特許 7641292 抗ＣＤ１９抗体、その使用方法及び製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2025-02-26

(45)【発行日】2025-03-06

(54)【発明の名称】抗ＣＤ１９抗体、その使用方法及び製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07K 16/28 20060101AFI20250227BHJP

   C07K 16/46 20060101ALI20250227BHJP

   C12N 15/13 20060101ALI20250227BHJP

   C12N 15/62 20060101ALI20250227BHJP

   C12N 15/63 20060101ALI20250227BHJP

   C12N 1/15 20060101ALI20250227BHJP

   C12N 1/19 20060101ALI20250227BHJP

   C12N 1/21 20060101ALI20250227BHJP

   C12N 5/10 20060101ALI20250227BHJP

   C12P 21/08 20060101ALI20250227BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20250227BHJP

   A61K 47/68 20170101ALI20250227BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20250227BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20250227BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20250227BHJP

【ＦＩ】

C07K16/28 ZNA

C07K16/46

C12N15/13

C12N15/62 Z

C12N15/63 Z

C12N1/15

C12N1/19

C12N1/21

C12N5/10

C12P21/08

A61K39/395 T

A61K39/395 N

A61K39/395 L

A61K47/68

A61P35/00

A61K45/00

A61K9/08

【請求項の数】 28

(21)【出願番号】P 2022552694

(86)(22)【出願日】2021-02-27

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2023-04-19

(86)【国際出願番号】 US2021020145

(87)【国際公開番号】W WO2021178253

(87)【国際公開日】2021-09-10

【審査請求日】2022-11-01

(31)【優先権主張番号】62/984,731

(32)【優先日】2020-03-03

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】517218697

【氏名又は名称】システィミューン， インク．

【氏名又は名称原語表記】ＳＹＳＴＩＭＭＵＮＥ， ＩＮＣ．

(73)【特許権者】

【識別番号】522263714

【氏名又は名称】バイリ－バイオ（チェンドゥ）ファーマスーティカル シーオー．，エルティーディー．

【住所又は居所原語表記】１３９ Ｂａｉｌｉ Ｒｏａｄ， Ｗｅｎｊｉａｎｇ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ， Ｃｈｅｎｇｄｕ， Ｓｉｃｈｕａｎ ６１１１３０， ｔｈｅ Ｐｅｏｐｌｅ’ ｓ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｃｈｉｎａ．

(74)【代理人】

【識別番号】110001139

【氏名又は名称】ＳＫ弁理士法人

(74)【代理人】

【識別番号】100130328

【弁理士】

【氏名又は名称】奥野 彰彦

(74)【代理人】

【識別番号】100130672

【弁理士】

【氏名又は名称】伊藤 寛之

(72)【発明者】

【氏名】チャタジー，スミリ

(72)【発明者】

【氏名】ガレット，デニス アール．

(72)【発明者】

【氏名】ウェイト，アンドリュー

(72)【発明者】

【氏名】マック，ガー シー アマンダ

(72)【発明者】

【氏名】ハリ， ジャハン

(72)【発明者】

【氏名】ツー， イ

【審査官】北村 悠美子

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１１－５００７２５（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１９／１９１１２０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１７－５２８１１７（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０２３－５０１３７９（ＪＰ，Ａ）

【文献】J. Biol. Chem.，2018年，Vol.293, No.16, pp.6201-6211

【文献】Current Pharmaceutical Biotechnology，2019年，Vol.20, pp.1108-1121

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ１２Ｎ １５／００－１５／９０

Ｃ０７Ｋ １／００－１９／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

ＵｎｉＰｒｏｔ／ＧｅｎｅＳｅｑ

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ヒトＣＤ１９に対して結合特異性を有するペプチドであって、
配列番号１に示されるアミノ酸配列及び配列番号１３に示されるアミノ酸配列、又は
配列番号３に示されるアミノ酸配列及び配列番号１５に示されるアミノ酸配列、又は
配列番号５に示されるアミノ酸配列及び配列番号１７に示されるアミノ酸配列、又は
配列番号７に示されるアミノ酸配列及び配列番号１９に示されるアミノ酸配列、又は
配列番号９に示されるアミノ酸配列及び配列番号２１に示されるアミノ酸配列、又は
配列番号１１に示されるアミノ酸配列及び配列番号２３に示されるアミノ酸配列、又は
配列番号９１に示されるアミノ酸配列及び配列番号９３に示されるアミノ酸配列
を含む、ペプチド。

【請求項2】

請求項１に記載のペプチドを含む、ｓｃＦｖペプチド。

【請求項3】

１０ｎＭ以下のＫＤでヒトＣＤ１９に対して結合親和性を有する、請求項２に記載のｓｃＦｖペプチド。

【請求項4】

ヒトＣＤ１９に対して結合特異性を有する抗体であって、
前記抗体は、請求項１に記載のペプチドを含むｓｃＦｖを含む、抗体。

【請求項5】

前記抗体は、多重特異性抗体である、請求項４に記載の抗体。

【請求項6】

請求項１に記載のペプチドを含む多重特異性抗体様タンパク質であって、
前記多重特異性抗体様タンパク質は、Ｎ末端及びＣ末端を有し、Ｎ末端からＣ末端まで直列に、
Ｎ末端にある第１結合ドメイン（Ｄ１）、
軽鎖部分及び重鎖部分を含むＦａｂ領域である第２結合ドメイン（Ｄ２）、
Ｆｃ領域、
第３結合ドメイン（Ｄ３）、及び
Ｃ末端にある第４結合ドメイン（Ｄ４）、
を含み、
前記軽鎖部分は、Ｃ末端に共有結合した第５結合ドメイン（Ｄ５）及び／又はＮ末端に共有結合した第６結合ドメイン（Ｄ６）を含み、
前記重鎖部分のＮ末端は、Ｄ１に結合し、前記重鎖部分のＣ末端は、前記Ｆｃ領域に結合し、
前記Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５及びＤ６は、それぞれ腫瘍抗原、免疫シグナル伝達抗原又はそれらの組み合わせに対して結合特異性を有する、多重特異性抗体様タンパク質。

【請求項7】

Ｄ１は、請求項１に記載のペプチドを含む、請求項６に多重特異性抗体様タンパク質。

【請求項8】

Ｄ６は、請求項１に記載のペプチドを含む、請求項６に多重特異性抗体様タンパク質。

【請求項9】

請求項６に記載の多重特異性抗体様タンパク質を含む、多重特異性モノクローナル抗体。

【請求項10】

１０ｎＭ以下のＫｄでヒトＣＤ１９に対して結合親和性を有する、請求項９に記載の多重特異性モノクローナル抗体。

【請求項11】

前記抗体は、ヒト化抗体である、請求項９に記載の多重特異性モノクローナル抗体。

【請求項12】

請求項９に記載の多重特異性モノクローナル抗体のアミノ酸配列をコードする単離された核酸。

【請求項13】

請求項１２に記載の単離された核酸を含む、発現ベクター。

【請求項14】

請求項１２に記載の核酸を含む宿主細胞であって、
前記宿主細胞は、原核細胞又は真核細胞である、宿主細胞。

【請求項15】

抗体を製造する方法であって、
抗体が産生されるように請求項１４に記載の宿主細胞を培養する工程を含む、方法。

【請求項16】

請求項９の多重特異性モノクローナル抗体、及び薬物ユニットを含む免疫複合体であって、
前記薬物ユニットは、リンカーを介して前記多重特異性モノクローナル抗体に結合され、前記リンカーは、エステル結合、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、ジスルフィド結合、イミド結合、スルホン結合、リン酸結合、リン酸エステル結合、ペプチド結合、ヒドラゾン結合又はそれらの組み合わせから選択される共有結合を含む、免疫複合体。

【請求項17】

前記薬物ユニットは、細胞毒性剤、免疫調節試薬、造影剤又はそれらの組み合わせを含む、請求項１６に記載の免疫複合体。

【請求項18】

前記細胞毒性剤は、チューブリンバインダーのクラスからの増殖抑制剤又は化学療法剤、ＤＮＡインターカレーター、ＤＮＡアルキル化剤、酵素阻害剤、免疫調節剤、代謝拮抗剤、放射性同位体又はそれらの組み合わせから選択される、請求項１７に記載の免疫複合体。

【請求項19】

前記細胞毒性剤は、カリケアマイシン、カンプトテシン、オゾガマイシン、モノメチルアウリスタチンＥ、エムタンシン、それらの誘導体又は組み合わせから選択される、請求項１７に記載の免疫複合体。

【請求項20】

前記免疫調節試薬は、免疫細胞、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、マクロファージ又は樹状細胞を活性化又は阻害する、請求項１７に記載の免疫複合体。

【請求項21】

前記造影剤は、放射性核種、蛍光剤、量子ドット又はそれらの組み合わせであり得る、請求項１７に記載の免疫複合体。

【請求項22】

請求項９に記載の多重特異性モノクローナル抗体、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。

【請求項23】

化学療法剤、増殖抑制剤、カリケアマイシンのクラスからの細胞毒性剤、抗有糸分裂剤、毒素、放射性同位体、治療剤、又はそれらの組み合わせをさらに含む、請求項２２に記載の医薬組成物。

【請求項24】

請求項１７に記載の免疫複合体、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。

【請求項25】

有効量の請求項９に記載の多重特異性モノクローナル抗体を含む、がんに罹患している対象を治療するための医薬組成物。

【請求項26】

有効量の治療剤をさらに含み、
前記治療剤は、抗体、化学療法剤、酵素、又はそれらの組み合わせを含む、請求項２５に記載医薬組成物。

【請求項27】

前記対象は、ヒトである、請求項２６に記載の医薬組成物。

【請求項28】

有効濃度の請求項９に記載の多重特異性モノクローナル抗体を含む溶液であって、
前記溶液は、対象の血漿である、溶液。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願の相互参照）
本出願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．１１９（ｅ）に基づいて２０２０年３月３日に出願された米国仮出願第６２／９８４，７３１号の優先権を主張し、その開示全体は参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

本明細書の開示は、典型的には、生物学的治療の技術分野に関し、より具体的には、多重特異性抗体の製造及び使用に関する。

【背景技術】

【0003】

リンパ腫は、米国で毎年診断されるすべてのがんの４．３％を占め、Ｂ細胞性悪性腫瘍はすべてのリンパ腫診断の約９０％を占めている。ＣＤ１９は免疫グロブリンスーパーファミリーのＢリンパ球特異的メンバーであり、Ｖ（Ｄ）Ｊ再構成の開始からＢ細胞がプラズマ細胞に成熟する（この時点でＣＤ１９の表面発現が失われるようである）までの様々な分化段階のＢリンパ球によって発現される。ＣＤ１９は汎Ｂ細胞マーカーとして広く使用されている一方、ＣＤ１９はＢ細胞由来の特徴を有する白血病やリンパ腫の多くの形態で高度に発現していることが発見された。ＣＤ１９は、３０年以上にわたって免疫療法開発の焦点となっている。製薬会社は、初期のＢ細胞分化段階に対応するＢ細胞悪性腫瘍を直接標的とする見込みがあるため、抗ＣＤ１９戦略を積極的に研究している。ＣＤ１９を標的とすることは、特にＢ細胞悪性腫瘍によって発現される別の汎Ｂ細胞マーカーであるＣＤ２２を標的とする抗体療法が成功しなかった場合に、免疫療法の優れた戦略であることが承認されている。

【0004】

ＣＤ１９は、正常Ｂ細胞及びＢ細胞由来のがんの重要な細胞表面マーカーである。したがって、抗がん治療に使用するためのＣＤ１９を標的とする抗体が非常に望ましい。文献の報告により、カニクイザルに見られるＣＤ１９にも交差反応する抗ＣＤ１９抗体を特定することが困難であることが実証されている。この特性は、治療薬理学的及び毒物学的研究を大幅に促進する。歴史的な抗体ＢＵ１２は、ヒトＣＤ１９に対する高親和性及びカニクイザルＣＤ１９に対する交差反応性を有することが示されているが、この抗体はマウスのハイブリドーマから発見されたもので、ヒトのフレームワーク配列を含まない。したがって、ＢＵ１２のヒト化バリアントは、治療用途に非常に望ましい。

【発明の概要】

【0005】

本発明は、抗ＣＤ１９ペプチド、タンパク質、タンパク質複合体、抗体、その製造方法及び使用方法を提供する。

【0006】

一態様において、ヒトＣＤ１９に対して結合特異性を有するペプチドを提供する。一実施形態において、前記ペプチドは、配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、９１又は９３と少なくとも７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％又は99％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0007】

一実施形態において、前記ペプチドは、ｓｃＦｖペプチドである。一実施形態において、前記ｓｃＦｖペプチドは、１ｎＭ、２ｎＭ、３ｎＭ、５ｎＭ、１０ｎＭ、１５ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ又は５０ｎＭ以下のＫＤでヒトＣＤ１９に対して結合親和性を有し得る。

【0008】

一態様において、ヒトＣＤ１９に対して結合特異性を有する抗体又はその抗原結合断片を提供する。一実施形態において、前記単離された抗体又は抗原結合断片は、配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、９１又は９３と少なくとも７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％又は99％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一実施形態において、前記抗体は、単離されたモノクローナル抗体（ｍＡｂ）を含む。

【0009】

一実施形態において、前記抗体は、二重特異性抗体である。一実施形態において、前記抗体は、多重特異性抗体である。一実施形態において、前記抗体は、三重特異性抗体、四重特異性抗体、五重特異性抗体又は六重特異性抗体である。

【0010】

一実施形態において、前記抗体は、ｓｃＦｖを含み、前記ｓｃＦｖは、配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、９１又は９３と少なくとも７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0011】

一実施形態において、前記抗体は、Ｆａｂを含み、前記Ｆａｂは、配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、９１又は９３と少なくとも７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0012】

一実施形態において、本発明は、多重特異性抗体様タンパク質を提供する。一実施形態において、前記タンパク質は、配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、９１又は９３と少なくとも７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むペプチドを含む。一実施形態において、前記多重特異性抗体様タンパク質は、Ｎ末端及びＣ末端を含む。Ｎ末端からＣ末端まで、直列にＮ末端にある第１結合ドメイン（Ｄ１）、軽鎖部分を含む第２結合ドメイン（Ｄ２）、Ｆｃ領域、第３結合ドメイン（Ｄ３）、及びＣ末端にある第４結合ドメイン（Ｄ４）を含む。前記軽鎖部分は、Ｃ末端に共有結合した第５結合ドメイン（Ｄ５）及び／又はＮ末端に共有結合した第６結合ドメイン（Ｄ６）を含み、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５及びＤ６はそれぞれ腫瘍抗原、免疫シグナル伝達抗原又はそれらの組み合わせに対して結合特異性を有する。

