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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2025-03-04
(45)【発行日】2025-03-12
(54)【発明の名称】双性イオン化合物、その製造方法及び用途
(51)【国際特許分類】
C08F 230/02 20060101AFI20250305BHJP
A61K 8/81 20060101ALI20250305BHJP
A61L 15/12 20060101ALI20250305BHJP
A61L 15/14 20060101ALI20250305BHJP
A61L 15/24 20060101ALI20250305BHJP
A61L 15/42 20060101ALI20250305BHJP
A61L 27/34 20060101ALI20250305BHJP
A61L 27/50 20060101ALI20250305BHJP
A61L 29/08 20060101ALI20250305BHJP
A61L 29/14 20060101ALI20250305BHJP
A61L 31/10 20060101ALI20250305BHJP
A61L 31/14 20060101ALI20250305BHJP
A61L 33/06 20060101ALI20250305BHJP
A61Q 19/00 20060101ALI20250305BHJP
C07F 9/09 20060101ALI20250305BHJP
【ＦＩ】
C08F230/02
A61K8/81
A61L15/12
A61L15/14
A61L15/24 100
A61L15/24 110
A61L15/42 100
A61L15/42 110
A61L27/34
A61L27/50
A61L29/08 100
A61L29/14
A61L31/10
A61L31/14
A61L33/06 300
A61Q19/00
C07F9/09 V
【請求項の数】
9
(21)【出願番号】P 2021561574
(86)(22)【出願日】2020-11-27
(86)【国際出願番号】 JP2020044365
(87)【国際公開番号】W WO2021107141
(87)【国際公開日】2021-06-03
【審査請求日】2023-10-27
(31)【優先権主張番号】P 2019215921
(32)【優先日】2019-11-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
(73)【特許権者】
【識別番号】304020292
【氏名又は名称】国立大学法人徳島大学
(74)【代理人】
【識別番号】110000796
【氏名又は名称】弁理士法人三枝国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】安澤 幹人
(72)【発明者】
【氏名】三木 翼
(72)【発明者】
【氏名】荒川 幸弘
(72)【発明者】
【氏名】今田 泰嗣
(72)【発明者】
【氏名】松木 均
【審査官】藤原 研司
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１４－５２０１９１（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開昭５９－１９９６９６（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開昭６３－０８６７０４（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開昭５６－１５２８１６（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２０１２－０９１４９５（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２０１４－１９３９５１（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１７－５２６７３２（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ
