知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2025-02-28
(45)【発行日】2025-03-10
(54)【発明の名称】併用医薬
(51)【国際特許分類】
A61K 31/437 20060101AFI20250303BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20250303BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20250303BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20250303BHJP
A61K 31/44 20060101ALI20250303BHJP
A61K 31/47 20060101ALI20250303BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20250303BHJP
A61K 31/517 20060101ALI20250303BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20250303BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20250303BHJP
【ＦＩ】
A61K31/437
A61P35/00
A61P35/02
A61P43/00 111
A61K31/44
A61K31/47
A61K31/506
A61K31/517
A61K31/519
A61K31/5377
A61P43/00 121
【請求項の数】
6
(21)【出願番号】P 2021558379
(86)(22)【出願日】2020-11-17
(86)【国際出願番号】 JP2020042696
(87)【国際公開番号】W WO2021100677
(87)【国際公開日】2021-05-27
【審査請求日】2023-11-08
(31)【優先権主張番号】P 2019208149
(32)【優先日】2019-11-18
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第２項適用 １．公開の事実 （１）ウェブサイトの掲載日 令和２年８月２３日 （２）ウェブサイトのアドレス ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｔａｎｄｆｏｎｌｉｎｅ．ｃｏｍ／ｄｏｉ／ｆｕｌｌ／１０．１０８０／１５３８４０４７．２０２０．１８０６６４３ （３）公開者 藤村 多嘉朗、古垣 耕、原田 直樹、吉村 康史 （４）公開された発明の内容 藤村 多嘉朗、古垣 耕、原田 直樹、吉村 康史が、上記アドレスのウェブサイトで公開されたＣａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｙ Ｖｏｌｕｍｅ ２１，２０２０－Ｉｓｓｕｅ ９にて、藤村 多嘉朗、古垣 耕、吉村 康史、原田 直樹が発明した、ＲＥＴ阻害剤であるアレクチニブ、プラルセチニブ（ＢＬＵ－６６７）、またはバンデタニブと、ＣＤＫ４／６阻害剤であるパルボシクリブまたはアベマシクリブの単独および併用による腫瘍細胞の増殖抑制効果について公開した。
(73)【特許権者】
【識別番号】000003311
【氏名又は名称】中外製薬株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100092783
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 浩
(74)【代理人】
【識別番号】100139310
【弁理士】
【氏名又は名称】吉光 真紀
(72)【発明者】
【氏名】藤村 多嘉朗
(72)【発明者】
【氏名】古垣 耕
(72)【発明者】
【氏名】吉村 康史
(72)【発明者】
【氏名】原田 直樹
【審査官】林 康子
(56)【参考文献】
【文献】米国特許出願公開第２０１９／０１３４０４４（ＵＳ，Ａ１）
【文献】特開２０１８－０５２８７８（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１９／１９９８８３（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０２０／１３６６４２（ＷＯ，Ａ１）
【文献】米国特許出願公開第２０２０／０１９００６２（ＵＳ，Ａ１）
【文献】Cellular Oncol，2019年06月27日，Vol.42，pp.705-715
【文献】Cancer Biol Ther，2020年09月01日，Vol.21, No.9，pp.863-870
【文献】Frontiers in Oncol，2020年09月23日，Vol.10, Article 563249，pp.1-15
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物とサイクリン依存性キナーゼ４および／またはサイクリン依存性キナーゼ６（ＣＤＫ４／６）阻害剤とを別々にまたは一緒に組み合わせてなる、非小細胞肺癌を治療または予防するための医薬であって、前記ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物が、アレクチニブ、プラルセチニブ、およびバンデタニブからなる群から選択される化合物、またはその塩、またはその水和物であり、前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、パルボシクリブ、およびアベマシクリブらなる群から選択される、医薬。
【請求項2】
ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物を有効成分として含む、ＣＤＫ４／６阻害剤と併用して非小細胞肺癌を治療または予防するための医薬であって、前記ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物が、アレクチニブ、プラルセチニブ、およびバンデタニブからなる群から選択される化合物、またはその塩、またはその水和物であり、前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、パルボシクリブ、およびアベマシクリブらなる群から選択される、医薬。
【請求項3】
ＣＤＫ４／６阻害剤を有効成分として含む、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物と併用して非小細胞肺癌を治療または予防するための医薬であって、前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、パルボシクリブ、およびアベマシクリブらなる群から選択され、前記ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物が、アレクチニブ、プラルセチニブ、およびバンデタニブからなる群から選択される化合物、またはその塩、またはその水和物である、医薬。
【請求項4】
前記非小細胞肺癌が、ＲＥＴ遺伝子と他の遺伝子との融合遺伝子および／またはＲＥＴタンパク質と他のタンパク質との融合タンパク質を有する、請求項１～３のいずれかに記載の医薬。
【請求項5】
前記非小細胞肺癌が、ＲＥＴに変異を有する、請求項１～４のいずれかに記載の医薬。
【請求項6】
（１）ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物を含有する製剤と、（２）容器、および（３）非小細胞肺癌を治療するために前記ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物とＣＤＫ４／６阻害剤の少なくとも一種とを組み合わせて対象に投与することを示す指示書またはラベル、を含む製品であって、前記ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物が、アレクチニブ、プラルセチニブ、およびバンデタニブからなる群から選択される化合物、またはその塩、またはその水和物であり、前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、パルボシクリブ、およびアベマシクリブらなる群から選択される、製品。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、がんの治療または予防に有用な、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物とサイクリン依存性キナーゼ４および／またはサイクリン依存性キナーゼ６（ＣＤＫ４／６）阻害剤を組み合わせてなる医薬、組み合わせ、医薬組成物、または製剤、およびがんを治療または予防するための方法、ならびに製品等に関する。
【背景技術】
【0002】
Ｒｅａｒｒａｎｇｅｄ ｄｕｒｉｎｇ ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ（ＲＥＴ）は１９８５年に同定された受容体型チロシンキナーゼのプロト癌遺伝子である（非特許文献１）。
これまでにＲＥＴの遺伝子異常（点変異や転座）の結果、異常キナーゼの生成を引き起こし、癌化に関与することが報告されている（非特許文献２）。例えば、肺がんでは、ＲＥＴが染色体の転座によりキネシンファミリータンパク質ＫＩＦ５ＢやＣｏｉｌｅｄ－Ｃｏｉｌ Ｄｏｍａｉｎ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ６（ＣＣＤＣ６）と結合して、活性型チロシンキナーゼ活性をもつＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴやＣＣＤＣ６－ＲＥＴを生成し、癌化能を得ることが報告されている（非特許文献３、４）。また、甲状腺がんにおいてもＲＥＴの６３４番目のｃｙｓｔｅｉｎ等の点変異やＨ４遺伝子等との転座による異常キナーゼの生成が報告されている（非特許文献５、６）。これらの遺伝子異常を有するがんに対してＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物が有用であることが報告されている（非特許文献７、８）。
アレセンサ（一般名：アレクチニブ塩酸塩、Ａｌｅｃｔｉｎｉｂ）はＡＬＫ阻害剤として日本および海外にて承認を受けているが、ＲＥＴキナーゼ阻害活性も有することが報告されており、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合遺伝子陽性の肺がん細胞に対して抗腫瘍効果を示すことが非臨床研究で示されている（非特許文献９、１０）。
Ｃｙｃｌｉｎ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅ４および／または６（ＣＤＫ４／６）は細胞周期促成因子であり、さまざまな悪性腫瘍のイニシエーションとプログレッションに関与している。ＣＤＫ４／６阻害剤は細胞周期を制御するＲｅｔｉｎｏｂｌａｓｔｏｍａタンパク質（Ｒｂ）のリン酸化を抑制することでＧ１期停止を誘導し癌細胞の増殖を抑制することが知られている（非特許文献１１～１３）
日本および海外において承認を受けているＣＤＫ４／６阻害剤としてイブランス（一般名：Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ）、Ｋｉｓｑａｌｉ（一般名：Ｒｉｂｏｃｉｃｌｉｂ）、Ｖｅｒｚｅｎｉｏ（一般名Ａｂｅｍａｃｉｃｌｉｂ）が挙げられる。
パルボシクリブは、ホルモン受容体陽性、ＨＥＲ２陰性の手術不能または再発乳癌に対して内分泌療法剤との併用を用法として日本で承認を受けているものの、現時点で分子標的薬との併用では承認を受けていない。しかし、非臨床研究においてはＣＤＫ４／６阻害剤と他の分子標的治療薬との併用の効果についていくつかの報告がある（特許文献１）。例えば 、ＨＥＲ２陽性乳がん細胞を移植したＰＤＸモデルにおいて、ＥＧＦＲファミリーキナーゼ阻害剤との併用によりＲｂとＳ６ＲＰを強く抑制し、高い抗腫瘍効果を発揮することが示されている（非特許文献１４）。また、ＡＬＫ阻害剤との併用により細胞周期停止やカスパーゼ非依存的な細胞死を強く誘導することでＡＬＫ遺伝子異常を有する神経芽細胞腫細胞を移植したＳＣＩＤマウスにおける腫瘍増殖を抑制したことが報告されている（特許文献２、非特許文献１５）。
しかしながら、ＣＤＫ４／６阻害剤とＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物との併用についての報告はなされていない。
これまでにＲＥＴの遺伝子異常（点変異や転座）の結果、異常キナーゼの生成を引き起こし、癌化に関与することが報告されている（非特許文献２）。例えば、肺がんでは、ＲＥＴが染色体の転座によりキネシンファミリータンパク質ＫＩＦ５ＢやＣｏｉｌｅｄ－Ｃｏｉｌ Ｄｏｍａｉｎ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ６（ＣＣＤＣ６）と結合して、活性型チロシンキナーゼ活性をもつＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴやＣＣＤＣ６－ＲＥＴを生成し、癌化能を得ることが報告されている（非特許文献３、４）。また、甲状腺がんにおいてもＲＥＴの６３４番目のｃｙｓｔｅｉｎ等の点変異やＨ４遺伝子等との転座による異常キナーゼの生成が報告されている（非特許文献５、６）。これらの遺伝子異常を有するがんに対してＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物が有用であることが報告されている（非特許文献７、８）。
アレセンサ（一般名：アレクチニブ塩酸塩、Ａｌｅｃｔｉｎｉｂ）はＡＬＫ阻害剤として日本および海外にて承認を受けているが、ＲＥＴキナーゼ阻害活性も有することが報告されており、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合遺伝子陽性の肺がん細胞に対して抗腫瘍効果を示すことが非臨床研究で示されている（非特許文献９、１０）。
Ｃｙｃｌｉｎ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅ４および／または６（ＣＤＫ４／６）は細胞周期促成因子であり、さまざまな悪性腫瘍のイニシエーションとプログレッションに関与している。ＣＤＫ４／６阻害剤は細胞周期を制御するＲｅｔｉｎｏｂｌａｓｔｏｍａタンパク質（Ｒｂ）のリン酸化を抑制することでＧ１期停止を誘導し癌細胞の増殖を抑制することが知られている（非特許文献１１～１３）
日本および海外において承認を受けているＣＤＫ４／６阻害剤としてイブランス（一般名：Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ）、Ｋｉｓｑａｌｉ（一般名：Ｒｉｂｏｃｉｃｌｉｂ）、Ｖｅｒｚｅｎｉｏ（一般名Ａｂｅｍａｃｉｃｌｉｂ）が挙げられる。
パルボシクリブは、ホルモン受容体陽性、ＨＥＲ２陰性の手術不能または再発乳癌に対して内分泌療法剤との併用を用法として日本で承認を受けているものの、現時点で分子標的薬との併用では承認を受けていない。しかし、非臨床研究においてはＣＤＫ４／６阻害剤と他の分子標的治療薬との併用の効果についていくつかの報告がある（特許文献１）。例えば 、ＨＥＲ２陽性乳がん細胞を移植したＰＤＸモデルにおいて、ＥＧＦＲファミリーキナーゼ阻害剤との併用によりＲｂとＳ６ＲＰを強く抑制し、高い抗腫瘍効果を発揮することが示されている（非特許文献１４）。また、ＡＬＫ阻害剤との併用により細胞周期停止やカスパーゼ非依存的な細胞死を強く誘導することでＡＬＫ遺伝子異常を有する神経芽細胞腫細胞を移植したＳＣＩＤマウスにおける腫瘍増殖を抑制したことが報告されている（特許文献２、非特許文献１５）。
しかしながら、ＣＤＫ４／６阻害剤とＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物との併用についての報告はなされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0003】
【文献】特許５８３２６４７
【文献】特許６４７９８１２
【非特許文献】
【0004】
【文献】Ｃｅｌｌ． １９８５ Ｓｅｐ；４２（２）：５８１－５８８
【文献】Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ． １９９７ Ａｐｒ ４；２７２（１４）：９０４３－９０４７
【文献】Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ． ２０１２ Ｍａｒ；２２（３）：４３６－４４５
【文献】Ｎａｔ Ｍｅｄ． ２０１２ Ｆｅｂ １２；１８（３）：３７８－３８１
【文献】Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｃｌｉｎ Ｌａｂ Ｓｃｉ． ２０１６ Ａｕｇ；５３（４）：２１７－２２７
【文献】ＰＬｏＳ Ｏｎｅ． ２０１６ Ｎｏｖ １；１１（１１）：ｅ０１６５５９６
【文献】Ｃａｎｃｅｒ． ２０１６ Ｄｅｃ １５；１２２（２４）：３８５６－３８６４
【文献】Ｌａｎｃｅｔ Ｒｅｓｐｉｒ Ｍｅｄ． ２０１７ Ｊａｎ；５（１）：４２－５０
【文献】Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ． ２０１４；１３： ２９１０－２９１８
【文献】２０１６ Ｎｏｖ；１１（１１）：２０２７－２０３２
【文献】Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ． ２００４ Ｎｏｖ；３（１１）：１４２７－１４３８
【文献】Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ． ２０１７ Ｊｕｌ ４；８（２７）：４３６７８－４３６９１
【文献】Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２０１４ Ｊｕｌ １５；２０（１４）：３７６３－３７７４
【文献】Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ． ２０１６ Ｍａｒｃｈ １４； ２９（３）： ２５５－２６９
【文献】Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２０１７ Ｊｕｎ １；２３（１１）：２８５６－２８６８
【発明の概要】
【0005】
このように、種々のがんの予防・治療に有用でありかつ従来のがんの予防・治療薬よりも優れた薬効を有する医薬の開発が望まれている。
本発明は、各種がんの治療・予防や、無増悪生存期間の延長に用いるため、複数の医薬を組み合わせてなる新規な医薬、組み合わせ、医薬組成物、または製剤、およびそれを用いたがんの治療方法や製品等を提供することを目的とする。
本発明は、各種がんの治療・予防や、無増悪生存期間の延長に用いるため、複数の医薬を組み合わせてなる新規な医薬、組み合わせ、医薬組成物、または製剤、およびそれを用いたがんの治療方法や製品等を提供することを目的とする。
【0006】
本発明者等は、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物とＣＤＫ４／６阻害剤とを組み合わせて用いた結果、予想外にもこれらの薬剤の併用が、単剤投与よりも優れた腫瘍縮小効果を奏することを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は以下の発明に関する。
