特許 7637119 酸不安定性界面活性剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2025-02-18

(45)【発行日】2025-02-27

(54)【発明の名称】酸不安定性界面活性剤

(51)【国際特許分類】

   C07D 317/18 20060101AFI20250219BHJP

   C07C 309/15 20060101ALI20250219BHJP

   C07C 309/14 20060101ALI20250219BHJP

   C12Q 1/37 20060101ALI20250219BHJP

   C12P 21/06 20060101ALI20250219BHJP

【ＦＩ】

C07D317/18 CSP

C07C309/15

C07C309/14

C12Q1/37

C12P21/06

【請求項の数】 26

(21)【出願番号】P 2022507517

(86)(22)【出願日】2020-08-06

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-10-17

(86)【国際出願番号】 US2020045140

(87)【国際公開番号】W WO2021026316

(87)【国際公開日】2021-02-11

【審査請求日】2023-08-03

(31)【優先権主張番号】62/883,249

(32)【優先日】2019-08-06

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】593089149

【氏名又は名称】プロメガ コーポレイション

【氏名又は名称原語表記】Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ

(74)【代理人】

【識別番号】100094569

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 伸一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100103610

【弁理士】

【氏名又は名称】▲吉▼田 和彦

(74)【代理人】

【識別番号】100109070

【弁理士】

【氏名又は名称】須田 洋之

(74)【代理人】

【識別番号】100119013

【弁理士】

【氏名又は名称】山崎 一夫

(74)【代理人】

【識別番号】100123777

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 さつき

(74)【代理人】

【識別番号】100111796

【弁理士】

【氏名又は名称】服部 博信

(74)【代理人】

【識別番号】100162422

【弁理士】

【氏名又は名称】志村 将

(72)【発明者】

【氏名】ウォーカー ジョエル

(72)【発明者】

【氏名】サヴェリエフ セルゲイ

(72)【発明者】

【氏名】ゼン ジヤン

(72)【発明者】

【氏名】カルグボ ロバート

(72)【発明者】

【氏名】ワン フイ

(72)【発明者】

【氏名】レビン セルギー

(72)【発明者】

【氏名】レスラー ヴァレリー

(72)【発明者】

【氏名】チャン ジュン

(72)【発明者】

【氏名】シ ツェ

(72)【発明者】

【氏名】ウエダ ハリー テツオ

(72)【発明者】

【氏名】オスターマン ジーン

(72)【発明者】

【氏名】チョウ ミン

(72)【発明者】

【氏名】ライ プラビン

(72)【発明者】

【氏名】チョウ ウェンフイ

【審査官】石田 傑

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１１－５０１７４８（ＪＰ，Ａ）

【文献】米国特許出願公開第２０１１／０２８２０９６（ＵＳ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０００／０７０３３４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特開２００４－１３１６７８（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

Ｃ０７Ｃ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物：

【化1】

またはその塩であって、式中、
Ａが、

【化2】

であり、
Ｒ¹が、水素、Ｃ₁－Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂－Ｃ₁₂アルケニル、及びＣ₁－Ｃ₁₂ハロアルキルから選択され、
Ｒ²が、Ｃ₄－Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₄－Ｃ₂₀アルケニル、及びＣ₄－Ｃ₂₀ハロアルキルから選択され、
ｍが、１、２、または３であり、
Ｒ^a及びＲ^bが、各出現時に、独立して、水素及びＣ₁－Ｃ₃アルキルから選択され、
Ｑが、Ｃ₁－Ｃ₆－アルキレンであるか、又は基－Ｑ－ＳＯ ₃ Ｍが、式：

【化3】

を有し、
各Ｍが、独立して、水素、アルカリ金属カチオン、及びＮＲ₄ ⁺から選択され、式中、各Ｒが、独立して、水素及びＣ₁－Ｃ₁₂アルキルから選択される、前記化合物またはその塩。

【請求項2】

Ｒ ² が、Ｃ₆－Ｃ₁₂アルキルであり、
Ｒ ¹ が、水素、メチル、及びＣ₄－Ｃ₈アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物、またはその塩。

【請求項3】

Ａが、

【化4】

から選択される、請求項１または２に記載の化合物、またはその塩。

【請求項4】

ｍが１であり、
Ｒ^a及びＲ^bが、各々水素である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。

【請求項5】

Ｑが、Ｃ₁－Ｃ₆－アルキレンである、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。

【請求項6】

Ｑが、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂－である、請求項５に記載の化合物、またはその塩。

【請求項7】

各Ｍが、独立してアルカリ金属である、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。

【請求項8】

前記アルカリ金属が、ナトリウムである、請求項７に記載の化合物、またはその塩。

【請求項9】

【化5-1】

【化5-2】

【化5-3】

【化5-4】

から選択される化合物。

【請求項10】

タンパク質を消化するための方法であって、
少なくとも１つのタンパク質を含む試料を、タンパク質消化試薬及び請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩と接触させ、
それによって、少なくとも１つの消化されたタンパク質を含む試料を提供することを含む、前記方法。

【請求項11】

前記試料が、ゲル、固体支持体、または溶液である、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

前記試料が、ゲルである、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

前記試料が、水溶液である、請求項１１に記載の方法。

【請求項14】

前記水溶液が、プロテアーゼでの溶液中タンパク質消化、タンパク質ペレット可溶化、細胞からのタンパク質抽出物、組織からのタンパク質抽出物、脱グリコシダーゼでのタンパク質脱グリコシル化、またはタンパク質固定支持体からの非特異的に結合したタンパク質の除去からの溶液である、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

前記タンパク質消化試薬が、プロテアーゼ、臭化シアン、ヒドロキシルアミン、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項１０～１４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項16】

前記タンパク質消化試薬が、プロテアーゼを含む、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

前記プロテアーゼが、セリンプロテアーゼである、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

前記セリンプロテアーゼが、トリプシン、キモトリプシン、またはＬｙｓ－Ｃである、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

前記接触させるステップの後に界面活性剤を分解することをさらに含む、請求項１０～１８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項20】

前記分解ステップが、前記界面活性剤を酸と接触させることを含む、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

前記界面活性剤が、前記接触させるステップの後に自己分解する、請求項１９に記載の方法。

【請求項22】

少なくとも１つの消化されたタンパク質断片を単離することをさらに含む、請求項１０～２１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項23】

少なくとも１つの消化されたタンパク質断片を分析することをさらに含む、請求項１０～２２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項24】

分析するステップが、質量分析、液体クロマトグラフィー、ゲル電気泳動、またはそれらの組み合わせを含む、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

ゲルと、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物と、を含む、組成物。

【請求項26】

ゲルからペプチドを抽出するための方法であって、
前記ゲルを、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物及び水溶液と接触させることと、
水性液体を前記ゲルから分離して、
それにより、前記ペプチドを含む溶液を提供することとを含む、前記方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年８月６日に出願された米国特許出願第６２／８８３，２４９号に対する優先権を主張し、その内容全体は、参照により本明細書に完全に組み込まれる。

【0002】

本明細書では、例えば、質量分析法による分析のためのタンパク質試料の調製を補助するために使用され得る界面活性剤化合物が、提供される。

【背景技術】

【0003】

例えば、質量分析による分析のためのタンパク質試料の調製は、典型的には、３つの主要なステップ：可溶化、消化、及びペプチド回収を含む。すべての一般的に使用される試薬が各ステップと互換的であることはない。例えば、界面活性剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ））または変性剤（例えば、アセトニトリル、尿素、またはグアニジン）などの可溶化剤は、プロテアーゼを阻害し得る。プロテアーゼ活性に対して許容可能であり得る濃度で使用される際でも、これらの界面活性剤または変性剤の存在は、液体クロマトグラフィーまたは質量分析の分析などの後続の分析を妨げる。したがって、界面活性剤及び有機溶媒の除去は、典型的には、試料のさらなる分析を行う前に必要とされる。これらの試薬の除去に必要な操作は、試料調製プロセスを複雑にし、試料材料の損失につながる可能性がある。

【0004】

消化ステップはまた、タンパク質試料調製において課題を提示し得る。トリプシンでの典型的なタンパク質消化は、完了に達するために一晩のインキュベーションを必要とする。一晩インキュベーションした後でも、膜タンパク質などの消化に耐性のあるいくつかのタンパク質は、無傷のままであり得る。これらの制限を克服し、消化プロセスを高速化する試みにおいて用いられる現在の方法は、タンパク質可溶化及びタンパク質変性を改善し、したがって、消化を改善する、有機溶媒（例えば、アセトニトリル）、高温、変性剤（例えば、尿素）、及び／または洗剤（例えば、ＳＤＳ）の使用を含む。しかしながら、これらの代替的な方法及び添加剤は、多くの場合、不完全な切断及び低い再現性をもたらす。これらの試薬の使用はまた、トリプシン活性を阻害し、ＨＰＬＣ分離を妨げ、質量分析におけるペプチド検出を抑制する場合がある。

【0005】

ゲル中タンパク質消化は、タンパク質試料調製に他の課題をもたらし得る。ゲル中消化の成功は、効率的なタンパク質消化だけでなく、ゲルからの効率的な消化後のペプチド抽出にも依存し、このことは、時間がかかる場合があり、多くの場合、ペプチド回収の観点では中程度に効率的なだけである。回収されたペプチドは、概して、約２，５００Ｄａのサイズに限定されるが、一方で、より長いペプチドは、ゲル中に閉じ込められたままであり得る。増加した疎水性を有するペプチドの回収もまた、影響を及ぼされ得る。

【0006】

タンパク質試料調製に関連する別の手順は、翻訳後タンパク質修飾の分析を含む。すべてのヒトタンパク質の約６０％は、グリコシル化されている。グリコシル化を分析するために、グリカンは、タンパク質から分離されるべきである。脱グリコシル化は、典型的には、グリコシダーゼを使用して実施されるが、これは、時間のかかるプロセスであり得る。ＳＤＳなどの試薬は、潜在的に、グリコシダーゼにグリカン結合部位へのより良いアクセスを提供することによって、脱グリコシル化を改善し得る。しかしながら、ＳＤＳは、下流試料調製ステップ、質量分析の分析、及びＨＰＬＣ分析を妨げ得る。

【発明の概要】

【0007】

タンパク質試料調製のための改良された方法、ならびにタンパク質可溶化、消化、及びペプチド回収に適合する方法または試薬に対する必要性が、存在する。特に、プロテアーゼ活性を阻害せず、単離及び／または特徴付け技法を妨げない方法及び試薬は、有利であろう。ゲルからのペプチドの回収を改善するためのゲル中消化プロトコル、ペレット化したタンパク質の改善された可溶化及び消化、細胞及び組織からのより効率的なタンパク質抽出、ならびにグリコシル化したタンパク質との増加した適合性に対する特定の必要性が、存在し得る。

【0008】

本明細書では、より高い温度でも良好な水溶性及び水安定性を有し得、酸性条件下で分解し得る、界面活性剤化合物が、提供される。そのような界面活性剤は、プロテアーゼまたはタンパク質断片質量分析の分析を妨げることなく、タンパク質可溶化及び／または消化試薬として有用であり得る。

【0009】

本開示の実施形態は、式（Ｉ）の化合物：

【化1】

またはその塩を含み、式中、
Ａは、

【化2】

から選択され、
Ｒ¹は、水素、Ｃ₁－Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂－Ｃ₁₂アルケニル、及びＣ₁－Ｃ₁₂ハロアルキルから選択され、
Ｒ²は、Ｃ₄－Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₄－Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₄－Ｃ₂₀ハロアルキルから選択され、
各Ｒ³は、独立して、Ｃ₁－Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂－Ｃ₁₂アルケニル、及びＣ₁－Ｃ₁₂ハロアルキルから選択され、
ｍは、１、２、または３であり、
Ｒ^a及びＲ^bは、各出現時に、独立して、水素及びＣ₁－Ｃ₃アルキルから選択され、
Ｑは、Ｃ₁－Ｃ₆－アルキレン、Ｃ₁－Ｃ₆－ヒドロキシアルキレン、及び式：

【化3】

の基から選択され、式中、ｎは、１、２、３、４、５、または６であり、
各Ｍは、独立して、水素、アルカリ金属カチオン、及びＮＲ₄ ⁺から選択され、式中、各Ｒは、独立して、水素及びＣ₁－Ｃ₁₂アルキルから選択される。

【0010】

いくつかの実施形態では、Ａは、

【化4】

である。

【0011】

いくつかの実施形態では、Ｒ¹はＣ₆－Ｃ₁₂アルキルであり、Ｒ²は、水素、メチル、及びＣ₄－Ｃ₈アルキルから選択される。

【0012】

いくつかの実施形態では、Ａは、

【化5】

から選択される。

【0013】

いくつかの実施形態では、Ａは、

【化6】

である。

【0014】

いくつかの実施形態では、Ｒ³の各例は、同じである。いくつかの実施形態では、各Ｒ³は、Ｃ₄－Ｃ₈アルキル及びＣ₄－Ｃ₈ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ³は、Ｃ₄－Ｃ₈アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ³は、－（ＣＨ₂）_x－（ＣＦ₂）_y－ＣＦ₃から選択され、式中、ｘは、１、２、３、または４であり、ｙは、１、２、３、４、５、６、または７である。例えば、いくつかの実施形態では、ｘは２であり、ｙは３または５である。

【0015】

いくつかの実施形態では、Ａは、

【化7】

から選択される。

【0016】

いくつかの実施形態では、ｍは、１である。いくつかの実施形態では、Ｒ^a及びＲ^bは、各々水素である。

【0017】

いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｃ₁－Ｃ₆－アルキレン及びＣ₁－Ｃ₆－ヒドロキシアルキレンから選択される。いくつかの実施形態では、Ｑは、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂－及び－ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂－から選択される。いくつかの実施形態では、Ｑは