Ａ６１Ｌ
Ａ６１Ｑ
Ｃ０７Ｆ
Ｃ０８Ｆ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記式（１）：【化1】
Ｒ１は、水素原子又はメチル基であり、
Ｒ２は、ＯＨ又はＯ－であり、
Ｘ１は、－Ｏ－又は－Ｎ(Ｑ１)－であり、
Ｑ１は、水素原子又はＣ１－６アルキル基であり、
ｍは、１～１２の整数であり、
ｎは、１～４の整数である］
で表される単位を含み、且つ、前記単位の割合が全モノマー単位に対して９０モル％を超える、ポリマー。
【請求項2】
下記式（１）：【化2】
Ｒ１は、水素原子又はメチル基であり、
Ｒ２は、ＯＨ又はＯ－であり、
Ｘ１は、－Ｏ－又は－Ｎ(Ｑ１)－であり、
Ｑ１は、水素原子又はＣ１－６アルキル基であり、
ｍは、１～１２の整数であり、
ｎは、１～４の整数である］
で表される単位、及び下記式（２）：
【化3】
Ｒ３は、水素原子又はメチル基であり、且つ、Ｒ４は、Ｃ３－１６アルキル基であるか、或いは、Ｒ３は、－ＣＯ－Ｘ２－Ｒ４又は－ＣＨ２－ＣＯ－Ｘ２－Ｒ４であり、且つ、Ｒ４は、Ｃ１－１６アルキル基であり、
Ｘ２は、－Ｏ－又は－Ｎ(Ｑ２)－であり、
Ｑ２は、水素原子又はＣ１－６アルキル基である］
で表される単位を含み、且つ、前記式（１）で表される単位の割合が全モノマー単位に対して１０モル％以上１００モル％未満である、ポリマー。
【請求項3】
式（１）で表される単位と式（２）で表される単位とのモル比が、１０：９０～４０：６０である、請求項２に記載のポリマー。
【請求項4】
下記式（１）：【化4】
Ｒ１は、水素原子又はメチル基であり、
Ｒ２は、ＯＨ又はＯ－であり、
Ｘ１は、－Ｏ－又は－Ｎ(Ｑ１)－であり、
Ｑ１は、水素原子又はＣ１－６アルキル基であり、
ｍは、１～１２の整数であり、
ｎは、１～４の整数である］
で表される単位を含むポリマーであって、前記式（１）で表される単位の割合が全モノマー単位に対して１０モル％以上であるポリマーを含むフィルム又はシート。
【請求項5】
下記式（１）：【化5】
Ｒ１は、水素原子又はメチル基であり、
Ｒ２は、ＯＨ又はＯ－であり、
Ｘ１は、－Ｏ－又は－Ｎ(Ｑ１)－であり、
Ｑ１は、水素原子又はＣ１－６アルキル基であり、
ｍは、１～１２の整数であり、
ｎは、１～４の整数である］
で表される単位を含むポリマーであって、前記式（１）で表される単位の割合が全モノマー単位に対して１０モル％以上であるポリマーを含む生体適合性材料。
【請求項6】
医療材料の表面被覆材である、請求項５に記載の生体適合性材料。
【請求項7】
基材と、該基材に一端が固定され、他端が自由端である複数のポリマー鎖で形成されたポリマー層とを含むポリマーブラシであって、前記複数のポリマー鎖が、下記式（１）：
【化6】
Ｒ１は、水素原子又はメチル基であり、
Ｒ２は、ＯＨ又はＯ－であり、
Ｘ１は、－Ｏ－又は－Ｎ(Ｑ１)－であり、
Ｑ１は、水素原子又はＣ１－６アルキル基であり、
ｍは、１～１２の整数であり、
ｎは、１～４の整数である］
で表される単位を含むポリマーであって、前記式（１）で表される単位の割合が全モノマー単位に対して１０モル％以上であるポリマーを含む、ポリマーブラシ。
【請求項8】
下記式：【化7】
Ｒ１は、水素原子又はメチル基であり、
Ｒ２は、ＯＨ又はＯ－であり、
Ｘ１は、－Ｏ－又は－Ｎ(Ｑ１)－であり、