＜１Ａ＞ ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物とサイクリン依存性キナーゼ４および／またはサイクリン依存性キナーゼ６（ＣＤＫ４／６）阻害剤とを組み合わせてなる、がんを治療または予防するための医薬。
＜１Ｂ＞ ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物とサイクリン依存性キナーゼ４および／またはサイクリン依存性キナーゼ６（ＣＤＫ４／６）阻害剤とを別々にまたは一緒に組み合わせてなる、がんを治療または予防するための医薬。
＜１Ｃ＞ がんを治療または予防するための、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物とサイクリン依存性キナーゼ４および／またはサイクリン依存性キナーゼ６（ＣＤＫ４／６）阻害剤との組み合わせ。
＜１Ｄ＞ 別個にまたは同時に投与され、がんを治療または予防するための、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物とサイクリン依存性キナーゼ４および／またはサイクリン依存性キナーゼ６（ＣＤＫ４／６）阻害剤との組み合わせ。
＜１Ｅ＞ ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物とサイクリン依存性キナーゼ４および／またはサイクリン依存性キナーゼ６（ＣＤＫ４／６）阻害剤とを組み合わせてなる、がんを治療または予防するための医薬組成物。
＜１Ｆ＞ ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物とサイクリン依存性キナーゼ４および／またはサイクリン依存性キナーゼ６（ＣＤＫ４／６）阻害剤とを組み合わせてなる、がんを治療または予防するための医薬製剤。
＜１－２＞ 配合剤の形態である、＜１Ａ＞～＜１Ｅ＞に記載の医薬、組み合わせ、医薬組成物、または製剤。
＜１－３＞ 前記ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物と前記ＣＤＫ４／６阻害剤とが別個に投与される、＜１Ａ＞～＜１－２＞に記載の医薬、組み合わせ、または製剤。
＜１－４＞ 前記ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物と前記ＣＤＫ４／６阻害剤が同時にまたは順次に投与される、＜１Ａ＞～＜１－２＞に記載の医薬、組み合わせ、または製剤。
＜２＞ ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物を有効成分として含む、ＣＤＫ４／６阻害剤と併用してがんを治療または予防するための医薬、または医薬組成物。
＜２－２＞ 前記ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物が、前記ＣＤＫ４／６阻害剤と同時に投与される、＜２＞に記載の医薬、または医薬組成物。
＜２－３＞ 前記ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物が、前記ＣＤＫ４／６阻害剤の投与前または投与後に投与される、＜２＞～＜２－２＞に記載の医薬、または医薬組成物。
＜３＞ ＣＤＫ４／６阻害剤を有効成分として含む、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物と併用してがんを治療または予防するための医薬、または医薬組成物。
＜３－２＞ 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物と同時に投与される、＜３＞に記載の医薬、または医薬組成物。
＜３－３＞ 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物の投与前または投与後に投与される、＜３＞～＜３－２＞に記載の医薬、または医薬組成物。
＜４＞ 前記ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物が、アレクチニブ、バンデタニブ、カボザンチニブ、ソラフェニブ、および、セルパーカチニブからなる群から選択される化合物、またはその塩、またはその水和物である、＜１Ａ＞～＜３－３＞のいずれかに記載の医薬、組み合わせ、医薬組成物、または医薬製剤。
＜４－２＞ 前記ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物が、アレクチニブ、バンデタニブ、カボザンチニブ、および、セルパーカチニブからなる群から選択される化合物、またはその塩、またはその水和物である、＜１Ａ＞～＜３－３＞のいずれかに記載の医薬、組み合わせ、医薬組成物、または医薬製剤。
＜４－３＞ 前記ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物が、アレクチニブまたはセルパーカチニブ、またはその塩である、＜１Ａ＞～＜３－３＞のいずれかに記載の医薬、組み合わせ、医薬組成物、または医薬製剤。
＜４－４＞ 前記ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物が、アレクチニブまたはその塩である、＜１Ａ＞～＜３－３＞のいずれかに記載の医薬、組み合わせ、医薬組成物、または医薬製剤。
＜４－５＞ 前記ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物が、アレクチニブ、プラルセチニブ、バンデタニブ、カボザンチニブ、ソラフェニブ、および、セルパーカチニブからなる群から選択される化合物、またはその塩、またはその水和物である、＜１Ａ＞～＜３－３＞のいずれかに記載の医薬、組み合わせ、医薬組成物、または医薬製剤。
＜４－６＞ 前記ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物が、アレクチニブ、プラルセチニブ、バンデタニブ、カボザンチニブ、および、セルパーカチニブからなる群から選択される化合物、またはその塩、またはその水和物である、＜１Ａ＞～＜３－３＞のいずれかに記載の医薬、組み合わせ、医薬組成物、または医薬製剤。
＜４－７＞ 前記ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物が、アレクチニブ、プラルセチニブ、バンデタニブ、またはセルパーカチニブ、またはその塩である、＜１Ａ＞～＜３－３＞のいずれかに記載の医薬、組み合わせ、医薬組成物、または医薬製剤。
＜４－８＞ 前記ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物が、アレクチニブ、プラルセチニブ、またはバンデタニブ、またはその塩である、＜１Ａ＞～＜３－３＞のいずれかに記載の医薬、組み合わせ、医薬組成物、または医薬製剤。
＜４－９＞ 前記ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物が、アレクチニブ塩酸塩である、＜１Ａ＞～＜３－３＞のいずれかに記載の医薬、組み合わせ、医薬組成物、または医薬製剤。
なお、例えば＜１Ａ＞～＜３－ｎ＞（ｎは枝番の整数）は、＜１Ａ＞～＜１Ｆ＞、＜２＞、＜２－２＞～＜２－ｎ＞、＜３＞、＜３－２＞～＜３－ｎ＞を含むことを意味する。以下同様。
即ち、本発明は以下の発明に関する。
＜１Ａ＞ ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物とサイクリン依存性キナーゼ４および／またはサイクリン依存性キナーゼ６（ＣＤＫ４／６）阻害剤とを組み合わせてなる、がんを治療または予防するための医薬。
＜１Ｂ＞ ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物とサイクリン依存性キナーゼ４および／またはサイクリン依存性キナーゼ６（ＣＤＫ４／６）阻害剤とを別々にまたは一緒に組み合わせてなる、がんを治療または予防するための医薬。
＜１Ｃ＞ がんを治療または予防するための、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物とサイクリン依存性キナーゼ４および／またはサイクリン依存性キナーゼ６（ＣＤＫ４／６）阻害剤との組み合わせ。
＜１Ｄ＞ 別個にまたは同時に投与され、がんを治療または予防するための、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物とサイクリン依存性キナーゼ４および／またはサイクリン依存性キナーゼ６（ＣＤＫ４／６）阻害剤との組み合わせ。
＜１Ｅ＞ ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物とサイクリン依存性キナーゼ４および／またはサイクリン依存性キナーゼ６（ＣＤＫ４／６）阻害剤とを組み合わせてなる、がんを治療または予防するための医薬組成物。
＜１Ｆ＞ ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物とサイクリン依存性キナーゼ４および／またはサイクリン依存性キナーゼ６（ＣＤＫ４／６）阻害剤とを組み合わせてなる、がんを治療または予防するための医薬製剤。
＜１－２＞ 配合剤の形態である、＜１Ａ＞～＜１Ｅ＞に記載の医薬、組み合わせ、医薬組成物、または製剤。
＜１－３＞ 前記ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物と前記ＣＤＫ４／６阻害剤とが別個に投与される、＜１Ａ＞～＜１－２＞に記載の医薬、組み合わせ、または製剤。
＜１－４＞ 前記ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物と前記ＣＤＫ４／６阻害剤が同時にまたは順次に投与される、＜１Ａ＞～＜１－２＞に記載の医薬、組み合わせ、または製剤。
＜２＞ ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物を有効成分として含む、ＣＤＫ４／６阻害剤と併用してがんを治療または予防するための医薬、または医薬組成物。
＜２－２＞ 前記ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物が、前記ＣＤＫ４／６阻害剤と同時に投与される、＜２＞に記載の医薬、または医薬組成物。
＜２－３＞ 前記ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物が、前記ＣＤＫ４／６阻害剤の投与前または投与後に投与される、＜２＞～＜２－２＞に記載の医薬、または医薬組成物。
＜３＞ ＣＤＫ４／６阻害剤を有効成分として含む、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物と併用してがんを治療または予防するための医薬、または医薬組成物。
＜３－２＞ 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物と同時に投与される、＜３＞に記載の医薬、または医薬組成物。
＜３－３＞ 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物の投与前または投与後に投与される、＜３＞～＜３－２＞に記載の医薬、または医薬組成物。
＜４＞ 前記ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物が、アレクチニブ、バンデタニブ、カボザンチニブ、ソラフェニブ、および、セルパーカチニブからなる群から選択される化合物、またはその塩、またはその水和物である、＜１Ａ＞～＜３－３＞のいずれかに記載の医薬、組み合わせ、医薬組成物、または医薬製剤。
＜４－２＞ 前記ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物が、アレクチニブ、バンデタニブ、カボザンチニブ、および、セルパーカチニブからなる群から選択される化合物、またはその塩、またはその水和物である、＜１Ａ＞～＜３－３＞のいずれかに記載の医薬、組み合わせ、医薬組成物、または医薬製剤。
＜４－３＞ 前記ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物が、アレクチニブまたはセルパーカチニブ、またはその塩である、＜１Ａ＞～＜３－３＞のいずれかに記載の医薬、組み合わせ、医薬組成物、または医薬製剤。
＜４－４＞ 前記ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物が、アレクチニブまたはその塩である、＜１Ａ＞～＜３－３＞のいずれかに記載の医薬、組み合わせ、医薬組成物、または医薬製剤。
＜４－５＞ 前記ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物が、アレクチニブ、プラルセチニブ、バンデタニブ、カボザンチニブ、ソラフェニブ、および、セルパーカチニブからなる群から選択される化合物、またはその塩、またはその水和物である、＜１Ａ＞～＜３－３＞のいずれかに記載の医薬、組み合わせ、医薬組成物、または医薬製剤。
＜４－６＞ 前記ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物が、アレクチニブ、プラルセチニブ、バンデタニブ、カボザンチニブ、および、セルパーカチニブからなる群から選択される化合物、またはその塩、またはその水和物である、＜１Ａ＞～＜３－３＞のいずれかに記載の医薬、組み合わせ、医薬組成物、または医薬製剤。
＜４－７＞ 前記ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物が、アレクチニブ、プラルセチニブ、バンデタニブ、またはセルパーカチニブ、またはその塩である、＜１Ａ＞～＜３－３＞のいずれかに記載の医薬、組み合わせ、医薬組成物、または医薬製剤。
＜４－８＞ 前記ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物が、アレクチニブ、プラルセチニブ、またはバンデタニブ、またはその塩である、＜１Ａ＞～＜３－３＞のいずれかに記載の医薬、組み合わせ、医薬組成物、または医薬製剤。
＜４－９＞ 前記ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物が、アレクチニブ塩酸塩である、＜１Ａ＞～＜３－３＞のいずれかに記載の医薬、組み合わせ、医薬組成物、または医薬製剤。
なお、例えば＜１Ａ＞～＜３－ｎ＞（ｎは枝番の整数）は、＜１Ａ＞～＜１Ｆ＞、＜２＞、＜２－２＞～＜２－ｎ＞、＜３＞、＜３－２＞～＜３－ｎ＞を含むことを意味する。以下同様。
【0007】
＜５＞ 前記アレクチニブまたはその塩が、１日２回、１回につきフリー体に換算して２０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１２０ｍｇ、１６０ｍｇ、２２０ｍｇ、２４０ｍｇ、３００ｍｇ、４６０ｍｇ、６００ｍｇ、７６０ｍｇまたは９００ｍｇ投与される＜１Ａ－Ｅ＞、＜１－２＞～＜４－９＞に記載の医薬、組み合わせ、医薬組成物、または医薬製剤。
＜５－２＞ 前記製剤の単位剤型あたり、アレクチニブまたはその塩を、フリー体に換算して２０ｍｇ、４０ｍｇ、または１５０ｍｇを含む、＜１Ａ＞～＜４－９＞に記載の製剤。
＜６＞ 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、パルボシクリブ、アベマシクリブ、リボシクリブ、バンデタニブ、および２－ヒドロキシ－１－［２－［［９－（４－メチルシクロヘキシル）ピリド［４，５］ピロロ［１，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－イル］エテノンからなる群から選択される、＜１Ａ＞～＜５－２＞のいずれかに記載の医薬、組み合わせ、医薬組成物、または製剤。
＜６－２＞ 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、パルボシクリブまたはアベマシクリブである、＜１Ａ＞～＜５－２＞のいずれかに記載の医薬、組み合わせ、医薬組成物、または製剤。
＜７＞ 前記がんが、ＲＥＴ遺伝子と他の遺伝子との融合遺伝子および／またはＲＥＴタンパク質と他のタンパク質との融合タンパク質を有する、＜１Ａ＞～＜６－２＞のいずれかに記載の医薬、組み合わせ、医薬組成物、または製剤。
＜７－２＞ 前記他の遺伝子およびタンパク質が、ＫＩＦ５Ｂ、ＣＣＤＣ６、ＮＣＯＡ４またはＴＲＩＭ３３である、＜７＞に記載の医薬、組み合わせ、医薬組成物、または製剤。
＜７－３＞ 前記ＲＥＴ遺伝子と他の遺伝子との融合遺伝子およびＲＥＴタンパク質と他のタンパク質との融合タンパク質が、ＲＥＴ遺伝子またはタンパク質のチロシンキナーゼドメイン、および他の遺伝子またはタンパク質のコイルドコイルドメインを含む、＜７＞に記載の医薬、組み合わせ、医薬組成物、または製剤。
＜８＞ 前記がんが、ＲＥＴに変異を有する、＜１Ａ＞～＜７－３＞のいずれかに記載の医薬、組み合わせ、医薬組成物、または製剤。
＜８－２＞ 前記ＲＥＴにおける変異が、ＲＥＴチロシンキナーゼの活性化を引き起こす変異である、＜８＞に記載の医薬、組み合わせ、医薬組成物、または製剤。
＜５－２＞ 前記製剤の単位剤型あたり、アレクチニブまたはその塩を、フリー体に換算して２０ｍｇ、４０ｍｇ、または１５０ｍｇを含む、＜１Ａ＞～＜４－９＞に記載の製剤。
＜６＞ 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、パルボシクリブ、アベマシクリブ、リボシクリブ、バンデタニブ、および２－ヒドロキシ－１－［２－［［９－（４－メチルシクロヘキシル）ピリド［４，５］ピロロ［１，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－イル］エテノンからなる群から選択される、＜１Ａ＞～＜５－２＞のいずれかに記載の医薬、組み合わせ、医薬組成物、または製剤。
＜６－２＞ 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、パルボシクリブまたはアベマシクリブである、＜１Ａ＞～＜５－２＞のいずれかに記載の医薬、組み合わせ、医薬組成物、または製剤。
＜７＞ 前記がんが、ＲＥＴ遺伝子と他の遺伝子との融合遺伝子および／またはＲＥＴタンパク質と他のタンパク質との融合タンパク質を有する、＜１Ａ＞～＜６－２＞のいずれかに記載の医薬、組み合わせ、医薬組成物、または製剤。
＜７－２＞ 前記他の遺伝子およびタンパク質が、ＫＩＦ５Ｂ、ＣＣＤＣ６、ＮＣＯＡ４またはＴＲＩＭ３３である、＜７＞に記載の医薬、組み合わせ、医薬組成物、または製剤。
＜７－３＞ 前記ＲＥＴ遺伝子と他の遺伝子との融合遺伝子およびＲＥＴタンパク質と他のタンパク質との融合タンパク質が、ＲＥＴ遺伝子またはタンパク質のチロシンキナーゼドメイン、および他の遺伝子またはタンパク質のコイルドコイルドメインを含む、＜７＞に記載の医薬、組み合わせ、医薬組成物、または製剤。
＜８＞ 前記がんが、ＲＥＴに変異を有する、＜１Ａ＞～＜７－３＞のいずれかに記載の医薬、組み合わせ、医薬組成物、または製剤。
＜８－２＞ 前記ＲＥＴにおける変異が、ＲＥＴチロシンキナーゼの活性化を引き起こす変異である、＜８＞に記載の医薬、組み合わせ、医薬組成物、または製剤。
【0008】