【化8】

であり、式中、ｎは、１、２、３、４、５、または６である。

【0018】

いくつかの実施形態では、基－Ｑ－ＳＯ₃Ｍは、式：

【化9】

を有する。

【0019】

いくつかの実施形態では、各Ｍは、独立して、アルカリ金属である。いくつかの実施形態では、アルカリ金属は、ナトリウムである。

【0020】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、

【化10-1】

【化10-2】

【化10-3】

【化10-4】

から選択される。

【0021】

本開示の実施形態はまた、タンパク質を消化するための方法であって、
少なくとも１つのタンパク質を含む試料を、タンパク質消化試薬及び式（Ｉ）の化合物、またはその塩と接触させ、
それによって、少なくとも１つの消化されたタンパク質を含む試料を提供することを含む、方法を含む。

【0022】

いくつかの実施形態では、試料は、ゲル、固体支持体、または溶液である。いくつかの実施形態では、試料は、ゲルである。いくつかの実施形態では、試料は、水溶液である。いくつかの実施形態では、水溶液は、プロテアーゼでの溶液中タンパク質消化、タンパク質ペレット可溶化、細胞からのタンパク質抽出物、組織からのタンパク質抽出物、脱グリコシダーゼでのタンパク質脱グリコシル化、またはタンパク質固定支持体からの非特異的に結合したタンパク質の除去からの溶液である。

【0023】

いくつかの実施形態では、タンパク質消化試薬は、プロテアーゼ、臭化シアン、ヒドロキシルアミン、またはそれらの任意の組み合わせを含む。

【0024】

いくつかの実施形態では、タンパク質消化試薬は、プロテアーゼを含む。いくつかの実施形態では、プロテアーゼは、セリンプロテアーゼである。いくつかの実施形態では、セリンプロテアーゼは、トリプシン、キモトリプシン、またはＬｙｓ－Ｃである。

【0025】

いくつかの実施形態では、方法は、接触させるステップの後に界面活性剤を分解することをさらに含む。いくつかの実施形態では、分解ステップは、界面活性剤を酸と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、接触させるステップの後に自己分解する。

【0026】

いくつかの実施形態では、方法は、少なくとも１つの消化されたタンパク質断片を単離することをさらに含む。いくつかの実施形態では、方法は、少なくとも１つの消化されたタンパク質断片を分析することをさらに含む。いくつかの実施形態では、分析するステップは、質量分析、液体クロマトグラフィー、ゲル電気泳動、またはそれらの組み合わせを含む。

【0027】

本開示の実施形態はまた、ゲル及び式（Ｉ）の化合物を含む組成物も含む。

【0028】

本開示の実施形態はまた、ゲルからペプチドを抽出するための方法であって、
ゲルを、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物及び水溶液と接触させることと、
水性液体をゲルから分離して、それにより、ペプチドを含む溶液を提供することと、を含む、方法を含む。

【図面の簡単な説明】

【0029】

【図1】実施例３１に記載される、本明細書に記載される化合物とのインキュベーション後の可溶化したＥ．ｃｏｌｉタンパク質ペレットの代表的なＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルを示す。

【図2】実施例３１に記載される、本明細書に記載される化合物とのインキュベーション後の可溶化したＥ．ｃｏｌｉタンパク質ペレットの代表的なＢＣＡアッセイからの結果を示す。

【図3】実施例３１に記載される、本明細書に記載される化合物とのインキュベーション後のミオグロビン変性及びトリプシン消化産物の代表的なＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルを示す。

【図4】実施例３２に記載される、本明細書に記載される化合物の存在下で行われた代表的なトリプシンアッセイからの結果を示す。

【発明を実施するための形態】

【0030】

本明細書では、より高い温度でも良好な水溶性及び水安定性を有し得、酸性条件下で分解し得る、界面活性剤化合物が、提供される。そのような界面活性剤は、プロテアーゼまたはタンパク質断片質量分析の分析を妨げることなく、タンパク質可溶化及び／または消化試薬として有用であり得る。

【0031】

本セクション及び本開示全体で使用されるセクション見出しは、単に組織化の目的のためのものであり、限定するように意図されない。

【0032】

１．定義
本明細書で別途定義されない限り、本開示に関連して使用される科学用語及び技術用語は、当業者に一般的に理解される意味を有するものとする。例えば、本明細書に記載される細胞及び組織培養、分子生物学、免疫学、微生物学、遺伝学、ならびにタンパク質及び核酸化学ならびにハイブリダイゼーションに関連して使用される任意の命名法ならびにそれらの技法は、当該技術分野において周知であり一般に使用されるものである。用語の意味及び範囲は明確であるべきであるが、しかしながら、任意の潜在的な曖昧さの場合、本明細書で提供される定義は、任意の辞書または外来の定義よりも優先される。さらに、文脈によって別途必要とされない限り、単数形の用語は複数形を含み、複数形の用語は単数形を含むものとする。

【0033】

具体的な官能基及び化学用語の定義は、以下でより詳細に記載される。本開示の目的のため、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５^th Ｅｄ．，表紙内側に従って識別され、具体的な官能基は、概して、その中に記載されるように定義される。追加的に、有機化学の一般原理、同様に具体的な官能部分及び反応性は、Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２^nd ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，２００６、Ｓｍｉｔｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，７^th Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２０１３、Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，３^rd Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２０１８、Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３^rd Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載され、これらの各々の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0034】

用語「アルキル」用語は、本明細書で使用される場合、１～３０個の炭素原子、例えば、１～１６個の炭素原子（Ｃ₁－Ｃ₁₆アルキル）、１～１４個の炭素原子（Ｃ₁－Ｃ₁₄アルキル）、１～１２個の炭素原子（Ｃ₁－Ｃ₁₂アルキル）、１～１０個の炭素原子（Ｃ₁－Ｃ₁₀アルキル）、１～８個の炭素原子（Ｃ₁－Ｃ₈アルキル）、１～６個の炭素原子（Ｃ₁－Ｃ₆アルキル）、または１～４個の炭素原子（Ｃ₁－Ｃ₄アルキル）を含有する直鎖または分岐飽和炭化水素鎖を意味する。アルキルの代表的な例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、３－メチルヘキシル、２，２－ジメチルペンチル、２，３－ジメチルペンチル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル、ｎ－ウンデシル、及びｎ－ドデシルを含むが、これらに限定されない。

【0035】

用語「アルケニル」は、本明細書で使用される場合、２～３０個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含有する、直鎖または分岐炭化水素鎖を意味する。例えば、アルケニル基は、２～１６個の炭素原子（Ｃ₂－Ｃ₁₆アルケニル）、２～１４個の炭素原子（Ｃ₂－Ｃ₁₄アルケニル）、２～１２個の炭素原子（Ｃ₂－Ｃ₁₂アルケニル）、２～１０個の炭素原子（Ｃ₂－Ｃ₁₀アルケニル）、２～８個の炭素原子（Ｃ₂－Ｃ₈アルケニル）、２～６個の炭素原子（Ｃ₂－Ｃ₆アルケニル）、または２～４個の炭素原子（Ｃ₂－Ｃ₄アルケニル）を含み得る。アルケニルの代表的な例は、エテニル、２－プロペニル、２－メチル－２－プロペニル、３－ブテニル、４－ペンテニル、５－ヘキセニル、２－ヘプテニル、２－メチル－１－ヘプテニル、及び３－デセニルを含むが、これらに限定されない。

【0036】

用語「アルキレン」は、本明細書で使用される場合、１～１０個の炭素原子（Ｃ₁－Ｃ₁₀アルキレン）、例えば、１～６個の炭素原子（Ｃ₁－Ｃ₆アルキレン）の直鎖または分岐鎖炭化水素に由来する２価の基を指す。アルキレンの代表的な例は、－ＣＨ₂－、－ＣＨ₂ＣＨ₂－、－ＣＨ（ＣＨ₃）－、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂－、－ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）－、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂－、－ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂－、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）－、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂－、－ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₂－、－ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂－、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂－、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₂－、－ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂－、及び－ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂－を含むが、これらに限定されない。

【0037】

用語「ハロゲン」または「ハロ」は、本明細書で使用される場合、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。

【0038】

用語「ハロアルキル」は、本明細書で使用される場合、１つ以上の水素原子がハロゲンによって置き換えられる、本明細書で定義されるアルキル基を意味する。例えば、１、２、３、４、５、６、７、または８個の水素原子は、ハロゲンによって置き換えられ得るか、またはすべての水素原子は、ハロゲンによって置き換えられ得る。ハロアルキルの代表的な例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、２－フルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、及び２，２，２－トリフルオロエチルを含むが、これらに限定されない。

【0039】

用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、本明細書で使用される場合、－ＯＨ基を意味する。

【0040】

用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義されるように、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換されたアルキル基を指す。ヒドロキシアルキルの代表的な例は、ヒドロキシメチル、２－ヒドロキシエチル、３－ヒドロキシプロピル、２，３－ジヒドロキシプロピル、２，３－ジヒドロキシペンチル、４－ヒドロキシブチル、２－エチル－４－ヒドロキシヘプチル、３，４－ジヒドロキシブチル、及び５－ヒドロキシペンチルを含むが、これらに限定されない。

【0041】

用語「ヒドロキシアルキレン」は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義されるように、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換されたアルキレン基を指す。ヒドロキシアルキレンの代表的な例は、ヒドロキシメチレン（－ＣＨ（ＯＨ）－）、２－ヒドロキシエチレン（－ＣＨ₂－ＣＨ（ＯＨ）－）、２－ヒドロキシプロピレン（－ＣＨ₂－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ₂－）、及び３－ヒドロキシプロピレン（－ＣＨ₂－ＣＨ₂－ＣＨ（ＯＨ）－）を含むが、これらに限定されない。

【0042】

いくつかの場合では、基（例えば、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキル）中の炭素原子の数は、接頭辞「Ｃ_x－Ｃ_y－」によって示され、式中、ｘは最小であり、ｙは基中の炭素原子の最大数である。したがって、例えば、「Ｃ₁－Ｃ₃－アルキル」は、１～３個の炭素原子を含有するアルキル基を指し、「Ｃ₁－Ｃ₆－ハロアルキル」は、１～６個の炭素原子を含有するハロアルキル基を指す。

【0043】

用語「置換基」は、示された基の原子上で置換された基を指す。基または部分が置換され得る際、用語「置換された」は、「置換された」を使用する表現において示された基の１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、または６個、いくつかの実施形態では１、２、または３個、そして他の実施形態では１または２個）の水素が、列挙された示された基の選ばれたものまたは当業者に既知の好適な基（例えば、以下に列挙された基のうちの１つ以上）で置き換えられ得ることを示す。置換基は、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、シアノ、ニトロ、フルオロアルキル、アルコキシフルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキレン、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、－ＣＯＯＨ、ケトン、アミド、カルバメート、及びアシルを含むが、これらに限定されない。

【0044】

用語「分析」及び「分析すること」という用語は、例えば、タンパク質、ペプチド、及びそれらの断片などの分子を可溶化、分離、検出、単離、精製、及び／または特徴付ける様々な方法のうちのいずれかを指す。例は、固相抽出；固相マイクロ抽出；電気泳動；質量分析、例えば、マトリックス支援レーザー脱離イオン化－質量分析（ＭＡＬＤＩ－ＭＳ）またはエレクトロスプレーイオン化質量分析（ＥＳＩ－ＭＳ）；液体クロマトグラフィー；例えば、高性能、例えば、逆相、順相、またはサイズ排除クロマトグラフィー；イオン対液体クロマトグラフィー；液体－液体抽出、例えば、加速流体抽出、超臨界流体抽出、マイクロ波支援抽出、膜抽出、またはソックスレー抽出；沈殿；清澄化；電気化学的検出；染色；元素分析；Ｅｄｍｕｎｄ分解；核磁気共鳴、赤外線分析、フローインジェクション分析、キャピラリー電気クロマトグラフィー；紫外線検出、及びそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。

【0045】

用語「消化」は、分子、例えば、生体分子、例えば、タンパク質をより単純な化学化合物（断片）に分解するプロセスを指す。消化は、酵素、例えば、プロテアーゼなどの消化試薬を使用するか、または化学切断試薬との反応によって実行される。消化は、アミド結合の破壊をもたらし得る。ある特定の場合では、化学物質は、特定のアミド結合を破壊することができる。

【0046】

用語「試料」は、本明細書で使用される場合、開示の方法において使用され得るタンパク質を含有する任意の検体を指す。例は、限定なく、細胞からのタンパク質抽出物、組織からのタンパク質抽出物、タンパク質を含有するペレット、プロテアーゼでのタンパク質消化からの溶液、少なくとも１つのタンパク質を含有する固体支持体、タンパク質を含有するゲルなどを含む。試料は、粗製または精製された、例えば、単離されるか、または商業的に得られた試料を含み得る。さらなる例は、封入体、生物学的流体、生物学的組織、生物学的マトリックス、包埋組織試料、及び細胞培養上清を含むが、これらに限定されない。

【0047】

本明細書に記載される化合物について、それらの基及び置換基は、原子及び置換基の許容原子価に従って選択され得、その結果、選択及び置換は、例えば、再配列、環化、除去などによる変換を自発的に受けない安定した化合物をもたらす。

【0048】

用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）（複数可）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）（複数可）」、「有すること」、「有する」、「できる」、「含有する（複数可）」、及び「それらの変形例」は、本明細書で使用される場合、追加の行為または構造の可能性を排除しない無制限の移行句、用語、または単語であるように意図される。単数形「ａ」、「ａｎｄ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が別途明示的に示さない限り、複数参照を含む。本明細書の多くの実施形態は、オープンな「含む」言語を使用して記載される。そのような実施形態は、代替的に、そのような言語を使用して特許請求または記載され得る、複数の閉鎖的な「からなる」及び／または「から本質的になる」実施形態を包含する。本開示はまた、明示的に定められるか否かにかかわらず、本明細書に提示される実施形態または要素を「含み」、それら「からなり」、かつそれら「から本質的になる」他の実施形態も企図する。