Ｑ１は、水素原子又はＣ１－６アルキル基であり、
ｍは、１～１２の整数であり、
ｎは、１～４の整数である］
で表される化合物の製造方法であって、
下記式：
【化8】
Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、アルキル基であり、
Ｒ１、Ｘ１、ｍ、及びｎは前記と同じである）
で表される化合物を、下記式（５）：
【化9】
Ｒ７～Ｒ９は、同一又は異なって、アルキル基であり、
Ｚは、ハロゲン原子である）
で表される化合物と反応させ、引き続き、水及び／又はアルコールと反応させる工程を含む、方法。
【請求項9】
下記式：【化10】
Ｒ１は、水素原子又はメチル基であり、
Ｒ２は、ＯＨ又はＯ－であり、
Ｘ１は、－Ｏ－又は－Ｎ(Ｑ１)－であり、
Ｑ１は、水素原子又はＣ１－６アルキル基であり、
ｍは、１～１２の整数であり、
ｎは、１～４の整数である］
で表される化合物の製造方法であって、
下記式：
【化11】
で表される化合物を、ＰＯＣｌ３又はＰ２Ｏ５と反応させ、引き続き、加水分解する工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、双性イオン化合物、その製造方法及び用途に関する。
【背景技術】
【0002】
近年、医療の発展により人工臓器等の人工医療材料が数多く開発されている。人工医療材料は、生体内で好ましくない生体反応を引き起こさないことが重要である。
【0003】
生体は異物を認識し応答する自己防衛反応システムを持つ。例えば、血管が損傷を受け、内皮下組織が露出し、そこに血液が触れると直ちに血栓生成反応が進行する。このような血液の異物認識反応は人工医療材料と接触した際にも引き起こされ、人工医療材料の表面にタンパク質が吸着して層を形成し、この層に血小板などの細胞が吸着し、伸展・変性することで血栓となる。そのため、生体内で使用される人工医療材料の表面にはタンパク質吸着を抑制する性質を持たせる必要がある。
【0004】
一般的に、タンパク質吸着抑制作用を示す材料の表面は、４つの特性、すなわち、（１）親水性であること、（２）電気的中性であること、（３）水素結合の受容体であること、及び（４）水素結合の供与体でないことが必要であるとされている（非特許文献１）。
【0005】
材料の表面にタンパク質が吸着する原理は完全に判明していないが、タンパク質が界面に接近する際のエネルギー的相互作用が主な原因であると考えられている。タンパク質と界面の主な相互作用は、ファンデルワールス力、静電的引力、及び水素結合が挙げられる。
【0006】
疎水性表面には水溶液とタンパク質との間に大きな界面自由エネルギーが存在するため、それを解消するために界面へのタンパク質吸着が促進される。これに対して、（１）親水性表面では界面自由エネルギーが小さいため、タンパク質吸着が抑制される。
【0007】
材料表面が（２）電気的中性であることにより、タンパク質と界面との静電相互作用が抑制される。また、材料表面が（３）水素結合の受容体であり、（４）水素結合の供与体でなければ、水素結合相互作用が抑制される。
【0008】
よって、上記４つの特性を有する材料の表面は、タンパク質が界面に接近する際のエネルギー的相互作用を軽減することができるため、タンパク質吸着抑制作用を持つと考えられる。
【0009】
ポリマーは、タンパク質吸着抑制材料として有用な材料であり、中でもポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は古くから用いられている。水溶性のＰＥＧ鎖を表面にグラフトした材料は、接近するタンパク質を水和したＰＥＧ鎖で弾くことによって材料表面へのタンパク質の吸着を抑えることができる。しかしながら、ＰＥＧ鎖は酸化によって分解されやすく、生体内で長期間安定に使用するには不向きである（非特許文献１）。そのため、生体内で分解されにくく、かつ高いタンパク質吸着抑制作用を持つ材料が求められる。
