特許 7637966 アミリン、アミリンアゴニスト受容体またはアミリン類似体およびコポリアミノ酸を含む注射水溶液の形態の組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2025-02-20

(45)【発行日】2025-03-03

(54)【発明の名称】アミリン、アミリンアゴニスト受容体またはアミリン類似体およびコポリアミノ酸を含む注射水溶液の形態の組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 38/22 20060101AFI20250221BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20250221BHJP

   A61K 38/28 20060101ALI20250221BHJP

   A61K 47/42 20170101ALI20250221BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20250221BHJP

【ＦＩ】

A61K38/22

A61K9/08

A61K38/28

A61K47/42

A61P3/10

【請求項の数】 10

(21)【出願番号】P 2020531134

(86)(22)【出願日】2018-12-07

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2021-02-18

(86)【国際出願番号】 EP2018083943

(87)【国際公開番号】W WO2019110788

(87)【国際公開日】2019-06-13

【審査請求日】2021-12-06

(31)【優先権主張番号】1761808

(32)【優先日】2017-12-07

(33)【優先権主張国・地域又は機関】FR

(31)【優先権主張番号】1855943

(32)【優先日】2018-06-29

(33)【優先権主張国・地域又は機関】FR

(31)【優先権主張番号】62/606,139

(32)【優先日】2017-12-07

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】508090088

【氏名又は名称】アドシア

(74)【代理人】

【識別番号】100114775

【弁理士】

【氏名又は名称】高岡 亮一

(74)【代理人】

【識別番号】100121511

【弁理士】

【氏名又は名称】小田 直

(74)【代理人】

【識別番号】100202751

【弁理士】

【氏名又は名称】岩堀 明代

(74)【代理人】

【識別番号】100191086

【弁理士】

【氏名又は名称】高橋 香元

(72)【発明者】

【氏名】チャン，ユー－ピン

(72)【発明者】

【氏名】ガイスラー，アレクサンドル

(72)【発明者】

【氏名】ノエル，ロメイン

(72)【発明者】

【氏名】シヤルベ，リシャール

(72)【発明者】

【氏名】ローレント，ニコラス

【審査官】春日 淳一

(56)【参考文献】

【文献】特表２０２１－５０５６０７（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００７－５１０００５（ＪＰ，Ａ）

【文献】米国特許出願公開第２０１３／０１７８４１５（ＵＳ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ，Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ｐＨが６．０～８．０で構成され、少なくとも下記を含む注射水溶液の形態の組成物：
ａ）アミリンまたはアミリン類似体；
ｂ）カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルＨｙを有するコポリアミノ酸（ＰＬＧ）であって、前記コポリアミノ酸は、グルタミン酸またはアスパラギン酸単位から構成され、前記疎水性ラジカルＨｙは下記で規定される式Ｘによるラジカルの中で選択される、コポリアミノ酸：

【化1】

式中、
ＧｐＲは、式ＶＩＩまたはＶＩＩ’によるラジカルの中で選択され：

【化2】

－同一か、または異なるＧｐＧおよびＧｐＨは、式ＸＩまたはＸＩ’によるラジカルの中で選択され；

【化3】

－ＧｐＡは、式ＶＩＩＩによるラジカルの中で選択され

【化4】

式ＶＩＩＩは、式ＶＩＩＩａにより表される式ＶＩＩＩ（式中、ｓ’＝１）、または、式ＶＩＩＩｂにより表される式ＶＩＩＩ（式中、ｓ’＝０）であり

【化5】

－ＧｐＬは、式ＸＩＩによるラジカルの中で選択され

【化6】

－ＧｐＣは式ＩＸによるラジカルであり：

【化7】

－「^＊」は、アミド官能基により結合される異なる基の付着部位を示し；
－ａは０または１に等しい整数であり、ａ＝０の場合ａ’＝１であり、ａ＝１であればａ’＝１、２または３であり；
－ａ’は、１、２または３に等しい整数であり；
－ｂは０に等しい整数であり；
－ｃは０に等しく、ｄは１に等しく；
－ｅは０または１に等しい整数であり；
－ｇは、０、１、２、３、４、５または６に等しい整数であり；
－ｈは、０、１、２、３、４、５または６に等しい整数であり、ｇ、ｈまたはｌの少なくとも１つは０とは異なり；
－ｌは０または１に等しい整数であり、ｌ＝０の場合ｌ’＝１であり、ｌ＝１の場合ｌ’＝２であり；
－ｒは、０、１または２に等しい整数であり、
－ｓ’は０または１に等しい整数であり；
－ｅが０とは異なる場合、ｇ、ｈまたはｌの少なくとも１つは０とは異なり；
－ａ＝０の場合、ｌ＝０であり；
－Ａ、Ａ’およびＡ_１は同一か、または異なり、１～８個の炭素原子を含み、任意で、飽和、不飽和または芳香環由来のラジカルにより置換された直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり；
－Ｂは、非置換の、４～１４個の炭素原子、および、１～５個の酸素原子を含むラジカルエーテルまたはポリエーテル、または、任意で芳香環を含み、１～９個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり、
－Ｃ_ｘは、任意で環状部分を含む、一価の直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり、ｘは炭素原子の数を示し：
・前記疎水性ラジカル－Ｈｙが１－ＧｐＣを有する場合、９≦ｘ≦２５であり、
・前記疎水性ラジカル－Ｈｙが２－ＧｐＣを有する場合、９≦ｘ≦１５であり、
・前記疎水性ラジカル－Ｈｙが３－ＧｐＣを有する場合、７≦ｘ≦１３であり、
・前記疎水性ラジカル－Ｈｙが４－ＧｐＣを有する場合、７≦ｘ≦１１であり、
・前記疎水性ラジカル－Ｈｙが少なくとも５－ＧｐＣを有する場合、６≦ｘ≦１１であり、
－Ｇは１～８個の炭素原子の直鎖もしくは分枝二価アルキルラジカルであり、前記アルキルラジカルは１つ以上の遊離カルボン酸官能基を有し、
－Ｒは、１～１２個の炭素原子を含む二価、直鎖もしくは分枝アルキルラジカル、１～１２個の炭素原子を含み、１つ以上の－ＣＯＮＨ_２官能基を有する二価、直鎖もしくは分枝アルキルラジカル、または、４～１４個の炭素原子および１～５個の酸素原子を含む非置換エーテルまたはポリエーテルラジカルからなる群より選択されるラジカルであり、
－式Ｘによる疎水性ラジカル（複数可）－Ｈｙは、下記によりＰＬＧに結合され：
・前記疎水性ラジカル－Ｈｙのカルボニルと前記ＰＬＧが有する窒素原子の間の共有結合（よって、前記ＰＬＧが有するアミン官能基と前記疎水性ラジカル－Ｈｙの前駆体－Ｈｙ’が有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される）、および
・前記疎水性ラジカル－Ｈｙの窒素原子と前記ＰＬＧが有するカルボニルの間の共有結合（よって、前記疎水性ラジカル－Ｈｙの前駆体－Ｈｙ’のアミン官能基と前記ＰＬＧが有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される）、
－疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Ｍは０＜Ｍ≦０．５であり；
－コポリアミノ酸が複数の疎水性ラジカルを有する場合、それらは同一か、または異なり、
－ＰＬＧ鎖についてのグルタミン酸またはアスパラギン酸単位における重合度ＤＰは５～２５０で構成され；
－遊離カルボン酸は、Ｎａ^＋およびＫ^＋からなる群より選択されるアルカリカチオン塩の形態である。

【請求項2】

カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有する前記コポリアミノ酸は、下記式ＸＸＸによるコポリアミノ酸の中で選択されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物：

【化8】

式中、
・Ｄは、独立して、－ＣＨ_２－基（アスパラギン酸単位）または－ＣＨ_２－ＣＨ_２－基（グルタミン酸単位）のいずれかを表し、
・Ｈｙは式Ｘによる疎水性ラジカルの中で選択される疎水性ラジカルであり、
・Ｒ_１は式Ｘによる疎水性ラジカルの中で選択される疎水性ラジカルであり、ここで、ｒ＝０またはｒ＝１であり、ＧｐＲは式ＶＩＩ’もしくはＶＩＩ’’によるラジカル、または、Ｈ、Ｃ２～Ｃ１０の直鎖アシル基、Ｃ３～Ｃ１０の分枝アシル基、ベンジル、末端「アミノ酸」単位およびピログルタミン酸からなる群より選択されるラジカルであり、
・Ｒ_２は式Ｘによる疎水性ラジカルの中で選択される疎水性ラジカルまたは－ＮＲ’Ｒ’’ラジカルであり、Ｒ’およびＲ’’は同一か、または異なり、Ｈ、Ｃ２～Ｃ１０の直鎖、分枝もしくは環状アルキル、ベンジルからなる群より選択され、前記Ｒ’およびＲ’’アルキルは一緒に１つ以上の飽和、不飽和および／または芳香環を形成することができ、および／またはＯ、ＮおよびＳからなる群より選択されるヘテロ原子を含むことができ、
・Ｘは、Ｈまたは金属カチオンを含む群から選択されるカチオン性エンティティを表し；
・ｎ＋ｍは、コポリアミノ酸鎖あたりのモノマ単位の平均数である、前記コポリアミノ酸の重合度ＤＰを表し、５≦ｎ＋ｍ≦２５０である。

【請求項3】

カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有する前記コポリアミノ酸は、下記式ＸＸＸａによる、式ＸＸＸ（式中、Ｒ_１＝Ｒ’_１およびＲ_２＝Ｒ’_２）によるコポリアミノ酸の中で選択されることを特徴とする、請求項１または２のいずれか一項に記載の組成物：

【化9】

式中、
－ｍ、ｎ、Ｘ、ＤおよびＨｙは請求項２で規定される通りであり、
－Ｒ’_１は、Ｈ、Ｃ２～Ｃ１０の直鎖アシル基、Ｃ３～Ｃ１０の分枝アシル基、ベンジル、末端「アミノ酸」単位およびピログルタミン酸からなる群より選択されるラジカルであり、
－Ｒ’_２は－ＮＲ’Ｒ’’ラジカルであり、Ｒ’およびＲ’’は同一か、または異なり、Ｈ、Ｃ２～Ｃ１０の直鎖、分枝もしくは環状アルキル、ベンジルからなる群において選択され、前記Ｒ’およびＲ’’アルキルは一緒に１つ以上の飽和、不飽和および／または芳香環を形成することができ、および／またはＯ、ＮおよびＳからなる群より選択されるヘテロ原子を含むことができる。

【請求項4】

カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有する前記コポリアミノ酸は、下記式ＸＸＸｂによる、式ＸＸＸ（式中、ｎ＝０）によるコポリアミノ酸の中で選択されることを特徴とする、請求項１または２のいずれか一項に記載の組成物：

【化10】

式中、ｍ、Ｘ、Ｄ、Ｒ_１およびＲ_２は請求項２で規定される通りであり、少なくともＲ_１またはＲ_２は式Ｘによる疎水性ラジカルである。

【請求項5】

前記コポリアミノ酸／アミリンまたはアミリン類似体モル比は１以上であることを特徴とする、請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項6】

前記アミリンまたはアミリン類似体はアミリンであることを特徴とする、請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項7】

前記アミリンまたはアミリン類似体はプラムリンチドであることを特徴とする、請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項8】

食事インスリンもまた、含むことを特徴とする、請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項9】

前記コポリアミノ酸／インスリン比は１以上であることを特徴とする、請求項８に記載の組成物。

【請求項10】

前記組成物は、アミリン、アミリン受容体アゴニストおよびアミリン類似体を含むがカルボキシレート電荷および疎水性ラジカルＨｙを有するコポリアミノ酸を含まない参照組成物よりも大きい、ＴｈＴにより測定される安定性を有することを特徴とする、請求項１～９のいずれか一項に記載の組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、糖尿病の治療のための、アミリン注射療法、アミリンアゴニスト受容体またはアミリン類似体に関する。

【0002】

本発明は、少なくともアミリン、アミリンアゴニスト受容体またはアミリン類似体ならびに本発明による、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸を含む、ｐＨが６．０～８．０で構成される、注射水溶液の形態の組成物に関し、組成物は、加えて、インスリン（等電点ｐＩが５．８～８．５で構成される基礎インスリンを除外）を含む。発明はまた、本発明による組成物を含む医薬製剤に関する。最後に、発明はまた、アミリン、アミリンアゴニスト受容体またはアミリン類似体の組成物、ならびに、インスリンをさらに含むアミリン、アミリン受容体アゴニストまたはアミリン類似体組成物を安定化するための、本発明による、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸の使用に関する。

【背景技術】

【0003】

１型糖尿病は膵臓β細胞の破壊につながる自己免疫疾患である。これらの細胞は、インスリンを産生することが知られており、その主な役割は末梢組織でのグルコースの使用を制御することである（Ｇｅｒｉｃｈ １９９３、Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｇｌｙｃａｅｍｉａ）。その結果、１型糖尿病に冒された患者は慢性高血糖症を患い、この高血糖症を制御するために外因性インスリンを自己投与しなければならない。インスリン療法は、これらの患者の平均余命を大幅に変更することができる。しかしながら、外因性インスリンによる血糖制御は、特に食事を摂取した後では、最適ではない。これは、これらの患者は食事を摂取した後にグルカゴンを産生するという事実と関連しており、これは、肝臓に貯蔵されたグルコースの一部の放出につながり、それは、健康な人間には当てはまらない。このグルカゴンにより媒介されるグルコースの産生は、これらの患者に対する血糖制御の問題を悪化させる。

【0004】

アミリンは、膵臓のβ細胞により生成される、よって、１型糖尿病患者では欠乏している別のホルモンであり、食後血糖の制御において重要な役割を果たすことが証明されている。アミリンは、「膵島アミロイドポリペプチド」、またはＩＡＰＰとしても知られており、３７個のアミノ酸のペプチドであり、これはインスリンと共に貯蔵され、共に分泌される（Ｓｃｈｍｉｔｚ ２００４ Ａｍｙｌｉｎ Ａｇｏｎｉｓｔｓ）。このペプチドは、膵臓のα細胞によるグルカゴンの産生をブロックするものとして説明される。よって、インスリンおよびアミリンは相補的かつ相乗的役割を有し、というのも、インスリンは血液中のグルコースの濃度を低減させることができ、一方、アミリンは、内在性グルカゴンの産生（分泌）を阻害することにより内在性グルコースが血液中に入るのを低減させることができるからである。

【0005】

食後血糖制御のこの問題は、インスリンを摂取する２型糖尿病患者に対して、彼らの疾患が、彼らのβ細胞の質量、その結果、インスリンおよびアミリンを産生する彼らの能力の非常に重大な損失につながる限りにおいて、非常に類似している。

【0006】

ヒトアミリンは、溶解度および安定性の観点から医薬品要求に適合しない特性を有する（Ｇｏｌｄｓｂｕｒｙ ＣＳ， Ｃｏｏｐｅｒ ＧＪ， Ｇｏｌｄｉｅ ＫＮ， Ｍｕｌｌｅｒ ＳＡ， Ｓａａｆｉ ＥＬ， Ｇｒｕｉｊｔｅｒｓ ＷＴ， Ｍｉｓｕｒ ＭＰ， Ｅｎｇｅｌ Ａ， Ａｅｂｉ Ｕ， Ｋｉｓｔｌｅｒ Ｊ ： Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ ｆｉｂｒｉｌｌａｒ ａｓｓｅｍｂｌｙ ｏｆ ｈｕｍａｎ ａｍｙｌｉｎ． Ｊ Ｓｔｒｕｃｔ Ｂｉｏｌ １１９：１７－２７， １９９７）。アミリンは、アミロイド線維を形成することが知られており、それは、プラークの形成につながり、それらは、水中で可溶性ではない。それは天然ホルモンであったとしても、これらの溶解度問題を解決するために類似体を開発する必要があった。

【0007】

よって、アミリンの物理化学特性がその使用を不可能にしており：アミリンは、酸性ｐＨで約１５分間、中性ｐＨで１分未満の間のみ安定である。

【0008】

Ａｍｙｌｉｎ社は、ヒトアミリンの安定性の欠如を緩和するために、アミリン類似体、プラムリンチドを開発した。この製品は、Ｓｙｍｌｉｎという名で市販され、２００５年に、ＦＤＡにより、１型および２型糖尿病の治療のために認可された。それは、１日３回、食事前１時間以内に、食後血糖の制御を改善するために皮下投与されなければならない。このペプチドは酸性ｐＨで製剤化され、溶液のｐＨが５．５を超えると、線維化すると説明されている。類似変異体が特許ＵＳ５．６８６．４１１号において記載される。

【0009】

この類似体は、このように、中性ｐＨ製剤が予想される場合、安定性の観点で、満足のいくものとなっていない。

【0010】

今日まで、医薬品にするために、ヒトアミリンの安定化を可能にする手段はない。しかしながら、患者がこの生理的ホルモンのヒト型を入手できると有益であろう。ｐＨ中性アミリン受容体の類似体またはアゴニストを製剤化することができることもまた、有益であろう。

【0011】

加えて、アミリン水溶液、アミリン類似体、またはアミリンアゴニスト受容体を食事インスリンと混合することができることへの関心もあるであろう。というのも、これら２つの製品は、食事前に投与されるからである。これにより、さらに、生理学を模倣することが可能になり、というのも、これら２つのホルモンは、食事に応じて、食後血糖の制御を改善するために、β細胞により共に分泌されるからである。

【0012】

しかしながら、食事インスリンの溶液は、化学的安定性の理由で中性に近いｐＨを有するという事実を考慮すると、溶解度および安定性の観点から、医薬品要求を満たす水溶液を得ることはできない。

【0013】

この理由から、ＲＯＣＨＥの特許出願ＵＳ２０１６／００１００２号は、単一の医療装置を用いて、これら２つのホルモンの同時投与を可能にするために、２つの別個のリザーバを含むポンプを記載する。しかしながら、この特許は、たった１つのリザーバのみを含むすでに市場で販売されている従来のポンプを用いてそれらを投与することを可能にする溶液中でこれら２つのホルモンを混合するという問題を解決していない。

【0014】

ＸＥＲＩＳの特許出願ＷＯ２０１３０６７０２２号は、水の代わりに有機溶媒を採用することにより、アミリン安定性の問題およびそのインスリンとの適合性に対する解決策を提供する。水がないと安定性問題が解決されると考えられるが、有機溶媒の使用は、糖尿病患者に対する、使用の長期安全性の観点からの問題、およびまた、チュービング、連結部に関連する一般的な医療装置および使用される可塑剤との適合性問題をもたらす。

【0015】

ＮＯＶＯ ＮＯＲＤＩＳＫの特許出願ＷＯ２００７１０４７８６号は、グリセロホスホグリセロール、特にジミリストイルグリセロホスホグリセロール（ＤＭＰＧ）に由来するリン脂質の付加により、アミリン類似体であるプラムリンチドおよびインスリンの溶液を安定化することを可能にする方法を記載する。しかしながら、この解決策は、かなりの量のＤＭＰＧに使用を要求し、これは、局所耐性に関連する問題を課す可能性がある。さらに、ＤＭＰＧは、出願ＷＯ２０１８１２２２７８号で記載されるように、０－４℃で比較的不十分な物理的安定性を提示する組成物につながる。

【0016】

出願人の知る限りでは、食事インスリンと、ヒトアミリン、アミリンアゴニスト受容体またはアミリン類似体を水溶液中で合わせることを可能にし、従来の装置により投与することができるようにする満足のいく手段はない。

【0017】

酸性製剤ｐＨおよび急速線維化が、アミリンおよびプラムリンチドに基づく中性ｐＨの医薬製剤を得るための障害となっているが、アミリンまたはプラムリンチドを他の医薬活性材料成分、特に、ペプチドまたはタンパク質と組み合わせるための障害にもなっている。

【0018】

出願人は、驚いたことに、本発明によるコポリアミノ酸は、６．０～８．０のｐＨのアミリン、アミリンアゴニスト受容体またはアミリン類似体の組成物を安定化することを観察した。実のところ、アミリン、アミリンアゴニスト受容体またはアミリン類似体を本発明によるコポリアミノ酸と共にを含む組成物は時間と共に増加した安定性を示し、これは医薬開発にとって大きな関心事となっている。

【0019】

出願人はまた、本発明によるコポリアミノ酸は、加えて、食事インスリンおよびアミリン、アミリンアゴニスト受容体またはアミリン類似体を含む組成物を得ることを可能にし、前記組成物は透明であり、線維化に対して増強された安定性を有することを報告した。

【0020】

タンパク質またはペプチドの安定性を測定するための典型的な方法は、ＴｈＴとも呼ばれるチオフラビンを使用して線維の形成を測定することから構成される。この方法は、蛍光の増加を測定することにより線維の形成前の潜時を測定すること、および、現象の加速を可能にする温度および攪拌条件下でそうすることを可能にする。本発明による組成物は、対象のｐＨでアミリン、アミリンアゴニスト受容体またはアミリン類似体よりも明らかに大きな、線維の形成前の潜伏期間を有する。

【0021】

本発明による組成物は、所望のｐＨで、物理的安定性、およびおそらく、化学的安定性を有する。

【発明の概要】

【0022】

１つの実施形態では、本発明は、６．０～８．０で構成され、少なくとも下記を含む注射水溶液の形態の組成物に関し：
ａ）アミリン、アミリン受容体アゴニストおよびアミリン類似体；
ｂ）カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルＨｙを有するコポリアミノ酸であって、前記コポリアミノ酸は、グルタミン酸またはアスパラギン酸単位から構成され、前記疎水性ラジカル－Ｈｙは下記で規定される式Ｘによるラジカルの中で選択される、コポリアミノ酸：

【化1】

式中、ＧｐＲは、式ＶＩＩ、ＶＩＩ’またはＶＩＩ’’によるラジカルの中で選択され：

【化2】

－同一か、または異なるＧｐＧおよびＧｐＨは、式ＸＩまたはＸＩ’によるラジカルの中で選択され；

【化3】

－ＧｐＡは、式ＶＩＩＩによるラジカルの中で選択され

【化4】

式中、Ａ’は、式ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ’’またはＶＩＩＩ’’’によるラジカルの中で選択され

【化5】

－ＧｐＬは、式ＸＩＩによるラジカルの中で選択され

【化6】

－ＧｐＣは式ＩＸによるラジカルであり：

【化7】

－「^＊」は、アミド官能基により結合される異なる基の付着部位を示し；
－ａは０または１に等しい整数であり、ａ＝０の場合ａ’＝１であり、ａ＝１であればａ’＝１、２または３であり；
－ａ’は、１、２または３に等しい整数であり；
－ｂは０または１に等しい整数であり；
－ｃは０または１に等しい整数であり、ｃが０に等しい場合、ｄは１または２に等しく；
－ｄは０、１または２に等しい整数であり；
－ｅは０または１に等しい整数であり；
－ｇは、０、１、２、３、４、５または６に等しい整数であり；
－ｈは、０、１、２、３、４、５または６に等しい整数であり、ｇ、ｈまたはｌの少なくとも１つは０とは異なり；
－ｌは０または１に等しい整数であり、ｌ＝０の場合ｌ’＝１であり、ｌ＝１の場合ｌ’＝２であり；
－ｒは、０、１または２に等しい整数であり、
－ｓ’は０または１に等しい整数であり；
－ｅが０とは異なる場合、ｇ、ｈまたはｌの少なくとも１つは０とは異なり；
－ａ＝０の場合、ｌ＝０であり；
－Ａ、Ａ_１、Ａ_２およびＡ_３は同一か、または異なり、１～８個の炭素原子を含み、任意で、飽和、不飽和または芳香環由来のラジカルにより置換された直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり；
－Ｂは、非置換の、４～１４個の炭素原子、および、１～５個の酸素原子を含むラジカルエーテルまたはポリエーテル、または、任意で芳香環を含み、１～９個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり、
－Ｃ_ｘは、任意で環状部分を含む、一価の直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり、ｘは炭素原子の数を示し：
・疎水性ラジカル－Ｈｙが１－ＧｐＣを有する場合、９≦ｘ≦２５であり、
・疎水性ラジカル－Ｈｙが２－ＧｐＣを有する場合、９≦ｘ≦１５であり、
・疎水性ラジカル－Ｈｙが３－ＧｐＣを有する場合、７≦ｘ≦１３であり、
・疎水性ラジカル－Ｈｙが４－ＧｐＣを有する場合、７≦ｘ≦１１であり、
・疎水性ラジカル－Ｈｙが少なくとも５－ＧｐＣを有する場合、６≦ｘ≦１１であり、
－Ｇは１～８個の炭素原子の直鎖もしくは分枝二価アルキルラジカルであり、前記アルキルラジカルは１つ以上の遊離カルボン酸官能基を有し；
－Ｒは、１～１２個の炭素原子を含む二価、直鎖もしくは分枝アルキルラジカル、１～１２個の炭素原子を含み、１つ以上の－ＣＯＮＨ_２官能基を有する二価、直鎖もしくは分枝アルキルラジカル、または、４～１４個の炭素原子および１～５個の酸素原子を含む非置換エーテルまたはポリエーテルラジカルからなる群より選択されるラジカルであり、
－式Ｘによる疎水性ラジカル－Ｈｙは、下記によりＰＬＧに結合され：
・疎水性ラジカル－ＨｙのカルボニルとＰＬＧが有する窒素原子の間の共有結合（よって、ＰＬＧが有するアミン官能基と疎水性ラジカル－Ｈｙの前駆体－Ｈｙ’が有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される）、および
・疎水性ラジカル－Ｈｙの窒素原子とＰＬＧが有するカルボニルの間の共有結合（よって、疎水性ラジカル－Ｈｙの前駆体－Ｈｙ’のアミン官能基とＰＬＧが有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される）；
－疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Ｍは０＜Ｍ≦０．５であり；
－コポリアミノ酸が複数の疎水性ラジカルを有する場合、それらは同一か、または異なり、
－ＰＬＧ鎖についてのグルタミン酸またはアスパラギン酸単位における重合度ＤＰは５～２５０で構成され；
－遊離カルボン酸は、Ｎａ^＋およびＫ^＋からなる群より選択されるアルカリカチオン塩の形態である。

【0023】

１つの実施形態では、組成物は、組成物は等電点ｐＩが５．８～８．５で構成される基礎インスリンを含まないことを特徴とする。

【0024】

１つの実施形態では、組成物は、組成物はＧＬＰ－１、ＧＬＰ－１類似体、または、現在、ＧＬＰ－１ ＲＡと呼ばれるＧＬＰ－１受容体アゴニストを含まないことを特徴とする。

【0025】

１つの実施形態では、組成物は、組成物は、５．８～８．５の等電点ｐＩを有する基礎インスリンも、ＧＬＰ－１、ＧＬＰ－１類似体、または、現在、ＧＬＰ－１ ＲＡと呼ばれるＧＬＰ－１受容体アゴニストのどちらも含まないことを特徴とする。

【0026】

１つの実施形態では、本発明は、等電点ｐＩが５．８～８．５で構成される基礎インスリンを含まない、注射水溶液の形態で、ｐＨが６．０～８．０で構成され、少なくとも下記を含む組成物に関し：
ａ）アミリン、アミリン受容体アゴニストおよびアミリン類似体；
ｂ）カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルＨｙを有するコポリアミノ酸であって、前記コポリアミノ酸は、グルタミン酸またはアスパラギン酸単位から構成され、前記疎水性ラジカル－Ｈｙは下記で規定される式Ｘによるラジカルの中で選択される、コポリアミノ酸：

【化8】

式中、
－ＧｐＲは、式ＶＩＩ、ＶＩＩ’またはＶＩＩ’’によるラジカルの中で選択され：

【化9】

－同一か、または異なるＧｐＧおよびＧｐＨは、式ＸＩまたはＸＩ’によるラジカルの中で選択され；

【化10】

－ＧｐＡは、式ＶＩＩＩによるラジカルの中で選択され

【化11】

式中、Ａ’は、式ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ’’またはＶＩＩＩ’’’によるラジカルの中で選択され

【化12】

－ＧｐＬは、式ＸＩＩによるラジカルの中で選択され

【化13】

－ＧｐＣは式ＩＸによるラジカルであり：

【化14】

－「^＊」は、アミド官能基により結合される異なる基の付着部位を示し；
－ａは０または１に等しい整数であり、ａ＝１の場合、ａ’＝１、２または３であり；
－ａ’は、１、２または３に等しい整数であり；
－ｂは０または１に等しい整数であり；
－ｃは０または１に等しい整数であり、ｃが０に等しい場合、ｄは１または２に等しく；
－ｄは０、１または２に等しい整数であり；
－ｅは０または１に等しい整数であり；
－ｇは、０、１、２、３、４、５または６に等しい整数であり；
－ｈは、０、１、２、３、４、５または６に等しい整数であり、ｇ、ｈまたはｌの少なくとも１つは０とは異なり；
－ｌは０または１に等しい整数であり、ｌ＝０の場合ｌ’＝１であり、ｌ＝１の場合ｌ’＝２であり；
－ｒは、０、１または２に等しい整数であり、
－ｓ’は０または１に等しい整数であり；
－ｅが０とは異なる場合、ｇ、ｈまたはｌの少なくとも１つは０とは異なり；
－ａ＝０の場合、ｌ＝０であり；
－Ａ、Ａ_１、Ａ_２およびＡ_３は同一か、または異なり、１～８個の炭素原子を含み、任意で、飽和、不飽和または芳香環由来のラジカルにより置換された直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり；
－Ｂは、非置換の、４～１４個の炭素原子、および、１～５個の酸素原子を含むラジカルエーテルまたはポリエーテル、または、任意で芳香環を含み、１～９個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり、
－Ｃ_ｘは、任意で環状部分を含む、一価の直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり、ｘは炭素原子の数を示し：
・疎水性ラジカル－Ｈｙが１－ＧｐＣを有する場合、９≦ｘ≦２５であり、
・疎水性ラジカル－Ｈｙが２－ＧｐＣを有する場合、９≦ｘ≦１５であり、
・疎水性ラジカル－Ｈｙが３－ＧｐＣを有する場合、７≦ｘ≦１３であり、
・疎水性ラジカル－Ｈｙが４－ＧｐＣを有する場合、７≦ｘ≦１１であり、
・疎水性ラジカル－Ｈｙが少なくとも５－ＧｐＣを有する場合、６≦ｘ≦１１であり、
－Ｇは１～８個の炭素原子の直鎖もしくは分枝二価アルキルラジカルであり、前記アルキルラジカルは１つ以上の遊離カルボン酸官能基を有し。
－Ｒは、１～１２個の炭素原子を含む二価、直鎖もしくは分枝アルキルラジカル、１～１２個の炭素原子を含み、１つ以上の－ＣＯＮＨ_２官能基を有する二価、直鎖もしくは分枝アルキルラジカル、または、４～１４個の炭素原子および１～５個の酸素原子を含む非置換エーテルまたはポリエーテルラジカルからなる群より選択されるラジカルであり、
－式Ｘによる疎水性ラジカル－Ｈｙは、下記によりＰＬＧに結合され：
・疎水性ラジカル－ＨｙのカルボニルとＰＬＧが有する窒素原子の間の共有結合（よって、ＰＬＧが有するアミン官能基と疎水性ラジカル－Ｈｙの前駆体－Ｈｙ’が有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される）、および
・疎水性ラジカル－Ｈｙの窒素原子とＰＬＧが有するカルボニルの間の共有結合（よって、疎水性ラジカル－Ｈｙの前駆体－Ｈｙ’のアミン官能基とＰＬＧが有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される）；
－疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Ｍは０＜Ｍ≦０．５であり；
－コポリアミノ酸が複数の疎水性ラジカルを有する場合、それらは同一か、または異なり、
－ＰＬＧ鎖についてのグルタミン酸またはアスパラギン酸単位における重合度ＤＰは５～２５０で構成され；
－遊離カルボン酸は、Ｎａ^＋およびＫ^＋からなる群より選択されるアルカリカチオン塩の形態である。

【0027】

「アルキルラジカル」により、ヘテロ原子を含まない直鎖もしくは分枝の炭酸鎖が意味される。

【0028】

コポリアミノ酸はグルタミン酸および／またはアスパラギン酸単位の鎖における統計学的コポリアミノ酸である。

【0029】

カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルＨｙを有する前記コポリアミノ酸は、６．０～８．０のｐＨ、２５℃の温度で、かつ、１００ｍｇ／ｍｌ未満の濃度で、水溶液に可溶性である。

【0030】

本発明による注射水溶液の形態の組成物は透明溶液である。「透明溶液」により、注射溶液に関して、米国および欧州薬局方において記載される判断基準を満たす組成物が意味される。米国薬局方では、溶液はセクション＜１１５１＞で、注射＜１＞を参照して規定される（ＵＳＰ３５により＜７８８＞を参照して、ＵＳＰ３５により＜７８８＞において、ならびに、ＵＳＰ３８により＜７８７＞、＜７８８＞および＜７９０＞ＵＳＰ３８（２０１４年８月１から）において規定される）。欧州薬局方では、注射溶液は、セクション２．９．１９および２．９．２０で提供される判断基準と適合しなければならない。

【0031】

「可溶性」により、２５℃の蒸留水中での１００ｍｇ／ｍｌ未満の濃度の、粒子を含まない透明溶液の調製に好適であることが意味される。

【0032】

５．８～８．５の等電点を有する基礎インスリンにより、ｐＨ７で不溶性で、標準糖尿病モデルにおいて作用持続期間が８～２４時間、または２４時間超で構成されるインスリンが意味される。

【0033】

式中の^＊は表される様々な要素の付着部位を示す。

【0034】

１つの実施形態では、Ｈｙは３０個を超える炭素原子を含む。

【0035】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、Ｈｙが１５～１００個の炭素原子を含むことを特徴とする。

【0036】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、Ｈｙが３０～７０個の炭素原子を含むことを特徴とする。

【0037】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、Ｈｙが４０～６０個の炭素原子を含むことを特徴とする。

【0038】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、Ｈｙが２０～３０個の炭素原子を含むことを特徴とする。

【0039】

１つの実施形態では、ａ’＝１である場合、ｘは１１～２５で構成される（１１≦ｘ≦２５）。特定的には、ｘが１５～１６で構成される（ｘ＝１５または１６）場合、ｒ＝１であり、Ｒはエーテルまたはポリエーテルラジカルであり、ｘが１７を超える（ｘ≧１７）場合、ｒ＝１であり、Ｒはエーテルまたはポリエーテルラジカルである。

【0040】

１つの実施形態では、ａ’＝２である場合、ｘは９～１５で構成される（９≦ｘ≦１５）。

【0041】

１つの実施形態では、組成物は、ｐＨが６．６～７．８で構成されることを特徴とする。

【0042】

１つの実施形態では、組成物は、ｐＨが７．０～７．８で構成されることを特徴とする。

【0043】

１つの実施形態では、組成物は、ｐＨが６．８～７．４で構成されることを特徴とする。

【0044】

１つの実施形態では、ｒ＝２である場合、ＰＬＧに結合されるＧｐＲ基は、式ＶＩＩによるＧｐＲの中で選択される。

【0045】

１つの実施形態では、ｒ＝２である場合、ＰＬＧに結合されるＧｐＲ基は、式ＶＩＩによるＧｐＲの中で選択され、第２のＧｐＲは、式ＶＩＩ’’によるＧｐＲの中で選択される。

【0046】

１つの実施形態では、ｒ＝２である場合、ＰＬＧに結合されるＧｐＲ基は、式ＶＩＩ’’によるＧｐＲの中で選択される。

【0047】

１つの実施形態では、ｒ＝２である場合、ＰＬＧに結合されるＧｐＲ基は、式ＶＩＩ’’によるＧｐＲの中で選択され、第２のＧｐＲは、式ＶＩＩによるＧｐＲの中で選択される。