＜９＞ 前記がんが、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脳腫瘍、神経芽細胞腫、神経膠腫、甲状腺癌、骨髄異形成症候群、頭頸部癌、食道癌、胃癌、大腸癌、結腸直腸癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、膵臓癌、肝臓癌、胆嚢癌、皮膚癌、悪性黒色腫、腎癌、腎盂尿管癌、膀胱癌、子宮癌、精巣癌、前立腺癌、および該腫瘍から転移した腫瘍からなる群より選択される、＜１Ａ＞～＜８－２＞のいずれかに記載の医薬、組み合わせ、医薬組成物、または製剤。
＜９－２＞ 前記がんが、甲状腺癌、肺癌、大腸癌、悪性黒色腫、および慢性骨髄性白血病からなる群より選択される＜１Ａ＞～＜８－２＞のいずれかに記載の医薬、組み合わせ、医薬組成物、または製剤。
＜９－３＞ 前記がんが、甲状腺髄様癌、非小細胞肺癌、大腸癌、スピッツ様新生物、および慢性骨髄単球性白血病からなる群より選択される＜１Ａ＞～＜８－２＞のいずれかに記載の医薬、組み合わせ、医薬組成物、または製剤。
＜１０＞ 前記がんが、甲状腺髄様癌、非小細胞肺癌、およびスピッツ様新生物からなる群より選択される＜１Ａ＞～＜９－３＞のいずれかに記載の医薬、組み合わせ、医薬組成物、または製剤。
＜１０－２＞ 前記がんが、甲状腺髄様癌または非小細胞肺癌である、＜１Ａ＞～＜９－３＞のいずれかに記載の医薬、組み合わせ、医薬組成物、または製剤。
＜１０－３＞ 前記がんが非小細胞肺癌である、＜１Ａ＞～＜９－３＞のいずれかに記載の医薬、組み合わせ、医薬組成物、または製剤。
＜１１＞ 対象に有効量のＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物および有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を組み合わせて投与することを含む、がんを治療または予防する方法。
＜１１－２＞ 前記ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物と、前記ＣＤＫ４／６阻害剤とが別個に投与される＜１１＞に記載の方法。
＜１１－３＞ 前記ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物と、前記ＣＤＫ４／６阻害剤とが同時または順次に投与される＜１１＞に記載の方法。
＜１２＞ 対象に有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を投与することを含む、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物によるがんの治療の効果を増強させる方法。
＜１２－２＞ 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物と同時に投与される、＜１２＞に記載の方法。
＜１２－３＞ 前記ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物の投与前または投与後に、前記ＣＤＫ４／６阻害剤が投与される、＜１２＞に記載の方法。
＜９－２＞ 前記がんが、甲状腺癌、肺癌、大腸癌、悪性黒色腫、および慢性骨髄性白血病からなる群より選択される＜１Ａ＞～＜８－２＞のいずれかに記載の医薬、組み合わせ、医薬組成物、または製剤。
＜９－３＞ 前記がんが、甲状腺髄様癌、非小細胞肺癌、大腸癌、スピッツ様新生物、および慢性骨髄単球性白血病からなる群より選択される＜１Ａ＞～＜８－２＞のいずれかに記載の医薬、組み合わせ、医薬組成物、または製剤。
＜１０＞ 前記がんが、甲状腺髄様癌、非小細胞肺癌、およびスピッツ様新生物からなる群より選択される＜１Ａ＞～＜９－３＞のいずれかに記載の医薬、組み合わせ、医薬組成物、または製剤。
＜１０－２＞ 前記がんが、甲状腺髄様癌または非小細胞肺癌である、＜１Ａ＞～＜９－３＞のいずれかに記載の医薬、組み合わせ、医薬組成物、または製剤。
＜１０－３＞ 前記がんが非小細胞肺癌である、＜１Ａ＞～＜９－３＞のいずれかに記載の医薬、組み合わせ、医薬組成物、または製剤。
＜１１＞ 対象に有効量のＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物および有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を組み合わせて投与することを含む、がんを治療または予防する方法。
＜１１－２＞ 前記ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物と、前記ＣＤＫ４／６阻害剤とが別個に投与される＜１１＞に記載の方法。
＜１１－３＞ 前記ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物と、前記ＣＤＫ４／６阻害剤とが同時または順次に投与される＜１１＞に記載の方法。
＜１２＞ 対象に有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を投与することを含む、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物によるがんの治療の効果を増強させる方法。
＜１２－２＞ 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、前記ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物と同時に投与される、＜１２＞に記載の方法。
＜１２－３＞ 前記ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物の投与前または投与後に、前記ＣＤＫ４／６阻害剤が投与される、＜１２＞に記載の方法。
【0009】
＜１３＞ 対象に有効量のＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物および有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を組み合わせて投与することを含む、腫瘍の無増悪生存期間を延長させる方法。
＜１３－２＞ 前記ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物と、前記ＣＤＫ４／６阻害剤とが、別個に投与される＜１３＞に記載の方法。
＜１３－３＞ 前記ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物と、前記ＣＤＫ４／６阻害剤とが、同時または順次に投与される＜１３＞に記載の方法。
＜１４＞ 前記がんが、ＲＥＴ遺伝子と他の遺伝子との融合遺伝子および／またはＲＥＴタンパク質と他のタンパク質との融合タンパク質を有する、＜１２＞～＜１３－３＞のいずれかに記載の方法。
＜１４－２＞ 前記他の遺伝子およびタンパク質が、ＫＩＦ５Ｂ、ＣＣＤＣ６、ＮＣＯＡ４またはＴＲＩＭ３３である、＜１４＞に記載の方法。
＜１４－３＞ 前記ＲＥＴ遺伝子と他の遺伝子との融合遺伝子、および前記ＲＥＴタンパク質と他のタンパク質との融合タンパク質が、ＲＥＴ遺伝子またはタンパク質のチロシンキナーゼドメイン、および他の遺伝子またはタンパク質のコイルドコイルドメインを含む、＜１４＞に記載の方法。
＜１５＞ 前記がんが、ＲＥＴに変異を有する、＜１２＞～＜１３－３＞のいずれかに記載の方法。
＜１５－２＞ 前記ＲＥＴにおける変異が、ＲＥＴチロシンキナーゼの活性化を引き起こす変異である、＜１５＞に記載の方法。
＜１６＞ 前記がんが、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脳腫瘍、神経芽細胞腫、神経膠腫、甲状腺癌、骨髄異形成症候群、頭頸部癌、食道癌、胃癌、大腸癌、結腸直腸癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、膵臓癌、肝臓癌、胆嚢癌、皮膚癌、悪性黒色腫、腎癌、腎盂尿管癌、膀胱癌、子宮癌、精巣癌、前立腺癌、および該腫瘍から転移した腫瘍からなる群より選択される、＜１２＞～＜１５－２＞のいずれかに記載の方法。
＜１６－２＞ 前記がんが、甲状腺癌、大腸癌または肺癌である、＜１２＞～＜１５－２＞のいずれかに記載の方法。
＜１６－３＞ 前記がんが、甲状腺髄様癌または非小細胞肺癌である、＜１２＞～＜１５－２＞のいずれかに記載の方法。
＜１３－２＞ 前記ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物と、前記ＣＤＫ４／６阻害剤とが、別個に投与される＜１３＞に記載の方法。
＜１３－３＞ 前記ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物と、前記ＣＤＫ４／６阻害剤とが、同時または順次に投与される＜１３＞に記載の方法。
＜１４＞ 前記がんが、ＲＥＴ遺伝子と他の遺伝子との融合遺伝子および／またはＲＥＴタンパク質と他のタンパク質との融合タンパク質を有する、＜１２＞～＜１３－３＞のいずれかに記載の方法。
＜１４－２＞ 前記他の遺伝子およびタンパク質が、ＫＩＦ５Ｂ、ＣＣＤＣ６、ＮＣＯＡ４またはＴＲＩＭ３３である、＜１４＞に記載の方法。
＜１４－３＞ 前記ＲＥＴ遺伝子と他の遺伝子との融合遺伝子、および前記ＲＥＴタンパク質と他のタンパク質との融合タンパク質が、ＲＥＴ遺伝子またはタンパク質のチロシンキナーゼドメイン、および他の遺伝子またはタンパク質のコイルドコイルドメインを含む、＜１４＞に記載の方法。
＜１５＞ 前記がんが、ＲＥＴに変異を有する、＜１２＞～＜１３－３＞のいずれかに記載の方法。
＜１５－２＞ 前記ＲＥＴにおける変異が、ＲＥＴチロシンキナーゼの活性化を引き起こす変異である、＜１５＞に記載の方法。
＜１６＞ 前記がんが、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脳腫瘍、神経芽細胞腫、神経膠腫、甲状腺癌、骨髄異形成症候群、頭頸部癌、食道癌、胃癌、大腸癌、結腸直腸癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、膵臓癌、肝臓癌、胆嚢癌、皮膚癌、悪性黒色腫、腎癌、腎盂尿管癌、膀胱癌、子宮癌、精巣癌、前立腺癌、および該腫瘍から転移した腫瘍からなる群より選択される、＜１２＞～＜１５－２＞のいずれかに記載の方法。
＜１６－２＞ 前記がんが、甲状腺癌、大腸癌または肺癌である、＜１２＞～＜１５－２＞のいずれかに記載の方法。
＜１６－３＞ 前記がんが、甲状腺髄様癌または非小細胞肺癌である、＜１２＞～＜１５－２＞のいずれかに記載の方法。
【0010】
＜１７＞ 前記がんが非小細胞肺癌である、＜１２＞～＜１６－３＞のいずれかに記載の方法。
＜１８＞対象に有効量のＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物および有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を組み合わせて投与することを含む、腫瘍の増殖を抑制するための方法。
＜１８－２＞ 前記ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物と、前記ＣＤＫ４／６阻害剤とが、別個に投与される＜１８＞に記載の方法。
＜１８―３＞ 前記ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物と、前記ＣＤＫ４／６阻害剤とが、同時または順次に投与される＜１８＞に記載の方法。
＜１９＞ 前記がんが、ＲＥＴ遺伝子と他の遺伝子との融合遺伝子および／またはＲＥＴタンパク質と他のタンパク質との融合タンパク質を有する、＜１８＞～＜１８－３＞のいずれかに記載の方法。
＜１９－１＞ 前記他の遺伝子およびタンパク質が、ＫＩＦ５Ｂ、ＣＣＤＣ６、ＮＣＯＡ４またはＴＲＩＭ３３である、＜１９＞に記載の方法。
＜１９－２＞ 前記ＲＥＴ遺伝子と他の遺伝子との融合遺伝子およびＲＥＴタンパク質と他のタンパク質との融合タンパク質が、ＲＥＴ遺伝子またはタンパク質のチロシンキナーゼドメイン、および他の遺伝子またはタンパク質のコイルドコイルドメインを含む、請求＜１９＞に記載の方法。
＜１９－３＞ 前記がんが、ＲＥＴに変異を有する、＜１８＞～＜１８－３＞のいずれかに記載の方法。
＜１９－４＞ 前記ＲＥＴにおける変異が、ＲＥＴチロシンキナーゼの活性化を引き起こす変異である、＜１９－３＞のいずれかに記載の方法。
＜１９－５＞ 前記がんが、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脳腫瘍、神経芽細胞腫、神経膠腫、甲状腺癌、骨髄異形成症候群、頭頸部癌、食道癌、胃癌、大腸癌、結腸直腸癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、膵臓癌、肝臓癌、胆嚢癌、皮膚癌、悪性黒色腫、腎癌、腎盂尿管癌、膀胱癌、子宮癌、精巣癌、前立腺癌、および該腫瘍から転移した腫瘍からなる群より選択される、＜１８＞～＜１８－３＞のいずれかに記載の方法。
＜１９－６＞ 前記がんが、甲状腺癌、大腸癌または肺癌である、＜１８＞～＜１８－３＞のいずれかに記載の方法。
＜１９－７＞ 前記がんが、甲状腺髄様癌または非小細胞肺癌である＜１８＞～＜１８－３＞のいずれかに記載の方法。
＜１９－８＞ 前記がんが、非小細胞肺癌である、＜１８＞～＜１８－３＞のいずれかに記載の方法薬。
＜２０＞ 前記ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物が、アレクチニブ、バンデタニブ、カボザンチニブ、ソラフェニブ、および、セルパーカチニブからなる群から選択される化合物、またはその塩、またはその水和物である、＜１８＞～＜１９－８＞のいずれかに記載の方法。
＜２０－２＞ 前記ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物が、アレクチニブ、バンデタニブ、カボザンチニブ、ソラフェニブ、およびセルパーカチニブからなる群から選択される化合物、またはその塩、またはその水和物である、＜１８＞～＜１９－８＞のいずれかに記載の方法。
＜２０－３＞ 前記ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物が、アレクチニブ、およびセルパーカチニブからなる群から選択される化合物、またはその塩である、＜１８＞～＜１９－８＞のいずれかに記載の方法。
＜２０－４＞ ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物が、アレクチニブまたはその塩である、＜１８＞～＜１９－８＞のいずれかに記載の方法。
＜２０－５＞ 前記ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物が、アレクチニブ、プラルセチニブ、バンデタニブ、カボザンチニブ、ソラフェニブ、および、セルパーカチニブからなる群から選択される化合物、またはその塩、またはその水和物である、＜１８＞～＜１９－８＞のいずれかに記載の方法。
＜２０－６＞ 前記ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物が、アレクチニブ、プラルセチニブ、バンデタニブ、カボザンチニブ、ソラフェニブ、およびセルパーカチニブからなる群から選択される化合物、またはその塩、またはその水和物である、＜１８＞～＜１９－８＞のいずれかに記載の方法。
＜２０－７＞ 前記ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物が、アレクチニブ、プラルセチニブ、バンデタニブ、およびセルパーカチニブからなる群から選択される化合物、またはその塩である、＜１８＞～＜１９－８＞のいずれかに記載の方法。
＜２０－８＞ ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物が、アレクチニブ、プラルセチニブ、およびバンデタニブからなる群から選択される化合物、またはその塩である、＜１８＞～＜１９－８＞のいずれかに記載の方法。
＜２０－９＞ ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物が、アレクチニブ塩酸塩である、＜１８＞～＜１９－８＞のいずれかに記載の方法。
＜２１＞ 前記アレクチニブまたはその塩が、１日２回、１回につきフリー体に換算して２０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１２０ｍｇ、１６０ｍｇ、２２０ｍｇ、２４０ｍｇ、３００ｍｇ、４６０ｍｇ、６００ｍｇ、７６０ｍｇまたは９００ｍｇ投与される＜１８＞～＜１９－８＞のいずれかに記載の方法。
＜２２＞ 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、パルボシクリブ、アベマシクリブ、リボシクリブ、および２－ヒドロキシ－１－［２－［［９－（４－メチルシクロヘキシル）ピリド［４，５］ピロロ［１，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－イル］エテノンからなる群から選択される、＜１８＞～＜２１＞のいずれかに記載の方法。
＜２２－２＞ 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、パルボシクリブまたはアベマシクリブである、＜１８＞～＜２１＞のいずれかに記載の方法。
＜２３＞ （１）ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物を含有する製剤と、（２）容器、および（３）がんを治療するために前記ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物と少なくとも一種のＣＤＫ４／６阻害剤とを組み合わせて対象に投与することを示す指示書またはラベル、を含む製品。
＜２３－２＞ （１）ＣＤＫ４／６阻害剤を含有する製剤と、（２）容器、および（３）がんを治療するために前記ＣＤＫ４／６阻害剤と少なくとも一種のＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物とを組み合わせて対象に投与することを示す指示書またはラベル、を含む製品。
＜１８＞対象に有効量のＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物および有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を組み合わせて投与することを含む、腫瘍の増殖を抑制するための方法。
＜１８－２＞ 前記ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物と、前記ＣＤＫ４／６阻害剤とが、別個に投与される＜１８＞に記載の方法。
＜１８―３＞ 前記ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物と、前記ＣＤＫ４／６阻害剤とが、同時または順次に投与される＜１８＞に記載の方法。
＜１９＞ 前記がんが、ＲＥＴ遺伝子と他の遺伝子との融合遺伝子および／またはＲＥＴタンパク質と他のタンパク質との融合タンパク質を有する、＜１８＞～＜１８－３＞のいずれかに記載の方法。
＜１９－１＞ 前記他の遺伝子およびタンパク質が、ＫＩＦ５Ｂ、ＣＣＤＣ６、ＮＣＯＡ４またはＴＲＩＭ３３である、＜１９＞に記載の方法。
