特許 7637328 ＴＬＲ７アゴニストとしてのイミダゾ［２，１－Ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2025-02-19

(45)【発行日】2025-02-28

(54)【発明の名称】ＴＬＲ７アゴニストとしてのイミダゾ［２，１－Ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20250220BHJP

   A61K 31/53 20060101ALI20250220BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20250220BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20250220BHJP

【ＦＩ】

C07D487/04 144

A61K31/53

A61P35/00

A61P43/00 111

C07D487/04 CSP

【請求項の数】 19

(21)【出願番号】P 2021546210

(86)(22)【出願日】2020-02-06

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-03-23

(86)【国際出願番号】 CN2020074437

(87)【国際公開番号】W WO2020160711

(87)【国際公開日】2020-08-13

【審査請求日】2023-01-25

(31)【優先権主張番号】PCT/CN2019/074732

(32)【優先日】2019-02-07

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】PCT/CN2019/098757

(32)【優先日】2019-07-31

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】PCT/CN2020/073673

(32)【優先日】2020-01-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】514164650

【氏名又は名称】ベイジーン リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110001896

【氏名又は名称】弁理士法人朝日奈特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】チャン、グオリャン

(72)【発明者】

【氏名】ミャオ、ジャンチャン

(72)【発明者】

【氏名】チョウ、チャンヨウ

(72)【発明者】

【氏名】チェン、ガン

(72)【発明者】

【氏名】リ、ジン

【審査官】神谷 昌克

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１７－５２４０３７（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１９－５３４３３７（ＪＰ，Ａ）

【文献】Journal of Medicinal Chemistry，2012年，55巻，8137-8151頁

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ ４８７／０４

Ａ６１Ｋ ３１／５３

Ａ６１Ｐ ３５／００

Ａ６１Ｐ ４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容される塩、又はその立体異性体。

【化1】

（Ｉ）
［式中、
Ｘは、Ｎである。
Ｌ^１は、－ＣＨ_２－である。
Ｒ^１は、－ＯＲ^１ａ、又は－ＮＲ^１ａＲ^１ｂである。
Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基であり、前記アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基は、任意に１個又は２個又は３個の置換基により置換されており、前記置換基は、ハロゲン元素、任意にＲ^１ｅにより置換されている－Ｃ_１－８アルキル基、任意にＲ^１ｅにより置換されているシクロアルキル基、任意にＲ^１ｅにより置換されているヘテロシクリル基、任意にＲ^１ｅにより置換されているアリール基、任意にＲ^１ｅにより置換されているヘテロアリール基、ＣＨ_３－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ－（ただし、ｎは３～１０のうちの１つの数）又は－ＯＲ^１ｆからなる群より選ばれる。
ただし、Ｒ^１ｅは、ハロゲン元素、ヒドロキシ基、アミノ基（－ＮＨ_２）、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、又は任意にハロゲン元素により置換されている－Ｃ_１－６アルキル基である。
ただし、Ｒ^１ｆは、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基であり、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基は、任意に－Ｃ_１－４アルキル基又はハロゲン元素により置換されている。
Ｒ^２及びＲ^３は、独立して水素である。
Ｒ^４は、水素、アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基である。
環Ａは、フェニル又はピリジニルである。
Ｒ^５は、ハロゲン元素、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^５ａであり、ただし、Ｒ^５ａは、水素、アルキル基、又はハロアルキル基である。
ｐは、０、１、２又は３のうちの１つの数である。
Ｌ^２は、直接結合、－（ＣＲ^ｆＲ^ｇ）_ｔ－、－Ｏ－、又は－ＮＲ^ｄ－であり、ただし、Ｒ^ｄは、－Ｃ_１－６アルキル基であり、ただし、ｔは、１～８のうちの１つの数である。
Ｒ^ｆ及びＲ^ｇは、独立して、水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基である。
Ｒ^６は、－ＮＲ^６ａＲ^６ｂ、アルキル基、又はヘテロシクリル基であり、前記アルキル基、又はヘテロシクリル基は、任意に１個又は２個又は３個の置換基Ｒ^６ｃにより置換されている。
Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは、独立して、水素、又はアルキル基である。
Ｒ^６ｃは、水素、ハロゲン元素、－ＯＲ^６ｄ、－ＳＲ^６ｄ、－ＮＲ^６ｄＲ^６ｅ、－ＣＯＲ^６ｄ、－ＳＯ_２Ｒ^６ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６ｄＲ^６ｅ、又はアルキル基であり、前記アルキル基は、任意に１個又は２個又は３個の置換基Ｒ^６ｇにより置換されている。
Ｒ^６ｄ及びＲ^６ｅは、水素、アルキル基、アルケニル基、ヘテロシクリル基、又はアリール基であり、前記アルキル基、アルケニル基、ヘテロシクリル基、又はアリール基は、任意に１個又は２個又は３個の置換基Ｒ^６ｇにより置換されている。
Ｒ^６ｇは、水素、ハロゲン元素、－ＯＲ^６ｈ、－ＳＲ^６ｈ、－ＮＲ^６ｈＲ^６ｉ、－Ｎ（Ｒ^６ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６ｉ、アルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基であり、Ｒ^６ｈ及びＲ^６ｉは、独立して、水素又はアルキル基である。］

【請求項2】

Ｒ^１は、－ＯＲ^１ａ又は－ＮＲ^１ａＲ^１ｂであり、ただし、Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、独立して、水素、－Ｃ_１－８アルキル基、又は－Ｃ_２－８アルケニル基であり、前記－Ｃ_１－８アルキル基は、任意に１個又は２個又は３個の置換基により置換されており、前記置換基は、任意にＲ^１ｅにより置換されているヘテロシクリル基、任意にＲ^１ｅにより置換されているアリール基、ＣＨ_３－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ－（ただし、ｎは３～１０のうちの１つの数）、又は－ＯＲ^１ｆからなる群より選ばれ、
ただし、Ｒ^１ｅは、ハロゲン元素、又は任意にハロゲン元素により置換されている－Ｃ_１－６アルキル基であり、
ただし、Ｒ^１ｆは、－Ｃ_１－８アルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基であり、前記－Ｃ_１－８アルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基は、任意に－Ｃ_１－４アルキル基又はハロゲン元素により置換されている
請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ^１は、－ＯＲ^１ａであり、ただし、Ｒ^１ａは、任意に１個又は２個又は３個の置換基により置換されている－Ｃ_１－８アルキル基であり、前記置換基は、ハロゲン元素、任意にＲ^１ｅにより置換されている－Ｃ_１－８アルキル基、任意にＲ^１ｅにより置換されているシクロアルキル基、任意にＲ^１ｅにより置換されているヘテロシクリル基、任意にＲ^１ｅにより置換されているアリール基、任意にＲ^１ｅにより置換されているヘテロアリール基、ＣＨ_３－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ－（ただし、ｎは３～１０のうちの１つの数）又は－ＯＲ^１ｆからなる群より選ばれ、ただし、Ｒ^１ｅ及びＲ^１ｆは、請求項１において定義された通りである、請求項１に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ^１は、－ＯＲ^１ａ又は－ＮＨＲ^１ａであり、ただし、Ｒ^１ａは、分岐状－Ｃ_４－８アルキル基である、請求項１に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ^１は、－ＯＲ^１ａ又は－ＮＨＲ^１ａであり、ただし、Ｒ^１ａは、ブタン－２－イル、ペンタン－２－イル、ペンタン－３－イル、ヘプタン－２－イル、ヘプタン－３－イル、ヘプタン－４－イル、オクタン－２－イル、オクタン－３－イル、オクタン－４－イル、又はオクタン－５－イルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ^５は、ハロゲン元素、－Ｃ_１－８アルキル基、－ハロＣ_１－８アルキル基、－Ｃ_１－８アルコキシ基、－ハロＣ_１－８アルコキシ基、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^５ａであり、ただし、Ｒ^５ａは、水素、－Ｃ_１－８アルキル基、又は－ハロＣ_１－８アルキル基であり、かつ、ｐは、０、１、又は２のうちの１つの数である、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項7】

Ｌ^２は、直接結合、－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－、－Ｏ－、又は－ＮＲ^ｄ－であり、ただし、Ｒ^ｄは、－Ｃ_１－６アルキル基である請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ^６は、－ＮＲ^６ａＲ^６ｂ、－Ｃ_１－８アルキル基、又はヘテロシクリル基であり、前記－Ｃ_１－８アルキル基、又はヘテロシクリル基は、任意に１個又は２個又は３個の置換基Ｒ^６ｃにより置換されており、
Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは、独立して、水素又は－Ｃ_１－８アルキル基であり、
Ｒ^６ｃは、水素、ハロゲン元素、－ＯＲ^６ｄ、－ＳＲ^６ｄ、－ＮＲ^６ｄＲ^６ｅ、－ＣＯＲ^６ｄ、－ＳＯ_２Ｒ^６ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６ｄＲ^６ｅ、又は－Ｃ_１－８アルキル基であり、前記－Ｃ_１－８アルキル基は、独立してかつ任意に１個又は２個又は３個の置換基Ｒ^６ｇにより置換されており、
Ｒ^６ｄ及びＲ^６ｅは、独立して水素、－Ｃ_１－８アルキル基、－Ｃ_２－８アルケニル基、ヘテロシクリル基、又はアリール基であり、前記－Ｃ_１－８アルキル基、－Ｃ_２－８アルケニル基、ヘテロシクリル基、又はアリール基は、任意に１個又は２個又は３個の置換基Ｒ^６ｇにより置換されており、
Ｒ^６ｇは、水素、ハロゲン元素、－ＯＲ^６ｈ、－ＳＲ^６ｈ、－ＮＲ^６ｈＲ^６ｉ、－Ｎ（Ｒ^６ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６ｉ、－Ｃ_１－８アルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基であり、ただし、Ｒ^６ｈ及びＲ^６ｉは、独立して水素又は－Ｃ_１－８アルキル基である
請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項9】

Ｌ^２－Ｒ^６は、下記ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）又はｆ）から選ばれる、請求項８に記載の化合物。
ａ）Ｌ^２は、－ＣＨ_２－又は－ＣＨ_２ＣＨ_２－であり、かつ、Ｒ^６は、１個又は２個又は３個の窒素ヘテロ原子を環員として含む５員、６員、７員又は８員飽和単環であるか、あるいは、酸素、窒素又は任意に酸化された硫黄から選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を環員として含む二環であり、前記単環又は二環は任意に１個又は２個の置換基Ｒ^６ｃにより置換されており、ただし、Ｒ^６ｃは、－ＮＲ^６ｄＲ^６ｅ、－ＣＯＲ^６ｄ、－ＯＲ^６ｄ、又は任意にヒドロキシ基により置換されている－Ｃ_１－８アルキル基であり、ただし、Ｒ^６ｄ及びＲ^６ｅは、独立して、水素又は－Ｃ_１－８アルキル基又はフェニル基であり、ただし、前記アルキル基は、任意にＮＨ_２－、アルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基により置換されている。
ｂ）Ｌ^２は、－ＣＨ_２－又は－ＣＨ_２ＣＨ_２－であり、かつ、Ｒ^６は、－ＮＲ^６ａＲ^６ｂであり、ただし、Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは、独立して、水素又はＣ_１－８アルキル基である。
ｃ）Ｌ^２は、直接結合であり、かつＲ^６は、－Ｃ_１－８アルキル基である。
ｄ）Ｌ^２は、－Ｏ－であり、かつ、Ｒ^６は、－Ｃ_１－８アルキル基又はヘテロシクリル基であり、前記－Ｃ_１－８アルキル基及びヘテロシクリル基は、任意に１個又は２個のＲ^６ｃにより置換されており、ただし、Ｒ^６ｃは、－Ｃ_１－８アルキル基、－ＮＲ^６ｄＲ^６ｅ及び－ＣＯＲ^６ｄであり、ただし、Ｒ^６ｄ及びＲ^６ｅは、独立して、任意にＮＨ_２－、アルキルアミノ基、又はジアルキルアミノ基により置換されている－Ｃ_１－８アルキル基である。
ｅ）Ｌ^２は、－ＮＲ^ｄ－であり、ただし、Ｒ^ｄは、－Ｃ_１－６アルキル基であり、かつ、Ｒ^６は、－Ｃ_１－８アルキル基であり、前記－Ｃ_１－８アルキル基は、任意に１個又は２個のＲ^６ｃにより置換されており、ただし、Ｒ^６ｃは、－Ｃ_１－８アルキル基又は－ＮＲ^６ｄＲ^６ｅであり、ただし、Ｒ^６ｄ及びＲ^６ｅは、独立して、Ｃ_１－８アルキル基である。

【請求項10】

Ｌ^２は、－ＣＨ_２－又は－ＣＨ_２ＣＨ_２－であり、かつ、Ｒ^６は、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、ピペラジニル基又はモルホリノ又は（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イルであり、Ｒ^６は、さらに、任意に１個又は２個の置換基Ｒ^６ｃにより置換されており、ただし、Ｒ^６ｃは、－ＮＲ^６ｄＲ^６ｅ、－ＣＯＲ^６ｄ、－ＯＲ^６ｄ、又は任意にヒドロキシ基により置換されている－Ｃ_１－８アルキル基であり、ただし、Ｒ^６ｄ及びＲ^６ｅは、独立して、水素又は－Ｃ_１－８アルキル基又はフェニル基であり、ただし、前記アルキル基は、任意にＮＨ_２－、アルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基により置換されている、請求項９に記載の化合物。

【請求項11】

Ｌ^２は、－ＣＨ_２－又は－ＣＨ_２ＣＨ_２－であり、かつ、Ｒ^６は、ピロリジン－１－イル、モルホリノ、ピペリジン－１－イル、４－メチルピペラジン－１－イル、ピペラジン－１－イル、ピペリジン－４－イル、４－（２－（ジメチルアミノ）アセチル）ピペラジン－１－イル、（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル、４－アミノピペリジン－１－イル、３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル、４－フェノキシピペリジン－１－イル、１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル、４－（３－ヒドロキシプロピル）ピペラジン－１－イル、又はピペリジン－３－イルである、請求項９に記載の化合物。

【請求項12】

Ｌ^２－Ｒ^６は、下記のａ）、ｂ）、ｄ）、又はｅ）から選ばれる、請求項９に記載の化合物。
ａ）ピロリジン－１－イルメチル基、モルホリノメチル基、ピペリジン－１－イルメチル基、（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル基、ピペラジン－１－イルメチル基、ピペリジン－４－イルメチル基、（４－（２－（ジメチルアミノ）アセチル）ピペラジン－１－イル）メチル基、（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イルメチル基、２－（ピロリジン－１－イル）エチル基、（４－アミノピペリジン－１－イル）メチル基、（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）メチル基、（４－フェノキシピペリジン－１－イル）メチル基、（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル基、（４－（３－ヒドロキシプロピル）ピペラジン－１－イル）メチル基、又はピペリジン－３－イルメチル基
ｂ）アミノメチル基
ｄ）３－（メチルアミノ）プロポキシ基、３－（ジメチルアミノ）プロポキシ基、３－（ジエチルアミノ）プロポキシ基、２－アミノエトキシ基、３－（ジメチルアミノ）－２，２－ジメチルプロポキシ基、メトキシ基、２－（メチルアミノ）エトキシ基、３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ基、３－モルホリノプロポキシ基、３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ基、３－アミノプロポキシ基、（１Ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イルオキシ基、ピペリジン－４－イルオキシ基、（１Ｒ，５Ｓ）－８－エチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イルオキシ基、１－エチルピロリジン－３－イルオキシ基、又はピロリジン－３－イルオキシ基
ｅ）（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ基である。

【請求項13】

環Ａは、フェニルであり、かつ、Ｌ^１及びＬ^２－Ｒ^６は、前記フェニルのパラ位に位置し、かつ、前記フェニルは、さらに任意に１個のＲ^５により置換されており、ただし、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｒ^５及びＲ^６は、請求項１において定義された通りである、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項14】

環Ａは、ピリジニルであり、かつ、Ｌ^１及びＬ^２－Ｒ^６は、前記ピリジニルのパラ位に位置し、かつ、前記ピリジニルは、さらに、任意に１個のＲ^５により置換されており、ただし、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｒ^５及びＲ^６は、請求項１において定義された通りである、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項15】

以下の化合物から選ばれる化合物、又はその薬学上許容される塩、又はその立体異性体：
化合物Ａ１：２－ブトキシ－７－（４－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン、
化合物Ａ２：２－ブトキシ－７－（４－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン、
化合物Ａ４：Ｎ^１－（５－（（４－アミノ－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－Ｎ^１，Ｎ^２，Ｎ^２－トリメチルエタン－１，２－ジアミン、
化合物Ａ５：２－ブトキシ－７－（４－（ピペリジン－１－イルメチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン、
化合物Ａ６：２－ブトキシ－７－（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン、
化合物Ａ８：２－ブトキシ－７－（（２－イソプロピル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン、
化合物Ａ１０：２－ブトキシ－７－（４－（ピペラジン－１－イルメチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン、
化合物Ａ２０：２－ブトキシ－７－（２－フルオロ－４－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン、
化合物Ａ２１：２－ブトキシ－７－（４－（３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン、
化合物Ａ２２：２－ブトキシ－７－（４－（３－モルホリノプロポキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン、
化合物Ａ２８：２－ブトキシ－７－（４－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン、
化合物Ａ２９：２－ブトキシ－７－（４－（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン、
化合物Ａ３０：２－ブトキシ－７－（（４’－（ピロリジン－１－イルメチル）－［１，１’－ビフェニリル］－４－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン、
化合物Ａ３２：２－ブトキシ－７－（（６－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）ピリジン－３－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］ピリジン－４－アミン、
化合物Ａ３３：２－ブトキシ－７－（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン、
化合物Ａ３４：２－ブトキシ－７－（（５－クロロ－６－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）ピリジン－３－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン、
化合物Ａ３５：２－ブトキシ－７－（４－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）－３－フルオロベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン、
化合物Ａ３６：２－ブトキシ－７－（４－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）－２－フルオロベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン、
化合物Ａ３８：７－（４－（（（１Ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－フルオロベンジル）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン、
化合物Ａ３９：１－（４－（４－（（４－アミノ－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－（ジメチルアミノ）エタン－１－オン、
化合物Ａ４０：２－ブトキシ－７－（（５－クロロ－６－（ピペリジン－４－イル－オキシ）ピリジン－３－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン、
化合物Ａ４１：７－（４－（（（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メチル）ベンジル）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン、
化合物Ａ４２：２－ブトキシ－７－（４－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン、
化合物Ａ４３：７－（４－（（４－アミノピペリジン－１－イル）メチル）ベンジル）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン、
化合物Ａ４４：２－ブトキシ－７－（４－（（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）メチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン、
化合物Ａ４５：２－ブトキシ－７－（（５－クロロ－６－（３－（ジメチルアミノ）－２，２－ジメチルプロポキシ）ピリジン－３－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン、
化合物Ａ４９：２－ブトキシ－７－（４－（（（１Ｒ，５Ｓ）－８－エチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－フルオロベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン、
化合物Ａ５３：２－ブトキシ－７－（（６－（３－（ジメチルアミノ）－２，２－ジメチルプロポキシ）ピリジン－３－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン、
化合物Ａ５７：メチル ５－（（４－アミノ－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）－２－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）ベンゾエート、
化合物Ａ５８：２－ブトキシ－７－（（６－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン、
化合物Ａ６０：２－ブトキシ－７－（４－（（１－エチルピロリジン－３－イル）オキシ）－２－フルオロベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン、
化合物Ａ６１：２－ブトキシ－７－（２－フルオロ－４－（ピロリジン－３－イル－オキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン、
化合物Ａ６３：２－ブトキシ－７－（４－（３－（メチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン、
化合物Ａ６４：Ｎ^２－（フラン－２－イルメチル）－７－（４－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２，４－ジアミン、
化合物Ａ６６：２－ブトキシ－７－（４－（１－メチルピロリジン－３－イル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン、
化合物Ａ６７：Ｎ２－ブチル－７－（４－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２，４－ジアミン、
化合物Ａ６９：７－（４－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジル）－２－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン、
化合物Ａ７１：３－（４－（４－（（４－アミノ－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）プロプ－１－オール、
化合物Ａ７２：２－ブトキシ－７－（（５－メチル－６－（ピペリジン－４－イル－オキシ）ピリジン－３－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン、
化合物Ａ７７：７－（（６－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－（ペンタン－２－イル－オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン、
化合物Ａ７８：７－（（５－メチル－６－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－（ペンタン－２－イル－オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン、
化合物Ａ７９：３－（（４－アミノ－７－（（６－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール、
化合物Ａ８１：（Ｒ又はＳ）３－（（４－アミノ－７－（（６－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール、
化合物Ａ８２：（Ｓ又はＲ）３－（（４－アミノ－７－（（６－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール、
化合物Ａ８３：７－（（６－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－（ペンタン－３－イル－オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン、
化合物Ａ８４：２－（ヘキサン－３－イル－オキシ）－７－（（６－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン、
化合物Ａ８５：３－（（４－アミノ－７－（４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール、
化合物Ａ８６：３－（（４－アミノ－７－（（６－（３－（メチルアミノ）プロポキシ）ピリジン－３－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール、
化合物Ａ８７：２－（ヘプタン－４－イル－オキシ）－７－（（６－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン、
化合物Ａ８９：（Ｓ）－２－（ｓ－ブトキシ）－７－（（６－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン、
化合物Ａ９０：（Ｓ）－７－（（６－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－（ペンタン－２－イル－オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン、
化合物Ａ９１：３－（（４－アミノ－７－（３－フルオロ－４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール、
化合物Ａ９２：（Ｒ又はＳ）３－（（４－アミノ－７－（４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール、
化合物Ａ９３：（Ｓ又はＲ）３－（（４－アミノ－７－（４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール、
化合物Ａ９４：３－（（４－アミノ－７－（４－（メチル（２－（メチルアミノ）エチル）アミノ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール、
化合物Ａ９５：３－（（４－アミノ－７－（４－（２－（メチルアミノ）エチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール、
化合物Ａ９６：３－（（４－アミノ－７－（４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール、
化合物Ａ９７：３－（（４－アミノ－７－（２－フルオロ－４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール、
化合物Ａ９８：３－（（４－アミノ－７－（３－メトキシ－４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール、
化合物Ａ９９：（Ｓ）－７－（３－フルオロ－４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）－２－（ペンタン－２－イル－オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン、
化合物Ａ１００：（Ｓ）－７－（４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）－２－（ペンタン－２－イル－オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン、
化合物Ａ１０１：（Ｒ又はＳ）－３－（（４－アミノ－７－（２－メトキシ－４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール、
化合物Ａ１０２：３－（（４－アミノ－７－（３－クロロ－４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール、
化合物Ａ１０３：（Ｒ又はＳ）－３－（（４－アミノ－７－（３－メチル－４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール、
化合物Ａ１０４：（Ｒ又はＳ）－３－（（４－アミノ－７－（３－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール、
化合物Ａ１０５：（Ｒ又はＳ）－３－（（４－アミノ－７－（３－フルオロ－４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール、
化合物Ａ１０６：（Ｓ又はＲ）－３－（（４－アミノ－７－（３－フルオロ－４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール、
化合物Ａ１０７：（Ｒ又はＳ）－３－（（４－アミノ－７－（２－メチル－４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール、
化合物Ａ１０８：（Ｒ又はＳ）－３－（（４－アミノ－７－（２－クロロ－４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール、
化合物Ａ１０９：（３Ｒ又はＳ）－３－（（４－アミノ－７－（（６－（（１－（メチルアミノ）プロパン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール、
化合物Ａ１１０：（Ｒ又はＳ）－３－（（４－アミノ－７－（４－（３－（メチルアミノ）プロピル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール、
化合物Ａ１１１：（Ｒ又はＳ）－３－（（４－アミノ－７－（２，３－ジフルオロ－４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール、
化合物Ａ１１２：（Ｒ又はＳ）－３－（（４－アミノ－７－（２，５－ジフルオロ－４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール、
化合物Ａ１１３：（Ｒ又はＳ）－３－（（４－アミノ－７－（２－メトキシ－５－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール、
化合物Ａ１１４：（Ｒ又はＳ）－３－（（４－アミノ－７－（３，５－ジフルオロ－４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール、
化合物Ａ１１５：（Ｒ又はＳ）－３－（（４－アミノ－７－（２－フルオロ－４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール、
化合物Ａ１１６：（Ｒ又はＳ）－３－（（４－アミノ－７－（３－メトキシ－５－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール、
化合物Ａ１１７：（Ｒ又はＳ）－３－（（４－アミノ－７－（４－メトキシ－３－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール、
化合物Ａ１１８：（Ｒ又はＳ）－３－（（４－アミノ－７－（２－メトキシ－３－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール、
化合物Ａ１１９：（Ｒ又はＳ）－３－（（４－アミノ－７－（４－（２－（メチルアミノ）エチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール、
化合物Ａ１２０：（Ｓ又はＲ）－３－（（４－アミノ－７－（４－（２－（メチルアミノ）エチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール、
化合物Ａ１２１：（Ｒ又はＳ）－３－（（４－アミノ－７－（２－エトキシ－４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール、
化合物Ａ１２２：（Ｒ又はＳ）－３－（（４－アミノ－７－（（６－（２－（メチルアミノ）プロポキシ）ピリジン－３－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール、
化合物Ａ１２３：（Ｒ又はＳ）－３－（（４－アミノ－７－（２，６－ジフルオロ－４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール、及び
化合物Ａ１２４：（Ｒ又はＳ）－３－（（４－アミノ－７－（（４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ナフタレン－１－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール。

【請求項16】

請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学上許容される塩と、少なくとも１種の薬学上許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物。

【請求項17】

ＴＬＲ７を調節するための医薬の製造における、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学上許容される塩の使用。

【請求項18】

疾患又は障害を治療するための医薬の製造における、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学上許容される塩の使用。

【請求項19】

前記疾患又は障害が癌である、請求項１８に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本明細書は、ＴＬＲ７アゴニストとして使用可能なイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン誘導体又はその立体異性体、又はその薬学上許容される塩、ならびに前記イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン誘導体又はその立体異性体、又はその薬学上許容される塩を含む医薬組成物を披露する。本明細書は、さらに、前記イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン誘導体又はその立体異性体、又はその薬学上許容される塩をＴＬＲ７アゴニストとして用いる癌治療方法を披露する。

【背景技術】

【0002】

Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、パターン認識受容体（ＰＲＲ）ファミリーに属し、異なる病原体の高度に保存された分子パターン（ＰＡＭＰ）及び内在性損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）を感知することにより初期の先天性免疫応答において肝心な役割を果たしている（Ｂａｒｔｏｎ，Ｇ．Ｍ．及びＲ．Ｍｅｄｚｈｉｔｏｖ（２００２）「Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｌｉｇａｎｄｓ．」Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２７０：８１－９２）。

【0003】

人類中で１０種類の異なるＴＬＲが鑑定された。中でも、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８及びＴＬＲ９は、そのゲノムアーキテクチャ、配列類似性及びエンドソーム局在化により、ＴＬＲの同一サブファミリーに属する。それらは、限られた発現パターンを有する（幾つかのタイプの免疫細胞により制限される）。ＴＬＲ７は、Ｂ細胞及び形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）中で発現し、ＴＬＲ８は、単球及び骨髄樹状細胞（ｍＤＣ）中で発現する（Ｉｗａｓａｋｉ，Ａ．及びＲ．Ｍｅｄｚｈｉｔｏｖ（２００４）．「Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｔｈｅ ａｄａｐｔｉｖｅ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ．」Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ５（１０）：９８７－９９５）。

【0004】

天然のリガンド単鎖ＲＮＡを除き、イミダゾキノロン類（又は「イミキモド様」リガンド）及びグアノシン類似体は、さらに、異なるＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８特異的活性化を示す。ＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８は、樹状細胞（ＤＣ）の成熟及び炎症性サイトカインの分泌を活性化、トリガする（ｖａｎ Ｄｕｉｎ，Ｄ．ら（２００６）．「Ｔｒｉｇｇｅｒｉｎｇ ＴＬＲｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎ．」Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２７（１）：４９－５５）。ＣＴＬ及びＮＫ細胞は、サイトカイン及び抗原提示で刺激したＤＣによりさらに活性化されて増殖する。従って、ＴＬＲアゴニストの特性は、抗腫瘍免疫力を強化する有効な方針となっている（Ａｄａｍｓ，Ｓ．（２００９）．「Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ．」Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ １（６）：９４９－９６４）。

【0005】

イミキモド（ＴＬＲ７アゴニスト）は、免疫刺激力を有する単一抗腫瘍剤として、多くの原発性皮膚腫瘍及び皮膚転移の治療に適用されている（Ｓｔａｒｙ，Ｇ．ら（２００７）．「Ｔｕｍｏｒｉｃｉｄａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ＴＬＲ７／８－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ．」Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２０４（６）：１４４１－１４５１．，Ａｒａｎｄａ，Ｆ．ら（２０１４）．「Ｔｒｉａｌ Ｗａｔｃｈ：Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｉｎ ｏｎｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ．」Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ３：ｅ２９１７９）。

【0006】

ＷＯ２０１６０２３５１１は、ピロロピリミジン化合物をＴＬＲ７アゴニストとして、ウイルス感染の治療用医薬の製造に用いることを開示している。

【0007】

現在、ＴＬＲアゴニストの、癌治療方法の臨床前及び臨床開発への使用は、広く研究されている。従って、癌治療のためのより有効なＴＬＲアゴニストの開発が必要される。

【発明の概要】

【0008】

意外、かつ驚くべきことに、発明者は、本明細書が披露するイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン誘導体、特に、式（Ｉ）における環Ａがさらにヘテロシクリル環により直接に置換されている場合、より有効なＴＬＲ７アゴニスト活性を示すことを見出した。発明者は、さらに、イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン誘導体の位置２でのアルキル基部分の分岐鎖により意外にＴＬＲ７アゴニストの活性が改善されたことを見出した。

【0009】

第１の態様において、本明細書が披露するのは、下記式（Ｉ）化合物又はその薬学上許容される塩、又はその立体異性体である。

【化1】

（Ｉ）
［式中、
Ｘは、Ｎ又はＣＲ^７である。
ただし、Ｒ^７は、水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基である。
Ｌ^１は、－（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｍ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＳＯ_２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＮＲ^ａ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａ－、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）－、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂ－、－ＳＯ_２ＮＲ^ａ－、－ＮＲ^ａＳＯ_２－、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｂ－、－ＮＲ^ａＳ（Ｏ）ＮＲ^ｂ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＳＯ_２－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＳＯ－、又は－Ｃ（＝ＮＲ^ａ）ＮＲ^ｂ－である。
ただし、ｍは、１～８のうちの１つの数であり、かつ、－（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｍ－における１個又は２個のＣＲ^ａＲ^ｂ部分が置換されていないか、あるいは、１個以上の部分により置換されており、前記部分は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｃ（Ｏ）及びＮＲ^ａからなる群より選ばれる。
Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、存在する場合、独立にして水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、又は－ＯＲ^ｃである。
ただし、Ｒ^ｃは、水素、アルキル基、アルコキシ－アルキル基－、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基、又はヘテロアリール基である。
Ｒ^１は、－ＯＲ^１ａ、－ＳＲ^１ａ、－ＮＲ^１ａＲ^１ｂ、－ＣＯＲ^１ａ、－ＳＯ_２Ｒ^１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１ａＲ^１ｂ、－Ｃ（＝ＮＲ^１ａ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－Ｎ（Ｒ^１ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１ｂ、－Ｎ（Ｒ^１ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１ｂ、－Ｎ（Ｒ^１ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－Ｎ（Ｒ^１ａ）Ｓ（Ｏ）ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－Ｎ（Ｒ^１ａ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１ｂＲ^１ｃ、－ＮＲ^１ａＳＯ_２Ｒ^１ｂ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基であり、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基の各々は、独立にしてかつ任意に１個又は２個又は３個の置換基Ｒ^１ｄにより置換されている。
Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、及びＲ^１ｃは、独立にして水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基であり、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基の各々は、任意に１個又は２個又は３個の置換基により置換されており、前記置換基は、ハロゲン元素、任意にＲ^１ｅにより置換されている－Ｃ_１－８アルキル基、任意にＲ^１ｅにより置換されているシクロアルキル基、任意にＲ^１ｅにより置換されているヘテロシクリル基、任意にＲ^１ｅにより置換されているアリール基、任意にＲ^１ｅにより置換されているヘテロアリール基、ＣＨ_３－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ－（ただし、ｎは３～１０のうちの１つの数）又は－ＯＲ^１ｆからなる群より選ばれる。
ただし、Ｒ^１ｅは、ハロゲン元素、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基（－ＮＨ_２）、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、又は任意にハロゲン元素により置換されている－Ｃ_１－６アルキル基である。
ただし、Ｒ^１ｆは、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基であり、それぞれ任意に－Ｃ_１－４アルキル基又はハロゲン元素により置換されている。
Ｒ^１ｄは、存在する場合、独立にして水素、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、アミノ基（－ＮＨ_２）、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ハロゲン元素、ハロアルキル基、アルキル基、ハロアルコキシ基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基である。
Ｒ^２及びＲ^３は、存在する場合、独立にして水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基であり、ただし、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基は、任意に１～３個の置換基により置換されており、前記置換基は、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、アミノ基（－ＮＨ_２）、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ハロゲン元素、ヒドロキシ基、ハロアルキル基、アルキル基、ハロアルコキシ基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基からなる群より選ばれる。
Ｒ^４は、水素、ハロゲン元素、シアノ基、－ＮＯ_２、－ＯＲ^４ａ、－ＳＲ^４ａ、－ＮＲ^４ａＲ^４ｂ、－ＣＯＲ^４ａ、－ＳＯ_２Ｒ^４ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４ａＲ^４ｂ、－Ｃ（＝ＮＲ^４ａ）ＮＲ^４ｂＲ^４ｃ、－Ｎ（Ｒ^４ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４ｂ、－Ｎ（Ｒ^４ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^４ｂ、－Ｎ（Ｒ^４ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４ｂＲ^４ｃ、－Ｎ（Ｒ^４ａ）Ｓ（Ｏ）ＮＲ^４ｂＲ^４ｃ、－Ｎ（Ｒ^４ａ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^４ｂＲ^４ｃ、－ＮＲ^４ａＳＯ_２Ｒ^４ｂ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基であり、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基の各々は、独立にしてかつ任意に１個又は２個又は３個の置換基Ｒ^４ｄにより置換されている。
Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、及びＲ^４ｃは、独立にして水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基であり、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基の各々は、任意にハロゲン元素、ヒドロキシ基、ＮＨ_２－、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基又はアルコキシ基により置換されている。
Ｒ^４ｄは、存在する場合、独立にして水素、オキソ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、ハロゲン元素、ＮＨ_２－、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基であり、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基の各々は、任意にハロゲン元素、ヒドロキシ基、ＮＨ_２－、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基又はアルコキシ基により置換されている。
環Ａは、アリール基又はヘテロアリール基である。
Ｒ^５は、ハロゲン元素、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、オキソ、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^５ａであり、ただし、Ｒ^５ａは、水素、アルキル基、又はハロアルキル基である。
ｐは、０、１、２又は３のうちの１つの数である。
Ｌ^２は、直接結合、－（ＣＲ^ｆＲ^ｇ）_ｔ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＳＯ_２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、又は－ＮＲ^ｄ－であり、ただし、Ｒ^ｄは、－Ｃ_１－６アルキル基であり、ただし、ｔは、１～８のうちの１つの数であり、かつ、－（ＣＲ^ｆＲ^ｇ）_ｔ－における１個又は２個のＣＲ^ｆＲ^ｇ部分が置換されていないか、あるいは、１個以上の部分により置換されており、前記部分は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｃ（Ｏ）及びＮＲ^ｆからなる群より選ばれる。
Ｒ^ｆ及びＲ^ｇは、存在する場合、独立にして水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基である。
Ｒ^６は、－ＮＲ^６ａＲ^６ｂ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基であり、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基の各々は、独立にしてかつ任意に１個又は２個又は３個の置換基Ｒ^６ｃにより置換されている。
Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは、独立にして水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基であり、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基の各々は、任意にハロゲン元素、ヒドロキシ基、ＮＨ_２－、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基又はアルコキシ基により置換されている。
Ｒ^６ｃは、独立にして水素、ハロゲン元素、シアノ基、－ＮＯ_２、－ＯＲ^６ｄ、－ＳＲ^６ｄ、－ＮＲ^６ｄＲ^６ｅ、－ＣＯＲ^６ｄ、－ＳＯ_２Ｒ^６ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６ｄＲ^６ｅ、－Ｃ（＝ＮＲ^６ｄ）ＮＲ^６ｅＲ^６ｆ、－Ｎ（Ｒ^６ｄ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６ｅ、－Ｎ（Ｒ^６ｄ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６ｅ、－Ｎ（Ｒ^６ｄ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６ｅＲ^６ｆ、－Ｎ（Ｒ^６ｄ）Ｓ（Ｏ）ＮＲ^６ｅＲ^６ｆ、－Ｎ（Ｒ^６ｄ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６ｅＲ^６ｆ、－ＮＲ^６ｄＳＯ_２Ｒ^６ｅ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基であり、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基の各々は、独立にしてかつ任意に１個又は２個又は３個の置換基Ｒ^６ｇにより置換されている。
Ｒ^６ｄ、Ｒ^６ｅ及びＲ^６ｆは、独立にして水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基であり、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基の各々は、任意に１個又は２個又は３個の置換基Ｒ^６ｇにより置換されている。
Ｒ^６ｇは、存在する場合、独立にして水素、ハロゲン元素、シアノ基、－ＮＯ_２、－ＯＲ^６ｈ、－ＳＲ^６ｈ、－ＮＲ^６ｈＲ^６ｉ、－ＣＯＲ^６ｈ、－ＳＯ_２Ｒ^６ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６ｈＲ^６ｉ、－Ｃ（＝ＮＲ^６ｈ）ＮＲ^６ｉＲ^６ｊ、－Ｎ（Ｒ^６ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６ｉ、－Ｎ（Ｒ^６ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６ｉ、－Ｎ（Ｒ^６ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６ｉＲ^６ｊ、－Ｎ（Ｒ^６ｈ）Ｓ（Ｏ）ＮＲ^６ｉＲ^６ｊ、－Ｎ（Ｒ^６ｈ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６ｉＲ^６ｈ、－ＮＲ^６ｈＳＯ_２Ｒ^６ｉ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基である。
Ｒ^６ｈ、Ｒ^６ｉ及びＲ^６ｊは、独立にして水素、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基であり、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基の各々は、独立にしてかつ任意に１個又は２個又は３個の置換基により置換されており、前記置換基は、ハロゲン元素、－Ｃ_１－４アルキル基、－Ｃ_１－４アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、－ＮＨ_２、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、又はシアノ基からなる群より選ばれる。］
Ｘの定義

【0010】

幾つかの実施形態において、Ｘは、Ｎである。幾つかの実施形態において、Ｘは、ＣＲ^７であり、ただし、Ｒ^７は、式（Ｉ）について定義された通りである。幾つかの実施形態において、Ｘは、ＣＨである。
Ｌ^１の定義

【0011】

幾つかの実施形態において、ｍは、１～５のうちの１つの数、又は１～３のうちの１つの数、又は数字１である。

【0012】

幾つかの実施形態において、Ｌ^１は、－ＣＲ^ａＲ^ｂ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＳＯ_２－、又は－Ｃ（Ｏ）－であり、ただし、Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、存在する場合、独立にして水素、－Ｃ_１－８アルキル基、又は－ＯＲ^ｃであり、ただし、Ｒ^ｃは、水素又は－Ｃ_１－４アルキル基である。別の実施形態において、Ｌ^１は、－ＣＲ^ａＲ^ｂ－であり、ただし、Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、存在する場合、独立にして水素、－Ｃ_１－８アルキル基（好ましくは－Ｃ_１－４アルキル基、より好ましくはメチル基である）又は－ＯＨである。幾つかの実施形態において、Ｌ^１は、－ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＯＨ）－又は－ＣＨ（ＣＨ_３）－である。別の実施形態において、Ｌ^１は、－ＣＨ_２－である。
Ｒ^１の定義

【0013】

幾つかの実施形態において、Ｒ^１は、－ＯＲ^１ａ又は－ＮＲ^１ａＲ^１ｂであり、ただし、Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、式（Ｉ）について定義された通りである。

【0014】

幾つかの実施形態において、Ｒ^１は、－ＯＲ^１ａ、又は－ＮＲ^１ａＲ^１ｂであり、ただし、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂは、独立にして水素、－Ｃ_１－８アルキル基、又は－Ｃ_２－８アルケニル基であり、前記－Ｃ_１－８アルキル基の各々は、任意に１個又は２個又は３個の置換基により置換されており、前記置換基は、任意にＲ^１ｅにより置換されているヘテロシクリル基、任意にＲ^１ｅにより置換されているアリール基、ＣＨ_３－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ－（ただし、ｎは、３～１０、好ましくは４～８、より好ましくは５～７のうちの１つの数である）又は－ＯＲ^１ｆからなる群より選ばれる。
ただし、Ｒ^１ｅは、ハロゲン元素、又は任意にハロゲン元素により置換されている－Ｃ_１－６アルキル基である。
ただし、Ｒ^１ｆは、－Ｃ_１－８アルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基であり、それぞれ任意に－Ｃ_１－４アルキル基又はハロゲン元素により置換されている。

【0015】

幾つかの実施形態において、Ｒ^１は、－ＯＲ^１ａであり、ただし、Ｒ^１ａは、水素である。

【0016】

幾つかの実施形態において、Ｒ^１は、－ＯＲ^１ａであり、ただし、Ｒ^１ａは、任意に１個又は２個又は３個の置換基により置換されている－Ｃ_１－８アルキル基であり、前記置換基は、ハロゲン元素、任意にＲ^１ｅにより置換されている－Ｃ_１－８アルキル基、任意にＲ^１ｅにより置換されているシクロアルキル基、任意にＲ^１ｅにより置換されているヘテロシクリル基、任意にＲ^１ｅにより置換されているアリール基、任意にＲ^１ｅにより置換されているヘテロアリール基、ＣＨ_３－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ－（ただし、ｎは３～１０のうちの１つの数）又は－ＯＲ^１ｆからなる群より選ばれ、ただし、Ｒ^１ｅ及びＲ^１ｆは、式（Ｉ）について定義された通りである。

【0017】

幾つかの実施形態において、Ｒ^１は、－ＯＲ^１ａであり、ただし、Ｒ^１ａは、無置換のＣ_１－８アルキル基である。幾つかの実施形態において、Ｒ^１は、－ＯＲ^１ａであり、ただし、Ｒ^１ａは、直鎖である。幾つかの実施形態において、Ｒ^１は、－ＯＲ^１ａであり、ただし、Ｒ^１ａは、分岐状アルキル基である。幾つかの実施形態において、Ｒ^１は、－ＯＲ^１ａであり、ただし、Ｒ^１ａは、分岐状アルキル基、好ましくは－Ｃ_４－８アルキル基（ただし、前記分岐状置換基は、酸素原子に対してα位に位置する）であり、ブタン－２－イル、ペンタン－２－イル、ペンタン－３－イル、ヘプタン－２－イル、ヘプタン－３－イル、ヘプタン－４－イル、オクタン－２－イル、オクタン－３－イル、オクタン－４－イル、又はオクタン－５－イルを含むが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、Ｒ^１は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペントキシ基、ヘキトキシ基、ヘプトキシ基又はオクトキシ基である。幾つかの実施形態において、Ｒ^１は、好ましくはプロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ブタン－２－イルオキシ（ｓ－ブトキシ基）、ペンタン－２－イルオキシ基、ペンタン－３－イルオキシ基、２－メチルブトキシ基、ヘプタン－２－イルオキシ基、ヘプタン－３－イルオキシ基、ヘプタン－４－イルオキシ基、オクタン－２－イルオキシ基、オクタン－３－イルオキシ基、オクタン－４－イルオキシ基、又はオクタン－５－イルオキシ基である。幾つかの実施形態において、Ｒ^１は、ｎ－ブトキシ基、ブタン－２－イルオキシ（ｓ－ブトキシ基）、ペンタン－２－イルオキシ基、ペンタン－３－イルオキシ基、ヘプタン－２－イルオキシ基、ヘプタン－３－イルオキシ基、ヘプタン－４－イルオキシ基、オクタン－２－イルオキシ基、オクタン－３－イルオキシ基、オクタン－４－イルオキシ基、又はオクタン－５－イルオキシ基である。

【0018】

幾つかの実施形態において、Ｒ^１は、－ＯＲ^１ａであり、ただし、Ｒ^１ａは、－Ｃ_１－８アルキル基、好ましくは－Ｃ_４－５アルキル基であり、前記アルキル基は、１～３個のハロゲン元素（例えば、フッ素）により置換されている。

【0019】

幾つかの実施形態において、Ｒ^１は、－ＯＲ^１ａであり、ただし、Ｒ^１ａは、－Ｃ_１－８アルキル基、好ましくは－Ｃ_１－３アルキル基であり、前記アルキル基は、任意にＲ^１ｅにより置換されているシクロアルキル基、任意にＲ^１ｅにより置換されているヘテロシクリル基、任意にＲ^１ｅにより置換されているアリール基、又は任意にＲ^１ｅにより置換されているヘテロアリール基により置換されており、ただし、Ｒ^１ｅは、式（Ｉ）について定義された通りである。

【0020】

幾つかの実施形態において、Ｒ^１は、－ＯＲ^１ａであり、ただし、Ｒ^１ａは、－Ｃ_１－８アルキル基、好ましくは－Ｃ_１－３アルキル基であり、前記アルキル基は、ヘテロアリール基（例えば、酸素、窒素又は任意に酸化された硫黄から選ばれる１個又は２個又は３個のヘテロ原子を環員として含む５～６員ヘテロアリール基）により置換されており、前記ヘテロアリール基は、任意に－Ｃ_１－６アルキル基、好ましくは－Ｃ_１－４アルキル基、より好ましくはメチル基により置換されている。幾つかの実施形態において、ヘテロアリール基は、ピリジニル基又はイミダゾリル基又はイソオキサゾリル基である。幾つかの実施形態において、Ｒ^１は、ピリジン－３－イルメトキシ基、２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エトキシ基、又は（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）メトキシ基である。

【0021】

幾つかの実施形態において、Ｒ^１は、－ＯＲ^１ａであり、ただし、Ｒ^１ａは、－Ｃ_１－８アルキル基、好ましくは－Ｃ_１－３アルキル基であり、前記アルキル基は、アリール基（例えば、フェニル基）により置換されている。幾つかの実施形態において、Ｒ^１は、２－フェネトキシ基又は３－フェニルプロポキシ基である。

【0022】

幾つかの実施形態において、Ｒ^１は、－ＯＲ^１ａであり、ただし、Ｒ^１ａは、－Ｃ_１－８アルキル基、好ましくは－Ｃ_１－３アルキル基であり、前記アルキル基は、－ＯＲ^１ｆにより置換されており、ただし、Ｒ^１ｆは、－Ｃ_１－８アルキル基又はアリール基（例えば、フェニル基）である。幾つかの実施形態において、Ｒ^１は、２－メトキシエトキシ基又は２－フェノキシエトキシ基である。

【0023】

幾つかの実施形態において、Ｒ^１は、－ＯＲ^１ａであり、ただし、Ｒ^１ａは、－Ｃ_１－８アルキル基、好ましくは－Ｃ_１－３アルキル基であり、前記アルキル基は、ＣＨ_３－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ－により置換されており、ただし、ｎは３～１０の整数、好ましくは３又は４又は５である。幾つかの実施形態において、Ｒ^１は、２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－イルオキシ基である。

【0024】

幾つかの実施形態において、Ｒ^１は、－ＯＲ^１ａであり、ただし、Ｒ^１ａは、－Ｃ_２－８アルケニル基、好ましくは－Ｃ_２－６アルケニル基であり、最も好ましくは－Ｃ_４－６アルケニル基である。実施形態において、Ｒ^１は、ブト－３－エニルオキシ基である。

【0025】

幾つかの実施形態において、Ｒ^１は、－ＮＲ^１ａＲ^１ｂであり、ただし、Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、それぞれ水素、又は－Ｃ_１－８アルキル基、好ましくは－Ｃ_１－６アルキル基であり、前記アルキル基は、任意に１個又は２個又は３個の置換基により置換されており、前記置換基は、ハロゲン元素、任意にＲ^１ｅにより置換されている－Ｃ_１－８アルキル基、任意にＲ^１ｅにより置換されているシクロアルキル基、任意にＲ^１ｅにより置換されているヘテロシクリル基、任意にＲ^１ｅにより置換されているアリール基、又は任意にＲ^１ｅにより置換されているヘテロアリール基からなる群より選ばれ、ただし、Ｒ^１ｅは、－Ｃ_１－６アルキル基、例えばメチル基である。

【0026】

幾つかの実施形態において、Ｒ^１は、－ＮＲ^１ａＲ^１ｂであり、ただし、Ｒ^１ａは、水素であり、かつ、Ｒ^１ｂは、直鎖状又は分岐状－Ｃ_１－８アルキル基である。幾つかの実施形態において、Ｒ^１は、－ＮＲ^１ａＲ^１ｂであり、ただし、Ｒ^１ａは、水素であり、Ｒ^１ｂは、分岐状アルキル基、好ましくは－Ｃ_４－８アルキル基（ただし、前記分岐状置換基は、酸素原子に対してα位に位置する）であり、ブタン－２－イル、ペンタン－２－イル、ペンタン－３－イル、ヘプタン－２－イル、ヘプタン－３－イル、ヘプタン－４－イル、オクタン－２－イル、オクタン－３－イル、オクタン－４－イル、又はオクタン－５－イルを含むが、これらに限定されない。

【0027】

幾つかの実施形態において、Ｒ^１は、ブチルアミノ基、ｎ－ブチル－Ｎ－メチルアミノ基、又はイソペンチルアミノ基である。

【0028】

幾つかの実施形態において、Ｒ^１任意に一部又は完全に重水素化されており、即ち、Ｒ^１の定義における１個以上の炭素結合の水素は、１個以上の重水素により置換されている。
Ｒ^２及びＲ^３の定義

【0029】

幾つかの実施形態において、Ｒ^２及びＲ^３は、存在する場合、独立にして、水素又はＣ_１－８アルキル基、好ましくはＣ_１－６アルキル基である。幾つかの実施形態において、Ｒ^２及びＲ^３は、いずれも水素である。
Ｒ^４の定義

【0030】

幾つかの実施形態において、Ｒ^４は、水素である。
Ｒ^５の定義

【0031】

幾つかの実施形態において、Ｒ^５は、ハロゲン元素、ヒドロキシ基、Ｃ_１－８アルキル基、ハロＣ_１－８アルキル基、Ｃ_１－８アルコキシ基、ハロＣ_１－８アルコキシ基、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^５ａであり、ただし、Ｒ^５ａは、水素、Ｃ_１－８アルキル基、又はハロＣ_１－８アルキル基であり、かつ、ｐは、０、１、又は２のうちの１つの数である。

【0032】

幾つかの実施形態において、Ｒ^５は、ハロゲン元素、Ｃ_１－３アルキル基、ハロＣ_１－３アルキル基、Ｃ_１－３アルコキシ基、又はハロＣ_１－８アルコキシ基である。幾つかの実施形態において、Ｒ^５は、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメトキシ基、又はトリフルオロメチル基である。幾つかの実施形態において、Ｒ^５は、メチル基である。

【0033】

幾つかの実施形態において、ｐは、数字１である。

【0034】

幾つかの実施形態において、Ｒ^５及びＬ^２－Ｒ^６は、環Ａ上のオルト位に位置する。
環Ａの定義

【0035】

幾つかの実施形態において、環Ａは、フェニル基である。

【0036】

幾つかの実施形態において、環Ａは、５～８員もの、好ましくは、酸素、窒素又は任意に酸化された硫黄から選ばれる１個又は２個又は３個のヘテロ原子を環員として含む５～６員ヘテロアリール基、好ましくは、１個又は２個の窒素原子を環員として含む５～６員ヘテロアリール基である。幾つかの実施形態において、環Ａは、ピリジニル基であり、例えば、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピリジン－５－イル又はピリジン－６－イル、好ましくはピリジン－２－イル又はピリジン－３－イルである。幾つかの実施形態において、環Ａは、ピラゾリル基であり、即ち、１Ｈ－ピラゾール－４－イルである。

【0037】

幾つかの実施形態において、環Ａは、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリル基であり、例えば、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル又は１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イルである。
Ｌ^２－Ｒ^６の定義

【0038】

幾つかの実施形態において、Ｌ^２は、直接結合、－（ＣＨ_２）_ｔ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＳＯ_２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、又は－ＮＲ^ｄ－であり、ただし、Ｒ^ｄは、－Ｃ_１－６アルキル基であり、ただし、ｔは、１～８、好ましくは１～５、より好ましくは１又は２又は３のうちの１つの数であり、かつ、Ｒ^ｄは、－Ｃ_１－６アルキル基である。

【0039】

幾つかの実施形態において、Ｌ^２は、直接結合、－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－、－Ｏ－、又は－ＮＲ^ｄ－であり、ただし、Ｒ^ｄは、－Ｃ_１－６アルキル基、好ましくは－Ｃ_１－４アルキル基、より好ましくはメチル基である。