【0049】

本明細書での数値範囲の列挙のために、同じ程度の精度を伴うそれらの間の各中間数は、明示的に企図される。例えば、６～９の範囲については、数字７及び８が、６及び９に加えて企図され、６．０～７．０の範囲については、数字６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、及び７．０が明示的に企図される。

【0050】

２．化合物
式（Ｉ）の化合物：

【化11】

またはその塩が開示され、式中、
Ａは、

【化12】

から選択され、
Ｒ¹は、水素、Ｃ₁－Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂－Ｃ₁₂アルケニル、及びＣ₁－Ｃ₁₂ハロアルキルから選択され、
Ｒ²は、Ｃ₄－Ｃ₂₀アルキル、Ｃ₄－Ｃ₂₀アルケニル、Ｃ₄－Ｃ₂₀ハロアルキルから選択され、
各Ｒ³は、独立して、Ｃ₁－Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂－Ｃ₁₂アルケニル、及びＣ₁－Ｃ₁₂ハロアルキルから選択され、
ｍは、１、２、または３であり、
Ｒ^a及びＲ^bは、各出現時に、独立して、水素及びＣ₁－Ｃ₃アルキルから選択され、
Ｑは、Ｃ₁－Ｃ₆－アルキレン、Ｃ₁－Ｃ₆－ヒドロキシアルキレン、及び式：

【化13】

の基から選択され、式中、ｎは、１、２、３、４、５、または６であり、
各Ｍは、独立して、水素、アルカリ金属カチオン、及びＮＲ₄ ⁺から選択され、式中、各Ｒは、独立して、水素及びＣ₁－Ｃ₁₂アルキルから選択される。

【0051】

いくつかの実施形態では、Ａは、

【化14】

である。

【0052】

いくつかの実施形態では、Ｒ¹は、Ｃ₁－Ｃ₁₂アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ¹は、Ｃ₅－アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ¹は、Ｃ₆－アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ¹は、Ｃ₇－アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ¹は、Ｃ₈－アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ¹は、Ｃ₉－アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ¹は、Ｃ₁₀－アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ¹は、Ｃ₁₁－アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ¹は、Ｃ₁₂－アルキルである。

【0053】

いくつかの実施形態では、Ｒ²は、水素、メチル、及びＣ₄－Ｃ₈アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ²は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ²は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ²は、Ｃ₄－Ｃ₈アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ²は、Ｃ₅－アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ²は、Ｃ₆－アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ²は、Ｃ₇－アルキルである。

【0054】

いくつかの実施形態では、Ｒ¹はＣ₆－Ｃ₁₂アルキルであり、Ｒ²は、水素、メチル、及びＣ₄－Ｃ₈アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ¹はＣ₆－Ｃ₁₂アルキルであり、Ｒ²は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ¹はＣ₆－Ｃ₁₂アルキルであり、Ｒ²はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ¹はＣ₆－Ｃ₁₂アルキルであり、Ｒ²はＣ₄－Ｃ₈アルキルである。

【0055】

いくつかの実施形態では、Ａは、

【化15】

から選択される。

【0056】

いくつかの実施形態では、Ａは、

【化16】

である。

【0057】

いくつかの実施形態では、Ｒ³の各例は、同じである。いくつかの実施形態では、各Ｒ³は、Ｃ₁－Ｃ₁₂アルキル及びＣ₁－Ｃ₁₂ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ³は、Ｃ₄－Ｃ₈アルキル及びＣ₄－Ｃ₈ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ³は、Ｃ₁－Ｃ₁₂アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ³は、Ｃ₄－Ｃ₈アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ³は、Ｃ₅－アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ³は、Ｃ₆－アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ³は、Ｃ₁－Ｃ₁₂ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ³は、Ｃ₄－Ｃ₈ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ³は、－（ＣＨ₂）_x－（ＣＦ₂）_y－ＣＦ₃であり、式中、ｘは、１、２、３、または４であり、ｙは、１、２、３、４、５、６、または７である。例えば、いくつかの実施形態では、ｘは２であり、ｙは３または５である。いくつかの実施形態では、ｘは２であり、ｙは３である。いくつかの実施形態では、ｘは２であり、ｙは５である。

【0058】

いくつかの実施形態では、Ａは、

【化17】

から選択される。

【0059】

いくつかの実施形態では、ｍは、１である。いくつかの実施形態では、ｍは、２である。いくつかの実施形態では、ｍは、３である。いくつかの実施形態では、各出現時のＲ^a及びＲ^bは、独立して、水素及びメチルから選択される。いくつかの実施形態では、各出現時のＲ^a及びＲ^bは、水素である。いくつかの実施形態では、ｍは１であり、Ｒ^a及びＲ^bは、各々水素である。

【0060】

いくつかの実施形態では、Ｑは、Ｃ₁－Ｃ₆－アルキレン及びＣ₁－Ｃ₆－ヒドロキシアルキレンから選択される。いくつかの実施形態では、Ｑは、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂－及び－ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂－から選択される。いくつかの実施形態では、Ｑは、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂－である。いくつかの実施形態では、Ｑは、－ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂－である。

【0061】

いくつかの実施形態では、Ｑは

【化18】

であり、式中、ｎは、１、２、３、４、５、または６である。

【0062】

いくつかの実施形態では、基－Ｑ－ＳＯ₃Ｍは、式：

【化19】

を有する。

【0063】

いくつかの実施形態では、各Ｍは、独立して、アルカリ金属である。いくつかの実施形態では、アルカリ金属は、ナトリウムである。

【0064】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、

【化20-1】

【化20-2】

【化20-3】

【化20-4】

から選択される。

【0065】

式（Ｉ）の化合物などの本明細書に記載される化合物は、塩の形態にあり得る。化合物の中性形態は、塩を塩基または酸と接触させ、従来の様式で親化合物を単離することによって再生され得る。化合物の親形態は、極性溶媒中の溶解度などの、ある特定の物理的特性において様々な塩形態とは異なるが、その他の点では、塩は、本開示の目的のための化合物の親形態と等価である。

【0066】

例えば、化合物がアニオン性であるか、またはアニオン性であり得る（例えば、－ＣＯＯＨは－ＣＯＯ^-であり得、－ＳＯ₃Ｈは－ＳＯ₃ ^-であり得る）官能基を有する場合、塩は好適なカチオンと共に形成され得る。好適な無機カチオンの例は、Ｎａ⁺及びＫ⁺などのアルカリ金属イオン、Ｃａ^2-及びＭｇ²⁺などのアルカリ土類カチオン、ならびに他のカチオンを含むが、これらに限定されない。好適な有機カチオンの例は、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ₄ ⁺）及び置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ₃Ｒ₁ ⁺、ＮＨ₂Ｒ₂ ⁺、ＮＨＲ₃ ⁺、ＮＲ₄ ⁺）を含むが、これらに限定されない。いくつかの好適な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、及びトロメタミン、同様にリジン及びアルギニンなどのアミノ酸に由来するものである。

【0067】

化合物がカチオン性であるか、またはカチオン性であり得る（例えば、－ＮＨ₂は－ＮＨ₃ ⁺であり得る）官能基を有する場合、塩は好適なアニオンと共に形成され得る。好適な無機アニオンの例は、以下の無機酸：塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、及び亜リン酸に由来するものを含むが、これらに限定されない。好適な有機アニオンの例は、以下の有機酸：２－アセチルオキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ムチン酸（ｍｕｃｉｃ）、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、及び吉草酸に由来するものを含むが、これらに限定されない。

【0068】

別途明示されない限り、本明細書での式（Ｉ）の特定の化合物への参照はまた、その塩形態も含む。

【0069】

式（Ｉ）のある特定の化合物は、以後、総称して「異性体」（または「異性体形態」）と称される、シス形態及びトランス形態；Ｅ形態及びＺ形態；ｃ形態、ｔ形態、及びｒ形態；エンド形態及びエキソ形態；Ｒ形態、Ｓ形態、及びメソ形態；Ｄ形態及びＬ形態；ｄ形態及びｌ形態；（＋）形態及び（－）形態；ケト形態、エノール形態、及びエノラート形態；シン形態及びアンチ形態；シンクリナル（ｓｙｎｃｌｉｎａｌ）形態及びアンチクリナル（ａｎｔｉｃｌｉｎａｌ）形態；α形態及びβ形態；軸形態及び赤道形態、ボート形態、椅子形態、捻じれ形態、エンベロープ形態、及び半椅子形態；ならびにそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない、１つ以上の特定の幾何学形態、光学形態、エナンチオマー形態、ジアステレオマー形態、エピマー形態、アトロピック（ａｔｒｏｐｉｃ）形態、立体異性体形態、互変異性形態、立体配座形態、またはアノマー形態で存在し得る。

【0070】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される立体異性体のエナンチオマー的に濃縮された異性体であり得る。例えば、化合物は、少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％のエナンチオマー過剰を有し得る。本明細書で使用される際、エナンチオマーは、分子構造が互いに鏡像関係を有する一対の化学化合物のいずれかを指す。

【0071】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物の調製物は、選択された立体化学、例えば、選択された立体中心に対応するＲまたはＳを有する化合物の異性体について濃縮される。例えば、化合物は、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の選択された立体中心の選択された立体化学を有する化合物に対応する純度を有する。

【0072】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、選択された立体中心で、選択された立体化学、例えば、ＲまたはＳを有する構造について、濃縮される、本明細書に開示される化合物の調製物を含む。例示的なＲ／Ｓ構成は、本明細書に記載される例において提供されるものであり得る。

【0073】

「濃縮された調製物」は、本明細書で使用される場合、対象化合物内の１、２、３、またはそれ以上の選択された立体中心の選択された立体構成について濃縮される。例示的な選択された立体中心及びそれらの例示的な立体構成は、例えば、本明細書に記載される例において、本明細書に提供されるものから選択され得る。「濃縮された」は、例えば、調製物中の化合物の分子の少なくとも６０％が、選択された立体中心の選択された立体化学を有することを意味する。一実施形態では、それは、少なくとも６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％である。「濃縮された」は、対象分子（複数可）のレベルを指し、明示されない限り、プロセス制限を内包しない。

【0074】

化合物は、立体特異的合成または分割のいずれかによって、ラセミ形態で、または個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして調製され得る。化合物は、例えば、光学活性塩基での塩形成による立体異性体対の形成、その後の遊離酸の分画結晶化及び再生などの標準的技法によって、それらの成分であるエナンチオマーまたはジアステレオマーに分割され得る。化合物はまた、立体異性体的エステルまたはアミドの形成、その後のクロマトグラフィー分離及びキラル補助剤の除去によって分割され得る。代替的には、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割され得る。エナンチオマーはまた、リパーゼ酵素を使用して、対応するエステルのラセミ体の動的分割からも得られる場合がある。

【0075】

互変異性形態について以下で考察される場合を除き、用語「異性体」という用語から具体的に除外されるものは、本明細書で使用される場合、構造（ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ）（または構造（ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ））異性体（すなわち、単に空間における原子の位置によるよりもむしろ、原子間の結合において異なる異性体）である。例えば、メトキシ基、－ＯＣＨ₃への参照は、その構造異性体、ヒドロキシメチル基、－ＣＨ₂ＯＨへの参照として解釈されるべきでない。同様に、オルト－クロロフェニルへの参照は、その構造異性体であるメタ－クロロフェニルへの参照として解釈されるべきでない。しかしながら、構造のクラスへの参照は、構造的にそのクラスに該当する異性体形態を含み得る（例えば、Ｃ₃－アルキルまたはプロピルは、ｎ－プロピル及びイソ－プロピルを含み、Ｃ₄－アルキルまたはブチルは、ｎ－、イソ－、ｓｅｃ－、及びｔｅｒｔ－ブチルを含み、メトキシフェニルは、オルト－、メタ－、及びパラ－メトキシフェニルを含む）。上記の除外は、例えば、下記の互変異性の対、ケト／エノール、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エネチオール（ｅｎｅｔｈｉｏｌ）、Ｎ－ニトロソ／ヒドロキシアゾ、及びニトロ／アシ（ａｃｉ）－ニトロにおけるような、互変異性形態、例えば、ケト形態、エノール形態、及びエノラート形態には関係しない。

【0076】

用語「異性体」に具体的に含まれるものは、１つ以上の同位体置換を有する化合物であることに注意されたい。例えば、Ｈは、¹Ｈ、²Ｈ（Ｄ）、及び³Ｈ（Ｔ）を含む任意の同位体形態にあり得、Ｃは、¹²Ｃ、¹³Ｃ、及び¹⁴Ｃを含む任意の同位体形態にあり得、Ｏは、¹⁶Ｏ及び¹⁸Ｏを含む任意の同位体形態にあり得るなどである。

【0077】

化合物は、多様な方法によって調製され得る。例えば、化合物は、スキーム１～３に示されるように調製され得る。スキームにおいて使用される略語は、以下のとおりである。ＡＣＮはアセトニトリルであり、ＤＩＰＥＡはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドであり、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ｒｔは室温であり、ＴｓＯＨはｐ－トルエンスルホン酸である。
スキーム１．例示的化合物合成

【化21】

スキーム２．例示的化合物合成

【化22】

スキーム３．例示的化合物合成

【化23】

【0078】

本明細書での化合物及び中間体は、有機合成の当業者に周知の方法によって単離及び精製され得る。化合物を単離及び精製するための従来の方法の例は、例えば、“Ｖｏｇｅｌ’ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（１９８９），ｂｙ Ｆｕｒｎｉｓｓ，Ｈａｎｎａｆｏｒｄ，Ｓｍｉｔｈ，ａｎｄ Ｔａｔｃｈｅｌｌ，ｐｕｂ．Ｌｏｎｇｍａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ，Ｅｓｓｅｘ ＣＭ２０ ２ＪＥ，Ｅｎｇｌａｎｄに記載されるような、シリカゲル、アルミナ、またはアルキルシラン基で誘導体化されたシリカなどの固体支持体上でのクロマトグラフィー、活性炭での任意選択の前処理を伴う高温または低温での再結晶によるもの、薄層クロマトグラフィー、様々な圧力での蒸留、真空下での昇華、及び粉砕を含み得るが、これらに限定されない。