＜１９－２＞ 前記ＲＥＴ遺伝子と他の遺伝子との融合遺伝子およびＲＥＴタンパク質と他のタンパク質との融合タンパク質が、ＲＥＴ遺伝子またはタンパク質のチロシンキナーゼドメイン、および他の遺伝子またはタンパク質のコイルドコイルドメインを含む、請求＜１９＞に記載の方法。
＜１９－３＞ 前記がんが、ＲＥＴに変異を有する、＜１８＞～＜１８－３＞のいずれかに記載の方法。
＜１９－４＞ 前記ＲＥＴにおける変異が、ＲＥＴチロシンキナーゼの活性化を引き起こす変異である、＜１９－３＞のいずれかに記載の方法。
＜１９－５＞ 前記がんが、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脳腫瘍、神経芽細胞腫、神経膠腫、甲状腺癌、骨髄異形成症候群、頭頸部癌、食道癌、胃癌、大腸癌、結腸直腸癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、膵臓癌、肝臓癌、胆嚢癌、皮膚癌、悪性黒色腫、腎癌、腎盂尿管癌、膀胱癌、子宮癌、精巣癌、前立腺癌、および該腫瘍から転移した腫瘍からなる群より選択される、＜１８＞～＜１８－３＞のいずれかに記載の方法。
＜１９－６＞ 前記がんが、甲状腺癌、大腸癌または肺癌である、＜１８＞～＜１８－３＞のいずれかに記載の方法。
＜１９－７＞ 前記がんが、甲状腺髄様癌または非小細胞肺癌である＜１８＞～＜１８－３＞のいずれかに記載の方法。
＜１９－８＞ 前記がんが、非小細胞肺癌である、＜１８＞～＜１８－３＞のいずれかに記載の方法薬。
＜２０＞ 前記ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物が、アレクチニブ、バンデタニブ、カボザンチニブ、ソラフェニブ、および、セルパーカチニブからなる群から選択される化合物、またはその塩、またはその水和物である、＜１８＞～＜１９－８＞のいずれかに記載の方法。
＜２０－２＞ 前記ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物が、アレクチニブ、バンデタニブ、カボザンチニブ、ソラフェニブ、およびセルパーカチニブからなる群から選択される化合物、またはその塩、またはその水和物である、＜１８＞～＜１９－８＞のいずれかに記載の方法。
＜２０－３＞ 前記ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物が、アレクチニブ、およびセルパーカチニブからなる群から選択される化合物、またはその塩である、＜１８＞～＜１９－８＞のいずれかに記載の方法。
＜２０－４＞ ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物が、アレクチニブまたはその塩である、＜１８＞～＜１９－８＞のいずれかに記載の方法。
＜２０－５＞ 前記ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物が、アレクチニブ、プラルセチニブ、バンデタニブ、カボザンチニブ、ソラフェニブ、および、セルパーカチニブからなる群から選択される化合物、またはその塩、またはその水和物である、＜１８＞～＜１９－８＞のいずれかに記載の方法。
＜２０－６＞ 前記ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物が、アレクチニブ、プラルセチニブ、バンデタニブ、カボザンチニブ、ソラフェニブ、およびセルパーカチニブからなる群から選択される化合物、またはその塩、またはその水和物である、＜１８＞～＜１９－８＞のいずれかに記載の方法。
＜２０－７＞ 前記ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物が、アレクチニブ、プラルセチニブ、バンデタニブ、およびセルパーカチニブからなる群から選択される化合物、またはその塩である、＜１８＞～＜１９－８＞のいずれかに記載の方法。
＜２０－８＞ ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物が、アレクチニブ、プラルセチニブ、およびバンデタニブからなる群から選択される化合物、またはその塩である、＜１８＞～＜１９－８＞のいずれかに記載の方法。
＜２０－９＞ ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物が、アレクチニブ塩酸塩である、＜１８＞～＜１９－８＞のいずれかに記載の方法。
＜２１＞ 前記アレクチニブまたはその塩が、１日２回、１回につきフリー体に換算して２０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１２０ｍｇ、１６０ｍｇ、２２０ｍｇ、２４０ｍｇ、３００ｍｇ、４６０ｍｇ、６００ｍｇ、７６０ｍｇまたは９００ｍｇ投与される＜１８＞～＜１９－８＞のいずれかに記載の方法。
＜２２＞ 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、パルボシクリブ、アベマシクリブ、リボシクリブ、および２－ヒドロキシ－１－［２－［［９－（４－メチルシクロヘキシル）ピリド［４，５］ピロロ［１，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－イル］エテノンからなる群から選択される、＜１８＞～＜２１＞のいずれかに記載の方法。
＜２２－２＞ 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、パルボシクリブまたはアベマシクリブである、＜１８＞～＜２１＞のいずれかに記載の方法。
＜２３＞ （１）ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物を含有する製剤と、（２）容器、および（３）がんを治療するために前記ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物と少なくとも一種のＣＤＫ４／６阻害剤とを組み合わせて対象に投与することを示す指示書またはラベル、を含む製品。
＜２３－２＞ （１）ＣＤＫ４／６阻害剤を含有する製剤と、（２）容器、および（３）がんを治療するために前記ＣＤＫ４／６阻害剤と少なくとも一種のＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物とを組み合わせて対象に投与することを示す指示書またはラベル、を含む製品。
【図面の簡単な説明】
【0011】
【図1】ヒトＲＥＴ融合遺伝子陽性非小細胞肺がん株ＬＣ－２／ａｄ細胞に対する、アレクニチブと、ペメトレキセド、パクリタキセル、カルボプラチン、ビノレルビン、ゲムシタビン、イリノテカン、パルボシクリブ、ＳＡＨＡ、ＢＫＭ１２０、ゲダトリシブ、エベロリムス、またはルミネスピブの単独および併用による、５０％細胞増殖阻害濃度を示すグラフ。
【図2】マウスプロＢ細胞株Ｂａ／Ｆ３にＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合遺伝子を導入したＢａ／Ｆ３－ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ細胞に対する、アレクチニブおよびパルボシクリブあるいはアベマシクリブの単独および併用による、５０％細胞増殖阻害濃度を示すグラフ。
【図3】Ｂａ／Ｆ３－ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ細胞を移植したＢＡＬＢ／ｃ－ｎｕ（ヌード）マウスに対するアレクチニブ（２０ｍｇ／ｋｇ、１日１回１５日間経口投与）とパルボシクリブ（７５ｍｇ／ｋｇ、１日１回１５日間経口投与）併用投与による、各投与群の腫瘍体積（平均値＋標準偏差）と体重の変化率を示すグラフ。
【図4】ＬＣ－２／ａｄ細胞およびＢａ／Ｆ３－ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ細胞に対する、アレクチニブとパルボシクリブの単独および併用による、アネキシンＶ結合量の変化を示すグラフ。
【図5】ＬＣ－２／ａｄ細胞およびＢａ／Ｆ３－ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ細胞に対する、アレクチニブとパルボシクリブの単独および併用による、ＲＥＴ、Ｓ６、Ｒｂおよびそれぞれのリン酸化タンパク質の発現量を示す図。ローディングコントロールとしてアクチン（ＡＣＴＢ）を用いている。
【図6】ＬＣ－２／ａｄ細胞およびＢａ／Ｆ３－ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ細胞に対する、ＢＬＵ－６６７またはバンデタニブと、パルボシクリブの単独および併用による、５０％細胞増殖阻害濃度を示すグラフ。
【発明を実施するための形態】
【0012】
本発明は、がん治療に有効な、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物およびＣＤＫ４／６阻害剤を組み合わせてなる、がんを治療または予防するための医薬、組み合わせ、医薬組成物、製剤、がんを治療または予防する方法、または腫瘍の増殖を抑制するための方法、に関する。
【0013】
ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物
「ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物」とは、ＲＥＴ阻害剤とも称し、ＲＥＴキナーゼの活性を阻害する薬剤を意味し、好ましくはＲＥＴキナーゼに結合し、当該活性を阻害する作用を有する薬剤である。
具体的な例としては、
・アレクチニブ（化合物名：９－エチル－６，６－ジメチル－８－［４－（モルホリン－４－イル）－ピペリジン－１－イル］－１１－オキソ－６，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｂ］カルバゾール－３－カルボニトリル）またはその塩、好ましくは、アレクチニブ塩酸塩であり、
・バンデタニブ（化合物名：Ｎ（－４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－６－メトキシ－７－［（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ］キナゾリン－４－アミン）またはその塩、
・ＢＬＵ－６６７（プラルセチニブ；化合物名：ｃｉｓ－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－［６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ｙｌ）ピリジン－３－イル］エチル｝－１－メトキシ－４－｛４－メチル－６－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－ｙｌ）ピリミジン－２－カロイミド］またはその塩、
・カボザンチニブ（化学名：Ｎ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド）またはその塩、好ましくはカボザンチニブ（２Ｓ）－ヒドロキシブタン二酸塩、
・ソラフェニブ（化合物名：４－｛４－［３－（４－クロロ－３－トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェノキシ｝－Ｎ２－メチルピリジン－２－カルボキサミド モノ（４－メチルベンゼンスルホネート））またはその塩、および、
・セルパーカチニブ（化合物名：６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ（３．１．１）ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ（１，５－ａ）ピリジン－３－カルボニトリル）またはその塩、からなる群より選択される化合物などが挙げられる。
好ましくは、アレクチニブ塩酸塩、プラルセチニブ、バンデタニブ、カボザンチニブ（２Ｓ）－ヒドロキシブタン二酸塩、ソラフェニブ、またはセルパーカチニブである。
さらに好ましくは、アレクチニブ塩酸塩、バンデタニブ、カボザンチニブ（２Ｓ）－ヒドロキシブタン二酸塩、ソラフェニブ、またはセルパーカチニブである。
上記化合物のほかに、下記化合物もＲＥＴキナーゼ阻害活性を有することが知られている（Oncology Review 2018, Vol12: 352）ため、本願発明に用いることができる。
これらの化合物またはその塩は医薬品製剤として製造販売され、または研究用試薬として入手することができ、あるいは、公知の方法もしくは常法により、製造することができる。これらの化合物またはその塩には、水和物、製薬学的に許容可能な各種溶媒和物や結晶多形等も含まれる。
「ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物」とは、ＲＥＴ阻害剤とも称し、ＲＥＴキナーゼの活性を阻害する薬剤を意味し、好ましくはＲＥＴキナーゼに結合し、当該活性を阻害する作用を有する薬剤である。
具体的な例としては、
・アレクチニブ（化合物名：９－エチル－６，６－ジメチル－８－［４－（モルホリン－４－イル）－ピペリジン－１－イル］－１１－オキソ－６，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｂ］カルバゾール－３－カルボニトリル）またはその塩、好ましくは、アレクチニブ塩酸塩であり、
・バンデタニブ（化合物名：Ｎ（－４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－６－メトキシ－７－［（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ］キナゾリン－４－アミン）またはその塩、
・ＢＬＵ－６６７（プラルセチニブ；化合物名：ｃｉｓ－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－［６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－ｙｌ）ピリジン－３－イル］エチル｝－１－メトキシ－４－｛４－メチル－６－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－ｙｌ）ピリミジン－２－カロイミド］またはその塩、
・カボザンチニブ（化学名：Ｎ－（４－（６，７－ジメトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニル）－Ｎ’－（４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド）またはその塩、好ましくはカボザンチニブ（２Ｓ）－ヒドロキシブタン二酸塩、
・ソラフェニブ（化合物名：４－｛４－［３－（４－クロロ－３－トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェノキシ｝－Ｎ２－メチルピリジン－２－カルボキサミド モノ（４－メチルベンゼンスルホネート））またはその塩、および、
・セルパーカチニブ（化合物名：６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ（３．１．１）ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ（１，５－ａ）ピリジン－３－カルボニトリル）またはその塩、からなる群より選択される化合物などが挙げられる。
好ましくは、アレクチニブ塩酸塩、プラルセチニブ、バンデタニブ、カボザンチニブ（２Ｓ）－ヒドロキシブタン二酸塩、ソラフェニブ、またはセルパーカチニブである。
さらに好ましくは、アレクチニブ塩酸塩、バンデタニブ、カボザンチニブ（２Ｓ）－ヒドロキシブタン二酸塩、ソラフェニブ、またはセルパーカチニブである。
上記化合物のほかに、下記化合物もＲＥＴキナーゼ阻害活性を有することが知られている（Oncology Review 2018, Vol12: 352）ため、本願発明に用いることができる。
【化1】
【0014】
本発明で使用されるＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物の投与経路は、経口または非経口のいずれでも好適に使用されるが、好ましくは経口投与が好適に使用される。経口投与のために使用される剤型としては、例えば、液剤、散剤、顆粒剤、錠剤、腸溶剤およびカプセル剤等の任意の剤型から適宜選択され得る。こうした剤型をＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物は当業者に公知の方法で製剤化される。例えば、製薬学的に許容される担体もしくは媒体、具体的には、滅菌水や生理食塩水、植物油、乳化剤、懸濁剤、界面活性剤、安定剤、香味剤、賦形剤、ベヒクル、防腐剤、結合剤などと適宜組み合わされ、一般に認められた製薬実施に要求される単位用量形態で混和された後に、凍結乾燥、打錠成型等の製剤化作業によって製剤化される。
ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物は、水もしくはそれ以外の製薬学的に許容し得る液との無菌性溶液または懸濁液剤等の注射剤の形で、非経口的にも使用され得る。これら製剤における有効成分量は指示された範囲の適当な用量を投与し得るように適宜選択される。注射のための無菌組成物は注射用蒸留水のようなベヒクルを用いて通常の製剤実施に従って処方され得る。注射用の水溶液としては、例えば生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液、例えばＤ－ソルビトール、Ｄ－マンノース、Ｄ－マンニトール、塩化ナトリウムが例示され、適当な溶解補助剤、例えばアルコール、具体的にはエタノール、ポリアルコール、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤、例えばポリソルベート８０（ＴＭ）、ＨＣＯ－５０と適宜併用され得る。油性液としてはゴマ油、大豆油が例示され、溶解補助剤として安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールと併用してもよい。また、緩衝剤、例えばリン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液、無痛化剤、例えば、塩酸プロカイン、安定剤、例えばベンジルアルコール、フェノール、酸化防止剤と好適に配合され得る。
本発明に係るＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物の投与量としては、例えば、一回の投与につき体重１kgあたり０．０００１ｍｇから１０００ｍｇの範囲で投与量が選択され得る。あるいは、例えば、患者あたり０．００１ｍｇから１０００００ｍｇ／ｂｏｄｙの範囲で投与量が選択され得る。しかしながら、本発明のＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物の投与量はこれらの投与量に制限されるものではない。
例えば、前記アレクチニブ、その塩、またはそれらの水和物のより具体的な投与量としては、１日２回、１回につきフリー体に換算して、２０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１２０ｍｇ、１６０ｍｇ、２２０ｍｇ、２４０ｍｇ、３００ｍｇ、４６０ｍｇ、６００ｍｇ、７６０ｍｇまたは９００ｍｇがあげられる。
