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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2025-02-21
(45)【発行日】2025-03-04
(54)【発明の名称】抗ヒトＰ４０タンパク質ドメイン抗体及びその使用
(51)【国際特許分類】
C07K 16/24 20060101AFI20250225BHJP
C07K 16/46 20060101ALI20250225BHJP
C12N 15/13 20060101ALI20250225BHJP
C12N 15/63 20060101ALI20250225BHJP
C12N 1/15 20060101ALI20250225BHJP
C12N 1/19 20060101ALI20250225BHJP
C12N 1/21 20060101ALI20250225BHJP
C12N 5/10 20060101ALI20250225BHJP
C12P 21/08 20060101ALI20250225BHJP
C07K 19/00 20060101ALI20250225BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20250225BHJP
A61P 17/06 20060101ALI20250225BHJP
A61P 37/00 20060101ALI20250225BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20250225BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20250225BHJP
A61K 47/68 20170101ALI20250225BHJP
【ＦＩ】
C07K16/24
C07K16/46
C12N15/13 ZNA
C12N15/63 Z
C12N1/15
C12N1/19
C12N1/21
C12N5/10
C12P21/08
C07K19/00
A61P1/04
A61P17/06
A61P37/00
A61P37/02
A61K39/395 N
A61K47/68
【請求項の数】
37
(21)【出願番号】P 2022505553
(86)(22)【出願日】2020-07-28
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-10-17
(86)【国際出願番号】 CN2020105039
(87)【国際公開番号】W WO2021018114
(87)【国際公開日】2021-02-04
【審査請求日】2023-07-28
(31)【優先権主張番号】201910706137.1
(32)【優先日】2019-07-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】201911040745.X
(32)【優先日】2019-10-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】201911171754.2
(32)【優先日】2019-11-25
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(73)【特許権者】
【識別番号】519063026
【氏名又は名称】中山康方生物医▲藥▼有限公司
【氏名又は名称原語表記】ＡＫＥＳＯ ＢＩＯＰＨＡＲＭＡ，ＩＮＣ．
【住所又は居所原語表記】６ Ｓｈｅｎｎｏｎｇ Ｒｏａｄ，Ｔｏｒｃｈ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｚｏｎｅ Ｚｈｏｎｇｓｈａｎ，Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ ５２８４３７ （ＣＮ）
(74)【代理人】
【識別番号】110001508
【氏名又は名称】弁理士法人 津国
(72)【発明者】
【氏名】シア，ユ
(72)【発明者】
【氏名】ワン，ジョンミン・マクスウェル
(72)【発明者】
【氏名】ジャン，ペン
(72)【発明者】
【氏名】リ，バイヨン
【審査官】藤澤 雅樹
(56)【参考文献】
【文献】中国特許出願公開第１０３２７５２２２（ＣＮ，Ａ）
【文献】特表２０１４－５０６１３２（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１９／１１０６９１（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２００４－５２７２１２（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｋ １６／００
Ｃ１２Ｎ １５／００
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０に特異的に結合する、抗体又はその抗原結合性断片であって、前記抗体は：配列番号２４に記載の重鎖可変領域；及び
配列番号２５に記載の軽鎖可変領域
を含み、
ＨＣＤＲ１は、配列番号２６に記載の配列からなり、
ＨＣＤＲ２は、配列番号４に記載の配列からなり、
ＨＣＤＲ３は、配列番号５に記載の配列からなり；
ＬＣＤＲ１は、配列番号２７に記載の配列からなり、
ＬＣＤＲ２は、配列番号２８に記載の配列からなり、及び
ＬＣＤＲ３は、配列番号２２に記載の配列からなる、
抗体又はその抗原結合性断片。
【請求項2】
請求項１記載の抗体又はその抗原結合性断片であって、前記抗体が、重鎖定常領域及び軽鎖定常領域をさらに含み、そして、前記定常領域が、マウス以外の種に由来する、抗体又はその抗原結合性断片。
【請求項3】
請求項１又は２記載の抗体又はその抗原結合性断片であって、前記定常領域が、ヒト抗体に由来する、抗体又はその抗原結合性断片。
【請求項4】
請求項１又は２記載の抗体又はその抗原結合性断片であって、前記定常領域が、ヒトＩｇＧに由来する、抗体又はその抗原結合性断片。
【請求項5】
請求項１又は２記載の抗体又はその抗原結合性断片であって、前記定常領域が、ＩｇＧ１に由来する、抗体又はその抗原結合性断片。
【請求項6】
請求項１又は２記載の抗体又はその抗原結合性断片であって、前記重鎖定常領域が、Ｉｇγ－１鎖Ｃ領域であり；前記軽鎖定常領域が、Ｉｇκ鎖Ｃ領域である、抗体又はその抗原結合性断片。
【請求項7】
請求項１又は２記載の抗体又はその抗原結合性断片であって、前記抗体が、配列番号３９に記載の重鎖及び配列番号４０に記載の軽鎖を含むか又はそれらからなる、抗体又はその抗原結合性断片。
【請求項8】
請求項１又は２記載の抗体又はその抗原結合性断片であって、前記抗原結合性断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２
、Ｆｖ、Ｆａｂ／ｃ、一本鎖抗体及び二価の抗体からなる群より選択される、抗体又はその抗原結合性断片。
【請求項9】
請求項１又は２記載の抗体又はその抗原結合性断片であって、前記抗原結合性断片が、ｓｃＦｖである、抗体又はその抗原結合性断片。
【請求項10】
請求項１又は２記載の抗体又はその抗原結合性断片であって、前記抗体が、ヒト化抗体、キメラ抗体又は多重特異性抗体である、抗体又はその抗原結合性断片。
【請求項11】
請求項１又は２記載の抗体又はその抗原結合性断片であって、前記抗体が、二重特異性抗体である、抗体又はその抗原結合性断片。
【請求項12】
請求項１又は２記載の抗体又はその抗原結合性断片であって、前記抗体が１０－５Ｍ未満のＫＤでヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメインに結合する、抗体又はその抗原結合性断片。
【請求項13】
請求項１又は２記載の抗体又はその抗原結合性断片であって、前記抗体が、１００ｎＭ未満のＥＣ５０でヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメインに結合する、抗体又はその抗原結合性断片。
【請求項14】
単離されたポリヌクレオチドであって、前記ポリヌクレオチドが、配列番号３７に記載のヌクレオチド配列、及び配列番号３８に記載のヌクレオチド配列を含むか又はそれらからなる、ポリヌクレオチド。
【請求項15】
請求項１４記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
【請求項16】
請求項１４記載のポリヌクレオチド又は請求項１５記載のベクターを含む、宿主細胞。
【請求項17】
請求項１６記載の宿主細胞を適切な条件下で培養すること、及び前記細胞培養物から前記抗体又はその抗原結合性断片を単離することを含む、請求項１～１３のいずれか一項記載の抗体又はその抗原結合性断片を調製するための方法。
【請求項18】
請求項１～１３のいずれか一項記載の抗体又はその抗原結合性断片、及びそれに結合されたコンジュゲート部分を含む抗体コンジュゲートであって、前記コンジュゲート部分が、精製タグ、細胞傷害性薬剤又は検出可能な標識である、抗体コンジュゲート。
【請求項19】
前記コンジュゲート部分が、Ｈｉｓタグ、放射性同位体、発光物質、着色物質、酵素又はポリエチレングリコールである、請求項１８記載の抗体コンジュゲート。
【請求項20】
請求項１～１３のいずれか一項記載の抗体又はその抗原結合性断片を含む、融合タンパク質。
【請求項21】
請求項１～１３のいずれか一項記載の抗体又はその抗原結合性断片を含む、多重特異性抗体。
【請求項22】
請求項１～１３のいずれか一項記載の抗体又はその抗原結合性断片、請求項１８又は１９記載の抗体コンジュゲート、請求項２０記載の融合タンパク質、又は請求項２１記載の多重特異性抗体を含む、キット。
【請求項23】
前記キットが、前記抗体又はその抗原結合性断片を特異的に同定する第二の抗体をさらに含む、請求項２２記載のキット。
【請求項24】
前記第二の抗体が、検出可能な標識をさらに含む、請求項２３記載のキット。
【請求項25】
前記検出可能な標識が、放射性同位元素、発光物質、着色物質、酵素又はポリエチレングリコールである、請求項２４記載のキット。
【請求項26】
試料中のヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメインの存在又はレベルを検出するためのキットの調製における、請求項１～１３のいずれか一項記載の抗体又はその抗原結合性断片、請求項１８又は１９記載の抗体コンジュゲート、請求項２０記載の融合タンパク質又は請求項２１記載の多重特異性抗体の使用。
【請求項27】
請求項１～１３のいずれか一項記載の抗体又はその抗原結合性断片、請求項１８又は１９記載の抗体コンジュゲート、請求項２０記載の融合タンパク質又は請求項２１記載の多重特異性抗体、及び薬学的に許容され得る担体及び／又は賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項28】
請求項２７記載の医薬組成物であって、前記医薬組成物が、皮下注射、皮内注射、静脈内注射、筋肉内注射又は病巣内注射による投与に適した形態である、医薬組成物。
【請求項29】
ヒトＩＬ－１２Ｒβ１又はヒトＩＬ－２３Ｒに対するヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメインの結合を遮断する薬物、ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメインの活性を遮断するか、又はそのレベルをダウンレギュレートするための薬物、又は
ｐ４０タンパク質ドメインに対するヒトＩＬ－１２Ｒβ１又はヒトＩＬ－２３Ｒの結合により媒介される細胞応答を遮断するための薬物
の調製における、請求項１～１３のいずれか一項記載の抗体又はその抗原結合性断片、請求項１８又は１９記載の抗体コンジュゲート、請求項２０記載の融合タンパク質、請求項２１記載の多重特異性抗体又は請求項２７又は２８記載の医薬組成物の使用。
【請求項30】
ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメインのリガンドが、ヒトＩＬ－１２Ｒβ１又はヒトＩＬ－２３Ｒである、請求項２９記載の使用。
【請求項31】
自己免疫疾患又は潰瘍性大腸炎を処置するための薬物の調製における、請求項１～１３のいずれか一項記載の抗体又はその抗原結合性断片、請求項１８又は１９記載の抗体コンジュゲート、請求項２０記載の融合タンパク質、請求項２１記載の多重特異性抗体又は請求項２７又は２８記載の医薬組成物の使用。
【請求項32】
自己免疫疾患が、尋常性乾癬又は全身性エリテマトーデスであり、又は潰瘍性大腸炎が、難治性又は再発性である、請求項３１記載の使用。
【請求項33】
リガンドＩＬ－１２Ｒβ１又はＩＬ－２３Ｒに対するヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメインの結合を遮断する、
ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメインの活性又はレベルをダウンレギュレートする、及び
ｐ４０タンパク質ドメインに対するヒトＩＬ－１２Ｒβ１又はヒトＩＬ－２３Ｒの結合により媒介される細胞応答を遮断する
ための、請求項２７又は２８記載の医薬組成物。
【請求項34】
ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０のリガンドは、ＩＬ－１２Ｒβ１又はＩＬ－２３Ｒである、請求項３３記載の医薬組成物。
【請求項35】
自己免疫疾患又は潰瘍性大腸炎の予防、処置、アジュバント処置及び／又は診断のための、請求項１～１３のいずれか一項記載の抗体又はその抗原結合性断片、請求項１８又は１９記載の抗体コンジュゲート、請求項２０記載の融合タンパク質、請求項２１記載の多重特異性抗体又は請求項２７又は２８記載の医薬組成物。
【請求項36】
自己免疫疾患が、尋常性乾癬又は全身性エリテマトーデスであり、又は潰瘍性大腸炎が、難治性又は再発性である、請求項３５記載の抗体又はその抗原結合性断片、抗体コンジュゲート、融合タンパク質、多重特異性抗体又は医薬組成物。
【請求項37】
従来の処置を受けているか、又は生物学的薬剤に対して不十分な応答性、不応答性又は不耐性であり、完全な奏功又は部分奏功に失敗している被験体における、自己免疫疾患又は潰瘍性大腸炎の予防、処置、アジュバント処置及び／又は診断のための、請求項１～１３のいずれか一項記載の抗体又はその抗原結合性断片、請求項１８又は１９記載の抗体コンジュゲート、請求項２０記載の融合タンパク質、請求項２１記載の多重特異性抗体又は請求項２７又は２８記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、医薬の分野に属し、特に、インターロイキンＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメインの機能を遮断するためのモノクローナル抗体及びその使用に関する。
【0002】
背景
細胞傷害性リンパ球成熟因子（ＣＬＭＦ）又はナチュラルキラー細胞刺激因子（ＮＫＳＦ）としても知られるインターロイキン１２（ＩＬ－１２）は、インターロイキンファミリーのメンバーである。ＩＬ－１２は、独特のヘテロ二量体構造を有し、二つのタンパク質ドメイン、ｐ４０及びｐ３５を、ジスルフィド結合を介して、共有結合で結合することにより形成されるグリコシル化ペプチド鎖（相対分子量７５，０００ダルトンを有する）である。ＩＬ－１２は、３０６個のアミノ酸からなり、１０個のシステイン残基及び４個の潜在的グリコシル化部位を含む重鎖（ｐ４０）、及び１９７個のアミノ酸からなり、７個のシステイン残基及び３個の潜在的グリコシル化部位を含む軽鎖（ｐ３５）を有する。
細胞傷害性リンパ球成熟因子（ＣＬＭＦ）又はナチュラルキラー細胞刺激因子（ＮＫＳＦ）としても知られるインターロイキン１２（ＩＬ－１２）は、インターロイキンファミリーのメンバーである。ＩＬ－１２は、独特のヘテロ二量体構造を有し、二つのタンパク質ドメイン、ｐ４０及びｐ３５を、ジスルフィド結合を介して、共有結合で結合することにより形成されるグリコシル化ペプチド鎖（相対分子量７５，０００ダルトンを有する）である。ＩＬ－１２は、３０６個のアミノ酸からなり、１０個のシステイン残基及び４個の潜在的グリコシル化部位を含む重鎖（ｐ４０）、及び１９７個のアミノ酸からなり、７個のシステイン残基及び３個の潜在的グリコシル化部位を含む軽鎖（ｐ３５）を有する。
【0003】
２０００年にＯｐｐｍａｎｎらにより発見されたインターロイキン‐１２（ＩＬ－１２）サイトカインファミリーの新たなメンバーであるインターロイキン２３（ＩＬ－２３）は、ＩＬ－１２のｐ１９タンパク質ドメインとｐ４０タンパク質ドメインをジスルフィド結合を介して共有結合で結合することにより形成される、生物学的に活性な複合体サイトカインである。ＩＬ－２３は、活性化された抗原提示細胞及び樹状細胞により分泌され得る。ＩＬ－２３は、そのレセプターＩＬ－２３Ｒ及びＩＬ－１２Ｒβ１に結合するが、ＩＬ－１２Ｒβ２には結合しない（Oppmann B et al., Immunity, 2000, 13(5): 715-725）。
ＩＬ－２３及びＩＬ－１２は、ヤヌスキナーゼのＴｙｋ２、Ｊａｋ２、及びＳＴＡＴなどの同じシグナル伝達経路を共有するが、それぞれが、異なるＴ細胞に影響を及ぼす。ＩＬ２３は、記憶Ｔ細胞ＣＤ４＋の急性増殖を誘導するが、ＩＬ－１２は、バージン（virgin）ＣＤ４＋Ｔ細胞の増殖を刺激する。ＩＬ－１２と同様に、ヒトＩＬ－２３は、ＰＨＡ活性化Ｔ細胞及びＣＤ４５ＲＯ＋Ｔ細胞におけるＩＦＮ－γの産生及び増殖を刺激する。
ＩＬ－１２及びＩＬ－２３の共通サブユニットｐ４０を拮抗させることで、ＩＬ－１２及びＩＬ－２３の経路を同時に効果的に拮抗させることができる。
ＩＬ－２３及びＩＬ－１２は、ヤヌスキナーゼのＴｙｋ２、Ｊａｋ２、及びＳＴＡＴなどの同じシグナル伝達経路を共有するが、それぞれが、異なるＴ細胞に影響を及ぼす。ＩＬ２３は、記憶Ｔ細胞ＣＤ４＋の急性増殖を誘導するが、ＩＬ－１２は、バージン（virgin）ＣＤ４＋Ｔ細胞の増殖を刺激する。ＩＬ－１２と同様に、ヒトＩＬ－２３は、ＰＨＡ活性化Ｔ細胞及びＣＤ４５ＲＯ＋Ｔ細胞におけるＩＦＮ－γの産生及び増殖を刺激する。
ＩＬ－１２及びＩＬ－２３の共通サブユニットｐ４０を拮抗させることで、ＩＬ－１２及びＩＬ－２３の経路を同時に効果的に拮抗させることができる。
【0004】
インターロイキン１２は、主に樹状細胞、マクロファージ、Ｂリンパ球及びいくつかの他の抗原提示細胞（ＡＰＣ）により産生され、ナチュラルキラー細胞（ＮＫ細胞）及び細胞傷害性Ｔ細胞（Ｔｃ細胞）の細胞毒性を増強し、静止しているか又は活性化したＴ細胞及びＮＫ細胞を刺激してインターフェロンγ（ＩＦＮ－γ）を産生させ、Ｔｈ０からＴｈ１への分化を促進することが出来る。また、ＩＬ－１２は、Ｔｈｌ細胞がＩＦＮ－γ及びＩＬ２を分泌するのを促進して、細胞性免疫応答を媒介し、Ｔ細胞及びＮＫ細胞が、ＩＦＮ－γ産生するのを誘導し、そして髄外造血機能を提供する。ＩＬ－１２は、身体において、初期の非特異的免疫とそれに続く抗原特異的な適応免疫過程の両方において、極めて重要な役割を果たし、そしてＩＬ－１２は、多機能な免疫調節因子である（Manetti R et al., Journal of Experimental Medicine, 1993, 177(4): 1199-1204）。自己免疫誘導におけるＩＬ－１２の役割は、（１）抗原特異的なＴｈｌ細胞の分化及び増殖を促進して、複数のサイトカインを産生させること、及びＴｈ１型免疫応答を増強すること、及び（２）単核マクロファージを刺激して、様々な活性媒体を産生させること、免疫担当細胞の細胞毒性を増強すること及び自己組織の損傷を引き起こすことであり；ＩＬ－１２はまた、抗体媒介性自己免疫にも関与している。
【0005】
ＩＬ－２３は、様々な免疫疾患において重要な役割を果たしており、乾癬の発症に関与すると考えられている。乾癬の皮膚病変部での異常なＩＬ－２及びＴＮＦ－ａの蓄積は、乾癬の発症及び進行を促進し、皮膚病変部でリンパ球が複数のサイトカインを分泌することで、Ｔｈ１サイトカインを主に含む巨大な細胞ネットワークを形成することが、前記疾患の重要な病理学的基盤であると考えられている。ＤＣにより分泌されるＴｈ１サイトカインは、乾癬の発症における開始因子であると考えられ、そして成熟したＤＣは、ＩＦＮ－α及びＩＬ－１２の発現を増加させることができる。前記疾患の発症における精神的、遺伝的及び感染因子の特異的な作用機序は、不明である。Ｓａｉｎｔ－Ｍｅｚａｒｄらは、精神的ストレスが、皮膚ＤＣの凝集を促進し、ハプテンに対する皮膚の遅延性アレルギー反応を増強することを見出した。ＩＬ－２３はまた、ＤＣ誘導性炎症反応にも作用することが実験的に確認されているが、それが直接的な炎症因子であるかどうかは明らかでない。ＩＬ－１２は、皮膚リンパ球抗原を介してＴ細胞を皮膚表面に媒介することにより乾癬の発症を誘導し、そしてＲｏｓｍａｒｉｎらは、ＩＬ－１２の構造、レセプター及び機能を分析し、乾癬が、ＩＬ－１２レベルを変化させることにより処置され得ることを示唆した（Rosmarin D et al., Journal of Drugs in Dermatology, 2005, 4(3): 318-325）。
【0006】
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）は、複雑な全身性世自己免疫疾患である。現在、中国では臨床処置に有効な処置の手段がなく、従来の処置は、主にホルモン及び免疫抑制剤を含む。有名な製薬会社Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎの製品である、ＳＴＥＬＡＲＡ(R)（ウステキヌマブ（ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ））は、米国ＦＤＡによりＳＬＥの処置薬として承認されている、完全ヒトＩＬ－１２及びＩＬ－２３アンタゴニストであり、ＳＬＥの処置における抗ＩＬ－１２ｐ４０抗体の有効性を示している（Ｊａｎｓｓｅｎ Ｒ＆ＤのＳＴＥＬＡＲＡ（ウステキヌマブ）は、フェーズＩＩ試験において全身性エリテマトーデスの処置に肯定的な結果を示す）。
【0007】
したがって、ＩＬ－１２及びＩＬ－２３は、自己免疫誘導及び免疫応答維持において極めて重要であり、その結果、ＩＬ－１２及びＩＬ－２３の産生又はシグナル伝達を遮断するいかなる部分も、自己免疫疾患の発症及び進行を予防又は抑制することができる。
【0008】
構造的に、ＩＬ－１２及びＩＬ－２３は、両方ともｐ４０タンパク質ドメインを有し、ｐ４０タンパク質ドメインに特異的に結合するモノクローナル抗体は、ＩＬ－１２及びＩＬ－２３経路の遮断薬として使用することができ、それにより、自己免疫疾患（尋常性乾癬及び全身性エリテマトーデスなど）を処置するための新たな薬物である。
【0009】
潰瘍性大腸炎は、主に免疫機能障害を特徴とする、１つのＩＢＤ疾患である。潰瘍性大腸炎は、複雑な臨床病理学的変化、長期の疾患経過及び反復される発作を特徴とし、複雑な疾患の病態を有する免疫疾患である。半数以上の患者が、従来の治療又は生物学的治療を受けており、緩和されていない。潰瘍性大腸炎は、ある特定の遺伝的状況における外因性因子と宿主因子の複合作用の結果である。病変は、通常Ｓ状結腸及び直腸に位置し、下行結腸、又は結腸全体にまで及ぶこともある。疾患の経過は長く、そして反復される発作が一般的である。前記疾患は、如何なる年齢でも発生するが、２０～３０歳代で最も多くみられる。潰瘍性大腸炎の特徴を考慮すると、潰瘍性大腸炎に罹患した患者を処置するためのより優れた抗体薬物を見出す必要がある。
【0010】
概要
本発明者らは、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０の結晶構造に基づき、人工知能を使用して、モノクローナル抗体技術を設計して、抗体配列を開発し、ＥＬＩＳＡ等の方法により抗体の予備スクリーニングを行って、その後の薬力学的研究のための候補抗体として、より効力を有する抗体を最終的に選択した。
本発明者らは、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０の結晶構造に基づき、人工知能を使用して、モノクローナル抗体技術を設計して、抗体配列を開発し、ＥＬＩＳＡ等の方法により抗体の予備スクリーニングを行って、その後の薬力学的研究のための候補抗体として、より効力を有する抗体を最終的に選択した。
【0011】
さらに、本発明者らは、ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメイン（例えば、Ｈ５Ｌ９、Ｈ５Ｌ１０、Ｈ５Ｌ１１、Ｈ５Ｌ１２、Ｈ５Ｌ１４及びＨ８Ｌ１５と呼ばれるヒト化抗体）に対するヒト化抗体を調製した。
本発明者らは、驚くべきことに、前記抗体がヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメインに特異的に結合し、良好な結合活性を示すことができることを見出した。
本発明者らは、驚くべきことに、前記抗体がヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメインに特異的に結合し、良好な結合活性を示すことができることを見出した。
【0012】
