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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2025-02-26
(45)【発行日】2025-03-06
(54)【発明の名称】ベンゾ複素環置換テトラヒドロイソキノリン系化合物
(51)【国際特許分類】
C07D 401/14 20060101AFI20250227BHJP
C07D 417/14 20060101ALI20250227BHJP
C07D 493/04 20060101ALI20250227BHJP
A61K 31/4725 20060101ALI20250227BHJP
A61K 31/5415 20060101ALI20250227BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20250227BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20250227BHJP
A61P 9/04 20060101ALI20250227BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20250227BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20250227BHJP
C07D 487/10 20060101ALI20250227BHJP
C07D 405/14 20060101ALI20250227BHJP
C07H 13/12 20060101ALI20250227BHJP
A61K 31/7004 20060101ALI20250227BHJP
【ＦＩ】
C07D401/14
C07D417/14 CSP
C07D493/04 101D
A61K31/4725
A61K31/5415
A61P43/00 111
A61P1/04
A61P9/04
A61P13/12
A61P1/16
C07D487/10
C07D405/14
C07H13/12
A61K31/7004
【請求項の数】
7
(21)【出願番号】P 2023537062
(86)(22)【出願日】2021-12-17
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2023-12-25
(86)【国際出願番号】 CN2021139314
(87)【国際公開番号】W WO2022127917
(87)【国際公開日】2022-06-23
【審査請求日】2023-08-16
(31)【優先権主張番号】202011508096.4
(32)【優先日】2020-12-18
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202110266745.2
(32)【優先日】2021-03-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202111523273.0
(32)【優先日】2021-12-13
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(73)【特許権者】
【識別番号】521155852
【氏名又は名称】シャンハイ ジェミンケア ファーマシューティカル カンパニー，リミティド
(73)【特許権者】
【識別番号】521155863
【氏名又は名称】チアンシー ジェミンケア グループ カンパニー、リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100099759
【弁理士】
【氏名又は名称】青木 篤
(74)【代理人】
【識別番号】100123582
【弁理士】
【氏名又は名称】三橋 真二
(74)【代理人】
【識別番号】100117019
【弁理士】
【氏名又は名称】渡辺 陽一
(74)【代理人】
【識別番号】100141977
【弁理士】
【氏名又は名称】中島 勝
(74)【代理人】
【識別番号】100138210
【弁理士】
【氏名又は名称】池田 達則
(74)【代理人】
【識別番号】100203828
【弁理士】
【氏名又は名称】喜多村 久美
(72)【発明者】
【氏名】クオ シューチュン
(72)【発明者】
【氏名】ファン チュン
(72)【発明者】
【氏名】ウー ナン
(72)【発明者】
【氏名】ファン チーホア
(72)【発明者】
【氏名】シー ウェンチアン
(72)【発明者】
【氏名】リウ ヤン
(72)【発明者】
【氏名】ポン チエンピャオ
(72)【発明者】
【氏名】クオ ハイピン
【審査官】早乙女 智美
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１２－５１４００９（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１５－５２６４５９（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０２０－５０５３３３（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１８／１２９５５６（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２００５－５１５２０５（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００８－５０６７１１（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｋ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）で表される化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩【化1】
Ｒ １ は、ＣＨ ３ 、
【化2】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ ２ 、ＣＮ、ＣＨ ３ 、
【化3】
Ｒ７、Ｒ８は、それぞれ独立してＨから選択され、
Ｔは、Ｎ及びＣＨから選択され、
環Ａは、ピロリジン－２－オン、イソチアゾリジン－１，１－ジオキシド、１，２－チアジン－１，１－ジオキシド、ピペリジン－２－オン、３，４－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン、５，６－ジヒドロ－２Ｈ－１，２－チアジン－１，１－ジオキシド、ピリジニル及びピラゾリルから選択され、前記ピロリジン－２－オン、イソチアゾリジン－１，１－ジオキシド、１，２－チアジン－１，１－ジオキシド、ピペリジン－２－オン、３，４－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン、５，６－ジヒドロ－２Ｈ－１，２－チアジン－１，１－ジオキシド、ピリジニル又はピラゾリルは、１、２又は３個のＲにより任意選択で置換され、
ｎは、２及び３から選択され、
Ｌ１は、
【化4】
Ｌ２は、
【化5】
Ｌ３は、単結合、
【化6】
Ｌ４は、
【化7】
【化8】
Ｘは、単結合、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、
【化9】
Ｒは、それぞれ独立してＨ、ＯＨ、ＮＨ２、
【化10】
【請求項2】
構造単位【化11】
【化12】
【請求項3】
Ｌ４は、【化13】
【請求項4】
構造単位【化14】
【請求項5】
下記式から選択される、下記式の化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩。【化15-1】
【化15-2】
【化15-3】
【化15-4】
【化15-5】
【化15-6】
【化15-7】
【化15-8】
【化15-9】
【化15-10】
【化15-11】
【請求項6】
ＮＨＥ－媒介のナトリウムイオン又は水素イオンの逆輸送を阻害するための医薬の製造における、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項7】
過敏性腸症候群、心不全、慢性腎臓病、末期腎疾患又は肝疾患から選択される疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本出願は下記の優先権を主張する：
出願番号：ＣＮ２０２０１１５０８０９６．４、出願日：２０２０年１２月１８日；
出願番号：ＣＮ２０２１１０２６６７４５．２、出願日：２０２１年０３月１１日；
出願番号：ＣＮ２０２１１１５２３２７３．０、出願日：２０２１年１２月１３日。
出願番号：ＣＮ２０２０１１５０８０９６．４、出願日：２０２０年１２月１８日；
出願番号：ＣＮ２０２１１０２６６７４５．２、出願日：２０２１年０３月１１日；
出願番号：ＣＮ２０２１１１５２３２７３．０、出願日：２０２１年１２月１３日。
【0002】
本発明は、医薬化学の分野に関し、具体的には、本発明は、ベンゾ複素環置換テトラヒドロイソキノリン系化合物及びその製造方法と使用に関する。
【背景技術】
【0003】
リン酸は、シグナル伝達、エネルギー生産、ミネラル代謝など、様々な代謝プロセスを調節する重要なミネラルであり、主に小腸で吸収され、腎臓で濾過され、その後、尿細管を介して再吸収又は排泄される。従って、毎日のリン酸塩摂取量に違いがあるにもかかわらず、血清リン酸塩濃度は依然として生理学的範囲内に維持されている。進行した慢性腎臓病（ｃｈｒｏｎｉｃ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ、ＣＫＤ）患者では、腎臓のリン代謝機能が基本的に失われ、高リン血症が引き起こされる。研究によると、高リン血症は、血管石灰化の誘発、心血管疾患の発生率と死亡リスクの増加、二次性副甲状腺機能亢進症、腎性骨異栄養症による代謝性骨疾患、異所性石灰化、腎不全と心血管疾患の進行促進を含む、ＣＫＤ患者における複数の有害な臨床転帰と関連していることが示されている。
【0004】
現在、高リン血症の主な治療法は、低リン食、血液透析治療、及び食事時のリン酸塩結合剤系薬物の服用である。臨床経験によれば、食事によるリン酸塩摂取量の制御は困難であり、血液透析の効率には限界があるため、リン酸塩結合剤系薬物の使用は現在の血中リンを減らすための重要な治療法である。現在、臨床で一般的に使用されているリン酸塩結合剤系薬物には、主に金属イオン（カルシウム／マグネシウム／鉄／ランタン）を含むリン酸塩結合剤とイオン交換樹脂タイプの結合剤（セベラマー又は炭酸セベラマー）の２つのタイプがある。前者の金属イオンを含むリン酸塩結合剤の場合、患者は薬物中の金属イオンの管理を強化する必要があり、かつ薬物はｐＨの影響を受けてリン結合効果が弱いため、下痢を引き起こしやすく、患者が耐えられない。後者はイオン交換によってリンと結合し、胃腸管に吸収されず、蓄積が減少し、前者と比較して副作用が少ない。しかし、両者は薬物の使用量が多く、価格が高く、患者のコンプライアンスも悪い。
【0005】
現在、腸管でのリン酸塩の吸収には、主に受動的な傍細胞輸送とトランスポーターに依存した能動的な輸送の２つの経路があることが知られており、受動的な傍細胞リン酸塩輸送は人体がリン酸塩を吸収する主な原因であると考えられている。細胞傍経路のリン酸塩輸送は主にリン酸塩の濃度勾配によって駆動され、細胞間に形成される密着結合複合体によって吸収され、この密着結合複合体はシグナル伝達の調節を通じて特定のイオンに対して浸透圧特異的であることが文献で示されている。ナトリウム－水素アンチポーター（Ｓｏｄｉｕｍ-ｈｙｄｒｏｇｅｎ ａｎｔｉｐｏｒｔｅｒ ３、ＮＨＥ３／ＳＬＣ９Ａ３）は、腸上皮細胞の先端に発現する消化管輸送タンパク質であり、主にナトリウムイオンのバランスを維持する役割を担っており、腸管のＮＨＥ３活性を阻害することにより、腸管のナトリウム吸収に影響を及ぼし、それによって腸上皮細胞内の水素イオン濃度を変化させ、局所的なｐＨの変化に影響を及ぼし、細胞間に形成される密着結合複合体のリン酸塩に対する透過性を低下させ、細胞傍経路によるリン酸塩の吸収を減少させる。臨床現場では、進行したＣＫＤ患者における血中リン制御のニーズは満たされておらず、異なるメカニズムを備えた血中リン低下薬をさらに開発する必要がある。
【0006】
中国で販売されている薬物の中では、ＣＫＤ患者における高リン血症の診断方法は比較的に単一であるため、血清リン濃度を低下させるためのより効果的で安全な薬物をさらに開発する必要がある。
【発明の概要】
【0007】
本発明の一態様において、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩を提供する。
ただし、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル及び４～６員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル又は４～６員ヘテロシクロアルキルは、１、２又は３個のＲにより任意選択で置換され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６ヘテロアルキルは、１、２又は３個のＲにより任意選択で置換され、
Ｒ７、Ｒ８は、それぞれ独立してＨから選択され、
或いは、Ｒ７とＲ１は一緒に連結されて５～６員環を形成し、
或いは、Ｒ８とＲ１は一緒に連結されて５～６員環を形成し、
Ｔは、Ｎ及びＣＨから選択され、
環Ａは、５～６員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロシクロアルケニル及び５～６員ヘテロアリールから選択され、前記５～６員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロシクロアルケニル又は５～６員ヘテロアリールは、１、２又は３個のＲにより任意選択で置換され、
ｎは、２及び３から選択され、
Ｌ１は、
から選択され、前記
は、１、２又は３個のＲにより任意選択で置換され、
Ｌ２は、
から選択され、前記
は、１、２又は３個のＲにより任意選択で置換され、
Ｌ３は、単結合、
から選択され、前記
は、１、２又は３個のＲにより任意選択で置換され、
Ｌ４は、
から選択され、前記
は、１、２又は３個のＲにより任意選択で置換され、
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｃ３－８シクロアルキル、５～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ５－１０スピロシクリル、５～１０員スピロヘテロシクリル、Ｃ５－１０縮合シクリル、５～１０員縮合ヘテロシクリル、Ｃ５－１０アリール、５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ３－８シクロアルキル、５～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ５－１０スピロシクリル、５～１０員スピロヘテロシクリル、Ｃ５－１０縮合シクリル、５～１０員縮合ヘテロシクリル、Ｃ５－１０アリール又は５～１２員ヘテロアリールは、１、２又は３個のＲｘにより任意選択で置換され、
ＲＸは、それぞれ独立してＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルアミノ、５～６員ヘテロシクロアルキル、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル及び－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルアミノ、５～６員ヘテロシクロアルキル、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル又は－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－３アルキルは、１、２、３、４又は５個のＲにより任意選択で置換され、
Ｒは、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、
、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルアミノ及び５～６員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルアミノ又は５～６員ヘテロシクロアルキルは、１、２又は３個のＲ’により任意選択で置換され、
Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３及びＣＯＯＨから選択され、
前記４～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、５～６員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロシクロアルケニル、５～６員ヘテロアリール、６～１２員ヘテロアリール、５～１０員スピロヘテロシクリル及び５～１０員縮合ヘテロシクリルは、独立してＯ、ＮＨ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２及びＮから選択される１、２又は３個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。
【化1】
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル及び４～６員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル又は４～６員ヘテロシクロアルキルは、１、２又は３個のＲにより任意選択で置換され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６ヘテロアルキルは、１、２又は３個のＲにより任意選択で置換され、
Ｒ７、Ｒ８は、それぞれ独立してＨから選択され、
或いは、Ｒ７とＲ１は一緒に連結されて５～６員環を形成し、
或いは、Ｒ８とＲ１は一緒に連結されて５～６員環を形成し、
Ｔは、Ｎ及びＣＨから選択され、
環Ａは、５～６員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロシクロアルケニル及び５～６員ヘテロアリールから選択され、前記５～６員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロシクロアルケニル又は５～６員ヘテロアリールは、１、２又は３個のＲにより任意選択で置換され、
ｎは、２及び３から選択され、
Ｌ１は、
【化2】
【化3】
Ｌ２は、
【化4】
【化5】
Ｌ３は、単結合、
【化6】
【化7】
Ｌ４は、
【化8】
【化9】
Ｘは、単結合、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｃ３－８シクロアルキル、５～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ５－１０スピロシクリル、５～１０員スピロヘテロシクリル、Ｃ５－１０縮合シクリル、５～１０員縮合ヘテロシクリル、Ｃ５－１０アリール、５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ３－８シクロアルキル、５～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ５－１０スピロシクリル、５～１０員スピロヘテロシクリル、Ｃ５－１０縮合シクリル、５～１０員縮合ヘテロシクリル、Ｃ５－１０アリール又は５～１２員ヘテロアリールは、１、２又は３個のＲｘにより任意選択で置換され、
ＲＸは、それぞれ独立してＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルアミノ、５～６員ヘテロシクロアルキル、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル及び－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルアミノ、５～６員ヘテロシクロアルキル、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル又は－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－３アルキルは、１、２、３、４又は５個のＲにより任意選択で置換され、
Ｒは、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、
【化10】
Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３及びＣＯＯＨから選択され、
前記４～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、５～６員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロシクロアルケニル、５～６員ヘテロアリール、６～１２員ヘテロアリール、５～１０員スピロヘテロシクリル及び５～１０員縮合ヘテロシクリルは、独立してＯ、ＮＨ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２及びＮから選択される１、２又は３個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。
【0008】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、
、Ｍｅ、ＣＦ３、
から選択され、残りの変数は本発明に定義された通りである。
【化11】
【化12】
【0009】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、
、ピペリジニル及びテトラヒドロピロリルから選択され、前記ＣＨ３、
、ピペリジニル又はテトラヒドロピロリルは、１、２又は３個のＲにより任意選択で置換され、残りの変数は本発明に定義された通りである。
【化13】
【化14】
【0010】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、
から選択され、残りの変数は本発明に定義された通りである。
【化15】
【0011】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨ３、
から選択され、残りの変数は本発明に定義された通りである。
【化16】
【0012】
本発明のいくつかの実施形態において、上記環Ａは、ピロリジン－２－オン、イソチアゾリジン－１，１－ジオキシド、１，２－チアジン－１，１－ジオキシド、ピペリジン－２－オン、３，４－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン、５，６－ジヒドロ－２Ｈ－１，２－チアジン－１，１－ジオキシド、ピリジニル及びピラゾリルから選択され、前記ピロリジン－２－オン、イソチアゾリジン－１，１－ジオキシド、１，２－チアジン－１，１－ジオキシド、ピペリジン－２－オン、３，４－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン、５，６－ジヒドロ－２Ｈ－１，２－チアジン－１，１－ジオキシド、ピリジニル又はピラゾリルは、１、２又は３個のＲにより任意選択で置換され、残りの変数は本発明に定義された通りである。
【0013】
本発明のいくつかの実施形態において、上記構造単位
から選択され、残りの変数は本発明に定義された通りである。
【化17】
【0014】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｌ１は、
から選択され、残りの変数は本発明に定義された通りである。
【化18】
【0015】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｌ２は、
から選択され、残りの変数は本発明に定義された通りである。
【化19】
【0016】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｌ３は、単結合、
から選択され、残りの変数は本発明に定義された通りである。
【化20】
【0017】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｌ４は、
から選択され、前記
は、１、２又は３個のＲにより任意選択で置換され、残りの変数は本発明に定義された通りである。
【化21】
【化22】
【0018】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｌ４は、
から選択され、残りの変数は本発明に定義された通りである。
【化23】
【0019】
本発明のいくつかの実施形態において、上記構造単位
から選択され、残りの変数は本発明に定義された通りである。
【化24】
【0020】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｘは、単結合、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ５－８スピロシクリル、５～８員スピロヘテロシクリル、Ｃ５－８縮合シクリル、５～８員縮合ヘテロシクリル、フェニル及び５～６員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ５－８スピロシクリル、５～８員スピロヘテロシクリル、Ｃ５－１０縮合シクリル、５～８員縮合ヘテロシクリル、フェニル及び５～６員ヘテロアリールは、１、２又は３個のＲＸにより任意選択で置換され、残りの変数は本発明に定義された通りである。
【0021】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｘは、単結合、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、５～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－８スピロシクリル、５～８員スピロヘテロシクリル、Ｃ５－８架橋ヘテロシクリル、５～８員架橋ヘテロシクリル、Ｃ５－８縮合シクリル、５～８員縮合ヘテロシクリル、フェニル及び５～６員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、５～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－８スピロシクリル、５～８員スピロヘテロシクリル、Ｃ５－８架橋ヘテロシクリル、５～８員架橋ヘテロシクリル、Ｃ５－８縮合シクリル、５～８員縮合ヘテロシクリル、フェニル及び５～６員ヘテロアリールは、１、２又は３個のＲＸにより任意選択で置換され、残りの変数は本発明に定義された通りである。
【0022】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｘは、単結合、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、５～８員ヘテロシクロアルキル、フェニル及び５～６員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、５～８員ヘテロシクロアルキル、フェニル及び５～６員ヘテロアリールは、１、２又は３個のＲＸにより任意選択で置換され、残りの変数は本発明に定義された通りである。
【0023】
本発明のいくつかの実施形態において、上記ＲＸは、ＯＨ、ＮＨ２、
から選択され、残りの変数は本発明に定義された通りである。
【化25】
【0024】
本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｘは、単結合、Ｎ、
から選択され、残りの変数は本発明に定義された通りである。
【化26】
【0025】
本発明のさらなる態様において、本発明は、下記式から選択される、下記式の化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩をさらに提供する。
【0026】
【化27-1】
【化27-2】
【化27-3】
【化27-4】
【化27-5】
【化27-6】
【化27-7】
【化27-8】
【化27-9】
【化27-10】
【化27-11】
【0027】
本発明のさらなる態様において、本発明は、ＮＨＥ－媒介のナトリウムイオン又は水素イオンの逆輸送を阻害するための医薬の製造における、前述の化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩の使用をさらに提供する。
【0028】
本発明のさらなる態様において、本発明は、過敏性腸症候群、心不全、慢性腎臓病、末期腎疾患又は肝疾患を治療するための薬物の製造における、前述の化合物、その光学異性体及びその薬学的に許容される塩の使用をさらに提供する。
【0029】
定義と説明
別途に説明しない限り、本明細書で使用される下記の用語及び語句は、下記の意味を有するものとする。特定の用語や語句は、特に定義されていない場合、不確定又は不明瞭であるとみなされるべきではなく、通常の意味に従って理解されるべきである。本明細書に商品名が記載されている場合、対応する商品名又はその有効成分を指すことを意図している。
別途に説明しない限り、本明細書で使用される下記の用語及び語句は、下記の意味を有するものとする。特定の用語や語句は、特に定義されていない場合、不確定又は不明瞭であるとみなされるべきではなく、通常の意味に従って理解されるべきである。本明細書に商品名が記載されている場合、対応する商品名又はその有効成分を指すことを意図している。
【0030】
本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形について、健全な医学的判断の範囲内にあり、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適し、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応又はほかの問題又は合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に見合ったことを指す。