また、プラルセチニブ、その塩、またはそれらの水和物のより具体的な投与量は、１日１回につきフリー体に換算して、３００ｍｇ～８００ｍｇ、好ましくは４００ｍｇである。バンデタニブ、その塩、またはそれらの水和物のより具体的な投与量は、１日１回につきフリー体に換算して、１００ｍｇ～６００ｍｇ、好ましくは３００ｍｇである。
本発明のＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物の投与期間は、適宜症状や副作用の程度に応じて決定され、がんが治療されまたは所望の治療効果が達成されるまでの間投与することができる。
ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物は、水もしくはそれ以外の製薬学的に許容し得る液との無菌性溶液または懸濁液剤等の注射剤の形で、非経口的にも使用され得る。これら製剤における有効成分量は指示された範囲の適当な用量を投与し得るように適宜選択される。注射のための無菌組成物は注射用蒸留水のようなベヒクルを用いて通常の製剤実施に従って処方され得る。注射用の水溶液としては、例えば生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液、例えばＤ－ソルビトール、Ｄ－マンノース、Ｄ－マンニトール、塩化ナトリウムが例示され、適当な溶解補助剤、例えばアルコール、具体的にはエタノール、ポリアルコール、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤、例えばポリソルベート８０（ＴＭ）、ＨＣＯ－５０と適宜併用され得る。油性液としてはゴマ油、大豆油が例示され、溶解補助剤として安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールと併用してもよい。また、緩衝剤、例えばリン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液、無痛化剤、例えば、塩酸プロカイン、安定剤、例えばベンジルアルコール、フェノール、酸化防止剤と好適に配合され得る。
本発明に係るＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物の投与量としては、例えば、一回の投与につき体重１kgあたり０．０００１ｍｇから１０００ｍｇの範囲で投与量が選択され得る。あるいは、例えば、患者あたり０．００１ｍｇから１０００００ｍｇ／ｂｏｄｙの範囲で投与量が選択され得る。しかしながら、本発明のＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物の投与量はこれらの投与量に制限されるものではない。
例えば、前記アレクチニブ、その塩、またはそれらの水和物のより具体的な投与量としては、１日２回、１回につきフリー体に換算して、２０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１２０ｍｇ、１６０ｍｇ、２２０ｍｇ、２４０ｍｇ、３００ｍｇ、４６０ｍｇ、６００ｍｇ、７６０ｍｇまたは９００ｍｇがあげられる。
また、プラルセチニブ、その塩、またはそれらの水和物のより具体的な投与量は、１日１回につきフリー体に換算して、３００ｍｇ～８００ｍｇ、好ましくは４００ｍｇである。バンデタニブ、その塩、またはそれらの水和物のより具体的な投与量は、１日１回につきフリー体に換算して、１００ｍｇ～６００ｍｇ、好ましくは３００ｍｇである。
本発明のＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物の投与期間は、適宜症状や副作用の程度に応じて決定され、がんが治療されまたは所望の治療効果が達成されるまでの間投与することができる。
【0015】
ＣＤＫ４／６阻害剤
本発明に用いられるＣＤＫ４／６阻害剤は、サイクリン依存性キナーゼ４（ＣＤＫ４）またはサイクリン依存性キナーゼ６（ＣＤＫ６）の活性を直接的または間接的に中和し、遮断し、阻害し、低減しまたは妨害することが可能な物質を意味する。前記物質には、低分子化合物、抗体、アンチセンス、転写阻害剤、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）などが含まれる。
ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）のファミリータンパク質であり、哺乳動物の細胞周期の開始、進行、および終了を調節する。増殖にとって重要であり、この経路の調節不全は乳癌においてしばしば認められる。ＣＤＫ４／６はサイクリンＤ１および他のＤ型サイクリンによって細胞周期の早期に活性化され、Ｇ１制限点（Ｒ点）を通過する細胞周期の進行を促進する。活性化されたサイクリン－ＣＤＫ複合体は、癌抑制因子であるＲｂをリン酸化により不活性化し、転写活性化因子Ｅ２Ｆの放出を誘導し、細胞増殖の異常を呈する。
したがって、ＣＤＫ４／６阻害剤は、がん細胞の増殖抑制に用いられることが公知であり、例えば、パルボシクリブ（化合物名：６－アセチル－８－シクロペンチル－５－メチル－２－｛［５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン）またはその塩、
・リボシクリブ（化合物名：７－シクロペンチル－Ｎ、Ｎ－ジメチル－２－（（５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）またはその塩、
・アベマシクリブ（化合物名：Ｎ｛－５［－（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル］ピリジン－２－イル｝－５－フロロ－４－［４－フルオロ－２－メチル－１－（１－メチルエチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－アミン）またはその塩、
パンデタニブ（化合物名：Ｎ－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－６－メトキシ－７－［（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ］キナゾリン－４－アミン）またはその塩、
・ソラフェニブトシル（４－｛４－［３－（４－クロロ－３－トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェノキシ｝－Ｎ ２－メチルピリジン－２－カルボキサミドモノ（４－メチルベンゼンスルホネート））またはその塩、好ましくは、ソラフェニブトシル塩酸塩、
・ＡＭＧ－９２５（化合物名：２－ヒドロキシ－１－［２－［［９－（４－メチルシクロヘキシル）ピリド［４，５］ピロロ［１，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－イル］エテノン）またはその塩、
・ファスカプリシン（化合物名：１２，１３－ジヒドロ－１３－オキソ－ピリド［１，２－ａ：３，４－ｂ’］ジインドール－５－イウム）またはその塩、
などの化合物が臨床で用いられている。
好ましくは、パルボシクリブ、アベマシクリブ、リボシクリブ、およびＡＭＧ－９２５またはその塩である。
これらの化合物またはその塩は医薬品製剤として製造販売され、または研究用試薬として入手することができ、あるいは、常法により、製造することができる。これらの化合物またはその塩には、水和物、製薬学的に許容可能な各種溶媒和物や結晶多形等も含まれる。
本発明に用いられるＣＤＫ４／６阻害剤は、サイクリン依存性キナーゼ４（ＣＤＫ４）またはサイクリン依存性キナーゼ６（ＣＤＫ６）の活性を直接的または間接的に中和し、遮断し、阻害し、低減しまたは妨害することが可能な物質を意味する。前記物質には、低分子化合物、抗体、アンチセンス、転写阻害剤、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）などが含まれる。
ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）のファミリータンパク質であり、哺乳動物の細胞周期の開始、進行、および終了を調節する。増殖にとって重要であり、この経路の調節不全は乳癌においてしばしば認められる。ＣＤＫ４／６はサイクリンＤ１および他のＤ型サイクリンによって細胞周期の早期に活性化され、Ｇ１制限点（Ｒ点）を通過する細胞周期の進行を促進する。活性化されたサイクリン－ＣＤＫ複合体は、癌抑制因子であるＲｂをリン酸化により不活性化し、転写活性化因子Ｅ２Ｆの放出を誘導し、細胞増殖の異常を呈する。
したがって、ＣＤＫ４／６阻害剤は、がん細胞の増殖抑制に用いられることが公知であり、例えば、パルボシクリブ（化合物名：６－アセチル－８－シクロペンチル－５－メチル－２－｛［５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン）またはその塩、
・リボシクリブ（化合物名：７－シクロペンチル－Ｎ、Ｎ－ジメチル－２－（（５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）またはその塩、
・アベマシクリブ（化合物名：Ｎ｛－５［－（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル］ピリジン－２－イル｝－５－フロロ－４－［４－フルオロ－２－メチル－１－（１－メチルエチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－アミン）またはその塩、
パンデタニブ（化合物名：Ｎ－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－６－メトキシ－７－［（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ］キナゾリン－４－アミン）またはその塩、
・ソラフェニブトシル（４－｛４－［３－（４－クロロ－３－トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェノキシ｝－Ｎ ２－メチルピリジン－２－カルボキサミドモノ（４－メチルベンゼンスルホネート））またはその塩、好ましくは、ソラフェニブトシル塩酸塩、
・ＡＭＧ－９２５（化合物名：２－ヒドロキシ－１－［２－［［９－（４－メチルシクロヘキシル）ピリド［４，５］ピロロ［１，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］アミノ］－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－イル］エテノン）またはその塩、
・ファスカプリシン（化合物名：１２，１３－ジヒドロ－１３－オキソ－ピリド［１，２－ａ：３，４－ｂ’］ジインドール－５－イウム）またはその塩、
などの化合物が臨床で用いられている。
好ましくは、パルボシクリブ、アベマシクリブ、リボシクリブ、およびＡＭＧ－９２５またはその塩である。
これらの化合物またはその塩は医薬品製剤として製造販売され、または研究用試薬として入手することができ、あるいは、常法により、製造することができる。これらの化合物またはその塩には、水和物、製薬学的に許容可能な各種溶媒和物や結晶多形等も含まれる。
【0016】
ＣＤＫ４／６阻害剤は、常法に従って製剤化され（例えば、Remington's Pharmaceutical Science, latest edition, Mack Publishing Company, Easton, U.S.A）、製薬学的に許容される担体や添加物が共に含まれ得る。例えば界面活性剤、賦形剤、着色料、着香料、保存料、安定剤、緩衝剤、懸濁剤、等張化剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤等が挙げられるが、これらに制限されず、その他常用の担体が適宜使用され得る。具体的には、トレハロース、軽質無水ケイ酸、乳糖、結晶セルロース、マンニトール、デンプン、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、中鎖脂肪酸トリグリセライド、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、白糖、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩類、ポリソルベート等が好適に挙げられる。
【0017】
本発明において、ＣＤＫ４／６阻害剤の投与方法は、経口、非経口投与のいずれかによって実施され得る。特に好ましくは経口投与による投与方法であり、係る投与方法としては具体的には、液剤、散剤、顆粒剤、錠剤、腸溶剤およびカプセル剤等による投与などが好適に例示される。注射投与の例としては、例えば、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、皮下注射などによって本発明の治療用が全身または局部的に投与され得る。また、投与方法は、患者の年齢、症状により適宜選択され得る。投与量としては、例えば、経口剤の場合、一回の投与につき０．１ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇの範囲で投与量が選択され得る。例えば、患者あたり５０ｍｇから５００ｍｇの範囲で投与量が選択され得る。しかしながら、本発明に用いられるＣＤＫ４／６阻害剤の投与量はこれらの投与量に制限されるものではない。
疾患のタイプおよび重篤度に応じて、例えばパルボシクリブの好ましい用量は、限定されないが、１～５ｍｇ／ｋｇの範囲であり、症状や副作用の程度に応じて段階的に減量してもよい。投与の頻度は通常１日１回投与を所定の期間（例えば３週間）投与を１サイクルとし、所定の休薬期間（例えば１週間）を設け、当該サイクルを繰り返す。サイクルの回数は、疾患のタイプと重篤度に応じて変動する。治療は、当該分野で知られている方法によって測定して、がんが治療されまたは所望の治療効果が達成されるまで維持される。一例では、パルボシクリブは、１２５ｍｇを一日一回、３週間継続投与し、副作用等の発現がみられた場合には、一次減量として１００ｍｇ、二次減量として７５ｍｇに減量して投与される。しかしながら、他の用量レジメンも有用であり得る。
ＣＤＫ４／６阻害剤は、上記３週毎の投与を１サイクルとして、がんが治療されまたは所望の治療効果が達成されるまでの間投与することができる。具体的には１～３６サイクルに渡り投与することができる。
また、例えば、アベマシクリブは、１５０ｍｇを一日一回投与し、副作用等の発現がみられた場合には、一次減量として１００ｍｇ、二次減量として５０ｍｇに減量して投与される。
疾患のタイプおよび重篤度に応じて、例えばパルボシクリブの好ましい用量は、限定されないが、１～５ｍｇ／ｋｇの範囲であり、症状や副作用の程度に応じて段階的に減量してもよい。投与の頻度は通常１日１回投与を所定の期間（例えば３週間）投与を１サイクルとし、所定の休薬期間（例えば１週間）を設け、当該サイクルを繰り返す。サイクルの回数は、疾患のタイプと重篤度に応じて変動する。治療は、当該分野で知られている方法によって測定して、がんが治療されまたは所望の治療効果が達成されるまで維持される。一例では、パルボシクリブは、１２５ｍｇを一日一回、３週間継続投与し、副作用等の発現がみられた場合には、一次減量として１００ｍｇ、二次減量として７５ｍｇに減量して投与される。しかしながら、他の用量レジメンも有用であり得る。
ＣＤＫ４／６阻害剤は、上記３週毎の投与を１サイクルとして、がんが治療されまたは所望の治療効果が達成されるまでの間投与することができる。具体的には１～３６サイクルに渡り投与することができる。
また、例えば、アベマシクリブは、１５０ｍｇを一日一回投与し、副作用等の発現がみられた場合には、一次減量として１００ｍｇ、二次減量として５０ｍｇに減量して投与される。
【0018】
医薬、組み合わせ、医薬組成物および治療・予防方法
本発明の１つの態様は、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物およびＣＤＫ４／６阻害剤を組み合わせてなる、がんを治療または予防するための医薬である。
上記態様における、「ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物とＣＤＫ４／６阻害剤とを組み合わせてなる、がんを治療または予防するための医薬」とは、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物およびＣＤＫ４／６阻害剤を、がんの治療または予防において同時に、別個に、または、順次に投与するために組み合わせた医薬を意味する。本発明の医薬は、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物およびＣＤＫ４／６阻害剤を共に含有する配合剤の形で提供することもできる。また、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物を含有する製剤とＣＤＫ４／６阻害剤を含有する製剤とが別々に提供され、これらの製剤が、同時に、または順次に使用されてもよい。
本発明において、同時に投与するとは、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物と、ＣＤＫ４／６阻害剤とを同じタイミングで投与して用いることをいい、配合剤として投与してもよく、投与時に用時調整した混合物として投与してもよく、別形態の製剤を同時期に投与してもよい。同時に投与して用いる場合、別々の経路から投与してもよく、同一の経路から投与してもよく、投与剤型も同一であってもよく、別々であってもよい。
本発明において、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物およびＣＤＫ４／６阻害剤を別個に投与する場合、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物とＣＤＫ４／６阻害剤の投与の順番は、ＣＤＫ４／６阻害剤の投与後にＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物が投与され得るし、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物とＣＤＫ４／６阻害剤とが同時に投与され得るし、また、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物の投与後にＣＤＫ４／６阻害剤が投与され得る。
本発明の１つの態様は、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物およびＣＤＫ４／６阻害剤を組み合わせてなる、がんを治療または予防するための医薬である。
上記態様における、「ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物とＣＤＫ４／６阻害剤とを組み合わせてなる、がんを治療または予防するための医薬」とは、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物およびＣＤＫ４／６阻害剤を、がんの治療または予防において同時に、別個に、または、順次に投与するために組み合わせた医薬を意味する。本発明の医薬は、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物およびＣＤＫ４／６阻害剤を共に含有する配合剤の形で提供することもできる。また、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物を含有する製剤とＣＤＫ４／６阻害剤を含有する製剤とが別々に提供され、これらの製剤が、同時に、または順次に使用されてもよい。