さらに、本発明者らは、驚くべきことに、本明細書に開示された抗体が、細胞表面レセプターＩＬ－１２Ｒβ１及びＩＬ－２３Ｒに対するヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメインの結合を効果的に遮断し、ヒト末梢血単核リンパ球によるＩＬ－２３誘導性ＩＬ－１７Ａの分泌を阻害することができることを見出した。
【0013】
本発明者らはまた、驚くべきことに、本明細書に開示された抗体が、ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメインに効果的に結合し、リガンドＩＬ－１２Ｒβ１及びＩＬ－２３Ｒに対するヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメインの結合を遮断し、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３の下流のシグナル伝達経路の活性化を阻害することが出来ることを見出した。前記抗体は、自己免疫疾患（例えば、尋常性乾癬又は全身性エリテマトーデス）及び潰瘍性大腸炎（例えば、難治性又は再発性）の予防及び治療のための薬剤を調製するために使用される可能性がある。
【0014】
上記抗体のＣＤＲ領域のアミノ酸配列は、当業者に周知の技術的手段、例えば、ＶＢＡＳＥ２データベースにより分析される。
【0015】
抗体の前記ＣＤＲ領域が、抗原に対する抗体の結合特異性を担っていることは、当業者により理解されるであろう。抗体の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の既知の配列を考慮すると、Ｋａｂａｔ、ＩＭＧＴ、Ｃｈｏｔｈｉａ及びＡｂＭのナンバリングシステムを含む、抗体のＣＤＲ領域を決定するためのいくつかの方法がある。
【0016】
具体的には、前記ＡｂＭナンバリングシステム：ＣＤＲを定義するためのＡｂＭ法は、Ｍａｒｔｉｎの関連研究（Martin ACR, Cheetham JC, Rees AR (1989) Modelling antibody hypervariableloops: A combined algorithm. Proc Natl Acad Sci USA 86: 9268-9272）から導出され、そしてこの方法は、Ｋａｂａｔ法とＣｈｏｔｈｉａ法の部分的定義を統合している。
【0017】
Ｋａｂａｔナンバリングシステム：例えば、Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1991を参照のこと。
Ｃｈｏｔｈｉａナンバリングシステム：例えば、Chothia & Lesk (1987) J. Mol. Biol. 196: 901-917; Chothia et al.(1989), Nature 342: 878-883を参照のこと。ＩＭＧＴナンバリングシステム：例えば、Lefranc et al., Dev. Comparat. Immunol. 27: 55-77, 2003を参照のこと。
Ｃｈｏｔｈｉａナンバリングシステム：例えば、Chothia & Lesk (1987) J. Mol. Biol. 196: 901-917; Chothia et al.(1989), Nature 342: 878-883を参照のこと。ＩＭＧＴナンバリングシステム：例えば、Lefranc et al., Dev. Comparat. Immunol. 27: 55-77, 2003を参照のこと。
【0018】
しかしながら、抗体又はその変異体に対するＣＤＲの全ての定義の適用は、本明細書に定義され且つ使用される用語の範囲内にあるものとする。前記抗体の可変領域のアミノ酸配列が既知である場合、当業者は、一般に、配列そのもの以外のいかなる実験データにも依存することなく、どの残基が特定のＣＤＲを含むかを決定することができる。Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａＣＤＲナンバリングシステムにより定義されるＣＤＲの適切なアミノ酸残基を、比較のために以下に列挙する。具体的なＣＤＲを含む残基の正確な数は、そのＣＤＲの配列及びサイズにより変化する。
【0019】
好ましくは、本明細書中に開示された、抗体Ｈ５Ｌ９、Ｈ５Ｌ１０、Ｈ５Ｌ１１、Ｈ５Ｌ１２及びＨ５Ｌ１４は、同じＨＣＤＲ１～３を有し、
前記重鎖可変領域の３つのＨＣＤＲ領域のアミノ酸配列は、以下の通りである：
ＨＣＤＲ１：ＧＹＳＦＴＴＹＷ（配列番号３）
ＨＣＤＲ２：ＩＭＳＰＶＤＳＤＩ（配列番号４）
ＨＣＤＲ３：ＡＲＲＲＰＧＱＧＹＦＤＦ（配列番号５）
本明細書に開示された抗体Ｈ５Ｌ９は、ＬＣＤＲ１～３を有し、
前記軽鎖可変領域の３つのＣＤＲ領域のアミノ酸配列は、以下の通りである：
ＬＣＤＲ１：ＱＮＶＧＳＷ（配列番号８）
ＬＣＤＲ２：ＡＳＳ（配列番号９）
ＬＣＤＲ３：ＱＱＹＤＩＹＰＦＴ（配列番号１０）
本明細書に開示された抗体Ｈ５Ｌ１０は、ＬＣＤＲ１～３を有し、
前記軽鎖可変領域の３つのＣＤＲ領域のアミノ酸配列は、以下の通りである：
ＬＣＤＲ１：ＱＳＶＧＳＷ（配列番号１９）
ＬＣＤＲ２：ＡＳＮ（配列番号２１）
ＬＣＤＲ３：ＱＱＹＮＩＹＰＹＴ（配列番号２２）
本明細書に開示された抗体Ｈ５Ｌ１１及びＨ５Ｌ１２は、同じＬＣＤＲ１～３を有し、
前記軽鎖可変領域の３つのＣＤＲ領域のアミノ酸配列は、以下の通りである：
ＬＣＤＲ１：ＱＳＶＳＳＷ（配列番号２０）
ＬＣＤＲ２：ＡＳＮ（配列番号２１）
ＬＣＤＲ３：ＱＱＹＮＩＹＰＹＴ（配列番号２２）
本明細書に開示された抗体Ｈ５Ｌ１４は、ＬＣＤＲ１～３を有し：
前記軽鎖可変領域の３つのＣＤＲ領域のアミノ酸配列は、以下の通りである：
ＬＣＤＲ１：ＱＳＶＳＳＷ（配列番号２０）
ＬＣＤＲ２：ＡＳＮ（配列番号２１）
ＬＣＤＲ３：ＱＱＹＮＩＹＰＦＴ（配列番号２３）
本明細書に開示された抗体Ｈ８Ｌ１５は、ＨＣＤＲ１～３及びＬＣＤＲ１～３を有し、
前記重鎖可変領域の３つのＨＣＤＲ領域のアミノ酸配列、は以下の通りである：
ＨＣＤＲ１：ＧＹＴＦＴＳＹＷ（配列番号２６）
ＨＣＤＲ２：ＭＳＰＶＤＳＤＩ（配列番号４）
ＨＣＤＲ３：ＡＲＲＲＰＧＱＧＹＦＤＦ（配列番号５）
前記軽鎖可変領域の３つのＣＤＲ領域のアミノ酸配列は、以下の通りである：
ＬＣＤＲ１：ＱＳＶＧＴＷ（配列番号２７）
ＬＣＤＲ２：ＡＡＳ（配列番号２８）
ＬＣＤＲ３：ＱＱＹＮＩＹＰＹＴ（配列番号２２）。
前記重鎖可変領域の３つのＨＣＤＲ領域のアミノ酸配列は、以下の通りである：
ＨＣＤＲ１：ＧＹＳＦＴＴＹＷ（配列番号３）
ＨＣＤＲ２：ＩＭＳＰＶＤＳＤＩ（配列番号４）
ＨＣＤＲ３：ＡＲＲＲＰＧＱＧＹＦＤＦ（配列番号５）
本明細書に開示された抗体Ｈ５Ｌ９は、ＬＣＤＲ１～３を有し、
前記軽鎖可変領域の３つのＣＤＲ領域のアミノ酸配列は、以下の通りである：
ＬＣＤＲ１：ＱＮＶＧＳＷ（配列番号８）
ＬＣＤＲ２：ＡＳＳ（配列番号９）
ＬＣＤＲ３：ＱＱＹＤＩＹＰＦＴ（配列番号１０）
本明細書に開示された抗体Ｈ５Ｌ１０は、ＬＣＤＲ１～３を有し、
前記軽鎖可変領域の３つのＣＤＲ領域のアミノ酸配列は、以下の通りである：
ＬＣＤＲ１：ＱＳＶＧＳＷ（配列番号１９）
ＬＣＤＲ２：ＡＳＮ（配列番号２１）
ＬＣＤＲ３：ＱＱＹＮＩＹＰＹＴ（配列番号２２）
本明細書に開示された抗体Ｈ５Ｌ１１及びＨ５Ｌ１２は、同じＬＣＤＲ１～３を有し、
前記軽鎖可変領域の３つのＣＤＲ領域のアミノ酸配列は、以下の通りである：
ＬＣＤＲ１：ＱＳＶＳＳＷ（配列番号２０）
ＬＣＤＲ２：ＡＳＮ（配列番号２１）
ＬＣＤＲ３：ＱＱＹＮＩＹＰＹＴ（配列番号２２）
本明細書に開示された抗体Ｈ５Ｌ１４は、ＬＣＤＲ１～３を有し：
前記軽鎖可変領域の３つのＣＤＲ領域のアミノ酸配列は、以下の通りである：
ＬＣＤＲ１：ＱＳＶＳＳＷ（配列番号２０）
ＬＣＤＲ２：ＡＳＮ（配列番号２１）
ＬＣＤＲ３：ＱＱＹＮＩＹＰＦＴ（配列番号２３）
本明細書に開示された抗体Ｈ８Ｌ１５は、ＨＣＤＲ１～３及びＬＣＤＲ１～３を有し、
前記重鎖可変領域の３つのＨＣＤＲ領域のアミノ酸配列、は以下の通りである：
ＨＣＤＲ１：ＧＹＴＦＴＳＹＷ（配列番号２６）
ＨＣＤＲ２：ＭＳＰＶＤＳＤＩ（配列番号４）
ＨＣＤＲ３：ＡＲＲＲＰＧＱＧＹＦＤＦ（配列番号５）
前記軽鎖可変領域の３つのＣＤＲ領域のアミノ酸配列は、以下の通りである：
ＬＣＤＲ１：ＱＳＶＧＴＷ（配列番号２７）
ＬＣＤＲ２：ＡＡＳ（配列番号２８）
ＬＣＤＲ３：ＱＱＹＮＩＹＰＹＴ（配列番号２２）。
【0020】
本発明を以下に詳述する。
本発明の１つの態様は、好ましくはヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０に特異的に結合する抗体又はその抗原結合性断片に関し、ここで、
（１）前記抗体は、
配列番号１に記載の重鎖可変領域に含まれるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含み、（ここで好ましくは、前記ＨＣＤＲ１は、配列番号３に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＨＣＤＲ２は、配列番号４に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、及び
前記ＨＣＤＲ３は、配列番号５に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる）；
及び、前記抗体はさらに、
配列番号６に記載の軽鎖可変領域に含まれるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含み、（ここで好ましくは、前記ＬＣＤＲ１は、配列番号８に記載のアミノ酸配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＬＣＤＲ２は、配列番号９に記載のアミノ酸配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、及び
前記ＬＣＤＲ３は、配列番号１０に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる）；
（２）前記抗体は、
配列番号１に記載の重鎖可変領域に含まれるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含み、（ここで好ましくは、前記ＨＣＤＲ１は、配列番号３に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＨＣＤＲ２は、配列番号４に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、及び
前記ＨＣＤＲ３は、配列番号５に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる）；
前記抗体はさらに、
配列番号１１に記載の軽鎖可変領域に含まれるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含み、（ここで好ましくは、前記ＬＣＤＲ１は、配列番号１９に記載のアミノ酸配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは配列と少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＬＣＤＲ２は、配列番号２１に記載のアミノ酸配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、及び
前記ＬＣＤＲ３は、配列番号２２に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる）；
（３）前記抗体は、
配列番号１に記載の重鎖可変領域に含まれるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含み、（ここで好ましくは、前記ＨＣＤＲ１は、配列番号３に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＨＣＤＲ２は、配列番号４に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、及び
前記ＨＣＤＲ３は、配列番号５に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれからなる）；
前記抗体はさらに、
配列番号１３及び１５に記載の軽鎖可変領域に含まれるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含み、（ここで好ましくは、前記ＬＣＤＲ１は、配列番号２０に記載のアミノ酸配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＬＣＤＲ２は、配列番号２１に記載のアミノ酸配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、及び
前記ＬＣＤＲ３は、配列番号２２に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる）；
（４）前記抗体は、
配列番号１に記載の重鎖可変領域に含まれるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含み、（ここで好ましくは、前記ＨＣＤＲ１は、配列番号３に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＨＣＤＲ２は、配列番号４に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、及び
前記ＨＣＤＲ３は、配列番号５に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれからなる）；
前記抗体はさらに、
配列番号１７に記載の軽鎖可変領域に含まれるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含み、（ここで好ましくは、前記ＬＣＤＲ１は、配列番号２０に記載のアミノ酸配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＬＣＤＲ２は、配列番号２１に記載のアミノ酸配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれからなり、及び
前記ＬＣＤＲ３は、配列番号２３に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれからなる）；
（５）前記抗体は：
配列番号２４に記載の重鎖可変領域に含まれるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含み：（ここで好ましくは、前記ＨＣＤＲ１は、配列番号２６に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＨＣＤＲ２は、配列番号４に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、及び
前記ＨＣＤＲ３は、配列番号５に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる）；
前記抗体はさらに、
配列番号２５に記載の軽鎖可変領域に含まれるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む（ここで好ましくは、前記ＬＣＤＲ１は、配列番号２７に記載のアミノ酸配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＬＣＤＲ２は、配列番号２８に記載のアミノ酸配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれからなり、及び
前記ＬＣＤＲ３は、配列番号２２に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれからなる）。
本発明の１つの態様は、好ましくはヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０に特異的に結合する抗体又はその抗原結合性断片に関し、ここで、
（１）前記抗体は、
配列番号１に記載の重鎖可変領域に含まれるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含み、（ここで好ましくは、前記ＨＣＤＲ１は、配列番号３に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＨＣＤＲ２は、配列番号４に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、及び
前記ＨＣＤＲ３は、配列番号５に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる）；
及び、前記抗体はさらに、
配列番号６に記載の軽鎖可変領域に含まれるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含み、（ここで好ましくは、前記ＬＣＤＲ１は、配列番号８に記載のアミノ酸配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＬＣＤＲ２は、配列番号９に記載のアミノ酸配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、及び
前記ＬＣＤＲ３は、配列番号１０に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる）；
（２）前記抗体は、
配列番号１に記載の重鎖可変領域に含まれるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含み、（ここで好ましくは、前記ＨＣＤＲ１は、配列番号３に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＨＣＤＲ２は、配列番号４に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、及び
前記ＨＣＤＲ３は、配列番号５に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる）；
前記抗体はさらに、
配列番号１１に記載の軽鎖可変領域に含まれるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含み、（ここで好ましくは、前記ＬＣＤＲ１は、配列番号１９に記載のアミノ酸配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは配列と少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＬＣＤＲ２は、配列番号２１に記載のアミノ酸配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、及び
前記ＬＣＤＲ３は、配列番号２２に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる）；
（３）前記抗体は、
配列番号１に記載の重鎖可変領域に含まれるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含み、（ここで好ましくは、前記ＨＣＤＲ１は、配列番号３に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＨＣＤＲ２は、配列番号４に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、及び
前記ＨＣＤＲ３は、配列番号５に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれからなる）；
前記抗体はさらに、
配列番号１３及び１５に記載の軽鎖可変領域に含まれるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含み、（ここで好ましくは、前記ＬＣＤＲ１は、配列番号２０に記載のアミノ酸配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＬＣＤＲ２は、配列番号２１に記載のアミノ酸配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、及び
前記ＬＣＤＲ３は、配列番号２２に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか、又はそれからなる）；
（４）前記抗体は、
配列番号１に記載の重鎖可変領域に含まれるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含み、（ここで好ましくは、前記ＨＣＤＲ１は、配列番号３に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＨＣＤＲ２は、配列番号４に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、及び
前記ＨＣＤＲ３は、配列番号５に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれからなる）；
前記抗体はさらに、
配列番号１７に記載の軽鎖可変領域に含まれるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含み、（ここで好ましくは、前記ＬＣＤＲ１は、配列番号２０に記載のアミノ酸配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＬＣＤＲ２は、配列番号２１に記載のアミノ酸配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれからなり、及び
前記ＬＣＤＲ３は、配列番号２３に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれからなる）；
（５）前記抗体は：
配列番号２４に記載の重鎖可変領域に含まれるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含み：（ここで好ましくは、前記ＨＣＤＲ１は、配列番号２６に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＨＣＤＲ２は、配列番号４に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、及び
前記ＨＣＤＲ３は、配列番号５に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる）；
前記抗体はさらに、
配列番号２５に記載の軽鎖可変領域に含まれるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む（ここで好ましくは、前記ＬＣＤＲ１は、配列番号２７に記載のアミノ酸配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり、
前記ＬＣＤＲ２は、配列番号２８に記載のアミノ酸配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれからなり、及び
前記ＬＣＤＲ３は、配列番号２２に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２又は３）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれからなる）。
【0021】
本発明のいくつかの実施態様では、前記抗体は、
（１）配列番号１に記載のアミノ酸配列、
配列番号１に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号１に記載の前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる、重鎖可変領域；及び
配列番号６に記載のアミノ酸配列、
配列番号６に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号６に記載の前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる、軽鎖可変領域；
（２）配列番号１に記載のアミノ酸配列、
配列番号１に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号１に記載の前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる、重鎖可変領域；及び
配列番号１１に記載のアミノ酸配列、
配列番号１１に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号１１に記載の前記配列と比較して、１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる、軽鎖可変領域；
（３）配列番号１に記載のアミノ酸配列、
配列番号１に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号１に記載の前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる、重鎖可変領域；及び
配列番号１３に記載のアミノ酸配列、