【0079】

各個々のステップについての反応条件及び反応時間は、用いられる特定の反応物質及び使用される反応物質中に存在する置換基に応じて変化し得る。具体的な手順は、実施例のセクションに提供される。反応は、従来の様式で、例えば、残留物から溶媒を除去することによって行われ、限定されないが、結晶化、蒸留、抽出、粉砕、及びクロマトグラフィーなどの当該技術分野で一般に既知の方法論に従ってさらに精製されることができる。別途記載されない限り、出発材料及び試薬は、市販されているか、または化学文献に記載される方法を使用して市販の材料から当業者によって調製され得るかのいずれかである。市販されていない場合、出発材料は、標準的な有機化学技法、既知の構造的に類似した化合物の合成に類似する技術、もしくは上述のスキームに類似する技法から選択される手順、または合成実施例セクションに記載される手順によって調製され得る。

【0080】

反応条件、試薬、及び合成経路の配列の適切な操作、反応条件と適合し得ない任意の化学的官能性の保護、ならびに方法の反応順序における好適な点での脱保護を含む日常的な実験は、本発明の範囲に含まれる。好適な保護基ならびにそのような好適な保護基を使用して異なる置換基を保護及び脱保護するための方法は、当業者に周知であり、それらの例は、“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（５ｔｈ ｅｄ．），Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（２０１４）と題されたＰＧＭ Ｗｕｔｓによる専門書において見出すことができ、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。本発明の化合物の合成は、上記の合成スキーム及び特定の実施例に記載されるものに類似の方法によって達成され得る。

【0081】

記載される合成スキーム及び具体的な実施例は、例示的であり、特許請求の範囲で定義される本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきでない。合成方法及び具体的な実施例のすべての代替物、修正例、及び均等物は、特許請求の範囲の範囲内に含まれる。

【0082】

３．方法
本開示の実施形態は、タンパク質を消化するための方法を含む。そのような方法における式（Ｉ）の化合物の使用は、例えば、疎水性または他の不溶性化合物を可溶化すること、及び／またはタンパク質のアンフォールディングを補助することによって、タンパク質消化を促進して、タンパク質消化を改善し得る。式（Ｉ）の化合物はまた、ゲルからの抽出を改善することによって、及び／または吸収もしくは沈殿によるタンパク質断片損失を防止することによって、生成されたタンパク質断片の回収を補助し得る。例えば、式（Ｉ）の化合物は、タンパク質消化の間または後に簡単に分解され得、断片は、試料から容易に除去され得るか、または任意の後続の分析ステップを実質的に妨げ得ない。

【0083】

本方法は、少なくとも１つのタンパク質を含む試料を、タンパク質消化試薬及び式（Ｉ）の化合物、またはその塩と接触させて、それによって、少なくとも１つの消化されたタンパク質を含む試料を提供するステップを含む。

【0084】

方法は、タンパク質消化試薬の使用を含む。タンパク質消化試薬は、タンパク質内のペプチド結合を切断して、より小さなペプチド断片を生じる。タンパク質消化試薬は、プロテアーゼを含み得る。いくつかの実施形態では、プロテアーゼは、トリプシン、キモトリプシン、Ｌｙｓ－Ｃ、Ｇｌｕ－Ｃ、エラスターゼ、またはプロテアーゼＫなどのセリンプロテアーゼであり得る。いくつかの実施形態では、プロテアーゼは、Ｌｙｓ－ＮまたはＡｓｐ－Ｎなどの亜鉛メタロプロテアーゼであり得る。いくつかの実施形態では、プロテアーゼは、パパインまたはＡｒｇ－Ｃなどのシステインプロテアーゼであり得る。いくつかの実施形態では、プロテアーゼは、ペプシンなどのアスパラギン酸プロテアーゼであり得る。プロテアーゼは、特異的または非特異的であり得る。いくつかの実施形態では、タンパク質消化試薬は、臭化シアンまたはヒドロキシルアミンなどの非酵素消化試薬である。タンパク質消化試薬の任意の好適な組み合わせもまた、使用され得る。いくつかの実施形態では、タンパク質消化試薬は、トリプシンである。

【0085】

方法はまた、式（Ｉ）の化合物の使用も含む。理論に限定されることを望まないが、式（Ｉ）の化合物は、消化されるタンパク質を可溶化及び／または変性させることによって、タンパク質消化を補助し得る。例えば、化合物は、タンパク質アンフォールディングを促進して、消化試薬に内部タンパク質部位へのアクセスを提供し得る。

【0086】

方法は、多様なタンパク質試料と共に使用され得る。いくつかの実施形態では、試料は、ゲル、固体支持体、または溶液である。いくつかの実施形態では、試料は、ゲルである。いくつかの実施形態では、試料は、水溶液である。いくつかの実施形態では、水溶液は、プロテアーゼでの溶液中タンパク質消化、タンパク質ペレット可溶化、細胞からのタンパク質抽出物、組織からのタンパク質抽出物、脱グリコシダーゼでのタンパク質脱グリコシル化、またはタンパク質固定支持体からの非特異的に結合したタンパク質の除去からの溶液である。

【0087】

いくつかの実施形態では、方法は、接触させるステップの後に界面活性剤を分解することをさらに含む。いくつかの実施形態では、分解ステップは、界面活性剤を酸と接触させることを含む。例えば、酸の添加は、化合物を極性かつ親油性の成分に分解する場合があり、親油性成分は、分析の前に（例えば、Ｃ１８誘導体化シリカプラグなどのシリカプラグに試料を通すことによって）試料から除去され得る。無機酸（例えば、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、または亜リン酸）、または有機酸（例えば、２－アセチルオキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、及び吉草酸）を含む、任意の好適な酸が、使用され得る。

【0088】

いくつかの実施形態では、界面活性剤は、接触させるステップの後に自己分解する。換言すると、ある特定の実施形態では、界面活性剤は、分解を開始するための試薬または他の刺激を添加しないで、方法の過程の最中にそれ自体で分解し得る。

【0089】

いくつかの実施形態では、方法は、少なくとも１つの消化されたタンパク質断片を単離することをさらに含む。消化されたタンパク質は、ゲルからの抽出、クロマトグラフィー分離、遠心分離、沈殿、親和性精製などの確立された技法に従って、試料から単離され得る。

【0090】

例えば、タンパク質断片（例えば、ペプチド）は、ゲルを式（Ｉ）の化合物及び水溶液と接触させ、その後、水性液体をゲルから分離して、タンパク質断片を含む溶液を提供することによって、ゲルから抽出され得る。

【0091】

いくつかの実施形態では、方法は、少なくとも１つの消化されたタンパク質断片またはペプチドを分析することをさらに含む。いくつかの実施形態では、分析するステップは、質量分析、液体クロマトグラフィー（例えば、高性能液体クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、順相クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィーなど）、ゲル電気泳動（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム－ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ－ＰＡＧＥ）、または天然ポリアクリルアミドゲル電気泳動（天然ＰＡＧＥ））、またはそれらの任意の組み合わせを含む。

【0092】

本開示の実施形態はまた、ゲル及び式（Ｉ）の化合物を含む組成物も含む。

【0093】

４．実施例
本明細書に記載される本開示の方法の他の好適な修正例及び適合例は、容易に適用可能かつ理解可能であり、本開示または本明細書に開示される態様及び実施形態の範囲から逸脱することなく、好適な均等物を使用して作製され得ることは、当業者には明らかであろう。ここで本開示を詳細に記載しており、同じことは、以下の実施例の参照によってより明確に理解され、それらは、単に開示のいくつかの態様及び実施形態を例示するようにのみ意図され、開示の範囲を限定するものと見なされるべきでない。本明細書で言及されるすべてのジャーナル参照文献、米国特許、及び刊行物の開示は、それらの全体の参照により本明細書に組み込まれる。

【0094】

本開示は、以下の非限定的な実施例によって例示される、複数の態様を有する。

【0095】

実施例では、以下の略語が使用される。ＡＣＮはアセトニトリルであり、ＤＣＭはジクロロメタンであり、ＤＩＰＥＡはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ＲＴは室温であり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ｐ－ＴｓＯＨはｐ－トルエンスルホン酸である。

【0096】

実施例１
ナトリウム３－（（（（２－メチル－２－ノニル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパン－１－スルホネート（ＷＺ－０５４７）

【化24】

【0097】

ステップ１．（２－メチル－２－ノニル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メタノール（ＷＺ－０５４０）

【化25】

【0098】

ヘプタン及びトルエン（１：２、３００ｍＬ）中のウンデカン－２－オン（２０．０ｇ、１１７ｍｍｏｌ）に、グリセロール（１３．０ｇ、１４１ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホン酸（４０４ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｄｅａｎ Ｓｔａｒｋトラップ凝縮器を使用して１８時間加熱して還流した。反応物を、水（１００ｍＬ）中のＮａＨＣＯ₃（０．０４当量）で中和した。有機層を、より多くの水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、無色の油として所望の生成物（１８．１ｇ、６３％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２４５［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0099】

ステップ２．（２－メチル－２－ノニル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（ＷＺ－０５４６）

【化26】

【0100】

０℃でのＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（２－メチル－２－ノニル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メタノール（５．０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、４－ニトロフェニルカルボノクロリダート（６．２ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）及びピリジン（４．９ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を、０℃で２時間撹拌した。反応物を、真空下で濃縮し、ヘプタン中に懸濁し、濾過し、固体をヘプタンで洗浄した。濾液を、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、無色の油として所望の生成物（７．８ｇ、９３％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４１０［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0101】

ステップ３．ナトリウム３－（（（（２－メチル－２－ノニル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパン－１－スルホネート（ＷＺ－０５４７）

【化27】

【0102】

ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（２－メチル－２－ノニル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（０．６０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、３－アミノプロパン－１－スルホン酸テトラブチルアンモニウム（０．６７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で３０分間撹拌した。反応物を、真空下で濃縮し、ヘプタン／酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで精製して、テトラブチルアンモニウム塩として生成物を得た。テトラブチルアンモニウム生成物を、水及びメタノール（１０：１、１０ｍＬ）に溶解し、二ナトリウムイオン交換樹脂を通し、凍結乾燥して、白色の固体として所望の生成物（０．０９４ｇ、１０％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ ７．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ － ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ － ３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ － ３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５ － ２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ － １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７ － １．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５ － １．１８ （ｍ， １４Ｈ）， ０．９１ － ０．７９ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ４０８ ［Ｍ － Ｈ － Ｎａ］－．

【0103】

実施例２
ナトリウム３－（（（（２，２－ジヘキシル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパン－１－スルホネート（ＴＵ－１１７９）

【化28】

【0104】

ステップ１．（２，２－ジヘキシル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メタノール（ＴＵ－１１７２）

【化29】

【0105】

ヘプタン及びトルエン（１：２、１５０ｍＬ）中のトリデカン－７－オン（１１．５ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、グリセロール（６．５ｇ、７０．６ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホン酸（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｄｅａｎ Ｓｔａｒｋトラップ凝縮器を使用して１８時間加熱して還流した。反応物を、水（１００ｍＬ）中のＮａＨＣＯ₃（０．０４当量）で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、無色の油として所望の生成物（９．４ｇ、５９％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２７３［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0106】

ステップ２．（２，２－ジヘキシル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（ＴＵ－１１７５）

【化30】

【0107】

０℃でのＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（２，２－ジヘキシル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メタノール（６．１ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、４－ニトロフェニルカルボノクロリダート（６．８ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）及びピリジン（５．３ｇ、６７．０ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を、４時間０℃で撹拌した。反応物を、真空下で濃縮し、ＤＣＭに溶解し、セライトで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、淡黄色の油として所望の生成物（９．５ｇ、９７％）を得た。

【0108】

ステップ３．ナトリウム３－（（（（２，２－ジヘキシル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパン－１－スルホネート（ＴＵ－１１７９）

【化31】

【0109】

ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（２，２－ジヘキシル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（１．４７ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、３－アミノプロパン－１－スルホン酸テトラブチルアンモニウム（３．０８ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で３時間撹拌した。反応物を、真空下で濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、テトラブチルアンモニウム塩として生成物を得た。テトラブチルアンモニウム生成物を、水及びメタノール（１０：１、１０ｍＬ）に溶解し、二ナトリウムイオン交換樹脂を通し、凍結乾燥して、白色の固体として所望の生成物（１．３９ｇ、９０％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， 重水） δ ４．３７ － ４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ － ３．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７５ － ３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ － ３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１ － ２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３ － １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ － １．４２ （ｍ， ４Ｈ）， １．４２ － １．１５ （ｍ， １６Ｈ）， ０．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ４３６ ［Ｍ － Ｈ － Ｎａ］－．

【0110】

実施例３
ナトリウム３－（（（（２－デシル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパン－１－スルホネート（ＪＲＷ－１５６４）

【化32】

【0111】

ステップ１．（２－デシル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メタノール（ＪＲＷ－１５３７）

【化33】

【0112】

ヘプタン及びトルエン（１：２、３００ｍＬ）中のウンデカナール（１４．８ｇ、８６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、グリセロール（９．６ｇ、１０４ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホン酸（２９９ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｄｅａｎ Ｓｔａｒｋトラップ凝縮器を使用して２日間加熱して還流した。反応物を、水（１００ｍＬ）中のＮａＨＣＯ₃（０．０４当量）で中和した。有機層を、より多くの水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、無色の油として所望の生成物（１８．６ｇ、８７％）を得た。