【0013】

一実施形態において、前記多重特異性抗体様タンパク質は、五重特異性である。一実施形態において、前記抗体様タンパク質は、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４及びＤ６を含む結合ドメインを有する。

【0014】

一実施形態において、前記多重特異性抗体様タンパク質は、六重特異性である。

【0015】

一実施形態において、Ｄ１は、配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、９１又は９３と少なくとも７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むペプチドを含む。

【0016】

一実施形態において、Ｄ１は、配列番号７又は１９と９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むペプチドを含む。

【0017】

一実施形態において、Ｄ２は、配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、９１又は９３と少なくとも７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むペプチドを含む。

【0018】

一実施形態において、Ｄ２は、配列番号９１又は９３と９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むペプチドを含む。

【0019】

一実施形態において、Ｄ６は、配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、９１又は９３と少なくとも７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むペプチドを含む。

【0020】

一実施形態において、Ｄ６は、配列番号７又は１９と９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むペプチドを含む。

【0021】

一実施形態において、本発明は、本発明の多重特異性抗体様タンパク質を含む多重特異性モノクローナル抗体を提供する。

【0022】

一実施形態において、前記多重特異性モノクローナル抗体は、１ｎＭ、５ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ又は５０ｎＭ以下のＫｄでヒトＣＤ１９に対して結合親和性を有し得る。

【0023】

一実施形態において、前記抗体は、ヒト化抗体である。一実施形態において、前記多重特異性モノクローナル抗体は、ＩｇＧである。

【0024】

一実施形態において、本発明は、前記単離されたｍＡｂ又はその抗原結合断片、ＩｇＧ１重鎖、カッパ軽鎖、可変軽鎖若しくは可変重鎖をコードする単離された核酸を提供する。

【0025】

一態様において、本発明は、前記多重特異性モノクローナル抗体のアミノ酸配列をコードする単離された核酸配列を提供する。

【0026】

一実施形態において、本発明は、前記単離された核酸を含む発現ベクターを提供する。

【0027】

一実施形態において、本発明は、前記核酸を含む宿主細胞を提供する。一実施形態において、前記宿主細胞は、原核細胞又は真核細胞である。

【0028】

一態様において、本発明は、抗体が産生されるように宿主細胞を培養する工程を含む抗体の製造方法を提供する。

【0029】

一態様において、本発明は、免疫複合体を提供する。一実施形態において、前記免疫複合体は、単離されたｍＡｂ又はその抗原結合断片及び薬物ユニットを含む。前記薬物ユニットは、リンカーを介して前記単離されたｍＡｂ又はその抗原結合断片に結合される。前記リンカーは、エステル結合、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、ジスルフィド結合、イミド結合、スルホン結合、リン酸結合、リン酸エステル結合、ペプチド結合、ヒドラゾン結合又はそれらの組み合わせから選択される共有結合を含む。

【0030】

一実施形態において、前記薬物ユニットは、細胞毒性剤、免疫調節試薬、造影剤又はその組み合わせを含む。一実施形態において、前記細胞毒性剤は、チューブリンバインダーのクラスからの増殖抑制剤又は化学療法剤、ＤＮＡインターカレーター、ＤＮＡアルキル化剤、酵素阻害剤、免疫調節剤、代謝拮抗剤、放射性同位体又はそれらの組み合わせから選択される。一実施形態において、前記細胞毒性剤は、カリケアマイシン、カンプトテシン、オゾガマイシン、モノメチルアウリスタチンＥ、エムタンシン、それらの誘導体又は組み合わせから選択される。

【0031】

一実施形態において、前記免疫調節試薬は、免疫細胞、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、マクロファージ又は樹状細胞を活性化又は阻害する。一実施形態において、前記造影剤は、放射性核種、蛍光剤、量子ドット又はそれらの組み合わせであり得る。

【0032】

一態様において、本発明は、医薬組成物を提供する。一実施形態において、前記医薬組成物は、単離されたｍＡｂ又はその抗原結合断片及び薬学的に許容される担体を含む。一実施形態において、前記医薬組成物は、化学療法剤、増殖抑制剤、カリケアマイシンのクラスからの細胞毒性剤、抗有糸分裂剤、毒素、放射性同位体、治療剤、又はそれらの組み合わせをさらに含んでもよい。

【0033】

一態様において、本発明は、医薬組成物を提供する。本発明の免疫複合体及び薬学的に許容される担体を含む。

【0034】

一態様において、がんに罹患している対象を治療する方法を提供する。一実施形態において、前記方法は、前記被検体に有効量の単離されたｍＡｂ又はその抗原結合断片を投与することを含む。一実施形態において、前記方法は、有効量の治療剤を共投与することをさらに含み、前記治療剤は、抗体、化学療法剤、酵素、又はそれらの組み合わせを含む。一実施形態において、前記被検体はヒトである。

【0035】

さらなる態様において、本発明は、有効濃度の本発明の多重特異性モノクローナル抗体を含む溶液を提供する。一実施形態において、前記溶液は、被検体の血漿である。

【図面の簡単な説明】

【0036】

本明細書の開示の前述及び他の特徴は、添付の図面と併せて、以下の説明及び添付の特許請求の範囲からより完全に明らかになるであろう。図面は、本明細書の開示に従って用意されたいくつかの実施形態のみを示しており、従って、その範囲を限定するものと見なされるべきではなく、本明細書の開示は、添付の図面の使用を通じてさらなる特異性及び詳細が説明され得る。

【0037】

【図1】マウス配列（灰色の線）からヒト化ＢＵ１２、Ｈ４（１Ａにおけるカッパ軽鎖Ｖｋ、１Ｂにおける重鎖ＶＨ）及びＨ５（１Ｃにおけるカッパ軽鎖Ｖｋ、１Ｄにおける重鎖ＶＨ）の可変領域におけるヒト化フレームワーク（黒色の線）へのヒト性スコア（Ｚスコア）の増加を示す。

【0038】

【図2】ヒト化マウスＢＵ１２（Ｈ１～Ｈ６、及びＨ７）及びヒト抗体（２１Ｄ４）の可変領域（２Ａの軽鎖ＶＬ及び２Ｂの重鎖ＶＨ）の配列アラインメントを示す。

【0039】

【図3】ＳＩ－６３Ｃ１（ＢＵ１２－キメラ）、ＳＩ－６３Ｃ２（ヒト化ＢＵ１２、Ｈ１）及びＳＩ－３４Ｃ１（ヒト抗体、２１Ｄ４）のＤＬＳ熱安定性を示す。

【0040】

【図4】ヒト、カニクイザル及びアカゲザルのＣＤ２０＋Ｂ細胞（４Ａ）及びＣＤ２０－リンパ球（４Ｂ）に対するＳＩ－６３Ｃ２抗体の交差反応性を表すヒストグラムを示す。

【0041】

【図5】親対照（ＳＩ－６３Ｃ１）及びマウス抗ヒトＣＤ１９抗体コントロール（ＳＪ２５Ｃ、ＬＴ１９、ＨＩＢ１９及び４Ｇ７）と比較したヒト（５Ａ）、カニクイザル（５Ｂ）、及びアカゲザル（５Ｃ）ＣＤ２０＋リンパ球へのＳＩ－６３Ｃ２抗体結合の用量反応曲線を示す。

【0042】

【図6】ＳＩ－６３Ｒ１（Ｈ１）、プロテインＡ精製組換え抗ＣＤ１９ｓｃＦｖ－ＨＩＳタンパク質の分析ＳＥＣプロファイル（６Ａ）、及び展開温度が約５８．８℃のＳＩ－６３Ｒ１（Ｈ１）のＤＬＳ熱安定性（６Ｂ）を示す。

【0043】

【図7】９０％の目的タンパク質（ＰＯＩ）を有するプロテインＡ精製組換え抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖ－モノＦｃ（ｍｏｎｏＦｃ）タンパク質（Ｈ１～Ｈ６）の分析ＳＥＣプロファイルを示す。

【0044】

【図8】ヘキサＧＮＣ抗体における６つの結合ドメイン（Ｄ１～Ｄ６）の模式図を示す。前記ヘキサＧＮＣ抗体は、コアＦａｂ（Ｄ２）、Ｆｃ領域、追加の重鎖（ＨＣ）上のＤ１、Ｄ３及びＤ４、並びに軽鎖上のＤ５及びＤ６を含む。

【0045】

【図9】ＳＩ－７７Ｈ３、ＳＩ－７７Ｈ６及びＳＩ－５５Ｈ１１の３つのヘキサＧＮＣ抗体（ヒト化抗ＣＤ１９ドメインは、それぞれＤ１にあるＨ４、Ｄ２にあるＨ７（Ｆａｂ）及びＤ６にあるＨ４である）のＥｘｐｉＣＨＯ発現及び精製を示す。

【0046】

【図10】ヒト（１０Ａ）又はカニクイザル（１０Ｂ）ＰＢＭＣに対する抗体（それぞれＳＩ－３８Ｅ１７、ＳＩ－５５Ｈ１１、ＳＩ－７７Ｈ３及びＳＩ－７７Ｈ６）の直接細胞傷害（ＡＤＣＣ）の用量反応曲線を示す。

【0047】

【図11】ヘキサＧＮＣ抗体（例えば、ＳＩ－７７Ｈ、ＳＩ－７７Ｈ６及びＳＩ－５５Ｈ１１）のヒト化ＣＤ９結合ドメインは、ＣＤ１９のみを発現し、他の腫瘍抗原を発現しないＲａｊｉリンパ腫細胞の細胞溶解を媒介し（１１Ａ）、ヒト抗ＣＤ１９抗体であるＳＩ－３８Ｅ１７（２１Ｄ４）に匹敵する用量反応曲線を示す（１１Ｂ）。

【発明を実施するための形態】

【0048】

以下の詳細な説明では、本明細書の一部を形成する添付図面を参照する。図面では、文脈からそうでないことが示されない限り、同様の記号は通常は、同様のコンポーネントを識別する。詳細な説明、図面、及び特許請求の範囲に記載されている例示的な実施形態は、限定することを意図していない。本明細書に提示される主題の精神又は範囲から逸脱することなく、他の実施形態を利用することができ、他の変更を加えることができる。本明細書に一般的に記載され、図に示される本開示の態様は、多種多様な異なる構成で配置、置換、組み合わせ、分離、及び設計できることは容易に理解されよう。これらはすべて本明細書で明確に検討されている。

【0049】

本発明は、とりわけ、単離された抗体、この抗体の製造方法、モノクローナル及び／又は組換え単一特異性抗体、多重特異性抗体、このような抗体又は抗原結合断片から構成される抗体薬物複合体及び／又は免疫複合体；前記抗体、モノクローナル及び／又は組換え単一特異性抗体、多重特異性抗体、抗体薬物複合体及び／又は免疫複合体を含む医薬組成物；前記抗体及び組成物の製造方法；本発明の抗体及び組成物を用いるがんの治療方法を提供する。特に、本発明は、ヒトＣＤ１９に対して結合特異性を有する単離されたモノクローナル抗体（ｍＡｂ）又はその抗原結合断片（表１）を提供する。ここで、前記単離されたｍＡｂ又は抗原結合断片は、配列番号１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、９１又は９３から選択される配列と同一性を有するアミノ酸配列を含む。

【0050】

本明細書で使用される「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」という用語は、「１つ以上」を意味すると定義され、文脈が不適切でない限り複数形を含む。

【0051】

本明細書で使用される「ポリペプチド」、「ペプチド」、及び「蛋白質」という用語は互換性があり、ペプチド結合によって連結されたアミノ酸から構成される生体分子を意味すると定義される。

【0052】

「抗原」という用語は、生物、特に動物、より具体的にはヒトを含む哺乳動物において免疫応答を誘発することができる実体又はその断片を指す。この用語は、抗原性又は抗原決定基に関与する免疫原及びその領域を含む。

【0053】

「抗原又はエピトープ結合部分もしくは断片」、「可変領域」、「可変領域配列」又は「結合ドメイン」という用語は、抗原（本発明では、例えば、ＣＤ１９）に結合することができる抗体の断片を指す。これらの断片は、インタクト抗体の抗原結合機能及び追加機能の能力を有していてもよい。結合断片の例は、合成リンカーによって単一ポリペプチド鎖に接続された抗体の単一アームの可変軽鎖（ＶＬ）及び可変重鎖（ＶＨ）ドメインからなる単鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦｖ）、又はＶＬ、定常軽鎖（ＣＬ）、ＶＨ、及び定常重鎖１（ＣＨ１）ドメインからなる一価断片であるＦａｂ断片を含むが、これらに限定されない。抗体断片はさらに小さいサブ断片であり、単一のＣＤＲドメイン、特にＶＬ及び／又はＶＨドメインのいずれかからのＣＤＲ３領域と同じくらい小さいドメインで構成できる（例えば、Ｂｅｉｂｏｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９６：８３３－４９（２０００）参照）。抗体断片は、当業者に知られている従来の方法を使用して生産される。抗体断片は、インタクト抗体で使用される同じ技術を使用して、有用性に関してスクリーニングできる。

【0054】

「抗原、エピトープ結合部分又は断片」、「可変領域」、「可変領域配列」又は「結合ドメイン」は、多くの当技術分野で既知の技術によって本開示の抗体から誘導され得る。例えば、精製されたモノクローナル抗体は、ペプシンなどの酵素で切断し、ＨＰＬＣゲル濾過にかけることができる。抗体のパパイン消化により、それぞれが単一の抗原結合部位を有する２つの同一の抗原結合断片（「Ｆａｂ」断片と呼ばれる）と、その名前が容易に結晶化する能力を反映した残りの「Ｆｃ」フラグメントが産生される。ペプシン処理により、２つの抗原結合部位を有するとともに依然として抗原を架橋できるＦ（ａｂ'）２断片が得られる。次に、Ｆａｂ断片を含む適切な画分を収集し、膜濾過などにより濃縮し得る。抗体の活性断片の単離のための一般的な技術のさらなる説明については、例えば、Ｋｈａｗ，Ｂ．Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２３：１０１１－１０１９（１９８２）、Ｒｏｕｓｓｅａｕｘ ｅｔ ａｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１２１：６６３－６９，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８６を参照。