【0010】
２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）は、上記の要求から生み出されたモノマーであり、下記式で表されるように、細胞膜の成分であるホスファチジルコリンというリン脂質を模倣した材料である（非特許文献２）。
【化1】
【0011】
ＭＰＣをモノマーとして重合したポリマーは、双性イオン基、すなわち、ホスホリルコリン（ＰＣ）基により、上記４つの特性を有し、タンパク質吸着抑制作用を示す。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0012】
【文献】Holmlin, R.E.ら、Langmuir 2001, 17, 2841～2850頁
【文献】Vaisocherova, Hら、Biosens. Bioelectron. 2009, 24, 1924～1930頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0013】
ＭＰＣをモノマーとして重合したポリマーよりも更にタンパク質吸着抑制作用が優れた材料が求められる。また、ＭＰＣをモノマーとして重合したポリマーは、ｐＨが低下すると、親水性が低下してタンパク質吸着抑制作用に悪影響を及ぼすという問題があることを本発明者らは見出した。
【0014】
したがって、本発明は、優れたタンパク質吸着抑制作用、特に酸性領域を含む広範なｐＨ領域において優れたタンパク質吸着抑制作用を有する双性イオン化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0015】
本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、ＭＰＣのＰＣ基において４級アンモニウムカチオン基とホスホジエステル基とを入れ替えた構造を有するモノマーを用いることにより、得られるポリマーのタンパク質吸着抑制作用が向上することを見出した。また、本発明者らは、上記の構造を有するモノマーを用いて得られるポリマーは、ｐＨが低下しても高い親水性を示し、酸性領域を含む広範なｐＨ領域において優れたタンパク質吸着抑制作用を有することを見出した。さらに、本発明者らは、上記の構造を有するモノマーを用いて得られるポリマーは、体の中で局所的に酸性領域となる部位（例えば、炎症部位、癌発症部位）に対する適合性に優れていることを見出した。本発明者らは、これらの知見に基づいて更に検討を重ねて本発明を完成した。
【0016】
すなわち、本発明は、以下の態様を含む。
項１．
下記式（１）：
［式中、
Ｒ１は、水素原子又はメチル基であり、
Ｒ２は、ＯＨ又はＯ－であり、
Ｘ１は、－Ｏ－又は－Ｎ(Ｑ１)－であり、
Ｑ１は、水素原子又はＣ１－６アルキル基であり、
ｍは、１～１２の整数であり、
ｎは、１～４の整数である］
で表される単位を含み、且つ、前記単位の割合が全モノマー単位に対して９０モル％を超える、ポリマー。
項２．
下記式（１）：
［式中、
Ｒ１は、水素原子又はメチル基であり、
Ｒ２は、ＯＨ又はＯ－であり、
Ｘ１は、－Ｏ－又は－Ｎ(Ｑ１)－であり、
Ｑ１は、水素原子又はＣ１－６アルキル基であり、
ｍは、１～１２の整数であり、
ｎは、１～４の整数である］
で表される単位、及び下記式（２）：
［式中、
Ｒ３は、水素原子又はメチル基であり、且つ、Ｒ４は、Ｃ３－１６アルキル基であるか、或いは、Ｒ３は、－ＣＯ－Ｘ２－Ｒ４又は－ＣＨ２－ＣＯ－Ｘ２－Ｒ４であり、且つ、Ｒ４は、Ｃ１－１６アルキル基であり、
Ｘ２は、－Ｏ－又は－Ｎ(Ｑ２)－であり、
Ｑ２は、水素原子又はＣ１－６アルキル基である］
で表される単位を含む、ポリマー。
項２ａ．
下記式（１）：
［式中、
Ｒ１は、水素原子又はメチル基であり、