【0040】

幾つかの実施形態において、Ｒ^６は、－ＮＲ^６ａＲ^６ｂ、－Ｃ_１－８アルキル基、－Ｃ_２－８アルケニル基、－Ｃ_２－８アルキニル基、－シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基であり、前記－Ｃ_１－８アルキル基、－Ｃ_２－８アルケニル基、－Ｃ_２－８アルキニル基、－シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基の各々は、独立にしてかつ任意に１個又は２個又は３個の置換基Ｒ^６ｃにより置換されている。
Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは、独立にして、水素又は－Ｃ_１－８アルキル基である。
Ｒ^６ｃは、独立にして水素、ハロゲン元素、－ＯＲ^６ｄ、－ＳＲ^６ｄ、－ＮＲ^６ｄＲ^６ｅ、－ＣＯＲ^６ｄ、－ＳＯ_２Ｒ^６ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６ｄＲ^６ｅ、又は－Ｃ_１－８アルキル基であり、前記－Ｃ_１－８アルキル基は、独立にしてかつ任意に１個又は２個又は３個の置換基Ｒ^６ｇにより置換されている。
Ｒ^６ｄ及びＲ^６ｅは、独立にして水素、－Ｃ_１－８アルキル基、－Ｃ_２－８アルケニル基、ヘテロシクリル基、又はアリール基であり、前記－Ｃ_１－８アルキル基、－Ｃ_２－８アルケニル基、ヘテロシクリル基、又はアリール基の各々は、任意に１個又は２個又は３個の置換基Ｒ^６ｇにより置換されている。
Ｒ^６ｇは、存在する場合、独立にして水素、ハロゲン元素、－ＯＲ^６ｈ、－ＳＲ^６ｈ、－ＮＲ^６ｈＲ^６ｉ、－Ｎ（Ｒ^６ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^６ｉ、－Ｃ_１－８アルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基であり、ただし、Ｒ^６ｈ及びＲ^６ｉは、独立にして、水素又は－Ｃ_１－８アルキル基である。
Ｌ^２－Ｒ^６の定義（ただし、Ｌ^２は、－（ＣＲ^ｆＲ^ｇ）_ｔ－であり、かつＲ^６は、ヘテロシクリル基である）

【0041】

幾つかの実施形態において、Ｌ^２は、－（ＣＲ^ｆＲ^ｇ）_ｔ－（ただし、ｔ、Ｒ^ｆ及びＲ^ｇは、式（Ｉ）について定義された通りである）、好ましくは－ＣＨ_２－又は－ＣＨ_２ＣＨ_２－であり、かつ、Ｒ^６は、任意に１個又は２個の置換基Ｒ^６ｃにより置換されているヘテロシクリル基であり、ただし、Ｒ^６ｃは、式（Ｉ）について定義された通りである。

【0042】

幾つかの実施形態において、前記ヘテロシクリル基（例えば、Ｒ^６）は、単環である。幾つかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、二環である。幾つかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、飽和である。幾つかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、５～８員飽和単環であり、酸素、窒素又は任意に酸化された硫黄から選ばれる１個、２個又は３個のヘテロ原子を環員として含む。幾つかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、５員、６員、７員又は８員飽和単環であり、１個又は２個又は３個の窒素ヘテロ原子を環員として含む。

【0043】

幾つかの実施形態において、前記ヘテロシクリル基（例えば、Ｒ^６）は、ピロリジニル基（例えば、ピロリジン－１－イル、ピロリジン－２－イル、ピロリジン－３－イル）、ピペリジル基（例えば、ピペリジン－１－イル、ピペリジン－２－イル、ピペリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、ピペリジン－５－イル）、トリアゾリル基（例えば、１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）、アゼパニル基（例えば、アゼパン－２－イル、アゼパン－３－イル、アゼパン－４－イル、アゼパン－５－イル）、ピペラジニル基（例えば、ピペラジン－１－イル、ピペラジン－２－イル、ピペラジン－３－イル）又はモルホリノである。幾つかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、二環であり、酸素、窒素又は任意に酸化された硫黄から選ばれる１個、２個又は３個のヘテロ原子を環員として含む。幾つかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イルである。上記実施形態において、前記ヘテロシクリル基（例えば、Ｒ^６）は、さらに、任意に１個又は２個の置換基Ｒ^６ｃにより置換されている。幾つかの実施形態において、Ｒ^６ｃは、－ＮＲ^６ｄＲ^６ｅ、－ＣＯＲ^６ｄ、－ＯＲ^６ｄ、又は任意にヒドロキシ基により置換されている－Ｃ_１－８アルキル基であり、ただし、Ｒ^６ｄ及びＲ^６ｅは、独立にして、水素又は－Ｃ_１－８アルキル基（好ましくは－Ｃ_１－３アルキル基）又はフェニル基であり、ただし、前記アルキル基は、任意にＮＨ_２－、アルキルアミノ基、又はジアルキルアミノ基により置換されている。幾つかの実施形態において、Ｒ^６ｃは、アミノ基、ジメチルアミノ基、２－（ジメチルアミノ）アセチル基、メチル基、３－ヒドロキシプロピル基又はフェノキシ基である。幾つかの実施形態において、Ｌ^２は、－ＣＨ_２－又は－ＣＨ_２ＣＨ_２－である。幾つかの実施形態において、Ｒ^６は、ピロリジン－１－イル、モルホリノピペリジン－１－イル、４－メチルピペラジン－１－イル、ピペラジン－１－イル、ピペリジン－４－イル、４－（２－（ジメチルアミノ）アセチル）ピペラジン－１－イル、（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル、４－アミノピペリジン－１－イル、３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル、４－フェノキシピペリジン－１－イル、１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル、４－（３－ヒドロキシプロピル）ピペラジン－１－イル、又はピペリジン－３－イルである。

【0044】

幾つかの実施形態において、Ｌ^２－Ｒ^６は、ピロリジン－１－イルメチル基、モルホリノメチル基、ピペリジン－１－イルメチル基、（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル基、ピペラジン－１－イルメチル基、ピペリジン－４－イルメチル基、（４－（２－（ジメチルアミノ）アセチル）ピペラジン－１－イル）メチル基、（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イルメチル基、２－（ピロリジン－１－イル）エチル基、（４－アミノピペリジン－１－イル）メチル基、（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）メチル基、（４－フェノキシピペリジン－１－イル）メチル基、（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル基、（４－（３－ヒドロキシプロピル）ピペラジン－１－イル）メチル基、又はピペリジン－３－イルメチル基である。
Ｌ^２－Ｒ^６の定義（ただし、Ｌ^２は、－（ＣＲ^ｆＲ^ｇ）_ｔ－であり、かつＲ^６は、－ＮＲ^６ａＲ^６ｂである）

【0045】

幾つかの実施形態において、Ｌ^２は、－（ＣＲ^ｆＲ^ｇ）_ｔ－（ただし、ｔ、Ｒ^ｆ及びＲ^ｇは、式（Ｉ）について定義された通りである）、好ましくは－ＣＨ_２－又は－ＣＨ_２ＣＨ_２－であり、かつＲ^６は、－ＮＲ^６ａＲ^６ｂであり、ただし、Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは、式（Ｉ）について定義された通りである。幾つかの実施形態において、Ｌ^２は、－（ＣＨ_２）_ｔ－（ただし、ｔは、１～８、好ましくは１～５、より好ましくは１又は２又は３のうちの１つの数）、好ましくは－ＣＨ_２－又は－ＣＨ_２ＣＨ_２－であり、かつ、Ｒ^６は、－ＮＲ^６ａＲ^６ｂであり、ただし、Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは、独立にして、水素又はＣ_１－８アルキル基、好ましくはＣ_１－６アルキル基である。幾つかの実施形態において、Ｌ^２－Ｒ^６は、アミノメチル基である。
Ｌ^２－Ｒ^６の定義（ただし、Ｌ^２は、直接結合であり、かつＲ^６は、アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基である）

【0046】

幾つかの実施形態において、Ｌ^２は、直接結合であり、かつＲ^６は、－Ｃ_１－８アルキル基、－Ｃ_２－８アルケニル基、又は－Ｃ_２－８アルキニル基である。
Ｌ^２－Ｒ^６の定義（ただし、Ｌ^２は、－Ｏ－又は－ＮＲ^ｄ－であり、かつＲ^６は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基である）

【0047】

幾つかの実施形態において、Ｌ^２は、－Ｏ－であり、かつＲ^６は、－Ｃ_１－８アルキル基又はヘテロシクリル基であり、前記－Ｃ_１－８アルキル基及びヘテロシクリル基は、任意に１個又は２個のＲ^６ｃにより置換されている。幾つかの実施形態において、Ｒ^６ｃは、－Ｃ_１－８アルキル基、－ＮＲ^６ｄＲ^６ｅ及び－ＣＯＲ^６ｄであり、ただし、Ｒ^６ｄ及びＲ^６ｅは、独立にして任意にＮＨ_２－、アルキルアミノ基、又はジアルキルアミノ基により置換されている－Ｃ_１－８アルキル基（好ましくは－Ｃ_１－３アルキル基）である。幾つかの実施形態において、Ｌ^２－Ｒ^６は、３－（メチルアミノ）プロポキシ基、３－（ジメチルアミノ）プロポキシ基、３－（ジエチルアミノ）プロポキシ基、２－アミノエトキシ基、３－（ジメチルアミノ）－２，２－ジメチルプロポキシ基、メトキシ基、２－（メチルアミノ）エトキシ基、２－（Ｎ－メチルアセトアミド）エトキシ基、３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ基、３－モルホリノプロポキシ基、３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ基、３－アミノプロポキシ基、（１Ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イルオキシ基、ピペリジン－４－イルオキシ基、（１Ｒ，５Ｓ）－８－エチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イルオキシ基、１－エチルピロリジン－３－イルオキシ基、又はピロリジン－３－イルオキシ基である。

【0048】

幾つかの実施形態において、Ｌ^２は、－ＮＲ^ｄ－であり、ただし、Ｒ^ｄは、－Ｃ_１－６アルキル基であり、かつ、Ｒ^６は、－Ｃ_１－８アルキル基、－Ｃ_２－８アルケニル基、又は－Ｃ_２－８アルキニル基であり、それぞれ任意に１個又は２個のＲ^６ｃにより置換されている。幾つかの実施形態において、Ｒ^６ｃは、－Ｃ_１－８アルキル基又は－ＮＲ^６ｄＲ^６ｅであり、ただし、Ｒ^６ｄ及びＲ^６ｅは、独立にして－Ｃ_１－８アルキル基（好ましくは－Ｃ_１－３アルキル基）である。幾つかの実施形態において、Ｌ^２－Ｒ^６は、（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ基である。
Ｌ^２－Ｒ^６の定義（ただし、Ｌ^２は、直接結合であり、かつＲ^６は、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基である）

【0049】

幾つかの実施形態において、Ｌ^２は、直接結合であり、かつＲ^６は、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基であり、それぞれ独立にしてかつ任意に１個又は２個又は３個の置換基Ｒ^６ｃにより置換されている。

【0050】

幾つかの実施形態において、Ｌ^２は、直接結合であり、かつＲ^６は、ヘテロシクリル基であり、前記ヘテロシクリル基は、任意に１個又は２個又は３個の置換基Ｒ^６ｃにより置換されている。

【0051】

Ｒ^６のように、幾つかの実施形態において、前記ヘテロシクリル基は、単環である。幾つかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、縮合二環式ヘテロシクリル基であり、かつ、幾つかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、スピロ二環式ヘテロシクリル基である。

【0052】

幾つかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、飽和である。幾つかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、４員、５員、６員、７員又は８員飽和単環であり、酸素、窒素又は任意に酸化された硫黄から選ばれる１個、２個又は３個のヘテロ原子を環員として含む。幾つかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、５員、６員、７員又は８員飽和単環であり、１個又は２個又は３個の窒素ヘテロ原子を環員として含む。幾つかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、５員又は６員飽和単環であり、１個又は２個の窒素ヘテロ原子を環員として含む。幾つかの実施形態において、前記ヘテロシクリル基は、ピロリジニル基（例えば、ピロリジン－１－イル、ピロリジン－２－イル、ピロリジン－３－イル）、ピペリジル基（例えば、ピペリジン－１－イル、ピペリジン－２－イル、ピペリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、ピペリジン－５－イル）、トリアゾリル基（例えば、１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）、アゼパニル基（例えば、アゼパン－２－イル、アゼパン－３－イル、アゼパン－４－イル、アゼパン－５－イル）、ジアゼパニル基（例えば、１，４－ジアゼパン－１－イル、１，４－ジアゼパン－２－イル、１，４－ジアゼパン－３－イル、１，４－ジアゼパン－４－イル）、ピペラジニル基（例えば、ピペラジン－１－イル、ピペラジン－２－イル、ピペラジン－３－イル）又はモルホリノである。

【0053】

幾つかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、二環であり、酸素、窒素又は任意に酸化された硫黄から選ばれる１個、２個又は３個のヘテロ原子を環員として含む。幾つかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イルである。

【0054】

幾つかの実施形態において、前記ヘテロシクリル基は、６員～１４員、かつ、より好ましくは７員～１０員スピロ二環式ヘテロシクリル基である。幾つかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、１個又は２個の窒素原子を環員として含むスピロヘプチル基、スピロデシル基、又はスピロノニル基である。幾つかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル、２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル、２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イルである。

【0055】

上記実施形態において、前記ヘテロシクリル基（例えば、Ｒ^６）は、さらに、任意に１個又は２個の置換基Ｒ^６ｃにより置換されている。

【0056】

幾つかの実施形態において、Ｒ^６ｃは、－ＣＯＲ^６ｄであり、ただし、Ｒ^６ｄは、任意に１個又は２個の置換基Ｒ^６ｇにより置換されている－Ｃ_１－８アルキル基であり、ただし、Ｒ^６ｇは、－ＮＲ^６ｈＲ^６ｉ、－Ｎ（Ｒ^６ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６ｉ、－Ｃ_１－８アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基であり、ただし、Ｒ^６ｈ及びＲ^６ｉは、式（Ｉ）について定義された通りである。幾つかの実施形態において、Ｒ^６ｃは、－ＣＯＲ^６ｄであり、ただし、Ｒ^６ｄは、任意に１個又は２個の置換基Ｒ^６ｇにより置換されている－Ｃ_１－８アルキル基（好ましくはＣ_１－６アルキル基、より好ましくはＣ_１－４アルキル基）であり、ただし、Ｒ^６ｇは、－ＮＲ^６ｈＲ^６ｉ、－Ｎ（Ｒ^６ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６ｉ、－Ｃ_１－８アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基であり、ただし、Ｒ^６ｈ及びＲ^６ｉは、それぞれ独立にして、水素又は－Ｃ_１－８アルキル基（好ましくはＣ_１－６アルキル基、より好ましくはＣ_１－４アルキル基）である。

【0057】

幾つかの実施形態において、Ｒ^６ｃは、－ＣＯＲ^６ｄであり、ただし、Ｒ^６ｄは、－Ｃ_２－８アルケニル基である。

【0058】

幾つかの実施形態において、Ｒ^６ｃは、－ＣＯＲ^６ｄであり、ただし、Ｒ^６ｄは、ヘテロシクリル基である。

【0059】

幾つかの実施形態において、Ｒ^６ｃは、アセチル基、２－（ジメチルアミノ）アセチル基、２－（ジメチルアミノ）アセチル基、アミノアセチル基、２－（メチルアミノ）アセチル基、３－（ジメチルアミノ）プロパノイル基、４－（ジメチルアミノ）ブチリル基、５－（ジメチルアミノ）ペンタノイル基、（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－３－メチルペンタノイル基、２－（メチルアミノ）アセチル基、２－アミノ－４－メチルペンタノイル基、２－アミノ－３－メチルブチリル基、２－（ジメチルアミノ）アセチル基、フェニルプロパノイル基、２－（ピペラジン－１－イル）アセチル基、アクリロイル基、ピペラジン－２－カルボニル基、ピペリジン－４－カルボニル基、ピロリジン－２－カルボニル基、又は２－（Ｎ－メチルアセトアミド）アセチル基である。

【0060】

幾つかの実施形態において、Ｒ^６ｃは、－Ｃ_１－８アルコキシ基、好ましくは－Ｃ_１－６アルコキシ基であり、例えば、メトキシ基である。

【0061】

幾つかの実施形態において、Ｒ^６ｃは、－Ｃ_１－８アルキル基、好ましくは－Ｃ_１－６アルキル基であり、任意に１個又は２個の置換基Ｒ^６ｇにより置換されており、ただし、Ｒ^６ｇは、－ＯＲ^６ｈ、－ＮＲ^６ｈＲ^６ｉ、ヘテロシクリル基、アリール基であり、ただし、Ｒ^６ｈ及びＲ^６ｉは、式（Ｉ）について定義された通りである。幾つかの実施形態において、Ｒ^６ｃは、任意に１個の置換基Ｒ^６ｇにより置換されている－Ｃ_１－８アルキル基、好ましくは－Ｃ_１－６アルキル基であり、ただし、Ｒ^６ｇは、－ＯＲ^６ｈ、－ＮＲ^６ｈＲ^６ｉ、ヘテロシクリル基（例えば、モルホリノ）、アリール基（例えば、フェニル基）であり、ただし、Ｒ^６ｈ及びＲ^６ｉは、－Ｃ_１－４アルキル基、好ましくはメチル基である。幾つかの実施形態において、Ｒ^６ｃは、メチル基、エチル基、イソブチル基、メトキシメチル基、２－メトキシエチル基、（メチルアミノ）メチル基、２－（ジメチルアミノ）エチル基、（ジメチルアミノ）メチル基、２－アミノエチル基、２－（メチルアミノ）エチル基、２－（ジメチルアミノ）エチル基、モルホリノメチル基、又はフェネチル基である。

【0062】

幾つかの実施形態において、Ｒ^６ｃは、任意に１個の置換基Ｒ^６ｇにより置換されているヘテロシクリル基である。幾つかの実施形態において、Ｒ^６ｃは、任意に１個の置換基Ｒ^６ｇにより置換されているヘテロシクリル基であり、前記置換基は、ヘテロシクリル基である。幾つかの実施形態において、Ｒ^６ｃは、４－モルホリノピペリジン－１－イルである。

【0063】

幾つかの実施形態において、Ｒ^６ｃは、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６ｄＲ^６ｅであり、ただし、Ｒ^６ｄ及びＲ^６ｅは、独立にして水素、－Ｃ_１－８アルキル基（好ましくは－Ｃ_１－３アルキル基）、又はアリール基であり、前記－Ｃ_１－８アルキル基又はアリール基は、独立にしてかつ任意にハロゲン元素又は－Ｃ_１－４アルキル基により置換されている。幾つかの実施形態において、Ｒ^６ｃは、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６ｄＲ^６ｅであり、ただし、Ｒ^６ｄ及びＲ^６ｅは、独立にして水素及び－Ｃ_１－４アルキル基である。幾つかの実施形態において、Ｒ^６ｃは、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６ｄＲ^６ｅであり、ただし、Ｒ^６ｄ及びＲ^６ｅは、独立にして水素及びアリール基により任意に置換されているハロゲン元素である。幾つかの実施形態において、Ｒ^６ｃは、ジメチルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、又は２，４，５－トリフルオロフェニルカルバモイル基である。

【0064】

幾つかの実施形態において、Ｒ^６ｃは、－ＮＲ^６ｄＲ^６ｅ（ただし、Ｒ^６ｄ及びＲ^６ｅは、独立にして水素である）、又は－Ｃ_１－８アルキル基（好ましくは－Ｃ_１－６アルキル基、より好ましくは－Ｃ_１－３アルキル基、最も好ましくはメチル基）である。幾つかの実施形態において、Ｒ^６ｃは、ジメチルアミノ基、又はアミノ基である。

【0065】

幾つかの実施形態において、Ｒ^６ｃは、－ＳＯ_２Ｒ^６ｄであり、ただし、Ｒ^６ｄは、－Ｃ_１－８アルキル基、－Ｃ_２－８アルケニル基、－Ｃ_２－８アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基である。幾つかの実施形態において、Ｒ^６ｃは、－ＳＯ_２Ｒ^６ｄであり、ただし、Ｒ^６ｄは、－Ｃ_１－８アルキル基（好ましくは－Ｃ_１－６アルキル基）である。幾つかの実施形態において、Ｒ^６ｃは、プロピルスルホニル基である。

【0066】

幾つかの実施形態において、Ｌ^２は、直接結合であり、Ｒ^６は、ピロリジニル基であり、前記ピロリジニル基は、任意に１個又は２個又は３個の置換基により置換されており、前記置換基は、メチル基、（ジメチルアミノ）メチル基、又はジメチルアミノ基からなる群より選ばれる。幾つかの実施形態において、Ｌ^２－Ｒ^６は、１－メチルピロリジン－３－イル、ピロリジン－１－イル、３－（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン－１－イル、又は３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イルである。

【0067】

幾つかの実施形態において、Ｌ^２は、直接結合であり、Ｒ^６は、ピペラジニル基であり、前記ピペラジニル基は、任意に１個又は２個又は３個の置換基により置換されており、前記置換基は、アクリロイル基、２－（ジメチルアミノ）アセチル基、アミノアセチル基、２－（メチルアミノ）アセチル基、３－（ジメチルアミノ）プロパノイル基、２－（ピペラジン－１－イル）アセチル基、ピペラジン－２－カルボニル基、４－（ジメチルアミノ）ブチリル基、５－（ジメチルアミノ）ペンタノイル基、メチル基、ピペリジン－４－カルボニル基、アセチル基、２－（Ｎ－メチルアセトアミド）アセチル基、イソプロピルカルバモイル基、２，４，５－トリフルオロフェニルカルバモイル基、（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－３－メチルペンタノイル基、２－メトキシエチル基、２－（メチルアミノ）アセチル基、エチル基、イソブチル基、ピロリジン－２－カルボニル基、２－アミノ－４－メチルペンタノイル基、２－アミノ－３－メチルブチリル基、２－（ジメチルアミノ）アセチル基、２－（メチルアミノ）エチル基、２－（ジメチルアミノ）エチル基、アミノ基、フェニルプロパノイル基、プロピルスルホニル基、又は２－アミノエチル基からなる群より選ばれる。幾つかの実施形態において、Ｌ^２－Ｒ^６は、ピペラジン－１－イル、４－アクリロイルピペラジン－１－イル、４－（２－（ジメチルアミノ）アセチル）ピペラジン－１－イル、（４－アミノアセチル）ピペラジン－１－イル、ピペラジン－１－イル、４－（２－（メチルアミノ）アセチル）ピペラジン－１－イル）、４－（３－（ジメチルアミノ）プロパノイル）ピペラジン－１－イル、４－（２－（ピペラジン－１－イル）アセチル）ピペラジン－１－イル、４－（ピペラジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－イル、４－アクリロイルピペラジン－１－イル、４－（４－（ジメチルアミノ）ブチリル）ピペラジン－１－イル、４－（５－（ジメチルアミノ）ペンタノイル）ピペラジン－１－イル、３，５－ジメチルピペラジン－１－イル、４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル、４－アセチルピペラジン－１－イル、４－（２－（Ｎ－メチルアセトアミド）アセチル）ピペラジン－１－イル、４－（イソプロピルカルバモイル）ピペラジン－１－イル、４－（２，４，５－トリフルオロフェニルカルバモイル）ピペラジン－１－イル、４－（３，５－ジメチル）ピペラジン－１－イル、４－（（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－３－メチルペンタノイル）ピペラジン－１－イル、４－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル、４－（２－（メチルアミノ）アセチル）ピペラジン－１－イル、４－エチルピペラジン－１－イル、４－イソブチルピペラジン－１－イル、４－（ピロリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－イル、４－（２－アミノ－４－メチルペンタノイル）ピペラジン－１－イル、４－（２－アミノ－３－メチルブチリル）ピペラジン－１－イル、４－（２－（ジメチルアミノ）アセチル）ピペラジン－１－イル、（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル、（Ｒ）－２－メチルピペラジン－１－イル、４－（２－（メチルアミノ）エチル）ピペラジン－１－イル、４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ピペラジン－１－イル、４－（２－アミノ－３－フェニルプロパノイル）ピペラジン－１－イル、４－（プロピルスルホニル）ピペラジン－１－イル、４－（２－アミノエチル）ピペラジン－１－イル、又は３－メチルピペラジン－１－イルである。

【0068】

幾つかの実施形態において、Ｌ^２は、直接結合であり、Ｒ^６は、ピペリジル基であり、前記ピペリジル基は、任意に１個又は２個又は３個の置換基により置換されており、前記置換基は、２－（ジメチルアミノ）アセチル基、メトキシ基、メトキシメチル基、（メチルアミノ）メチル基、４－モルホリノピペリジン－１－イル、モルホリノメチル基、２－（ジメチルアミノ）エチル基、フェネチル基、（ジメチルアミノ）メチル基、アミノ基、ジメチルアミノ基、又はジメチルカルバモイル基からなる群より選ばれる。幾つかの実施形態において、Ｌ^２－Ｒ^６は、ピペリジン－４－イル、４－（２－（ジメチルアミノ）アセチル）ピペリジン－１－イル、ピペリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、ピペリジン－１－イル、ピペリジン－４－イル、４－メトキシピペリジン－１－イル、４－（メトキシメチル）ピペリジン－１－イル、４－（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン－１－イル、（４－モルホリノピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル、４－（モルホリノメチル）ピペリジン－１－イル、４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）ピペリジン－１－イル、１－フェネチルピペリジン－４－イル、４－（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン－１－イル、４－アミノピペリジン－１－イル、４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－イル、又は４－（ジメチルカルバモイル）ピペリジン－１－イルである。

【0069】

幾つかの実施形態において、Ｌ^２－Ｒ^６は、アゼパン－１－イル又は１，４－ジアゼパン－１－イルである。

【0070】

幾つかの実施形態において、Ｌ^２－Ｒ^６は、オクタヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イルである。

【0071】

幾つかの実施形態において、Ｌ^２－Ｒ^６は、モルホリノである。

【0072】

幾つかの実施形態において、Ｌ^２－Ｒ^６は、８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル、２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル、２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル、（１Ｒ，４Ｒ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イルである。

【0073】

幾つかの実施形態において、環Ａは、フェニル基であり、かつ、Ｌ^１及びＬ^２－Ｒ^６は、前記フェニル環のパラ位に位置し、かつ、前記フェニル環は、さらに任意に１個のＲ^５により置換されており、ただし、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｒ^５及びＲ^６は、上記各実施形態において定義された通りである。幾つかの実施形態において、環Ａは、ピリジニル基であり、かつ、Ｌ^１及びＬ^２－Ｒ^６は、前記ピリジニル環のパラ位に位置し、かつ、前記ピリジニル環は、さらに、任意に１個のＲ^５により置換されており、ただし、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｒ^５及びＲ^６は、上記各実施形態において定義された通りである。

【0074】

幾つかの実施形態において、本明細書が披露するのは、化合物、又はその薬学上許容される塩、又はその立体異性体であり、前記化合物は、本明細書において例示された具体的な化合物から選ばれる。

【化2】

【化3】

【化4】

【化5】

【化6】

【0075】

第３の態様において、本明細書が披露するのは医薬組成物であり、前記医薬組成物は、本明細書が披露する化合物（式（Ｉ）化合物又は本明細書が例示する具体的な化合物を含む）、又はその薬学上許容される塩と、少なくとも１種の薬学上許容される担体又は賦形剤と、を含む。

【0076】

第４の態様において、本明細書が披露するのはＴＬＲ７の調節方法であり、前記ＴＬＲ７の調節方法は、本明細書が披露する化合物（式（Ｉ）化合物又は本明細書が例示する具体的な化合物を含む）又はその薬学上許容される塩を固体に投与する工程を含む。

【0077】

第５の態様において、本明細書が披露するのは、治療有効量の本明細書が披露する化合物又はその薬学上許容される塩をＴＬＲ７アゴニストとして前記患者に投与する工程を含む患者の疾患又は障害の治療方法であり、ただし、前記本明細書が披露する化合物は、式（Ｉ）化合物又は本明細書が例示する具体的な化合物を含む。幾つかの実施形態において、前記疾患又は障害は、ＴＬＲ（例えば、ＴＬＲ－７）の調節（例えば、ＴＬＲ－７を作動する）に関連する。幾つかの実施形態において、前記疾患又は障害は、ウイルスによるウイルス感染を含み、前記ウイルスは、デングウイルス、黄熱病ウイルス、西ナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、クンジンウイルス（Ｋｕｎｊｉｎ ｖｉｒｕｓ）、マレーバレー脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、オムスク出血熱ウイルス、ウシウイルス性下痢ウイルス、ジカウイルス及びＣ型肝炎ウイルスからなる群より選ばれる。幾つかの実施形態において、前記疾患又は障害は、メラノーマ、肺非小細胞癌、肝細胞癌、基底細胞癌、腎細胞癌、ミエローマ、アレルギー性鼻炎、喘息、ＣＯＰＤ、潰瘍性大腸炎、肝臓線維症、ＨＢＶ、ＨＣＶ、ＨＰＶ、ＲＳＶ、ＳＡＲＳ、ＨＩＶ又はインフルエンザを含む。好ましくは、前記疾患又は障害は、癌である。

【発明を実施するための形態】

【0078】

以下の用語は、明細書を通して以下に示された意味を有する。

【0079】

特許請求の範囲を含む本明細書で使用される、「１つ」、「１種」及び「前記」等の単数形の単語は、文脈が明らかに異なって示さない限り、それらの対応する複数形の参照を含む。

【0080】

用語「又は」は、文脈上明らかに異なって示さない限り、「及び／又は」という用語を意味するように使用され、それと互換的に使用される。

【0081】

本明細書における用語「アルキル」は、１～１８（例えば、１～１２、さらに例えば１～１０、よりされに例えば１～８、又は１～６、又は１～４）個の炭素原子を含む直鎖及び分岐状の飽和炭化水素基からなる群より選ばれる炭化水素基を指す。１～６個の炭素原子を含むアルキル基（即ち、Ｃ_１－６アルキル基）の例は、メチル基、エチル基、１－プロピル基又はｎ－プロピル基（「ｎ－Ｐｒ」）、２－プロピル基又はイソプロピル基（「ｉ－Ｐｒ」）、１－ブチル基又はｎ－ブチル（「ｎ－Ｂｕ」）、２－メチル－１－プロピル基又はイソブチル（「ｉ－Ｂｕ」）、１－メチルプロピル基又はｓ－ブチル（「ｓ－Ｂｕ」）、１，１－ジメチルエチル基又はｔ－ブチル（「ｔ－Ｂｕ」）、１－ペンチル基、２－ペンチル基、３－ペンチル基、２－メチル－２－ブチル基、３－メチル－２－ブチル基、３－メチル－１－ブチル基、２－メチル－１－ブチル基、１－ヘキシル基、２－ヘキシル基、３－ヘキシル基、２－メチル－２－ペンチル基、３－メチル－２－ペンチル基、４－メチル－２－ペンチル基、３－メチル－３－ペンチル基、２－メチル－３－ペンチル基、２，３－ジメチル－２－ブチル基及び３，３－ジメチル－２－ブチル基を含むが、これらに限定されない。

【0082】

用語「アルコキシ」又は「アルキルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に付加された上記定義されたアルキル基を指す。

【0083】

用語「アミノ」は、－ＮＨ_２を指す。語「アルキルアミノ」は、－ＮＨ（アルキル）を指す。語「ジアルキルアミノ」は、－Ｎ（アルキル）_２を指す。本明細書における用語「ハロゲン元素」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、及びヨウ素（Ｉ）を指す。

【0084】

本明細書における用語「ハロアルキル」は、その中の１個以上の水素が１個以上のハロゲン元素（例えば、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素）により置換されているアルキル基を指す。ハロアルキル基の例は、ハロＣ_１－８アルキル基、ハロＣ_１－６アルキル基又はハロＣ_１－４アルキル基を含むが、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２Ｃｌ、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＣｌ_２、ＣＦ_３等に限定されない。

【0085】

本明細書における用語「アルケニル」は、少なくとも１個のＣ＝Ｃ二重結合を有して２～１８（例えば２～８、さらに例えば２～６）個の炭素原子を含む直鎖及び分岐状の炭化水素基から選ばれる炭化水素基を指す。アルケニル基（例えば、Ｃ_２－６のアルケニル基）の例は、ビニル基又はエテニル基、プロプ－１－エニル基、プロプ－２－エニル基、２－メチルプロプ－１－エニル基、ブト－１－エニル基、ブト－２－エニル基、ブト－３－エニル基、ブタ－１，３－ジエニル基、２－メチルブタ－１，３－ジエニル基、ヘキサ－１－エニル基、ヘキサ－２－エニル基、ヘキサ－３－エニル基、ヘキサ－４－エニル基及びヘキサ－１，３－ジエニル基を含むが、これらに限定されない。

【0086】

本明細書における用語「アルキニル」は、少なくとも１個のＣ≡Ｃ三重結合及び２～１８（例えば２～８、さらに例えば２～６）個の炭素原子を含む直鎖及び分岐状の炭化水素基から選ばれる炭化水素基を指す。アルキニル基（例えば、Ｃ_２－６のアルキニル基）の例は、エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基（プロパルギル基）、１－ブチニル基、２－ブチニル基及び３－ブチニル基を含むが、これらに限定されない。

【0087】

本明細書における用語「アルコキシ」又は「アルキルオキシ」は、酸素原子により親分子部分に付加された上記定義されたアルキル基を指す。アルコキシ基（例えば、Ｃ_１－６アルコキシ基又はＣ_１－４アルコキシ基）の例は、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、プロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｔ－ブトキシ基、ペントキシ基及びヘキトキシ基等を含むが、これらに限定されない。

【0088】

用語「アルコキシ－アルキル－」は、上記定義されたアルコキシ基によりさらに置換されている上記定義されたアルキル基を指す。アルコキシ－アルキル－（例えば、Ｃ_１－８アルコキシ－Ｃ_１－８アルキル－又はＣ_１－６アルコキシ－Ｃ_１－６アルキル－）の例は、メトキシメチル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、イソプロポキシメチル基、又はプロポキシメチル基等を含むが、これらに限定されない。

【0089】

用語「シクロアルキル」は、単環式及び多環式（例えば、二環式及び三環式）基（縮合、架橋、もしくはスピロのシクロアルキル基を含む）を含む飽和シクロアルキル基から選ばれる炭化水素基を指す。

【0090】

例えば、シクロアルキル基は、３～１２個、例えば３～１０個、さらに例えば３～８個、さらに例えば３～６個、３～５個又は３～４個の炭素原子を含む。さらに例えば、シクロアルキル基は、３～１２個、例えば３～１０個、さらに例えば３～８個、３～６個の炭素原子を含む単環式基より選ばれてもよい。単環式シクロアルキル基の例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、１－シクロペンタ－１－エニル基、１－シクロペンタ－２－エニル基、１－シクロペンタ－３－エニル基、シクロヘキシル基、１－シクロヘキサ－１－エニル基、１－シクロヘキサ－２－エニル基、１－シクロヘキサ－３－エニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、シクロウンデシル基及びシクロドデシル基を含む。特に、飽和単環式シクロアルキル基（例えば、Ｃ_３－８シクロアルキル基）の例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基及びシクロオクチル基を含むが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、シクロアルキル基は、３～６個の炭素原子を含む単環式基（Ｃ_３－６のシクロアルキル基）を含み、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基を含むが、これらに限定されない。二環式シクロアルキル基の例は、７～１２個の環形成原子を有するもの、縮合二環式環を有するもの（［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］及び［６，６］環系から選ばれる）又は架橋二環式環を有するもの（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、及びビシクロ［３．２．２］ノナンから選ばれる）を含む。二環式シクロアルキル基の他の例は、二環式環を有するもの（［５，６］及び［６，６］環系から選ばれる）を含む。

【0091】

用語「シクロアルケニル」は、単環式又は多環式であって少なくとも１個の二重結合と好ましくは１～２個の二重結合とを有する、炭素数３～１０の非芳香族シクロアルキル基を指す。一実施形態において、シクロアルケニル基は、シクロシクロペンテニル基又はシクロヘキセニル基、好ましくはシクロヘキセニル基である。

【0092】

用語「シクロアルキニル」は、単環式又は多環式であって少なくとも１個の三重結合を有する、炭素数５～１０の非芳香族シクロアルキル基を指す。

【0093】

本明細書では、用語「重水素化」を用いて化学構造又は有機基（ｇｒｏｕｐ又はｒａｄｉｃａｌ）を修飾し、その中の１個以上の炭素原子と結合する水素が１個以上の重水素により置換されており、例えば、「重水素化アルキル」、「重水素化シクロアルキル」、「重水素化ヘテロシクロアルキル」、「重水素化－アリール」、「重水素化モルホリニル」等である。例えば、上記定義された用語「重水素化アルキル」は、本明細書で定義されたアルキル基を指し、ただし、炭素原子と結合する少なくとも１個の水素原子が重水素により置換されている。重水素化アルキル基において、少なくとも１個の炭素原子が重水素と結合し、かつ、炭素原子が多くとも１個の重水素と結合し得る。アルキル基において１個以上の炭素原子も重水素と結合してもよい。

【0094】

単独で又は他の用語と組み合わせて使用する用語「アリール」は、下記の基から選択される基を指す。
－フェニル基などの５員及び６員炭素環式芳香族環
－ナフチル基及びインダニル基などの７員～１２員の二環式環系などの二環式環系（少なくとも１個の環は、炭素環式及び芳香族）
－フルオレニル基などの１０～１５員三環式環系などの三環式環系（少なくとも１個の環は、炭素環式及び芳香族）。

【0095】

用語「芳香族炭化水素環」及び「アリール」は、本明細書の記載を通して互いに読み替えられてもよい。幾つかの実施形態において、単環式又は二環式芳香族炭化水素環は、５～１０個の環形成炭素原子（即ち、Ｃ_５－１０アリール基）を有する。単環式又は二環式芳香族炭化水素環の例は、フェニル基、ナフタレン－１－イル、ナフタレン－２－イル、アントラセニル基、フェナントレニル基等を含むが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、芳香族炭化水素環は、ナフタレン環（ナフタレン－１－イル又はナフタレン－２－イル）又はフェニル環である。幾つかの実施形態において、芳香族炭化水素環は、フェニル環である。

【0096】

本明細書における用語「ヘテロアリール」は、下記の基から選択される基を指す。
－窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、及び酸素（Ｏ）から選ばれる、少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、１～４個、又は幾つかの態様において１～３個、幾つかの態様において１～２個のヘテロ原子）を含み、残りの環形成原子が炭素である５員、６員又は７員芳香族単環式環
－窒素、酸素又は任意に酸化された硫黄から選ばれる、少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、１～４個、又は幾つかの態様において１～３個、又は他の実施形態において１個又は２個のヘテロ原子）を環員として含み、残りの環形成原子が炭素であり、少なくとも１個の環が芳香族であって少なくとも１個のヘテロ原子が芳香族環に存在する７員～１２員の二環式環
－窒素、酸素又は任意に酸化された硫黄から選ばれる、少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、１～４個、又は幾つかの態様において１～３個、又は他の実施形態において１個又は２個のヘテロ原子）を環員として含み、残りの環形成原子が炭素であり、少なくとも１個の環が芳香族であって少なくとも１個のヘテロ原子が芳香族環に存在する１１～１４員三環式環。

【0097】

ヘテロアリール基におけるＳ及びＯ原子の総数が１を超える場合、それらのヘテロ原子は互いに隣接しない。幾つかの実施形態において、ヘテロアリール基におけるＳ及びＯ原子の総数は２以下である。幾つかの実施形態において、芳香族ヘテロ環におけるＳ及びＯ原子の総数は１以下である。ヘテロアリール基が１個以上のヘテロ原子環員を含む場合、前記ヘテロ原子は、同じであっても異なっていてもよい。ヘテロアリール基の環における窒素原子は、酸化されてＮ－オキシドを形成してもよい。

【0098】

本明細書で使用される用語「任意に酸化された硫黄」は、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ_２を指す。

【0099】

用語「芳香族ヘテロ環」及び「ヘテロアリール」は、本明細書の記載を通して互いに読み替えられてもよい。幾つかの実施形態において、単環式又は二環式芳香族ヘテロ環は、１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子環員が独立にして窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、及び酸素（Ｏ）から選ばれ、残りの環員が炭素である、５個、６個、７個、８個、９個又は１０個の環員を含む。幾つかの実施形態において、単環式又は二環式芳香族ヘテロ環は、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、及び酸素（Ｏ）から独立にして選ばれる１個又は２個のヘテロ原子環員を含む単環式環又は二環式環である。幾つかの実施形態において、単環式又は二環式芳香族ヘテロ環は、単環式であって窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、及び酸素（Ｏ）から独立にして選ばれるヘテロ原子環員を１個又は２個有する５～６員ヘテロアリール環である。幾つかの実施形態において、単環式又は二環式芳香族ヘテロ環は、二環であって窒素、硫黄及び酸素から独立にして選ばれるヘテロ原子環員を１個又は２個有する８～１０員ヘテロアリール環である。

【0100】

ヘテロアリール基、又は単環式又は二環式芳香族ヘテロ環の例は、（優先順位１を付した結合位置から番号付けた）ピリジニル基（例えば、２－ピリジニル基、３－ピリジニル基、又は４－ピリジニル基）、シンノリニル基、ピラジニル基、２，４－ピリミジニル基、３，５－ピリミジニル基、２，４－イミダゾリル基、イミダゾピリジニル基、イソキサゾリル基、オキサゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアジアゾリル基（例えば、１，２，３－チアジアゾリル基、１，２，４－チアジアゾリル基、又は１，３，４－チアジアゾリル基）、テトラゾリル基、チエニル基（例えば、チオフェン－２－イル、チオフェン－３－イル）、トリアジニル基、ベンゾチエニル基、フラニル基又はフラニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリニル基、オキサジアゾリル基（例えば、１，２，３－オキサジアゾリル基、１，２，４－オキサジアゾリル基、又は１，３，４－オキサジアゾリル基）、フタラジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピロリル基、トリアゾリル基（例えば、１，２，３－トリアゾリル基、１，２，４－トリアゾリル基、又は１，３，４－トリアゾリル基）、キノリニル基、イソキノリニル基、ピラゾリル基、ピロロピリジニル基（例えば、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）、ピラゾロピリジニル基（例えば、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）、ベンゾキサゾリル基（例えば、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）、プテリジニル基、プリニル基、１－オキサ－２，３－ジアゾリル基、１－オキサ－２，４－ジアゾリル基、１－オキサ－２，５－ジアゾリル基、１－オキサ－３，４－ジアゾリル基、１－チア－２，３－ジアゾリル基、１－チア－２，４－ジアゾリル基、１－チア－２，５－ジアゾリル基、１－チア－３，４－ジアゾリル基、フラザニル基（例えば、フラザン－２－イル、フラザン－３－イル）、ベンゾフラザニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾキサゾリル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、ナフチリジニル基、フロピリジニル基、ベンゾオキサゾリル基（例えば、ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）、インダゾリル基（例えば、１Ｈ－インダゾール－５－イル）及び５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリンを含むが、これらに限定されない。

【0101】

「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環」又は「ヘテロ環の」は、互いに読み替えられてもよく、非芳香族ヘテロシクリル基（窒素、酸素又は任意に酸化された硫黄から選ばれる１個以上のヘテロ原子を環員として含み、残りの環員は、炭素である）、単環式、縮合式、架橋式、及びスピロ式の環を指し、即ち、単環式ヘテロシクリル基、架橋ヘテロシクリル基、スピロヘテロシクリル基及び縮合ヘテロシクリル基を含有する。

【0102】

用語「単環式ヘテロシクリル」は、その中の少なくとも１個の環員が窒素、酸素又は任意に酸化された硫黄から選ばれるヘテロ原子である単環式基を指す。ヘテロ環は、飽和又は一部飽和ものもであってもよい。

【0103】

例示的に、単環式４～９員ヘテロシクリル基は、（優先順位１を付した結合位置から番号付けた）ピロリジン－１－イル、ピロリジン－２－イル、ピロリジン－３－イル、イミダゾリジノン－２－イル、イミダゾリジノン－４－イル、ピラゾリジン－２－イル、ピラゾリジン－３－イル、ピペリジン－１－イル、ピペリジン－２－イル、ピペリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、２，５－ピペラジニル基、ピラニル基、モルホリニル基、モルホリノ、モルホリン－２－イル、モルホリン－３－イル、オキシラニル基、アジリジン－１－イル、アジリジン－２－イル、アゾカン－１－イル、アゾカン－２－イル、アゾカン－３－イル、アゾカン－４－イル、アゾカン－５－イル、チイラニル基（ｔｈｉｉｒａｎｙｌ）、アゼチジン－１－イル、アゼチジン－２－イル、アゼチジン－３－イル、オキセタニル基、チエタニル基、１，２－ジチエタニル基、１，３－ジチエタニル基、ジヒドロピリジニル基、テトラヒドロピリジニル基、チオモルホリニル基、チオキサニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、ホモピペリジニル基、アゼパン－１－イル、アゼパン－２－イル、アゼパン－３－イル、アゼパン－４－イル、オキセパニル基、チエパニル基、１，４－チオキサニル基、１，４－ジオキセパニル基、１，４－オキサチエパニル基、１，４－オキサアゼパニル基、１，４－ジチエパニル基、１，４－チアゼパニル基（ｔｈｉａｚｅｐａｎｙｌ）及び１，４－ジアゼパニル基、１，４－ジチアニル基、１，４－アザチアニル基、オキサゼピニル基、ジアゼピニル基、チアゼピニル基、ジヒドロチエニル基、ジヒドロピラニル基、ジヒドロフラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、１－ピロリニル基、２－ピロリニル基、３－ピロリニル基、インドリニル基、２Ｈ－ピラニル基、４Ｈ－ピラニル基、１，４－ジオキサニル基、１，３－ジオキソラニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、ジチアニル基、ジチオラニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピリミジノニル基、又は１，１－ジオキソ－チオモルホリニル基である。

【0104】

用語「スピロヘテロシクリル」は、１つの共通の炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）により連結される環を有する５～２０員の多環式ヘテロシクリル基を指し、窒素、酸素又は任意に酸化された硫黄から選ばれる１個以上のヘテロ原子を環員として含み、かつ、残りの環員は、炭素原子である。スピロヘテロシクリル基の１つ以上の環は、１つ以上の二重結合を有してもよいが、いずれの環も完全に共役したπ電子系を有さない。スピロヘテロシクリル基は、好ましくは、６員～１４員、かつ、より好ましくは７員～１２員である。共通のスピロ原子の数によって、スピロヘテロシクリル基は、モノ－スピロヘテロシクリル基、ジ－スピロヘテロシクリル基、又はポリ－スピロヘテロシクリル基に分けられ、かつ、好ましくは、モノ－スピロヘテロシクリル基又はジ－スピロヘテロシクリル基を指し、かつ、より好ましくは４員／４員、３員／５員、４員／５員、４員／６員、５員／５員、又は５員／６員モノ－スピロヘテロシクリル基である。

【0105】

用語「縮合ヘテロシクリル」は、５～２０員の多環ヘテロシクリル基（ただし、系内の各環は他の環と隣り合った炭素原子対を共有する（炭素原子と炭素原子、又は、炭素原子と窒素原子）を指し、窒素、酸素又は任意に酸化された硫黄から選ばれる１個以上のヘテロ原子を環員として含み、かつ、残りの環員は、炭素原子である。縮合ヘテロシクリル基の１つ以上の環は、１個以上の二重結合を有してもよいが、いずれの環も完全に共役したπ電子系を有さない。縮合ヘテロシクリル基は、好ましくは、６員～１４員、かつ、より好ましくは７員～１０員。員環の数により、縮合ヘテロシクリル基は、二環式、三環式、四環式、又は多環式縮合ヘテロシクリル基に分けられ、好ましくは、二環式又は三環式縮合ヘテロシクリル基を指し、かつ、より好ましくは５員／５員、又は５員／６員の二環式縮合ヘテロシクリル基である。縮合ヘテロシクリルの代表例としては、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル基（例えば、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２－イル）、オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル基、オクタヒドロイソインドリル基、イソインドリニル基（例えば、イソインドリン－２－イル）、オクタヒドロ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル基、を含むが、これらに限定されない。

【0106】

用語「架橋ヘテロシクリル」は、５員～１４員の多環式ヘテロシクロアルキル基（ただし、系内の２つの環のそれぞれは２つの離れている原子を共有する）を指し、窒素、酸素又は任意に酸化された硫黄から選ばれる１個以上のヘテロ原子を環員として含み、残りの環員は、炭素原子である。架橋ヘテロシクリル基の１つ以上の環は、１個以上の二重結合を有してもよいが、いずれの環も完全に共役したπ電子系を有さない。架橋ヘテロシクリル基は、好ましくは、６員～１４員、かつ、より好ましくは７員～１０員である。員環の数により、架橋ヘテロシクリル基は二環式、三環式、四環式または多環式架橋ヘテロシクリル基に分けられ、かつ、好ましくは、二環式、三環式または四環式架橋ヘテロシクリル基を指し、かつ、より好ましくは二環式又は三環式架橋ヘテロシクリル基を指す。架橋ヘテロシクリル基の代表例としては、２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル基、２－アザビシクロ［２．２．２］オクチル基及び２－アザビシクロ［３．３．２］デシル基を含むが、これらに限定されない。

【0107】

本明細書に記載された化合物は不斉中心を含むことがあり、したがってエナンチオマーとして存在することがある。「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。本明細書に記載された化合物が２つ以上の不斉中心を有する場合、それらは更にジアステレオマーとして存在し得る。エナンチオマー及びジアステレオマーは、より広いクラスの立体異性体に含まれる。全てのそのような可能な立体異性体、例えば実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、それらのラセミ混合物、及びジアステレオマーの混合物等が含まれることが意図される。本明細書に記載された化合物のすべての立体異性体及び／又はその薬学上許容可能な塩が含まれることが意図されている。別途具体的な説明がない限り、１個の異性体への言及は可能な異性体のいずれにも適用される。異性体組成が特定されていないときはいつでも、すべての可能な異性体が含まれる。

【0108】

本明細書で使用される用語「実質的に純粋な」は、目標とする立体異性体が、３５重量％以下、例えば３０重量％以下、更に例えば２５重量％以下、更により例えば２０重量％以下の他のあらゆる立体異性体を含むことを意味する。幾つかの実施形態において、用語「実質的に純粋な」は、目標とする立体異性体が、１０重量％以下、例えば５重量％以下、例えば１重量％以下の他の立体異性体を含むことを意味する。

【0109】

本明細書に記載された化合物がオレフィン二重結合を含む場合、別途説明がない限り、その二重結合はＥ及びＺ幾何異性体の両方を含むことを意味する。

【0110】

本明細書に記載された化合物が二置換のシクロヘキシル基又はシクロブチル基を含有する場合、シクロヘキシル環又はシクロブチル環上で発見する置換基は、シス形又はトランス形を採用してもよい。シス形は、２つの置換基がいずれも炭素原子上の２つの置換基位置の上側に位置することを意味し、トランス形は、それらが対向側に位置することを表す。

【0111】

反応生成物を相互から及び／又は出発物質から分離することが有利であり得る。各工程又は一連の工程の目標とする生成物は、当該分野で一般的な技術によって所望の程度の均一性まで分離及び／又は精製（以下、分離）される。典型的には、そのような分離は多相抽出、溶媒又は溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、又はクロマトグラフィーが含まれる。クロマトグラフィーには、例えば、逆相及び順相；サイズ除外；イオン交換；高圧、中圧及び低圧液体クロマトグラフィーの方法及び装置、小規模の分析；擬似移動床（「ＳＭＢ」）及び分取薄層又は厚層クロマトグラフィー、並びに小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフィーの技術等の多数の方法が含まれ得る。当業者は、所望の分離を達成する可能性が最も高い技術を適用するであろう。

【0112】

「ジアステレオマー」は、互いの鏡像ではない２つ以上のキラル中心を有する化合物の立体異性体を指す。ジアステレオマー混合物は、その個々のジアステレオマーの物理化学的差異に基づいて、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化等の当業者に周知の方法で、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール又はモッシャー酸塩化物（Ｍｏｓｈｅｒ’ｓ ａｃｉｄ ｃｈｌｏｒｉｄ））等のキラル補助剤）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオ異性体を変換（例えば加水分解）することによって対応する純粋なエナンチオマーに分離できる。エナンチオマーはまた、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離され得る。

【0113】

単一の立体異性体、例えば実質的に純粋なエナンチオマーは、光学活性分割剤を用いたジアステレオマーの形成等の方法を用いてラセミ混合物を分割することによって得ることができる（Ｅｌｉｅｌ， Ｅ． ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ， Ｓ． Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ． Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， １９９４； Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ， Ｃ． Ｈ．， ｅｔ ａｌ． “Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ： Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｒｅｖｉｅｗ．” Ｊ． Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．， １１３（３） （１９７５）： ｐｐ． ２８３－３０２）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物とのイオン性ジアステレオマー塩の形成、及び分別結晶化又は他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬とのジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、及び純粋な立体異性体への変換、並びに（３）キラル条件下での直接的な実質的に純粋な又は濃縮された立体異性体の分離を含む任意の適切な方法で分離し、単離することができる。（Ｗａｉｎｅｒ， Ｉｒｖｉｎｇ Ｗ．， Ｅｄ． Ｄｒｕｇ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ． Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｉｎｃ．， １９９３．を参照）

【0114】

用語「薬学上許容される塩」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を伴わずにヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに適し、合理的なベネフィット／リスクの比に釣り合う塩を表す。薬学上許容される塩は、本明細書に記載された化合物の最終的な単離及び精製中にインサイチュで、又は別途、遊離塩基を適切な有機酸と反応させることで、又はその酸性基を適切な塩基と反応させることで、調製され得る。

【0115】

更に、本明細書に記載された化合物が酸付加塩として得られる場合、その酸付加塩の溶液を塩基性化することによって遊離塩基を得ることができる逆に、化合物が遊離塩基である場合、付加塩（例えば薬学上に許容な付加塩）は、塩基化合物から酸付加塩を調製するための従来の方法に従って、遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解させ、溶液を酸で処理することで製造することができる。当業者は、無毒性の薬学上許容される付加塩を調製するために、過度の実験なしに使用され得る様々な合成方法論を認識するであろう。

【0116】

本明細書で定義される「その薬学上許容される塩」は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の塩、及び式（Ｉ）の化合物の立体異性体の塩、例えばエナンチオマーの塩、及び／又はジアステレオマーの塩を含む。