【0031】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明で見出される特定の置換基を有する化合物と比較的毒性のない酸又は塩基とから製造される本発明の化合物の塩を指す。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩は、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒中でそのような化合物の中性形態を十分な量の塩基と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン若しくはマグネシウム塩或いは類似の塩が含まれる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩は、溶液又は適切な不活性溶媒中でそのような化合物の中性形態を十分な量の酸と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例としては、無機酸塩及び有機酸塩、さらにアミノ酸（例えば、アルギニンなど）の塩、及びグルクロン酸などの有機酸の塩が含まれ、前記無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、前記有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸及びメタンスルホン酸などの類似の酸を含む。本発明の一部の特定の化合物は、塩基性官能基と酸性官能基の両方を含むため、塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかに変換することができる。
【0032】
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基又は塩基を含む親化合物から通常の方法によって合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸又は遊離塩基の形態を、水又は有機溶媒又は両方の混合物中で化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることによって製造される。
【0033】
本発明の化合物は、特定の幾何異性体又は立体異性体の形態で存在することができる。本発明によって想定される全てのこのような化合物は、シス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、及びそれらのラセミ混合物並びに他の混合物、例えば、エナンチオマー又はジアステレオマーに富む混合物を含み、これらの混合物はすべて本発明の範囲内にある。追加の不斉炭素原子は、アルキルなどの置換基に存在してもよい。これらの異性体、及びそれらの混合物は、すべて本発明の範囲内に含まれる。
【0034】
本発明の化合物は特異的に存在し得る。別途に説明しない限り、「互変異性体」又は「互変異性体の形態」という用語は、異なる官能基の異性体が室温で動的平衡にあり、急速に相互変換可能であることを指す。互変異性体が可能であれば（例えば、溶液中で）、互変異性体の化学的平衡を達成することができる。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピック互変異性体とも呼ばれる）には、ケト－エノール異性化及びイミン－エノール異性化など、プロトンの移動を介した相互変換が含まれる。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、一部の結合電子の再結合による相互変換を含む。中では、ケト－エノール互変異性化の具体的な実例は、ペンタン－２，４－ジオンと４－ヒドロキシペント－３－エン－２－オンの二つの互変異性体の間の相互変換である。
【0035】
本発明の化合物は、化合物を構成する１つ又は複数の原子に不自然な割合の原子同位体を含有してもよい。例えば、化合物はトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）、Ｃ－１４（１４Ｃ）などの放射性同位元素で標識することができる。又は例えば、重水素を水素に置換して重水素化薬物を形成することができ、重水素と炭素で形成された結合は、通常の水素と炭素で形成された結合よりも強く、非重水素化薬物と比較して、重水素化薬物は、毒性副作用を低減し、薬物の安定性を高め、有効性を増強し、薬物の生物学的半減期を延長するなどの利点がある。本発明の化合物の同位体組成の変換は、放射性であるかどうかにかかわらず、本発明の範囲内に含まれる。「任意選択」また「任意選択で」とは、その後に記載される事象又は状況が発生する可能性があるが、必ずしも発生する必要はないこと、及びその記載には、前記事象又は状況が発生する場合と、前記事象又は状況が発生しない場合とが含まれることを意味する。
【0036】
「．．．により置換された」という用語は、特定の原子価状態が正常でかつ置換された化合物が安定である限り、特定の原子における任意の一つ又は複数の水素原子が置換基により置換されたことを意味し、重水素及び水素の変異体を含むことができる。「．．．により任意選択で置換された」という用語は、置換されていても置換されていなくてもよいことを意味し、別途に説明しない限り、置換基の種類と数は化学的に実現可能な限り任意である。
【0037】
変数（例えば、Ｒ）のいずれかが化合物の組成又は構造に１回以上出現する場合、その定義はいずれの場合においても独立している。従って、例えば、一つの基が０～２個のＲにより置換されている場合、前記基は任意選択で最大２個のＲにより置換されていてもよく、かついずれの場合においてもＲは独立して選択肢を有する。また、置換基及び／又はその変異体の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。例えば、
などから選択できる。
【化28】
【0038】
２つの文字又は記号の間にないダッシュ（「－」）は、置換基の結合部位を表す。例えば、Ｃ１－６アルキルカルボニル－とは、カルボニルを介して分子の残りの部分に結合したＣ１－６アルキルを指す。ただし、置換基の結合部位が当業者に明らかな場合、例えばハロゲン置換基の場合には、「－」を省略してもよい。
【0039】
別途に説明しない限り、基の原子価結合に点線
がある場合、例えば、「
」において、点線は当該基が分子の残りの部分に結合している部位を表す。
【化29】
【0040】
変数の１つが単結合である場合、その結合している２つの基が直接結合していることを意味し、例えば、
におけるＬ１が単結合を表す場合、当該構造は実際に
であることを意味する。
【化30】
【化31】
【0041】
列挙された置換基がどの原子を介して置換された基に結合しているかを示していない場合、このような置換基はその任意の原子を介して結合することができ、例えば、置換基としてのピリジニルは、ピリジン環の任意の炭素原子を介して置換された基に結合してもよい。
【0042】
列挙された連結基がその連結方向を示していない場合、その連結方向は任意であり、例えば、
における連結基Ｌは
であり、この時
は左から右への読み取る順序と同じ方向にフェニルとシクロペンチルを連結して
を構成することができ、また、左から右への読み取る順序と逆方向にフェニルとシクロペンチルを連結して
を構成することもできる。前記連結基、置換基及び／又はその変異体の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【化32】
【化33】
【化34】
【化35】
【化36】
【0043】
別途に説明しない限り、環内の原子の数は一般に環員数として定義され、例えば、「４～６員環」とは、その周りに４～６個の原子が配置された「環」を指す。
【0044】
別途に説明しない限り、「Ｃ１－６アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子からなる直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を表すために使用される。前記Ｃ１－６アルキルにはＣ１－５、Ｃ１－４、Ｃ２－６アルキルなどが含まれ、それは１価（例えば、メチル）、２価（例えば、メチレン）又は多価（例えば、メチン）であってもよい。Ｃ１－５アルキルの実例は、メチル（「Ｍｅ」）、エチル（「Ｅｔ」）、ｎ－プロピル（「ｎ－Ｐｒ」）又はイソプロピル（「ｉ－Ｐｒ」）などのプロピル、ｎ－ブチル（「ｎ－Ｂｕ」）、イソブチル（「ｉ－Ｂｕ」）、ｓｅｃ－ブチル（「ｓ－Ｂｕ」）又はｔｅｒｔ－ブチル（「ｔ－Ｂｕ」）などのブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。
【0045】
別途に説明しない限り、「Ｃ１－３アルキル」という用語は、１～３個の炭素原子からなる直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を表すために使用される。前記Ｃ１－３アルキルにはＣ１－２及びＣ２－３アルキルなどが含まれ、それは１価（例えば、メチル）、２価（例えば、メチレン）又は多価（例えば、メチン）であってもよい。Ｃ１－３アルキルの実例は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）などを含むが、これらに限定されない。
【0046】
別途に説明しない限り、「Ｃ２－６アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む２～６個の炭素原子からなる直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を表すために使用され、炭素－炭素二重結合は基のどの位置にあってもよい。前記Ｃ２－６アルケニルには、Ｃ２－４、Ｃ２－３、Ｃ４、Ｃ３及びＣ２アルケニルなどが含まれ、それは一価、二価又は多価であってもよい。Ｃ２－６アルケニルの実例は、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニルなどを含むが、これらに限定されない。
【0047】
別途に説明しない限り、「Ｃ２－３アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む２～３個の炭素原子からなる直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を表すために使用され、炭素－炭素二重結合は基のどの位置にあってもよい。前記Ｃ２－３アルケニルには、Ｃ３及びＣ２アルケニルが含まれ、前記Ｃ２－３アルケニルは一価、二価又は多価であってもよい。Ｃ２－３アルケニルの実例は、エテニル、プロペニルなどを含むが、これらに限定されない。
【0048】
「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体で、又は他の用語との組み合わせて、ある数の炭素原子と少なくとも１つのヘテロ原子又はヘテロ原子団からなる、安定な直鎖もしくは分枝鎖のアルキル原子団又はそれらの組み合わせを意味する。いくつかの実施形態において、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択され、ここで、窒素原子及び硫黄原子は、任意選択で酸化され、窒素ヘテロ原子は、任意選択で四級化される。いくつかの他の実施形態において、ヘテロ原子団は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｓ（＝Ｏ）、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｃ（＝ＮＨ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）－及び－Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－から選択される。いくつかの実施形態において、前記ヘテロアルキルはＣ１－６ヘテロアルキルであり、いくつかの他の実施形態において、前記ヘテロアルキルはＣ１－３ヘテロアルキルである。ヘテロ原子又はヘテロ原子団は、当該アルキルが分子の残りの部分に結合している位置を含む、ヘテロアルキルの任意の内部位置に配置することができるが、「アルコキシ」という用語は慣用的な表現であり、酸素原子を介して分子の残りの部分に結合しているアルキルを指す。ヘテロアルキルの実例は、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２（ＣＨ３）２、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－ＳＣＨ３、－ＳＣＨ２ＣＨ３、－ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＳＣＨ２（ＣＨ３）２、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（＝Ｏ）２－ＣＨ３、及び最大２個のヘテロ原子が連続していてもよく、例えば、－ＣＨ２－ＮＨ－ＯＣＨ３を含むが、これらに限定されない。
【0049】
別途に説明しない限り、「Ｃ１－６アルコキシ」という用語は、一つの酸素原子を介して分子の残りの部分に結合している１～６個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。前記Ｃ１－６アルコキシは、Ｃ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－６、Ｃ２－４、Ｃ６、Ｃ５、Ｃ４及びＣ３アルコキシなどが含まれる。Ｃ１－６アルコキシの実例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ－プロポキシ及びイソプロポキシを含む）、ブトキシ（ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓ－ブトキシ及びｔ－ブトキシを含む）、ペンチルオキシ（ｎ－ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ及びネオペンチルオキシを含む）、ヘキシルオキシなどを含むが、これらに限定されない。
【0050】
別途に説明しない限り、「Ｃ１－４アルコキシ」という用語は、一つの酸素原子を介して分子の残りの部分に結合している１～４個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。前記Ｃ１－４アルコキシは、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－４、Ｃ４及びＣ３アルコキシなどが含まれる。Ｃ１－６アルコキシの実例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ－プロポキシ及びイソプロポキシを含む）、ブトキシ（ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓ－ブトキシ及びｔ－ブトキシを含む）、ペンチルオキシ（ｎ－ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ及びネオペンチルオキシを含む）、ヘキシルオキシなどを含むが、これらに限定されない。
【0051】
別途に説明しない限り、「Ｃ１－３アルコキシ」という用語は、一つの酸素原子を介して分子の残りの部分に結合している１～３個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。前記Ｃ１－３アルコキシには、Ｃ１－２、Ｃ２－３、Ｃ３及びＣ２アルコキシなどが含まれる。Ｃ１－３アルコキシの実例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ－プロポキシ及びイソプロポキシを含む）などを含むが、これらに限定されない。
【0052】
別途に説明しない限り、「Ｃ１－６アルキルアミノ」という用語は、アミノを介して分子の残りの部分に結合している１～６個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。前記Ｃ１－６アルキルアミノは、Ｃ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－６、Ｃ２－４、Ｃ６、Ｃ５、Ｃ４、Ｃ３及びＣ２アルキルアミノなどが含まれる。Ｃ１－６アルキルアミノの実例は、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３などを含むが、これらに限定されない。
【0053】
別途に説明しない限り、「Ｃ１－４アルキルアミノ」という用語は、アミノを介して分子の残りの部分に結合している１～４個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。前記Ｃ１－４アルキルアミノは、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－４、Ｃ４、Ｃ３及びＣ２アルキルアミノなどが含まれる。Ｃ１－４アルキルアミノの実例は、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３などを含むが、これらに限定されない。
【0054】
別途に説明しない限り、「Ｃ１－３アルキルアミノ」という用語は、アミノを介して分子の残りの部分に結合している１～３個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。前記Ｃ１－３アルキルアミノには、Ｃ１－２、Ｃ３及びＣ２アルキルアミノなどが含まれる。Ｃ１－３アルキルアミノの実例は、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２（ＣＨ３）２などを含むが、これらに限定されない。
【0055】
別途に説明しない限り、「Ｃ１－６アルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して分子の残りの部分に結合している１～６個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。前記Ｃ１－６アルキルチオには、Ｃ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－６、Ｃ２－４、Ｃ６、Ｃ５、Ｃ４、Ｃ３及びＣ２アルキルチオなどが含まれる。Ｃ１－６アルキルチオの実例は、－ＳＣＨ３、－ＳＣＨ２ＣＨ３、－ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＳＣＨ２（ＣＨ３）２などを含むが、これらに限定されない。
【0056】
別途に説明しない限り、「Ｃ１－４アルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して分子の残りの部分に結合している１～４個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。前記Ｃ１－４アルキルチオには、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－４、Ｃ４、Ｃ３及びＣ２アルキルチオなどが含まれる。Ｃ１－４アルキルチオの実例は、－ＳＣＨ３、－ＳＣＨ２ＣＨ３、－ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＳＣＨ２（ＣＨ３）２などを含むが、これらに限定されない。
【0057】
別途に説明しない限り、「Ｃ１－３アルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して分子の残りの部分に結合している１～３個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。前記Ｃ１－３アルキルチオには、Ｃ１－３、Ｃ１－２及びＣ３アルキルチオなどが含まれる。Ｃ１－３アルキルチオの実例は、－ＳＣＨ３、－ＳＣＨ２ＣＨ３、－ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＳＣＨ２（ＣＨ３）２などを含むが、これらに限定されない。
【0058】
別途に説明しない限り、「シクロアルキル」という用語は、飽和又は部分的に不飽和の単環式又は多環式環式炭化水素置換基を指し、シクロアルキル環は、３～２０個の炭素原子を含み、好ましくは３～１２個の炭素原子（特定の点、又は任意の２点からなる間隔であってもよく、例えば、３、４、５、６個の環原子、４～１１個の環原子、６～１２個の環原子など）を含み、より好ましくは３～８個の炭素原子を含み、最も好ましくは３～６個（例えば、３、４、５又は６個）の炭素原子を含む。単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチルなどが含まれ、好ましくはシクロアルキルであり、多環式シクロアルキルとしては、スピロ環式、縮合環式及び架橋環式シクロアルキルが含まれる。
【0059】
別途に説明しない限り、「Ｃ３－９シクロアルキル」は、３～９個の環炭素原子、例えば、３～８個の環炭素原子、例えば、３～６個の環炭素原子、例えば、３～４個の環炭素原子を有する飽和一価の単環式又は二環式炭化水素基を指す。例えば、「Ｃ３－９シクロアルキル」は、３～９個の環炭素原子を有するシクロアルキルを意味する。同様に、「Ｃ３－８シクロアルキル」は、３～８個の環炭素原子を有するシクロアルキルを意味し、「Ｃ３－６シクロアルキル」は、３～６個の環炭素原子を有するシクロアルキルを意味し、「Ｃ３－４シクロアルキル」は、３～４個の環炭素原子を有するシクロアルキルを意味する。シクロアルキルの実例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルなどを含むが、これらに限定されない。
【0060】
別途に説明しない限り、「Ｃ４－６シクロアルキル」は４～６個の炭素原子からなる飽和環状炭化水素基を意味し、それは単環式及び二環式環系であり、前記Ｃ４－６シクロアルキルにはＣ４－５、Ｃ５－６、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６シクロアルキルなどが含まれ、それは一価、二価又は多価であってもよい。Ｃ４－６シクロアルキルの実例は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。
【0061】
別途に説明しない限り、「Ｃ５－１０スピロシクリル」という用語は、５員～１０員単環式環の間で１つの炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を共有する多環式基を指し、１つ又は複数の二重結合を含んでいてもよいが、いずれの環も完全に共役なπ電子系を有していない。好ましくは７員～１０員である。環間で共有されるスピロ原子の数に従って、スピロシクロアルキルは、モノスピロシクロアルキル、ビススピロシクロアルキル又はポリスピロシクロアルキルに分けられ、好ましくはモノスピロシクロアルキル及びビススピロシクロアルキルである。より好ましくは、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員又は５員／６員モノスピロシクロアルキルである。スピロシクロアルキルの非限定的な例としては、
などが含まれる。
【化37】
【0062】
別途に説明しない限り、「Ｃ５－１０縮合シクリル」という用語は、直接結合していない２つの炭素原子を共有する任意の２つの環を有する５～１０員全炭素多環式基を指し、１つ又は複数の二重結合を含んでいてもよいが、いずれの環も完全に共役なπ電子系を有していない。好ましくは７員～１０員である。構成環の数により、二環式、三環式、四環式又は多環式の架橋シクロアルキルに分類でき、好ましくは二環式、三環式又は四環式、より好ましくは二環式又は三環式である。「Ｃ５－１０縮合環」の非限定的な例としては、
などが含まれる。
【化38】
【0063】
別途に説明しない限り、「架橋シクロアルキル」という用語は、直接結合していない２つの炭素原子を共有する任意の２つの環を有する５～１０員全炭素多環式基を指し、１つ又は複数の二重結合を含んでいてもよいが、いずれの環も完全に共役なπ電子系を有していない。好ましくは６～１０員、より好ましくは７～１０員である。構成環の数により、二環式、三環式、四環式又は多環式の架橋シクロアルキルに分けられ、好ましくは二環式、三環式又は四環式、より好ましくは二環式又は三環式である。架橋シクロアルキルの非限定的な例としては、
などが含まれる。
【化39】
【0064】
別途に説明しない限り、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、３～２０個の環原子を含む飽和又は部分的に不飽和の単環式又は多環式環式炭化水素置換基を指し、そのうちの一つ又は複数の環原子は窒素、酸素又はＳ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍは０～２の整数である）から選択されるヘテロ原子であるが、－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－又は－Ｓ－Ｓ－の環部分を含まず、残りの環原子は炭素である。好ましくは３～１２個の環原子（特定の点、又は任意の２点からなる間隔であってもよく、例えば、３、４、５、６個の環原子、４～１１個の環原子、６～１２個の環原子など）を含み、そのうちの１～４個がヘテロ原子であり、好ましくは３～８個の環原子を含み、そのうちの１～３個がヘテロ原子であり、より好ましくは３～６個の環原子を含み、そのうちの１～３個がヘテロ原子である。単環式ヘテロシクリルの非限定的な例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニルなどが含まれ、好ましくは、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピロリジニルである。多環式ヘテロシクリルには、スピロ環式、縮合環式及び架橋環式ヘテロシクリルが含まれる。
【0065】
別途に説明しない限り、「３～６員ヘテロシクロアルキル」という用語は、自体で又は他の用語と組み合わせて、それぞれ３～６個の環原子からなる飽和環状基を意味し、その１、２、３又は４個の環原子は、独立してＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、ここで、窒素原子が任意選択で四級化されており、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意選択で酸化されてもよい（即ちＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１又は２である）。それは、単環式及び二環式環系を含み、ここで、二環式環系にはスピロ環、縮合環及び架橋環が含まれる。また、当該「３～６員ヘテロシクロアルキル」に関しては、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキルと分子の残りの部分に結合している位置を占めることができる。前記３～６員ヘテロシクロアルキルは、５～６員、４員、５員及び６員ヘテロシクロアルキルなどを含む。４～６員ヘテロシクロアルキルの実例は、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル（テトラヒドロチオフェン－２－イル及びテトラヒドロチオフェン－３－イルなどを含む）、テトラヒドロフラニル（テトラヒドロフラン－２－イルなどを含む）、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル（１－ピペリジニル、２－ピペリジニル及び３－ピペリジニルなどを含む）、ピペラジニル（１－ピペラジニル及び２－ピペラジニルなどを含む）、モルホリニル（３－モルホリニル及び４－モルホリニルなどを含む）、ジオキサニル、ジチアニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２－オキサジニル、１，２－チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ホモピペラジニル又はホモピペリジニルなどを含むが、これらに限定されない。
【0066】
別途に説明しない限り、「５～１０員スピロヘテロシクリル」という用語は、５～１０員単環式環の間で１つの原子（スピロ原子と呼ばれる）を共有する多環式複素環基を指し、そのうちの一つ又は複数の環原子は窒素、酸素又はＳ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍは０～２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。１つ又は複数の二重結合を含んでいてもよいが、いずれの環も完全に共役なπ電子系を有していない。好ましくは７員～１０員である。環間で共有されるスピロ原子の数に従って、スピロヘテロシクリルは、モノスピロヘテロシクリル、ビススピロヘテロシクリル又はポリスピロヘテロシクリルに分けられ、好ましくはモノスピロヘテロシクリル及びビススピロヘテロシクリルである。より好ましくは、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員又は５員／６員モノスピロヘテロシクリルである。スピロヘテロシクリルの非限定的な例としては、
などが含まれる。
【化40】
【0067】
別途に説明しない限り、「５～１０員縮合ヘテロシクリル」という用語は、５～１０員多環式複素環基を指し、系内の各環は系内の他の環と隣接する一対の原子を共有し、一つ又は複数の環は一つ又は複数の二重結合を含むことができるが、いずれの環も完全に共役なπ電子系を有しておらず、そのうちの一つ又は複数の環原子は窒素、酸素又はＳ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍは０～２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。好ましくは６～１０員、より好ましくは７～１０員である。構成環の数により、二環式、三環式、四環式又は多環式の縮合ヘテロシクリル分けられ、好ましくは二環式又は三環式、より好ましくは５員／５員又は５員／６員二環式縮合ヘテロシクリルである。縮合ヘテロシクリルの非限定的な例としては、
などが含まれる。
【化41】
【0068】
別途に説明しない限り、「架橋ヘテロシクリル」という用語は、５員～１０員多環式複素環基を指し、任意の２つの環が直接連結していない２つの原子を共有し、これは一つ又は複数の二重結合を含んでいてもよいが、いずれの環も完全に共役なπ電子系を有しておらず、そのうちの一つ又は複数の環原子は窒素、酸素又はＳ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍは０～２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。好ましくは６～１０員、より好ましくは７～１０員である。構成環の数により、二環式、三環式、四環式又は多環式の架橋ヘテロシクリルに分けられ、好ましくは二環式、三環式又は四環式、より好ましくは二環式又は三環式である。架橋ヘテロシクリルの非限定的な例としては、
などが含まれる。
【化42】
【0069】