Ｒ２は、ＯＨ又はＯ－であり、
Ｘ１は、－Ｏ－又は－Ｎ(Ｑ１)－であり、
Ｑ１は、水素原子又はＣ１－６アルキル基であり、
ｍは、１～１２の整数であり、
ｎは、１～４の整数である］
で表される単位、及びエチレン性不飽和二重結合を有する他のモノマー単位を含む、ポリマーであって、全モノマー単位中、メチルメタクリレート単位の割合が１０モル％以下又は５モル％以下であるポリマー。
項２ｂ．
メチルメタクリレート単位を含まない、項２ａに記載のポリマー。
項２ｃ．
全モノマー単位中、エチルメタクリレート単位の割合が１０モル％以下又は５モル％以下である、項２ｂに記載のポリマー。
項２ｄ．
エチルメタクリレート単位を含まない、項２ｂ又は２ｃに記載のポリマー。
項２ｅ．
式（１）で表される単位とエチレン性不飽和二重結合を有する他のモノマー単位とのモル比が、１０：９０～４０：６０である、項２ａ～２ｄのいずれかに記載のポリマー。
項３．
式（１）で表される単位と式（２）で表される単位とのモル比が、１０：９０～４０：６０である、項２に記載のポリマー。
項４．
下記式（１）：
［式中、
Ｒ１は、水素原子又はメチル基であり、
Ｒ２は、ＯＨ又はＯ－であり、
Ｘ１は、－Ｏ－又は－Ｎ(Ｑ１)－であり、
Ｑ１は、水素原子又はＣ１－６アルキル基であり、
ｍは、１～１２の整数であり、
ｎは、１～４の整数である］
で表される単位を含むポリマーを含むフィルム又はシート。
項４ａ．
項１～３及び２ａ～２ｅのいずれかに記載のポリマーを含むフィルム又はシート。
項５．
下記式（１）：
［式中、
Ｒ１は、水素原子又はメチル基であり、
Ｒ２は、ＯＨ又はＯ－であり、
Ｘ１は、－Ｏ－又は－Ｎ(Ｑ１)－であり、
Ｑ１は、水素原子又はＣ１－６アルキル基であり、
ｍは、１～１２の整数であり、
ｎは、１～４の整数である］
で表される単位を含むポリマーを含む生体適合性材料。
項５ａ．
項１～３及び２ａ～２ｅのいずれかに記載のポリマーを含む生体適合性材料。
項５ｂ．
材料に生体適合性を付与する、又は、材料の生体適合性を向上する方法であって、材料の表面に、下記式（１）：
［式中、
Ｒ１は、水素原子又はメチル基であり、
Ｒ２は、ＯＨ又はＯ－であり、
Ｘ１は、－Ｏ－又は－Ｎ(Ｑ１)－であり、
Ｑ１は、水素原子又はＣ１－６アルキル基であり、
ｍは、１～１２の整数であり、
ｎは、１～４の整数である］
で表される単位を含むポリマーを適用する工程を含む、方法。
項５ｃ．
材料に生体適合性を付与する、又は、材料の生体適合性を向上する方法であって、材料の表面に、項１～３及び２ａ～２ｅのいずれかに記載のポリマーを適用する工程を含む、方法。
項５ｄ．
材料が医療材料である、項５ｂ又は５ｃに記載の方法。
項５ｅ．
材料に生体適合性を付与するための、又は、材料の生体適合性を向上するための、下記式（１）：
［式中、
Ｒ１は、水素原子又はメチル基であり、
Ｒ２は、ＯＨ又はＯ－であり、
Ｘ１は、－Ｏ－又は－Ｎ(Ｑ１)－であり、
Ｑ１は、水素原子又はＣ１－６アルキル基であり、
ｍは、１～１２の整数であり、
ｎは、１～４の整数である］
で表される単位を含むポリマーの使用。
項５ｆ．
材料に生体適合性を付与するための、又は、材料の生体適合性を向上するための、項１～３及び２ａ～２ｅのいずれかに記載のポリマーの使用。
項５ｇ．
材料が医療材料である、項５ｅ又は５ｆの使用。
項６．
医療材料の表面被覆材である、項５又は５ａに記載の生体適合性材料。
項７．
基材と、該基材に一端が固定され、他端が自由端である複数のポリマー鎖で形成されたポリマー層とを含むポリマーブラシであって、
前記複数のポリマー鎖が、下記式（１）：
［式中、
Ｒ１は、水素原子又はメチル基であり、
Ｒ２は、ＯＨ又はＯ－であり、
Ｘ１は、－Ｏ－又は－Ｎ(Ｑ１)－であり、
Ｑ１は、水素原子又はＣ１－６アルキル基であり、