【0048】

１つの実施形態では、ｇ、ｈまたはｌの少なくとも１つは０とは異なる。

【0049】

１つの実施形態では、ｇ、ｈまたはｌのせいぜい１つは０とは異なる。

【0050】

１つの実施形態では、ｇおよびｈの少なくとも１つは１に等しい。

【0051】

１つの実施形態では、ａ＝１およびｌ＝１である。

【0052】

１つの実施形態では、ｌ＝０である場合、ｇまたはｈの少なくとも１つは０に等しい。

【0053】

１つの実施形態では、ｌ＝１である場合、ｇおよびｈの少なくとも１つは０に等しい。

【0054】

１つの実施形態では、ｇ＝ｈ＝０、ａ＝１であり、ＧｐＡは式ＶＩＩＩによるラジカル（ｓ’＝１）であり、Ａ’は式ＶＩＩＩ’またはＶＩＩＩ’’により、ｌ＝１である。

【0055】

１つの実施形態では、ｇおよびｈの少なくとも１つは１に等しい。

【0056】

１つの実施形態では、ａ＝０である。

【0057】

１つの実施形態では、ｇ＋ｈ≧２である。

【0058】

１つの実施形態では、ｇは２以上である（ｇ≧２）。

【0059】

１つの実施形態では、ｈは２以上である（ｇ≧２）。

【0060】

１つの実施形態では、ｇ＋ｈ≧２であり、ｌは０に等しい（ａ＝ｌ＝０）。

【0061】

１つの実施形態では、ｇ＋ｈ≧２であり、ｂは０に等しい（ｂ＝０）。

【0062】

１つの実施形態では、ｇまたはｈは２以上であり（ｇ≧２）、ｂは０に等しい。

【0063】

１つの実施形態では、ｇ＋ｈ≧２であり、ｂは０に等しく（ｂ＝０）、ｅは１に等しい（ｅ＝１）。

【0064】

１つの実施形態では、ｇまたはｈは２以上であり（ｇ≧２）、ｂは０に等しく、（ｂ＝０）、ｅは１に等しい（ｅ＝１）。

【0065】

１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル－Ｈｙは、下記で規定される式Ｘｃ’による、式Ｘ（式中、ｒ＝２）によるラジカルの中で選択され：

【化15】

式中、ＧｐＲ_１は式ＶＩＩによるラジカルであり、

【化16】

式中、ＧｐＲ、ＧｐＧ、ＧｐＡ、ＧｐＬ、ＧｐＨ、ＧｐＣ、Ｒ、ａ、ａ’、ｇ、ｈ、ｌおよびｌ’は上記で与えられる定義を有する。

【0066】

１つの実施形態では、前記疎水性ラジカル－Ｈｙは、下記で規定される式Ｘｃ’による式Ｘ（式中、ｒ＝２）によるラジカルの中で選択され：

【化17】

式中、ＧｐＲ_１は式ＶＩＩ’’によるラジカルであり、

【化18】

式中、ＧｐＲ、ＧｐＧ、ＧｐＡ、ＧｐＬ、ＧｐＨ、ＧｐＣ、Ｒ、ａ、ａ’、ｇ、ｈ、ｌおよびｌ’は上記で与えられる定義を有する。

【0067】

１つの実施形態では、前記疎水性ラジカル－Ｈｙは、下記で規定される式Ｘｄによる、式Ｘ（式中、ｌ＝０）によるラジカルの中で選択され

【化19】

式中、
－ＧｐＲは、式ＶＩＩ、ＶＩＩ’またはＶＩＩ’’によるラジカルの中で選択され：

【化20】

－ＧｐＧは、式ＸＩまたはＸＩ’によるラジカルの中で選択され：

【化21】

－ＧｐＡは、式ＶＩＩＩａにより表される式ＶＩＩＩ（式中、ｓ’＝１）、または、式ＶＩＩＩｂにより表される式ＶＩＩＩ（式中、ｓ’＝０）によるラジカルの中で選択され：

【化22】

－ＧｐＣは式ＩＸによるラジカルであり：

【化23】

－「^＊」は、アミド官能基により結合される異なる基の付着部位を示し；
－ａは０または１に等しい整数であり、ａ＝０の場合ａ’＝１であり、ａ＝１の場合ａ’＝１またはａ’＝２であり；
－ａ’は、１または２に等しい整数であり；
・ａ’が１に等しい場合、ａは０または１に等しく、ＧｐＡは式ＶＩＩＩｂによるラジカルであり
・ａ’が２に等しい場合、ａは１に等しく、ＧｐＡは式ＶＩＩＩａによるラジカルであり；
－ｂは０または１に等しい整数であり；
－ｃは０または１に等しい整数であり、ｃが０に等しい場合、ｄは１または２に等しく；
－ｄは０、１または２に等しい整数であり；
－ｅは０または１に等しい整数であり；
－ｇは、０、１、２、３、４、５または６に等しい整数であり；
－ｈは、０、１、２、３、４、５または６に等しい整数であり、ｇまたはｈの少なくとも１つは０とは異なり；
－ｒは、０、１または２に等しい整数であり、
－ｓ’は０または１に等しい整数であり；
－ｅが０とは異なる場合、ｇ、ｈまたはｌの少なくとも１つは０とは異なり；
－ａ＝０の場合、ｌ＝０であり；
－Ａ_１は、１～８個の炭素原子を含み、任意で、飽和、不飽和もしくは芳香環由来のラジカルにより置換された直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり；
－Ｂは、非置換の、４～１４個の炭素原子、および、１～５個の酸素原子を含むラジカルエーテルまたはポリエーテル、または、任意で芳香環を含み、１～９個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり；
－Ｃ_ｘは、任意で環状部分を含む、一価の直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり、ｘは炭素原子の数を示し：
・疎水性ラジカル－Ｈｙが１－ＧｐＣを有する場合、９≦ｘ≦２５であり、
・疎水性ラジカル－Ｈｙが２－ＧｐＣを有する場合、９≦ｘ≦１５であり、
・疎水性ラジカル－Ｈｙが３－ＧｐＣを有する場合、７≦ｘ≦１３であり、
・疎水性ラジカル－Ｈｙが４－ＧｐＣを有する場合、７≦ｘ≦１１であり、
・疎水性ラジカル－Ｈｙが少なくとも５－ＧｐＣを有する場合、６≦ｘ≦１１であり、
－Ｇは、１～８個の炭素原子のアルキルラジカルであり、前記アルキルラジカルは１つ以上の遊離カルボン酸官能基を有し、
－Ｒは、１～１２個の炭素原子を含む二価、直鎖もしくは分枝アルキルラジカル、１～１２個の炭素原子を含み、１つ以上の－ＣＯＮＨ_２官能基を有する二価、直鎖もしくは分枝アルキルラジカル、または、４～１４個の炭素原子および１～５個の酸素原子を含む非置換エーテルまたはポリエーテルラジカルからなる群より選択されるラジカルであり、
－式Ｘによる疎水性ラジカル（複数可）Ｈｙは、下記によりＰＬＧに結合され：
・疎水性ラジカル－ＨｙのカルボニルとＰＬＧが有する窒素原子の間の共有結合（よって、ＰＬＧが有するアミン官能基と疎水性ラジカルの－Ｈｙ前駆体が有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される）、および
・疎水性ラジカル－Ｈｙの窒素原子とＰＬＧが有するカルボニルの間の共有結合（よって、疎水性ラジカルの－Ｈｙ前駆体のアミン官能基とＰＬＧが有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される）；
－疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Ｍは０＜Ｍ≦０．５で構成され；
－コポリアミノ酸が複数の疎水性ラジカルを有する場合、それらは同一か、または異なり、
－遊離カルボン酸は、Ｎａ^＋およびＫ^＋からなる群より選択されるアルカリカチオン塩の形態である。

【0068】

１つの実施形態では、前記疎水性－Ｈｙは、下記で規定される、式Ｘによるラジカルの中で選択され、式中、ｌ＝０であり、
－ＧｐＡは、式ＶＩＩＩ（式中、ｓ’＝１）によるラジカルの中で選択され、Ａ’は、式ＶＩＩＩ’’またはＶＩＩＩ’’’によるラジカルの中で選択され；

【化24】

式中、
－ＧｐＲは、式ＶＩＩ、ＶＩＩ’またはＶＩＩ’’によるラジカルの中で選択され：

【化25】

－ＧｐＧは、式ＸＩまたはＸＩ’によるラジカルの中で選択され：

【化26】

－ＧｐＡは、式ＶＩＩＩｃまたはＶＩＩＩｄによるラジカルの中で選択され：

【化27】

－ＧｐＣは式ＩＸによるラジカルであり：

【化28】

－「^＊」は、アミド官能基により結合される異なる基の付着部位を示し；
－ａは０または１に等しい整数であり、ａ＝０の場合ａ’＝１であり、または、ａ＝１である場合２もしくは３であり；
－ａ’は、２または３に等しい整数であり；
・ａ’が１に等しい場合、ａは０に等しく
・ａ’が２または３に等しい場合、ａは１に等しく、ＧｐＡは式ＶＩＩＩｃまたはＶＩＩＩｄによるラジカルであり；
－ｂは０または１に等しい整数であり；
－ｃは０または１に等しい整数であり、ｃが０に等しい場合、ｄは１または２に等しく；
－ｄは０、１または２に等しい整数であり；
－ｅは０または１に等しい整数であり；
－ｇは、１、２、３、４、５または６に等しい整数であり；
－ｈは、０、１、２、３、４、５または６に等しい整数であり、ｇまたはｈの少なくとも１つは０とは異なり；
－ｒは、０、１または２に等しい整数であり、
－ｓ’は、１に等しい整数であり；
－ｅが０とは異なる場合、ｇ、ｈまたはｌの少なくとも１つは０とは異なり；
－ａ＝０の場合、ｌ＝０であり；
－Ａ_１、Ａ_２、Ａ_３は同一か、または異なり、１～８個の炭素原子を含み、任意で、飽和、不飽和もしくは芳香環由来のラジカルにより置換された、直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり；
－Ｂは、非置換の、４～１４個の炭素原子、および、１～５個の酸素原子を含むラジカルエーテルまたはポリエーテル、または、任意で芳香環を含み、１～９個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり；
－Ｃ_ｘは、任意で環状部分を含む、一価の直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり、ｘは炭素原子の数を示し：
・疎水性ラジカル－Ｈｙが１－ＧｐＣを有する場合、９≦ｘ≦２５であり、
・疎水性ラジカル－Ｈｙが２－ＧｐＣを有する場合、９≦ｘ≦１５であり、
・疎水性ラジカル－Ｈｙが３－ＧｐＣを有する場合、７≦ｘ≦１３であり、
・疎水性ラジカル－Ｈｙが４－ＧｐＣを有する場合、７≦ｘ≦１１であり、
・疎水性ラジカル－Ｈｙが少なくとも５－ＧｐＣを有する場合、６≦ｘ≦１１であり、
－式Ｘによる疎水性ラジカル（複数可）Ｈｙは、下記によりＰＬＧに結合され：
・疎水性ラジカルのカルボニルとＰＬＧが有する窒素原子の間の共有結合（よって、ＰＬＧが有するアミン官能基と疎水性ラジカルの前駆体－Ｈｙ’が有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される）、および
・疎水性ラジカルの窒素原子とＰＬＧが有するカルボニルの間の共有結合（よって、疎水性ラジカルの－Ｈｙ前駆体のアミン官能基とＰＬＧが有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される）；
－Ｇは、１～８個の炭素原子のアルキルラジカルであり、そのアルキルラジカルは１つ以上の遊離カルボン酸官能基を有し、
－Ｒは、１～１２個の炭素原子を含む二価、直鎖もしくは分枝アルキルラジカル、１～１２個の炭素原子を含み、１つ以上の－ＣＯＮＨ_２官能基を有する二価、直鎖もしくは分枝アルキルラジカル、または、４～１４個の炭素原子および１～５個の酸素原子を含む非置換エーテルまたはポリエーテルラジカルからなる群より選択されるラジカルであり、
－疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Ｍは０＜Ｍ≦０．５であり；
－コポリアミノ酸が複数の疎水性ラジカルを有する場合、それらは同一か、または異なり、
－遊離カルボン酸は、Ｎａ^＋およびＫ^＋からなる群より選択されるアルカリカチオン塩の形態である。

【0069】

１つの実施形態では、ｒ＝０であり、式Ｘによる疎水性ラジカルは、疎水性ラジカルのカルボニルとＰＬＧが有する窒素原子の間の共有結合（よって、ＰＬＧ前駆体が有するアミン官能基と疎水性ラジカルの前駆体Ｈｙ’が有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される）により、ＰＬＧに結合される。

【0070】

１つの実施形態では、ｒ＝１であり、式Ｘによる疎水性ラジカルは、下記により、ＰＬＧに結合される：
・疎水性ラジカルの窒素原子とＰＬＧが有するカルボニルの間の共有結合（よって、疎水性ラジカルの前駆体－Ｈｙ’のアミン官能基とＰＬＧが有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される）、または
・疎水性ラジカルのカルボニルとＰＬＧが有する窒素原子の間の共有結合（よって、疎水性ラジカル－Ｈｙの前駆体－Ｈｙ’の酸官能基とＰＬＧが有するアミン官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される）。

【0071】

１つの実施形態では、ＧｐＡが式ＶＩＩＩｃによるラジカルであり、ｒ＝１または２である場合：
－ＧｐＣは直接、または間接的に、Ｎ_α１およびＮ_α２に結合され、ＰＬＧは直接、または間接的に、ＧｐＲを介して、Ｎ_β１に結合され、あるいは
－ＧｐＣは直接、または間接的に、Ｎ_α１およびＮ_β１に結合され、ＰＬＧは直接、または間接的に、ＧｐＲを介して、Ｎ_α２に結合され；あるいは
－ＧｐＣは直接、または間接的に、Ｎ_α２およびＮ_β１に結合され、ＰＬＧは直接、または間接的に、ＧｐＲを介してＮ_α１に結合される。

【0072】

１つの実施形態では、ＧｐＡが式ＶＩＩＩｃによるラジカルであり、ｒ＝０である場合：
－ＧｐＣは直接、または間接的に、Ｎ_α１およびＮ_α２に結合され、ＰＬＧは直接、または間接的に、Ｎ_β１に結合され；あるいは
－ＧｐＣは直接、または間接的に、Ｎ_α１およびＮ_β１に結合され、ＰＬＧは直接、または間接的に、Ｎ_α２に結合され；あるいは
－ＧｐＣは直接、または間接的に、Ｎ_α２およびＮ_β１に結合され、ＰＬＧは直接、または間接的に、Ｎ_α１に結合される。

【0073】

１つの実施形態では、ＧｐＡが式ＶＩＩＩｄによるラジカルであり、ｒ＝１または２である場合、
－ＧｐＣは直接、または間接的に、Ｎ_α１、Ｎ_α２およびＮ_β１に結合され、ＰＬＧは直接、または間接的に、ＧｐＲを介して、Ｎ_β２に結合され；あるいは
－ＧｐＣは直接、または間接的に、Ｎ_α１、Ｎ_α２およびＮ_β２に結合され、ＰＬＧは直接、または間接的に、ＧｐＲを介して、Ｎ_β１に結合され；あるいは
－ＧｐＣは直接、または間接的に、Ｎ_α１、Ｎ_β１およびＮ_β２に結合され、ＰＬＧは直接、または間接的に、ＧｐＲを介して、Ｎ_α２に結合され；あるいは
－ＧｐＣは直接、または間接的に、Ｎ_α２、Ｎ_β１およびＮ_β２に結合され、ＰＬＧは直接、または間接的に、ＧｐＲを介してＮ_α１に結合される。

【0074】

１つの実施形態では、ＧｐＡが式ＶＩＩＩｄによるラジカルであり、ｒ＝０である場合
－ＧｐＣは直接、または間接的に、Ｎ_α１、Ｎ_α２およびＮ_β１に結合され、ＰＬＧは直接、または間接的に、Ｎ_β２に結合され；あるいは
－ＧｐＣは直接、または間接的に、Ｎ_α１、Ｎ_α２およびＮ_β２に結合され、ＰＬＧは直接、または間接的に、Ｎ_β１に結合され；あるいは
－ＧｐＣは直接、または間接的に、Ｎ_α１、Ｎ_β１およびＮ_β２に結合され、ＰＬＧは直接、または間接的に、Ｎ_α２に結合され；あるいは
ＧｐＣは直接、または間接的に、Ｎ_α２、Ｎ_β１およびＮ_β２に結合され、ＰＬＧは直接、または間接的に、Ｎ_α１に結合される。

【0075】

１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル－Ｈｙは、下記で規定される式Ｘａによる、式Ｘ（式中、ａ＝１およびａ’＝１）によるラジカルの中で選択され：

【化29】

式中、ＧｐＡは式ＶＩＩＩによるラジカルであり、Ａ’は、式ＶＩＩＩ’（ｓ’＝０）によるラジカルの中で選択され、ＧｐＡは式ＶＩＩＩｂによるラジカルであり

【化30】

ＧｐＲ、ＧｐＧ、ＧｐＬ、ＧｐＨ、ＧｐＣ、Ａ_１、ｒ、ｇ、ｈ、ｌおよびｌ’は上記で与えられる定義を有する。

【0076】

１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル－Ｈｙは、下記で規定される式Ｘｂによる、式Ｘ（式中、ａ＝１）によるラジカルの中で選択され：

【化31】

式中、ＧｐＡは式ＶＩＩＩによるラジカルであり、Ａ’は、式ＶＩＩＩ’（ｓ’＝１）によるラジカルの中で選択され、ＧｐＡは式ＶＩＩＩａによるラジカルであり、

【化32】

ＧｐＲ、ＧｐＧ、ＧｐＬ、ＧｐＨ、ＧｐＣ、Ａ_１、ａ’、ｒ、ｇ、ｈ、ｌおよびｌ’は上記で与えられる定義を有する。

【0077】

１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル－Ｈｙは、下記で規定される式Ｘ（式中、ａ＝１）によるラジカルの中で選択され：

【化33】

式中、ＧｐＡは式ＶＩＩＩによるラジカルであり、Ａは、式ＶＩＩＩ’’（ｓ’＝１）によるラジカルの中で選択され、ＧｐＡは式ＶＩＩＩｃによるラジカルであり、

【化34】

ＧｐＲ、ＧｐＧ、ＧｐＬ、ＧｐＨ、ＧｐＣ、Ａ_１、Ａ_２、ｒ、ｇ、ｈ、ａ’、ｌおよびｌ’は上記で与えられる定義を有する。

【0078】

１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル－Ｈｙは、下記で規定される式Ｘ（式中、ａ＝１）によるラジカルの中で選択され：

【化35】

式中、ＧｐＡは式ＶＩＩＩによるラジカルであり、Ａは、式ＶＩＩＩ’’’（ｓ’＝１）によるラジカルの中で選択され、ＧｐＡは式ＶＩＩＩｄによるラジカルであり、

【化36】

ＧｐＲ、ＧｐＧ、ＧｐＬ、ＧｐＨ、ＧｐＣ、Ａ_１、Ａ_２、Ａ_３、ａ’、ｒ、ｇ、ｈ、ｌおよびｌ’は上記で与えられる定義を有する。

【0079】

１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル－Ｈｙは、下記で規定される式Ｘｃによる、式Ｘ（式中、ｒ＝１）によるラジカルの中で選択され：

【化37】

式中、ＧｐＲは式ＶＩＩによるラジカルであり、

【化38】

ＧｐＲ、ＧｐＡ、ＧｐＬ、ＧｐＨ、ＧｐＣ、Ｒ、ａ、ｇ、ｈ、ｌ、ａ’およびｌ’は上記で与えられる定義を有する。

【0080】

１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル－Ｈｙは、下記で規定される式Ｘｃによる、式Ｘ（式中、ｒ＝１）によるラジカルの中で選択され：

【化39】

式中、ＧｐＲは式ＶＩＩ’によるラジカルであり、

【化40】

ＧｐＲ、ＧｐＡ、ＧｐＬ、ＧｐＨ、ＧｐＣ、Ｒ、ａ、ｇ、ｈ、ｌ、ａ’およびｌ’は上記で与えられる定義を有する。

【0081】

１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル－Ｈｙは、下記で規定される式Ｘｃによる、式Ｘ（式中、ｒ＝１）によるラジカルの中で選択され：

【化41】

式中、ＧｐＲは式ＶＩＩ’’によるラジカルであり、

【化42】

ＧｐＲ、ＧｐＡ、ＧｐＬ、ＧｐＨ、ＧｐＣ、Ｒ、ａ、ｇ、ｈ、ｌ、ａ’およびｌ’は上記で与えられる定義を有する。

【0082】

１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル－Ｈｙは、下記で規定される式Ｘによるラジカルの中で選択され：

【化43】

式中、ＧｐＣは式ＩＸによるラジカルであり、式中、ｅ＝０であり、ＧｐＣは式ＩＸａ’によるラジカルである。

【化44】

【0083】

１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル－Ｈｙは、下記で規定される式Ｘによるラジカルの中で選択され：

【化45】

式中、ＧｐＣは式ＩＸによるラジカルであり、式中、ｅ＝１、ｂ＝０であり、ＧｐＣは式ＩＸｄ’によるラジカルである。

【化46】

【0084】

１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル－Ｈｙは、下記で規定される式Ｘによるラジカルの中で選択され：

【化47】

式中、ＧｐＣは式ＩＸによるラジカルであり、式中、ｅ＝１であり、ＧｐＣは式ＩＸｄ’によるラジカルである。

【化48】

【0085】

１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル－Ｈｙは、下記で規定される式Ｘｄ’による、式Ｘ（式中、ｒ、ｇ、ａ、ｌ、ｈは０に等しい）によるラジカルの中で選択される：

【化49】

【0086】

１つの実施形態では、前記少なくとも１つの疎水性ラジカル－Ｈｙは、下記で規定される式Ｘｄ’による、式Ｘ（式中、ｒ、ｇ、ａ、ｌ、ｈは０に等しい）によるラジカルの中で選択され：

【化50】

式中、ＧｐＣは式ＩＸによるラジカルであり、式中、ｅ＝０、ｂ＝０であり、ＧｐＣは式ＩＸｃ’によるラジカルである。

【化51】

【0087】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、前記疎水性ラジカルが式Ｘによる疎水性ラジカルの中で選択されることを特徴とし、式中、ＧｐＡは式ＶＩＩＩｂによるラジカルであり、ａ’＝１およびｌ＝０であり、

【化52】

ＧｐＲ、ＧｐＧ、ＧｐＡ、ＧｐＨ、ＧｐＣ、ｒ、ｇ、ｈおよびａは上記で与えられる定義を有する。

【0088】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、前記疎水性ラジカルが、下記式Ｘｆにより表される、式Ｘ（式中、ａ’＝２およびａ＝１およびｌ＝０である）による疎水性ラジカルの中で選択されることを特徴とし：

【化53】

ＧｐＲ、ＧｐＧ、ＧｐＡ、ＧｐＨ、ＧｐＣ、ｒ、ｇおよびｈは上記で与えられる定義を有する。

【0089】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、前記疎水性ラジカルが、下記式Ｘｇにより表される、式Ｘ（式中、ｈ＝０、ｌ＝０およびｌ’＝１）による疎水性ラジカルの中で選択されることを特徴とし：

【化54】

ＧｐＲ、ＧｐＧ、ＧｐＡ、ＧｐＣ、ｒ、ｇ、ａおよびａ’は上記で与えられる定義を有する。

【0090】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、前記疎水性ラジカルが、下記式Ｘｈにより表される、式Ｘ（式中、ｈ＝０、ａ’＝１）による疎水性ラジカルの中で選択されることを特徴とし：

【化55】

ＧｐＲ、ＧｐＧ、ＧｐＡ、ＧｐＣ、ｒ、ａおよびｇは上記で与えられる定義を有する。

【0091】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、前記疎水性ラジカルが、下記式Ｘｉにより表される、式Ｘ（式中、ｈ＝０、ａ’＝２およびａ＝１）による疎水性ラジカルの中で選択されることを特徴とし：

【化56】

ＧｐＲ、ＧｐＧ、ＧｐＡ、ＧｐＣ、ｒおよびｇは上記で与えられる定義を有する。

【0092】

１つの実施形態では、ａ＝０である。

【0093】

１つの実施形態では、ｈ＝１およびｇ＝０である。

【0094】

１つの実施形態では、ｈ＝０およびｇ＝１である。

【0095】

１つの実施形態では、ｒ＝０、ｇ＝１およびｈ＝０である。

【0096】

１つの実施形態では、ｒ＝１であり、ＧｐＲは式ＶＩＩ’またはＶＩＩ’’によるラジカルの中で選択され、ｈ＝０である。

【0097】

１つの実施形態では、ｒ＝１、ｇ＝０であり、ＧｐＲは式ＶＩＩ’によるラジカルであり、ｈ＝０である。

【0098】

１つの実施形態では、ｒ＝１、ｇ＝０であり、ＧｐＲは式ＶＩＩ’によるラジカルであり、ｈ＝１である。

【0099】

１つの実施形態では、ｒ＝１、ｇ＝０であり、ＧｐＲは式ＶＩＩ’によるラジカルであり、ＧｐＡは、式ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂによるラジカルの中で選択され、ｈ＝０である。

【0100】

１つの実施形態では、ｒ＝１、ｇ＝０であり、ＧｐＲは式ＶＩＩ’によるラジカルであり、ＧｐＡは、式ＶＩＩａ’またはＶＩＩＩｂによるラジカルの中で選択され、ｈ＝１である。

【0101】

１つの実施形態では、ｒ＝１、ｇ＝０であり、ＧｐＲは式ＶＩＩ’によるラジカルであり、ＧｐＡは式ＶＩＩＩａによるラジカルであり、ｈ＝０である。

【0102】

１つの実施形態では、ｒ＝１、ｇ＝０であり、ＧｐＲは式ＶＩＩ’によるラジカルであり、ＧｐＡは式ＶＩＩＩａによるラジカルであり、ｈ＝１である。

【0103】

１つの実施形態では、ｒ＝１、ｇ＝０であり、ＧｐＲは式ＶＩＩ’によるラジカルであり、ＧｐＡは式ＶＩＩＩｂによるラジカルであり、ｈ＝０である。

【0104】

１つの実施形態では、ｒ＝１、ｇ＝０であり、ＧｐＲは式ＶＩＩ’によるラジカルであり、ＧｐＡは式ＶＩＩＩｂによるラジカルであり、ｈ＝１である。

【0105】

１つの実施形態では、ｒ＝０であり、ＧｐＡは、式ＶＩＩＩａおよびＶＩＩＩｂによるラジカルの中で選択される。

【0106】

１つの実施形態では、ｒ＝０、ｇ＝０であり、ＧｐＡは、式ＶＩＩＩａおよびＶＩＩＩｂによるラジカルの中で選択される。

【0107】

１つの実施形態では、ｒ＝０であり、ＧｐＡは、式ＶＩＩＩａおよびＶＩＩＩｂによるラジカルの中で選択され、ｈ＝０である。

【0108】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが２～１２個の炭素原子を含む二価、直鎖アルキルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。

【0109】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが２～６個の炭素原子を含む二価、直鎖アルキルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。

【0110】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが２～６個の炭素原子を含む二価、直鎖アルキルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。

【0111】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが２～４個の炭素原子を含む二価、直鎖アルキルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。

【0112】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが２～４個の炭素原子を含む二価、直鎖アルキルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。

【0113】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが２個の炭素原子を含む二価、直鎖アルキルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。

【0114】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが１～１１個の炭素原子を含む二価、直鎖アルキルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。

【0115】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが１～６個の炭素原子を含む二価、直鎖アルキルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。

【0116】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが２～５個の炭素原子を含み、１つ以上のアミド官能基（－ＣＯＮＨ２）を有する二価、直鎖アルキルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。

【0117】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが２～５個の炭素原子を含み、１つ以上のアミド官能基（－ＣＯＮＨ２）を有する二価、直鎖アルキルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。

【0118】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが、下記式により表されるラジカルからなる群より選択されるラジカルであるラジカルであることを特徴とする：

【化57】

【0119】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが式Ｘ１によるラジカルであるラジカルであることを特徴とする。

【0120】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが式Ｘ２によるラジカルであるラジカルであることを特徴とする。

【0121】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘによる疎水性ラジカルは、Ｒが、アミド官能基（－ＣＯＮＨ２）に関してδまたはε位において（または４または５位において）、炭素が有するアミド官能基を介して、コポリアミノ酸に結合されるラジカルであることを特徴とする。

【0122】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが、４～１４個の炭素原子および１～５個の酸素原子を含む非置換直鎖エーテルまたはポリエーテルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。

【0123】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒがエーテルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。

【0124】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが４～６個の炭素原子を含むエーテルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。

【0125】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが６個の炭素原子を含む二価、直鎖アルキルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。

【0126】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが式

【化58】

により表されるエーテルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。

【0127】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒがポリエーテルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。

【0128】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが６～１０個の炭素原子および２～３個の酸素原子を含む直鎖ポリエーテルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。

【0129】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが、下記式により表されるラジカルからなる群より選択されるポリエーテルラジカルであるラジカルであることを特徴とする：

【化59】

【0130】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが、式Ｘ３によるラジカルであるラジカルであることを特徴とする。

【0131】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが、式Ｘ４によるラジカルであるラジカルであることを特徴とする。

【0132】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが下記式Ｘ５およびＸ６により表されるラジカルからなる群より選択されるポリエーテルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。

【0133】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが式Ｘ５によるポリエーテルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。

【0134】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｒが式Ｘ６によるポリエーテルラジカルであるラジカルであることを特徴とする。

【化60】

【0135】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、ＧｐＧおよび／またはＧｐＨラジカルが式ＸＩ’によるラジカルであることを特徴とし、Ｇは、６個の炭素原子を含み、下記式Ｚにより表されるアルキルラジカルである：

【化61】

【0136】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルはＧｐＧおよび／またはＧｐＨが式ＸＩにより構成されるラジカルであることを特徴とし、Ｇは４個の炭素原子を含み、下記式Ｚにより表されるアルキルラジカルである：

【化62】

【0137】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、ＧｐＧおよび／またはＧｐＨラジカルが式ＸＩにより構成されるラジカルであることを特徴とし、Ｇは４個の炭素原子を含み、－（ＣＨ２）２－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－により表されるアルキルラジカルである。

【0138】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、ＧｐＧおよび／またはＧｐＨラジカルが式ＸＩにより構成されるラジカルであることを特徴とし、Ｇは４個の炭素原子を含み、－ＣＨ（（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ）－により表されるアルキルラジカルである。

【0139】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、ＧｐＧおよび／またはＧｐＨラジカルが式ＸＩにより構成されるラジカルであることを特徴とし、Ｇは、３個の炭素原子を含み、式－ＣＨ２－ＣＨ－（ＣＯＯＨ）により表されるアルキルラジカルである。

【0140】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルはＧｐＧおよび／またはＧｐＨが式ＸＩにより構成されるラジカルであることを特徴とし、Ｇラジカルは３個の炭素原子を含み、－ＣＨ（ＣＨ２）ＣＯＯＨ）－により表されるアルキルラジカルである。

【0141】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、ＧｐＡラジカルが式ＶＩＩＩにより構成され、Ａ_１、Ａ_２またはＡ_３が下記式により表されるラジカルからなる群より選択されるラジカルであることを特徴とする：

【化63】

【0142】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘｄ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｄ’、Ｘｃ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、式ＩＸによるラジカルＧｐＣが下記で表される式ＩＸｅ、ＩＸｆまたはＩＸｇによるラジカルからなる群より選択されるラジカルであることを特徴とする：

【化64】

【0143】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘｄ，Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｄ’，Ｘｃ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、式ＩＸによるラジカルＧｐＣが、それぞれ、下記で表される式ＩＸｈ、ＩＸｉおよびＩＸｊに対応する式ＩＸｅ、ＩＸｆまたはＩＸｇ（ｂは０に等しい）のラジカルからなる群より選択されるラジカルであることを特徴とする：

【化65】

【0144】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘｄ，Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｄ’、Ｘｃ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、ＧｐＣラジカルが、式ＩＸまたはＩｘｅ（ｂ＝０）に対応し、式ＩＸｈに対応するラジカルであることを特徴とする。

【0145】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘｄ，Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｄ’，Ｘｃ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｃｘが、直鎖アルキルラジカルからなる群より選択されるラジカルであることを特徴とする。

【0146】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘｄ，Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｄ’、Ｘｃ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｃｘが、分枝アルキルラジカルからなる群より選択されるラジカルであることを特徴とする。

【0147】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘｄ，Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｄ’、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｃｘが、１９～１４個の炭素原子を含むアルキルラジカルからなる群より選択されるラジカルであることを特徴とする。

【0148】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘｄ，Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｄ’、Ｘｃ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｃｘが下記式により表されるラジカルからなる群より選択されるラジカルであることを特徴とする：

【化66】

【0149】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘｄ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｄ’、Ｘｃ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｃｘが、１５～１６個の炭素原子を含むアルキルラジカルからなる群より選択されるラジカルであることを特徴とする。

【0150】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘｄ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｄ’、Ｘｃ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｃｘが下記式により表されるラジカルからなる群より選択されるラジカルであることを特徴とする：

【化67】

【0151】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘｄ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｄ’、Ｘｃ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｃｘが下記式により表されるラジカルからなる群より選択されるラジカルであることを特徴とする：

【化68】

【0152】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘｄ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｄ’、Ｘｃ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｃｘが、１７～２５個の炭素原子を含むアルキルラジカルからなる群より選択されるラジカルであることを特徴とする。

【0153】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘｄ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｄ’、Ｘｃ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｃｘが、１７～１８個の炭素原子を含むアルキルラジカルからなる群より選択されるラジカルであることを特徴とする。

【0154】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘｄ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｄ’、Ｘｃ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｃｘが、下記式により表されるアルキルラジカルからなる群より選択されるラジカルであることを特徴とする：

【化69】

【0155】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘｄ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｄ’、Ｘｃ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｃｘが、１８～２５個の炭素原子を含むアルキルラジカルからなる群より選択されるラジカルであることを特徴とする。

【0156】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘｄ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｄ’、Ｘｃ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、Ｃｘが、下記式により表されるアルキルラジカルからなる群より選択されるラジカルであることを特徴とする：

【化70】

【0157】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘｄ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｄ’、Ｘｃ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、式ＩＸによるＧｐＣラジカルは、Ｃｘが、１４～１５個の炭素原子を含むアルキルラジカルからなる群より選択されるラジカルからなる群より選択されるラジカルであることを特徴とする。

【0158】

１つの実施形態では、組成物は、式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘｄ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｄ’、Ｘｃ、Ｘｅ、Ｘｆ、Ｘｇ、ＸｈおよびＸｉによる疎水性ラジカルは、式ＩＸによるＧｐＣラジカルは、Ｃｘが下記式により表されるラジカルからなる群より選択されるラジカルからなる群より選択されるラジカルであることを特徴とする：

【化71】

【0159】

１つの実施形態では、コポリアミノ酸は、式ＸＸＸｂによるコポリアミノ酸から選択され、疎水性ラジカル－Ｈｙは、式Ｘ、Ｘｃ’、ＸｄＸａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｘｅ、ＸｇおよびＸｈによる疎水性ラジカルの群から選択され、ａ’＝１およびｌ’＝１であり、ＧｐＣは式ＩＸｅによるラジカルである。

【0160】

１つの実施形態では、コポリアミノ酸は、式ＸＸＸｂによるコポリアミノ酸から選択され、疎水性ラジカル－Ｈｙは式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘｄ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｘｅ、ＸｇおよびＸｈによる疎水性ラジカルの群から選択され、ａ’＝１およびｌ’＝１であり、ＧｐＣは式ＩＸによるラジカルであり、ｅ＝０である。

【0161】

１つの実施形態では、コポリアミノ酸は、式ＸＸＸｂによるコポリアミノ酸から選択され、疎水性ラジカル－Ｈｙは式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘｄ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｘｆ、ＸｇおよびＸｉによる疎水性ラジカルの群から選択され、ａ’＝２またはｌ’＝２であり、ＧｐＣは式ＩＸｅによるラジカルである。

【0162】

１つの実施形態では、コポリアミノ酸は、式ＸＸＸｂによるコポリアミノ酸から選択され、疎水性ラジカル－Ｈｙは式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘｄ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｘｆ、ＸｇおよびＸｉによる疎水性ラジカルの群から選択され、ａ’＝２およびｌ’＝２であり、ＧｐＣは式ＩＸによるラジカルであり、ｅ＝０である。

【0163】

１つの実施形態では、コポリアミノ酸は、式ＸＸＸａによるコポリアミノ酸から選択され、疎水性ラジカル－Ｈｙは式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘｄ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｘｅ、ＸｇおよびＸｈによる疎水性ラジカルの群から選択され、ａ’＝１およびｌ’＝１であり、ＧｐＣは式ＩＸｅによるラジカルである。