【0117】

本明細書における用語「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」及び「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ，ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、動物、ヒト、実験対象、細胞、組織、器官、又は体液に適用される場合、動物、ヒト、実験対象、細胞、組織、器官、又は体液への外因性医薬、治療薬、診断薬又は組成物の接触を意味する。細胞の処理には、液体が細胞と接触する場合、細胞への試薬の接触、及び液体への試薬の接触が含まれる。語「投与」及び「治療」はまた、試薬、診断薬、結合化合物による、又は他の細胞による、インビトロ及びエクスビボ治療、例えば、細胞のインビトロ及びエクスビボ治療を意味する。本明細書における用語「対象」には、任意の生物、好ましくは動物、より好ましくは哺乳動物（例えば、ラット、マウス、イヌ、ネコ、ウサギ）、最も好ましくはヒトが含まれる。

【0118】

活性成分用語「有効量」又は「治療上有効量」は、疾患を、又は疾患若しくは障害の少なくとも１つの臨床症状を治療するために対象に投与したとき、疾患、障害又は症状の治療に影響を与えるのに十分である化合物等の活性成分の量を表す。「治療上有効量」は、化合物、疾患、障害及び／又は疾患若しくは障害の症状、疾患、障害及び／又は疾患若しくは障害の症状の重症度、治療される対象の年齢、及び／又は治療される対象の体重によって異なり得る。所与の事例における適切な量は、当業者に明らかであり得るか、又は日常的実験によって決定され得る。幾つかの実施形態において、「治療有効量」は、上記で定義されたように対象における疾患又は疾患を「治療する」のに有効な、本明細書に記載された少なくとも１つの化合物、及び／又は少なくとも１つの立体異性体、及び／又は少なくとも１つの薬学上許容される塩の量である。併用療法の場合、「治療上有効量」とは、疾患、障害又は状態の有効な治療のための併用対象の総量をいう。

【0119】

本明細書に記載された化合物を含む医薬組成物は、それを必要とする対象に、経口投与、吸入投与、直腸投与、非経口投与又は局所投与によって投与することができる。経口投与の場合、医薬組成物は、錠剤、粉末剤、顆粒剤、カプセル剤等の通常の固形製剤、水懸濁液、油懸濁液等の液体製剤、又はシロップ、溶液、懸濁液等の他の液体製剤であり得る。非経口投与の場合、医薬組成物は溶液、水溶液、油性懸濁液濃縮物、凍結乾燥粉末等であり得る。好ましくは、医薬組成物の製剤は、錠剤、コーティング錠、カプセル剤、坐剤、鼻内噴霧剤又は射出剤、より好ましくは錠剤又はカプセル剤から選択される。医薬組成物は正確な投与量での単一単位投与であり得る。更に、医薬組成物は追加の活性成分を更に含み得る。

【0120】

本明細書に記載された医薬組成物の全ての製剤は、製薬分野における従来の方法によって製造することができる。例えば、活性成分を１つ以上の賦形剤と混合し、次いで所望の製剤を製造することができる。「薬学上許容される賦形剤」とは、所望の医薬製剤に適した従来の薬学的担体、例えば、希釈剤、ビヒクル（例えば、水、様々な有機溶媒等）、充填剤（例えば、デンプン、スクロース等）、結合剤（例えば、セルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））、湿潤剤（例えば、グリセロール）、崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム及び炭酸水素ナトリウム）、吸収促進剤（例えば、４級アンモニウム化合物）、界面活性剤（例えば、ヘキサデカノール）、吸収性担体（例えば、カオリン及び石鹸粘土）、滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール等）を指す。更に、医薬組成物は、分散剤、安定化剤、増粘剤、錯化剤、緩衝剤、透過促進剤、ポリマー、芳香剤、甘味料、及び染料等の他の薬学上許容される賦形剤を更に含む。

【0121】

用語「疾患」は、任意の疾患、不快感、病気、症状又は徴候を表し、用語「障害」又は「状態」と読み替えられてもよい。

【0122】

本明細書及び特許請求の範囲を通して、文脈上他に必要としない限り、用語用語「含む」、及び「含み」及び「含有」等の変形は、それに続く特徴が存在することを特定することを意図するが、１つ以上の他の特徴の存在又は追加を排除しない。本明細書で使用されるとき、用語「含む」は、用語「含み」、「含有」又は時には「有する」と読み替えられてもよい。。

【0123】

本明細書及び特許請求の範囲を通して、用語「Ｃｎ－ｍ」は端点を含む範囲を示し、ここで、ｎ及びｍは整数であり、炭素数を示す。例えば、Ｃ_１－８、Ｃ_１－６等が含まれる。

【0124】

本明細書の他の箇所で具体的に定義されていない限り、本明細書で使用される他のすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解される意味を有する。
一般的な合成

【0125】

本明細書に記載された化合物（その塩を含む）は、既知の有機合成技術を用いて調製することができ、任意の多数の可能な合成経路に従って合成することができる。

【0126】

本明細書に記載された化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者によって容易に選択され得る適切な溶媒中で行われ得る。適切な溶媒は、反応が行われる温度（例えば溶媒の沸点から変動し得る温度）で、出発材料、中間体、又は生成物と実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、１つの溶媒又は溶媒の混合物中で実施することができる。

【0127】

適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定され得る。

【0128】

反応は、当技術分野において公知の任意の適切な方法（例えばＮＭＲ、ＵＶ、ＨＰＬＣ、ＬＣ－ＭＳ及びＴＬＣ）に従って、モニターすることができる。化合物は、ＨＰＬＣ及び順相シリカクロマトグラフィーを含む様々な方法で精製することができる。

【0129】

キラル分析ＨＰＬＣを用いて、異なるキラル実施例化合物の維持時間の分析を行った。いたカラム、移動相、溶媒の比についての条件は、下記の方法に分けた。

【0130】

本明細書に記載された化合物は、下記スキームＩにより製造され得る。
スキームＩ

【化7】

ただし、－Ｗ－Ｒ^１Ａは、－ＯＲ^１ａ又は－ＮＲ^１ａＲ^１ｂであり、かつ、Ｌ_２、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、式（Ｉ）について定義された通りであり、Ｘ及びＹは、独立にしてＣＨ又はＮであり、Ｗは、独立にしてＮ又はＯである。

【0131】

スキームＩにおいて、市販のエチル １Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレートと２－Ｏ－（４－ニトロベンゾイル）ヒドロキシアミンとを反応させて化合物２を形成し、さらにエチルクロロフォーメートと反応させ、その後、水酸化アンモニウムの存在下、前記環をブロッキングしてイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを得た。臭化試薬を用いて１個のＢｒ原子を導入した後、中間体５を得、かつ、その後、前記ジオンを塩素化して中間体６を形成した。１個の塩素原子が、保護されたアミンにより置き換えられて中間体７を得、中間体７をＲ^１Ａ－Ｗと反応させて肝心な中間体８を得、その後、中間体８を異なるアルデヒド類と塩基性条件で反応させて中間体１０を形成した。前記アミン上の保護基及び水酸基を除去して式Ｉを得た。

【0132】

中間体１０は、後述するスキームＩＩにより製造されてもよい。
スキームＩＩ

【化8】

【0133】

スキームＩＩにおいて、化合物４を塩素化して中間体６’を形成した。１個の塩素原子が、保護されたアミンにより置き換えられて中間体７’を得、中間体７’をＲ１Ａ－Ｗと反応させて肝心な中間体８’を得、その後、中間体８’を異なるアルデヒド類と塩基性条件で反応させて中間体１０を形成した。

【実施例】

【0134】

以下の実施例は、単に例示的なものであり、かつ、いかなる方式で制限されるものではない。別途説明がない限り、下記実施例における実験方法は、通常の方法である。別途説明がない限り、試薬及び材料はいずれも市販品から入手可能である。使用される全ての溶媒及び化学薬品はいずれも分析グレード又は純化学薬品である。使用前に、溶媒を全て再蒸留する。無水溶媒はいずれも標準方法又は参照方法に準じて製造される。カラムクロマトグラフィー用のシリカゲル（１００～２００メッシュ）及び薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）用のシリカゲル（ＧＦ２５４）は、中国の青島海洋化工有限公司（Ｔｓｉｎｇｄａｏ Ｈａｉｙａｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）又は煙台化学有限公司（Ｙａｎｔａｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）から購入することができる。別途説明がない限り、全てを石油エーテル（６０℃～９０℃）／酢酸エチル（ｖ／ｖ）で溶離し、ヨウ素又はリンモリブデン酸のエタノール溶液を用いて現像する。別途説明がない限り、全ての抽出溶媒を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥する。Ｂｒｕｃｋ－４００核磁気共鳴分光計においてＴＭＳ（テトラメチルシラン）を内部基準として^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを記録する。２１４ｎｍ及び２５４ｎｍで検出を行うダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）とイオントラップ（ＥＳＩ源）とを備えたＡｇｉｌｅｎｔ１１００高速液体クロマトグラフィー－イオントラップ質量分析計（ＬＣ－ＭＳＤトラップ）を用いてＬＣ／ＭＳデータを記録する。試薬以外の全ての化合物名称はいずれもＣｈｅｍＤｒａｗ^（R）により生成される。

【0135】

以下の実施形態において、以下の略称を用いる。

【表1】

（表１ 続き）

中間体－Ｉの合成

【0136】

７－ブロモ－２－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0137】

工程Ａ：エチル １－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート塩酸塩

【0138】

２０℃～３０℃で、エチル １Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（５６ｇ、０．４ｍｏｌ）の、ＮＭＰ（１．２Ｌ）中で撹拌した溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（ＴＨＦ中１Ｍ、４４０ｍｌ、０．４４ｍｏｌ）を添加した。混合物を０．５ｈ撹拌した。３０℃以下で、Ｏ－（４－ニトロベンゾイル）ヒドロキシアミン（８０．０８ｇ、０．４４ｍｏｌ）の、ＮＭＰ（０．４Ｌ）中での溶液を滴下した。溶液をｒｔで２ｈ撹拌した。溶液をＭＴＢＥ（５００ｍｌ）で希釈した。ＨＣｌ（ＥＡ中４Ｍ、１００ｍｌ）を添加して反応をクエンチした。ケイ藻土（２０ｇ）を上記混合物に添加し、その後、０．５ｈ撹拌した。混合物をろ過した。ろ過液をＭＴＢＥ（２Ｌ）で希釈してＨＣｌを滴下した（ＥＡ中４Ｍ、２００ｍｌ）。懸濁液を０．５ｈ撹拌し、ろ過した。ろ過ケーキをＭＴＢＥでリンスし、マイクロ波で乾燥して生成物（７０ｇ、９１％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ １５６（Ｍ＋１）^＋。

【0139】

工程Ｂ：エチル １－（（エトキシカルボニル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレートとエチル １－（ジ（エトキシカルボニル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレートと（１：１）の混合物

【0140】

エチル １－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート塩酸塩（８０ｇ、０．４２ｍｏｌ）の、ＴＨＦ（９００ｍｌ）及びＨ_２Ｏ（９００ｍｌ）中で撹拌した溶液に、ＮａＨＣＯ_３（１７８．９ｇ、２．１ｍｏｌ）を複数回に分けて添加した。３０℃以下で、エチルクロロフォーメート（９８．５５ｇ、０．９ｍｏｌ）を滴下した。混合物をｒｔで４ｈ撹拌した。混合物をＥＡ（１Ｌ）で希釈し、その後、分離した。水層をＥＡ（８００ｍｌ）で抽出した。収集した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮を行って黄色油状物を呈する粗生成物（１１３ｇ）を得、更なる精製を必要とせずにそのまま次の工程に用いる。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２２８（Ｍ＋１）^＋＆Ｍ／ｅ ３００（Ｍ＋１）^＋。

【0141】

工程Ｃ：イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン

【0142】

封管に、エチル １－（（エトキシカルボニル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート及びエチル １－（ジ（エトキシカルボニル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（１１０ｇ）の、水酸化アンモニウム（４００ｍｌ、３．６Ｖ）及びＩＰＡ（２００ｍｌ、１．８Ｖ）中での混合物を充填した。混合物を１２０℃で一晩撹拌した。冷却後、混合物をろ過した。ろ過ケーキをＭｅＯＨでリンスした。ろ過液を減圧濃縮した。得られた残存物をＭｅＯＨ中でスラリーに作製し、ろ過してＭｅＯＨでリンスした。得られたろ過ケーキを前に得られたろ過ケーキと混合してマイクロ波で乾燥して白色固体状の生成物（５６ｇ）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ １５３（Ｍ＋１）^＋。

【0143】

工程Ｄ：７－ブロモイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン

【0144】

２５℃以下で、イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（３０ｇ、０．２０ｍｏｌ）の、Ｈ_２Ｏ（１．２Ｌ）中での溶液に、ＮＢＳ（２４．６ｇ、０．１４ｍｏｌ）を複数回に分けて添加した。混合物をｒｔで１ｈ撹拌した。混合物をろ過した。ろ過液を濃縮して溶媒を除去した。得られた残存物を前に得られたろ過ケーキと混合して、ＭｅＯＨ（２０Ｖ）中で、その後、ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ（１：１、２０Ｖ）中でスラリーに作製し、白色固体状の生成物（３０．４ｇ、９４％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２３１（Ｍ＋１）^＋。

【0145】

工程Ｅ：７－ブロモ－２，４－ジクロロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン

【0146】

３５０ｍｌ封管に、７－ブロモイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１０ｇ、４３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン塩酸塩（１２ｇ、８８ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ_３（１００ｍｌ）を充填した。混合物を１２０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮してＰＯＣｌ_３を除去した。残存物をＥＡ（２００ｍｌ）で希釈し、２０℃以下でｐＨが７を超えるとなるまで飽和ＮａＨＣＯ_３（水性）を滴下した。溶液を分離した。有機層をＨ_２Ｏで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮を行った。得られた残存物を、カラムクロマトグラフィーにより、ＰＥ中０～２０％のＥＡで精製して白色固体状の生成物（８．５ｇ、７３％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２６７（Ｍ＋１）^＋。

【0147】

工程Ｆ：７－ブロモ－２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0148】

７－ブロモ－２，４－ジクロロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（３０ｇ、０．１１ｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５００ｍｌ）中で撹拌した溶液に、ＴＥＡ（２２．６ｇ、０．２２ｍｏｌ）を滴下した。混合物をｒｔで１０ｍｉｎ撹拌した。ビス（４－メトキシベンジル）アミン（３１．６ｇ、０．１２ｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８０ｍｌ）中での溶液を上記の溶液に滴下した。混合物をｒｔで２ｈ撹拌した。溶液をＨ_２Ｏ（３００ｍｌ）でクエンチし、かつ、その後、ＥＡ（２００ｍｌ×２回）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮を行った。得られた残存物をＰＥ（３００ｍｌ）中でスラリーに作製してろ過し、白色固体状の生成物（４１．４ｇ、７６％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４８８（Ｍ＋１）^＋。

【0149】

工程Ｇ：７－ブロモ－２－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0150】

Ｎ_２で、７－ブロモ－２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３５ｇ、７１．６ｍｍｏｌ）とｎ－ＢｕＯＮａ／ｎ－ＢｕＯＨ（２０％、２００ｍｌ）との混合物を、８０℃で１ｈ撹拌した。溶液をＨ_２Ｏ（２００ｍｌ）でクエンチした。水溶液をＥＡ（１５０ｍｌ×２回）で抽出した。収集した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮を行った。得られた残存物を、カラムクロマトグラフィーにより、ＰＥ中０～２０％のＥＡで精製して、無色油状物を呈する生成物（３３ｇ、８８％）を得、前記生成物は、数時間後に硬化した。ＭＳ：Ｍ／ｅ ５２６（Ｍ＋１）^＋。

【0151】

化合物Ａ１：２－ブトキシ－７－（４－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0152】

工程Ａ：７－ブロモ－２－クロロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0153】

７－ブロモ－２，４－ジクロロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（２．３７ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）と水酸化アンモニウム（３０ｍｌ）との反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却して沈殿物をろ過して粗生成物（１．７ｇ、７７％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２４８（Ｍ＋１）^＋。

【0154】

工程Ｂ：７－ブロモ－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0155】

工程Ａの生成物（１．７ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）とブトキシナトリウム（５０ｍｌ、１－ブチルアルコール中１Ｍ）中での混合物を７０℃で一晩撹拌した。混合物を蒸発して残存物をメタノールで希釈した。沈殿物をろ過して粗生成物（１ｇ、５１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝６．５ｈｚ，２Ｈ），１．８１－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．３４（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２８６（Ｍ＋１）^＋。

【0156】

工程Ｃ：ｔ－ブチル（７－ブロモ－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）（ｔ－ブトキシカルボニル）カルバメート

【0157】

工程Ｂの生成物（５２５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２２４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中での溶液に、ジ－ｔ－ブチルジカーボネート（１．２ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過して蒸発して、粗生成物（６５０ｍｇ、７２％）を得、更なる精製が必要とせずに次の工程に用いる。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４８６（Ｍ＋１）^＋。

【0158】

工程Ｄ：ｔ－ブチル（２－ブトキシ－７－（ヒドロキシ（４－（ピロリジン－１－イルメチル）フェニル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）（ｔ－ブトキシカルボニル）カルバメート

【0159】

－７８℃で、窒素ガスで、工程Ｃの生成物（６５０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（０．８ｍｌ、２．００ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を添加し、０．５ｈｒ撹拌した。４－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンズアルデヒド（３７８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を室温に昇温して一晩過ごした。反応を水性飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチして、得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過して真空蒸発した。残存物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０．１％～５％）により精製して、生成物（２００ｍｇ、３０％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ５９７（Ｍ＋１）^＋。

【0160】

工程Ｅ：２－ブトキシ－７－（４－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ１）

【0161】

工程Ｄの生成物（１４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）と、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）と、トリエチルシラン（２ｍｌ）と、ジクロロメタン（１ｍｌ）との反応混合物を４０℃で一晩撹拌した。終了後、混合物を蒸発してアルカリ化した。残存物をｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０％～１０％）により精製して、生成物（５０ｍｇ、４７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２９－７．１８（ｍ，４Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），２．４９－２．３３（ｍ，４Ｈ），１．７０－１．６１（ｍ，６Ｈ），１．５０－１．３２（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３８１（Ｍ＋１）^＋。

【0162】

化合物Ａ２：２－ブトキシ－７－（４－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0163】

工程Ａ：４－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）ベンズアルデヒド

【0164】

Ｎ_２雰囲気下、０℃で、ＤＩＡＤ（２．５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を、４－ヒドロキシベンズアルデヒド（１ｇ、８．２ｍｍｏｌ）、３－（ジメチルアミノ）プロパン－１－オール（１．２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３．２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中での溶液に滴下した。混合物をｒｔに昇温して６ｈｒ撹拌した。反応を水（２０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出して塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製して、無色油状物を呈する生成物（１．１ｇ、６５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．８８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），２．０２－１．９６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２０８（Ｍ＋１）^＋。

【0165】

工程Ｂ：ｔ－ブチル（２－ブトキシ－７－（（４－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）（ｔ－ブトキシカルボニル）カルバメート

【0166】

－７８℃で、臭化物（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３ｍｌ）で冷却した溶液をＮ_２でパージし、その後、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ、０．３ｍｌ）を滴下した。－７８℃で３０ｍｉｎ撹拌した後、ＴＨＦ（１ｍｌ）中で溶解した４－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）ベンズアルデヒド（８３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を当該温度で３０ｍｉｎ撹拌し、その後、ｒｔに昇温して一晩過ごした。溶液をＮＨ_４Ｃｌ溶液（５ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出して塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮を行って粗生成物を得、さらにプレパラティブＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、白色固体を呈する純粋な生成物（３５ｍｇ、３３％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ６１５（Ｍ＋１）^＋。

【0167】

工程Ｃ：２－ブトキシ－７－（４－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ２）

【0168】

トリエチルシラン（０．５ｍｌ）とトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）とを、工程Ｂの生成物（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍｌ）中での溶液に添加した。混合物を４０℃で１ｈｒ加熱して、その後、濃縮した。残存物に水（５ｍｌ）を添加し、酢酸エチル（５ｍｌ）で抽出し、ＮａＨＣＯ_３（５ｍｌ）及び塩水（５ｍｌ）で洗浄した有機層を乾燥、濃縮して、プレパラティブＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝６：１）により精製して、生成物（９ｍｇ、３３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｓ，６Ｈ），２．１０－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．３６（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３９９（Ｍ＋１）^＋。

【0169】

化合物Ａ３：２－ブトキシ－７－（４－（モルホリノメチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0170】

工程Ａ：４－（ブロモメチル）ベンズアルデヒド

【0171】

４－（ヒドロキシメチル）ベンズアルデヒド（７ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（４００ｍｌ）中で撹拌した溶液に、ＮＢＳ（１７．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ_３（２７．３ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、反応混合物をｒｔで４ｈｒ撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（１５０ｍｌ×３回）で洗浄した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮してカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製して、白色固体と呈する４－（ブロモメチル）ベンズアルデヒド（９．５ｇ、９５％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ １９９（Ｍ＋１）^＋。

【0172】

工程Ｂ：４－（モルホリノメチル）ベンズアルデヒド

【0173】

４－（ブロモメチル）ベンズアルデヒド（３ｇ、１５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（４０ｍｌ）中で撹拌した溶液に、モルホリン（１．３９ｇ、１６ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（４．１７ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、反応混合物をＲｔで一晩撹拌した。混合物をろ過した。ろ過液をＨ_２Ｏに入れてＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、黄色油状物を呈する４－（モルホリノメチル）ベンズアルデヒド（２ｇ、６６．７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．００（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７４－３．６７（ｍ，４Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），２．５０－２．４２（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２０６（Ｍ＋１）^＋。

【0174】

工程Ｃ：（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（４－（モルホリノメチル）フェニル）メタノール

【0175】

窒素ガス雰囲気下で－７８℃に冷却した７－ブロモ－２－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中で撹拌した溶液に、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、０．７５ｍｍｏｌ、０．４７ｍｌ）を滴下した。２０ｍｉｎ撹拌した後、４－（モルホリノメチル）ベンズアルデヒド（１１４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での溶液を徐々に添加した。反応混合物をｒｔに徐々に昇温して２ｈ撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に入れて、ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮してタイトル生成物（２２０ｍｇ、１００％）を得、更なる精製を必要とせずにそのまま次の工程に用いる。ＭＳ：Ｍ／ｅ ６５３（Ｍ＋１）^＋。

【0176】

工程Ｄ：２－ブトキシ－７－（４－（モルホリノメチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ３）

【0177】

（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（４－（モルホリノメチル）フェニル）メタノール（２２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（３ｍｌ）及びＥｔ_３ＳｉＨ（３ｍｌ）に溶解した溶液を、８０℃で２ｈ撹拌した。反応混合物を真空濃縮してＴＦＡ及びＥｔ_３ＳｉＨを除去した。残存物にＴＦＡ（５ｍｌ）を添加して８５℃で一晩撹拌した。混合物をｒｔに冷却して真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５：１）により精製して、生成物（４０ｍｇ、３３．６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５７ －７．２５（ｍ，５Ｈ），４．２３－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．４９（ｍ，４Ｈ），２．４３－２．２９（ｍ，４Ｈ）。１．７１－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．３３（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．６ ３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３９７（Ｍ＋１）^＋。

【0178】

化合物Ａ４：Ｎ^１－（５－（（４－アミノ－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－Ｎ^１，Ｎ^２，Ｎ^２－トリメチルエタン－１，２－ジアミン

【0179】

工程Ａ：６－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）ニコチンアルデヒド

【0180】

６－クロロニコチンアルデヒド（１ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、Ｎ^１，Ｎ^１，Ｎ^２－トリメチルエタン－１，２－ジアミン（０．８７ｇ、８．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．８ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中での混合物を９０℃で一晩加熱した。溶液を冷却して水（１０ｍｌ）を添加し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出し、塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４％）により精製して、赤色油状物を呈する生成物（０．８ｇ、５７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．７６（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２０８（Ｍ＋１）^＋。

【0181】

工程Ｂ：（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（６－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）ピリジン－３－イル）メタノール

【0182】

－７８℃（Ｎ_２パージ）で、７－ブロモ－２－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８ｍｌ）中での冷却した溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ、０．５ｍｌ）を滴下した。－７８℃で３０ｍｉｎ撹拌した後、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での６－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）ニコチンアルデヒド（８８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を当該温度で３０ｍｉｎ撹拌し、その後、ｒｔに昇温して１時間維持した。溶液をＮＨ_４Ｃｌ溶液（５ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出し、塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮を行って粗生成物を得、それをさらにＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０％）により精製して、白色固体を呈する純粋な生成物（１３０ｍｇ、７０％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ６５５（Ｍ＋１）^＋。

【0183】

工程Ｃ：Ｎ^１－（５－（（４－アミノ－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－Ｎ^１，Ｎ^２，Ｎ^２－トリメチルエタン－１，２－ジアミン（化合物Ａ４）

【0184】

トリエチルシラン（１ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を、（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（６－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）ピリジン－３－イル）メタノール（１３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍｌ）中での溶液に添加した。混合物を８０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発して残存物を得、それをＮａＨＣＯ_３（５ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（５ｍｌ）で抽出し、塩水（５ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８：１）により精製して、生成物（２８ｍｇ、３５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１３－８．０５（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，６Ｈ），１．７０－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４４－１．３９（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３９９（Ｍ＋１）^＋。

【0185】

化合物Ａ５：２－ブトキシ－７－（４－（ピペリジン－１－イルメチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0186】

工程Ａ：４－（ピペリジン－１－イルメチル）ベンズアルデヒド

【0187】

４－（ブロモメチル）ベンズアルデヒド（３ｇ、１５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（４０ｍｌ）中で撹拌した溶液に、ピペリジン（１．３６ｇ、１６ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（４．１７ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、反応混合物をＲｔで一晩撹拌した。混合物をろ過した。ろ過液をＨ_２Ｏに入れてＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、黄色油状物を呈するタイトル生成物（２．７ｇ、８８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．３８（ｓ，４Ｈ），１．６２－１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２０４（Ｍ＋１）^＋。

【0188】

工程Ｂ：（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（４－（ピペリジン－１－イルメチル）フェニル）メタノール

【0189】

－７８℃に冷却して窒素ガス雰囲気での７－ブロモ－２－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中で撹拌した溶液に、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、０．７５ｍｍｏｌ、０．４７ｍｌ）を滴下した。２０ｍｉｎ撹拌した後、４－（ピペリジン－１－イルメチル）ベンズアルデヒド（１１４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での溶液を徐々に添加した。反応混合物をｒｔに徐々に昇温して２ｈ撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に入れてＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して生成物（２７０ｍｇ、１００％）を得、更なる精製を必要とせずにそのまま次の工程に用いる。ＭＳ：Ｍ／ｅ ６５１（Ｍ＋１）^＋。

【0190】

工程Ｃ：２－ブトキシ－７－（４－（ピペリジン－１－イルメチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ５）

【0191】

（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（４－（ピペリジン－１－イルメチル）フェニル）メタノール（２７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（３ｍｌ）及びＥｔ_３ＳｉＨ（３ｍｌ）中での溶液を、８０℃で２ｈ撹拌した。反応混合物を真空濃縮してＴＦＡ及びＥｔ_３ＳｉＨを除去した。残存物にＴＦＡ（５ｍｌ）を添加して８５℃で一晩撹拌した。混合物をｒｔに冷却して真空濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、生成物（５０ｍｇ、４２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２４－７．１７（ｍ，４Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝６．５ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），２．３１－２．２１（ｍ，４Ｈ），１．７０－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，４Ｈ），１．４２－１．３１（ｍ，４Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３９５（Ｍ＋１）^＋。

【0192】

化合物Ａ６：２－ブトキシ－７－（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0193】

工程Ａ：４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンズアルデヒド

【0194】

４－（ブロモメチル）ベンズアルデヒド（３ｇ、１５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（４０ｍｌ）中で撹拌した溶液に、ピペリジン（１．６ｇ、１６ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（４．１７ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、反応混合物をＲｔで一晩撹拌した。混合物をろ過した。ろ過液をＨ_２Ｏに入れてＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、黄色油状物を呈する４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンズアルデヒド（２．３ｇ、７１．８％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２１９（Ｍ＋１）^＋。

【0195】

工程Ｂ：（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）メタノール

【0196】

－７８℃に冷却して窒素ガス雰囲気での７－ブロモ－２－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中で撹拌した溶液に、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、０．７５ｍｍｏｌ、０．４７ｍｌ）を滴下した。２０ｍｉｎ撹拌した後、徐々に４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンズアルデヒド（１２２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での溶液を添加した。反応混合物をｒｔに徐々に昇温して２ｈ撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に入れてＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して生成物（３００ｍｇ、１００％）を得、更なる精製を必要とせずにそのまま次の工程に用いる。ＭＳ：Ｍ／ｅ ６６６（Ｍ＋１）^＋。

【0197】

工程Ｃ：２－ブトキシ－７－（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ６）

【0198】

（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）メタノール（３００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（３ｍｌ）及びＥｔ_３ＳｉＨ（３ｍｌ）中での溶液を、８０℃で２ｈ撹拌した。反応混合物を真空濃縮してＴＦＡ及びＥｔ_３ＳｉＨを除去した。残存物にＴＦＡ（５ｍｌ）を添加して８５℃で一晩撹拌した。混合物をｒｔに冷却して真空濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、生成物（６０ｍｇ、４９．１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６））δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝６．５ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），３．２１－２．１７（ｍ，８Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．７１－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．３３（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４１０（Ｍ＋１）^＋。

【0199】

化合物Ａ７：２－ブトキシ－７－（３－（ピペリジン－１－イルメチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0200】

工程Ａ：（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（３－（ピペリジン－１－イルメチル）フェニル）メタノール

【0201】

Ｎ_２雰囲気で、－７８℃で、７－ブロモ－２－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中で撹拌した溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ、０．６０ｍｌ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を－７８℃で３０ｍｉｎ撹拌した。ＴＨＦ（２ｍｌ）中での３－（ピペリジン－１－イルメチル）ベンズアルデヒド（１１６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を上記溶液に滴下した。添加後、溶液をｒｔに自然に昇温して、その後、３ｈｒ撹拌した。終了後、反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍｌ）でクエンチして、その後、ＤＣＭ（２０ｍｌ×３回）で抽出した。有機相をＨ_２Ｏ（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、減圧濃縮して黄色油状物を呈する粗生成物を得、更なる精製を必要とせずにそのまま次の工程に用いる。ＭＳ：Ｍ／ｅ ６５１（Ｍ＋１）^＋。

【0202】

工程Ｂ：２－ブトキシ－７－（３－（ピペリジン－１－イルメチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ７）

【0203】

（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（３－（ピペリジン－１－イルメチル）フェニル）メタノール（粗製）の、ＴＦＡ（２ｍｌ）及びトリエチルシラン（２ｍｌ）中での溶液を、８０℃で１５ｈｒ撹拌した。溶液を減圧濃縮してトリエチルシランを除去した。残存物をＴＦＡ（２ｍｌ）に溶解して８０℃で一晩撹拌した。終了後、反応混合物を水性ＮａＨＣＯ_３（飽和、２５ｍｌ）でクエンチして、その後、ＤＣＭ（２０ｍｌ×３回）で抽出した。有機相を減圧濃縮して、得られた残存物をプレパラティブＴＬＣによりＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０：１）で精製して、生成物（８１．５４ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），４．３１－４．０９（ｍ，６Ｈ），３．３１－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．７０（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．６０（ｍ，７Ｈ），１．４５－１．２８（ｍ，３Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３９５（Ｍ＋１）^＋。

【0204】

化合物Ａ８：２－ブトキシ－７－（（２－イソプロピル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0205】

工程Ａ：６－ブロモ－２－イソプロピル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン

【0206】

６－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（１．０６ｇ、５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中での溶液に、プロパノン（３ｍｌ）及びＡｃＯＨ（１０滴）を添加した。その後、混合物を８０℃で１．５ｈ撹拌した。混合物を室温まで冷却して、ＮａＢＨ_３ＣＮ（０．９３ｇ、１５ｍｍｏｌ）を複数回に分けて添加し、得られた混合物を室温で３ｈ撹拌した。反応物を濃縮して、水（３０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ×２回）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮を行った。残存物をｃｏｍｂｉ ｆｌａｓｈにより精製して、油状物を呈する目標化合物（４５０ｍｇ、３６％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２５４（Ｍ＋１）^＋。

【0207】

工程Ｂ：２－イソプロピル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－ホルムアルデヒド

【0208】

工程Ａの生成物（４５０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（２．２ｍｌ、１．６ｍｏｌ／Ｌ、３．５４ｍｍｏｌ）を滴下し、温度を－７５℃～－６５℃間に維持した。３０ｍｉｎ後、ＤＭＦ（２５８ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を滴下して、得られた混合物を－６５℃で３０ｍｉｎ撹拌した。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮した。残存物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、油状物を呈する目標化合物（２５０ｍｇ、６９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．９４（ｓ，１Ｈ），７．６８－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．１１－２．９５（ｍ，３Ｈ），２．９０－２．８０（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２０４（Ｍ＋１）^＋。

【0209】

工程Ｃ：（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（２－イソプロピル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）メタノール

【0210】

７－ブロモ－２－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１５０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（０．４４ｍｌ、０．７１ｍｍｏｌ）を滴下し、温度を－７５℃～－６５℃間に維持した。３０ｍｉｎ後、工程Ｂの生成物（８７ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４ｍｌ）中での混合物を滴下した。得られた混合物を－７０℃で１ｈ撹拌して、その後、室温に昇温して１ｈ維持した。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮した。残存物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）により精製して、目標化合物（６０ｍｇ、３２％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ６５１（Ｍ＋１）^＋。

【0211】

工程Ｄ：２－ブトキシ－７－（（２－イソプロピル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ８）

【0212】

工程Ｃの生成物（６０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（２ｍｌ）中での混合物にＥｔ_３ＳｉＨ（２ｍｌ）を添加した。反応を８０℃で２ｈ加熱した。混合物を乾燥となるまで濃縮し、残存物をＴＦＡ（４ｍｌ）で処理した。反応を８５℃で一晩加熱した。混合物を濃縮して残存物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製した。収集した画分をＮａＨＣＯ_３溶液でアルカリ化し、ＤＣＭ（６０ｍｌ）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮して生成物（２０ｍｇ、５５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．８５－６．１５（ｍ，３Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），２．９１－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．６０（ｍ，４Ｈ），１．７４－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３９５（Ｍ＋１）^＋。

【0213】

化合物Ａ９：２－ブトキシ－７－（（２－イソプロピル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0214】

工程Ａ：７－ブロモ－２－イソプロピル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン

【0215】

７－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（１．０６ｇ、５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中での溶液に、プロパノン（３ｍｌ）及びＡｃＯＨ（１０滴）を添加した。その後、混合物を８０℃で１．５ｈ撹拌した。混合物を室温まで冷却して、ＮａＢＨ_３ＣＮ（０．９３ｇ、１５ｍｍｏｌ）を複数回に分けて添加し、得られた混合物を室温で３ｈ撹拌した。反応物を濃縮して、水（３０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ×２回）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮して、残存物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、油状物を呈する目標化合物（９３０ｍｇ、７３％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２５４（Ｍ＋１）^＋。

【0216】

工程Ｂ：２－イソプロピル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－ホルムアルデヒド

【0217】

工程Ａの生成物（９３０ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（４．５ｍｌ、７．２ｍｍｏｌ）中での溶液を滴下し、温度を－７５℃～－６５℃間に維持した。３０ｍｉｎ後、ＤＭＦ（５３２ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ）を滴下して、得られた混合物を－６５℃で３０ｍｉｎ撹拌した。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮した。残存物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、油状物を呈する目標化合物（８０ｍｇ、１１％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２０４（Ｍ＋１）^＋。

【0218】

工程Ｃ：（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（２－イソプロピル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）メタノール

【0219】

７－ブロモ－２－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１５０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（０．４４ｍｌ、０．７１ｍｍｏｌ）中での溶液を滴下し、温度を－７５℃～－６５℃間に維持した。３０ｍｉｎ後、工程Ｂの生成物（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４ｍｌ）中での混合物を滴下した。得られた混合物を－７０℃で１ｈ撹拌して、その後、室温に昇温して１ｈ維持した。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮した。残存物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１）により精製して、目標化合物（５０ｍｇ、粗製）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ６５１（Ｍ＋１）^＋。

【0220】

工程Ｄ：２－ブトキシ－７－（（２－イソプロピル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ９）

【0221】

工程Ｃの生成物（５０ｍｇ、粗製）の、ＴＦＡ（３ｍｌ）中での混合物に、Ｅｔ_３ＳｉＨ（１ｍｌ）を添加した。反応を８５℃で一晩加熱した。混合物を濃縮して残存物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製した。収集した画分をＮａＨＣＯ_３溶液でアルカリ化し、ＤＣＭ（６０ｍｌ）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮して生成物（２０ｍｇ、２つの工程に対して１２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．１９－７．９８（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１０－６．６５（ｍ，３Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．８５－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．６２（ｍ，４Ｈ），１．７４－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３９５（Ｍ＋１）^＋。

【0222】

化合物Ａ１０：２－ブトキシ－７－（４－（ピペラジン－１－イルメチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0223】

工程Ａ：ｔ－ブチル ４－（４－アルデヒドベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【0224】

４－（ブロモメチル）ベンズアルデヒド（４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４０ｍｌ）中で撹拌した溶液に、ｔ－ブチル ピペラジン－１－カルボキシレート（４．６ｇ、２５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５．０４ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、反応混合物をＲｔで一晩撹拌した。混合物をろ過した。ろ過液をＨ_２Ｏに入れてＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、黄色油状物を呈するｔ－ブチル ４－（４－アルデヒドベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４．１ｇ、６８％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３０５（Ｍ＋１）^＋。

【0225】

工程Ｂ：ｔ－ブチル ４－（４－（（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【0226】

－７８℃に冷却して窒素ガス雰囲気での７－ブロモ－２－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中で撹拌した溶液に、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、０．７５ｍｍｏｌ、０．４７ｍｌ）を滴下した。２０ｍｉｎ撹拌した後、４－（４－アルデヒドベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１３７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での溶液を徐々に添加した。反応混合物をｒｔに徐々に昇温して２ｈ撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に入れてＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して生成物（２７０ｍｇ、１００％）を得、更なる精製を必要とせずにそのまま次の工程に用いる。ＭＳ：Ｍ／ｅ ７５２（Ｍ＋１）^＋。

【0227】

工程Ｃ：２－ブトキシ－７－（４－（ピペラジン－１－イルメチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ１０）

【0228】

ｔ－ブチル ４－（４－（（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（３ｍｌ）及びＥｔ_３ＳｉＨ（３ｍｌ）中での溶液を、８０℃で２ｈ撹拌した。反応混合物を真空濃縮してＴＦＡ及びＥｔ_３ＳｉＨを除去した。残存物にＴＦＡ（５ｍｌ）を添加して８５℃で一晩撹拌した。混合物をｒｔに冷却して真空濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、生成物（４０ｍｇ、３３．８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），２．７１－２．６１（ｍ，４Ｈ），２．３２－２．２８（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４２－１．３６（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３９６（Ｍ＋１）^＋。

【0229】

化合物Ａ１１：２－ブトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0230】

工程Ａ：（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（３－（ピロリジン－１－イルメチル）フェニル）メタノール

【0231】

Ｎ_２雰囲気で、－７８℃で、７－ブロモ－２－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中で撹拌した溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ、０．５１ｍｌ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を－７８℃で３０ｍｉｎ撹拌した。ＴＨＦ（２ｍｌ）中での３－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンズアルデヒド（９２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を上記溶液に滴下した。添加後、溶液をｒｔに自然に昇温して、その後、３ｈｒ撹拌した。終了後、反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍｌ）でクエンチして、その後、ＤＣＭ（２０ｍｌ×３回）で抽出した。有機相をＨ_２Ｏ（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、減圧濃縮した。残存物をプレパラティブＴＬＣによりＰＥ：ＥＡ（１：１）で精製して、灰白色油状物を呈する生成物（１２０ｍｇ、５８％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ６３７（Ｍ＋１）^＋。

【0232】

工程Ｂ：２－ブトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ１１）

【0233】

（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（３－（ピロリジン－１－イルメチル）フェニル）メタノール（１２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（２ｍｌ）及びトリエチルシラン（２ｍｌ）中での溶液を、８０℃で１５ｈｒ撹拌した。溶液を減圧濃縮してトリエチルシランを除去した。残存物をＴＦＡ（２ｍｌ）に溶解して８０℃で一晩撹拌した。終了後、反応混合物を水性ＮａＨＣＯ_３（飽和、２５ｍｌ）でクエンチして、その後、ＤＣＭ（２０ｍｌ×３回）で抽出した。有機相を減圧濃縮して、得られた残存物をプレパラティブＴＬＣによりＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０：１）で精製して、生成物（１５．１１ｍｇ、２１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．１１（ｍ，５Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），２．４０（ｓ，４Ｈ），１．７３－１．６０（ｍ，６Ｈ），１．４２－１．３５（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３８１（Ｍ＋１）^＋。

【0234】

化合物Ａ１２：２－ブトキシ－７－（３－（モルホリノメチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0235】

工程Ａ：（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（３－（モルホリノメチル）フェニル）メタノール

【0236】

Ｎ_２雰囲気で、－７８℃で、７－ブロモ－２－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中で撹拌した溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ、０．６０ｍｌ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を－７８℃で３０ｍｉｎ撹拌した。ＴＨＦ（２ｍｌ）中での３－（モルホリノメチル）ベンズアルデヒド（１１７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を上記溶液に滴下した。添加後、溶液をｒｔに自然に昇温して、その後、３ｈｒ撹拌した。終了後、反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍｌ）でクエンチして、その後、ＤＣＭ（２０ｍｌ×３回）で抽出した。有機相をＨ_２Ｏ（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、減圧濃縮して黄色油状物を呈する粗生成物を得、更なる精製を必要とせずにそのまま次の工程に用いる。ＭＳ：Ｍ／ｅ ６５３（Ｍ＋１）^＋。

【0237】

工程Ｂ：２－ブトキシ－７－（３－（モルホリノメチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ１２）

【0238】

（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（３－（モルホリノメチル）フェニル）メタノール（粗製）の、ＴＦＡ（２ｍｌ）及びトリエチルシラン（２ｍｌ）中での溶液を、８０℃で１５ｈｒ撹拌した。溶液を減圧濃縮してトリエチルシランを除去した。残存物をＴＦＡ（２ｍｌ）に溶解して８０℃で一晩撹拌した。終了後、反応混合物を水性ＮａＨＣＯ_３（飽和、２５ｍｌ）でクエンチして、その後、ＤＣＭ（２０ｍｌ×３回）で抽出した。有機相を減圧濃縮して、得られた残存物をプレパラティブＴＬＣによりＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０：１）で精製して、生成物（５９．４３ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．３０－７．１３（ｍ，５Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，４Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｓ，４Ｈ），１．７４－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．３４（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３９７（Ｍ＋１）^＋。

【0239】

化合物Ａ１３：２－ブトキシ－７－（３－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0240】

工程Ａ：（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（３－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）メタノール

【0241】

Ｎ_２雰囲気で、－７８℃で、７－ブロモ－２－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中で撹拌した溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ、０．６０ｍｌ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を－７８℃で３０ｍｉｎ撹拌した。ＴＨＦ（２ｍｌ）中での３－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンズアルデヒド（１２４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を上記溶液に滴下した。添加後、溶液をｒｔに自然に昇温して、その後、３ｈｒ撹拌した。終了後、反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍｌ）でクエンチして、その後、ＤＣＭ（２０ｍｌ×３回）で抽出した。有機相をＨ_２Ｏ（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、減圧濃縮して緑色油状物を呈する粗生成物を得、更なる精製を必要とせずにそのまま次の工程に用いる。ＭＳ：Ｍ／ｅ ６６６（Ｍ＋１）^＋。

【0242】

工程Ｂ：２－ブトキシ－７－（３－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ１３）

【0243】

（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（３－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）メタノール（粗製）の、ＴＦＡ（２ｍｌ）及びトリエチルシラン（２ｍｌ）中での溶液を、８０℃で１５ｈｒ撹拌した。溶液を減圧濃縮してトリエチルシランを除去した。残存物をＴＦＡ（２ｍｌ）に溶解して８０℃で一晩撹拌した。終了後、反応混合物を水性ＮａＨＣＯ_３（飽和、２５ｍｌ）でクエンチして、その後、ＤＣＭ（２０ｍｌ×３回）で抽出した。有機相を減圧濃縮して、得られた残存物をプレパラティブＴＬＣによりＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０：１）で精製して、生成物（４９．０３ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．３１-７．１５（ｍ，５Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．３１-２．８２（ｍ，６Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．４３-２．１３（ｍ，２Ｈ），１．７３-１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４８-１．３４（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４１０（Ｍ＋１）^＋。

【0244】

化合物Ａ１４：２－ブトキシ－７－（２－（モルホリノメチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0245】

工程Ａ：（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（２－（モルホリノメチル）フェニル）メタノール

【0246】

－７８℃で７－ブロモ－２－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（０．２７ｍｌ、０．４３ｍｍｏｌ）を滴下して１ｈ撹拌した。その後、－７８℃で２－（モルホリノメチル）ベンズアルデヒド（８８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での溶液を滴下し、添加後、混合物を６０℃で一晩撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮してカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１～５：１）により精製して、黄色油状物を呈する目標生成物（８３ｍｇ、４４．６％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ６５３（Ｍ＋１）^＋。

【0247】

工程Ｂ：２－ブトキシ－７－（２－（モルホリノメチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ１４）

【0248】

（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（２－（モルホリノメチル）フェニル）メタノール（８３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（１ｍｌ）の、ＴＦＡ（２ｍｌ）中での混合物を９０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮してプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、目標生成物（２３ｍｇ、４６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．２９－７．１５（ｍ，４Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｓ，４Ｈ），２．２８（ｓ，４Ｈ），１．７１－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．３２（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３９７（Ｍ＋１）^＋。

【0249】

化合物Ａ１５：２－ブトキシ－７－（２－（ピペリジン－１－イルメチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0250】

工程Ａ：（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（２－（ピペリジン－１－イルメチル）フェニル）メタノール

【0251】

－７８℃で７－ブロモ－２－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（０．２７ｍｌ、０．４３ｍｍｏｌ）を滴下して１ｈ撹拌した。その後、－７８℃で２－（ピペリジン－１－イルメチル）ベンズアルデヒド（８７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での溶液を滴下し、添加後、混合物を撹拌して６０℃で一晩撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮してカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１～５：１）により精製して、黄色油状物を呈する生成物（７９ｍｇ、４３％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ６５１（Ｍ＋１）^＋。

【0252】

工程Ｂ：２－ブトキシ－７－（２－（ピペリジン－１－イルメチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ１５）

【0253】

（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（２－（ピペリジン－１－イルメチル）フェニル）メタノール（７９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（１ｍｌ）の、ＴＦＡ（２ｍｌ）中での混合物を９０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮してプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、目標生成物（１９ｍｇ、４０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．２５－７．１５（ｍ，４Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），２．２８－２．１３（ｍ，４Ｈ），１．７０－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．３０（ｍ，８Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３９５（Ｍ＋１）^＋。

【0254】

化合物Ａ１６：２－イソブトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0255】

工程Ａ：（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－イソブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（３－（ピロリジン－１－イルメチル）フェニル）メタノール

【0256】

Ｎ_２雰囲気で、－７８℃で、７－ブロモ－２－イソブトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中で撹拌した溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ、０．５４ｍｌ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を－７８℃で３０ｍｉｎ撹拌した。ＴＨＦ（２ｍｌ）中での３－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンズアルデヒド（９７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を上記溶液に滴下した。添加後、溶液をｒｔに自然に昇温して、その後、３ｈｒ撹拌した。終了後、反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍｌ）でクエンチして、その後、ＤＣＭ（２０ｍｌ×３回）で抽出した。有機相をＨ_２Ｏ（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、減圧濃縮して黄色油状物を呈する粗生成物を得、更なる精製を必要とせずにそのまま次の工程に用いる。ＭＳ：Ｍ／ｅ ６３７（Ｍ＋１）^＋。

【0257】

工程Ｂ：２－イソブトキシ－７－（３－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ１６）

【0258】

（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－イソブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（３－（ピロリジン－１－イルメチル）フェニル）メタノール（粗製）の、ＴＦＡ（２ｍｌ）及びトリエチルシラン（２ｍｌ）中での溶液を、８０℃で１５ｈｒ撹拌した。溶液を減圧濃縮してトリエチルシランを除去した。残存物をＴＦＡ（２ｍｌ）に溶解して８０℃で一晩撹拌した。終了後、反応混合物を水性ＮａＨＣＯ_３（飽和、２５ｍｌ）でクエンチして、その後、ＤＣＭ（２０ｍｌ×３回）で抽出した。有機相を減圧濃縮して、得られた残存物をプレパラティブＴＬＣによりＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０：１）で精製して、生成物（２４．３０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．１４（ｍ，５Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｓ，４Ｈ），２．０５－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｓ，４Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３８１（Ｍ＋１）^＋。

【0259】

化合物Ａ１７：２－（２－メトキシエトキシ）－７－（３－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0260】

工程Ａ：７－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－２－（２－メトキシエトキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0261】

２－メトキシエタン－１－オール（６ｇ、７９ｍｍｏｌ）の溶液に幾つかのピース状Ｎａ（約０．６ｇ）を添加した。得られた混合物（５ｍｌ）に７－ブロモ－２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（２５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。その後、混合物を８０℃で３ｈ撹拌した。混合物を濃縮して、水（３０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮して、残存物をｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈにより精製して、目標化合物（２００ｍｇ、７５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ５２８（Ｍ＋１）^＋。

【0262】

工程Ｂ：（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－（２－メトキシエトキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（３－（ピロリジン－１－イルメチル）フェニル）メタノール

【0263】

工程Ａの生成物（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（０．６ｍｌ、０．９ｍｍｏｌ）中での溶液を滴下し、温度を－７５℃～－６５℃間に維持した。１．５ｈ後、３－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンズアルデヒド（１０７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での溶液を滴下した。得られた混合物を－７０℃で１ｈ撹拌して、その後、室温に昇温して１ｈ維持した。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮した。残存物をｃｏｍｂｉ ｆｌａｓｈにより精製して、固体（１５０ｍｇ、６２％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ６３９（Ｍ＋１）^＋。

【0264】

工程Ｃ：２－（２－メトキシエトキシ）－７－（３－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ１７）

【0265】

工程Ｂの生成物（１５０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（６ｍｌ）中での混合物にＥｔ_３ＳｉＨ（２ｍｌ）を添加した。反応を８０℃で１６ｈ加熱した。混合物を乾燥となるまで濃縮し、残存物をＴＦＡ（６ｍｌ）で処理した。反応を８５℃で一晩加熱した。混合物を濃縮して残存物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製した。収集した画分をＮａＨＣＯ_３溶液でアルカリ化し、ＤＣＭ（６０ｍｌ）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮して生成物（４８ｍｇ、５３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．１５（ｍ，４Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．０５－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．０１－２．６１（ｍ，４Ｈ），１．９５－１．７１（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３８３（Ｍ＋１）^＋。

【0266】

化合物Ａ１８：７－（３－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジル）－２－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0267】

工程Ａ：（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（３－（ピロリジン－１－イルメチル）フェニル）メタノール

【0268】

Ｎ_２雰囲気で、－７８℃で、７－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－２－（４，４，４－トリフルオロ

【0269】

ブトキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中で撹拌した溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ、０．３５ｍｌ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を－７８℃で３０ｍｉｎ撹拌した。ＴＨＦ（２ｍｌ）中での３－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンズアルデヒド（６４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を上記溶液に滴下した。添加後、溶液をｒｔに自然に昇温して、その後、３ｈｒ撹拌した。終了後、反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍｌ）でクエンチして、その後、ＤＣＭ（２０ｍｌ×３回）で抽出した。有機相をＨ_２Ｏ（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、減圧濃縮して黄色油状物を呈する粗生成物を得、更なる精製を必要とせずにそのまま次の工程に用いる。ＭＳ：Ｍ／ｅ ６９１（Ｍ＋１）^＋。

【0270】

工程Ｂ：７－（３－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジル）－２－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ１８）

【0271】

（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（３－（ピロリジン－１－イルメチル）フェニル）メタノール（粗製）の、ＴＦＡ（６ｍｌ）及びトリエチルシラン（２ｍｌ）中での溶液を、８０℃で２４ｈｒ撹拌した。終了後、反応混合物を水性ＮａＨＣＯ_３（飽和、２５ｍｌ）でクエンチして、その後、ＤＣＭ（２０ｍｌ×３回）で抽出した。有機相を減圧濃縮して、得られた残存物をプレパラティブＴＬＣによりＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０：１）で精製して、生成物（１９．７５ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．２８－７．１３（ｍ，５Ｈ），４．２６（ｓ，４Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），２．４８－２．２５（ｍ，６Ｈ），２．０１ －１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．５１（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４３５（Ｍ＋１）^＋。

【0272】

化合物Ａ１９：２－ブトキシ－７－（２－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0273】

工程Ａ：（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（２－（ピロリジン－１－イルメチル）フェニル）メタノール

【0274】

－７８℃で、７－ブロモ－２－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（０．２７ｍｌ、０．４３ｍｍｏｌ）を滴下して１ｈ撹拌した。その後、－７８℃で２－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンズアルデヒド（８１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での溶液を滴下し、添加後、混合物を６０℃に昇温して一晩撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮してカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１～５：１）により精製して、黄色油状物を呈する目標生成物（６７ｍｇ、３７％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ６３７（Ｍ＋１）^＋。

【0275】

工程Ｂ：２－ブトキシ－７－（２－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ１９）

【0276】

（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（２－（ピロリジン－１－イルメチル）フェニル）メタノール（６７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（１ｍｌ）の、ＴＦＡ（２ｍｌ）中での混合物を９０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮してプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、目標生成物（１５ｍｇ、３８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２２－８．０３（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．１５（ｍ，５Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７１－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ），２．４２－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．５６（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｄｔ，Ｊ＝１４．６，７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３８１（Ｍ＋１）^＋。

