ陽性面積と細胞核数を算出し、それぞれ５視野／ｗｅｌｌの総和を各ｗｅｌｌのＭＡＧ陽性面積及び細胞核数とした。その後、各ｗｅｌｌのＭＡＧ陽性面積を細胞核数で除した値（ＭＡＧ／細胞核数値）を算出し、以下の式により媒体群に対するシュワン細胞分化促進率を求めた。
【0131】
【数1】
【0132】
（結果）
０．３または３μｍｏｌ／Ｌの実施例５記載の化合物の溶液を添加した場合の媒体群に対するシュワン細胞分化促進率（％ ｏｆ ｖｅｈｉｃｌｅ値）は、表１２のとおりであった。このことから、実施例５記載の化合物は強力な神経保護および／または修復作用を有すると考えられる。
０．３または３μｍｏｌ／Ｌの実施例５記載の化合物の溶液を添加した場合の媒体群に対するシュワン細胞分化促進率（％ ｏｆ ｖｅｈｉｃｌｅ値）は、表１２のとおりであった。このことから、実施例５記載の化合物は強力な神経保護および／または修復作用を有すると考えられる。
【0133】
【0134】
生物学的実験例２：ストレプトゾトシン誘発ラットモデルを用いた試験
実施例５記載の化合物の糖尿病性末梢神経障害における治療効果を評価するため、ストレプトゾトシンモデルを用いたｉｎ ｖｉｖｏ試験を行った。
（試験方法）
１）モデル作成法
ラットに５５ ｍｇ／ｋｇのストレプトゾトシン（以下ＳＴＺと略す）を単回静脈内投与することで作製した。
２）侵害受容閾値の測定
ＳＴＺ投与までに１回以上、ラットを測定用の透明アクリルケージに１０分間以上入れ、測定環境にラットを馴化させた．０．４、０．６、１、２、４、６、８、１５ ｇの８本のｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメントを、金網床の下から後肢足底部に垂直に適用した。すばやい逃避反応あるいは足振り反応を陽性反応（反応あり）とした。実施例５記載の化合物は、ＳＴＺ投与後１４日から２８日まで１日１回経口投与し、投与量は０．０３、０．３、または３ｍｇ／ｋｇとした。また侵害受容閾値は、ＳＴＺ投与前、ＳＴＺ投与後１４日（実施例５記載の化合物の投薬開始日）、２１日（投薬開始後７日）、２８日（投薬開始後１４日）および３５日（休薬後７日）において、実施例５記載の化合物の投与２時間後に測定した。
（評価方法）
Ｃｈａｐｌａｎらの方法（Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｍｅｔｈｏｄｓ. １９９４；５３：５５－６３）に従い，ｕｐ－ｄｏｗｎ法にて侵害受容閾値を測定した。また、侵害受容閾値の改善率は以下の式に基づき算出した。
実施例５記載の化合物の糖尿病性末梢神経障害における治療効果を評価するため、ストレプトゾトシンモデルを用いたｉｎ ｖｉｖｏ試験を行った。
（試験方法）
１）モデル作成法
ラットに５５ ｍｇ／ｋｇのストレプトゾトシン（以下ＳＴＺと略す）を単回静脈内投与することで作製した。
２）侵害受容閾値の測定
ＳＴＺ投与までに１回以上、ラットを測定用の透明アクリルケージに１０分間以上入れ、測定環境にラットを馴化させた．０．４、０．６、１、２、４、６、８、１５ ｇの８本のｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメントを、金網床の下から後肢足底部に垂直に適用した。すばやい逃避反応あるいは足振り反応を陽性反応（反応あり）とした。実施例５記載の化合物は、ＳＴＺ投与後１４日から２８日まで１日１回経口投与し、投与量は０．０３、０．３、または３ｍｇ／ｋｇとした。また侵害受容閾値は、ＳＴＺ投与前、ＳＴＺ投与後１４日（実施例５記載の化合物の投薬開始日）、２１日（投薬開始後７日）、２８日（投薬開始後１４日）および３５日（休薬後７日）において、実施例５記載の化合物の投与２時間後に測定した。
（評価方法）
Ｃｈａｐｌａｎらの方法（Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｍｅｔｈｏｄｓ. １９９４；５３：５５－６３）に従い，ｕｐ－ｄｏｗｎ法にて侵害受容閾値を測定した。また、侵害受容閾値の改善率は以下の式に基づき算出した。
【0135】
【数2】
【0136】
（結果）
実施例５記載の化合物を０．３ｍｇ／ｋｇの投与量で投与した場合の侵害受容閾値の結果を図１４に、侵害受容閾値改善率を表１３に示す。化合物Ａは末梢神経障害において強力な鎮痛作用を発揮した。また投薬開始後７日から侵害受容閾値の改善が認められ、その作用は休薬後７日においても持続しており、持続的な鎮痛作用が認められた。
実施例５記載の化合物を０．３ｍｇ／ｋｇの投与量で投与した場合の侵害受容閾値の結果を図１４に、侵害受容閾値改善率を表１３に示す。化合物Ａは末梢神経障害において強力な鎮痛作用を発揮した。また投薬開始後７日から侵害受容閾値の改善が認められ、その作用は休薬後７日においても持続しており、持続的な鎮痛作用が認められた。
【0137】
【0138】
生物学的実験例３：反応性代謝物測定試験