【0164】

１つの実施形態では、コポリアミノ酸は、式ＸＸＸａによるコポリアミノ酸から選択され、疎水性ラジカル－Ｈｙは式Ｘ、Ｘｃ’、Ｘｄ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｘｆ、ＸｇおよびＸｉによる疎水性ラジカルの群から選択され、ａ’＝２またはｌ’＝２であり、ＧｐＣは式ＩＸｅによるラジカルである。

【0165】

１つの実施形態では、コポリアミノ酸は式Ｘによるコポリアミノ酸の群から選択され、ＧｐＲは式ＶＩＩによるラジカルであり、ＧｐＨは式ＸＩによるラジカルであり、ＧｐＣは式ＩＸによるラジカルであり、ｅ＝１およびｂ＝０である。

【0166】

１つの実施形態では、コポリアミノ酸は式Ｘによるコポリアミノ酸の群から選択され、ＧｐＲは式ＶＩＩによるラジカルであり、ＧｐＨは式ＸＩによるラジカルであり、ＧｐＣは式ＩＸによるラジカルであり、ｅ＝１およびｂ＝０であり、ｘ＝１３である。

【0167】

１つの実施形態では、コポリアミノ酸は、実施例Ｂ１において記載される、以下で表される式による、その端部の１つで修飾されたポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウムである。

【化72】

【0168】

１つの実施形態では、コポリアミノ酸は、実施例Ｂ１８において記載される、以下で表される式による、その端部の１つで修飾されたポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウムである。

【化73】

【0169】

式においては、^＊は疎水性ラジカルのＰＬＧへの、または異なる基ＧｐＲ、ＧｐＧ、ＧｐＡ、ＧｐＬおよびＧｐＣ間の付着部位を示し、アミド官能基が形成される。

【0170】

Ｈｙラジカルはアミド官能基を介してＰＬＧに付着される。

【0171】

Ｈｙ、ＧｐＲ、ＧｐＧ、ＧｐＡ、ＧｐＬおよびＧｐＣラジカルは各々独立して、１つの残基と別の残基とで同一かまたは異なる。

【0172】

１つの実施形態では、組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、下記式ＸＸＸによるコポリアミノ酸の中で選択されることを特徴とし：

【化74】

式中、
・Ｄは、独立して、－ＣＨ_２－基（アスパラギン酸単位）または－ＣＨ_２－ＣＨ_２－基（グルタミン酸単位）のいずれかを表し、
・Ｈｙは式Ｘによる疎水性ラジカルの中で選択される疎水性ラジカルであり、
・Ｒ_１は式Ｘによる疎水性ラジカルの中で選択される疎水性ラジカルであり、ここで、ｒ＝０またはｒ＝１であり、ＧｐＲは式ＶＩＩ’もしくはＶＩＩ’’によるラジカル、または、Ｈ、Ｃ２～Ｃ１０の直鎖アシル基、Ｃ３～Ｃ１０の分枝アシル基、ベンジル、末端「アミノ酸」単位およびピログルタミン酸からなる群より選択されるラジカルであり、
・Ｒ_２は式Ｘによる疎水性ラジカルの中で選択される疎水性ラジカルまたは－ＮＲ’Ｒ’’であり、Ｒ’およびＲ’’ラジカルは同一か、または異なり、Ｈ、Ｃ２～Ｃ１０の直鎖、分枝もしくは環状アルキル、ベンジルからなる群より選択され、前記Ｒ’およびＲ’’アルキルは一緒に１つ以上の炭素飽和、不飽和および／または芳香環を形成することができ、および／または、Ｏ、ＮおよびＳからなる群より選択されるヘテロ原子を含むことができ、
・Ｘは、Ｈまたは金属カチオンを含む群から選択されるカチオン性エンティティを表し；
・ｎ＋ｍは、コポリアミノ酸鎖あたりのモノマ単位の平均数である、コポリアミノ酸の重合度ＤＰを表し、５≦ｎ＋ｍ≦２５０である。

【0173】

カルボキシレート電荷および式Ｘによる少なくとも１つの疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸はまた、この説明では「コポリアミノ酸」とも呼ばれ得る。

【0174】

我々は、カルボキシレート電荷および少なくとも１つの疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸、式ＸＸＸａによるコポリアミノ酸を「統計学的コポリアミノ酸」と呼ぶ。

【0175】

１つの実施形態では、組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、下記式ＸＸＸａによる、式ＸＸＸ（式中、Ｒ_１＝Ｒ’_１およびＲ_２＝Ｒ’_２）によるコポリアミノ酸の中で選択されることを特徴とし：

【化75】

式中、
－ｍ、ｎ、Ｘ、ＤおよびＨｙは上記で与えられる定義を有し、
－Ｒ’_１は、Ｈ、Ｃ２～Ｃ１０の直鎖アシル基、Ｃ３～Ｃ１０の分枝アシル基、ベンジル、末端「アミノ酸」単位およびピログルタミン酸からなる群より選択されるラジカルであり、
－Ｒ’_２は、Ｈ、Ｃ２～Ｃ１０の直鎖、分枝もしくは環状アルキル、ベンジルからなる群より選択される疎水性ラジカルであり、前記Ｒ’およびＲ’’アルキルは、一緒に１つ以上の炭素飽和、不飽和および／または芳香環を形成することができ、および／またはＯ、ＮおよびＳからなる群より選択されるヘテロ原子を含むことができる。

【0176】

我々は、カルボキシレート電荷および少なくとも１つの疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸、式ＸＸＸｂによるコポリアミノ酸を「統計学的コポリアミノ酸」と呼ぶ。

【0177】

１つの実施形態では、組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、下記式ＸＸＸｂによる、式ＸＸＸ（式中、ｎ＝０）によるコポリアミノ酸の中で選択されることを特徴とし、：

【化76】

式中、ｍ、Ｘ、Ｄ、Ｒ_１およびＲ_２は上記で与えられる定義を有し、少なくともＲ_１またはＲ_２は式Ｘによる疎水性ラジカルである。

【0178】

１つの実施形態では、組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、式ＸＸＸｂによる、式ＸＸＸ（式中、ｎ＝０）によるコポリアミノ酸の中で選択されることを特徴とし、Ｒ_１またはＲ_２は式Ｘによる疎水性ラジカルである。

【0179】

１つの実施形態では、組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、式ＸＸＸｂによるコポリアミノ酸の中で選択されることを特徴とし、Ｒ_１は式Ｘによる疎水性ラジカルであり、ｒ＝０、またはｒ＝１であり、ＧｐＲは式ＶＩＩ’により構成される。

【0180】

１つの実施形態では、組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、式ＸＸＸｂによるコポリアミノ酸の中で選択されることを特徴とし、Ｒ_１は式Ｘによる疎水性ラジカルであり、ｒ＝０またはｒ＝１であり、ＧｐＲは式ＶＩＩ’’により構成される。

【0181】

１つの実施形態では、組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、式ＸＸＸｂによるコポリアミノ酸の中で選択されることを特徴とし、Ｒ_２は式Ｘによる疎水性ラジカルである。

【0182】

１つの実施形態では、組成物は、Ｒ_１が、Ｃ_２～Ｃ_１０の直鎖アシル基、Ｃ_３～Ｃ_１０の分枝アシル基、ベンジル、末端「アミノ酸」単位およびピログルタミン酸からなる群より選択されるラジカルであることを特徴とする。

【0183】

１つの実施形態では、組成物は、Ｒ_１が、Ｃ_２～Ｃ_１０の直鎖アシル基、またはＣ_３～Ｃ_１０の分枝アシル基からなる群より選択されるラジカルであることを特徴とする。

【0184】

１つの実施形態では、組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、式ＸＸＸ、ＸＸＸａまたはＸＸＸｂによるコポリアミノ酸の中で選択されることを特徴とし、Ｄ基は－ＣＨ_２－基（アスパラギン酸単位）である。

【0185】

１つの実施形態では、組成物は、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸は、式ＸＸＸ，ＸＸＸａまたはＸＸＸｂによるコポリアミノ酸の中で選択されることを特徴とし、Ｄ基は－ＣＨ_２－ＣＨ_２－基（グルタミン酸単位）である。

【0186】

１つの実施形態では、組成物は、疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間のＭ比は０．００７～０．３で構成されることを特徴とする。

【0187】

１つの実施形態では、組成物は、疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間のＭ比は０．０１～０．３で構成されることを特徴とする。

【0188】

１つの実施形態では、組成物は、疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間のＭ比は０．０２～０．２で構成されることを特徴とする。

【0189】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、ｎ＋ｍが１０～２５０で構成されることを特徴とする。

【0190】

１つの実施形態では、組成物は、ｎ＋ｍが１０～２００で構成されることを特徴とする。

【0191】

１つの実施形態では、組成物は、ｎ＋ｍが１５～１５０で構成されることを特徴とする。

【0192】

１つの実施形態では、組成物は、ｎ＋ｍが１５～１００で構成されることを特徴とする。

【0193】

１つの実施形態では、組成物は、ｎ＋ｍが１５～８０で構成されることを特徴とする。

【0194】

１つの実施形態では、組成物は、ｎ＋ｍが１５～６５で構成されることを特徴とする。

【0195】

１つの実施形態では、組成物は、ｎ＋ｍが２０～６０で構成されることを特徴とする。

【0196】

１つの実施形態では、組成物は、ｎ＋ｍが２０～５０で構成されることを特徴とする。

【0197】

１つの実施形態では、組成物は、ｎ＋ｍが２０～４０で構成されることを特徴とする。

【0198】

発明はまた、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルＨｙを有するコポリアミノ酸であって、前記コポリアミノ酸は、グルタミン酸またはアスパラギン酸単位から構成され、前記疎水性ラジカル－Ｈｙは下記で規定される式Ｘによるラジカルの中で選択される、コポリアミノ酸に関し：

【化77】

式中、
ＧｐＲは、式ＶＩＩ、ＶＩＩ’またはＶＩＩ’’によるラジカルの中で選択され：

【化78】

－同一か、または異なるＧｐＧおよびＧｐＨは、式ＸＩまたはＸＩ’によるラジカルの中で選択され；

【化79】

－ＧｐＡは、式ＶＩＩＩによるラジカルの中で選択され

【化80】

式中、Ａ’は、式ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ’’またはＶＩＩＩ’’’によるラジカルの中で選択され

【化81】

－ＧｐＬは、式ＸＩＩによるラジカルの中で選択され

【化82】

－ＧｐＣは式ＩＸによるラジカルであり：

【化83】

－「^＊」は、アミド官能基により結合される異なる基の付着部位を示し；
－ａは０または１に等しい整数であり、ａ＝１の場合、ａ’＝１、２または３であり；
－ａ’は、１、２または３に等しい整数であり；
－ｂは０または１に等しい整数であり；
－ｃは０または１に等しい整数であり、ｃが０に等しい場合、ｄは１または２に等しく；
－ｄは０、１または２に等しい整数であり；
－ｅは０または１に等しい整数であり；
－ｇは、０、１、２、３、４、５または６に等しい整数であり；
－ｈは、０、１、２、３、４、５または６に等しい整数であり、ｇ、ｈまたはｌの少なくとも１つは０とは異なり；
－ｌは０または１に等しい整数であり、ｌ＝０の場合ｌ’＝１であり、ｌ＝１の場合ｌ’＝２であり；
－ｒは、０、１または２に等しい整数であり、
－ｓ’は０または１に等しい整数であり；
－ｅが０とは異なる場合、ｇ、ｈまたはｌの少なくとも１つは０とは異なり；
－ａ＝０の場合、ｌ＝０であり；
－Ａ、Ａ_１、Ａ_２およびＡ_３は同一か、または異なり、１～８個の炭素原子を含み、任意で、飽和、不飽和または芳香環由来のラジカルにより置換された直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり；
－Ｂは、非置換の、４～１４個の炭素原子、および、１～５個の酸素原子を含むラジカルエーテルまたはポリエーテル、または、任意で芳香環を含み、１～９個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり、
－Ｃ_ｘは、任意で環状部分を含む、一価の直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり、ｘは炭素原子の数を示し：
・疎水性ラジカル－Ｈｙが１－ＧｐＣを有する場合、９≦ｘ≦２５であり、
・疎水性ラジカル－Ｈｙが２－ＧｐＣを有する場合、９≦ｘ≦１５であり、
・疎水性ラジカル－Ｈｙが３－ＧｐＣを有する場合、７≦ｘ≦１３であり、
・疎水性ラジカル－Ｈｙが４－ＧｐＣを有する場合、７≦ｘ≦１１であり、
・疎水性ラジカル－Ｈｙが少なくとも５－ＧｐＣを有する場合、６≦ｘ≦１１であり、
－Ｇは１～８個の炭素原子の直鎖もしくは分枝二価アルキルラジカルであり、前記アルキルラジカルは１つ以上の遊離カルボン酸官能基を有し、
－Ｒは、１～１２個の炭素原子を含む二価、直鎖もしくは分枝アルキルラジカル、１～１２個の炭素原子を含み、１つ以上の－ＣＯＮＨ_２官能基を有する二価、直鎖もしくは分枝アルキルラジカル、または、４～１４個の炭素原子および１～５個の酸素原子を含む非置換エーテルまたはポリエーテルラジカルからなる群より選択されるラジカルであり、
－式Ｘによる疎水性ラジカル－Ｈｙは、下記によりＰＬＧに結合され：
・疎水性ラジカル－ＨｙのカルボニルとＰＬＧが有する窒素原子の間の共有結合（よって、ＰＬＧが有するアミン官能基と疎水性ラジカル－Ｈｙの前駆体－Ｈｙ’が有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される）、および
・疎水性ラジカル－Ｈｙの窒素原子とＰＬＧが有するカルボニルの間の共有結合（よって、疎水性ラジカル－Ｈｙの前駆体－Ｈｙ’のアミン官能基とＰＬＧが有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される）；
－疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Ｍは０＜Ｍ≦０．５であり；
－コポリアミノ酸が複数の疎水性ラジカルを有する場合、それらは同一か、または異なり、
－ＰＬＧ鎖についてのグルタミン酸またはアスパラギン酸単位における重合度ＤＰは５～２５０で構成され；
－遊離カルボン酸は、Ｎａ^＋およびＫ^＋からなる群より選択されるアルカリカチオン塩の形態である。

【0199】

発明はまた、下記で規定される式Ｘ’による疎水性ラジカル－Ｈｙの前駆体Ｈｙ’に関し：

【化84】

式中、
ＧｐＲは、式ＶＩＩ、ＶＩＩ’またはＶＩＩ’’によるラジカルの中で選択され：

【化85】

－同一か、または異なるＧｐＧおよびＧｐＨは、式ＸＩまたはＸＩ’によるラジカルの中で選択され；

【化86】

－ＧｐＡは、式ＶＩＩＩによるラジカルの中で選択され

【化87】

式中、Ａ’は、式ＶＩＩＩ’、ＶＩＩＩ’’またはＶＩＩＩ’’’によるラジカルの中で選択され

【化88】

－ＧｐＬは、式ＸＩＩによるラジカルの中で選択され

【化89】

－ＧｐＣは式ＩＸによるラジカルであり：

【化90】

－「^＊」は、アミド官能基により結合される異なる基の付着部位を示し；
－ａは０または１に等しい整数であり、ａ＝１の場合、ａ’＝１、２または３であり；
－ａ’は、１、２または３に等しい整数であり；
－ｂは０または１に等しい整数であり；
－ｃは０または１に等しい整数であり、ｃが０に等しい場合、ｄは１または２に等しく；
－ｄは０、１または２に等しい整数であり；
－ｅは０または１に等しい整数であり；
－ｇは、０、１、２、３、４、５または６に等しい整数であり；
－ｈは、０、１、２、３、４、５または６に等しい整数であり、ｇ、ｈまたはｌの少なくとも１つは０とは異なり；
－ｌは０または１に等しい整数であり、ｌ’＝０であり、ｌ＝１の場合ｌ’＝２であり；
－ｒは、０、１または２に等しい整数であり、
－ｓ’は０または１に等しい整数であり；
－ｅが０とは異なる場合、ｇ、ｈまたはｌの少なくとも１つは０とは異なり；
－ａ＝０の場合、ｌ＝０であり；
－Ａ、Ａ_１、Ａ_２およびＡ_３は同一か、または異なり、１～８個の炭素原子を含み、任意で、飽和、不飽和または芳香環由来のラジカルにより置換された直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり；
－Ｂは、非置換の、４～１４個の炭素原子、および、１～５個の酸素原子を含むラジカルエーテルまたはポリエーテル、または、任意で芳香環を含み、１～９個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり、
－Ｃ_ｘは、任意で環状部分を含む、一価の直鎖もしくは分枝アルキルラジカルであり、ｘは炭素原子の数を示し：
・疎水性ラジカル－Ｈｙが１－ＧｐＣを有する場合、９≦ｘ≦２５であり、
・疎水性ラジカル－Ｈｙが２－ＧｐＣを有する場合、９≦ｘ≦１５であり、
・疎水性ラジカル－Ｈｙが３－ＧｐＣを有する場合、７≦ｘ≦１３であり、
・疎水性ラジカル－Ｈｙが４－ＧｐＣを有する場合、７≦ｘ≦１１であり、
・疎水性ラジカル－Ｈｙが少なくとも５－ＧｐＣを有する場合、６≦ｘ≦１１であり、
－Ｇは１～８個の炭素原子の直鎖もしくは分枝二価アルキルラジカルであり、前記アルキルラジカルは１つ以上の遊離カルボン酸官能基を有し、
－Ｒは、１～１２個の炭素原子を含む二価、直鎖もしくは分枝アルキルラジカル、１～１２個の炭素原子を含み、１つ以上の－ＣＯＮＨ_２官能基を有する二価、直鎖もしくは分枝アルキルラジカル、または、４～１４個の炭素原子および１～５個の酸素原子を含む非置換エーテルまたはポリエーテルラジカルからなる群より選択されるラジカルであり、
－式Ｘによる疎水性ラジカル－Ｈｙは、下記によりＰＬＧに結合され：
・疎水性ラジカル－ＨｙのカルボニルとＰＬＧが有する窒素原子の間の共有結合（よって、ＰＬＧが有するアミン官能基と疎水性ラジカル－Ｈｙの前駆体－Ｈｙ’が有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される）、および
・疎水性ラジカル－Ｈｙの窒素原子とＰＬＧが有するカルボニルの間の共有結合（よって、疎水性ラジカル－Ｈｙの前駆体－Ｈｙ’のアミン官能基とＰＬＧが有する酸官能基の反応から得られるアミド官能基が形成される）；
－疎水性ラジカルの数とグルタミン酸またはアスパラギン酸単位の数の間の比Ｍは０＜Ｍ≦０．５であり；
－コポリアミノ酸が複数の疎水性ラジカルを有する場合、それらは同一か、または異なり、
－遊離カルボン酸は、Ｎａ^＋およびＫ^＋からなる群より選択されるアルカリカチオン塩の形態である。

【0200】

アミリン、または膵島アミロイドポリペプチド（ＩＡＰＰ）は３７残基のペプチドホルモンである。インスリンと共に、膵臓β細胞から約１００：１の比で共分泌される。アミリンは、内在性グルカゴンの分泌を停止させることにより、かつ、胃排出を減速させ、満腹を支持し、よって、血糖における食後血糖変動を低減させることにより、血糖制御において役割を果たす。

【0201】

ＩＡＰＰは８９残基のコード配列を使用して得られる。アミロイドポリペプチドＰｒｏｉｓｌｅｔ（プロＩＡＰＰ、プロアミリン、プロ膵島タンパク質）が膵臓β細胞において、６７アミノ酸ｄｅＲＳＯプロペプチド、７４０４ダルトンの形態で産生され、アミリンを生成するために、プロテアーゼ切断を含む翻訳後修飾を受ける。

【0202】

本出願では、前述のアミリンは、特許ＵＳ５，１２４，３１４号およびＵＳ５，２３４，９０６号で記載される化合物を示す。

【0203】

「類似体」により、ペプチドまたはタンパク質を示すために使用される場合、一次配列を構成する１つ以上のアミノ酸残基が他のアミノ酸残基により置換されている、および／または、１つ以上の構成アミノ酸残基が付加されているペプチドまたはタンパク質が意味される。類似体のこの定義について認められている相同性のパーセンテージは５０％である。アミリンの場合、類似体は、例えば、１つ以上の天然もしくは非天然またはペプチド模倣酸を置換することにより、一次アミリンアミノ酸配列から誘導され得る。

【0204】

「誘導される」により、ペプチドまたはタンパク質に関して使用される場合、前述のペプチドもしくはタンパク質または類似体に存在しない置換基により化学修飾されたペプチドもしくはタンパク質または類似体、すなわち、非アミノ酸型置換基を導入するために、共有結合を生成することにより修飾されたペプチドまたはタンパク質が意味される。

【0205】

アミリン受容体アゴニストは、アミリンの作用の１つ以上の特性を模倣する化合物を示す。

【0206】

アミリン誘導体は、論文Ｙａｎ ｅｔ ａｌ．， ＰＮＡＳ， ｖｏｌ． １０３， ｎｏ． ７， ｐ． ２０４６－２０５１， ２００６において記載される。

【0207】

１つの実施形態では、置換基は、脂肪鎖からなる群より選択される。

【0208】

アミリン類似体は、特許ＵＳ５，６８６，４１１号、ＵＳ６，１１４，３０４号またはＵＳ６，４１０，５１１号において記載される。

【0209】

１つの実施形態では、組成物は、アミリン、アミリン受容体アゴニストまたはアミリン類似体がアミリンであることを特徴とする。

【0210】

１つの実施形態では、アミリン受容体アゴニストはアミリンである。

【0211】

１つの実施形態では、組成物は、アミリン類似体またはアミリン受容体アゴニストが、ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＢ社により販売されるプラムリンチド（Ｓｙｍｌｉｎ（登録商標））であることを特徴とする。

【0212】

１つの実施形態では、コポリアミノ酸／アミリンモル比、アミリン受容体アゴニストまたはアミリン類似体は１以上である。

【0213】

１つの実施形態では、コポリアミノ酸／アミリンモル比、アミリン受容体アゴニストまたはアミリン類似体は１．５～７５で構成される。

【0214】

１つの実施形態では、コポリアミノ酸／アミリンモル比、アミリン受容体アゴニストまたはアミリン類似体は１．８～５０で構成される。

【0215】

１つの実施形態では、コポリアミノ酸／アミリンモル比、アミリン受容体アゴニストまたはアミリン類似体は２～３５で構成される。

【0216】

１つの実施形態では、コポリアミノ酸／アミリンモル比、アミリン受容体アゴニストまたはアミリン類似体は２．５～３０で構成される。

【0217】

１つの実施形態では、コポリアミノ酸／アミリンモル比、アミリン受容体アゴニストまたはアミリン類似体は３～３０で構成される。

【0218】

１つの実施形態では、コポリアミノ酸／アミリンモル比、アミリン受容体アゴニストまたはアミリン類似体は３．５～３０で構成される。

【0219】

１つの実施形態では、コポリアミノ酸／アミリンモル比、アミリン受容体アゴニストまたはアミリン類似体は４～３０で構成される。

【0220】

１つの実施形態では、コポリアミノ酸／アミリンモル比、アミリン受容体アゴニストまたはアミリン類似体は５～３０で構成される。

【0221】

１つの実施形態では、コポリアミノ酸／アミリンモル比、アミリン受容体アゴニストまたはアミリン類似体は７～３０で構成される。

【0222】

１つの実施形態では、コポリアミノ酸／アミリンモル比、アミリン受容体アゴニストまたはアミリン類似体は９～３０で構成される。

【0223】

１つの実施形態では、コポリアミノ酸／アミリンモル比は３～７５で構成される。

【0224】

１つの実施形態では、コポリアミノ酸／アミリンモル比は７～５０で構成される。

【0225】

１つの実施形態では、コポリアミノ酸／アミリンモル比は１０～３０で構成される。

【0226】

１つの実施形態では、コポリアミノ酸／アミリンモル比は１５～３０で構成される。

【0227】

１つの実施形態では、コポリアミノ酸／プラムリンチドモル比は１．５～７５で構成される。

【0228】

１つの実施形態では、コポリアミノ酸／プラムリンチドモル比は２～５０で構成される。

【0229】

１つの実施形態では、コポリアミノ酸／プラムリンチドモル比は３～３０で構成される。

【0230】

１つの実施形態では、コポリアミノ酸／プラムリンチドモル比は４～３０で構成される。

【0231】

１つの実施形態では、コポリアミノ酸／プラムリンチドモル比は５～３０で構成される。

【0232】

１つの実施形態では、コポリアミノ酸／プラムリンチドモル比は８～３０で構成される。

【0233】

１つの実施形態では、コポリアミノ酸／プラムリンチドモル比は１０～３０で構成される。

【0234】

１つの実施形態では、疎水性ラジカルＨｙ／アミリンモル比、アミリン受容体アゴニストまたはアミリン類似体は１．５～１５０で構成される。

【0235】

１つの実施形態では、疎水性ラジカルＨｙ／アミリンモル比、アミリン受容体アゴニストまたはアミリン類似体は１．８～１００で構成される。

【0236】

１つの実施形態では、疎水性ラジカルＨｙ／アミリンモル比、アミリン受容体アゴニストまたはアミリン類似体は２～７０で構成される。

【0237】

１つの実施形態では、疎水性ラジカルＨｙ／アミリンモル比、アミリン受容体アゴニストまたはアミリン類似体は２．５～６０で構成される。

【0238】

１つの実施形態では、疎水性ラジカルＨｙ／アミリンモル比、アミリン受容体アゴニストまたはアミリン類似体は３～６０で構成される。

【0239】

１つの実施形態では、疎水性ラジカルＨｙ／アミリンモル比、アミリン受容体アゴニストまたはアミリン類似体は３．５～６０で構成される。

【0240】

１つの実施形態では、疎水性ラジカルＨｙ／アミリンモル比、アミリン受容体アゴニストまたはアミリン類似体は４～６０で構成される。

【0241】

１つの実施形態では、疎水性ラジカルＨｙ／アミリンモル比、アミリン受容体アゴニストまたはアミリン類似体は５～６０で構成される。

【0242】

１つの実施形態では、疎水性ラジカルＨｙ／アミリンモル比、アミリン受容体アゴニストまたはアミリン類似体は７～６０で構成される。

【0243】

１つの実施形態では、疎水性ラジカルＨｙ／アミリンモル比、アミリン受容体アゴニストまたはアミリン類似体は９～６０で構成される。

【0244】

１つの実施形態では、疎水性ラジカルＨｙ／アミリンモル比は５～６０で構成される。

【0245】

１つの実施形態では、疎水性ラジカルＨｙ／アミリンモル比は１０～６０で構成される。

【0246】

１つの実施形態では、疎水性ラジカルＨｙ／アミリンモル比は１５～６０で構成される。

【0247】

１つの実施形態では、疎水性ラジカルＨｙ／プラムリンチドモル比は１．５～６０で構成される。

【0248】

１つの実施形態では、疎水性ラジカルＨｙ／プラムリンチドモル比は２～６０で構成される。

【0249】

１つの実施形態では、疎水性ラジカルＨｙ／プラムリンチドモル比は３～６０で構成される。

【0250】

１つの実施形態では、疎水性ラジカルＨｙ／プラムリンチドモル比は４～６０で構成される。

【0251】

１つの実施形態では、疎水性ラジカルＨｙ／プラムリンチドモル比は５～６０で構成される。

【0252】

１つの実施形態では、疎水性ラジカルＨｙ／プラムリンチドモル比は８～６０で構成される。

【0253】

１つの実施形態では、疎水性ラジカルＨｙ／プラムリンチドモル比は１０～６０で構成される。

【0254】

１つの実施形態では、コポリアミノ酸／アミリン質量比、アミリン受容体アゴニストまたはアミリン類似体は１．０～７０で構成される。

【0255】

１つの実施形態では、コポリアミノ酸／アミリン質量比、アミリン受容体アゴニストまたはアミリン類似体は１．２～４５で構成される。

【0256】

１つの実施形態では、コポリアミノ酸／アミリン質量比、アミリン受容体アゴニストまたはアミリン類似体は１．３～３０で構成される。

【0257】

１つの実施形態では、コポリアミノ酸／アミリン質量比、アミリン受容体アゴニストまたはアミリン類似体は１．７～２７で構成される。

【0258】

１つの実施形態では、コポリアミノ酸／アミリン質量比、アミリン受容体アゴニストまたはアミリン類似体は２．０～２７で構成される。

【0259】

１つの実施形態では、コポリアミノ酸／アミリン質量比、アミリン受容体アゴニストまたはアミリン類似体は２．３～２７で構成される。

【0260】

１つの実施形態では、コポリアミノ酸／アミリン質量比、アミリン受容体アゴニストまたはアミリン類似体は２．７～２７で構成される。

【0261】

１つの実施形態では、コポリアミノ酸／アミリン質量比、アミリン受容体アゴニストまたはアミリン類似体は３．３～２７で構成される。

【0262】

１つの実施形態では、コポリアミノ酸／アミリン質量比、アミリン受容体アゴニストまたはアミリン類似体は４．７～２７で構成される。

【0263】

１つの実施形態では、コポリアミノ酸／アミリン質量比、アミリン受容体アゴニストまたはアミリン類似体は６．０～２７で構成される。

【0264】

１つの実施形態では、コポリアミノ酸／アミリン質量比は２．０～６７で構成される。

【0265】

１つの実施形態では、コポリアミノ酸／アミリン質量比は４．７～２７で構成される。

【0266】

１つの実施形態では、コポリアミノ酸／アミリン質量比は６．７～２７で構成される。

【0267】

１つの実施形態では、コポリアミノ酸／アミリン質量比は１０～２７で構成される。

【0268】

１つの実施形態では、コポリアミノ酸／プラムリンチド質量比は１．０～６７で構成される。

【0269】

１つの実施形態では、コポリアミノ酸／プラムリンチド質量比は１．３～４５で構成される。

【0270】

１つの実施形態では、コポリアミノ酸／プラムリンチド質量比は２．７～２７で構成される。

【0271】

１つの実施形態では、コポリアミノ酸／プラムリンチド質量比は３．３～２７で構成される。

【0272】

１つの実施形態では、コポリアミノ酸／プラムリンチド質量比は５．３～２７で構成される。

【0273】

１つの実施形態では、コポリアミノ酸／プラムリンチド質量比は６．７～２７で構成される。

【0274】

１つの実施形態では、組成物は、それがまた、インスリンを含むことを特徴とする。

【0275】

１つの実施形態では、組成物は、インスリンが食事インスリンであることを特徴とする。食事インスリンはｐＨ７で可溶性である。

【0276】

食事インスリンは、いわゆる速効型または「レギュラー」インスリンを示す。

【0277】

いわゆる速効型食事インスリンは、食事中のタンパク質および糖質の摂取により誘発される必要性を満たさなければならいインスリンであり；それらは３０分未満に作用しなければならない。

【0278】

１つの実施形態では、いわゆる「レギュラー」食事インスリンはヒトインスリンである。

【0279】

１つの実施形態では、食事インスリンは、欧州薬局方および米国薬局方において記載される組換えヒトインスリンである。

【0280】

ヒトインスリンは、例えば、商標名ヒューマリン（登録商標）（ＥＬＩ ＬＩＬＬＹ）およびノボリン（登録商標）（ＮＯＶＯ ＮＯＲＤＩＳＫ）で市販される。

【0281】

いわゆる速効型（速効性）食事インスリンは組換えにより得られたインスリンであり、一次配列が、それらの作用持続期間を低減させるように改変されている。

【0282】

１つの実施形態では、いわゆる速効性食事インスリンは、インスリンリスプロ（ヒューマログ（登録商標））、インスリングルリジン（アピドラ（登録商標））およびインスリンアスパルト（ＮｏｖｏＬｏｇ（登録商標））を含む群から選択される。

【0283】

１つの実施形態では、食事インスリンはインスリンリスプロである。

【0284】

１つの実施形態では、食事インスリンはインスリングルリジンである。

【0285】

１つの実施形態では、食事インスリンはインスリンアスパルトである。

【0286】

インスリンについて薬局方により推奨されるインスリンが、下記表において、ｍｇで表されたそれらの対応する量と共に提示される：

【表1】

【0287】

インスリングルリジンの場合、１００Ｕ＝３．４９ｍｇのインスリングルリジンである（ＡＤＩＰＲＡ（登録商標）に対する「付属書類１－製品特性のまとめ」による）。

【0288】

それにもかかわらず、テキストの残りにおいて、Ｕが、全てのインスリンの量および濃度について、系統的に無頓着に使用される。ｍｇで表された個々の対応する値はＵ、ＵＩまたはＵＳＰで表される値について以上で与えられたものである。