別途に説明しない限り、本発明における「シクロアルケニル」という用語は、環状アルケニルを指す。「Ｃ３－７シクロアルケニル」には、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６及びＣ７シクロアルケニルが含まれる。シクロアルケニルの実例は、シクロブテニル、シクロペンテニル、及びシクロヘキセニルを含むが、これらに限定されない。
【0070】
別途に説明しない限り、本発明における「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、いくつかのヘテロ原子を含む環状アルケニルを指す。「５～６員ヘテロシクロアルケニル」とは、自体で又は他の用語と組み合わせて、それぞれ５～６個の環原子からなる不飽和環状基を意味し、その１、２、３又は４個の環原子は、独立してＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、ここで、窒素原子が任意選択で四級化されており、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意選択で酸化されてもよい（即ちＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１又は２である）。ヘテロシクロアルケニルの実例は、
などを含むが、これらに限定されない。
【化43】
【0071】
別途に説明しない限り、Ｃｎ－ｎ＋ｍ又はＣｎ－Ｃｎ＋ｍはｎ～ｎ＋ｍ個の炭素の任意の一つの具体的な様態を含み、例えば、Ｃ１－１２はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、及びＣ１２を含み、ｎ～ｎ＋ｍのうちの任意の一つの範囲も含み、例えば、Ｃ１－１２はＣ１－３、Ｃ１－６、Ｃ１－９、Ｃ３－６、Ｃ３－９、Ｃ３－１２、Ｃ６－９、Ｃ６－１２、及びＣ９－１２等を含む。同様に、ｎ員～ｎ＋ｍ員は環における原子の数がｎ～ｎ＋ｍ個であることを表し、例えば、３～１２員環は３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環、及び１２員環を含み、ｎ～ｎ＋ｍのうちの任意の一つの範囲も含み、例えば、３～１２員環は３～６員環、３～９員環、５～６員環、５～７員環、６～７員環、６～８員環、及び６～１０員環等を含む。
【0072】
別途に説明しない限り、「ヘテロアリール」という用語は、１～４個のヘテロ原子、５～２０個の環原子を含むヘテロ芳香族系を指し、ここで、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選択される。ヘテロアリールは、好ましくは１～３個のヘテロ原子を含む５～１０員であり、より好ましくは１～３個のヘテロ原子を含む５員又は６員であり、非限定的な例としては、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チアジアゾール、ピラジニルなどが含まれる。前記ヘテロアリール環は、アリール、ヘテロシクリル、又はシクロアルキル環に縮合していてもよく、ここで、親構造に結合した環はヘテロアリール環であり、その非限定的な例としては、
などが含まれる。
【化44】
【0073】
ヘテロアリールは、任意選択で置換されていても置換されていなくてもよく、置換されている場合、置換基は、好ましくは以下の基の一つ又は複数であり、それは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、メルカプト、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ及びヘテロシクロアルキルチオから独立して選択される一つ又は複数の置換基により置換される。
【0074】
当業者は、一部の式（Ｉ）の化合物は一つ又は複数のキラル中心を含み、従って二つ又は複数の立体異性体が存在することを理解すべきである。従って、本発明の化合物は、単一の立体異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー）及びラセミ体のような任意の割合のそれらの混合物の形態で存在し得、また、適切な状況では、その互変異性体及び幾何異性体の形態で存在し得る。
【0075】
本明細書で使用する「立体異性体」という用語は、同じ化学構造を有するが、原子又は基の空間的配置が異なる化合物を指す。立体異性体には、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びコンフォメーション異性体などが含まれる。
【0076】
本明細書で使用する「エナンチオマー」という用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。
【0077】
本明細書で使用する「ジアステレオマー」という用語は、２つ以上のキラル中心を有し、その分子が互いに鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、融点、沸点、スペクトル特性又は生物活性などの異なる物理的特性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動や ＨＰＬＣ などのクロマトグラフィーなどの高分解能分析方法によって分離することができる。
【0078】
立体化学の定義と慣例は、Ｓ． Ｐ． Ｐａｒｋｅｒ編、 ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ （１９８４） ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；及びＥｌｉｅｌ， Ｅ．とＷｉｌｅｎ， Ｓ．， “Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９４を参照することができる。多くの有機化合物は光学活性の形で存在する、即ち、それらは平面偏光の平面を回転させる能力を持っている。光学活性化合物を説明する際、接頭辞ＤとＬ、又はＲとＳは、キラル中心に関する分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞ｄとｌ、又は（＋）と（－）は、化合物が平面偏光を回転させる記号を示すために使用され、ここで、（－）又はｌは当該化合物が左旋性であることを示す。接頭辞（＋）又はｄが付いている化合物は右旋性である。特定の化学構造については、これらの立体異性体は、互いの鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体はエナンチオマーと呼ばれることもあり、そのような異性体の混合物はエナンチオマー混合物と呼ばれることが多い。エナンチオマーの５０：５０の混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、化学反応又は方法において立体選択性又は立体特異性がない場合に出現することができる。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」という用語は、光学活性を持たない２つのエナンチオマーの等モル混合物を指す。
【0079】
ラセミ体混合物は、そのままの形で使用することも、個々の異性体に分割して使用することもできる。分割により、立体化学的に純粋な化合物、又は一つ又は複数の異性体に富む混合物を得ることができる。異性体を分離する方法はよく知られており（Ａｌｌｉｎｇｅｒ Ｎ． Ｌ．とＥｌｉｅｌ Ｅ． Ｌ．， “Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，第６巻，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９７１を参照）、キラル吸着剤を使用するクロマトグラフィーなどの物理的方法が含まれる。キラル形態の個々の異性体は、キラルな前駆体から製造することができる。或いは、キラル酸（例えば、１０－カンファースルホン酸、樟脳酸、α－ブロモ樟脳酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、リンゴ酸、ピロリドン－５－カルボン酸などの個々のエナンチオマー）とジアステレオマー塩を形成し、混合物から化学的に分離して個々の異性体を得、前記塩を段階的に結晶化させ、その後、分離した塩基のうちの１つ又は２つを遊離させ、任意選択でこの工程を繰り返して、他の異性体を実質的に含まない１つ又は２つの異性体、即ち、例えば、少なくとも９１重量％、９２重量％、９３重量％、９４重量％、９５重量％、９６重量％、９７重量％、９８重量％、９９重量％又は９９．５重量％の光学純度を有する所望の立体異性体を得る。或いは、当業者によく知られているように、ラセミ体をキラル化合物（補助物）に共有結合させて、ジアステレオマーを得ることができる。
【0080】
本明細書で使用する「互変異性体」又は「互変異性体の形態」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能な、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体とも呼ばれる）には、ケト－エノール異性体やイミン－エナミン異性化など、プロトンの移動を介した相互変換が含まれる。価数結合互変異性体は、いくつかの結合電子の再結合による相互変換を含む。
【0081】
本発明の化合物は、以下に列挙されている特定の実施形態、他の化学合成法と組み合わせることによって形成される実施形態及び当業者に周知の同等の代替方法を含む、当業者に周知の様々な合成方法によって製造することができ、好ましい実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
【0082】
本明細書で使用される特に定義されていない技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解される意味を有する。
【図面の簡単な説明】
【0083】
【図1】本発明の実施例による、食物リン摂取量に対する尿中リン排泄量の標準化補正値ｎＰである。
【図2】本発明の実施例による、食物ナトリウム摂取量に対する尿中ナトリウム排泄量の標準化補正値ｎＮａである。
【図3】本発明の実施例による、糞便形態スコアである。
【図4】本発明の実施例による、実験プロセス図である。
【図5】本発明の実施例による、ラットの血中リン濃度である。
【図6】本発明の実施例による、２４時間尿中リン排泄量と食物リン摂取量を標準化した後の補正値ｎＰである。
【図7】本発明の実施例による、２４時間尿中ナトリウム排泄量と食物ナトリウム摂取量を標準化した後の補正値ｎＮａである。
【図8】本発明の実施例による、糞便形態スコアである。
【発明を実施するための形態】
【0084】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、これらは本発明を何ら不利に限定するものではない。本発明は本明細書において詳細に説明されており、その特定の実施形態も開示されており、当業者にとって、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本発明の特定の実施形態に対して様々な変更及び改良を行うことができることは明らかである。
【0085】
【化45】
【0086】
ステップ１：化合物Ａ１－２の製造
化合物Ａ１－１（６．５３ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（７００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．８７ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）溶液に溶解させ、窒素ガス雰囲気下で反応系を７０℃まで昇温させ、化合物ベンジルメルカプタン（２．４８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を反応系に滴下し、滴下終了後、反応系を７０℃で３時間撹拌した。反応溶液を室温（２５℃）まで冷却させ、珪藻土で濾過し、濾液を真空濃縮して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝０～６％）で精製して、化合物Ａ１－２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ - ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ - ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ - ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）．
化合物Ａ１－１（６．５３ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（７００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．８７ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）溶液に溶解させ、窒素ガス雰囲気下で反応系を７０℃まで昇温させ、化合物ベンジルメルカプタン（２．４８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を反応系に滴下し、滴下終了後、反応系を７０℃で３時間撹拌した。反応溶液を室温（２５℃）まで冷却させ、珪藻土で濾過し、濾液を真空濃縮して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝０～６％）で精製して、化合物Ａ１－２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ - ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ - ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ - ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）．
【0087】
ステップ２：化合物Ａ１－３の製造
化合物Ａ１－２（１２．９ｇ、４３．８７ｍｍｏｌ）を酢酸（１２０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、室温（２５℃）の条件下でそれにＮ－クロロコハク酸イミド（２３．３０ｇ、１７５．５ｍｍｏｌ）をバッチで加え、添加完了後、反応系を室温（２５℃）で２時間撹拌した。反応溶液を低温（＜３０℃）で真空濃縮して化合物Ａ１－３を得、さらに精製せずに次のステップの反応に直接に使用した。
化合物Ａ１－２（１２．９ｇ、４３．８７ｍｍｏｌ）を酢酸（１２０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、室温（２５℃）の条件下でそれにＮ－クロロコハク酸イミド（２３．３０ｇ、１７５．５ｍｍｏｌ）をバッチで加え、添加完了後、反応系を室温（２５℃）で２時間撹拌した。反応溶液を低温（＜３０℃）で真空濃縮して化合物Ａ１－３を得、さらに精製せずに次のステップの反応に直接に使用した。
【0088】
ステップ３：化合物Ａ１－４の製造
ｔｅｒｔ－ブチルアミン（６．３ｇ、８６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１３ｇ、１２９ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、反応系を０℃まで冷却させ、それに化合物Ａ１－３をゆっくりと加えた。添加完了後、反応系を室温（２５℃）まで昇温させて２時間反応させた。反応溶液に水（１００ｍＬ）を加え、次に分離させた。水相をジクロロメタン（８０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝０～１０％）で精製して、化合物Ａ１－４を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， １Ｈ）， ２．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２４ （ｓ， ９Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチルアミン（６．３ｇ、８６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１３ｇ、１２９ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、反応系を０℃まで冷却させ、それに化合物Ａ１－３をゆっくりと加えた。添加完了後、反応系を室温（２５℃）まで昇温させて２時間反応させた。反応溶液に水（１００ｍＬ）を加え、次に分離させた。水相をジクロロメタン（８０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝０～１０％）で精製して、化合物Ａ１－４を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， １Ｈ）， ２．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２４ （ｓ， ９Ｈ）．
【0089】
ステップ４：化合物Ａ１－５の製造
化合物Ａ１－４（７ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（１００ｍＬ）に溶解させ、それにＮ－ブロモスクシンイミド（４．４６ｇ、２５ｍｍｏｌ）と２，２’－アゾビス（２－メチルプロピオニトリル）（３７０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、反応系を８０℃まで昇温させて１６時間攪拌した。反応溶液を室温（２５℃）まで冷却させ、真空濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝０～１０％）で精製して、化合物Ａ１－５を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｓ， ２Ｈ）， １．２９ （ｓ， ９Ｈ）．
化合物Ａ１－４（７ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（１００ｍＬ）に溶解させ、それにＮ－ブロモスクシンイミド（４．４６ｇ、２５ｍｍｏｌ）と２，２’－アゾビス（２－メチルプロピオニトリル）（３７０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、反応系を８０℃まで昇温させて１６時間攪拌した。反応溶液を室温（２５℃）まで冷却させ、真空濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝０～１０％）で精製して、化合物Ａ１－５を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｓ， ２Ｈ）， １．２９ （ｓ， ９Ｈ）．
【0090】
ステップ５：化合物Ａ１－６の製造
化合物Ａ１－５（５．６５ｇ、１４．６７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム（１ｇ、３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解させた。添加完了後、反応系を５０℃まで昇温させて１６時間攪拌した。反応溶液を室温（２５℃）まで冷却させ、それに水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝０～３０％）で精製して、化合物Ａ１－６を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ［（Ｍ＋ Ｈ） ＋ －５６］＝ ２４８．０。
化合物Ａ１－５（５．６５ｇ、１４．６７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム（１ｇ、３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解させた。添加完了後、反応系を５０℃まで昇温させて１６時間攪拌した。反応溶液を室温（２５℃）まで冷却させ、それに水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝０～３０％）で精製して、化合物Ａ１－６を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ［（Ｍ＋ Ｈ） ＋ －５６］＝ ２４８．０。
【0091】
ステップ６：化合物Ａ１－８の製造
化合物Ａ１－６（４．０７ｇ、１３．３９ｍｍｏｌ）、化合物Ａ１－７（５．５４ｇ、１５．４０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７７５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解させた。窒素ガス雰囲気下で、反応系を１００℃まで昇温させて４時間反応させた。反応溶液を室温（２５℃）まで冷却させ、それに水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝０～２０％）で精製して、化合物Ａ１－８を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ［（Ｍ＋ Ｈ） ＋－５６］ ＝ ２４０．０．
化合物Ａ１－６（４．０７ｇ、１３．３９ｍｍｏｌ）、化合物Ａ１－７（５．５４ｇ、１５．４０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７７５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解させた。窒素ガス雰囲気下で、反応系を１００℃まで昇温させて４時間反応させた。反応溶液を室温（２５℃）まで冷却させ、それに水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝０～２０％）で精製して、化合物Ａ１－８を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ［（Ｍ＋ Ｈ） ＋－５６］ ＝ ２４０．０．
【0092】
ステップ７：化合物Ａ１－９の製造
化合物Ａ１－８（３．５４ｇ、１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）と水（２０ｍＬ）の混合溶液に溶解させた。０℃の条件下で、それにＮ－ブロモスクシンイミド（２．１３ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、添加完了後、反応系を０℃の条件下で１時間攪拌した。反応溶液を濃縮して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝０～３０％）で精製して、化合物Ａ１－９を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ［（Ｍ＋ Ｈ） ＋－５６］ ＝ ２９１．９．
化合物Ａ１－８（３．５４ｇ、１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）と水（２０ｍＬ）の混合溶液に溶解させた。０℃の条件下で、それにＮ－ブロモスクシンイミド（２．１３ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、添加完了後、反応系を０℃の条件下で１時間攪拌した。反応溶液を濃縮して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝０～３０％）で精製して、化合物Ａ１－９を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ［（Ｍ＋ Ｈ） ＋－５６］ ＝ ２９１．９．
【0093】
ステップ８：化合物Ａ１－１１の製造
化合物Ａ１－９（３．５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、化合物Ａ１－１０（１．９３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）に溶解させ、それにトリエチルアミン（２．０５ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を加え、添加完了後、反応系を室温（２５℃）で２時間攪拌した。反応溶液を濾過し、濾液Ａ１－１１を次のステップの反応に直接に使用した。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋ Ｈ） ＋ ＝ ４５５．０。
化合物Ａ１－９（３．５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、化合物Ａ１－１０（１．９３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）に溶解させ、それにトリエチルアミン（２．０５ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を加え、添加完了後、反応系を室温（２５℃）で２時間攪拌した。反応溶液を濾過し、濾液Ａ１－１１を次のステップの反応に直接に使用した。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋ Ｈ） ＋ ＝ ４５５．０。
【0094】
ステップ９：化合物Ａ１－１２の製造
化合物Ａ１－１１（ステップ８で得られた濾液）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、０℃の条件下で、それに水素化ホウ素ナトリウム（７４０ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）をバッチで加え、反応系を５℃まで昇温させて２時間攪拌した。反応系にアセトン（５ｍＬ）を加えた後、真空濃縮した。濃縮して得られた残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させた後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して化合物Ａ１－１２を得、さらに精製せずに次のステップの反応に直接に使用した。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋ Ｈ） ＋ ＝ ４５７．１．
化合物Ａ１－１１（ステップ８で得られた濾液）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、０℃の条件下で、それに水素化ホウ素ナトリウム（７４０ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）をバッチで加え、反応系を５℃まで昇温させて２時間攪拌した。反応系にアセトン（５ｍＬ）を加えた後、真空濃縮した。濃縮して得られた残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させた後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して化合物Ａ１－１２を得、さらに精製せずに次のステップの反応に直接に使用した。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋ Ｈ） ＋ ＝ ４５７．１．
【0095】
ステップ１０：化合物Ａ１－１３の製造
化合物Ａ１－１２（４．５ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃の条件下で、それに濃硫酸（２０ｍＬ）を滴下し、滴下終了後、反応系を９０℃まで昇温させて１時間撹拌した。反応溶液を室温（２５℃）まで冷却させた後、氷水（２００ｇ）に注ぎ、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを９に調節した。ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分離・精製して、化合物Ａ１－１３を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｑｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３ - ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４ （ｓ，２Ｈ）， ３．６６ - ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）．
化合物Ａ１－１２（４．５ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃の条件下で、それに濃硫酸（２０ｍＬ）を滴下し、滴下終了後、反応系を９０℃まで昇温させて１時間撹拌した。反応溶液を室温（２５℃）まで冷却させた後、氷水（２００ｇ）に注ぎ、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを９に調節した。ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分離・精製して、化合物Ａ１－１３を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｑｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３ - ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４ （ｓ，２Ｈ）， ３．６６ - ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）．
【0096】
中間体Ａ１－１３の合成と同様に、下記の表１に示されるように下記の中間体Ａ２－１３を合成した。
【0097】
【表1】
【0098】
ステップ１１：化合物Ａ１－１５の製造
化合物Ａ１－１３（２４６ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）、Ａ１－１４（２９０ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４１６ｍｇ、１．２８０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解させ、反応系を６０℃まで昇温させて１時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却させ、濾過し、濾液をＣ１８逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／０．１％の炭酸水素アンモニウム水溶液（ｖ／ｖ）＝５～６５％）で精製して、化合物Ａ１－１５を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋ Ｈ） ＋ ＝ ６１４．２．