配列番号１３に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号１３に記載の前記配列と比較して、１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる、軽鎖可変領域；
（４）配列番号１に記載のアミノ酸配列、
配列番号１に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号１に記載の前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる、重鎖可変領域；及び
配列番号１５に記載のアミノ酸配列、
配列番号１５に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号１５に記載の前記配列と比較して、１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる、軽鎖可変領域；
（５）配列番号１に記載のアミノ酸配列、
配列番号１に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号１に記載の前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる、重鎖可変領域；及び
配列番号１７に記載のアミノ酸配列、
配列番号１７に記載の前記配列と少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号１７に記載の前記配列と比較して、１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる、軽鎖可変領域；
（６）配列番号２４に記載のアミノ酸配列、
配列番号２４に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号２４に記載の前記配列と比較して、１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる、重鎖可変領域；及び
配列番号２５に記載のアミノ酸配列、
配列番号２５に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号２５に記載の配列と比較して、1つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる、軽鎖可変領域
を含む。
（１）配列番号１に記載のアミノ酸配列、
配列番号１に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号１に記載の前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる、重鎖可変領域；及び
配列番号６に記載のアミノ酸配列、
配列番号６に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号６に記載の前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる、軽鎖可変領域；
（２）配列番号１に記載のアミノ酸配列、
配列番号１に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号１に記載の前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる、重鎖可変領域；及び
配列番号１１に記載のアミノ酸配列、
配列番号１１に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号１１に記載の前記配列と比較して、１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる、軽鎖可変領域；
（３）配列番号１に記載のアミノ酸配列、
配列番号１に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号１に記載の前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる、重鎖可変領域；及び
配列番号１３に記載のアミノ酸配列、
配列番号１３に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号１３に記載の前記配列と比較して、１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる、軽鎖可変領域；
（４）配列番号１に記載のアミノ酸配列、
配列番号１に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号１に記載の前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる、重鎖可変領域；及び
配列番号１５に記載のアミノ酸配列、
配列番号１５に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号１５に記載の前記配列と比較して、１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる、軽鎖可変領域；
（５）配列番号１に記載のアミノ酸配列、
配列番号１に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号１に記載の前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる、重鎖可変領域；及び
配列番号１７に記載のアミノ酸配列、
配列番号１７に記載の前記配列と少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号１７に記載の前記配列と比較して、１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる、軽鎖可変領域；
（６）配列番号２４に記載のアミノ酸配列、
配列番号２４に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号２４に記載の前記配列と比較して、１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる、重鎖可変領域；及び
配列番号２５に記載のアミノ酸配列、
配列番号２５に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は
配列番号２５に記載の配列と比較して、1つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる、軽鎖可変領域
を含む。
【0022】
本発明の１つの実施態様では、前記抗体は、前記重鎖可変領域においてフレームワーク領域（ＦＲｓ）、好ましくはＦＲ－Ｈ１、ＦＲ－Ｈ２、ＦＲ－Ｈ３及びＦＲ－Ｈ４を含むＦＲをさらに含む（ここで、前記ＦＲ－Ｈ１は、配列番号２９に記載のアミノ酸配列、配列番号２９に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号２９に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；前記ＦＲ－Ｈ２は、配列番号３０に記載のアミノ酸配列、配列番号３０に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号３０に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；ＦＲ－Ｈ３は、配列番号３１に記載のアミノ酸配列、配列番号３１に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号３１に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；ＦＲ－Ｈ４は、配列番号３２に記載のアミノ酸配列、配列番号３２に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号３２に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる）。
【0023】
本発明の１つの実施態様では、前記抗体は、前記軽鎖可変領域においてフレームワーク領域（ＦＲｓ）、好ましくはＦＲ－Ｌ１、ＦＲ－Ｌ２、ＦＲ－Ｌ３及びＦＲ－Ｌ４を含むＦＲをさらに含む（ここで、ＦＲ－Ｌ１は、配列番号３３に記載のアミノ酸配列、配列番号３３に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号３３に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；ＦＲ－Ｌ２は、配列番号３４に記載のアミノ酸配列、配列番号３４に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号３４に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；ＦＲ－Ｌ３は、配列番号３５に記載のアミノ酸配列、配列番号３５に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号３５に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；ＦＲ－Ｌ４は、配列番号３６に記載のアミノ酸配列、配列番号３６に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号３６に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる）。
【0024】
本発明の１つの実施態様では、前記抗体は、前記軽鎖可変領域においてフレームワーク領域（ＦＲｓ）、好ましくはＦＲ－Ｌ１、ＦＲ－Ｌ２、ＦＲ－Ｌ３及びＦＲ－Ｌ４を含むＦＲをさらに含む（ここで前記ＦＲ－Ｌ１は、配列番号４１に記載のアミノ酸配列、配列番号４１に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号４１に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；前記ＦＲ－Ｌ２は、配列番号４２に記載のアミノ酸配列、配列番号４２に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号４２に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；前記ＦＲ－Ｌ３は、配列番号４３に記載のアミノ酸配列、配列番号４３に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号４３に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；前記ＦＲ－Ｌ４は、配列番号４４に記載のアミノ酸配列、配列番号４４に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号４４に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる）。
【0025】
本発明の１つの実施態様では、前記抗体は、前記軽鎖可変領域においてフレームワーク領域（ＦＲｓ）、好ましくはＦＲ－Ｌ１、ＦＲ－Ｌ２、ＦＲ－Ｌ３及びＦＲ－Ｌ４を含むＦＲをさらに含む、（ここで、前記ＦＲ－Ｌ１は、配列番号３３に記載のアミノ酸配列、配列番号３３に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号３３に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；前記ＦＲ－Ｌ２は、配列番号４５に記載のアミノ酸配列、配列番号４５に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号４５に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；前記ＦＲ－Ｌ３は、配列番号４６に記載のアミノ酸配列、配列番号４６に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号４６に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；前記ＦＲ－Ｌ４は、配列番号３６に記載のアミノ酸配列、配列番号３６に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号３６に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる）。
【0026】
本発明の１つの実施態様では、前記抗体は、前記軽鎖可変領域において、フレームワーク領域（ＦＲｓ）、好ましくはＦＲ－Ｌ１、ＦＲ－Ｌ２、ＦＲ－Ｌ３及びＦＲ－Ｌ４を含むＦＲをさらに含む（ここで、前記ＦＲ－Ｌ１は、配列番号３３に記載のアミノ酸配列、配列番号３３に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号３３に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；前記ＦＲ－Ｌ２は、配列番号４７に記載のアミノ酸配列、配列番号４７に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号４７に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；ＦＲ－Ｌ３は、配列番号４６に記載のアミノ酸配列、配列番号４６に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号４６に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；前記ＦＲ－Ｌ４は、配列番号３６に記載のアミノ酸配列、配列番号３６に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号３６に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる）。
【0027】
本発明の１つの実施態様では、前記抗体は、前記軽鎖可変領域におけるフレームワーク領域（ＦＲｓ）、好ましくはＦＲ－Ｌ１、ＦＲ－Ｌ２、ＦＲ－Ｌ３及びＦＲ－Ｌ４を含むＦＲをさらに含む（ここで、前記ＦＲ－Ｌ１は、配列番号３３に記載のアミノ酸配列、配列番号３３に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号３３に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；前記ＦＲ－Ｌ２は、配列番号４５に記載のアミノ酸配列、配列番号４５に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号４５に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；前記ＦＲ－Ｌ３は、配列番号４８に記載のアミノ酸配列、配列番号４８に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号４８に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなり；前記ＦＲ－Ｌ４は、配列番号３６に記載のアミノ酸配列、配列番号３６に記載の前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は配列番号３６に記載の前記アミノ酸配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる）。
【0028】
本発明の１つの実施態様では、前記抗体は、配列番号３９に記載の重鎖及び配列番号４０に記載の軽鎖を含むか又はそれらからなる。
【0029】
本発明の１つの実施態様では、前記抗体は、配列番号４９に記載の重鎖及び配列番号５０に記載の軽鎖を含むか又はそれらからなる。
【0030】
本発明の１つの実施態様では、前記抗体は、配列番号４９に記載の重鎖及び配列番号５１に記載の軽鎖を含むか又はそれらからなる。
【0031】
本発明の１つの実施態様では、前記抗体は、配列番号４９に記載の重鎖及び配列番号５２に記載の軽鎖を含むか又はそれらからなる。
【0032】
本発明の１つの実施態様では、前記抗体は、配列番号４９に記載の重鎖及び配列番号５３に記載の軽鎖を含むか又はそれらからなる。
【0033】
本発明の１つの実施態様では、前記抗体は、配列番号４９に記載の重鎖及び配列番号５４に記載の軽鎖を含むか又はそれらからなる。
【0034】
本発明の１つの態様は、配列番号３、４及び５に記載の配列を含む単離されたポリペプチドに関する（ここで、前記ポリペプチドは、抗ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメイン抗体の一部としてヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメインに特異的に結合し、前記抗体は、配列番号８、９及び１０に記載の配列をさらに含む）。
【0035】
本発明の１つの態様は、配列番号８、９及び１０に記載の配列を含む単離されたポリペプチドに関する（ここで、前記ポリペプチドは、抗ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメイン抗体の一部としてヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメインに特異的に結合し、前記抗体は、配列番号３、４及び５に記載の配列をさらに含む）。
【0036】
本発明の１つの態様は、配列番号３、４及び５に記載の配列を含む単離されたポリペプチドに関する（ここで、前記ポリペプチドは、抗ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメイン抗体の一部としてヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメインに特異的に結合し、前記抗体は、配列番号１９、２１及び２２に記載の配列をさらに含む）。
【0037】
本発明の１つの態様は、配列番号１９、２１及び２２に記載の配列を含む単離されたポリペプチドに関する（ここで、前記ポリペプチドは、抗ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメイン抗体の一部としてヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメインに特異的に結合し、前記抗体は、配列番号３、４及び５に記載の配列をさらに含む）。
【0038】
本発明の１つの態様は、配列番号３、４及び５に記載の配列を含む単離されたポリペプチドに関する（ここで、前記ポリペプチドは、抗ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメイン抗体の一部としてヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメインに特異的に結合し、前記抗体は、配列番号２０、２１及び２２に記載の配列をさらに含む）。
【0039】
本発明の１つの態様は、配列番号２０、２１及び２２に記載の配列を含む単離されたポリペプチドに関する（ここで、前記ポリペプチドは、抗ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメイン抗体の一部としてヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメインに特異的に結合し、前記抗体は、配列番号３、４及び５に記載の配列をさらに含む）。
【0040】
本発明の１つの態様は、配列番号３、４及び５に記載の配列を含む単離されたポリペプチドに関する（ここで、前記ポリペプチドは、抗ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメイン抗体の一部としてヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメインに特異的に結合し、前記抗体は、配列番号２０、２１及び２３に記載の配列をさらに含む）。
【0041】
本発明の１つの態様は、配列番号２０、２１及び２３に記載の配列を含む単離されたポリペプチドに関する（ここで、前記ポリペプチドは、抗ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメイン抗体の一部としてヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメインに特異的に結合し、前記抗体は、配列番号３、４及び５に記載の配列をさらに含む）。
【0042】
本発明の１つの態様は、配列番号２６、４及び５に記載の配列を含む単離されたポリペプチドに関する（ここで、前記ポリペプチドは、抗ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメイン抗体の一部としてヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメインに特異的に結合し、前記抗体は、配列番号２７、２８及び２２に記載の配列をさらに含む）。
【0043】
本発明の１つの態様は、配列番号２７、２８及び２２に記載の配列を含む単離されたポリペプチドに関する（ここで、前記ポリペプチドは、抗ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメイン抗体の一部としてヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメインに特異的に結合し、前記抗体は、配列番号２６、４及び５に記載の配列をさらに含む）。
【0044】
本発明の１つの態様は、
配列番号１又は２４に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチド（ここで、前記ポリペプチドは、抗ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメイン抗体の一部としてヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメインに特異的に結合し、前記抗体は、配列番号６、１１、１３、１５、１７又は２５に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列をさらに含む）；又は
配列番号６、１１、１３、１５、１７又は２５に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチド（ここで、前記ポリペプチドは、抗ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメイン抗体の一部としてヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメインに特異的に結合し、前記抗体は、配列番号１又は２４に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列をさらに含む）
に関する。
配列番号１又は２４に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチド（ここで、前記ポリペプチドは、抗ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメイン抗体の一部としてヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメインに特異的に結合し、前記抗体は、配列番号６、１１、１３、１５、１７又は２５に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列をさらに含む）；又は
配列番号６、１１、１３、１５、１７又は２５に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチド（ここで、前記ポリペプチドは、抗ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメイン抗体の一部としてヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメインに特異的に結合し、前記抗体は、配列番号１又は２４に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列をさらに含む）
に関する。
【0045】
本発明の１つの実施態様では、前記抗原結合性断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、Ｆｖ、ｄＡｂ、Ｆａｂ／ｃ、相補性決定領域（ＣＤＲ）断片、一本鎖抗体（例えば、ｓｃＦｖ）、二価の抗体及びドメイン抗体からなる群より選択される。
【0046】
本発明の１つの実施態様では、前記抗体は、ヒト化抗体、キメラ抗体又は多重特異性抗体（例えば二重特異性抗体）である。
【0047】