【0277】

化合物Ａ２０：２－ブトキシ－７－（２－フルオロ－４－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0278】

工程Ａ：２－フルオロ－４－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジルニトリル

【0279】

２－フルオロ－４－ホルミルベンゾニトリル（４４７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中で撹拌した溶液に、ピロリジン（２３４ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、混合物を２時間撹拌し、その後、ＮａＢＨ_３ＣＮ（３７８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、反応混合物を濃縮して残存物を得、それをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、黄色油状物を呈する目標化合物（４００ｍｇ、６５．４％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２０５（Ｍ＋１）^＋。

【0280】

工程Ｂ：２－フルオロ－４－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンズアルデヒド

【0281】

－２０℃で、工程Ａの生成物（４００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の、乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中で撹拌した溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１．２Ｍ、４ｍｌ、４．９ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、反応を室温で３時間撹拌した。反応を水性ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×３回）で抽出してろ過した。ろ過液を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮してカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１～１：１）により精製して、淡黄色油状物を呈する目標化合物（１８２ｍｇ、４４．３％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２０８（Ｍ＋１）^＋。

【0282】

工程Ｃ：（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（２－フルオロ－４－（ピロリジン－１－イルメチル）フェニル）メタノール

【0283】

－７８℃で、７－ブロモ－２－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１５０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中で撹拌した溶液に、ｎ－ブチルリチウム（０．４４ｍｌ、０．７１ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間撹拌した後、工程Ｂの生成物（８８．７ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での溶液を滴下した。得られた混合物を－７０℃で１ｈ撹拌して、その後、室温に昇温して１ｈ維持した。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮を行った。残存物をプレパラティブＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、目標化合物（６０ｍｇ、３２％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ６５５（Ｍ＋１）^＋。

【0284】

工程Ｄ：２－ブトキシ－７－（２－フルオロ－４－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ２０）

【0285】

工程Ｃの生成物（６０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の、Ｅｔ_３ＳｉＨ／ＴＦＡ（０．５ｍｌ／２ｍｌ）中での混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して残存物を得、それをプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、目標化合物（２３ｍｇ、６２．８）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２３－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．０４（ｍ，２Ｈ），４．１９－４．１３（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．４２－２．３１（ｍ，４Ｈ），１．７２－１．６１（ｍ，６Ｈ），１．４２－１．３６（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３９９（Ｍ＋１）^＋。

【0286】

化合物Ａ２１：２－ブトキシ－７－（４－（３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0287】

工程Ａ：４－（３－ブロモプロポキシ）ベンズアルデヒド

【0288】

０℃で、４－ヒドロキシベンズアルデヒド（２ｇ、１６ｍｍｏｌ）、３－ブロモプロプ－１－オール（２．３ｇ、１６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（６．３ｇ、２４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（６０ｍｌ）中での溶液をＤＴＡＤ（５．５ｇ、２４ｍｍｏｌ）で１滴ずつ処理した。反応混合物をｒｔに徐々に昇温して一晩過ごした。溶液を水（２０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出し、塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（ＰＥ：ＥＡ＝１５：１）により精製して、生成物（１．３ｇ、３３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８８（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３２－２．２７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２４３（Ｍ＋１）^＋。

【0289】

工程Ｂ：４－（３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ベンズアルデヒド

【0290】

４－（３－ブロモプロポキシ）ベンズアルデヒド（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ピペリジン（１３６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１７０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（１７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の、ｎ－ＢｕＯＨ（５ｍｌ）中での混合物を１０５℃で４ｈｒ加熱した。溶液を冷却し、水（１０ｍｌ）でクエンチしてジクロロメタン（１０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥、濃縮して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８％）により精製して、生成物（１９０ｍｇ、９３％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２４８（Ｍ＋１）^＋。

【0291】

工程Ｃ：（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（４－（３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）フェニル）メタノール

【0292】

－７８℃（Ｎ_２パージ）で７－ブロモ－２－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８ｍｌ）中での冷却した溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ、０．７ｍｌ）を滴下した。－７８℃で３０ｍｉｎ撹拌した後、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での４－（３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ベンズアルデヒド（１４８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を当該温度で３０ｍｉｎ撹拌し、その後、ｒｔに昇温して１時間維持した。溶液をＮＨ_４Ｃｌ溶液（５ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出し、塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮を行って粗生成物を得、それをさらにＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５％）により精製して、純粋な生成物（１４０ｍｇ、３７％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ６９５（Ｍ＋１）^＋。

【0293】

工程Ｄ：２－ブトキシ－７－（４－（３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ２１）

【0294】

（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（４－（３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）フェニル）メタノールトリエチルシラン（１４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）及びトリエチルシラン（１ｍｌ）中での溶液を、８０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発して残存物を得、それをＮａＨＣＯ_３溶液でアルカリ化し、酢酸エチル（５ｍｌ）で抽出し、塩水（５ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８％）により精製して、生成物（３５ｍｇ、４０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．９７－３．９５（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．２０（ｍ，４Ｈ），２．１８－１．７５（ｍ，３Ｈ），１．６７－１．３８（ｍ，１１Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４３９（Ｍ＋１）^＋。

【0295】

化合物Ａ２２：２－ブトキシ－７－（４－（３－モルホリノプロポキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0296】

工程Ａ：４－（３－モルホリノプロポキシ）ベンズアルデヒド

【0297】

４－（３－ブロモプロポキシ）ベンズアルデヒド（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、モルホリン（２０９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１９３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（１０ｍｌ）中での混合物を８０℃で一晩加熱した。溶液を冷却し、濃縮して、その中に水（１０ｍｌ）を添加して酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥、濃縮して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８％）により精製して、無色油状物を呈する生成物（２６０ｍｇ、８４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５９－３．５１（ｍ，４Ｈ），２．４４－２．３６（ｍ，６Ｈ），１．９９－１．８７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２５０（Ｍ＋１）^＋。

【0298】

工程Ｂ：（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（４－（３－モルホリノプロポキシ）フェニル）メタノール

【0299】

－７８℃（Ｎ_２パージ）で７－ブロモ－２－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８ｍｌ）中での冷却した溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ、０．７ｍｌ）を滴下した。－７８℃で３０ｍｉｎ撹拌した後、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での４－（３－モルホリノプロポキシ）ベンズアルデヒド（１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を当該温度で３０ｍｉｎ撹拌し、その後、ｒｔに昇温して１時間維持した。溶液をＮＨ_４Ｃｌ溶液（５ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出し、塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮を行って粗生成物を得、それをさらにＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝６％）により精製して、純粋な生成物（１９０ｍｇ、７１％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ６９７（Ｍ＋１）^＋。

【0300】

工程Ｃ：２－ブトキシ－７－（４－（３－モルホリノプロポキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ２２）

【0301】

（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（４－（３－モルホリノプロポキシ）フェニル）メタノール（１９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）及びトリエチルシラン（２ｍｌ）中での溶液を、８０℃で１時間加熱した。濃縮後、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を残存物に添加して混合物を８０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発して残存物を得、それをＮａＨＣＯ_３溶液でアルカリ化し、酢酸エチル（５ｍｌ）で抽出し、塩水（５ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８％）により精製して、生成物（８４ｍｇ、７０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，４Ｈ），２．４０－２．３４（ｍ，６Ｈ），１．８７－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．３７（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４４１（Ｍ＋１）^＋。

【0302】

化合物Ａ２３：２－ブトキシ－７－（３－（３（ジメチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0303】

工程Ａ：（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（３－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）フェニル）メタノール

【0304】

Ｎ_２雰囲気で、－７８℃で、７－ブロモ－２－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中で撹拌した溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ、０．５４ｍｌ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を－７８℃で３０ｍｉｎ撹拌した。ＴＨＦ（２ｍｌ）中での３－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）ベンズアルデヒド（７１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を上記溶液に滴下した。添加後、溶液をｒｔに自然に昇温して、その後、３ｈｒ撹拌した。終了後、反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍｌ）でクエンチして、その後、ＤＣＭ（２０ｍｌ×３回）で抽出した。有機相をＨ_２Ｏ（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、減圧濃縮して黄色油状物を呈する粗生成物を得、更なる精製を必要とせずにそのまま次の工程に用いる。ＭＳ：Ｍ／ｅ ６５５（Ｍ＋１）^＋。

【0305】

工程Ｂ：２－ブトキシ－７－（３－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0306】

（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（３－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）フェニル）メタノール（粗製）の、ＴＦＡ（６ｍｌ）及びトリエチルシラン（２ｍｌ）中での溶液を、８０℃で２４ｈｒ撹拌した。終了後、反応混合物を水性ＮａＨＣＯ_３（飽和、２５ｍｌ）でクエンチして、その後、ＤＣＭ（２０ｍｌ×３回）で抽出した。有機相を減圧濃縮して、得られた残存物をプレパラティブＴＬＣによりＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０：１）で精製して、生成物（１８．３２ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｓ，６Ｈ），２．１３－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．３６（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３９９（Ｍ＋１）^＋。

【0307】

化合物Ａ２４：２－ブトキシ－７－（３－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）－４－フルオロベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0308】

工程Ａ：（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（３－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）－４－フルオロフェニル）メタノール

【0309】

Ｎ_２雰囲気で、－７８℃で、７－ブロモ－２－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（２５７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中で撹拌した溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ、０．７６ｍｌ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を－７８℃で３０ｍｉｎ撹拌した。ＴＨＦ（２ｍｌ）中での３－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）－４－フルオロベンズアルデヒド（１１０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を上記溶液に滴下した。添加後、溶液をｒｔに自然に昇温して、その後、３ｈｒ撹拌した。終了後、反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍｌ）でクエンチして、その後、ＤＣＭ（２０ｍｌ×３回）で抽出した。有機相をＨ_２Ｏ（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、減圧濃縮して黄色油状物を呈する粗生成物を得、更なる精製を必要とせずにそのまま次の工程に用いる。ＭＳ：Ｍ／ｅ ６７３（Ｍ＋１）^＋。

【0310】

工程Ｂ：２－ブトキシ－７－（３－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）－４－フルオロベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ２４）

【0311】

（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（３－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）－４－フルオロフェニル）メタノール（粗製）の、ＴＦＡ（６ｍｌ）及びトリエチルシラン（２ｍｌ）中での溶液を、８０℃で２４ｈｒ撹拌した。終了後、反応混合物を水性ＮａＨＣＯ_３（飽和、２５ｍｌ）でクエンチして、その後、ＤＣＭ（２０ｍｌ×３回）で抽出した。有機相を減圧濃縮して、得られた残存物をプレパラティブＴＬＣによりＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０：１）で精製して、生成物（４３．５２ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２２－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９２－６．８３（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｓ，６Ｈ），２．１８－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．３４（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４１７（Ｍ＋１）^＋。

【0312】

化合物Ａ２５：２－ブトキシ－７－（（４’－（ピロリジン－１－イルメチル）－［１，１’－ビフェニリル］－３－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0313】

工程Ａ：（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（４’－（ピロリジン－１－イルメチル）－［１，１’－ビフェニリル］－３－イル）メタノール

【0314】

Ｎ_２で、－７８℃で７－ブロモ－２－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（０．２７ｍｌ、０．４３ｍｍｏｌ）を滴下して１ｈ撹拌した。その後、－７８℃で４’－（ピロリジン－１－イルメチル）－［１，１’－ビフェニリル］－３－ホルムアルデヒド（１１４ｍｇ、０．４２７８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での溶液を滴下し、添加後、混合物をｒｔに昇温して３ｈ撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮してカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１～５：１）により精製して、黄色油状物を呈するタイトル生成物（１０３ｍｇ、５１％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ７１３（Ｍ＋１）^＋。

【0315】

工程Ｂ：２－ブトキシ－７－（（４’－（ピロリジン－１－イルメチル）－［１，１’－ビフェニリル］－３－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ２５）

【0316】

（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（４’－（ピロリジン－１－イルメチル）－［１，１’－ビフェニリル］－３－イル）メタノール（１０３ｍｇ、０．１４４７ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（１ｍｌ）の、ＴＦＡ（２ｍｌ）中での混合物を９０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮してプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、目標生成物（５０ｍｇ、７５．６３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．１３（１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．７３－７．５４（ｍ，６Ｈ），７．３９－７．２８（ｍ，３Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝５．５ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝６．５ｈｚ，２Ｈ），３．４３－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．１６－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．０８－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．２８（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４５７（Ｍ＋１）^＋。

【0317】

化合物Ａ２６：２－ブトキシ－７－（２－フルオロ－５－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0318】

工程Ａ：２－フルオロ－５－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジルニトリル

【0319】

２－フルオロ－５－ホルミルベンゾニトリル（４４７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中で撹拌した溶液に、ピロリジン（２３４ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、混合物を２時間撹拌し、その後、ＮａＢＨ_３ＣＮ（３７８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、反応混合物を濃縮して残存物を得、それをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、黄色油状物を呈する目標化合物（３５０ｍｇ、５７．２％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２０５（Ｍ＋１）^＋。

【0320】

工程Ｂ：２－フルオロ－５－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンズアルデヒド

【0321】

－２０℃で、工程Ａの生成物（３５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の、乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中で撹拌した溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１．２Ｍ、３．５７ｍｌ、４．３ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、反応を室温で３時間撹拌した。反応を水性ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×３回）で抽出してろ過した。ろ過液を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮してカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１～２：１）により精製して、淡黄色油状物を呈する目標化合物（１８０ｍｇ、５１．１％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２０８（Ｍ＋１）^＋。

【0322】

工程Ｃ：（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（２－フルオロ－５－（ピロリジン－１－イルメチル）フェニル）メタノール

【0323】

－７８℃で、７－ブロモ－２－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１５０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（０．４４ｍｌ、０．７１ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間撹拌した後、工程Ｂの生成物（８８．７ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での溶液を滴下した。得られた混合物を－７０℃で１ｈ撹拌して、その後、室温に昇温して１ｈ維持した。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮を行った。残存物をプレパラティブＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、目標化合物（５５ｍｇ、２９．４％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ６５５（Ｍ＋１）^＋。

【0324】

工程Ｄ：２－ブトキシ－７－（２－フルオロ－５－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ２６）

【0325】

工程Ｃの生成物（５５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の、Ｅｔ_３ＳｉＨ／ＴＦＡ（０．５ｍｌ／３ｍｌ）中での混合物を８５℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して残存物を得、それをプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、目標化合物（２０ｍｇ、５９．８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２４－７．０４（ｍ，３Ｈ），４．１８－４．１３（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），２．３５－２．２８（ｍ，４Ｈ），１．６６－１．６１（ｍ，６Ｈ），１．３７－１．２９（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３９９（Ｍ＋１）^＋。

【0326】

化合物Ａ２７：２－ブトキシ－７－（２－フルオロ－５－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0327】

工程Ａ：２－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）ベンズアルデヒド

【0328】

２－ヒドロキシベンズアルデヒド（１．７３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、３－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン塩酸塩（１．７４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中での混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍｌ）に入れて、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮してカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、淡黄色油状物を呈する目標化合物（１．９６ｇ、７６％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２０８（Ｍ＋１）^＋。

【0329】

工程Ｂ：（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（２－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）フェニル）メタノール

【0330】

－７８℃で、７－ブロモ－２－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１５０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ、０．４４ｍｌ、０．７１ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間撹拌した後、工程Ａの生成物（８８．７ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での溶液を滴下した。得られた混合物を－７０℃で１ｈ撹拌して、その後、室温に昇温して１ｈ維持した。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮を行った。残存物をプレパラティブＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、白色固体を呈する目標化合物（６２ｍｇ、３３％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ６５５（Ｍ＋１）^＋。

【0331】

工程Ｃ：２－ブトキシ－７－（２－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ２７）

【0332】

工程Ｂの生成物（６２ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の、Ｅｔ_３ＳｉＨ／ＴＦＡ（０．５ｍｌ／３ｍｌ）中での混合物を８５℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して残存物を得、それをプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、目標化合物（２４ｍｇ、６３．４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．０９（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．２２－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｓ，６Ｈ），１．８５－１．６１（ｍ，４Ｈ），１．４８－１．３５（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３９９（Ｍ＋１）^＋。

【0333】

化合物Ａ２８：２－ブトキシ－７－（４－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0334】

工程Ａ：４－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）ベンズアルデヒド

【0335】

４－（３－ブロモプロポキシ）ベンズアルデヒド（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ピロリジン（１７０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２５４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（１７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（１０ｍｌ）中での溶液を、８０℃で一晩加熱した。溶液を濃縮して、水（１０ｍｌ）で処理してジクロロメタン（１０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥、濃縮して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８％）により精製して、無色油状物を呈する生成物（２００ｍｇ、７０％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２３４（Ｍ＋１）^＋。

【0336】

工程Ｂ：（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（４－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）フェニル）メタノール

【0337】

－７８℃（Ｎ_２パージ）で７－ブロモ－２－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（２１０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８ｍｌ）中での冷却した溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ、０．７ｍｌ）を滴下した。－７８℃で３０ｍｉｎ撹拌した後、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での４－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）ベンズアルデヒド（１４０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を当該温度で３０ｍｉｎ撹拌し、その後、ｒｔに昇温して１時間維持した。溶液をＮＨ_４Ｃｌ溶液（５ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出し、塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮を行って粗生成物を得、それをさらにＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝７％）及びプレパラティブＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝６：１）により精製して、純粋な生成物（１０８ｍｇ、４０％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ６８１（Ｍ＋１）^＋。

【0338】

工程Ｃ：２－ブトキシ－７－（４－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ２８）

【0339】

（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（４－（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）フェニル）メタノール（１０８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）及びトリエチルシラン（２ｍｌ）中での溶液を、８０℃で１時間加熱した。濃縮後、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を残存物に添加して混合物を８０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発して残存物を得、それをＮａＨＣＯ_３でアルカリ化し、酢酸エチル（５ｍｌ）で抽出し、塩水（５ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１８％）により精製して、生成物（２５ｍｇ、３７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｓ，４Ｈ），１．８８－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．６３（ｍ，６Ｈ），１．４３－１．３７（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４２５（Ｍ＋１）^＋。

【0340】

化合物Ａ２９：２－ブトキシ－７－（４－（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0341】

工程Ａ：４－（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）ベンズアルデヒド

【0342】

Ｎ_２雰囲気下、０℃で、ＤＥＡＤ（１ｇ、６ｍｍｏｌ）を、４－ヒドロキシベンゾ－アルデヒド（０．５ｇ、４ｍｍｏｌ）、３－（ジエチルアミノ）プロプ－１－オール（０．５ｇ、４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．６ｇ、６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中での溶液に滴下した。混合物をｒｔに昇温して一晩撹拌した。溶液を濃縮してＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（ＰＥ：ＥＡ＝８０％）により精製して、無色油状物を呈する生成物（０．４ｇ、４２％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２３６（Ｍ＋１）^＋。

【0343】

工程Ｂ：（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（４－（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）フェニル）メタノール

【0344】

－７８℃（Ｎ_２パージ）で７－ブロモ－２－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８ｍｌ）中での冷却した溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ、０．６ｍｌ）を滴下した。－７８℃で３０ｍｉｎ撹拌した後、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での４－（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）ベンズアルデヒド（１３４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を当該温度で３０ｍｉｎ撹拌し、その後、ｒｔに昇温して１時間維持した。溶液をＮＨ_４Ｃｌ溶液（５ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出し、塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮を行って粗生成物を得、それをさらにＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８％）及びプレパラティブＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝７：１）により精製して、純粋な生成物（１５０ｍｇ、５８％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ６８３（Ｍ＋１）^＋。

【0345】

工程Ｃ：２－ブトキシ－７－（４－（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ２９）

【0346】

（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（４－（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）フェニル）メタノール（１５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）及びトリエチルシラン（２ｍｌ）中での溶液を、８０℃で１時間加熱した。濃縮後、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を残存物に添加して混合物を８０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発して残存物を得、それをＮａＨＣＯ_３でアルカリ化し、酢酸エチル（５ｍｌ）で抽出し、塩水（５ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮して、プレパラティブＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝７：１）により精製して、生成物（５０ｍｇ、５４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｓ，６Ｈ），２．０８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），１．７１－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．３６（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４２７（Ｍ＋１）^＋。

【0347】

化合物Ａ３０：２－ブトキシ－７－（（４’－（ピロリジン－１－イルメチル）－［１，１’－ビフェニリル］－４－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0348】

工程Ａ：（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（４’－（ピロリジン－１－イルメチル）－［１，１’－ビフェニリル］－４－イル）メタノール

【0349】

－７８℃で７－ブロモ－２－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（０．２７ｍｌ、０．４３ｍｍｏｌ）を滴下して１ｈ撹拌した。その後、－７８℃で４’－（ピロリジン－１－イルメチル）－［１，１’－ビフェニリル］－４－ホルムアルデヒド（１１４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での溶液を滴下し、添加後、混合物をｒｔに昇温して３ｈ撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮してカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１～５：１）により精製して、黄色油状物を呈するタイトル生成物（１２４ｍｇ、６１％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ７１３（Ｍ＋１）^＋。

【0350】

工程Ｂ：２－ブトキシ－７－（（４’－（ピロリジン－１－イルメチル）－［１，１’－ビフェニリル］－４－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ３０）

【0351】

（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（４’－（ピロリジン－１－イルメチル）－［１，１’－ビフェニリル］－４－イル）メタノール（１２４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（１ｍｌ）の、ＴＦＡ（２ｍｌ）中での混合物を９０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮してプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、２－ブトキシ－７－（（４’－（ピロリジン－１－イルメチル）－［１，１’－ビフェニリル］－４－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（５８ｍｇ、７３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７８－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６４－７．５３（ｍ，４Ｈ），７．４３－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２６－４．１８（ｍ，４Ｈ），３．４２－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２１－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．３３（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４５７（Ｍ＋１）^＋。

【0352】

化合物Ａ３１：７－（４－（３－アミノプロポキシ）ベンジル）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0353】

工程Ａ：ｔ－ブチル（３－（４－ホルミルフェノキシ）プロピル）カルバメート

【0354】

４－ヒドロキシベンズアルデヒド（１．２２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ｔ－ブチル（３－ヒドロキシプロピル）カルバメート（２．６２ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ_３（３．９３ｇ、１５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中での溶液に、ＤＩＡＤ（７．５７ｇ、１５ｍｍｏｌ、トルエン溶液中４０％）を滴下した。その後、混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ×２回）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮して、残存物をｃｏｍｂｉ ｆｌａｓｈにより精製して、目標化合物（２．５３ｇ、９０％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２２４（Ｍ＋Ｈ－ｔ－Ｂｕ）^＋。

【0355】

工程Ｂ：ｔ－ブチル（３－（４－（（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）フェノキシ）プロピル）カルバメート

【0356】

７－ブロモ－２－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（０．９ｍｌ、１．４２ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、温度を－７５℃～－６５℃間に維持した。１ｈ後、工程Ａの生成物（２３８ｍｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での混合物を滴下した。得られた混合物を－７０℃で０．５ｈ撹拌して、その後、室温に昇温して２時間維持した。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮した。残存物をプレパラティブＴＬＣ（ＥＡ／ＰＥ＝１／３）により精製して、目標化合物（１００ｍｇ、粗製）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ７２７（Ｍ＋１）^＋。

【0357】

工程Ｃ：７－（４－（３－アミノプロポキシ）ベンジル）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ３１）

【0358】

工程Ｂの生成物（１００ｍｇ、粗製）の、ＴＦＡ（３ｍｌ）中での混合物に、Ｅｔ_３ＳｉＨ（１ｍｌ）を添加した。反応を８５℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却して、乾燥となるまで濃縮した。残存物にＴＦＡ（３ｍｌ）を添加し、得られた混合物を８５℃で一晩加熱した。混合物を乾燥となるまで濃縮して残存物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製した。収集した画分をＮａＨＣＯ_３溶液でアルカリ化し、ＤＣＭ（５０ｍｌ×２回）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮して目標化合物（３０ｍｇ、２つの工程に対して１５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０５-２．９０（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８６-１．５９（ｍ，４Ｈ），１．４９-１．３５（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３７１（Ｍ＋１）^＋。

【0359】

化合物Ａ３２：２－ブトキシ－７－（（６－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）ピリジン－３－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］ピリジン－４－アミン

【0360】

工程Ａ：６－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）ニコチンアルデヒド

【0361】

Ｎ_２雰囲気下、０℃で、ＤＥＡＤ（２．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）を６－ヒドロキシニコチンアルデヒド（１ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、３－（ジメチルアミノ）プロパン－１－オール（８３７ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中での溶液に滴下した。混合物をｒｔに昇温して一晩撹拌した。溶液を水（２０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出し、塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（ＥＡ～ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０％）により精製して、無色油状物を呈する生成物（０．５ｇ、３０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９５（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３７－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，６Ｈ），１．８８ －１．８５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２０９（Ｍ＋１）^＋。

【0362】

工程Ｂ：（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（６－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）ピリジン－３－イル）メタノール

【0363】

－７８℃（Ｎ_２パージ）で７－ブロモ－２－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４２０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１２ｍｌ）中での冷却した溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ、１．３ｍｌ）を滴下した。－７８℃で３０ｍｉｎ撹拌した後、それをＴＨＦ（３ｍｌ）中での６－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）ニコチンアルデヒド（２５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を当該温度で３０ｍｉｎ撹拌し、その後、ｒｔに昇温して一晩過ごした。溶液をＮＨ_４Ｃｌ溶液（５ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出して塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮を行って粗生成物を得、それをさらにＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８％）により精製して、白色固体を呈する純粋な生成物（１３３ｍｇ、４６％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ６５６（Ｍ＋１）^＋。

【0364】

工程Ｃ：２－ブトキシ－７－（（６－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）ピリジン－３－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ３２）

【0365】

（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（６－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）ピリジン－３－イル）メタノール（７８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）及びトリエチルシラン（２ｍｌ）中での溶液を、８０℃で１時間加熱した。濃縮後、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を残存物に添加して混合物を８０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発して残存物を得、それをＮａＨＣＯ_３でアルカリ化し、酢酸エチル（５ｍｌ）で抽出し、塩水（５ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮して、プレパラティブＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８：１）により精製して、生成物（１０ｍｇ、２１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１３（ｓ，２Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｓ，６Ｈ），２．１２－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．３６（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４００（Ｍ＋１）^＋。

【0366】

化合物Ａ３３：２－ブトキシ－７－（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0367】

工程Ａ：メチル ４－（（ジエトキシホスフォリル）メチル）ベンゾエート

【0368】

メチル ４－（ブロモメチル）ベンゾエート（５．５ｇ、２４ｍｍｏｌ）トリエチルホスファイト（１５ｍｌ）中での溶液を、１１５℃で４ｈ撹拌した。混合物を室温まで冷却して、濃縮して残存物をｃｏｍｂｉ ｆｌａｓｈにより精製して、目標化合物（６．１６ｇ、９０％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２８７（Ｍ＋１）^＋。

【0369】

工程Ｂ：ｔ－ブチル ４－（４－（メトキシカルボニル）ベンジリデン）ピペリジン－１－カルボキシレート

【0370】

－７０℃で、工程Ａの生成物（６．１６ｇ、２１．５４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６０ｍｌ）中での溶液に、ＬＤＡ（１２ｍｌ、２３．６９ｍｍｏｌ）を滴下した。当該温度で３０ｍｉｎ撹拌した後、ｔ－ブチル ４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（４．７ｇ、２３．６９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を添加した。得られた混合物を徐々に室温に昇温して一晩過ごした。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ×２回）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮を行った。残存物をｃｏｍｂｉ ｆｌａｓｈにより精製して、目標化合物（４．５ｇ、６３％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２７６（Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ）^＋。

【0371】

工程Ｃ：ｔ－ブチル ４－（４－（メトキシカルボニル）ベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレート

【0372】

工程Ｂの生成物（４．５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中での溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（４５０ｍｇ）を添加した。Ｈ_２雰囲気（エアバッグ）で、反応を室温で４ｈ撹拌した。触媒をろ過し、ろ過液を濃縮して目標化合物（４ｇ、８８％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２７８（Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ）^＋。

【0373】

工程Ｄ：ｔ－ブチル ４－（４－（ヒドロキシメチル）ベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレート

【0374】

０℃で、ＬｉＡｌＨ_４（２７３ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中での溶液に、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中での工程Ｃの生成物（２ｇ、６ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、得られた混合物を徐々に室温に昇温して一晩過ごした。反応を飽和の水（０．３ｍｌ）、１０％ ＮａＯＨ溶液（０．３ｍｌ）及び水（０．９ｍｌ）でクエンチした。得られた混合物をろ過し、ろ過液を濃縮して目標化合物（１．６５ｇ、９０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３Ｃｌ）δ ７．２８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７１－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７３－１．５４（ｍ，５Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。

【0375】

工程Ｅ：ｔ－ブチル ４－（４－アルデヒドベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレート

【0376】

０℃で、工程Ｄの生成物（１．６５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中での溶液に、デス－マーチン試薬（４．５８ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を複数回に分けて添加した。混合物を室温で１ｈ撹拌した。反応を飽和Ｋ_２ＣＯ_３溶液でクエンチし、ケイ藻土パッドによりろ過し、ＥＡ（５０ｍｌ）で洗浄した。ろ過液を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮した。残存物をｃｏｍｂｉ ｆｌａｓｈにより精製して、目標化合物（４７５ｍｇ、２９％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２４８（Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ）^＋。

【0377】

工程Ｆ：ｔ－ブチル ４－（４－（（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）ベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレート

【0378】

７－ブロモ－２－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（０．６ｍｌ、０．９５ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、温度を－７５℃～－６５℃間に維持した。１ｈ後、工程Ｅの生成物（１７２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での混合物を滴下した。得られた混合物を－７０℃で０．５ｈ撹拌して、その後、室温に昇温して一晩過ごした。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮した。残存物をプレパラティブＴＬＣ（ＥＡ／ＰＥ＝１／２）により精製して、目標化合物（６０ｍｇ、粗製）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ７５１（Ｍ＋１）^＋。

【0379】

工程Ｇ：２－ブトキシ－７－（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ３３）

【0380】

工程Ｆの生成物（６０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（３ｍｌ）中での混合物に、Ｅｔ_３ＳｉＨ（０．５ｍｌ）を添加した。反応を８５℃で一晩加熱した。混合物を乾燥となるまで濃縮して残存物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製した。収集した画分をＮａＨＣＯ_３溶液でアルカリ化し、ＤＣＭ（６０ｍｌ）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮して目標化合物（４ｍｇ、２つの工程に対して３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５３－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７５－１．４９（ｍ，５Ｈ），１．４８－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．１８－ １．０４（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３９５（Ｍ＋１）^＋。

【0381】

化合物Ａ３４：２－ブトキシ－７－（（５－クロロ－６－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）ピリジン－３－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0382】

工程Ａ：５－クロロ－６－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）ニコチンアルデヒド

【0383】

５，６－ジクロロニコチンアルデヒド（１．７６ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１．６５ｇ、１２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中での溶液に、３－（ジメチルアミノ）プロパン－１－オール（１．１３ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。その後、混合物をＮ_２で８０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却して、水（５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ×２回）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮して、残存物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、目標化合物（０．５ｇ、２１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．９３（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ），２．１５－２．０３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２４３（Ｍ＋１）^＋。

【0384】

工程Ｂ：（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（５－クロロ－６－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）ピリジン－３－イル）メタノール

【0385】

７－ブロモ－２－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（０．６ｍｌ、０．９５ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、温度を－７５℃～－６５℃間に維持した。１ｈ後、工程Ａの生成物（１３８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での混合物を滴下した。得られた混合物を－７０℃で１ｈ撹拌して、その後、室温に昇温して一晩過ごした。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ×２回）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮した。残存物をプレパラティブＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、目標化合物（６０ｍｇ、粗製）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ６９０（Ｍ＋１）^＋。

【0386】

工程Ｃ：２－ブトキシ－７－（（５－クロロ－６－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）ピリジン－３－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ３４）

【0387】

工程Ｂの生成物（６０ｍｇ、粗製）の、ＴＦＡ（３ｍｌ）中での混合物に、Ｅｔ_３ＳｉＨ（０．５ｍｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却して、乾燥となるまで濃縮した。残存物にＴＦＡ（３ｍｌ）を添加し、得られた混合物を８５℃で一晩加熱した。混合物を乾燥となるまで濃縮して残存物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製した。収集した画分をＮａＨＣＯ_３溶液でアルカリ化し、ＤＣＭ（５０ｍｌ×２回）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮して目標化合物（８ｍｇ、２つの工程に対して５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ），２．０５－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．４３（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４３４（Ｍ＋１）^＋。

【0388】

化合物Ａ３５：２－ブトキシ－７－（４－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）－３－フルオロベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0389】

工程Ａ：（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（４－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）－３－フルオロフェニル）メタノール

【0390】

Ｎ_２で、－７８℃で７－ブロモ－２－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（０．２７ｍｌ、０．４３ｍｍｏｌ）を滴下して１ｈ撹拌した。その後、－７８℃で、４－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）－３－フルオロベンズアルデヒド（９６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での溶液を滴下し、その後、混合物をｒｔに昇温して３ｈ撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮してカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１～５：１）により精製して、黄色油状物を呈する生成物（１３６ｍｇ、７０．８６％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ６７３（Ｍ＋１）^＋。

【0391】

工程Ｂ：２－ブトキシ－７－（４－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）－３－フルオロベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ３５）

【0392】

（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（４－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）－３－フルオロフェニル）メタノール（１３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（１ｍｌ）の、ＴＦＡ（２ｍｌ）中での混合物を９０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮してプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、生成物（３４ｍｇ、４０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．０２（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．５ｈｚ，２Ｈ），４．１１－４．０２（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，５．５ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，６Ｈ），２．０９（ｄｔ，Ｊ＝１２．３，６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７６－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．３３（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４１７（Ｍ＋１）^＋。

【0393】

化合物Ａ３６：２－ブトキシ－７－（４－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）－２－フルオロベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0394】

工程Ａ：（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（４－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）－２－フルオロフェニル）メタノール

【0395】

－７８℃で７－ブロモ－２－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（０．２７ｍｌ、０．４３ｍｍｏｌ）を滴下して１ｈ撹拌した。その後、－７８℃で４－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）－２－フルオロベンズアルデヒド（９６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での溶液を滴下し、添加後、混合物をｒｔに昇温して３ｈｒ撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮してカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１～５：１）により精製して、黄色油状物を呈する生成物（１０７ｍｇ、５５．８％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ６７３（Ｍ＋１）^＋。

【0396】

工程Ｂ：２－ブトキシ－７－（４－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）－２－フルオロベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ３６）

【0397】

（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（４－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）－２－フルオロフェニル）メタノール（１０７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（１ｍｌ）の、ＴＦＡ（２ｍｌ）中での混合物を９０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮してプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、タイトル生成物（４８ｍｇ、７２．６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝６．５ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２５－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，６Ｈ），２．１２－２．００（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．３４（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４１７（Ｍ＋１）^＋。

【0398】

化合物Ａ３７：７－（（６－（２－アミノエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0399】

工程Ａ：ｔ－ブチル（２－（（５－ホルミルピリジン－２－イル）オキシ）エチル）カルバメート

【0400】

Ｋ_２ＣＯ_３（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、６－クロロニコチンアルデヒド（１．４１ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びｔ－ブチル（２－ヒドロキシ乙）カルバメート（１．６１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＡ（２０ｍｌ）中での溶液に添加し、反応混合物を８０℃で一晩撹拌し、室温まで冷却した。溶液をＨ_２Ｏ（１０ｍｌ）でクエンチした。水溶液をＥＡ（２０ｍｌ×４）で抽出した。収集した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮を行った。得られた残存物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（１２０ｍｇ、４％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２６７（Ｍ＋１）^＋。

【0401】

工程Ｂ：ｔ－ブチル（２－（（５－（（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）ピリジン－２－イル）オキシ）エチル）カルバメート

【0402】

７－ブロモ－２－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１５８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（０．３８ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、温度を－７５℃～－６５℃間に維持した。１０ｍｉｎ後、工程Ａの生成物（１２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３ｍｌ）中での溶液を滴下した。得られた混合物を－７０℃で２０ｍｉｎ撹拌した。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ×３回）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮した。残存物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、目標化合物（８０ｍｇ、３７％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ７１４（Ｍ＋１）^＋。

【0403】

工程Ｃ：７－（（６－（２－アミノエトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ３７）

【0404】

工程Ｂの生成物（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（１ｍｌ）中での混合物に、Ｅｔ_３ＳｉＨ（１ｍｌ）を添加した。反応を８０℃で３ｈ加熱した。混合物を乾燥となるまで濃縮し、残存物をＴＦＡ（２ｍｌ）で処理した。反応を８０℃で一晩加熱した。混合物を濃縮して残存物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製した。収集した画分をＮａＨＣＯ_３溶液でアルカリ化し、ＤＣＭ（３０ｍｌ）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮してタイトル生成物（１２ｍｇ、３３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１２（ｓ，１Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．２１（ｍ，４Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６２－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．３５（ｍ，４Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３５８（Ｍ＋１）^＋。

【0405】

化合物Ａ３８：７－（４－（（（１Ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－フルオロベンジル）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0406】

工程Ａ：ｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（３－フルオロ－４－ホルミルフェノキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート

【0407】

Ｎ_２雰囲気下、０℃で、ＤＩＡＤ（３．８ｍｌ、７．２ｍｍｏｌ）を、２－フルオロ－４－ヒドロキシベンズアルデヒド（５００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－ヒドロキシ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（８１７ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．８ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中での溶液に滴下した。混合物をｒｔに昇温して一晩撹拌した。溶液を水（２０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出し、塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（ＰＥ：ＥＡ＝１０％）により精製して、無色油状物を呈する生成物（３３０ｍｇ、２７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １０．２１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝１２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０８－１．９４（ｍ，６Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３５０（Ｍ＋１）^＋。

【0408】

工程Ｂ：ｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（４－（（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）－３－フルオロフェノキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート

【0409】

－７８℃（Ｎ_２パージ）で７－ブロモ－２－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８ｍｌ）中での冷却した溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ、０．６ｍｌ）を滴下した。－７８℃で３０ｍｉｎ撹拌した後、ＴＨＦ（２ｍｌ）中でのｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（３－フルオロ－４－ホルミルフェノキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１９９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を当該温度で３０ｍｉｎ撹拌し、その後、ｒｔに昇温して一晩過ごした。溶液をＮＨ_４Ｃｌ溶液（５ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出して塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮を行って粗生成物を得、それをさらにＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（ＰＥ：ＥＡ＝３０％）により精製して、赤色油状物を呈する純粋な生成物（１９０ｍｇ、６３％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ７９７（Ｍ＋１）^＋。

【0410】

工程Ｃ：７－（４－（（（１Ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－フルオロベンジル）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ３８）

【0411】

ｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（４－（（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）－３－フルオロフェノキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートトリエチルシラン（１９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の、トリエチルシラン（３ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）中での混合物を８０℃で２ｈｒ加熱した。溶液を濃縮して、その中にトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を添加して８０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発して残存物を得、それをＮａＨＣＯ_３水（５ｍｌ）でアルカリ化し、酢酸エチル（５ｍｌ）で抽出し、塩水（５ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮して、プレパラティブＨＰＬＣにより精製して、生成物（３０ｍｇ、３３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），１．９９－１．９１（ｍ，４Ｈ），１．７７（ｓ，１Ｈ），１．７４（ｓ，１Ｈ），１．６８－１．６４（ｍ，４Ｈ），１．４４－１．３５（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４４１（Ｍ＋１）^＋。

【0412】

化合物Ａ３９：１－（４－（４－（（４－アミノ－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－２－（ジメチルアミノ）エタン－１－オン

【0413】

２－ブトキシ－７－（４－（ピペラジン－１－イルメチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、ジメチルグリシン（５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４ｍｌ）中での混合物に、ＨＡＴＵ（１９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で一晩撹拌した。反応を水で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍｌ×２回）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮した。残存物をプレパラティブＴＬＣにより精製して、目標化合物（２ｍｇ、８．３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．３４－７．２４（ｍ，５Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．６６－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．４３－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｓ，６Ｈ），２．５５－２．４０（ｍ，４Ｈ），１．８３－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．４５（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４８１（Ｍ＋１）^＋。

【0414】

化合物Ａ４０：２－ブトキシ－７－（（５－クロロ－６－（ピペリジン－４－イル－オキシ）ピリジン－３－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0415】

工程Ａ：ｔ－ブチル ４－（（５－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート

【0416】

ＮａＨ（０．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＡ（１５ｍｌ）中での溶液に、ｔ－ブチル ４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（２．２ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１ｈ撹拌した。その後、５－ブロモ－２，３－ジクロロピリジン（２．２６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＡ（５ｍｌ）溶液を添加し、得られた混合物をＮ_２の保護で、８０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却して、水（５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ×２回）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮して、残存物をｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈにより精製して、目標化合物（２．２３ｇ、５７％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３３５（Ｍ＋Ｈ－ｔ－Ｂｕ）^＋。

【0417】

工程Ｂ：ｔ－ブチル ４－（（３－クロロ－５－ホルミルピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート

【0418】

工程Ａの生成物（２．２３ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（５．３ｍｌ、８．５５ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、温度を－７５℃～－６５℃間に維持した。１ｈ後、ＤＭＦ（５００ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）を滴下して、得られた混合物を－７０℃で２ｈ撹拌した。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ×２回）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮した。残存物をｃｏｍｂｉ ｆｌａｓｈにより精製して、油状物を呈する目標化合物（３５０ｍｇ、１８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．９３（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４９－５．４１（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３４１（Ｍ＋１）^＋。

【0419】

工程Ｃ：ｔ－ブチル ４－（（５－（（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）－３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート

【0420】

７－ブロモ－２－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（０．６ｍｌ、０．９５ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、温度を－７５℃～－６５℃間に維持した。１ｈ後、工程Ｂの生成物（１５５ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での混合物を滴下した。得られた混合物を－７０℃で１ｈ撹拌して、その後、室温に昇温して５ｈ維持した。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮した。残存物をプレパラティブＴＬＣ（ＥＡ／ＰＥ＝１／２）により精製して、目標化合物（８０ｍｇ、粗製）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ７８８（Ｍ＋１）^＋。

【0421】

工程Ｄ：２－ブトキシ－７－（（５－クロロ－６－（ピペリジン－４－イル－オキシ）ピリジン－３－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ４０）

【0422】

工程Ｃの生成物（８０ｍｇ、粗製）の、ＴＦＡ（３ｍｌ）中での混合物に、Ｅｔ_３ＳｉＨ（０．５ｍｌ）を添加し、得られた混合物を８５℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却して、乾燥となるまで濃縮した。残存物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製した。収集した画分をＮａＨＣＯ_３溶液でアルカリ化し、ＤＣＭ（５０ｍｌ）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮して目標化合物（２０ｍｇ、２つの工程に対して４５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．１０－８．０１（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），５．１５－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．０２－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．５３（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４４－１．３２（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４３２（Ｍ＋１）^＋。

【0423】

化合物Ａ４１：７－（４－（（（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メチル）ベンジル）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0424】

工程Ａ：ｔ－ブチル（１Ｓ，４Ｓ）－５－（４－ホルミルベンジル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート

【0425】

４－（クロロメチル）ベンズアルデヒド（２ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、ｔ－ブチル（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（３．０６ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（３．５６ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）の、ＣＨ_３ＣＮ（３０ｍｌ）中での混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応を室温まで冷却した。混合物を水（５０ｍｌ）で希釈してＥＡ（３０ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。残存物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製して、茶褐色油状物を呈するタイトル化合物（３．８ｇ、収率：９３．１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．９８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．４２－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．００（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．３８（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．３２（ｍ，１０Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３１７（Ｍ＋１）^＋。

【0426】

工程Ｂ：ｔ－ブチル（１Ｓ，４Ｓ）－５－（４－（（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）ベンジル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート

【0427】

Ｎ_２雰囲気で、－７８℃で、７－ブロモ－２－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中で撹拌した溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ、０．４５ｍｌ）を滴下した。混合物を－７８℃で１時間撹拌した。その後、－７８℃でＴＨＦ（０．５ｍｌ）中での工程Ａの生成物（１３５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を系に添加した。反応を室温に昇温して一晩撹拌した。室温で、反応を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌでクエンチした。混合物をＥＡ（２０ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。残存物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製して、黄色油状物を呈するタイトル化合物（１４０ｍｇ、収率：６３．３％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ７６４（Ｍ＋１）^＋。

【0428】

工程Ｃ：７－（４－（（（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メチル）ベンジル）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ４１）

【0429】

室温で工程Ｂの生成物（１４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の、Ｅｔ_３ＳｉＨ（４ｍｌ）中で撹拌した溶液に、ＣＦ_３ＣＯＯＨ（４ｍｌ）を添加した。混合物を、８０℃で１時間撹拌した。反応を室温まで冷却して、減圧濃縮した。残存物をＣＦ_３ＣＯＯＨ（４ｍｌ）に溶解した。混合物を、８０℃で一晩撹拌した。反応を室温まで冷却した。混合物を減圧濃縮した。残存物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、タイトル化合物（１２ｍｇ、収率：１６．１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１９－７．９７（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，４Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．６７－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７７－１．６０（ｍ，３Ｈ），１．４９－１．３３（ｍ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４０８（Ｍ＋１）^＋。

【0430】

化合物Ａ４２：２－ブトキシ－７－（４－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0431】

工程Ａ：４－ブロモフェネチル４－メチルベンゼンスルホネート

【0432】

２－（４－ブロモフェニル）エタン－１－オール（４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（４０ｍｌ）中で撹拌した溶液に、４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（４．１２ｇ、２０．１４ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（２．１８ｇ、２０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。混合物に１Ｎ ＨＣｌ水溶液（４０ｍｌ）を添加し、ＤＣＭ（２０ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して真空濃縮して黄色油状物を呈する生成物（７．７ｇ、１００％）を得、更なる精製が必要とせずに次の工程に用いる。

【0433】

工程Ｂ：１－（４－ブロモフェネチル）ピロリジン

【0434】

４－ブロモフェネチル４－メチルベンゼンスルホネート（７ｇ、２０ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（５０ｍｌ）中で撹拌した溶液に、ピロール（５．６ｇ、７７ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（８ｇ、８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。混合物を真空濃縮した。残存物にＨ_２Ｏ（４０ｍｌ）を添加し、ＤＣＭ（２０ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状物を呈する生成物（４．３ｇ、８６％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２５４（Ｍ＋１）^＋。

【0435】

工程Ｃ：４－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ベンズアルデヒド

【0436】

－７８℃に冷却して窒素ガス雰囲気での１－（４－ブロモフェネチル）ピロリジン（１ｇ、４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中で撹拌した溶液に、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、４．４ｍｍｏｌ、２．７ｍｌ）を滴下した。６０ｍｉｎ撹拌した後、ＤＭＦ（８７６ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３ｍｌ）中での溶液を徐々に添加した。反応混合物をｒｔに徐々に昇温して２ｈ撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に入れてＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、タイトル生成物（６００ｍｇ、７３．８％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２０４（Ｍ＋１）^＋。

【0437】

工程Ｄ：（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（４－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）フェニル）メタノール

【0438】

窒素ガス雰囲気下で－７８℃に冷却した７－ブロモ－２－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中で撹拌した溶液に、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、０．７１ｍｍｏｌ、０．４７ｍｌ）を滴下した。２０ｍｉｎ撹拌した後、４－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ベンズアルデヒド（８７．５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での溶液を徐々に添加した。反応混合物をｒｔに徐々に昇温して一晩撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に入れてＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、タイトル生成物（８０ｍｇ、４３％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ６５１（Ｍ＋１）^＋。

【0439】

工程Ｅ：２－ブトキシ－７－（４－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ４２）

【0440】

（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（４－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）フェニル）メタノール（８０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（３ｍｌ）及びＥｔ_３ＳｉＨ（３ｍｌ）中での溶液を、８０℃で２ｈ撹拌した。反応混合物を真空濃縮してＴＦＡ及びＥｔ_３ＳｉＨを除去した。残存物にＴＦＡ（５ｍｌ）を添加して８５℃で一晩撹拌した。混合物をｒｔに冷却して真空濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、生成物（１４ｍｇ、２９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６））δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．５ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），２．７１－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，４Ｈ），１．６８－１．５７（ｍ，６Ｈ），１．４５－１．３６（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３９５（Ｍ＋１）^＋。

【0441】

化合物Ａ４３：７－（４－（（４－アミノピペリジン－１－イル）メチル）ベンジル）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0442】

工程Ａ：ｔ－ブチル（１－（４－アルデヒドベンジル）ピペリジン－４－イル）カルバメート

【0443】

４－（ブロモメチル）ベンズアルデヒド（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．５２ｇ、４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中での溶液に、ｔ－ブチルピペリジン－４－イルウレタン（０．４４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。その後、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮して、残存物をｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈにより精製して、目標化合物（０．６ｇ、９４％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３１９（Ｍ＋１）^＋

【0444】

工程Ｂ：ｔ－ブチル（１－（４－（（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）カルバメート

【0445】

７－ブロモ－２－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３８０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１２ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、温度を－７５℃～－６５℃間に維持した。１ｈ後、工程Ａの生成物（２７６ｍｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３ｍｌ）中での混合物を滴下した。得られた混合物を－７０℃で１ｈ撹拌して、その後、室温に昇温して一晩過ごした。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮した。残存物をプレパラティブＴＬＣにより精製して、目標化合物（６０ｍｇ、粗製）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ７６６（Ｍ＋１）^＋。

【0446】

工程Ｃ：７－（４－（（４－アミノピペリジン－１－イル）メチル）ベンジル）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ４３）

【0447】

工程Ｂの生成物（６０ｍｇ、粗製）の、ＴＦＡ（３ｍｌ）中での混合物に、Ｅｔ_３ＳｉＨ（０．５ｍｌ）を添加した。得られた混合物を８５℃で一晩加熱した。混合物を乾燥となるまで濃縮して残存物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製した。収集した画分をＮａＨＣＯ_３溶液でアルカリ化し、ＤＣＭ（５０ｍｌ）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮して目標化合物（７ｍｇ、２つの工程に対して２．３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），３．１５－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．５１（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７２－１．５８（ｍ，４Ｈ），１．４９－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．１５（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４１０（Ｍ＋１）^＋。

【0448】

化合物Ａ４４：２－ブトキシ－７－（４－（（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）メチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0449】

工程Ａ：４－（（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）メチル）ベンズアルデヒド

【0450】

４－（ブロモメチル）ベンズアルデヒド（４５９ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（１５ｍｌ）中で撹拌した溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（３１９ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（９２９ｍｇ、９．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。混合物を真空濃縮した。残存物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、黄色油状物を呈する生成物（１００ｍｇ、１８．７％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２３３（Ｍ＋１）^＋。

【0451】

工程Ｂ：（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（４－（（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）メチル）フェニル）メタノール

【0452】

窒素ガス雰囲気下で－７８℃に冷却した４－（（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－７－ブロモイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ブタン－２－ピロール（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中で撹拌した溶液に、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、０．７ｍｍｏｌ、０．４３ｍＬ）を滴下した。６０ｍｉｎ撹拌した後、４－（（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）メチル）ベンズアルデヒド（８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での溶液を徐々に添加した。反応混合物をｒｔに徐々に昇温して２ｈ撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に入れてＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮して粗生成物（１１０ｍｇ、５７．８％）を得、更なる精製を必要とせずにそのまま次の工程に用いる。ＭＳ：Ｍ／ｅ ６８０（Ｍ＋１）^＋。

【0453】

工程Ｃ：２－ブトキシ－７－（４－（（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）メチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ４４）

【0454】

（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（４－（（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）メチル）フェニル）メタノール（１１０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（３ｍｌ）及びＥｔ_３ＳｉＨ（３ｍｌ）中での溶液を、８０℃で２ｈ撹拌した。反応混合物を真空濃縮してＴＦＡ及びＥｔ_３ＳｉＨを除去した。残存物にＴＦＡ（５ｍｌ）を添加して８５℃で一晩撹拌した。混合物をｒｔに冷却して真空濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、生成物（３０ｍｇ、４３．５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６））δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，４Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝６．５ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．５２－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，８．５ｈｚ，１Ｈ），２．２７－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｓ，６Ｈ），１．８１（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７２－１．５３（ｍ，３Ｈ），１．４２－１．３３（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４２４（Ｍ＋１）^＋。

【0455】

化合物Ａ４５：２－ブトキシ－７－（（５－クロロ－６－（３－（ジメチルアミノ）－２，２－ジメチルプロポキシ）ピリジン－３－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0456】

工程Ａ：３－（（５－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ，２，２－テトラメチルプロパン－１－アミン

【0457】

ＮａＨ（６０％、６００ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＡ（１５ｍｌ）中での撹拌懸濁液に３－（ジメチルアミノ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１．４４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＡ（２ｍｌ）中での溶液を添加した。３０ｍｉｎ撹拌した後、５－ブロモ－２，３－ジクロロピリジン（２．２６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＡ（２ｍｌ）中での溶液を添加した。添加後、反応を８０℃で一晩撹拌した。反応をＨ_２Ｏ（１０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮してカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１～５：１）により精製して、無色油状物を呈する目標化合物（２．３ｇ、７１．５％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３２１（Ｍ＋１）^＋。

【0458】

工程Ｂ：５－クロロ－６－（３－（ジメチルアミノ）－２，２－ジメチルプロポキシ）ニコチンアルデヒド

【0459】

－７８℃で、工程Ａの生成物（９６１．５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の、乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中で撹拌した溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ，２．８ｍｌ、４．５ｍｌ）を滴下した。３０ｍｉｎ撹拌した後、ＤＭＦ（３３７ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加して２時間撹拌した。反応を水性ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮してカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１～１：１）により精製して、無色油状物を呈する目標化合物（５５０ｍｇ、６８％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２７１（Ｍ＋１）^＋。

【0460】

工程Ｃ：（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（５－クロロ－６－（３－（ジメチルアミノ）－２，２－ジメチルプロポキシ）ピリジン－３－イル）メタノール

【0461】

－７８℃で、７－ブロモ－２－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１５０ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ、０．４４ｍｌ、０．７１ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間撹拌した後、工程Ｂの生成物（１１５ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での溶液を滴下した。得られた混合物を一晩撹拌した。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮を行った。残存物をプレパラティブＴＬＣ（１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、目標化合物（６０ｍｇ、２９．３％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ７１８（Ｍ＋１）^＋。