【0113】

ステップ２．（２－デシル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（ＪＲＷ－１５３９）

【化34】

【0114】

０℃でのＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（２－デシル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メタノール（１８．６ｇ、７６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、４－ニトロフェニルカルボノクロリダート（２３．０ｇ、１１４ｍｍｏｌ）及びピリジン（１８．１ｇ、２２８ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を、０℃で撹拌し、次いで、１８時間室温に温めた。反応物を、真空下で濃縮し、ヘプタン中に懸濁し、濾過し、固体をヘプタンで洗浄した。濾液を、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色の固体として所望の生成物（２１．３ｇ、６８％）を得た。

【0115】

ステップ３．ナトリウム３－（（（（２－デシル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパン－１－スルホネート（ＪＲＷ－１５６４）

【化35】

【0116】

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（２－デシル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（０．５１ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、３－アミノプロパン－１－スルホン酸テトラブチルアンモニウム（０．５７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で４時間撹拌した。反応物を、真空下で濃縮し、ヘプタン／酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで精製して、テトラブチルアンモニウム塩として生成物を得た。テトラブチルアンモニウム生成物を、水及びメタノール（１０：１、１０ｍＬ）に溶解し、二ナトリウムイオン交換樹脂を通し、凍結乾燥して、白色の固体として所望の生成物（０．４５ｇ、８３％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ ７．３０ － ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ０．５Ｈ， ジアステレオトピック）， ４．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ０．５Ｈ， ジアステレオトピック）， ４．２４ － ４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１ － ３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ － ３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ － ３．６１ （ｍ， ０．５Ｈ， ジアステレオトピック）， ３．５２－３．４６ （ｍ， ０．５Ｈ， ジアステレオトピック）， ３．０８ － ２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４ － ２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ － １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ － １．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７ － １．１９ （ｍ， １６Ｈ）， ０．９３ － ０．８１ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ４０８ ［Ｍ － Ｈ － Ｎａ］－．

【0117】

実施例４
ナトリウム３－（（（（２－ドデシル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパン－１－スルホネート（ＪＲＷ－１５７４）

【化36】

【0118】

ステップ１．（２－ドデシル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メタノール（ＪＲＷ－１５６８）

【化37】

【0119】

ヘプタン及びトルエン（１：２、３００ｍＬ）中のトリデカナール（１０．０ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、グリセロール（５．６ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホン酸（１７３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｄｅａｎ Ｓｔａｒｋトラップ凝縮器を使用して４日間加熱して還流した。反応物を、水（１００ｍＬ）中のＮａＨＣＯ₃（０．０４当量）で中和した。有機層を、より多くの水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、無色の油として所望の生成物（１２．５ｇ、９１％）を得た。

【0120】

ステップ２．（２－ドデシル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（ＪＲＷ－１５７１）

【化38】

【0121】

０℃でのＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（２－ドデシル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メタノール（１２．５ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、４－ニトロフェニルカルボノクロリダート（１１．１ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）及びピリジン（１０．９ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を、３時間０℃で撹拌した。反応物を、真空下で濃縮し、ヘプタン中に懸濁し、濾過し、固体をヘプタンで洗浄した。濾液を、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色の固体として粗生成物（１２．０ｇ）を得た。

【0122】

ステップ３．ナトリウム３－（（（（２－ドデシル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパン－１－スルホネート（ＪＲＷ－１５７４）

【化39】

【0123】

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（２－ドデシル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（０．４０ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、３－アミノプロパン－１－スルホン酸テトラブチルアンモニウム（０．４２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で２．５時間撹拌した。反応物を、真空下で濃縮し、ヘプタン／酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで精製して、テトラブチルアンモニウム塩として生成物を得た。テトラブチルアンモニウム生成物を、水及びメタノール（１０：１、１０ｍＬ）に溶解し、二ナトリウムイオン交換樹脂を通し、凍結乾燥して、白色の固体として所望の生成物（０．３１ｇ、７３％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ ７．２９ － ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ０．５Ｈ， ジアステレオトピック） ４．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ０．５Ｈ， ジアステレオトピック）， ４．２４－４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１ － ３．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ － ３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ － ３．６１ （ｍ， ０．５Ｈ， ジアステレオトピック）， ３．５３ － ３．４５ （ｍ， ０．５Ｈ， ジアステレオトピック）， ３．０８ － ２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ － ２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ － １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ － １．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４ （ｓ， ２０Ｈ）， ０．９２ － ０．８０ （ｍ， ３Ｈ）．；ＭＳ ｍ／ｚ ４３６ ［Ｍ － Ｈ － Ｎａ］－．

【0124】

実施例５
ナトリウム３－（（（（２－ウンデシル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパン－１－スルホネート（ＪＲＷ－１５６５）

【化40】

【0125】

ステップ１．（２－ウンデシル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メタノール（ＪＲＷ－１５３８）

【化41】

【0126】

ヘプタン及びトルエン（１：２、２００ｍＬ）中のドデカナール（１４．８ｇ、８０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、グリセロール（８．８ｇ、９６．３ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホン酸（２７６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｄｅａｎ Ｓｔａｒｋトラップ凝縮器を使用して２日間加熱して還流した。反応物を、水（１００ｍＬ）中のＮａＨＣＯ₃（０．０４当量）で中和した。有機層を、より多くの水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固体として所望の生成物（１４．８ｇ、７１％）を得た。

【0127】

ステップ２．４－ニトロフェニル（（２－ウンデシル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）カーボネート（ＪＲＷ－１５４０）

【化42】

【0128】

０℃でのＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（２－ウンデシル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メタノール（１４．８ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、４－ニトロフェニルカルボノクロリダート（１７．３ｇ、８５．９ｍｍｏｌ）及びピリジン（１３．６ｇ、１７２ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を、２時間０℃で撹拌した。反応物を、真空下で濃縮し、ヘプタン中に懸濁し、濾過し、固体をヘプタンで洗浄した。濾液を、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色の固体として粗生成物（１４．５ｇ）を得た。

【0129】

ステップ３．ナトリウム３－（（（（２－ウンデシル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパン－１－スルホネート（ＪＲＷ－１５６５）

【化43】

【0130】

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４－ニトロフェニル（（２－ウンデシル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）カーボネート（０．６８ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、３－アミノプロパン－１－スルホン酸テトラブチルアンモニウム（０．７３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で３時間撹拌した。反応物を、真空下で濃縮し、ヘプタン／酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで精製して、テトラブチルアンモニウム塩として生成物を得た。テトラブチルアンモニウム生成物を、水及びメタノール（１０：１、１０ｍＬ）に溶解し、二ナトリウムイオン交換樹脂を通し、凍結乾燥して、白色の固体として所望の生成物（０．３５ｇ、４９％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ ７．３５ － ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ０．５Ｈ， ジアステレオトピック）， ４．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ０．５Ｈ， ジアステレオトピック）， ４．２４ － ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ － ３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ － ３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ － ３．６１ （ｍ， ０．５Ｈ， ジアステレオトピック）， ３．５２ － ３．４６ （ｍ， ０．５Ｈ， ジアステレオトピック）， ３．０７ － ２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ － ２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ － １．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０ － １．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７ － １．１８ （ｍ， １８Ｈ）， ０．９１ － ０．８１ （ｍ， ３Ｈ）．）；ＭＳ ｍ／ｚ ４２２ ［Ｍ － Ｈ － Ｎａ］－．

【0131】

実施例６
ナトリウム３，３’－（（４－（（（（２－メチル－２－ウンデシル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）フェニル）アザネジイル（ａｚａｎｅｄｉｙｌ））ビス（プロパン－１－スルホネート）（ＳＬ－１７３５）

【化44】

【0132】

ステップ１．（２－メチル－２－ウンデシル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メタノール（ＡＦ－００４６）

【化45】

【0133】

ヘプタン及びトルエン（１：２、２００ｍＬ）中のトリデカン－２－オン（５．０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、グリセロール（２．８ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホン酸（８６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｄｅａｎ Ｓｔａｒｋトラップ凝縮器を使用して１８時間加熱して還流した。反応物を、水（１００ｍＬ）中のＮａＨＣＯ₃（０．０４当量）で中和した。有機層を、より多くの水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、無色の油として所望の生成物（４．１ｇ、６６％）を得た。

【0134】

ステップ２．（２－メチル－２－ウンデシル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（ＡＦ－００４７）

【化46】

【0135】

０℃でのＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（２－メチル－２－ウンデシル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メタノール（２．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、４－ニトロフェニルカルボノクロリダート（２．２２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．７ｇ、２２ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を、２時間０℃で撹拌した。反応物を、真空下で濃縮し、ヘプタン中に懸濁し、濾過し、固体をヘプタンで洗浄した。濾液を、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色の固体として粗生成物（３．０ｇ）を得た。

【0136】

ステップ３．（２－メチル－２－ウンデシル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル（４－アミノフェニル）カルバメート（ＳＬ－１７３３）

【化47】

【0137】

ＤＭＦ（６ｍＬ）中の（２－メチル－２－ウンデシル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（１．０ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゼン－１，４－ジアミン（５１０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．６１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、４時間室温で撹拌した。反応物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色の固体として所望の生成物（０．７５ｇ、７８％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0138】

ステップ４．ナトリウム３，３’－（（４－（（（（２－メチル－２－ウンデシル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）フェニル）アザネジイル）ビス（プロパン－１－スルホネート）（ＳＬ－１７３５）

【化48】

【0139】

アセトニトリル（９ｍＬ）中の（２－メチル－２－ウンデシル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル（４－アミノフェニル）カルバメート（０．４７ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，２－オキサチオラン２，２－ジオキシド（４２３ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（７４７ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２日間８０℃に加熱した。反応物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色の発泡体としてジイソプロピルエチルアミン塩を得た。ジイソプロピルエチルアミン生成物を、水及びメタノール（１０：１、１０ｍＬ）に溶解し、二ナトリウムイオン交換樹脂を通し、凍結乾燥して、白色の発泡体として所望の生成物（０．７３ｇ、９１％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ６４９［Ｍ－Ｈ－Ｎａ］－．

【0140】

実施例７
ナトリウム３－（（（（２－デシル－２－メチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパン－１－スルホネート（ＡＦ－００４５）

【化49】

【0141】

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－ニトロフェニル（２－デシル－２－メチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（１．０ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、３－アミノプロパン－１－スルホン酸テトラブチルアンモニウム（１．１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で３０分間撹拌した。反応物を、真空下で濃縮し、ヘプタン／酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで精製して、テトラブチルアンモニウム塩として生成物を得た。テトラブチルアンモニウム生成物を、水及びメタノール（１０：１、１０ｍＬ）中に溶解し、二ナトリウムイオン交換樹脂を通し、凍結乾燥して、白色固体として所望の生成物（０．７７ｇ、４９％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ ７．３１ － ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７ － ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０ － ３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ － ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ － ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４３ － ２．３１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ － １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ － １．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９３ － ０．８０ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ４２２ ［Ｍ － Ｈ － Ｎａ］－．

【0142】

実施例８
ナトリウム３－（（（（２－メチル－２－ウンデシル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパン－１－スルホネート（ＪＲＷ－１５７３）

【化50】

【0143】

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（２－メチル－２－ウンデシル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（０．３０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、３－アミノプロパン－１－スルホン酸テトラブチルアンモニウム（０．３１ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応物を、真空下で濃縮し、ヘプタン／酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで精製して、テトラブチルアンモニウム塩として生成物を得た。テトラブチルアンモニウム生成物を、水及びメタノール（１０：１、１０ｍＬ）に溶解し、二ナトリウムイオン交換樹脂を通し、凍結乾燥して、白色固体として所望の生成物（０．２１ｇ、６７％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ ７．２９ － ７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８ － ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ － ３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ － ３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ － ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４ － ２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ － １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０ － １．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５ － １．１８ （ｍ， ２１Ｈ）， ０．９１ － ０．８１ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ４３６ ［Ｍ － Ｈ － Ｎａ］－．

【0144】

実施例９
ナトリウム２－ヒドロキシ－３－（（（（２－メチル－２－ウンデシル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパン－１－スルホン酸（ＨＷ－０７９７）

【化51】

【0145】

アセトニトリル（２０ｍＬ）中の（２－メチル－２－ウンデシル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（０．１７ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１０ｍｌ）中のナトリウム３－アミノ－２－ヒドロキシプロパン－１－スルホネート（０．０６６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（４９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を、室温で３時間撹拌した。反応物を、真空下で濃縮し、ヘプタン／酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで精製して、ナトリウム塩（８６ｍｇ、４９％）として生成物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ ７．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ （ｓ， １Ｈ）， ４．２１ － ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ － ３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ － ３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ － ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ － ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ － ３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ － ２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６ － ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ － ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ － １．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５ － １．１８ （ｍ， ２１Ｈ）， ０．９１ － ０．７９ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ４５３ ［Ｍ － Ｈ － Ｎａ］－．

【0146】

実施例１０
ナトリウム３－（（（（２－デシル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－２－ヒドロキシプロパン－１－スルホン酸（ＨＷ－０８０１）

【化52】

【0147】

アセトニトリル（２０ｍＬ）中の（２－デシル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（０．２３ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１０ｍｌ）中のナトリウム３－アミノ－２－ヒドロキシプロパン－１－スルホネート（０．１１ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（７２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を、室温で３時間撹拌した。反応物を、真空下で濃縮し、ヘプタン／酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨで精製して、ナトリウム塩（０．１６ｍｇ，６７％）として生成物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ ７．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ （ｓ， １Ｈ）， ４．９１ － ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ － ４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ － ３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ － ３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ － ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ － ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９ － ２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ － ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ － １．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５ － １．１８ （ｍ， １６Ｈ）， ０．９１ － ０．７９ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ４２５ ［Ｍ － Ｈ － Ｎａ］－．