化合物Ａ１－１３（２４６ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）、Ａ１－１４（２９０ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４１６ｍｇ、１．２８０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解させ、反応系を６０℃まで昇温させて１時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却させ、濾過し、濾液をＣ１８逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／０．１％の炭酸水素アンモニウム水溶液（ｖ／ｖ）＝５～６５％）で精製して、化合物Ａ１－１５を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋ Ｈ） ＋ ＝ ６１４．２．
【0099】
ステップ１２：化合物Ａ１－１６の製造
化合物Ａ１－１５（２４０ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）を無水メタノール（３ｍＬ）に溶解させ、それに濃塩酸（２ｍＬ）を加え、添加完了後、反応系を室温（２５℃）で１時間撹拌した。反応溶液を真空濃縮して粗生成物を得、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で溶解させ、それに水（２０ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを９に調節し、分離させ、水相をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して化合物Ａ１－１６を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋ Ｈ） ＋ ＝ ５１４．０。
化合物Ａ１－１５（２４０ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）を無水メタノール（３ｍＬ）に溶解させ、それに濃塩酸（２ｍＬ）を加え、添加完了後、反応系を室温（２５℃）で１時間撹拌した。反応溶液を真空濃縮して粗生成物を得、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で溶解させ、それに水（２０ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを９に調節し、分離させ、水相をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して化合物Ａ１－１６を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋ Ｈ） ＋ ＝ ５１４．０。
【0100】
ステップ１３：化合物Ａ１の製造
化合物Ａ１－１６（１６５ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、それに１，４－ジイソシアナトブタン（２０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を加え、添加完了後、反応系を室温（２５℃）で１時間撹拌した。反応溶液を高速分取液体クロマトグラフィー（分離条件：カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ １０ Ｐｒｅｐ－Ｃ１８ ２５０×２１．２ｍｍ；カラム温度：２５℃；移動相：水（１０ｍＭ／Ｌの炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル；アセトニトリル：６０％～８０％ １２ｍｉｎ、流速：（３０ｍＬ／ｍｉｎ）で精製して、化合物Ａ１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４ - ７．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ４Ｈ）， ４．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ４Ｈ）， ３．５８ - ３．５０ （ｍ， ８Ｈ）， ３．３８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．５， ５．１ Ｈｚ， ８Ｈ）， ３．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０１ - ２．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８２ - ２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．４０ - １．２７ （ｍ， ４Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝１１６９．２０．
ＨＰＬＣ 純度：１００％、保持時間：７．６８０ｍｉｎ。
化合物Ａ１－１６（１６５ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、それに１，４－ジイソシアナトブタン（２０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を加え、添加完了後、反応系を室温（２５℃）で１時間撹拌した。反応溶液を高速分取液体クロマトグラフィー（分離条件：カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ １０ Ｐｒｅｐ－Ｃ１８ ２５０×２１．２ｍｍ；カラム温度：２５℃；移動相：水（１０ｍＭ／Ｌの炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル；アセトニトリル：６０％～８０％ １２ｍｉｎ、流速：（３０ｍＬ／ｍｉｎ）で精製して、化合物Ａ１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４ - ７．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ４Ｈ）， ４．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ４Ｈ）， ３．５８ - ３．５０ （ｍ， ８Ｈ）， ３．３８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．５， ５．１ Ｈｚ， ８Ｈ）， ３．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０１ - ２．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８２ - ２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．４０ - １．２７ （ｍ， ４Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝１１６９．２０．
ＨＰＬＣ 純度：１００％、保持時間：７．６８０ｍｉｎ。
【0101】
分離条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ４．６×１００ｍｍ、３．５ｕｍ；カラム温度：４０℃；移動相：水（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル；アセトニトリル：５％～９５％ ７ｍｉｎ、９５％ ８ｍｉｎ；流速：１．２ｍＬ／ｍｉｎ。
【0102】
実施例Ａ１の合成と同様に、下記の表２に示すように、Ａ２－１３から実施例Ａ２を合成した。
【0103】
【表2】
【0104】
実施例Ｂ１の合成
【化46】
【0105】
ステップ１：化合物Ｂ１－２の製造
窒素ガス雰囲気下で、化合物Ｂ１－１（８．４８ｇ、４０ｍｍｏｌ）、化合物Ａ１－７（１７．３２ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．３１ｇ、２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）に溶解させ、反応系を１００℃まで昇温させて４時間攪拌した。反応物を室温（２５℃）まで冷却させた後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（２００ｍＬ×２）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶解させ、それに塩酸水溶液（２Ｎ、８ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。反応系を濃縮し、石油エーテルでスラリー化させ、濾過して、化合物Ｂ１－２を得、さらに精製せずに次のステップの反応に直接に使用した。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋ Ｈ）＋＝ １７５．８．
窒素ガス雰囲気下で、化合物Ｂ１－１（８．４８ｇ、４０ｍｍｏｌ）、化合物Ａ１－７（１７．３２ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．３１ｇ、２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）に溶解させ、反応系を１００℃まで昇温させて４時間攪拌した。反応物を室温（２５℃）まで冷却させた後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（２００ｍＬ×２）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶解させ、それに塩酸水溶液（２Ｎ、８ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。反応系を濃縮し、石油エーテルでスラリー化させ、濾過して、化合物Ｂ１－２を得、さらに精製せずに次のステップの反応に直接に使用した。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋ Ｈ）＋＝ １７５．８．
【0106】
ステップ２：化合物Ｂ１－３の製造
化合物Ｂ１－２（２００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３０ｍＬ）に溶解させ、それに液体臭素（１．２１ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、反応系を７０℃まで昇温させて３０分間攪拌した。反応溶液を濾過して化合物Ｂ１－３を得、さらに精製せずに次のステップの反応に直接に使用した。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋ Ｈ）＋＝ ２５６．０．
化合物Ｂ１－２（２００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３０ｍＬ）に溶解させ、それに液体臭素（１．２１ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、反応系を７０℃まで昇温させて３０分間攪拌した。反応溶液を濾過して化合物Ｂ１－３を得、さらに精製せずに次のステップの反応に直接に使用した。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋ Ｈ）＋＝ ２５６．０．
【0107】
ステップ３：化合物Ｂ１－４の製造
化合物Ｂ１－３（１．４ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）、化合物Ａ１－１０（１．２５ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．８ｇ、２７．６５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させ、反応系を室温（２５℃）で３時間反応させた。反応溶液を濃縮し、それに水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物Ｂ１－４を得、さらに精製せずに次のステップの反応に直接に使用した。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋ Ｈ）＋＝ ３６３．０．
化合物Ｂ１－３（１．４ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）、化合物Ａ１－１０（１．２５ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．８ｇ、２７．６５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させ、反応系を室温（２５℃）で３時間反応させた。反応溶液を濃縮し、それに水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物Ｂ１－４を得、さらに精製せずに次のステップの反応に直接に使用した。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋ Ｈ）＋＝ ３６３．０．
【0108】
ステップ４：化合物Ｂ１－５の製造
化合物Ｂ１－４（１．４ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃の条件下で、それに水素化ホウ素ナトリウム（３００ｍｇ、７．７４ｍｍｏｌ）をバッチで加えた。添加完了後、反応系を０℃で２時間反応させた。反応系にアセトン（５ｍＬ）を加えて反応をクエンチングさせ、濃縮して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１０～１％）で精製して、化合物Ｂ１－５を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋ Ｈ）＋＝ ３６５．０．
化合物Ｂ１－４（１．４ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃の条件下で、それに水素化ホウ素ナトリウム（３００ｍｇ、７．７４ｍｍｏｌ）をバッチで加えた。添加完了後、反応系を０℃で２時間反応させた。反応系にアセトン（５ｍＬ）を加えて反応をクエンチングさせ、濃縮して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１０～１％）で精製して、化合物Ｂ１－５を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋ Ｈ）＋＝ ３６５．０．
【0109】
ステップ５：化合物Ｂ１－６の製造
化合物Ｂ１－５（１．９ｇ、５．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、０℃の条件下で、それに濃硫酸（３ｍＬ）を滴下した。滴下終了後、反応系を室温（２５℃）まで昇温させて５時間反応させた。反応溶液を氷水に注ぎ、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを７～８に調節した。ジクロロメタン（８０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分離・精製して、化合物Ｂ１－６を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ - ７．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１ - ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）．
ＨＰＬＣ：１００％、保持時間：５．５９８ｍｉｎ。
化合物Ｂ１－５（１．９ｇ、５．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、０℃の条件下で、それに濃硫酸（３ｍＬ）を滴下した。滴下終了後、反応系を室温（２５℃）まで昇温させて５時間反応させた。反応溶液を氷水に注ぎ、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを７～８に調節した。ジクロロメタン（８０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分離・精製して、化合物Ｂ１－６を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ - ７．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１ - ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）．
ＨＰＬＣ：１００％、保持時間：５．５９８ｍｉｎ。
【0110】
分離条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ４．６×１００ｍｍ、３．５μｍ；カラム温度：４０℃；移動相：水（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル；アセトニトリル：５％～９５％ ７ｍｉｎ；流速：１．２ｍＬ／ｍｉｎ。
【0111】
中間体Ｂ１－６の合成と同様に、下記の表３に示すように、下記の中間体Ｂ２－６～Ｂ５－６を合成した。
【0112】
【表3-1】
【表3-2】
【0113】
ステップ６：化合物Ｂ１－７の製造
化合物Ｂ１－６（２５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、化合物Ａ１－１４（３３５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５８５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、１８－クラウン６（１９ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍｌ）に加え、反応系を９０℃まで昇温させて１０時間反応させた。反応溶液を濃縮し、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、粗生成物をＣ１８逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水（５％の炭酸水素アンモニウム水溶液）（ｖ／ｖ）＝３０～４０％）で精製して、化合物Ｂ１－７を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋ Ｈ）＋＝ ５７８．２。
化合物Ｂ１－６（２５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、化合物Ａ１－１４（３３５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５８５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、１８－クラウン６（１９ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍｌ）に加え、反応系を９０℃まで昇温させて１０時間反応させた。反応溶液を濃縮し、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、粗生成物をＣ１８逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水（５％の炭酸水素アンモニウム水溶液）（ｖ／ｖ）＝３０～４０％）で精製して、化合物Ｂ１－７を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋ Ｈ）＋＝ ５７８．２。
【0114】
ステップ７：化合物Ｂ１－８の製造
室温条件下（２５℃）で、化合物Ｂ１－７（１３４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、それに塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（２ｍＬ）を加え、反応物を室温（２５℃）で２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、粗生成物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解させ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を濃縮して化合物Ｂ１－８を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋ Ｈ）＋＝ ４７８．０．
室温条件下（２５℃）で、化合物Ｂ１－７（１３４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、それに塩化水素・１，４－ジオキサン溶液（２ｍＬ）を加え、反応物を室温（２５℃）で２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、粗生成物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解させ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を濃縮して化合物Ｂ１－８を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋ Ｈ）＋＝ ４７８．０．
【0115】
ステップ８：化合物Ｂ１の製造
化合物Ｂ１－８（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解させ、０℃の条件下で、それに１，４－ジイソシアナトブタン（１４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応系を室温条件下（２５℃）で０．５時間撹拌した。反応溶液を高速分取液体クロマトグラフィー（分離条件：カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２５０×２１．２ｍｍ；カラム温度：２５℃；移動相：水（１０ｍＭ／Ｌの炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル；アセトニトリル：５０％～７０％ １２ｍｉｎ、流速：（３０ｍＬ／ｍｉｎ）で直接に精製して、化合物Ｂ１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ７．４８ - ７．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７６ - ６．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ４Ｈ）， ４．３５ - ４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ - ３．６１ （ｍ， １０Ｈ）， ３．５４ - ３．５０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４８－３．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．０３ - ２．８９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ６Ｈ）， １．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ４Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋ Ｈ） ＋ ＝ １０９７．４．
ＨＰＬＣ 純度：１００％、保持時間：６．９０８ｍｉｎ。
化合物Ｂ１－８（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解させ、０℃の条件下で、それに１，４－ジイソシアナトブタン（１４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応系を室温条件下（２５℃）で０．５時間撹拌した。反応溶液を高速分取液体クロマトグラフィー（分離条件：カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２５０×２１．２ｍｍ；カラム温度：２５℃；移動相：水（１０ｍＭ／Ｌの炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル；アセトニトリル：５０％～７０％ １２ｍｉｎ、流速：（３０ｍＬ／ｍｉｎ）で直接に精製して、化合物Ｂ１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ７．４８ - ７．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７６ - ６．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ４Ｈ）， ４．３５ - ４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ - ３．６１ （ｍ， １０Ｈ）， ３．５４ - ３．５０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４８－３．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．０３ - ２．８９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ６Ｈ）， １．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ４Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋ Ｈ） ＋ ＝ １０９７．４．
ＨＰＬＣ 純度：１００％、保持時間：６．９０８ｍｉｎ。
【0116】
分離条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ４．６×１００ｍｍ、３．５ｕｍ；カラム温度：４０℃；移動相：水（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル；アセトニトリル：５％～９５％ ７ｍｉｎ；流速：１．２ｍＬ／ｍｉｎ。
【0117】
実施例Ｂ３の合成
ステップ１：化合物Ｂ３－７の製造
化合物Ｂ３－６（１４４ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させ、アルゴンガス保護下で、水素化ナトリウム（２９．６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、添加完了後、反応系を室温（２５℃）で０．５時間攪拌した。１８－クラウン６（１０１．６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び化合物Ａ１－１４（１８６ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させ、アルゴンガス保護下で、反応溶液にゆっくりと加え、添加完了後、反応系を室温（２５℃）で１６時間攪拌した。反応溶液をＣ１８逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／０．１％の炭酸水素アンモニウム水溶液（ｖ／ｖ）＝５～６５％）で精製して、化合物Ｂ３－７を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋ Ｈ） ＋ ＝ ５９２．４０。
ステップ１：化合物Ｂ３－７の製造
【化47】
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋ Ｈ） ＋ ＝ ５９２．４０。
【0118】
実施例Ｂ１の合成と同様に、下記の表４に示すように、Ｂ２－６～Ｂ３－６から実施例Ｂ２～Ｂ６を合成した。
【0119】
【表4-1】
【表4-2】
【表4-3】
【0120】
実施例Ｃ１の合成
【化48】
【0121】
ステップ１：化合物Ｃ１－２の製造
化合物Ｃ１－１（２００．０ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）を酢酸（２．５０ｍＬ）と水（０．２５ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、１０℃の水浴に入れて冷却させ、それにＮ－クロロコハク酸イミド（２２０．０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑｕｉｖ）を加えた。反応物を１０℃の水浴中で１．０時間撹拌し続けた。反応溶液に飽和食塩水（５．０ｍＬ）を加えて反応をクエンチングさせた後、酢酸エチル（１０．０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝０～１０％）で精製して、化合物Ｃ１－２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）．
化合物Ｃ１－１（２００．０ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）を酢酸（２．５０ｍＬ）と水（０．２５ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、１０℃の水浴に入れて冷却させ、それにＮ－クロロコハク酸イミド（２２０．０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑｕｉｖ）を加えた。反応物を１０℃の水浴中で１．０時間撹拌し続けた。反応溶液に飽和食塩水（５．０ｍＬ）を加えて反応をクエンチングさせた後、酢酸エチル（１０．０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝０～１０％）で精製して、化合物Ｃ１－２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）．
【0122】
ステップ２：化合物Ｃ１－３の製造