本発明の１つの実施態様では、前記抗体は、約１０－５Ｍ未満、例えば、約１０－６Ｍ、１０－７Ｍ、１０－８Ｍ、１０－９Ｍ未満、又は１０－１０Ｍ以下のＫＤを有するヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメインに結合する。好ましくは、前記ＫＤは、Ｆｏｒｔｅｂｉｏ分子相互作用解析装置により測定される。
【0048】
本発明の１つの実施態様では、前記抗体は、約１００nM未満、例えば、約１０nM、１nM、０．９nM、０．８nM、０．７nM、０．６nM、０．５nM、０．４nM、０．３nM、０．２nM、０．１nM以下のＥＣ５０を有するヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメインに結合する。具体的には、前記ＥＣ５０は、間接ＥＬＩＳＡ法により測定される。
【0049】
本発明の１つの実施態様では、前記抗体は、定常領域を含み、そして前記定常領域は、マウス以外の種、例えばヒト抗体、好ましくはヒトＩｇＧ、より好ましくはＩｇＧ１に由来する。
【0050】
本発明の１つの実施態様では、前記抗体の定常領域はヒト化され、例えば、前記重鎖定常領域は、Ｉｇγ－１鎖Ｃ領域、好ましくはＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｐ０１８５７のＩｇγ－１鎖Ｃ領域であり；前記軽鎖定常領域は、Ｉｇκ鎖Ｃ領域、好ましくはＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｐ０１８３４のＩｇκ鎖Ｃ領域である。
【0051】
本発明の別の態様は、配列番号３、４及び５に記載の配列を含むポリペプチドをコードする単離されたポリヌクレオチドに関する（ここで、前記ポリペプチドは、抗ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメイン抗体の一部としてヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメインに特異的に結合し、前記抗体は、配列番号８、９及び１０に記載の配列をさらに含む）。
【0052】
本発明の１つの態様は、配列番号８、９及び１０に記載の配列を含むポリペプチドをコードする単離されたポリヌクレオチドに関する（ここで、前記ポリペプチドは、抗ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメイン抗体の一部としてヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメインに特異的に結合し、前記抗体は、配列番号３、４及び５に記載の配列をさらに含む）。
【0053】
本発明の別の態様は、配列番号３、４及び５に記載の配列を含むポリペプチドをコードする単離されたポリヌクレオチドに関する（ここで、前記ポリペプチドは、抗ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメイン抗体の一部としてヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメインに特異的に結合し、前記抗体は、配列番号１９、２１及び２２に記載の配列をさらに含む）。
【0054】
本発明の１つの態様は、配列番号１９、２１及び２２に記載の配列を含むポリペプチドをコードする単離されたポリヌクレオチドに関する（ここで、前記ポリペプチドは、抗ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメイン抗体の一部としてヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメインに特異的に結合し、前記抗体は、配列番号３、４及び５に記載の配列をさらに含む）。
【0055】
本発明の別の態様は、配列番号３、４及び５に記載の配列を含むポリペプチドをコードする単離されたポリヌクレオチドに関する（ここで、前記ポリペプチドは、抗ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメイン抗体の一部としてヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメインに特異的に結合し、前記抗体は、配列番号２０、２１及び２２に記載の配列をさらに含む）。
【0056】
本発明の１つの態様は、配列番号２０、２１及び２２に記載の配列を含むポリペプチドをコードする単離されたポリヌクレオチドに関する（ここで、前記ポリペプチドは、抗ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメイン抗体の一部としてヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメインに特異的に結合し、前記抗体は、配列番号３、４及び５に記載の配列をさらに含む）。
【0057】
本発明の別の態様は、配列番号３、４及び５に記載の配列を含むポリペプチドをコードする単離されたポリヌクレオチドに関する（ここで、前記ポリペプチドは、抗ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメイン抗体の一部としてヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメインに特異的に結合し、前記抗体は、配列番号２０、２１及び２３に記載の配列をさらに含む）。
【0058】
本発明の１つの態様は、配列番号２０、２１及び２３に記載の配列を含むポリペプチドをコードする単離されたポリヌクレオチドに関する（ここで、前記ポリペプチドは、抗ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメイン抗体の一部としてヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメインに特異的に結合し、前記抗体は、配列番号３、４及び５に記載の配列をさらに含む）。
【0059】
本発明の別の態様は、配列番号２６、４及び５に記載の配列を含むポリペプチドをコードする単離されたポリヌクレオチドに関する（ここで、前記ポリペプチドは、抗ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメイン抗体の一部としてヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメインに特異的に結合し、前記抗体は、配列番号２７、２８及び２２に記載の配列をさらに含む）。
【0060】
本発明の１つの態様は、配列番号２７、２８及び２２に記載の配列を含むポリペプチドをコードする単離されたポリヌクレオチドに関する（ここで、前記ポリペプチドは、抗ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメイン抗体の一部としてヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメインに特異的に結合し、前記抗体は、配列番号２６、４及び５に記載の配列をさらに含む）。
【0061】
本発明の１つの態様は、配列番号１又は２４に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードする単離されたポリヌクレオチド（ここで、前記ポリペプチドは、抗ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメイン抗体の一部としてヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメインに特異的に結合し、前記抗体は、配列番号６、１１、１３、１５、１７又は２５に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列をさらに含む）；又は
配列番号６、１１、１３、１５、１７又は２５に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードする単離されたポリヌクレオチド（ここで、前記ポリペプチドは、抗ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメイン抗体の一部としてヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメインに特異的に結合し、前記抗体は、配列番号１又は２４に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を更に含む）
に関する。
配列番号６、１１、１３、１５、１７又は２５に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードする単離されたポリヌクレオチド（ここで、前記ポリペプチドは、抗ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメイン抗体の一部としてヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメインに特異的に結合し、前記抗体は、配列番号１又は２４に記載の配列、前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性、又は前記配列と比較して１つ以上（好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個）の保存的アミノ酸突然変異（好ましくは置換、挿入又は欠失）を有するアミノ酸配列を更に含む）
に関する。
【0062】
具体的には、前記ポリヌクレオチドは、配列番号２に記載のヌクレオチド配列、又は前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列を含むか又はそれらからなる。
【0063】
具体的には、前記ポリヌクレオチドは、配列番号７に記載のヌクレオチド配列、又は前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列を含むか又はそれらからなる。
【0064】
具体的には、前記ポリヌクレオチドは、配列番号１２に記載のヌクレオチド配列、又は前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列を含むか又はそれらからなる。
【0065】
具体的には、前記ポリヌクレオチドは、配列番号１４に記載のヌクレオチド配列、又は前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列を含むか又はそれらからなる。
【0066】
具体的には、ポリヌクレオチドは、配列番号１６に記載のヌクレオチド配列、又は前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列を含むか又はそれらからなる。
【0067】
具体的には、前記ポリヌクレオチドは、配列番号１８に記載のヌクレオチド配列、又は前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列を含むか又はそれらからなる。
【0068】
具体的には、前記ポリヌクレオチドは、配列番号３７に記載のヌクレオチド配列、又は前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列を含むか又はそれらからなる。
【0069】
具体的には、前記ポリヌクレオチドは、配列番号３８に記載のヌクレオチド配列、又は前記配列に対して少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％又は９０％、好ましくは少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有する配列を含むか又はそれらからなる。
【0070】
本発明のさらに別の態様は、上記のように本明細書に開示されたポリヌクレオチド分子のいずれか１つを含むベクターに関する。
【0071】
本発明のさらに別の態様は、上記のように本明細書に開示されたポリヌクレオチド分子又は本明細書に開示されたベクターのいずれか１つを含む宿主細胞に関する。
【0072】
本発明のさらに別の態様は、上記のように本明細書に開示された抗体又はそれらの抗原結合性断片の何れか１つを調製し、本明細書に開示された宿主細胞を適切な条件で培養し、そして前記細胞培養物から抗体又はその抗原結合性断片を単離する方法に関する。
【0073】
本発明の１つの態様は、前記抗ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメイン抗体又はその抗原結合性断片及びそれに結合したコンジュゲート部分を含む抗体コンジュゲートをさらに提供し、ここで、前記コンジュゲート部分は、精製タグ（例えば、Ｈｉｓタグ）、細胞傷害性薬剤又は検出可能な標識である。好ましくは、前記コンジュゲート部分は、放射性同位元素、発光物質、着色物質、酵素又はポリエチレングリコールである。
【0074】
本発明の１つの態様は、上記のような抗ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメイン抗体又はそれらの抗原結合性断片のいずれか１つを含む融合タンパク質をさらに提供する。
【0075】
本発明の１つの態様は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合性断片を含む、多重特異性抗体、好ましくは二重特異性抗体を提供する。
【0076】
本発明の１つの態様は、上記のように本明細書に開示された抗体又はそれらの抗原結合性断片のいずれか１つ、又は本明細書に開示された抗体コンジュゲート、融合タンパク質、又は多重特異性抗体を含むキットをさらに提供する。
【0077】
好ましくは、前記キットは、前記抗体又はその抗原結合性断片を具体的に特定する第２の抗体をさらに含み；場合により、前記第２の抗体は、放射性同位元素、発光物質、着色物質、酵素又はポリエチレングリコールなどの検出可能な標識をさらに含む。
【0078】
本発明のさらに別の態様は、試料中のヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０の存在又はレベルを検出するためのキットの調製における、上記のように本明細書に開示された抗体又はそれらの抗原結合性断片、抗体コンジュゲート、融合タンパク質又は多重特異性抗体のいずれか１つの使用に関する。
【0079】
本発明のさらに別の態様は、上記のように本明細書に開示された抗体又はそれらの抗原結合性断片、前記抗体コンジュゲート、前記多重特異性抗体又は前記融合タンパク質のいずれか１つを含み、そして場合により、薬学的に許容され得る担体及び／又は賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【0080】
本発明のさらに別の態様は、
ヒトＩＬ－１２Ｒβ１又はヒトＩＬ－２３Ｒに対するヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０の結合を遮断する薬剤、
ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０の活性を遮断するか、又はそのレベルをダウンレギュレートするための薬剤、又は
ｐ４０に対するヒトＩＬ－１２Ｒβ１又はヒトＩＬ－２３Ｒの結合により媒介される細胞応答を遮断するための薬剤；
（好ましくは前記ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０のリガンドは、ヒトＩＬ－１２Ｒβ１又はヒトＩＬ－２３Ｒである）
の調製における、上記のような抗体又はそれらの抗原結合性断片又は前記抗体コンジュゲート、前記多重特異性抗体、前記融合タンパク質又は前記医薬組成物のいずれか１つの使用に関する。
ヒトＩＬ－１２Ｒβ１又はヒトＩＬ－２３Ｒに対するヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０の結合を遮断する薬剤、
ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０の活性を遮断するか、又はそのレベルをダウンレギュレートするための薬剤、又は
ｐ４０に対するヒトＩＬ－１２Ｒβ１又はヒトＩＬ－２３Ｒの結合により媒介される細胞応答を遮断するための薬剤；
（好ましくは前記ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０のリガンドは、ヒトＩＬ－１２Ｒβ１又はヒトＩＬ－２３Ｒである）
の調製における、上記のような抗体又はそれらの抗原結合性断片又は前記抗体コンジュゲート、前記多重特異性抗体、前記融合タンパク質又は前記医薬組成物のいずれか１つの使用に関する。
【0081】
本発明の１つの態様は、自己免疫疾患（例えば、尋常性乾癬又は全身性エリテマトーデス）及び潰瘍性大腸炎（例えば、難治性又は再発性）からなる群より選択される疾患を処置するための薬剤の調製における、上記のような抗体又はその抗原結合性断片、前記抗体コンジュゲート、前記多重特異性抗体、前記融合タンパク質又は前記医薬組成物のいずれか１つ使用に関する。
【0082】
本発明のさらに別の態様は、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合性断片、抗体コンジュゲート、多重特異性抗体、融合タンパク質又は医薬組成物を含む細胞を投与すること、又は上記のように本明細書に開示された抗体又はそれらの抗原結合性断片、抗体コンジュゲート、多重特異性抗体、融合タンパク質又は医薬組成物のいずれか１つの有効量を必要とする被験体に投与することを含むインビボ又はインビトロ方法に関する。前記方法は、
リガンドＩＬ－１２Ｒβ１又はＩＬ－２３Ｒに対するヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０の結合を遮断する方法、
ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０の活性又はレベルをダウンレギュレートする方法、及び
ｐ４０に対するヒトＩＬ－１２Ｒβ１又はヒトＩＬ－２３Ｒの結合により媒介される細胞応答を遮断する方法；
（好ましくは、前記ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０のリガンドは、ＩＬ－１２Ｒβ１又はＩＬ－２３Ｒである）
からなる群より選択される。
リガンドＩＬ－１２Ｒβ１又はＩＬ－２３Ｒに対するヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０の結合を遮断する方法、
ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０の活性又はレベルをダウンレギュレートする方法、及び
ｐ４０に対するヒトＩＬ－１２Ｒβ１又はヒトＩＬ－２３Ｒの結合により媒介される細胞応答を遮断する方法；
（好ましくは、前記ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０のリガンドは、ＩＬ－１２Ｒβ１又はＩＬ－２３Ｒである）
からなる群より選択される。
【0083】
本発明の1つの実施態様では、前記インビトロ方法は、非治療目的及び／又は非診断目的である。
【0084】
本発明のさらに別の態様は、自己免疫疾患（例えば、尋常性乾癬又は全身性エリテマトーデス）又は潰瘍性大腸炎（例えば、難治性又は再発性）の予防、治療、アジュバント治療及び／又は診断のための薬剤の調製における、上記のように本明細書に開示された抗体又はそれらの抗原結合性断片、抗体コンジュゲート、多重特異性抗体、融合タンパク質又は医薬組成物のいずれか１つの使用、又は自己免疫疾患（例えば、尋常性乾癬又は全身性エリテマトーデス）又は潰瘍性大腸炎（例えば、難治性又は再発性）の予防、治療、アジュバント治療及び／又は診断のためのそれらの使用に関する。
【0085】
本発明の1つ実施態様では、前記薬剤は、皮下注射、皮内注射、静脈内注射、筋肉内注射又は病巣内注射による投与に適した形態である。
【0086】
本発明のさらに別の態様は、上記のように本明細書に開示された抗体又はその抗原結合性断片、抗体コンジュゲート、多重特異性抗体、融合タンパク質又は医薬組成物のいずれか１つを必要とする被験体に投与することを含む、自己免疫疾患（例えば、尋常性乾癬又は全身性エリテマトーデス）又は潰瘍性大腸炎（例えば、難治性又は再発性）の予防、治療、アジュバント治療及び／又は診断のための方法に関する。
【0087】
本発明はまた、（ｉ）患者の試料中のヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０のレベルを測定すること（ここで、前記患者は、ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０に対して陽性である）、及び（ｉｉ）抗ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体又はその抗原結合性部分の治療的有効量を患者に投与することを含む、潰瘍性大腸炎に罹患している患者を処置する方法も提供する。
【0088】
本明細書に記載の潰瘍性大腸炎は、難治性及び再発性であり得る。例えば、いくつかの患者では、前記潰瘍性大腸炎は、再発性であり；いくつかの患者では、前記潰瘍性大腸炎は、難治性である。
【0089】
本発明のいくつかの態様では、前記患者は、従来の処置を受けているか又は生物学的薬剤に対して不十分な応答性、非応答性又は不耐性である。いくつかの具体的な実施態様では、前記患者が、従来の治療を受けていること、又は生物学的薬剤に対して不十分な応答性、非応答性又は不耐性であることは、完全な奏功又は部分奏功の失敗をもたらす。
【0090】
本明細書で使用する場合、前記Ｈ８Ｌ１５Ｈ１Ｌ１は、抗ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０モノクローナル抗体であり、その配列及び構造については、特許ＣＮ２０１９１０７０６１３７．１を参照することができる。Ｈ８Ｌ１５Ｈ１Ｌ１モノクローナル抗体において、前記ＨＣＤＲ１は、配列ＧＹＴＦＴＳＹＷ（配列番号３）を含み、前記ＨＣＤＲ２は、配列ＭＳＰＶＤＳＤＩ（配列番号４）を含み、前記ＨＣＤＲ３は、配列ＡＲＲＲＰＧＱＧＹＦＤＦ（配列番号５）を含み、前記ＬＣＤＲ１は、配列ＱＳＶＧＴＷ（配列番号６）を含み、前記ＬＣＤＲ２は、配列ＡＡＳ（配列番号７）を含み、前記ＬＣＤＲ３は、配列ＱＱＹＮＩＹＰＹＴ（配列番号８）を含む。
【0091】
本発明において、特に限定されない限り、本明細書において使用される科学的及び技術的用語は、当業者により一般的に理解される意味を有する。さらに、本発明において使用される細胞培養、分子遺伝学、核酸化学及び免疫学の実験的操作は、対応する分野において広く使用される日常的な操作である。なお、本発明をより理解するために、関連用語の定義及び説明が以下に提供される。
【0092】
本明細書で使用される場合、用語「抗原結合性領域」は、所与の抗原に特異的に結合するタンパク質、又はタンパク質の一部を意味する。例えば、抗原と相互作用し、その抗体に抗原に対する特異性及び親和性を付与するアミノ酸残基を含む抗体の一部は、「抗原結合性領域」と呼ばれる。前記抗原結合性領域は、一般に、１つ以上の相補性決定領域（ＣＤＲｓ）を含む。いくつかの抗原結合性領域は、１つ以上の「フレームワーク」領域（ＦＲｓ）をさらに含む。ＣＤＲは、抗原結合の特異性及び親和性に寄与するアミノ酸配列である。
【0093】
本明細書中で使用される場合、用語「抗体」は、標的抗原に特異的に結合するためにインタクトな抗体と競合することができる任意なアイソタイプのインタクトな免疫グロブリン又はその抗原結合性断片を指し、そして、例えば、キメラ、ヒト化、完全ヒト、及び二重特異性抗体又はそれらの抗原結合性断片を含む。そのような「抗体」は、抗原結合性タンパク質である。
【0094】
インタクトな抗体は、一般に、少なくとも２つの全長の重鎖及び２つの全長の軽鎖を含むが、場合により、重鎖のみを含み得るラクダ科の動物に自然に存在する抗体のように、より少ない鎖を含んでもよい。抗体又はその抗原結合性断片は、単一の供給源のみに由来してもよく、又は「キメラの」であってもよく、すなわち、抗体の異なる部分は、以下にさらに記載するように、２つの異なる供給源に由来してもよい。抗体又はその抗原結合性断片は、組換えＤＮＡ技術により、又はインタクトな抗体の酵素的もしくは化学的切断によりハイブリドーマにおいて産生され得る。別段の記載がない限り、用語「抗体」は、２つの全長の重鎖及び２つの全長の軽鎖を含む抗体に加えて、その誘導体、変異体及び断片も含む。
【0095】
本明細書で使用される場合、用語の「抗体」又は「免疫グロブリン鎖」（重鎖又は軽鎖）の「抗原結合性断片」（又は「断片」と略される）は、抗体の全長中に存在するアミノ酸残基の少なくともいくつかを欠くが、その抗原に特異的に結合することができる抗体（入手したもの又は合成したもののどちらでもよい）の一部を含む。そのような断片は、標的抗原に特異的に結合するので生物学的に活性であり、他の抗体又はそれらの抗原結合性断片と競合して、所与のエピトープに特異的に結合することができる。１つの態様では、そのような断片は、抗体の全長軽鎖又は重鎖に存在する少なくとも１つのＣＤＲを保持し、そしていくつかの実施態様では、そのような断片は、単一の重鎖及び／又は軽鎖又はその一部を含む。そのような生物学的に活性な断片は、組換えＤＮＡ技術により、又は、例えば、インタクトな抗体の酵素的又は化学的切断により生成することができる。