【0148】

実施例１１
ナトリウム３－（（（（２－ドデシル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－２－ヒドロキシプロパン－１－スルホン酸（ＨＷ－０８０７）

【化53】

【0149】

アセトニトリル（２０ｍＬ）中の（２－ドデシル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（０．３８ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１０ｍｌ）中のナトリウム３－アミノ－２－ヒドロキシプロパン－１－スルホネート（０．１５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（１４６ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を、室温で３時間撹拌した。反応物を、真空下で濃縮し、ヘプタン／酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨで精製して、ナトリウム塩（１６０ｍｇ、４１％）として生成物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ ７．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ （ｓ， １Ｈ）， ４．９１ － ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ － ４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ － ３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ － ３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ － ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ － ２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１ － ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ － ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ － １．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５ － １．１８ （ｍ， ２０Ｈ）， ０．９１ － ０．７９ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ４５３ ［Ｍ － Ｈ － Ｎａ］－．

【0150】

実施例１２
ナトリウム２－ヒドロキシ－３－（（（（２－ウンデシル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパン－１－スルホネート（ＨＷ－０８０５）

【化54】

【0151】

アセトニトリル（２０ｍＬ）中の４－ニトロフェニル（（２－ウンデシル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）カーボネート（０．３８ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１０ｍｌ）中のナトリウム３－アミノ－２－ヒドロキシプロパン－１－スルホネート（０．１５ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（１５１ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を、室温で３時間撹拌した。反応物を、真空下で濃縮し、ヘプタン／酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨで精製して、ナトリウム塩（１５０ｍｇ、３８％）として生成物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ ７．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ （ｓ， １Ｈ）， ４．９１ － ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ － ４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ － ３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ － ３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ － ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ － ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８ － ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ － ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ － １．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５ － １．１８ （ｍ， １８Ｈ）， ０．９１ － ０．７９ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ４３９ ［Ｍ － Ｈ － Ｎａ］－．

【0152】

実施例１３
ナトリウム３－（（（（２，２－ジペンチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－２－ヒドロキシプロパン－１－スルホネート（ＪＺ－０１６４）

【化55】

【0153】

ステップ１．（２，２－ジペンチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メタノール（ＪＺ－０１４４）

【化56】

【0154】

ウンデカン－６－オン（５．１１ｇ、３０ｍｍｏｌ）、グリセロール（３．３２ｇ、１．２当量、３６ｍｍｏｌ）、及び９０ｍＬの混合溶媒（８０ｍＬのトルエン及び１０ｍＬのヘプタン）を有する丸底フラスコに、ｐ－ＴｓＯＨ（１０３ｍｇ、２ｍｏｌ％）を添加した。混合物を、１８時間Ｄｅａｎ Ｓｔａｒｋを用いてＮ₂下で還流した。混合物を、室温に冷却し、３００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を、２％ ＮａＨＣＯ₃（８０ｍＬ）で２回洗浄し、次いで、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。次いで、粗製物をフラッシュカラムによって精製して、無色の油生成物（６．７３ｇ、９２％）を得た。¹ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）： δ ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ － ３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７９ （ｓ， １Ｈ）， １．７０ － １．５８ （ｍ， ４Ｈ）， １．４７ － １．２５ （ｍ， １２Ｈ）， ０．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）．

【0155】

ステップ２．（２，２－ジペンチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（ＪＺ－０１５１）

【化57】

【0156】

（２，２－ジペンチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メタノール（３．０７、１２．５６ｍｍｏｌ）、クロロギ酸ｐ－ニトロフェニル（３．８０ｇ、１．５当量、１８．８４ｍｍｏｌ）、及び３０ｍＬのＴＨＦを有する丸底フラスコに、０℃でピリジン（３．０４ｍＬ、３当量）を添加した。次いで、反応物を、室温に温め、２時間撹拌した。混合物を、真空で濃縮し、ヘプタンで洗浄し、固体を濾別した。濾過した物を、回収し、次いでフラッシュカラムによって精製した。淡黄色の油生成物を得た（３．８４ｇ、７５％）。¹ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ）： δ ８．３８ － ８．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ － ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５１ － ４．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２１ － ４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７４ － １．５８ （ｍ， ４Ｈ）， １．４６ － １．２１ （ｍ， １２Ｈ）， ０．９１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）．

【0157】

ステップ３．ナトリウム３－（（（（２，２－ジペンチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－２－ヒドロキシプロパン－１－スルホネート（ＪＺ－０１６４）

【化58】

【0158】

（２，２－ジペンチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（３２７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、３－アミノ－２－ヒドロキシプロパン－１－スルホン酸（１８６ｍｇ、１．５当量、１．２ｍｍｏｌ）及び８ｍＬの缶を有する丸底フラスコに、室温でＮａＯＨ水溶液（１．６ｍＬ）を添加した。反応物を、４時間５０℃で撹拌した。粗混合物を、真空で乾燥させ、次いで、フラッシュカラムによって精製した。白色の固体生成物（２００ｍｇ、５６％収率）を得た。¹ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ₆）： δ ７．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１ － ３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ － ３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１２ － ２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５２ （ｍ， ４Ｈ）， １．３６ － １．１４ （ｍ， １２Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ４２４ ［Ｍ － Ｎａ － Ｈ］－．

【0159】

実施例１４
ナトリウム３－（（（（２，２－ジペンチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパン－１－スルホネート（ＪＺ－０１７７）

【化59】

【0160】

（２，２－ジペンチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（２０５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、３－アミノプロパン－１－スルホン酸（１０４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及び５ｍＬの缶を有する丸底フラスコに、室温で１ＭのＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）を添加した。反応物を、３時間５０℃で撹拌した。次いで、粗混合物を、真空で濃縮し、フラッシュカラムによって精製した。白色固体生成物を得た（２１０ｍｇ、９７％）。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ₆）： δ ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｑｄ， Ｊ ＝ ６．７， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ － ３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４３ － ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２ （ｍ， ４Ｈ）， １．３６ － １．１５ （ｍ， １２Ｈ）， ０．９０ － ０．８０ （ｍ， ６Ｈ）． ＭＳ ｍ／ｚ ４０８ ［Ｍ － Ｎａ － Ｈ］－．

【0161】

実施例１５
ナトリウム３－（（（（２，２－ジヘキシル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－２－ヒドロキシプロパン－１－スルホネート（ＪＺ－０１７９）

【化60】

【0162】

（２，２－ジヘキシル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（８８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、３－アミノ－２－ヒドロキシプロパン－１－スルホン酸（４７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び２ｍＬの缶を有する丸底フラスコに、室温で１ＭのＮａＯＨ水溶液（０．４ｍＬ）を添加した。反応物を、４時間室温で撹拌した。混合物を、真空で濃縮し、次いで、フラッシュカラムによって精製した。白色の固体生成物を得た（４１ｍｇ、４３％）。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ ７．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ － ４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ － ３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ － ３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ － ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５２ （ｍ， ４Ｈ）， １．２６ （ｑ， Ｊ ＝ ５．０， ２．８ Ｈｚ， １６Ｈ）， ０．９１ － ０．８２ （ｍ， ６Ｈ）． ＭＳ ｍ／ｚ ４５２ ［Ｍ － Ｎａ － Ｈ］－．

【0163】

実施例１６
ナトリウム３－（（２，２－ビス（ペンチルオキシ）プロポキシ）カルボニル）プロパン－１－スルホネート（ＲＢＫ－０１６８）

【化61】

【0164】

ステップ１．ペンチル２，２－ビス（ペンチルオキシ）プロパノエート（ＲＢＫ－０１５５－１）

【化62】

【0165】

トルエン（１００ｍＬ）中のメチルピルベート（１０．０ｇ、９７．９５ｍｍｏｌ）及び１－プロポナール（４０．１ｇ、４５４．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸（１９０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｄｅａｎ Ｓｔａｒｋトラップ凝縮器を使用して２日間加熱して還流した。反応物を、水（１５０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ₃（０．０４当量）で中和した。有機層を、より多くの水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、無色の油として所望の生成物（２２．５ｇ、１７％）を得た。

【0166】

ステップ２．２，２－ビス（ペンチルオキシ）プロパン－１－オール（ＲＢＫ－０１５６－１）

【化63】

【0167】

０℃でのＴＨＦ（１００ｍＬ）中のペンチル２，２－ビス（ペンチルオキシ）プロパノエート（９．２ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中６．４ｍＬの２．４Ｍ溶液、１５．５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を、１時間室温で撹拌した。反応物を再び０℃に冷却し、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）を添加し、その後、ＥｔＯＡｃ／Ｈ₂Ｏ（１００ｍＬ）の９：１の混合物を滴下して添加した。白色の沈殿物を、濾過した。濾液を、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、無色の油として生成物（５．７ｇ、７５％）を得た。

【0168】

ステップ３．２，２－ビス（ペンチルオキシ）プロピル４－ニトロフェニルカーボネート（ＲＢＫ－０１５８－２）

【化64】

【0169】

０℃でのＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２，２－ビス（ヘキシルオキシ）プロパン－１－オール（５．４ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、４－ニトロフェニルカルボノクロリダート（７．６ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）及びピリジン（４．２ｍＬ、６９．７ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を、２時間０℃で撹拌した。反応物をヘプタン（１００ｍＬ）で希釈し、白色の固体を濾過した。濾液を、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色の油として粗生成物（５．６ｇ）を得た。

【0170】

ステップ４．ナトリウム３－（（２，２－ビス（ペンチルオキシ）プロポキシ）カルボニル）プロパン－１－スルホネート（ＲＢＫ－０１６８）

【化65】

【0171】

ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２，２－ビス（ペンチルオキシ）プロピル４－ニトロフェニルカーボネート（０．４５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、３－アミノプロパン－１－スルホン酸テトラブチルアンモニウム（０．４３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で３時間撹拌した。反応物を、真空下で濃縮し、ヘプタン／酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで精製して、テトラブチルアンモニウム塩として生成物を得た。テトラブチルアンモニウム生成物を、水及びメタノール（１０：１、１０ｍＬ）に溶解し、二ナトリウムイオン交換樹脂を通し、凍結乾燥して、淡黄色固体として所望の生成物（０．４８ｇ、５０％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ ７．２７ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４２ － ３．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５ － ２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ － １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１ － １．４１ （ｍ， ４Ｈ）， １．３６ － １．２２ （ｍ， １１Ｈ）， ０．９３ － ０．８２ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ３９５ ［Ｍ － Ｈ － Ｎａ］－．

【0172】

実施例１７
ナトリウム３－（（２，２－ビス（ヘキシルオキシ）プロポキシ）カルボニル）プロパン－１－スルホネート（ＲＢＫ－１６９）

【化66】

【0173】

ステップ１．ヘキシル２，２－ビス（ヘキシルオキシ）プロパノエート（ＲＢＫ－０１６１－１）

【化67】

【0174】

トルエン（１００ｍＬ）中のメチルピルベート（１０．０ｇ、９７．９５ｍｍｏｌ）及び１－ヘキサノール（４０．１ｇ、３９２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸（１９０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｄｅａｎ Ｓｔａｒｋトラップ凝縮器を使用して２日間加熱して還流した。反応物を、水（１５０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ₃（０．０４当量）で中和した。有機層を、より多くの水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、無色の油として所望の生成物（２５．３ｇ、１８％）を得た。

【0175】

ステップ２．２，２－ビス（ヘキシルオキシ）プロパン－１－オール（ＲＢＫ－０１６２－１）

【化68】

【0176】

０℃でのＴＨＦ（１００ｍＬ）中のヘキシル２，２－ビス（ヘキシルオキシ）プロパノエート（１３．２ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中６．４ｍＬの２．４Ｍ溶液、１５．５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を、１時間室温で撹拌した。反応物を再び０℃に冷却し、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）を添加し、その後、ＥｔＯＡｃ／Ｈ₂Ｏ（１００ｍＬ）の９：１の混合物を滴下して添加した。白色の沈殿物を、濾過した。濾液を、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、無色の油として生成物（５．９ｇ、５９％）を得た。

【0177】

ステップ３．２，２－ビス（ヘキシルオキシ）プロピル４－ニトロフェニルカーボネート（ＲＢＫ－０１６５－１）

【化69】

【0178】

０℃でのＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２，２－ビス（ヘキシルオキシ）プロパン－１－オール（５．４ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、４－ニトロフェニルカルボノクロリダート（７．６ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）及びピリジン（４．２ｍＬ、６９．７ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を、２時間０℃で撹拌した。反応物をヘプタン（１００ｍＬ）で希釈し、白色の固体を濾過した。濾液を、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色の油として粗生成物（３．６ｇ）を得た。

【0179】

ステップ４．ナトリウム３－（（２，２－ビス（ヘキシルオキシ）プロポキシ）カルボニル）プロパン－１－スルホネート（ＲＢＫ－０１６９－１）

【化70】

【0180】

ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２，２－ビス（ヘキシルオキシ）プロピル４－ニトロフェニルカーボネート（０．４０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、３－アミノプロパン－１－スルホン酸テトラブチルアンモニウム（０．４３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で３時間撹拌した。反応物を、真空下で濃縮し、ヘプタン／酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで精製して、テトラブチルアンモニウム塩として生成物を得た。テトラブチルアンモニウム生成物を、水及びメタノール（１０：１、１０ｍＬ）に溶解し、二ナトリウムイオン交換樹脂を通し、凍結乾燥して、白色固体として所望の生成物（０．２４ｇ、５６％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ ７．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４１－３．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．４５ － ２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ － １．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１ － １．４０ （ｍ， ４Ｈ）， １．３６ － １．２２ （ｍ， １５Ｈ）， ０．９３ － ０．８２ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ４２３ ［Ｍ － Ｈ － Ｎａ］－．

【0181】

実施例１８
ナトリウム３－（（（２，２－ジヘプチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ）カルボニル）プロパン－１－スルホネート（ＲＢＫ－１７０）