【0289】

１つの実施形態では、インスリンの濃度が２４０～３０００μＭ（４０～５００Ｕ／ｍＬ）で構成されることを特徴とする医薬製剤に関する。

【0290】

１つの実施形態では、インスリンの濃度が６００～３０００μＭ（１００～５００Ｕ／ｍＬ）で構成されることを特徴とする医薬製剤に関する。

【0291】

１つの実施形態では、インスリンの濃度が６００～２４００μＭ（１００～４００Ｕ／ｍＬ）で構成されることを特徴とする医薬製剤に関する。

【0292】

１つの実施形態では、インスリンの濃度が６００～１８００μＭ（１００～３００Ｕ／ｍＬ）で構成されることを特徴とする医薬製剤に関する。

【0293】

１つの実施形態では、インスリンの濃度が６００～１２００μＭ（１００～２００Ｕ／ｍＬ）で構成されることを特徴とする医薬製剤に関する。

【0294】

１つの実施形態では、インスリンの濃度が６００μＭ（１００Ｕ／ｍＬ）であることを特徴とする医薬製剤に関する。

【0295】

１つの実施形態では、インスリンの濃度が１２００μＭ（２００Ｕ／ｍＬ）であることを特徴とする医薬製剤に関する。

【0296】

１つの実施形態では、インスリンの濃度が１８００μＭ（３００Ｕ／ｍＬ）であることを特徴とする医薬製剤に関する。

【0297】

１つの実施形態では、インスリンの濃度が２４００μＭ（４００Ｕ／ｍＬ）であることを特徴とする医薬製剤に関する。

【0298】

１つの実施形態では、インスリンの濃度が３０００μＭ（５００Ｕ／ｍＬ）であることを特徴とする医薬製剤に関する。

【0299】

１つの実施形態では、コポリアミノ酸／アミリンモル比、アミリン受容体アゴニストまたはアミリン類似体は１以上である。

【0300】

食事インスリンを含む１つの実施形態では、コポリアミノ酸／アミリンモル比、アミリン受容体アゴニストまたはアミリン類似体は１．５～７５で構成される。

【0301】

食事インスリンを含む１つの実施形態では、コポリアミノ酸／アミリンモル比、アミリン受容体アゴニストまたはアミリン類似体は１．８～５０で構成される。

【0302】

食事インスリンを含む１つの実施形態では、コポリアミノ酸／アミリンモル比、アミリン受容体アゴニストまたはアミリン類似体は２～３５で構成される。

【0303】

食事インスリンを含む１つの実施形態では、コポリアミノ酸／アミリンモル比、アミリン受容体アゴニストまたはアミリン類似体は２．５～３０で構成される。

【0304】

食事インスリンを含む１つの実施形態では、コポリアミノ酸／アミリンモル比、アミリン受容体アゴニストまたはアミリン類似体は３～３０で構成される。

【0305】

食事インスリンを含む１つの実施形態では、コポリアミノ酸／アミリンモル比、アミリン受容体アゴニストまたはアミリン類似体は３．５～３０で構成される。

【0306】

食事インスリンを含む１つの実施形態では、コポリアミノ酸／アミリンモル比、アミリン受容体アゴニストまたはアミリン類似体は４～３０で構成される。

【0307】

食事インスリンを含む１つの実施形態では、コポリアミノ酸／アミリンモル比、アミリン受容体アゴニストまたはアミリン類似体は５～３０で構成される。

【0308】

食事インスリンを含む１つの実施形態では、コポリアミノ酸／アミリンモル比、アミリン受容体アゴニストまたはアミリン類似体は７～３０で構成される。

【0309】

食事インスリンを含む１つの実施形態では、コポリアミノ酸／アミリンモル比、アミリン受容体アゴニストまたはアミリン類似体は９～３０で構成される。

【0310】

食事インスリンを含む１つの実施形態では、コポリアミノ酸／アミリンモル比は５～７５で構成される。

【0311】

食事インスリンを含む１つの実施形態では、コポリアミノ酸／アミリンモル比は１０～５０で構成される。

【0312】

食事インスリンを含む１つの実施形態では、コポリアミノ酸／アミリンモル比は１５～３０で構成される。

【0313】

１つの実施形態では、コポリアミノ酸／プラムリンチドモル比は１以上である。

【0314】

食事インスリンを含む１つの実施形態では、コポリアミノ酸／プラムリンチドモル比は１．５～７５で構成される。

【0315】

食事インスリンを含む１つの実施形態では、コポリアミノ酸／プラムリンチドモル比は２～５０で構成される。

【0316】

食事インスリンを含む１つの実施形態では、コポリアミノ酸／プラムリンチドモル比は３～３０で構成される。

【0317】

食事インスリンを含む１つの実施形態では、コポリアミノ酸／プラムリンチドモル比は４～３０で構成される。

【0318】

食事インスリンを含む１つの実施形態では、コポリアミノ酸／プラムリンチドモル比は５～３０で構成される。

【0319】

食事インスリンを含む１つの実施形態では、コポリアミノ酸／プラムリンチドモル比は８～３０で構成される。

【0320】

食事インスリンを含む１つの実施形態では、コポリアミノ酸／プラムリンチドモル比は１０～３０で構成される。

【0321】

食事インスリンを含む１つの実施形態では、疎水性ラジカルＨｙ／アミリン、アミリン受容体アゴニストまたはアミリン類似体モル比は１．５～１５０で構成される。

【0322】

食事インスリンを含む１つの実施形態では、疎水性ラジカルＨｙ／アミリン、アミリン受容体アゴニストまたはアミリン類似体モル比は１．８～１００で構成される。

【0323】

食事インスリンを含む１つの実施形態では、疎水性ラジカルＨｙ／アミリン、アミリン受容体アゴニストまたはアミリン類似体モル比は２～７０で構成される。

【0324】

食事インスリンを含む１つの実施形態では、疎水性ラジカルＨｙ／アミリン、アミリン受容体アゴニストまたはアミリン類似体モル比は２．５～６０で構成される。

【0325】

食事インスリンを含む１つの実施形態では、疎水性ラジカルＨｙ／アミリン、アミリン受容体アゴニストまたはアミリン類似体モル比は３～６０で構成される。

【0326】

食事インスリンを含む１つの実施形態では、疎水性ラジカルＨｙ／アミリン、アミリン受容体アゴニストまたはアミリン類似体モル比は３．５～６０で構成される。

【0327】

食事インスリンを含む１つの実施形態では、疎水性ラジカルＨｙ／アミリン、アミリン受容体アゴニストまたはアミリン類似体モル比は４～６０で構成される。

【0328】

食事インスリンを含む１つの実施形態では、疎水性ラジカルＨｙ／アミリン、アミリン受容体アゴニストまたはアミリン類似体モル比は５～６０で構成される。

【0329】

食事インスリンを含む１つの実施形態では、疎水性ラジカルＨｙ／アミリン、アミリン受容体アゴニストまたはアミリン類似体モル比は７～６０で構成される。

【0330】

食事インスリンを含む１つの実施形態では、疎水性ラジカルＨｙ／アミリン、アミリン受容体アゴニストまたはアミリン類似体モル比は９～６０で構成される。

【0331】

食事インスリンを含む１つの実施形態では、疎水性ラジカルＨｙ／アミリンモル比は５～６０で構成される。

【0332】

食事インスリンを含む１つの実施形態では、疎水性ラジカルＨｙ／アミリンモル比は１０～６０で構成される。

【0333】

食事インスリンを含む１つの実施形態では、疎水性ラジカルＨｙ／アミリンモル比は１５～６０で構成される。

【0334】

食事インスリンを含む１つの実施形態では、疎水性ラジカルＨｙ／プラムリンチドモル比は１．５～６０で構成される。

【0335】

食事インスリンを含む１つの実施形態では、疎水性ラジカルＨｙ／プラムリンチドモル比は２～６０で構成される。

【0336】

食事インスリンを含む１つの実施形態では、疎水性ラジカルＨｙ／プラムリンチドモル比は３～６０で構成される。

【0337】

食事インスリンを含む１つの実施形態では、疎水性ラジカルＨｙ／プラムリンチドモル比は４～６０で構成される。

【0338】

食事インスリンを含む１つの実施形態では、疎水性ラジカルＨｙ／プラムリンチドモル比は５～６０で構成される。

【0339】

食事インスリンを含む１つの実施形態では、疎水性ラジカルＨｙ／プラムリンチドモル比は８～６０で構成される。

【0340】

食事インスリンを含む１つの実施形態では、疎水性ラジカルＨｙ／プラムリンチドモル比は１０～６０で構成される。

【0341】

食事インスリンを含む１つの実施形態では、コポリアミノ酸／アミリン、アミリン受容体アゴニストまたはアミリン類似体質量比は１．０～７０で構成される。

【0342】

食事インスリンを含む１つの実施形態では、コポリアミノ酸／アミリン、アミリン受容体アゴニストまたはアミリン類似体質量比は１．２～４５で構成される。

【0343】

食事インスリンを含む１つの実施形態では、コポリアミノ酸／アミリン、アミリン受容体アゴニストまたはアミリン類似体質量比は１．３～３０で構成される。

【0344】

食事インスリンを含む１つの実施形態では、コポリアミノ酸／アミリン、アミリン受容体アゴニストまたはアミリン類似体質量比は１．７～２７で構成される。

【0345】

食事インスリンを含む１つの実施形態では、コポリアミノ酸／アミリン、アミリン受容体アゴニストまたはアミリン類似体質量比は２．０～２７で構成される。

【0346】

食事インスリンを含む１つの実施形態では、コポリアミノ酸／アミリン、アミリン受容体アゴニストまたはアミリン類似体質量比は２．３～２７で構成される。

【0347】

食事インスリンを含む１つの実施形態では、コポリアミノ酸／アミリン、アミリン受容体アゴニストまたはアミリン類似体質量比は２．７～２７で構成される。

【0348】

食事インスリンを含む１つの実施形態では、コポリアミノ酸／アミリン、アミリン受容体アゴニストまたはアミリン類似体質量比は３．３～２７で構成される。

【0349】

食事インスリンを含む１つの実施形態では、コポリアミノ酸／アミリン、アミリン受容体アゴニストまたはアミリン類似体質量比は４．７～２７で構成される。

【0350】

食事インスリンを含む１つの実施形態では、コポリアミノ酸／アミリン、アミリン受容体アゴニストまたはアミリン類似体質量比は６．０～２７で構成される。

【0351】

食事インスリンを含む１つの実施形態では、コポリアミノ酸／アミリン質量比は３．３～６７で構成される。

【0352】

食事インスリンを含む１つの実施形態では、コポリアミノ酸／アミリン質量比は６．６～２７で構成される。

【0353】

食事インスリンを含む１つの実施形態では、コポリアミノ酸／アミリン質量比は１０～２７で構成される。

【0354】

食事インスリンを含む１つの実施形態では、コポリアミノ酸／プラムリンチド質量比は１．０～６７で構成される。

【0355】

食事インスリンを含む１つの実施形態では、コポリアミノ酸／プラムリンチド質量比は１．２～４５で構成される。

【0356】

食事インスリンを含む１つの実施形態では、コポリアミノ酸／プラムリンチド質量比は１．３～２７で構成される。

【0357】

食事インスリンを含む１つの実施形態では、コポリアミノ酸／プラムリンチド質量比は１．７～２７で構成される。

【0358】

食事インスリンを含む１つの実施形態では、コポリアミノ酸／プラムリンチド質量比は２．０～２７で構成される。

【0359】

食事インスリンを含む１つの実施形態では、コポリアミノ酸／プラムリンチド質量比は２．３～２７で構成される。

【0360】

食事インスリンを含む１つの実施形態では、コポリアミノ酸／プラムリンチド質量比は２．７～２７で構成される。

【0361】

食事インスリンを含む１つの実施形態では、コポリアミノ酸／プラムリンチド質量比は３．３～２７で構成される。

【0362】

食事インスリンを含む１つの実施形態では、コポリアミノ酸／プラムリンチド質量比は４．７～２７で構成される。

【0363】

食事インスリンを含む１つの実施形態では、コポリアミノ酸／プラムリンチド質量比は６．０～２７で構成される。

【0364】

さらに、アミリン、アミリン受容体アゴニストまたはアミリン類似体を、食事インスリンと共にもしくはなしで、ＧＬＰ－１、ＧＬＰ－１類似体、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト（普通、ＧＬＰ－１ ＲＡと呼ばれる）と共に組み合わせることは、特に好都合である。これにより、特定的に、インスリンの効果を増強させることが可能になり、これは、ある一定の型の糖尿病治療において推奨される。

【0365】

１つの実施形態では、ＧＬＰ－１、ＧＬＰ－１類似体またはＧＬＰ－１ ＲＡは「速効性」と呼ばれる。「速効性」により、ヒトにおける皮下注射後の見かけの排出半減期が８時間未満、特に、５時間未満、優先的に４時間未満、またはさらには３時間未満であるＧＬＰ－１、ＧＬＰ－１類似体またはＧＬＰ－１ＲＡ、例として、例えば、エキセナチドおよびリキシセナチドが意味される。

【0366】

１つの実施形態では、ＧＬＰ－１、ＧＬＰ－１類似体またはＧＬＰ－１ＲＡは、エキセナチドまたはバイエッタ（登録商標）（ＡＳＴＲＡ－ＺＥＮＥＣＡ）、リキシセナチドまたはＬｙｘｕｍｉａ（登録商標）（ＳＡＮＯＦＩ）、それらの類似体または誘導体およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される。

【0367】

１つの実施形態では、ＧＬＰ－１、ＧＬＰ－１類似体またはＧＬＰ－１ＲＡは、エキセナチドまたはバイエッタ（登録商標）、それらの類似体または誘導体およびそれらの薬学的に許容される塩である。

【0368】

１つの実施形態では、ＧＬＰ－１、ＧＬＰ－１類似体またはＧＬＰ－１ＲＡは、リキシセナチドまたはＬｙｘｕｍｉａ（登録商標）、それらの類似体または誘導体およびそれらの薬学的に許容される塩である。

【0369】

１つの実施形態では、エキセナチド、その類似体または誘導体およびそれらの薬学的に許容される塩の濃度は、１００Ｕのインスリンあたり０．０１～１．０ｍｇの間隔内で構成される。

【0370】

１つの実施形態では、エキセナチド、その類似体または誘導体およびそれらの薬学的に許容される塩の濃度は、１００Ｕのインスリンあたり０．０１～０．５ｍｇである。

【0371】

１つの実施形態では、エキセナチド、その類似体または誘導体およびそれらの薬学的に許容される塩の濃度は、１００Ｕのインスリンあたり０．０２～０．４ｍｇである。

【0372】

１つの実施形態では、エキセナチド、その類似体または誘導体およびそれらの薬学的に許容される塩の濃度は、１００Ｕのインスリンあたり０．０３～０．３ｍｇである。

【0373】

１つの実施形態では、エキセナチド、その類似体または誘導体およびそれらの薬学的に許容される塩の濃度は、１００Ｕのインスリンあたり０．０４～０．２ｍｇである。

【0374】

１つの実施形態では、エキセナチド、その類似体または誘導体およびそれらの薬学的に許容される塩の濃度は、１００Ｕのインスリンあたり０．０４～０．１５ｍｇである。

【0375】

１つの実施形態では、リキシセナチド、その類似体または誘導体およびそれらの薬学的に許容される塩の濃度は、１００Ｕのインスリンあたり０．０１～１ｍｇの間隔内で構成される。

【0376】

１つの実施形態では、リキシセナチド、その類似体または誘導体およびそれらの薬学的に許容される塩の濃度は、１００Ｕのインスリンあたり０．０１～０．５ｍｇである。

【0377】

１つの実施形態では、リキシセナチド、その類似体または誘導体およびそれらの薬学的に許容される塩の濃度は、１００Ｕのインスリンあたり０．０２～０．４ｍｇである。

【0378】

１つの実施形態では、リキシセナチド、その類似体または誘導体およびそれらの薬学的に許容される塩の濃度は、１００Ｕのインスリンあたり０．０３～０．３ｍｇである。

【0379】

１つの実施形態では、リキシセナチド、その類似体または誘導体およびそれらの薬学的に許容される塩の濃度は、１００Ｕのインスリンあたり０．０４～０．２ｍｇである。

【0380】

１つの実施形態では、リキシセナチド、その類似体または誘導体およびそれらの薬学的に許容される塩の濃度は、１００Ｕのインスリンあたり０．０４～０．１５ｍｇである。

【0381】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、アミリンの溶液とＧＬＰ－１、ＧＬＰ－１類似体またはＧＬＰ－１ ＲＡ受容体アゴニストの市販溶液を１０／９０～９０／１０の間隔に含まれる体積比で、コポリアミノ酸の存在下にて混合することにより達成される。

【0382】

１つの実施形態では、本発明による組成物は食事インスリンを含まない。

【0383】

１つの実施形態では、本発明による組成物はＧＬＰ－１、ＧＬＰ－１類似体、または、現在、ＧＬＰ－１ ＲＡと呼ばれるＧＬＰ－１受容体アゴニストを含まない。

【0384】

発明はまた、イオン種もまた、含む組成物に関し、前記イオン種は組成物の安定性を改善することができる。

【0385】

発明はまた、組成物の物理化学的安定性を改善するための、アニオン、カチオンおよび／または双性イオンの群から選択されるイオン種の使用に関する。

【0386】

１つの実施形態では、イオン種は１０個を超える炭素原子を含む。

【0387】

前記イオン種は、アニオン、カチオンおよび／または双性イオンの群から選択される。双性イオンにより、２つの隣接しない原子上で少なくとも１つの正電荷および少なくとも１つの負電荷を有する種が意味される。

【0388】

前記イオン種は、単独で、または混合物中で、好ましくは混合物中で使用される。

【0389】

１つの実施形態では、アニオンは有機アニオンの中で選択される。

【0390】

１つの実施形態では、有機アニオンは１０個未満の炭素原子を含む。

【0391】

１つの実施形態では、有機アニオンは酢酸、クエン酸およびコハク酸からなる群より選択される。

【0392】

１つの実施形態では、アニオンは無機物源のアニオンの中で選択される。

【0393】

１つの実施形態では、無機物源のアニオンは、硫酸、リン酸およびハロゲン化物、特に塩化物からなる群より選択される。

【0394】

１つの実施形態では、カチオは有機カチオンの中で選択される。

【0395】

１つの実施形態では、有機カチオンは１０個未満の炭素原子を含む。

【0396】

１つの実施形態では、有機カチオンはアンモニウムからなる群より選択され、例えば、２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－１，３－ジオールであり、アミンはアンモニウム形態である。

【0397】

１つの実施形態では、カチオンは、無機物源のカチオンの中で選択される。

【0398】

１つの実施形態では、無機物源のカチオンは、亜鉛、特にＺｎ^２＋ならびにアルカリ金属、特にＮａ^＋およびＫ^＋からなる群より選択される。

【0399】

１つの実施形態では、双性イオンは有機物源の双性イオンの中で選択される。

【0400】

１つの実施形態では、双性イオンはアミノ酸の中で選択される。

【0401】

１つの実施形態では、アミノ酸は、グリシン、アラニン、バリン、イソロイシンおよびロイシンからなる群における脂肪族アミノ酸の中で選択される。

【0402】

１つの実施形態では、アミノ酸は、プロリンからなる群における環状アミノ酸の中で選択される。

【0403】

１つの実施形態では、アミノ酸は、システイン、セリン、スレオニン、およびメチオニンからなる群における含ヒドロキシルまたは含硫アミノ酸の中で選択される。

【0404】

１つの実施形態では、アミノ酸は、フェニルアラニン、チロシンおよびトリプトファンからなる群における芳香族アミノ酸の中で選択される。

【0405】

１つの実施形態では、アミノ酸は、アスパラギンおよびグルタミンからなる群における、側鎖のカルボキシル官能基がアミド化されているアミノ酸の中で選択される。

【0406】

１つの実施形態では、有機物源の双性イオンは、非荷電側鎖を有するアミノ酸からなる群より選択される。

【0407】

１つの実施形態では、有機物源の双性イオンは、二酸または酸性アミノ酸からなる群より選択される。

【0408】

１つの実施形態では、アミノ酸は、グルタミン酸およびアスパラギン酸（任意で塩形態）からなる群より選択される。

【0409】

１つの実施形態では、有機物源の双性イオンは、塩基性アミノ酸、またはいわゆるカチオン性アミノ酸からなる群より選択される。

【0410】

１つの実施形態では、いわゆる「カチオン性」アミノ酸は、アルギニン、ヒスチジンおよびリジン、特にアルギニンおよびリジンの中で選択される。

【0411】

非常に特定的には、双性イオンは、等電点および／または６．０～８．０のｐＨで、正電荷と同じ数の負電荷を含み、よって、無の全体電荷となる。

【0412】

前記イオン種は組成物中に塩形態で導入される。これらの導入は、組成物中でそれらを溶解させる前に固体形態で、または溶液、特に、縮溶液の形態で実施され得る。

【0413】

例えば、無機物源のカチオンは塩化ナトリウム、塩化亜鉛、リン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、などの中で選択される塩の形態で添加される。

【0414】

例えば、有機物源のアニオンは、クエン酸ナトリウムまたはナトリウムカリウムまたは酢酸ナトリウムの中で選択される塩の形態で添加される。

【0415】

例えば、アミノ酸は、アルギニン塩酸塩、ヒスチジン塩酸塩の中で選択される塩の形態で、あるいは、例えば、ヒスチジンまたはアルギニンなどの非塩形態で添加される。

【0416】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１０ｍＭ以上である。

【0417】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２０ｍＭ以上である。

【0418】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は３０ｍＭ以上である。

【0419】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は５０ｍＭ以上である。

【0420】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は７５ｍＭ以上である。

【0421】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１００ｍＭ以上である。

【0422】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２００ｍＭ以上である。

【0423】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は３００ｍＭ以上である。

【0424】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は５００ｍＭ以上である。

【0425】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は６００ｍＭ以上である。

【0426】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は７００ｍＭ以上である。

【0427】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は８００ｍＭ以上である。

【0428】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は９００ｍＭ以上である。

【0429】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１０００ｍＭ以下である。

【0430】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１５００ｍＭ以下である。

【0431】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１２００ｍＭ以下である。

【0432】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１０００ｍＭ以下である。

【0433】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は９００ｍＭ以下である。

【0434】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は８００ｍＭ以下である。

【0435】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は７００ｍＭ以下である。

【0436】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は６００ｍＭ以下である。

【0437】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は５００ｍＭ以下である。

【0438】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は４００ｍＭ以下である。

【0439】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は３００ｍＭ以下である。

【0440】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２００ｍＭ以下である。

【0441】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１００ｍＭ以下である。

【0442】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１０～１０００ｍＭで構成される。

【0443】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２０～１０００ｍＭで構成される。

【0444】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は３０～１０００ｍＭで構成される。

【0445】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は５０～１０００ｍＭで構成される。

【0446】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は７５～１０００ｍＭで構成される。

【0447】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１００～１０００ｍＭで構成される。

【0448】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２００～１０００ｍＭで構成される。

【0449】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は３００～１０００ｍＭで構成される。

【0450】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は４００～１０００ｍＭで構成される。

【0451】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は５００～１０００ｍＭで構成される。

【0452】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は６００～１０００ｍＭで構成される。

【0453】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１０～９００ｍＭで構成される。

【0454】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２０～９００ｍＭで構成される。

【0455】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は３０～９００ｍＭで構成される。

【0456】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は５０～９００ｍＭで構成される。

【0457】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は７５～９００ｍＭで構成される。

【0458】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１００～９００ｍＭで構成される。

【0459】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２００～９００ｍＭで構成される。

【0460】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は３００～９００ｍＭで構成される。

【0461】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は４００～９００ｍＭで構成される。

【0462】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は５００～９００ｍＭで構成される。

【0463】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は６００～９００ｍＭで構成される。

【0464】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１０～８００ｍＭで構成される。

【0465】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２０～８００ｍＭで構成される。

【0466】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は３０～８００ｍＭで構成される。

【0467】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は５０～８００ｍＭで構成される。

【0468】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は７５～８００ｍＭで構成される。

【0469】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１００～８００ｍＭで構成される。

【0470】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２００～８００ｍＭで構成される。

【0471】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は３００～８００ｍＭで構成される。

【0472】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は４００～８００ｍＭで構成される。

【0473】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は５００～８００ｍＭで構成される。

【0474】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は６００～８００ｍＭで構成される。

【0475】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１０～７００ｍＭで構成される。

【0476】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２０～７００ｍＭで構成される。

【0477】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は３０～７００ｍＭで構成される。

【0478】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は５０～７００ｍＭで構成される。

【0479】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は７５～７００ｍＭで構成される。

【0480】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１００～７００ｍＭで構成される。

【0481】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２００～７００ｍＭで構成される。

【0482】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は３００～７００ｍＭで構成される。

【0483】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は４００～７００ｍＭで構成される。

【0484】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は５００～７００ｍＭで構成される。

【0485】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は６００～７００ｍＭで構成される。

【0486】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１０～６００ｍＭで構成される。

【0487】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２０～６００ｍＭで構成される。

【0488】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は３０～６００ｍＭで構成される。

【0489】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は５０～６００ｍＭで構成される。

【0490】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は７５～６００ｍＭで構成される。

【0491】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１００～６００ｍＭで構成される。

【0492】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２００～６００ｍＭで構成される。

【0493】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は３００～６００ｍＭで構成される。

【0494】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は４００～６００ｍＭで構成される。

【0495】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は５００～６００ｍＭで構成される。

【0496】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１０～５００ｍＭで構成される。

【0497】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２０～５００ｍＭで構成される。

【0498】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は３０～５００ｍＭで構成される。

【0499】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は５０～５００ｍＭで構成される。

【0500】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は７５～５００ｍＭで構成される。

【0501】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１００～５００ｍＭで構成される。

【0502】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２００～５００ｍＭで構成される。

【0503】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は３００～５００ｍＭで構成される。

【0504】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は４００～５００ｍＭで構成される。

【0505】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１０～４００ｍＭで構成される。

【0506】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２０～４００ｍＭで構成される。

【0507】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は３０～４００ｍＭで構成される。

【0508】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は５０～４００ｍＭで構成される。

【0509】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は７５～４００ｍＭで構成される。

【0510】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１００～４００ｍＭで構成される。

【0511】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２００～４００ｍＭで構成される。

【0512】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は３００～４００ｍＭで構成される。

【0513】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１０～３００ｍＭで構成される。

【0514】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２０～３００ｍＭで構成される。

【0515】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は３０～３００ｍＭで構成される。

【0516】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は５０～３００ｍＭで構成される。

【0517】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は７５～３００ｍＭで構成される。

【0518】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１００～３００ｍＭで構成される。

【0519】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２００～３００ｍＭで構成される。

【0520】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１０～２００ｍＭで構成される。

【0521】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２０～２００ｍＭで構成される。

【0522】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は３０～２００ｍＭで構成される。

【0523】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は５０～２００ｍＭで構成される。

【0524】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は７５～２００ｍＭで構成される。

【0525】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１００～２００ｍＭで構成される。

【0526】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１０～１００ｍＭで構成される。

【0527】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２０～１００ｍＭで構成される。

【0528】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は３０～１００ｍＭで構成される。

【0529】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は５０～１００ｍＭで構成される。

【0530】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は７５～１００ｍＭで構成される。

【0531】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１０～７５ｍＭで構成される。

【0532】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２０～７５ｍＭで構成される。

【0533】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は３０～７５ｍＭで構成される。

【0534】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は５０～７５ｍＭで構成される。

【0535】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は１０～５０ｍＭで構成される。

【0536】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は２０～５０ｍＭで構成される。

【0537】

１つの実施形態では、組成物中のイオン種の総モル濃度は３０～５０ｍＭで構成される。

【0538】

１つの実施形態では、前記イオン種は、５～４００ｍＭの濃度で存在する。

【0539】

１つの実施形態では、前記イオン種は、５～３００ｍＭの濃度で存在する。

【0540】

１つの実施形態では、前記イオン種は、５～２００ｍＭの濃度で存在する。

【0541】

１つの実施形態では、前記イオン種は、５～１００ｍＭの濃度で存在する。

【0542】

１つの実施形態では、前記イオン種は、５～７５ｍＭの濃度で存在する。

【0543】

１つの実施形態では、前記イオン種は、５～５０ｍＭの濃度で存在する。

【0544】

１つの実施形態では、前記イオン種は、５～２５ｍＭの濃度で存在する。

【0545】

１つの実施形態では、前記イオン種は、５～２０ｍＭの濃度で存在する。

【0546】

１つの実施形態では、前記イオン種は、５～１０ｍＭの濃度で存在する。

【0547】

１つの実施形態では、前記イオン種は、１０～４００ｍＭの濃度で存在する。

【0548】

１つの実施形態では、前記イオン種は、１０～３００ｍＭの濃度で存在する。

【0549】

１つの実施形態では、前記イオン種は、１０～２００ｍＭの濃度で存在する。

【0550】

１つの実施形態では、前記イオン種は、１０～１００ｍＭの濃度で存在する。

【0551】

１つの実施形態では、前記イオン種は、１０～７５ｍＭの濃度で存在する。

【0552】

１つの実施形態では、前記イオン種は、１０～５０ｍＭの濃度で存在する。

【0553】

１つの実施形態では、前記イオン種は、１０～２５ｍＭの濃度で存在する。

【0554】

１つの実施形態では、前記イオン種は、１０～２０ｍＭの濃度で存在する。

【0555】

１つの実施形態では、前記イオン種は、２０～３００ｍＭの濃度で存在する。

【0556】

１つの実施形態では、前記イオン種は、２０～２００ｍＭの濃度で存在する。

【0557】

１つの実施形態では、前記イオン種は、２０～１００ｍＭの濃度で存在する。

【0558】

１つの実施形態では、前記イオン種は、２０～７５ｍＭの濃度で存在する。

【0559】

１つの実施形態では、前記イオン種は、２０～５０ｍＭの濃度で存在する。

【0560】

１つの実施形態では、前記イオン種は、２０～２５ｍＭの濃度で存在する。

【0561】

１つの実施形態では、前記イオン種は、５０～３００ｍＭの濃度で存在する。

【0562】

１つの実施形態では、前記イオン種は、５０～２００ｍＭの濃度で存在する。

【0563】

１つの実施形態では、前記イオン種は、５０～１００ｍＭの濃度で存在する。

【0564】

１つの実施形態では、前記イオン種は、５０～７５ｍＭの濃度で存在する。

【0565】

無機物源のカチオン、特に、Ｚｎ^２＋については、組成物中のそのモル濃度は０．２５～２０ｍＭ、特に、０．２５～１０ｍＭまたは０．２５～５ｍＭで構成されてもよい。

【0566】

１つの実施形態では、組成物は、亜鉛を含む。

【0567】

１つの実施形態では、組成物は、０．２～２ｍＭの亜鉛を含む。

【0568】

１つの実施形態では、組成物は、ＮａＣｌを含む。

【0569】

１つの実施形態では、組成物は、１０～２５０ｍＭのＮａＣｌを含む。

【0570】

１つの実施形態では、組成物は、１５～２００ｍＭのＮａＣｌを含む。

【0571】

１つの実施形態では、組成物は、２０～１５０ｍＭのＮａＣｌを含む。

【0572】

１つの実施形態では、組成物は、２５～１００ｍＭのＮａＣｌを含む。

【0573】

１つの実施形態では、本発明による組成物はまた、１００Ｕのインスリンあたり０～５００μＭの濃度の亜鉛塩を含む。

【0574】

１つの実施形態では、本発明による組成物はまた、１００Ｕのインスリンあたり０～４００μＭの濃度の亜鉛塩を含む。

【0575】

１つの実施形態では、本発明による組成物はまた、１００Ｕのインスリンあたり０～３００μＭの濃度の亜鉛塩を含む。

【0576】

１つの実施形態では、本発明による組成物はまた、１００Ｕのインスリンあたり０～２００μＭの濃度の亜鉛塩を含む。

【0577】

１つの実施形態では、本発明による組成物はまた、１００Ｕのインスリンあたり０～１００μＭの濃度の亜鉛塩を含む。

【0578】

１つの実施形態では、本発明による組成物はまた、緩衝液を含む。

【0579】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、０～１００ｍＭの濃度の緩衝液を含む。

【0580】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、１５～５０ｍＭの濃度の緩衝液を含む。

【0581】

１つの実施形態では、本発明による組成物は、リン酸緩衝液、Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシメチルアミノメタン）、およびクエン酸ナトリウムからなる群より選択される緩衝液を含む。

【0582】

１つの実施形態では、緩衝液はリン酸ナトリウムである。

【0583】

１つの実施形態では、緩衝液はＴｒｉｓ（トリスヒドロキシメチルアミノメタン）である。

【0584】

１つの実施形態では、緩衝液はクエン酸ナトリウムである。

【0585】

１つの実施形態では、本発明による組成物はまた、保存剤を含む。

【0586】

１つの実施形態では、保存剤は、単独で、または混合物中の、ｍ－クレゾールおよびフェノールからなる群より選択される。

【0587】

１つの実施形態では、保存剤の濃度は、１０～５０ｍＭで構成される。

【0588】

１つの実施形態では、保存剤の濃度は、１０～４０ｍＭで構成される。

【0589】

１つの実施形態では、本発明による組成物はまた、界面活性剤を含む。

【0590】

１つの実施形態では、界面活性剤は、プロピレングリコールおよびポリソルベートからなる群より選択される。

【0591】

本発明による組成物はまた、等張化剤などの添加物を含む。

【0592】

１つの実施形態では、等張化剤は、グリセリン、塩化ナトリウム、マンニトールおよびグリシンからなる群より選択される。

【0593】

本発明による組成物はまた、薬局方に従い、通例濃度で使用されるインスリンと適合する賦形剤をすべて含み得る。

【0594】

発明はまた、乾燥および／または凍結乾燥により得られることを特徴とする本発明による医薬製剤に関する。

【0595】

局所および全身放出の場合、想定される投与経路は静脈内、皮下、皮内または筋肉内である。

【0596】

経皮、経口、経鼻、腟内、眼内、口および肺投与手段もまた想定される。

【0597】

発明はまた、本発明による組成物を含む埋め込み型または可搬型のポンプに関する。

【0598】

発明はまた、埋め込み型または可搬型ポンプ内に配置されることが意図される本発明による組成物の使用に関する。

【0599】

発明はまた、アミリン、アミリンアゴニスト受容体またはアミリン類似体および本発明によるコポリアミノ酸を含む、６．０～８．０のｐＨの製剤に関する。

【0600】

発明はまた、アミリン、アミリンアゴニスト受容体またはアミリン類似体、本発明によるコポリアミノ酸および以上で規定されるＧＬＰ－１、ＧＬＰ－１類似体またはＧＬＰ－１ ＲＡを含む、６．０～８．０のｐＨの、単一用量製剤に関する。

【0601】

発明はまた、アミリン、アミリンアゴニスト受容体またはアミリン類似体および本発明によるコポリアミノ酸を含む、６．６～７．８のｐＨの製剤に関する。

【0602】

発明はまた、アミリン、アミリンアゴニスト受容体またはアミリン類似体および本発明によるコポリアミノ酸、および以上で規定される食事インスリンを含む、６．６～７．８のｐＨの、単一用量製剤に関する。

【0603】

発明はまた、アミリン、アミリンアゴニスト受容体またはアミリン類似体および本発明によるコポリアミノ酸を含む、６．６～７．６のｐＨの製剤に関する。

【0604】

発明はまた、アミリン、アミリンアゴニスト受容体またはアミリン類似体および本発明によるコポリアミノ酸、および以上で規定される食事インスリンを含む、６．６～７．６のｐＨの単一用量製剤に関する。

【0605】

１つの実施形態では、単一用量製剤はまた、以上で規定されるコポリアミノ酸を含む。

【0606】

１つの実施形態では、製剤は注射溶液の形態である。

【0607】

本発明による組成物の調製は、アミリン、アミリンアゴニスト受容体またはアミリン類似体の水溶液、および、水溶液または凍結乾燥形態の、本発明によるカルボキシレート電荷および少なくとも１つの疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸を単に混合することにより、調製することができるという利点を提供する。必要なら、調製物のｐＨは６．０～８．０のｐＨに調整される。

【0608】

本発明による組成物の調製は、アミリン、アミリンアゴニスト受容体またはアミリン類似体の水溶液、食事インスリン、および水溶液または凍結乾燥形態の、本発明によるカルボキシレート電荷および少なくとも１つの疎水性ラジカルを有するコポリアミノ酸を単に混合することにより、調製することができるという利点を提供する。必要なら、調製物のｐＨは６．０～８．０のｐＨに調整される。

【0609】

１つの実施形態では、食事インスリンおよびコポリアミノ酸の混合物は限外濾過により濃縮される。

【0610】

必要なら、混合物の組成は、グリセリン、ｍ－クレゾール、塩化亜鉛およびポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標））などの賦形剤を用いて、これらの賦形剤の濃縮溶液を混合物に添加することにより調整される。必要なら、調製物のｐＨは６．０～８．０のｐＨに調整される。

【0611】

１つの実施形態では、組成物は、前記組成物が、アミリン、アミリン受容体アゴニストおよびアミリン類似体を含むが、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルＨｙを有するコポリアミノ酸を含まない参照組成物より大きな、ＴｈＴにより測定される安定性を有することを特徴とする。

【0612】

１つの実施形態では、組成物は、前記組成物が、アミリン受容体アゴニストおよびアミリン類似体をインスリンと共に含むが、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルＨｙを有するコポリアミノ酸を含まない参照組成物より大きな、ＴｈＴにおいて測定された安定性を有することを特徴とする。

【0613】

１つの実施形態では、組成物は、前記組成物が、アミリン、アミリン受容体アゴニストおよびアミリン類似体を、ＧＬＰ－１、ＧＬＰ－１類似体またはＧＬＰ－１受容体アゴニストと組み合わせて含むが、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルＨｙを有するコポリアミノ酸を含まない参照組成物より大きな、ＴｈＴにより測定される安定性を有することを特徴とする。

【0614】

１つの実施形態では、組成物は、前記組成物が、アミリン、アミリン受容体アゴニストおよびアミリン類似体を、ＧＬＰ－１、ＧＬＰ－１類似体またはＧＬＰ－１受容体アゴニストと共に含むが、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルＨｙを有するコポリアミノ酸を含まない参照組成物より大きな、ＴｈＴにより測定される安定性を有することを特徴とする。

【0615】

発明はまた、アミリン受容体アゴニストおよびアミリン類似体を含む組成物を安定化するための、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルＨｙを有するコポリアミノ酸の使用に関する。

【0616】

発明はまた、アミリン受容体アゴニストおよびアミリン類似体、および、食事インスリン、およびおそらくＧＬＰ－１、ＧＬＰ－１類似体またはＧＬＰ－１受容体アゴニストを含む組成物を安定化するための、カルボキシレート電荷および疎水性ラジカルＨｙを有するコポリアミノ酸の使用に関する。

【0617】

発明はまた、組成物アミリン、およびアミリン受容体アゴニストおよびアミリン類似体の安定化のための方法、または、アミリン受容体アゴニストおよびアミリン類似体および食事インスリン、およびおそらくＧＬＰ－１、ＧＬＰ－１類似体またはＧＬＰ－１受容体アゴニストを含む組成物を安定化するための方法に関する。

【0618】

下記実施例は本出願を説明し、しかしながら、制限することはない。

【図面の簡単な説明】

【0619】

【図1】この図は、グラフにより、チオフラビンＴの蛍光モニタリングによる潜時（ＬＴ）の決定を表し、曲線は縦座標軸に蛍光の値（ｕ．ａ．、任意単位）、および、横座標に分で表した時間を有する。