【0096】
免疫学的に機能的な免疫グロブリン断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、Ｆｄ、ｄＡｂ、Ｆａｂ／ｃ、相補性決定領域（ＣＤＲ）断片、一本鎖抗体（例えば、ｓｃＦｖ）、二価の抗体及びドメイン抗体を含むが、それらに限定されず、ヒト、マウス、ラット、ラクダ科の動物又はウサギを含むがこれらに限定されない任意の哺乳動物に由来することができる。１つ以上のＣＤＲのような、本明細書に開示された抗体の機能部分は、第２のタンパク質又は低分子に共有結合して、体内の特定の標的に向けられた治療薬を生成することができ、それにより、二機能性の治療特性を有するか、又は融合タンパク質のような延長された血清半減期を有することがさらに意図される。
【0097】
本明細書で使用される場合、用語「抗体全長鎖」、「全長抗体」、「インタクトな抗体」及び「全抗体」は、本明細書で交換可能に使用され、本明細書で定義されるような天然の抗体構造と実質的に類似した構造を有する抗体、又はＦｃ領域に重鎖を有する抗体を指す。
【0098】
用語「軽鎖」は、結合特異性を付与するのに十分な可変領域配列を有する全長軽鎖及びそれらの断片を含む。前記全長軽鎖は、可変領域ドメインＶＬ及び定常領域ドメインＣＬを含む。前記軽鎖の可変領域ドメインは、そのポリペプチドのアミノ末端にある。前記軽鎖は、κ鎖及びλ鎖を含む。
【0099】
用語「重鎖」は、結合特異性を付与するのに十分な可変領域配列を有する全長重鎖及びそれらの断片を含む。前記全長重鎖は、可変領域ドメインＶＨ及び３つの定常領域ドメインＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３を含む。前記ＶＨドメインは、そのポリペプチドのアミノ末端にあり、前記ＣＨドメインは、そのカルボキシル末端にあり、前記ＣＨ３は、そのポリペプチドのカルボキシル末端に最も近い。前記重鎖は、ＩｇＧ（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４のサブタイプを含む）、ＩｇＡ（ＩｇＡ１及びＩｇＡ２のサブタイプを含む）、ＩｇＭ及びＩｇＥを含むいずれのアイソタイプであってもよい。
【0100】
本明細書で使用される場合、用語「Ｆａｂ断片」は、１つの軽鎖であるＣＨ１及び１つの重鎖の可変領域からなる。Ｆａｂ分子の前記重鎖は、別の重鎖分子とジスルフィド結合を形成できない。
【0101】
本明細書中で使用される場合、用語「Ｆｃ」領域は、抗体の前記ＣＨ１ドメイン及び前記ＣＨ２ドメインを含む２つの重鎖断片を含む。前記２つの重鎖断片は、２つ以上のジスルフィド結合により及び前記ＣＨ３ドメインの疎水性相互作用により一緒に保持される。
【0102】
本明細書で使用される場合、用語「Ｆａｂ’断片」は、１つの軽鎖及び１つの重鎖の一部（前記ＶＨドメイン、前記ＣＨ１ドメイン、及び前記ＣＨ１ドメインとＣＨ２ドメインとの間の領域の一部を含む）を含み、その結果、２つのＦａｂ’断片の２つの重鎖の間に鎖間ジスルフィド結合が形成され、Ｆ（ａｂ’）２分子を得ることができる。
【0103】
本明細書で使用される場合、用語「Ｆ（ａｂ’）２断片」は、前記ＣＨ１ドメインとＣＨ２ドメインの間の定常領域の一部を含む、２つの軽鎖及び２つの重鎖を含み、その結果、鎖間ジスルフィド結合が２つの重鎖の間に形成される。したがって、前記Ｆ（ａｂ’）２断片は、２つの重鎖間のジスルフィド結合により一緒に保持された２つのＦａｂ’断片からなる。
【0104】
本明細書で使用される場合、用語「Ｆｖ領域」は、前記重鎖及び軽鎖由来の可変領域を含むが、前記定常領域を欠く。
【0105】
本明細書で使用される場合、用語「Ｆｄ」断片は、ＶＨドメイン及びＣＨ１ドメインからなる抗体断片を指す（Ward et al., Nature, 341:544-546 (1989)）。
【0106】
本明細書で使用される場合、用語「ｄＡｂ」断片は、ＶＨドメインからなる（Ward et al., Nature 341:544-546 (1989)）。
【0107】
本明細書で使用される場合、用語「Ｆａｂ’－ＳＨ」は、Ｆａｂ’に対する本明細書での呼称であり、ここで前記定常ドメインの１つ以上のシステイン残基は、遊離チオール基を含む。
【0108】
本明細書で使用される場合、用語「Ｆａｂ／ｃ」断片は、免疫グロブリンのペプシン消化により形成される中間体であり、それは、高い親和性を保持しながら、ＦａｂとＦｃ領域の利点、すなわち、インビボでの強い拡散性と低い代謝クリアランスを兼ね備えている（Liu Jianjun, Chinese Journal of Cellular and Molecular Immunology, 1989(4):29-29）。
【0109】
本明細書で使用される場合、用語「一本鎖抗体」は、前記重鎖可変領域及び軽鎖可変領域が柔軟なリンカーにより連結されて、単一のポリペプチド鎖（それは抗原結合性領域を形成する）（例えば、Bird et al., Science, 242:423-426 (1988), 及びHuston et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:5879-5883 (1988)を参照のこと）を形成するＦｖ分子である。単鎖抗体は、国際特許公開番号８８／０１６４９号及び米国特許第４，９４６，７７８号及び５，２６０，２０３号に詳細に記載されており、これらの開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【0110】
本明細書で使用される場合、用語「ドメイン抗体」は、前記重鎖又は前記軽鎖の可変領域のみを含む免疫機能性免疫グロブリン断片である。いくつかの場合では、２つ以上のＶＨ領域はペプチドリンカーにより共有結合的に連結されて、多価ドメイン抗体（特に２価ドメイン抗体）が形成される。前記二価のドメイン抗体の２つのＶＨ領域は、同じ又は異なる抗原を標的としてもよい。
【0111】
本明細書で使用される場合、用語「二価の抗原結合性タンパク質」又は「二価の抗体」は、２つの抗原結合性部位を含む。いくつかの場合では、前記２つの結合性部位は、同じ抗原特異性をもつ。前記二価の抗体は二重特異性であってよい。
【0112】
本明細書で使用される場合、用語「多重特異的抗原結合性タンパク質」又は「多重特異性抗体」は、複数の抗原又はエピトープを標的とする抗原結合性タンパク質又は抗体である。
【0113】
本明細書中で使用される場合、用語の「二重特異的な」、「二重特異性」又は「二機能性の」抗原結合性タンパク質又は抗体は、それぞれ２つの異なる抗原結合性部位を有するハイブリッド抗原結合性タンパク質又は抗体である。二重特異性抗体は、多重特異的抗原結合性タンパク質又は多重特異性抗体であり、ハイブリドーマの融合又はＦａｂ’断片の連結を含むがこれらに限定されない様々な方法により産生することができる。例えば、Songsivilai and Lachmann, 1990, Clin. Exp. Immunol. 79:315-321; Kostelny et al., 1992, J. Immunol. 148:1547-1553を参照のこと。二重特異的抗原結合性タンパク質又は抗体の前記二つの結合性部位は、同じ又は異なるタンパク質標的に存在する２つの異なるエピトープに結合する。
【0114】
本明細書で使用される場合、用語「ｍＡｂ」及び「モノクローナル抗体」は、高度に相同な抗体の群に由来する、すなわち、自発的に起こり得る天然の突然変異を除いて、同一の抗体分子の群に由来する抗体又は抗体の断片を指す。前記モノクローナル抗体は、抗原上の単一のエピトープに対して高度に特異的である。前記ポリクローナル抗体は、前記モノクローナル抗体と比較して、一般に、抗原上の異なるエピトープを一般的に同定する少なくとも２つ以上の異なる抗体を含む。モノクローナル抗体は、一般に、Ｋｏｈｌｅｒらにより最初に報告されたハイブリドーマ技術（Nature, 256:495, 1975）により得ることができ、そして組換えＤＮＡ技術（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照のこと）により得ることもできる。
【0115】
本明細書で使用される場合、用語「ヒト化抗体」は、ヒト免疫グロブリン（レセプター抗体）のＣＤＲ領域の全て又は一部が、非ヒト抗体（ドナー抗体）のＣＤＲ領域により置き換えられる場合に得られる抗体又は抗体断片を指し、ここで、前記ドナー抗体は、期待される特異性、親和性又は反応性を有する非ヒト（例えば、マウス、ラット又はウサギ）抗体であってもよい。さらに、前記レセプター抗体のフレームワーク領域（ＦＲｓ）におけるいくつかのアミノ酸残基はまた、対応する非ヒト抗体のアミノ酸残基により、又は他の抗体のアミノ酸残基により置き換えられて、前記抗体の性能をさらに改善又は最適化することができる。ヒト化抗体のさらなる詳細については、例えば、Jonesetal., Nature, 321:522-525 (1986); Reichmann et al., Nature, 332:323-329 (1988)； Presta, Curr. Op. Struct. Biol., 2:593-596 (1992)；及びClark, Immunol. Today 21:397-402 (2000)を参照のこと。
【0116】
本明細書で使用される場合、用語「エピトープ」は、免疫グロブリン又は抗体が特異的に結合する抗原上の部位を指す。前記分野における「エピトープ」は「抗原性決定基」とも呼ばれる。前記エピトープ又は抗原性決定基は、一般に、アミノ酸、炭水化物又は糖側鎖などの分子の化学的に活性な表面基からなり、通常、特異的な三次元構造特性及び特異的な電荷特性を有する。例えば、前記エピトープは、一般に、独特の空間的コンフォーメーションにおいて、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５個の連続の又は非連続のアミノ酸を含み、それは「線状」又は「配座」であることができる。例えば、Epitope Mapping Protocols in Methods in Molecular Biology, Vol. 66, G. E. Morris, Ed. (1996)を参照のこと。線状エピトープ（linear epitope）では、タンパク質と相互作用分子（例えば、抗体）との間のすべての相互作用部位は、タンパク質の一次アミノ酸配列に沿って線状に配置される。配座エピトープ（conformational epitope）では、前記相互作用部位は、互いに分離されたタンパク質のアミノ酸残基にまたがって配置される。
【0117】
用語「ポリペプチド」又は「タンパク質」は、本明細書で使用される場合、アミノ酸残基のポリマーを指すために使用される。
【0118】
前記用語はまた、その中の１つ以上のアミノ酸残基が、天然に存在するアミノ酸の類似体又は模倣体であるアミノ酸ポリマー、及び天然に存在するアミノ酸ポリマーを指すためにも使用される。前記用語はまた、例えば、糖残基の付加により修飾されて糖タンパク質を形成したアミノ酸ポリマー、又はリン酸化されたアミノ酸ポリマーを含んでもよい。ポリペプチド及びタンパク質は、天然に存在する細胞及び非組換え細胞により産生することができ、又はポリペプチド及びタンパク質は、遺伝子操作された細胞又は組換え細胞により産生されてもよく、そして天然のタンパク質のアミノ酸配列を有する分子、又は天然の配列の１つ以上のアミノ酸において欠失、挿入及び／又は置換を有する分子を含む。
【0119】
具体的には、用語「ポリペプチド」及び「タンパク質」は、抗ヒトｐ４０抗体（ｐ４０抗体とも呼ばれる）などの抗体、ｐ４０結合タンパク質、及び抗原結合性タンパク質の１つ以上のアミノ酸において欠失、挿入、及び／又は置換を有する抗体又は配列を含む。
【0120】
用語「ポリペプチド断片」は、全長タンパク質と比較したとき、アミノ末端欠失、カルボキシル末端欠失、及び／又は内部欠失を有するポリペプチドを指す。そのような断片はまた、全長タンパク質と比較したとき、修飾されたアミノ酸を含んでもよい。特定の実施態様では、そのような断片は、長さが約５～５００のアミノ酸である。例えば、断片は、長さが少なくとも５、６、８、１０、１４、２０、５０、７０、１００、１１０、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００又は４５０のアミノ酸であり得る。有用なポリペプチド断片は、結合性ドメインを含む抗体の免疫学的に機能的な断片を含む。ヒトｐ４０抗体の場合、有用な断片としては、ＣＤＲ領域、重鎖又は軽鎖の可変ドメイン、抗体鎖の一部、２つのＣＤＲを確実に含む可変ドメインなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【0121】
ポリペプチドの「誘導体」は、挿入、欠失又は置換以外の方法、例えば、別の化学的部分（例えば、ＰＥＧをコンジュゲートしたポリペプチド）とのコンジュゲーションにより、化学的に修飾されるポリペプチド（例えば、抗原結合性タンパク質又は抗体）である。
【0122】
本明細書で使用される場合、用語「単離された」は、自然の状態から人工的な手段により得られたことを指す。ある特定の「単離された」物質又は成分が自然界に存在する場合、その自然環境において変化が生じるか、自然環境から隔離されるか、又はその両方の場合でもよい。例えば、ある特定の単離されていないポリヌクレオチド又はポリペプチドは、ある特定の生きている動物中に自然に存在し、そのような自然の状態から単離された高純度の同じポリヌクレオチド又はポリペプチドは、単離されたポリヌクレオチド又はポリペプチドと呼ばれる。前記用語「単離された」は、前記物質の活性に影響を与えない、人工又は合成の物質又は他の不純物の存在を排除しない。
【0123】
本明細書で使用される場合、用語「ベクター」は、その中にポリヌクレオチドを挿入することができる核酸ビヒクルを指す。ベクターが、挿入されるポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質の発現を可能にする場合、前記ベクターは発現ベクターと呼ばれる。ベクターは形質転換、形質導入、又は形質移入（トランスフェクション）により宿主細胞に導入することができ、その結果、ベクターにより運ばれる遺伝物質の要素を宿主細胞において発現させることができる。ベクターとしては、当業者に周知である、プラスミド；ファージミド；コスミド；酵母人工染色体（ＹＡＣ）、細菌人工染色体（ＢＡＣ）、又はＰ１由来の人工染色体（ＰＡＣ）などの人工染色体；ラムダファージ又はＭ１３ファージなどのファージ；及び動物ウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。
ベクターとして用いることができる動物ウイルスとしては、レトロウイルス（レンチウイルスを含む）、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、ヘルペスウイルス（単純ヘルペスウイルスなど）、ポックスウイルス、バキュロウイルス、パピローマウイルス、及びパポバウイルス（ＳＶ４０など）が挙げられるが、これらに限定されない。ベクターは、プロモーター配列、転写開始配列、エンハンサー配列、選択要素、及びレポーター遺伝子を含むがこれらに限定されない、発現を制御する様々な要素を含んでもよい。さらに、ベクターは、複製開始部位をさらに含んでもよい。
ベクターとして用いることができる動物ウイルスとしては、レトロウイルス（レンチウイルスを含む）、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、ヘルペスウイルス（単純ヘルペスウイルスなど）、ポックスウイルス、バキュロウイルス、パピローマウイルス、及びパポバウイルス（ＳＶ４０など）が挙げられるが、これらに限定されない。ベクターは、プロモーター配列、転写開始配列、エンハンサー配列、選択要素、及びレポーター遺伝子を含むがこれらに限定されない、発現を制御する様々な要素を含んでもよい。さらに、ベクターは、複製開始部位をさらに含んでもよい。
【0124】
本明細書で使用される場合、用語「宿主細胞」は、大腸菌（ E. coli）又は枯草菌（bacillus subtilis）などの原核細胞、酵母細胞又はアスペルギルス（aspergillus）などの真菌細胞、Ｓ２ショウジョウバエ細胞又はＳｆ９などの昆虫細胞、又は線維芽細胞、ＣＨＯ細胞、ＣＯＳ細胞、ＮＳＯ細胞、ＨｅＬａ細胞、ＢＨＫ細胞、ＨＥＫ２９３細胞又はヒト細胞などの動物細胞を含むが、これらに限定されないベクターを用いて導入することが出来る細胞を指す。
【0125】
本明細書で使用される場合、用語「特異的に結合する」は、抗体とそれが標的とする抗原との間の反応のような、２つの分子間の非ランダム結合反応を指す。いくつかの実施態様では、抗原に特異的に結合する抗体（又は抗原に特異的である抗体）は、約１０－５Ｍ未満、例えば約１０－６Ｍ、１０－７Ｍ、１０－８Ｍ、１０－９Ｍ、未満又は１０－１０Ｍ以下の親和性（ＫＤ）で抗原に結合する抗体を意味する。
【0126】
本明細書で使用される場合、用語「ＫＤ」は、抗体と抗原との間の結合親和性を記載するために使用される、特異的な抗体－抗原相互作用についての解離平衡定数を指す。分子結合速度論により測定されるいくつかのパラメータのうち、ＫＤ値は解離平衡定数である。抗体医薬の研究において、ＫＤ値は、対象となる抗体と標的抗原分子との間の親和性効果の強さを特徴づけるパラメータであり、式：ＫＤ＝ｋｄｉｓ／ｋｏｎにより計算される。より小さい平衡解離定数は、より強い抗体－抗原結合及び抗体と抗原との間のより高い親和性を示す。ｋｏｎ（会合速度定数）は抗原－抗体複合体の形成速度であり、より小さいｋｏｎは、抗原に対する抗体の結合速度がより速いことを示唆する。ｋｄｉｓ（解離速度定数）は、抗体が抗原－抗体複合体から解離する速度であり、より小さいｋｄｉｓは、抗体が抗原から解離する速度がより遅く、抗体と抗原との間の結合がより強固であることを示唆する。一般に、抗体は、例えば、生物層干渉法（ＢＬＩ）技術を用いるＦｏｒｔｅｂｉｏ分子相互作用解析装置により測定して、約１０－５Ｍ未満、例えば、約１０－６Ｍ、１０－７Ｍ、１０－８Ｍ、１０－９Ｍ未満又は１０－１０Ｍ以下の解離平衡定数（ＫＤ）で抗原（例えば、Ｌ１タンパク質）に結合する。
【0127】
本明細書で使用される場合、用語「ＥＣ５０」は、抗体の最大応答の５０％である、有効濃度を指す。
【0128】
本明細書で使用される場合、用語「モノクローナル抗体」及び「ＭｃＡｂ」は、同じ意味を有し、交換可能に使用される；用語「ポリクローナル抗体」及び「ＰｃＡｂ」は、同じ意味を有し、交換可能に使用される。加えて、本明細書では、アミノ酸は一般に、当該分野で公知の１文字及び３文字の省略形で表される。例えば、アラニンは、Ａ又はＡｌａで表すことができる。
【0129】
本明細書で使用される場合、用語「パーセント配列同一性」及び「パーセント配列相同性」は、交換可能に使用される。
【0130】
本明細書で使用される場合、用語「類似性」、「配列類似性」及び「同一性」は、配列を整列させ、比較することにより決定される、２つ以上のタンパク質又はポリペプチド分子の配列間の相関を指す。「パーセント同一性」は、比較される分子中の同一のアミノ酸残基のパーセンテージを指し、比較される最小分子のサイズに基づいて計算することができる。そのような計算のためには、アラインメントのギャップ（もしあれば）は、特定の数学的モデル又はコンピュータプログラム（すなわち、「アルゴリズム」）により対処されなければならない。
【0131】
ポリペプチドのために使用される場合、用語「実質的同一性」は、例えば、プログラムにより提供されるデフォルトのギャップ重みを使用し、プログラムＧＡＰ又はＢＥＳＴＦＩＴを使用して最適にアライメントした場合、２つのペプチド配列が、少なくとも７０％、７５％又は８０％の配列同一性、少なくとも９０％又は９５％の配列同一性、又は少なくとも９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有することを意味する。
【0132】
いくつかの場合では、同一でない残基の位置は、保存的なアミノ酸置換により異なる。「保存的アミノ酸置換」とは、アミノ酸残基が、類似の化学的特性（例えば、電荷、親水性又は疎水性）を所有する側鎖Ｒ基を有する別のアミノ酸残基で置換されたものである。一般に、保存的アミノ酸置換は、そのタンパク質の機能及び特性を実質的に保持する。
【0133】
２つ以上のアミノ酸配列が、保存的置換によって互いに異なる場合、前記置換の保存的性質を補正するために、パーセント配列同一性を高めてもよい。この調整を行う方法は、当業者には周知である。例えば、Pearson, Methods Mol. Biol., 243:307-31 (1994)を参照のこと。
【0134】
類似の化学的特性を所有する側鎖を有するアミノ酸の基の例としては、１）脂肪族ヒドロキシル側鎖：グリシン、アラニン、バリン、ロイシン及びイソロイシン、２）脂肪族ヒドロキシル側鎖：セリン及びスレオニン、３）アミド含有側鎖：アスパラギン及びグルタミン、４）芳香族側鎖：フェニルアラニン、チロシン及びトリプトファン、５）塩基性側鎖：リジン、アルギニン及びヒスチジン、６）酸性側鎖：アスパラギン酸及びグルタミン酸、及び７）硫黄含有側鎖：システイン及びメチオニンが挙げられる。例えば、保存的アミノ酸置換基は、バリン－ロイシン－イソロイシン－アラニン－グリシン、フェニルアラニン－チロシン、リジン－アルギニン、スレオニン－セリン、グルタミン酸－アスパラギン酸及びアスパラギン－グルタミンである。
【0135】
場合により、保守的置換は、Gonnet et al., Science, 256:1443-45 (1992)に開示されたＰＡＭ２５０対数尤度行列において正の値を有する任意の変化であり、これは参照により本明細書に組み込まれる。「適度に保存的な」置換とは、ＰＡＭ２５０対数尤度行列において負でない値を有する任意の変化である。
【0136】
ポリペプチドの配列同一性は、通常、配列分析ソフトウェアにより測定される。タンパク質分析ソフトウェアは、異なる置換、欠失及び他の修飾（保存的アミノ酸置換を含む）に割り当てられた類似性の尺度を使用して配列を照合する。
【0137】
例えば、（プログラムにより特定されるデフォルトパラメータを使用する）「Ｇａｐ」や「Ｂｅｓｔｆｉｔ」などのプログラムを含むＧＣＧは、密接に関連するポリペプチド（例えば、異なる生物種由来の相同ポリペプチド）間の、又は野生型タンパク質とその突然変異タンパク質との間の、配列相同性又は配列同一性を決定するために使用することができる。例えば、GCG Version 6.1 (University of Wisconsin, WI)を参照のこと。ポリペプチド配列は、ＦＡＳＴＡを使用して、デフォルト又は推奨されるパラメータで比較することもできる。チャレンジ配列とクエリ配列の間の最適な重複の領域のためのアラインメントを提供するＧＣＧバージョン６．１０ＦＡＳＴＡ（例えばＦＡＳＴＡ２及びＦＡＳＴＡ３）を参照のこと（Pearson, Methods Enzymol. 183:63-98 (1990); Pearson, Methods Mol. Biol., 132:185-219 (2000)）。
【0138】
異なる生物由来の大規模な配列を含むデータベースと配列を比較する場合に使用される別の好ましいアルゴリズムは、コンピュータプログラムＢＬＡＳＴ、特に、ｂｌａｓｐ又はｂｌａｓｎ（プログラムにより提供されるデフォルトパラメータを使用）である。例えば、Altschul et al., Mol. Biol., 215:403-410 (1990); Altschul et al., Nucleic Acids Res., 25:3389-402 (1997)を参照のこと。
【0139】
用語「処置」又は「処置すること」は、通常、必要な薬理学的効果及び／又は生理学的効果を得るための操作を指す。疾患又はその症状を完全に又は部分的に予防する点で、前記効果は予防的であり得；及び／又は疾患及び／又は疾患の副作用を部分的又は完全に安定化する又は治療する点で、前記効果は治療的であり得る。
【0140】
本明細書で使用される場合、「処置」又は「処置する」は、（ａ）疾患又は疾患の症状が、前記疾患に罹る可能性はあるが、まだ疾患に罹患していると診断されていない患者に、生じるのを予防すること；（ｂ）疾病の症状を抑制すること、すなわち、その進行を阻止すること；又は（ｃ）疾患の症状を緩和すること、すなわち、疾患又は症状の退行を引き起こすことを含む、患者における疾患に対するいずれの処置をも包含する。
【0141】
本明細書で使用される場合、用語「一般的処置」は、薬物物質が血流を通して輸送され、全身の細胞に到達し、影響を及ぼす処置を指す。
【0142】
本明細書で使用される場合、用語「全身化学療法」は、マルチモーダルな処置の一部としての局所進行性疾患に対する化学療法を除外する一般的な化学療法を指し、ここで、局所進行性疾患に対する前記化学療法は、導入化学療法、放射線治療を同時併用する化学療法、及びアジュバンド化学療法を含む。
【0143】
本明細書で使用される場合、用語「被験体」（本明細書では、「患者」と呼ばれることもある）は、齧歯類、ネコ、イヌ及び霊長類などの哺乳動物を指す。好ましくは、本発明の被験体は、ヒトである。