【0055】

「抗体」という用語は最も広い意味で使用され、望ましい生物学的活性を示す限り、単一のモノクローナル抗体及び／又は組換え抗体（アゴニスト及びアンタゴニスト抗体を含む）、ポリエピトープ特異性を有する抗体組成物、及び抗体断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ'）_２、及びＦｖ）を具体的にカバーする。いくつかの実施形態では、抗体は、モノクローナル、ポリクローナル、キメラ、単鎖、多特異性又は多効性、ヒト及びヒト化抗体、並びにその活性断片であってもよい。既知の抗原に結合する分子の活性断片の例には、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ′）_２、ｓｃＦｖ及びＦｖ断片が含まれ、Ｆａｂ免疫グロブリン発現ライブラリーの産物、並びに上記の抗体及び断片のいずれかのエピトープ結合断片を含む。

【0056】

「Ｆｖ」という用語は、完全な抗原認識及び結合部位を含む最小の抗体断片である。この領域は、１つの重鎖可変ドメインと１つの軽鎖可変ドメインのダイマーで構成され、非共有結合で緊密に結合している。この構成では、各可変ドメインの３つのＣＤＲが相互作用して、ＶＨ－ＶＬダイマーの表面に抗原結合部位を規定する。集合的に、６つのＣＤＲは抗体に抗原結合特異性を付与する。但し、単一の可変ドメイン（又は、抗原に特異的な３つのＣＤＲのみを含むＦｖの半分）でも、結合部位全体よりも低い親和性でありながら、抗原を認識して結合してもよい。

【0057】

いくつかの実施形態において、抗体は、免疫グロブリン分子及び免疫グロブリン分子の免疫学的活性部分、即ち抗原に免疫特異的に結合する結合部位を含む分子を含んでいてもよい。典型的な抗体は、典型的には２本の重（Ｈ）鎖と２本の軽（Ｌ）鎖を有するヘテロテトラマー蛋白質を指す。各重鎖は、重鎖可変ドメイン（ＶＨと略記）及び重鎖定常ドメインで構成される。各軽鎖は、軽鎖可変ドメイン（ＶＬと略記）及び軽鎖定常ドメインで構成される。任意の脊椎動物種の抗体（免疫グロブリン）の軽鎖は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパとラムダと呼ばれる２つの明確に異なるタイプのいずれかに割り当てることができる。ＶＨ及びＶＬ領域は、超可変相補性決定領域（ＣＤＲ）のドメインと、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれるより保存された領域にさらに細分化してもよい。各可変ドメイン（ＶＨ又はＶＬ）は典型的には、次の順序で配置された３つのＣＤＲと４つのＦＲで構成される。アミノ末端からカルボキシ末端までがＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。軽鎖及び重鎖の可変領域内には、抗原と相互作用する結合領域がある。

【0058】

重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンを異なるクラスに割り当てることができる。免疫グロブリンには５つの主要なクラスがある。ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、ＩｇＭ、及びこれらのいくつかは、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ－１、ＩｇＧ－２、ＩｇＧ－３、ＩｇＧ－４、ＩｇＡ－１及びＩｇＡ－２にさらに分けられ得る。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれα、デルタ、イプシロン、γ、及びμと呼ばれる。免疫グロブリンの異なるクラスのサブユニット構造と三次元配置はよく知られている。

【0059】

本明細書で使用される「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体を指す。即ち、集団を含む個々の抗体は、少量存在する可能性のある自然発生突然変異を除いて同一である。モノクローナル抗体は非常に特異的であり、単一の抗原部位に向けられる。さらに、異なる決定基（エピトープ）に対する異なる抗体を典型的に含む従来の（ポリクローナル）抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は抗原上の単一の決定基に向けられる。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ培養により合成され、他の免疫グロブリンにコンタミネーションされていないという点で有利である。修飾語「モノクローナル」は、抗体の実質的に均一な集団から得られるという抗体の特性を示し、特定の方法による抗体の生産を必要とすると解釈されない。例えば、本明細書の開示に従って使用されるモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒ＆Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｎａｔｕｒｅ，２５６：４９５（１９７５）によって最初に記載されたハイブリドーマ法によって作製されてもよく、又は組換えＤＮＡ法によって作製されてもよい（例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．４，８１６，５６７参照）。「組換え」とは、外因性宿主細胞において組換え核酸技術により抗体を生成することを意味する。

【0060】

モノクローナル抗体は、様々な方法により調製することができる。このような方法は、マウスハイブリドーマ、ファージディスプレイ、組換えＤＮＡ、初代Ｂ細胞から直接抗体の分子クローニング及び抗体発見法（Ｓｉｅｇｅｌ．Ｔｒａｎｓｆｕｓ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｌ．２００２；Ｔｉｌｌｅｒ．Ｎｅｗ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０１１；Ｓｅｅｂｅｒ ｅｔ ａｌ．ＰＬＯＳ Ｏｎｅ．２０１４）。モノクローナル抗体は、特定の種に由来する、又は特定の抗体クラス又はサブクラスに属する抗体の対応する配列と重鎖及び／又は軽鎖の一部が同一又は相同であり、一方、鎖の残りの部分は、所望の生物活性を示す限り、別の種に由来する、又は別の抗体クラス又はサブクラスに属する抗体、並びにそのような抗体の断片の対応する配列と同一又は相同である「キメラ」抗体（免疫グロブリン）を含んでいてもよい（Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．４，８１６，５６７、及びＭｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１－６８５５［１９８４］）。

【0061】

本明細書で使用される「多重特異性」抗体という用語は、少なくとも２つの結合部位を有する抗体を指し、これらの結合部位は、それぞれ抗原のエピトープに結合親和性を有する。本明細書で使用される「二重特異性、三重特異性、四特異性、五重特異性又は六重特異性」抗体という用語は、 ２、３、４、５又は６個の抗原結合部位を有する抗体を指す。例えば、本明細書に記載の抗体は、５つの結合部位を有する場合に五重特異性であり、６つの結合部位を有する場合に六重特異性である。

【0062】

「ガイダンス及びナビゲーションコントロール（ＧＮＣ）」という用語は、少なくとも１つのエフェクター細胞（例えば、免疫細胞）抗原及び少なくとも１つのターゲット細胞（例えば、腫瘍細胞、免疫細胞又は微生物細胞）抗原に結合可能な多重特異性タンパク質を指す。ＧＮＣタンパク質は、抗体コアに結合した様々な結合ドメインを有するＦａｂ領域及びＦｃ領域を含む抗体コア構造を採用してもよい。この場合、ＧＮＣタンパク質は、ＧＮＣ抗体とも呼ばれる。ＧＮＣタンパク質は、抗体様構造を採用してもよい。この場合、Ｆｖ断片は、非抗体ベースの結合ドメイン（例えば、ＮＫＧ２Ｄ、４－１ＢＢＬ（４－１ＢＢ受容体リガンド）、４－１ＢＢのための４－１ＢＢＬトリマー）又は受容体で置換されてもよい。

【0063】

「ＧＮＣ抗体」という用語は、少なくとも１つのエフェクター細胞（例えば、免疫細胞）及び少なくとも１つのターゲット細胞（例えば、腫瘍細胞、免疫細胞又は微生物細胞）に同時に結合可能な抗体構造を有するＧＮＣタンパク質を指す。本明細書で使用される「バイ（ｂｉ－）ＧＮＣ、トリ（ｔｒｉ－）ＧＮＣ、テトラ（ｔｅｔｒａ－）ＧＮＣ、ペンタ（ｐｅｎｔａ－）ＧＮＣ又はヘキサ（ｈｅｘａ－）ＧＮＣ」抗体とは、２、３、４、５又は６個の抗原結合部位を有するＧＮＣ抗体を指し、少なくとも１つの抗原結合部位は、免疫細胞に結合親和性を有し、少なくとも１つの抗原結合部位は、腫瘍細胞に結合親和性を有する。一実施形態では、本明細書に記載のＧＮＣ抗体は、それぞれ４つから６つの結合部位（又は結合ドメイン）を有し、テトラＧＮＣ、ペンタＧＮＣペンタＧＮＣ及びヘキサＧＮＣ抗体である。いくつかの実施形態において、ＧＮＣ抗体は、抗体結合ドメイン（例えば、Ｆａｂ及びｓｃＦｖ）を含み、Ｆｃ領域における別途なタンパク質工学を必要としない。一実施形態では、ＧＮＣ抗体は、各標的抗原の二価性を保持する利点をさらに有する。さらなる実施形態では、ＧＮＣ抗体は、抗原に対する高親和性及び低解離速度をもたらすアビディティ効果の利点を有する。各抗原に対するこの二価性は、多くの多重特異性プラットフォームと異なり、これらの多重特異性プラットフォームは各標的抗原に対して一価であるため、抗体結合を非常に強くする有益なアビディティ効果を失うことがよくある。

【0064】

「ヒト化抗体」は、非ヒトドナー免疫グロブリンに由来するＣＤＲを有し、分子の残りの免疫グロブリン由来部分が１つ（又はそれ以上）のヒト免疫グロブリンに由来する操作された抗体のタイプを指す。さらに、フレームワークサポート残基は、結合親和性を保持するために変更されてもよい。「ヒト化抗体」を得る方法は、当業者によく知られている。（例えば、Ｑｕｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，８６：１００２９－１００３２（１９８９），Ｈｏｄｇｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，９：４２１（１９９１）参照）。

【0065】

「単離」又は「精製」とは、それが自然に発生する成分の少なくともいくつかを含まない生体分子を意味する。「単離」又は「精製」とは、本明細書に開示の様々なポリペプチドを説明するために使用される場合、発現元の細胞又は細胞培養物から同定及び分離及び／又は回収されたポリペプチドを意味する。典型的には、精製されたポリペプチドは、少なくとも１つの精製工程により調製される。「単離又は精製された抗体」とは、異なる抗原結合特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を指す。

【0066】

「免疫原性」という用語は、抗体、Ｔ細胞、又は免疫原性物質に対する他の反応性免疫細胞の産生を誘発又は増強し、ヒト又は動物の免疫応答に寄与する物質を指す。免疫応答は、個体が、治療される障害を緩和又は軽減するために、投与された本発明の免疫原性組成物に対して十分な抗体、Ｔ細胞及び他の反応性免疫細胞を産生するときに起こる。免疫原性応答には一般に、免疫応答の細胞性（Ｔ細胞）と体液性（抗体）の両方のアームが含まれ、治療用タンパク質に対する抗体（抗薬物抗体、ＡＤＡ）は、ＩｇＭ、ＩｇＧ、ＩｇＥ及び／又はＩｇＡアイソタイプで構成される。

【0067】

特定の抗原又はエピトープに対する「特異的結合」又は「特異的に結合する」又は「特異的」とは、非特異的相互作用とは明らかに異なる結合を意味する。特異的結合は、例えば、一般に結合活性を持たない同様の構造の分子である対照分子の結合と比較して、分子の結合を決定することにより測定し得る。例えば、特異的結合は、標的に類似した制御分子との競合により決定し得る。

【0068】

特定の抗原又はエピトープに対する特異的結合は、例えば、少なくとも約１０^－４Ｍ、少なくとも約１０^－５Ｍ、少なくとも約１０^－６Ｍ、少なくとも約１０^－７Ｍ、少なくとも約１０^－８Ｍ、少なくとも約１０^－９Ｍ、少なくとも約１０^－１０Ｍ、少なくとも約１０^－１１Ｍ、少なくとも約１０^－１２Ｍ、又はそれ以上の抗原又はエピトープに対するＫＤを有する抗体によって示され得る。ここで、ＫＤは特定の抗体－抗原相互作用の解離速度を指す。典型的には、抗原に特異的に結合する抗体は、抗原又はエピトープに対して対照分子の２０～、５０～、１００～、５００～、１０００～、５０００～、１００００～倍、又はより大きいＫＤを有してもよい。

【0069】

また、特定の抗原又はエピトープに対する特異的結合は、例えば、対照に対するエピトープについて少なくとも２０～、５０～、１００～、５００～、１０００～、５０００～、１００００～倍、又はより大きい抗原又はエピトープに対するＫＡ又はＫａを有する抗体により示すことができる。ここで、ＫＡ又はＫａは、特定の抗体－抗原相互作用の結合（ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）速度を意味する。

【0070】

本明細書の開示は、本明細書に含まれる特定の実施形態及び実施例の以下の詳細な説明を参照することにより、より容易に理解されてもよい。本明細書の開示は、その特定の実施形態の特定の詳細を参照して説明されたが、そのような詳細な説明は、開示の範囲に対する限定とみなされるべきではない。

【0071】

実施例

【0072】

実施例１：ヒト化抗ＣＤ１９配列の設計

【0073】

全ての計算ステップは、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｔｕｄｉｏパッケージ（Ｄａｓｓａｕｌｔ Ｓｙｓｔｅｍｅｓ）を用いて実行された。まず、マウスＢＵ１２配列（ＭｃＤｏｎａｇｈ ｅｔ ａｌ．，２００９）を使用して構造モデルを作製した。隠れマルコフモデル（ＨＭＭ）を用いて入力配列における抗体フレームワーク領域を同定して抗体可変ドメインのデータベースにアライメントし、ＭＯＤＥＬＬＥＲソフトウェアソフトウェアを用いてこのアライメントによりモデルを構築してコアリングした。ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、ＣＤＲＬ３、ＣＤＲＨ１及びＣＤＲＨ２領域の既知の規範的クラスへの構造マッピングによりＣＤＲループモデリングを行い、フレームワークと同様にループモデルを構築した。

【0074】

マウスＢＵ１２抗体に由来のフレームワーク領域をアライメントし、最も近いヒト生殖細胞系列配列にマッチングし、重要な構造残基を除いて、ＣＤＲ領域をヒト配列にコピーした（Ｖｅｒｎｉｅｒ ｒｅｓｉｄｕｅｓ［Ａｌｍａｇｒｏ ａｎｄ Ｆｒａｎｓｓｏｎ，２００８］）。以前に構築された構造モデルを安定させると予測された変異をＲＭＳ勾配許容値３で１０００ステップの最急降下法により計算して評価した後、共役勾配最小化を行い、個体及び組み合わせた－ΔΔＧ対初期モデルに基づいて頻繁なヒト残基にマッチングする安定化変異を選択した。Ａｂｈｉｎａｎｄａｎ及びＭａｒｔｉｎの方法（２００７）に基づいてＡｂｙｓｉｓウェブサーバーにより、得られたヒト化配列（Ｈ１、配列番号１及び１３）のヒト化を試験した。図１Ａ及び１Ｂに示すように、軽鎖（Ｖｋ）及び重鎖（ＶＨ）の例としてＨ４を使用したヒト化配列は、対応するマウス配列（ＢＵ１２）（配列番号２５及び２７）よりも高いヒト性スコア（ｈｕｍａｎｎｅｓｓ ｓｃｏｒｅ）を示す。