実施例５記載の化合物の反応性代謝物とｑｕａｔｅｒｎａｒｙ ａｍｍｏｎｉｕｍ ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ（ＱＡ－ＧＳＨ）との複合体をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで半定量し（Ｓｏｇｌｉａ ＪＲ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．１９（３），４８０－４９０，２００６）、ＮＡＤＰＨに依存した反応性代謝物量を測定した。
１００ｍＭ リン酸バッファー（ｐＨ７．４）１８７．５μＬに２０ｍｇ／ｍＬのヒト肝ミクロソーム（Ｘｅｎｏｔｅｃｈ）を１２．５μＬ（終濃度：１ｍｇ／ｍＬ）、１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＱＡ－ＧＳＨを２５μＬ（終濃度：１ｍｍｏｌ／Ｌ）、０．５ｍｍｏｌ／Ｌ 実施例５記載の化合物の溶液（ＤＭＳＯ：アセトニトリル：水＝５：３８：５７）を５μＬ（実施例５記載の化合物の終濃度：１０μｍｏｌ／Ｌ）添加した。３７℃の水浴で３分間プレインキュベーション後、２５ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＡＤＰＨを２０μＬ（終濃度：２ｍｍｏｌ／Ｌ）添加して反応を開始した。反応１時間後にＩＳ含有アセトニトリル５００μＬを混和して反応を停止した。反応を停止した試料中に生成した反応性代謝物とＱＡ－ＧＳＨとの複合体（ＱＡ－ＧＳ付加体）をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで分析した。測定はＱＡ－ＧＳ付加体内部標準物質（ＩＳ）とともに実施した。
実施例５記載の化合物の反応性代謝物とｑｕａｔｅｒｎａｒｙ ａｍｍｏｎｉｕｍ ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ（ＱＡ－ＧＳＨ）との複合体をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで半定量し（Ｓｏｇｌｉａ ＪＲ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．１９（３），４８０－４９０，２００６）、ＮＡＤＰＨに依存した反応性代謝物量を測定した。
１００ｍＭ リン酸バッファー（ｐＨ７．４）１８７．５μＬに２０ｍｇ／ｍＬのヒト肝ミクロソーム（Ｘｅｎｏｔｅｃｈ）を１２．５μＬ（終濃度：１ｍｇ／ｍＬ）、１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＱＡ－ＧＳＨを２５μＬ（終濃度：１ｍｍｏｌ／Ｌ）、０．５ｍｍｏｌ／Ｌ 実施例５記載の化合物の溶液（ＤＭＳＯ：アセトニトリル：水＝５：３８：５７）を５μＬ（実施例５記載の化合物の終濃度：１０μｍｏｌ／Ｌ）添加した。３７℃の水浴で３分間プレインキュベーション後、２５ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＡＤＰＨを２０μＬ（終濃度：２ｍｍｏｌ／Ｌ）添加して反応を開始した。反応１時間後にＩＳ含有アセトニトリル５００μＬを混和して反応を停止した。反応を停止した試料中に生成した反応性代謝物とＱＡ－ＧＳＨとの複合体（ＱＡ－ＧＳ付加体）をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで分析した。測定はＱＡ－ＧＳ付加体内部標準物質（ＩＳ）とともに実施した。
【0139】
下式より、ＱＡ－ＧＳ付加体濃度を算出した。
【0140】
【数3】
【0141】
（結果）
実施例５記載の化合物のＱＡ－ＧＳ付加体濃度は低く、２００ｎｍｏｌ／Ｌ以下であった。
実施例５記載の化合物のＱＡ－ＧＳ付加体濃度は低く、２００ｎｍｏｌ／Ｌ以下であった。
【0142】
生物学的実験例４：Ｈａｎｄ１－ＥＳＴ試験
実施例５記載の化合物の生殖発生毒性を、マウスＥＳ細胞から心筋への分化過程における生細胞数と分化効率を指標にしたＰＯＣＡ（登録商標）Ｈａｎｄ１－ＥＳＴ（ＤＳ ファーマバイオメディカル株式会社）を用いて測定した（Ｌｅ Ｃｏｚ Ｆ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，４０（２）：２５１－６１．２０１５）。
実施例５記載の化合物の１０００ｍｇ／ｍＬ ＤＭＳＯ溶液を調製した。実施例５記載の化合物の１０００ｍｇ／ｍＬ ＤＭＳＯ溶液を心筋分化培地で希釈し，実施例５記載の化合物の１０００μｇ／ｍＬ液（ＤＭＳＯの終濃度０．１％）を調製した。目視で沈殿物の有無を確認しながら、心筋分化培地（ＤＭＳＯの終濃度０．１％）で順次３倍希釈し、沈殿物が無い濃度を最大溶解度として記録した。