【0144】
「投与する」、「投与」又は「投与すること」は、当業者に公知の様々な方法及び送達システムのいずれかを用いて、治療剤を含む組成物を被験体に物理的に導入することを意味する。自己免疫疾患関連の因子（例えば、抗ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体）のための阻害剤の投与経路としては、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊髄又は例えば注射又は注入による他の非経口の投与経路が挙げられる。本明細書で使用される場合、語句「非経口投与」は、経腸及び局所投与を除く投与方式で、典型的には注射によるものを指し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ内、病巣内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、硬膜外及び胸骨内の注射及び注入及びインビボのエレクトロポレーションが挙げられるが、これらに限定されない。
【0145】
特定の実施態様では、自己免疫疾患関連の因子（例えば、抗ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体）に対する前記阻害剤は、非経口経路により投与され、そしていくつかの実施態様では、前記阻害剤は経口的に投与される。他の非経口経路としては、例えば、鼻腔内、膣、直腸、舌下又は局所投与などの局所、表皮又は粘膜の投与経路が挙げられる。
【0146】
投与は、例えば、１回、複数回、及び／又は１回以上の延長期間にわたって実施されてもよい。
【0147】
「被験体」は、ヒト又は非ヒト動物のいずれかを含む。用語「非ヒト動物」としては、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌなどの脊椎動物、及びマウス、ラット及びモルモットなどの齧歯類が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施態様では、前記被験体は、ヒトである。用語「被験体」及び「患者」は、本明細書では交換可能に使用される。
【0148】
用語「約（about）」、「およそ（approximately）」又は「実質的に含む」は、当業者により決定される特定の値又は組成物についての許容可能な誤差範囲内の値又は組成物を指し、それらは部分的に、前記値又は組成物がどのように測定又は決定されるか、すなわち、測定システムの限界に依存する。例えば、「約」、「およそ」又は「実質的に含む」は、当該技術分野で実施される１又は１以上の標準偏差内にあることを指してもよい。あるいは、「約」又は「実質的に含む」は、それにより修飾されるパラメータ又は値に対して最大１０％又は２０％（すなわち、±１０％又は±２０％）異なる範囲を指してもよい。例えば、約３mgは、２．７mgと３．３mgの間（１０％の場合）又は２．４mgと３．６mgの間（２０％の場合）の任意の数を含んでもよい。
【0149】
投与の方式
以下の内容は、本明細書に開示された薬剤の投与の方式を制限することを意図するものではない。
以下の内容は、本明細書に開示された薬剤の投与の方式を制限することを意図するものではない。
【0150】
1つの実施態様では、本明細書に開示された薬剤は、単回投与又は複数回投与に適した医薬組成物に製剤化することができる。
【0151】
本明細書に開示された薬剤は、経口投与又は非経口投与（静脈内、筋肉内、局所又は皮下経路による）を含むがこれらに限定されない様々な適切な経路で投与される。
【0152】
いくつかの実施態様では、本明細書に開示された薬剤は、経口投与又は注射、例えば静脈内注射又は腹腔内注射の方法により投与される。
【0153】
本明細書に開示された薬剤の適切な剤形としては、錠剤、トローチ剤、丸薬、カプセル剤（例えば、硬カプセル、軟カプセル、腸溶性カプセル及びマイクロカプセル）、エリキシル剤、顆粒剤、シロップ剤、注射剤（筋肉内、静脈内、腹腔内）、顆粒剤、乳剤、懸濁剤、溶液、散剤、及び経口又は非経口投与用の徐放性製剤の剤形が挙げられるが、これらに限定されない。
【0154】
本明細書に開示された薬剤は、薬学的に許容され得る担体及び／又は賦形剤を含む。
【0155】
本発明の有益な効果：
ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメインに対する前記ヒト化抗体は、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメインに特異的に結合することができ、細胞表面レセプターＩＬ－１２Ｒβ１及びＩＬ－２３Ｒに対するＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメインの結合を効果的に遮断し、ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメインの下流のシグナル経路の活性化を阻害し、ＩＬ－２３誘導性ＩＬ－１７Ａ分泌を阻害することができる。
ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメインに対する前記ヒト化抗体は、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメインに特異的に結合することができ、細胞表面レセプターＩＬ－１２Ｒβ１及びＩＬ－２３Ｒに対するＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメインの結合を効果的に遮断し、ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメインの下流のシグナル経路の活性化を阻害し、ＩＬ－２３誘導性ＩＬ－１７Ａ分泌を阻害することができる。
【0156】
前記ヒトｐ４０に対する本明細書に開示された抗体の結合活性は、対照抗体ウステキヌマブ及びＡｂ１２３ＦＲ１のそれよりも有意に良好である。
【0157】
本明細書に開示された前記抗体は、自己免疫疾患（例えば、尋常性乾癬又は全身性エリテマトーデス）及び潰瘍性大腸炎（例えば、難治性又は再発性）を予防及び治療するための薬剤を調製するために使用される可能性を有する。その一方で、前記抗体は、良好な応用性と市場価値を有する。
【図面の簡単な説明】
【0158】
【図1】ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメインに対するＨ５Ｌ９及びＡｂ１２３ＦＲ１の結合活性の検出結果。
【図2】ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメインに対するＨ５Ｌ１０及びＡｂ１２３ＦＲ１の結合活性の検出結果。
【図3】ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメインに対するＨ５Ｌ１１、Ｈ５Ｌ１２、Ｈ５Ｌ１４及びＡｂ１２３ＦＲ１の結合活性の検出結果。
【図4】ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメインに対するＨ８Ｌ１５及びＡｂ１２３ＦＲ１の活性の検出結果。
【図5】ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメインに対するＨ５Ｌ９の親和定数の検出結果。上から下に向かっての曲線対に対応する抗体濃度は、それぞれ５nM、２．５nM、１．２５nM、０．７５nM及び０．３１nMである。
【図6】ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメインに対するＨ５Ｌ１０の親和定数の検出結果。上から下に向かっての曲線対に対応する抗体濃度は、それぞれ５nＭ、２．５nM、１．２５nM、０．７５nM及び０．３１nMである。
【図7】ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメインに対するＨ５Ｌ１１の親和定数の検出結果。上から下に向かっての曲線対に対応する抗体濃度は、それぞれ５nM、２．５nM、１．２５nM、０．７５nM及び０．３１nMである。
【図8】ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメインに対するＨ５Ｌ１２の親和定数の検出結果。上から下に向かっての曲線対に対応する抗体濃度は、それぞれ５nM、２．５nM、１．２５nM、０．７５nM及び０．３１nMである。
【図9】ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメインに対するＨ５Ｌ１４の親和定数の検出結果。上から下に向かっての曲線対に対応する抗体濃度は、それぞれ５nM、２．５nM、１．２５nM、０．７５nM及び０．３１nMである。
【図10】ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメインに対するＡｂ１２３ＦＲ１の親和定数の検出結果。上から下に向かっての曲線対に対応する抗体濃度は、それぞれ５nM、２．５ｎM、１．２５nM、０．７５nM及び０．３１nMである。
【図11】ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメインに対するＨ８Ｌ１５の親和定数の検出結果。上から下に向かっての曲線対に対応する抗体濃度は、それぞれ５nM、２．５nM、１．２５nM、０．７５nM及び０．３１nMである。
【図12】ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメインに対するウステキヌマブの親和定数の検出結果。上から下に向かっての曲線対に対応する抗体濃度は、それぞれ５nM、２．５nM、１．２５nM、０．７５nM及び０．３１nMである。
【図13】ヒトＩＬ－１２の２９３Ｔ－ＩＬ－１２Ｒβ１及びＩＬ－２３Ｒ細胞（ＦＡＣＳ）に対する結合を競合的に遮断する抗体Ｈ５Ｌ９、Ｈ５Ｌ１０、Ｈ５Ｌ１１、Ｈ５Ｌ１２、Ｈ５Ｌ１４及びウステキヌマブ。
【図14】ヒトＩＬ－２３の２９３Ｔ－ＩＬ－１２Ｒβ１及びＩＬ－２３Ｒ細胞（ＦＡＣＳ）に対する結合を競合的に遮断する抗体Ｈ５Ｌ９、Ｈ５Ｌ１０、Ｈ５Ｌ１１、Ｈ５Ｌ１２、Ｈ５Ｌ１４及びウステキヌマブ。
【図15】自発的全身性エリテマトーデスを有するマウスの脾臓細胞によるＩＬ－２３誘導性ＩＬ－１７Ａ分泌を有意に阻害するＨ８Ｌ１５。
【図16】乾癬モデルマウスの皮膚損傷を有意に改善するＨ８Ｌ１５。
【図17】各実験群における潰瘍性大腸炎の病理学的スコアの統計結果；潰瘍性大腸炎モデルマウスの病理学的変化と臨床症状を有意に軽減するＨ８Ｌ１５。
【図18】実験マウスの体重の変化。
【図19】組換えヒトＩＬ－２３と組み合わせたＤＳＳにより誘導された大腸炎マウスのＨ８Ｌ１５処置についての皮膚病理組織学的観察の実証。
【図20】ヒトＩＬ－１２の２９３Ｔ－ＩＬ－１２Ｒβ１及びＩＬ－２３Ｒ細胞（ＦＡＣＳ）に対する結合を競合的に遮断する抗体Ａｂ１２３ＦＲ１、Ｈ８Ｌ１５及びウステキヌマブ。
【図21】ヒトＩＬ－２３の２９３Ｔ－ＩＬ－１２Ｒβ１及びＩＬ－２３Ｒ細胞（ＦＡＣＳ）に対する結合を競合的に遮断する抗体Ａｂ１２３ＦＲ１、Ｈ８Ｌ１５及びウステキヌマブ。
【0159】
詳細な説明
以下、実施例を参照して本発明の実施態様について詳細に説明する。当業者は、以下の実施例は本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の範囲を限定するものとみなされるべきではないことを理解するであろう。技術又は条件が特定されていない場合、実施例は、当該技術分野の文献に記載されている技術又は条件（例えば、Molecular Cloning: A Laboratory Manual, authored by J. Sambrook et al., and translated by Huang Peitang et al., Third Edition, Science Pressを参照のこと）又は製品マニュアルに従って実施された。使用される試薬又は装置は、その製造者が特定されていない場合は、市販の従来製品である。
以下、実施例を参照して本発明の実施態様について詳細に説明する。当業者は、以下の実施例は本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の範囲を限定するものとみなされるべきではないことを理解するであろう。技術又は条件が特定されていない場合、実施例は、当該技術分野の文献に記載されている技術又は条件（例えば、Molecular Cloning: A Laboratory Manual, authored by J. Sambrook et al., and translated by Huang Peitang et al., Third Edition, Science Pressを参照のこと）又は製品マニュアルに従って実施された。使用される試薬又は装置は、その製造者が特定されていない場合は、市販の従来製品である。
【0160】
本発明の以下の実施例では、Ｃ５ＢＬ／６マウスは、広東医学研究所動物センター（Guangdong Medical Laboratory Animal Center）より購入した。
【0161】
本発明の以下の実施例では、ＩＬ－１２（ヒトＩＬ１２（ＨｉｓＴａｇ））は、Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌより購入した（カタログ番号：ＣＴ－０５０－Ｈ０８Ｈ－２０、ロット番号：ＬＣ１１ＭＣ２８０５）。
【0162】
本発明の以下の実施例では、抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体であるＡｂ１２３ＦＲ１を対照抗体として使用し、その調製方法は中国登録特許ＣＮ１０３２７５２２２Ｂ号を参照することができる。これは、Ａｋｅｓｏ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃにより製造され、その配列は、中国特許ＣＮ１０３２７５２２２Ｂ号における、配列番号３の位置２０～４６８及び配列番号４の位置２０～２３３として示された。
【0163】
本発明の以下の実施例では、同じ標的に対する抗ｐ４０抗体である、ウステキヌマブ（商標名Stelara）は、対照抗体としてＪｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎから購入した。
【0164】
本発明の以下の実施例では、使用した細胞株２９３Ｔ－ＩＬ－１２Ｒβ１及びＩＬ－２３Ｒは、ＡｋｅｓｏＢｉｏｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．により製造されたものである。細胞株２９３Ｔ－ＩＬ－１２Ｒβ１及びＩＬ－２３Ｒは、第３世代レンチウイルス系（例えば、A Third Generation Lentivirus Vector with a Conditional Packaging System, Dull T, Zufferey R, Kelly M, Mandel RJ, Nguyen M, Trono D, and Naldini L., J Virol. 1998. 72(11):8463-8471を参照のこと）を使用している２９３Ｔ細胞のウイルス感染により調製され、ここで、使用した前記レンチウイルス発現ベクターは、ｐＬｅｎｔｉ－ＩＬ－１２Ｒβ１－ＢＳＤ（ＩＬ－１２Ｒβ１、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号３５４９；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入した、ベクターｐＬｅｎｔｉ－ＢＳＤ、カタログ番号：Ｋ４９７０００）及びｐＣＤＨ－ＩＬ－２３Ｒ－ｐｕｒｏ（ＩＬ－２３Ｒ、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号１４９２３３；Ｙｕｂｉｏ社から購入したベクターｐＣＤＨ－ＣＭＶ－ＭＣＳ－ＥＦ１－Ｐｕｒｏ、製品番号ＶＴ１４８０）であった。
【0165】
前記アイソタイプの対照抗体は、ヒト抗鶏卵リゾチーム（anti-hen egg lysozym）ＩｇＧ（抗ＨＥＬ、すなわちヒトＩｇＧ（ｈＩｇＧ１と略す））であり、その配列は、「親和性成熟は抗タンパク質抗体のＦｖドメインの安定性と可塑性を高める」（Acierno et al., J Mol Biol., 2007, 374(1):130-46、ここで前記重鎖のアミノ酸配列は配列番号２１に記載され、前記軽鎖のアミノ酸配列は配列番号２２に記載されている）からのものである。前記アイソタイプの対照抗体は、Ａｋｅｓｏ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ社の実験室で調製した。
【0166】
前記ｈＩＬ－２３組換えタンパク質（ＩＬ－２３、ＧｅｎｅＢａｎｋ登録番号５１５６１）はＡｋｅｓｏ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．の研究室で調製した。
【0167】
以下の実施例は、本発明のさらなる例示であり、本発明を限定することを意図していない。
【0168】
実施例１．抗ヒトｐ４０抗体Ｈ８Ｌ１５の重鎖配列及び軽鎖配列の設計、発現及び精製
【0169】
１．抗体の設計
抗ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体Ｈ８Ｌ１５を調製するために、本発明者らは、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメインの構造に基づく量子シミュレーション計算、及び抗原－抗体結合及び抗体のＣＤＲ領域と抗原との間の相互作用のための構造生物学に基づく三次元空間構造シミュレーション技術により、抗体が抗原に結合するＣＤＲ領域のアミノ酸配列を決定した。一方、前記ＣＤＲ領域の三次元構造に影響することなく、抗体のフレームワーク部分をそれに対応して最適化し、最終的にヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０に特異的に結合する抗体Ｈ５Ｌ９、Ｈ５Ｌ１０、Ｈ５Ｌ１１、Ｈ５Ｌ１２、Ｈ５Ｌ１４及びＨ８Ｌ１５を得た。
抗ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体Ｈ８Ｌ１５を調製するために、本発明者らは、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０タンパク質ドメインの構造に基づく量子シミュレーション計算、及び抗原－抗体結合及び抗体のＣＤＲ領域と抗原との間の相互作用のための構造生物学に基づく三次元空間構造シミュレーション技術により、抗体が抗原に結合するＣＤＲ領域のアミノ酸配列を決定した。一方、前記ＣＤＲ領域の三次元構造に影響することなく、抗体のフレームワーク部分をそれに対応して最適化し、最終的にヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０に特異的に結合する抗体Ｈ５Ｌ９、Ｈ５Ｌ１０、Ｈ５Ｌ１１、Ｈ５Ｌ１２、Ｈ５Ｌ１４及びＨ８Ｌ１５を得た。
【0170】
前記抗体の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域のアミノ酸配列及びそれらをコードするＤＮＡ配列は、以下の通りである：
Ｈ５Ｌ９：重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号１に記載され、それをコードするＤＮＡ配列は配列番号２に記載される。
Ｈ５Ｌ９：軽鎖可変領域のアミノ酸配列は配列番号６に記載され、それをコードするＤＮＡ配列は配列番号７に記載される。
Ｈ５Ｌ１０：重鎖可変領域のアミノ酸配列は配列番号１に記載され、それをコードするＤＮＡ配列は配列番号２に記載される。
Ｈ５Ｌ１０：軽鎖可変領域のアミノ酸配列は配列番号１１に記載され、それをコードするＤＮＡ配列は配列番号１２に記載される。
Ｈ５Ｌ１１：重鎖可変領域のアミノ酸配列は配列番号１に記載され、それをコードするＤＮＡ配列は配列番号２に記載される。
Ｈ５Ｌ１１：軽鎖可変領域のアミノ酸配列は配列番号１３に記載され、そのコードするＤＮＡ配列は配列番号１４に記載される。
Ｈ５Ｌ１２：重鎖可変領域のアミノ酸配列は配列番号１に記載され、それをコードするＤＮＡ配列は配列番号２に記載される。
Ｈ５Ｌ１２：軽鎖可変領域のアミノ酸配列は配列番号１５に記載され、そのコードするＤＮＡ配列は配列番号１６に記載される。
Ｈ５Ｌ１４：重鎖可変領域のアミノ酸配列は配列番号１に記載され、それをコードするＤＮＡ配列は配列番号２に記載される。
Ｈ５Ｌ１４：軽鎖可変領域のアミノ酸配列は配列番号１７に記載され、それをコードするＤＮＡ配列は配列番号１８に記載される。
Ｈ８Ｌ１５：重鎖可変領域のアミノ酸配列は配列番号２４に記載され、それをコードするＤＮＡ配列は配列番号３７に記載される。
Ｈ８Ｌ１５：軽鎖可変領域のアミノ酸配列は配列番号２５に、それをコードするＤＮＡ配列は配列番号３８に記載される。
Ｈ５Ｌ９：重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号１に記載され、それをコードするＤＮＡ配列は配列番号２に記載される。
Ｈ５Ｌ９：軽鎖可変領域のアミノ酸配列は配列番号６に記載され、それをコードするＤＮＡ配列は配列番号７に記載される。
Ｈ５Ｌ１０：重鎖可変領域のアミノ酸配列は配列番号１に記載され、それをコードするＤＮＡ配列は配列番号２に記載される。
Ｈ５Ｌ１０：軽鎖可変領域のアミノ酸配列は配列番号１１に記載され、それをコードするＤＮＡ配列は配列番号１２に記載される。
Ｈ５Ｌ１１：重鎖可変領域のアミノ酸配列は配列番号１に記載され、それをコードするＤＮＡ配列は配列番号２に記載される。
Ｈ５Ｌ１１：軽鎖可変領域のアミノ酸配列は配列番号１３に記載され、そのコードするＤＮＡ配列は配列番号１４に記載される。
Ｈ５Ｌ１２：重鎖可変領域のアミノ酸配列は配列番号１に記載され、それをコードするＤＮＡ配列は配列番号２に記載される。
Ｈ５Ｌ１２：軽鎖可変領域のアミノ酸配列は配列番号１５に記載され、そのコードするＤＮＡ配列は配列番号１６に記載される。
Ｈ５Ｌ１４：重鎖可変領域のアミノ酸配列は配列番号１に記載され、それをコードするＤＮＡ配列は配列番号２に記載される。
Ｈ５Ｌ１４：軽鎖可変領域のアミノ酸配列は配列番号１７に記載され、それをコードするＤＮＡ配列は配列番号１８に記載される。
Ｈ８Ｌ１５：重鎖可変領域のアミノ酸配列は配列番号２４に記載され、それをコードするＤＮＡ配列は配列番号３７に記載される。
Ｈ８Ｌ１５：軽鎖可変領域のアミノ酸配列は配列番号２５に、それをコードするＤＮＡ配列は配列番号３８に記載される。
【0171】
１．抗体の発現及び精製
Ｈ８Ｌ１５のような上記抗体の、重鎖可変領域（配列番号３７に記載；定常領域：Ｉｇγ－１鎖Ｃ領域；アクセッション番号Ｐ０１８５７）をコードするヌクレオチド配列及び軽鎖可変領域（配列番号３８に記載；定常領域：Ｉｇκ鎖Ｃ領域；アクセッション番号Ｐ０１８３４）をコードするヌクレオチド配列を、それぞれベクターｐＵＣ単純（Ｇｅｎｓｃｒｉｐｔにより提供される）にクローニングし、Ｈ８Ｌ１５の全長重鎖ヌクレオチドを含むｐＵＣ５７単純－Ｈ８Ｌ１５Ｈ及びＨ８Ｌ１５の全長軽鎖ヌクレオチドを含むｐＵＣ５７単純－Ｈ８Ｌ１５Ｌを、それぞれ得た。
Ｈ８Ｌ１５のような上記抗体の、重鎖可変領域（配列番号３７に記載；定常領域：Ｉｇγ－１鎖Ｃ領域；アクセッション番号Ｐ０１８５７）をコードするヌクレオチド配列及び軽鎖可変領域（配列番号３８に記載；定常領域：Ｉｇκ鎖Ｃ領域；アクセッション番号Ｐ０１８３４）をコードするヌクレオチド配列を、それぞれベクターｐＵＣ単純（Ｇｅｎｓｃｒｉｐｔにより提供される）にクローニングし、Ｈ８Ｌ１５の全長重鎖ヌクレオチドを含むｐＵＣ５７単純－Ｈ８Ｌ１５Ｈ及びＨ８Ｌ１５の全長軽鎖ヌクレオチドを含むｐＵＣ５７単純－Ｈ８Ｌ１５Ｌを、それぞれ得た。
【0172】
プラスミドｐＵＣ５７単純－Ｈ８Ｌ１５Ｈ及びｐＵＣ５７単純－Ｈ８Ｌ１５Ｌを消化し（HindIII&EcoRI）、電気泳動により単離した重鎖ヌクレオチド配列及び軽鎖ヌクレオチド配列をベクターｐｃＤＮＡ３．１にサブクローニングし、そして組換えプラスミドを抽出して２９３Ｆ細胞にコトランスフェクトした。
【0173】
トランスフェクトした２９３Ｆ細胞を７日間培養した後、その培地を高速で遠心分離し、得られた上清を濃縮し、ＨｉＴｒａｐ ＭａｂＳｅｌｅｃｔ ＳｕＲｅカラムに充填した。前記タンパク質を、溶離液を用いて一段階で溶離して、標的試料を単離した。抗体試料をＰＢＳ緩衝液中に保存した。
【0174】
他の抗体も同様に調製した。この実施例で調製した抗体Ｈ５Ｌ９、Ｈ５Ｌ１０、Ｈ５Ｌ１１、Ｈ５Ｌ１２、Ｈ５Ｌ１４及びＨ８Ｌ１５を以下の実施例２～４で使用した。
【0175】
実施例２．ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０に対する抗体Ｈ５Ｌ９、Ｈ５Ｌ１０、Ｈ５Ｌ１１、Ｈ５Ｌ１２、Ｈ５Ｌ１４、Ｈ８Ｌ１５、Ａｂ１２３ＦＲ１及びウステキヌマブの結合活性のＥＬＩＳＡ法による検出
【0176】