【0462】

工程Ｄ：２－ブトキシ－７－（（５－クロロ－６－（３－（ジメチルアミノ）－２，２－ジメチルプロポキシ）ピリジン－３－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ４５）

【0463】

工程Ｃの生成物（７０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の、Ｅｔ_３ＳｉＨ／ＴＦＡ（０．５ｍｌ／３ｍｌ）中での混合物を８５℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して残存物を得、それをプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、目標化合物（２０ｍｇ、５４．１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），２．３０－２．１５（ｍ，８Ｈ），１．７３－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４４－１．３５（ｍ，２Ｈ），０．９８－０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４６２（Ｍ＋１）^＋。

【0464】

化合物Ａ４６：７－（４－（アミノメチル）ベンジル）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0465】

工程Ａ：ｔ－ブチル（４－（（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）ベンジル）カルバメート

【0466】

７－ブロモ－２－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（０．５ｍｌ、０．７６ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、温度を－７５℃～－６５℃間に維持した。１．５ｈ後、ｔ－ブチル（４－ホルミルベンジル）カルバメート（１０７ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１ｍｌ）中での溶液を滴下した。得られた混合物を－７０℃で１ｈ撹拌して、その後、室温に昇温して１ｈ維持した。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮した。残存物をプレパラティブＴＬＣにより精製して、目標化合物（９０ｍｇ、粗製）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ６８３（Ｍ＋１）^＋。

【0467】

工程Ｂ：７－（４－（アミノメチル）ベンジル）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ４６）

【0468】

工程Ａの生成物（９０ｍｇ、粗製）の、ＴＦＡ（３ｍｌ）中での混合物に、Ｅｔ_３ＳｉＨ（０．５ｍｌ）を添加した。反応を８５℃で一晩加熱した。混合物を乾燥となるまで濃縮して残存物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製した。収集した画分をＮａＨＣＯ_３溶液でアルカリ化し、ＤＣＭ（６０ｍｌ）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮して生成物（１０ｍｇ、２つの工程に対して１０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２５－７．２２（ｍ，４Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），１．７５ －１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．３０（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３２７（Ｍ＋１）^＋。

【0469】

化合物Ａ４７：２－ブトキシ－７－（４－（（４－フェノキシピペリジン－１－イル）メチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0470】

工程Ａ：４－（（４－フェノキシピペリジン－１－イル）メチル）ベンズアルデヒド

【0471】

４－（ブロモメチル）ベンズアルデヒド（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３６ｇ、３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中での溶液に、４－フェノキシピペリジン（０．３５ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。その後、混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水（５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮して、残存物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、目標化合物（０．２２ｇ、３７％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２９６（Ｍ＋１）^＋。

【0472】

工程Ｂ：ｔ－ブチル（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（４－（（４－フェノキシピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）メタノール

【0473】

７－ブロモ－２－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１５０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（０．４ｍｌ、０．６４ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、温度を－７５℃～－６５℃間に維持した。１ｈ後、工程Ａの生成物（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１ｍｌ）中での混合物を滴下した。得られた混合物を－７０℃で２ｈ撹拌し、その後、室温に昇温して一晩過ごした。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮した。残存物をプレパラティブＴＬＣ（ＥＡ／ＰＥ＝１／１）により精製して、目標化合物（９５ｍｇ、粗製）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ７４３（Ｍ＋１）^＋。

【0474】

工程Ｃ：２－ブトキシ－７－（４－（（４－フェノキシピペリジン－１－イル）メチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ４７）

【0475】

工程Ｂの生成物（９５ｍｇ、粗製）の、ＴＦＡ（３ｍｌ）中での混合物に、Ｅｔ_３ＳｉＨ（１ｍｌ）を添加し、得られた混合物を８５℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却して、乾燥となるまで濃縮した。残存物にＴＦＡ（３ｍｌ）を添加し、得られた混合物を８５℃で一晩加熱した。混合物を乾燥となるまで濃縮して残存物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製した。収集した画分をＮａＨＣＯ_３溶液でアルカリ化し、ＤＣＭ（６０ｍｌ）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮して目標化合物（１５ｍｇ、２つの工程に対して１１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２９－７．１８（ｍ，６Ｈ），６．９６－６．８５（ｍ，３Ｈ），４．４２－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），２．７０－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．５０（ｍ，４Ｈ），１．４６－１．３２（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４８７（Ｍ＋１）^＋。

【0476】

化合物Ａ４８：２－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）メトキシ）－７－（４－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0477】

工程Ａ：７－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－２－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）メトキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0478】

ＮａＨ（８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍｌ）中での懸濁液に、（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）メタノール（２２６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０ｍｉｎ撹拌した後、７－ブロモ－２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（２４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での溶液を添加した。その後、混合物を８０℃で６ｈ撹拌した。混合物を室温まで冷却して、水（３０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮して、残存物をｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈにより精製して、目標化合物（２００ｍｇ、７１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．５０（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），６．８８－６．８２（ｍ，４Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ５６５（Ｍ＋１）^＋。

【0479】

工程Ｂ：（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）メトキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（４－（ピロリジン－１－イルメチル）フェニル）メタノール

【0480】

工程Ａの生成物（１００ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（０．３ｍｌ、０．４４ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、温度を－７５℃～－６５℃間に維持した。１ｈ後、４－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンズアルデヒド（８０ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１ｍｌ）中での溶液を滴下した。得られた混合物を－７０℃で１ｈ撹拌して、その後、室温に昇温して４ｈ維持した。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮した。残存物をプレパラティブＴＬＣにより精製して、目標化合物（５０ｍｇ、粗製）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ６７６（Ｍ＋１）^＋。

【0481】

工程Ｃ：２－（（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）メトキシ）－７－（４－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ４８）

【0482】

工程Ｂの生成物（５０ｍｇ、粗製）の、ＴＦＡ（３ｍｌ）中での混合物に、Ｅｔ_３ＳｉＨ（０．５ｍｌ）を添加した。反応を８５℃で１６ｈ加熱した。混合物を乾燥となるまで濃縮し、残存物をＴＦＡ（３ｍｌ）で処理した。反応を８５℃で一晩加熱した。混合物を濃縮して残存物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製した。収集した画分をＮａＨＣＯ_３溶液でアルカリ化し、ＤＣＭ（６０ｍｌ）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮して目標化合物（１０ｍｇ、２つの工程に対して１３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．３０－７．１５（ｍ，４Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），２．４４－２．３３（ｍ，７Ｈ），１．７５－１．６２（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４２０（Ｍ＋１）^＋。

【0483】

化合物Ａ４９：２－ブトキシ－７－（４－（（（１Ｒ，５Ｓ）－８－エチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－フルオロベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0484】

工程Ａ：４－（（（１Ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－フルオロベンズアルデヒド塩酸塩

【0485】

ｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（３－フルオロ－４－ホルミルフェノキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４ｍｌ）中での溶液を、ｒｔで一晩撹拌した。溶液を濃縮して白色固体を呈するＨＣｌ塩の生成物（２５０ｍｇ、９２％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２５２（Ｍ＋１）^＋。

【0486】

工程Ｂ：４－（（（１Ｒ，５Ｓ）－８－エチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－フルオロベンズアルデヒド

【0487】

ヨウ化エチル（１５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、４－（（（１Ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－フルオロベンズアルデヒド塩酸塩（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３ｍｌ）及びＤＭＦ（３ｍｌ）中での溶液に添加した。溶液をｒｔで一晩撹拌し、水（１０ｍｌ）を添加し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出し、塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮を行って粗生成物を得、それをさらにプレパラティブＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝７：１）により精製して、純粋な生成物（６０ｍｇ、４１％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２７８（Ｍ＋１）^＋。

【0488】

工程Ｃ：（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（４－（（（１Ｒ，５Ｓ）－８－エチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）メタノール

【0489】

－７８℃（Ｎ_２パージ）で７－ブロモ－２－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８ｍｌ）中での冷却した溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ、０．３ｍｌ）を滴下した。－７８℃で３０ｍｉｎ撹拌した後、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での４－（（（１Ｒ，５Ｓ）－８－エチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－フルオロベンズアルデヒド（５８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を当該温度で３０ｍｉｎ撹拌し、その後、ｒｔに昇温して２ｈｒ維持した。溶液をＮＨ_４Ｃｌ溶液（５ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（５ｍｌ）で抽出して、塩水（５ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮を行って粗生成物を得、それをさらにプレパラティブＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８：１）により精製して、生成物（３０ｍｇ、２２％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ７２５（Ｍ＋１）^＋。

【0490】

工程Ｄ：２－ブトキシ－７－（４－（（（１Ｒ，５Ｓ）－８－エチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－フルオロベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ４９）

【0491】

（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（４－（（（１Ｒ，５Ｓ）－８－エチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）メタノール（２８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の、トリエチルシラン（２ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）中での溶液を、８０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発して残存物を得、それをプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、生成物（１５ｍｇ、８３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．０３－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．０８（ｍ，６Ｈ），１．７０－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．３６（ｍ，２Ｈ），１．２４－１．２１（ｍ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４６９（Ｍ＋１）^＋。

【0492】

化合物Ａ５０：２－ブトキシ－７－（（５－メトキシピリジン－２－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0493】

工程Ａ：（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（５－メトキシピリジン－２－イル）メタノール

【0494】

－７８℃に冷却して窒素ガス雰囲気での７－ブロモ－２－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中で撹拌した溶液に、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、０．７ｍｍｏｌ、０．４３ｍｌ）を滴下した。６０ｍｉｎ撹拌した後、５－メトキシピコリンアルデヒド（５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での溶液を徐々に添加した。反応混合物をｒｔに徐々に昇温して２ｈ撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に入れてＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮してタイトル生成物（２００ｍｇ、１００％）を得、更なる精製を必要とせずにそのまま次の工程に用いる。ＭＳ：Ｍ／ｅ ５８５（Ｍ＋１）^＋。

【0495】

工程Ｂ：２－ブトキシ－７－（（５－メトキシピリジン－２－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ５０）

【0496】

（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（５－メトキシピリジン－２－イル）メタノール（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（３ｍｌ）及びＥｔ_３ＳｉＨ（３ｍｌ）中での溶液を、８０℃で２ｈ撹拌した。反応混合物を真空濃縮してＴＦＡ及びＥｔ_３ＳｉＨを除去した。残存物にＴＦＡ（５ｍｌ）を添加して８５℃で一晩撹拌した。混合物をｒｔに冷却して真空濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、生成物（１０ｍｇ、１０．８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６））δ ８．１８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．５ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），１．６８－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．３０（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３２９（Ｍ＋１）^＋。

【0497】

化合物Ａ５１：２－ブトキシ－７－（（６－メトキシピリジン－２－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0498】

工程Ａ：（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（６－メトキシピリジン－２－イル）メタノール

【0499】

－７８℃に冷却して窒素ガス雰囲気での７－ブロモ－２－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中で撹拌した溶液に、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、０．７ｍｍｏｌ、０．４３ｍｌ）を滴下した。６０ｍｉｎ撹拌した後、６－メトキシピコリンアルデヒド（５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での溶液徐々に添加した。反応混合物をｒｔに徐々に昇温して２ｈ撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に入れてＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮してタイトル生成物（２５０ｍｇ、１００％）を得、更なる精製を必要とせずにそのまま次の工程に用いる。ＭＳ：Ｍ／ｅ ５８５（Ｍ＋１）^＋。

【0500】

工程Ｂ：２－ブトキシ－７－（（６－メトキシピリジン－２－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ５１）

【0501】

（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（６－メトキシピリジン－２－イル）メタノール（２５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（３ｍｌ）及びＥｔ_３ＳｉＨ（３ｍｌ）中での溶液を、８０℃で２ｈ撹拌した。反応混合物を真空濃縮してＴＦＡ及びＥｔ_３ＳｉＨを除去した。残存物にＴＦＡ（５ｍｌ）を添加して８５℃で一晩撹拌した。混合物をｒｔに冷却して真空濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、生成物（２５ｍｇ、２７．２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６））δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．５ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），１．６８－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，７．５ｈｚ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３２９（Ｍ＋１）^＋。

【0502】

化合物Ａ５２：７－（４－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２，４－ジアミン

【0503】

工程Ａ：７－ブロモ－Ｎ２－（フラン－２－イルメチル）－Ｎ４，Ｎ４－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２，４－ジアミン

【0504】

７－ブロモ－２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、フラン－２－イルメタンアミン（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１０６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の、ｎ－ＢｕＯＨ（５ｍｌ）中での溶液を、封管中で１２０℃で４８ｈｒ加熱した。溶液を冷却し、濃縮して、さらにプレパラティブＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、純粋な生成物（７０ｍｇ、３１％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ５４９（Ｍ＋１）^＋。

【0505】

工程Ｂ：（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（４－（ピロリジン－１－イルメチル）フェニル）メタノール

【0506】

－７８℃（Ｎ_２パージ）で（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（４－（ピロリジン－１－イルメチル）フェニル）メタノール（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍｌ）中での冷却した溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ、０．２ｍｌ）を滴下した。－７８℃で３０ｍｉｎ撹拌した後、ＴＨＦ（１ｍｌ）中で溶解した４－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンズアルデヒド（３７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を当該温度で３０ｍｉｎ撹拌し、その後、ｒｔに昇温して一晩過ごした。溶液をＮＨ_４Ｃｌ溶液（２ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出し、塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮を行って粗生成物を得、それをさらにプレパラティブＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝７：１）により精製して、生成物（１５ｍｇ、１８％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ６６０（Ｍ＋１）^＋。

【0507】

工程Ｃ：７－（４－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２，４－ジアミン（化合物Ａ５２）

【0508】

（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（４－（ピロリジン－１－イルメチル）フェニル）メタノール（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の、トリエチルシラン（２ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）中での溶液を、８０℃で一晩加熱した。溶液を蒸発して残存物を得、それをプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、生成物（５ｍｇ、５０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．８６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．３５－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．１２－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．０５－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．８１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３２４（Ｍ＋１）^＋。

【0509】

化合物Ａ５３：２－ブトキシ－７－（（６－（３－（ジメチルアミノ）－２，２－ジメチルプロポキシ）ピリジン－３－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0510】

工程Ａ：６－（３－（ジメチルアミノ）－２，２－ジメチルプロポキシ）ニコチノニトリル

【0511】

ＮａＨ（６０％、６００ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＡ（１５ｍｌ）中での撹拌懸濁液に３－（ジメチルアミノ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１．４４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＡ（２ｍｌ）中での溶液を添加した。３０ｍｉｎ撹拌した後、６－クロロニコチノニトリル（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＡ（２ｍｌ）中での溶液を添加した。添加後、反応を８０℃で一晩撹拌した。反応を水性ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮してカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製して、白色固体を呈する目標化合物（２４０ｍｇ、１０．３％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２３４（Ｍ＋１）^＋。

【0512】

工程Ｂ：６－（３－（ジメチルアミノ）－２，２－ジメチルプロポキシ）ニコチンアルデヒド

【0513】

－２０℃で、工程Ａの生成物（２３３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の、乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中で撹拌した溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１．２Ｍ、２ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、反応を３時間撹拌した。反応を水性ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮してカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１～２：１）により精製して、白色固体を呈する目標化合物（１２０ｍｇ、５０．８％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２３７（Ｍ＋１）^＋。

【0514】

工程Ｃ：（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（６－（３－（ジメチルアミノ）－２，２－ジメチルプロポキシ）ピリジン－３－イル）メタノール

【0515】

－７８℃で、７－ブロモ－２－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１５０ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ、０．４４ｍｌ、０．７１ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間撹拌した後、工程Ｂの生成物（１１５ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での溶液を滴下した。得られた混合物を一晩撹拌した。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮を行った。残存物をプレパラティブＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色油状物を呈する目標化合物（４５ｍｇ、２３％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ６８４（Ｍ＋１）^＋。

【0516】

工程Ｄ：２－ブトキシ－７－（（５－クロロ－６－（３－（ジメチルアミノ）－２，２－ジメチルプロポキシ）ピリジン－３－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ５３）

【0517】

工程Ｃの生成物（４５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の、Ｅｔ_３ＳｉＨ／ＴＦＡ（０．５ｍｌ／３ｍｌ）中での混合物を８５℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して残存物を得、それをプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、目標化合物（１０ｍｇ、３５．４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．１４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝６．５ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），２．１８（ｓ，８Ｈ），１．７２－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．３４（ｍ，２Ｈ），０．９６－０．８６（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４２８（Ｍ＋１）^＋。

【0518】

化合物Ａ５４：２－イソブトキシ－７－（４－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0519】

工程Ａ：７－ブロモ－２－イソブトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0520】

撹拌した２－メチルプロパン－１－オール（１０ｇ）にナトリウム（１ｇ）を複数回に分けて添加した。混合物を８０℃で２ｈ撹拌した。上記清澄溶液を７－ブロモ－２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（０．２５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）に添加した。当該混合物を８０℃に加熱して１ｈ撹拌した。終了後、混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍｌ）でクエンチして、その後、ＤＣＭ（２０ｍｌ×３回）で抽出した。有機相をＨ_２Ｏ（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、減圧濃縮した。得られた残存物を高速カラムクロマトグラフィーによりＰＥでの０～２０％ＥＡで精製して白色固体状の生成物（０．１８ｇ、６７％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ５２６（Ｍ＋１）^＋。

【0521】

工程Ｂ：（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－イソブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（４－（ピロリジン－１－イルメチル）フェニル）メタノール

【0522】

Ｎ_２雰囲気で、－７８℃で、７－ブロモ－２－イソブトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中で撹拌した溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ、０．５４ｍｌ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を－７８℃で３０ｍｉｎ撹拌した。ＴＨＦ（２ｍｌ）中での４－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンズアルデヒド（９７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を上記溶液に滴下した。添加後、溶液をｒｔに自然に昇温して、その後、３ｈｒ撹拌した。終了後、反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍｌ）でクエンチして、その後、ＤＣＭ（２０ｍｌ×３回）で抽出した。有機相をＨ_２Ｏ（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、減圧濃縮して黄色油状物を呈する粗生成物を得、更なる精製を必要とせずにそのまま次の工程に用いる。ＭＳ：Ｍ／ｅ ６３７（Ｍ＋１）^＋。

【0523】

工程Ｃ：２－イソブトキシ－７－（４－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ５４）

【0524】

（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－イソブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（４－（ピロリジン－１－イルメチル）フェニル）メタノール（粗製）の、ＴＦＡ（６ｍｌ）及びトリエチルシラン（２ｍｌ）中での溶液を、８０℃で２４ｈ撹拌した。終了後、反応混合物を減圧濃縮した。残存物をＥＡ（３０ｍｌ）に溶解して水性ＮａＨＣＯ_３（飽和、２５ｍｌ）及び塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮を行った。得られた残存物をプレパラティブＴＬＣによりＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０：１）で精製して、生成物を得た（１３．８３ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．４９－７．４２（ｍ，４Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．３８ －４．３４（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），２．１６－１．９８（ｍ，７Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３８１（Ｍ＋１）^＋。

【0525】

化合物Ａ５５：２－ブトキシ－７－（（３－メトキシピリジン－２－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0526】

工程Ａ：ｔ－ブチル（２－ブトキシ－７－（ヒドロキシ（３－メトキシピリジン－２－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）（ｔ－ブトキシカルボニル）カルバメート

【0527】

ｔ－ブチル（２－ブトキシ－７－（ヒドロキシ（３－メトキシピリジン－２－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）（ｔ－ブトキシカルボニル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（０．４ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、温度を－７５℃～－６５℃間に維持した。１ｈ後、３－メトキシピコリンアルデヒド（５５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１ｍｌ）中での溶液を滴下した。得られた混合物を－７０℃で１ｈ撹拌して、その後、室温に昇温して一晩過ごした。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮した。残存物をプレパラティブＴＬＣにより精製して、目標化合物（２０ｍｇ、粗製）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ５４５（Ｍ＋１）^＋。

【0528】

工程Ｂ：２－ブトキシ－７－（（３－メトキシピリジン－２－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ５５）

【0529】

工程Ａの生成物（２０ｍｇ、粗製）の、ＴＦＡ（３ｍｌ）中での混合物に、Ｅｔ_３ＳｉＨ（０．５ｍｌ）を添加した。反応を８５℃で一晩加熱した。混合物を乾燥となるまで濃縮して残存物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、タイトル生成物（８ｍｇ、２つの工程に対して６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．２３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．４，Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），１７５－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．３８（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３２９（Ｍ＋１）^＋。

【0530】

化合物Ａ５６：（４－アミノ－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（３－メトキシピリジン－２－イル）メタノール

【0531】

ｔ－ブチル（２－ブトキシ－７－（ヒドロキシ（３－メトキシピリジン－２－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）（ｔ－ブトキシカルボニル）カルバメート（３５ｍｇ、粗製）の、ＤＣＭ（３ｍｌ）中での混合物に、ＴＦＡ（１ｍｌ）及びＥｔ_３ＳｉＨ（１ｍｌ）を添加した。反応を４０℃で一晩加熱した。混合物を乾燥となるまで濃縮して残存物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、タイトル生成物（２０ｍｇ、６８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．２５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），４．１０－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），１．６６－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．２６（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３４５（Ｍ＋１）^＋。

【0532】

化合物Ａ５７：メチル ５－（（４－アミノ－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）－２－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）ベンゾエート

【0533】

工程Ａ：メチル ２－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）－５－ホルミルベンゾエート

【0534】

メチル ５－ホルミル－２－ヒドロキシベンゾエート（５００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、３－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン塩酸塩（５１２ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１．７ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中での混合物を８０℃で一晩加熱した。溶液を水（２０ｍｌ）で溶離し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出し、塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０％、１０％のＮＨ_３．ＭｅＯＨ）により精製して、生成物（４００ｍｇ、５４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），１．９１－１．８５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２６６（Ｍ＋１）^＋。

【0535】

工程Ｂ：メチル ５－（（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）－２－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）ベンゾエート

【0536】

－７８℃（Ｎ_２パージ）で７－ブロモ－２－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８ｍｌ）中での冷却した溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ、０．５ｍｌ）を滴下した。－７８℃で３０ｍｉｎ撹拌した後、ＴＨＦ（２ｍｌ）中でのメチル ２－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）－５－ホルミルベンゾエート（１１５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を当該温度で３０ｍｉｎ撹拌し、その後、ｒｔに昇温して２ｈｒ維持した。溶液をＮＨ_４Ｃｌ溶液（５ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出して塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮を行って粗生成物を得、それをさらにプレパラティブＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝７：１）により精製して、生成物（５４ｍｇ、２７％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ７１３（Ｍ＋１）^＋

【0537】

工程Ｃ：メチル ５－（（４－アミノ－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）－２－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）ベンゾエート（化合物Ａ５７）

【0538】

メチル ５－（（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）－２－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）ベンゾエート（５４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の、トリエチルシラン（２ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）中での溶液を、８０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発して残存物を得、それをプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、生成物（２３ｍｇ、６７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１２－４．０９（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２７－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，６Ｈ），２．１４－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．３８（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４５７（Ｍ＋１）^＋。

【0539】

化合物Ａ５８：２－ブトキシ－７－（（６－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0540】

工程Ａ ｔ－ブチル（２－（（５－ホルミルピリジン－２－イル）オキシ）エチル）（メチル）カルバメート

【0541】

Ｋ_２ＣＯ_３（５．５２ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、６－クロロニコチンアルデヒド（２．８２ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びｔ－ブチル（２－ヒドロキシエチル）（メチル）カルバメート（４．２ｇ、２４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＡ（４０ｍｌ）中での溶液に添加し、反応混合物を８０℃で一晩加熱し、室温まで冷却した。溶液をＨ_２Ｏ（４０ｍｌ）でクエンチした。水溶液をＥＡ（４０ｍｌ×３回）で抽出した。収集した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮を行った。得られた残存物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（５６０ｍｇ、１０％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２８１（Ｍ＋１）^＋

【0542】

工程Ｂ：ｔ－ブチル（２－（（５－（（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）ピリジン－２－イル）オキシ）エチル）（メチル）カルバメート

【0543】

７－ブロモ－２－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１５８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（０．２８ｍｌ、０．４５ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、温度を－７５℃～－６５℃間に維持した。１０ｍｉｎ後、工程Ａの生成物（１２６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１ｍｌ）中での溶液を滴下した。得られた混合物を－７０℃で３０ｍｉｎ撹拌した。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ×３回）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮した。残存物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、目標化合物（２００ｍｇ、９１％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ７２８（Ｍ＋１）^＋。

【0544】

工程Ｃ：２－ブトキシ－７－（（６－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ５８）

【0545】

工程Ｂの生成物（１８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（１ｍｌ）中での混合物に、Ｅｔ_３ＳｉＨ（１ｍｌ）を添加した。反応を８０℃で一晩加熱した。混合物を乾燥となるまで濃縮し、残存物をＴＦＡ（１ｍｌ）で処理した。反応を８０℃で一晩加熱した。混合物を濃縮して残存物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製した。収集した画分をＮａＨＣＯ_３溶液でアルカリ化し、ＤＣＭ（３０ｍｌ）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮してタイトル生成物（２０ｍｇ、２２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），，４．１１（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．８２－１．７１（ｍ，４Ｈ），１．５３－１．４２（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３７２（Ｍ＋１）^＋。

【0546】

化合物Ａ５９：Ｎ－（２－（（５－（（４－アミノ－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）ピリジン－２－イル）オキシ）エチル）－Ｎ－メチルアセトアミド

【0547】

Ａｃ_２Ｏ（４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、２－ブトキシ－７－（（６－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎの、ＤＣＭ（０．５ｍｌ）中での溶液に添加し、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮して残存物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製した。収集した画分をＮａＨＣＯ_３溶液でアルカリ化し、ＤＣＭ（３０ｍｌ）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮してタイトル生成物（１０ｍｇ、８０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．７４－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），２．１５－２．１０（ｍ，３Ｈ），１．７８－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．２６（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４１４（Ｍ＋１）^＋。

【0548】

化合物Ａ６０：２－ブトキシ－７－（４－（（１－エチルピロリジン－３－イル）オキシ）－２－フルオロベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0549】

工程Ａ：２－フルオロ－４－（ピロリジン－３－イル－オキシ）ベンズアルデヒド塩酸塩

【0550】

ｔ－ブチル ３－（３－フルオロ－４－ホルミルフェノキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３ｍｌ）中での溶液をｒｔで一晩撹拌した。溶液を濃縮して白色固体を呈するＨＣｌ塩の生成物（４００ｍｇ、１００％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２１０（Ｍ＋１）^＋。

【0551】

工程Ｂ：４－（（１－エチルピロリジン－３－イル）オキシ）－２－フルオロベンズアルデヒド

【0552】

ヨウ化エチル（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、２－フルオロ－４－（ピロリジン－３－イル－オキシ）ベンズアルデヒド塩酸塩（４００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（４４２ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中での混合物に添加した。溶液をｒｔで一晩撹拌し、水（１０ｍｌ）で溶離し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出し、塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮を行って粗生成物を得、それをさらにＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１をＥＡに）により精製して、純粋な生成物（１３３ｍｇ、３４％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２３８（Ｍ＋１）^＋。

【0553】

工程Ｃ：（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（４－（（１－エチルピロリジン－３－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）メタノール

【0554】

－７８℃（Ｎ_２パージ）で７－ブロモ－２－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８ｍｌ）中での冷却した溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ、０．３ｍｌ）を滴下した。－７８℃で３０ｍｉｎ撹拌した後、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での４－（（１－エチルピロリジン－３－イル）オキシ）－２－フルオロベンズアルデヒド（６８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を当該温度で３０ｍｉｎ撹拌し、その後、ｒｔに昇温して２ｈｒ維持した。溶液をＮＨ_４Ｃｌ溶液（５ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出して塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮を行って粗生成物を得、それをさらにプレパラティブＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８：１）により精製して、生成物（７８ｍｇ、６０％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ６８５（Ｍ＋１）^＋。

【0555】

工程Ｄ：２－ブトキシ－７－（４－（（１－エチルピロリジン－３－イル）オキシ）－２－フルオロベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ６０）

【0556】

（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（４－（（１－エチルピロリジン－３－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）メタノール（７８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の、トリエチルシラン（２ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）中での溶液を、８０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発して残存物を得、それをプレパラティブＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８：１）により精製して、生成物（１８ｍｇ、３８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，Ｊ_２＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），２．７９（ｓ，１Ｈ），２．７１－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．３０（ｍ，３Ｈ），２．２９－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６３（ｍ，３Ｈ），１．４４－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４２９（Ｍ＋１）^＋。

【0557】

化合物Ａ６１：２－ブトキシ－７－（２－フルオロ－４－（ピロリジン－３－イル－オキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0558】

工程Ａ：ｔ－ブチル ３－（３－フルオロ－４－ホルミルフェノキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート

【0559】

２－フルオロ－４－ヒドロキシベンズアルデヒド（１ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、ｔ－ブチル ３－ブロモピロリジン－１－カルボキシレート（２．７ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（４．６ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中での溶液を、８０℃で一晩加熱した。溶液をろ過し、ろ過液に水（１０ｍｌ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出し、塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（ＰＥ：ＥＡ＝２０％）により精製して、無色油状物を呈する生成物（１．１ｇ、５０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １０．２１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），３．６７－３．５０（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３１０（Ｍ＋１）^＋。

【0560】

工程Ｂ：ｔ－ブチル ３－（４－（（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）－３－フルオロフェノキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート

【0561】

－７８℃（Ｎ_２パージ）で７－ブロモ－２－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８ｍｌ）中での冷却した溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ、０．５ｍｌ）を滴下した。－７８℃で３０ｍｉｎ撹拌した後、ＴＨＦ（２ｍｌ）中でのｔ－ブチル ３－（３－フルオロ－４－ホルミルフェノキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（１３２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を当該温度で３０ｍｉｎ撹拌し、その後、ｒｔに昇温して一晩過ごした。溶液をＮＨ_４Ｃｌ溶液（５ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出して塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮を行って粗生成物を得、それをさらにＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、生成物（１１０ｍｇ、５１％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ７５７（Ｍ＋１）^＋。

【0562】

工程Ｃ：２－ブトキシ－７－（２－フルオロ－４－（ピロリジン－３－イル－オキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ６１）

【0563】

ｔ－ブチル ３－（４－（（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）－３－フルオロフェノキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の、トリエチルシラン（２ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）中での溶液を、８０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発して残存物を得、それをプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、生成物（３３ｍｇ、５７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７－６．６６（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．０４－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．７１（ｍ，３Ｈ），１．９８－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．６３（ｍ，３Ｈ），１．４１－１．３７（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４０１（Ｍ＋１）^＋。

【0564】

化合物Ａ６２：７－（４－（（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）ベンジル）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0565】

工程Ａ：４－（（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）ベンズアルデヒド

【0566】

４－（ブロモメチル）ベンズアルデヒド（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（２００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の、プロパノン（５ｍｌ）中での溶液に、１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（７５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。その後、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮して、残存物をｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈにより精製して、目標化合物（１３０ｍｇ、６９％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ １８８（Ｍ＋１）^＋。

【0567】

工程Ｂ：（４－（（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）フェニル）（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メタノール

【0568】

７－ブロモ－２－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（０．４８ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、温度を－７５℃～－６５℃間に維持した。１ｈ後、工程Ａの生成物（１０７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１ｍｌ）中での混合物を滴下した。得られた混合物を－７０℃で１ｈ撹拌して、その後、室温に昇温して一晩過ごした。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ×２回）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮した。残存物をプレパラティブＴＬＣにより精製して、目標化合物（１３０ｍｇ、粗製）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ６３５（Ｍ＋１）^＋。

【0569】

工程Ｃ：７－（４－（（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）ベンジル）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ６２）

【0570】

工程Ｂの生成物（６０ｍｇ、粗製）の、ＴＦＡ（３ｍｌ）中での混合物に、Ｅｔ_３ＳｉＨ（０．５ｍｌ）を添加した。得られた混合物を８５℃で一晩加熱した。混合物を乾燥となるまで濃縮して残存物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製した。収集した画分をＮａＨＣＯ_３溶液でアルカリ化し、ＤＣＭ（５０ｍｌ）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮して目標化合物（２５ｍｇ、２つの工程に対して１７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），１．７２－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．３０（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３７９（Ｍ＋１）^＋。

【0571】

化合物Ａ６３：２－ブトキシ－７－（４－（３－（メチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0572】

工程Ａ：ｔ－ブチル（３－（４－ホルミルフェノキシ）プロピル）（メチル）カルバメート

【0573】

４－ヒドロキシベンズアルデヒド（０．６１ｇ、５ｍｍｏｌ）、ｔ－ブチル（３－ヒドロキシプロピル）（メチル）カルバメート（０．９５ｇ、５ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ_３（１．９６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８ｍｌ）中での溶液に、トルエン溶液（３．７ｇ、７．５ｍｍｏｌ）中での４０％ ＤＩＡＤを滴下した。その後、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ×２回）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮して、残存物をｃｏｍｂｉ ｆｌａｓｈにより精製して、目標化合物（０．７１ｇ、４８％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２３８（Ｍ＋Ｈ－ｔ－Ｂｕ）^＋。

【0574】

工程Ｂ：ｔ－ブチル（３－（４－（（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）フェノキシ）プロピル）（メチル）カルバメート

【0575】

７－ブロモ－２－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（０．４ｍｌ、０．５７ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、温度を－７５℃～－６５℃間に維持した。１ｈ後、工程Ａの生成物（１６８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１ｍｌ）中での混合物を滴下した。得られた混合物を－７０℃で０．５ｈ撹拌して、その後、室温に昇温して一晩過ごした。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮した。残存物をプレパラティブＴＬＣ（ＥＡ／ＰＥ＝１／２）により精製して、目標化合物（１３０ｍｇ、粗製）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ７４１（Ｍ＋１）^＋。

【0576】

工程Ｃ：２－ブトキシ－７－（４－（３－（メチルアミノ）プロポキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ６３）

【0577】

工程Ｂの生成物（１３０ｍｇ、粗製）の、ＴＦＡ（３ｍｌ）中での混合物に、Ｅｔ_３ＳｉＨ（１ｍｌ）を添加した。反応を８５℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却して、乾燥となるまで濃縮した。残存物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製した。収集した画分をＮａＨＣＯ_３溶液でアルカリ化し、ＤＣＭ（６０ｍｌ×２回）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮して目標化合物（３６ｍｇ、２つの工程に対して２５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．９０－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．３４（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３８５（Ｍ＋１）^＋。

【0578】

化合物Ａ６４：Ｎ_２－（フラン－２－イルメチル）－７－（４－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２，４－ジアミン

【0579】

工程Ａ：７－ブロモ－Ｎ２－（フラン－２－イルメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２，４－ジアミン

【0580】

封管における７－ブロモ－２－クロロイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、フラン－２－イルメタンアミン（３８８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５１６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の、ｎ－ＢｕＯＨ（１０ｍｌ）中での溶液を、１２０℃で一晩加熱した。減圧濃縮後、残存物を水（１０ｍｌ）で希釈して酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥、濃縮して、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（ＰＥ：ＥＡ＝５０％）により精製して、生成物（１８０ｍｇ、２９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３０９（Ｍ＋１）^＋

【0581】

工程Ｂ：ｔ－ブチル（７－ブロモ－２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）（フラン－２－イルメチル）アミノ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）（ｔ－ブトキシカルボニル）カルバメート

【0582】

７－ブロモ－Ｎ２－（フラン－２－イルメチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２，４－ジアミン（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（３２７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中での溶液を、ｒｔで一晩撹拌した。溶液を濃縮してＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（ＰＥ：ＥＡ＝２０％）により精製して、純粋な生成物（２７０ｍｇ、９１％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ６０９（Ｍ＋１）^＋。

【0583】

工程Ｃ：ｔ－ブチル（ｔ－ブトキシカルボニル）（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－７－（ヒドロキシ（４－（ピロリジン－１－イルメチル）フェニル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）カルバメート

【0584】

－７８℃（Ｎ_２パージ）でｔ－ブチル（７－ブロモ－２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）（フラン－２－イルメチル）アミノ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）（ｔ－ブトキシカルボニル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８ｍｌ）中での冷却した溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ、０．４ｍｌ）を滴下した。－７８℃で３０ｍｉｎ撹拌した後、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での４－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンズアルデヒド（７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を当該温度で３０ｍｉｎ撹拌し、その後、ｒｔに昇温して一晩過ごした。溶液をＮＨ_４Ｃｌ溶液（５ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出して塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮を行って粗生成物を得、それをさらにＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝７：１）により精製して、純粋な生成物（１５ｍｇ、１０％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ６２０（Ｍ＋１）^＋。

【0585】

工程Ｄ：Ｎ^２－（フラン－２－イルメチル）－７－（４－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２，４－ジアミン（化合物Ａ６４）

【0586】

トリエチルシラン（０．５ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を、ｔ－ブチル（ｔ－ブトキシカルボニル）（２－（（フラン－２－イルメチル）アミノ）－７－（ヒドロキシ（４－（ピロリジン－１－イルメチル）フェニル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）カルバメート（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１ｍｌ）中での混合物に添加し、４０℃で２ｈｒ加熱した。溶媒を蒸発して残存物を得、それをプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、生成物（３ｍｇ、３１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．４７－７．４１（ｍ，６Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．１９－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．９３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４０４（Ｍ＋１）^＋。

【0587】

化合物Ａ６５：４－アミノ－７－（４－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－オール

【0588】

工程Ａ：７－ブロモ－２－（フラン－２－イルメトキシ）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0589】

０℃で、フラン－２－イルメタノール（７３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中で撹拌した溶液に、ＮａＨ（８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、油中６０％）を添加した。反応混合物を０℃で０．５ｈ撹拌した。７－ブロモ－２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（２４３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を混合物に添加して反応混合物を７０℃で６ｈ撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍｌ）で希釈してＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体を呈する生成物（１５０ｍｇ、５７．４％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ５５０（Ｍ＋１）^＋。

【0590】

工程Ｂ：（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－（フラン－２－イルメトキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（４－（ピロリジン－１－イルメチル）フェニル）メタノール

【0591】

－７８℃に冷却して窒素ガス雰囲気での７－ブロモ－２－（フラン－２－イルメトキシ）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中で撹拌した溶液に、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、０．５５ｍｍｏｌ、０．３４ｍｌ）を滴下した。５０ｍｉｎ撹拌した後、４－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンズアルデヒド（６６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での溶液を徐々に添加した。反応混合物をｒｔに徐々に昇温して２ｈ撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に入れてＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、タイトル生成物（３０ｍｇ、２０．６％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ６６１（Ｍ＋１）^＋。

【0592】

工程Ｃ：４－アミノ－７－（４－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－オール

【0593】

（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－（フラン－２－イルメトキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（４－（ピロリジン－１－イルメチル）フェニル）メタノール（３０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（３ｍｌ）及びＥｔ_３ＳｉＨ（３ｍｌ）中での溶液を、８０℃で２ｈ撹拌した。反応混合物を真空濃縮してＴＦＡ及びＥｔ_３ＳｉＨを除去した。残存物にＴＦＡ（５ｍｌ）を添加して８５℃で一晩撹拌した。混合物をｒｔに冷却して真空濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、生成物（１３ｍｇ、８８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６））δ ９．８３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｓ，２Ｈ），１．９６－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３２５（Ｍ＋１）^＋。

【0594】

化合物Ａ６６：２－ブトキシ－７－（４－（１－メチルピロリジン－３－イル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0595】

工程Ａ：（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（４－（１－メチルピロリジン－３－イル）フェニル）メタノール

【0596】

窒素ガス雰囲気下で－７８℃に冷却した７－ブロモ－２－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１０５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中で撹拌した溶液に、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、０．５ｍｍｏｌ、０．３１ｍｌ）を滴下した。５０ｍｉｎ撹拌した後、４－（１－メチルピロリジン－３－イル）ベンズアルデヒド（４３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での溶液を徐々に添加した。反応混合物をｒｔに徐々に昇温して２ｈ撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に入れてＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮して生成物（３０ｍｇ、２３．５％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ６３８（Ｍ＋１）^＋。

【0597】

工程Ｂ：２－ブトキシ－７－（４－（１－メチルピロリジン－３－イル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ６６）

【0598】

（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（４－（１－メチルピロリジン－３－イル）フェニル）メタノール（３０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（３ｍｌ）及びＥｔ_３ＳｉＨ（３ｍｌ）中での溶液を、８０℃で２ｈ撹拌した。反応混合物を真空濃縮してＴＦＡ及びＥｔ_３ＳｉＨを除去した。残存物にＴＦＡ（５ｍｌ）を添加して８５℃で一晩撹拌した。混合物をｒｔに冷却して真空濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、生成物（５ｍｇ、２８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６））δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，４Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．１１－ ２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８２－ ２．７５（ｍ，２Ｈ），２．５９－５．５２（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２６－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．６１（ｍ，３Ｈ），１．４２－ １．３７（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３８１（Ｍ＋１）^＋。

【0599】

化合物Ａ６７：Ｎ２－ブチル－７－（４－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２，４－ジアミン

【0600】

工程Ａ：（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－（ブチルアミノ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（４－（ピロリジン－１－イルメチル）フェニル）メタノール

【0601】

－７８℃で、７－ブロモ－Ｎ２－ブチル－Ｎ４，Ｎ４－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２，４－ジアミン（１５０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中で撹拌した溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ、０．３５ｍｌ、０．４２８ｍｍｏｌ）を滴下した。Ｎ_２で１時間撹拌した後、－７８℃で４－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンズアルデヒド（８７．４ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での溶液を滴下した。添加後、反応を３時間撹拌した。反応を水性ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮してプレパラティブＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、白色固体を呈する目標化合物（６５ｍｇ、３５．８％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ６３６（Ｍ＋１）^＋。

【0602】

工程Ｂ：Ｎ_２－ブチル－７－（４－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２，４－ジアミン

【0603】

工程Ａの生成物（６５ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の、Ｅｔ_３ＳｉＨ／ＴＦＡ（０．５ｍｌ／３ｍｌ）中での混合物を８５℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して残存物を得、それをプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、目標化合物（２６ｍｇ、６７．１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．７２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，２Ｈ），７．４６－７．３７（ｍ，４Ｈ），７．３６－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．３８－３．２６（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１５－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．２６（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３８０（Ｍ＋１）^＋。

【0604】

化合物Ａ６８：２－（ピリジン－３－イルメトキシ）－７－（４－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0605】

工程Ａ：７－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－２－（ピリジン－３－イルメトキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0606】

ＮａＨ（８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８ｍｌ）中での懸濁液に、ピリジン－３－イルメタノール（２１８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０ｍｉｎ撹拌した後、７－ブロモ－２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（２４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での溶液を添加した。その後、混合物を８０℃で４ｈ撹拌した。混合物を室温まで冷却して、水（３０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ×２回）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮して、残存物をｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈにより精製して、目標化合物（２５０ｍｇ、８９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ ４Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ５６１（Ｍ＋１）^＋。

【0607】

工程Ｂ：（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－（ピリジン－３－イルメトキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（４－（ピロリジン－１－イルメチル）フェニル）メタノール

【0608】

工程Ａの生成物（２５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（０．４１ｍｌ、０．６６ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、温度を－７５℃～－６５℃間に維持した。１ｈ後、４－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１ｍｌ）中での溶液を滴下した。得られた混合物を－７０℃で１ｈ撹拌して、その後、室温に昇温して５ｈ維持した。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮した。残存物をプレパラティブＴＬＣにより精製して、目標化合物（８０ｍｇ、粗製）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ６７２（Ｍ＋１）^＋。

【0609】

工程Ｃ：２－（ピリジン－３－イルメトキシ）－７－（４－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ６８）

【0610】

工程Ｂの生成物（８０ｍｇ、粗製）の、ＴＦＡ（３ｍｌ）中での混合物に、Ｅｔ_３ＳｉＨ（１ｍｌ）を添加した。反応を８５℃で一晩加熱した。混合物を濃縮して残存物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製した。収集した画分をＮａＨＣＯ_３溶液でアルカリ化し、ＤＣＭ（６０ｍｌ）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮して目標化合物（８ｍｇ、２つの工程に対して５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．２０（ｍ，５Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），２．７１－２．５０（ｍ，４Ｈ），１．９１－１．７５（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４１６（Ｍ＋１）^＋。

【0611】

化合物Ａ６９：７－（４－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジル）－２－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0612】

工程Ａ：７－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－２－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0613】

撹拌した４，４，４－トリフルオロブタン－１－オール（５ｇ）にナトリウム（０．４ｇ）を複数回に分けて添加した。混合物を８０℃で２ｈｒ撹拌した。上記清澄溶液を取って７－ブロモ－２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（０．３ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。当該混合物を８０℃に加熱して１ｈ撹拌した。終了後、混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍｌ）でクエンチして、その後、ＤＣＭ（２０ｍｌ×３回）で抽出した。有機相をＨ_２Ｏ（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、減圧濃縮した。得られた残存物を高速カラムクロマトグラフィーによりＰＥ中０～１５％のＥＡで精製して、淡黄色固体を呈する生成物（０．２ｇ、５６％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ５８０（Ｍ＋１）^＋。

【0614】

工程Ｂ：（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（４－（ピロリジン－１－イルメチル）フェニル）メタノール

【0615】

Ｎ_２雰囲気で、－７８℃で、７－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－２－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中で撹拌した溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ、０．５４ｍｌ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を－７８℃で３０ｍｉｎ撹拌した。ＴＨＦ（２ｍｌ）中での４－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンズアルデヒド（９７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を上記溶液に滴下した。添加後、溶液をｒｔに自然に昇温して、その後、３ｈｒ撹拌した。終了後、反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍｌ）でクエンチして、その後、ＤＣＭ（２０ｍｌ×３回）で抽出した。有機相をＨ_２Ｏ（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、減圧濃縮して黄色油状物を呈する粗生成物を得、更なる精製を必要とせずにそのまま次の工程に用いる。ＭＳ：Ｍ／ｅ ６９１（Ｍ＋１）^＋。

【0616】

工程Ｃ：７－（４－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジル）－２－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ６９）

【0617】

（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（４－（ピロリジン－１－イルメチル）フェニル）メタノール（粗製）の、ＴＦＡ（６ｍｌ）及びトリエチルシラン（２ｍｌ）中での溶液を、８０℃で２４ｈｒ撹拌した。終了後、反応混合物を減圧濃縮した。残存物をＥＡ（３０ｍｌ）に溶解して水性ＮａＨＣＯ_３（飽和、２５ｍｌ）及び塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮を行った。得られた残存物をプレパラティブＴＬＣによりＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０：１）で精製して、生成物（１５．１１ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．３０（ｍ，５Ｈ），４．４７－３．８６（ｍ，６Ｈ），３．３０－２．７０（ｍ，４Ｈ），２．４６－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．７１（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４３５（Ｍ＋１）^＋。

【0618】

化合物Ａ７０：７－（３－（アミノメチル）ベンジル）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0619】

工程Ａ：３－（（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）ベンジルニトリル

【0620】

Ｎ_２雰囲気で、－７８℃で、７－ブロモ－２－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中で撹拌した溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ、０．２２ｍｌ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を－７８℃で３０ｍｉｎ撹拌した。ＴＨＦ（２ｍｌ）中での３－ホルミルベンゾニトリル（３７．４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を上記溶液に滴下した。添加後、溶液をｒｔに自然に昇温して、その後、３ｈｒ撹拌した。終了後、反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍｌ）でクエンチして、その後、ＤＣＭ（２０ｍｌ×３回）で抽出した。有機相をＨ_２Ｏ（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過して減圧濃縮して呈灰白色半固体を呈する粗生成物（１８０ｍｇ）を得、更なる精製を必要とせずにそのまま次の工程に用いる。ＭＳ：Ｍ／ｅ ５７９（Ｍ＋１）^＋。

【0621】

工程Ｂ：（３－（アミノメチル）フェニル）（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メタノール

【0622】

３－（（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）ベンジルニトリル（１８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中で撹拌した溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（２４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６６℃で一晩撹拌した。終了後、反応混合物を氷水に入れてその後、ＥＡ（１５ｍｌ×２回）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮を行って淡黄色半固体を呈する粗生成物を得、更なる精製を必要とせずにそのまま次の工程に用いる。ＭＳ：Ｍ／ｅ ５８３（Ｍ＋１）^＋。

【0623】

工程Ｃ：７－（３－（アミノメチル）ベンジル）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ７０）

【0624】

（３－（アミノメチル）フェニル）（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メタノール（粗製）の、ＴＦＡ（６ｍｌ）及びトリエチルシラン（２ｍｌ）中での溶液を、８０℃で２４ｈ撹拌した。終了後、反応混合物を減圧濃縮した。残存物をＥＡ（３０ｍｌ）に溶解して水性ＮａＨＣＯ_３（飽和、２５ｍｌ）及び塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮を行った。得られた残存物をプレパラティブＴＬＣによりＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０：１）で、その後、プレパラティブＨＰＬＣにより精製して、生成物（５．０４ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２５－７．９８（ｍ，４Ｈ），７．４１－７．２７（ｍ，５Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），４．０２－３．９４（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．２８（ｍ，２Ｈ），０．９７－０．８４（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３２７（Ｍ＋１）^＋。

【0625】

化合物Ａ７１：３－（４－（４－（（４－アミノ－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）プロプ－１－オール

【0626】

工程Ａ：エチルｔ－ブチル ４－（４－アルデヒドベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【0627】

４－（クロロメチル）ベンズアルデヒド（１．８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、ｔ－ブチル ピペラジン－１－カルボキシレート（２．６ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（３．２ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の、ＣＨ_３ＣＮ（５０ｍｌ）中での混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応を室温まで冷却した。混合物を水（１００ｍｌ）で希釈してＥＡ（８０ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。残存物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製して、黄色油状物を呈するタイトル化合物（２ｇ、収率：５６．７％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３０５（Ｍ＋１）^＋。

【0628】

工程Ｂ：４－（ピペラジン－１－イルメチル）ベンズアルデヒド塩酸塩

【0629】

室温で工程Ａの生成物（２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＥＡ（４Ｍ、２０ｍｌ）に溶解した。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。黄色固体を呈する残存物（２ＨＣｌ塩）をそのまま次の工程に用いた。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２０５（Ｍ＋１）^＋。

【0630】

工程Ｃ：４－（（４－（３－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンズアルデヒド

【0631】

工程Ｂの生成物（５０８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、ｔ－ブチル（３－クロロプロポキシ）ジメチルシラン（５７４ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１．０２ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）及びＫＩ（６１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中での混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応を室温まで冷却した。混合物を水（２０ｍｌ）でクエンチしてＥＡ（２０ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。残存物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製して、黄色油状物を呈するタイトル化合物（４４０ｍｇ、収率：６３．６％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３７７（Ｍ＋１）^＋。

【0632】

工程Ｄ：（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（４－（（４－（３－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）メタノール

【0633】

Ｎ_２雰囲気で、－７８℃で、７－ブロモ－２－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍｌ）中で撹拌した溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ、０．２１ｍｌ）を滴下した。混合物を－７８℃で１時間撹拌した。その後、－７８℃でＴＨＦ（０．３ｍｌ）中での工程Ｃの生成物（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を系に添加した。反応を－７８℃で０．５時間撹拌した。反応を室温に昇温して一晩撹拌した。室温で、反応を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌでクエンチした。混合物をＥＡ（１０ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。残存物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製して、黄色油状物を呈するタイトル化合物（１６０ｍｇ、収率：７２．１％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ８２４（Ｍ＋１）^＋。

【0634】

工程Ｅ：３－（４－（４－（（４－アミノ－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）プロプ－１－オール（化合物Ａ７１）

【0635】

工程Ｄの生成物（８０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＥｔ_３ＳｉＨ（０．５ｍｌ）及びＣＦ_３ＣＯＯＨ（０．１ｍｌ）に溶解した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧濃縮した。室温で残存物をＣＦ_３ＣＯＯＨ（０．５ｍｌ）に溶解した。混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応を室温まで冷却した。混合物を減圧濃縮した。残存物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、タイトル化合物（６．５ｍｇ、収率：１４．４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２５－７．９５（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．１３（ｍ，５Ｈ），４．３１－４．１７（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．５１－３．４１（ｍ，４Ｈ），２．５０－２．２８（ｍ，８Ｈ），１．７３－１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４６－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．０６（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４５４（Ｍ＋１）^＋。

【0636】

化合物Ａ７２：２－ブトキシ－７－（（５－メチル－６－（ピペリジン－４－イル－オキシ）ピリジン－３－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0637】

工程Ａ：ｔ－ブチル ４－（（５－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート

【0638】

ＮａＨ（０．３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＡ（１５ｍｌ）中での溶液に、ｔ－ブチル ４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１ｈ撹拌した。その後、５－ブロモ－２－クロロ－３－メチルピリジン（１．１ｇ、５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＡ（５ｍｌ）溶液を添加し、得られた混合物をＮ_２の保護で、８０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却して、水（５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ×２回）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮して、残存物をｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈにより精製して、目標化合物（１．３ｇ、７０％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３７１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0639】

工程Ｂ：ｔ－ブチル ４－（（５－ホルミル－３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート

【0640】

工程Ａの生成物（１．１ｇ、３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中で撹拌した溶液に、ｎ－ブチルリチウム（２．８１ｍｌ、４．５ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、温度を－７５℃～－６５℃間に維持した。１ｈ後、ＤＭＦ（２６６ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１ｍｌ）中での溶液を滴下して、得られた混合物を－７０℃で２ｈ撹拌した。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮した。残存物をｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈにより精製して、目標化合物（９００ｍｇ、９３％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３２１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0641】

工程Ｃ：ｔ－ブチル ４－（（５－（（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）－３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート

【0642】

７－ブロモ－２－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（０．６ｍｌ、０．９５ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、温度を－７５℃～－６５℃間に維持した。１ｈ後、工程Ｂの生成物（１５０ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１ｍｌ）中での混合物を滴下した。得られた混合物を－７０℃で１ｈ撹拌して、その後、室温に昇温して５ｈ維持した。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮した。残存物をｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈにより精製して、目標化合物（１８０ｍｇ、粗製）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ７６８（Ｍ＋１）^＋。

【0643】

工程Ｄ：２－ブトキシ－７－（（５－メチル－６－（ピペリジン－４－イル－オキシ）ピリジン－３－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ７２）