【0620】

パートＡ－ラジカル－Ｈｙを得るための中間疎水性Ｈｙｄの合成

【化91】

実施例Ａ１：分子Ａ１
分子１：Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）－ＯＨと樹脂２－Ｃｌ－トリチルクロライドの間の反応により得られる生成物
室温の、Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）－ＯＨ（７．３２ｇ、１２．４０ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（６０ｍＬ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（４．３２ｍＬ、２４．８０ｍｍｏｌ）を添加する。完全に可溶化した後（１０分）、得られた溶液を、前にジクロロメタン中で洗浄された樹脂２－Ｃｌ－トリチルクロライド（１００－２００メッシュ、１％ＤＶＢ、１．２４ｍｍｏｌ／ｇ）（４．００ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）上に注ぐ。２時間室温で攪拌した後、ＨＰＬＣグレードメタノール（０．８ｍＬ／ｇ樹脂、３．２ｍＬ）を添加し、媒体を室温で１５分間攪拌する。樹脂を濾過し、ジクロロメタン（３×６０ｍＬ）、ＤＭＦ（２×６０ｍＬ）、ジクロロメタン（２×６０ｍＬ）、イソプロパノール（１×６０ｍＬ）およびジクロロメタン（３×６０ｍＬ）で連続して洗浄する。

【0621】

分子２：分子１と８０：２０ＤＭＦ／ピペリジン混合物の間の反応により得られる生成物
前にＤＭＦで洗浄した分子１を８０：２０ＤＭＦ／ピペリジン混合物（６０ｍＬ）で溶解させる。室温での３０分の攪拌後、樹脂を濾過し、ＤＭＦ（３×６０ｍＬ）、イソプロパノール（１×６０ｍＬ）およびジクロロメタン（３×６０ｍＬ）で連続して洗浄する。

【0622】

分子３：分子２とＦｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨの間の反応により得られる生成物
Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ（１０．５５ｇ、２４．８０ｍｍｏｌ）および１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、９．４３ｇ、２４．８０ｍｍｏｌ）を含む１：１ＤＭＦ／ジクロロメタン混合物（６０ｍＬ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（８．６４ｍＬ、４９．６０ｍｍｏｌ）を添加する。完全に可溶化した後、得られた溶液を分子２上に注ぐ。室温で２時間の攪拌の後、樹脂を濾過し、ＤＭＦ（３×６０ｍＬ）、イソプロパノール（１×６０ｍＬ）およびジクロロメタン（３×６０ｍＬ）で連続して洗浄する。

【0623】

分子４：分子３と５０：５０ＤＭＦ／モルホリン混合物の間の反応により得られる生成物
前にＤＭＦで洗浄した分子３を５０：５０ＤＭＦ／ピペリジン混合物（６０ｍＬ）で溶解させる。室温で１時間１５分の攪拌の後、樹脂を濾過し、ＤＭＦ（３×６０ｍＬ）、イソプロパノール（１×６０ｍＬ）およびジクロロメタン（３×６０ｍＬ）で連続して洗浄する。

【0624】

分子５：分子４と分子１１の間の反応により得られる生成物
分子３のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子４および分子１１（８．０７ｇ、２４．８０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（６０ｍＬ）に適用して、分子５を得る。

【0625】

分子６：分子５と８０：２０ジクロロメタン／１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－プロパノール（ＨＦＩＰ）混合物の間の反応により得られる生成物
分子５を、８０：２０ジクロロメタン／１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－プロパノール（ＨＦＩＰ）（６０ｍＬ）混合物で溶解させる。室温での２０分の攪拌の後、樹脂を濾過し、ジクロロメタン（２×６０ｍＬ）で洗浄する。溶媒を減圧下で蒸発させる。次いで、残渣について、ジクロロメタン（６０ｍＬ）を用いて、それから、ジイソプロピルエーテル（６０ｍＬ）を用いて、２回の同時蒸発を実施する。生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン、メタノール）により精製する。分子６の白色固体を得る。
収率：２．９２ｇ（６工程で５２％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＣＤ_３ＯＤ、ｐｐｍ）：０．９０（６Ｈ）；１．２２－２．４７（８８Ｈ）；３．１３－３．２５（２Ｈ）；３．４５－３．７６（４Ｈ）；４．２４－４．５５（５Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１１３１．９（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：１１３１．８）。

【0626】

分子７：分子６とＮ－Ｂｏｃエチレンジアミンの間の反応により得られる生成物
室温の分子６（２．８２ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を含むＭｅ－ＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液に、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、４９６ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）およびＮ－Ｂｏｃエチレンジアミン（ＢｏｃＥＤＡ、４４０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を連続して添加する。混合物を０℃まで冷却し、次いで、（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド（ＥＤＣ、６２１ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）塩酸塩を添加する。媒体を１５分間０℃で、次いで、１８時間室温で攪拌する。有機相をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×２０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄する。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させる。分子７の白色固体が、アセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｔｒｉｌｅ）中での再結晶後に得られる。
収率：２．４７ｇ（７８％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３、ｐｐｍ）：０．８７（６Ｈ）；１．０９－１．７７（７７Ｈ）；１．８４－２．４９（２０Ｈ）；２．９９－３．８３（１０Ｈ）；４．１６－４．２５（１Ｈ）；４．２７－４．４７（４Ｈ）；５．６８（０．１Ｈ）；５．９５－６．０８（０．９Ｈ）；６．９１－７．１４（２Ｈ）；７．４３－７．５７（１Ｈ）；７．６８－７．７８（１Ｈ）；８．２２－８．３５（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１２７３．９（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：１２７３．９）。

【0627】

分子Ａ１
室温の、分子７（２．４７ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２０ｍＬ）の溶液に、４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液（７．２７ｍＬ）を添加し、次いで、媒体を１６時間室温で攪拌する。減圧下での濃縮、同時蒸発およびジイソプロピルエーテルでの洗浄後、ＨＣｌ塩の形態の分子Ａ１の白色固体を得る。この固体を水（１００ｍＬ）中で可溶化させ、次いで、ｐＨを、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液の添加により、７に調整する。溶液を凍結乾燥させ、凍結乾燥物をトルエン中での同時蒸発により乾燥させる。分子Ａ１の白色固体を得る。
収率：１．６４ｇ（８０％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＣＤ_２ＯＤ、ｐｐｍ）：０．９０（６Ｈ）；１．１５－２．５９（７０Ｈ）；３．０６－３．８６（１０Ｈ）；４．１９－４．４３（５Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１０６１．８（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：１０６１．８）。

【0628】

実施例Ａ２：分子Ａ２
分子８：ミリスチン酸とメチル－Ｌ－グルタミン酸の間のカップリングにより得られる生成物
室温の、ミリスチン酸（ｍｙｒｉｓｉｔｉｃ ａｃｉｄ）（３５．０ｇ、１５３．２６ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３１５ｍＬ）の溶液に、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ、１７．８１ｇ、１５４．７９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジシクロヘキシルカルボキシジイミド（ＤＣＣ、３１．９４ｇ、１５４．７９ｍｍｏｌ）を連続して添加する。媒体を４８時間攪拌しながら、温度を室温に上昇させ、焼結フィルタ上で濾過し、次いで、メチル－Ｌ－グルタミン酸（２４．９５ｇ、１５４，．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、９９．０ｇ、７６６．２８ｍｍｏｌ）を含む水溶液（３０ｍＬ）に添加する。反応媒体を２０℃で４８時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮させる。水（２００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を、酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ、１００ｍＬ）、次いで、５％Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）の連続添加により溶解させる。次いで、水相を再びＡｃＯＥｔ（１００ｍＬ）で洗浄し、１０％ＨＣｌ水溶液の添加により酸性化させ、生成物をジクロロメタン（ＤＣＭ、３×１５０ｍＬ）で抽出する。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させる。分子８の白色固体を得る。
収率：４７．１１ｇ（８４％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３、ｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ）；１．０７－１．６６（２２Ｈ）；２．０２－２．１１（１Ｈ）；２．１８－２．３６（３Ｈ）；２．３９－２．４７（１Ｈ）；２．５０－２．５８（１Ｈ）；３．６９（３Ｈ）；４．５４－４．５９（１Ｈ）；６．６２（１Ｈ）；８．２６（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７２．２（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：３７２．３）。

【0629】

分子９：分子８とメチル－Ｌ－グルタミン酸の間のカップリングにより得られる生成物
分子８の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子８（３５．０ｇ、９４．２１ｍｍｏｌ）およびメチル－Ｌ－グルタミン酸（１５．３３ｇ、９５．１５ｍｍｏｌ）に適用して、分子９の白色固体を、アセトニトリル中での再結晶後に得る。
収率：２４．０ｇ（４９％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ）；１．０６－１．５１（２２Ｈ）；１．７０－１．９４（３Ｈ）；１．９６－２．１５（３Ｈ）；２．２９－２．４０（４Ｈ）；３．５８（３Ｈ）；３．５８（３Ｈ）；４．１６－４．２２（１Ｈ）；４．２５－４．３２（１Ｈ）；７．９３（１Ｈ）；８．１６（１Ｈ）；１２．６６（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１５．３（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：５１５．３）。

【0630】

分子１０：分子９とＮ－Ｂｏｃエチレンジアミンの間の反応により得られる生成物
０℃の、分子９（２４．０ｇ、４６．６３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２８５ｍＬ）の懸濁液に、ＨＯＢｔ（７１４ｍｇ、４６．６６ｍｍｏｌ）、ＢｏｃＥＤＡ（８．９７ｇ、５５．９６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ溶液（２５ｍＬ）、次いで、ＥＤＣ（９．８３ｇ、５１．３０ｍｍｏｌ）を連続して添加する。媒体を、１時間０℃で、次いで、１８時間室温で攪拌する。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×３００ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２×３００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（５００ｍＬ）で洗浄する。メタノール（４０ｍＬ）を添加し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させる。分子１０の白色固体を、アセトニトリル中での再結晶後に得る。
収率：２７．１５ｇ（８９％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３、ｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ）；１．０７－１．６８（２２Ｈ）；１．４２（９Ｈ）；１．９７－２．１８（４Ｈ）；２．２２－２．３１（２Ｈ）；２．３５－２．５５（４Ｈ）；３．１９－３．２９（２Ｈ）；３．３０－３．３８（２Ｈ）；３．６６（３Ｈ）；３．６８（３Ｈ）；４．３４－４．４１（１Ｈ）；４．４２－４．４８（１Ｈ）；５．５４（１Ｈ）；６．９９－７．１８（２Ｈ）７．５６（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６５７．４（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：６５７．４）。

【0631】

分子Ａ２
０℃の、分子１０（２７．１５ｇ、４１．３３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ／メタノール混合物（４１０ｍＬ）の溶液に、４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液（５１．７ｍＬ）を添加し、次いで、媒体を２時間０℃で、次いで、１６時間室温で攪拌する。減圧下での濃縮、メタノール（２×１５０ｍＬ）中での同時蒸発後、塩酸塩の形態の分子Ａ２の白色固体を、アセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｔｒｉｌｅ）中での再結晶後に得る。
収率：２３．２ｇ（９５％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ）；１．０５－１．５２（２２Ｈ）；１．７１－１．８５（２Ｈ）；１．８７－２．０３（２Ｈ）；２．０７－２．１８（２Ｈ）；２．２４－２．３７（４Ｈ）；２．８４（２Ｈ）；３．２４－３．３８（２Ｈ）；３．５８（３Ｈ）；３．５８（３Ｈ）；４．１７－４．２４（２Ｈ）；７．９５－８．０８（５Ｈ）；８．１４（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５７．３（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：５５７．４）。

【0632】

実施例Ａ３：分子Ａ３
分子１１：ミリストイルクロリドとＬ－プロリンの間の反応により得られる生成物
０℃の、Ｌ－プロリン（３００．４０ｇ、２．６１ｍｏｌ）を含む２Ｎソーダ水溶液（１．６３Ｌ）の溶液に、ミリストイルクロリド（３２２ｇ、１．３０ｍｏｌ）を含むジクロロメタンの溶液（ＤＣＭ、１．６３Ｌ）を、１時間徐々に添加する。この添加後、反応媒体を２０℃まで３時間にわたり上昇させ、次いで、２時間攪拌する。混合物を０℃まで冷却し、次いで、３７％ＨＣｌ水溶液（２１５ｍＬ）を１５分にわたり添加する。反応媒体を１時間、０℃から２０℃まで攪拌する。有機相を分離し、１０％ＨＣｌ水溶液（３×４３０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（４３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、コットンを通して濾過し、次いで、減圧下で濃縮させる。残渣を５０℃のヘプタン（１．３１Ｌ）中に可溶化し、次いで、溶液を漸進的に室温まで冷却する。ガラス棒を使用して結晶化を開始した後、媒体を再び４０℃で３０分間加熱し、次いで、室温まで４時間にわたり戻す。白色固体を、焼結フィルタ上での濾過、ヘプタン（２×３５０ｍＬ）での洗浄、減圧下での乾燥後に得る。
収率：４１０ｇ（９７％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３、ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ）；１．２８（２０Ｈ）；１．７０（２Ｈ）；１．９０－２．１０（３Ｈ）；２．３６（２Ｈ）；２．５１（１Ｈ）；３．４７（１Ｈ）；３．５６（１Ｈ）；４．６１（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：３２６．４；３２６．４（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：３２６．３；（［２Ｍ＋Ｈ］^＋）：６５１．６）。

【0633】

分子１２：分子１１とメチル－Ｌ－グルタミン酸の間のカップリングにより得られる生成物
分子８の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子１１（３０．０ｇ、９２．１７ｍｍｏｌ）およびメチル－Ｌ－グルタミン酸（１５．６０ｇ、９６．７８ｍｍｏｌ）に適用して、分子１２の白色固体を、アセトンを還流させながらの再結晶、室温までの冷却および焼結フィルタ上での濾過後に得る。上記のように、濾液を蒸発させ、残渣をアセトン中で沈殿させ、この操作を３回繰り返す。
収率：１５．５ｇ（３６％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ）；１．０７－１．３７（２０Ｈ）；１．４０－１．５０（２Ｈ）；１．７１－２．２７（８Ｈ）；２．３０－２．４０（２Ｈ）；３．２８－３．５４（１２Ｈ）；３．５８（１．３Ｈ）；３．５９（１．７Ｈ）；４．１４－４．２８（１Ｈ）；４．２８－４．３７（１Ｈ）；８．０６（０．５５Ｈ）；８．３３（０．４５Ｈ）；１２．６４（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６９．２（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：４６９．３）。

【0634】

分子１３：分子１２とＮ－Ｂｏｃエチレンジアミンの間の反応により得られる生成物
分子１０の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子１２（１５．５ｇ、３３．０５ｍｍｏｌ）およびメチル－Ｌ－グルタミン酸（５．８３ｇ、３６．３６ｍｍｏｌ）に適用して、分子１３の白色固体を、アセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｔｒｉｌｅ）中での再結晶後に得る。
収率：１９．８ｇ（８３％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ）；１．０７－１．５５（２２Ｈ）；１．３７（９Ｈ）；１．６９－２．１９（７Ｈ）；２．２２－２．３６（３Ｈ）；２．９１－３．１７（４Ｈ）；３．２８－３．６０（５Ｈ）；４．１１－４．１８（０．７Ｈ）；４．２０－４．２８（１Ｈ）；４．３８－４．４２（０．３Ｈ）；６．７４（１Ｈ）；７．６４（０．７Ｈ）；７．８７（０．７Ｈ）；７．９８（０．３Ｈ）；８．２２（０．３Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１１．４（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：６１１．４）。

【0635】

分子Ａ３
分子Ａ２の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子１３（１６．８ｇ、２７．５０ｍｍｏｌ）に適用して、塩酸塩の形態の分子Ａ３の白色固体を、アセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｔｒｉｌｅ）中での再結晶後に得る。
収率：１３．５ｇ（９０％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ）；１．０８－１．５２（２２Ｈ）；１．７０－２．３７（１０Ｈ）；２．８０－２．９０（２Ｈ）；３．２２－３．６２（４Ｈ）；３．５７（３Ｈ）；４．１５－４．２８（１．７５Ｈ）；４．４１－４．４４（０．２５Ｈ）；７．８１－８．１３（４．５Ｈ）；８．２４－８．２９（０．２５Ｈ）８．３３－８．３９（０．２５Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１１．３（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：５１１．４）。

【0636】

実施例Ａ４：分子Ａ４
分子１４：ラウロイルクロリドとＬ－プロリンの間の反応により得られる生成物
分子１１の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、ラウロイルクロリド（２７．４２ｇ、６８５．６７ｍｍｏｌ）およびＬ－プロリン（６０．０ｇ、２４７．２７ｍｍｏｌ）に適用して、分子１４の白色固体を得る。
収率：７８．３５ｇ（９６％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３、ｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ）；１．２６（１６Ｈ）；１．７０（２Ｈ）；１．９０－２．１０（３Ｈ）；２．３５（２Ｈ）；２．４９（１Ｈ）；３．４８（１Ｈ）；３．５６（１Ｈ）；４．６０（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２９８．１（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：２９８．２）。

【0637】

分子１５：分子１４とメチル－Ｌ－グルタミン酸の間のカップリングにより得られる生成物
分子８の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子１４（３４．６４ｇ、１１６．４６ｍｍｏｌ）およびメチル－Ｌ－グルタミン酸（１９．１４ｇ、１１８．７９ｍｍｏｌ）に適用して、分子１５の白色固体を、アセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｔｒｉｌｅ）中での再結晶後に得る。
収率：３７．２８ｇ（７３％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３、ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ）；１．０８－１．４２（１６Ｈ）；１．５４－１．０６（２Ｈ）；１．８０－２．４７（１０Ｈ）；３．４２－３．８０（２Ｈ）；３．６５（２．５５Ｈ）；３．６７（０．４５Ｈ）；４．３７－４．４０（０．１５Ｈ）；４．５１－４．５８（０．８５Ｈ）；４．５８－４．６７（１Ｈ）；７．２６（０．１５Ｈ）７．６５（０．８５Ｈ）；８．０６（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４１．１（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：４４１．３）。

【0638】

分子１６：分子１５とＮ－Ｂｏｃエチレンジアミンの間の反応により得られる生成物
分子１０の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子１５（３７．３０ｇ、８４．６６ｍｍｏｌ）およびメチル－Ｌ－グルタミン酸（１４．９２ｇ、９３．１３ｍｍｏｌ）に適用して、分子１６の白色固体を、アセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｔｒｉｌｅ）中での再結晶後に得る。
収率：４３．１０ｇ（８７％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ）；１．０８－１．５３（１８Ｈ）；１．３７（９Ｈ）；１．７０－２．３６（１０Ｈ）；２．９１－３．６０（９Ｈ）；４．１１－４．１８（０．７Ｈ）；４．２１－４．２８（１Ｈ）；４．３８－４．４２（０．３Ｈ）；６．３８（０．１Ｈ）；６．７４（０．９Ｈ）；７．６５（０．７Ｈ）；７．８７（０．７Ｈ）；７．９９（０．３Ｈ）；８．２２（０．３Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５８３．４（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：５８３．４）。

【0639】

分子Ａ４
分子Ａ２の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子１６（４３．１０ｇ、７３．９６ｍｍｏｌ）に適用して、塩酸塩の形態の分子Ａ４の白色固体を、アセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｔｒｉｌｅ）中での再結晶後に得る。
収率：３１．９０ｇ（８３％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ）；１．０５－１．３７（１６Ｈ）；１．３９－１．５２（２Ｈ）；１．７０－２．３７（１０Ｈ）；２．２９－２．９１（２Ｈ）；３．２０－３．６２（７Ｈ）；４．１６－４．２９（１．７Ｈ）；４．４２－４．４６（０．３Ｈ）；７．８６－８．１８（４．６Ｈ）；８．３２（０．３Ｈ）；８．４０（０．３Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８３．２（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：４８３．３）。

【0640】

実施例Ａ５：分子Ａ５
分子１７：１－アミノ－４，７，１０－トリオキサ－１３－トリデカンアミンと炭酸ｔｅｒｔ－ブチルフェニルの間の反応により得られる生成物
８０℃の、１－アミノ－４，７，１０－トリオキサ－１３－トリデカンアミン（１１２．２９ｇ、５０９．７１ｍｍｏｌ）を含むエタノール（５１０ｍＬ）の溶液に、一滴ずつ、炭酸ｔｅｒｔ－ブチルフェニル（４９．５０ｇ、２５４．８６ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒体を８０℃で３時間３０分攪拌し、次いで、減圧下で濃縮させる。残渣を水（２５０ｍＬ）中に可溶化し、ｐＨを、３７％ＨＣｌ溶液を用いて２．３に調整し、混合物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、２×１５０ｍＬ）で抽出する。水相を、２Ｎ ＮａＯＨ溶液の添加により、ｐＨ１２．６まで塩基性化し、ＤＣＭ（３×２５０ｍ＞）で抽出する。有機相を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１×１００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させる。分子１７の黄色油を得る。
収率：５４．４ｇ（６７％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３、ｐｐｍ）：１．４０－１．５８（１１Ｈ）；１．７３－１．８１（４Ｈ）；２．８０－２．８４（２Ｈ）；３．２０－３．７０（１４Ｈ）；５．１１（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３２１．２（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：３２１．２）。

【0641】

分子１８：分子１２と分子１７の間のカップリングにより得られる生成物
分子１０の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子１２（２０．４６ｇ、４３．６６ｍｍｏｌ）および分子１７（１６．７９ｇ、５２．３９ｍｍｏｌ）に適用して、分子１８の白色ワックスをフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ、メタノール）による精製、残渣のＤＣＭ（３００ｍＬ）中での可溶化、有機相のＮａＨＣＯ_３水溶液（２×１５０ｍＬ）、１０％ＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）による洗浄後に得、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮させる。
収率：３０．１５ｇ（９０％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ）；１．０９－１．５２（３１Ｈ）；１．５５－１．６７（４Ｈ）；１．６９－２．３６（１０Ｈ）；２．９１－２．９８（２Ｈ）；３．０２－３．１７（２Ｈ）；３．２８－３．６１（１７Ｈ）；４．１２－４．１７（０．７Ｈ）；４．２０－４．２８（１Ｈ）；４．３９－４．４２（０．３Ｈ）；６．３７（０．１Ｈ）；６．７１（０．９Ｈ）；７．５９（０．７Ｈ）；７．８５（０．７Ｈ）；７．９４（０．３Ｈ）；８．２１（０．３Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７７１．４（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：７７１．５）。

【0642】

分子Ａ５
分子Ａ２の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子１８（３０．０ｇ、３８．９１ｍｍｏｌ）に適用して、塩酸塩の形態の分子Ａ５の白色固体を、残渣の水（５００ｍＬ）中での可溶化および凍結乾燥後に得る。
収率：２５．２ｇ（９１％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ）；１．０６－１．３７（２０Ｈ）；１．３９－１．５２（２Ｈ）；１．５８－１．６６（２Ｈ）；１．７０－２．３７（１２Ｈ）；２．７８－２．８５（２Ｈ）；３．０１－３．１５（２Ｈ）；３．３１－３．６２、（１７Ｈ）；４．１１－４．１７（０．７Ｈ）；４．１９－４．２７（１Ｈ）；４．４１－４．４４（０．３Ｈ）；７．６３－７．７１（０．７Ｈ）；７．９０－８．２４（４Ｈ）；８．２８－８．３５（０．３Ｈ）；
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６７１．４（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：６７１．５）。

【0643】

実施例Ａ７：分子Ａ７
分子２１：分子１１とＬ－リジンの間のカップリングにより得られる生成物
分子８の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子１１（１３３．００ｇ、４０８．６１ｍｍｏｌ）およびＬ－リジン（３１．３６ｇ、２１４．５２ｍｍｏｌ）に適用して、分子２１の白色固体を、アセトン中での２回の結晶化後に得る。
収率：１０６．５０ｇ（６８％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、ｐｐｍ）：０．８５（６Ｈ）；１．２６（４０Ｈ）；１．３５－１．５０（６Ｈ）；１．５０－２．１０（１０Ｈ）；２．１０－２．２５（４Ｈ）；３．０１（２Ｈ）；３．３１－３．５５（４Ｈ）；４．１０－４．４０（３Ｈ）；７．６８（０．６Ｈ）；７．９７（１Ｈ）；８．２７（０．４Ｈ）；１２．５０（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：７６１．８（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：７６２．１）。

【0644】

分子２２：分子２１とメチルＮ－Ｂｏｃ－Ｌ－リジネートの間のカップリングにより得られる生成物
分子１０の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子２１（４３．００ｇ、５６．５０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦの溶液およびメチルＮ－Ｂｏｃ－Ｌ－リジネート（ｌｙｓｉｎａｔｅ）塩酸塩（２０．１２ｇ、６７．７９ｍｍｏｌ）に適用して、分子２２の透明な固体を得、さらなる精製なしで使用する。
収率：５５．８０ｇ（９８％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）：０．８６（６Ｈ）；１．０８－２．０３（６４Ｈ）；１．３７（９Ｈ）；２．０７－２．３０（４Ｈ）；２．８４－３．０９（４Ｈ）；３．２９－３．５７（４Ｈ）；３．５８－３．６５（３Ｈ）；４．１４－４．４３（４Ｈ）；６．４０（０．１Ｈ）；６．７４（０．９Ｈ）；７．６９（０．６Ｈ）；７．８２（０．６Ｈ）；７．９５－８．０６（１Ｈ）；８．１１－８．２０（０．４Ｈ）；８．２６（０．４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：１００３．８（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：１００３．８）。

【0645】

分子２３：分子２３の鹸化により得られる生成物
０℃の、分子２２（５５．８０ｇ、５５．６１ｍｍｏｌ）を含む１：１ＴＨＦ／水の混合物（３７０ｍＬ）の溶液を、ａＬｉＯＨ（２．００ｇ、８３．４１ｍｍｏｌ）を含む水溶液（１８５ｍＬ）を徐々に添加することにより溶解させる。０℃での１６時間の攪拌後、媒体を減圧下で濃縮し、残渣を水（５００ｍＬ）に再溶解させる。ＤＣＭ（５００ｍＬ）を添加し、不均一混合物を１０℃まで冷却し、１０％ＨＣｌ水溶液の添加により、ｐＨ１まで酸性化させる。水相をＤＣＭ（２×３００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液（２×３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させる。分子２３の白色固体を、アセトン中での結晶化後に得る。
収率：４６．１０ｇ（８４％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ピリジン－ｄ６、ｐｐｍ）：０．８５（６Ｈ）；１．０５－２．０３（６７Ｈ）；２．０７－２．６１（１０Ｈ）；３．１２－３．９３（８Ｈ）；４．５４－４．９３（２Ｈ）；４．９８－５．１６（２Ｈ）；７．３５－７．４５（１Ｈ）；８．３４－８．６３（１Ｈ）；８．９４－９．４１（２Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：９８９．８（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：９８９．８）。

【0646】

分子Ａ７
０℃の、分子２３（１２．００ｇ、１２．１３ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（４０ｍＬ）の溶液に、４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液（１５．２０ｍＬ）を添加し、次いで、媒体を、１５時間０℃で、５時間室温で攪拌する。反応物混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ（１２０ｍＬ）および２Ｎ ＮａＯＨ（６０ｍＬ）の混合物中で可溶化する。相の分離後、有機相を２Ｎ ＮａＯＨの溶液（６０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮させる。
収率：１０．９０ｇ（９８％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）：０．８６（６Ｈ）；１．０５－２．２７（７０Ｈ）；２．４５－２．５２（２Ｈ）；２．９０－３．５８（６Ｈ）；３．６７－３．７６（１Ｈ）；４．０２－４．１０（０．６Ｈ）；４．１１－４．１７（０．４Ｈ）；４．２０－４．２６（０．６Ｈ）；４．３０－４．３９（１ｈ）；４．４２－４．４６（０．４Ｈ）；７．２９－７．４２（１Ｈ）；７．７１－７．８０（０．６Ｈ）；７．９７－８．０５（０．６Ｈ）；８．１０－８．２４（０．４Ｈ）；８．３３－８．４５（０．３Ｈ）；
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：８８７．７（計算（［Ｍ－Ｈ］^－）：８８７．７）。

【0647】

実施例Ａ５ａ：分子Ａ５ａ
分子３ａ：Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）－ＯＨと樹脂２－Ｃｌ－トリチルクロライドの間の反応により得られる生成物
室温の、Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）－ＯＨ（７．３２ｇ、１２．４０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（６０ｍＬ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（４．３２ｍＬ、２４．８０ｍｍｏｌ）を添加する。完全に可溶化した後（１０分）、得られた溶液を、固体媒体上でのペプチド合成に適した反応器内の、前にＤＣＭで洗浄した樹脂２－Ｃｌ－トリチルクロライド（１００－２００メッシュ、１％ＤＶＢ、１．２４ｍｍｏｌ／ｇ）（４．００ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）上に注ぐ。２時間室温で攪拌した後、ＨＰＬＣグレードメタノール（０．８ｍＬ／ｇ樹脂、３．２ｍＬ）を添加し、媒体を室温で１５分間攪拌する。樹脂を濾過し、ＤＣＭ（３×６０ｍＬ）、ＤＭＦ（２×６０ｍＬ）、ＤＣＭ（２×６０ｍＬ）、イソプロパノール（１×６０ｍＬ）およびＤＣＭ（３×６０ｍＬ）で連続して洗浄する。

【0648】

分子４ａ：分子３ａと８０：２０ＤＭＦ／ピペリジン混合物の間の反応により得られる生成物
前にＤＭＦで洗浄した分子３ａを８０：２０ＤＭＦ／ピペリジン混合物（６０ｍＬ）で溶解させる。室温での３０分の攪拌後、樹脂を濾過し、ＤＭＦ（３×６０ｍＬ）、イソプロパノール（１×６０ｍＬ）およびＤＣＭ（３×６０ｍＬ）で連続して洗浄する。

【0649】

分子５ａ：分子４ａと８－（９－フルオレニルメチルオキシカルボニル－アミノ）－３，６－ジオキサオクタン酸（Ｆｍｏｃ－Ｏ２Ｏｃ－ＯＨ）の間の反応により得られる生成物
Ｆｍｏｃ－Ｏ２Ｏｃ－ＯＨ（９．５６ｇ、２４．８０ｍｍｏｌ）および１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、９．４３ｇ、２４．８０ｍｍｏｌ）を含む１：１ＤＭＦ／ＤＣＭ混合物（６０ｍＬ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（８．６４ｍＬ、４９．６０ｍｍｏｌ）を添加する。完全に可溶化した後、得られた溶液を分子４ａ上に注ぐ。室温で２時間の攪拌の後、樹脂を濾過し、ＤＭＦ（３×６０ｍＬ）、イソプロパノール（１×６０ｍＬ）およびジクロロメタン（３×６０ｍＬ）で連続して洗浄する。

【0650】

分子６ａ：分子５ａと８０：２０ＤＭＦ／ピペリジン混合物の間の反応により得られる生成物
分子４ａのために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子５ａに適用して、分子６ａを得る。

【0651】

分子７ａ：分子６ａとラウリン酸の間の反応により得られる生成物
分子５ａのために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子６ａおよびラウリン酸（４．９７ｇ、２４．８０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（６０ｍＬ）に適用して、分子７ａを得る。

【0652】

分子８ａ：分子７ａと８０：２０ジクロロメタン／１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－プロパノール（ＨＦＩＰ）混合物の間の反応により得られる生成物
分子７ａを、８０：２０ジクロロメタン／１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－プロパノール（ＨＦＩＰ）（６０ｍＬ）混合物で溶解させる。室温での２０分の攪拌の後、樹脂を濾過し、ジクロロメタン（２×６０ｍＬ）で洗浄する。溶媒を減圧下で蒸発させる。次いで、残渣について、ジクロロメタン（６０ｍＬ）を用いて、それから、ジイソプロピルエーテル（６０ｍＬ）を用いて、２回の同時蒸発を実施する。分子８ａの白色固体を、アセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｔｒｉｌｅ）中での再結晶後に得る。
収率：２．６３ｇ（６工程で６６％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３、ｐｐｍ）：０．８７（６Ｈ）；１．０９－１．６６（４０Ｈ）；１．７７－１．９８（２Ｈ）；２．１３－２．２９（４Ｈ）；３．２４－３．７５（１８Ｈ）；３．９５－４．０７（４Ｈ）；４．６５－４．７０（１Ｈ）；６．２３－６．３７（１Ｈ）；６．３９－６．６２（１Ｈ）；６．７４－６．９１（１Ｈ）；７．３８－７．５４（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：８０１．６（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：８０１．６）。

【0653】

分子９ａ：分子８ａとＮ－Ｂｏｃエチレンジアミンの間の反応により得られる生成物
室温の、分子８ａ（２．６３ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を含むクロロホルム（２０ｍＬ）の溶液に、ＨＯＢｔ（６５４ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）およびＢｏｃＥＤＡ（５８０ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を連続して添加する。混合物を０℃まで冷却し、次いで、ＥＤＣ（８１９ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を添加する。媒体を１５分間０℃で、次いで、１８時間室温で攪拌する。有機相を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２×１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１０ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ水溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄する。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させる。分子９ａの白色固体を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン、メタノール）による精製後に得る。
収率：２．３７ｇ（７６％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３、ｐｐｍ）：０．８７（６Ｈ）；１．０８－１．４７（３４Ｈ）；１．４３（９Ｈ）；１：４８－１７０（７Ｈ）；１．７８－１．８７（１Ｈ）；２．１４－２．２５（４Ｈ）；３．１６－３．７１（２２Ｈ）；３．９２－４．０４（４Ｈ）；４．４７－４．５２（１Ｈ）；５．３３（１Ｈ）；６．１０（１Ｈ）；６．６５－７．０１（１Ｈ）；７．１１－７．３０（２Ｈ）；７．４７－７．６３（１Ｈ）。

【0654】

分子Ａ５ａ
室温の、分子９ａ（２．３７ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（５０ｍＬ）の溶液に、４ＮのＨＣｌのジオキサン溶液（６．３ｍＬ）を添加し、次いで、媒体を、２時間室温で攪拌する。減圧下での濃縮後、残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）中で可溶化し、次いで、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２×１２．５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄する。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させる。分子Ａ５ａの白色固体を、アセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｔｒｉｌｅ）中での再結晶後に得る。
収率：１．５７ｇ（７４％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３、ｐｐｍ）：０．８７（６Ｈ）；１．０８－１．４３（３４Ｈ）；１．４８－１．７１（７Ｈ）；１：７４－１．９３（３Ｈ）；２．１４－２．２５（４Ｈ）；２．７９－２．８６（２Ｈ）；３．１７－３．７１（２０Ｈ）；３．９３－４．０５（４Ｈ）；４．４７－４．５４（１Ｈ）；６．０８－６．２９（１Ｈ）；６．８４－７．０１（１Ｈ）；７．１５－７．３２（２Ｈ）；７．５０－７．６４（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：８４３．６（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：８４３．７）。

【0655】

実施例Ａ６ａ：分子Ａ６ａ
分子１０ａ：レチノイン酸の水素化により得られる生成物
レチノイン酸（１９．０ｇ、６３．２４ｍｍｏｌ）を含むメタノール（４５０ｍＬ）の溶液を、１０％パラジウム／炭素（１．９ｇ）の存在下、室温で水素雰囲気（１ａｔｍ）に置く。一晩の後、反応媒体を焼結フィルタ上で濾過し、次いで、濾液を減圧下で濃縮させる。分子１０ａの無色油を得る。
収率：１９．５０ｇ（９９％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３、ｐｐｍ）：０．４５－２．０１（３５Ｈ）；２．１０－２．１７（１Ｈ）；２．３３－２．３８（１Ｈ）；１１．１４（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：３０９．３（計算（［Ｍ－Ｈ］^＋）：３０９．３）。

【0656】

分子１１ａ：Ｂｏｃ－１－アミノ－４，７，１０－トリオキサ－１３－トリデカンアミンと分子１０ａの間の反応により得られる生成物
分子９ａの調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子１０ａ（１９．３ｇ、６２．１５ｍｍｏｌ）およびＢｏｃＴＯＴＡ（２３．９ｇ、７４．５８ｍｍｏｌ）に適用して、分子１１ａの橙色油を得る。
収率：３７．０５ｇ（９７％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３、ｐｐｍ）：０．４３－１．７１（４９Ｈ）；２．１３－２．１７（１Ｈ）；３．１７－３．２４（２Ｈ）；３．３２－３．３９（２Ｈ）；３．５１－３．６６（１２Ｈ）；４．７７（０．１Ｈ）；４．９４（０．９Ｈ）；６．１３（０．９Ｈ）；６．２９（０．１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：６１３．５（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：６１３．５）。