融解したＨａｎｄ１－ＥＳ細胞（ｐＧＬ４．１７をベクターとし心筋分化マーカーＨａｎｄ１遺伝子のプロモーター領域とその下流にルシフェラーゼ遺伝子を形質転換したマウスＥＳ細胞）を未分化維持培地に懸濁後、ゼラチンコートした６０ｍｍ Ｄｉｓｈに播種し、２－３日培養した。培養２－３日後、トリプシン処理をしたＨａｎｄ１－ＥＳ細胞をゼラチンコートした６０ｍｍ Ｄｉｓｈに２×１０６ｃｅｌｌｓ／５ｍＬで継代し、一晩培養した。その後、トリプシン処理をしたＨａｎｄ１－ＥＳ細胞を、心筋分化培地に懸濁後、ＰｒｉｍｅＳｕｒｆａｃｅ（登録商標）Ｕ底９６ｗｅｌｌプレートに７５０ｃｅｌｌｓ／５０μＬ／ｗｅｌｌで播種し、２時間培養した。２時間後、実施例５記載の化合物あるいは陽性対照である５－ＦＵを含む心筋分化培地５０μＬを添加し（実施例５記載の化合物の終濃度：１０００，３３３，１１１，３７．０，１２．３，４．１２及び１．３７μｇ／ｍＬ、５－ＦＵの終濃度：１，０．３３３，０．１１１，０．０３７０，０．０１２３，０．００４１２及び０．００１３７μｇ／ｍＬ、ＤＭＳＯの終濃度：０．１％）、５日間培養した。実施例５記載の化合物あるいは５－ＦＵを５日間曝露した後、生細胞数を測定するためにＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｆｌｕｏｒ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加し、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ５ｅ ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて，励起波長Ｅｘ ３９０ｎｍ及び蛍光波長Ｅｍ ５０５ｎｍの蛍光を測定した。さらに、分化効率を測定するためにＳｔｅａｄｙ－Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加し、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ５ｅ ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒを用いて、発光を測定した。専用解析ソフトＰＯＣＡ Ｈａｎｄ１－ＥＳＴ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅに、求めた最大溶解度、生細胞数の５０％阻害濃度及び分化効率の５０％阻害濃度を入力し、催奇形性リスクを判定した。判定の基準はＰｒｏｖａｂｉｌｉｔｙ ０．５２未満を低リスク、０．５２以上を高リスクとした（Ｎａｇａｈｏｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２５９，４４－５１）。
（結果）
実施例５記載の化合物は、ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙが０．５２未満であり、催奇形性のリスクは低いと考えられた。
実施例５記載の化合物の生殖発生毒性を、マウスＥＳ細胞から心筋への分化過程における生細胞数と分化効率を指標にしたＰＯＣＡ（登録商標）Ｈａｎｄ１－ＥＳＴ（ＤＳ ファーマバイオメディカル株式会社）を用いて測定した（Ｌｅ Ｃｏｚ Ｆ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，４０（２）：２５１－６１．２０１５）。
実施例５記載の化合物の１０００ｍｇ／ｍＬ ＤＭＳＯ溶液を調製した。実施例５記載の化合物の１０００ｍｇ／ｍＬ ＤＭＳＯ溶液を心筋分化培地で希釈し，実施例５記載の化合物の１０００μｇ／ｍＬ液（ＤＭＳＯの終濃度０．１％）を調製した。目視で沈殿物の有無を確認しながら、心筋分化培地（ＤＭＳＯの終濃度０．１％）で順次３倍希釈し、沈殿物が無い濃度を最大溶解度として記録した。
融解したＨａｎｄ１－ＥＳ細胞（ｐＧＬ４．１７をベクターとし心筋分化マーカーＨａｎｄ１遺伝子のプロモーター領域とその下流にルシフェラーゼ遺伝子を形質転換したマウスＥＳ細胞）を未分化維持培地に懸濁後、ゼラチンコートした６０ｍｍ Ｄｉｓｈに播種し、２－３日培養した。培養２－３日後、トリプシン処理をしたＨａｎｄ１－ＥＳ細胞をゼラチンコートした６０ｍｍ Ｄｉｓｈに２×１０６ｃｅｌｌｓ／５ｍＬで継代し、一晩培養した。その後、トリプシン処理をしたＨａｎｄ１－ＥＳ細胞を、心筋分化培地に懸濁後、ＰｒｉｍｅＳｕｒｆａｃｅ（登録商標）Ｕ底９６ｗｅｌｌプレートに７５０ｃｅｌｌｓ／５０μＬ／ｗｅｌｌで播種し、２時間培養した。２時間後、実施例５記載の化合物あるいは陽性対照である５－ＦＵを含む心筋分化培地５０μＬを添加し（実施例５記載の化合物の終濃度：１０００，３３３，１１１，３７．０，１２．３，４．１２及び１．３７μｇ／ｍＬ、５－ＦＵの終濃度：１，０．３３３，０．１１１，０．０３７０，０．０１２３，０．００４１２及び０．００１３７μｇ／ｍＬ、ＤＭＳＯの終濃度：０．１％）、５日間培養した。