【0644】

工程Ｃの生成物（１８０ｍｇ、粗製）の、ＴＦＡ（１２ｍｌ）中での混合物に、Ｅｔ_３ＳｉＨ（４ｍｌ）を添加し、得られた混合物を８５℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却して、乾燥となるまで濃縮した。残存物にＴＦＡ（８ｍｌ）を添加し、得られた混合物を８５℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却して、乾燥となるまで濃縮した。残存物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、目標化合物（１２０ｍｇ、２つの工程に対して６０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．７１－８．３５（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｓ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．３０（ｍ，１Ｈ），５．３１－５．１６（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．３５－３．０５（ｍ，４Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．１１－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４４－１．３２（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４１２（Ｍ＋１）^＋。

【0645】

化合物Ａ７３：（４－アミノ－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（４－メトキシピリジン－２－イル）メタノール

【0646】

工程Ａ：（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（４－メトキシピリジン－２－イル）メタノール

【0647】

－７８℃で、７－ブロモ－２－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１５０ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中で撹拌した溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ、０．４５ｍｌ、０．７１５ｍｍｏｌ）を滴下した。Ｎ_２で１時間撹拌した後、－７８℃で４－メトキシピコリンアルデヒド（５８．６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での溶液を滴下して反応を４時間撹拌した。反応を水性ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮してプレパラティブＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、無色油状物を呈する目標化合物（４２ｍｇ、２５％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ５８５（Ｍ＋１）^＋。

【0648】

工程Ｂ：（４－アミノ－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（４－メトキシピリジン－２－イル）メタノール（化合物Ａ７３）

【0649】

工程Ａの生成物（４２ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ／Ｅｔ_３ＳｉＨ（３ｍｌ／０．５ｍｌ）中での混合物を８５℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して残存物を得、それをプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、目標化合物（５ｍｇ、２０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．２５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．８８－６．８６（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），１．７１－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．３１（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３４５（Ｍ＋１）^＋。

【0650】

化合物Ａ７４：（４－アミノ－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ピリジン－２－イル）メタノール

【0651】

工程Ａ：（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ピリジン－２－イル）メタノール

【0652】

－７８℃で、７－ブロモ－２－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３００ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中で撹拌した溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ、０．９ｍｌ、１．４３ｍｍｏｌ）を滴下した。Ｎ_２で１時間撹拌した後、－７８℃でピリジンホルムアルデヒド（９２ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での溶液を添加して反応を３時間撹拌した。反応を水性ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ×２回）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮してカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製して、無色シロップを呈する目標化合物（２４０ｍｇ、７５．７％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ５８５（Ｍ＋１）^＋。

【0653】

工程Ｂ：（４－アミノ－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ピリジン－２－イル）メタノール（化合物Ａ７４）

【0654】

工程Ａの生成物（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ／Ｅｔ_３ＳｉＨ（３ｍｌ／０．５ｍｌ）中での混合物を８５℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して残存物を得、それをプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、目標化合物（６ｍｇ、１０．６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）８．４５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７－８．０９（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６－４．０２（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．２９（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３１５（Ｍ＋１）^＋。

【0655】

化合物Ａ７５：２－ブトキシ－７－（１－（４－（ピロリジン－１－イルメチル）フェニル）エチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0656】

工程Ａ：（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（４－（ピロリジン－１－イルメチル）フェニル）メタノール

【0657】

－７８℃（Ｎ_２パージ）で７－ブロモ－２－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８ｍｌ）中での冷却した溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ、０．６ｍｌ）を滴下した。－７８℃で３０ｍｉｎ撹拌した後、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での４－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を当該温度で３０ｍｉｎ撹拌し、その後、ｒｔに昇温して２ｈｒ維持した。反応をＮＨ_４Ｃｌ溶液（２ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出して塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮を行って粗生成物を得、それをさらにＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝６％）により精製して、純粋な生成物（１７０ｍｇ、７０％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ６３７（Ｍ＋１）^＋。

【0658】

工程Ｂ：（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（４－（ピロリジン－１－イルメチル）フェニル）メタノン

【0659】

０℃で、デス－マーチン試薬（２２９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を複数回に分けて工程Ａの生成物（１７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３ｍｌ）中での溶液に添加した。ｒｔで４ｈｒ撹拌した後、ＴＬＣにより反応終了を示した。溶液をＮＨ_４Ｃｌ溶液（５ｍｌ）でクエンチして酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮を行って粗生成物を得、それをさらにＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５％）により精製して、生成物（１３０ｍｇ、７６％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ６３５（Ｍ＋１）^＋。

【0660】

工程Ｃ：１－（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－１－（４－（ピロリジン－１－イルメチル）フェニル）エタン－１－オール

【0661】

Ｎ_２雰囲気下、０℃で、工程Ｂの生成物（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３ｍｌ）中での溶液をＣＨ_３ＭｇＢｒ（エチルエーテル中３Ｍ、０．２ｍｌ）で１滴ずつ処理した。反応混合物をｒｔで３ｈｒ撹拌し、その後、ＮＨ_４Ｃｌ溶液（５ｍｌ）でクエンチした。溶液を酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出し、塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥、濃縮して粗生成物を得、更なる精製を必要とせずにそのまま次の工程に用いた。ＭＳ：Ｍ／ｅ ６５１（Ｍ＋１）^＋。

【0662】

工程Ｄ：２－ブトキシ－７－（１－（４－（ピロリジン－１－イルメチル）フェニル）エチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ７５）

【0663】

１－（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－１－（４－（ピロリジン－１－イルメチル）フェニル）エタン－１－オール（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の、トリエチルシラン（１ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）中での溶液を、８０℃で１ｈｒ加熱した。溶液を濃縮して、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加して８０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発して残存物を得、それをＮａＨＣＯ_３でアルカリ化し、酢酸エチル（５ｍｌ）で抽出し、塩水（５ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮して、プレパラティブＨＰＬＣにより精製して、生成物（６ｍｇ、４０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．３７（ｍ，５Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．１４－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），３．０７－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．０３－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．５９（ｍ，５Ｈ），１．４２－１．３２（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３９５（Ｍ＋１）^＋。

【0664】

化合物Ａ７６：２－ブトキシ－７－（（１－（ピペリジン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0665】

工程Ａ：ｔ－ブチル ３－（ブロモメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート

【0666】

室温でｔ－ブチル ３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．１５ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＣＢｒ_４（４．９８ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）に溶解して、ＰＰｈ_３（３．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、反応混合物を濃縮して残存物を得、それをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製して、無色油状物を呈する目標化合物（２．３ｇ、８２．７％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２７８（Ｍ＋１）^＋。

【0667】

工程Ｂ：ｔ－ブチル ３－（（４－ホルミル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート

【0668】

０℃で、ＮａＨ（６０％、０．６ｇ、５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍｌ）中での撹拌懸濁液に１Ｈ－ピラゾール－４－ホルムアルデヒド（０．３２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍｌ）での溶液を添加した。３０ｍｉｎ撹拌した後、工程Ａの生成物（１．１ｇ、４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍｌ）での溶液を添加した。その後、混合物を一晩撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮してカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１～１：１）により精製して、無色油状物を呈する目標化合物（４２０ｍｇ、４３．４％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２９４（Ｍ＋１）^＋。

【0669】

工程Ｃ：ｔ－ブチル ３－（（４－（（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブトキシイミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート

【0670】

－７８℃で、７－ブロモ－２－ブトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１５０ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ、０．４４ｍｌ、０．７１ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間撹拌した後、工程Ｂの生成物（１２５ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での溶液を滴下した。得られた混合物を－７０℃で１ｈ撹拌して、その後、室温に昇温して１ｈ維持した。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮を行った。残存物をプレパラティブＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、灰白色固体を呈する目標化合物（７０ｍｇ、３３％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ７４１（Ｍ＋１）^＋。

【0671】

工程Ｄ：２－ブトキシ－７－（（１－（ピペリジン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ７６）

【0672】

工程Ｃの生成物（７０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の、Ｅｔ_３ＳｉＨ／ＴＦＡ（０．５ｍｌ／３ｍｌ）中での混合物を８５℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して残存物を得、それをプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、目標化合物（２４ｍｇ、６３．４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８０－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．３６（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．２２（ｍ，１Ｈ），１．０６－０．９６（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３８５（Ｍ＋１）^＋。

【0673】

化合物Ａ７７：７－（（６－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－（ペンタン－２－イル－オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0674】

工程Ａ：ｔ－ブチル（２－（（５－（（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－（ペンタン－２－イル－オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）ピリジン－２－イル）オキシ）エチル）（メチル）カルバメート

【0675】

－７８℃で、Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－２－（ペンタン－２－イル－オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（７５４ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の、乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）中で撹拌した溶液に、ｎ－ブチルリチウム（２．０５ｍｌ、３．２８ｍｍｏｌ）を滴下した。半時間撹拌した後、ｔ－ブチル（２－（（５－ホルミルピリジン－２－イル）オキシ）エチル）（メチル）カルバメート（５５０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍｌ）中での溶液を滴下した。添加後、反応を２時間撹拌した。反応を水性ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ×２回）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮してカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、茶褐色シロップを呈する目標化合物（２５６ｍｇ、２１％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ７４２（Ｍ＋１）^＋。

【0676】

工程Ｂ：７－（（６－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－（ペンタン－２－イル－オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ７７）
工程Ａの生成物（２５６ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ／Ｅｔ_３ＳｉＨ（３ｍｌ／３ｍｌ）中での混合物を９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して残存物を得、それをプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、目標化合物（２０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．２１-７．９４（ｍ，４Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０３-４．８９（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．２４-３．１２（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．７０-１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４３-１．２９（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３８６（Ｍ＋１）^＋。

【0677】

化合物Ａ７８：７－（（５－メチル－６－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－（ペンタン－２－イル－オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0678】

工程Ａ：ｔ－ブチル（２－（（５－（（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－（ペンタン－２－イル－オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）－３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）エチル）（メチル）カルバメート

【0679】

－７８℃で、Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－２－（ペンタン－２－イル－オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４６１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の、乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中で撹拌した溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．２５ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を滴下した。半時間撹拌した後、ｔ－ブチル（２－（（５－ホルミル－３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）エチル）（メチル）カルバメート（３５３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での溶液を滴下した。添加後、反応を一晩撹拌した。反応を水性ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ×２回）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮してカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１～２：１）により精製して、茶褐色シロップを呈する目標化合物（３４０ｍｇ、４５％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ７５６（Ｍ＋１）^＋。

【0680】

工程Ｂ：７－（（５－メチル－６－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－（ペンタン－２－イル－オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ７８）

【0681】

工程Ａの生成物（３４０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ／Ｅｔ_３ＳｉＨ（３ｍｌ／３ｍｌ）中での混合物を９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して残存物を得、それをプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、目標化合物（４２ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．５８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），５．０３－４．９４（ｍ，１Ｈ），４．４９-４．４４（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．３８-３．２９（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．７１-１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４５-１．３０（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４００（Ｍ＋１）^＋。

【0682】

化合物Ａ７９：３－（（４－アミノ－７－（（６－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール

【0683】

工程Ａ：ヘキサン－１，３－ジオール

【0684】

０℃で、ＬＡＨ（０．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中で撹拌した懸濁液に、メチル３－ヒドロキシヘクソエート（１．４６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍｌ）中での溶液を添加した。添加後、反応を２時間撹拌した。反応をＨ_２Ｏ（０．７６ｍｌ）、水性ＮａＯＨ（１５％、０．７６ｍｌ）で、その後、Ｈ_２Ｏ（２．２８ｍｌ）でクエンチし、その後、ろ過した。ろ過液を濃縮してカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１～１：１）により精製して、無色油状物を呈する目標化合物（６３４ｍｇ、５３．７％）を得た。

【0685】

工程Ｂ：１－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘキサン－３－オール

【0686】

０℃で、工程Ａの生成物（６３４ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）の、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）中で撹拌した溶液に、イミダゾール（７３０ｍｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＴＢＳ－Ｃｌ（７３０ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）の、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍｌ）中での溶液を滴下した。添加後、反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して残存物を得、それをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、無色油状物を呈する目標化合物（１．１ｇ、８８．２％）を得た。

【0687】

工程Ｃ：７－ブロモ－２－（（１－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0688】

工程Ｂの生成物（４６４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中で撹拌した溶液に、ＮａＨ（６０％、８０ｍｇ）を添加した。３０ｍｉｎ撹拌した後、７－ブロモ－２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４８８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、反応を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍｌ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ×２回）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮してカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製して、無色油状物を呈する目標化合物（５３０ｍｇ、７７．５％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ６８４（Ｍ＋１）^＋。

【0689】

工程Ｄ：ｔ－ブチル（２－（（５－（（４－（ビス（３，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－（（１－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）ピリジン－２－イル）オキシ）エチル）（メチル）カルバメート

【0690】

－７８℃で、Ｎ_２で、７－ブロモ－２－（（１－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（７００ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．８ｍｌ、２．８８ｍｍｏｌ）を添加した。－７８℃で０．５ｈ撹拌した後、ｔ－ブチル（２－（（５－ホルミルピリジン－２－イル）オキシ）エチル）（メチル）カルバメート（４００ｍｇ、１．４２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を－７８℃で２．５ｈ撹拌した。終了後、反応混合物を水性ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍｌ）でクエンチしてＤＣＭ（３回×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して真空濃縮して残存物を得た。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル中での酢酸エチル（６０％）で溶離してタイトル化合物（５９０ｍｇ、６６％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ９４６（Ｍ＋１）^＋。

【0691】

工程Ｅ：３－（（４－アミノ－７－（ヒドロキシ（６－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール

【0692】

Ｎ_２で、工程Ｄの生成物（８００ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（９ｍｌ）及びＨ_２Ｏ（１ｍｌ）に溶解した。反応混合物を３５℃で１２ｈ撹拌した。終了後、真空で溶媒を除去した。残存物を水（２０ｍｌ）及びＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈して水相を１Ｎ ＨＣｌで酸化してＰＨを２～３に調節した。水相をＤＣＭ（３回×３０ｍｌ）で洗浄して２Ｎ ＮａＯＨでアルカリ化してｐＨを１３～１４に調節し、ＤＣＭ／ｉ－ＰｒＯＨ（５／１、３回×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して真空濃縮してタイトル化合物（３２０ｍｇ、粗製）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４３２（Ｍ＋１）^＋。

【0693】

工程Ｆ：３－（（４－アミノ－７－（（６－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール（化合物Ａ７９）

【0694】

Ｎ_２で、工程Ｅの生成物（３２０ｍｇ）をＴＦＡ（５ｍｌ）及びＥｔ_３ＳｉＨ（５ｍｌ）に溶解した。反応混合物を９０℃で１２ｈ撹拌した。終了後、真空で溶媒を除去した。残存物を水（２０ｍｌ）及びＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈して水相を１Ｎ ＨＣｌで酸化してＰＨを２～３に調節した。水相をＤＣＭ（３回×２０ｍｌ）で洗浄して２Ｎ ＮａＯＨでアルカリ化してｐＨを１３～１４に調節し、ＤＣＭ／ｉ－ＰｒＯＨ（５／１、３回×６０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して真空濃縮して残存物を得た。残存物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、タイトル化合物（１５ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２４－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．７０－３．５６（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．９８－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．３３（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４１６（Ｍ＋１）^＋。

【0695】

化合物Ａ８０：７－（（６－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メトキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0696】

工程Ａ：ｔ－ブチル（２－（（５－（（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メトキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）ピリジン－２－イル）オキシ）エチル）（メチル）カルバメート

【0697】

７－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メトキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１３４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ、０．３ｍｌ、０．４８ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、温度を－７５℃～－６５℃間に維持した。１ｈ後、ｔ－ブチル（２－（（５－ホルミルピリジン－２－イル）オキシ）エチル）（メチル）カルバメート（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での懸濁液を滴下した。得られた混合物を－７０℃で２ｈ撹拌し、その後、室温に昇温して一晩過ごした。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×３回）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮した。残存物をプレパラティブＴＬＣにより精製して、目標化合物（１６０ｍｇ、８８％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ７５６．９（Ｍ＋１）^＋。

【0698】

工程Ｂ：７－（（６－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メトキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ８０）

【0699】

工程Ａの生成物（１６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（４ｍｌ）中での混合物に、Ｅｔ_３ＳｉＨ（４ｍｌ）を添加し、得られた混合物を８５℃で４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却して、乾燥となるまで濃縮した。残存物にＴＦＡ（５ｍｌ）を添加して反応を８０℃で一晩加熱した。混合物を濃縮して残存物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、目標化合物（１９ｍｇ、２２．６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝５．５ｈｚ，２Ｈ），４．２３-４．１６（ｍ，１Ｈ），４．１３-４．０８（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６８-３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５４-３．４８（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．０３-１．９５（ｍ，１Ｈ），１．６６-１．６１（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４００（Ｍ＋１）^＋。

【0700】

化合物Ａ８１及び化合物Ａ８２：（Ｒ又はＳ）３－（（４－アミノ－７－（（６－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール、及び、（Ｓ又はＲ）３－（（４－アミノ－７－（（６－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール

【0701】

プレパラティブＳＦＣにより化合物Ａ７９ ３－（（４－アミノ－７－（（６－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール（７０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を、２つの光学異性体化合物Ａ８１及び化合物Ａ８２に分離して化合物Ａ８１（１８ｍｇ）及び化合物Ａ８２（３８ｍｇ）を得た。プレパラティブＳＦＣの条件は以下の通りである。

【表2】

【0702】

化合物Ａ８１（Ｒ又はＳ光学異性体１）：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２４－５．０８（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．９５－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．３２（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４１６（Ｍ＋１）^＋。

【0703】

化合物Ａ８２（Ｓ又はＲ光学異性体２）：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２２－５．１３（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｓ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．９７－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．３２（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４１６（Ｍ＋１）^＋。

【0704】

化合物Ａ８３：７－（（６－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－（ペンタン－３－イル－オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0705】

工程Ａ：Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－２－（ペンタン－３－イル－オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0706】

０℃で、ペンタン－３－オール（８８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中での溶液に、ＮａＨ（６０％、８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０ｍｉｎ撹拌した。２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（２０４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、蒸発した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、タイトル生成物（２２０ｍｇ、９５．６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ：４６２（Ｍ＋１）^＋。

【0707】

工程Ｂ：ｔ－ブチル（２－（（５－（（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－（ペンタン－３－イル－オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）ピリジン－２－イル）オキシ）エチル）（メチル）カルバメート

【0708】

Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－２－（ペンタン－３－イル－オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（２２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ、０．４４ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、温度を－７５℃～－６５℃間に維持した。１ｈ後、ｔ－ブチル（２－（（５－ホルミルピリジン－２－イル）オキシ）エチル）（メチル）カルバメート（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での懸濁液を滴下した。得られた混合物を－７０℃で２ｈ撹拌し、その後、室温に昇温して一晩過ごした。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×３回）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮した。残存物をプレパラティブＴＬＣにより精製して、目標化合物（１２０ｍｇ、４７％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ７４２（Ｍ＋１）^＋。

【0709】

工程Ｃ：７－（（６－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－（ペンタン－３－イル－オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ８３）

【0710】

工程Ｂの生成物（１２０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（４ｍｌ）中での混合物に、Ｅｔ_３ＳｉＨ（４ｍｌ）を添加し、得られた混合物を８５℃で４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却して、乾燥となるまで濃縮した。残存物にＴＦＡ（５ｍｌ）を添加して反応を８０℃で一晩加熱した。混合物を真空濃縮して残存物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、目標化合物（２５ｍｇ、３８．６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１１（ｓ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８２-４．７４（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝５．５ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．６４-１．５８（ｍ，４Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３８６（Ｍ＋１）^＋。

【0711】

化合物Ａ８４：２－（ヘキサン－３－イル－オキシ）－７－（（６－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0712】

工程Ａ：２－（ヘキサン－３－イル－オキシ）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0713】

０℃で、ヘキサン－３－オール（１０２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中での溶液に、ＮａＨ（６０％、８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０ｍｉｎ撹拌した。２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（２０４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、蒸発した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、タイトル生成物（２６０ｍｇ、１００％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ：４７６（Ｍ＋１）^＋。

【0714】

工程Ｂ：ｔ－ブチル（２－（（５－（（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－（ヘキサン－３－イル－オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）ピリジン－２－イル）オキシ）エチル）（メチル）カルバメート

【0715】

２－（ヘキサン－３－イル－オキシ）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（２６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ、０．４４ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、温度を－７５℃～－６５℃間に維持した。１ｈ後、ｔ－ブチル（２－（（５－ホルミルピリジン－２－イル）オキシ）エチル）（メチル）カルバメート（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での懸濁液を滴下した。得られた混合物を－７０℃で２ｈ撹拌し、その後、室温に昇温して一晩過ごした。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×３回）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮した。残存物をプレパラティブＴＬＣにより精製して、目標化合物（１３０ｍｇ、３４．４％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ７５６（Ｍ＋１）^＋。

【0716】

工程Ｃ：２－（ヘキサン－３－イル－オキシ）－７－（（６－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ８４）

【0717】

工程Ｂの生成物（１３０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（４ｍｌ）中での混合物に、Ｅｔ_３ＳｉＨ（４ｍｌ）を添加し、得られた混合物を８５℃で４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却して、乾燥となるまで濃縮した。残存物にＴＦＡ（５ｍｌ）を添加して反応を８０℃で一晩加熱した。混合物を真空濃縮して残存物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、目標化合物（１２ｍｇ、１６．９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１１（ｓ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８９-４．８３（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝５．５ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．６１-１．５４（ｍ，４Ｈ），１．３８-１．２６（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４００（Ｍ＋１）^＋。

【0718】

化合物Ａ８５：３－（（４－アミノ－７－（４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール。

【0719】

工程Ａ：２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチルメタンスルホネート。

【0720】

０℃で、ｔ－ブチル（２－ヒドロキシエチル）（メチル）カルバメート（３．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４０ｍｌ）中での溶液に、ＤＩＥＡ（７．８ｇ、６０ｍｍｏｌ）を滴下し、その後、ＭｓＣｌ（３．４ｇ、３０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物をｒｔで２ｈｒ撹拌した。懸濁液をろ過し、ろ過液をＥＡ（１００ｍｌ）で希釈し、塩水（１００ｍｌ×３回）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して、減圧濃縮した。残存物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３：１）により精製して、タイトル化合物（３．１ｇ、粗製）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２５４（Ｍ＋１）^＋。

【0721】

工程Ｂ：ｔ－ブチル（２－（４－ホルミルフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート。

【0722】

２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチルメタンスルホネート（１．５ｇ、粗製）、４－ヒドロキシベンズアルデヒド（８００ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（２．５ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中での混合物を６０℃で１６ｈｒ撹拌した。混合物をＥＡ（５０ｍｌ）で希釈し、ろ過した。ろ過液を塩水（２０ｍｌ×３回）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して、減圧濃縮した。残存物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４：１）により精製して、タイトル化合物（１０５ｍｇ、収率：２つの工程に対して４％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２８０（Ｍ＋１）^＋。

【0723】

工程Ｃ：ｔ－ブチル（２－（４－（（２－（（１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）フェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート。

【0724】

Ｎ_２雰囲気で、－７８℃で、２－（（１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１５６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ、０．３ｍｌ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－７８℃で２０ｍｉｎ撹拌した。その後、－７８℃で、ｔ－ブチル（２－（４－ホルミルフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート（１０２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での溶液を系に添加した。反応を３０ｍｉｎ撹拌し、その後、室温に昇温して２ｈｒ撹拌した。室温で反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍｌ）でクエンチしてＥＡ（１０ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた有機相を塩水（１０ｍｌ×３回）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。残存物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、タイトル化合物（８０ｍｇ、収率：３６％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ９２１（Ｍ＋１）^＋。

【0725】

工程Ｄ：ｔ－ブチル（２－（４－（（４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－（（１－ヒドロキシヘキサン－３－イル）オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）フェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート。

【0726】

ｔ－ブチル（２－（４－（（２－（（１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）フェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート（６０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（湿、６０ｍｇ）の、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中での混合物をＨ_２でｒｔで２日間撹拌した。混合物をろ過し、ろ過液を濃縮してタイトル生成物（５０ｍｇ、収率：９４％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ８１５（Ｍ＋１）^＋。

【0727】

工程Ｅ：３－（（４－アミノ－７－（４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール（化合物Ａ８５）。

【0728】

ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ（９：１、５ｍｌ）中でのｔ－ブチル（２－（４－（（４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－（（１－ヒドロキシヘキサン－３－イル）オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）フェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、ｒｔで１６ｈｒ撹拌した。反応を減圧濃縮した。２ｍｌのＨ_２Ｏを添加した。混合物をＲＴで２０ｍｉｎ撹拌し、その後、ろ過した。ろ過液をＤＣＭ（２０ｍｌ×２回）で抽出して不純物を除去した。水層を水性ＮａＯＨ（４Ｍ）でｐＨ＞１０となるまでアルカリ化し、ＤＣＭ／ＩＰＡ（５：１、３ｍｌ×５）で抽出した。合わせた抽出物を塩水（５ｍｌ×３回）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮してプレパラティブＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ_３）＝１０：１）により精製して、タイトル化合物（５ｍｇ、収率：１２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．３２-７．２３（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．２６-５．１１（ｍ，１Ｈ），４．２６-４．１９（ｍ，２Ｈ），４．１８-４．１１（ｍ，２Ｈ），３．７５-３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４６-３．３７（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），１．９５-１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７７-１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４９-１．３７（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４１５（Ｍ＋１）^＋。

【0729】

化合物Ａ８６：３－（（４－アミノ－７－（（６－（３－（メチルアミノ）プロポキシ）ピリジン－３－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール。

【0730】

工程Ａ：ｔ－ブチル（３－（（５－ホルミルピリジン－２－イル）オキシ）プロピル）（メチル）カルバメート。

【0731】

６－クロロニコチンアルデヒド（４００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、ｔ－ブチル（３－ヒドロキシプロピル）（メチル）カルバメート（６００ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１８７ｍｍｏｌ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（２．３ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（５ｍｌ）中での混合物を１００℃で４ｈｒ撹拌した。混合物を２０ｍｌのＥＡ及び２０ｍｌのＨ_２Ｏで処理した。混合物をケイ藻土パッドによりろ過した。水層をＥＡ（２０ｍｌ×２回）で抽出した。合わせた有機物を塩水（３０ｍｌ×３回）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。残存物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２：１）により精製して、タイトル化合物（４９０ｍｇ、収率：５９％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２９５（Ｍ＋１）^＋。

【0732】

工程Ｂ：ｔ－ブチル（３－（（５－（（２－（（１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）ピリジン－２－イル）オキシ）プロピル）（メチル）カルバメート。

【0733】

Ｎ_２雰囲気で、－７８℃で、２－（（１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（６４２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ、１．５ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－７８℃で２０ｍｉｎ撹拌した。その後、－７８℃で、ｔ－ブチル（３－（（５－ホルミルピリジン－２－イル）オキシ）プロピル）（メチル）カルバメート（４８０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３ｍｌ）中での溶液を系に添加した。反応を３０ｍｉｎ撹拌し、その後、室温に昇温して２ｈｒ撹拌した。室温で反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍｌ）でクエンチしてＥＡ（１０ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた有機相を塩水（１０ｍｌ×３回）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。残存物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、タイトル化合物（５１０ｍｇ、収率：５４％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ９３６（Ｍ＋１）^＋。

【0734】

工程Ｃ：ｔ－ブチル（３－（（５－（（４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－（（１－ヒドロキシヘキサン－３－イル）オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）ピリジン－２－イル）オキシ）プロピル）（メチル）カルバメート。

【0735】

ｔ－ブチル（３－（（５－（（２－（（１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）ピリジン－２－イル）オキシ）プロピル）（メチル）カルバメート（１２０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（湿、１２０ｍｇ）の、ＭｅＯＨ（４ｍｌ）中での混合物をＨ_２でｒｔで５日間撹拌した。混合物をろ過し、ろ過液を濃縮してタイトル生成物（１００ｍｇ、粗製）を得、そのまま次の工程に用いた。ＭＳ：Ｍ／ｅ ８４６（Ｍ＋１）^＋。

【0736】

工程Ｄ：３－（（４－アミノ－７－（ヒドロキシ（６－（３－（メチルアミノ）プロポキシ）ピリジン－３－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール。

【0737】

ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ（９：１、５ｍｌ）中でのｔ－ブチル（３－（（５－（（４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－（（１－ヒドロキシヘキサン－３－イル）オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）ピリジン－２－イル）オキシ）プロピル）（メチル）カルバメート（１００ｍｇ、粗製）を、ｒｔで１６ｈｒ撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。２ｍｌのＨ_２Ｏを添加した。混合物をＲＴで３０ｍｉｎ撹拌し、その後、ろ過した。ろ過液をＤＣＭ（５ｍｌ×２回）で抽出して不純物を除去した。水層を水性ＮａＯＨ（４Ｍ）でｐＨ＞１０となるまでアルカリ化し、ＤＣＭ／ＩＰＡ（５：１、１０ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた抽出物を塩水（１０ｍｌ×３回）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮してタイトル化合物（４５ｍｇ、粗製）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４４６（Ｍ＋１）^＋。

【0738】

工程Ｅ：３－（（４－アミノ－７－（（６－（３－（メチルアミノ）プロポキシ）ピリジン－３－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール（化合物Ａ８６）。

【0739】

３－（（４－アミノ－７－（ヒドロキシ（６－（３－（メチルアミノ）プロポキシ）ピリジン－３－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール（４５ｍｇ、粗製）の、ＴＦＡ（２．５ｍｌ）及びＥｔ_３ＳｉＨ（２．５ｍｌ）中での混合物を７０℃で２０ｈｒ撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残存物をＨ_２Ｏ（２ｍｌ）に溶解してＤＣＭ（２ｍｌ×２回）で抽出した。有機相を破棄した。無機相を水性ＮａＯＨ（４Ｍ）によりｐＨ＞１０となるまでアルカリ化した。混合物をＤＣＭ／ｉＰｒＯＨ（５：１、３ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた有機相を塩水（５ｍｌ×２回）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残存物をプレパラティブＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ_３）＝９：１）により精製して、タイトル化合物（３．２ｍｇ、収率：３つの工程に対して６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２３-５．１１（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．６９-３．６０（ｍ，２Ｈ），３．２０-３．１２（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．２１-２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９５-１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７６-１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４９-１．３６（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４３０（Ｍ＋１）^＋。

【0740】

化合物Ａ８７：２－（ヘプタン－４－イル－オキシ）－７－（（６－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0741】

工程Ａ：２－（ヘプタン－４－イル－オキシ）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0742】

０℃で、ヘプタン－４－オール（１１６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中での溶液に、ＮａＨ（６０％、８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０ｍｉｎ撹拌した。２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（２０４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、蒸発した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、タイトル生成物（１６０ｍｇ、６５．５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ：４９０（Ｍ＋１）^＋。

【0743】

工程Ｂ：ｔ－ブチル（２－（（５－（（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－（ヘプタン－４－イル－オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）ピリジン－２－イル）オキシ）エチル）（メチル）カルバメート

【0744】

２－（ヘプタン－４－イル－オキシ）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１６０ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ、０．３１ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、温度を－７５℃～－６５℃間に維持した。１ｈ後、ｔ－ブチル（２－（（５－ホルミルピリジン－２－イル）オキシ）エチル）（メチル）カルバメート（１３０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での懸濁液を滴下した。得られた混合物を－７０℃で２ｈ撹拌し、その後、室温に昇温して一晩過ごした。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×３回）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮した。残存物をプレパラティブＴＬＣにより精製して、目標化合物（１００ｍｇ、３９．８％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ７７０（Ｍ＋１）^＋。

【0745】

工程Ｃ：２－（ヘプタン－４－イル－オキシ）－７－（（６－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ８７）

【0746】

工程Ｂの生成物（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（４ｍｌ）中での混合物に、Ｅｔ_３ＳｉＨ（４ｍｌ）を添加し、得られた混合物を８５℃で４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却して、乾燥となるまで濃縮した。残存物にＴＦＡ（５ｍｌ）を添加して反応を８０℃で一晩加熱した。混合物を真空濃縮して残存物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、目標化合物（３ｍｇ、５．４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６９（ｓ，２Ｈ），８．１３（ｓ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０４-４．９２（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．６１-１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４２-１．３３（ｍ，４Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４１４（Ｍ＋１）^＋。

【0747】

化合物Ａ８８：７－（（６－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0748】

工程Ａ：７－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－２－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0749】

０℃で、（テトラヒドロフラン－２－イル）メタノール（２０４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中での溶液に、ＮａＨ（６０％、１６０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０ｍｉｎ撹拌した。７－ブロモ－２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４８７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、蒸発した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、タイトル生成物（４４０ｍｇ、７９．４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ：５５４（Ｍ＋１）^＋。

【0750】

工程Ｂ：ｔ－ブチル（２－（（５－（（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）ピリジン－２－イル）オキシ）エチル）（メチル）カルバメート

【0751】

７－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－２－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（２２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ、０．４５ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、温度を－７５℃～－６５℃間に維持した。１ｈ後、ｔ－ブチル（２－（（５－ホルミルピリジン－２－イル）オキシ）エチル）（メチル）カルバメート（１５１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での懸濁液を滴下した。得られた混合物を－７０℃で２ｈ撹拌し、その後、室温に昇温して一晩過ごした。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×３回）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮した。残存物をプレパラティブＴＬＣにより精製して、目標化合物（１３０ｍｇ、４４．２％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ７５６（Ｍ＋１）^＋。

【0752】

工程Ｃ：７－（（６－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ８８）

【0753】

工程Ｂの生成物（１３０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（４ｍｌ）中での混合物に、Ｅｔ_３ＳｉＨ（４ｍｌ）を添加し、得られた混合物を８５℃で４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却して、乾燥となるまで濃縮した。残存物にＴＦＡ（５ｍｌ）を添加して反応を８０℃で一晩加熱した。混合物を濃縮して残存物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、目標化合物を得た（５ｍｇ、７．２％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．５ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７２-３．６２（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，１Ｈ），１．８４（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４００（Ｍ＋１）^＋。

【0754】

化合物Ａ８９：（Ｓ）－２－（ｓ－ブトキシ）－７－（（６－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0755】

工程Ａ：２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン。

【0756】

６０℃で、３０ｍｉｎ期間において、イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１０ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）の、ＰＯＣｌ_３（５０ｇ、０．３３ｍｏｌ）及びトルエン（６０ｍｌ）中での混合物に、ＤＩＰＥＡ（２５．５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。この時、放熱が観察され、かつ、温度が９０℃に上昇した。（固体が徐々に溶解した）。添加終了後、反応を１００℃（内部温度が約９５℃）に加熱して一晩撹拌した。その後、反応を室温まで冷却した。混合物を減圧濃縮した。残存物をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、その後、ＤＩＰＥＡ（２５．５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を混合物に滴下した。１時間の期間において、０℃で、当該混合物をビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミン（３１．３ｇ、０．１０ｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１８ｇ、１．３２ｍｏｌ）、ＴＨＦ（２６０ｍｌ）及び水（２６０ｍｌ）の溶液に添加した。添加終了後、混合物をＥＡ（３００ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。残存物をＥＡ（４００ｍｌ）に溶解して、混合物を還流で１時間撹拌して当該温度でろ過した。ろ過液を減圧濃縮した。ＥＡをＭｅＯＨに交換して混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をろ過して固体（灰白色）を収集した。生成物をそのまま次の工程に用いた（２０ｇ、ＨＰＬＣ：９８．８７％、収率：５４．４％）。

【0757】

工程Ｂ：（Ｓ）－２－（ｓ－ブトキシ）－Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0758】

０℃で、Ｎ_２で、（Ｓ）－ブタン－２－オール（２３６ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中での溶液に、ＮａＨ（１２８ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で０．５ｈ撹拌した後、２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（５００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で６ｈ撹拌した。終了後、反応混合物を水（２０ｍｌ）でクエンチしてＥｔＯＡｃ（３回×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して真空濃縮して残存物を得た。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル中での酢酸エチル（４０％）で溶離してタイトル化合物（５４０ｍｇ、粗製）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ５０８（Ｍ＋１）^＋。

【0759】

工程Ｃ：ｔ－ブチル（２－（（５－（（４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－（（Ｒ）－ｓ－ブトキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）ピリジン－２－イル）オキシ）エチル）（メチル）カルバメート

【0760】

－７８℃で、Ｎ_２で、工程Ｂの生成物（５４０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．４ｍｌ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加した。－７８℃で０．５ｈ撹拌した後、ｔ－ブチル（２－（（５－ホルミルピリジン－２－イル）オキシ）エチル）（メチル）カルバメート（４４５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を－７８℃で２．５ｈ撹拌した。終了後、反応混合物を水性ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍｌ）でクエンチしてＤＣＭ（３回×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して真空濃縮して残存物を得た。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル中での酢酸エチル（７０％）で溶離してタイトル化合物（３４０ｍｇ、４１％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ７８８（Ｍ＋１）^＋。

【0761】

工程Ｄ：（４－アミノ－２－（（Ｓ）－ｓ－ブトキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（６－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ピリジン－３－イル）メタノール

【0762】

Ｎ_２で、工程Ｃの生成物（３４０ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（６ｍｌ）及びＨ_２Ｏ（０．６ｍｌ）に溶解した。反応混合物を４０℃で１２ｈ撹拌した。終了後、真空で溶媒を除去した。残存物を水（２０ｍｌ）及びＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、水相を１Ｎ ＨＣｌで酸化してＰＨを１～２に調節した。水相をＤＣＭ（３回×２０ｍｌ）で洗浄して２Ｎ ＮａＯＨでアルカリ化してｐＨを１３～１４に調節し、ＤＣＭ／ｉ－ＰｒＯＨ（５／１、３回×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して真空濃縮してタイトル化合物（１２０ｍｇ、粗製）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３８８（Ｍ＋１）^＋。

【0763】

工程Ｅ：（Ｓ）－２－（ｓ－ブトキシ）－７－（（６－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ８９）

【0764】

Ｎ_２で、工程Ｄの生成物（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（４ｍｌ）及びＥｔ_３ＳｉＨ（４ｍｌ）に溶解した。反応混合物を９０℃で１２ｈ撹拌した。終了後、真空で溶媒を除去した。残存物を水（２０ｍｌ）及びＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、水相を１Ｎ ＨＣｌで酸化してＰＨを１～２に調節した。水相をＤＣＭ（３回×２０ｍｌ）で洗浄して２Ｎ ＮａＯＨでアルカリ化してｐＨを１３～１４に調節し、ＤＣＭ／ｉ－ＰｒＯＨ（５／１、３回×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して真空濃縮して残存物を得た。残存物をプレパラティブＴＬＣ（ＤＣＭ／ＣＨ_３ＯＨ（ＮＨ_３）＝１５／１）により精製して、タイトル化合物（１７ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９９-４．９４（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．８０－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３７２（Ｍ＋１）^＋。

【0765】

化合物Ａ９０：（Ｓ）－７－（（６－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－（ペンタン－２－イル－オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0766】

工程Ａ：ｔ－ブチル（２－（（５－（（４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－（（（Ｒ）－ペンタン－２－イル）オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）ピリジン－２－イル）オキシ）エチル）（メチル）カルバメート

【0767】

－７８℃で、Ｎ_２で、（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）－２－（ペンタン－２－イル－オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（６００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．４ｍｌ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加した。－７８℃で０．５ｈ撹拌した後、ｔ－ブチル（２－（（５－ホルミルピリジン－２－イル）オキシ）エチル）（メチル）カルバメート（４８０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を－７８℃で２．５ｈ撹拌した。終了後、反応混合物を水性ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍｌ）でクエンチしてＤＣＭ（３回×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して真空濃縮して残存物を得た。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル中での酢酸エチル（４０％）で溶離してタイトル化合物（７２０ｍｇ、７８％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ８０２（Ｍ＋１）^＋。

【0768】

工程Ｂ：（４－アミノ－２－（（（Ｓ）－ペンタン－２－イル）オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（６－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ピリジン－３－イル）メタノール

【0769】

Ｎ_２で、ｔ－ブチル（２－（（５－（（４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－（（（Ｒ）－ペンタン－２－イル）オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）ピリジン－２－イル）オキシ）エチル）（メチル）カルバメート（７２０ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（９ｍｌ）及びＨ_２Ｏ（１ｍｌ）に溶解した。反応混合物を４０℃で１２ｈ撹拌した。終了後、真空で溶媒を除去した。残存物を水（２０ｍｌ）及びＤＣＭ（３０ｍｌ）で希釈し、水相を１Ｎ ＨＣｌで酸化してＰＨを１～２に調節した。水相をＤＣＭ（３回×２０ｍｌ）で洗浄して２Ｎ ＮａＯＨでアルカリ化してｐＨを１３～１４に調節し、ＤＣＭ／ｉ－ＰｒＯＨ（５／１、３回×１２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して真空濃縮してタイトル化合物（２９０ｍｇ、粗製）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４０２（Ｍ＋１）^＋。

【0770】

工程Ｃ：（Ｓ）－７－（（６－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）－２－（ペンタン－２－イル－オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ９０）

【0771】

Ｎ_２で、（４－アミノ－２－（（（Ｓ）－ペンタン－２－イル）オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（６－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ピリジン－３－イル）メタノール（２９０ｍｇ、粗製）を、ＴＦＡ（５ｍｌ）及びＥｔ_３ＳｉＨ（５ｍｌ）に溶解した。反応混合物を９０℃で１２ｈ撹拌した。終了後、真空で溶媒を除去した。残存物を水（２０ｍｌ）及びＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、水相を１Ｎ ＨＣｌで酸化してＰＨを１～２に調節した。水相をＤＣＭ（３回×２０ｍｌ）で洗浄して２Ｎ ＮａＯＨでアルカリ化してｐＨを１３～１４に調節し、ＤＣＭ／ｉ－ＰｒＯＨ（５／１、３回×１２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して真空濃縮して残存物を得た。残存物をプレパラティブＴＬＣ（ＤＣＭ／ＣＨ_３ＯＨ（ＮＨ_３）＝２０／１～１５／１）により精製して、タイトル化合物（７０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｑｔ，Ｊ＝１２．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．２７（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．０８－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．７１－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．２５（ｍ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３８６（Ｍ＋１）^＋。

【0772】

化合物Ａ９１：３－（（４－アミノ－７－（３－フルオロ－４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール

【0773】

工程Ａ：ｔ－ブチル（２－（２－フルオロ－４－ホルミルフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート

【0774】

３－フルオロ－４－ヒドロキシベンズアルデヒド（２８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中での溶液に、ｔ－ブチル（２－ヒドロキシエチル）（メチル）カルバメート（３５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（６２８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素ガスで保護して０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（５５２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での溶液を混合物に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、蒸発した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、タイトル生成物（４００ｍｇ、６７．３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ：２９８（Ｍ＋１）^＋。

【0775】

工程Ｂ：ｔ－ブチル（２－（４－（（２－（（１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）－２－フルオロフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート

【0776】

２－（（１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（２９１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ、０．４４ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、温度を－７５℃～－６５℃間に維持した。１ｈ後、ｔ－ブチル（２－（２－フルオロ－４－ホルミルフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での懸濁液を滴下した。得られた混合物を－７０℃で２ｈ撹拌し、その後、室温に昇温して一晩過ごした。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×３回）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮した。残存物をプレパラティブＴＬＣにより精製して、目標化合物（３４０ｍｇ、７７％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ８７９（Ｍ＋１）^＋。

【0777】

工程Ｃ：ｔ－ブチル（２－（４－（（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－（（１－ヒドロキシヘキサン－３－イル）オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）－２－フルオロフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート

【0778】

工程Ｂの生成物（３４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中での溶液に、Ｐｄ／Ｃ（８００ｍｇ）を添加した。混合物を水素ガスで保護して室温で一晩撹拌した。混合物をろ過し、ろ過液を真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、タイトル生成物（２３０ｍｇ、７５．４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ：７８９（Ｍ＋１）^＋。

【0779】

工程Ｄ：３－（（４－アミノ－７－（３－フルオロ－４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール（化合物Ａ９１）

【0780】

工程Ｃの生成物（２３０ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（４ｍｌ）中での混合物に、Ｅｔ_３ＳｉＨ（４ｍｌ）を添加し、得られた混合物を８５℃で４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却して、乾燥となるまで濃縮した。残存物にＴＦＡ（５ｍｌ）を添加して反応を８０℃で一晩加熱した。混合物を真空濃縮して残存物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、目標化合物（８ｍｇ、６．４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．５ｈｚ，２Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．５５-３．３９（ｍ，５Ｈ），３．１１（ｓ，２Ｈ），１．８２-１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｓ，１Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４３３（Ｍ＋１）^＋。

【0781】

化合物Ａ９２及び化合物Ａ９３：（Ｒ又はＳ）３－（（４－アミノ－７－（４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール、及び（Ｓ又はＲ）３－（（４－アミノ－７－（４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール。

【0782】

プレパラティブＳＦＣにより化合物Ａ８５ ３－（（４－アミノ－７－（４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール（１．１ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を２つの光学異性体化合物Ａ９２（４４１ｍｇ）及び化合物Ａ９３（４１０ｍｇ）に分離した。プレパラティブＳＦＣの条件は以下の通りである。

【表3】

【0783】

化合物Ａ９２（Ｒ又はＳ光学異性体１）：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．２７-５．０８（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．９８-１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７８-１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５１-１．３２（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４１５（Ｍ＋１）^＋。

【0784】

化合物Ａ９３：（Ｓ又はＲ光学異性体２）：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．２４-５．０９（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．００-１．８２（ｍ，２Ｈ），１．８０-１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５０-１．３１（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４１５（Ｍ＋１）^＋。

【0785】

化合物Ａ９４：３－（（４－アミノ－７－（４－（メチル（２－（メチルアミノ）エチル）アミノ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール

【0786】

工程Ａ：ｔ－ブチル（２－（（４－ホルミルフェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート

【0787】

Ｎ_２で、４－クロロベンズアルデヒド（５００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、ｔ－ブチル メチル（２－（メチルアミノ）エチル）カルバメート（７４０ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１０ｍｌ）中での溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１００ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３５０ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（２．４ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１ｈ撹拌した。終了後、反応混合物を水（３０ｍｌ）でクエンチしてＥｔＯＡｃ（３回×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して真空濃縮して残存物を得た。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル中での酢酸エチル（５０％）で溶離してタイトル化合物（５１０ｍｇ、４９％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２９３。（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0788】

工程Ｂ：ｔ－ブチル（２－（（４－（（２－（（１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート

【0789】

－７８℃で、Ｎ_２で、２－（（１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４８０ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（０．７ｍｌ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。－７８℃で０．５ｈ撹拌した後、ｔ－ブチル（２－（（４－ホルミルフェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（２６０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍｌ）中での溶液を滴下した。反応混合物を－７８℃で２．５ｈ撹拌した。終了後、反応混合物を水性ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍｌ）でクエンチしてＤＣＭ（３回×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して真空濃縮して残存物を得た。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル中での酢酸エチル（５０％）で溶離してタイトル化合物（４７０ｍｇ、６７％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ９３４（Ｍ＋１）^＋。

【0790】

工程Ｃ：ｔ－ブチル（２－（（４－（（４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－（（１－ヒドロキシヘキサン－３－イル）オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）フェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート

【0791】

ｔ－ブチル（２－（（４－（（２－（（１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（４７０ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中での溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を添加した。Ｈ_２（１ａｔｍ）で、４０℃で、反応混合物を４８ｈ撹拌した。混合物をろ過し、ろ過液を合併して真空濃縮した。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル中での酢酸エチル（８０％）で溶離してタイトル化合物（９０ｍｇ、２２％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ８２８（Ｍ＋１）^＋。

【0792】

工程Ｄ：３－（（４－アミノ－７－（４－（メチル（２（メチルアミノ）エチル）アミノ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール（化合物Ａ９４）

【0793】

Ｎ_２で、ｔ－ブチル（２－（（４－（（４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－（（１－ヒドロキシヘキサン－３－イル）オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）フェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（９０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（４ｍｌ）及びＨ_２Ｏ（０．４ｍｌ）に溶解した。反応混合物を４０℃で１２ｈ撹拌した。終了後、真空で溶媒を除去した。残存物を水（２０ｍｌ）及びＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、水相を１Ｎ ＨＣｌで酸化してＰＨを１～２に調節した。水相をＤＣＭ（３回×３０ｍｌ）で洗浄して２Ｎ ＮａＯＨでアルカリ化してｐＨを１３～１４に調節し、ＤＣＭ／ｉ－ＰｒＯＨ（５／１、３回×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して真空濃縮して残存物を得た。残存物をプレパラティブＴＬＣ（ＤＣＭ／ＣＨ_３ＯＨ（ＮＨ_３）＝２０／１～１０／１）により精製して、タイトル化合物（１６ｍｇ、３５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．２５－５．１３（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．９５－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．３２（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４２８（Ｍ＋１）^＋。

【0794】

化合物Ａ９５：３－（（４－アミノ－７－（４－（２－（メチルアミノ）エチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール

【0795】

工程Ａ：メチル ４－（２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）ベンゾエート

【0796】

０℃で、Ｎ_２で、４－（２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）安息香酸（２．５ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３０ｍｌ）中での溶液に、ＮａＨ（１．５ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で０．５ｈ撹拌した後、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中でのＣＨ_３Ｉ（５．４ｇ、３８．０３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を２５℃で１６ｈ撹拌した。終了後、０℃で反応混合物を氷水（５０ｍｌ）でクエンチしてＥｔＯＡｃ（３回×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（３回×５０ｍｌ）、塩水（３回×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して真空濃縮して粗生成物（２．２ｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３１６。（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0797】

工程Ｂ：ｔ－ブチル（４－（ヒドロキシメチル）フェネチル）（メチル）カルバメート

【0798】

０℃で、Ｎ_２で、メチル ４－（２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）ベンゾエート（２．１ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中での溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（１．１ｇ、２８．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で０．５ｈ撹拌した。終了後、０℃で反応混合物を水（１．１ｍｌ）、１５％ ＮａＯＨ（１．１ｍｌ）及び水（３．３ｍｌ）でクエンチし、Ｎａ_２ＳＯ_４を添加した。混合物をろ過し、ろ過液を合併して真空濃縮して粗生成物（２．２ｇ）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２８８。（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0799】

工程Ｃ：ｔ－ブチル（４－ホルミルフェネチル）（メチル）カルバメート

【0800】

０℃で、Ｎ_２で、ｔ－ブチル（４－（ヒドロキシメチル）フェネチル）（メチル）カルバメート（２．１５ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中での溶液に、ＤＭＰ（４．１ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１ｈ撹拌した。終了後、反応混合物を水性Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（５０ｍｌ）でクエンチしてＤＣＭ（３回×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水性ＮａＨＣＯ_３（５０ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮して残存物を得た。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル中での酢酸エチル（４０％）で溶離してタイトル化合物を得た（１．１ｇ、３つの工程に対して４４％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．９７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），１．４３－１．１６（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ。

【0801】

工程Ｄ：ｔ－ブチル（４－（（２－（（１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）フェネチル）（メチル）カルバメート

【0802】

－７８℃で、Ｎ_２で、２－（（１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（５００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（０．７３ｍｌ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。－７８℃で０．５ｈ撹拌した後、ｔ－ブチル（４－ホルミルフェネチル）（メチル）カルバメート（２４６ｍｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍｌ）中での溶液を添加した。反応混合物を－７８℃で２．５ｈ撹拌した。終了後、反応混合物を水性ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍｌ）でクエンチしてＤＣＭ（３回×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して真空濃縮して残存物を得た。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル中での酢酸エチル（５０％）で溶離してタイトル化合物（４３０ｍｇ、６１％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ９０５（Ｍ＋１）^＋。

【0803】

工程Ｅ：ｔ－ブチル（４－（（４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－（（１－ヒドロキシヘキサン－３－イル）オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）フェネチル）（メチル）カルバメート

【0804】

ｔ－ブチル（４－（（２－（（１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）フェネチル）（メチル）カルバメート（４３０ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中での溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を添加した。Ｈ_２（１ａｔｍ）で、４０℃で、反応混合物を１６ｈ撹拌した。混合物をろ過し、ろ過液を合併して真空濃縮した。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル中での酢酸エチル（８０％）で溶離してタイトル化合物（１９０ｍｇ、５０％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ７９９（Ｍ＋１）^＋。

【0805】

工程Ｆ：３－（（４－アミノ－７－（４－（２－（メチルアミノ）エチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール（化合物Ａ９５）

【0806】

Ｎ_２で、ｔ－ブチル（４－（（４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－（（１－ヒドロキシヘキサン－３－イル）オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）フェネチル）（メチル）カルバメート（１９０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（４ｍｌ）及びＨ_２Ｏ（０．４ｍｌ）に溶解した。反応混合物を４０℃で１２ｈ撹拌した。終了後、真空で溶媒を除去した。残存物を水（２０ｍｌ）及びＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、水相を１Ｎ ＨＣｌで酸化してＰＨを１～２に調節した。水相をＤＣＭ（３回×３０ｍｌ）で洗浄して２Ｎ ＮａＯＨでアルカリ化してｐＨを１３～１４に調節し、ＤＣＭ／ｉ－ＰｒＯＨ（５／１、３回×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して真空濃縮して残存物を得た。残存物をプレパラティブＴＬＣ（ＤＣＭ／ＣＨ_３ＯＨ（ＮＨ_３）＝２０／１～１５／１）により精製して、タイトル化合物（５０ｍｇ、５３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．３１－７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．２４－５．１１（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．６８－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．９５－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．３１（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３９９（Ｍ＋１）^＋。

【0807】

化合物Ａ９６：３－（（４－アミノ－７－（４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール。

【0808】

工程Ａ：ｔ－ブチル（２－（（５－（（２－（（１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）エチル）（メチル）カルバメート。