【0657】

分子Ａ６ａ
分子Ａ５ａの調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子１１ａ（３４．９ｇ、５６．９４ｍｍｏｌ）に適用して、分子Ａ６ａの橙色油を得る。
収率：２８．５ｇ（９７％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３、ｐｐｍ）：０．４１－１．９６（４２Ｈ）；２．１３（１Ｈ）；２．７８（２Ｈ）；３．３１－３．３６（２Ｈ）；３．５３（４Ｈ）；３．５５－３．５８（４Ｈ）；３．６０－３．６３（４Ｈ）；６．４３（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：５１３．５（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：５１３．５）。

【0658】

実施例Ａ８：分子Ａ８
分子１５ａ：デカン酸とＬ－ロイシンの間の反応により得られる生成物
分子８の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、デカン酸（８．７７ｇ、５０．９４ｍｍｏｌ）およびＬ－ロイシン（７．００ｇ、５３．３６ｍｍｏｌ）に適用して、分子１５ａの白色固体を得る。
収率：９．１７ｇ（６６％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）：０．８２－０．８９（９Ｈ）；１．１８－１．６５（１７Ｈ）；２．０４－２．１４（２Ｈ）；４．１９－４．２３（１Ｈ）；７．９８（１Ｈ）；１２．４０（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：２８６．２（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：２８６．２）。

【0659】

分子１６ａ：分子１５ａとＬ－リジンメチルエステルの間の反応により得られる生成物
分子１５ａ（９．１６ｇ、３２．１１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１６０ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（８．１２ｇ、８０．２７ｍｍｏｌ）および２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を連続して添加し、媒体を３０分間室温で攪拌する。Ｌ－リジンのジクロロヒドリド（ｄｉｃｈｌｏｒｈｙｄｒｉｄｅ）メチルエステル（３，．ｇ、１６．８６ｍｍｏｌ）を添加し、反応媒体を３時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮させる。残渣をＡｃＯＥｔ（２００ｍＬ）で希釈し、有機相を濾過し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、次いで、水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させる。分子１６ａの白色固体を、残渣のアセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｔｒｉｌｅ）中でのトリチュレーション後に得る。
収率：７．３３ｇ（６６％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）：０．８０－０．９１（１８Ｈ）；１．０６－１．７２（３８Ｈ）；２．０３－２．１６（４Ｈ）；２．９１－３．０７（２Ｈ）；３．６０（１．１５Ｈ）；３．６１（１．８５Ｈ）；４．１３－４．２８（２Ｈ）；４．３３－４．４４（１Ｈ）；７．７９－７．９２（３Ｈ）；８．１３－８．２６（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）６９５．７（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：６９５．６）。

【0660】

分子１７ａ：分子１６ａの鹸化により得られる生成物
分子１６ａ（７．３３ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ／メタノール／水（１０５ｍＬ）混合物の溶液に、ＬｉＯＨ（５０５．１３ｍｇ、２１．０９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、媒体を２０時間室温で攪拌し、減圧下で濃縮させる。水相を１Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ１まで酸性化し、形成された固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、分子１７ａの白色固体を得る。
収率：７．０９ｇ（９９％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）：０．８０－０．８９（１８Ｈ）；１．１８－１．７３（４０Ｈ）；２．０３－２．１６（４Ｈ）；２．９１－３．０５（２Ｈ）；４．０３－４．１３（１Ｈ）；４．２１－４．２７（１Ｈ）；４．３１－４．４０（１Ｈ）；７．７９－８．０２（４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：６８１．７（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：６８１．６）。

【0661】

分子１８ａ：分子１７ａとＮ－Ｂｏｃエチレンジアミンの間の反応により得られる生成物
分子１６ａの調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子１７ａ（７．０９ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ）およびＮ－Ｂｏｃエチレンジアミン（１．８３ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ）に適用して、分子１８ａの白色固体を、アセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｔｒｉｌｅ）中でのトリチュレーション後に得る。
収率：６．６４ｇ（７７％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）：０．８０－０．９１（１８Ｈ）；１．１５－１．７３（４９Ｈ）；２．０３－２．１８（４Ｈ）；２．９２－３．１３（６Ｈ）；４．０５－４．３０（３Ｈ）；６．７１－６．８３（１Ｈ）；７．６９－８．２３（５Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：８２４．０（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：８２３．７）。

【0662】

分子Ａ８
分子Ａ５ａの調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子１８ａ（３．００ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）に適用して、塩基性洗浄なしで、残渣のメタノール中での４回の同時蒸発後に、塩酸塩の形態の分子Ａ８のベージュ固体を得る。
収率：２．６６ｇ（９６％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）：０．８０－０．９１（１８Ｈ）；１．１５－１．７６（４０Ｈ）；２．０３－２．１９（４Ｈ）；１．７８－２．８９（２Ｈ）；２．９１－３．０７（２Ｈ）；３．２２－３．３７（２Ｈ）；４．０８－４．１４（１Ｈ）；４．１７－４．２８（２Ｈ）；７．８１－８．３６（８Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：７２３．７（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：７２３．６）。
実施例Ａ９：分子Ａ９
分子１９ａ：１３－メチルテトラデカン酸

【0663】

マグネシウムチップ（５．５０ｇ、２２６．３ｍｍｏｌ）を、オーブン乾燥させた３つ口丸底フラスコにアルゴン下で導入する。マグネシウムを無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）で覆い、数滴の１ブロモ－２－メチルプロパンを室温で添加し、反応を開始させる。発熱および媒体のわずかな濁りを観察した後、ＴＨＦ（６０ｍＬ）で希釈した１－ブロモ－２－メチルプロパンの残り（２８．４２ｇ、２０７ｍｍｏｌ）を、１時間にわたり一滴ずつ添加し、その間、媒体の温度は６５～７０℃で安定なままである。次いで、反応媒体を、２時間、加熱還流させる。

【0664】

アルゴン下の３つ口丸底フラスコにおいて、０℃で前に蒸留されたＮ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）に溶解されたＣｕＣｌ（２８０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解された１１－ブロモウンデカン酸（２５ｇ、９４，２７ｍｍｏｌ）の溶液を、一滴ずつ添加する。次いで、この溶液に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中で希釈した有機マグネシウムの、わずかに熱い溶液を、一滴ずつ添加し、媒体の温度を２５℃未満で維持する。次いで、混合物を室温で１６時間攪拌する。媒体を０℃まで冷却し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液をｐＨ１まで徐々に添加することにより（３００ｍＬ）、反応を中止させ、媒体をヘキサン（１００ｍＬ）および酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出する。有機相を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた後、溶液を濾過し、真空下で濃縮し、褐色固体を得る。フラッシュクロマトグラフィーによる精製後（シクロヘキサン、酢酸エチル）、白色固体を得る。
収率：１８．１ｇ（７９％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３、ｐｐｍ）：０．８７（６Ｈ）；１．１１－１．１８（２Ｈ）；１．２０－１．３８（１６Ｈ）；１．５１（１Ｈ）；１．６３（２Ｈ）；２．３５（２Ｈ）。

【0665】

分子２０：分子１９ａとＬ－ロイシンの間の反応により得られる生成物
室温の、分子１９ａ（１８．０５ｇ、７４．４６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（７４５ｍＬ）の溶液に、ＤＣＣ（１４．６３ｇ、７０．９２ｍｍｏｌ）およびＮＨＳ（８．１６ｇ、７０．９２ｍｍｏｌ）を連続して添加する。室温での４０時間の攪拌の後、媒体を０℃まで２０分間冷却し、焼結フィルタ上で濾過する。Ｌ－ロイシン（９．７７ｇ、７４．４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８６ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）を濾液に添加する。室温での２０時間の攪拌後、媒体をＮａＨＣＯ_３で飽和させた水溶液（２００ｍＬ）で希釈する。水相を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で洗浄し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ１まで酸性化する。沈殿物を濾過し、水で完全にすすぎ、５０℃にて真空下で乾燥させる。固体をペンタン中で３回トリチュレートし、超音波処理し、次いで、濾過し、白色固体を得る。
収率：１８．８ｇ（７５％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３、ｐｐｍ）：０．８６（６Ｈ）；０．９６（６Ｈ）；１．１２－１．１８（２Ｈ）；１．２０－１．７８（２２Ｈ）；２．２４（２Ｈ）；４．５８－４．６３（１Ｈ）；５．８９（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：３５６．２（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：３５６．６）。

【0666】

分子２１ａ：分子２０とＢｏｃ－トリ（エチレングリコール）ジアミンの間の反応により得られる生成物
室温の、分子２０（１６．７ｇ、４６．９７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２３５ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２０．３）およびＴＢＴＵを添加する。２０分間攪拌した後、Ｂｏｃ－トリ（エチレングリコール）ジアミン（１４ｇ、５６．３６ｍｍｏｌ）を添加する。室温で５時間攪拌した後、混合物を真空下で濃縮させる。残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）で除去し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３×２００ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（３×２００ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ水溶液（３×２００ｍＬ）で洗浄する。Ｎａ_２ＳＯ_４上での乾燥後、濾過および真空下での濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン、酢酸エチル、メタノール）により精製し、無色油を得る。
収率：２３．５ｇ（８５％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３、ｐｐｍ）：０．８６（６Ｈ）；０．９３（６Ｈ）；１．１０－１．１７（２Ｈ）；１．１９－１．０８（３１Ｈ）；２．１８（２Ｈ）；３．２３－３．６５（１２Ｈ）；４．４１－４．５６（１Ｈ）；５．１２－５．４７（１Ｈ）；５．９９－６．１１（０．７５Ｈ）；６．４８－６．６５（１Ｈ）；７．３０－７．４０（０．２５Ｈ）。

【0667】

分子Ａ９
分子Ａ５ａの調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子２１ａ（２３．４６ｇ、４０．０４ｍｍｏｌ）に適用して、塩基性洗浄なしで、真空下での濃縮後に得られた残渣をアセトニトリル／アセトン混合物中でトリチュレートする。上清を除去し、ペースト状の残渣を真空下で乾燥させる。次いで、残渣をアセトン（１５０ｍＬ）中でトリチュレートし、塩酸塩の形態の分子Ａ９の白色固体を濾過し、アセトン中ですすぎ、次いで、真空下で乾燥させる。
収率：１３．０ｇ（６４％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）：０．７９－０．９０（１２Ｈ）；１．０９－１．６１（２４Ｈ）；２．０３－２．１７（２Ｈ）；２．９２－２．９８（２Ｈ）；３．１５－３．２３（２Ｈ）；３．４０（２Ｈ）；３．５０－３．５８（４Ｈ）；３．６１（２Ｈ）；４．３０－４．２３（１Ｈ）；７．８８－８．１４（５Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：４８６．４（計算（［Ｍ－］^＋）：４８６．８）。

【0668】

実施例Ａ１０：分子Ａ１０
分子２２ａ：塩化オクタノイルとＬ－プロリンの間の反応により得られる生成物
分子１１の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、塩化オクタノイル（１５０．０ｇ、０．９２２ｍｏｌ）およびＬ－プロリン（２１２．３ｇ、１．８４４ｍｏｌ）に適用して、分子２２ａの無色油を、有機相の１０％ＨＣｌ水溶液（３×３００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（３００ｍＬ）による洗浄、Ｎａ_２ＳＯ_４上での乾燥、コットンに通す濾過、減圧下での濃縮後に得、次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ、ＭｅＯＨ）により精製する。
収率：１３４ｇ（６０％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３、ｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ）；１．１０－１．５２（８Ｈ）；１．５７－１．７４（２Ｈ）；１．７９－２．５２（６Ｈ）；３．３７－３．６７（２Ｈ）；４．３７－４．４２（０．０７Ｈ）；４．５３－５．６３（０．９３Ｈ）；９．８３（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：２４２．１（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：２４２．２）。

【0669】

分子２３ａ：分子２２ａとＬ－リジンの間のカップリングにより得られる生成物
５℃未満の温度まで冷却した、分子２２ａ（１３２ｇ、０．５４７ｍｏｌ）を含むＴＨＦ（９２４ｍＬ）の溶液に、ＮＨＳ（６６．１ｇ、０．５７４ｍｏｌ）およびＤＣＣ（１１８．５ｇ、０．５７４ｍｏｌ）を連続して添加する。２１時間の攪拌の後、沈殿物を沈殿により除去し、濾液を３０分にわたり、１５℃の、Ｌ－リジン（４１．９８ｇ、０．２８７ｍｏｌ）を含む脱イオン水（８２ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（４７６ｍＬ、２．７３５ｍｏｌ）の混合物の溶液に添加する。室温での２３時間の攪拌の後、反応媒体を減圧下で濃縮し油性残渣を得、これを水（１．３Ｌ）中で希釈する。水相を２回、ＡｃＯＥｔ（２×０．５Ｌ）で洗浄し、１０℃未満の温度まで冷却し、６Ｎ ＨＣｌ溶液（１２０ｍＬ）の添加により酸性化し、１のｐＨに到達させ、次いで、３回、ＤＣＭ（３×０．６Ｌ）で抽出する。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液（０．６Ｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮させる。得られた泡を、２時間還流しながら、アセトン（２４０ｍＬ）で溶解させる。１０℃で一晩の後、ペンタン（２４０ｍＬ）を一滴ずつ添加する。１時間の攪拌後、沈殿物を真空下での濾過により回収し、ペンタンおよびアセトンの１：１混合物（１５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空下で乾燥させる。
収率：８３．９ｇ（５２％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３、ｐｐｍ）：０．８７（６Ｈ）；１．０６－１．７８（２５Ｈ）；１．８０－２．４１（１３Ｈ）；２．８０－３．７２（６Ｈ）；４．３０－４．３９（０．１５Ｈ）；４．４６－４．７０（２，．８５Ｈ）；７．８４（１Ｈ）；７．９３（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：５９３．５（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：５９３．４）。

【0670】

分子２４：分子２３ａとＬ－リジンメチルエステルの間の反応により得られる生成物
分子２３ａ（７６．２６ｇ、０．１２９ｍｏｌ）に、ＨＯＰＯ（３．５７ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）、ＬｙｓＯＭｅ二塩酸塩（１５．０ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（３４．５３ｇ、０．１８ｍｏｌ）を連続して添加し、次いで、前に５℃まで冷却したＤＭＦ（６００ｍＬ）を添加する。溶解後、トリエチルアミン（４３．９ｍＬ、０．３１５ｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、一方、添加終了後２時間、温度を５℃で維持する。室温で一晩の後、反応媒体を水／氷混合物（２ｋｇ）およびＤＣＭ（０．５Ｌ）上に注ぐ。１５分の攪拌の後、相を分離する。水相をＤＣＭ（２×０．４Ｌ）で抽出する。有機相を合わせ、１Ｎ ＨＣｌ溶液（０．５Ｌ）、次いで、飽和ＮａＣｌ溶液（０．５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ、ＭｅＯＨ）により精製する。
収率：５６．７ｇ（６７％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３、ｐｐｍ）：０．８７（１２Ｈ）；１．１０－２．４０（８２Ｈ）；２．８６－３．７２（１７Ｈ）；４．１６－４．６０（７Ｈ）；６．８３－８．０１（６Ｈ）。

【0671】

分子Ａ１０
分子２４（４．０ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を含むエチレンジアミン（３０ｍＬ）の溶液を、一晩中、５０℃で加熱する。次いで、反応媒体をメチル－テトラヒドロフランで希釈し、次いで、有機相を４回、飽和ＮａＣｌ溶液（４×３０ｍＬ）で、次いで、２回水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、その後、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮させる。残渣を３０分間アセトニトリルを還流させて可溶化し、次いで、溶液を、一晩撹拌しながら、室温まで冷却する。次いで、白色沈殿物を真空下での濾過により回収し、冷アセトニトリル（２×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空下で乾燥させる。
収率：３．０ｇ（７４％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３、ｐｐｍ）：０．８７（１２Ｈ）；１．０９－２．３７（８４Ｈ）；２．７４－４．５６（２５Ｈ）；６．８５－８．００（７Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：１３３８．０（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：１３３８．０）。

【0672】

実施例Ａ１１：分子Ａ１１
分子Ａ１１は、塩化２－クロロトリチル（ＣＴＣ）（４０．０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ／ｇ）樹脂上での、固相におけるペプチド合成の従来の方法（ＳＰＰＳ）により得られる。

【0673】

第１のＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）－ＯＨ（１．５当量）アミノ酸のグラフティングを、ＤＣＭ（１０Ｖ）中、ＤＩＰＥＡ（３．０当量）の存在下で実施する。反応しなかった部位を、反応の終わりに、メタノール（０．８ｍＬ／ｇ樹脂）でキャップする。
保護アミノ酸Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ（２．５当量）、Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨ（２．５当量）およびミリスチン酸（２．５当量）のカップリングをＤＭＦ（１０Ｖ）中、ＨＡＴＵ（２．５当量）およびＤＩＰＥＡ（３．７当量）の存在下で実施する。
保護Ｆｍｏｃ基を、８０：２０ＤＭＦ／ピペリジン溶液（１０Ｖ）を使用して除去する。
生成物を樹脂から、８０：２０ＤＣＭ／ＨＦＩＰ溶液（１０Ｖ）を用いて切断する。
減圧下での濃縮後、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン、メタノール）により精製する。
収率：５６．５ｇ（６５％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＣＤ_３ＯＤ、ｐｐｍ）：０．９０（６Ｈ）；１．２２－２．５３（１４０Ｈ）；３．１２－３．２５（２Ｈ）；３．４３－３．８０（４Ｈ）；４．１７－４．５４（９Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１８９４．５（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：１８９４．２）。

【0674】

実施例Ａ１２：分子Ａ１２
分子２５：ファルネソールの水素化により得られる生成物
アルゴン下の、ファルネソール（６０．００ｇ、２６９．８２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１２００ｍＬ）の溶液に酸化白金（ＰｔＯ_２、６１３ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を添加し、媒体を１ａｔｍの二水素下に置き、次いで、６時間室温で攪拌する。セライトに通して濾過し、ＴＨＦ中ですすいだ後、分子２５の黒色油を減圧下での濃縮後に得る。この化合物をさらに精製せずに使用する。
収率：６１．６０ｇ（１００％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３、ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ）；０．８７（６Ｈ）；０．９０（３Ｈ）１．０１－１．４３（１５Ｈ）；１．４７－１．６６（３Ｈ）；３．６２－３．７６（２Ｈ）。

【0675】

分子２６：分子２５の酸化により得られる生成物
分子２５（６１．６０ｇ、２６９．６８ｍｍｏｌ）を含むジクロロエタン／水（１３５０ｍＬ／１０８０ｍＬ）混合物の溶液に、臭化テトラブチルアンモニウム（４６．９５ｇ、１４５．６３ｍｍｏｌ）、酢酸（４１６ｍＬ、７．２８ｍｏｌ）、次いで、ＫＭｎＯ_４（１２７．８５ｇ、８０９．０４ｍｍｏｌ）を少量ずつ、連続して添加し、その間、温度を１１～１３℃で維持する。次いで、反応媒体を、還流して、４時間３０分攪拌し、０℃まで冷却し、次いで、３７％ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）でｐＨ１まで酸性化する。Ｎａ_２ＳＯ_３（１８６．９４ｇ）を漸進的に添加し、その間、温度を０～１０℃で維持し、媒体を、完全に無色となるまで攪拌する。媒体を３７％ＨＣｌ溶液でｐＨ１まで酸性化し、次いで、水（５００ｍＬ）およびＤＣＭ（５００ｍＬ）を添加する。相を分離し、水相をＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出する。有機相を合わせ、１０％ＨＣｌ水溶液（４００ｍＬ）、水（２×４００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させる。分子２６の黄色油を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン、ＡｃＯＥｔ）による精製後に得る。
収率：５４．７９ｇ（８４％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３、ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ）；０．８７（６Ｈ）；０．９７（３Ｈ）；１．０３－１．４３（１３Ｈ）；１．５２（１Ｈ）；１．９１－２．０１（１Ｈ）；２．１１－２．１８（１Ｈ）；２．３２－２．３９（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ－）：２４１．３（計算（［Ｍ－Ｈ］^－）：２４１．２）。

【0676】

分子２７：分子２６とメチル－Ｌ－プロリネートの間のカップリングにより得られる生成物
０℃の、分子２６（５４．７０ｇ、２２５．６６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１５００ｍＬ）の溶液に、ＨＯＢｔ（３．４６ｇ、２２．５７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１７．９２、６７６．９７ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリンメチル塩酸塩（５６．０５ｇ、３３８．４９ｍｍｏｌ）、次いで、ＥＤＣ（６４．８９ｇ、３３８．４９ｍｍｏｌ）を連続して添加する。反応混合物を０℃で１時間、次いで、室温で１８時間攪拌する。次いで、媒体をＤＣＭ（１０００ｍＬ）で希釈し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１Ｌ）、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２×１０００ｍＬ）およびＮａＣｌ水溶液（２×１０００ｍＬ）により洗浄する。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させ、分子２７の黄色油を得、これをさらに精製せずに使用する。
収率：７７．１５ｇ（９７％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、ｐｐｍ）：０．７９－０．８９（１２Ｈ）；０．９８－１．４３（１３Ｈ）；１．５１（１Ｈ）；１．７０－２．３２（７Ｈ）；３．３３－３．４２（０．４Ｈ）；３．４６－３．５７（１．６Ｈ）；３．５９（２．４Ｈ）；３．６７（０．６Ｈ）；４．２３－４．３２（０，８Ｈ）；４．５３－４．６２（０．２Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５４．２（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：３５４．３）。

【0677】

分子２８：分子２７の鹸化により得られる生成物
０℃の、分子２７（７７．１５ｇ、２１８．２２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ／ＭｅＯＨ１：１の混合物（１４５４ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（７．８４ｇ、３２７．３３ｍｍｏｌ）を含む水溶液（７２７ｍＬ）を、一滴ずつ添加する。反応混合物を０℃で１８時間、次いで、室温で５時間攪拌する。有機溶媒を減圧下で蒸発させる。水（５００ｍＬ）、１０％ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）およびＤＣＭ（８００ｍＬ）を添加し、相を分離する。水相をＤＣＭ（２×１Ｌ）で抽出する。有機相を合わせ、水（５００ｍＬ）、ＮａＣｌ水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させ、分子２８の黄色油を得、これをさらに精製せずに使用する。
収率：７１．７２ｇ（９７％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、ｐｐｍ）：０．７３－０．９５（１２Ｈ）；０．９５－１．４２（１３Ｈ）；１．５１（１Ｈ）；１．６５－２．３２（７Ｈ）；３．２４－３．６４（２Ｈ）；４．１３－４．２８（０．８Ｈ）；４．３７－４．５０（０．２Ｈ）；１２．４４（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４０．２（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：３４０．３）。

【0678】

分子Ａ１２
分子Ａ１２を、塩化２－クロロトリチル（ＣＴＣ）（３４．５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ／ｇ）樹脂上での固相におけるペプチド合成の従来の方法（ＳＰＰＳ）により得る。

【0679】

ジアミンエチレン（１０．０当量）のグラフティングを、ＤＣＭ（１０Ｖ）中、ＤＩＰＥＡ（１０．０当量）の存在下で実施する。反応しなかった部位を反応の終わりにメタノール（０．８ｍＬ／ｇ樹脂）でキャップする。

【0680】

保護アミノ酸Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）－ＯＨ（１．５当量）、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯＭｅ）－ＯＨ（３．０当量）および分子２８（３．０当量）のカップリングを、１：１ＤＣＭ／ＤＭＦ混合物（１０Ｖ）中、ＨＡＴＵ（酸に対して１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（酸に対して２．０当量）の存在下で実施する。

【0681】

保護Ｆｍｏｃ基を、８０：２０ＤＭＦ／ピペリジン溶液（１０Ｖ）（リジンとのカップリング後）、または、５０％のモルホリンのＤＭＦ溶液（グルタミン酸とのカップリング後）を使用して除去する。

【0682】

生成物を樹脂から、５０：５０ＤＣＭ／ＴＦＡ溶液（１０Ｖ）を使用して切断する。蒸発後、残渣をＭｅＴＨＦ（４５０ｍＬ）中で可溶化し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×４５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２００ｍＬ）で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、有機相を濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン、メタノール、ＮＨ４ＯＨ）により精製する。
収率：１３．９５ｇ（７工程で３１％）。
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、ｐｐｍ）：０．７３－０．９１（２４Ｈ）；０．９６－２．４１（５６Ｈ）；２．７２（２Ｈ）；２．８９－３．１０（２Ｈ）；３．１５－３．２６（２Ｈ）；３．２６－３．５１（４Ｈ）；３．５７（３Ｈ）；３．５８（３Ｈ）；３．９９－４．５０（５Ｈ）６．０７（２Ｈ）；７．５９－８．３９（５Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１１１８．２（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：１１１７．８）。

【0683】

実施例Ａ１３：分子Ａ１３
分子２９：Ｎ－Ｂｏｃ－エチレンジアミンにより開始される、γ－ベンジル－Ｌ－グルタミン酸Ｎ－カルボキシ無水物の重合により得られる生成物
反応器内で、γ－ベンジル－Ｌ－グルタミン酸Ｎ－カルボキシ無水物（３９．４４ｇ、１４９．８２ｍｍｏｌ）を２５℃のＤＭＦ（８１ｍＬ）中で可溶化させる。次いで、混合物を完全に溶解するまで攪拌し、－１０℃まで冷却し、次いで、ＢｏｃＥＤＡ（６．００ｇ、３７．４５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（７ｍＬ）の溶液を迅速に導入する。反応媒体を０℃で３時間攪拌し、次いで、ＨＣｌの１．４ジオキサン溶液（３．３３Ｍ、１１．８ｍＬ、３９．２９ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒体を室温で攪拌し、次いで、氷浴により冷却させたＭｅＯＨ／ＩＰＥ溶液（１２５ｍＬ／４９５ｍＬ）に注ぐ。室温での６５時間の攪拌後、沈殿物を焼結フィルタ上で濾過し、ＩＰＥ（２×９０ｍＬ）で洗浄し、３０℃にて、減圧下で乾燥させる。
収率：２１．７１ｇ（５４％）
ＤＰ（ＲＭＮ ^１Ｈにより推定）：４．９
塩酸塩の形態の分子２９の計算した平均モル質量は１２７０．９ｇ／ｍｏｌである。
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ－ｄ６、ｐｐｍ）：１．３５（９Ｈ）；１．７２－２．０９（９．８Ｈ）；２．２３－２．６０（９．８Ｈ）；２．８６－３．１９（４Ｈ）；３．８５（１Ｈ）；４．１４－４．５２（３．９Ｈ）；４．８６－５．２３（９．８Ｈ）；６．３３－６．８５（１Ｈ）；７．０９－７．５５（２４．５Ｈ）；７．８８－８．４２（６．９Ｈ）；８．６７（１Ｈ）。

【0684】

分子３０：ミリストイルクロリドと分子２９の間のカップリングにより得られる生成物
塩酸塩の形態の分子２９（１２．４６ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１５ｍＬ）中での可溶化後、溶液を０℃まで冷却する。次いで、下記を連続して添加する：トリエチルアミン（２．３５ｇ、２３．２４ｍｍｏｌ）およびミリストイルクロリド（３．１６ｇ、１２．７９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１６ｍＬ）の溶液。反応媒体を０℃で４時間、次いで、室温で２時間攪拌し、その後、ＩＰＥ（９２０ｍＬ）上に注ぐ。室温での１４時間の攪拌の後、沈殿物を濾過し、ＥｔＯＨ（２×１４５ｍｌ、次いで、１００ｍＬ）で洗浄し、３０℃にて、減圧下で乾燥させる。
収率：９．７７ｇ（６９％）
ＤＰ（ＲＭＮ ^１Ｈにより推定）：５．１
分子３０の計算した平均モル質量は１４８８．７ｇ／ｍｏｌである。
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３、ｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ）；１．０７－１．５１（２９Ｈ）；１．５１－１．６４（２Ｈ）；１．８０－２．７５（２２．４Ｈ）；２．９８－３．７３（４Ｈ）；３．８４－４．５０（５．１Ｈ）；４．８６－５．３２（１０．２Ｈ）；５．７１－６．４７（１Ｈ）；６．７２－８．３８（３１．６Ｈ）。

【0685】

分子Ａ１３
０℃の、分子３０（４．７０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３１ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（３１ｍＬ）を添加する。反応媒体を０℃で２時間攪拌し、次いで、減圧下、室温で濃縮させる。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に戻し、次いで、減圧下、室温で乾燥濃縮させる。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）中で可溶化し、ｐＨ＝１０．４の炭酸塩緩衝液水溶液（３２６ｍＬ、次いで、２×２００ｍＬ）、次いで、ＨＣｌ水溶液（０．１Ｎ、２×２００ｍＬ）で洗浄する。有機溶液をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、次いで、４０℃にて減圧下で乾燥濃縮させる。
収率：３．９６ｇ（８８％）
ＤＰ（ＲＭＮ ^１Ｈにより推定）：５．２
塩酸塩の形態の分子Ａ１３の計算した平均モル質量は、１４４６．９ｇ／ｍｏｌである。
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＴＦＡ－ｄ、ｐｐｍ）：０．９１（３Ｈ）；１．１７－１．４７（２０Ｈ）；１．６０－１．７４（２Ｈ）；１．９９－２．７８（２２．８Ｈ）；３．４１－４．０５（４Ｈ）；４．６２－４．８３（５．２Ｈ）；５．０５－５．３５（１０．４Ｈ）；６．９９－８．０２（２６Ｈ）。

【0686】

実施例Ａ１４：分子Ａ１４
分子３１：分子１４とＢｏｃ－エチレンジアミンの間の反応により得られる生成物
分子１０の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子１４（１２．００ｇ、４０．３５ｍｍｏｌ）およびＢｏｃＥＤＡ（７．７６ｇ、４８．４２ｍｍｏｌ）に適用して、分子３１の無色油を得、さらに精製せずに使用する。
収率：１７．４０ｇ（９４％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３、ｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ）；１．１１－１．６８（１８Ｈ）；１．４１（９Ｈ）；１．８０－２．３８（６Ｈ）；３．０６－３．３５（４Ｈ）；３．３７－３．４９（１Ｈ）；３．５１－３．７３（１Ｈ）；４．２６－４．３１（０．１Ｈ）；４．４５－４．５２（０．９Ｈ）；４．９１－５．１９（１Ｈ）；６．９７（０．１Ｈ）；７．２３（０．９Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４０．４（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：４４０．３）。

【0687】

分子Ａ１４
分子Ａ２の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子３１（８．８５ｇ、２０．１３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ溶液に適用して、分子Ａ１４の白色固体を、塩基性洗浄、減圧下での濃縮、次いで、アセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｔｒｉｌｅ）中での再結晶後に得る。
収率：６．５３ｇ（９６％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ、ｐｐｍ）：０．８５（３Ｈ）；１．０７－１．５６（２０Ｈ）；１．６８－２．０３（４Ｈ）；２．０９－２．２９（２Ｈ）；２．５０－２．５８（２Ｈ）；２．９６－３．１１（２Ｈ）；３．２１－３．５９（２Ｈ）；４．１７－４．２１（０．６５Ｈ）；４．２５－４．２９（０．３５Ｈ）；７．６８（０．６５Ｈ）；８．００（０．３５Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：３４０．３（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：３４０．３）。
．３）。

【0688】

実施例Ａ１５：分子Ａ１５
分子Ａ１５を、塩化２－クロロトリチル（ＣＴＣ）（１６．０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ／ｇ）樹脂上での、固相におけるペプチド合成の従来の方法（ＳＰＰＳ）により得る。

【0689】

ジアミンエチレン（２０．０当量）のグラフティングを、ＤＣＭ（１０Ｖ）中で実施する。反応しなかった部位を反応の終わりにメタノール（０．８ｍＬ／ｇ樹脂）でキャップする。

【0690】

保護アミノ酸Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）－ＯＨ（３．０当量）、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯＢｎ）－ＯＨ（４．０当量）および分子１１（３．０当量）のカップリングを、ＤＣＭ（１０Ｖ）（Ｌｙｓおよび分子１１カップリング）、または１：１ＤＣＭ／ＤＭＦ混合物（１０Ｖ）中、ＨＡＴＵ（酸に対して１．０当量）およびＤＩＰＥＡ混合物（酸に対して１．５当量）の存在下で実施する。

【0691】

保護Ｆｍｏｃ基を、８０：２０ＤＭＦ／ピペリジン溶液（１０Ｖ）（リジンとのカップリング後）、または１％ＤＢＵのＤＭＦ溶液（グルタミン酸とのカップリング後）を使用して除去する。

【0692】

生成物を樹脂から、５０：５０ＤＣＭ／ＴＦＡ溶液（１０Ｖ）を使用して切断する。濃縮後、残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）中で可溶化し、有機相をｐＨ１０の炭酸塩緩衝液水溶液（１Ｍ）（２×４００ｍＬ）、次いで、飽和ＮａＣｌ水溶液（４００ｍＬ）で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、有機相を濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン、メタノール、ＮＨ４ＯＨ）、次いで、アセトニトリル中での再結晶により精製する。
収率：１６．２０ｇ（７工程で７０％）。
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、ｐｐｍ）：０．８５（６Ｈ）；１．１１－２．５７（７２Ｈ）；２．５０－５．５７（２Ｈ）；２．９０－３．０８（４Ｈ）；３．３６－３．６１（４Ｈ）；４．０６－４．４３（５Ｈ）；５．０８（４Ｈ）；７．２７－７．４０（１０Ｈ）；７．５１－８．３１（５Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１２４２．０（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：１２４１．９）。

【0693】

実施例Ａ１６：分子Ａ１６
分子３２：ＳＰＰＳにより得られる生成物
分子３２を、塩化２－クロロトリチル（ＣＴＣ）（５０．０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ／ｇ）樹脂上での、固相におけるペプチド合成の従来の方法（ＳＰＰＳ）により得る。

【0694】

第１のＦｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ（１．３当量）アミノ酸のグラフティングをＤＣＭ（１０Ｖ）中、ＤＩＰＥＡ（２．６当量）の存在下で実施する。反応しなかった部位を反応の終わりにメタノール（０．８ｍＬ／ｇ樹脂）でキャップする。

【0695】

保護アミノ酸Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ（１．３当量）、および分子１１（３．０当量）のカップリングを、ＤＭＦ（１０Ｖ）中、ＨＡＴＵ（酸に対して１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（酸に対して１．５当量）の存在下で実施する。

【0696】

保護Ｆｍｏｃ基を、８０：２０ＤＭＦ／ピペリジン溶液（１０Ｖ）を使用して除去する。

【0697】

生成物を樹脂から、８０：２０ＤＣＭ／ＨＦＩＰ溶液（１０Ｖ）を用いて切断する。

【0698】

減圧下での濃縮後、残渣を、ジイソプロピルエーテル中でのトリチュレーションにより精製する。
収率：３５．７８ｇ（９０％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３、ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ）；１．１９－１．３５（２０Ｈ）；１．４３（９Ｈ）；１．４４（９Ｈ）；１．５５－１．６７（２Ｈ）；１．９０－２．４６（１４Ｈ）；３．４６－３．５４（１Ｈ）；３．６３－３．７１（１Ｈ）；４．３３－４．４０（１Ｈ）；４．４３－４．５２（２Ｈ）７．３５（０．０５Ｈ）；７．４０（０．０５Ｈ）；７．６３（０．９５Ｈ）；７．９４（０．９５Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６９６．４（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：６９６．５）。

【0699】

分子３３：分子３２とＮ－ＣＢｚエチレンジアミンの間の反応により得られる生成物
分子７の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子３２（３０．０ｇ、４３．１１ｍｍｏｌ）およびＮ－ＣＢｚエチレンジアミン塩酸塩（ＣＢｚＥＤＡ・ＨＣｌ、１１．９３ｇ、５１．７３ｍｍｏｌ）に適用して、ＤＩＰＥＡ（１５．０ｍＬ、８６．２２ｍｍｏｌ）の存在下、分子３３のベージュ固体を得る。それを、追加の精製なしに使用する。
収率：３７．６ｇ（１００％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３、ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ）；１．１９－１．３４（２０Ｈ）；１．４２（９Ｈ）；１．４４（９Ｈ）；１．５２－２．５４（１６Ｈ）；３．１６－３．７０（６Ｈ）；４．０８－４．１５（１Ｈ）；４．１９－４．２５（１Ｈ）；４．４３－４．５３（１Ｈ）；５．００（１Ｈ）；５．０８（１Ｈ）；６．５６（１Ｈ）；７．００（１Ｈ）；７．２４－７．３７（５Ｈ）；７．５９（１Ｈ）；８．４１（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：８７２．５（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：８７２．６）。