【0075】

また、直接ＣＤＲ移植アプローチによりヒト化バージョンＨ５を生成した。参照抗体フレームワークを類似のヒト生殖系列残基に変異させ、ＣＤＲを変異フレームワークに直接移植してＨ５を生成した。得られたヒト化配列Ｈ５を基本配列として使用し、Ｈ５フレームワークにさらに変異を加えて、フレームワークの安定性を改善し、ヒト化配列（Ｈ６）を生成した。ヒト化配列Ｈ５（配列番号９及び２１）について、Ａｂｈｉｎａｎｄａｎ及びＭａｒｔｉｎ（２００７）の方法によりＡｂｙｓｉｓウェブサーバーを使用してヒト性を試験した。ヒト化配列は、マウス配列（ＢＵ１２）（配列番号２５及び２７）よりも高いヒト性スコア（humanness score）を示す（図１Ｃ及び図１Ｄ）。

【0076】

Ｈ１は、Ｃ末端にシグネチャーアミノ酸配列ＬＥＩＫがあるＢＵ１２のＦａｂ配列の可変ドメインに直接由来する最初のヒト化バージョンである。図２に示すように、最後の３つの残基（ＥＩＫ）は、自然界に存在する可変カッパ鎖に主に存在し、Ｆａｂドメインに特異的に位置する場合に安定性を提供する。この状況では、Ｆａｂ位置のＶＴＶＬで終わるＨ４を有することは、抗体の安定性にとって理想的ではない可能性がある。バージョンＨ７は、修飾されたＨ４であり、Ｆａｂドメインのコンテキストに位置する場合にタンパク質の安定性を改善すると仮定されている（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｍｃ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ＰＭＣ５０５８６３１／）。Ｈ７は、ＥＩＫを復元し、Ｈ７ＶＬとＨ７ＶＨの間にそれぞれＱからＣへの変異とＧからＣへの変異を介してジスルフィドステープルを導入することによって作成された。

【0077】

これらの設計された配列を比較して優先順位を付けるために、図２に示すように、すべてのヒト化可変領域（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ５、Ｈ６、及びＨ７）をヒト抗ＣＤ１９抗体２１Ｄ４の配列と整列させた（Ｒａｏ－Ｎａｉｋ ｅｔ ａｌ．，２００９）。Ｈ１に対する同一性％については、Ｈ２、Ｈ３、Ｈ４及びＨ７は９８．１％ＶＬ及び９９．１－１００％ＶＨであり、Ｈ５及びＨ６は８５％ＶＬ及び８６％ＶＨであり、２１Ｄ４は７０％ＶＬ及び５１％ＶＨである。これらの知見は、抗ＣＤ１９結合ドメインの一次配列がかなりの柔軟性を有することを示唆している。

【0078】

Ｔヒト化抗ＣＤ１９配列の免疫原性を予測するために、ＭｉｘＭＨＣ２ｐｒｅｄアルゴリズム（Ｇｆｅｌｌｅｒ Ｌａｂ、ｈｔｔｐｓ：／／ｇｉｔｈｕｂ．ｃｏｍ／ＧｆｅｌｌｅｒＬａｂ／ＭｉｘＭＨＣ２ｐｒｅｄ）を用いてマウス及びヒト化（ＶＨ／ＶＬ）配列内のペプチドの主要組織適合遺伝子複合体ＩＩ（ＭＨＣ－ＩＩ）の結合程度を予測した。このアルゴリズムは、Ｔ細胞エピトープを形成するのに十分な親和性でＭＣＨＩＩに結合する特定のアミノ酸配列内の「コア」ペプチドの数を検出する。配列における同定されたＭＨＣＩＩ結合ペプチドの数が多いほど、この配列に含まれる潜在性Ｔ細胞エピトープは多くなる。コアペプチドの数が多いと、前免疫原性（pro-immunogenic）のペプチドが含まれる可能性が高くなる。したがって、抗体可変領域内のコアペプチドの数を減らすことは、潜在性Ｔ細胞エピトープを排除することによってＡＤＡを減らすのに役立つ可能性がある。

【0079】

抗ＣＤ１９可変配列をｓｃＦｖ（ＶＨ－（Ｇ４Ｓ）４－ＶＬ）としてＭｉｘＭＨＣ２ｐｒｅｄアルゴリズムを通して試験した。このアルゴリズムは、複数の対立遺伝子間でスコアを付けるオプションを含む。この場合、「各ペプチドのスコアは、すべての対立遺伝子の中で最高のパーセンタイルランクとして見なされる」。このスコアリング戦略により、配列を調べてＭＨＣＩＩの任意の対立遺伝子に対する最強のリガンドを見つけることができる。抗体可変ドメインの配列解析では、コアペプチドの数は、相互作用の上位０．２％のスコアで任意のＭＨＣＩＩ対立遺伝子に結合できる配列中のペプチドの数に基づいて計算された。表１に示すように、ほとんどのヒト化配列は、親マウス配列よりもスコアが低く、これはＭＨＣＩＩ結合ペプチドが弱く、免疫原性のリスクが低いことを示している。ここで、ＭＨＣＩＩに強く結合すると予測された可変領域のコアペプチドの合計スコアは、マウス配列の９からヒト化配列の５に減少した（Ｈ１からＨ４及びＨ７；Ｈ５及びＨ６では変化なし）。軽鎖及び重鎖のヒト性スコアは、ヒト性Ｚスコア分析アルゴリズム（Ａｂｈｉｎａｎｄａｎ＆Ａｎｄｒｅｗ、２００７年）により計算された。ＶＨ配列の場合、バージョンＨ１－Ｈ４は２１Ｄ４と類似したヒト性を有し、Ｈ５及びＨ６はより高いヒト性を有し、Ｈ７はより低いヒト性を有した。ＶＫ配列の場合、Ｈ１－Ｈ７はすべて２１Ｄ４よりもやや低い類似のヒト性を有した。特に、すべてのヒト化配列（Ｈ１～Ｈ７、ＶＨ及びＶｋ）は、元のマウス配列よりも顕著に高いヒト性スコアを示した（表１）。ヒト性とＭＨＣ－ＩＩペプチド結合スコアの両方を考慮すると、Ｈ１－Ｈ４及びＨ７はヒト化抗ＣＤ１９抗体を産生する候補であった。

【0080】

実施例２：ヒト化抗ＣＤ１９モノクローナル抗体の発現

【0081】

ヒト化軽鎖ＣＤＲ、重鎖ＣＤＲ及びフレームワーク領域を特徴付けるために、Ｈ１及び他のペプチドをコードするＤＮＡ配列を重複断片で合成し、それぞれＣ末端ヒトκ配列又はヒトＩｇＧ ＣＨ１及びＦｃ領域を含む直線化ｐＴＴ５ベクター（ＮＥ Ｂｕｉｌｄｅｒ）にクローニングしてｍＡｂフォーマット（配列番号３７及び３９）を作成した。２１Ｄ４及びマウス（ＢＵ１２）可変領域のＤＮＡ配列も合成し、それぞれＣ末端ヒトκ配列又はＩｇＧ ＣＨ１及びＦｃ領域を含む直線化ｐＴＴ５ベクター内にクローニングしてキメラｍＡｂフォーマット（配列番号３３、３５、８３及び８５）を作成した。ＥｘｐｉＣＨＯ発現システム（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を用いて抗体配列を含むプラスミドＤＮＡを発現させた。ＳＩ－６３Ｃ１（ＢＵ１２マウス親抗ＣＤ１９可変配列を有する）、ＳＩ－６３Ｃ２（Ｈ１ヒト化抗ＣＤ１９可変配列を有する。ＳＩ－ｈｕＣＤ１９とも知られている）及びＳＩ－３４Ｃ１（２１Ｄ４ヒト抗ＣＤ１９可変配列を有する）の３つの組換え抗体を、プロテインＡアフィニティクロマトグラフィーカラム（ｍａｂＳｅｌｅｃｔ Ｒｅｓｉｎ，Ｇｅ ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いて培養上清から精製した（ＰＢＳ（５Ｘ Ｃｖ）で洗浄した後、２０ｍＭのグリシン（ｐＨ３．５）で溶出した）。得られたタンパク質を１００ＸＴｒｉｓ（ｐＨ８．５）で中和し、ＰＤＢ緩衝液に一晩透析した。安定性及び単分散性を確認するために、精製抗体を１ｍｇ／ｍｌに濃縮し、分析用ＨＰＬＣ（ｗａｔｅｒｓ、カラムｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ２００Ａ ３００ｍｍカラム）に注入した。精製された抗ＣＤ１９抗体は、１．８～２．５％の凝集体を有する正しいサイズでシャープな単分散ピークを示した（表２）。

【0082】

実施例３：ＳＩ－６３Ｃ２の特性評価

【0083】

精製されたＳＩ－６３Ｃ１、ＳＩ－６３Ｃ２及びＳＩ－３４Ｃ１抗体について、バイオレイヤー干渉法（ＦｏｒｔｅＢｉｏ ＯｃｔｅｔＲＥＤ３８４）によりそれらの結合親和性を試験した。抗体を抗ヒトＦｃバイオセンサーに結合し、ヒトＣＤ１９タンパク質（Ｒ＆Ｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｃａｔ＃９２６９－ＣＤ－０５０）を２００ｎＭから始まる最大濃度での２倍希釈の４点シリーズにおいて分析物として使用した。オクテット分析の結果は、ヒト及びカニクイザルＣＤ１９に対するＳＩ－６３Ｃ３（ＳＩ－ｈｕＣＤ１９としても知られている）の結合親和性は、３．８ｎＭ及び３．６ｎＭであり、それぞれヒト抗ＣＤ１９抗体（２１Ｄ４）の結合親和性（２．１ｎＭ及び３．８ｎＭ）に匹敵する。さらに、ＳＩ－６３Ｃ２のヒト化抗ＣＤ１９可変領域は、ヒトとカニクイザルＣＤ１９に対する結合特異性を維持するだけでなく、ＳＩ－６３Ｃ１（ＢＵ１２可変領域を有する）及びＳＩ－３４Ｃ１（２１Ｄ４可変領域を有する）に対して同等の結合親和性（ＫＤ）を示した（表２）。

【0084】

ＳＩ－６３Ｃ２の熱安定性を試験するために、温度を２５℃から７５℃まで０．５℃／ｍｉｎで上昇させながら動的光散乱により測定し、Ｗｙａｔｔ ＤｙｎａＰｒｏ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ ＩＩＩを用いてタンパク質の半径（１ｍｇ／ｍｌ）をモニタリングした。図３及び表２に示すように、結果としては、ＳＩ－６３Ｃ２及びＳＩ－６３Ｃ１は、ＤＬＳ Ｔｍによって測定されるように、類似の展開温度（ＳＩ－３４Ｃ１よりも高い）を示した。

【0085】

実施例４：ＳＩ－６３Ｃ２の結合特異性

【0086】

カニクイザルやアカゲザルなどの非ヒト霊長類（ＮＨＰ）は、ヒトとの類似性、予測可能な代謝安定性、及び歴史的に確立された毒性プロファイルのため、現在、抗体医薬品開発のリスク評価データを提供するために必要である。ＮＨＰの使用を最小限に抑え、効率を上げるために、抗体医薬品候補は、高い標的特異性及び交差反応性を有する必要がある。ＣＤ１９は汎Ｂ細胞マーカーであり、大部分の悪性Ｂ細胞によって発現される。ＣＤ１９は、ＣＤ２０と比較してＢ細胞の発生及び分化をより幅広くカバーする。ＣＤ２０は、カニクイザルやアカゲザルなどのヒト及びＮＨＰ由来のリンパ球のもう１つの汎Ｂ細胞マーカーである。多くのマウス抗ヒトＣＤ１９抗体のうち、ＢＵ１２はカニクイザル由来のＢリンパ球とより低い結合親和性で交差反応することができる（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，２０１６）。

【0087】

ヒト化によって交差反応性が変化するかどうかを判断するために、フローサイトメトリーを実行した。ＳＩ－６３Ｃ２抗体を用いてヒト、カニクイザル及びアカゲザルにそれぞれ由来する末梢血単核細胞に結合した。前方散乱光と側方散乱光に基づいてリンパ球をゲートし、続いて前方散乱光シグナルの高さと面積の比率に基づいて単一細胞をゲートした。生ＣＤ２０＋Ｂ細胞及びＣＤ２０－リンパ球を、膜透過性アミン反応色素の排除及びＣＤ２０抗体（クローン２Ｈ７、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）の結合レベルに基づいてゲートする。標識抗体の結合は、蛍光複合体の発光チャネルの細胞集団の幾何平均蛍光強度（ｇＭＦＩ）として決定された。図４のヒストグラム分析に示すように、ＳＩ－６３Ｃ２抗体は、ヒト、カニクイザル及びアカゲザルに由来のＣＤ２０＋Ｂ細胞（４Ａ）に結合するが、それらのＣＤ２０－リンパ球（４Ｂ）に結合しない。１群の抗ＣＤ１９抗体（即ち、ＳＪ２５Ｃ、ＬＴ１９、ＨＩＢ１９及び４Ｇ７）を比較したところ、ＳＩ－６３Ｃ２及びその親抗体ＳＩ－６３Ｃ１のみは、ヒト、カニクイザル及びアカゲザルに由来のＣＤ２０＋Ｂ細胞に対して顕著な結合親和性を示した（図５）。これらのデータにより、ヒト、カニクイザル及びアカゲザルＢ細胞に対するＳＩ－６３Ｃ２の結合特異性が維持されるが、ＥＣ５０で測定されたカニクイザルに対する交差反応性がヒトＣＤ１９に対する応答よりも低いままであることが確認された（表３）。