【0809】

Ｎ_２雰囲気で、－７８℃で、２－（（１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（２５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ、１．０ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－７８℃で３０ｍｉｎ撹拌した。その後、－７８℃で、ｔ－ブチル（２－（（５－ホルミル－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）エチル）（メチル）カルバメート（１７０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での溶液を系に添加した。反応を３０ｍｉｎ撹拌し、その後、室温に昇温して１６ｈｒ撹拌した。室温で反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍｌ）でクエンチしてＥＡ（１０ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた有機相を塩水（１０ｍｌ×２回）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。残存物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、タイトル化合物（１２０ｍｇ、収率：３２％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ９５２（Ｍ＋１）^＋。

【0810】

工程Ｂ：ｔ－ブチル（２－（（５－（（４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－（（１－ヒドロキシヘキサン－３－イル）オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）エチル）（メチル）カルバメート。

【0811】

ｔ－ブチル（２－（（５－（（２－（（１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）エチル）（メチル）カルバメート（１２０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（湿、２００ｍｇ）の、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中での混合物をＨ_２でｒｔで１６ｈｒ撹拌した。混合物をろ過し、ろ過液を濃縮した。得られた残存物をプレパラティブＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）により精製して、タイトル生成物（６５ｍｇ、収率：６０％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ８４６（Ｍ＋１）^＋。

【0812】

工程Ｃ：３－（（４－アミノ－７－（（２－メトキシ－６－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール（化合物Ａ９６）。

【0813】

ＴＦＡ（２ｍｌ）中でのｔ－ブチル（２－（（５－（（４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－（（１－ヒドロキシヘキサン－３－イル）オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）エチル）（メチル）カルバメート（６５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を、ｒｔで２４ｈｒ撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残存物をＮａＯＨ（２ｍｌ、４Ｍ）で処理し、ＤＣＭ／ＩＰＡ（５：１、３ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた有機物を塩水（５ｍｌ×３回）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮してプレパラティブＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ_３）＝８：１）により精製して、タイトル化合物（５ｍｇ、収率：１５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２４-５．１５（ｍ，１Ｈ），４．６０-４．５４（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．６８-３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４６-３．４２（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．０７-１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９６-１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７５-１．６４（ｍ，２Ｈ），０．９４-０．８９（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４４６（Ｍ＋１）^＋。

【0814】

化合物Ａ９７：３－（（４－アミノ－７－（２－フルオロ－４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール

【0815】

工程Ａ：ｔ－ブチル（２－（３－フルオロ－４－ホルミルフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート

【0816】

２－フルオロ－４－ヒドロキシベンズアルデヒド（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中での溶液に、ｔ－ブチル（２－ヒドロキシエチル）（メチル）カルバメート（１．７５ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ_３（３．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素ガスで保護して０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（２．４ｇ、１２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍｌ）中での溶液を混合物に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、蒸発した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、タイトル生成物（８６７ｍｇ、２９．２％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ：２９８（Ｍ＋１）^＋。

【0817】

工程Ｂ：ｔ－ブチル（２－（４－（（２－（（１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）－３－フルオロフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート

【0818】

２－（（１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（８６７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ，２．１ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、温度を－７５℃～－６５℃間に維持した。１ｈ後、ｔ－ブチル（２－（３－フルオロ－４－ホルミルフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート（４００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での懸濁液を滴下した。得られた混合物を－７０℃で２ｈ撹拌し、その後、室温に昇温して一晩過ごした。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×３回）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮した。残存物をプレパラティブＴＬＣにより精製して、目標化合物（６７０ｍｇ、５２．９％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ９３９（Ｍ＋１）^＋。

【0819】

工程Ｃ：ｔ－ブチル（２－（４－（（４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－（（１－ヒドロキシヘキサン－３－イル）オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）－３－フルオロフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート

【0820】

ｔ－ブチル（２－（４－（（２－（（１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）－３－フルオロフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート（６７０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中での溶液に、Ｐｄ／Ｃ（６００ｍｇ）を添加した。混合物を水素ガスで保護して室温で一晩撹拌した。混合物をろ過し、ろ過液を真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、タイトル生成物（１００ｍｇ、１６．９％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ：８３４（Ｍ＋１）^＋。

【0821】

工程Ｄ：３－（（４－アミノ－７－（２－フルオロ－４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール（化合物Ａ９７）

【0822】

工程Ｃの生成物（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（９ｍｌ）中での混合物に、Ｈ_２Ｏ（１ｍｌ）を添加し、得られた混合物を４０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却して、乾燥となるまで濃縮した。残存物に２Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）溶液及びＤＣＭ（２０ｍｌ）を添加し、ｒｔで３０ｍｉｎ撹拌した。混合物を分離した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して真空濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、目標化合物（１０ｍｇ、１９．２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．２９-７．１４（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，８．４Ｈｚ，４Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｓ，２Ｈ），１．３７-１．２６（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４３３（Ｍ＋１）^＋。

【0823】

化合物Ａ９８：３－（（４－アミノ－７－（３－メトキシ－４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール

【0824】

工程Ａ：ｔ－ブチル（２－（４－ホルミル－２－メトキシフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート

【0825】

４－ヒドロキシ－３－メトキシベンズアルデヒド（１．５２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中での溶液に、ｔ－ブチル（２－ヒドロキシエチル）（メチル）カルバメート（１．７５ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ_３（３．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素ガスで保護して０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（２．６ｇ、１３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍｌ）中での溶液を混合物に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、蒸発した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、タイトル生成物（１．６ｇ、５１．７％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ：３１０（Ｍ＋１）^＋。

【0826】

工程Ｂ：ｔ－ブチル（２－（４－（（２－（（１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）－２－メトキシフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート

【0827】

２－（（１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（８６７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ，２．１ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、温度を－７５℃～－６５℃間に維持した。１ｈ後、ｔ－ブチル（２－（４－ホルミル－２－メトキシフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート（６１８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での懸濁液を滴下した。得られた混合物を－７０℃で２ｈ撹拌し、その後、室温に昇温して一晩過ごした。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×３回）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮した。残存物をＨＰＬＣにより精製して、目標化合物（６５０ｍｇ、５０．７％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ９５１（Ｍ＋１）^＋。

【0828】

工程Ｃ：ｔ－ブチル（２－（４－（（４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－（（１－ヒドロキシヘキサン－３－イル）オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）－２－メトキシフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート

【0829】

ｔ－ブチル（２－（４－（（２－（（１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）－２－メトキシフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート（６５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中での溶液に、Ｐｄ／Ｃ（６００ｍｇ）を添加した。混合物を水素ガスで保護して室温で一晩撹拌した。混合物をろ過し、ろ過液を真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、タイトル生成物（２００ｍｇ、３４．７％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ：８４５（Ｍ＋１）^＋。

【0830】

工程Ｄ：３－（（４－アミノ－７－（３－メトキシ－４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール（化合物Ａ９８）

【0831】

工程Ｃの生成物（２００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（９ｍｌ）中での混合物に、Ｈ_２Ｏ（１ｍｌ）を添加し、得られた混合物を４０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却して、乾燥となるまで濃縮した。残存物に２Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）溶液及びＤＣＭ（２０ｍｌ）を添加し、ｒｔで３０ｍｉｎ撹拌した。混合物を分離した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して真空濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、目標化合物（５０ｍｇ、４７．６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０６-５．０１（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝５．５ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝６．５ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｓ，２Ｈ），１．４１-１．２６（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４４５（Ｍ＋１）^＋。

【0832】

化合物Ａ９９：（Ｓ）－７－（３－フルオロ－４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）－２－（ペンタン－２－イル－オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0833】

工程Ａ：ｔ－ブチル（２－（４－（（４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－（（（Ｓ）－ペンタン－２－イル）オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）－２－フルオロフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート

【0834】

（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－２－（ペンタン－２－イル－オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（２３４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ、０．９ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、温度を－７５℃～－６５℃間に維持した。１ｈ後、ｔ－ブチル（２－（２－フルオロ－４－ホルミルフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート（２９７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での懸濁液を滴下した。得られた混合物を－７０℃で２ｈ撹拌し、その後、室温に昇温して一晩過ごした。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×３回）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮した。残存物をプレパラティブＴＬＣにより精製して、目標化合物（１２０ｍｇ、３１．６％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ７５９（Ｍ＋１）^＋。

【0835】

工程Ｂ：（Ｓ）－７－（３－フルオロ－４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）－２－（ペンタン－２－イル－オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ９９）

【0836】

工程Ｃの生成物（１２０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（４ｍｌ）中での混合物に、Ｅｔ_３ＳｉＨ（４ｍｌ）を添加し、得られた混合物を８５℃で４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却して、乾燥となるまで濃縮した。残存物にＴＦＡ（５ｍｌ）を添加して反応を８０℃で一晩加熱した。混合物を真空濃縮して残存物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、目標化合物（２２ｍｇ、３４．９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．５ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０３-４．８８（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，４Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，７．５ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４０３（Ｍ＋１）^＋。

【0837】

化合物Ａ１００：（Ｓ）－７－（４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）－２－（ペンタン－２－イル－オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン。

【0838】

工程Ａ：ｔ－ブチル（２－（４－（（４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－（（（Ｓ）－ペンタン－２－イル）オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）フェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート。

【0839】

Ｎ_２雰囲気で、－７８℃で、（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）－２－（ペンタン－２－イル－オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（５２１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ，３．１ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－７８℃で３０ｍｉｎ撹拌した。その後、－７８℃で、ｔ－ブチル（２－（４－ホルミルフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍｌ）中での溶液を系に添加した。反応を３０ｍｉｎ撹拌し、その後、室温に昇温して１６ｈｒ撹拌した。室温で反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍｌ）でクエンチしてＥＡ（１０ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた有機相を塩水（１０ｍｌ×３回）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して、減圧濃縮した。残存物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、タイトル化合物（２６５ｍｇ、収率：３３％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ８０１（Ｍ＋１）^＋。

【0840】

工程Ｂ：ｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（４－（（４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－（ペンタン－２－イル－オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）フェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート。

【0841】

ｔ－ブチル（２－（４－（（４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－（（（Ｓ）－ペンタン－２－イル）オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）フェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート（２１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（湿、２００ｍｇ）及びＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）の、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中での混合物をＨ_２でｒｔで２４ｈｒ撹拌した。混合物をろ過し、ろ過液を高真空濃縮してタイトル生成物（２０５ｍｇ、粗製）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ７８５（Ｍ＋１）＋。

【0842】

工程Ｃ：（Ｓ）－７－（４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）－２－（ペンタン－２－イル－オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（化合物Ａ１００）。

【0843】

ＴＦＡ（５ｍｌ）中でのｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（４－（（４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－（ペンタン－２－イル－オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）フェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート（２０５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、ｒｔで１６ｈｒ撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残存物をＮａＯＨ（２ｍｌ、４Ｍ）で処理し、ＤＣＭ／ＩＰＡ（５：１、３ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた有機物を塩水（５ｍｌ×３回）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮してプレパラティブＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ_３）＝１０：１）により精製して、タイトル化合物（５ｍｇ、収率：１５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．１３-４．９９（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９８-２．８８（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．８０-１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６４-１．５０（ｍ，１Ｈ），１．５０-１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３８５（Ｍ＋１）^＋。

【0844】

化合物Ａ１０１：（Ｒ又はＳ）－３－（（４－アミノ－７－（２－メトキシ－４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール

【0845】

工程Ａ：（Ｒ又はＳ）－２－（２－（ベンジルオキシ）エチル）エチレンオキサイド

【0846】

振蕩器を備える反応器Ｒ－１を設置した。（注：反応器Ｒ－１：５００ｍｌフラスコ）、ＮａＨ（１９．１ｇ、０．５４重量％、６０％純度）を反応器Ｒ－１に充填した。ＴＨＦ（２１０ｍｌ、６．００体積％）を反応器Ｒ－１に充填した。０℃で（Ｒ又はＳ）－２－（エチレンオキサイド－２－イル）エタン－１－オール（３５．０ｇ、１．００重量％）を反応器Ｒ－１に充填した。０℃で混合物を０．５ｈ撹拌した。０℃でＢｎＢｒ（８１．５ｇ、２．３３重量％）及びＴＢＡＩ（１４．７ｇ、０．４２重量％）を反応器Ｒ－１に充填した。２５℃で混合物を１６ｈ撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．４２）で反応終了を示した。混合物にＨ_２Ｏ（１５０ｍｌ、４．２９体積％）を添加した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ×２回、１１．４体積％）で抽出して混合物を得た。有機層を合併して塩水で有機層を洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４で有機層を乾燥した。有機層を濃縮して粗生成物を得た。残存物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～５／１）により精製した。黄色油状物を呈する目標化合物（４０．０ｇ、５６．５％ 収率）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３：δ ７．３０－７．３６（ｍ，５Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．６２－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．０８－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．５５（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．８２（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。

【0847】

工程Ｂ：（Ｒ又はＳ）－１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－オール

【0848】

振蕩器を備える反応器Ｒ－１を設置した。（注：反応器Ｒ－１：１Ｌフラスコ）、ＥｔＭｇＢｒ（１５０ｍｌ、３．７５体積％）を反応器Ｒ－１に充填した。ＴＨＦ（２４０ｍｌ、６．００体積％）を反応器Ｒ－１に充填した。０℃でＣｕＩ（０．８５ｇ、０．０２重量％）を反応器Ｒ－１に充填した。０℃で混合物を０．５ｈ撹拌した。（Ｒ又はＳ）－２－（２－（ベンジルオキシ）エチル）エチレンオキサイド（４０．０ｇ、１．００重量％）を反応器Ｒ－１に充填した。２５℃で混合物を１ｈ撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．３５）で反応終了を示した。混合物に水性ＮＨ_４Ｃｌ（２００ｍｌ、５．００体積％）を添加した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ×２回、１０．０体積％）で混合物を抽出した。有機層を合併して塩水で有機層を洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４で有機層を乾燥した。有機層を濃縮して粗生成物を得た。残存物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～５／１）により精製した。黄色油状物を呈する目標化合物（２２．７ｇ、収率：４７．１％、純度：９７．０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３：δ ７．３０－７．３８（ｍ，５Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．７４－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．６７（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，１Ｈ），１．７５－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．４８（ｍ，４Ｈ），０．９２－０．９５（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。

【0849】

工程Ｃ：（Ｒ又はＳ）－２－（（１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0850】

０℃で、Ｎ_２で、（Ｒ又はＳ）－１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－オール（１０．０ｇ、４８．０７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１００ｍｌ）中での溶液に、ＮａＨ（３．８ｇ、９５．０ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で０．５ｈ撹拌した後、２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１８．８ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で０．５ｈ撹拌した。終了後、反応混合物を水性ＮＨ_４Ｃｌ（８０ｍｌ）でクエンチしてＥｔＯＡｃ（３回×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（３回×５０ｍｌ）、塩水（３回×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して真空濃縮して残存物を得た。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル中での酢酸エチル（５０％）で溶離してタイトル化合物（２４．９ｇ、９７％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ６４２（Ｍ＋１）^＋。

【0851】

工程Ｄ：ｔ－ブチル（２－（４－ホルミル－３－メトキシフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート

【0852】

４－ヒドロキシ－２－メトキシベンズアルデヒド（３０４ｇ、２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中での溶液に、ｔ－ブチル（２－ヒドロキシエチル）（メチル）カルバメート（３５０ｇ、２ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ_３（６６５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素ガスで保護して０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（５０５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍｌ）中での溶液を混合物に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、蒸発した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、タイトル生成物（３００ｍｇ、４８．５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ：３１０（Ｍ＋１）^＋。

【0853】

工程Ｅ：ｔ－ブチル（２－（４－（（２－（（（Ｒ又はＳ）－１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）－３－メトキシフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート

【0854】

（Ｒ又はＳ）－２－（（１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（２３７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ、０．７ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、温度を－７５℃～－６５℃間に維持した。１ｈ後、ｔ－ブチル（２－（４－ホルミル－３－メトキシフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート（３４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での懸濁液を滴下した。得られた混合物を－７０℃で２ｈ撹拌し、その後、室温に昇温して一晩過ごした。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×３回）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮した。残存物をプレパラティブＴＬＣにより精製して、目標化合物（１００ｍｇ、２８．４％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ９５１（Ｍ＋１）^＋。

【0855】

工程Ｆ：ｔ－ブチル（Ｒ又はＳ）－（２－（４－（（４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－（（１－ヒドロキシヘキサン－３－イル）オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）－３－メトキシフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート

【0856】

ｔ－ブチル（２－（４－（（２－（（（Ｒ又はＳ）－１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）－３－メトキシフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート（１００ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中での溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加した。混合物を水素ガスで保護して室温で一晩撹拌した。混合物をろ過し、ろ過液を真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、タイトル生成物（６０ｍｇ、６７．６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ：８４５（Ｍ＋１）^＋。

【0857】

工程Ｇ：（Ｒ又はＳ）－３－（（４－アミノ－７－（２－メトキシ－４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール（化合物Ａ１０１）

【0858】

工程Ｆの生成物（６０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（９ｍｌ）中での混合物に、Ｈ_２Ｏ（１ｍｌ）を添加し、得られた混合物を４０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却して、乾燥となるまで濃縮した。残存物に２Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）溶液及びＤＣＭ（２０ｍｌ）を添加し、ｒｔで３０ｍｉｎ撹拌した。混合物を分離した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して真空濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、目標化合物（８ｍｇ、２５．３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｓ，２Ｈ），１．６２（ｓ，２Ｈ），１．４１-１．２８（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４４５（Ｍ＋１）^＋。

【0859】

化合物Ａ１０２：３－（（４－アミノ－７－（３－クロロ－４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール

【0860】

工程Ａ：ｔ－ブチル（２－（２－クロロ－４－ホルミルフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート

【0861】

３－クロロ－４－ヒドロキシベンズアルデヒド（１．５６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中での溶液に、ｔ－ブチル（２－ヒドロキシエチル）（メチル）カルバメート（１．７５ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ_３（３．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素ガスで保護して０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（２．６ｇ、１３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍｌ）中での溶液を混合物に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、蒸発した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、タイトル生成物（１．６ｇ、４９．８％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ：３１４（Ｍ＋１）^＋。

【0862】

工程Ｂ：ｔ－ブチル（２－（４－（（２－（（１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）－２－クロロフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート

【0863】

２－（（１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（２８８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ、１．２５ｍｌ、２ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、温度を－７５℃～－６５℃間に維持した。１ｈ後、ｔ－ブチル（２－（２－クロロ－４－ホルミルフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート（３１３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での懸濁液を滴下した。得られた混合物を－７０℃で２ｈ撹拌し、その後、室温に昇温して一晩過ごした。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×３回）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮した。残存物をプレパラティブＴＬＣにより精製して、目標化合物（３２０ｍｇ、７１．８％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ８９６（Ｍ＋１）^＋。

【0864】

工程Ｃ：３－（（４－アミノ－７－（３－クロロ－４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール（化合物Ａ１０２）

【0865】

工程Ｃの生成物（３２０ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（４ｍｌ）中での混合物に、Ｅｔ_３ＳｉＨ（４ｍｌ）を添加し、得られた混合物を８５℃で４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却して、乾燥となるまで濃縮した。残存物にＴＦＡ（５ｍｌ）を添加して反応を８０℃で一晩加熱した。混合物を真空濃縮して残存物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、目標化合物（２５ｍｇ、１５．６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０７－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｓ，４Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝４．５ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．８３-１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３８-１．２５（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４４９（Ｍ＋１）^＋。

【0866】

化合物Ａ１０３：（Ｒ又はＳ）－３－（（４－アミノ－７－（３－メチル－４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール

【0867】

工程Ａ：ｔ－ブチル（２－（４－ホルミル－２－メチルフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート

【0868】

４－ヒドロキシ－３－メチルベンズアルデヒド（１．３６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中での溶液に、ｔ－ブチル（２－ヒドロキシエチル）（メチル）カルバメート（１．７５ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ_３（３．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素ガスで保護して０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（２．６ｇ、１３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍｌ）中での溶液を混合物に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、蒸発した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、タイトル生成物（１．７ｇ、５８％）を添加した。ＭＳ：ｍ／ｅ：２９４（Ｍ＋１）^＋。

【0869】

工程Ｂ：ｔ－ブチル（２－（４－（（２－（（（Ｒ又はＳ）－１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）－２－メチルフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート

【0870】

（Ｒ又はＳ）－２－（（１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３８４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ、０．７５ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、温度を－７５℃～－６５℃間に維持した。１ｈ後、ｔ－ブチル（２－（４－ホルミル－２－メチルフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での懸濁液を滴下した。得られた混合物を－７０℃で２ｈ撹拌し、その後、室温に昇温して一晩過ごした。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×３回）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮した。残存物をＨＰＬＣにより精製して、目標化合物（４００ｍｇ、７１．４％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ９３５（Ｍ＋１）^＋。

【0871】

工程Ｃ：ｔ－ブチル（Ｒ又はＳ）－（２－（４－（（４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－（（１－ヒドロキシヘキサン－３－イル）オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）－２－メチルフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート

【0872】

ｔ－ブチル（２－（４－（（２－（（（Ｒ又はＳ）－１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）－２－メチルフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート（４００ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中での溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）を添加した。混合物を水素ガスで保護して室温で一晩撹拌した。混合物をろ過し、ろ過液を真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、タイトル生成物（２００ｍｇ、５６．４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ：８２９（Ｍ＋１）^＋。

【0873】

工程Ｄ：（Ｒ又はＳ）－３－（（４－アミノ－７－（３－メチル－４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール（化合物Ａ１０３）

【0874】

工程Ｃの生成物（２００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（９ｍｌ）中での混合物に、Ｈ_２Ｏ（１ｍｌ）を添加し、得られた混合物を４０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却して、乾燥となるまで濃縮した。残存物に２Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）溶液及びＤＣＭ（２０ｍｌ）を添加し、ｒｔで３０ｍｉｎ撹拌した。混合物を分離した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して真空濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、目標化合物（４０ｍｇ、３８．８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１１-５．０２（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝５．５ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝５．５ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６５-１．５８（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｄｔ，Ｊ＝１４．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４２９（Ｍ＋１）^＋。

【0875】

化合物Ａ１０４：（Ｒ又はＳ）－３－（（４－アミノ－７－（３－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール

【0876】

工程Ａ：ｔ－ブチル（２－（３－ホルミルフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート

【0877】

０℃で、Ｎ_２で、３－ヒドロキシベンズアルデヒド（２ｇ、１６．３９ｍｍｏｌ）、ｔ－ブチル（２－ヒドロキシエチル）（メチル）カルバメート（２．９ｇ、１６．５７ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ_３（６．４ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６０ｍｌ）中での溶液に、ＤＴＡＤ（４．１ｇ、１７．８３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中での溶液を添加した。反応混合物を２５℃で１６ｈ撹拌した。終了後、反応混合物を水（５０ｍｌ）でクエンチしてＥｔＯＡｃ（３回×８０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水性ＮａＨＣＯ_３（３回×５０ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮して残存物を得た。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル中での酢酸エチル（２０％）で溶離してタイトル化合物（４．３ｇ、粗製）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３０２（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0878】

工程Ｂ：ｔ－ブチル（２－（３－（（２－（（（Ｒ又はＳ）－１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）フェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート

【0879】

－７８℃で、Ｎ_２で、（Ｒ又はＳ）－２－（（１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（５００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（２ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。－７８℃で０．５ｈ撹拌した後、ｔ－ブチル（２－（３－ホルミルフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート（８７０ｍｇ、粗製）を添加した。反応混合物を－７８℃で２．５ｈ撹拌した。終了後、反応混合物を水性ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍｌ）でクエンチしてＤＣＭ（３回×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して真空濃縮して残存物を得た。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル中での酢酸エチル（５０％）で溶離してタイトル化合物（１５０ｍｇ、２１％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ９２１（Ｍ＋１）^＋。

【0880】

工程Ｃ：ｔ－ブチル（Ｒ又はＳ）－（２－（３－（（４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－（（１－ヒドロキシヘキサン－３－イル）オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）フェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート

【0881】

ｔ－ブチル（２－（３－（（２－（（（Ｒ又はＳ）－１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）フェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中での溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）及びＡｃＯＨ（０．１ｍｌ）を添加した。Ｈ_２（１ａｔｍ）で、４０℃で、反応混合物を２４ｈ撹拌した。混合物をろ過し、ろ過液を合併して真空濃縮した。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル中での酢酸エチル（９０％）で溶離してタイトル化合物（１２０ｍｇ、９０％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ８１５（Ｍ＋１）^＋。

【0882】

工程Ｄ：（Ｒ又はＳ）－３－（（４－アミノ－７－（３－（２（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１，ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール（化合物Ａ１０４）

【0883】

Ｎ_２で、ｔ－ブチル（Ｒ又はＳ）－（２－（３－（（４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－（（１－ヒドロキシヘキサン－３－イル）オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）フェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート（１２０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（３ｍｌ）及びＨ_２Ｏ（０．３ｍｌ）に溶解した。反応混合物を４０℃で１２ｈ撹拌した。終了後、真空で溶媒を除去した。残存物を水（２０ｍｌ）及びＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、水相を１Ｎ ＨＣｌで酸化してＰＨを１～２に調節した。水相をＤＣＭ（３回×３０ｍｌ）で洗浄して２Ｎ ＮａＯＨでアルカリ化してｐＨを１３～１４に調節し、ＤＣＭ／ｉ－ＰｒＯＨ（５／１、３回×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して真空濃縮して残存物を得た。残存物をプレパラティブＴＬＣ（ＤＣＭ／ＣＨ_３ＯＨ（ＮＨ_３）＝１５／１～１０／１）により精製して、タイトル化合物（３０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－６．７９（ｍ，３Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．９６－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．３１（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４１５（Ｍ＋１）^＋。

【0884】

化合物Ａ１０５及び化合物Ａ１０６：（Ｒ又はＳ）－３－（（４－アミノ－７－（３－フルオロ－４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール、及び（Ｓ又はＲ）－３－（（４－アミノ－７－（３－フルオロ－４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール

【0885】

プレパラティブＳＦＣにより化合物Ａ９１ ３－（（４－アミノ－７－（３－フルオロ－４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オールを、２つの光学異性体化合物Ａ１０５及び化合物Ａ１０６に分離した。プレパラティブＳＦＣの条件は以下の通りである。

【表4】

【0886】

化合物Ａ１０５（Ｒ又はＳ光学異性体１）：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１２-６．９９（ｍ，３Ｈ），５．２１-５．１０（ｍ，１Ｈ），４．１８-４．０８（ｍ，４Ｈ），３．７０-３．５８（ｍ，２Ｈ），３．０３-２．９２（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．９６-１．８２（ｍ，２Ｈ），１．８０-１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４５-１．３０（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４３３（Ｍ＋１）^＋。

【0887】

化合物Ａ１０６（Ｓ又はＲ光学異性体２）：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１２-６．９８（ｍ，３Ｈ），５．２２-５．１２（ｍ，１Ｈ），４．１９-４．１１（ｍ，４Ｈ），３．７０-３．５９（ｍ，２Ｈ），３．０４-２．９７（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．９６-１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７９-１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５０-１．３０（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４３３（Ｍ＋１）^＋。

【0888】

化合物Ａ１０７：（Ｒ又はＳ）－３－（（４－アミノ－７－（２－メチル－４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール

【0889】

工程Ａ：ｔ－ブチル（２－（４－ホルミル－３－メチルフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート

【0890】

４－ヒドロキシ－２－メチルベンズアルデヒド（１．３６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中での溶液に、ｔ－ブチル（２－ヒドロキシエチル）（メチル）カルバメート（１．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ_３（３．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素ガスで保護して０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（２．６ｇ、１３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍｌ）中での溶液を混合物に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、蒸発した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、タイトル生成物（１．５ｇ、５１．２％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ：２９４（Ｍ＋１）^＋。

【0891】

工程Ｂ：ｔ－ブチル（２－（４－（（２－（（（Ｒ又はＳ）－１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）－３－メチルフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート

【0892】

（Ｒ又はＳ）－２－（（１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（５３０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ，１ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、温度を－７５℃～－６５℃間に維持した。１ｈ後、ｔ－ブチル（２－（４－ホルミル－３－メチルフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート（４００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での懸濁液を滴下した。得られた混合物を－７０℃で２ｈ撹拌し、その後、室温に昇温して一晩過ごした。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×３回）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮した。残存物をプレパラティブＴＬＣにより精製して、目標化合物（４００ｍｇ、５２．２％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ９３５（Ｍ＋１）^＋。

【0893】

工程Ｃ：ｔ－ブチル（Ｒ又はＳ）－（２－（４－（（４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－（（１－ヒドロキシヘキサン－３－イル）オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）－３－メチルフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート

【0894】

ｔ－ブチル（２－（４－（（２－（（（Ｒ又はＳ）－１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）－３－メチルフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート（４００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中での溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）を添加した。混合物を水素ガス下で放置して室温で一晩撹拌した。混合物をろ過し、ろ過液を真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、タイトル生成物（２００ｍｇ、５７．６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ：８２９（Ｍ＋１）^＋。

【0895】

工程Ｄ：（Ｒ又はＳ）－３－（（４－アミノ－７－（２－メチル－４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール（化合物Ａ１０７）

【0896】

工程Ｃの生成物（２００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（９ｍｌ）中での混合物に、Ｈ_２Ｏ（１ｍｌ）を添加し、得られた混合物を４０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却して、乾燥となるまで濃縮した。残存物に２Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）溶液及びＤＣＭ（２０ｍｌ）を添加し、ｒｔで３０ｍｉｎ撹拌した。混合物を分離した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して真空濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、目標化合物（３６ｍｇ、３４．９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ），４．５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｓ，２Ｈ），１．６０（ｓ，２Ｈ），１．３９-１．２６（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４２９（Ｍ＋１）^＋。

【0897】

化合物Ａ１０８：（Ｒ又はＳ）－３－（（４－アミノ－７－（２－クロロ－４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール

【0898】

工程Ａ：ｔ－ブチル（２－（３－クロロ－４－ホルミルフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート

【0899】

２－クロロ－４－ヒドロキシベンズアルデヒド（１．５６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中での溶液に、ｔ－ブチル（２－ヒドロキシエチル）（メチル）カルバメート（１．７５ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ_３（３．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素ガスで保護して０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（２．６ｇ、１３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍｌ）中での溶液を混合物に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、蒸発した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、タイトル生成物（０．８ｇ、２５．６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ：３１４（Ｍ＋１）^＋。

【0900】

工程Ｂ：ｔ－ブチル（２－（４－（（２－（（（Ｒ又はＳ）－１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－４－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）－３－クロロフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート

【0901】

（Ｒ又はＳ）－２－（（１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（２８８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ、１．２５ｍｌ、２ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、温度を－７５℃～－６５℃間に維持した。１ｈ後、ｔ－ブチル（２－（３－クロロ－４－ホルミルフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート（３１３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での懸濁液を滴下した。得られた混合物を－７０℃で２ｈ撹拌し、その後、室温に昇温して一晩過ごした。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×３回）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮した。残存物をプレパラティブＴＬＣにより精製して、目標化合物（１２０ｍｇ、２６．８％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ８９５（Ｍ＋１）^＋。

【0902】

工程Ｃ：（Ｒ又はＳ）－３－（（４－アミノ－７－（２－クロロ－４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール（化合物Ａ１０８）

【0903】

工程Ｃの生成物（１２０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（４ｍｌ）中での混合物に、Ｅｔ_３ＳｉＨ（４ｍｌ）を添加し、得られた混合物を８５℃で４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却して、乾燥となるまで濃縮した。残存物にＴＦＡ（５ｍｌ）を添加して反応を８０℃で一晩加熱した。混合物を真空濃縮して残存物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、目標化合物（１５ｍｇ、２５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０９-５．０１（ｍ，１Ｈ），４．５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｄｔ，Ｊ＝１４．５，７．０Ｈｚ，２Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４４９（Ｍ＋１）^＋。

【0904】

化合物Ａ１０９：（３Ｒ又はＳ）－３－（（４－アミノ－７－（（６－（（１－（メチルアミノ）プロパン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール

【0905】

工程Ａ：ｔ－ブチル（２－ヒドロキシプロピル）（メチル）カルバメート

【0906】

－０℃で、Ｎ_２で、ｔ－ブチル メチル（２－オキソエチル）カルバメート（３．９ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８０ｍｌ）中での溶液に、ＣＨ_３ＢｒＭｇ（２４．８ｍｌ、２４．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１ｈ撹拌した。終了後、反応混合物を水性ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍｌ）でクエンチしてＥｔＯＡｃ（３回×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して真空濃縮して残存物を得た。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル中での酢酸エチル（５０％）で溶離してタイトル化合物（３．８７ｇ、９１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ４．６４（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８９－２．７５（ｍ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。

【0907】

工程Ｂ：ｔ－ブチル（２－（４－ホルミルフェノキシ）プロピル）（メチル）カルバメート

【0908】

Ｎ_２で、６－クロロニコチンアルデヒド（５００ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、ｔ－ブチル（２－ヒドロキシプロピル）（メチル）カルバメート（８００ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２４０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（２．３ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１０ｍｌ）中での溶液に、ＲｕＰｈｏｓ（２４７ｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９５℃で１２ｈ撹拌した。混合物をろ過し、ろ過液を合併して真空濃縮した。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル中での酢酸エチル（３０％）で溶離してタイトル化合物（６００ｍｇ、５８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．９５（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２９５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0909】

工程Ｃ：ｔ－ブチル（２－（（５－（（２－（（（Ｒ又はＳ）－１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）ピリジン－２－イル）オキシ）プロピル）（メチル）カルバメート

【0910】

－７８℃で、Ｎ_２で、（Ｒ又はＳ）－２－（（１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（６００ｍｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（０．８８ｍｌ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加した。－７８℃で０．５ｈ撹拌した後、ｔ－ブチル（２－（４－ホルミルフェノキシ）プロピル）（メチル）カルバメート（３２８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を－７８℃で２．５ｈ撹拌した。終了後、反応混合物を水性ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍｌ）でクエンチしてＤＣＭ（３回×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して真空濃縮して残存物を得た。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル中での酢酸エチル（５０％）で溶離してタイトル化合物（５１０ｍｇ、５８％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ９３６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0911】

工程Ｄ：ｔ－ブチル（２－（（５－（（４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－（（（Ｒ又はＳ）－１－ヒドロキシヘキサン－３－イル）オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）ピリジン－２－イル）オキシ）プロピル）（メチル）カルバメート

【0912】

ｔ－ブチル（２－（（５－（（２－（（（Ｒ又はＳ）－１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）ピリジン－２－イル）オキシ）プロピル）（メチル）カルバメート（４１０ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中での溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４１０ｍｇ）及びＡｃＯＨ（０．４ｍｌ）を添加した。Ｈ_２（１ａｔｍ）で、４０℃で、反応混合物を１２ｈ撹拌した。混合物をろ過し、ろ過液を合併して真空濃縮した。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル中での酢酸エチル（７０％）で溶離してタイトル化合物（１８０ｍｇ、５０％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ８３０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0913】

工程Ｅ：（３Ｒ又はＳ）－３－（（４－アミノ－７－（（６－（（１－（メチルアミノ）プロパン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール（化合物Ａ１０９）

【0914】

Ｎ_２で、ｔ－ブチル（２－（（５－（（４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－（（（Ｒ又はＳ）－１－ヒドロキシヘキサン－３－イル）オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）ピリジン－２－イル）オキシ）プロピル）（メチル）カルバメート（１８０ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（３ｍｌ）及びＨ_２Ｏ（０．３ｍｌ）に溶解した。反応混合物を４０℃で１２ｈ撹拌した。終了後、真空で溶媒を除去した。残存物を水（２０ｍｌ）及びＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、水相を１Ｎ ＨＣｌで酸化してＰＨを１～２に調節した。水相をＤＣＭ（３回×２０ｍｌ）で洗浄して２Ｎ ＮａＯＨでアルカリ化してｐＨを１３～１４に調節し、ＤＣＭ／ｉ－ＰｒＯＨ（５／１、３回×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して真空濃縮して残存物を得た。残存物をプレパラティブＴＬＣ（ＤＣＭ／ＣＨ_３ＯＨ（ＮＨ_３）＝１５／１）により精製して、タイトル化合物（５０ｍｇ、５３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．０９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３０－５．１３（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），２．９４－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．９８－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４３０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0915】

化合物Ａ１１０：（Ｒ又はＳ）－３－（（４－アミノ－７－（４－（３－（メチルアミノ）プロピル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール

【0916】

工程Ａ：３－（４－ブロモフェニル）－Ｎ－メチルプロパンアミド

【0917】

－０℃で、Ｎ_２で、３－（４－ブロモフェニル）プロピオン酸（２ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）とＣＨ_３ＮＨ_２ ＨＣｌ（７１２ｍｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（３．９８ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中での溶液に、ＤＩＥＡ（２．７ｇ、２０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１２ｈ撹拌した。終了後、反応混合物を氷水（５０ｍｌ）でクエンチしてＥｔＯＡｃ（３回×８０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍｌ）、塩水（３回×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して真空濃縮して残存物を得た。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル中での酢酸エチル（６０％）で溶離してタイトル化合物（３ｇ、粗製）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２４２，２４４。（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0918】

工程Ｂ：３－（４－ブロモフェニル）－Ｎ－メチルプロパン－１－アミン

【0919】

０℃で、Ｎ_２で、３－（４－ブロモフェニル）－Ｎ－メチルプロパンアミド（２．６ｇ、粗製）の、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中での溶液に、ＴＨＦ（４２ｍｌ、４２．０ｍｍｏｌ）中でのＢＨ_３を添加した。反応混合物を０℃で０．５ｈ撹拌し、かつ７０℃でさらに４ｈ撹拌した。終了後、反応混合物を０℃に冷却してＭｅＯＨ（２０ｍｌ）及び６Ｎ ＨＣｌ（２０ｍｌ）を滴下した。混合物を０．５ｈ還流して真空で溶媒を除去した。水相を５０％ ＮａＯＨでアルカリ化してＭＴＢＥ（３回×８０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して真空濃縮して粗生成物（２．５ｇ）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２２８，２３０。（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0920】

工程Ｃ：ｔ－ブチル（３－（４－ブロモフェニル）プロピル）（メチル）カルバメート

【0921】

０℃で、Ｎ_２で、３－（４－ブロモフェニル）－Ｎ－メチルプロパン－１－アミン（２．５ｇ、粗製）の、ＤＣＭ（３０ｍｌ）中での溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１．８ｇ、１７．８２ｍｍｏｌ）及び（Ｂｏｃ）_２Ｏ（２．３ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１２ｈ撹拌した。終了後、反応混合物を水（３０ｍｌ）でクエンチしてＤＣＭ（３回×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して真空濃縮して残存物を得た。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル中での酢酸エチル（２０％）で溶離してタイトル化合物（１．８ｇ、３つの工程に対して６３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ７．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，２Ｈ），１．７３（ｓ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３５０，３５２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0922】

工程Ｄ：ｔ－ブチル（３－（４－ホルミルフェニル）プロピル）（メチル）カルバメート

【0923】

－７８℃で、Ｎ_２で、ｔ－ブチル（３－（４－ブロモフェニル）プロピル）（メチル）カルバメート（１．７ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２５ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（４．８ｍｌ、７．６８ｍｍｏｌ）を添加した。－７８℃で０．５ｈ撹拌した後、ＤＭＦ（５７０ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を２５℃に昇温して０．５ｈ撹拌した。終了後、反応混合物を水性ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍｌ）でクエンチしてＤＣＭ（３回×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して真空濃縮して残存物を得た。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル中での酢酸エチル（４０％）で溶離してタイトル化合物（１．２ｇ、８４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．９７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，２Ｈ），１．８０（ｓ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３００（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0924】

工程Ｅ：ｔ－ブチル（３－（４－（（２－（（（Ｒ又はＳ）－１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）プロピル）（メチル）カルバメート

【0925】

－７８℃で、Ｎ_２で、（Ｒ又はＳ）－２－（（１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（６００ｍｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（０．８８ｍｌ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加した。－７８℃で０．５ｈ撹拌した後、ｔ－ブチル（３－（４－ホルミルフェニル）プロピル）（メチル）カルバメート（３１０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を－７８℃で２．５ｈ撹拌した。終了後、反応混合物を水性ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍｌ）でクエンチしてＤＣＭ（３回×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して真空濃縮して残存物を得た。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル中での酢酸エチル（５０％）で溶離してタイトル化合物（６６０ｍｇ、７７％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ９１９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0926】

工程Ｆ：ｔ－ブチル（Ｒ又はＳ）－（３－（４－（（４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－（（１－ヒドロキシヘキサン－３－イル）オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）フェニル）プロピル）（メチル）カルバメート

【0927】

ｔ－ブチル（３－（４－（（２－（（（Ｒ又はＳ）－１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）フェニル）プロピル）（メチル）カルバメート（５６０ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中での溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５６０ｍｇ）及びＡｃＯＨ（０．５ｍｌ）を添加した。Ｈ_２（１ａｔｍ）で、４０℃で、反応混合物を１２ｈ撹拌した。混合物をろ過し、ろ過液を合併して真空濃縮した。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル中での酢酸エチル（６０％）で溶離してタイトル化合物（４７０ｍｇ、９４％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ８１３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0928】

工程Ｇ：（Ｒ又はＳ）－３－（（４－アミノ－７－（４－（３－（メチルアミノ）プロピル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール（化合物Ａ１１０）

【0929】

Ｎ_２で、ｔ－ブチル（Ｒ又はＳ）－（３－（４－（（４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－（（１－ヒドロキシヘキサン－３－イル）オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）フェニル）プロピル）（メチル）カルバメート（４７０ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（５ｍｌ）及びＨ_２Ｏ（０．５ｍｌ）に溶解した。反応混合物を４０℃で１２ｈ撹拌した。終了後、真空で溶媒を除去した。残存物を水（２０ｍｌ）及びＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、水相を１Ｎ ＨＣｌで酸化してＰＨを１～２に調節した。水相をＤＣＭ（３回×２０ｍｌ）で洗浄して２Ｎ ＮａＯＨでアルカリ化してｐＨを１３～１４に調節し、ＤＣＭ／ｉ－ＰｒＯＨ（５／１、３回×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して真空濃縮して残存物を得た。残存物をプレパラティブＴＬＣ（ＤＣＭ／ＣＨ_３ＯＨ（ＮＨ_３）＝１５／１）により精製して、タイトル化合物（１２５ｍｇ、５３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．８Ｈｚ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．９５－１．７６（ｍ，４Ｈ），１．７６－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４１３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0930】

化合物Ａ１１１：（Ｒ又はＳ）－３－（（４－アミノ－７－（２，３－ジフルオロ－４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール

【0931】

工程Ａ：ｔ－ブチル（２－（２，３－ジフルオロ－４－ホルミルフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート

【0932】

２，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシベンズアルデヒド（１．５８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中での溶液に、ｔ－ブチル（２－ヒドロキシエチル）（メチル）カルバメート（１．７５ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ_３（３．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素ガスで保護して０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（２．６ｇ、１３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍｌ）中での溶液を混合物に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、蒸発した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、タイトル生成物（１．１ｇ、３４．９％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ：３１６（Ｍ＋１）^＋。

【0933】

工程Ｂ：ｔ－ブチル（２－（４－（（２－（（（Ｒ又はＳ）－１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）－２，３－ジフルオロフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート

【0934】

（Ｒ又はＳ）－２－（（１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ、０．７ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、温度を－７５℃～－６５℃間に維持した。１ｈ後、ｔ－ブチル（２－（２，３－ジフルオロ－４－ホルミルフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート（３１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での懸濁液を滴下した。得られた混合物を－７０℃で２ｈ撹拌し、その後、室温に昇温して一晩過ごした。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×３回）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮した。残存物をＨＰＬＣにより精製して、目標化合物（１００ｍｇ、２３．３％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ９５７（Ｍ＋１）^＋。

【0935】

工程Ｃ：ｔ－ブチル（Ｒ又はＳ）－（２－（４－（（４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－（（１－ヒドロキシヘキサン－３－イル）オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）－２，３－ジフルオロフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート

【0936】

ｔ－ブチル（２－（４－（（２－（（（Ｒ又はＳ）－１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）－２，３－ジフルオロフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート（１００ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中での溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。混合物を水素ガスで保護して室温で一晩撹拌した。混合物をろ過し、ろ過液を真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、タイトル生成物（６０ｍｇ、６８．１％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ：８５１（Ｍ＋１）^＋。

【0937】

工程Ｄ：（Ｒ又はＳ）－３－（（４－アミノ－７－（２，３－ジフルオロ－４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール（化合物Ａ１１１）

【0938】

工程Ｃの生成物（６０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（９ｍｌ）中での混合物に、Ｈ_２Ｏ（１ｍｌ）を添加し、得られた混合物を４０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却して、乾燥となるまで濃縮した。残存物に２Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）溶液及びＤＣＭ（２０ｍｌ）を添加し、ｒｔで３０ｍｉｎ撹拌した。混合物を分離した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して真空濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、目標化合物（４ｍｇ、１２．９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．３２（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｓ，４Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｓ，２Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｓ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４５１（Ｍ＋１）^＋。

【0939】

化合物Ａ１１２：（Ｒ又はＳ）－３－（（４－アミノ－７－（２，５－ジフルオロ－４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール

【0940】

工程Ａ：ｔ－ブチル（２－（２，５－ジフルオロ－４－ホルミルフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート

【0941】

２，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシベンズアルデヒド（３１６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中での溶液に、ｔ－ブチル（２－ヒドロキシエチル）（メチル）カルバメート（３５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ_３（６５５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素ガスで保護して０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（５０５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍｌ）中での溶液を混合物に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、蒸発した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、タイトル生成物（４４８ｇ、７１．１％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ：３１６（Ｍ＋１）^＋。

【0942】

工程Ｂ：ｔ－ブチル（２－（４－（（２－（（（Ｒ又はＳ）－１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）－２，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート

【0943】

（Ｒ又はＳ）－２－（（１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４４８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ、０．９ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、温度を－７５℃～－６５℃間に維持した。１ｈ後、ｔ－ブチル（２－（２，５－ジフルオロ－４－ホルミルフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート（３１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での懸濁液を滴下した。得られた混合物を－７０℃で２ｈ撹拌し、その後、室温に昇温して一晩過ごした。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×３回）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮した。残存物をＨＰＬＣにより精製して、目標化合物（２８０ｍｇ、４１．８％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ９５７（Ｍ＋１）^＋。

【0944】

工程Ｃ：ｔ－ブチル（Ｒ又はＳ）－（２－（４－（（４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－（（１－ヒドロキシヘキサン－３－イル）オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）－２，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート

【0945】

ｔ－ブチル（２－（４－（（２－（（（Ｒ又はＳ）－１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）－２，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート（２８０ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中での溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を添加した。混合物を水素ガスで保護して室温で一晩撹拌した。混合物をろ過し、ろ過液を真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、タイトル生成物（１１０ｍｇ、４４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ：８５１（Ｍ＋１）^＋。

【0946】

工程Ｄ：（Ｒ又はＳ）－３－（（４－アミノ－７－（２，５－ジフルオロ－４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール（化合物Ａ１１２）

【0947】

工程Ｃの生成物（１１０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（９ｍｌ）中での混合物に、Ｈ_２Ｏ（１ｍｌ）を添加し、得られた混合物を４０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却して、乾燥となるまで濃縮した。残存物に２Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）溶液及びＤＣＭ（２０ｍｌ）を添加し、ｒｔで３０ｍｉｎ撹拌した。混合物を分離した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して真空濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、目標化合物（２２ｍｇ、３７．９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．３０（ｓ，１Ｈ），７．０９-７．０１（ｍ，１Ｈ），７．０１-６．８８（ｍ，１Ｈ），５．２５-５．１０（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｓ，４Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７４-１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，２Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４５１（Ｍ＋１）^＋。

【0948】

化合物Ａ１１３：（Ｒ又はＳ）－３－（（４－アミノ－７－（２－メトキシ－５－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール

【0949】

工程Ａ：ｔ－ブチル（２－（３－ホルミル－４－メトキシフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート

【0950】

０℃で、Ｎ_２で、５－ヒドロキシ－２－メトキシベンズアルデヒド（１ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）、ｔ－ブチル（２－ヒドロキシエチル）（メチル）カルバメート（１．１５ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ_３（２．６ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中での溶液に、ＤＴＡＤ（１．７ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中での溶液を添加した。反応混合物を２５℃で１６ｈ撹拌した。終了後、反応混合物を水（５０ｍｌ）でクエンチしてＥｔＯＡｃ（３回×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水性ＮａＨＣＯ_３（３回×５０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮して残存物を得た。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル中での酢酸エチル（２０％）で溶離してタイトル化合物（１．７ｇ、粗製）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３３２。（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0951】

工程Ｂ：ｔ－ブチル（２－（３－（（２－（（（Ｒ又はＳ）－１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）－４－メトキシフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート

【0952】

－７８℃で、Ｎ_２で、（Ｒ又はＳ）－２－（（１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（５００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（２．４ｍｌ、３．８４ｍｍｏｌ）を添加した。－７８℃で０．５ｈ撹拌した後、ｔ－ブチル（２－（３－ホルミル－４－メトキシフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート（７２０ｍｇ、粗製）を添加した。反応混合物を－７８℃で２．５ｈ撹拌した。終了後、反応混合物を水性ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍｌ）でクエンチしてＤＣＭ（３回×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して真空濃縮して残存物を得た。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル中での酢酸エチル（６０％）で溶離してタイトル化合物（３７０ｍｇ、５０％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ９５２（Ｍ＋１）^＋。

【0953】

工程Ｃ：ｔ－ブチル（Ｒ又はＳ）－（２－（３－（（４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－（（１－ヒドロキシヘキサン－３－イル）オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）－４－メトキシフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート

【0954】

ｔ－ブチル（２－（３－（（２－（（（Ｒ又はＳ）－１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）－４－メトキシフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート（３７０ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中での溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３７０ｍｇ）及びＡｃＯＨ（０．３ｍｌ）を添加した。Ｈ_２（１ａｔｍ）で、４０℃で、反応混合物を１２ｈ撹拌した。混合物をろ過し、ろ過液を合併して真空濃縮した。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル中での酢酸エチル（８０％）で溶離してタイトル化合物（２００ｍｇ、６１％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ８４５（Ｍ＋１）^＋。

【0955】

工程Ｄ：（Ｒ又はＳ）－３－（（４－アミノ－７－（２－メトキシ－５－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール（化合物Ａ１１３）

【0956】

Ｎ_２で、ｔ－ブチル（Ｒ又はＳ）－（２－（３－（（４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－（（１－ヒドロキシヘキサン－３－イル）オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）－４－メトキシフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート（２００ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（５ｍｌ）及びＨ_２Ｏ（０．５ｍｌ）に溶解した。反応混合物を４０℃で１２ｈ撹拌した。終了後、真空で溶媒を除去した。残存物を水（２０ｍｌ）及びＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、水相を１Ｎ ＨＣｌで酸化してＰＨを１～２に調節した。水相をＤＣＭ（３回×２０ｍｌ）で洗浄して２Ｎ ＮａＯＨでアルカリ化してｐＨを１３～１４に調節し、ＤＣＭ／ｉ－ＰｒＯＨ（５／１、３回×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して真空濃縮して残存物を得た。残存物をプレパラティブＴＬＣ（ＤＣＭ／ＣＨ_３ＯＨ（ＮＨ_３）＝１５／１）により精製して、タイトル化合物（６０ｍｇ、５７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．２０（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．２７－５．０９（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８１－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．３０（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４４５（Ｍ＋１）^＋。

【0957】

化合物Ａ１１４：（Ｒ又はＳ）－３－（（４－アミノ－７－（３，５－ジフルオロ－４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール

【0958】

工程Ａ：ｔ－ブチル（２－（２，６－ジフルオロ－４－ホルミルフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート

【0959】

３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシベンズアルデヒド（１．５８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中での溶液に、ｔ－ブチル（２－ヒドロキシエチル）（メチル）カルバメート（１．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ_３（３．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素ガスで保護して０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（２．６ｇ、１３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍｌ）中での溶液を混合物に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、蒸発した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、タイトル生成物（１ｇ、３１．７％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ：３１６（Ｍ＋１）^＋。

【0960】

工程Ｂ：ｔ－ブチル（２－（４－（（２－（（（Ｒ又はＳ）－１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－４－（ビス（３，４－ジメトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）－２，６－ジフルオロフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート

【0961】

（Ｒ又はＳ）－２－（（１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ、０．９ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、温度を－７５℃～－６５℃間に維持した。１ｈ後、ｔ－ブチル（２－（２，６－ジフルオロ－４－ホルミルフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート（３１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での懸濁液を滴下した。得られた混合物を－７０℃で２ｈ撹拌し、その後、室温に昇温して一晩過ごした。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×３回）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮した。残存物をプレパラティブＴＬＣにより精製して、目標化合物（２８０ｍｇ、５８．５％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ９５７（Ｍ＋１）^＋。

【0962】

工程Ｃ：ｔ－ブチル（Ｒ又はＳ）－（２－（４－（（４－（ビス（３，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－（（１－ヒドロキシヘキサン－３－イル）オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）－２，６－ジフルオロフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート

【0963】

ｔ－ブチル（２－（４－（（２－（（（Ｒ又はＳ）－１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－４－（ビス（３，４－ジメトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）－２，６－ジフルオロフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート（２８０ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中での溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を添加した。混合物を水素ガスで保護して室温で一晩撹拌した。混合物をろ過し、ろ過液を真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、タイトル生成物（１４０ｍｇ、５６．４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ：８５１（Ｍ＋１）^＋。

【0964】

工程Ｄ：（Ｒ又はＳ）－３－（（４－アミノ－７－（３，５－ジフルオロ－４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール（化合物Ａ１１４）

【0965】

工程Ｃの生成物（１４０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（９ｍｌ）中での混合物に、Ｈ_２Ｏ（１ｍｌ）を添加し、得られた混合物を４０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却して、乾燥となるまで濃縮した。残存物に２Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）溶液及びＤＣＭ（２０ｍｌ）を添加し、ｒｔで３０ｍｉｎ撹拌した。混合物を分離した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して真空濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、目標化合物（９ｍｇ、１２．１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．３８（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），５．２０-５．１５（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，４Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．００（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．９６-１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７５-１．５９（ｍ ２Ｈ），１．５２-１．３９（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４５１（Ｍ＋１）^＋。