本発明において、同時に投与するとは、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物と、ＣＤＫ４／６阻害剤とを同じタイミングで投与して用いることをいい、配合剤として投与してもよく、投与時に用時調整した混合物として投与してもよく、別形態の製剤を同時期に投与してもよい。同時に投与して用いる場合、別々の経路から投与してもよく、同一の経路から投与してもよく、投与剤型も同一であってもよく、別々であってもよい。
本発明において、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物およびＣＤＫ４／６阻害剤を別個に投与する場合、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物とＣＤＫ４／６阻害剤の投与の順番は、ＣＤＫ４／６阻害剤の投与後にＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物が投与され得るし、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物とＣＤＫ４／６阻害剤とが同時に投与され得るし、また、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物の投与後にＣＤＫ４／６阻害剤が投与され得る。
【0019】
本発明に係るＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物とＣＤＫ４／６阻害剤が順次に投与されるとは、一方の薬剤の投与後に他方の薬剤を投与することを意味し、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物とＣＤＫ４／６阻害剤の投与間隔は特に限定されず、投与経路や剤型等の要因が考慮されて設定され得る。例えば、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物とＣＤＫ４／６阻害剤の投与間隔は０時間～１６８時間であり、好ましくは０時間～７２時間であり、また好ましくは０～２４時間であり、さらに好ましくは０時間～１２時間である。また、投与経路や剤型等の要因のほか、本発明に係るＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物とＣＤＫ４／６阻害剤の対象におけるそれぞれの残留濃度も参酌され得る。すなわち、ＣＤＫ４／６阻害剤の投与前にＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物が投与される場合には、ＣＤＫ４／６阻害剤による所望の効果が得られるような、対象における当該ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物の残留濃度が検出される時点で、ＣＤＫ４／６阻害剤が投与され得る。当該濃度は、対象から採取された試料を各種のクロマトグラフィー等の分離装置を用いて分離し、当業者において公知の分析方法で分析した結果に基づいて決定され得る。
これとは逆に、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物の投与前にＣＤＫ４／６阻害剤が投与される場合には、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物による所望の効果が得られるような、対象におけるＣＤＫ４／６阻害剤の残留濃度が検出される時点で、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物が投与され得る。当該濃度は、対象から採取された試料を当業者において公知のＥＬＩＳＡ等の免疫的測定法で分析した結果に基づいて決定され得る。
これとは逆に、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物の投与前にＣＤＫ４／６阻害剤が投与される場合には、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物による所望の効果が得られるような、対象におけるＣＤＫ４／６阻害剤の残留濃度が検出される時点で、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物が投与され得る。当該濃度は、対象から採取された試料を当業者において公知のＥＬＩＳＡ等の免疫的測定法で分析した結果に基づいて決定され得る。
【0020】
上記の医薬において、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物とＣＤＫ４／６阻害剤とが別々の製剤に含有されて提供される場合には、これらの製剤の剤型は、同じ剤型であっても異なる剤型であってもよい。例えば、双方が経口剤、非経口製剤、注射剤、点滴剤、静脈内点滴剤から選択され互いに異なる剤型であってもよく、双方が経口剤、非経口製剤、注射剤、点滴剤、静脈内点滴剤から選択される同種の剤型であってもよい。好ましくは、双方の剤型が経口剤である。また、上記の医薬には、さらに異なる一種以上の製剤を組み合わせてもよい。
なお、本発明において、医薬組成物は、本発明の治療および／または予防に用いられるＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物および／またはＣＤＫ４／６阻害剤を含むものであり、さらに製薬学的に許容される担体を含んでいてもよい。
本発明において、「製薬学的に許容される担体」という用語は、先に例示されるような一種以上の適合性の固体または液体の賦形希釈剤またはカプセル化材料であって、哺乳類への投与に適したものを意味する。
本発明において、「組み合わせ」とは、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物とＣＤＫ４／６阻害剤である化合物を、別個に同一の対象に使用できる形態のもの、あるいはこれらの化合物を混合せずにそれぞれで製剤化し、組み合わせた物を意味する。
本発明において、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物とＣＤＫ４／６阻害剤とを組み合わせてなる「医薬製剤」とは、これらの活性成分を別個に製剤化したもの、または同一製剤中に含む、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤などの固形製剤、水性および非水性の経口用溶液および懸濁液、および個々の投与量に小分けするのに適応した容器に充填した非経口用溶液などの液剤、用時溶解して用いることができる凍結乾燥性剤、またはこれらのいずれかの剤型を組み合わせた製剤を含む。当該医薬製剤は、単位剤型あたり、アレクチニブまたはその塩を、フリー体に換算して１５０ｍｇ～８００ｍｇ、好ましくは１５０ｍｇ～４００ｍｇ、特に好ましくは、１５０ｍｇ～３００ｍｇ含有する。アレクチニブまたはSの塩を、別個に製剤化したものは、具体的には、１５０ｍｇカプセル製剤、１５０ｍｇ、３００ｍｇ、６００ｍｇ錠剤などがある。
なお、本発明において、医薬組成物は、本発明の治療および／または予防に用いられるＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物および／またはＣＤＫ４／６阻害剤を含むものであり、さらに製薬学的に許容される担体を含んでいてもよい。
本発明において、「製薬学的に許容される担体」という用語は、先に例示されるような一種以上の適合性の固体または液体の賦形希釈剤またはカプセル化材料であって、哺乳類への投与に適したものを意味する。
本発明において、「組み合わせ」とは、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物とＣＤＫ４／６阻害剤である化合物を、別個に同一の対象に使用できる形態のもの、あるいはこれらの化合物を混合せずにそれぞれで製剤化し、組み合わせた物を意味する。
本発明において、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物とＣＤＫ４／６阻害剤とを組み合わせてなる「医薬製剤」とは、これらの活性成分を別個に製剤化したもの、または同一製剤中に含む、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤などの固形製剤、水性および非水性の経口用溶液および懸濁液、および個々の投与量に小分けするのに適応した容器に充填した非経口用溶液などの液剤、用時溶解して用いることができる凍結乾燥性剤、またはこれらのいずれかの剤型を組み合わせた製剤を含む。当該医薬製剤は、単位剤型あたり、アレクチニブまたはその塩を、フリー体に換算して１５０ｍｇ～８００ｍｇ、好ましくは１５０ｍｇ～４００ｍｇ、特に好ましくは、１５０ｍｇ～３００ｍｇ含有する。アレクチニブまたはSの塩を、別個に製剤化したものは、具体的には、１５０ｍｇカプセル製剤、１５０ｍｇ、３００ｍｇ、６００ｍｇ錠剤などがある。
【0021】
別の観点においては、本発明は、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物を有効成分として含む、ＣＤＫ４／６阻害剤と併用してがんを治療または予防するための医薬を提供する。「ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物を有効成分として含む、ＣＤＫ４／６阻害剤と併用してがんを治療または予防するための医薬」とは、ＣＤＫ４／６阻害剤と併用することを条件にがんを治療または予防することに用いられる、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物を有効成分として含む医薬を意味する。ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物を有効成分として含む本発明の医薬がＣＤＫ４／６阻害剤と併用される際には、ＣＤＫ４／６阻害剤と同時に投与され得るし、ＣＤＫ４／６阻害剤の投与前または投与後に投与され得る。ＣＤＫ４／６阻害剤の投与前または投与後にＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物が投与される場合には、対象における当該ＣＤＫ４／６阻害剤の残留濃度を測定することにより、その投与時期が最適化され得る。当該濃度は、対象から採取された試料を当業者において公知の後述されるＥＬＩＳＡ等の免疫的測定法に基づいて決定され得る。
別の観点においては、本発明は、ＣＤＫ４／６阻害剤を有効成分として含む、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物と併用してがんを治療または予防するための医薬を提供する。本発明における、「ＣＤＫ４／６阻害剤を有効成分として含む、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物と併用してがんを治療または予防するための医薬」とは、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物と併用することを条件にがんを治療または予防することに用いられる、ＣＤＫ４／６阻害剤を有効成分として含む医薬を意味する。ＣＤＫ４／６阻害剤を有効成分として含む医薬がＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物と併用される際には、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物と同時に投与され得るし、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物の投与前または投与後に投与され得る。ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物の投与前または投与後にＣＤＫ４／６阻害剤が投与される場合には、対象における当該ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物の残留濃度を測定することにより、その投与時期が最適化され得る。当該濃度は、対象から採取された試料を各種のクロマトグラフィー等の分離装置を用いて分離し、当業者において公知の分析方法に基づいて決定され得る。
上記発明は、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物とＣＤＫ４／６阻害剤とが共に投与または使用（以下、単に「投与」と指称される。）されることを意味するものであって、投与の順番や投与間隔等が限定されて解釈されるものでない。また、本発明は、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物とＣＤＫ４／６阻害剤とが組み合わされた製品としても使用され得る。さらに、本発明にしたがって、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物とＣＤＫ４／６阻害剤が併用される場合には、いずれか一方が単独で用いられる投与量よりも、所望により各々が少ない投与量で投与され得る。
別の観点においては、本発明は、ＣＤＫ４／６阻害剤を有効成分として含む、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物と併用してがんを治療または予防するための医薬を提供する。本発明における、「ＣＤＫ４／６阻害剤を有効成分として含む、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物と併用してがんを治療または予防するための医薬」とは、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物と併用することを条件にがんを治療または予防することに用いられる、ＣＤＫ４／６阻害剤を有効成分として含む医薬を意味する。ＣＤＫ４／６阻害剤を有効成分として含む医薬がＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物と併用される際には、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物と同時に投与され得るし、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物の投与前または投与後に投与され得る。ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物の投与前または投与後にＣＤＫ４／６阻害剤が投与される場合には、対象における当該ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物の残留濃度を測定することにより、その投与時期が最適化され得る。当該濃度は、対象から採取された試料を各種のクロマトグラフィー等の分離装置を用いて分離し、当業者において公知の分析方法に基づいて決定され得る。
上記発明は、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物とＣＤＫ４／６阻害剤とが共に投与または使用（以下、単に「投与」と指称される。）されることを意味するものであって、投与の順番や投与間隔等が限定されて解釈されるものでない。また、本発明は、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物とＣＤＫ４／６阻害剤とが組み合わされた製品としても使用され得る。さらに、本発明にしたがって、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物とＣＤＫ４／６阻害剤が併用される場合には、いずれか一方が単独で用いられる投与量よりも、所望により各々が少ない投与量で投与され得る。
【0022】
癌種
本発明の医薬は、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脳腫瘍、神経芽細胞腫、神経膠腫、甲状腺癌（例えば、甲状腺髄様癌）、骨髄異形成症候群、頭頸部癌、食道癌、胃癌、大腸癌、結腸直腸癌、乳癌、卵巣癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌など）、膵臓癌、肝臓癌、胆嚢癌、皮膚癌（例えば、スピッツ様新生物など）、悪性黒色腫、腎癌、腎盂尿管癌、膀胱癌、子宮癌、精巣癌、前立腺癌、該腫瘍から転移した腫瘍等の種々の癌などの疾患の予防または治療に有用である。さらに本発明の化合物は、上記癌の浸潤・転移の予防または治療に有用である。
また、本発明の医薬は、ＲＥＴ遺伝子と他の遺伝子との融合遺伝子および／またはＲＥＴタンパク質と他のタンパク質との融合タンパク質の癌の予防または治療に有用である。「他の遺伝子」および「他のたんぱく質」としては、ＫＩＦ５Ｂ、ＣＣＤＣ６、ＮＣＯＡ４、ＴＲＩＭ３３、ＣＬＩＰ１、およびＥＲＣ１等が挙げられる。好ましくは、ＫＩＦ５Ｂ、ＣＣＤＣ６、ＮＣＯＡ４およびＴＲＩＭ３３である。
本発明において、ＲＥＴ遺伝子またはタンパク質のチロシンキナーゼドメインとは、ＡＴＰのγ位のリン酸基をタンパク質のチロシン残基に転移する反応を担う触媒ドメインである。
本発明において、「他の遺伝子またはタンパク質のコイルドコイルドメイン」とは、ＦＰＰＦＰＰＰ（Ｆ：疎水性，Ｐ：極性アミノ酸残基）のヘプタッドからなるαへリックスの疎水性部位が相互作用するタンパク質間相互作用ドメインである。
特に、本発明の医薬は、ＲＥＴに変異を有する腫瘍によるがん、および／または、ＲＥＴ融合遺伝子陽性のがんの予防または治療に有用である。ＲＥＴ融合遺伝子陽性のがんの例としては、甲状腺癌、非小細胞肺癌などがあげられるが、これらに限定されない。
本発明において、ＲＥＴに変異を有する腫瘍とは、ＲＥＴ遺伝子および／またはＲＥＴタンパク質において、ＲＥＴチロシンキナーゼの活性化を引き起こす変異が生じていること、ＲＥＴチロシンキナーゼを活性化させ、癌化（例えば甲状腺癌、肺癌）を誘発する変異が生じていること、が含まれる。ＲＥＴチロシンキナーゼの活性化は、腫瘍組織におけるリン酸化ＲＥＴを抗リン酸化ＲＥＴ抗体による免疫染色などで検出することにより確認することができる。
本発明において、ＲＥＴチロシンキナーゼの活性化とは、ＲＥＴチロシンキナーゼに含まれるアミノ酸残基、例えばチロシン残基がリン酸化されていることを意味し、被験者（例えば被験者から採取した試料）におけるリン酸化ＲＥＴチロシンキナーゼタンパク質の量が（例えば健常者と比較して）増大することが含まれる。さらに、ＲＥＴチロシンキナーゼのリン酸化によりＲＥＴチロシンキナーゼが標的とするタンパク質（以下標的タンパク質）がリン酸化されることが含まれる。「ＲＥＴチロシンキナーゼの活性化」には、リン酸化ＲＥＴチロシンキナーゼタンパク質の他、リン酸化された前記標的タンパク質の量が増大することが含まれる。