【0088】

実施例５：Ｈｉｓタグ付きヒト化抗ＣＤ１９ｓｃＦｖタンパク質

【0089】

ヒト化抗ＣＤ１９結合ドメインをｓｃＦｖユニットとして特徴付けるために、ヒト化抗ＣＤ１９可変領域（Ｈ１）をコードするＤＮＡ配列を、ｓｃＦｖのＣ末端に残基ＧＳＨＨＨＨＨＨを含むＨｉｓタグ付きｓｃＦｖ発現ベクターにクローニングした（配列番号４１）。ＥｘｐｉＣＨＯ発現システムを用いて、ヒト化抗ＣＤ１９ｓｃＦｖ－Ｈｉｓタグ付きタンパク質を発現させ、プロテインＬアフィニティークロマトグラフィーで精製し、ＳＩ－６３Ｒ１と命名した。分析用ＳＥＣからのデータは、ＳＩ－６３Ｒ１が目的のタンパク質を７０％含むことを示し、ＤＬＳ熱安定性試験で測定されたＳＩ－６３Ｒ１の展開温度は５８．８℃であった（図６）。

【0090】

オクテット結合アッセイによりＳＩ－６３Ｒ１の結合親和性を評価した。ＳＩ－６３Ｒ１タンパク質を１０ｕｇ／ｍｌで共有結合によりＡＲ２Ｇセンサーにロードし、連続希釈したＨｉｓタグ付きヒトＣＤ１９（２００ｎＭの最大濃度から１：２．５で希釈）に結合した。結果は、ＳＩ－６３Ｒ１がヒトＣＤ１９に対して低ナノモル範囲で結合親和性を有することを示している（表２）。

【0091】

実施例６：ヒト化抗ＣＤ１９ｓｃＦｖモノＦｃ融合タンパク質

【0092】

すべてのヒト化ペプチドをさらにスクリーニングして比較するために、ヒト化ＣＤ１９結合バリアント（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ５及びＨ６）をコードするＤＮＡ配列をｓｃＦｖ－モノＦｃフォーマットに構成してクローニングした（Ｄｉｍｉｔｒｏｖ ｅｔ ａｌ．２０１２）（配列番号５５、５７、５９、６１、６３、６５）。ＥｘｐｉＣＨＯ発現システムを用いて６つのヒト化抗ＣＤ１９ｓｃＦｖモノＦｃ融合タンパク質をそれぞれ発現させ、プロテインＡアフィニティクロマトグラフィーにより精製した。それらをそれぞれＳＩ－６３ＳＦ１（Ｈ１）、ＳＩ－６３ＳＦ２（Ｈ２）、ＳＩ－６３ＳＦ４（Ｈ３）、ＳＩ－６３ＳＦ５（Ｈ４）、ＳＩ－６３ＳＦ６（Ｈ５）及びＳＩ－６３ＳＦ７（Ｈ６）と命名した。発現及び精製プロセス後、６つのタンパク質について（収量（力価）、純度（％ＨＭＷ及びａＳＥＣ）、ヒトＣＤ１９に対する結合親和性（ＫＤ、Ｋｏｎ及びＫｄｉｓ）、熱安定性を含む）物理的特性を評価した。オクテットアッセイでは、ｓｃＦｖ－モノＦｃ融合タンパク質をＡＨＣセンサーにより１０ｕｇ／ｍｌでロードし、連続希釈したＨｉｓタグ付きヒトＣＤ１９に結合し（２００ｎＭの最大濃度から１：２．５で希釈）、結果は１：１結合モデルにグローバルフィッティングした。ＤＬＳ分析では、温度を０．５℃／分で２５℃から７５℃まで昇温させながらｓｃＦｖ－モノＦｃ融合タンパク質（１ｍｇ／ｍｌ）の半径をＷｙａｔｔ ＤｙｎａＰｒｏ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ ＩＩＩでモニタリングした。分析ＳＥＣプロファイルを図７に示し、すべての測定値を表４に示す。

【0093】

データは、ＳＩ－６３ＳＦ５（Ｈ４）が５１．８℃で最大のＤＬＳ融解温度（Ｔｍ）を有することを明らかにした（表４）。熱安定性が高いため、Ｈ４ペプチドを含むヒト化抗ＣＤ１９可変領域を選択してＧＮＣ抗体プラットフォームでさらに調査した。

【0094】

実施例７：ＧＮＣ抗体におけるヒト化抗ＣＤ１９ｓｃＦｖ又はＦａｂドメイン

【0095】

ガイダンス・ナビゲーションコントロール（Ｇｕｉｄａｎｃｅ ａｎｄ Ｎａｖｉｇａｔｉｏｎ Ｃｏｎｔｒｏｌ（ＧＮＣ））抗体は、少なくとも１つの標的細胞（腫瘍細胞、免疫細胞又は微生物細胞を含むが、これらに限定されない）によって発現される抗原に結合可能な多重特異性抗体、及び少なくとも１つのエフェクター細胞（免疫細胞など）によって発現される抗原（出願人の出願ＷＯ／２０１９／００５６４２を参照；その全体が本明細書に組み込まれる）を指す。ＧＮＣ抗体は、ｓｃＦｖとしても知られる１つ又は複数の一本鎖断片可変ドメインなどの抗体コアに様々な追加の結合ドメインが付着したＦａｂ及びＦｃ領域の抗体構造を含む。ＧＮＣ抗体は、腫瘍抗原を標的とし、免疫活性化受容体に関与し、僅かなコストで免疫エフェクター細胞に媒介される腫瘍の殺傷をダイレクトすることができる。例えば、四重特異的ＧＮＣ（テトラＧＮＣ）抗体は、構造的及び機能的に多様であるが比較的独立した結合ドメインで望ましい多面的な効果を発揮することが示されている（出願人の出願ＷＯ／２０１９／１９１１２０を参照；その全体が本明細書に組み込まれる）。この文脈において、ヒト化抗ＣＤ１９可変ドメインは、Ｆａｂ又はｓｃＦｖドメインのいずれかとして任意のＧＮＣ抗体に付加され得る。

【0096】

ＧＮＣ抗体におけるヒト化ＣＤ１９結合ドメインを特徴付けるために、Ｈ４及びＨ７をコードするＤＮＡ配列を構成し、それぞれＧＮＣ抗体フォーマットの５つのｓｃＦｖ位置の１つ及びＦａｂ位置にクローニングした（構成スキームを図８に示す）。変異Ｒ１９Ｓ（Ｋａｂａｔナンバリング）をＧＮＣ軽鎖上のＶＨ３含有ｓｃＦｖのヒト化（Ｈ４）ＶＨドメインのＦＲ１領域に選択的に組み込んだ（例えば、ＳＩ－５５Ｈ１１）。ＶＨ３含有ｓｃＦｖがＧＮＣ軽鎖に結合すると、ＶＨドメインは、精製中にプロテインＡレジンに結合し、軽鎖の単量体及び二量体の形成を引き起こすことで所望の重軽鎖ヘテロ四量体を汚染する可能性がある。ＶＨ３ファミリーメンバーのプロテインＡ結合を合理的に破壊するために、構造的なアプローチを採用して結合インターフェイスを中断した。結晶構造１ＤＥＥ（Ｇｒａｉｌｌｅ Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２０００．）は、ＶＨ３の残基Ｒ１９（Ｋａｂａｔナンバリング）がプロテインＡドメインＤの２つの側鎖と直接接触することを示した。特に、Ｑ３２及びＤ３６との接触を排除し、相互作用を大幅に弱めることができる。したがって、Ｒ１９をセリンに変異させ、側鎖が短いため、これらの相互作用を形成しない。さらに、Ｓ１９は他のＶＨファミリーメンバーに自然に存在し、他の置換よりも免疫原性が低い可能性があることを示唆している。１鎖あたり最大２つのＶＨ３ ｓｃＦｖを含み得るヘキサＧＮＣの場合、この変異は、所望の生成物の効率的な精製には特に重要である。

【0097】

表５には、ＳＩ－７７Ｈ３のＤ１（配列番号６７及び６９）、ＳＩ－７７Ｈ６のＤ２（Ｆａｂ）（配列番号７１、７３）、ＳＩ－５５Ｈ１１のＤ６（配列番号７５及び７７）にヒト化ＣＤ１９結合ドメインＨ４があるヘキサＧＮＣ抗体、及びＳＩ－３８Ｐ１２のＤ６（配列番号８７及び８９）にヒト化ＣＤ１９結合ドメインＨ４があるペンタＧＮＣ抗体が示される。これらのＧＮＣ抗体をコードする発現ベクターをＥｘｐｉＣＨＯシステムでトランスフェクトして発現させ、すべてのＧＮＣ抗体をプロテインＡアフィニティークロマトグラフィーで精製した。力価及びａＳＥＣで測定した収量と純度の結果は、ｓｃＦｖ又はＦａｂのいずれかとしてヒト化ＣＤ１９結合ドメインを有するＧＮＣ抗体が発現及び精製され得ることを示した（図９及び表６）。

【0098】

オクテット結合アッセイによりヒトＣＤ１９に対するヘキサ及びペンタＧＮＣ抗体の結合親和性を決定した。ＧＮＣ抗体を、ＡＨＣセンサーを介して１０ｕｇ／ｍｌでロードし、連続希釈（２００ｎＭの最大濃度から１：２．５で希釈）又は１００ｎＭの単一濃度のＨｉｓタグ付きヒトＣＤ１９に結合した。得られた１：１結合モデルに対するグローバルフィッティングは、これらのＧＮＣ抗体が低ナノモル範囲の親和性でＣＤ１９に結合することを示した（表６）。

【0099】

実施例８：ＧＮＣ抗体におけるヒト化ＣＤ１９結合ドメインの位置効果

【0100】

ヒト及びカニクイザル由来の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を用いてヒト化ＣＤ１９結合ドメインに媒介される抗体依存性細胞傷害を評価した。Ｔ細胞エンゲージャーをヒト又はカニクイザルのＰＢＭＣに添加し、５日間培養した。５日後、培養細胞を回収し、生存及び非生存ＣＤ２０＋Ｂ細胞の両方をＦＡＣＳで計数した。生存シングルＢ細胞と生存全Ｂ細胞（シングレット、ダブレット、又はゲート内の他の細胞）の両方の分析をそれぞれ評価した。カウントビーズコントロールにおいてスパイクを用いて相対的な総細胞数を定量化する。この研究では、試験されるヘキサＧＮＣ抗体は、ＳＩ－７７Ｈ３（Ｄ１にあるＨ４）、ＳＩ－７７Ｈ６（Ｄ２にあるＨ７、即ちＦａｂ）、ＳＩ－５５Ｈ１１（Ｄ６にあるＨ４）を含み、対照は、Ｆａｂ領域（Ｄ２）にヒトＣＤ１９結合ドメイン（２１Ｄ４）があるテトラＧＮＣ抗体ＳＩ－３８Ｅ１７（配列番号７９及び８１）であった（表５）。

【0101】

ＦＡＣＳによる単一細胞分析では、非細胞溶解性複合体の形成に対するＴ細胞エンゲージャーの効果を見逃す傾向があり、ほとんどは単一細胞のゲートの外にあるようである。対照的に、ダブレット細胞を含む分析はより多くのイベントをカバーするため、細胞間相互作用に対する完全な理解を提供することができる。図１０は、生存全Ｂ細胞のゲートを用いたＡＤＣＣ分析の結果を示す。対照抗体ＳＩ－３８Ｅ１７は、ヒトＣＤ１９に対して結合特異性を示したが、カニクイザルＣＤ１９に対して結合特異性を示さなかった。比較として、３つのヘキサＧＮＣ抗体はすべて、ヒト及びカニクイザルＰＢＭＣの両方に対して同様の応答を示した。予想外に、ＳＩ－７７Ｈ６は、ヒト化ＣＤ１９結合親和性の存在にもかかわらず、ＡＤＣＣをヒト及びカニクイザルＰＢＭＣの両方に媒介しないようであった（表６）。表５に示すように、ＳＩ－７７Ｈ６において、ヒト化ＣＤ１９結合ドメインは、抗体－コア構造のＦａｂ領域であるのに対し、ＳＩ－７７Ｈ３及びＳＩ－５５Ｈ１１の両方において、ヒト化ＣＤ１９結合ドメインは、抗体－コア構造に追加されたｓｃＦｖドメインである。ヘキサＧＮＣ抗体は、少なくとも６つ結合特異性を有するため、インビボで少なくとも２つの異なるタイプの細胞に同時に結合することができ、これは、個々の結合ドメインの親和性を評価することとは異なる。観察されたこの位置と効果の相関関係は、ＧＮＣ抗体におけるヒト化抗ＣＤ１９Ｆａｂドメインの位置効果によって媒介される生物学的に異なる結果があること、及びＳＩ－７７Ｈ６が活性化Ｔ細胞と標的Ｂ細胞との間の細胞溶解性免疫シナプスの適切な形成をサポートできない可能性があることを示唆している。ＣＤ１９は正常Ｂ細胞及び腫瘍性Ｂ細胞の両方で発現されるため、位置効果は、異なるタイプのがん（固形腫瘍及び液体腫瘍など）を治療するために各結合ドメインを割り当てる際に有用である可能性がある。例えば、ＳＩ－７７Ｈ６様ＧＮＣ抗体は、依然として高有効性で固形腫瘍を治療できながら、正常Ｂ細胞に対する細胞毒性が低い。他の実施例において、ＳＩ－７７Ｈ６様ＧＮＣ抗体は、他の腫瘍関連抗原に向けられた細胞溶解性相互作用におけるＴ細胞へのＢ細胞ヘルプの関与に役立つことができる。

【0102】

実施例９：ヒト化ＣＤ１９結合ドメインを有するヘキサＧＮＣ抗体によるＲＴＣＣ

【0103】

ヒト化ＣＤ１９結合ドメインを有するヘキサＧＮＣ抗体の細胞毒性効果を実証するために、Ｒａｊｉ細胞を用いてリダイレクトされたＴ細胞の細胞傷害（ＲＴＣＣ）の分析を実行した。リンパ芽球様細胞のＲａｊｉ株は、バーキットリンパ腫に由来する。３つのヘキサＧＮＣ抗体はそれぞれ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ３、ＰＤ－Ｌ１などのＣＤ１９以外の複数の腫瘍抗原に結合できるため（表５）、ｍＫａｔｅ２蛍光タンパク質を発現するＲａｊｉ細胞を、個々の腫瘍抗原に対する標識モノクローナル抗体で染色し、ＦＡＣＳで分析した。ヒストグラムの結果により、Ｒａｊｉ細胞がＣＤ１９を発現し、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ３又はＰＤ－Ｌ１の発現が検出されないことが確認された（図１１Ａ）。