ｔｅｒｔ－ブチルアミン（４４．０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑｕｉｖ）及びトリエチルアミン（８３．０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ）をジクロロメタン（２．５０ｍＬ）に溶解させ、１０℃の水浴に入れて冷却させ、次に化合物Ｃ１－２（１８５．０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に滴下した。反応系を室温（２５℃）まで昇温させて２．０時間撹拌し続けた。反応溶液を直接に濃縮して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝０～１５％）で精製して、化合物Ｃ１－３を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， １．２７ （ｓ， ９Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチルアミン（４４．０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑｕｉｖ）及びトリエチルアミン（８３．０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ）をジクロロメタン（２．５０ｍＬ）に溶解させ、１０℃の水浴に入れて冷却させ、次に化合物Ｃ１－２（１８５．０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に滴下した。反応系を室温（２５℃）まで昇温させて２．０時間撹拌し続けた。反応溶液を直接に濃縮して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝０～１５％）で精製して、化合物Ｃ１－３を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， １．２７ （ｓ， ９Ｈ）．
【0123】
ステップ３：化合物Ｃ１－４の製造
化合物Ｃ１－３（１５０．０ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．７０ｍＬ）、メタノール（０．７０ｍＬ）及び水酸化リチウム（３４．０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、３．５ｅｑｕｉｖ）の水（０．２５ｍＬ）溶液からなる混合溶媒に溶解させ、室温（２５℃）で１．０時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウムの水溶液（５．０ｍＬ）を加えて反応をクエンチングさせた後、酢酸エチル（１０．０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０．０ｍＬ×２回）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮して化合物Ｃ１－４を得、さらに精製せずに次のステップの反応に直接に使用した。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋ Ｈ）＋＝ ３３５．８．
化合物Ｃ１－３（１５０．０ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．７０ｍＬ）、メタノール（０．７０ｍＬ）及び水酸化リチウム（３４．０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、３．５ｅｑｕｉｖ）の水（０．２５ｍＬ）溶液からなる混合溶媒に溶解させ、室温（２５℃）で１．０時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウムの水溶液（５．０ｍＬ）を加えて反応をクエンチングさせた後、酢酸エチル（１０．０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０．０ｍＬ×２回）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮して化合物Ｃ１－４を得、さらに精製せずに次のステップの反応に直接に使用した。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋ Ｈ）＋＝ ３３５．８．
【0124】
ステップ４：化合物Ｃ１－５の製造
化合物Ｃ１－４（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（７８７．０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）をジクロロメタン（１０．０ｍＬ）溶液に溶解させ、０℃の条件下で、それに四臭化炭素（１．１ｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑｕｉｖ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液を加え、添加完了後、反応系を室温（２５℃）まで昇温させて１．０時間撹拌した。反応溶液を直接に濃縮して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝０～１０％）で精製して、化合物Ｃ１－５を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ３．６５ - ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ ， ２Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， ９Ｈ）．
化合物Ｃ１－４（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（７８７．０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）をジクロロメタン（１０．０ｍＬ）溶液に溶解させ、０℃の条件下で、それに四臭化炭素（１．１ｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑｕｉｖ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液を加え、添加完了後、反応系を室温（２５℃）まで昇温させて１．０時間撹拌した。反応溶液を直接に濃縮して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝０～１０％）で精製して、化合物Ｃ１－５を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ３．６５ - ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ ， ２Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， ９Ｈ）．
【0125】
ステップ５：化合物Ｃ１－６の製造
化合物Ｃ１－５（８．２０ｇ、２０．６５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５．７０ｇ、４１．３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００．０ｍＬ）溶液に加え、室温（２５℃）条件下で一晩撹拌した。反応溶液を直接に濃縮して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝０～５％）で精製して、化合物Ｃ１－６を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．３， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ５．６， １．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ９Ｈ）．
化合物Ｃ１－５（８．２０ｇ、２０．６５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５．７０ｇ、４１．３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００．０ｍＬ）溶液に加え、室温（２５℃）条件下で一晩撹拌した。反応溶液を直接に濃縮して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝０～５％）で精製して、化合物Ｃ１－６を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．３， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ５．６， １．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ９Ｈ）．
【0126】
ステップ６：化合物Ｃ１－７の製造
化合物Ｃ１－６（３．１７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．１７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、０．１ｅｑｕｉｖ）及びトリブチル（１－エトキシビニル）スズ（５．４３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０．０ｍＬ）溶液に加え、アルゴンガス雰囲気下で、反応系を１００℃まで昇温させて１６．０時間反応させた。反応溶液を濾過して残渣を除去し、酢酸エチルですすぎ、有機相を濃縮して化合物Ｃ１－７を得、さらに精製せずに次のステップの反応に直接に使用した。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋ Ｈ－５６）＋＝ ２５３．８．
化合物Ｃ１－６（３．１７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．１７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、０．１ｅｑｕｉｖ）及びトリブチル（１－エトキシビニル）スズ（５．４３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０．０ｍＬ）溶液に加え、アルゴンガス雰囲気下で、反応系を１００℃まで昇温させて１６．０時間反応させた。反応溶液を濾過して残渣を除去し、酢酸エチルですすぎ、有機相を濃縮して化合物Ｃ１－７を得、さらに精製せずに次のステップの反応に直接に使用した。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋ Ｈ－５６）＋＝ ２５３．８．
【0127】
ステップ７：化合物Ｃ１－８の製造
化合物Ｃ１－７（３０９．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ－クロロコハク酸イミド（１３４．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）をテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）の混合溶液に加え、氷浴条件下で１．０時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウムの水溶液（１０．０ｍＬ）を加え、次に酢酸エチル（１０．０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０．０ｍＬ×２回）で洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝０～５０％）で精製して、化合物Ｃ１－８を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋ Ｈ－５６）＋＝ ２５９．８．
化合物Ｃ１－７（３０９．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮ－クロロコハク酸イミド（１３４．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）をテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）の混合溶液に加え、氷浴条件下で１．０時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウムの水溶液（１０．０ｍＬ）を加え、次に酢酸エチル（１０．０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０．０ｍＬ×２回）で洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝０～５０％）で精製して、化合物Ｃ１－８を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋ Ｈ－５６）＋＝ ２５９．８．
【0128】
ステップ８：化合物Ｃ１－９の製造
化合物Ｃ１－８（３．１５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、化合物Ａ１－１０（２．３０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ）及び炭酸カリウム（４．１４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑｕｉｖ）をアセトニトリル（３０．０ｍＬ）溶液に加え、８０℃まで昇温させて２．０時間撹拌した。反応溶液を直接に濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝０～５０％）で精製して、化合物Ｃ１－９を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋ Ｈ）＋＝ ４６９．０．
化合物Ｃ１－８（３．１５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、化合物Ａ１－１０（２．３０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ）及び炭酸カリウム（４．１４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑｕｉｖ）をアセトニトリル（３０．０ｍＬ）溶液に加え、８０℃まで昇温させて２．０時間撹拌した。反応溶液を直接に濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝０～５０％）で精製して、化合物Ｃ１－９を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋ Ｈ）＋＝ ４６９．０．
【0129】
ステップ９：化合物Ｃ１－１０の製造
化合物Ｃ１－９（２．３３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をメタノール（２５．０ｍＬ）溶液に溶解させ、０℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム（３８０．０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ）を反応溶液に少量ずつ徐々に加え、３０分間反応を続けた。反応溶液にアセトン（２．０ｍＬ）を加えて反応をクエンチングさせた後、反応溶液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝０～１％）で精製して、化合物Ｃ１－１０を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋ Ｈ）＋＝ ４７０．８．
化合物Ｃ１－９（２．３３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をメタノール（２５．０ｍＬ）溶液に溶解させ、０℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム（３８０．０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ）を反応溶液に少量ずつ徐々に加え、３０分間反応を続けた。反応溶液にアセトン（２．０ｍＬ）を加えて反応をクエンチングさせた後、反応溶液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝０～１％）で精製して、化合物Ｃ１－１０を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋ Ｈ）＋＝ ４７０．８．
【0130】
ステップ１０：化合物Ｃ１－１１の製造
化合物Ｃ１－１０（２．０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０．０ｍＬ）溶液に溶解させ、０℃に冷却させた後、濃硫酸（１０．０ｍＬ）を反応溶液に少量ずつ徐々に滴下した。添加完了後、反応系を室温（２５℃）まで昇温させて一晩撹拌し反応させた。反応溶液を氷水に加えて反応をクエンチングさせ、次に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨを８～９に調節し、最後にジクロロメタン（１００．０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗生成物を分離・精製して、化合物Ｃ１－１１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ - ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｑ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｔ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋ Ｈ）＋＝ ３９７．０．
化合物Ｃ１－１０（２．０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０．０ｍＬ）溶液に溶解させ、０℃に冷却させた後、濃硫酸（１０．０ｍＬ）を反応溶液に少量ずつ徐々に滴下した。添加完了後、反応系を室温（２５℃）まで昇温させて一晩撹拌し反応させた。反応溶液を氷水に加えて反応をクエンチングさせ、次に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨを８～９に調節し、最後にジクロロメタン（１００．０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗生成物を分離・精製して、化合物Ｃ１－１１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ - ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｑ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｔ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋ Ｈ）＋＝ ３９７．０．
【0131】
実施例Ａ１の合成と同様に、下記の表５に示すように、Ｃ１－１１から実施例Ｃ１を合成した。
【0132】
【表5】
【0133】
実施例Ｄ１の合成
化合物Ｄ１－１（１．９６ｇ、１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃の条件下で、それに水酸化カリウム（１．４ｇ、２５ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）溶液を加え、次にテトラブチルアンモニウムブロミド（６４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び２－（クロロメトキシ）エチルトリメチルシラン（２．１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応物を０℃で１時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した後、水で洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝１０％）で精製して、化合物Ｄ１－２を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋ Ｈ）＋＝ ３２６．８．
【化49】
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋ Ｈ）＋＝ ３２６．８．
【0134】
中間体Ｂ１－６の合成と同様に、下記の表６に示すように、中間体Ｄ１－７を合成した。
【0135】
【表6】
【0136】
実施例Ｂ３の合成と同様に、下記の表７に示すように、Ｄ１－７から実施例Ｄ１－Ｐ１及びＤ１－Ｐ２を合成した。
【0137】
【表7-1】
【表7-2】
【0138】
実施例Ｂ３の合成と同様に、下記の表８に示すように、Ｄ１－７－Ｓから実施例Ｄ１－Ｐ１－Ｓを合成した。
【0139】
【表8】
【0140】
実施例Ｄ２－Ｐ１塩酸塩の合成
【化50】
【0141】
ステップ１：化合物Ｄ２－Ｐ１の製造
実施例Ｂ３の合成と同様に、Ｄ１－７から実施例Ｄ２－Ｐ１を合成した。
実施例Ｂ３の合成と同様に、Ｄ１－７から実施例Ｄ２－Ｐ１を合成した。
【0142】
ステップ２：化合物Ｄ２－Ｐ１塩酸塩の製造
Ｄ２－Ｐ１（１１３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）と水（３ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、室温（２５℃）条件下で、それに濃塩酸（１ｍＬ）を加え、反応系を室温で３０分間超音波処理した。反応系を濃縮し、凍結乾燥させて化合物Ｄ２－Ｐ１塩酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， Ｔ＝６０ ℃） δ １２．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ６．７８ （ｓ， ４Ｈ）， ４．９３ - ４．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， ４．５０ - ４．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．８４ - ３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｔ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．７， ３．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．５１ - ３．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４７ - ３．４２ （ｍ， ８Ｈ）， ３．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．０３ - ２．９０ （ｍ， １０Ｈ）， １．３７ - １．３０ （ｍ， ４Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋ Ｈ）＋ ＝ １１５５．６０．
ＨＰＬＣ保持時間：７．４１７ｍｉｎ。
Ｄ２－Ｐ１（１１３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）と水（３ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、室温（２５℃）条件下で、それに濃塩酸（１ｍＬ）を加え、反応系を室温で３０分間超音波処理した。反応系を濃縮し、凍結乾燥させて化合物Ｄ２－Ｐ１塩酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， Ｔ＝６０ ℃） δ １２．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ６．７８ （ｓ， ４Ｈ）， ４．９３ - ４．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， ４．５０ - ４．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．８４ - ３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｔ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．７， ３．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．５１ - ３．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４７ - ３．４２ （ｍ， ８Ｈ）， ３．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．０３ - ２．９０ （ｍ， １０Ｈ）， １．３７ - １．３０ （ｍ， ４Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋ Ｈ）＋ ＝ １１５５．６０．
ＨＰＬＣ保持時間：７．４１７ｍｉｎ。
【0143】
分離条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ４．６×１００ｍｍ、３．５ｕｍ；カラム温度：４０℃；移動相：水（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル；アセトニトリル：５％～９５％ ７ｍｉｎ、９５％ ８ｍｉｎ；流速：１．２ｍＬ／ｍｉｎ。
【0144】
実施例Ｄ２－Ｐ２塩酸塩の合成
Ｄ２－Ｐ１塩酸塩の合成と同様に、Ｄ１－７から実施例Ｄ２－Ｐ２塩酸塩を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ５７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８１ - ７．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６９ - ７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７５ - ６．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９７ - ４．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７５ - ４．５１ （ｍ， ６Ｈ）， ４．５１ - ４．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７ - ３．６０ （ｍ， ８Ｈ）， ３．５１ - ３．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４２ - ３．３４ （ｍ， １２Ｈ）， ３．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．０５ - ２．８４ （ｍ， １０Ｈ）， １．３９ - １．２１ （ｍ， ４Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋ Ｈ）＋ ＝ １１５５．６．
ＨＰＬＣ保持時間：７．９７６ｍｉｎ。
Ｄ２－Ｐ１塩酸塩の合成と同様に、Ｄ１－７から実施例Ｄ２－Ｐ２塩酸塩を合成した。
【化51】
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋ Ｈ）＋ ＝ １１５５．６．
ＨＰＬＣ保持時間：７．９７６ｍｉｎ。
【0145】
分離条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ４．６×１００ｍｍ、３．５ｕｍ；カラム温度：４０℃；移動相：水（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル；アセトニトリル：５％～９５％ ７ｍｉｎ、９５％ ８ｍｉｎ；流速：１．２ｍＬ／ｍｉｎ。
【0146】
実施例Ｅ１の合成
ステップ１：化合物Ｅ１－１の製造
化合物Ａ１－４（１０ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１２．８５ｇ、７２．１６ｍｍｏｌ）、アゾビスイソブチロニトリル（１．０８ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（８０ｍＬ）に溶解させた。反応系を８０℃まで昇温させて１８時間撹拌した。反応終了後、珪藻土で濾過し、水で洗浄し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝０～１０％）で精製して、化合物Ｅ１－１を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ＝ ４８２．６。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．６７ （ｓ， １Ｈ）， １．２７ （ｓ， ９Ｈ）．
【化52】
化合物Ａ１－４（１０ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１２．８５ｇ、７２．１６ｍｍｏｌ）、アゾビスイソブチロニトリル（１．０８ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（８０ｍＬ）に溶解させた。反応系を８０℃まで昇温させて１８時間撹拌した。反応終了後、珪藻土で濾過し、水で洗浄し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝０～１０％）で精製して、化合物Ｅ１－１を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ＝ ４８２．６。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．６７ （ｓ， １Ｈ）， １．２７ （ｓ， ９Ｈ）．
【0147】
ステップ２：化合物Ｅ１－２の製造
化合物Ｅ１－１（１０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、室温（２５℃）条件下で、それに硝酸銀（１１．１ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）を加え、反応系を８０℃まで昇温させて２時間撹拌した。反応溶液を室温（２５℃）まで冷却させ、珪藻土で濾過した後、１／３容量まで濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝０～１０％）で精製して、化合物Ｅ１－２を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ－５５） ＝ ２６４．