【化71】

【0182】

ステップ１．（２，２－ジヘプチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メタノール（ＪＺ－０１４２）

【化72】

【0183】

ペンタデカン－８－オン（２．２６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、グリセロール（１．１１ｇ、１．２当量、１２ｍｍｏｌ）、及び３６ｍＬの混合溶媒（２４ｍＬのトルエン及び１２ｍＬのヘプタン）を有する丸底フラスコに、ｐ－ＴｓＯＨ（３４．５ｍｇ、２ｍｏｌ％）を添加した。混合物を、１８時間Ｄｅａｎ Ｓｔａｒｋを用いてＮ₂下で還流した。混合物を、室温に冷却し、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を、２％ ＮａＨＣＯ₃（２０ｍＬ）で２回洗浄し、次いで、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。次いで、粗製物をフラッシュカラムによって精製して、無色の油生成物（２．６５ｇ、８８％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ４．２８ － ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ － ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ － ３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ － ３．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ － １．５６ （ｍ， ４Ｈ）， １．４６ － １．２１ （ｍ， ２０Ｈ）， ０．９５ － ０．８３ （ｍ， ６Ｈ）．

【0184】

ステップ２．（２，２－ジヘプチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（ＪＺ－０１４３）

【化73】

【0185】

（２，２－ジヘプチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メタノール（２．６５ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）、クロロギ酸ｐ－ニトロフェニル（２．６７ｇ、１．５当量、１３．２ｍｍｏｌ）、及び２５ｍＬのＴＨＦを有する丸底フラスコに、０℃でピリジン（２．１４ｍＬ、３当量）を添加した。次いで、反応物を、室温に温め、２時間撹拌した。混合物を、真空で濃縮し、ヘプタンで洗浄し、固体を濾別した。濾過した物を、回収し、次いでフラッシュカラムによって精製した。淡黄色の油生成物を得た（３．９３ｇ、９６％）。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．３８ － ８．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ － ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５１ － ４．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２１ － ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７３ － １．５９ （ｍ， ４Ｈ）， １．４８ － １．２０ （ｍ， ２０Ｈ）， ０．９５ － ０．８３ （ｍ， ６Ｈ）．

【0186】

ステップ３．ナトリウム３－（（（２，２－ジヘプチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ）カルボニル）プロパン－１－スルホネート（ＲＢＫ－１７０）

【化74】

【0187】

ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（２，２－ジヘプチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル４－ニトロフェニルカーボネート（０．４０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、３－アミノプロパン－１－スルホン酸テトラブチルアンモニウム（０．３９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で３時間撹拌した。反応物を、真空下で濃縮し、ヘプタン／酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで精製して、テトラブチルアンモニウム塩として生成物を得た。テトラブチルアンモニウム生成物を、水及びメタノール（１０：１、１０ｍＬ）に溶解し、二ナトリウムイオン交換樹脂を通し、凍結乾燥して、黄色の固体として所望の生成物（９０ｍｇ、２２％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ ７．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ － ４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ － ３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１ － ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ － ３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４ － ２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ － １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ － １．４６ （ｍ， ４Ｈ）， １．３３ － １．１７ （ｍ， ２０Ｈ）， ０．９８ － ０．８２ （ｍ， ６Ｈ）． ＭＳ ｍ／ｚ ４６３ ［Ｍ － Ｈ － Ｎａ］－．

【0188】

実施例１９
ナトリウム３－（（２，２－ビス（ペンチルオキシ）プロポキシ）カルボニル）－２－ヒドロキシプロパン－１－スルホネート（ＲＢＫ－０１７１）

【化75】

【0189】

ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨ₂Ｏ（１０ｍＬ）中の２，２－ビス（ペンチルオキシ）プロピル４－ニトロフェニルカーボネート（０．５０ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウム３－アミノ－２－ヒドロキシプロパン－１－スルホネート（０．４６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ₃（２１１ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、セライトを添加した。反応混合物を、濃縮し、ヘプタン／酢酸エチル（０～１００％）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで精製した。画分を、過マンガン酸カリウム溶液で染色されるＴＬＣを介して回収した。画分を、濃縮し、凍結乾燥して、白色の固体として所望の生成物（０．１３ｇ、２３％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ ７．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ （ｓ， １Ｈ）， ３．９７ － ３．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４３ － ３．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０９ － ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９ － ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ － １．４１ （ｍ， ４Ｈ）， １．３２ － １．２２ （ｍ， ８Ｈ）， ０．９１ － ０．８３ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ４１１ ［Ｍ － Ｈ － Ｎａ］－．

【0190】

実施例２０
ナトリウム３－（（２，２－ビス（ヘキシルオキシ）プロポキシ）カルボニル）－２－ヒドロキシプロパン－１－スルホネート（ＲＢＫ－０１７２）

【化76】

【0191】

ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨ₂Ｏ（１０ｍＬ）中の２，２－ビス（ヘキシルオキシ）プロピル４－ニトロフェニルカーボネート（０．５０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、３－アミノ－２－ヒドロキシプロパン－１－スルホネートナトリウム（０．４２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ₃（１９７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、セライトを添加した。反応混合物を、濃縮し、ヘプタン／酢酸エチル（０～１００％）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで精製した。画分を、過マンガン酸カリウム溶液で染色されるＴＬＣを介して回収した。画分を、濃縮し、凍結乾燥して、白色の固体として所望の生成物（０．１８ｇ、３４％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ ７．２４ － ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ５．０３ （ｓ， １Ｈ）， ３．９６ － ３．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４２ － ３．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２２ － ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８－２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９ － ２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ － １．４０ （ｍ， ４Ｈ）， １．３６ － １．１９ （ｍ， １２Ｈ）， ０．９０ － ０．８２ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ４３９ ［Ｍ － Ｈ － Ｎａ］－．

【0192】

実施例２１
ナトリウム３－（（（２，２－ジヘプチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ）カルボニル）－２－ヒドロキシプロパン－１－スルホネート（ＲＢＫ－０１７３）

【化77】

【0193】

ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨ₂Ｏ（１０ｍＬ）中の（２，２－ジヘプチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル４－ニトロフェニルカーボネート（０．５０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウム３－アミノ－２－ヒドロキシプロパン－１－スルホネート（０．４６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ₃（２１１ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、セライトを添加した。反応混合物を、濃縮し、ヘプタン／酢酸エチル（０～１００％）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで精製した。画分を、過マンガン酸カリウム溶液で染色されるＴＬＣを介して回収した。画分を、濃縮し、凍結乾燥して、白色の固体として所望の生成物（０．２１ｇ、３８％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ ７．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．２３ － ４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ － ３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ － ３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ － ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ － ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９ － ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５７ － １．４４ （ｍ， ４Ｈ）， １．３３ － １．１６ （ｍ， １８Ｈ）， ０．９０ － ０．８２ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ４７９ ［Ｍ － Ｈ － Ｎａ］－．

【0194】

実施例２２
ナトリウム３，３’－（（４－（（（（２－ウンデシル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）フェニル）－アザネジイル）ビス（プロパン－１－スルホネート）（ＣＳ－０８４３）

【化78】

【0195】

ステップ１．（２－ウンデシル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル（４－アミノフェニル）カルバメート（ＣＳ－０８３８）

【化79】

【0196】

室温でのＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－ニトロフェニル（（２－ウンデシル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）カーボネート（４２３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ－フェニレンジアミン（２１６．３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８７０μＬ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、３時間室温で撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、完全な変換を示した。反応物を、粉砕した氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（２５ｍＬ）、Ｈ₂Ｏ（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空中で濃縮して、粗製物を得た。生成物を、シリカゲル精製（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、３／２）を使用して単離した。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ７．２２ － ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．０８ － ４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９ － ４．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０３ － ３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１ － ３．３５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．８１ － １．１１ （ｍ， ２０Ｈ）， ０．９７ － ０．７６ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］⁺ ３９３．

【0197】

ステップ２．ナトリウム３，３’－（（４－（（（（２－ウンデシル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）フェニル）－アザネジイル）ビス（プロパン－１－スルホネート）（ＣＳ－０８４３）

【化80】

【0198】

ＣＨ₃ＣＮ（２０ｍＬ）中の（２－ウンデシル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル（４－アミノフェニル）カルバメート（３００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３－プロパンスルトン（３７３ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、４８時間還流するように設定した。反応物を、冷却し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ７／３）。所望の生成物を、ＤＩＰＥＡ塩として精製し、イオン交換カラムを使用してＮａ塩に変換した。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ₂Ｏ） δ ７．４０ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ － ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．５９ － ３．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８４ － ３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ － ３．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１０ － １．９０ （ｍ， ４Ｈ）， １．７７ － １．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９ － １．０９ （ｍ， １８Ｈ）， ０．９４ － ０．７８ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ － Ｎａ］＋ ６５９．

【0199】

実施例２３
ナトリウム３，３’－（（４－（（（２，２－ビス（ペンチルオキシ）プロポキシ）カルボニル）アミノ）フェニル）アザネジイル）ビス（プロパン－１－スルホネート）（ＣＳ－０８５３）

【化81】

【0200】

ステップ１．２，２－ビス（ペンチルオキシ）プロピル（４－アミノフェニル）カルバメート（ＣＳ－０８４０）

【化82】

【0201】

室温でのＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－ニトロフェニル２，２－ビス（ペンチルオキシ）プロピル（４－ニトロフェニル）カーボネート（２７８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ－フェニレンジアミン（１１３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４８８μＬ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、３時間室温で撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、完全な変換を示した。反応物を、粉砕した氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（２５ｍＬ）、Ｈ₂Ｏ（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空中で濃縮して、粗製物を得た。生成物を、シリカゲル精製（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、３／２）を使用して単離した。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８６ － ６．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５４ （ｓ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ５４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５９ － ３．２９ （ｍ， ４Ｈ）， １．７０ － １．４６ （ｍ， ４Ｈ）， １．４３ － １．１９ （ｍ， １１Ｈ）， ０．９８ － ０．７６ （ｍ， ６Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋ ３６７．

【0202】

ステップ２．ナトリウム３，３’－（（４－（（（２，２－ビス（ペンチルオキシ）プロポキシ）カルボニル）アミノ）フェニル）アザネジイル）ビス（プロパン－１－スルホネート）（ＣＳ－０８５３）

【化83】

【0203】

ＣＨ₃ＣＮ（２０ｍＬ）中の２，２－ビス（ペンチルオキシ）プロピル（４－アミノフェニル）カルバメート（２４０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３－プロパンスルトン（１７２μＬ、２．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５６０μＬ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、４８時間還流するように設定した。反応物を、冷却し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ７／３）。所望の生成物を、ＤＩＰＥＡ塩として精製し、イオン交換カラムを使用してＮａ塩に変換した。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ₃ＯＤ） δ ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５４ － ３．３７ （ｍ， ８Ｈ）， ２．８９ － ２．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１２ － １．９３ （ｍ， ４Ｈ）， １．５３ （ｑｄ， Ｊ ＝ ７．２， ２．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．４１ － １．２６ （ｍ， １１Ｈ）， ０．９７ － ０．８２ （ｍ， ６Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ ［Ｍ － Ｎａ］＋ ６３３．

【0204】

実施例２４
ナトリウム３－（（（２，２－ビス（（３，３，４，４，５，５，６，６，６－ノナフルオロヘキシル）オキシ）プロポキシ）カルボニル）アミノ）プロパン－１－スルホネート（ＺＺ－０８４２）

【化84】

【0205】

ステップ１．３，３，４，４，５，５，６，６，６－ノナフルオロヘキシル２，２－ビス（（３，３，４，４，５，５，６，６，６－ノナフルオロヘキシル）オキシ）プロパノエート（ＺＺ－０８３５）

【化85】

【0206】

トルエン（５０ｍＬ）中のメチルピルベート（５．０ｇ、４９ｍｍｏｌ）及び３，３，４，４，５，５，６，６，６－ノナフルオロヘキサン－１－オール（５１．７ｇ、１９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸（８４３ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｄｅａｎ Ｓｔａｒｋトラップ凝縮器を使用して２日間加熱して還流した。反応物をＮａＨＣＯ₃（飽和）（２０ｍＬ）で中和した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、油として所望の生成物（２７．０ｇ、６５％）を得た。

【0207】

ステップ２．２，２－ビス（（３，３，４，４，５，５，６，６，６－ノナフルオロヘキシル）オキシ）プロパン－１－オール（ＺＺ－０８３８）

【化86】

【0208】

０℃でのＴＨＦ（４０ｍＬ）中の３，３，４，４，５，５，６，６，６－ノナフルオロヘキシル２，２－ビス（（３，３，４，４，５，５，６，６，６－ノナフルオロヘキシル）オキシ）プロパノエート（５．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中２．７ｍＬの２．４Ｍ溶液、６．５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を、１時間室温で撹拌した。反応物を、水：酢酸エチル（４：４ｍＬ）及び酒石酸カリウムナトリウム（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、酢酸エチルで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、油として所望の生成物（１．０ｇ、２９％）を得た。

【0209】

ステップ３．２，２－ビス（（３，３，４，４，５，５，６，６，６－ノナフルオロヘキシル）オキシ）プロピル（４－ニトロフェニル）カーボネート（ＺＺ－０８３９）

【化87】

【0210】

０℃でのＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，２－ビス（（３，３，４，４，５，５，６，６，６－ノナフルオロヘキシル）オキシ）プロパン－１－オール（１．０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、４－ニトロフェニルカルボノクロリダート（０．５２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．４１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を、２時間０℃で撹拌した。反応物をヘプタン（１００ｍＬ）で希釈し、白色の固体を濾過した。濾液を、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、粗生成物を得た。

【0211】

ステップ４．ナトリウム３－（（（２，２－ビス（（３，３，４，４，５，５，６，６，６－ノナフルオロヘキシル）オキシ）プロポキシ）カルボニル）アミノ）プロパン－１－スルホネート（ＺＺ－０８４２）