【0700】

分子Ａ１６
分子３３（３７，．６ｇ、４３．１１ｍｍｏｌ）を含むメタノール（３７６ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３（３．７６ｇ）をアルゴン雰囲気下で添加する。混合物を水素雰囲気（７ｂａｒ）下に置き、室温で７２時間攪拌する。Ｐ４フィルタ上での触媒のＰ４濾過、次いで、Ｏｍｎｉｐｏｒｅ ０．２μｍＰＴＦＥ親水性メンブレンに通した後、濾液を減圧下で蒸発させ、粘着性油の形態の分子Ａ１６を得る。
収率：３１．０６ｇ（９８％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３、ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ）；１．１９－１．３５（２０Ｈ）；１．４３（９Ｈ）；１．４６（９Ｈ）；１．５６－１．６７（２Ｈ）；１．９２－２．１２（６Ｈ）；２．２４－２．５４（８Ｈ）；２．７１（２Ｈ）；２．９０（２Ｈ）；３．２２－３．３２（１Ｈ）；３．４２－３．５１（１Ｈ）；３．５５－３．６４（１Ｈ）；３．７３－３．８１（１Ｈ）；４．１３－４．２１（１Ｈ）；４．２６－４．３３（１Ｈ）；４．３９－４．４８（１Ｈ）；７．１０（１Ｈ）；７．７１（１Ｈ）；８．４５（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７３８．５（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：７３８．５）。

【0701】

分子Ａ１７
分子Ａ１７を、塩化２－クロロトリチル（ＣＴＣ）（６４．６６ｇ、１．１６ｍｍｏｌ／ｇ）樹脂上での、固相におけるペプチド合成の従来の方法（ＳＰＰＳ）により得る。

【0702】

ジアミンエチレン（１０．０当量）のグラフティングを、ＤＣＭ（１０Ｖ）中、ＤＩＰＥＡ（１０．０当量）の存在下で実施する。反応しなかった部位を反応の終わりにメタノール（０．８ｍＬ／ｇ樹脂）でキャップする。

【0703】

保護アミノ酸Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ（１．５当量）、および分子２８（１．５当量）のカップリングを、グルタミン酸のカップリングのためにＤＣＭ／ＤＭＦ１：１（１０Ｖ）混合物中、または、分子２８のカップリングのためにＤＭＦ（１０Ｖ）中、ＨＡＴＵ（酸に対して１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（酸に対して２．０当量）の存在下で実施する。

【0704】

保護Ｆｍｏｃ基を、５０：５０ＤＭＦ／モルホリン溶液（１０Ｖ）を用いて除去する。

【0705】

生成物を樹脂から、５０：５０ＤＣＭ／ＴＦＡ溶液（１０Ｖ）を使用して切断する。蒸発後、残渣をＭｅＴＨＦ（５００ｍＬ）中で可溶化し、有機相を５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３×２５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、水相をＭｅＴＨＦ（１×１５０ｍＬ）で抽出する。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過する。ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（１．２５Ｍ）を添加し、次いで、媒体を減圧下で濃縮させる。残渣をシリカゲル（ジクロロメタン、メタノール）上で精製し、淡褐色固体の形態の分子Ａ１７の塩酸塩を得る。
収率：１２．４８ｇ（５工程で３０％）。
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、ｐｐｍ）：０．７６－０．９０（１２Ｈ）；０．９７－１．４１（１３Ｈ）；１．４５－１．５５（１Ｈ）；１．６８－２．４０（１１Ｈ）；２．７７－２．９２（２Ｈ）；３．２０－３．６４（４Ｈ）；３．５７（３Ｈ）；４．１５－４．４９（２Ｈ）；７．９０－８．４８（５Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２５．５（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：５２５．４）。

【0706】

実施例Ａ１８：分子Ａ１８
分子３４：フィトールの水素化により得られる生成物
アルゴン下の、フィトール（２６０．００ｇ、８７８．７８ｍｍｏｌ）を含むエタノール（１．２５Ｌ）の溶液に、水中５０％のラネーニッケル（３０．７５ｇ、１７５．３６ｍｍｏｌ）を添加する。媒体を１ｂａｒの二水素下に置き、次いで、８時間室温で攪拌する。セライト／シリカ／セライトパッド上での濾過およびエタノール中でのすすぎ後、分子３４の無色油を減圧下での濃縮後に得る。
収率：２６１．４０ｇ（ｑｕａｎｔ．）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３、ｐｐｍ）：０．８４（６Ｈ）；０．８６（６Ｈ）；０．８９（３Ｈ）１．００－１．４６（２２Ｈ）；１．４６－１．６８（３Ｈ）；３．６１－３．７３（２Ｈ）。

【0707】

分子３５：分子３４の酸化により得られる生成物
分子２６の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子３４（２９．００ｇ、９７．１３ｍｍｏｌ）に適用して、分子３５の黄色油を得る。
収率：２８．７０ｇ（９４％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３、ｐｐｍ）：０．８４（６Ｈ）；０．８６（６Ｈ）；０．９７（３Ｈ）；１．００－１．４１（２０Ｈ）；１．５２（１Ｈ）；１．９６（１Ｈ）；２．１４（１Ｈ）；２．３５（１Ｈ）；１１．３１（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：３１１．１（計算（［Ｍ－Ｈ］^＋）：３１１．３）。

【0708】

分子３６：分子３５とメチル－Ｌ－プロリネートの間のカップリングにより得られる生成物
分子２７の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子３５（１８．００ｇ、５７．５９ｍｍｏｌ）、およびメチル－Ｌ－プロリネート（１４．３１ｇ、８６．３９ｍｍｏｌ）に適用して、分子３６の黄色油を得る。
収率：２３．２０ｇ（９５％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、ｐｐｍ）：０．７８－０．８９（１５Ｈ）；０．９７－１．４３（２０Ｈ）；１．４３－１．５６（１Ｈ）；１．７０－１．９６（４Ｈ）；１．９６－２．３２（３Ｈ）；３．３３－３．５６（２Ｈ）；３．５９（０．６Ｈ）；３．６７（２．４Ｈ）；４．２７（０．８Ｈ）；４．５７（０．２Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：４２４．４（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：４２４．４）。

【0709】

分子３７：分子３６の鹸化により得られる生成物
分子２８の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子３６（２１．０５ｇ、４９．６８ｍｍｏｌ）に適用して、分子３７の黄色油を得る。
収率：２０．４０ｇ（９９％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、ｐｐｍ）：０．７７－０．９１（１５Ｈ）；０．９７－１．４３（２０Ｈ）；１．４３－１．５６（１Ｈ）；１．６７－１．９６（４Ｈ）；１．９６－２．２９（３Ｈ）；３．２６－３．５６（２Ｈ）；４．２０（０．８Ｈ）；４．４１（０．２Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：４１０．３（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：４１０．４）。

【0710】

分子Ａ１８
分子Ａ１８を、塩化２－クロロトリチル（ＣＴＣ）（２６．７２ｇ、１．１６ｍｍｏｌ／ｇ）樹脂上での、固相におけるペプチド合成の従来の方法（ＳＰＰＳ）により得る。

【0711】

分子Ａ１７の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、４，７，１０－トリオキサ－１，１３－トリデカンジアミン（ＴＯＴＡ、６８．３０ｇ、３１０．０ｍｍｏｌ）、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯＭｅ）－ＯＨ（２３．７７ｍｍｏｌ、６２．００ｍｍｏｌ）および分子３７（１９．０４ｇ、４６．５０ｍｍｏｌ）に適用して、塩酸塩形態の分子Ａ１８の黄色油を得る。
収率：５．５３ｇ（５工程で２３％）。
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、ｐｐｍ）：０．７６－０．８９（１５Ｈ）；０．９７－２．３８（３６Ｈ）；２．７７－２．８７（２Ｈ）；３．００－３．１７（３Ｈ）；３．３２－３．５４（１３Ｈ）；３．５７（３Ｈ）；４．０９－４．１８（０．７５Ｈ）；４．２０－４．２９（１Ｈ）；４．３９－４．４７（０．２５Ｈ）；７．６３－８．３６（５Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７５５．７（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：７５５．６）。

【0712】

実施例Ａ１９：分子Ａ１９
分子Ａ１９を分子Ａ１６と同じように、ＳＰＰＳ段階中に分子１１の代わりに分子１４を使用することにより合成する。
全体収率（３段階）：３２．６ｇ（８１％）
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＣＤＣｌ_３、ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ）；１．２０－１．３５（１６Ｈ）；１．４３（９Ｈ）；１．４６（９Ｈ）；１．５６－１．６８（２Ｈ）；１．９３－２．１１（６Ｈ）；２．２４－２．５５（１０Ｈ）；２．８５（２Ｈ）；３．１９－３．２９（１Ｈ）；３．３８－３．４８（１Ｈ）；３．５５－３．６４（１Ｈ）３．７４－３．８２（１Ｈ）；４．１４－４．２１（１Ｈ）；４．２５－４．３２（１Ｈ）；４．４１－４．５０（１Ｈ）；７．０３（１Ｈ）；７．６９（１Ｈ）；８．４２（１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：７１０．４（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：７１０．５）。

【0713】

実施例Ａ２０：分子Ａ２０
分子Ａ２０を、塩化２－クロロトリチル（ＣＴＣ）（４０．００ｇ、１．１６ｍｍｏｌ／ｇ）樹脂上での、固相におけるペプチド合成の従来の方法（ＳＰＰＳ）により得る。

【0714】

ジアミンエチレン（２０．０当量）のグラフティングを、ＤＣＭ（１０Ｖ）中で実施する。反応しなかった部位を反応の終わりにメタノール（０．８ｍＬ／ｇ樹脂）でキャップする。

【0715】

保護アミノ酸Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）－ＯＨ（１．５当量）、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ（２．５当量）および分子１１（２．５当量）のカップリングをＤＭＦ（１０Ｖ）中、ＨＡＴＵ（酸に対して１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（酸に対して１．５当量）の存在下で実施する。

【0716】

保護Ｆｍｏｃ基を、８０：２０ＤＭＦ／ピペリジン溶液（１０Ｖ）を使用して除去する。

【0717】

生成物を樹脂から、５０：５０ＤＣＭ／ＴＦＡ溶液（１０Ｖ）を使用して切断する。蒸発後、残渣を水（６００ｍＬ）中で可溶化し、溶液のｐＨを５Ｎ ＮａＯＨ溶液の添加により７に調整し、次いで、生成物を凍結乾燥する。凍結乾燥物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン、メタノール、ＮＨ４ＯＨ）により精製し、白色固体の形態の分子Ａ２０を得る。
収率：２４．６ｇ（７工程で５０％）。
ＲＭＮ ^１Ｈ（ＭｅＯＤ－ｄ４、ｐｐｍ）：０．９０（６Ｈ）；１．１８－２．４５（６８Ｈ）；２．４５－２．６０（２Ｈ）；３．０５－３．１１（２Ｈ）；３．１１－３．１９（１Ｈ）；３．２３－３．３３（１Ｈ）；３．４３－３．６６（４Ｈ）；３．８２－３．９４（２Ｈ）；４．１０－４．５１（５Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１０６１．９（計算（［Ｍ＋Ｈ］^＋）：１０６１．８）。

【0718】

パートＢ－疎水性コポリアミノ酸の合成
ｉ）式ＸＸＸ、ＸＸＸａ、ＸＸＸｂによるコポリアミノ酸

【化92】

【0719】

コポリアミノ酸Ｂ１：分子Ａ１によりその端部の１つで修飾され、２８００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウム
前にオーブン乾燥させたフラスコにおいて、γ－ベンジル－Ｌ－グルタミン酸Ｎ－カルボキシ無水物（８．９５ｇ、３４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（３４ｍＬ）中で可溶化させる。混合物を４℃まで冷却し、次いで、分子Ａ１（１．６４ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を含むクロロホルム（６．６ｍＬ）の溶液を迅速に導入する。混合物を４℃～室温で６８時間攪拌し、次いで、６５℃まで２時間加熱する。溶媒の半分を減圧下で蒸留し、次いで、反応媒体を室温まで冷却し、一滴ずつ、ジイソプロピルエーテル（３００ｍＬ）中に、攪拌しながら注ぐ。白色沈殿物を濾過により回収し、ジイソプロピルエーテル（５×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、減圧下３０℃で乾燥させ、白色固体を得る。固体（７．９ｇ）をＴＦＡ（３０ｍＬ）中で希釈し、次いで、３３％臭化水素酸（ＨＢｒ）の酢酸溶液（２１ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を、一滴ずつ、０℃で添加する。溶液を２時間室温で攪拌し、次いで、撹拌しながら、ジイソプロピルエーテル／水の１：１混合物（ｖ／ｖ）（３６０ｍＬ）上に一滴ずつ注ぐ。２時間攪拌した後、不均一混合物を一晩静置させる。白色沈殿物を濾過により回収し、ＩＰＥ（２×３０ｍＬ）、次いで、水（２×３０ｍＬ）で連続して洗浄する。得られた固体を水（２００ｍＬ）中で可溶化させ、その間、１Ｎソーダ水溶液を添加することにより、ｐＨを７に調整する。水（６５ｍＬ）を添加する。混合物を０．４５μｍフィルタに通して濾過し、次いで、０．９％ＮａＣｌ溶液に対して、次いで、水により、透過物の伝導度測定法が５０μＳ／ｃｍ未満となるまで、限外濾過により精製する。次いで、コポリアミノ酸を約理論２５ｇ／Ｌまで濃縮し、ｐＨを７に調整し、水溶液を０．２μｍにより濾過する。この溶液を水およびアセトンで希釈し、３０質量％のアセトンを含む１２ｇ／Ｌの溶液を得、次いで、それを活性炭フィルタ（３Ｍ Ｒ５３ＳＬＰ）により濾過する。アセトンを蒸留し（４０℃、１００ｍｂａｒ）、溶液を０．９％ＮａＣｌ溶液、次いで、水に対して、透過物の伝導度測定法が５０μＳ／ｃｍ未満となるまで、限外濾過により精製する。次いで、コポリアミノ酸溶液を濃縮し、ｐＨを７に調整する。水溶液を０．２μｍに通して濾過し、４℃で保存する。
乾燥抽出物：１７．８ｍｇ／ｇ
ＤＰ（ＲＭＮ ^１Ｈにより推定）：２６
ＲＭＮ ^１Ｈにより：ｉ＝０．０３８
コポリアミノ酸Ｂ１の計算した平均モル質量は４９９４ｇ／ｍｏｌである。
有機ＨＰＬＣ－ＳＥＣ（ＰＥＧ較正）：Ｍｎ＝２８００ｇ／ｍｏｌ

【0720】

コポリアミノ酸Ｂ２：分子Ａ２（そのエステルは鹸化されている）により修飾され、５２００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ２－１：ヘキシルアミンにより開始される、γ－ベンジル－Ｌ－グルタミン酸Ｎ－カルボキシ無水物の重合から得られるポリ－Ｌ－グルタミン酸
ジャケット付き反応器において、γ－ベンジル－Ｌ－グルタミン酸Ｎ－カルボキシ無水物（５００ｇ、１．９０ｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１１００ｍＬ）中で可溶化させる。次いで、混合物を完全に溶解するまで攪拌し、０℃まで冷却し、次いで、ヘキシルアミン（６．２７ｍＬ、４７．５ｍｍｏｌ）を迅速に導入する。混合物を、０℃で５時間、０℃～２０℃で７時間、次いで、２０℃で７時間攪拌する。次いで、反応媒体を６５℃まで２時間加熱し、５５℃まで冷却し、メタノール（３３００ｍＬ）を１時間３０分にわたり、導入する。次いで、反応混合物を０℃まで冷却し、１８時間攪拌する。白色沈殿物を濾過により回収し、ジイソプロピルエーテル（２×８００ｍＬ）で洗浄し、次いで、減圧下３０℃で乾燥させ、ポリ（γ－ベンジル－Ｌ－グルタミン酸）（ＰＢＬＧ）を得る。

【0721】

ＰＢＬＧ（１８０ｇ）を含むＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ、４５０ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ａｌ_２Ｏ_３（３６ｇ）をアルゴン雰囲気下で添加する。混合物を水素雰囲気（１０ｂａｒ）下に置き、６０℃で２４時間攪拌する。室温までの冷却および焼結Ｐ４上での触媒の濾過、次いで、Ｏｍｎｉｐｏｒｅ ０．２μｍ ＰＴＦＥ親水性メンブレンに通す濾過後、ｐＨ２の水溶液（２７００ｍＬ）を、一滴ずつＤＭＡｃ溶液上に、４５分の期間にわたって、撹拌しながら滴下する。１８時間の攪拌の後、白色沈殿物を濾過により回収し、水（４×２２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、減圧下３０℃で乾燥させる。

【0722】

コポリアミノ酸Ｂ２
コポリアミノ酸Ｂ２－１（１５．０ｇ）を４０℃のＤＭＦ（２３０ｍＬ）中で可溶化させ、次いで、Ｎ－メチルモルホリン（ＮＭＭ、１１．５７ｇ、１１４．４ｍｍｏｌ）を添加する。同時に、塩酸塩の形態の分子Ａ２（１０．１７ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５０ｍＬ）中で懸濁させ、トリエチルアミン（２．３９ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を、完全に溶解するまで、撹拌しながらわずかに加熱する。２５℃まで冷却させたコポリアミノ酸溶液に、分子Ａ２の溶液、Ｎ－オキシド２－ヒドロキシピリジン（ＨＯＰＯ、３．８１ｇ、３４．３ｍｍｏＬ）、次いで、ＥＤＣ（６．５８ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）を連続して添加する。反応媒体を２５℃で２時間攪拌し、０．２ｍｍ織布フィルタに通して濾過し、１５％ ＮａＣｌ溶液およびＨＣｌを含む２．６Ｌの水（ｐＨ２）上に、撹拌しながら一滴ずつ滴下する。添加の終わりに、ｐＨを１Ｎ ＨＣｌ溶液で２に再調整し、懸濁液を一晩静置させる。沈殿物を収集し、次いで、２×１００ｍＬの水ですすぐ。得られた白色固体を、撹拌しながら、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液をｐＨ７まで徐々に添加することにより、１．２Ｌの水中で可溶化させ、次いで、溶液を０．４５μｍフィルタに通して濾過する。エタノール（３０質量％）を添加し、次いで、溶液を活性炭フィルタ（３Ｍ Ｒ５３ＳＬＰ）に通して濾過する。１０Ｎ ＮａＯＨ溶液を、撹拌しながら、ｐＨ１３まで徐々に添加し、次いで、混合物を２時間攪拌したままにする。３７％ ＨＣｌ溶液の添加によりｐＨ７に中和した後、得られた透明溶液を、０．９％ ＮａＣｌ溶液、次いで、水に対する限外濾過により、透過物の伝導度測定法が５０μＳ／ｃｍ未満となるまで精製する。次いで、コポリアミノ酸溶液を濃縮し、ｐＨを７に調整する。水溶液を０．２μｍに通して濾過し、４℃で保存する。
乾燥抽出物：２２．６ｍｇ／ｇ
ＤＰ（ＲＭＮ ^１Ｈにより推定）：４０
ＲＭＮ ^１Ｈにより：ｉ＝０．１５
コポリアミノ酸Ｂ２の計算した平均モル質量は９３０１ｇ／ｍｏｌである。
有機ＨＰＬＣ－ＳＥＣ（ＰＥＧ較正）：Ｍｎ＝５２００ｇ／ｍｏｌ。

【0723】

コポリアミノ酸Ｂ３：分子Ａ３（そのエステルは鹸化されている）により修飾され、４９００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ２－１（１２．０ｇ）を４０℃のＤＭＦ（９２ｍＬ）中で可溶化させ、次いで、Ｎ－メチルモルホリン（ＮＭＭ、９．２５ｇ、９１．５ｍｍｏｌ）を添加する。同時に、塩酸塩の形態の分子Ａ３（７．５１ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、２．３９ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２７ｍＬ）の溶液を調製する。２５℃まで冷却させたコポリアミノ酸溶液に、分子Ａ３の溶液、Ｎ－オキシド２－ヒドロキシピリジン（ＨＯＰＯ、３．０５ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を連続して添加する。混合物を０℃まで冷却し、次いで、ＥＤＣ（５．２６ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を添加する。０℃で５分後、反応媒体を２５℃で２時間攪拌し、０．２ｍｍ織布フィルタに通して濾過し、９５０ｍＬの、１５％ ＮａＣｌ溶液およびＨＣｌを含む水（ｐＨ２）上に、撹拌しながら一滴ずつ滴下する。添加の終わりに、ｐＨを１Ｎ ＨＣｌ溶液で２に再調整し、懸濁液を一晩静置させる。沈殿物を収集し、次いで、３×１００ｍＬの水ですすぐ。得られた固体を、撹拌しながら、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液をｐＨ７まで徐々に添加することにより、１Ｌの水中で可溶化させる。完全に可溶化させるとすぐに、ｐＨを、１０Ｎ ＮａＯＨ溶液の添加により、ｐＨ１２に２時間にわたって、次いで、ｐＨ１３に１時間にわたって調整する。３７％ＨＣｌ溶液の添加によりｐＨ７に中和した後、この溶液を水およびエタノールで希釈し、３０質量％のエタノールを含む１２ｇ／Ｌ溶液を得、次いで、これを活性炭フィルタ（３ＭＲ５３ＳＬＰ）に通して濾過する。溶液を０．４５μｍフィルタに通して濾過し、次いで、０．９％ＮａＣｌ溶液に対して限外濾過により、透過物の伝導度測定法が５０μＳ／ｃｍ未満となるまで精製する。次いで、コポリアミノ酸溶液を濃縮し、ｐＨを７に調整する。水溶液を０．２μｍに通して濾過し、４℃で保存する。
乾燥抽出物：２０．６ｍｇ／ｇ
ＤＰ（ＲＭＮ ^１Ｈにより推定）：４０
ＲＭＮ ^１Ｈにより：ｉ＝０．１５
コポリアミノ酸Ｂ３の計算した平均モル質量は８９７７ｇ／ｍｏｌである。
有機ＨＰＬＣ－ＳＥＣ（ＰＥＧ較正）：Ｍｎ＝４９００ｇ／ｍｏｌ。

【0724】

コポリアミノ酸Ｂ４：分子Ａ４（そのエステルは鹸化されている）により修飾され、４７００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ３の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子Ａ４の塩酸塩（７．１２ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）およびコポリアミノ酸Ｂ２－１（１２．０ｇ）に適用して、分子Ａ４（エステルは鹸化されている）により修飾されたポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物：１９．４ｍｇ／ｇ
ＤＰ（ＲＭＮ ^１Ｈにより推定）：４０
ＲＭＮ ^１Ｈにより：ｉ＝０．１５
コポリアミノ酸Ｂ４の計算した平均モル質量は８８０９ｇ／ｍｏｌである。
有機ＨＰＬＣ－ＳＥＣ（ＰＥＧ較正）：Ｍｎ＝４７００ｇ／ｍｏｌ。

【0725】

コポリアミノ酸Ｂ５：分子Ａ５（そのエステルは鹸化されている）により修飾され、５４００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ３の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子Ａ５の塩酸塩（９．７１ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）およびコポリアミノ酸Ｂ２－１（１２．０ｇ）に適用して、分子Ａ５（エステルは鹸化されている）により修飾されたポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物：２０．８ｍｇ／ｇ
ＤＰ（ＲＭＮ ^１Ｈにより推定）：４０
ＲＭＮ ^１Ｈにより：ｉ＝０．１５
コポリアミノ酸Ｂ５の計算した平均モル質量は９９３９ｇ／ｍｏｌである。
有機ＨＰＬＣ－ＳＥＣ（ＰＥＧ較正）：Ｍｎ＝５４００ｇ／ｍｏｌ。

【0726】

コポリアミノ酸Ｂ７：その端部の１つで分子Ａ７により修飾され、２５００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ１の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子Ａ７（２．５０ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）およびγ－ベンジル－Ｌ－グルタミン酸Ｎ－カルボキシ無水物（１５．８９ｇ、６０．４ｍｍｏｌ）に適用して、その端部の１つで分子Ａ７により修飾されたポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物：２０．３ｍｇ／ｇ
ＤＰ（ＲＭＮ ^１Ｈにより推定）：２６
ＲＭＮ ^１Ｈにより：ｉ＝０．０３８
コポリアミノ酸Ｂ７の計算した平均モル質量は３８９３ｇ／ｍｏｌである。
有機ＨＰＬＣ－ＳＥＣ（ＰＥＧ較正）：Ｍｎ＝２５００ｇ／ｍｏｌ

【0727】

コポリアミノ酸Ｂ１３：その端部の１つで分子Ａ１１（エステルは脱保護されている）により修飾され、３０００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウム
ジャケット付き反応器において、γ－ベンジル－Ｌ－グルタミン酸Ｎ－カルボキシ無水物（２４．５０ｇ、９３．０５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５５ｍＬ）中で可溶化させる。次いで、混合物を完全に溶解するまで攪拌し、０℃まで冷却し、次いで、ヘキシルアミン（０．５６ｍＬ、４．２３ｍｍｏｌ）を迅速に導入する。混合物を０℃で４８時間攪拌し、次いで、下記を連続して添加する：分子Ａ１１（９，．ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５０ｍＬ）の溶液、ＨＯＰＯ（５６４ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（９７３ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）。反応媒体を、０℃で１時間、０℃～２０℃で２時間、次いで、２０℃で１６時間攪拌する。次いで、この溶液を１：１Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ混合物（１０Ｖ）中に室温で、撹拌しながら注ぐ。４時間後、白色沈殿物を濾過により回収し、ジイソプロピルエーテル（２×１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）および１：１Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ混合物（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、減圧下で乾燥させる。

【0728】

得られた固体をＴＦＡ（２２０ｍＬ）中で可溶化させ、室温で２時間３０分攪拌する。次いで、この溶液を水（１０Ｖ）中に、室温で、撹拌しながら注ぐ。２時間３０分の攪拌の後、白色沈殿物を濾過により回収し、水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、減圧下で乾燥させる。

【0729】

得られた固体をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ、２１０ｍＬ）中で可溶化させ、Ｐｄ／Ａｌ_２Ｏ_３（２．１ｇ）をアルゴン雰囲気下で添加する。混合物を水素雰囲気下に置き（６ｂａｒ）、６０℃で２４時間攪拌する。室温までの冷却および焼結Ｐ４上での触媒の濾過、次いで、Ｏｍｎｉｐｏｒｅ ０．２μｍ ＰＴＦＥ親水性メンブレンに通す濾過後、１５％ＮａＣｌを含むｐＨ２の水溶液（６Ｖ）をＤＭＡｃ溶液上に、４５分の期間にわたって、撹拌しながら、一滴ずつ滴下する。１８時間の攪拌の後、白色沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、次いで、減圧下で乾燥させる。得られた固体を、１Ｎソーダ水溶液の添加によりｐＨを７に調整しながら、水（６００ｍＬ）中で可溶化させる。次いで、ｐＨをｐＨ１２に調整し、溶液を１時間攪拌する。ＰＨ７まで中和した後、溶液を０．２μｍに通して濾過し、エタノールで希釈して、３０質量％のエタノールを含む溶液を得、次いで、活性炭フィルタ（３ＭＲ５３ＳＬＰ）に通して濾過する。溶液を０．４５μｍフィルタに通して濾過し、次いで、０．９％ＮａＣｌ溶液に対して限外濾過により、透過物の伝導度測定法が５０μＳ／ｃｍ未満となるまで精製する。次いで、コポリアミノ酸溶液を濃縮し、ｐＨを７に調整する。水溶液を０．２μｍに通して濾過し、４℃で保存する。
乾燥抽出物：２３．５ｍｇ／ｇ
ＤＰ（ＲＭＮ ^１Ｈにより推定）＝２４、よってｉ＝０．０４２
コポリアミノ酸Ｂ１３の計算した平均モル質量は５３７７ｇ／ｍｏｌである。
有機ＨＰＬＣ－ＳＥＣ（ＰＥＧ較正）：Ｍｎ＝３０００ｇ／ｍｏｌ。

【0730】

コポリアミノ酸Ｂ１４：その端部の１つで分子Ａ１２（エステルは脱保護されている）により修飾され、３３００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ１４－１：その端部の１つで分子Ａ１２により修飾されたポリ－Ｌ－ベンジルグルタミン酸
前にオーブン乾燥させたフラスコにおいて、γ－ベンジル－Ｌ－グルタミン酸Ｎ－カルボキシ無水物（５０．００ｇ、１８９．３９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（６５ｍＬ）中で可溶化させる。次いで、混合物を完全に溶解するまで攪拌し、０℃まで冷却し、次いで、分子Ａ１２（９．６５ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５０ｍＬ）の溶液を迅速に導入する。混合物を０℃から室温まで２時間攪拌し、次いで、６５℃まで２時間加熱する。反応媒体を室温まで冷却し、一滴ずつジイソプロピルエーテル（１．８ｍＬ）中に、攪拌しながら、注ぎ入れる。白色沈殿物を濾過により回収し、２回、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、次いで、真空下、３０℃で乾燥させ、白色固体を得る。

【0731】

コポリアミノ酸Ｂ１４
コポリアミノ酸Ｂ１４－１をＤＭＡｃ（２５０ｍＬ）中で可溶化させ、次いで、Ｐｄ／Ａｌ_２Ｏ_３（５．０ｇ）をアルゴン雰囲気下で添加する。混合物を水素雰囲気（１０ｂａｒ）下に置き、６０℃で２４時間攪拌する。室温までの冷却および焼結Ｐ４上での触媒の濾過、次いで、Ｏｍｎｉｐｏｒｅ ０．２μｍ ＰＴＦＥ親水性メンブレンに通す濾過後、ｐＨ２の水溶液（６Ｖ）をＤＭＡｃ溶液上に、４５分の期間にわたって、撹拌しながら、一滴ずつ滴下する。１８時間の攪拌の後、白色沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、次いで、減圧下で乾燥させる。得られた固体を、１Ｎソーダ水溶液の添加によりｐＨを７に調整しながら、水（１．２５Ｌ）中で可溶化させる。次いで、ｐＨをｐＨ１３に調整し、溶液を３時間攪拌する。ＰＨ７まで中和した後、溶液を０．２μｍに通して濾過し、エタノールで希釈して、３０質量％のエタノールを含む溶液を得、次いで、活性炭フィルタ（３ＭＲ５３ＳＬＰ）に通して濾過する。溶液を０．４５μｍフィルタに通して濾過し、次いで、０．９％ＮａＣｌ溶液に対して限外濾過により、透過物の伝導度測定法が５０μＳ／ｃｍ未満となるまで精製する。次いで、コポリアミノ酸溶液を濃縮し、ｐＨを７に調整する。水溶液を０．２μｍに通して濾過し、４℃で保存する。
乾燥抽出物：２５．７ｍｇ／ｇ
ＤＰ（ＲＭＮ ^１Ｈにより推定）＝２４、よってｉ＝０．０４２
コポリアミノ酸Ｂ１４の計算した平均モル質量は４７２０ｇ／ｍｏｌである。
有機ＨＰＬＣ－ＳＥＣ（ＰＥＧ較正）：Ｍｎ＝３３００ｇ／ｍｏｌ。

【0732】

コポリアミノ酸Ｂ１５：分子Ａ１３（エステルは脱保護されている）により修飾され、４４００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ３の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子Ａ１３の塩酸塩（３．３９ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）およびコポリアミノ酸Ｂ２－１（２．０４ｇ）に、３０質量％のエタノールを含む混合物中での、ｐＨ１３で５時間の鹸化工程と共に、適用して、分子Ａ１３（エステルは脱保護されている）により修飾されたポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物：１５．７ｍｇ／ｇ
ＤＰ（ＲＭＮ ^１Ｈにより推定）：４０
ＲＭＮ ^１Ｈにより：ｉ＝０．１５
コポリアミノ酸Ｂ１５の計算した平均モル質量は１２２０７ｇ／ｍｏｌである。
有機ＨＰＬＣ－ＳＥＣ（ＰＥＧ較正）：Ｍｎ＝４４００ｇ／ｍｏｌ。

【0733】

コポリアミノ酸Ｂ１７：その端部の１つで分子Ａ１５（エステルは脱保護されている）により修飾され、１０００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ１４の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子Ａ１５（１０．８５ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）およびγ－ベンジル－Ｌ－グルタミン酸Ｎ－カルボキシ無水物（２３．００ｇ、８７．３７ｍｍｏｌ）に、ｐＨ１２で２時間の鹸化工程と共に、適用して、その端部の１つで分子Ａ１５（エステルは脱保護されている）により修飾されたポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物：２３．９ｍｇ／ｇ
ＤＰ（ＲＭＮ ^１Ｈにより推定）：１０
ＲＭＮ ^１Ｈにより：ｉ＝０．１
コポリアミノ酸Ｂ１７の計算した平均モル質量は２５７６ｇ／ｍｏｌである。
水性ＨＰＬＣ－ＳＥＣ（ＰＥＧ較正）：Ｍｎ＝１０００ｇ／ｍｏｌ。

【0734】

コポリアミノ酸Ｂ１８：分子Ａ１６（エステルは脱保護されている）により修飾され、５０００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ３の調製のために使用されるものと同様のカップリングを使用して、分子Ａ１６（３１．０６ｇ、４２．０８ｍｍｏｌ）およびコポリアミノ酸Ｂ２－１（３６．８０ｇ）に適用して、ベージュ固体を酸沈殿工程後に得る。この固体をＴＦＡ（１００ｇ／Ｌ）中で希釈し、混合物を室温で３時間攪拌する。次いで、溶液を、水（３Ｖ）上に、撹拌しながら、一滴ずつ滴下する。１６時間の攪拌の後、沈殿物を濾過により回収し、次いで、水で洗浄する。得られた固体を１０Ｎソーダ水溶液の添加により、ｐＨを７に調整しながら、水中で可溶化させる。可溶化が完了するとすぐに、１時間にわたり、１Ｎ ＮａＯＨ溶液の添加により、ｐＨをｐＨ１２に調整する。１Ｎ ＨＣｌ溶液の添加によりｐＨ７に中和した後、生成物を、コポリアミノ酸Ｂ３の調製のために使用されるものと同様のプロセス（木炭濾過および限外濾過）により精製する。分子Ａ１６（エステルは脱保護されている）により修飾されたポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物：２８．２ｍｇ／ｇ
ＤＰ（ＲＭＮ ^１Ｈにより推定）：４０
ＲＭＮ ^１Ｈにより：ｉ＝０．１５
コポリアミノ酸Ｂ１８の計算した平均モル質量は９８８４ｇ／ｍｏｌである。
有機ＨＰＬＣ－ＳＥＣ（ＰＥＧ較正）：Ｍｎ＝５０００ｇ／ｍｏｌ。

【0735】

コポリアミノ酸Ｂ１９：分子Ａ１７（エステルは脱保護されている）により修飾され、４９００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ３の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子Ａ１７の塩酸塩（７．３５ｇ、１３．０９ｍｍｏｌ）およびコポリアミノ酸Ｂ２－１（１１．４５ｇ）に、３０質量％のエタノールを含む混合物中でのｐＨ１３で、３時間の鹸化工程と共に適用して、分子Ａ１７（エステルは脱保護されている）により修飾されたポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物：２５．７ｍｇ／ｇ
ＤＰ（ＲＭＮ ^１Ｈにより推定）：４０
ＲＭＮ ^１Ｈにより：ｉ＝０．１５
コポリアミノ酸Ｂ１９の計算した平均モル質量は９０６２ｇ／ｍｏｌである。
有機ＨＰＬＣ－ＳＥＣ（ＰＥＧ較正）：Ｍｎ＝４９００ｇ／ｍｏｌ。

【0736】

コポリアミノ酸Ｂ２０：分子Ａ１８（エステルは脱保護されている）により修飾され、５８００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ３の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子Ａ１８の塩酸塩（５．４３ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）およびコポリアミノ酸Ｂ２－１（６．００ｇ）に、３０質量％のエタノールを含む混合物中でのｐＨ１３で、３時間の鹸化工程と共に、適用して、分子Ａ１８（エステルは脱保護されている）により修飾されたポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物：２２．０ｍｇ／ｇ
ＤＰ（ＲＭＮ ^１Ｈにより推定）：４０
ＲＭＮ ^１Ｈにより：ｉ＝０．１５
コポリアミノ酸Ｂ２０の計算した平均モル質量は１０４４４ｇ／ｍｏｌである。
有機ＨＰＬＣ－ＳＥＣ（ＰＥＧ較正）：Ｍｎ＝５８００ｇ／ｍｏｌ。