本発明の医薬は、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脳腫瘍、神経芽細胞腫、神経膠腫、甲状腺癌（例えば、甲状腺髄様癌）、骨髄異形成症候群、頭頸部癌、食道癌、胃癌、大腸癌、結腸直腸癌、乳癌、卵巣癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌など）、膵臓癌、肝臓癌、胆嚢癌、皮膚癌（例えば、スピッツ様新生物など）、悪性黒色腫、腎癌、腎盂尿管癌、膀胱癌、子宮癌、精巣癌、前立腺癌、該腫瘍から転移した腫瘍等の種々の癌などの疾患の予防または治療に有用である。さらに本発明の化合物は、上記癌の浸潤・転移の予防または治療に有用である。
また、本発明の医薬は、ＲＥＴ遺伝子と他の遺伝子との融合遺伝子および／またはＲＥＴタンパク質と他のタンパク質との融合タンパク質の癌の予防または治療に有用である。「他の遺伝子」および「他のたんぱく質」としては、ＫＩＦ５Ｂ、ＣＣＤＣ６、ＮＣＯＡ４、ＴＲＩＭ３３、ＣＬＩＰ１、およびＥＲＣ１等が挙げられる。好ましくは、ＫＩＦ５Ｂ、ＣＣＤＣ６、ＮＣＯＡ４およびＴＲＩＭ３３である。
本発明において、ＲＥＴ遺伝子またはタンパク質のチロシンキナーゼドメインとは、ＡＴＰのγ位のリン酸基をタンパク質のチロシン残基に転移する反応を担う触媒ドメインである。
本発明において、「他の遺伝子またはタンパク質のコイルドコイルドメイン」とは、ＦＰＰＦＰＰＰ（Ｆ：疎水性，Ｐ：極性アミノ酸残基）のヘプタッドからなるαへリックスの疎水性部位が相互作用するタンパク質間相互作用ドメインである。
特に、本発明の医薬は、ＲＥＴに変異を有する腫瘍によるがん、および／または、ＲＥＴ融合遺伝子陽性のがんの予防または治療に有用である。ＲＥＴ融合遺伝子陽性のがんの例としては、甲状腺癌、非小細胞肺癌などがあげられるが、これらに限定されない。
本発明において、ＲＥＴに変異を有する腫瘍とは、ＲＥＴ遺伝子および／またはＲＥＴタンパク質において、ＲＥＴチロシンキナーゼの活性化を引き起こす変異が生じていること、ＲＥＴチロシンキナーゼを活性化させ、癌化（例えば甲状腺癌、肺癌）を誘発する変異が生じていること、が含まれる。ＲＥＴチロシンキナーゼの活性化は、腫瘍組織におけるリン酸化ＲＥＴを抗リン酸化ＲＥＴ抗体による免疫染色などで検出することにより確認することができる。
本発明において、ＲＥＴチロシンキナーゼの活性化とは、ＲＥＴチロシンキナーゼに含まれるアミノ酸残基、例えばチロシン残基がリン酸化されていることを意味し、被験者（例えば被験者から採取した試料）におけるリン酸化ＲＥＴチロシンキナーゼタンパク質の量が（例えば健常者と比較して）増大することが含まれる。さらに、ＲＥＴチロシンキナーゼのリン酸化によりＲＥＴチロシンキナーゼが標的とするタンパク質（以下標的タンパク質）がリン酸化されることが含まれる。「ＲＥＴチロシンキナーゼの活性化」には、リン酸化ＲＥＴチロシンキナーゼタンパク質の他、リン酸化された前記標的タンパク質の量が増大することが含まれる。
【0023】
ＲＥＴチロシンキナーゼの活性化を引き起こす変異として、（１）ＲＥＴのシステインリッチドメインにおける変異、（２）ＲＥＴのチロシンキナーゼドメインにおける変異、（３）ＲＥＴ遺伝子と他の遺伝子との融合遺伝子やＲＥＴタンパク質と他のタンパク質との融合タンパク質の形成、が報告されている（ＴＲＥＮＤＳ ｉｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ， ２００６年，２２巻，ｐ．６２７－６３６）。ヒトのＲＥＴ遺伝子は１０番染色体（１０ｑ１１．２）に位置し、２１個のエキソンからなる。「ＲＥＴのシステインリッチドメイン」とは、ＲＥＴチロシンキナーゼにおけるシステインに富む領域であり、当該ドメインをコードするポリヌクレオチドはエキソン１０および１１に位置する。「ＲＥＴのチロシンキナーゼドメイン」とは、ＲＥＴチロシンキナーゼにおけるチロシンキナーゼ活性を有する領域であり、当該ドメインをコードするポリヌクレオチドはエキソン１２～１８に位置する（ＴＲＥＮＤＳ ｉｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ， ２００６年，２２巻，ｐ．６２７－６３６）。
本発明において、ＲＥＴ融合遺伝子陽性とは、ＲＥＴと、他の遺伝子、例えば、ＫＩＦ５Ｂ、ＣＣＤＣ６、ＮＣＯＡ４、ＴＲＩＭ３３、ＣＬＩＰ１、およびＥＲＣ１等との融合遺伝子が、公知の方法、例えば、逆転写ＰＣＲ法とサンガーシーケンス法を組み合わせた方法や、インサイチュー・ハイブリダイゼーション技術などを用いて検出された腫瘍を意味する。ＲＥＴ融合遺伝子陽性の癌の具体例は、ＷＯ２０１４／０５０７８１に記載されているものがあげられるが、これらに限定されない。
本発明において、ＲＥＴ融合遺伝子陽性とは、ＲＥＴと、他の遺伝子、例えば、ＫＩＦ５Ｂ、ＣＣＤＣ６、ＮＣＯＡ４、ＴＲＩＭ３３、ＣＬＩＰ１、およびＥＲＣ１等との融合遺伝子が、公知の方法、例えば、逆転写ＰＣＲ法とサンガーシーケンス法を組み合わせた方法や、インサイチュー・ハイブリダイゼーション技術などを用いて検出された腫瘍を意味する。ＲＥＴ融合遺伝子陽性の癌の具体例は、ＷＯ２０１４／０５０７８１に記載されているものがあげられるが、これらに限定されない。
【0024】
本発明の別の態様においては、ＣＤＫ４／６阻害剤を使用することにより、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物による癌患者に対する治療に際して、当該ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物の治療効果を増強させる方法が提供される。ここで、治療効果の増強とは、治療の奏功率が上昇すること、治療のために投与されるＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物の量が低減されること、より重篤な症例に対し治療効果を示すこと、前治療無効例あるいは悪化例に対し治療効果を示すこと、癌の消失等によりＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物による治療期間が、単独投与で予想される治療期間、もしくは併用投与による治療開始前に予定された治療期間よりも短縮される、あるいは病勢進行の抑制によりＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物および／またはその他の維持療法を含む治療期間が延長されることのいずれかを意味する。また、本発明の別の態様においては、有効量のＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物および有効量のＣＤＫ４／６阻害剤を組み合わせて投与することを含む、対象において無増悪生存期間を延長させる方法、が提供される。また、本発明の別の態様においては、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物およびＣＤＫ４／６阻害剤を有効成分として含む、がんを治療または予防するための医薬組成物を製造するためのＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物、もしくはＣＤＫ４／６阻害剤の使用方法が提供される。
【0025】
本発明において、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物および／またはＣＤＫ４／６阻害剤を有効成分として含むとは、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物および／またはＣＤＫ４／６阻害剤を主要な活性成分として含むという意味であって、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物および／またはＣＤＫ４／６阻害剤の含有率を制限するものではない。また、「治療」という用語は本発明に係る医薬が対象に投与されることによって、癌細胞が死滅またはその細胞数が減少すること、癌細胞の増殖が抑制されること、癌細胞の転移を抑制すること、がんに起因する様々な症状が改善されることのいずれかを意味するものである。また、「予防」という語は、減少した癌細胞が再度増殖することによるその数の増加を防止すること、増殖が抑制された癌細胞の再増殖を防止することのいずれかを意味する。
本発明において、「有効量」とは、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物およびＣＤＫ４／６阻害剤を組み合わせて投与する場合における、それぞれの阻害剤についての1日投与量を意味する。本発明における投与量は、それぞれの阻害剤が単独で用いられる場合の投与量と同じであってもよく、単独でも用いられる場合の投与量よりも低い投与量であってもよい。あるいは、本発明における有効量は、一方が単独で用いられる場合の投与量と同じであり、他方が単独で用いられる場合の投与量よりも低い投与量であってもよい。
本発明において、「有効量」とは、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物およびＣＤＫ４／６阻害剤を組み合わせて投与する場合における、それぞれの阻害剤についての1日投与量を意味する。本発明における投与量は、それぞれの阻害剤が単独で用いられる場合の投与量と同じであってもよく、単独でも用いられる場合の投与量よりも低い投与量であってもよい。あるいは、本発明における有効量は、一方が単独で用いられる場合の投与量と同じであり、他方が単独で用いられる場合の投与量よりも低い投与量であってもよい。
【0026】
本発明において、「無増悪生存期間(ＰＦＳ)」は、治療（または無作為化）から最初の疾患進行または死亡までの時間を指す。本発明の一態様では、ＰＦＳは固形腫瘍の治療効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）によって評価することができる。本発明の一態様では、ＰＦＳは、進行の決定要因としてＣＡ-１２５レベルによって評価されることができる。
本発明において、「無増悪生存期間を延長させる」の具体例としては、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物とＣＤＫ４／６阻害剤阻害剤の併用が、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物またはＣＤＫ４／６阻害剤を単剤で併用の際に用いた投与量と同じ用量で投与した際のＰＦＳと比較して、ＰＦＳが延長することが挙げられる。
本発明において、「対象」とは、限定しないが、本発明の医薬の投与対象となる、または、本発明の医薬の投与が必要とされる、ヒトまたは非ヒト哺乳動物、例えばウシ、ウマ、イヌ、ヒツジ、またはネコを含む哺乳動物を意味する。好ましくは、対象はヒトである。対象には患者（ヒトおよび非ヒト哺乳動物を含む）が含まれる。具体的には、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脳腫瘍、神経芽細胞腫、神経膠腫、甲状腺癌（例えば、甲状腺髄様癌）、骨髄異形成症候群、頭頸部癌、食道癌、胃癌、大腸癌、結腸直腸癌、乳癌、卵巣癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌など）、膵臓癌、肝臓癌、胆嚢癌、皮膚癌（例えば、スピッツ様新生物など）、悪性黒色腫、腎癌、腎盂尿管癌、膀胱癌、子宮癌、精巣癌、前立腺癌、該腫瘍から転移した腫瘍等の種々の癌に罹患する患者、または罹患する可能性の高いヒトまたは非ヒト哺乳動物である。
本発明において、「無増悪生存期間を延長させる」の具体例としては、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物とＣＤＫ４／６阻害剤阻害剤の併用が、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物またはＣＤＫ４／６阻害剤を単剤で併用の際に用いた投与量と同じ用量で投与した際のＰＦＳと比較して、ＰＦＳが延長することが挙げられる。
本発明において、「対象」とは、限定しないが、本発明の医薬の投与対象となる、または、本発明の医薬の投与が必要とされる、ヒトまたは非ヒト哺乳動物、例えばウシ、ウマ、イヌ、ヒツジ、またはネコを含む哺乳動物を意味する。好ましくは、対象はヒトである。対象には患者（ヒトおよび非ヒト哺乳動物を含む）が含まれる。具体的には、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脳腫瘍、神経芽細胞腫、神経膠腫、甲状腺癌（例えば、甲状腺髄様癌）、骨髄異形成症候群、頭頸部癌、食道癌、胃癌、大腸癌、結腸直腸癌、乳癌、卵巣癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌など）、膵臓癌、肝臓癌、胆嚢癌、皮膚癌（例えば、スピッツ様新生物など）、悪性黒色腫、腎癌、腎盂尿管癌、膀胱癌、子宮癌、精巣癌、前立腺癌、該腫瘍から転移した腫瘍等の種々の癌に罹患する患者、または罹患する可能性の高いヒトまたは非ヒト哺乳動物である。
【0027】
製品
本発明の別の態様として、製品が提供される。一実施態様では、製品は対象におけるがんを治療または予防するために提供され、（ａ）（１）ＣＤＫ４／６阻害剤を含有する製剤、（２）容器、（３）対象におけるがんを治療するために前記ＣＤＫ４／６阻害剤と少なくとも一種のＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物とを組み合わせて対象に投与することを示す指示書またはラベル、または（ｂ）（１）ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物を含有する製剤、（２）容器、（３）対象におけるがんを治療するために前記ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物と少なくとも一種のＣＤＫ４／６阻害剤とを組み合わせて対象に投与することを示す指示書またはラベル、を含む。
製品は、ＣＤＫ４／６阻害剤またはＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物を含有する製剤を含む容器を含む。
製品は、容器上または容器に付随したラベルまたは指示書をさらに含み得る。
本発明において「指示書」とは、製剤の使用に関する適応症、用法、投与量、投与、禁忌症および／または警告についての情報を含む、製剤の商業用パッケージ中に通常含まれる書類を意味する。「ラベル」とは、ＣＤＫ４／６阻害剤またはＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物を含有する製剤の製品名、用量、剤型、適応症等の表示を含むシート状の物品であり、容器に直接貼付されるものを意味する。
ラベルまたは指示書は、製剤の適応症、すなわちがんなどの治療に使用されることを示す。一実施態様では、ラベルまたは指示書は、製剤ががんを治療するために使用することができることを示す。ラベルまたは指示書はまた、製剤が他の障害を治療するために使用することができることを示し得る。
適切な容器には、例えば、ＰＴＰ、ビン、バイアル、シリンジ、ブリスターパックなどが挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの種々の材料から形成し得る。これらの容器が更に上記ラベルの内容等を印刷した紙製の外箱に梱包されていてもよい。
本発明の別の態様として、製品が提供される。一実施態様では、製品は対象におけるがんを治療または予防するために提供され、（ａ）（１）ＣＤＫ４／６阻害剤を含有する製剤、（２）容器、（３）対象におけるがんを治療するために前記ＣＤＫ４／６阻害剤と少なくとも一種のＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物とを組み合わせて対象に投与することを示す指示書またはラベル、または（ｂ）（１）ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物を含有する製剤、（２）容器、（３）対象におけるがんを治療するために前記ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物と少なくとも一種のＣＤＫ４／６阻害剤とを組み合わせて対象に投与することを示す指示書またはラベル、を含む。
製品は、ＣＤＫ４／６阻害剤またはＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物を含有する製剤を含む容器を含む。
製品は、容器上または容器に付随したラベルまたは指示書をさらに含み得る。
本発明において「指示書」とは、製剤の使用に関する適応症、用法、投与量、投与、禁忌症および／または警告についての情報を含む、製剤の商業用パッケージ中に通常含まれる書類を意味する。「ラベル」とは、ＣＤＫ４／６阻害剤またはＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物を含有する製剤の製品名、用量、剤型、適応症等の表示を含むシート状の物品であり、容器に直接貼付されるものを意味する。
ラベルまたは指示書は、製剤の適応症、すなわちがんなどの治療に使用されることを示す。一実施態様では、ラベルまたは指示書は、製剤ががんを治療するために使用することができることを示す。ラベルまたは指示書はまた、製剤が他の障害を治療するために使用することができることを示し得る。
適切な容器には、例えば、ＰＴＰ、ビン、バイアル、シリンジ、ブリスターパックなどが挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの種々の材料から形成し得る。これらの容器が更に上記ラベルの内容等を印刷した紙製の外箱に梱包されていてもよい。
【0028】
ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物とＣＤＫ４／６阻害剤との併用により、単独投与による薬剤の副作用を低減することが期待できる。ここで、「副作用」は、疾患の治療を受ける患者に観察されるおよび／または測定される、臨床的、医学的、物理的、生理学的、および／または生化学的影響で、意図される治療結果の一部ではない影響を意味する。一般的に、前記影響は、治療される患者の健康状態および／または快適さ、治療される患者にとっての健康的危険性、および／または治療される患者に対する治療許容性を低下させるものであり、休薬や減量等の適切な処置が必要となるため、継続的治療を困難にするものである。副作用の具体例としては骨髄抑制（好中球減少、白血球減少、貧血、血小板減少、発熱性好中球減少、リンパ球減少）、間質性肺炎、肝機能障害（ＡＬＴ上昇、ＡＳＴ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、ビリルビン上昇）、消化器症状（下痢、悪心、嘔吐、口内炎、リパーゼ上昇、食欲不振、アミラーゼ上昇、便秘、消化不良、嚥下障害、腹痛、消化管穿孔）、皮膚症状（手足症候群、はく脱性皮膚炎、脱毛症、発疹、皮膚落屑、そう痒、皮膚乾燥、潮紅、ざ瘡、過敏性反応）、呼吸器症状（咳嗽、呼吸困難、肺炎、肺感染、気胸）、精神神経系症状（味覚異常、不動性めまい）、循環器症状（高血圧）疲労、関節痛、筋肉痛、感染症（上気道感染、尿路感染）、臨床検査値異常（血中クレアチニン増加、低カリウム血症）、血栓塞栓症、ほてり、無力症（筋力低下）、流涙増加、頭痛、けん怠感、浮腫、末梢性浮腫、体重減少、発熱、インフルエンザ様疾患、または四肢痛等があげられる。併用した場合において認められた副作用の頻度およびグレード等を単剤で投与した場合の頻度およびグレード等と比較することにより、併用した場合において副作用が低減されるか否かを確認することができる。