【0966】

化合物Ａ１１５：（Ｒ又はＳ）－３－（（４－アミノ－７－（２－フルオロ－４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール

【0967】

工程Ａ：ｔ－ブチル（２－（３－フルオロ－４－ホルミルフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート

【0968】

２－フルオロ－４－ヒドロキシベンズアルデヒド（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中での溶液に、ｔ－ブチル（２－ヒドロキシエチル）（メチル）カルバメート（１．７５ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ_３（３．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素ガスで保護して０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（２．６ｇ、１３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍｌ）中での溶液を混合物に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、蒸発した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、タイトル生成物（０．９ｇ、３０．３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ：２９８（Ｍ＋１）^＋。

【0969】

工程Ｂ：ｔ－ブチル（２－（４－（（２－（（（Ｒ又はＳ）－１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－４－（ビス（３，４－ジメトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）－３－フルオロフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート

【0970】

（Ｒ又はＳ）－２－（（１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（６４１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ、１．２５ｍｌ、２ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、温度を－７５℃～－６５℃間に維持した。１ｈ後、ｔ－ブチル（２－（３－フルオロ－４－ホルミルフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート（４５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での懸濁液を滴下した。得られた混合物を－７０℃で２ｈ撹拌し、その後、室温に昇温して一晩過ごした。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×３回）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮した。残存物をプレパラティブＴＬＣにより精製して、目標化合物（７００ｍｇ、７４．６％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ９３９（Ｍ＋１）^＋。

【0971】

工程Ｃ：ｔ－ブチル（Ｒ又はＳ）－（２－（４－（（４－（ビス（３，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－（（１－ヒドロキシヘキサン－３－イル）オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）－３－フルオロフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート

【0972】

ｔ－ブチル（２－（４－（（２－（（（Ｒ又はＳ）－１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－４－（ビス（３，４－ジメトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）－３－フルオロフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート（７００ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中での溶液に、Ｐｄ／Ｃ（７００ｍｇ）を添加した。混合物を水素ガスで保護して室温で一晩撹拌した。混合物をろ過し、ろ過液を真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、タイトル生成物（３５０ｍｇ、５６．４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ：８３３（Ｍ＋１）^＋。

【0973】

工程Ｄ：（Ｒ又はＳ）－３－（（４－アミノ－７－（２－フルオロ－４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール（化合物Ａ１１５）

【0974】

工程Ｃの生成物（２．２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（１８ｍｌ）中での混合物に、Ｈ_２Ｏ（２ｍｌ）を添加し、得られた混合物を４０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却して、乾燥となるまで濃縮した。残存物に２Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍｌ）溶液及びＤＣＭ（６０ｍｌ）を添加し、ｒｔで３０ｍｉｎ撹拌した。混合物を分離した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して真空濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、目標化合物（０．８ｇ、７０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１９-７．１４（ｍ，１Ｈ），６．７８-６．６４（ｍ，２Ｈ），５．２５-５．１３（ｍ，１Ｈ），４．１４-４．０６（ｍ，４Ｈ），３．７６-３．５９（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，３Ｈ），１．９０（ｓ，２Ｈ），１．７５-１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４８-１．３６（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４３３（Ｍ＋１）^＋。

【0975】

化合物Ａ１１６：（Ｒ又はＳ）－３－（（４－アミノ－７－（３－メトキシ－５－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール

【0976】

工程Ａ：ｔ－ブチル（２－（３－ホルミル－５－メトキシフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート

【0977】

０℃で、Ｎ_２で、３－ヒドロキシ－５－メトキシベンズアルデヒド（１ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）、ｔ－ブチル（２－ヒドロキシエチル）（メチル）カルバメート（１．１５ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ_３（２．６ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中での溶液に、ＤＴＡＤ（１．７ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中での溶液を添加した。反応混合物を２５℃で１６ｈ撹拌した。終了後、反応混合物を水（５０ｍｌ）でクエンチしてＥｔＯＡｃ（３回×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水性ＮａＨＣＯ_３（３回×５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮して残存物を得た。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル中での酢酸エチル（３３％）で溶離してタイトル化合物（２ｇ、粗製）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３３２（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0978】

工程Ｂ：ｔ－ブチル（２－（３－（（２－（（（Ｒ又はＳ）－１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）－５－メトキシフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート

【0979】

－７８℃で、Ｎ_２で、（Ｒ又はＳ）－２－（（１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（５００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（３．２ｍｌ、５．１２ｍｍｏｌ）を添加した。－７８℃で０．５ｈ撹拌した後、ｔ－ブチル（２－（３－ホルミル－５－メトキシフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート（１．１ｇ、粗製）を添加した。反応混合物を－７８℃で２．５ｈ撹拌した。終了後、反応混合物を水性ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍｌ）でクエンチしてＤＣＭ（３回×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して真空濃縮して残存物を得た。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル中での酢酸エチル（６０％）で溶離してタイトル化合物（２５０ｍｇ、３４％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ９５１（Ｍ＋１）^＋。

【0980】

工程Ｃ：ｔ－ブチル（Ｒ又はＳ）－（２－（３－（（４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－（（１－ヒドロキシヘキサン－３－イル）オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）－５－メトキシフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート

【0981】

ｔ－ブチル（２－（３－（（２－（（（Ｒ又はＳ）－１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）－５－メトキシフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート（２５０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中での溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）及びＡｃＯＨ（０．２６ｍｌ）を添加した。Ｈ_２（１ａｔｍ）で、４０℃で、反応混合物を１２ｈ撹拌した。混合物をろ過し、ろ過液を合併して真空濃縮した。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル中での酢酸エチル（８０％）で溶離してタイトル化合物（１２０ｍｇ、５４％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ８４５（Ｍ＋１）^＋。

【0982】

工程Ｄ：（Ｒ又はＳ）－３－（（４－アミノ－７－（３－メトキシ－５－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール（化合物Ａ１１６）

【0983】

Ｎ_２で、ｔ－ブチル（Ｒ又はＳ）－（２－（３－（（４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－（（１－ヒドロキシヘキサン－３－イル）オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）－５－メトキシフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート（１２０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（４ｍｌ）及びＨ_２Ｏ（０．４ｍｌ）に溶解した。反応混合物を４０℃で１２ｈ撹拌した。終了後、真空で溶媒を除去した。残存物を水（２０ｍｌ）及びＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、水相を１Ｎ ＨＣｌで酸化してＰＨを１～２に調節した。水相をＤＣＭ（３回×２０ｍｌ）で洗浄して２Ｎ ＮａＯＨでアルカリ化してｐＨを１３～１４に調節し、ＤＣＭ／ｉ－ＰｒＯＨ（５／１、３回×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して真空濃縮して残存物を得た。残存物をプレパラティブＴＬＣ（ＤＣＭ／ＣＨ_３ＯＨ（ＮＨ_３）＝１５／１）により精製して、タイトル化合物（４５ｍｇ、７１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．３１（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），５．２１－５．１３（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｓ，４Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．９６－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．３１（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４４５（Ｍ＋１）^＋。

【0984】

化合物Ａ１１７：（Ｒ又はＳ）－３－（（４－アミノ－７－（４－メトキシ－３－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール

【0985】

工程Ａ：ｔ－ブチル（２－（５－ホルミル－２－メトキシフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート

【0986】

０℃で、Ｎ_２で、３－ヒドロキシ－４－メトキシベンズアルデヒド（１ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）、ｔ－ブチル（２－ヒドロキシエチル）（メチル）カルバメート（１．１５ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ_３（２．６ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中での溶液に、ＤＩＡＤ（１．７ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中での溶液を添加した。反応混合物を２５℃で１６ｈ撹拌した。終了後、反応混合物を水（５０ｍｌ）でクエンチしてＥｔＯＡｃ（３回×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水性Ｎａ_２ＣＯ_３（３回×５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮して残存物を得た。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル中での酢酸エチル（３３％）で溶離してタイトル化合物（２．８ｇ、粗製）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３３２。（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0987】

工程Ｂ：ｔ－ブチル（２－（５－（（２－（（（Ｒ又はＳ）－１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）－２－メトキシフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート

【0988】

－７８℃で、Ｎ_２で、（Ｒ又はＳ）－２－（（１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（５００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（３．２ｍｌ、５．１２ｍｍｏｌ）を添加した。－７８℃で０．５ｈ撹拌した後、ｔ－ブチル（２－（５－ホルミル－２－メトキシフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート（８３０ｍｇ、粗製）を添加した。反応混合物を－７８℃で２．５ｈ撹拌した。終了後、反応混合物を水性ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍｌ）でクエンチしてＤＣＭ（３回×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して真空濃縮して残存物を得た。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル中での酢酸エチル（６０％）で溶離してタイトル化合物（２４０ｍｇ、３２％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ９５１（Ｍ＋１）^＋。

【0989】

工程Ｃ：ｔ－ブチル（Ｒ又はＳ）－（２－（５－（（４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－（（１－ヒドロキシヘキサン－３－イル）オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）－２－メトキシフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート

【0990】

ｔ－ブチル（２－（５－（（２－（（（Ｒ又はＳ）－１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）－２－メトキシフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート（２４０ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中での溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２４０ｍｇ）及びＡｃＯＨ（０．２４ｍｌ）を添加した。Ｈ_２（１ａｔｍ）で、４０℃で、反応混合物を１２ｈ撹拌した。混合物をろ過し、ろ過液を合併して真空濃縮した。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル中での酢酸エチル（８０％）で溶離してタイトル化合物（１００ｍｇ、５４％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ８４５（Ｍ＋１）^＋。

【0991】

工程Ｄ：（Ｒ又はＳ）－３－（（４－アミノ－７－（４－メトキシ－３－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール（化合物Ａ１１７）

【0992】

Ｎ_２で、ｔ－ブチル（Ｒ又はＳ）－（２－（５－（（４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－（（１－ヒドロキシヘキサン－３－イル）オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）－２－メトキシフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート（１００ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（４ｍｌ）及びＨ_２Ｏ（０．４ｍｌ）に溶解した。反応混合物を４０℃で１２ｈ撹拌した。終了後、真空で溶媒を除去した。残存物を水（２０ｍｌ）及びＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、水相を１Ｎ ＨＣｌで酸化してＰＨを１～２に調節した。水相をＤＣＭ（３回×２０ｍｌ）で洗浄して２Ｎ ＮａＯＨでアルカリ化してｐＨを１３～１４に調節し、ＤＣＭ／ｉ－ＰｒＯＨ（５／１、３回×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して真空濃縮して残存物を得た。残存物をプレパラティブＴＬＣ（ＤＣＭ／ＣＨ_３ＯＨ（ＮＨ_３）＝１５／１）により精製して、タイトル化合物（３０ｍｇ、５８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．２７（ｓ，１Ｈ），６．９９－６．８６（ｍ，３Ｈ），５．２２－５．１８（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．０４（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７０－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｓ，２Ｈ），２．６１－２．４９（ｍ，３Ｈ），１．９６－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．３４（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４４５（Ｍ＋１）^＋。

【0993】

化合物Ａ１１８：（Ｒ又はＳ）－３－（（４－アミノ－７－（２－メトキシ－３－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール

【0994】

工程Ａ：ｔ－ブチル（２－（３－ホルミル－２－メトキシフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート

【0995】

０℃で、Ｎ_２で、３－ヒドロキシ－２－メトキシベンズアルデヒド（１ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）、ｔ－ブチル（２－ヒドロキシエチル）（メチル）カルバメート（１．１５ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ_３（２．６ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中での溶液に、ＤＴＡＤ（１．７ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中での溶液を添加した。反応混合物を２５℃で１６ｈ撹拌した。終了後、反応混合物を水（５０ｍｌ）でクエンチしてＥｔＯＡｃ（３回×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水性ＮａＨＣＯ_３（３回×５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮して残存物を得た。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル中での酢酸エチル（２０％）で溶離してタイトル化合物（２．３ｇ、粗製）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３３２（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0996】

工程Ｂ：ｔ－ブチル（２－（３－（（２－（（（Ｒ又はＳ）－１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）－２－メトキシフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート

【0997】

－７８℃で、Ｎ_２で、（Ｒ又はＳ）－２－（（１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（５００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（３．２ｍｌ、５．１２ｍｍｏｌ）を添加した。－７８℃で０．５ｈ撹拌した後、ｔ－ブチル（２－（３－ホルミル－２－メトキシフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート（１．１ｇ、粗製）を添加した。反応混合物を－７８℃で２．５ｈ撹拌した。終了後、反応混合物を水性ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍｌ）でクエンチしてＤＣＭ（３回×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して真空濃縮して残存物を得た。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル中での酢酸エチル（６０％）で溶離してタイトル化合物（２６０ｍｇ、３５％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ９５１（Ｍ＋１）^＋。

【0998】

工程Ｃ：ｔ－ブチル（Ｒ又はＳ）－（２－（３－（（４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－（（１－ヒドロキシヘキサン－３－イル）オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）－２－メトキシフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート

【0999】

ｔ－ブチル（２－（３－（（２－（（（Ｒ又はＳ）－１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）－２－メトキシフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート（２６０ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中での溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２６０ｍｇ）及びＡｃＯＨ（０．２６ｍｌ）を添加した。Ｈ_２（１ａｔｍ）で、４０℃で、反応混合物を１２ｈ撹拌した。混合物をろ過し、ろ過液を合併して真空濃縮した。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル中での酢酸エチル（８０％）で溶離してタイトル化合物（１５０ｍｇ、６５％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ８４５（Ｍ＋１）^＋。

【1000】

工程Ｄ：（Ｒ又はＳ）－３－（（４－アミノ－７－（２－メトキシ－３－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール（化合物Ａ１１８）

【1001】

Ｎ_２で、ｔ－ブチル（Ｒ又はＳ）－（２－（３－（（４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－（（１－ヒドロキシヘキサン－３－イル）オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）－２－メトキシフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（５ｍｌ）及びＨ_２Ｏ（０．５ｍｌ）に溶解した。反応混合物を４０℃で１２ｈ撹拌した。終了後、真空で溶媒を除去した。残存物を水（２０ｍｌ）及びＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、水相を１Ｎ ＨＣｌで酸化してＰＨを１～２に調節した。水相をＤＣＭ（３回×２０ｍｌ）で洗浄して２Ｎ ＮａＯＨでアルカリ化してＰＨを１３～１４に調節し、ＤＣＭ／ｉ－ＰｒＯＨ（５／１、３回×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して真空濃縮して残存物を得た。残存物をプレパラティブＴＬＣ（ＤＣＭ／ＣＨ_３ＯＨ（ＮＨ_３）＝１５／１）により精製して、タイトル化合物（４８ｍｇ、６１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０２－６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２５－５．１５（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．１１（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．９７－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．２２（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４４５（Ｍ＋１）^＋。

【1002】

化合物Ａ１１９及び化合物Ａ１２０：（Ｒ又はＳ）－３－（（４－アミノ－７－（４－（２－（メチルアミノ）エチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール、及び（Ｓ又はＲ）－３－（（４－アミノ－７－（４－（２－（メチルアミノ）エチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール

【1003】

化合物Ａ９５ ３－（（４－アミノ－７－（４－（２－（メチルアミノ）エチル）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール（４５ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を、プレパラティブＳＦＣ（キラルＰＡＫ ＡＤ－Ｈカラム、３ｃｍ＊２５ｃｍ、５μｍ、流速４５ｍｌ／ｍｉｎ、相：ヘキサン（２ｍＭ ＮＨ_３－ＭｅＯＨ）：ＩＰＡ＝８０：２０、ＵＶ：２２０ｎｍ、２５℃）により精製して、化合物Ａ１１９（２０ｍｇ）及び化合物Ａ１２０（２３ｍｇ）を得た。

【1004】

化合物Ａ１１９（光学異性体１）：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｓ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｓ，２Ｈ），１．７８－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．３４（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３９９（Ｍ＋１）^＋。

【1005】

化合物Ａ１２０（光学異性体２）：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．３１－７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．２５－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．９４－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．３４（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３９９（Ｍ＋１）^＋。

【1006】

化合物Ａ１２１：（Ｒ又はＳ）－３－（（４－アミノ－７－（２－エトキシ－４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール。

【1007】

工程Ａ：４－クロロ－２－エトキシベンズアルデヒド。

【1008】

ｒｔで４－クロロ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（１．５６ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（３．４５ｇ、２５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中での混合物に、ヨウ化エチル（２．３４ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をｒｔで１６ｈｒ撹拌した。混合物をＥＡ（５０ｍｌ）で希釈し、ろ過した。ろ過液を塩水（５０ｍｌ×３回）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して濃縮した。残存物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、タイトル生成物（１．７０ｇ、収率：９２％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ １８５（Ｍ＋１）^＋。

【1009】

工程Ｂ：ｔ－ブチル（２－（３－エトキシ－４－ホルミルフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート。

【1010】

４－クロロ－２－エトキシベンズアルデヒド（７３６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、ｔ－ブチル（２－ヒドロキシエチル）（メチル）カルバメート（１．０５ｇ、６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１８３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１８６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（２．６ｇ、８ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１０ｍｌ）中での混合物を１００℃でＮ_２で１６ｈｒ撹拌した。混合物を冷却してＥＡ（２０ｍｌ）で希釈し、ろ過し、ろ過液を塩水（１０ｍｌ×３回）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して濃縮した。残存物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、タイトル生成物（５００ｍｇ、収率：３８％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３２４（Ｍ＋１）^＋。

【1011】

工程Ｃ：ｔ－ブチル（２－（４－（（２－（（（Ｒ又はＳ）－１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）－３－エトキシフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート。

【1012】

Ｎ_２雰囲気で、－７８℃で、（Ｒ又はＳ）－２－（（１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３４０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ，２．０ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－７８℃で３０ｍｉｎ撹拌した。その後、－７８℃で、ｔ－ブチル（２－（３－エトキシ－４－ホルミルフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート（３４０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３ｍｌ）中での溶液を系に添加した。反応を３０ｍｉｎ撹拌し、その後、室温に昇温して１６時間撹拌した。室温で、反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（００ｍｌ）でクエンチしてＥＡ（１０ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた有機相を塩水（１０ｍｌ×３回）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。残存物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、タイトル化合物（１２５ｍｇ、収率：２５％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ９６５（Ｍ＋１）^＋。

【1013】

工程Ｄ：ｔ－ブチル（Ｒ又はＳ）－（２－（４－（（４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－（（１－ヒドロキシヘキサン－３－イル）オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）－３－エトキシフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート。

【1014】

ｔ－ブチル（２－（４－（（２－（（（Ｒ又はＳ）－１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）－３－エトキシフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート（１８０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（湿、２００ｍｇ）及びＡｃＯＨ（５滴）の、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中での混合物を４０℃でＨ_２でｒｔで１６ｈｒ撹拌した。混合物をろ過し、ろ過液を高真空濃縮してタイトル生成物（８５ｍｇ、粗製）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ８５９（Ｍ＋１）^＋。

【1015】

工程Ｅ：（Ｒ又はＳ）－３－（（４－アミノ－７－（２－エトキシ－４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール（化合物Ａ１２１）。

【1016】

ＴＦＡ（３ｍｌ）中でのｔ－ブチル（Ｒ又はＳ）－（２－（４－（（４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－（（１－ヒドロキシヘキサン－３－イル）オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）－３－エトキシフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート（８５ｍｇ、粗製）を、ｒｔで６ｈｒ撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残存物をＭｅＯＨ（３ｍｌ）で希釈し、ＮａＯＨ（１ｍｌ、４Ｍ）で処理し、ｒｔで１時間撹拌して濃縮してＭｅＯＨを除去した。得られた水溶液をＤＣＭ（３ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた有機物を塩水（５ｍｌ×２回）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮してプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、タイトル化合物（５．５ｍｇ、収率：２つの工程に対して６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）７．２０-７．１１（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２９-５．１３（ｍ，１Ｈ），４．２５-４．１６（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），４．０７-３．９７（ｍ，２Ｈ），３．７０-３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４１-３．３４（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），１．９６-１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７８-１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５１-１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４５９（Ｍ＋１）^＋。

【1017】

化合物Ａ１２２：（Ｒ又はＳ）－３－（（４－アミノ－７－（（６－（２－（メチルアミノ）プロポキシ）ピリジン－３－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール

【1018】

工程Ａ：ｔ－ブチル（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）（メチル）カルバメート

【1019】

－０℃で、Ｎ_２で、Ｎ－（ｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルアラニン（１ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中での溶液に、ＢＨ_３（７．５ｍｌ、７．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２ｈ撹拌した。その後、０℃で水（５ｍｌ）を滴下した。１０ｍｉｎ撹拌した後、１０％ Ｎａ_２ＣＯ_３（１０ｍｌ）を滴下した。反応混合物を２５℃で１ｈ撹拌した。終了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３回×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３回×２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して真空濃縮して粗生成物（９００ｍｇ、９６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ４．６６（ｓ，１Ｈ），４．１４－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．２６（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ）。

【1020】

工程Ｂ：ｔ－ブチル（１－（（５－ホルミルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）（メチル）カルバメート

【1021】

Ｎ_２で、６－クロロニコチンアルデヒド（５７０ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）、ｔ－ブチル（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）（メチル）カルバメート（９００ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３ ^．ＣＨＣｌ_３（３１１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（２．６ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（２０ｍｌ）中での溶液に、ＲｕＰｈｏｓ（２８０ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９５℃で１２ｈ撹拌した。混合物をろ過し、ろ過液を合併して真空濃縮した。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル中での酢酸エチル（２５％）で溶離してタイトル化合物（１ｇ、８５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．９７（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．６０－４．１６（ｍ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．４７－１．０６（ｍ，１２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２９５。（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1022】

工程Ｃ：ｔ－ブチル（１－（（５－（（２－（（（Ｒ又はＳ）－１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）ピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）（メチル）カルバメート

【1023】

－７８℃で、Ｎ_２で、（Ｒ又はＳ）－２－（（１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（６００ｍｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（０．８８ｍｌ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加した。－７８℃で０．５ｈ撹拌した後、ｔ－ブチル（１－（（５－ホルミルピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）（メチル）カルバメート（３２８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を－７８℃で２．５ｈ撹拌した。終了後、反応混合物を水性ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍｌ）でクエンチしてＤＣＭ（３回×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して真空濃縮して残存物を得た。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル中での酢酸エチル（７０％）で溶離してタイトル化合物（７００ｍｇ、８０％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ９３６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1024】

工程Ｄ：ｔ－ブチル（１－（（５－（（４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－（（（Ｒ又はＳ）－１－ヒドロキシヘキサン－３－イル）オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）ピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）（メチル）カルバメート

【1025】

ｔ－ブチル（１－（（５－（（２－（（（Ｒ又はＳ）－１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）ピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）（メチル）カルバメート（７００ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中での溶液に、Ｐｄ／Ｃ（７００ｍｇ）及びＡｃＯＨ（０．８ｍｌ）を添加した。Ｈ_２（１ａｔｍ）で、４０℃で、反応混合物を１２ｈ撹拌した。混合物をろ過し、ろ過液を合併して真空濃縮した。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル中での酢酸エチル（７０％）で溶離してタイトル化合物（２００ｍｇ、３２％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ８３０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1026】

工程Ｅ：（Ｒ又はＳ）－３－（（４－アミノ－７－（（６－（２－（メチルアミノ）プロポキシ）ピリジン－３－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール（化合物Ａ１２２）

【1027】

Ｎ_２で、ｔ－ブチル（１－（（５－（（４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－（（（Ｒ又はＳ）－１－ヒドロキシヘキサン－３－イル）オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）ピリジン－２－イル）オキシ）プロパン－２－イル）（メチル）カルバメート（２００ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（４ｍｌ）及びＨ_２Ｏ（０．４ｍｌ）に溶解した。反応混合物を４０℃で１２ｈ撹拌した。終了後、真空で溶媒を除去した。残存物を水（２０ｍｌ）及びＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、水相を１Ｎ ＨＣｌで酸化してＰＨを１～２に調節した。水相をＤＣＭ（３回×２０ｍｌ）で洗浄して２Ｎ ＮａＯＨでアルカリ化してｐＨを１３～１４に調節し、ＤＣＭ／ｉ－ＰｒＯＨ（５／１、３回×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して真空濃縮して残存物を得た。残存物をプレパラティブＴＬＣ（ＤＣＭ／ＣＨ_３ＯＨ（ＮＨ_３）＝１５／１）により精製して、タイトル化合物（６０ｍｇ、５８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｓ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｓ，２Ｈ），１．８０－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．３１（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４３０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1028】

化合物Ａ１２３：（Ｒ又はＳ）－３－（（４－アミノ－７－（２，６－ジフルオロ－４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール

【1029】

工程Ａ：ｔ－ブチル（２－（３，５－ジフルオロ－４－ホルミルフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート

【1030】

３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシベンズアルデヒド（３１６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中での溶液に、ｔ－ブチル（２－ヒドロキシエチル）（メチル）カルバメート（３５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ_３（６５５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素ガスで保護して０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（５０５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍｌ）中での溶液を混合物に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、蒸発した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、タイトル生成物（１８０ｍｇ、２８．５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ：３１６（Ｍ＋１）^＋。

【1031】

工程Ｂ：ｔ－ブチル（２－（４－（（２－（（（Ｒ又はＳ）－１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）－３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート

【1032】

（Ｒ又はＳ）－２－（（１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ、０．９ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、温度を－７５℃～－６５℃間に維持した。１ｈ後、ｔ－ブチル（２－（３，５－ジフルオロ－４－ホルミルフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート（１８０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での懸濁液を滴下した。得られた混合物を－７０℃で２ｈ撹拌し、その後、室温に昇温して一晩過ごした。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×３回）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮した。残存物をプレパラティブＴＬＣにより精製して、目標化合物（１２０ｍｇ、２５．１％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ９５７（Ｍ＋１）^＋。

【1033】

工程Ｃ：ｔ－ブチル（Ｒ又はＳ）－（２－（４－（（４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－（（１－ヒドロキシヘキサン－３－イル）オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）－３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート

【1034】

ｔ－ブチル（２－（４－（（２－（（（Ｒ又はＳ）－１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）－３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート（１２０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中での溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加した。混合物を水素ガスで保護して室温で一晩撹拌した。混合物をろ過し、ろ過液を真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、タイトル生成物（６０ｍｇ、５６．２％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ：８５１（Ｍ＋１）^＋。

【1035】

工程Ｄ：（Ｒ又はＳ）－３－（（４－アミノ－７－（２，６－ジフルオロ－４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール（化合物Ａ１２３）

【1036】

工程Ｃの生成物（６０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（９ｍｌ）中での混合物に、Ｈ_２Ｏ（１ｍｌ）を添加し、得られた混合物を４０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却して、乾燥となるまで濃縮した。残存物に２Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍｌ）溶液及びＤＣＭ（２０ｍｌ）を添加し、ｒｔで３０ｍｉｎ撹拌した。混合物を分離した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して真空濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、目標化合物（８ｍｇ、２５．２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．２１（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．３Ｈｚ，４Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｓ，２Ｈ），１．４５（ｓ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４５１（Ｍ＋１）^＋。

【1037】

化合物Ａ１２４：（Ｒ又はＳ）－３－（（４－アミノ－７－（（４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ナフタレン－１－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール

【1038】

工程Ａ：ｔ－ブチル（２－（（４－ホルミルナフタレン－１－イル）オキシ）エチル）（メチル）カルバメート

【化9】

【1039】

４－ヒドロキシ－１－ナフチルホルムアルデヒド（３４４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中での溶液に、ｔ－ブチル（２－ヒドロキシエチル）（メチル）カルバメート（３５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ_３（６５５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素ガスで保護して０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（５０５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍｌ）中での溶液を混合物に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、蒸発した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、タイトル生成物（４００ｍｇ、６０．７％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ：３３０（Ｍ＋１）^＋。

【1040】

工程Ｂ：ｔ－ブチル（２－（（４－（（２－（（（Ｒ又はＳ）－１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）ナフタレン－１－イル）オキシ）エチル）（メチル）カルバメート

【1041】

（Ｒ又はＳ）－２－（（１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（５１９ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中での溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ、１．５ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、温度を－７５℃～－６５℃間に維持した。１ｈ後、ｔ－ブチル（２－（（４－ホルミルナフタレン－１－イル）オキシ）エチル）（メチル）カルバメート（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での懸濁液を滴下した。得られた混合物を－７０℃で２ｈ撹拌し、その後、室温に昇温して一晩過ごした。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×３回）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮した。残存物をプレパラティブＴＬＣにより精製して、目標化合物（２２０ｍｇ、２２．６％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ９７１（Ｍ＋１）^＋。

【1042】

工程Ｃ：ｔ－ブチル（Ｒ又はＳ）－（２－（（４－（（４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－（（１－ヒドロキシヘキサン－３－イル）オキシ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）メチル）ナフタレン－１－イル）オキシ）エチル）（メチル）カルバメート

【1043】

ｔ－ブチル（２－（（４－（（２－（（（Ｒ又はＳ）－１－（ベンジルオキシ）ヘキサン－３－イル）オキシ）－４－（ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）ナフタレン－１－イル）オキシ）エチル）（メチル）カルバメート（２２０ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中での溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を添加した。混合物を水素ガスで保護して室温で一晩撹拌した。混合物をろ過し、ろ過液を真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、タイトル生成物（６０ｍｇ、３０％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ：８６５（Ｍ＋１）^＋。

【1044】

工程Ｄ：（Ｒ又はＳ）－３－（（４－アミノ－７－（（４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ナフタレン－１－イル）メチル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－２－イル）オキシ）ヘキサン－１－オール

【1045】

工程Ｃの生成物（６０ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（１８ｍｌ）中での混合物に、Ｈ_２Ｏ（２ｍｌ）を添加し、得られた混合物を４０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却して、乾燥となるまで濃縮した。残存物に２Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍｌ）溶液及びＤＣＭ（６０ｍｌ）を添加し、ｒｔで３０ｍｉｎ撹拌した。混合物を分離した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して真空濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、目標化合物（１０ｍｇ、３１．１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，２Ｈ），１．７４（ｓ，２Ｈ），１．４１（ｓ，２Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４６５（Ｍ＋１）^＋。

【1046】

化合物Ｃ１：２－ブトキシ－８－（３－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン

【1047】

工程Ａ：ｔ－ブチル（２－ブトキシピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）カルバメート

【1048】

２－ブトキシピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中で撹拌した溶液に、二炭酸ジ－ｔ－ブチル（１３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍｌ）で希釈してＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体を呈する生成物（１００ｍｇ、１００％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３０８（Ｍ＋１）^＋。

【1049】

工程Ｂ：ｔ－ブチル（８－ブロモ－２－ブトキシピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）カルバメート

【1050】

ｔ－ブチル（２－ブトキシピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）カルバメート（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中で撹拌した溶液に、ＮＢＳ（１１５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで２ｈ撹拌した。混合物を真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体を呈する生成物（１５０ｍｇ、１００％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３８６（Ｍ＋１）^＋。

【1051】

工程Ｃ：ｔ－ブチル（２－ブトキシ－８－（ヒドロキシ（３－（ピロリジン－１－イルメチル）フェニル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）カルバメート

【1052】

－７８℃に冷却して窒素ガス雰囲気でのｔ－ブチル（８－ブロモ－２－ブトキシピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中で撹拌した溶液に、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、０．７５ｍｍｏｌ、０．４７ｍｌ）を滴下した。２０ｍｉｎ撹拌した後、３－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンズアルデヒド（８５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での溶液を徐々に添加した。反応混合物をｒｔに徐々に昇温して２ｈ撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に入れてＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、タイトル生成物（１００ｍｇ、６７％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４９８（Ｍ＋１）^＋。

【1053】

工程Ｄ：２－ブトキシ－８－（３－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン

【1054】

ｔ－ブチル（２－ブトキシ－８－（ヒドロキシ（３－（ピロリジン－１－イルメチル）フェニル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（３ｍｌ）及びＥｔ_３ＳｉＨ（３ｍｌ）中での溶液を、８０℃で２ｈ撹拌した。反応混合物を真空濃縮してＴＦＡ及びＥｔ_３ＳｉＨを除去した。残存物にＴＦＡ（５ｍｌ）を添加して８５℃で一晩撹拌した。混合物をｒｔに冷却して真空濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、生成物（１０ｍｇ、１３．１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６））δ ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．０２（ｍ，４Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），２．３８－２．３２（ｍ，４Ｈ），１．６８－１．６２（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｓ，２Ｈ），１．１９－１．１５（ｍ，２Ｈ），０．９０－０．８５（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３８１（Ｍ＋１）^＋。

【1055】

化合物Ｃ２：２－ブトキシ－８－（４－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン

【1056】

工程Ａ：ｔ－ブチル（２－ブトキシ－８－（ヒドロキシ（４－（ピロリジン－１－イルメチル）フェニル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）カルバメート

【1057】

－７８℃に冷却して窒素ガス雰囲気でのｔ－ブチル（８－ブロモ－２－ブトキシピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中で撹拌した溶液に、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、０．７５ｍｍｏｌ、０．４７ｍｌ）を滴下した。２０ｍｉｎ撹拌した後、４－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での溶液を徐々に添加した。反応混合物をｒｔに徐々に昇温して２ｈ撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に入れてＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮して粗生成物（２２０ｍｇ、１００％）を得、そのまま次の工程に用いた。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４９７（Ｍ＋１）^＋。

【1058】

工程Ｂ：２－ブトキシ－８－（４－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－アミン

【1059】

ｔ－ブチル（２－ブトキシ－８－（ヒドロキシ（４－（ピロリジン－１－イルメチル）フェニル）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－４－イル）カルバメート（２２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（３ｍｌ）及びＥｔ_３ＳｉＨ（３ｍｌ）中での溶液を、８０℃で２ｈ撹拌した。反応混合物を真空濃縮してＴＦＡ及びＥｔ_３ＳｉＨを除去した。残存物にＴＦＡ（５ｍｌ）を添加して８５℃で一晩撹拌した。混合物をｒｔに冷却して真空濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、生成物（１０ｍｇ、１０．１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６））δ ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，４Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．３９－２．３１（ｍ，４Ｈ），１．７２－１．６１（ｍ，６Ｈ），１．４０（ｄｑ，Ｊ＝１４．３，７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９８－０．８７（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３８１（Ｍ＋１）^＋。

【1060】

化合物Ｃ３：５－ブトキシ－３－（（５－クロロ－６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－アミン

【1061】

工程Ａ：メチル ７－アミノ－５－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－３－カルボキシレート

【1062】

ジメチル－３－オキソグルタラート（５０ｇ、０．２９ｍｏｌ）の、エタノール（５００ｍｌ）中での溶液に、ＤＭＦ－ＤＭＡ（３４．５ｇ、０．２９ｍｏｌ）を添加し、混合物をｒｔで２時間撹拌した。その後、ヒドラジンカルボイミドアミド塩酸塩（３５．４ｇ、０．３２ｍｏｌ）を添加し、溶液を、８０℃で３時間加熱した。ｒｔに冷却した後、沈殿した固体をろ過して乾燥して黄色固体を呈する生成物（２４ｇ、４０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２０９（Ｍ＋１）^＋

【1063】

工程Ｂ：メチル ７－アミノ－５－ブトキシピラゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－３－カルボキシレート

【1064】

１－ヨードブタン（６．６ｇ、３６ｍｍｏｌ）を、メチル ７－アミノ－５－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－３－カルボキシレート（５ｇ、２４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１００ｍｌ）中での溶液に添加した。溶液をｒｔで一晩撹拌した。水（５０ｍｌ）を添加し、沈殿した固体をろ過して乾燥して、所望の黄色固体を呈する生成物（６．１ｇ、９６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），１．７１－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．３８（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２６５（Ｍ＋１）^＋。

【1065】

工程Ｃ：メチル ７－（ビス（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－ブトキシピラゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－３－カルボキシレート

【1066】

（Ｂｏｃ）_２Ｏ（７．７ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）を、メチル ７－アミノ－５－ブトキシピラゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－３－カルボキシレート（３．１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（７１４ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中での溶液に滴下した。添加後、懸濁液が清澄となった。引き続いてｒｔで２時間撹拌し、その後、濃縮してＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（ＰＥ：ＥＡ＝２５％）により精製して、生成物（４．２ｇ、７８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），１．８０－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４６５（Ｍ＋１）^＋。

【1067】

工程Ｄ：ｔ－ブチル（５－ブトキシ－３－（ヒドロキシメチル）ピラゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）カルバメート

【1068】

０℃で、水酸化リチウムアルミニウム（７８２ｍｇ、２０．６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６０ｍｌ）中での溶液に、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中でのメチル ７－（ビス（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－ブトキシピラゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－３－カルボキシレート（４．２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物をｒｔとなるまで２時間徐々に撹拌した。その後、０．８ｍｌの水で、その後、０．８ｍｌのＮａＯＨ溶液（１５％）及び２．４ｍｌの水でクエンチした。固体をろ過して１００ｍｌのメタノールでスラリーに調製して１時間維持した。ろ過後、ろ過ケーキを１００ｍｌのメタノールで再びスラリーに調製した。ろ過後、合わせたろ過液を蒸発して所望の生成物（１．９ｇ、５０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．７６（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７９－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．４４（ｍ，１２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３３７（Ｍ＋１）^＋。

【1069】

工程Ｅ：ｔ－ブチル（５－ブトキシ－３－ホルミルピラゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）カルバメート

【1070】

０℃で、ｔ－ブチル（５－ブトキシ－３－（ヒドロキシメチル）ピラゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）カルバメート（１．２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１１０ｍｌ）中での冷却した溶液に、デス－マーチン試薬（３．１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で３０ｍｉｎ撹拌し、その後、徐々にｒｔに昇温して３０ｍｉｎ維持した。０℃で、溶液を清澄溶液となるまで水でクエンチし、酢酸エチル（８０ｍｌ）で抽出した。有機層を濃縮してＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（ＰＥ：ＥＡ＝２５％）により精製して、無色油状物を呈する生成物（２７０ｍｇ、２３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１９（ｓ，１Ｈ），９．９１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７６－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．４０（ｍ，１２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３３５（Ｍ＋１）^＋。

【1071】

工程Ｆ：ｔ－ブチル ４－（５－（（５－ブトキシ－７－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－３－イル）（ヒドロキシ）メチル）－３－クロロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【1072】

－７８℃（Ｎ_２パージ）でｔ－ブチル ４－（５－ブロモ－３－クロロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２８９ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中での冷却した溶液に、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ、１．２ｍｌ）を滴下した。－７８℃で３０ｍｉｎ撹拌した後、ＴＨＦ（５ｍｌ）中でのｔ－ブチル（５－ブトキシ－３－ホルミルピラゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）カルバメート（２７０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を当該温度で３０ｍｉｎ撹拌し、その後、ｒｔに昇温して２時間維持した。溶液をＮＨ_４Ｃｌ溶液（１０ｍｌ）でクエンチして酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮を行って粗生成物を得、それをさらにＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（ＰＥ：ＥＡ＝５０％）及びプレパラティブＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、純粋な生成物（８０ｍｇ、１６％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ６３２（Ｍ＋１）^＋。

【1073】

工程Ｇ：５－ブトキシ－３－（（５－クロロ－６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）ピラゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－アミン

【1074】

ｔ－ブチル ４－（５－（（５－ブトキシ－７－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－３－イル）（ヒドロキシ）メチル）－３－クロロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の、トリエチルシラン（０．５ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）中での混合物を３０℃で２時間加熱した。その後、６０℃で油ポンプで濃縮して粗生成物を得、それをプレパラティブＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝７：１）により精製して、生成物（５ｍｇ、３８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２ －４．０９（ｍ，３Ｈ），３．５１－３．３８（ｍ，４Ｈ），２．９１－２．６５（ｍ，４Ｈ），１．７６－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．４５（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４１６（Ｍ＋１）^＋。

【1075】

化合物Ｃ４：６－プロポキシ－３－（４－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－アミン

【1076】

工程Ａ：６－クロロ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－アミン

【1077】

８－ブロモ－６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中で撹拌した溶液に、ビス（４－メトキシベンジル）アミン（２．７ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２．３ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍｌ）で希釈してＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体を呈する生成物（２．８ｍｇ、８０％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３０８（Ｍ＋１）^＋。

【1078】

工程Ｂ：Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－６－プロポキシイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－アミン

【1079】

６－クロロ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－アミン（２．２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の、ブタノール（１０ｍｌ）中で撹拌した溶液に、ブトキシナトリウム（５０ｍｌ、ブタノール中４Ｍ）を添加した。反応混合物を９５℃で一晩撹拌した。混合物を真空濃縮した。残存物にＨ_２Ｏ（５０ｍｌ）を添加してＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体を呈する生成物（２ｇ、８５．８％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４３７（Ｍ＋１）^＋。

【1080】

工程Ｃ：８－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－６－プロポキシイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－ホルムアルデヒド

【1081】

１００ｍｌ丸底フラスコにＤＭＦ（５ｍｌ）を添加し、０℃でＰＯＣｌ_３（９００ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）をＤＭＦに添加した。反応を０℃で３０ｍｉｎ撹拌した。この溶液にＮ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－６－プロポキシイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－アミン（３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応をｒｔで一晩撹拌した。混合物にＨ_２Ｏ（５０ｍｌ）を添加してＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体を呈する生成物（３００ｍｇ、９４％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ４７５（Ｍ＋１）^＋。

【1082】

工程Ｄ：（８－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－６－プロポキシイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）（４－（ピロリジン－１－イルメチル）フェニル）メタノール

【1083】

－７８℃に冷却して窒素ガス雰囲気での１－（４－ブロモベンジル）ピロリジン（１４０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中で撹拌した溶液に、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、０．９３ｍｍｏｌ、０．５８ｍｌ）を滴下した。５０ｍｉｎ撹拌した後、８－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－６－プロポキシイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－ホルムアルデヒド（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での溶液を徐々に添加した。反応混合物をｒｔに徐々に昇温して２ｈ撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に入れてＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮して生成物（６０ｍｇ、２５．６％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ：６３６（Ｍ＋１）^＋。

【1084】

工程Ｅ：６－ブトキシ－３－（４－（ピロリジン－１－イルメチル）ベンジル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－アミン

【1085】

（８－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－６－プロポキシイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）（４－（ピロリジン－１－イルメチル）フェニル）メタノール（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（３ｍｌ）及びＥｔ_３ＳｉＨ（３ｍｌ）中での溶液を、８０℃で２ｈ撹拌した。反応混合物を真空濃縮してＴＦＡ及びＥｔ_３ＳｉＨを除去した。残存物にＴＦＡ（５ｍｌ）を添加して８５℃で一晩撹拌した。混合物をｒｔに冷却して真空濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、生成物（５ｍｇ、１４．２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．５ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｓ，２Ｈ），２．０１（ｓ，２Ｈ），１．９１－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．１９（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３８０（Ｍ＋１）^＋。

【1086】

化合物Ｃ５：６－ブトキシ－３－（（５－メチル－６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－アミン

【1087】

工程Ａ：ｔ－ブチル ４－（５－（（８－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－６－ブトキシイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）（ヒドロキシ）メチル）－３－メチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【1088】

－７８℃に冷却して窒素ガス雰囲気でのｔ－ブチル ４－（５－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中で撹拌した溶液に、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、０．９９ｍｍｏｌ、０．６１８ｍｌ）を滴下した。５０ｍｉｎ撹拌した後、８－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－６－プロポキシイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－ホルムアルデヒド（２０１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍｌ）中での溶液を徐々に添加した。反応混合物をｒｔに徐々に昇温して２ｈ撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に入れてＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ×３回）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮して生成物（１２０ｍｇ、２４．２％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ：７５２（Ｍ＋１）^＋。

【1089】

工程Ｂ：６－ブトキシ－３－（（５－メチル－６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－アミン

【1090】

ｔ－ブチル ４－（５－（（８－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－６－ブトキシイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）（ヒドロキシ）メチル）－３－メチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（３ｍｌ）及びＥｔ_３ＳｉＨ（３ｍｌ）中での溶液を、８０℃で２ｈ撹拌した。反応混合物を真空濃縮してＴＦＡ及びＥｔ_３ＳｉＨを除去した。残存物にＴＦＡ（５ｍｌ）を添加して８５℃で一晩撹拌した。混合物をｒｔに冷却して真空濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、生成物（１０ｍｇ、１５．８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），８．１４－８．１０（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８９－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．１６－７．１１（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．２６－３．１４（ｍ，８Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．７２－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．２７（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．６，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３９６（Ｍ＋１）^＋。

【1091】

化合物Ｃ６：２－ブトキシ－７－（（５－メチル－６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン

【1092】

工程Ａ：２，４－ジクロロ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン

【1093】

２，４－ジクロロ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン（３．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４０ｍｌ）中での溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．２ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）及び（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（４．３ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）を添加した。その後、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮して、水（５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ×５）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、残存物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体を呈する目標化合物（３ｇ、４７％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３１８（Ｍ＋１）^＋。

【1094】

工程Ｂ：２－クロロ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン

【1095】

アンモニア水（２０ｍｌ）を、２，４－ジクロロ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン（５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の、プロプ－２－オール（２０ｍｌ）中での溶液に添加し、反応混合物を９５℃での高圧殺菌器中で７時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ×４回）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、残存物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体を呈する目標化合物（３．２ｇ、６８％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２９９（Ｍ＋１）^＋。

【1096】

工程Ｃ：２－ブトキシ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン

【1097】

２－クロロ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びｎ－ＢｕＯＮａ／ｎ－ＢｕＯＨ（２０％、９．６ｍｌ）中での混合物を、８０℃で５時間撹拌した。溶液をＨ_２Ｏ（１０ｍｌ）でクエンチした。水溶液をＥＡ（２０ｍｌ×４）で抽出した。収集した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮を行った。得られた残存物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（３．３ｇ、９５％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３３７（Ｍ＋１）^＋。

【1098】

工程Ｄ：２－ブトキシ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン

【1099】

２－ブトキシ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＣＦ_３ＣＯＯＨとの混合物を室温で一晩撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチした。水溶液をＥＡ（２０ｍｌ×３回）で抽出した。収集した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮を行った。得られた残存物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（１．５３ｇ、７４％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ２０７（Ｍ＋１）^＋。

【1100】

工程Ｅ：ｔ－ブチル ４－（５－（（４－アミノ－２－ブトキシ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）（ヒドロキシ）メチル）－３－メチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート

【1101】

２－ブトキシ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２０６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ｔ－ブチル ４－（５－ホルミル－３－メチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４５８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１６６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の、ＣＨ_３ＯＨ（１ｍｌ）及びＨ_２Ｏ（１ｍｌ）中での混合物を室温で２日間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチした。水溶液をＥＡ（２５ｍｌ×４回）で抽出した。収集した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮を行った。得られた残存物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（２０３ｍｇ、４０％）を得た。ＭＳ：Ｍ／ｅ ５１２（Ｍ＋１）^＋。

【1102】

工程Ｆ：２－ブトキシ－７－（（５－メチル－６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン

【1103】

－１５℃で、生成物工程Ａ（２０６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５ｍｌ）中で撹拌した溶液に、Ｅｔ_３ＳｉＨ（０．５ｍｌ）及びＴＦＡ（０．５ｍｌ）を添加した。反応混合物を０℃で一晩撹拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（５ｍｌ）でクエンチした。水溶液をＥＡ（１０ｍｌ×４回）で抽出した。収集した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮を行った。得られた残存物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（８２ｍｇ、４１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １０．４５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），２．９１－２．７５（ｍ，８Ｈ），１．６８－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．３５（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：Ｍ／ｅ ３９６（Ｍ＋１）^＋。
ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ７レポーターアッセイ：

【1104】

ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ７細胞系（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ社、カタログ番号ｈｋｂ－ｈｔｌｒ７）を設計し、ＴＬＲ７アゴニストを用いてヒトＴＬＲ７を刺激してＮＦ－κ及びＡＰ－１を活性化することにより、分泌型胚アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）の発現を誘導する。

【1105】

ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ７細胞を４×１０^４細胞／ウェルの密度で、１８０μＬの体積で９６ウェルプレート上に接種し、前記プレートをＤＭＥＭ（カタログ番号１１９６５－０９２）中に位置させ、１０％（ｖ／ｖ）の熱失活したウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｇｉｂｃｏ社、１００９９－１４４１）、１００Ｕ／ｍｌペニシリン及び１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ社、１５１４０１２２）を補充し、５０Ｕ／ｍＬのペニシリンと、５０ｍｇ／ｍＬのストレプトマイシンと１０％（ｖ／ｖ）の熱失活したウシ胎児血清とを含有させた。細胞を５時間静置し、その後、３７℃で増加量の測定化合物で２４時間処理した。その後、各ウェルからの２０μＬの上清を１８０μＬ Ｑｕａｎｔｉ－ｂｌｕｅ基質溶液と３７℃で１０～３０分間培養し、その後、分光計を用いて６２０～６５５ｎｍにおけるＳＥＡＰの活性を特定した。Ｓ型投与量応答関数を用いて、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアで各種の化合物のＥＣ５０値を算出した。

【1106】

ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎを用いてＴＬＲ７刺激を特定する

【1107】

当該測定方法の目的は、ＮＦ－κＢの活性化をモニタリングすることによりＨＥＫ－Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ７ツール細胞系におけるヒトＴＬＲ７タンパク質の刺激を研究することにある。ｈＴＬＲ７遺伝子と、最適化した分泌型胚アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）レポーター遺伝子とをＨＥＫ２９３細胞にコトランスフェクションすることにより、ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ７細胞を取得する。ＳＥＡＰレポーター遺伝子を、５つのＮＦ－κＢ及びＡＰ－１－結合部位と融合したＩＦＮ－β最小プロモーターにより制御する。ＴＬＲ７リガンドで刺激してＮＦ－κＢ及びＡＰ－１を活性化することができ、これにより、ＳＥＡＰの発現を誘導する。ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ（ＳＥＡＰをリアルタイムで測定できる細胞培地）を用いてＳＥＡＰのレベルを容易に特定することができる。ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎには、細胞の成長に必要な全ての栄養物質及び特異性ＳＥＡＰ発色基質が含有されている。ＳＥＡＰによる基質の加水分解によって、紫色／青色を発し、分光計で測定し得る。

【1108】

５０％～８０％コンフルエントに成長した場合、ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ７細胞を４００００細胞／ウェルの密度で９６ウェルプレート（ｃｏｓｔａｒ ３５９９）に播種する。その後、０．１％ ＤＭＳＯ／ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ中０．０４ｎｍ～１０μＭの最終濃度範囲で、１０点の系列希釈物で化合物を添加する。その後、プレートを３７℃で、５％ ＣＯ_２中で１６時間培養し、３０秒ボルテックス攪拌し、その後、測定を行う。ＢＭＧ ＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＦＳＸ装置において６２０～６５５ｎｍにおける光学密度を読み取る。Ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄで同定した最大活性化パーセントを算出することにより各種の化合物のＥＣ５０を特定する。

【1109】

表１：化合物Ａシリーズ（「Ｄ」とは、ＥＣ５０＞１０μｍｏｌを指す。ＱＵＡＮＴＩ－ＢＬＵＥアッセイによりＡ１～Ａ７６を測定し、ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ ＤｅｔｅｃｔｉｏｎによりＡ７７～Ａ１２４を測定した）

【表5】

（表５ 続き）

（表５ 続き）

【1110】

表２：化合物Ｃシリーズ（「Ｄ」とは、ＥＣ５０＞１０μｍｏｌを指す。ＱＵＡＮＴＩ－ＢＬＵＥアッセイによりＣ１～Ｃ６を測定した）

【表6】

【1111】

ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎを用いてＴＬＲ８刺激を特定する

【1112】

当該測定方法の目的は、ＮＦ－κＢの活性化をモニタリングすることによりＨＥＫ－Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ８ツール細胞系におけるヒトＴＬＲ８タンパク質の刺激を研究することにある。ｈＴＬＲ８遺伝子と、最適化した分泌型胚アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）レポーター遺伝子とをＨＥＫ２９３細胞にコトランスフェクションすることにより、ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ８細胞を取得する。ＳＥＡＰレポーター遺伝子を、５つのＮＦ－κＢ及びＡＰ－１－結合部位と融合したＩＦＮ－β最小プロモーターにより制御する。ＴＬＲ８リガンドで刺激してＮＦ－κＢ及びＡＰ－１を活性化することができ、これにより、ＳＥＡＰの発現を誘導する。ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ（ＳＥＡＰをリアルタイムで測定できる細胞培地）を用いてＳＥＡＰのレベルを容易に特定することができる。ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎには、細胞の成長に必要な全ての栄養物質及び特異性ＳＥＡＰ発色基質が含有されている。ＳＥＡＰによる基質の加水分解によって、紫色／青色を発し、分光計で測定し得る。

【1113】

５０％～８０％コンフルエントに成長した場合、ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ７／８細胞を４００００細胞／ウェルの密度で９６ウェルプレート（ｃｏｓｔａｒ ３５９９）に播種する。その後、０．１％ ＤＭＳＯ／ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎにおける１ｎｍ～１０μＭの最終濃度範囲で、１０点の系列希釈物で化合物を添加する。その後、プレートを３７℃で５％ ＣＯ_２で１６ｈｒ培養した。ＢＭＧ ＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＦＳＸ装置において６２０～６５５ｎｍにおける光学密度を読み取る。Ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ又はＭｏｔｏｌｉｍｏｄで同定した最大活性化パーセントにより、各種の化合物のＥＣ５０を特定する。

【1114】

表３：ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ８細胞の化合物（「Ｄ」とは、ＥＣ５０＞１０μｍｏｌ）を指す

【表7】

【1115】

以上、特定の実施形態に組み合わせて本発明を説明したが、その様々なスキーム、変更及び他の変化は、当業者にとって自明である。これらは代替的なスキーム、変更及び変化は、本願の趣旨及び範囲内に含まれる。