マイクロプレートをヒトｐ４０－Ｈｉｓ（Akeso Biopharma, Inc；遺伝子ｐ４０：ＧｅｎｅＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ００２１８７）でコーティングした。４°Ｃで１２時間超インキュベートした後、プレートをＰＢＳＴで洗浄し、軽くたたいて乾燥し、ＰＢＳ中の１％ＢＳＡの溶液でブロックした。ブロッキングが完了した後、プレートをＰＢＳＴで洗浄し、軽くたたいて乾燥した。ＰＢＳＴ溶液で濃度勾配をつけて希釈した抗体をプレートのウェルに加え、抗体の希釈勾配を表１に詳述する。試験抗体を含有するプレートを、３７°Ｃで３０分間インキュベートし、次いで、ＰＢＳＴで洗浄し、軽くたたいて乾燥した。１：５０００の比率で希釈したＨＲＰ標識ヤギ抗ヒトＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｃ．，から購入、カタログ番号：１０９－０３５－０８８）二次抗体作用溶液を加え、得られた混合物を３７°Ｃで３０分間インキュベートした。インキュベート後、プレートをＰＢＳＴで洗浄し、軽くたたいて乾燥した。ＴＭＢ（Ｎｅｏｇｅｎ、３０８１７７）を加え、光の不存在下で５分間発色させ、次いで、停止溶液を加えて発色反応を停止させた。次いで、プレートを直ちにプレートリーダーに入れ、プレート中の各ウェルのＯＤ値を４５０nmで読み取った。このデータをＳｏｆｔＭａｘ Ｐｒｏ ６．２．１により分析した。
【0177】
抗原ヒトｐ４０－Ｈｉｓに対する抗体Ｈ５Ｌ９及びＡｂ１２３ＦＲ１の結合の検出結果を図１に示す。全ての用量のＯＤ値を表１に示す。横軸を抗体濃度、縦軸を吸光度値としたカーブフィッティングにより、抗体の結合ＥＣ５０を計算し、その結果を表１に示す。
【0178】
抗原ヒトｐ４０－Ｈｉｓに対する抗体Ｈ５Ｌ１０及びＡｂ１２３ＦＲ１の結合の検出結果を図２に示す。全ての用量のＯＤ値を表２に示す。横軸を抗体濃度、縦軸を吸光度値としたカーブフィッティングにより、抗体の結合ＥＣ５０を算出し、その結果を表２に示す。
【0179】
抗原ヒトｐ４０－Ｈｉｓに対する抗体Ｈ５Ｌ１１、Ｈ５Ｌ１２、Ｈ５Ｌ１４及びＡｂ１２３ＦＲ１の結合の検出結果を図３に示す。全ての用量のＯＤ値を表３に示す。横軸を抗体濃度、縦軸を吸光度値としたカーブフィッティングにより、抗体の結合ＥＣ５０を算出し、その結果を表３に示す。
【0180】
抗原ヒトｐ４０－Ｈｉｓに対する抗体Ｈ８Ｌ１５及びＡｂ１２３ＦＲ１の結合の検出結果を図４に示す。全ての用量のＯＤ値を表４に示す。横軸を抗体濃度、縦軸を吸光度値としたカーブフィッティングにより、抗体の結合ＥＣ５０を算出し、その結果を表４に示す。
【0181】
前記結果は、抗原ヒトｐ４０－Ｈｉｓに対するＨ５Ｌ９、Ｈ５Ｌ１０、Ｈ５Ｌ１１、Ｈ５Ｌ１２、Ｈ５Ｌ１４及びＨ８Ｌ１５の結合効率が、用量依存性であることを示す。
【0182】
図１及び表１に示すように、Ｈ５Ｌ９は、ヒトｐ４０－Ｈｉｓに０．０７９nMのＥＣ５０で結合し、Ａｂ１２３ＦＲ１は、ヒトｐ４０－Ｈｉｓに０．０６３nMのＥＣ５０で結合する。Ｈ５Ｌ９の結合効率は、Ａｂ１２３ＦＲ１と同程度であった。
【0183】
図２及び表２に示すように、Ｈ５Ｌ１０はヒトｐ４０－Ｈｉｓに０．０５７nMのＥＣ５０で結合し、Ａｂ１２３ＦＲ１は、ヒトｐ４０－Ｈｉｓに０．０５１nMのＥＣ５０で結合する。Ｈ５Ｌ１０の結合効率は、Ａｂ１２３ＦＲ１と同程度であった。
【0184】
図３及び表３に示すように、Ｈ５Ｌ１１、Ｈ５Ｌ１２、Ｈ５Ｌ１４及びＡｂ１２３ＦＲ１は、それぞれ０．０８２nM、０．０８２nM、０．１０７nM及び１．１８１nMのＥＣ５０値でヒトｐ４０－Ｈｉｓに結合する。Ｈ５Ｌ１１、Ｈ５Ｌ１２及びＨ５Ｌ１４の結合効率は、Ａｂ１２３ＦＲ１のそれよりも明白に良好であった。
【0185】
図４及び表４に示すように、Ｈ８Ｌ１５、Ａｂ１２３ＦＲ１及びウステキヌマブは、それぞれ０．０５９nM、０．０７４nM及び０．０７７nMのＥＣ５０値でヒトｐ４０－Ｈｉｓに結合する。結合効率の点では、Ａｂ１２３ＦＲ１はウステキヌマブと同等であるが、一方、Ｈ８Ｌ１５は、残りの二つよりも有意に良好である。
【0186】
【表1】
【0187】
【表2】
【0188】
【表3】
【0189】
【表4】
【0190】
実施例３．ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗原に対するＨ５Ｌ９、Ｈ５Ｌ１０、Ｈ５Ｌ１１、Ｈ５Ｌ１２、Ｈ５Ｌ１４、Ｈ８Ｌ１５、Ａｂ１２３ＦＲ１及びウステキヌマブの親和定数のＦｏｒｔｅｂｉｏによる測定
【0191】
Ｈ５Ｌ９、Ｈ５Ｌ１０、Ｈ５Ｌ１１、Ｈ５Ｌ１２、Ｈ５Ｌ１４、Ｈ８Ｌ１５、Ａｂ１２３ＦＲ１及びウステキヌマブの試料希釈用緩衝液は、ＰＢＳ（０．０２％ Ｔｗｅｅｎ－２０、０．１％ ＢＳＡ、pH ７．４）であった。ｐ４０－ＨｉｓをＨＩＳ１Ｋ（製造メーカー：Ｆｏｒｔｅｂｉｏ、カタログ番号：１８－５１２０）センサー上に１μg/mLの濃度で４０秒間固定化した。センサを緩衝液中で６０秒間平衡化し、センサ上に固定化されたｐ４０－Ｈｉｓを５～０．３１nM（二倍希釈）の濃度で１２０秒間抗体に結合させ、次いで、そのタンパク質を緩衝液中で３００秒間解離させた。センサーを１０mM グリシン溶液（pH＝１．５）でリフレッシュした。検出温度は、３７°Ｃで、検出周波数は、０．３Ｈｚ、サンプルプレート振とう速度は５００rpmであった。データを１：１モデルフィッティングにより解析し、親和定数を得た。
【0192】
ヒトｐ４０－Ｈｉｓに対するヒト化抗体Ｈ５Ｌ９、Ｈ５Ｌ１０、Ｈ５Ｌ１１、Ｈ５Ｌ１２、Ｈ５Ｌ１４、Ａｂ１２３ＦＲ１、Ｈ８Ｌ１５及びウステキヌマブ（対照抗体として）の親和定数の測定結果を表５に示し、検出結果を図５、６、７、８、９、１０、１１及び１２に示す。
【0193】
前記結果は、ヒトｐ４０－Ｈｉｓに対するＨ５Ｌ９の親和定数は８．４９Ｅ－１０Ｍ、ヒトｐ４０－Ｈｉｓに対するＨ５Ｌ１０の親和定数は１．２１Ｅ－１０Ｍ、ヒトｐ４０－Ｈｉｓに対するＨ５Ｌ１１の親和定数は１．３６Ｅ－１０Ｍ、ヒトｐ４０－Ｈｉｓに対するＨ５Ｌ１２の親和定数は９．０５Ｅ－１１Ｍ、ヒトｐ４０－Ｈｉｓに対するＨ５Ｌ１４の親和定数は６．２０Ｅ－１１Ｍ、ヒトｐ４０－Ｈｉｓに対するＡｂ１２３ＦＲ１の親和定数は７．４０Ｅ－１１Ｍ、ヒトｐ４０－Ｈｉｓに対するＨ８Ｌ１５の親和定数は６．０９Ｅ－１１Ｍ、ヒトｐ４０－Ｈｉｓに対するウステキヌマブの親和定数は８．６４Ｅ－１１Ｍを示す。
【0194】
親和性の点では、強から弱への順：Ｈ８Ｌ１５、Ｈ５Ｌ１４、Ａｂ１２３ＦＲ１、ウステキヌマブ、Ｈ５Ｌ１２、Ｈ５Ｌ１０、Ｈ５Ｌ１１そしてＨ５Ｌ９にランク付けされた。
ヒトｐ４０－Ｈｉｓに対してＨ８Ｌ１５及びＨ５Ｌ１４は、Ａｂ１２３ＦＲ１及びウステキヌマブより強い親和性を示した。
ヒトｐ４０－Ｈｉｓに対してＨ８Ｌ１５及びＨ５Ｌ１４は、Ａｂ１２３ＦＲ１及びウステキヌマブより強い親和性を示した。
【0195】
【表5】
【0196】
実施例４．２９３Ｔ－ＩＬ－１２Ｒβ１及びＩＬ－２３Ｒ細胞に対するヒトＩＬ－１２及びＩＬ－２３の結合を競合的に遮断する抗ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体のフローサイトメトリーによる検出
【0197】
１．１．２９３Ｔ－ＩＬ－１２Ｒβ１及びＩＬ－２３Ｒ細胞に対するヒトＩＬ－１２の結合を競合的に遮断する抗体Ｈ５Ｌ９、Ｈ５Ｌ１０、Ｈ５Ｌ１１、Ｈ５Ｌ１２、Ｈ５Ｌ１４及びウステキヌマブのフローサイトメトリーによる検出
２９３Ｔ－ＩＬ－１２Ｒβ１及びＩＬ－２３Ｒ細胞を通常の方法で消化し、それぞれ３０万個の細胞を有するいくつかの試料に分けた。２００μLの１％ ＰＢＳＡを各試料に加え、混合物を７００×ｇで５分間遠心分離して、上清を廃棄した。実験計画に従って、対応する希釈した抗体（３０μg/mLの最高最終濃度、３倍希釈、合計で８濃度）及びヒトＩＬ－１２（Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ、カタログ番号：ＣＴ－０５０－Ｈ０８Ｈ－２０）（２０nMの最終濃度）を１：１の比率で混合し、ブランク対照を設定した。抗体とヒトＩＬ１２の混合物を氷上で３０分間インキュベートし、次いで１００μL／試料で細胞沈殿物に加えた。得られた混合物を十分に混合し、氷上で６０分間インキュベートした。２００μLの１％ ＰＢＳＡを加え、混合物を７００×ｇで５分間遠心分離して、上清を廃棄し、次いで２回洗浄した。Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ(R)４８８抗Ｈｉｓタグ抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、カタログ番号：６５２５０９）を１：４００の比率で希釈し、１００μLで各チューブに加えた。混合物を十分に混合し、光の不存在下、氷上で４０分間インキュベートした。２００μLの１％ ＰＢＳＡを加え、混合物を７００×ｇで５分間遠心分離して、上清を廃棄し、次いで２回洗浄した。１％ ＰＢＳＡを２００μL／チューブで加え、細胞を再懸濁し、試験のためにフローサイトメトリーチューブに移した。ＦＡＣＳにより検出された２９３Ｔ－ＩＬ－１２Ｒβ１及びＩＬ－２３Ｒ細胞に対するヒトＩＬ－１２の結合を競合的に遮断する抗体Ｈ５Ｌ９、Ｈ５Ｌ１０、Ｈ５Ｌ１１、Ｈ５Ｌ１２、Ｈ５Ｌ１４及びウステキヌマブの結果を表６及び図１３に示す。
２９３Ｔ－ＩＬ－１２Ｒβ１及びＩＬ－２３Ｒ細胞を通常の方法で消化し、それぞれ３０万個の細胞を有するいくつかの試料に分けた。２００μLの１％ ＰＢＳＡを各試料に加え、混合物を７００×ｇで５分間遠心分離して、上清を廃棄した。実験計画に従って、対応する希釈した抗体（３０μg/mLの最高最終濃度、３倍希釈、合計で８濃度）及びヒトＩＬ－１２（Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ、カタログ番号：ＣＴ－０５０－Ｈ０８Ｈ－２０）（２０nMの最終濃度）を１：１の比率で混合し、ブランク対照を設定した。抗体とヒトＩＬ１２の混合物を氷上で３０分間インキュベートし、次いで１００μL／試料で細胞沈殿物に加えた。得られた混合物を十分に混合し、氷上で６０分間インキュベートした。２００μLの１％ ＰＢＳＡを加え、混合物を７００×ｇで５分間遠心分離して、上清を廃棄し、次いで２回洗浄した。Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ(R)４８８抗Ｈｉｓタグ抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、カタログ番号：６５２５０９）を１：４００の比率で希釈し、１００μLで各チューブに加えた。混合物を十分に混合し、光の不存在下、氷上で４０分間インキュベートした。２００μLの１％ ＰＢＳＡを加え、混合物を７００×ｇで５分間遠心分離して、上清を廃棄し、次いで２回洗浄した。１％ ＰＢＳＡを２００μL／チューブで加え、細胞を再懸濁し、試験のためにフローサイトメトリーチューブに移した。ＦＡＣＳにより検出された２９３Ｔ－ＩＬ－１２Ｒβ１及びＩＬ－２３Ｒ細胞に対するヒトＩＬ－１２の結合を競合的に遮断する抗体Ｈ５Ｌ９、Ｈ５Ｌ１０、Ｈ５Ｌ１１、Ｈ５Ｌ１２、Ｈ５Ｌ１４及びウステキヌマブの結果を表６及び図１３に示す。
【0198】
表６及び図１３に示す結果によれば、Ｈ５Ｌ９、Ｈ５Ｌ１０、Ｈ５Ｌ１１、Ｈ５Ｌ１２、Ｈ５Ｌ１４及びウステキヌマブはいずれも、２９３Ｔ－ＩＬ－１２Ｒβ１及びＩＬ－２３Ｒの細胞膜表面上のＩＬ－１２Ｒβ１に対するＩＬ－１２の結合を競合的に遮断することができ、ここで、Ｈ５Ｌ９の競合的結合活性に有意性は見られず、Ｈ５Ｌ１０、Ｈ５Ｌ１１、Ｈ５Ｌ１２、Ｈ５Ｌ１４及びウステキヌマブのＥＣ５０は、それぞれ０．３３１２μg/mL、０．４１４μg/mL、０．３１７２μg/mL、０．５３２０μg/mL及び０．３７７０μg/mLであった。
【0199】
２９３Ｔ－ＩＬ－１２Ｒβ１及びＩＬ－２３Ｒの細胞膜表面上でのＩＬ－１２Ｒβ１に対するＩＬ－１２の結合を競合的に遮断する強度の点で、抗体は強から弱への順：Ｈ５Ｌ１２、Ｈ５Ｌ１０、ウステキヌマブ、Ｈ５Ｌ１１、Ｈ５Ｌ１４そしてＨ５Ｌ９にランク付けされた。
【0200】
上記の結果は、細胞膜表面上のＩＬ－１２Ｒβ１に対するＩＬ－１２の結合を競合的に遮断するＨ５Ｌ１２及びＨ５Ｌ１０の競合的結合活性は、ウステキヌマブのそれよりも良好であることを示す。
【0201】
【表6】
【0202】
１．２．２９３Ｔ－ＩＬ－１２Ｒβ１及びＩＬ－２３Ｒ細胞に対するヒトＩＬ－１２の結合を競合的に遮断する抗体Ａｂ１２３ＦＲ１、Ｈ８Ｌ１５及びウステキヌマブのフローサイトメトリーによる検出
２９３Ｔ－ＩＬ－１２Ｒβ１及びＩＬ－２３Ｒ細胞を通常の方法で消化し、それぞれ３０万個の細胞を有するいくつかの試料に分けた。２００μLの１％ ＰＢＳＡを各試料に加え、混合物を１２００rpmで５分間遠心分離して、上清を廃棄した。実験計画に従って、対応する希釈した抗体（最高最終濃度６０μg/mL、３倍希釈、合計で８濃度）及びＩＬ１２－Ｈｉｓ（Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ、カタログ番号：ＣＴ－０５０－Ｈ０８Ｈ－２０）（４０nM）を１：１の比率で混合し、ブランク対照を設定した。抗体とＩＬ１２の混合物を氷上で３０分間インキュベートし、次いで１００μL／試料で細胞沈殿物に加えた。得られた混合物を十分に混合し、氷上で６０分間インキュベートした。２００μLの１％ ＰＢＳＡを加え、混合物を１２００rpmで５分間遠心分離して、上清を廃棄し、次いで２回洗浄した。ＴＨＥＴＭ Ｈｉｓタグ抗体（ＦＩＴＣ）（Ｇｅｎｓｃｒｉｐｔ、カタログ番号：Ａ０１６２０）を１：５００の比率で希釈して、１００μLで各チューブに加えた。混合物を十分に混合し、光の不存在下、氷上で４０分間インキュベートした。２００μLの１％ ＰＢＳＡを加え、混合物を１２００rpmで５分間遠心分離して、上清を廃棄し、次いで２回洗浄した。１％ ＰＢＳＡを２００μL/チューブ加え、細胞を再懸濁し、試験のためにフローサイトメトリーチューブに移した。ＦＡＣＳにより検出された２９３Ｔ－ＩＬ－１２Ｒβ１及びＩＬ－２３Ｒ細胞に対するヒトＩＬ－１２の結合を競合的に遮断する抗体Ａｂ１２３ＦＲ１、Ｈ８Ｌ１５及びウステキヌマブの結果を表７及び図２０に示す。
表７及び図２０に示す結果によれば、Ａｂ１２３ＦＲ１、Ｈ８Ｌ１５及びウステキヌマブはいずれも、２９３Ｔ－ＩＬ－１２Ｒβ１及びＩＬ－２３Ｒの細胞膜表面上のＩＬ－１２Ｒβ１に対するＩＬ－１２の結合を競合的に遮断することができ、Ａｂ１２３ＦＲ１、Ｈ８Ｌ１５及びウステキヌマブの結合ＥＣ５０値は、それぞれ１．９９μg/mL、１．４６μg/mL及び１．５８μg/mLである。
２９３Ｔ－ＩＬ－１２Ｒβ１及びＩＬ－２３Ｒ細胞を通常の方法で消化し、それぞれ３０万個の細胞を有するいくつかの試料に分けた。２００μLの１％ ＰＢＳＡを各試料に加え、混合物を１２００rpmで５分間遠心分離して、上清を廃棄した。実験計画に従って、対応する希釈した抗体（最高最終濃度６０μg/mL、３倍希釈、合計で８濃度）及びＩＬ１２－Ｈｉｓ（Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ、カタログ番号：ＣＴ－０５０－Ｈ０８Ｈ－２０）（４０nM）を１：１の比率で混合し、ブランク対照を設定した。抗体とＩＬ１２の混合物を氷上で３０分間インキュベートし、次いで１００μL／試料で細胞沈殿物に加えた。得られた混合物を十分に混合し、氷上で６０分間インキュベートした。２００μLの１％ ＰＢＳＡを加え、混合物を１２００rpmで５分間遠心分離して、上清を廃棄し、次いで２回洗浄した。ＴＨＥＴＭ Ｈｉｓタグ抗体（ＦＩＴＣ）（Ｇｅｎｓｃｒｉｐｔ、カタログ番号：Ａ０１６２０）を１：５００の比率で希釈して、１００μLで各チューブに加えた。混合物を十分に混合し、光の不存在下、氷上で４０分間インキュベートした。２００μLの１％ ＰＢＳＡを加え、混合物を１２００rpmで５分間遠心分離して、上清を廃棄し、次いで２回洗浄した。１％ ＰＢＳＡを２００μL/チューブ加え、細胞を再懸濁し、試験のためにフローサイトメトリーチューブに移した。ＦＡＣＳにより検出された２９３Ｔ－ＩＬ－１２Ｒβ１及びＩＬ－２３Ｒ細胞に対するヒトＩＬ－１２の結合を競合的に遮断する抗体Ａｂ１２３ＦＲ１、Ｈ８Ｌ１５及びウステキヌマブの結果を表７及び図２０に示す。
表７及び図２０に示す結果によれば、Ａｂ１２３ＦＲ１、Ｈ８Ｌ１５及びウステキヌマブはいずれも、２９３Ｔ－ＩＬ－１２Ｒβ１及びＩＬ－２３Ｒの細胞膜表面上のＩＬ－１２Ｒβ１に対するＩＬ－１２の結合を競合的に遮断することができ、Ａｂ１２３ＦＲ１、Ｈ８Ｌ１５及びウステキヌマブの結合ＥＣ５０値は、それぞれ１．９９μg/mL、１．４６μg/mL及び１．５８μg/mLである。
【0203】
上記の結果は、細胞膜表面上のＩＬ－１２Ｒβ１に対するＩＬ－１２の結合を競合的に遮断するＨ８Ｌ１５の競合的結合活性は、Ａｂ１２３ＦＲ１及びウステキヌマブのそれよりも良好であることを示す。
【0204】
【表7】
【0205】
２．１．２９３Ｔ－ＩＬ－１２Ｒβ１及びＩＬ－２３Ｒ細胞に対するヒトＩＬ－２３の結合を競合的に遮断する抗体Ｈ５Ｌ９、Ｈ５Ｌ１０、Ｈ５Ｌ１１、Ｈ５Ｌ１２、Ｈ５Ｌ１４及びウステキヌマブのフローサイトメトリーによる検出
２９３Ｔ－ＩＬ－１２Ｒβ１及びＩＬ－２３Ｒ細胞を通常の方法で消化し、それぞれ３０万個の細胞を有するいくつかの試料に分けた。２００μLの１％ ＰＢＳＡを各試料に加え、混合物を７００×ｇで５分間遠心分離して、上清を廃棄した。実験計画に従って、対応する希釈した抗体（最高最終濃度３０μg/mL、３倍希釈、合計で８濃度）及びヒトＩＬ－２３（ＩＬ－２３－Ｈｉｓ－ビオチン（Biotin）（Ａｋｅｓｏｂｉｏ社、ロット番号：２０１６１２０９）（最終濃度２μg/mL）を１：１の比率で混合し、ブランク対照を設定した。抗体とヒトＩＬ２３の混合物を氷上で３０分間インキュベートし、次いで１００μL/試料で細胞沈殿物に加えた。得られた混合物を十分に混合し、氷上で６０分間インキュベートした。２００μLの１％ ＰＢＳＡを加え、混合物を７００×ｇで５分間遠心分離して、上清を廃棄し、次いで２回洗浄した。ＦＩＴＣステプタビジン（Steptavidin）（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、カタログ番号：４０５２０２）を１：５００の比率で希釈し、１００μLで各チューブに加えた。混合物を十分に混合し、光の不存在下、氷上で４０分間インキュベートした。２００μLの１％ ＰＢＳＡを加え、混合物を７００×ｇで５分間遠心分離して、上清を捨て、次いで２回洗浄した。１％ＰＢＳＡを２００μL/チューブで加え、細胞を再懸濁し、試験のためにフローサイトメトリーチューブに移した。ＦＡＣＳにより検出された２９３Ｔ－ＩＬ－１２Ｒβ１及びＩＬ－２３Ｒ細胞に対するヒトＩＬ－２３の結合を競合的に遮断する抗体Ｈ５Ｌ９、Ｈ５Ｌ１０、Ｈ５Ｌ１１、Ｈ５Ｌ１２、Ｈ５Ｌ１４及びウステキヌマブの結果を表８及び図１４に示す。
２９３Ｔ－ＩＬ－１２Ｒβ１及びＩＬ－２３Ｒ細胞を通常の方法で消化し、それぞれ３０万個の細胞を有するいくつかの試料に分けた。２００μLの１％ ＰＢＳＡを各試料に加え、混合物を７００×ｇで５分間遠心分離して、上清を廃棄した。実験計画に従って、対応する希釈した抗体（最高最終濃度３０μg/mL、３倍希釈、合計で８濃度）及びヒトＩＬ－２３（ＩＬ－２３－Ｈｉｓ－ビオチン（Biotin）（Ａｋｅｓｏｂｉｏ社、ロット番号：２０１６１２０９）（最終濃度２μg/mL）を１：１の比率で混合し、ブランク対照を設定した。抗体とヒトＩＬ２３の混合物を氷上で３０分間インキュベートし、次いで１００μL/試料で細胞沈殿物に加えた。得られた混合物を十分に混合し、氷上で６０分間インキュベートした。２００μLの１％ ＰＢＳＡを加え、混合物を７００×ｇで５分間遠心分離して、上清を廃棄し、次いで２回洗浄した。ＦＩＴＣステプタビジン（Steptavidin）（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、カタログ番号：４０５２０２）を１：５００の比率で希釈し、１００μLで各チューブに加えた。混合物を十分に混合し、光の不存在下、氷上で４０分間インキュベートした。２００μLの１％ ＰＢＳＡを加え、混合物を７００×ｇで５分間遠心分離して、上清を捨て、次いで２回洗浄した。１％ＰＢＳＡを２００μL/チューブで加え、細胞を再懸濁し、試験のためにフローサイトメトリーチューブに移した。ＦＡＣＳにより検出された２９３Ｔ－ＩＬ－１２Ｒβ１及びＩＬ－２３Ｒ細胞に対するヒトＩＬ－２３の結合を競合的に遮断する抗体Ｈ５Ｌ９、Ｈ５Ｌ１０、Ｈ５Ｌ１１、Ｈ５Ｌ１２、Ｈ５Ｌ１４及びウステキヌマブの結果を表８及び図１４に示す。
【0206】
表８及び図１４に示す結果によれば、Ｈ５Ｌ９、Ｈ５Ｌ１０、Ｈ５Ｌ１１、Ｈ５Ｌ１２、Ｈ５Ｌ１４及びウステキヌマブは、いずれも２９３Ｔ－ＩＬ－１２Ｒβ１及びＩＬ－２３Ｒの細胞膜表面上のＩＬ－２３レセプター複合体に対するＩＬ－２３の結合を競合的に遮断することができ、これらの抗体の競合的結合ＥＣ５０値は、それぞれ、４．２５２μg/mL、０．６９９５μg/mL、０．８６４３μg/mL、０．７７４８μg/mL、０．８８０６μg/mL及び１．１５８μg/mLである。
【0207】
２９３Ｔ－ＩＬ－１２Ｒβ１及びＩＬ－２３Ｒの細胞膜表面上のＩＬ－２３レセプター複合体に対するＩＬ－２３の結合を競合的に遮断する強度の点では、抗体は、強から弱への順：Ｈ５Ｌ１０、Ｈ５Ｌ１２、Ｈ５Ｌ１１、Ｈ５Ｌ１４、ウステキヌマブそしてＨ５Ｌ９にランク付けされた。
【0208】
上記の結果は、２９３Ｔ－ＩＬ－１２Ｒβ１及びＩＬ－２３Ｒの細胞膜表面上のＩＬ－２３レセプター複合体に対するＩＬ－２３の結合を競合的に遮断するＨ５Ｌ１０、Ｈ５Ｌ１２、Ｈ５Ｌ１１及びＨ５Ｌ１４の競合的結合活性が、ウステキヌマブのそれよりも良好であることを示す。
【0209】
【表8】
【0210】
２．２．２９３Ｔ－ＩＬ－１２Ｒβ１及びＩＬ－２３Ｒ細胞に対するヒトＩＬ－２３の結合を競合的に遮断する抗体Ａｂ１２３ＦＲ１、Ｈ８Ｌ１５及びウステキヌマブのフローサイトメトリーによる検出
２９３Ｔ－ＩＬ－１２Ｒβ１及びＩＬ－２３Ｒ細胞を通常の方法で消化し、それぞれ３０万個の細胞を有するいくつかの試料に分けた。２００μLの１％ ＰＢＳＡを各試料に加え、混合物を１２００rpmで５分間遠心分離して、上清を廃棄した。実験計画に従って、対応する希釈した抗体（最高濃度６０μg/mL、３倍希釈、合計で８濃度）及びヒトＩＬ２３－Ｈｉｓ－ビオチン（Ａｋｅｓｏ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．，ロット番号：２０１６１２０９）（４μg/mL）を１：１の比率で混合し、ブランク対照を設定した。抗体とＩＬ－Ｈｉｓ－ビオチンの混合物を、氷上で３０分間インキュベートし、次いで、１００μL/試料で細胞沈殿物に加えた。得られた混合物を十分に混合し、氷上で６０分間インキュベートした。２００μLの１％ ＰＢＳＡを加え、混合物を１２００rpmで５分間遠心分離して、上清を廃棄し、次いで２回洗浄した。ＦＩＴＣステプタビジン（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、カタログ番号：４０５２０２）を１：５００の比率で希釈し、１００μLで各チューブに加えた。混合物を十分に混合し、光の不存在下、氷上で４０分間インキュベートした。２００μLの１％ ＰＢＳＡを加え、混合物を１２００rpmで５分間遠心分離して、上清を廃棄し、次いで２回洗浄した。１％ ＰＢＳＡを２００μL/チューブで加え、細胞を再懸濁し、試験のためにフローサイトメトリーチューブに移した。２９３Ｔ－ＩＬ－１２Ｒβ１及びＩＬ－２３Ｒ細胞に対するヒトＩＬ－２３の結合を競合的に遮断する抗体Ａｂ１２３ＦＲ１、Ｈ８Ｌ１５及びウステキヌマブのＦＡＣＳにより検出された結果を表９及び図２１に示す。
２９３Ｔ－ＩＬ－１２Ｒβ１及びＩＬ－２３Ｒ細胞を通常の方法で消化し、それぞれ３０万個の細胞を有するいくつかの試料に分けた。２００μLの１％ ＰＢＳＡを各試料に加え、混合物を１２００rpmで５分間遠心分離して、上清を廃棄した。実験計画に従って、対応する希釈した抗体（最高濃度６０μg/mL、３倍希釈、合計で８濃度）及びヒトＩＬ２３－Ｈｉｓ－ビオチン（Ａｋｅｓｏ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．，ロット番号：２０１６１２０９）（４μg/mL）を１：１の比率で混合し、ブランク対照を設定した。抗体とＩＬ－Ｈｉｓ－ビオチンの混合物を、氷上で３０分間インキュベートし、次いで、１００μL/試料で細胞沈殿物に加えた。得られた混合物を十分に混合し、氷上で６０分間インキュベートした。２００μLの１％ ＰＢＳＡを加え、混合物を１２００rpmで５分間遠心分離して、上清を廃棄し、次いで２回洗浄した。ＦＩＴＣステプタビジン（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、カタログ番号：４０５２０２）を１：５００の比率で希釈し、１００μLで各チューブに加えた。混合物を十分に混合し、光の不存在下、氷上で４０分間インキュベートした。２００μLの１％ ＰＢＳＡを加え、混合物を１２００rpmで５分間遠心分離して、上清を廃棄し、次いで２回洗浄した。１％ ＰＢＳＡを２００μL/チューブで加え、細胞を再懸濁し、試験のためにフローサイトメトリーチューブに移した。２９３Ｔ－ＩＬ－１２Ｒβ１及びＩＬ－２３Ｒ細胞に対するヒトＩＬ－２３の結合を競合的に遮断する抗体Ａｂ１２３ＦＲ１、Ｈ８Ｌ１５及びウステキヌマブのＦＡＣＳにより検出された結果を表９及び図２１に示す。