【化88】

【0212】

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，２－ビス（（３，３，４，４，５，５，６，６，６－ノナフルオロヘキシル）オキシ）プロピル（４－ニトロフェニル）カーボネート（０．５０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、３－アミノプロパン－１－スルホン酸テトラブチルアンモニウム（０．３８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で２時間撹拌した。反応物を、真空下で濃縮し、ヘプタン／酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで精製して、テトラブチルアンモニウム塩（０．６ｇ）として生成物を得た。テトラブチルアンモニウム生成物を水及びメタノール（１０：１、１０ｍＬ）に溶解し、二ナトリウムイオン交換樹脂を通し、凍結乾燥して、白色の固体として所望の生成物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ₄） δ ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９０ － ３．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８９ － ２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７ － ２．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０６ － １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ７４８ ［Ｍ － Ｈ － Ｎａ］－．

【0213】

実施例２５
ナトリウム３－（（（２，２－ビス（（３，３，４，４，５，５，６，６，６－ノナフルオロヘキシル）オキシ）プロポキシ）カルボニル）アミノ）－２－ヒドロキシプロパン－１－スルホネート（ＺＺ－０８５０）

【化89】

【0214】

ＴＨＦ／水（２０／５ｍＬ）中の２，２－ビス（（３，３，４，４，５，５，６，６，６－ノナフルオロヘキシル）オキシ）プロピル（４－ニトロフェニル）カーボネート（０．５０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、３－アミノ－２－ヒドロキシプロパン－１－スルホネート（０．１８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０５６ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で４時間撹拌した。反応物を、真空下で濃縮し、ヘプタン／酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨで精製して、白色の固体として所望の生成物（０．１５ｇ、２９％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ₄） δ ４．２０ － ４．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９０ － ３．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３５ － ３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８ － ２．３９ （ｍ， ４Ｈ）， １．４２ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ７６４ ［Ｍ － Ｈ － Ｎａ］－．

【0215】

実施例２６
ナトリウム３－（（（２，２－ビス（（３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，８－トリデカフルオロオクチル）オキシ）プロポキシ）カルボニル）アミノ）－２－ヒドロキシプロパン－１－スルホネート（ＺＺ－０８４６）

【化90】

【0216】

ステップ１．３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，８－トリデカフルオロオクチル２，２－ビス（（３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，８－トリデカフルオロオクチル）オキシ）プロパノエート（ＺＺ－０８３６）

【化91】

【0217】

トルエン（５０ｍＬ）中のメチルピルベート（５．０ｇ、４９ｍｍｏｌ）及び３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，８－トリデカフルオロオクタン－１－オール（７１．３ｇ、１９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸（８４３ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｄｅａｎ Ｓｔａｒｋトラップ凝縮器を使用して２日間加熱して還流した。反応物をＮａＨＣＯ₃（飽和）（２０ｍＬ）で中和した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、油として所望の生成物を得た。

【0218】

ステップ２．２，２－ビス（（３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，８－トリデカフルオロオクチル）オキシ）プロパン－１－オール（ＺＺ－０８３７）

【化92】

【0219】

０℃でのＴＨＦ（４０ｍＬ）中の３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，８－トリデカフルオロオクチル２，２－ビス（（３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，８－トリデカフルオロオクチル）オキシ）プロパノエート（８．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中３．２ｍＬの２．４Ｍ溶液、７．７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を、１時間室温で撹拌した。反応物を、水：酢酸エチル（４：４ｍＬ）及び酒石酸カリウムナトリウム（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、酢酸エチルで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、油として所望の生成物（３．９ｇ、７１％）を得た。

【0220】

ステップ３．２，２－ビス（（３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，８－トリデカフルオロオクチル）オキシ）プロピル（４－ニトロフェニル）カーボネート（ＺＺ－０８４１）

【化93】

【0221】

０℃でのＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，２－ビス（（３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，８－トリデカフルオロオクチル）オキシ）プロパン－１－オール（３．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、４－ニトロフェニルカルボノクロリダート（１．１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．８５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を、２時間０℃で撹拌した。反応物をヘプタン（１００ｍＬ）で希釈し、白色の固体を濾過した。濾液を、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、粗生成物を得た。

【0222】

ステップ４．ナトリウム３－（（（２，２－ビス（（３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，８－トリデカフルオロオクチル）オキシ）プロポキシ）カルボニル）アミノ）－２－ヒドロキシプロパン－１－スルホネート（ＺＺ－０８４６）

【化94】

【0223】

ＴＨＦ／水（２０／５ｍＬ）中の２，２－ビス（（３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，８－トリデカフルオロオクチル）オキシ）プロピル（４－ニトロフェニル）カーボネート（０．６０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、３－アミノ－２－ヒドロキシプロパン－１－スルホネート（０．１７ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０５３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で４時間撹拌した。反応物を、真空下で濃縮し、ヘプタン／酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨで精製して、白色の固体として所望の生成物（０．１５ｇ、２５％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ₂Ｏ） δ ４．７３ － ４．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４９ － ４．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９６ － ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ － ３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ － ３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ － ２．９７ （ｍ， ４Ｈ）， １．４２ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ９６４ ［Ｍ － Ｈ － Ｎａ］－．

【0224】

実施例２７
ナトリウム３－（（（２，２－ビス（（３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，８－トリデカフルオロオクチル）オキシ）プロポキシ）カルボニル）アミノ）プロパン－１－スルホネート（ＺＺ－０８４９）

【化95】

【0225】

ＡＣＮ／水（５／５ｍＬ）中の２，２－ビス（（３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，８－トリデカフルオロオクチル）オキシ）プロピル（４－ニトロフェニル）カーボネート（０．６０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、３－アミノプロパン－１－スルホネート（０．１５３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０５３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で４時間撹拌した。反応物を、真空下で濃縮し、ヘプタン／酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨで精製して、白色の固体として所望の生成物（０．１５ｇ、２５％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ₂Ｏ） δ ３．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ － ３．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ － ２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ － ２．１７ （ｍ， ４Ｈ）， １．９１ － １．７８ （ｎ， ２Ｈ）， １．２７ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ９４８ ［Ｍ － Ｈ － Ｎａ］－．

【0226】

実施例２８
安定性データ
熱安定性（９５℃で１時間の残留％）を試験するために、ＤＭＳＯ中の例示的な化合物の２０ｍＭの原液を、調製した。原液を、Ｔｒｉｓ系ＰＣＲ緩衝液に１００倍希釈し、サーモサイクラー（ｔｈｅｒｍｏｃｙｃｌｅｒ）中で１時間９５℃に加熱した。次いで、溶液を、ＬＣＭＳによって分析した。

【0227】

酸安定性を試験するために、各例示的な化合物の３％の原液（９ｍｇ／３００μＬ）を、ＮａｎｏＰｕｒｅ水中で調製した。二次の３ｍＭの原液を、ＮａｎｏＰｕｒｅ水中で調製した。二次ストックを、酸安定性実験のために、対照としてＮａｎｏＰｕｒｅ水中で６倍希釈したか、または２．４％のＴＦＡ－ＮａｎｏＰｕｒｅ水で２％のＴＦＡ－ＮａｎｏＰｕｒｅ水に６倍希釈した。溶液を、４０℃に１時間加熱し、ＬＣＭＳによって分析した。

【0228】

化合物の純度及び残留パーセントを、ＬＣＭＳを使用する全イオンクロマトグラム中のピークを積分することによって決定した。化合物ピークを、ナトリウムを有しない分子量を使用するネガティブモードで同定した。アセトニトリル及び水の移動相は、Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ－ＲＰカラム、５０×４．６ｍｍ、２．５ミクロンを使用して、１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含有した。

【表1-1】

【表1-2】

【0229】

実施例２９
タンパク質可溶化及び変性効率
タンパク質可溶化能を試験するために、４％原液（１２ｍｇ／３００μＬ）の例示的な化合物を、ＮａｎｏＰｕｒｅ水中で調製した。原液を、５０ｍＭの重炭酸アンモニウム、ｐＨ７．８（０．５％最終）中で８倍希釈し、溶解されたＥ．ｃｏｌｉからのアセトン沈殿タンパク質ペレットに添加した。試料を、一晩１２００ｒｐｍで振盪しながら５０℃でインキュベートし、次いで、ＳＤＳ ＰＡＧＥ及びＢＣＡによって分析した。対照として、アセトン沈殿タンパク質ペレットを、５０ｍＭの重炭酸アンモニウム、ｐＨ７．８中の０．５％のＳＤＳと同じ条件下で可溶化した。可溶化Ｅ．ｃｏｌｉタンパク質ペレットの代表的なＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルを、図１に示す。可溶化Ｅ．ｃｏｌｉタンパク質ペレットの代表的なＢＣＡアッセイの結果を、図２に示す。ＳＤＳは、タンパク質可溶化及び抽出のための最高性能の界面活性剤のうちの１つであるが、質量分析とは適合しない。これらの結果は、例示的な化合物の多くが、タンパク質を可溶化もしくは抽出することにおけるドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）の性能に一致するか、または超えることができることを実証する。

【0230】

タンパク質変性能力を試験するために、各例示的な化合物の４％原液（１２ｍｇ／３００μＬ）を、ＮａｎｏＰｕｒｅ水中で調製した。原液を、２０μｇのミオグロビン（Ｓｉｇｍａ）及び０．５μｇのＴｒｙｐｓｉｎ Ｇｏｌｄ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて、５０ｍＭの重炭酸アンモニウム、ｐＨ７．８（０．１％最終）中で４０倍希釈した。試料を、４０分間１２００ｒｐｍで振盪しながら、３７℃でインキュベートし、次いで、ＳＤＳ ＰＡＧＥによって分析した。アッセイは、タンパク質変性及びトリプシン適合性を測定する。ミオグロビンは、界面活性剤によって十分に変性される場合にのみ消化される。ミオグロビン変性及びトリプシン消化産物の代表的なＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルを、図３に示す。このアッセイの結果は、例示的な化合物が、トリプシンプロテアーゼによって上手く消化されるように、ミオグロビンを十分に変性させることができることを示す。例示的な化合物は、トリプシンによる改善された消化を可能にするための、タンパク質を変性させる利点を提供する。

【0231】

実施例３０
トリプシン適合性
異なる化合物のトリプシンとの適合性を、トリプシン特異的基質、ベンゾイル－Ｌ－アルギニンエチルエステル塩酸塩（ＢＡＥＥ）を使用して試験した。例示的な化合物の４％原液（１２ｍｇ／３００μＬ）を、ＮａｎｏＰｕｒｅ水中で調製した。原液を、２００μＭのＢＡＥＥを用いて、５０ｍＭの重炭酸アンモニウム、ｐＨ７．８（０．１％最終）中で４０倍希釈した。試料全体を、９６ウェルＵＶ適合性マイクロプレート中の個々のウェルに移した。試料の吸光度を、ＴＥＣＡＮ Ｍ１０００プレートリーダーを使用して、２５３ｎｍで測定した。２分後、０．２μｇのＴｒｙｐｓｉｎ Ｇｏｌｄ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を反応物に添加し、２５３ｎｍでの吸光度を１０分の期間にわたって毎分監視した。得られた活性測定を、界面活性剤が存在しないトリプシンの対照と比較した。代表的なトリプシンアッセイからの結果を図４に示し、データを表２に要約する。トリプシンは、タンパク質質量分析試料の消化に最も一般的に使用されるプロテアーゼである。この実験からの結果は、化合物が、トリプシン活性に最小限の効果を有し、試料消化ステップ中に使用され得ることを示す。

【表2】

【0232】

実施例３１
プロテオミクス質量分析
質量分析の分析のためのタンパク質試料調製に対する界面活性剤の効果を決定するために、例示的な化合物の４％原液（１２ｍｇ／３００μＬ）を、ＮａｎｏＰｕｒｅ水中で調製した。原液を、５０ｍＭの重炭酸アンモニウム、ｐＨ７．８（０．５％最終）中で８倍希釈し、溶解されたＥ．ｃｏｌｉからのアセトン沈殿タンパク質ペレットに添加した。試料を、一晩１２００ｒｐｍで振盪しながら５０℃でインキュベートして、タンパク質ペレットを可溶化した。得られた試料を、１時間３７℃で５ｍＭのジチオトレイトール（ＤＴＴ）で還元し、続いて、１時間室温で１５ｍＭのヨードアセトアミド（ＩＡＭ）でアルキル化した。各試料を、３時間１２００ｒｐｍで振盪しながら、５０℃で、μｇタンパク質当たりのトリプシンのμｇで１：４０の比率でのＴｒｙｐｓｉｎ Ｇｏｌｄ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で、消化した。界面活性剤を、５分間室温で１６，０００ｘｇで遠心分離することによって除去し、次いで、製造業者の指示に従って、ＺｉｐＴｉｐｓ（ＯＭＩＸ）を用いて洗浄した。

【0233】

すべての試料を、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｑ Ｅｘａｃｔｉｖｅハイブリッド四重極－Ｏｒｂｉｔｒａｐ質量分析計を用いて、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって分析した。データを、ＭＡＳＣＯＴ及びＳｃａｆｆｏｌｄソフトウェアで分析して、タンパク質及びペプチド同定の数を決定した。対照として、溶解されたＥ．ｃｏｌｉからのタンパク質ペレットを、０．１％ ＲａｐｉＧｅｓｔ（Ｗａｔｅｒｓによって提供される界面活性剤）の存在下で、同じ条件下で可溶化及び消化した。結果を、表３に要約する。質量分析データは、例示的な化合物が、現在入手可能な質量分析適合性界面活性剤であるＲａｐｉＧｅｓｔ（Ｗａｔｅｒｓ）と比較した際に、全体的なタンパク質及びペプチドの同定を増加させたことを示す。

【表3】

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】