【0104】

Ｔ細胞エンゲージャータンパク質の存在下（濃度１０ｎＭから１ｆＭ）でｍＫａｔｅ２蛍光タンパク質を発現するＲａｊｉ細胞をヒトＣＤ８Ｔ細胞（５つのＴ細胞／Ｒａｊｉ細胞）と８１時間共培養した（トリプリケート）。標的細胞の蛍光シグナルを特異的な細胞溶解の尺度として定量顕微鏡及び用量反応曲線（Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ８を用いて５パラメーター非対称シグモイド非線形回帰及び最小二乗法によりモデリングしたもの）により評価した。図１１Ｂに示すように、ＳＩ－５５Ｈ１１（ＥＣ５０、２ｐＭ）、ＳＩ－７７Ｈ３（ＥＣ５０、８ｐＭ）及びＳＩ－７７Ｈ６（ＥＣ５０、３０ｐＭ）のそれぞれにおけるヒト化ＣＤ１９結合ドメインは、腫瘍細胞の強力な細胞溶解を媒介し、ＳＩ－５５Ｈ１１の効力は、ヒト抗ＣＤ１９抗体（２１Ｄ４）であるＳＩ－３８Ｅ１７（ＥＣ５０、２ｐＭ）の効力と同じであった（表６）。ＳＩ－７７Ｈ６は、効力が低下した非最適な細胞溶解を示した。この現象は、細胞溶解誘導なしで正常Ｂ細胞に結合するＣＤ１９の効果と並行する。ＳＩ－７７Ｈ３は腫瘍細胞を完全に殺すことができたが、ＥＣ５０は低下した。したがって、最適化構成及び処理条件（例えば、活性化Ｔ細胞と標的細胞の比率）下で、開示されたヒト化ＣＤ１９結合ドメインは、カニクイザルＣＤ１９に対する交差反応性という付加特徴を有する多重特異性ＧＮＣ抗体におけるヒトＣＤ１９結合ドメインと同じ効力を発揮することができる。

【0105】

本明細書の開示は、特定の実施形態又は実施例を参照して説明されたが、実施形態は例示であり、開示範囲はそのように限定されないことが理解されてもよい。本明細書の開示の代替の実施形態は、本明細書の開示が関係する当業者に明らかになり得る。そのような代替実施形態は、本明細書の開示の範囲内に包含されると見なされる。従って、本明細書の開示の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義され、前述の説明によってサポートされている。本明細書の開示において引用又は言及された全ての参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0106】

参考文献
1. Watkins MP, Bartlett NL. CD19-targeted immunotherapies for treatment of patients with non-Hodgkin B-cell lymphomas. Expert Opin Investig Drugs. 2018;27(7):601-611. doi:10.1080/13543784.2018.1492549.
2.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5058631/.)
3. McDonagh, Charlotte et. Al. CD19 Binding agents and Uses Thereof. US 20090136526 A1.
4. Rao-Naik et. al. CD19 Antibodies and their uses. US 20090142349 A1.
5. Dimitrov et al. 2012: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2017.01545/full.
6.(Graille M. et al. Proc. Nat. Acad. Sci. 2000.)

【0107】

【表1】

【0108】

【表2】

【0109】

【表3】

【0110】

【表4】

【0111】

【表5】

【0112】

【表6】

【0113】

>Sequence ID 1: Humanized Version 1(H1VH) Amino Acid Sequence
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>Sequence ID 21: Humanized Version 5 (H5VL) Amino Acid Sequence
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>Sequence ID 22: Humanized Version 5 (H5VL) Nucleotide Sequence
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>Sequence ID 23: Humanized Version 6 (H6VL) Amino Acid Sequence
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>Sequence ID 24: Humanized Version 6 (H6VL) Nucleotide Sequence
GAAATAGTGATGACGCAGTCACCTAGCACCCTTAGTGCTTCTGTAGGAGACAGGGTTATAATTACCTGCAGTGCTAGTTCCTCAGTGTCATACATGCACTGGTATCAGCAGAAACCGGGAAAAGCTCCAAAGCTGCTTATATACGACACGTCCAAATTGGCATCAGGTGTCCCCAGTCGATTTAGTGGCTCTGGCTCAGGGGCTGAATTTACGCTCACAATCTCCAGCCTCCAACCAGATGACTTCGCCACATACTACTGTTTTCAGGGCTCAGTGTATCCGTTTACTTTCGGCCAGGGGACAAAGTTGACTGTACTT

>Sequence ID 25: BU12 VH: Mouse anti-CD19 VH Amino Acid Sequence
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>Sequence ID 26: BU12 VH: Mouse anti-CD19 VH Nucleotide Sequence
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>Sequence ID 27: BU12 VL: Mouse anti-CD19 VL Amino Acid Sequence
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>Sequence ID 28: BU12 VL: Mouse anti-CD19 VL Nucleotide Sequence
GAAAACGTGCTGACCCAGAGCCCGGCGATTATGAGCGCGAGCCCGGGCGAAAAAGTGACCATGACCTGCAGCGCGAGCAGCAGCGTGAGCTATATGCATTGGTATCAGCAGAAAAGCAGCACCAGCCCGAAACTGTGGATTTATGATACCAGCAAACTGGCGAGCGGCGTGCCGGGCCGCTTTAGCGGCAGCGGCAGCGGCAACAGCCATTTTCTGACCATTAGCAGCATGGAAGCGGAAGATGTGGCGACCTATTATTGCTTTCAGGGCAGCGTGTATCCGTTTACCTTTGGCAGCGGCACCAAACTGGAAATTAAA

>Sequence ID 29: 21D4 human antibody VH Amino Acid Sequence
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>Sequence ID 30: 21D4 human antibody VH Nucleotide Sequence
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>Sequence ID 31: 21D4 human antibody VL Amino Acid Sequence
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>Sequence ID 32: 21D4 human antibody VL Nucleotide Sequence
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>Sequence ID 33: SI-63C1 Heavy Chain Amino Acid Sequence
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>Sequence ID 34: SI-63C1 Heavy Chain Nucleotide Sequence
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>Sequence ID 35: SI-63C1 Light Chain Amino Acid Sequence
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>Sequence ID 36: SI-63C1 Light Chain Nucleotide Sequence
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>Sequence ID 37: SI-63C2 Heavy Chain Amino Acid Sequence
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>Sequence ID 38: SI-63C2 Heavy Chain Nucleotide Sequence
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>Sequence ID 39: SI-63C2 Light Chain Amino Acid Sequence
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>Sequence ID 40: SI-63C2 Light Chain Nucleotide Sequence
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>Sequence ID 41: SI-63R1 (H1 ScFv-His) Amino Acid Sequence ENVLTQSPASLSASPGERVTITCSASSSVSYMHWYQQKPGQAPKLWIYDTSKLASGVPSRFSGSGSGNDHTLTISSMEPEDFATYYCFQGSVYPFTFGQGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQVTLKESGPGLVQPGQTLRLTCAFSGFSLSTSGMGVGWIRQPPGKGLEWLAHIWWDDDKRYNPALKSRLTISKDTSKNQVYLQMNSLDAEDTAVYYCARMELWSYYFDYWGQGTLVTVSSGSHHHHHH

>Sequence ID 42: SI-63R1 (H1 ScFv-His) Nucleotide Sequence
GAAAATGTATTGACACAGAGCCCCGCCTCCCTCAGTGCCTCACCTGGGGAAAGGGTAACTATCACTTGCTCTGCATCAAGCAGCGTCTCATACATGCATTGGTATCAACAAAAGCCTGGACAGGCCCCCAAGCTCTGGATATACGATACGAGCAAGCTGGCTTCCGGCGTACCTAGCCGCTTCAGTGGTTCCGGCTCAGGCAACGATCACACCCTTACGATTTCCAGTATGGAACCCGAAGATTTTGCAACTTATTATTGTTTCCAGGGGAGCGTGTACCCATTCACTTTCGGGCAGGGGACAAAATTGGAGATAAAGGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCACAGGTCACATTGAAGGAATCTGGCCCCGGCCTTGTTCAGCCAGGACAGACCCTTAGGCTCACCTGTGCCTTCAGTGGTTTTTCTCTTAGCACTAGCGGTATGGGGGTCGGCTGGATTCGGCAGCCTCCCGGCAAAGGTCTTGAGTGGTTGGCTCACATTTGGTGGGACGACGACAAACGGTATAATCCTGCCTTGAAAAGTCGGCTGACCATTAGTAAGGATACCTCAAAAAATCAAGTGTACTTGCAAATGAATAGCCTTGACGCCGAGGATACGGCTGTATATTATTGCGCGCGGATGGAACTCTGGTCTTACTACTTTGATTATTGGGGGCAGGGGACTCTCGTCACGGTCTCGAGTGGATCCCATCATCACCATCACCATTGA

>Sequence ID 43: SI-63SV1 Amino Acid Sequence
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>Sequence ID 44: SI-63SV1 Nucleic Acid Sequence
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>Sequence ID 45: SI-63SV2 Amino Acid Sequence
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>Sequence ID 46: SI-63SV2 Nucleic Acid Sequence
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>Sequence ID 47: SI-63SV3 Amino Acid Sequence
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>Sequence ID 48: SI-63SV3 Nucleic Acid Sequence
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>Sequence ID 49: SI-63SV4 Amino Acid Sequence
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>Sequence ID 50: SI-63SV4 Nucleic Acid Sequence
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>Sequence ID 51: SI-63SV5 Amino Acid Sequence
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>Sequence ID 52: SI-63SV5 Nucleic Acid Sequence
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>Sequence ID 53: SI-63SV6 Amino Acid Sequence
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>Sequence ID 54: SI-63SV6 Nucleic Acid Sequence
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>Sequence ID 55: SI-63SF1 (H1 ScFv-monoFc) Amino Acid Sequence
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>Sequence ID 56: SI-63SF1 (H1 ScFv-monoFc) Nucleotide Sequence
GAAAATGTATTGACACAGAGCCCCGCCTCCCTCAGTGCCTCACCTGGGGAAAGGGTAACTATCACTTGCTCTGCATCAAGCAGCGTCTCATACATGCATTGGTATCAACAAAAGCCTGGACAGGCCCCCAAGCTCTGGATATACGATACGAGCAAGCTGGCTTCCGGCGTACCTAGCCGCTTCAGTGGTTCCGGCTCAGGCAACGATCACACCCTTACGATTTCCAGTATGGAACCCGAAGATTTTGCAACTTATTATTGTTTCCAGGGGAGCGTGTACCCATTCACTTTCGGGCAGGGGACAAAATTGGAGATAAAGGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCACAGGTCACATTGAAGGAATCTGGCCCCGGCCTTGTTCAGCCAGGACAGACCCTTAGGCTCACCTGTGCCTTCAGTGGTTTTTCTCTTAGCACTAGCGGTATGGGGGTCGGCTGGATTCGGCAGCCTCCCGGCAAAGGTCTTGAGTGGTTGGCTCACATTTGGTGGGACGACGACAAACGGTATAATCCTGCCTTGAAAAGTCGGCTGACCATTAGTAAGGATACCTCAAAAAATCAAGTGTACTTGCAAATGAATAGCCTTGACGCCGAGGATACGGCTGTATATTATTGCGCGCGGATGGAACTCTGGTCTTACTACTTTGATTATTGGGGGCAGGGGACTCTCGTCACGGTCTCGAGT
GGGGGATCCTCTGGAAGTGGCTCCGGCAGCACTGGGCTCGTACCAAGGGGGTCCACATCCAGTAGCGGTACTGGCACATCCGCGGGAACCCCCGTCGCTGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCTAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGAGATGCCACGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGAAGCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCACCCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGCTCCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAAGGTTCAGGCCTGAACGATATTTTTGAAGCGCAGAAAATTGAATGGCATGAA

>Sequence ID 57: SI-63SF2 (H2 ScFv-monoFc) Amino Acid Sequence
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>Sequence ID 58: SI-63SF2 (H2 ScFv-monoFc) Nucleotide sequence
GAAAATGTATTGACACAGAGCCCCGCCTCCCTCAGTGCCTCACCTGGGGAAAGGGTAACTATCACTTGCTCTGCATCAAGCAGCGTCTCATACATGCATTGGTATCAACAAAAGCCTGGACAGGCCCCCAAGCTCTGGATATACGATACGAGCAAGCTGGCTTCCGGCGTACCTAGCCGCTTCAGTGGTTCCGGCTCAGGCAACGATCACACCCTTACGATTTCCAGTATGGAACCCGAAGATTTTGCAACTTATTATTGTTTCCAGGGGAGCGTGTACCCATTCACTTTCGGGCAGGGGACAAAAATTACGATACTGGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCACAGGTCACATTGAAGGAATCTGGCCCCGGCCTTGTTCAGCCAGGACAGACCCTTAGGCTCACCTGTGCCTTCAGTGGTTTTTCTCTTAGCACTAGCGGTATGGGGGTCGGCTGGATTCGGCAGCCTCCCGGCAAAGGTCTTGAGTGGTTGGCTCACATTTGGTGGGACGACGACAAACGGTATAATCCTGCCTTGAAAAGTCGGCTGACCATTAGTAAGGATACCTCAAAAAATCAAGTGTACTTGCAAATGAATAGCCTTGACGCCGAGGATACGGCTGTATATTATTGCGCGCGGATGGAACTCTGGTCTTACTACTTTGATTATTGGGGGCAGGGGACTCTCGTCACGGTCTCGAGT GGGGGATCCTCTGGAAGTGGCTCCGGCAGCACTGGGCTCGTACCAAGGGGGTCCACATCCAGTAGCGGTACTGGCACATCCGCGGGAACCCCCGTCGCTGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCTAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGAGATGCCACGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGAAGCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCACCCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGCTCCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAAGGTTCAGGCCTGAACGATATTTTTGAAGCGCAGAAAATTGAATGGCATGAA