化合物Ｅ１－１（１０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、室温（２５℃）条件下で、それに硝酸銀（１１．１ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）を加え、反応系を８０℃まで昇温させて２時間撹拌した。反応溶液を室温（２５℃）まで冷却させ、珪藻土で濾過した後、１／３容量まで濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝０～１０％）で精製して、化合物Ｅ１－２を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ－５５） ＝ ２６４．
【0148】
ステップ３：化合物Ｅ１－３の製造
（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（８．１７ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させ、アルゴンガス雰囲気下で、０℃の条件下で、それにナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１２ｍＬ、２３．９ｍｍｏｌ、２Ｍ）を加えた。添加完了後、反応系を０℃で１時間撹拌した。反応物を－７８℃まで冷却させ、それにステップ２の化合物Ｅ１－２のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を滴下し、反応系をゆっくりと室温（２５℃）まで昇温させて１６時間撹拌した。反応溶液を濃縮して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝０～２０％）で精製して、化合物Ｅ１－３を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．１， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， １．１７ （ｓ， ９Ｈ）．
（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（８．１７ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させ、アルゴンガス雰囲気下で、０℃の条件下で、それにナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１２ｍＬ、２３．９ｍｍｏｌ、２Ｍ）を加えた。添加完了後、反応系を０℃で１時間撹拌した。反応物を－７８℃まで冷却させ、それにステップ２の化合物Ｅ１－２のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を滴下し、反応系をゆっくりと室温（２５℃）まで昇温させて１６時間撹拌した。反応溶液を濃縮して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝０～２０％）で精製して、化合物Ｅ１－３を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．１， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， １．１７ （ｓ， ９Ｈ）．
【0149】
ステップ４：化合物Ｅ１－４の製造
化合物Ｅ１－３（２．２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させ、室温（２５℃）条件下で、それに２ＮのＨＣｌ（３１ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、反応物を５０℃まで昇温させて１時間撹拌した。反応溶液を濃縮してテトラヒドロフランを除去し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝０～２０％）で精製して、化合物Ｅ１－４を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ８．０２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．０， ０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２９ - ６．２４ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｓ， ９Ｈ）．
化合物Ｅ１－３（２．２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させ、室温（２５℃）条件下で、それに２ＮのＨＣｌ（３１ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、反応物を５０℃まで昇温させて１時間撹拌した。反応溶液を濃縮してテトラヒドロフランを除去し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝０～２０％）で精製して、化合物Ｅ１－４を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ８．０２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．０， ０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２９ - ６．２４ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｓ， ９Ｈ）．
【0150】
ステップ５：化合物Ｅ１－８の製造
化合物Ｂ１－５の合成と同様に、化合物Ｅ１－８を合成した。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋ Ｈ）＋＝ ４６９．２．
化合物Ｂ１－５の合成と同様に、化合物Ｅ１－８を合成した。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋ Ｈ）＋＝ ４６９．２．
【0151】
ステップ６：化合物Ｅ１－９の製造
化合物Ｅ１－８（１．３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガス雰囲気下で、それに三塩化アルミニウム（１．８５ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃まで昇温させて０．５時間攪拌し続けた。反応系を室温（２５℃）まで冷却させ、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨをアルカリ性に調節し、珪藻土で濾過し、水で洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝０～６０％）で精製して、化合物Ｅ１－９を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋ Ｈ）＋＝ ３９５．２。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４ - ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）．
化合物Ｅ１－８（１．３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガス雰囲気下で、それに三塩化アルミニウム（１．８５ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃まで昇温させて０．５時間攪拌し続けた。反応系を室温（２５℃）まで冷却させ、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨをアルカリ性に調節し、珪藻土で濾過し、水で洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝０～６０％）で精製して、化合物Ｅ１－９を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋ Ｈ）＋＝ ３９５．２。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４ - ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）．
【0152】
実施例Ｃ１の合成と同様に、下記の表９に示すように、Ｅ１－９から実施例Ｅ１を合成した。
【0153】
【表9】
【0154】
実施例Ｆ１の合成
【化53】
【0155】
ステップ１：化合物Ｆ１の製造
化合物Ｂ１－８（９１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、それにエチレンジアミン四酢酸二無水物（１９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、反応系を室温（２５℃）で２時間攪拌した。反応溶液を高速分取液体クロマトグラフィー（分離条件：カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ １０ Ｐｒｅｐ－Ｃ１８ ２５０×２１．２ｍｍ；カラム温度：２５℃；移動相：水（１０ｍＭ／Ｌの炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル；アセトニトリル：６０％～８０％ １２ｍｉｎ、流速：（３０ｍＬ／ｍｉｎ）で精製して、化合物Ｆ１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， １．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ４Ｈ）， ４．４５ - ４．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７６ - ３．６３ （ｍ， １０Ｈ）， ３．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．５２ - ３．３３ （ｍ， １８Ｈ）， ３．１５ （ｑ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ６Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ４Ｈ）， ２．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝１２１１．２０。
ＨＰＬＣ 純度：１００％、保持時間：６．１８０ｍｉｎ。
化合物Ｂ１－８（９１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、それにエチレンジアミン四酢酸二無水物（１９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、反応系を室温（２５℃）で２時間攪拌した。反応溶液を高速分取液体クロマトグラフィー（分離条件：カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ １０ Ｐｒｅｐ－Ｃ１８ ２５０×２１．２ｍｍ；カラム温度：２５℃；移動相：水（１０ｍＭ／Ｌの炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル；アセトニトリル：６０％～８０％ １２ｍｉｎ、流速：（３０ｍＬ／ｍｉｎ）で精製して、化合物Ｆ１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， １．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ４Ｈ）， ４．４５ - ４．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７６ - ３．６３ （ｍ， １０Ｈ）， ３．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．５２ - ３．３３ （ｍ， １８Ｈ）， ３．１５ （ｑ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ６Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ４Ｈ）， ２．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝１２１１．２０。
ＨＰＬＣ 純度：１００％、保持時間：６．１８０ｍｉｎ。
【0156】
分離条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ４．６×１００ｍｍ、３．５ｕｍ；カラム温度：４０℃；移動相：水（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル；アセトニトリル：５％～９５％ ７ｍｉｎ、９５％ ８ｍｉｎ；流速：１．２ｍＬ／ｍｉｎ。
【0157】
実施例Ｆ２の合成
【化54】
【0158】
ステップ１：化合物Ｆ２－２の製造
化合物Ｂ１－６（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、Ｆ２－１（４１０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５６３ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、１８－クラウン６（１５．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．５ｍＬ）に溶解させ、反応系を窒素気流で置換し、窒素ガス保護下で、９０℃まで昇温させて１６時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却させ、濾過し、濾液をＣ１８逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／０．１％の炭酸水素アンモニウム水溶液（ｖ／ｖ）＝５～７５％）で精製して、化合物Ｆ２－２を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋ Ｈ） ＋ ＝ ６２２．０．
化合物Ｂ１－６（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、Ｆ２－１（４１０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５６３ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、１８－クラウン６（１５．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．５ｍＬ）に溶解させ、反応系を窒素気流で置換し、窒素ガス保護下で、９０℃まで昇温させて１６時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却させ、濾過し、濾液をＣ１８逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／０．１％の炭酸水素アンモニウム水溶液（ｖ／ｖ）＝５～７５％）で精製して、化合物Ｆ２－２を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋ Ｈ） ＋ ＝ ６２２．０．
【0159】
ステップ２：化合物Ｆ２－３の製造
化合物Ｆ２－２（２６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、氷冷下でそれにトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、反応系を室温（２５℃）まで昇温させて３時間攪拌した。反応溶液を真空濃縮して粗生成物を得、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で溶解させ、水（２０ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを９に調節し、分離させ、水相をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して化合物Ｆ２－３を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋ Ｈ） ＋ ＝ ５２２．０．
化合物Ｆ２－２（２６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、氷冷下でそれにトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、反応系を室温（２５℃）まで昇温させて３時間攪拌した。反応溶液を真空濃縮して粗生成物を得、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で溶解させ、水（２０ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを９に調節し、分離させ、水相をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して化合物Ｆ２－３を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋ Ｈ） ＋ ＝ ５２２．０．
【0160】
実施例Ｆ１の合成と同様に、下記の表１０に示されるように、Ｆ２－３から実施例Ｆ２を合成した。
【0161】
【表10】
【0162】
実施例Ｇ１の合成
１，４：３，６－ジアンヒドロ－Ｄ－マンニトール（１５ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、それにＮ，Ｎ’－ジスクシンイミジルカーボネート（５２．２ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を加え、添加完了後、反応系を室温（２５℃）で１時間攪拌した。反応溶液に化合物Ｂ１－８（１０８ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３０．９ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を加え、添加完了後、反応系を６０℃で１６時間反応させ、反応溶液を高速分取液体クロマトグラフィー（分離条件：カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ １０ Ｐｒｅｐ－Ｃ１８ ２５０×２１．２ｍｍ；カラム温度：２５℃；移動相：水（１０ｍＭ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）－アセトニトリル；アセトニトリル：６０％～９０％ １２ｍｉｎ、流速：（３０ｍＬ／ｍｉｎ）で精製して、化合物Ｇ１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ７．４８ - ７．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ６Ｈ）， ４．３４ - ４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ - ３．６０ （ｍ， １４Ｈ）， ３．５９ - ３．４３ （ｍ， １２Ｈ）， ３．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝１１５５．４０。
ＨＰＬＣ 純度：１００％、保持時間：７．５９３ｍｉｎ。
【化55】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ７．４８ - ７．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ６Ｈ）， ４．３４ - ４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ - ３．６０ （ｍ， １４Ｈ）， ３．５９ - ３．４３ （ｍ， １２Ｈ）， ３．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝１１５５．４０。
ＨＰＬＣ 純度：１００％、保持時間：７．５９３ｍｉｎ。
【0163】
分離条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ４．６×１００ｍｍ、３．５ｕｍ；カラム温度：４０℃；移動相：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－アセトニトリル；アセトニトリル：５％～９５％ ７ｍｉｎ、９５％ ８ｍｉｎ；流速：１．２ｍＬ／ｍｉｎ。
【0164】
実施例Ｈ１の合成
化合物Ｂ１－８（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、それにＮ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（４４．８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、添加完了後、反応系を室温（２５℃）で１時間攪拌した。サンプリングして活性中間体への完全な変換をモニターした後、反応溶液にシス－１，４－シクロヘキサンジアミン（１０．５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（８１．８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、添加完了後、反応系を８０℃で１６時間反応させ、反応溶液を高速分取液体クロマトグラフィー（分離条件：カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ １０ Ｐｒｅｐ－Ｃ１８ ２５０×２１．２ｍｍ；カラム温度：２５℃；移動相：水（１０ｍＭ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）－アセトニトリル；アセトニトリル：６０％～８０％ １２ｍｉｎ、流速：（３０ｍＬ／ｍｉｎ）で精製して、化合物Ｈ１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ７．４５ - ７．３７ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６９ - ６．６５ （ｄ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ４Ｈ）， ４．３２ - ４．２７ （ｔ， ２Ｈ）， ３．７１ - ３．６２ （ｍ， １０Ｈ）， ３．５４ - ３．４２ （ｍ， １２Ｈ）， ３．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ４．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．９６ - ２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ６Ｈ）， １．５６ - １．３６ （ｍ， ８Ｈ）。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝１１２３．４０．
ＨＰＬＣ 純度：１００％、保持時間：７．２４９ｍｉｎ。
【化56】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ７．４５ - ７．３７ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６９ - ６．６５ （ｄ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ４Ｈ）， ４．３２ - ４．２７ （ｔ， ２Ｈ）， ３．７１ - ３．６２ （ｍ， １０Ｈ）， ３．５４ - ３．４２ （ｍ， １２Ｈ）， ３．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ４．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．９６ - ２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ６Ｈ）， １．５６ - １．３６ （ｍ， ８Ｈ）。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝１１２３．４０．
ＨＰＬＣ 純度：１００％、保持時間：７．２４９ｍｉｎ。
【0165】
分離条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ４．６×１００ｍｍ、３．５ｕｍ；カラム温度：４０℃；移動相：水（１０ｍＭの炭酸水素ナトリウム）－アセトニトリル；アセトニトリル：５％～９５％ ７ｍｉｎ、９５％ ８ｍｉｎ；流速：１．２ｍＬ／ｍｉｎ。
【0166】
実施例Ｈ１の合成と同様に、下記の表１１に示されるように、実施例Ｈ２を合成した。
【0167】
【表11】
【0168】
実施例Ｉ１の合成
ステップ１：化合物Ｉ１－２の製造
Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（４８７ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）に溶解させ、０℃の条件下で、それに化合物Ｉ１－１（１４６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をバッチで加え、添加完了後、反応系を室温（２５℃）までゆっくりと昇温させて２時間撹拌した。反応系をさらに精製せずに次のステップの反応に直接に使用した。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋ Ｈ） ＋ ＝ ４２９．００
【化57】
Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（４８７ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）に溶解させ、０℃の条件下で、それに化合物Ｉ１－１（１４６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をバッチで加え、添加完了後、反応系を室温（２５℃）までゆっくりと昇温させて２時間撹拌した。反応系をさらに精製せずに次のステップの反応に直接に使用した。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋ Ｈ） ＋ ＝ ４２９．００
【0169】
ステップ２：化合物Ｉ１の製造
化合物Ｆ２－３（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、添加完了後、反応系を７５℃まで昇温させ、それに化合物Ｉ１－２の反応溶液（０．０５ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を滴下し、添加完了後、反応系を７５℃で１７時間攪拌した。反応溶液を高速分取液体クロマトグラフィー（分離条件：カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ（登録商標） Ｃ１８ ２１．２×２５０ｍｍ；カラム温度：２５℃；移動相：水（１０ｍＭ／Ｌの炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル；アセトニトリル：６５％～９５％ ９ｍｉｎ；流速３０ｍＬ／ｍｉｎ）で精製して、化合物Ｉ１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．５１－７．４４ （ｍ， １２Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ５．９５ （ｓ， ６Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ６Ｈ）， ４．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．７３－３．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６４－３．５９ （ｍ， １２Ｈ）， ３．５２ - ３．４６ （ｍ， １５Ｈ）， ３．４６ - ３．４４ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４３ - ３．４０ （ｍ， ６Ｈ），３．３２－ ３．３１ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１４ - ３．０９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．０２－３．９８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８５－２．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６８－２．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ９Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋２Ｈ）＋／２＝８９７．０。
ＨＰＬＣ 純度：１００％、保持時間：３．３５０ｍｉｎ。