【0737】

コポリアミノ酸Ｂ２１：分子Ａ１９（エステルは脱保護されている）により修飾され、５０００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ１８の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子Ａ１９（３２．６４ｇ、４５．９７ｍｍｏｌ）およびコポリアミノ酸Ｂ２－１（４０．２０ｇ）に適用して、分子Ａ１９（エステルは鹸化されている）により修飾されたポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物：２６．２ｍｇ／ｇ
ＤＰ（ＲＭＮ ^１Ｈにより推定）：４０
ＲＭＮ ^１Ｈにより：ｉ＝０．１５
コポリアミノ酸Ｂ２１の計算した平均モル質量は９７１６ｇ／ｍｏｌである。
有機ＨＰＬＣ－ＳＥＣ（ＰＥＧ較正）：Ｍｎ＝５０００ｇ／ｍｏｌ。

【0738】

コポリアミノ酸Ｂ２２：その端部の１つで分子Ａ２０により修飾され、１９００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ１４の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子Ａ２０（１３．２８ｇ、１２．５１ｍｍｏｌ）を含むＣＨＣｌ_３（５３ｍＬ）およびγ－ベンジル－Ｌ－グルタミン酸Ｎ－カルボキシ無水物（７２．４６ｇ、２７５．２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２７０ｍＬ）に、ｐＨ１２で、１時間３０分の鹸化工程と共に、適用して、その端部の１つで分子Ａ２０により修飾されたポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物：２７．３ｍｇ／ｇ
ＤＰ（ＲＭＮ ^１Ｈにより推定）：２０
ＲＭＮ ^１Ｈにより：ｉ＝０．０５
コポリアミノ酸Ｂ２２の計算した平均モル質量は４０８７ｇ／ｍｏｌである。
水性ＨＰＬＣ－ＳＥＣ（ＰＥＧ較正）：Ｍｎ＝１９００ｇ／ｍｏｌ。

【0739】

ｉｉ）式ＸＸＸおよびＸＸＸｂによるコポリアミノ酸

【化93】

コポリアミノ酸Ｂ７’：その端部の１つで分子Ａ５ａにより修飾され、２６００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ７’－１：その端部の１つで分子Ａ５ａにより修飾されたポリ－Ｌ－ベンジルグルタミン酸
前にオーブン乾燥させたフラスコにおいて、γ－ベンジル－Ｌ－グルタミン酸Ｎ－カルボキシ無水物（１０．１ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１９ｍＬ）中で可溶化させる。次いで、混合物を完全に溶解するまで攪拌し、０℃まで冷却し、次いで、分子Ａ５ａ（１．４７ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を含むクロロホルムの溶液（３．７ｍＬ）を迅速に導入する。混合物を０℃から室温まで２時間攪拌し、次いで、６５℃まで２時間加熱する。反応媒体を室温まで冷却し、ジイソプロピルエーテル（０．２９Ｌ）中に、攪拌しながら、一滴ずつ注ぎ入れる。白色沈殿物を濾過により回収し、２回、ジイソプロピルエーテルで洗浄し（５×５０ｍＬ）、次いで、真空下、３０℃で乾燥させ、白色固体を得る。

【0740】

コポリアミノ酸Ｂ７’
コポリアミノ酸Ｂ７’－１（８．３３ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｕｌｏｒｏａｃｅｔｉｃ）（ＴＦＡ、１３２ｍＬ）中で希釈し、次いで、溶液を４℃まで冷却する。次いで、３３％ ＨＢｒの酢酸溶液（９２．５ｍＬ、０．５２８ｍｏｌ）を一滴ずつ添加する。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、ジイソプロピルエーテルおよび水の１：１混合物（ｖ／ｖ）上に、撹拌しながら（０．８Ｌ）、一滴ずつ注ぐ。２時間攪拌した後、不均一混合物を一晩静置させる。白色沈殿物を濾過により回収し、ＩＰＥ（２×６６ｍＬ）、次いで、水（２×６６ｍＬ）で洗浄する。次いで、得られた固体を水（６９０ｍＬ）中で、１Ｎソーダ水溶液の添加によりｐＨを７に調整しながら、可溶化させる。可溶化後、理論的濃度を水（３１０ｍＬ）の添加により理論２０ｇ／Ｌに調整し、溶液を０．４５μｍフィルタに通して濾過し、次いで、限外濾過により、０．９％ ＮａＣｌ溶液、次いで、水に対して、透過物の伝導度測定法が５０μＳ／ｃｍ未満となるまで精製する。得られた溶液を０．２μｍに通して濾過し、２－８℃で保存する。
乾燥抽出物：１７．３ｍｇ／ｇ
ＤＰ（ＲＭＮ ^１Ｈにより推定）：２４
ＲＭＮ ^１Ｈにより：ｉ＝０．０４２
コポリアミノ酸Ｂ７’の計算した平均モル質量は４４３０ｇ／ｍｏｌである。
有機ＨＰＬＣ－ＳＥＣ（ＰＥＧ較正）：Ｍｎ＝２６００ｇ／ｍｏｌ。

【0741】

実施例Ｂ８：コポリアミノ酸Ｂ８－その端部の１つで分子Ａ６ａにより修飾され、２４００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ８－１：その端部の１つで分子Ａ６により修飾されたポリ－Ｌ－ベンジルグルタミン酸
前にオーブン乾燥させたフラスコにおいて、γ－ベンジル－Ｌ－グルタミン酸Ｎ－カルボキシ無水物（１９．０ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１９ｍＬ）中で可溶化させる。次いで、混合物を完全に溶解するまで攪拌し、０℃まで冷却し、次いで、分子Ａ６ａ（１．６８ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を含むクロロホルムの溶液（３．７ｍＬ）を迅速に導入する。混合物を０℃から室温まで２時間攪拌し、次いで、６５℃まで２時間加熱する。反応媒体を室温まで冷却し、ジイソプロピルエーテル（０．２９ｍＬ）中に、攪拌しながら、一滴ずつ注ぎ入れる。白色沈殿物を濾過により回収し、２回、ジイソプロピルエーテル（５×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空下、３０℃で乾燥させ、白色固体を得る。

【0742】

コポリアミノ酸Ｂ８
コポリアミノ酸Ｂ７’の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、コポリアミノ酸Ｂ８－１（１４．６ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）に適用して、その端部の１つで分子Ａ６ａにより修飾されたポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物：２１．３ｍｇ／ｇ
ＤＰ（ＲＭＮ ^１Ｈにより推定）：２３
ＲＭＮ ^１Ｈにより：ｉ＝０．０４３
コポリアミノ酸Ｂ８の計算した平均モル質量は３９４８ｇ／ｍｏｌである。
有機ＨＰＬＣ－ＳＥＣ（ＰＥＧ較正）：Ｍｎ＝２４００ｇ／ｍｏｌ。

【0743】

コポリアミノ酸Ｂ１０：その端部の１つで分子Ａ８により修飾され、３１００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ１０－１：その端部の１つで分子Ａ８により修飾されたポリ－Ｌ－ベンジルグルタミン酸
好適な容器中に、分子Ａ８の塩酸塩（２．３０８ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、クロロホルム（１２０ｍＬ）、モレキュラーシーブ４Å（１．５ｇ）、ならびにイオン交換樹脂Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＮ １５０（１．５ｇ）を、連続して導入する。１時間ローラー上で攪拌した後、媒体を濾過し、樹脂をクロロホルムですすぐ。混合物を蒸発させ、次いで、トルエンと同時蒸発させる。残渣を無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中で可溶化し、重合反応において直接使用する。

【0744】

前にオーブン乾燥させたフラスコにおいて、γ－ベンジル－Ｌ－グルタミン酸Ｎ－カルボキシ無水物（２０．０ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１９ｍＬ）中で可溶化させる。次いで、混合物を完全に溶解するまで攪拌し、０℃まで冷却し、次いで、前に調製した分子Ａ８を含むクロロホルムの溶液（３．７ｍＬ）を迅速に導入する。混合物を０℃から室温まで２時間攪拌し、次いで、６５℃まで２時間加熱する。反応媒体を室温まで冷却し、ジイソプロピルエーテル（０．２９ｍＬ）中に、攪拌しながら、一滴ずつ注ぎ入れる。白色沈殿物を濾過により回収し、２回、ジイソプロピルエーテルで洗浄し（５×５０ｍＬ）、次いで、真空下、３０℃で乾燥させ、白色固体を得る。

【0745】

コポリアミノ酸Ｂ１０
コポリアミノ酸Ｂ７’の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、コポリアミノ酸Ｂ１０－１（１５．２ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）に適用して、その端部の１つで分子Ａ８により修飾されたポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物：３４．１ｍｇ／ｇ
ＤＰ（ＲＭＮ ^１Ｈにより推定）：３１
ＲＭＮ ^１Ｈにより：ｉ＝０．０３２
コポリアミノ酸Ｂ１０の計算した平均モル質量は５３６７ｇ／ｍｏｌである。
有機ＨＰＬＣ－ＳＥＣ（ＰＥＧ較正）：Ｍｎ＝３１００ｇ／ｍｏｌ。

【0746】

実施例Ｂ１１：コポリアミノ酸Ｂ１１－その端部の１つで分子Ａ９により修飾され、３０００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ１１－１：その端部の１つで分子Ａ９により修飾されたポリ－Ｌ－ベンジルグルタミン酸
適切な容器中に、分子Ａ９の塩酸塩（２．０２３ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、クロロホルム（１２０ｍＬ）、モレキュラーシーブ４Å（１．５ｇ）、ならびにイオン交換樹脂Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＮ １５０（１．５ｇ）を、連続して導入する。１時間ローラー上で攪拌した後、媒体を濾過し、樹脂をクロロホルムですすぐ。混合物を蒸発させ、次いで、トルエンと同時蒸発させる。残渣を無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中で可溶化し、重合反応において直接使用する。

【0747】

コポリアミノ酸Ｂ８－１の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、前に調製した分子Ａ９の溶液およびγ－ベンジル－Ｌ－グルタミン酸Ｎ－カルボキシ無水物（２５．５ｇ、９６．８ｍｍｏｌ）に適用して、コポリアミノ酸Ｂ１１－１を得る。

【0748】

コポリアミノ酸Ｂ１１
コポリアミノ酸Ｂ７’の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、コポリアミノ酸Ｂ１１－１（１８．４ｇ、７７．３ｍｍｏｌ）に適用して、その端部の１つで分子Ａ９により修飾されたポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物：２８．０ｍｇ／ｇ
ＤＰ（ＲＭＮ ^１Ｈにより推定）：２９
ＲＭＮ ^１Ｈにより：ｉ＝０．０３４
コポリアミノ酸Ｂ１１の計算した平均モル質量は４８２８ｇ／ｍｏｌである。
有機ＨＰＬＣ－ＳＥＣ（ＰＥＧ較正）：Ｍｎ＝３０００ｇ／ｍｏｌ。

【0749】

コポリアミノ酸Ｂ１２：その端部の１つで分子Ａ１０により修飾され、２７００ｇ／ｍｏｌの数平均モル質量（Ｍｎ）を有するポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウム
コポリアミノ酸Ｂ１２－１：その端部の１つで分子Ａ１０により修飾されたポリ－Ｌ－ベンジルグルタミン酸
コポリアミノ酸Ｂ１０－１の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、分子Ａ１０（３．０ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）およびγ－ベンジル－Ｌ－グルタミン酸Ｎ－カルボキシ無水物（１２．９９ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）に適用して、コポリアミノ酸Ｂ１２－１を得る。

【0750】

コポリアミノ酸Ｂ１２
コポリアミノ酸Ｂ７’の調製のために使用されるものと同様のプロセスを使用して、コポリアミノ酸Ｂ１２－１（１３．２ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）に適用して、その端部の１つで分子Ａ１０により修飾されたポリ－Ｌ－グルタミン酸ナトリウムを得る。
乾燥抽出物：１３．２ｍｇ／ｇ
ＤＰ（ＲＭＮ ^１Ｈにより推定）：２４
ＲＭＮ ^１Ｈにより：ｉ＝０．０４２
コポリアミノ酸Ｂ１２の計算した平均モル質量は４９２４ｇ／ｍｏｌである。
有機ＨＰＬＣ－ＳＥＣ（ＰＥＧ較正）：Ｍｎ＝２７００ｇ／ｍｏｌ。

【0751】

パートＣ：組成物
実施例Ｃ１：ｐＨ６．６の、ｍ－クレゾール（２９ｍＭ）およびグリセリン（１７４ｍＭ）を含む０．６ｍｇ／ｍＬプラムリンチド溶液の調製
Ａｍｂｉｏｐｈａｒｍから購入した粉末形態のプラムリンチドを溶解することにより、５ｍｇ／ｍＬ濃プラムリンチド溶液を調製する。この溶液を賦形剤（ｍ－クレゾール、グリセリン）の濃縮溶液に添加し、目的とする最終組成物を得る。ＮａＯＨ／ＨＣｌを添加することによりｐＨを６．６に調整する。

【0752】

実施例Ｃ１－１：ｐＨ６．６の、ｍ－クレゾール（２９ｍＭ）およびグリセリン（１７４ｍＭ）を含む０．９ｍｇ／ｍＬプラムリンチド溶液の調製
実施例Ｃ１で記載されるのと同様のプロトコルにより、ｐＨ６．６の、ｍ－クレゾール（２９ｍＭ）およびグリセリン（１７４ｍＭ）を含む、０．９ｍｇ／ｍＬプラムリンチド溶液を得る。溶液は透明である。

【0753】

実施例Ｃ２：ｐＨ６．６の、コポリアミノ酸Ｂ３、ｍ－クレゾール（２９ｍＭ）およびグリセリン（１７４ｍＭ）を含む、０．６ｍｇ／ｍＬプラムリンチド溶液の調製
賦形剤（ｍ－クレゾール、グリセリン）の濃縮溶液をコポリアミノ酸Ｂ３の濃縮溶液に添加することにより、コポリアミノ酸Ｂ３および賦形剤の濃縮溶液を調製する。

【0754】

ｐＨ４のプラムリンチドおよび賦形剤の５ｍｇ／ｍＬ濃縮溶液を、コポリアミノ酸Ｂ３のこの濃縮溶液に添加し、最終組成物Ｃ２－１～Ｃ２－５を得る（表１）。ＮａＯＨ／ＨＣｌを添加することによりｐＨを６．６に調整する。

【表2】

表１：異なるコポリアミノ酸Ｂ３の濃度での、ｐＨ６．６の、プラムリンチド溶液の組成および外観

【0755】

実施例Ｃ３：ｐＨ６．６の、発明による異なるコポリアミノ酸、ｍ－クレゾール（２９ｍＭ）およびグリセリン（１７４ｍＭ）を含む０．６ｍｇ／ｍＬプラムリンチド溶液の調製
実施例Ｃ２に記載されるものと同様のプロトコルを使用して、ｐＨ７．４の、発明による異なるコポリアミノ酸、ｍ－クレゾール（２９ｍＭ）およびグリセリン（１７４ｍＭ）を含む０．６ｍｇ／ｍＬプラムリンチド溶液を得る（表２および２ａ）。

【表3】

表２：異なるコポリアミノ酸の存在下での、ｐＨ６．６の、０．６ｍｇ／ｍＬプラムリンチド溶液の組成および外観

【表4】

表２ａ：異なるコポリアミノ酸の存在下での、ｐＨ６．６の、０．６ｍｇ／ｍＬプラムリンチド溶液の組成および外観

【0756】

実施例Ｃ８：ｐＨ６．６の、発明による異なるコポリアミノ酸、ｍ－クレゾール（２９ｍＭ）およびグリセリン（１７４ｍＭ）、ＮａＣｌおよび任意で、塩化亜鉛を含む０．６ｍｇ／ｍＬプラムリンチド溶液の調製
発明によるコポリアミノ酸および賦形剤の濃縮溶液を、賦形剤（ｍ－クレゾール、グリセリン、ＮａＣｌ、塩化亜鉛）の濃縮溶液を発明によるコポリアミノ酸の濃縮溶液に添加することにより調製する。

【0757】

ｐＨ４のプラムリンチドおよび賦形剤の５ｍｇ／ｍＬ濃縮溶液を発明によるコポリアミノ酸のこの濃縮溶液に添加し、最終組成物Ｃ８－５～Ｃ８－１５を得る（表２ｂおよび２ｃ）。ＮａＯＨ／ＨＣｌを添加することによりｐＨを６．６に調整する。

【表5】

表２ｂ：発明による異なるコポリアミノ酸、塩化ナトリウム、任意で、塩化亜鉛の存在下での、ｐＨ６．６の、０．６ｍｇ／ｍＬプラムリンチド溶液の組成および外観

【表6】

表２ｃ：発明による異なるコポリアミノ酸、塩化ナトリウム、任意で、塩化亜鉛の存在下での、ｐＨ６．６の、０．６ｍｇ／ｍＬプラムリンチド溶液の組成および外観

【0758】

実施例Ｃ４：ｐＨ６．６の、ｍ－クレゾール（２９ｍＭ）およびグリセリン（１７４ｍＭ）および塩化亜鉛（２２９μＭ）を含む０．６ｍｇ／ｍＬプラムリンチド溶液および１００ＩＵ／ｍＬヒトインスリンの調製
Ｃ１に記載される５ｍｇ／ｍＬプラムリンチド濃縮溶液を、賦形剤（ｍ－クレゾール、グリセリン、塩化亜鉛）の濃縮溶液に添加する。５００ＩＵ／ｍＬヒトインスリン溶液を、Ａｍｐｈａｓｔａｒから購入した粉末形態のヒトインスリンを溶解することにより調製する。この溶液をプラムリンチドおよび賦形剤の濃縮溶液に添加し、標的最終組成物を得る。ＮａＯＨ／ＨＣｌを添加することによりｐＨを６．６に調整する。

【0759】

実施例Ｃ５：ｐＨ６．６の、コポリアミノ酸Ｂ３、ｍ－クレゾール（２９ｍＭ）およびグリセリン（１７４ｍＭ）および塩化亜鉛（２２９μＭ）を含む、０．６ｍｇ／ｍＬプラムリンチド溶液および１００ＩＵ／ｍＬヒトインスリンの調製
コポリアミノ酸Ｂ３および賦形剤の濃縮溶液を、賦形剤（ｍ－クレゾール、グリセリン、塩化亜鉛）の濃縮溶液をコポリアミノ酸Ｂ３の濃縮溶液に添加することにより調製する。

【0760】

ｐＨ４の、５ｍｇ／ｍＬプラムリンチド濃縮溶液、次いで、５００ＩＵ／ｍＬヒトインスリン溶液を、コポリアミノ酸Ｂ３および賦形剤の濃縮溶液に添加し、最終標的組成物を得る（表３）。ＮａＯＨ／ＨＣｌを添加することによりｐＨを６．６に調整する。
溶液Ｃ４およびＣ５－１～Ｃ５－５を上記プロトコルに従い調製する。

【表7】

表３：異なるコポリアミノ酸Ｂ３の濃度での、ｐＨ６．６の、０．６ｍｇ／ｍＬプラムリンチド溶液およびヒトインスリンの組成および外観

【0761】

実施例Ｃ６：ｐＨ６．６の、発明による異なるコポリアミノ酸、ｍ－クレゾール（２９ｍＭ）およびグリセリン（１７４ｍＭ）および塩化亜鉛（２２９μＭ）を含む、０．６ｍｇ／ｍＬプラムリンチド溶液および１００ＩＵ／ｍＬヒトインスリンの調製
実施例Ｃ５と同様のプロセスを使用して、ｐＨ６．６の、発明によるコポリアミノ酸、ｍ－クレゾール（２９ｍＭ）およびグリセリン（１７４ｍＭ）および塩化亜鉛（２２９μＭ）を含む、０．６ｍｇ／ｍＬプラムリンチド溶液および１００ＩＵ／ｍＬヒトインスリンを得る。

【0762】

溶液Ｃ６－１およびＣ６－１１（表４およびｄ４ａ）を上記プロトコルに従い調製する。

【表8】

表４：ｐＨ６．６の、異なるコポリアミノ酸の存在下の、０．６ｍｇ／ｍＬプラムリンチド溶液および１００ＩＵ／ｍＬヒトインスリンの組成および外観

【表9】

表４ａ：ｐＨ６．６の、異なるコポリアミノ酸の存在下の、０．６ｍｇ／ｍＬプラムリンチド溶液および１００ＩＵ／ｍＬヒトインスリンの組成および外観

【0763】

実施例Ｃ１０：コポリアミノ酸Ｂ８、ｍ－クレゾール（２９ｍＭ）およびグリセリン（１７４ｍＭ）、ならびに様々な濃度の塩化ナトリウムおよび塩化亜鉛を含む、０．６ｍｇ／ｍＬプラムリンチド溶液および１００ＩＵ／ｍＬヒトインスリンの調製
賦形剤（ｍ－クレゾール、グリセリン、塩化ナトリウム、塩化亜鉛）の濃縮溶液を、コポリアミノ酸Ｂ８の濃縮溶液に添加することにより、コポリアミノ酸Ｂ８および賦形剤の濃縮溶液を調製する。

【0764】

ｐＨ４の、５ｍｇ／ｍＬプラムリンチド濃縮溶液、次いで、５００ＩＵ／ｍＬヒトインスリン溶液をコポリアミノ酸Ｂ８および賦形剤のこの濃縮溶液に添加し、最終標的組成物を得る。ＮａＯＨ／ＨＣｌを添加することによりｐＨを６．６に調整する。

【0765】

溶液Ｃ１０－６およびＣ１０－７を上記プロトコルに従い調製する。

【表10】

表４ｂ：ｐＨ６．６の、異なるコポリアミノ酸、ならびに異なる濃度の塩化ナトリウムおよび塩化亜鉛の存在下の０．６ｍｇ／ｍＬプラムリンチド溶液および１００ＩＵ／ｍＬヒトインスリンの組成および外観
^＊ヒトインスリンの溶液からの０．２３ｍＭのＺｎＣｌ_２を含む組成物

【0766】

混合物の目視観察およびＴｈＴ線維化測定の結果
原理
ペプチドの不十分な安定性は、秩序巨大分子構造として規定されるアミロイド線維の形成につながる可能性がある。これらは、試料中でのゲルの形成という結果となる可能性がある。

【0767】

チオフラビンＴ（ＴｈＴ）の蛍光の追跡試験を使用して、溶液の物理的安定性を分析する。チオフラビンは、アミロイド型線維に結合すると、特徴的な蛍光サインを有する小さなプローブ分子である（Ｎａｉｋｉ ｅｔ ａｌ． （１９８９） Ａｎａｌ． ＢｉｏＣｈｅｍ． １７７， ２４４－２４９ ； ＬｅＶｉｎｅ （１９９９） Ｍｅｔｈｏｄｓ． Ｅｎｚｙｍｏｌ． ３０９， ２７４－２８４）。

【0768】

この方法は、無希釈溶液中の低濃度のＴｈＴについて、線維の形成をモニタすることを可能にする。このモニタリングは、加速、安定条件下で、撹拌しながら３７℃で実施する。

【0769】

実験条件
試料を測定の開始直前に調製する。各組成物の調製は、関連する実施例において記載される。チオフラビンＴを、組成物の無視できる希釈を誘導するために濃縮した親溶液由来の組成物に添加した。組成物中のチオフラビンＴの濃度は２μＭである。

【0770】

体積１５０μＬの組成物を９６－ウェルトレーのウェルの１つに導入した。各組成物を、同じトレーにおいて３試験を使用して（３通り）分析した。組成物の蒸発を防止するために、トレーを透明なフィルムにより密閉した。

【0771】

次いで、このトレーを、トレーリーダー（ＥｎＶｉｓｉｏｎ ２１０４ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ， Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）の筐体中に置いた。温度を３７℃に設定し、１ｍｍの振幅を有する９６０ｒｐｍの横攪拌を開始した。

【0772】

各ウェルにおける蛍光強度の読み取りを、時間と共に、４４２ｎｍの励起波長、および４８２ｎｍの発光波長を用いて実施した。

【0773】

線維化プロセスは、潜時と呼ばれる期間後の蛍光の強い増加により明示される。

【0774】

各ウェルについて、この期間は、グラフにより、蛍光シグナルベースラインと、初期の蛍光の強い増加中に決定される時間の関数としての蛍光曲線の勾配の間の交差として決定した。記録された潜時の値は３つのウェルについて得られた潜時の測定の平均に対応する。

【0775】

グラフ決定の一例を図１に表す。

【0776】

この図は、グラフにより、縦座標軸に蛍光の値（ｕ．ａ．、任意単位）および横座標に分で表した時間を有する曲線上での、チオフラビンＴの蛍光モニタリングによる潜時（ＬＴ）の決定を表す。

【0777】

実施例ＣＡ１：異なる濃度のコポリアミノ酸Ｂ３の存在下での、ｐＨ６．６の、０．６ｍｇ／ｍＬプラムリンチド溶液の安定性

【表11】

表５：溶液Ｃ１およびＣ２－１およびＣ２－５のＴｈＴによる潜時の測定
コポリアミノ酸を有さない、ｐＨ６．６の、プラムリンチド溶液（Ｃ１）は短い潜時を有し；コポリアミノ酸Ｂ３を含む溶液の潜時はより高い。

【0778】

実施例ＣＡ２：異なるコポリアミノ酸の存在下の、ｐＨ６．６の、０．６ｍｇ／ｍＬプラムリンチド溶液の安定性

【表12】

表６：組成物およびＣ３－１およびＣ３－３３のＴｈＴによる潜時の測定
コポリアミノ酸を有さない、ｐＨ６．６の、プラムリンチド溶液（Ｃ１）は短い潜時を有する。発明によるコポリアミノ酸は、試験した条件下で３時間を超える潜時を得ることを可能にする。

【0779】

実施例ＣＡ２ａ：異なるコポリアミノ酸、ｍ－クレゾール（２９ｍＭ）およびグリセリン（１７４ｍＭ）、ならびに異なる含量のＮａＣｌおよび塩化亜鉛の存在下での、ｐＨ６．６の、０．６ｍｇ／ｍＬプラムリンチド溶液の安定性

【表13】

表６ａ：組成物Ｃ３－７、Ｃ３－５、Ｃ３－１８およびＣ８－５～Ｃ８－１０のＴｈＴによる潜時の測定
コポリアミノ酸を有さない、ｐＨ６．６の、プラムリンチド溶液（Ｃ１）は短い潜時を有し；塩化ナトリウムまたは塩化ナトリウムおよび塩化亜鉛の存在下で、本発明によるコポリアミノ酸を含む溶液の潜時はより高くなる。

【0780】

実施例ＣＡ２ｂ：異なるコポリアミノ酸、ｍ－クレゾール（２９ｍＭ）およびグリセリン（１７４ｍＭ）、および異なる含量のＮａＣｌおよび塩化亜鉛の存在下での、ｐＨ６．６の、０．６ｍｇ／ｍＬプラムリンチド溶液の安定性

【表14】

表６ｂ：組成物Ｃ３－１９、Ｃ３－２７およびＣ８－１１～Ｃ８－１６のＴｈＴによる潜時の測定
コポリアミノ酸を有さない、ｐＨ６．６の、プラムリンチド溶液（Ｃ１）は短い潜時を有し；塩化ナトリウムまたは塩化ナトリウムおよび塩化亜鉛の存在下で、本発明によるコポリアミノ酸を含む溶液の潜時はより高くなる。

【0781】

実施例ＣＡ３：ｐＨ６．６の、異なる濃度のコポリアミノ酸Ｂ３の存在下での、０．６ｍｇ／ｍＬプラムリンチド溶液および１００ＩＵ／ｍＬヒトインスリンの組成および外観

【表15】

表７：組成物およびＣ５－１およびＣ５－５のＴｈＴによる潜時の測定
「^＊」は、溶液が濁っていることを意味する。
ｐＨ６．６の、コポリアミノ酸を有さない、０．６ｍｇ／ｍＬプラムリンチド溶液および１００ＩＵ／ｍＬヒトインスリン（Ｃ４）は濁っている。ｐＨ６．６の、コポリアミノ酸Ｂ３の存在下の、透明０．６ｍｇ／ｍＬプラムリンチド溶液および１００ＩＵ／ｍＬヒトインスリンは、１のＢ３／プラムリンチドモル比で０．５時間を超える潜時を有し、および、２を超えるＢ３／プラムリンチドモル比については４時間を超える可能性がある。

【0782】

実施例ＣＡ４：ｐＨ６．６の、異なるコポリアミノ酸の存在下での、０．６ｍｇ／ｍＬプラムリンチド溶液および１００ＩＵ／ｍＬヒトインスリンの安定性

【表16】

表８：組成物Ｃ６－１～Ｃ６－４およびＣ６－５のＴｈＴによる潜時の測定

【表17】

表８ａ：組成物およびＣ６－５およびＣ６－４のＴｈＴによる潜時の測定
ｐＨ６．６の、プラムリンチド溶液およびヒトインスリン（Ｃ４）は濁っている。発明によるコポリアミノ酸は、試験した条件下で１時間を超える潜時を得ることを可能にする。

【0783】

実施例ＣＡ７：コポリアミノ酸Ｂ８、ｍ－クレゾール（２９ｍＭ）およびグリセリン（１７４ｍＭ）、ならびに様々な含量の塩化ナトリウムおよび塩化亜鉛を含む、０．６ｍｇ／ｍＬプラムリンチド溶液および１００ＩＵ／ｍＬヒトインスリンの調製。

【表18】

表１４ｂ：組成物Ｃ６－４およびＣ１０－６～Ｃ１０－７のＴｈＴによる潜時の測定
^＊ヒトインスリン溶液由来の０．２３ｍＭのＺｎＣｌ_２を含む組成物
ｐＨ６．６の、プラムリンチド溶液およびヒトインスリン（Ｃ４）は濁っている。Ｂ８を含む塩化亜鉛の添加は、亜鉛塩を有さない溶液Ｃ６－４’で得られるものと比較して、潜時を著しく増加させることができる。

【0784】

ＣＢ：本発明による組成物の安定性研究
目視検査手順：
１ｍＬの製剤を充填した３ｍＬバイアルまたはカートリッジを、視認可能な粒子または濁りの出現を検出するために、視覚的に検査する。この検査を欧州薬局方の推奨に従い実施する（ＥＰ２．９．２０）：バイアルを少なくとも２０００Ｌｕｘの照明に供し、白色背景および黒色背景の前で観察する。安定性の週または月数は、いつ、溶液が視認可能な粒子を含み、または濁り始めるかの持続期間に対応する。

【0785】

これらの結果はＵＳ薬局方に一致している（ＵＳＰ＜７９０＞）。

【0786】

実施例ＣＢ１：コポリアミノ酸、ｍ－クレゾール（２９ｍＭ）およびグリセリン（１７４ｍＭ）の存在下での、ｐＨ６．６の、０．９ｍｇ／ｍＬおよび０．６ｍｇ／ｍＬのプラムリンチドの溶液の３０℃のバイアルおよびカートリッジ中での物理的安定性
溶液Ｃ１、Ｃ１－１、Ｃ８－１４およびＣ３－２１を濾過する（０．２２μｍ）。１ｍＬの溶液を、自動注入スタイラスにより３ｍＬガラスカートリッジ中に、および、３ｍＬガラスバイアル中に導入する。カートリッジおよびバイアルを静止した３０℃のオーブンに置き、次いで、２週間ごとに観察する。

【表19】

表１５：コポリアミノ酸Ｂ１およびＢ１３の存在下での、０．６ｍｇ／ｍＬプラムリンチド組成物の３０℃のカートリッジ内での物理的安定性の結果

【0787】

ｐＨ６．６の、０．９ｍｇ／ｍＬおよび０．６ｍｇ／ｍＬプラムリンチド溶液はバイアル中で、３０℃で７週未満の物理的安定性を有する。ｐＨ６．６の、０．９ｍｇ／ｍＬプラムリンチド溶液のカートリッジ中での物理的安定性は２週未満である。

【0788】

ｐＨ６．６の、コポリアミノ酸Ｂ１の存在下での、０．６ｍｇ／ｍＬプラムリンチド溶液は、カートリッジ中、３０℃で１２週を超える物理的安定性を有する。

【0789】

ｐＨ６．６の、コポリアミノ酸Ｂ１３の存在下での、０．６ｍｇ／ｍＬプラムリンチド溶液は、カートリッジおよびバイアル中、３０℃で９週を超える物理的安定性を有する。

【0790】

実施例ＣＢ２：コポリアミノ酸Ｂ１、Ｂ２０、ｍ－クレゾール（２９ｍＭ）およびグリセリン（１７４ｍＭ）および亜鉛（２２９μＭ）の存在下での、ｐＨ６．６の、０．６ｍｇ／ｍＬプラムリンチド溶液およびインスリン１００ＩＵ／ｍＬの、ｐＨ６．６の、３０℃でのバイアルおよびカートリッジ中での物理的安定性
溶液Ｃ６－６およびＣ６－７を濾過する（０．２２μｍ）。１ｍＬの溶液を、自動注入スタイラスにより３ｍＬガラスカートリッジ中に、および、３ｍＬガラスバイアル中に導入する。カートリッジおよびバイアルを静止した３０℃のオーブンに置き、次いで、２週間ごとに観察する。

【表20】

^＊溶液は調製以来濁っている。
表１６：コポリアミノ酸の存在下、６．６の、０．６ｍｇ／ｍＬプラムリンチド組成物およびインスリン１００ＩＵ／ｍＬの、３０℃でのバイアルおよびカートリッジ中での物理的安定性の結果

【0791】

ｐＨ６．６の、０．６ｍｇ／ｍＬプラムリンチド溶液および１００ＩＵ／ｍＬヒトインスリンは濁っている。

【0792】

ｐＨ６．６の、コポリアミノ酸Ｂ１の存在下での、０．６ｍｇ／ｍＬプラムリンチド溶液および１００ＩＵ／ｍＬヒトインスリンは、３０℃で、バイアル中で１２週を超える、および、カートリッジ中で１２週を超える物理的安定性を有する。

【0793】

ｐＨ６．６の、コポリアミノ酸Ｂ２０の存在下での、０．６ｍｇ／ｍＬプラムリンチド溶液および１００ＩＵ／ｍＬヒトインスリンは、カートリッジ中、３０℃で９週を超える物理的安定性を有する。

【0794】

実施例ＣＢ３：コポリアミノ酸、ｍ－クレゾール（２９ｍＭ）およびグリセリン（１７４ｍＭ）の存在下での、ｐＨ６．６の、０．６ｍｇ／ｍＬプラムリンチド溶液のカートリッジ中、３７℃での物理的安定性
溶液Ｃ３－２１を濾過する（０．２２μｍ）。１ｍＬの溶液を、３ｍＬ自己注射ペンガラスカートリッジ中に導入する。カートリッジを静的条件下の３７℃のオーブンに入れ、次いで、２週間ごとに観察する。

【表21】

表１７：コポリアミノ酸の存在下での、０．６ｍｇ／ｍＬプラムリンチド組成物のカートリッジ中３７℃での物理的安定性の結果

【0795】

ｐＨ６．６の、コポリアミノ酸Ｂ１の存在下での、０．６ｍｇ／ｍＬプラムリンチド溶液はカートリッジ中、９週を超える、３７℃での物理的安定性を有する。

【0796】

実施例ＣＢ４：コポリアミノ酸、ｍ－クレゾール（２９ｍＭ）およびグリセリン（１７４ｍＭ）および亜鉛（２２９μＭ）の存在下での、ｐＨ６．６の、０．６ｍｇ／ｍＬプラムリンチド溶液および１００ＩＵ／ｍＬインスリンのカートリッジ中３７℃での物理的安定性
溶液Ｃ６－６およびＣ６－７を濾過する（０．２２μｍ）。１ｍＬの溶液を、３ｍＬ自己注射ペンガラスカートリッジ中に導入する。カートリッジを静的条件下の３７℃のオーブンに入れ、次いで、２週間ごとに観察する。

【表22】

^＊溶液は調製以来濁っている。
表１８：コポリアミノ酸の存在下での、０．６ｍｇ／ｍＬプラムリンチド組成物のカートリッジ中、３７℃での物理的安定性の結果

【0797】

ｐＨ６．６の、０．６ｍｇ／ｍＬプラムリンチド溶液および１００ＩＵ／ｍＬヒトインスリンは濁っている。ｐＨ６．６の、コポリアミノ酸の存在下での、０．６ｍｇ／ｍＬプラムリンチド溶液はカートリッジ中、３週を超える、３７℃での物理的安定性を有する。

【図1】