>Sequence ID 59: SI-63SF4 (H3 ScFv-monoFc) Amino Acid Sequence
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>Sequence ID 60: SI-63SF4 (H3 ScFv-monoFc) Nucleotide Sequence
GAAAATGTATTGACACAGAGCCCCGCCTCCCTCAGTGCCTCACCTGGGGAAAGGGTAACTATCACTTGCTCTGCATCAAGCAGCGTCTCATACATGCATTGGTATCAACAAAAGCCTGGACAGGCCCCCAAGCTCTGGATATACGATACGAGCAAGCTGGCTTCCGGCGTACCTAGCCGCTTCAGTGGTTCCGGCTCAGGCAACGATCACACCCTTACGATTTCCAGTATGGAACCCGAAGATTTTGCAACTTATTATTGTTTCCAGGGGAGCGTGTACCCATTCACTTTCGGGCAGGGGACAAAACTTACGGTACTGGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCACAGGTCACATTGAAGGAATCTGGCCCCGGCCTTGTTCAGCCAGGACAGACCCTTAGGCTCACCTGTGCCTTCAGTGGTTTTTCTCTTAGCACTAGCGGTATGGGGGTCGGCTGGATTCGGCAGCCTCCCGGCAAAGGTCTTGAGTGGTTGGCTCACATTTGGTGGGACGACGACAAACGGTATAATCCTGCCTTGAAAAGTCGGCTGACCATTAGTAAGGATACCTCAAAAAATCAAGTGTACTTGCAAATGAATAGCCTTGACGCCGAGGATACGGCTGTATATTATTGCGCGCGGATGGAACTCTGGTCTTACTACTTTGATTATTGGGGGCAGGGGACTCTCGTCACGGTCTCGAGT
GGGGGATCCTCTGGAAGTGGCTCCGGCAGCACTGGGCTCGTACCAAGGGGGTCCACATCCAGTAGCGGTACTGGCACATCCGCGGGAACCCCCGTCGCTGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCTAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGAGATGCCACGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGAAGCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCACCCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGCTCCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAAGGTTCAGGCCTGAACGATATTTTTGAAGCGCAGAAAATTGAATGGCATGAA

>Sequence ID 61: SI-63SF5 (H4 ScFv-monoFc) Amino Acid Sequence
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>Sequence ID 62: SI-63SF5 (H4 ScFv-monoFc) Nucleotide Sequence
GAAAATGTATTGACACAGAGCCCCGCCTCCCTCAGTGCCTCACCTGGGGAAAGGGTAACTATCACTTGCTCTGCATCAAGCAGCGTCTCATACATGCATTGGTATCAACAAAAGCCTGGACAGGCCCCCAAGCTCTGGATATACGATACGAGCAAGCTGGCTTCCGGCGTACCTAGCCGCTTCAGTGGTTCCGGCTCAGGCAACGATCACACCCTTACGATTTCCAGTATGGAACCCGAAGATTTTGCAACTTATTATTGTTTCCAGGGGAGCGTGTACCCATTCACTTTCGGGCAGGGGACAAAAGTTACGGTACTGGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCACAGGTCACATTGAAGGAATCTGGCCCCGGCCTTGTTCAGCCAGGACAGACCCTTAGGCTCACCTGTGCCTTCAGTGGTTTTTCTCTTAGCACTAGCGGTATGGGGGTCGGCTGGATTCGGCAGCCTCCCGGCAAAGGTCTTGAGTGGTTGGCTCACATTTGGTGGGACGACGACAAACGGTATAATCCTGCCTTGAAAAGTCGGCTGACCATTAGTAAGGATACCTCAAAAAATCAAGTGTACTTGCAAATGAATAGCCTTGACGCCGAGGATACGGCTGTATATTATTGCGCGCGGATGGAACTCTGGTCTTACTACTTTGATTATTGGGGGCAGGGGACTCTCGTCACGGTCTCGAGT
GGGGGATCCTCTGGAAGTGGCTCCGGCAGCACTGGGCTCGTACCAAGGGGGTCCACATCCAGTAGCGGTACTGGCACATCCGCGGGAACCCCCGTCGCTGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCTAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGAGATGCCACGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGAAGCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCACCCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGCTCCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAAGGTTCAGGCCTGAACGATATTTTTGAAGCGCAGAAAATTGAATGGCATGAA

>Sequence ID 63: SI-63SF6 (H5 ScFv-monoFc) Amino Acid Sequence
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>Sequence ID 64: SI-63SF6 (H5 ScFv-monoFc) Nucleotide Sequence
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>Sequence ID 65: SI-63SF7 (H6 ScFv-monoFc) Amino Acid Sequence
EIVMTQSPSTLSASVGDRVIITCSASSSVSYMHWYQQKPGKAPKLLIYDTSKLASGVPSRFSGSGSGAEFTLTISSLQPDDFATYYCFQGSVYPFTFGQGTKLTVLGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCSFSGFSLSTSGMGVGWVRQAPGKGLEWVGHIWWDDDKRYNPALKSRFTISRDTSKNTVYLQMNSLRAEDTAVYYCARMELWSYYFDYWGQGTLVTVSSGSSGSGSGSTGLVPRGSTSSSGTGTSAGTPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLRCHVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTKPVLDSDGSFFLYSTLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHNHYTQKSLSLSPGKGSGLNDIFEAQKIEWHE

>Sequence ID 66: SI-63SF7 (H6 ScFv-monoFc) Nucleotide Sequence
GAAATAGTGATGACGCAGTCACCTAGCACCCTTAGTGCTTCTGTAGGAGACAGGGTTATAATTACCTGCAGTGCTAGTTCCTCAGTGTCATACATGCACTGGTATCAGCAGAAACCGGGAAAAGCTCCAAAGCTGCTTATATACGACACGTCCAAATTGGCATCAGGTGTCCCCAGTCGATTTAGTGGCTCTGGCTCAGGGGCTGAATTTACGCTCACAATCTCCAGCCTCCAACCAGATGACTTCGCCACATACTACTGTTTTCAGGGCTCAGTGTATCCGTTTACTTTCGGCCAGGGGACAAAGTTGACTGTACTTGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCAGAGGTGCAACTTGTGGAAAGCGGCGGCGGGTTGGTGCAACCTGGCGGTTCACTTCGGCTCTCATGTAGCTTCAGTGGTTTTTCCCTTAGCACAAGCGGGATGGGTGTCGGGTGGGTCCGCCAAGCGCCTGGCAAAGGTCTGGAATGGGTTGGTCACATTTGGTGGGATGATGACAAAAGGTATAATCCCGCGCTGAAATCTAGATTTACTATTAGTCGGGATACGAGTAAGAACACGGTGTATCTGCAAATGAACAGTCTCAGGGCAGAGGATACAGCGGTATATTATTGTGCTCGAATGGAGCTGTGGTCTTACTATTTTGATTACTGGGGCCAGGGCACGTTGGTAACGGTCTCGAGTGGATCCTCTGGAAGTGGCTCCGGCAGCACTGGGCTCGTACCAAGGGGGTCCACATCCAGTAGCGGTACTGGCACATCCGCGGGAACCCCCGTCGCTGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCTAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGAGATGCCACGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGAAGCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCACCCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGCTCCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAAGGTTCAGGCCTGAACGATATTTTTGAAGCGCAGAAAATTGAATGGCATGAA

>Sequence ID 67: SI-77H3 Heavy Chain Amino Acid Sequence
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>Sequence ID 68: SI-77H3 Heavy Chain Nucleic Acid Sequence
GAAAATGTATTGACACAGAGCCCCGCCTCCCTCAGTGCCTCACCTGGGGAAAGGGTAACTATCACTTGCTCTGCATCAAGCAGCGTCTCATACATGCATTGGTATCAACAAAAGCCTGGACAGGCCCCCAAGCTCTGGATATACGATACGAGCAAGCTGGCTTCCGGCGTACCTAGCCGCTTCAGTGGTTCCGGCTCAGGCAACGATCACACCCTTACGATTTCCAGTATGGAACCCGAAGATTTTGCAACTTATTATTGTTTCCAGGGGAGCGTGTACCCATTCACTTTCGGGCAGGGGACAAAAGTGACCGTCCTAGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCACAGGTCACATTGAAGGAATCTGGCCCCGGCCTTGTTCAGCCAGGACAGACCCTTAGCCTCACCTGTGCCTTCAGTGGTTTTTCTCTTAGCACTAGCGGTATGGGGGTCGGCTGGATTCGGCAGCCTCCCGGCAAAGGTCTTGAGTGGTTGGCTCACATTTGGTGGGACGACGACAAACGGTATAATCCTGCCTTGAAAAGTCGGCTGACCATTAGTAAGGATACCTCAAAAAATCAAGTGTACTTGCAAATGAATAGCCTTGACGCCGAGGATACGGCTGTATATTATTGCGCTCGGATGGAACTCTGGTCTTACTACTTTGATTATTGGGGGCAGGGGACTCTCGTCACGGTCTCGAGTGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCACAAGTACAGTTGCAGCAATCCGGTCCCGGTCTCGTCAAACCGAGTGAGACGCTTAGTATAACGTGTACTGTTTCAGGCTTTAGCCTTACGAACTATGGAGTTCACTGGATTCGGCAGGCACCCGGCAAATGTTTGGAATGGCTGGGTGTTATTTGGTCAGGTGGAAATACAGACTATAACACCCCCTTTACAAGTCGGTTCACAATTACGAAAGATAATTCCAAAAATCAAGTTTATTTCAAGTTGAGATCCGTCCGCGCGGACGACACTGCGATCTACTATTGTGCGAGGGCACTGACCTACTACGATTACGAATTTGCGTATTGGGGGCAAGGGACTCTTGTAACAGTCTCCAGTGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCGCGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCGAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCGGGTACGACATGTGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGCATGCATTGCTGCTGGTAGTGCTGGTATCACTTACGACGCGAACTGGGCGAAAGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGAGATCGGCGTTTTCGTTCGACTACGCCATGGACCTCTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTGTCGAGCGGTGGAGGCGGATCTGGCGGAGGTGGTTCCGGCGGTGGCGGCTCCGGTGGAGGCGGCTCTGACATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAGTTCCCACTTAAACTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATAAGGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTTACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAACAGGGTTATAGTTGGGGTAATGTTGATAATGTTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAAGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGCTCCGGACGGTCGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTACTGCCTCTGGATTCACCATCAGTAGCTACCACATGCAGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTACATCGGAACCATTAGTAGTGGTGGTAATGTATACTACGCAAGCTCCGCTAGAGGCAGATTCACCATCTCCAGACCCTCGTCCAAGAACACGGTGGATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGACTCTGGTTATAGTGATCCTATGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCTTCAGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCAGACGTTGTGATGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACCTGTCAGGCCAGTCAGAACATTAGGACTTACTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCAGCCAATCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGCCTGGCGATGCTGCAACTTACTATTGTCAGTCTACCTATCTTGGTACTGATTATGTTGGCGGTGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAATGA

>Sequence ID 69: SI-77H3 Light Chain Amino Acid Sequence
EIVMTQSPSTLSASVGDRVIITCQASESISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASKLASGVPSRFSGSGSGAEFTLTISSLQPDDFATYYCQGYFYFISRTYVNSFGQGTKLTVLGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLSLSCAASGFTISTNAMSWVRQAPGKGLEWVGVITGRDITYYASWAKGRFTISRDTSKNTVYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGGSSAITSNNIWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSEIVLTQSPSTLSVSPGERATFSCRASQSIGTNIHWYQQKPGKPPRLLIKYASESISGIPDRFSGSGSGTEFTLTISSVQSEDFAVYYCQQNNNWPTTFGCGTKLTVLRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECGGGGSGGGGSGGGGSQSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNFVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSDRPSGVSDRFSGSKSGNTASLIISGLQADDEADYYCSSYGSSSTHVIFGGGTKVTVLGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQESGGGLVKPGGSLSLSCAASGFTFSSYWMSWVRQAPGKGLEWVANINRDGSASYYVDSVKGRFTISRDDAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRGVGYFDLWGRGTLVTVSS

>Sequence ID 70: SI-77H3 Light Chain Nucleotide Sequence
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>Sequence ID 71: SI-77H6 Heavy Chain Amino Acid Sequence
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>Sequence ID 72: SI-77H6 Heavy Chain Nucleotide Sequence
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>Sequence ID 73: SI-77H6 Light Chain Amino Acid Sequence
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>Sequence ID 74: SI-77H6 Light Chain Nucleotide sequence
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>Sequence ID 75: SI-55H11 Heavy Chain Amino Acid Sequence
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>Sequence ID 76: SI-55H11 Heavy Chain Nucleotide Sequence
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>Sequence ID 77: SI-55H11 Light Chain Amino Acid Sequence
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>Sequence ID 78: SI-55H11 Light Chain Nucleotide Sequence
GAAAATGTATTGACACAGAGCCCCGCCTCCCTCAGTGCCTCACCTGGGGAAAGGGTAACTATCACTTGCTCTGCATCAAGCAGCGTCTCATACATGCATTGGTATCAACAAAAGCCTGGACAGGCCCCCAAGCTCTGGATATACGATACGAGCAAGCTGGCTTCCGGCGTACCTAGCCGCTTCAGTGGTTCCGGCTCAGGCAACGATCACACCCTTACGATTTCCAGTATGGAACCCGAAGATTTTGCAACTTATTATTGTTTCCAGGGGAGCGTGTACCCATTCACTTTCGGGCAGGGGACAAAAGTGACCGTCCTAGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCACAGGTCACATTGAAGGAATCTGGCCCCGGCCTTGTTCAGCCAGGACAGACCCTTAGCCTCACCTGTGCCTTCAGTGGTTTTTCTCTTAGCACTAGCGGTATGGGGGTCGGCTGGATTCGGCAGCCTCCCGGCAAAGGTCTTGAGTGGTTGGCTCACATTTGGTGGGACGACGACAAACGGTATAATCCTGCCTTGAAAAGTCGGCTGACCATTAGTAAGGATACCTCAAAAAATCAAGTGTACTTGCAAATGAATAGCCTTGACGCCGAGGATACGGCTGTATATTATTGCGCTCGGATGGAACTCTGGTCTTACTACTTTGATTATTGGGGGCAGGGGACTCTCGTCACGGTCTCGAGTGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCAGACGTCGTGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAAGCCAGTGAGAGCATTAGCAGTTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGAAGCATCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTTACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAAGGCTATTTTTATTTTATTAGTCGTACTTATGTAAATTCTTTCGGCTGTGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTGGCGGTGGCGGTAGCGGTGGCGGCGGAAGTGGTGGCGGAGGATCCCAGTCTGCCCTGACTCAGCCTGCCTCCGTGTCTGGGTCTCCTGGACAGTCGATCACCATCTCCTGCACTGGAACCAGCAGTGACGTTGGTGGTTATAACTTTGTCTCCTGGTACCAACAACACCCAGGCAAAGCCCCCAAACTCATGATCTATGATGTCAGTGATCGGCCCTCAGGGGTGTCTGATCGCTTCTCCGGCTCCAAGTCTGGCAACACGGCCTCCCTGATCATCTCTGGCCTCCAGGCTGACGACGAGGCTGATTATTACTGCAGCTCATATGGGAGCAGCAGCACTCATGTGATTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGACCGTCCTAGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGTTCCGGCGGTGGCGGCTCCGGTGGAGGCGGCTCTCAGGTGCAATTGCAGGAGTCGGGGGGAGGCCTGGTCAAGCCTGGAGGGTCCCTGAGTCTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGTAGTTATTGGATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCCAACATAAACCGCGATGGAAGTGCGAGTTACTATGTGGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACGACGCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGATCGTGGGGTGGGCTACTTCGATCTCTGGGGCCGTGGCACCCTGGTCACCGTCTCTAGCTGA