実施例５記載の化合物あるいは５－ＦＵを５日間曝露した後、生細胞数を測定するためにＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｆｌｕｏｒ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加し、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ５ｅ ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて，励起波長Ｅｘ ３９０ｎｍ及び蛍光波長Ｅｍ ５０５ｎｍの蛍光を測定した。さらに、分化効率を測定するためにＳｔｅａｄｙ－Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加し、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ５ｅ ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒを用いて、発光を測定した。専用解析ソフトＰＯＣＡ Ｈａｎｄ１－ＥＳＴ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅに、求めた最大溶解度、生細胞数の５０％阻害濃度及び分化効率の５０％阻害濃度を入力し、催奇形性リスクを判定した。判定の基準はＰｒｏｖａｂｉｌｉｔｙ ０．５２未満を低リスク、０．５２以上を高リスクとした（Ｎａｇａｈｏｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２５９，４４－５１）。
（結果）
実施例５記載の化合物は、ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙが０．５２未満であり、催奇形性のリスクは低いと考えられた。
【0143】
［製剤例］
製剤例１：
化合物Ａ（Ｂ晶） ５ｍｇ含有錠
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に５ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠を得る。
・３－［２－［（Ｅ）－５－［３－（ベンゼンスルホンアミド）フェニル］ペンタ－４－エノキシ］フェニル］プロパン酸（Ｂ晶）：５０ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）：２０ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）：１０ｇ
・微結晶セルロース：９２０ｇ
製剤例１：
化合物Ａ（Ｂ晶） ５ｍｇ含有錠
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に５ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠を得る。
・３－［２－［（Ｅ）－５－［３－（ベンゼンスルホンアミド）フェニル］ペンタ－４－エノキシ］フェニル］プロパン酸（Ｂ晶）：５０ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）：２０ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）：１０ｇ
・微結晶セルロース：９２０ｇ
【0144】
製剤例２：
化合物Ａ（Ａ晶） ２０ｍｇ含有注射剤
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、５ｍＬずつアンプルに充填し、常法により凍結乾燥し、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１万本を得る。
・３－［２－［（Ｅ）－５－［３－（ベンゼンスルホンアミド）フェニル］ペンタ－４－エノキシ］フェニル］プロパン酸（Ａ晶）：２００ｇ
・マンニトール：２０ｇ
・蒸留水：５０Ｌ
化合物Ａ（Ａ晶） ２０ｍｇ含有注射剤
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、５ｍＬずつアンプルに充填し、常法により凍結乾燥し、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１万本を得る。
・３－［２－［（Ｅ）－５－［３－（ベンゼンスルホンアミド）フェニル］ペンタ－４－エノキシ］フェニル］プロパン酸（Ａ晶）：２００ｇ
・マンニトール：２０ｇ
・蒸留水：５０Ｌ
【産業上の利用可能性】
【0145】
化合物Ａは、神経保護および／または修復作用を有するため、神経障害等の治療に有用である。また、化合物Ａの結晶は、医薬品原薬として有用である。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