化合物Ｆ２－３（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、添加完了後、反応系を７５℃まで昇温させ、それに化合物Ｉ１－２の反応溶液（０．０５ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を滴下し、添加完了後、反応系を７５℃で１７時間攪拌した。反応溶液を高速分取液体クロマトグラフィー（分離条件：カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ（登録商標） Ｃ１８ ２１．２×２５０ｍｍ；カラム温度：２５℃；移動相：水（１０ｍＭ／Ｌの炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル；アセトニトリル：６５％～９５％ ９ｍｉｎ；流速３０ｍＬ／ｍｉｎ）で精製して、化合物Ｉ１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．５１－７．４４ （ｍ， １２Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ５．９５ （ｓ， ６Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ６Ｈ）， ４．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．７３－３．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６４－３．５９ （ｍ， １２Ｈ）， ３．５２ - ３．４６ （ｍ， １５Ｈ）， ３．４６ - ３．４４ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４３ - ３．４０ （ｍ， ６Ｈ），３．３２－ ３．３１ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１４ - ３．０９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．０２－３．９８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８５－２．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６８－２．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ９Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋２Ｈ）＋／２＝８９７．０。
ＨＰＬＣ 純度：１００％、保持時間：３．３５０ｍｉｎ。
【0170】
分離条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ ４．６×１００ｍｍ、３．５ｕｍ；カラム温度：６０℃；移動相：水（０．０１％のトリフルオロ酢酸）－アセトニトリル（０．０１％のトリフルオロ酢酸）；アセトニトリル：５％～９５％ ７ｍｉｎ；流速：１．２ｍＬ／ｍｉｎ。
【0171】
実施例Ｉ２の合成
ステップ１：化合物Ｉ２－３の製造 化合物Ｉ２－１（３００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、０℃の条件下で、それに化合物Ｉ２－２（１．２６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９１１ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）を順次に加え、添加完了後、反応系を室温（２５℃）までゆっくりと昇温させて１時間撹拌した。反応系は化合物Ｉ２－３の反応溶液であり、さらに精製せずに次のステップの反応に直接に使用した。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋ Ｈ） ＋ ＝ ７３２．００
【化58】
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋ Ｈ） ＋ ＝ ７３２．００
【0172】
ステップ２：化合物Ｉ２の製造
化合物Ｆ２－３（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、室温（２５℃）条件下で、それに化合物Ｉ２－３の反応溶液（０．１２ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を滴下し、添加完了後、反応系を室温（２５℃）で３時間撹拌した。反応溶液を高速分取液体クロマトグラフィー（分離条件：カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ（登録商標） Ｃ１８ ２１．２×２５０ｍｍ；カラム温度：２５℃；移動相：水（１０ｍＭ／Ｌの炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル；アセトニトリル：６５％～９５％ ９ｍｉｎ；流速３０ｍＬ／ｍｉｎ）で精製して、化合物Ｉ２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ７．５０ - ７．４５ （ｍ， １２Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ６Ｈ）， ４．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．６６－３．５９ （ｍ， １２Ｈ）， ３．５２－３．４８ （ｍ ， １５Ｈ）， ３．４５ - ３．４０ （ｍ， １２Ｈ）， ３．３５－３．４３ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１７－３．１３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８５－２．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６７－２．５８ （ｍ， ９Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ９Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋２Ｈ）＋／２＝ ８７３．４。
ＨＰＬＣ 純度：１００％、保持時間：９．６１８ｍｉｎ。
化合物Ｆ２－３（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、室温（２５℃）条件下で、それに化合物Ｉ２－３の反応溶液（０．１２ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を滴下し、添加完了後、反応系を室温（２５℃）で３時間撹拌した。反応溶液を高速分取液体クロマトグラフィー（分離条件：カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ（登録商標） Ｃ１８ ２１．２×２５０ｍｍ；カラム温度：２５℃；移動相：水（１０ｍＭ／Ｌの炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル；アセトニトリル：６５％～９５％ ９ｍｉｎ；流速３０ｍＬ／ｍｉｎ）で精製して、化合物Ｉ２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ７．５０ - ７．４５ （ｍ， １２Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ６Ｈ）， ４．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．６６－３．５９ （ｍ， １２Ｈ）， ３．５２－３．４８ （ｍ ， １５Ｈ）， ３．４５ - ３．４０ （ｍ， １２Ｈ）， ３．３５－３．４３ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１７－３．１３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８５－２．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６７－２．５８ （ｍ， ９Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ９Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋２Ｈ）＋／２＝ ８７３．４。
ＨＰＬＣ 純度：１００％、保持時間：９．６１８ｍｉｎ。
【0173】
分離条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ４．６×１００ｍｍ、３．５ｕｍ；カラム温度：４０℃；移動相：水（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル；アセトニトリル：５％～９５％ ７ｍｉｎ、９５％ ８ｍｉｎ；流速：１．２ｍＬ／ｍｉｎ。
【0174】
実施例Ｉ３の合成
【化59】
【0175】
ステップ１：化合物Ｉ３－２の製造
４－（２－カルボキシエチル）－４－［［（９Ｈ－フルオレン－９－メトキシ）カルボニル］アミノ］ヘプタン二酸（４－（２－Ｃａｒｂｏｘｙｅｔｈｙｌ）－４－［［（９Ｈ－ｆｌｕｏｒｅｎ－９－ｍｅｔｈｏｘｙ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ］ｈｅｐｔａｎｅｄｉｏｉｃ ａｃｉｄ）（９４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、それにＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１７０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、２－（７－アゾベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（３８４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を順次に加えた。添加完了後、反応系を室温（２５℃）で１０分間撹拌し、それに化合物Ｆ２－３（４１０ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）を加え、添加完了後、反応系を室温（２５℃）で１８時間撹拌した。濾過し、濾液をＣ１８逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／０．１％の炭酸水素アンモニウム水溶液（ｖ／ｖ）＝５～９５％）で精製して、化合物Ｉ３－２を得た。
（ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ／２＋ Ｈ） ＋ ＝ ９９２．０。
４－（２－カルボキシエチル）－４－［［（９Ｈ－フルオレン－９－メトキシ）カルボニル］アミノ］ヘプタン二酸（４－（２－Ｃａｒｂｏｘｙｅｔｈｙｌ）－４－［［（９Ｈ－ｆｌｕｏｒｅｎ－９－ｍｅｔｈｏｘｙ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ］ｈｅｐｔａｎｅｄｉｏｉｃ ａｃｉｄ）（９４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、それにＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１７０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、２－（７－アゾベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（３８４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を順次に加えた。添加完了後、反応系を室温（２５℃）で１０分間撹拌し、それに化合物Ｆ２－３（４１０ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）を加え、添加完了後、反応系を室温（２５℃）で１８時間撹拌した。濾過し、濾液をＣ１８逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／０．１％の炭酸水素アンモニウム水溶液（ｖ／ｖ）＝５～９５％）で精製して、化合物Ｉ３－２を得た。
（ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ／２＋ Ｈ） ＋ ＝ ９９２．０。
【0176】
ステップ２：化合物Ｉ３の製造
化合物Ｉ３－２（２８０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、それにピペリジン（１２０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加え、反応系を室温（２５℃）で１時間撹拌した。反応溶液を高速分取液体クロマトグラフィー（分離条件：カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ １０ Ｐｒｅｐ－Ｃ１８ ２５０×２１．２ｍｍ；カラム温度：２５℃；移動相：水（１０ｍＭ／Ｌのトリフルオロ酢酸）－アセトニトリル；アセトニトリル：１０％～３０％ １２ｍｉｎ、流速：（３０ｍＬ／ｍｉｎ）で精製して、化合物Ｉ３を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．５５ - ７．４２ （ｍ， １２Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ６Ｈ）， ４．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．６５ - ３．５６ （ｍ， １２Ｈ）， ３．５４ - ３．３９ （ｍ， ２７Ｈ）， ３．３８ - ３．２７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１５ （ｑ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ５．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７３ - ２．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ９Ｈ）， ２．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．６７ - １．５１ （ｍ， ６Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ／２＋ Ｈ） ＋ ＝ ８８１．３。
ＨＰＬＣ 純度：９８．９％、保持時間：５．７４７ｍｉｎ。
化合物Ｉ３－２（２８０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、それにピペリジン（１２０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加え、反応系を室温（２５℃）で１時間撹拌した。反応溶液を高速分取液体クロマトグラフィー（分離条件：カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ １０ Ｐｒｅｐ－Ｃ１８ ２５０×２１．２ｍｍ；カラム温度：２５℃；移動相：水（１０ｍＭ／Ｌのトリフルオロ酢酸）－アセトニトリル；アセトニトリル：１０％～３０％ １２ｍｉｎ、流速：（３０ｍＬ／ｍｉｎ）で精製して、化合物Ｉ３を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．５５ - ７．４２ （ｍ， １２Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ６Ｈ）， ４．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．６５ - ３．５６ （ｍ， １２Ｈ）， ３．５４ - ３．３９ （ｍ， ２７Ｈ）， ３．３８ - ３．２７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１５ （ｑ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ５．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７３ - ２．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ９Ｈ）， ２．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．６７ - １．５１ （ｍ， ６Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ／２＋ Ｈ） ＋ ＝ ８８１．３。
ＨＰＬＣ 純度：９８．９％、保持時間：５．７４７ｍｉｎ。
【0177】
分離条件：カラム：ＺＯＲＢＡＸ Ｅｘｔｅｎｄ－Ｃ１８ ４．６×１５０ｍｍ、３．５ｕｍ；カラム温度：３０℃；移動相：水（１０ｍＭ／ＬのＴＦＡ）－アセトニトリル；アセトニトリル：５％～５％ ０～８ｍｉｎ、５～９５％ ８～１５ｍｉｎ；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。
【0178】
実施例Ｉ４の合成
【化60】
【0179】
ステップ１：化合物Ｉ４－２の製造
化合物Ｉ３の合成と同様に、中間体Ｉ４－３を合成した。
（ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ／２＋ Ｈ） ＋ ＝ ８１４．５。
化合物Ｉ３の合成と同様に、中間体Ｉ４－３を合成した。
（ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ／２＋ Ｈ） ＋ ＝ ８１４．５。
【0180】
ステップ２：化合物Ｉ４－３の製造
化合物Ｉ４－２（９０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）とジクロロメタン（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、窒素ガス雰囲気下で、反応系を０℃まで冷却させた後、それにトリホスゲン（４９ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応系に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次に洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して化合物Ｉ４－３を得、さらに精製せずに次のステップの反応に直接に使用した。
（ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ／２＋ Ｈ） ＋ ＝ ８２７．５。
化合物Ｉ４－２（９０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）とジクロロメタン（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、窒素ガス雰囲気下で、反応系を０℃まで冷却させた後、それにトリホスゲン（４９ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応系に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次に洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して化合物Ｉ４－３を得、さらに精製せずに次のステップの反応に直接に使用した。
（ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ／２＋ Ｈ） ＋ ＝ ８２７．５。
【0181】
ステップ３：化合物Ｉ４の製造
化合物Ｉ４－３（９１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、室温（２５℃）条件下で、それに化合物Ｉ４－４（３２ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を加え、添加完了後、反応系を室温（２５℃）で１時間攪拌した。反応溶液を高速分取液体クロマトグラフィー（分離条件：カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ １０ Ｐｒｅｐ－Ｃ１８ ２５０×２１．２ｍｍ；カラム温度：２５℃；移動相：水（１０ｍＭ／Ｌの炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル；アセトニトリル：６５％～９５％ １２ｍｉｎ、流速：（３０ｍＬ／ｍｉｎ）で精製して、化合物Ｉ４を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．５４ - ７．３７ （ｍ， １３Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ５．７５ （ｓ， １Ｈ）， ５．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５１ - ４．４６ （ｍ， ７Ｈ）， ４．４１ - ４．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７６ - ３．５５ （ｍ， １９Ｈ）， ３．５４ - ３．４３ （ｍ， １８Ｈ）， ３．３７ - ３．３４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１７ - ３．０８ （ｍ， ７Ｈ）， ２．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ５．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６７ - ２．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ９Ｈ）， ２．０５ - １．９５ （ｍ， ６Ｈ）， １．８３ - １．７１ （ｍ， ６Ｈ）．
（ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ／２＋ Ｈ） ＋ ＝ ９２４．８。
ＨＰＬＣ 純度：１００％、保持時間：８．３６７ｍｉｎ。
化合物Ｉ４－３（９１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、室温（２５℃）条件下で、それに化合物Ｉ４－４（３２ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を加え、添加完了後、反応系を室温（２５℃）で１時間攪拌した。反応溶液を高速分取液体クロマトグラフィー（分離条件：カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ １０ Ｐｒｅｐ－Ｃ１８ ２５０×２１．２ｍｍ；カラム温度：２５℃；移動相：水（１０ｍＭ／Ｌの炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル；アセトニトリル：６５％～９５％ １２ｍｉｎ、流速：（３０ｍＬ／ｍｉｎ）で精製して、化合物Ｉ４を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．５４ - ７．３７ （ｍ， １３Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ５．７５ （ｓ， １Ｈ）， ５．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５１ - ４．４６ （ｍ， ７Ｈ）， ４．４１ - ４．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７６ - ３．５５ （ｍ， １９Ｈ）， ３．５４ - ３．４３ （ｍ， １８Ｈ）， ３．３７ - ３．３４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１７ - ３．０８ （ｍ， ７Ｈ）， ２．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ５．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６７ - ２．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ９Ｈ）， ２．０５ - １．９５ （ｍ， ６Ｈ）， １．８３ - １．７１ （ｍ， ６Ｈ）．
（ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ／２＋ Ｈ） ＋ ＝ ９２４．８。
ＨＰＬＣ 純度：１００％、保持時間：８．３６７ｍｉｎ。
【0182】
分離条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ４．６×１００ｍｍ、３．５ｕｍ；カラム温度：４０℃；移動相：水（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル；アセトニトリル：５％～９５％ ７ｍｉｎ、９５％ ８ｍｉｎ；流速：１．２ｍＬ／ｍｉｎ。
【0183】
実施例Ｊ１の合成
【化61】
【0184】
ステップ１：化合物Ｊ１の製造
化合物Ｆ２－３（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び化合物Ｊ１－１（７．７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、室温（２５℃）条件下で、それに２－（７－アゾベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（６６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を順次に加え、添加完了後、反応系を室温（２５℃）で２時間攪拌した。反応溶液を高速分取液体クロマトグラフィー（分離条件：カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ（登録商標） Ｃ１８ ２１．２×２５０ｍｍ；カラム温度：２５℃；移動相：水（１０ｍＭ／Ｌの炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル；アセトニトリル：６５％～９５％ ９ｍｉｎ；流速３０ｍＬ／ｍｉｎ）で精製して、化合物Ｊ１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５１ - ７．４５ （ｍ， ８Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ４Ｈ）， ４．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ４Ｈ）， ３．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６６－３．５９ （ｍ， ８Ｈ）， ３．５３－３．４８ （ｍ， ８Ｈ）， ３．４７－３．４２ （ｍ， １０Ｈ）， ３．４１－３．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２７－２．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８７－２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９ - ２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝１１４３．４。
ＨＰＬＣ 純度：１００％、保持時間：７．５８２ｍｉｎ。
化合物Ｆ２－３（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び化合物Ｊ１－１（７．７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、室温（２５℃）条件下で、それに２－（７－アゾベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（６６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を順次に加え、添加完了後、反応系を室温（２５℃）で２時間攪拌した。反応溶液を高速分取液体クロマトグラフィー（分離条件：カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ（登録商標） Ｃ１８ ２１．２×２５０ｍｍ；カラム温度：２５℃；移動相：水（１０ｍＭ／Ｌの炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル；アセトニトリル：６５％～９５％ ９ｍｉｎ；流速３０ｍＬ／ｍｉｎ）で精製して、化合物Ｊ１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５１ - ７．４５ （ｍ， ８Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ４Ｈ）， ４．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ４Ｈ）， ３．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６６－３．５９ （ｍ， ８Ｈ）， ３．５３－３．４８ （ｍ， ８Ｈ）， ３．４７－３．４２ （ｍ， １０Ｈ）， ３．４１－３．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２７－２．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８７－２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９ - ２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝１１４３．４。
ＨＰＬＣ 純度：１００％、保持時間：７．５８２ｍｉｎ。
【0185】
分離条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ４．６×１００ｍｍ、３．５ｕｍ；カラム温度：４０℃；移動相：水（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル；アセトニトリル：５％～９５％ ７ｍｉｎ、９５％８ｍｉｎ；流速：１．２ｍＬ／ｍｉｎ。
【0186】
実施例Ｊ１の合成と同様に、下記の表１２に示されるように、実施例Ｊ２～Ｊ３を合成した。
【0187】
【表12】
【0188】
実施例Ｊ４の合成
【化62】
【0189】
ステップ１：化合物Ｊ４－２の製造