【実施例】
【0029】
本明細書において明示的に引用される全ての特許および参考文献の内容は全て本明細書に参照として取り込まれる。
以下、本発明を実施例の記載によって具体的に説明するが本発明は当該記載によって限定して解釈されるものではない。
以下、本発明を実施例の記載によって具体的に説明するが本発明は当該記載によって限定して解釈されるものではない。
【0030】
実施例１
ヒトＲＥＴ融合遺伝子陽性非小細胞肺がん株ＬＣ－２／ａｄ細胞（ＲＩＫＥＮ、Ｊ Ｔｈｏｒａｃ Ｏｎｃｏｌ．２０１２ Ｄｅｃ，７（１２），１８７２－６）を１×１０４細胞ずつ９６穴プレートに播種し、アレクチニブ（社内で合成）を非小細胞肺がんの治療に使用されるあるいは臨床開発が行われた薬剤の内の下記１２化合物から選択される抗がん剤と併用した。化合物は、葉酸代謝拮抗薬ペメトレキセド（富士フィルム和光純薬）、微小管阻害剤パクリタキセル（富士フィルム和光純薬）、アルキル化剤カルボプラチン（富士フィルム和光純薬）、微小管阻害剤ビノレルビン（富士フィルム和光純薬）、代謝拮抗薬ゲムシタビン（富士フィルム和光純薬）、トポイソメラーゼＩ阻害剤イリノテカン（富士フィルム和光純薬）、ＣＤＫ４／６阻害剤パルボシクリブ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＨＤＡＣ阻害剤ＳＡＨＡ（東京化成工業）、ＰＩ３Ｋ阻害剤ＢＫＭ１２０（ＡｄｏｏＱ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ）、ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲ阻害剤ゲダトリシブ（Ｓｅｌｌｅｃｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＬＬＣ）、ｍＴＯＲ阻害剤エベロリムス（ＡｄｏｏＱ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ）、ＨＳＰ９０阻害剤ルミネスピブ（Ａｋｔ Ｐｈａｒｍ， Ｉｎｃ．）である。各単剤および併用で４日間処理し細胞増殖試験を実施した。薬剤処理濃度は表１に示した。ＩＣ５０アイソボログラム法（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｓ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．２０１５ Ｊｕｎ；３（３）：ｅ００１４９）により併用効果を解析した結果を図１に示した。なお、図１において、横軸・縦軸はそれぞれアレクチニブ・併用相手化合物の濃度を示す。ここで、各軸上の点は各薬剤単剤の５０％細胞増殖阻害濃度を、軸上の二点を結んだ点線は相加効果を示す。枠内の点が点線の内側・線上・点線の外側にある場合両薬剤はそれぞれ相乗・相加・拮抗効果を意味する。
その結果、アレクチニブとペメトレキセド、パクリタキセル、カルボプラチン、ビノレルビン、イリノテカン、またはルミネスピブとの併用は拮抗効果を示した。ゲムシタビン、ＳＡＨＡ、ゲダトリシブ、またはエベロリムスとの併用は相加程度の効果を示した。ＢＫＭ１２０との併用は一部の濃度で相乗効果を示した。パルボシクリブとの併用は枠内の全ての点が点線の内側にあり、相乗効果を示した。
ヒトＲＥＴ融合遺伝子陽性非小細胞肺がん株ＬＣ－２／ａｄ細胞（ＲＩＫＥＮ、Ｊ Ｔｈｏｒａｃ Ｏｎｃｏｌ．２０１２ Ｄｅｃ，７（１２），１８７２－６）を１×１０４細胞ずつ９６穴プレートに播種し、アレクチニブ（社内で合成）を非小細胞肺がんの治療に使用されるあるいは臨床開発が行われた薬剤の内の下記１２化合物から選択される抗がん剤と併用した。化合物は、葉酸代謝拮抗薬ペメトレキセド（富士フィルム和光純薬）、微小管阻害剤パクリタキセル（富士フィルム和光純薬）、アルキル化剤カルボプラチン（富士フィルム和光純薬）、微小管阻害剤ビノレルビン（富士フィルム和光純薬）、代謝拮抗薬ゲムシタビン（富士フィルム和光純薬）、トポイソメラーゼＩ阻害剤イリノテカン（富士フィルム和光純薬）、ＣＤＫ４／６阻害剤パルボシクリブ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＨＤＡＣ阻害剤ＳＡＨＡ（東京化成工業）、ＰＩ３Ｋ阻害剤ＢＫＭ１２０（ＡｄｏｏＱ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ）、ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲ阻害剤ゲダトリシブ（Ｓｅｌｌｅｃｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＬＬＣ）、ｍＴＯＲ阻害剤エベロリムス（ＡｄｏｏＱ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ）、ＨＳＰ９０阻害剤ルミネスピブ（Ａｋｔ Ｐｈａｒｍ， Ｉｎｃ．）である。各単剤および併用で４日間処理し細胞増殖試験を実施した。薬剤処理濃度は表１に示した。ＩＣ５０アイソボログラム法（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｓ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．２０１５ Ｊｕｎ；３（３）：ｅ００１４９）により併用効果を解析した結果を図１に示した。なお、図１において、横軸・縦軸はそれぞれアレクチニブ・併用相手化合物の濃度を示す。ここで、各軸上の点は各薬剤単剤の５０％細胞増殖阻害濃度を、軸上の二点を結んだ点線は相加効果を示す。枠内の点が点線の内側・線上・点線の外側にある場合両薬剤はそれぞれ相乗・相加・拮抗効果を意味する。
その結果、アレクチニブとペメトレキセド、パクリタキセル、カルボプラチン、ビノレルビン、イリノテカン、またはルミネスピブとの併用は拮抗効果を示した。ゲムシタビン、ＳＡＨＡ、ゲダトリシブ、またはエベロリムスとの併用は相加程度の効果を示した。ＢＫＭ１２０との併用は一部の濃度で相乗効果を示した。パルボシクリブとの併用は枠内の全ての点が点線の内側にあり、相乗効果を示した。
【0031】
実施例２
マウスプロＢ細胞株Ｂａ／Ｆ３にＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合遺伝子を導入したＢａ／Ｆ３－ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ細胞（Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ． ２０１４；１３： ２９１０－２９１８）を５×１０３細胞ずつ９６穴プレートに播種し、アレクチニブおよびＣＤＫ４／６阻害剤パルボシクリブあるいはＣＤＫ４／６阻害剤アベマシクリブ（Ｓｅｌｌｅｃｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＬＬＣ）を併用および単剤で４日間処理し細胞増殖試験を実施した。薬剤処理濃度は表１に示した。アイソボログラム法により併用効果を解析した結果を図２に示した。
なお、図２において、横軸・縦軸はそれぞれアレクチニブ・パルボシクリブあるいはアベマシクリブの濃度を示す。
その結果、Ｂａ／Ｆ３－ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ細胞においてもアレクチニブとパルボシクリブは相乗効果を示した。更に、別のＣＤＫ４／６阻害剤であるアベマシクリブとの併用でも相乗効果を示した。これらの結果から、アレクチニブとＣＤＫ４／６阻害剤の併用はＣＤＫ４／６阻害剤の種類に依らず相乗効果を有すると考えられる。
マウスプロＢ細胞株Ｂａ／Ｆ３にＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合遺伝子を導入したＢａ／Ｆ３－ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ細胞（Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ． ２０１４；１３： ２９１０－２９１８）を５×１０３細胞ずつ９６穴プレートに播種し、アレクチニブおよびＣＤＫ４／６阻害剤パルボシクリブあるいはＣＤＫ４／６阻害剤アベマシクリブ（Ｓｅｌｌｅｃｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＬＬＣ）を併用および単剤で４日間処理し細胞増殖試験を実施した。薬剤処理濃度は表１に示した。アイソボログラム法により併用効果を解析した結果を図２に示した。
なお、図２において、横軸・縦軸はそれぞれアレクチニブ・パルボシクリブあるいはアベマシクリブの濃度を示す。
その結果、Ｂａ／Ｆ３－ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ細胞においてもアレクチニブとパルボシクリブは相乗効果を示した。更に、別のＣＤＫ４／６阻害剤であるアベマシクリブとの併用でも相乗効果を示した。これらの結果から、アレクチニブとＣＤＫ４／６阻害剤の併用はＣＤＫ４／６阻害剤の種類に依らず相乗効果を有すると考えられる。
【表1】
【0032】
実施例３
Ｂａ／Ｆ３－ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ細胞を１匹あたり５×１０６細胞移植したＢＡＬＢ／ｃ－ｎｕ（ヌード）マウス（日本チャールスリバー）に対して、細胞を移植した後１１日目にアレクチニブ（２０ｍｇ／ｋｇ、１日１回１５日間経口投与）とパルボシクリブ（７５ｍｇ／ｋｇ、１日１回１５日間経口投与）を併用した。各投与群の腫瘍体積（平均値＋標準偏差）と体重の変化率（平均値＋標準偏差）を図３に示した。
なお、図３において、横軸は、薬剤投与初日を１とした際の経過日数、縦軸は、腫瘍体積（Ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ）と体重の変化率（Ｒｅｌａｔｉｖｅ ｂｏｄｙ ｗｅｉｇｈｔ）を示し、Ｖｅｈｉｃｌｅは溶媒投与対照群、ＡＬＣはアレクチニブ単剤投与群、ＰＤはパルボシクリブ単剤投与群、ＡＬＣ＋ＰＤはアレクチニブおよびパルボシクリブ併用投与群を示す。
その結果、併用投与群はアレクチニブ単剤投与群およびパルボシクリブ単剤投与群と比較して高い抗腫瘍効果を示した。薬剤投与後１１日目において、併用投与群は各単剤投与群および溶媒投与対照群と比較して統計学的に有意に高い抗腫瘍効果を示した。いずれの群においても溶媒投与群と比較して体重減少は見られなかった。
Ｂａ／Ｆ３－ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ細胞を１匹あたり５×１０６細胞移植したＢＡＬＢ／ｃ－ｎｕ（ヌード）マウス（日本チャールスリバー）に対して、細胞を移植した後１１日目にアレクチニブ（２０ｍｇ／ｋｇ、１日１回１５日間経口投与）とパルボシクリブ（７５ｍｇ／ｋｇ、１日１回１５日間経口投与）を併用した。各投与群の腫瘍体積（平均値＋標準偏差）と体重の変化率（平均値＋標準偏差）を図３に示した。
なお、図３において、横軸は、薬剤投与初日を１とした際の経過日数、縦軸は、腫瘍体積（Ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ）と体重の変化率（Ｒｅｌａｔｉｖｅ ｂｏｄｙ ｗｅｉｇｈｔ）を示し、Ｖｅｈｉｃｌｅは溶媒投与対照群、ＡＬＣはアレクチニブ単剤投与群、ＰＤはパルボシクリブ単剤投与群、ＡＬＣ＋ＰＤはアレクチニブおよびパルボシクリブ併用投与群を示す。
その結果、併用投与群はアレクチニブ単剤投与群およびパルボシクリブ単剤投与群と比較して高い抗腫瘍効果を示した。薬剤投与後１１日目において、併用投与群は各単剤投与群および溶媒投与対照群と比較して統計学的に有意に高い抗腫瘍効果を示した。いずれの群においても溶媒投与群と比較して体重減少は見られなかった。
【0033】
実施例４
ＬＣ－２／ａｄ細胞およびＢａ／Ｆ３－ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ細胞をそれぞれ２×１０４細胞あるいは１×１０４細胞ずつ９６穴プレートに播種し、アレクチニブ（１００ｎＭ）およびパルボシクリブ（１００ｎＭ）を添加した。３日後ＲｅａｌＴｉｍｅ Ｇｌｏ Ａｎｎｅｘｉｎ Ｖ Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ａｎｄ Ｎｅｃｒｏｓｉｓ Ａｓｓａy（Ｐｒｏｍｅｇａ）キットの内Ａｎｎｅｘｉｎ Ｖ検出用の試薬を用いてＡｎｎｅｘｉｎ Ｖの結合を観察した。Ｃｏｎｔｒｏｌに対する各薬剤処理群の蛍光強度の比を図４に示した。
なお、図４において、Ｃｏｎｔｒｏｌは溶媒対照群を、ＡＬＣはアレクチニブ単剤処理群を、ＰＤはパルボシクリブ単剤処理群を、ＡＬＣ＋ＰＤはアレクチニブとパルボシクリブ併用処理群を示す。
その結果、併用処理群は各単剤群および溶媒対照群と比較して有意に高いＡｎｎｅｘｉｎ Ｖの結合を示した。この結果から、両併用によりアポトーシスが増強されることが示唆された。
ＬＣ－２／ａｄ細胞およびＢａ／Ｆ３－ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ細胞をそれぞれ２×１０４細胞あるいは１×１０４細胞ずつ９６穴プレートに播種し、アレクチニブ（１００ｎＭ）およびパルボシクリブ（１００ｎＭ）を添加した。３日後ＲｅａｌＴｉｍｅ Ｇｌｏ Ａｎｎｅｘｉｎ Ｖ Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ａｎｄ Ｎｅｃｒｏｓｉｓ Ａｓｓａy（Ｐｒｏｍｅｇａ）キットの内Ａｎｎｅｘｉｎ Ｖ検出用の試薬を用いてＡｎｎｅｘｉｎ Ｖの結合を観察した。Ｃｏｎｔｒｏｌに対する各薬剤処理群の蛍光強度の比を図４に示した。
なお、図４において、Ｃｏｎｔｒｏｌは溶媒対照群を、ＡＬＣはアレクチニブ単剤処理群を、ＰＤはパルボシクリブ単剤処理群を、ＡＬＣ＋ＰＤはアレクチニブとパルボシクリブ併用処理群を示す。
その結果、併用処理群は各単剤群および溶媒対照群と比較して有意に高いＡｎｎｅｘｉｎ Ｖの結合を示した。この結果から、両併用によりアポトーシスが増強されることが示唆された。
【0034】
実施例５
ＬＣ－２／ａｄ細胞およびＢａ／Ｆ３－ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ細胞をアレクチニブ（１００ｎＭ）およびパルボシクリブ（１００ｎＭ）で処理し、２４時間後各細胞からタンパク質を精製した。各タンパク質の発現量をキャピラリー電気泳動タンパク質解析システムＳａｌｌｙ Ｓｕｅ（ＰｒｏｔｅｉｎＳｉｍｐｌｅ）を用いて観察した結果を図５に示した。
なお、図５において、ＡＬＣはアレクチニブを、ＰＤはパルボシクリブを示し、－および＋はそれぞれ薬剤非処理、処理を示す。
その結果、両薬剤の併用により、単剤と比較して細胞周期進展に関与するタンパク質をコードする遺伝子の転写を促進するタンパク質であるＳ６のリン酸化を抑制することが確認された。また、両薬剤の併用により、単剤と比較して細胞周期進展に関与するＲｂのリン酸化を抑制することが確認された。
ＬＣ－２／ａｄ細胞およびＢａ／Ｆ３－ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ細胞をアレクチニブ（１００ｎＭ）およびパルボシクリブ（１００ｎＭ）で処理し、２４時間後各細胞からタンパク質を精製した。各タンパク質の発現量をキャピラリー電気泳動タンパク質解析システムＳａｌｌｙ Ｓｕｅ（ＰｒｏｔｅｉｎＳｉｍｐｌｅ）を用いて観察した結果を図５に示した。
なお、図５において、ＡＬＣはアレクチニブを、ＰＤはパルボシクリブを示し、－および＋はそれぞれ薬剤非処理、処理を示す。
その結果、両薬剤の併用により、単剤と比較して細胞周期進展に関与するタンパク質をコードする遺伝子の転写を促進するタンパク質であるＳ６のリン酸化を抑制することが確認された。また、両薬剤の併用により、単剤と比較して細胞周期進展に関与するＲｂのリン酸化を抑制することが確認された。
【0035】
実施例６
ＬＣ－２／ａｄ細胞を１×１０４細胞ずつ、Ｂａ／Ｆ３－ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ細胞を５×１０３細胞ずつ９６穴プレートに播種し、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物であるＢＬＵ－６６７（プラルセチニブ；Ｓｅｌｌｃｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＬＬＣ）あるいはバンデタニブ（Ｃｅｌｌａｇｅｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）と、パルボシクリブを併用および単剤で４日間処理し細胞増殖試験を実施した。薬剤処理濃度は表２に示した。アイソボログラム法により併用効果を解析した結果を図６に示した。
なお、図６において、横軸・縦軸はそれぞれＢＬＵ－６６７あるいはバンテダニブ・パルボシクリブの濃度を示す。
その結果、両細胞においていずれのＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物とパルボシクリブの併用も相乗効果を示した。これらの結果から、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物とＣＤＫ４／６阻害剤の併用はＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物の種類に依らず相乗効果を有すると考えられる。
ＬＣ－２／ａｄ細胞を１×１０４細胞ずつ、Ｂａ／Ｆ３－ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ細胞を５×１０３細胞ずつ９６穴プレートに播種し、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物であるＢＬＵ－６６７（プラルセチニブ；Ｓｅｌｌｃｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＬＬＣ）あるいはバンデタニブ（Ｃｅｌｌａｇｅｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）と、パルボシクリブを併用および単剤で４日間処理し細胞増殖試験を実施した。薬剤処理濃度は表２に示した。アイソボログラム法により併用効果を解析した結果を図６に示した。
【表2】
その結果、両細胞においていずれのＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物とパルボシクリブの併用も相乗効果を示した。これらの結果から、ＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物とＣＤＫ４／６阻害剤の併用はＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物の種類に依らず相乗効果を有すると考えられる。
【産業上の利用可能性】
【0036】
本願発明の併用医薬は、ＲＥＴ融合遺伝子陽性の各種腫瘍細胞および、当該細胞を移植したマウスに対し、細胞増殖抑制または腫瘍体積の減少において、相乗効果を有することから、ＲＥＴに変異のある各種がんの予防または治療に有用である。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