【0211】
表９及び図２１に示す結果によれば、Ａｂ１２３ＦＲ１、Ｈ８Ｌ１５及びウステキヌマブは、いずれも、２９３Ｔ－ＩＬ－１２Ｒβ１及びＩＬ－２３Ｒの細胞膜表面上のＩＬ－２３のＩＬ－２３Ｒに対する結合を競合的に遮断することができる。Ａｂ１２３ＦＲ１、Ｈ８Ｌ１５及びウステキヌマブの結合ＥＣ５０値は、それぞれ１．４１μg/mL、０．８９４２μg/mL及び１．４３４μg/mLである。
【0212】
上記の結果は、２９３Ｔ－ＩＬ－１２Ｒβ１及びＩＬ－２３Ｒの細胞膜表面上のＩＬ－２３Ｒに対するＩＬ－２３の結合を競合的に遮断するＨ８Ｌ１５の競合的結合活性は、Ａｂ１２３ＦＲ１及びウステキヌマブのそれよりも良好であることを示す。
【0213】
【表9】
【0214】
実施例５．自発的全身性エリテマトーデスを有するマウスの脾臓細胞によるＩＬ‐１７Ａ分泌を効果的に阻害するＨ８Ｌ１５
【0215】
自発的全身性エリテマトーデスのモデル（Jeltsch-David H. Autoimmun Rev. 2014;13(9):963-973.）マウス（上海SLAC実験動物有限公司（Shanghai SLAC Laboratory Animal Co., Ltd.）から購入したＭＲＬ／ｌｐｒマウス）を抱水クロラールで麻酔し、７５％エチルアルコールに浸漬して消毒して、バイオセーフティキャビネットに移し、次いで解剖して脾臓を採取した。１６４０の完全培地を含む皿の中で脾臓を洗浄して、脂肪及び筋膜組織を除去した、洗浄したマウス脾臓を７０μmのセルストレーナーに入れ、シリンジのプランジャーで穏やかに粉砕し、脾臓細胞の懸濁液を培養液で繰り返し洗浄した。濾液を採取し、１７０×ｇで５分間遠心分離して、上清を廃棄した。赤血球ライセート７mLを加えて、細胞沈殿物を再懸濁させた。混合物を穏やかに十分混合して、８分間氷上に放置し、次いで等量の完全培地を加えて溶解を停止した。混合物を１７０×ｇで５分間遠心分離して、上清を廃棄した。細胞沈殿物を遠心分離し、１６４０完全培地で２回洗浄し、次いで、細胞沈殿物を１６４０完全培地に再懸濁し、計数して、細胞密度を調整し、９６ウェルプレート（１×１０６/１００μL）に播種した。実験計画に従って、５０μLの抗体を５０μLのＩＬ－２３（２０ng/mLの最終濃度）と共に１時間プレインキュベートし、次いで５０μLのＩＬ－２（１００U/mLの最終濃度）を加え、混合物を３７°Ｃ/５％ＣＯ２で、６日間インキュベーター中でインキュベートした。６日後、遠心分離により細胞上清を採取し、上清中のＩＬ－１７Ａの濃度をＥＬＩＳＡにより検出した。
【0216】
図１５に示すように、ＩＬ－２３は、自発的全身性エリテマトーデスモデルマウスの脾臓細胞によるＩＬ－１７Ａ分泌を促進するのに有効である。ＩＬ－２３が作用している間にＨ８Ｌ１５を加えると、ＩＬ－１７Ａ分泌が有意に阻害され、その阻害活性は有意に用量依存性であり、薬力学的活性はＡＢ１２３ＦＲ１（Ａｂ１２３ＦＲ１と呼ばれることもある）よりも著しく優れている。
【0217】
実施例６．乾癬モデルマウスの皮膚損傷を効果的に改善するＨ８Ｌ５
【0218】
剃毛後、Ｃ５７ＢＬ／６マウス（広東医学研究所動物センターより購入）を１群あたり１０匹のマウスで、正常群、モデル群、陽性対照群及びＨ８Ｌ１５群に無作為に分けた。組換えヒトＩＬ－２３の最初の注射の１日前に、アイソタイプの対照抗体（すなわち、ヒト抗鶏卵リゾチーム）をモデル群に皮下注射し、Ｈ８Ｌ１５投与群には対応する濃度のＨ８Ｌ１５を注射し、正常群には等量の生理食塩水を皮下注射した。投与１日後、３．５％ 抱水クロラールを７．５mL/kgの投与量で腹腔内注射してＣ５７ＢＬ／６マウスを麻酔し、正常群のマウスには２５μL/マウスの生理食塩水を皮内注射し、残りのマウスには１０μg/２５μL/マウスの組換えヒトＩＬ－２３を皮内注射した。注射は１日１回、連続６日間行った。組換えヒトＩＬ－２３の最終皮内注射後２日目に、各群のマウスを頚部脱臼に供し、頚部皮膚の小片（約０．５cm×０．５cm）を切り取り、ホルマリン組織固定液で固定した。マウス皮膚の病理切片を２４時間後に各群６匹のマウスについて作成した。病理切片を作製した後、１つの代表的な視野を１００×顕微鏡下で選択し、元の画像中の６つの部位を無作為に選択して、マウスの皮膚表皮の厚さを測定した。データは平均±標準誤差で表し、結果はＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアで処理した群間の比較後の一元配置分散分析により評価した。Ｐ＜０．０５は有意差を示し、Ｐ＜０．０１は超有意差を示す。
【0219】
結果を図１６に示す。正常群と比較して、モデル群のマウスの皮膚表皮の厚さは、明白に増加した（Ｐ＜０．０１）。投与後、Ｈ８Ｌ１５は、乾癬マウスにおける表皮肥厚の阻害に有効である（Ｐ＜０．０１）。
【0220】
実施例７．抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体を用いた大腸炎の処置
【0221】
Ｈ８Ｌ１５などの抗ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０抗体は、潰瘍性大腸炎モデルマウスにおける病理学的変化及び臨床症状の軽減に有効であることが見出された。
Ｃ５７ＢＬ／６マウスをＤＳＳ（デキストラン硫酸ナトリウム）で誘導することにより大腸炎モデルを確立した。実験マウスを正常群に３匹と他のそれぞれの群に６匹に分けた。陽性対照群（ＤＳＳ群）、アイソタイプの対照抗体群（抗ＨＥＬ）、高投与量Ｈ８Ｌ１５群（１２０mg/kg）及び低投与量Ｈ８Ｌ１５群（４０mg/kg）を設定した。前記薬物をＤ０、Ｄ３、Ｄ６に皮下注射した。正常群では、動物モデルは飲用ボトルを通して滅菌水を与えることにより確立した；ＤＳＳ（ＭＰ Ｂｉｏ、カタログ番号：Ｑ１７２３）群では、１％ ＤＳＳ溶液（２５０mLの滅菌水に２．５ｇのＤＳＳを加えて調製した）を９日間連続して飲用ボトルを通して与え、動物モデルを作成した；抗体を用いた実験群では、１％ ＤＳＳ溶液（２５０mLの滅菌水に２．５ｇのＤＳＳを加えて調製した）を、飲用ボトルを通して与え、ｈＩＬ－２３組換えタンパク質（２００μL/１００μg/マウス）を毎日（（Ｄ１～Ｄ５、Ｄ７～Ｄ９）腹腔内注射することにより動物モデルを確立した。
Ｃ５７ＢＬ／６マウスをＤＳＳ（デキストラン硫酸ナトリウム）で誘導することにより大腸炎モデルを確立した。実験マウスを正常群に３匹と他のそれぞれの群に６匹に分けた。陽性対照群（ＤＳＳ群）、アイソタイプの対照抗体群（抗ＨＥＬ）、高投与量Ｈ８Ｌ１５群（１２０mg/kg）及び低投与量Ｈ８Ｌ１５群（４０mg/kg）を設定した。前記薬物をＤ０、Ｄ３、Ｄ６に皮下注射した。正常群では、動物モデルは飲用ボトルを通して滅菌水を与えることにより確立した；ＤＳＳ（ＭＰ Ｂｉｏ、カタログ番号：Ｑ１７２３）群では、１％ ＤＳＳ溶液（２５０mLの滅菌水に２．５ｇのＤＳＳを加えて調製した）を９日間連続して飲用ボトルを通して与え、動物モデルを作成した；抗体を用いた実験群では、１％ ＤＳＳ溶液（２５０mLの滅菌水に２．５ｇのＤＳＳを加えて調製した）を、飲用ボトルを通して与え、ｈＩＬ－２３組換えタンパク質（２００μL/１００μg/マウス）を毎日（（Ｄ１～Ｄ５、Ｄ７～Ｄ９）腹腔内注射することにより動物モデルを確立した。
【0222】
実験動物の使用及び福祉は、国際実験動物管理評価認定協会（ＡＡＡＬＡＣ）の規定に従って実施された。動物の健康と死亡を毎日監視し、日常検査には、行動活動、体重変化及び外観などの動物の日常行動に対する被験物質又は薬物の影響の観察が含まれる。
【0223】
実験指標は、大腸炎に対する前記薬物の影響を検討するためのものであり、特異的指標は表１０に示すマウス大腸炎の病理学的スコアの表に基づいた。
【0224】
【表10】
【0225】
【表11】
【0226】
実験結果について、表１０は、マウス大腸炎の病理学的スコアリングの基準であり、表１１は、マウスモデルの確立方法及び各実験群における抗体の投与スキームであり、及び大腸炎の病理学的スコアリング結果を図１７に示す。組換えヒトＩＬ－２３（ＨＥ染色×１００）（ａ：正常群；ｂ：ＤＳＳ群；ｃ：ＤＳＳ＋ｈＩＬ－２３＋ｈＩｇＧ１（１２０mg/kg）群；ｄ：ＤＳＳ＋ｈＩＬ－２３＋Ｈ８Ｌ１５（１２０mg/kg）群；ｅ：ＤＳＳ＋ｈＩＬ－２３＋Ｈ８Ｌ１５（４０mg/kg）群）と組み合わせたＤＳＳにより誘導された大腸炎マウスのＨ８Ｌ１５の処置のための皮膚組織病理学的観察の実証を図１９に示す。
【0227】
結論：図１８に示す実験期間におけるマウスの体重によれば、モデル群におけるマウスの体重は常に減少するが、処置群におけるマウスの体重は減少せず、これはモデル群のそれと明白に異なる。
【0228】
図１７に示す大腸炎の病理学的スコアによれば、モデル群は、大腸炎の明白な特徴を示し、一方、高投与量の処置群及び低投与量の処置群は、モデル群と統計的に有意な差を示し、抗体Ｈ８Ｌ１５が潰瘍性大腸炎の処置に有効であることを示す。
【0229】
配列に関する情報は次のとおりである：
Ｈ５Ｌ９、Ｈ５Ｌ１０、Ｈ５Ｌ１１、Ｈ５Ｌ１２及びＨ５Ｌ１４の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号１に記載される。
Ｈ５Ｌ９、Ｈ５Ｌ１０、Ｈ５Ｌ１１、Ｈ５Ｌ１２及びＨ５Ｌ１４の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号１に記載される。
【化1】
【0230】
Ｈ５Ｌ９、Ｈ５Ｌ１０、Ｈ５Ｌ１１、Ｈ５Ｌ１２及びＨ５Ｌ１４の重鎖可変領域のヌクレオチド配列は、配列番号２に記載される。
【化2】
【0231】
Ｈ５Ｌ９、Ｈ５Ｌ１０、Ｈ５Ｌ１１、Ｈ５Ｌ１２及びＨ５Ｌ１４については、ＨＣＤＲ１は、配列番号３に記載され、ＨＣＤＲ２は、配列番号４に記載され、ＨＣＤＲ３は、配列番号５に記載される。
ＨＣＤＲ１：ＧＹＳＦＴＴＹＷ（配列番号３）
ＨＣＤＲ２：ＭＳＰＶＤＳＤＩ（配列番号４）
ＨＣＤＲ３：ＡＲＲＲＰＧＱＧＹＦＤＦ（配列番号５）
ＨＣＤＲ１：ＧＹＳＦＴＴＹＷ（配列番号３）
ＨＣＤＲ２：ＭＳＰＶＤＳＤＩ（配列番号４）
ＨＣＤＲ３：ＡＲＲＲＰＧＱＧＹＦＤＦ（配列番号５）
【0232】
Ｈ５Ｌ９の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号６に記載される。
【化3】
【0233】
Ｈ５Ｌ９の軽鎖可変領域のヌクレオチド配列は、配列番号７に記載される。
【化4】
【0234】
Ｈ５Ｌ９については、ＬＣＤＲ１は、配列番号８に記載され、ＬＣＤＲ２は、配列番号９に記載され、及びＬＣＤＲ３は、配列番号１０に記載される。
ＬＣＤ １：ＱＮＶＧＳＷ（配列番号８）
ＬＣＤＲ２：ＡＳＳ（配列番号９）
ＬＣＤＲ３：ＱＱＹＤＩＹＰＦＴ（配列番号１０）
ＬＣＤ １：ＱＮＶＧＳＷ（配列番号８）
ＬＣＤＲ２：ＡＳＳ（配列番号９）
ＬＣＤＲ３：ＱＱＹＤＩＹＰＦＴ（配列番号１０）
【0235】
Ｈ５Ｌ１０の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号１１に記載される。
【化5】
【0236】
Ｈ５Ｌ１０の軽鎖可変領域のヌクレオチド配列は、配列番号１２に記載される。
【化6】
【0237】
Ｈ５Ｌ１１の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号１３に記載される。
【化7】
【0238】
Ｈ５Ｌ１１の軽鎖可変領域のヌクレオチド配列は、配列番号１４に記載される。
【化8】
【0239】
Ｈ５Ｌ１２の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号１５に記載される。
【化9】
【0240】
Ｈ５Ｌ１２の軽鎖可変領域のヌクレオチド配列は、配列番号１６に記載される。
【化10】
【0241】
Ｈ５Ｌ１４の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号１７に記載される。
【化11】
【0242】
Ｈ５Ｌ１４の軽鎖可変領域のヌクレオチド配列は、配列番号１８に記載される。
【化12】
【0243】
Ｌ１０のＬＣＤＲ１は、配列番号１９に記載される。
ＱＳＶＧＳＷ
Ｌ１１、Ｌ１２及びＬ１４のＬＣＤＲ１は、配列番号２０に記載される。
ＱＳＶＳＳＷ
Ｌ１０、Ｌ１１、Ｌ１２及びＬ１４のＬＣＤＲ２は、配列番号２１に記載される。
ＡＳＮ
Ｌ１０、Ｌ１１及びＬ１２のＬＣＤＲ３は、配列番号２２に記載される。
ＱＱＹＮＩＹＰＹＴ
Ｌ１４のＬＣＤＲ３は、配列番号２３に記載される。
ＱＱＹＮＩＹＰＦＴ
ＱＳＶＧＳＷ
Ｌ１１、Ｌ１２及びＬ１４のＬＣＤＲ１は、配列番号２０に記載される。
ＱＳＶＳＳＷ
Ｌ１０、Ｌ１１、Ｌ１２及びＬ１４のＬＣＤＲ２は、配列番号２１に記載される。
ＡＳＮ
Ｌ１０、Ｌ１１及びＬ１２のＬＣＤＲ３は、配列番号２２に記載される。
ＱＱＹＮＩＹＰＹＴ
Ｌ１４のＬＣＤＲ３は、配列番号２３に記載される。
ＱＱＹＮＩＹＰＦＴ
【0244】
Ｈ８Ｌ１５の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号２４に記載される。
【化13】
【0245】
Ｈ８Ｌ１５の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号２５に記載される。
【化14】
【0246】
Ｈ８Ｌ１５については、ＨＣＤＲ１は、配列番号２６に記載され、ＨＣＤＲ２は、配列番号４に記載され、ＨＣＤＲ３は、配列番号５に記載され、ＬＣＤＲ１は、配列番号２７に記載され、ＬＣＤＲ２は、配列番号２８に記載され、ＬＣＤＲ３は、配列番号２２に記載され、ＦＲ－Ｈ１は、配列番号２９に記載され、ＦＲ－Ｈ２は、配列番号３０に記載され、ＦＲ－Ｈ３は、配列番号３１に記載され、ＦＲ－Ｈ４は、配列番号３２に記載され、ＦＲ－Ｌ１は、配列番号３３に記載され、ＦＲ－Ｌ２は、配列番号３４に記載され、ＦＲ－Ｌ３は、配列番号３５に記載され、及びＦＲ－Ｌ４は、配列番３６記載される。
ＨＣＤＲ１：ＧＹＴＦＴＳＹＷ（配列番号２６）
ＨＣＤＲ２：ＭＳＰＶＤＳＤＩ（配列番号４）
ＨＣＤＲ３：ＡＲＲＲＰＧＱＧＹＦＤＦ（配列番号５）
ＬＣＤＲ１：ＱＳＶＧＴＷ（配列番号２７）
ＬＣＤＲ２：ＡＡＳ（配列番号２８）
ＬＣＤＲ３：ＱＱＹＮＩＹＰＹＴ（配列番号２２）
ＦＲ－Ｈ１：ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＱＳＳ（配列番号２９）
ＦＲ－Ｈ２：ＩＧＷＶＲＱＭＰＧＱＧＬＥＷＩＧＩ（配列番号３０）
ＦＲ－Ｈ３：ＲＹＮＰＭＦＲＧＱＶＴＭＳＶＤＫＳＳＳＴＡＹＬＱＷＳＳＬＫＡＳＤＴＡＭＹＹＣ（配列番号３１）
ＦＲ－Ｈ４：ＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳ（配列番号３２）
ＦＲ－Ｌ１：ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＡＳＰＧＥＲＡＴＩＳＣＲＡＳ（配列番号３３）
ＦＲ－Ｌ２：ＶＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＳＬＩＹ（配列番号３４）
ＦＲ－Ｌ３：ＮＬＱＳＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣ（配列番号３５）
ＦＲ－Ｌ４：ＦＧＱＧＴＲＬＥＩＫ（配列番号３６）
ＨＣＤＲ１：ＧＹＴＦＴＳＹＷ（配列番号２６）
ＨＣＤＲ２：ＭＳＰＶＤＳＤＩ（配列番号４）
ＨＣＤＲ３：ＡＲＲＲＰＧＱＧＹＦＤＦ（配列番号５）
ＬＣＤＲ１：ＱＳＶＧＴＷ（配列番号２７）
ＬＣＤＲ２：ＡＡＳ（配列番号２８）
ＬＣＤＲ３：ＱＱＹＮＩＹＰＹＴ（配列番号２２）
ＦＲ－Ｈ１：ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＱＳＳ（配列番号２９）
ＦＲ－Ｈ２：ＩＧＷＶＲＱＭＰＧＱＧＬＥＷＩＧＩ（配列番号３０）
ＦＲ－Ｈ３：ＲＹＮＰＭＦＲＧＱＶＴＭＳＶＤＫＳＳＳＴＡＹＬＱＷＳＳＬＫＡＳＤＴＡＭＹＹＣ（配列番号３１）
ＦＲ－Ｈ４：ＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳ（配列番号３２）
ＦＲ－Ｌ１：ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＡＳＰＧＥＲＡＴＩＳＣＲＡＳ（配列番号３３）
ＦＲ－Ｌ２：ＶＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＳＬＩＹ（配列番号３４）
ＦＲ－Ｌ３：ＮＬＱＳＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣ（配列番号３５）
ＦＲ－Ｌ４：ＦＧＱＧＴＲＬＥＩＫ（配列番号３６）
【0247】
Ｈ８Ｌ１５の重鎖可変領域のヌクレオチド配列は、配列番号３７に記載される。
【化15】
【0248】
Ｈ８Ｌ１５の軽鎖可変領域のヌクレオチド配列は、配列番号３８に記載される。
【化16】
【0249】
Ｈ８Ｌ１５の重鎖アミノ酸配列は、配列番号３９に記載される。
【化17】
【0250】
Ｈ８Ｌ１５の軽鎖アミノ酸配列は、配列番号４０に記載される。
【化18】
【0251】
Ｈ５Ｌ９については、ＦＲ－Ｈ１、ＦＲ－Ｈ２、ＦＲ－Ｈ３及びＦＲ－Ｈ４の配列は、Ｈ８Ｌ１５の配列と同じであり、ＦＲ－Ｌ１の配列は、配列番号４１に記載され、ＦＲ－Ｌ２の配列は、配列番号４２に記載され、ＦＲ－Ｌ３の配列は、配列番号４３に記載され、ＦＲ－Ｌ４の配列は、配列番号４４に記載される。
ＦＲ－Ｌ１：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳ（配列番号４１）
ＦＲ－Ｌ２：ＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＳＬＩＹＳ（配列番号４２）
ＦＲ－Ｌ３：ＲＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号４３）
ＦＲ－Ｌ４：ＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号４４）
ＦＲ－Ｌ１：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳ（配列番号４１）
ＦＲ－Ｌ２：ＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＳＬＩＹＳ（配列番号４２）
ＦＲ－Ｌ３：ＲＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号４３）
ＦＲ－Ｌ４：ＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号４４）
【0252】
Ｈ５Ｌ１０については、ＦＲ－Ｈ１、ＦＲ－Ｈ２、ＦＲ－Ｈ３及びＦＲ－Ｈ４の配列は、Ｈ８Ｌ１５の配列と同じであり、ＦＲ－Ｌ１の配列は、配列番号３３に記載され、ＦＲ－Ｌ２の配列は、配列番号４５に記載され、ＦＲ－Ｌ３の配列は、配列番号４６に記載され、ＦＲ－Ｌ４の配列は、配列番号３６に記載される。
ＦＲ－Ｌ１：ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＡＳＰＧＥＲＡＴＩＳＣＲＡＳ（配列番号３３）
ＦＲ－Ｌ２：ＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＳＬＩＹＡ（配列番号４５）
ＦＲ－Ｌ３：ＬＱＳＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣ（配列番号４６）
ＦＲ－Ｌ４：ＦＧＱＧＴＲＬＥＩＫ（配列番号３６）
ＦＲ－Ｌ１：ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＡＳＰＧＥＲＡＴＩＳＣＲＡＳ（配列番号３３）
ＦＲ－Ｌ２：ＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＳＬＩＹＡ（配列番号４５）
ＦＲ－Ｌ３：ＬＱＳＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣ（配列番号４６）
ＦＲ－Ｌ４：ＦＧＱＧＴＲＬＥＩＫ（配列番号３６）
【0253】
Ｈ５Ｌ１１については、ＦＲ－Ｈ１、ＦＲ－Ｈ２、ＦＲ－Ｈ３及びＦＲ－Ｈ４の配列は、Ｈ８Ｌ１５の配列と同じであり、ＦＲ－Ｌ１の配列は、配列番号３３に記載され、ＦＲ－Ｌ２の配列は、配列番号４７に記載され、ＦＲ－Ｌ３の配列は、配列番号４６に記載され、ＦＲ－Ｌ４の配列は、配列番号３６に記載される。
ＦＲ－Ｌ１：ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＡＳＰＧＥＲＡＴＩＳＣＲＡＳ（配列番号３３）
ＦＲ－Ｌ２：ＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＳＬＩＹＳ（配列番号４７）
ＦＲ－Ｌ３：ＬＱＳＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣ（配列番号４６）
ＦＲ－Ｌ４：ＦＧＱＧＴＲＬＥＩＫ（配列番号３６）
ＦＲ－Ｌ１：ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＡＳＰＧＥＲＡＴＩＳＣＲＡＳ（配列番号３３）
ＦＲ－Ｌ２：ＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＳＬＩＹＳ（配列番号４７）
ＦＲ－Ｌ３：ＬＱＳＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣ（配列番号４６）
ＦＲ－Ｌ４：ＦＧＱＧＴＲＬＥＩＫ（配列番号３６）
【0254】
Ｈ５Ｌ１２については、ＦＲ－Ｈ１、ＦＲ－Ｈ２、ＦＲ－Ｈ３及びＦＲ－Ｈ４の配列は、Ｈ８Ｌ１５の配列と同じであり、ＦＲ－Ｌ１の配列は、配列番号３３に記載され、ＦＲ－Ｌ２の配列は、配列番号４５に記載され、ＦＲ－Ｌ３の配列は、配列番号４８に記載され、ＦＲ－Ｌ４の配列は、配列番号３６に記載される。
ＦＲ－Ｌ１：ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＡＳＰＧＥＲＡＴＩＳＣＲＡＳ（配列番号３３）
ＦＲ－Ｌ２：ＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＳＬＩＹＡ（配列番号４５）
ＦＲ－Ｌ３：ＲＱＳＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣ（配列番号４８）
ＦＲ－Ｌ４：ＦＧＱＧＴＲＬＥＩＫ（配列番号３６）
ＦＲ－Ｌ１：ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＡＳＰＧＥＲＡＴＩＳＣＲＡＳ（配列番号３３）
ＦＲ－Ｌ２：ＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＳＬＩＹＡ（配列番号４５）
ＦＲ－Ｌ３：ＲＱＳＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣ（配列番号４８）
ＦＲ－Ｌ４：ＦＧＱＧＴＲＬＥＩＫ（配列番号３６）
【0255】
Ｈ５Ｌ１４については、ＦＲ－Ｈ１、ＦＲ－Ｈ２、ＦＲ－Ｈ３及びＦＲ－Ｈ４の配列は、Ｈ８Ｌ１５の配列と同じであり、ＦＲ－Ｌ１の配列は、配列番号３３に記載され、ＦＲ－Ｌ２の配列は、配列番号４５に記載され、ＦＲ－Ｌ３の配列は、配列番号４６に記載され、ＦＲ－Ｌ４の配列は、配列番号３６に記載される。
ＦＲ－Ｌ１：ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＡＳＰＧＥＲＡＴＩＳＣＲＡＳ（配列番号３３）
ＦＲ－Ｌ２：ＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＳＬＩＹＡ（配列番号４５）
ＦＲ－Ｌ３：ＬＱＳＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣ（配列番号４６）
ＦＲ－Ｌ４：ＦＧＱＧＴＲＬＥＩＫ（配列番号３６）
ＦＲ－Ｌ１：ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳＡＳＰＧＥＲＡＴＩＳＣＲＡＳ（配列番号３３）
ＦＲ－Ｌ２：ＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＳＬＩＹＡ（配列番号４５）
ＦＲ－Ｌ３：ＬＱＳＧＩＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣ（配列番号４６）
ＦＲ－Ｌ４：ＦＧＱＧＴＲＬＥＩＫ（配列番号３６）
【0256】
Ｈ５Ｌ９、Ｈ５Ｌ１０、Ｈ５Ｌ１１、Ｈ５Ｌ１２及びＨ５Ｌ１４の重鎖アミノ酸配列は、配列番号４９に記載される。
【化19】
【0257】
Ｈ５Ｌ９の軽鎖アミノ酸配列は、配列番号５０に記載される。
【化20】
【0258】
Ｈ５Ｌ１０の軽鎖アミノ酸配列は、配列番号５１に記載される。
【化21】
【0259】
Ｈ５Ｌ１１の軽鎖アミノ酸配列は、配列番号５２に記載される。
【化22】
【0260】
Ｈ５Ｌ１２の軽鎖アミノ酸配列は、配列番号５３に記載される。
【化23】
【0261】
Ｈ５Ｌ１４の軽鎖アミノ酸配列は、配列番号５４に記載される。
【化24】
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【配列表】