化合物Ｊ４－１（１０ｇ、４７ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶解させ、それに濃硫酸（２．５ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）を加え、添加完了後、反応系を８０℃で３日間攪拌した。室温まで冷却させ、２日間攪拌し続け、大量の固体が析出した。反応溶液を濾過し、固体をメタノールで３回洗浄し、固体を乾燥させて化合物Ｊ４－２を得、さらに精製せずに次のステップの反応に直接に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ４．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８５ - ４．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１ - ３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ６Ｈ）．
化合物Ｊ４－１（１０ｇ、４７ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶解させ、それに濃硫酸（２．５ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）を加え、添加完了後、反応系を８０℃で３日間攪拌した。室温まで冷却させ、２日間攪拌し続け、大量の固体が析出した。反応溶液を濾過し、固体をメタノールで３回洗浄し、固体を乾燥させて化合物Ｊ４－２を得、さらに精製せずに次のステップの反応に直接に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ４．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８５ - ４．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１ - ３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ６Ｈ）．
【0190】
ステップ２：化合物Ｊ４－３の製造
化合物Ｊ４－２（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）をアセトン（５ｍＬ）に溶解させ、それに２，２－ジメトキシプロパン（２．６ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホン酸（７９ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）を加え、添加完了後、反応系を６５℃で３時間攪拌した。室温まで冷却させ、反応溶液をスピン乾燥させて固体を得、固体をメタノールに加え、反応溶液を濾過し、固体をメタノールで３回洗浄し、固体を乾燥させて化合物Ｊ４－３を得、さらに精製せずに次のステップの反応に直接に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ） δ ４．５７ - ４．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４４ - ４．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ６Ｈ）， １．３８ （ｓ， ６Ｈ）， １．３３ （ｓ， ６Ｈ）．
化合物Ｊ４－２（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）をアセトン（５ｍＬ）に溶解させ、それに２，２－ジメトキシプロパン（２．６ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホン酸（７９ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）を加え、添加完了後、反応系を６５℃で３時間攪拌した。室温まで冷却させ、反応溶液をスピン乾燥させて固体を得、固体をメタノールに加え、反応溶液を濾過し、固体をメタノールで３回洗浄し、固体を乾燥させて化合物Ｊ４－３を得、さらに精製せずに次のステップの反応に直接に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ） δ ４．５７ - ４．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４４ - ４．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ６Ｈ）， １．３８ （ｓ， ６Ｈ）， １．３３ （ｓ， ６Ｈ）．
【0191】
ステップ３：化合物Ｊ４－４の製造
化合物Ｊ４－３（５００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、それに水酸化ナトリウム（１００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、添加完了後、反応系を室温（２５℃）下で１６時間攪拌した。反応系に３Ｍの塩酸溶液を加えてｐＨを５に調節し、反応溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮して固体を得、固体をメタノールに加えてスラリー化させ、反応溶液を濾過し、固体をメタノールで３回洗浄し、固体を乾燥させて化合物Ｊ４－４を得、さらに精製せずに次のステップの反応に直接に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４６ - ４．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４１ - ４．３７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ （ｓ， ６Ｈ）， １．３３ （ｓ， ６Ｈ）．
化合物Ｊ４－３（５００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、それに水酸化ナトリウム（１００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、添加完了後、反応系を室温（２５℃）下で１６時間攪拌した。反応系に３Ｍの塩酸溶液を加えてｐＨを５に調節し、反応溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮して固体を得、固体をメタノールに加えてスラリー化させ、反応溶液を濾過し、固体をメタノールで３回洗浄し、固体を乾燥させて化合物Ｊ４－４を得、さらに精製せずに次のステップの反応に直接に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４６ - ４．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４１ - ４．３７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ （ｓ， ６Ｈ）， １．３３ （ｓ， ６Ｈ）．
【0192】
ステップ４：化合物Ｊ４－５の製造
実施例Ｊ１の合成と同様に、化合物Ｊ４－５を合成した。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝１２１１．６０
実施例Ｊ１の合成と同様に、化合物Ｊ４－５を合成した。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋ ＝１２１１．６０
【0193】
ステップ５：化合物Ｊ４の製造
化合物Ｊ４－５（５２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解させ、それに濃塩酸（０．５ｍＬ）を加え、添加完了後、反応系を室温で５時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、メタノール（１ｍＬ）を加えて溶解させ、炭酸水素ナトリウム溶液を加えてｐＨを８に調節し、濾過した後、ろ液を高速分取液体クロマトグラフィー（分離条件：カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ １０ Ｐｒｅｐ－Ｃ１８ ２５０×２１．２ｍｍ；カラム温度：２５℃；移動相：水（１０ｍＭ／Ｌの炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル；アセトニトリル：６５％～９５％ ９ｍｉｎ、流速：（３０ｍＬ／ｍｉｎ）で精製して、化合物Ｊ４を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， ７．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．４０ （ｑ， Ｊ ＝ ３．５， ２．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ４Ｈ）， ４．３５ - ４．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．８， ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８ - ３．５４ （ｍ， １０Ｈ）， ３．４７ - ３．３２ （ｍ， １４Ｈ）， ３．２２ - ３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝１１３１．４０
ＨＰＬＣ 純度：１００％、保持時間：６．９６８ｍｉｎ。
化合物Ｊ４－５（５２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解させ、それに濃塩酸（０．５ｍＬ）を加え、添加完了後、反応系を室温で５時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、メタノール（１ｍＬ）を加えて溶解させ、炭酸水素ナトリウム溶液を加えてｐＨを８に調節し、濾過した後、ろ液を高速分取液体クロマトグラフィー（分離条件：カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ １０ Ｐｒｅｐ－Ｃ１８ ２５０×２１．２ｍｍ；カラム温度：２５℃；移動相：水（１０ｍＭ／Ｌの炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル；アセトニトリル：６５％～９５％ ９ｍｉｎ、流速：（３０ｍＬ／ｍｉｎ）で精製して、化合物Ｊ４を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， ７．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．４０ （ｑ， Ｊ ＝ ３．５， ２．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ４Ｈ）， ４．３５ - ４．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．８， ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８ - ３．５４ （ｍ， １０Ｈ）， ３．４７ - ３．３２ （ｍ， １４Ｈ）， ３．２２ - ３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ６Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝１１３１．４０
ＨＰＬＣ 純度：１００％、保持時間：６．９６８ｍｉｎ。
【0194】
分離条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ４．６×１００ｍｍ、３．５ｕｍ；カラム温度：４０℃；移動相：水（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル；アセトニトリル：５％～９５％ ７ｍｉｎ、９５％ ８ｍｉｎ；流速：１．２ｍＬ／ｍｉｎ。
【0195】
実験例１ 一過性及び持続的条件下での細胞に基づくＮＨＥ３活性解析
オポッサム腎臓細胞（Ｏｐｏｓｓｕｍ ｋｉｎｄｎｅｙ、ＯＫ）はＡＴＣＣから入手し、その説明に従って培養・増殖させた。ラットＮＨＥ３（ジーンバンク登録番号：Ｍ８５３００）タンパク質を発現するＯＫモノクローナル安定細胞株及びヒトＮＨＥ３（ジーンバンク登録番号：ＮＭ＿００４１７４．１）タンパク質を発現するＯＫモノクローナル安定細胞株をレンチウイルス感染により構築した。
オポッサム腎臓細胞（Ｏｐｏｓｓｕｍ ｋｉｎｄｎｅｙ、ＯＫ）はＡＴＣＣから入手し、その説明に従って培養・増殖させた。ラットＮＨＥ３（ジーンバンク登録番号：Ｍ８５３００）タンパク質を発現するＯＫモノクローナル安定細胞株及びヒトＮＨＥ３（ジーンバンク登録番号：ＮＭ＿００４１７４．１）タンパク質を発現するＯＫモノクローナル安定細胞株をレンチウイルス感染により構築した。
【0196】
一過性条件下（一過性阻害）での細胞に基づくＮＨＥ３活性実験の一般的な手順は、Ｔｉｓｅｎ『米国科学アカデミー紀要』（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）（１９８４）８１（２３）：７４３６－７４４０）によって最初に報告されたｐＨ感受性色素法の適応法によってラットＮＨＥ３媒介のＮａ＋依存性Ｈ＋逆輸送を測定し、かつＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓが発行した説明書『Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｐＨ Ｗｉｔｈ ｔｈｅ ＦＬＩＰＲ ａｎｄ ＦＬＩＰＲ ３８４ Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ』に従って最適化を実行した。具体的な方法は以下の通りである：ラットＮＨＥ３ ＯＫモノクローナル細胞又はヒトＮＨＥ３ ＯＫモノクローナル細胞を３８４ウェルプレートに接種し、一晩増殖させた。ウェルから培地を吸引し、細胞をＦＬＩＰＲ緩衝液（Ｈａｎｋ’ｓ ＢＳＳ １Ｘ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１％のＢＳＡ）で２回洗浄し、次に５ｍＭのＢＣＥＣＦ－ＡＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含むＦＬＩＰＲ緩衝液（Ｈａｎｋ’ｓ ＢＳＳ １Ｘ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１％のＢＳＡ）で室温で４５分間培養した。次に、５ｍＬの２００ｍＭ ＮＨ４Ｃｌ－ＨＥＰＥＳ緩衝液（Ｈａｎｋ’ｓ ＢＳＳ １Ｘ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２００ｍＭのＮＨ４Ｃｌ）を加え、室温で１５～２０分間培養した。細胞を２０ｍＭのＮＨ４Ｃｌ－ＨＥＰＥＳ緩衝液（Ｈａｎｋ’ｓ ＢＳＳ １Ｘ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２０ｍＭのＮＨ４Ｃｌ）で２回洗浄した。０．４ｍＭのアミロライド（ＥＩＰＡ）及び０～３０ｍＭの被験化合物又はＮａ－ＨＥＰＥＳ緩衝液（１００ｍＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのグルコース、５ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、ｐＨ：７．４）を加え、かつそれぞれλｅｘ４４０ｎｍとλｅｘ４９０ｎｍで励起されたＢＣＥＣＦ－ＡＭ蛍光のλｅｍ５３５ｎｍでの蛍光をモニタリングすることによって細胞内のＮＨＥ３媒介のｐＨ感受性を正規化した。Ｒａｔｉｏ＝蛍光値（λｅｘ４９０ｎｍ）／蛍光値（λｅｘ４４０ｎｍ）を設定し、重複ウェル間の終了時間と開始時間のＲａｔｉｏ差の平均値を計算し、当該平均値と化合物の濃度値を描画し、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用してＩＣ５０値を推定した。結果は表１３に示された通りである。
【0197】
持続的条件下（持続的阻害）での細胞に基づくＮＨＥ３活性実験の一般的な手順は以下の通りである：ラットＮＨＥ３ ＯＫモノクローナル細胞又はヒトＮＨＥ３ ＯＫモノクローナル細胞を３８４ウェルプレートに接種し、一晩増殖させた。ウェルから培地を吸引し、細胞をＦＬＩＰＲ緩衝液（Ｈａｎｋ’ｓ ＢＳＳ １Ｘ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１％のＢＳＡ）で２回洗浄し、次に０～３０ｍＭの被験化合物を含むＮａ－ＨＥＰＥＳ緩衝液（１００ｍＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのグルコース、５ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、ｐＨ：７．４）を加え、室温で６０分間培養した。ウェルから化合物を吸引し、５ｍＭのＢＣＥＣＦ－ＡＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含むＦＬＩＰＲ緩衝液（Ｈａｎｋ’ｓ ＢＳＳ １Ｘ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１％のＢＳＡ）で室温で４５分間培養した。次に、５ｍＬの２００ｍＭのＮＨ４Ｃｌ－ＨＥＰＥＳ緩衝液（Ｈａｎｋ’ｓ ＢＳＳ １Ｘ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２００ｍＭのＮＨ４Ｃｌ）を加え、室温で１５～２０分間培養した。細胞を２０ｍＭのＮＨ４Ｃｌ－ＨＥＰＥＳ緩衝液（Ｈａｎｋ’ｓ ＢＳＳ １Ｘ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２０ｍＭのＮＨ４Ｃｌ）で２回洗浄した。０．４ｍＭのアミロライド（ＥＩＰＡ、ＮＨＥ３のＮＨＥ－１活性を阻害しない選択的拮抗薬）を含むＮａ－ＨＥＰＥＳ緩衝液（１００ｍＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのグルコース、５ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、ｐＨ：７．４）を加え、かつそれぞれλｅｘ４４０ｎｍとλｅｘ４９０ｎｍで励起されたＢＣＥＣＦ蛍光のλｅｍ５３５ｎｍでの蛍光をモニタリングすることによって細胞内のＮＨＥ３媒介のｐＨ感受性を正規化した。Ｒａｔｉｏ＝蛍光値（λｅｘ４９０ｎｍ）／蛍光値（λｅｘ４４０ｎｍ）を設定し、重複ウェル間の終了時間と開始時間のＲａｔｉｏ差の平均値を計算し、当該平均値と化合物の濃度値を描画し、用量－反応－阻害（４パラメータ）式を使用してＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍによりＥＣ５０値を計算した。結果は表１３及び表１４に示された通りである。
【0198】
【表13】
【0199】
【表14】
【0200】
実験例２ 単回投与によるラットの腸管におけるリン酸及びナトリウム吸収の阻害
尿中リン濃度、尿中ナトリウム濃度及び糞便の形態を測定することにより化合物Ｄ１－Ｐ１－Ｓを評価した。
尿中リン濃度、尿中ナトリウム濃度及び糞便の形態を測定することにより化合物Ｄ１－Ｐ１－Ｓを評価した。
【0201】
６週齢のＳＤ（Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ）ラットは、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．から購入した。１ケージにつき２匹をＳＰＦクラスの動物飼育室に入れ、約１週間順応させた。全研究期間中、動物には飼料と水を自由に摂取させ、光照射のサイクルは１２時間明期／１２時間暗期とした。動物の群分け：溶媒群、ｎ＝５；テナパノール ０．３ｍｇ／ｋｇ群、ｎ＝５；Ｄ１－Ｐ１－Ｓ ０．０３ｍｇ／ｋｇ群、ｎ＝５；Ｄ１－Ｐ１－Ｓ ０．１ｍｇ／ｋｇ群、ｎ＝５；Ｄ１－Ｐ１－Ｓ ０．３ｍｇ／ｋｇ群、ｎ＝５；Ｄ１－Ｐ１－Ｓ １．０ｍｇ／ｋｇ群、ｎ＝５。
【0202】
実験当日、動物を８時間絶食させた後、被験化合物又は溶媒（０．５％のＴｗｅｅｎ ８０＋９９．５％の蒸留水）を胃内投与した。次に、動物を単一ケージ給餌用の代謝ケージに移し、飼料を元に戻せた。投与１６時間後に尿試料を収集し、食物摂取量を記録し、収集漏斗内の糞便の形態を２つの独立した観察によって評価した。糞便の形態のスコア基準：１、正常なペレット、２、やや軟便（ペレットが湿気のためにコレクターの側壁に付着する）、３、軟便（ペレットの正常な形状を失う）、４、緩くて不定形（完全に形状を失い、しみ模様がある）、５、下痢（水様便）。ラット糞便形態のスコア（ＦＦＳ）は、同じ群（ｎ＝５）内のすべてのラットの２つの独立した観察スコアを平均することによって決定された。溶媒群の平均値は１であった。
【0203】
尿を４℃で、３２２０ｇで５分間遠心分離し、尿中リン濃度（リンモリブデン酸ＵＶエンドポイント比色法）及び尿中ナトリウム濃度（イオン選択性電極法）を測定した。
【0204】
結果は平均値±標準誤差（Ｍｅａｎｓ±ＳＥＭ）で表した。ラットの尿中リン排泄量（又は尿中ナトリウム排泄量）をそれぞれの食物摂取リン（又はナトリウム）と比較して標準化補正し、式は下記の通りである：尿中リン排泄量の標準化補正値（ｎＰで表す）＝尿中リン排泄量÷食物リン摂取量；尿中ナトリウム排泄量の標準化補正値（ｎＮａで表す）＝尿中ナトリウム排泄量÷食物ナトリウム摂取量；一元配置分散分析を使用した；糞便の形態スコアはノンパラメトリック検定により検証した。＊，ｐ＜０．０５；＊＊，ｐ＜０．０１；＊＊＊，ｐ＜０．００１；＊＊＊＊，ｐ＜０．０００１。
【0205】
図１～図３は、単回投与後の正常ラットにおける尿中リン、尿中ナトリウム排泄及び糞便の形態に対する化合物Ｄ１－Ｐ１－Ｓの影響を示す。これらの結果は、化合物Ｄ１－Ｐ１－Ｓが尿中リン排泄量の減少に用量効果関係を有し、０．３ｍｇ／ｋｇ及び１．０ｍｇ／ｋｇの投与量で有意に尿中リン排泄量を減少させることができることを示している。Ｄ１－Ｐ１－Ｓの尿中リン排泄量の減少効果は、同じ投与量（０．３ｍｇ／ｋｇ）でテナパノールより優れている。化合物Ｄ１－Ｐ１－Ｓは、尿中ナトリウム排泄量を有意に減少させることができる。ラットの糞便の水分含有量は、化合物Ｄ１－Ｐ１－Ｓの投与量が増加するにつれて増加する傾向がある。
【0206】
実験例３ ラットの血中リン濃度に対する複数回投与の影響
化合物Ｄ１－Ｐ１－Ｓは、ラットの血清リン濃度、尿中リン濃度、尿中ナトリウム濃度及び糞便の形態を測定することにより評価した。
化合物Ｄ１－Ｐ１－Ｓは、ラットの血清リン濃度、尿中リン濃度、尿中ナトリウム濃度及び糞便の形態を測定することにより評価した。
【0207】
６週齢のＳＤ（Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ）ラットは、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．から購入した。１ケージにつき２匹をＳＰＦクラスの動物飼育室に入れ、約１週間順応させた。全研究期間中、動物には飼料と水を自由に摂取させ、光照射のサイクルは１２時間明期／１２時間暗期とした。動物の群分け：溶媒群、ｎ＝５；テナパノール ０．０５ｍｇ／ｋｇ群、ｎ＝５；Ｄ１－Ｐ１－Ｓ ０．０１ｍｇ／ｋｇ群、ｎ＝５；Ｄ１－Ｐ１－Ｓ ０．０５ｍｇ／ｋｇ群、ｎ＝５；Ｄ１－Ｐ１－Ｓ ０．５ｍｇ／ｋｇ群、ｎ＝５；Ｄ１－Ｐ１－Ｓ １．０ｍｇ／ｋｇ群、ｎ＝５。
【0208】
実験開始後、ラットの摂食リズムは、一晩１６時間絶食し、日中の８時間摂食を再開するという日中摂食に調整した。投与開始後、被験化合物又は溶媒（０．５％のＴｗｅｅｎ ８０＋９９．５％の蒸留水）を給餌期間中に１日２回、４時間の間隔で連続１４日間胃内投与した。動物の体重及び摂食量を毎日測定し、血清リン濃度（投与前のベースライン値を含む）、２４時間尿中リン排泄量、２４時間尿中ナトリウム排泄量を週１～２回測定し、収集漏斗内の糞便の形態をスコア化した（２つの独立した観察によって糞便の形態を評価した）。糞便の形態のスコア基準：１、正常なペレット、２、やや軟便（ペレットが湿気のためにコレクターの側壁に付着する）、３、軟便（ペレットの正常な形状を失う）、４、緩くて不定形（完全に形状を失い、しみ模様がある）、５、下痢（水様便）。ラット糞便形態のスコア（ＦＦＳ）は、同じ群（ｎ＝５）内のすべてのラットの独立した２つの観察スコアを平均することによって決定された。溶媒群の平均値は１であった。
【0209】
実験プロセスは下記の図４に示された通りである。
【0210】
血液を室温で２時間放置した後、４℃、４５００ｇで１０分間遠心分離し、尿を４℃で、３２２０ｇで５分間遠心分離し、血中リン濃度及び尿中リン濃度（リンモリブデン酸ＵＶエンドポイント比色法）、尿中ナトリウム濃度（間接イオン電極法）を測定した。
【0211】
結果は平均値±標準誤差（Ｍｅａｎｓ±ＳＥＭ）で表し、ｎ＝５匹／群であった。ラットの尿中リン排泄量（又は尿中ナトリウム排泄量）をそれぞれの食物摂取リン（又はナトリウム）と比較して標準化補正し、式は下記の通りである：尿中リン排泄量の標準化補正値（ｎＰで表す）＝尿中リン排泄量÷食物リン摂取量；尿中ナトリウム排泄量の標準化補正値（ｎＮａで表す）＝尿中ナトリウム排泄量÷食物ナトリウム摂取量；二元配置分散分析を使用した；糞便の形態スコアはノンパラメトリック検定により検証した。＊，ｐ＜０．０５；＊＊，ｐ＜０．０１；＊＊＊，ｐ＜０．００１；＊＊＊＊，ｐ＜０．０００１。
【0212】
実験結果
血中リン濃度
溶媒対照群のラットの血中リン濃度と比較して、化合物Ｄ１－Ｐ１－Ｓは、０．５ｍｇ／ｋｇ又は１．０ｍｇ／ｋｇの投与量で４日間治療した後、ラットの血中リン濃度を有意に減少させた；０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇの投与量で１０日間治療した後、ラットの血中リン濃度を有意に減少させた；１．０ｍｇ／ｋｇの最高投与量群を除き、他の群の血中リンは安定する傾向があった。０．０１ｍｇ／ｋｇ投与量のＤ１－Ｐ１－Ｓの血中リン濃度低下効果は、０．０５ｍｇ／ｋｇ投与量のテナパノールと同様であった。詳細については、下記の図５に示された通りである。
血中リン濃度
溶媒対照群のラットの血中リン濃度と比較して、化合物Ｄ１－Ｐ１－Ｓは、０．５ｍｇ／ｋｇ又は１．０ｍｇ／ｋｇの投与量で４日間治療した後、ラットの血中リン濃度を有意に減少させた；０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇの投与量で１０日間治療した後、ラットの血中リン濃度を有意に減少させた；１．０ｍｇ／ｋｇの最高投与量群を除き、他の群の血中リンは安定する傾向があった。０．０１ｍｇ／ｋｇ投与量のＤ１－Ｐ１－Ｓの血中リン濃度低下効果は、０．０５ｍｇ／ｋｇ投与量のテナパノールと同様であった。詳細については、下記の図５に示された通りである。
【0213】
尿中リン排泄量
各群のラットの２４時間のｎＰを溶媒群のラットと比較して、化合物Ｄ１－Ｐ１－Ｓを０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ及び１．０ｍｇ／ｋｇの投与量で１日治療した後、ラットのｎＰは減少する傾向があり、投与量が多いほどｎＰは低下し、かつ１．０ｍｇ／ｋｇの投与量でｎＰは有意に低下した。治療１０日後、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ及び１．０ｍｇ／ｋｇの投与量では、ｎＰはいずれも有意に低下し、その後１５日間はラットのｎＰは安定する傾向がみられたが、低投与量群（０．０１ｍｇ／ｋｇ）ではラットのｎＰは増加する傾向がみられた。０．０１ｍｇ／ｋｇの投与量でのＤ１－Ｐ１－ＳのラットのｎＰ低下効果は、０．０５ｍｇ／ｋｇのテナパノールと同様であった。詳細については、下記の図６に示された通りである。
各群のラットの２４時間のｎＰを溶媒群のラットと比較して、化合物Ｄ１－Ｐ１－Ｓを０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ及び１．０ｍｇ／ｋｇの投与量で１日治療した後、ラットのｎＰは減少する傾向があり、投与量が多いほどｎＰは低下し、かつ１．０ｍｇ／ｋｇの投与量でｎＰは有意に低下した。治療１０日後、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ及び１．０ｍｇ／ｋｇの投与量では、ｎＰはいずれも有意に低下し、その後１５日間はラットのｎＰは安定する傾向がみられたが、低投与量群（０．０１ｍｇ／ｋｇ）ではラットのｎＰは増加する傾向がみられた。０．０１ｍｇ／ｋｇの投与量でのＤ１－Ｐ１－ＳのラットのｎＰ低下効果は、０．０５ｍｇ／ｋｇのテナパノールと同様であった。詳細については、下記の図６に示された通りである。
【0214】
尿中ナトリウム排泄量
各群のラットの２４時間のｎＮａを溶媒対照群のラットと比較して、化合物Ｄ１－Ｐ１－Ｓを０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ及び１．０ｍｇ／ｋｇの投与量で１日治療した後、ラットのｎＮａは有意に低下した。しかし、治療１０日後、０．０１ｍｇ／ｋｇ及び０．０５ｍｇ／ｋｇの投与量では、ラットのｎＮａは増加する傾向がみられた。詳細については、下記の図７に示された通りである。
各群のラットの２４時間のｎＮａを溶媒対照群のラットと比較して、化合物Ｄ１－Ｐ１－Ｓを０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ及び１．０ｍｇ／ｋｇの投与量で１日治療した後、ラットのｎＮａは有意に低下した。しかし、治療１０日後、０．０１ｍｇ／ｋｇ及び０．０５ｍｇ／ｋｇの投与量では、ラットのｎＮａは増加する傾向がみられた。詳細については、下記の図７に示された通りである。
【0215】
糞便の形態スコア
溶媒対照群のラットと比較して、化合物Ｄ１－Ｐ１－Ｓを０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ及び１．０ｍｇ／ｋｇの投与量で１日治療した後、ラットの糞便の形態スコアは有意に増加した。０．５ｍｇ／ｋｇ及び１．０ｍｇ／ｋｇの高投与量群のラットでは、より重度の軟便がみられたが、投与を続けると軟便の観察回数は減少した。０．０１ｍｇ／ｋｇの低投与量で治療したところ、軟便のあるラットはなかった。詳細については、図８に示された通りである。
溶媒対照群のラットと比較して、化合物Ｄ１－Ｐ１－Ｓを０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ及び１．０ｍｇ／ｋｇの投与量で１日治療した後、ラットの糞便の形態スコアは有意に増加した。０．５ｍｇ／ｋｇ及び１．０ｍｇ／ｋｇの高投与量群のラットでは、より重度の軟便がみられたが、投与を続けると軟便の観察回数は減少した。０．０１ｍｇ／ｋｇの低投与量で治療したところ、軟便のあるラットはなかった。詳細については、図８に示された通りである。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