>Sequence ID 79: SI-38E17 Heavy Chain Amino Acid Sequence
DVVMTQSPSTLSASVGDRVTINCQASESISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASKLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQGYFYFISRTYVNSFGGGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTISTNAMSWVRQAPGKGLEWIGVITGRDITYYASWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGGSSAITSNNIWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSEVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFSSSWIGWVRQAPGKGLEWMGIIYPDDSDTRYSPSFQGQVTISADKSIRTAYLQWSSLKASDTAMYYCARHVTMIWGVIIDFWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCAVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSFSSGYDMCWVRQAPGKGLEWIACIAAGSAGITYDANWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSAFSFDYAMDLWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQASQSISSHLNWYQQKPGKAPKLLIYKASTLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQGYSWGNVDNVFGGGTKVEIKGGGGSGGGGSRSLVESGGGLVQPGGSLRLSCTASGFTISSYHMQWVRQAPGKGLEYIGTISSGGNVYYASSARGRFTISRPSSKNTVDLQMNSLRAEDTAVYYCARDSGYSDPMWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQSPSSVSASVGDRVTITCQASQNIRTYLSWYQQKPGKAPKLLIYAAANLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISDLEPGDAATYYCQSTYLGTDYVGGAFGGGTKVEIK

>Sequence ID 80: SI-38E17 Heavy Chain Amino Acid Sequence
GACGTCGTGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAAGCCAGTGAGAGCATTAGCAGTTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGAAGCATCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAAGGCTATTTTTATTTTATTAGTCGTACTTATGTAAATTCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAAGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCAGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCATCAGTACCAATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAGTCATTACTGGTCGTGATATCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGCGCGACGGTGGATCATCTGCTATTACTAGTAACAACATTTGGGGCCAAGGAACTCTGGTCACCGTTTCTTCAGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCGAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAGAAACCAGGAGAGTCTCTGAAGATCTCCTGTAAGGGTTCTGGATACAGCTTTAGCAGTTCATGGATCGGCTGGGTGCGCCAGGCACCTGGGAAAGGCCTGGAATGGATGGGGATCATCTATCCTGATGACTCTGATACCAGATACAGTCCATCCTTCCAAGGCCAGGTCACCATCTCAGCCGACAAGTCCATCAGGACTGCCTACCTGCAGTGGAGTAGCCTGAAGGCCTCGGACACCGCTATGTATTACTGTGCGAGACATGTTACTATGATTTGGGGAGTTATTATTGACTTCTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCGCGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTATACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCGAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCGGGTACGACATGTGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGCATGCATTGCTGCTGGTAGTGCTGGTATCACTTACGACGCGAACTGGGCGAAAGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGAGATCGGCGTTTTCGTTCGACTACGCCATGGACCTCTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGGTGGAGGCGGATCTGGCGGAGGTGGTTCCGGCGGTGGCGGCTCCGGTGGAGGCGGCTCTGACATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAGTTCCCACTTAAACTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATAAGGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTTACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAACAGGGTTATAGTTGGGGTAATGTTGATAATGTTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAAGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCCGGTCGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTACAGCCTCTGGATTCACCATCAGTAGCTACCACATGCAGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTACATCGGAACCATTAGTAGTGGTGGTAATGTATACTACGCGAGCTCCGCGAGAGGCAGATTCACCATCTCCAGACCCTCGTCCAAGAACACGGTGGATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGACTCTGGTTATAGTGATCCTATGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCAGACGTTGTGATGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACCTGTCAGGCCAGTCAGAACATTAGGACTTACTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCAGCCAATCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGCCTGGCGATGCTGCAACTTACTATTGTCAGTCTACCTATCTTGGTACTGATTATGTTGGCGGTGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA

>Sequence ID 81: SI-38E17 Light Chain Amino Acid Sequence
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>Sequence ID 82: SI-38E17 Light Chain Nucleotide Sequence
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>Sequence ID 83: SI-34C1 Heavy Chain Amino Acid Sequence
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>Sequence ID 84: SI-34C1 Heavy Chain Nucleotide Sequence
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>Sequence ID 85: SI-34C1 Light Chain Amino Acid Sequence
AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSALAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQFNSYPFTFGPGTKVDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

>Sequence ID 86: SI-34C1 Light Chain Nucleotide Sequence
GCCATCCAGTTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGGGCATTAGCAGTGCTTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCTCCTAAGCTCCTGATCTATGATGCCTCCAGTTTGGAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTATTACTGTCAACAGTTTAATAGTTACCCATTCACTTTCGGCCCTGGGACCAAAGTGGATATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT

>Sequence ID 87: SI-38P12 Heavy Chain Amino Acid Sequence
QIVLSQSPAILSASPGEKVTMTCRASSSVSYIHWFQQKPGSSPKPWIYATSNLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRVEAEDAATYYCQQWTSNPPTFGGGTKLTVLGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYNMHWVKQTPGRGLEWIGAIYPGNGDTSYNQKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARSTYYGGDWYFNVWGAGTTVTVSSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTISTNAMSWVRQAPGKGLEWIGVITGRDITYYASWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGGSSAITSNNIWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCAVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSFSSGYDMCWVRQAPGKGLEWIACIAAGSAGITYDANWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSAFSFDYAMDLWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQASQSISSHLNWYQQKPGKAPKLLIYKASTLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQGYSWGNVDNVFGGGTKVEIKGGGGSGGGGSGRSLVESGGGLVQPGGSLRLSCTASGFTISSYHMQWVRQAPGKGLEYIGTISSGGNVYYASSARGRFTISRPSSKNTVDLQMNSLRAEDTAVYYCARDSGYSDPMWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQSPSSVSASVGDRVTITCQASQNIRTYLSWYQQKPGKAPKLLIYAAANLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISDLEPGDAATYYCQSTYLGTDYVGGAFGGGTKVEIK

>Sequence ID 88: SI-38P12 Heavy Chain Nucleotide Sequence
CAGATCGTGCTGAGCCAGAGCCCCGCCATCCTGAGCGCCAGCCCCGGCGAGAAGGTGACCATGACCTGCCGGGCCAGCAGCAGCGTGAGCTACATCCACTGGTTCCAGCAGAAGCCCGGCAGCAGCCCCAAGCCCTGGATCTACGCCACCAGCAACCTGGCCAGCGGCGTGCCCGTGCGGTTCAGCGGCAGCGGCAGCGGCACCAGCTACAGCCTGACCATCAGCCGGGTGGAGGCCGAGGACGCCGCCACCTACTACTGCCAGCAGTGGACCAGCAACCCCCCCACCTTCGGCGGCGGCACCAAGCTGACCGTGCTGGGTGGTGGTGGCTCTGGAGGAGGCGGGAGCGGGGGTGGTGGCTCAGGTGGTGGAGGTTCCCAGGTGCAGCTGCAGCAGCCCGGCGCCGAGCTGGTGAAGCCCGGCGCCAGCGTGAAGATGAGCTGCAAGGCCAGCGGCTACACCTTCACCAGCTACAACATGCACTGGGTGAAGCAGACCCCCGGCCGGGGCCTGGAGTGGATCGGCGCCATCTACCCCGGCAACGGCGACACCAGCTACAACCAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACCCTGACCGCCGACAAGAGCAGCAGCACCGCCTACATGCAGCTGAGCAGCCTGACCAGCGAGGACAGCGCCGTGTACTACTGCGCCCGGAGCACCTACTACGGCGGCGACTGGTACTTCAACGTGTGGGGCGCCGGCACCACCGTGACCGTCTCGAGTGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCAGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCATCAGTACCAATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAGTCATTACTGGTCGTGATATCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGACGGTGGTTCTTCTGCTATTACTAGTAACAACATTTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTGTCCTCAGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCGCGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCGAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCGGGTACGACATGTGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGCATGCATTGCTGCTGGTAGTGCTGGTATCACTTACGACGCGAACTGGGCGAAAGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGAGATCGGCGTTTTCGTTCGACTACGCCATGGACCTCTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTGTCGAGCGGTGGAGGCGGATCTGGCGGAGGTGGTTCCGGCGGTGGCGGCTCCGGTGGAGGCGGCTCTGACATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAGTTCCCACTTAAACTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATAAGGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTTACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAACAGGGTTATAGTTGGGGTAATGTTGATAATGTTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAAGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGCTCCGGACGGTCGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTACTGCCTCTGGATTCACCATCAGTAGCTACCACATGCAGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTACATCGGAACCATTAGTAGTGGTGGTAATGTATACTACGCAAGCTCCGCTAGAGGCAGATTCACCATCTCCAGACCCTCGTCCAAGAACACGGTGGATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGACTCTGGTTATAGTGATCCTATGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCTTCAGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCAGACGTTGTGATGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACCTGTCAGGCCAGTCAGAACATTAGGACTTACTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCAGCCAATCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGCCTGGCGATGCTGCAACTTACTATTGTCAGTCTACCTATCTTGGTACTGATTATGTTGGCGGTGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAATGA

>Sequence ID 89: SI-38P12 Light Chain Amino Acid Sequence
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>Sequence ID 90: SI-38P12 Light Chain Nucleotide Sequence
GAAAATGTATTGACACAGAGCCCCGCCTCCCTCAGTGCCTCACCTGGGGAAAGGGTAACTATCACTTGCTCTGCATCAAGCAGCGTCTCATACATGCATTGGTATCAACAAAAGCCTGGACAGGCCCCCAAGCTCTGGATATACGATACGAGCAAGCTGGCTTCCGGCGTACCTAGCCGCTTCAGTGGTTCCGGCTCAGGCAACGATCACACCCTTACGATTTCCAGTATGGAACCCGAAGATTTTGCAACTTATTATTGTTTCCAGGGGAGCGTGTACCCATTCACTTTCGGGCAGGGGACAAAAGTGACGGTACTGGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGTTCCGGCGGTGGCGGCTCCGGTGGAGGCGGCTCTCAGGTCACATTGAAGGAATCTGGCCCCGGCCTTGTTCAGCCAGGACAGACCCTTAGGCTCACCTGTGCCTTCAGTGGTTTTTCTCTTAGCACTAGCGGTATGGGGGTCGGCTGGATTCGGCAGCCTCCCGGCAAAGGTCTTGAGTGGTTGGCTCACATTTGGTGGGACGACGACAAACGGTATAATCCTGCCTTGAAAAGTCGGCTGACCATTAGTAAGGATACCTCAAAAAATCAAGTGTACTTGCAAATGAATAGCCTTGACGCCGAGGATACGGCTGTATATTATTGCGCGCGGATGGAACTCTGGTCTTACTACTTTGATTATTGGGGGCAGGGGACTCTCGTCACGGTCTCGAGCGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCAGACGTCGTGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAAGCCAGTGAGAGCATTAGCAGTTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGAAGCATCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAAGGCTATTTTTATTTTATTAGTCGTACTTATGTAAATTCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT

>Sequence ID 91: Humanized Version 7(H7VH) Amino Acid Sequence
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>Sequence ID 92: Humanized Version 7(H7VH) Nucleotide Sequence
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>Sequence ID 93: Humanized Version 7(H7VL) Amino Acid Sequence
ENVLTQSPASLSASPGERVTITCSASSSVSYMHWYQQKPGQAPKLWIYDTSKLASGVPSRFSGSGSGNDHTLTISSMEPEDFATYYCFQGSVYPFTFGCGTKVEIK

>Sequence ID 94: Humanized Version 7(H7VL) Nucleotide Sequence
GAAAATGTATTGACACAGAGCCCCGCCTCCCTCAGTGCCTCACCTGGGGAAAGGGTAACTATCACTTGCTCTGCATCAAGCAGCGTCTCATACATGCATTGGTATCAACAAAAGCCTGGACAGGCCCCCAAGCTCTGGATATACGATACGAGCAAGCTGGCTTCCGGCGTACCTAGCCGCTTCAGTGGTTCCGGCTCAGGCAACGATCACACCCTTACGATTTCCAGTATGGAACCCGAAGATTTTGCAACTTATTATTGTTTCCAGGGGAGCGTGTACCCATTCACTTTCGGGTGTGGGACAAAAGTGGAGATCAAG

>Sequence ID 95: SI-63SV7 Amino Acid Sequence
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>Sequence ID 96: SI-63SV7 Nucleic Acid Sequence
GAAAATGTATTGACACAGAGCCCCGCCTCCCTCAGTGCCTCACCTGGGGAAAGGGTAACTATCACTTGCTCTGCATCAAGCAGCGTCTCATACATGCATTGGTATCAACAAAAGCCTGGACAGGCCCCCAAGCTCTGGATATACGATACGAGCAAGCTGGCTTCCGGCGTACCTAGCCGCTTCAGTGGTTCCGGCTCAGGCAACGATCACACCCTTACGATTTCCAGTATGGAACCCGAAGATTTTGCAACTTATTATTGTTTCCAGGGGAGCGTGTACCCATTCACTTTCGGGTGTGGGACAAAAGTGGAGATCAAGGGTGGCGGAGGCAGTGGTGGCGGGGGCAGCGGAGGTGGTGGTTCAGGGGGTGGTGGGAGCCAGGTCACATTGAAGGAATCTGGCCCCGGCCTTGTTCAGCCAGGACAGACCCTTAGGCTCACCTGTGCCTTCAGTGGTTTTTCTCTTAGCACTAGCGGTATGGGGGTCGGCTGGATTCGGCAGCCTCCCGGCAAATGTCTTGAGTGGTTGGCTCACATTTGGTGGGACGACGACAAACGGTATAATCCTGCCTTGAAAAGTCGGCTGACCATTAGTAAGGATACCTCAAAAAATCAAGTGTACTTGCAAATGAATAGCCTTGACGCCGAGGATACGGCTGTATATTATTGCGCTCGGATGGAACTCTGGTCTTACTACTTTGATTATTGGGGGCAGGGGACTCTCGTCACGGTGTCGAGT

【図1】

【図2】

【図3】

【図4A】

【図4B】

【図5A】

【図5B】

【図5C】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10A】

【図10B】

【図11A】

【図11B】

【配列表】

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