ｍは、１～１２の整数であり、
ｎは、１～４の整数である］
で表される単位を含むポリマーを含む、ポリマーブラシ。
項７ａ．
項１～３及び２ａ～２ｅのいずれかに記載のポリマーを含む、ポリマーブラシ。
項８．
下記式：
［式中、
Ｒ１は、水素原子又はメチル基であり、
Ｒ２は、ＯＨ又はＯ－であり、
Ｘ１は、－Ｏ－又は－Ｎ(Ｑ１)－であり、
Ｑ１は、水素原子又はＣ１－６アルキル基であり、
ｍは、１～１２の整数であり、
ｎは、１～４の整数である］
で表される化合物の製造方法であって、
下記式：
（式中、
Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、アルキル基であり、
Ｒ１、Ｘ１、ｍ、及びｎは前記と同じである）
で表される化合物を、下記式（５）：
（式中、
Ｒ７～Ｒ９は、同一又は異なって、アルキル基であり、
Ｚは、ハロゲン原子である）
で表される化合物と反応させ、引き続き、水及び／又はアルコールと反応させる工程を含む、方法。
項９．
下記式：
［式中、
Ｒ１は、水素原子又はメチル基であり、
Ｒ２は、ＯＨ又はＯ－であり、
Ｘ１は、－Ｏ－又は－Ｎ(Ｑ１)－であり、
Ｑ１は、水素原子又はＣ１－６アルキル基であり、
ｍは、１～１２の整数であり、
ｎは、１～４の整数である］
で表される化合物の製造方法であって、
下記式：
（式中、Ｒ１、Ｘ１、ｍ、及びｎは前記と同じである）
で表される化合物を、ＰＯＣｌ３又はＰ２Ｏ５と反応させ、引き続き、加水分解する工程を含む、方法。
項１．
下記式（１）：
【化2】
Ｒ１は、水素原子又はメチル基であり、
Ｒ２は、ＯＨ又はＯ－であり、
Ｘ１は、－Ｏ－又は－Ｎ(Ｑ１)－であり、
Ｑ１は、水素原子又はＣ１－６アルキル基であり、
ｍは、１～１２の整数であり、
ｎは、１～４の整数である］
で表される単位を含み、且つ、前記単位の割合が全モノマー単位に対して９０モル％を超える、ポリマー。
項２．
下記式（１）：
【化3】
Ｒ１は、水素原子又はメチル基であり、
Ｒ２は、ＯＨ又はＯ－であり、
Ｘ１は、－Ｏ－又は－Ｎ(Ｑ１)－であり、
Ｑ１は、水素原子又はＣ１－６アルキル基であり、
ｍは、１～１２の整数であり、
ｎは、１～４の整数である］
で表される単位、及び下記式（２）：
【化4】
Ｒ３は、水素原子又はメチル基であり、且つ、Ｒ４は、Ｃ３－１６アルキル基であるか、或いは、Ｒ３は、－ＣＯ－Ｘ２－Ｒ４又は－ＣＨ２－ＣＯ－Ｘ２－Ｒ４であり、且つ、Ｒ４は、Ｃ１－１６アルキル基であり、
Ｘ２は、－Ｏ－又は－Ｎ(Ｑ２)－であり、
Ｑ２は、水素原子又はＣ１－６アルキル基である］
で表される単位を含む、ポリマー。
項２ａ．
下記式（１）：
【化5】
Ｒ１は、水素原子又はメチル基であり、
Ｒ２は、ＯＨ又はＯ－であり、
Ｘ１は、－Ｏ－又は－Ｎ(Ｑ１)－であり、
Ｑ１は、水素原子又はＣ１－６アルキル基であり、
ｍは、１～１２の整数であり、
ｎは、１～４の整数である］
で表される単位、及びエチレン性不飽和二重結合を有する他のモノマー単位を含む、ポリマーであって、全モノマー単位中、メチルメタクリレート単位の割合が１０モル％以下又は５モル％以下であるポリマー。
項２ｂ．
メチルメタクリレート単位を含まない、項２ａに記載のポリマー。
項２ｃ．
全モノマー単位中、エチルメタクリレート単位の割合が１０モル％以下又は５モル％以下である、項２ｂに記載のポリマー。
項２ｄ．
エチルメタクリレート単位を含まない、項２ｂ又は２ｃに記載のポリマー。
項２ｅ．
式（１）で表される単位とエチレン性不飽和二重結合を有する他のモノマー単位とのモル比が、１０：９０～４０：６０である、項２ａ～２ｄのいずれかに記載のポリマー。
項３．
式（１）で表される単位と式（２）で表される単位とのモル比が、１０：９０～４０：６０である、項２に記載のポリマー。
項４．
下記式（１）：
【化6】
Ｒ１は、水素原子又はメチル基であり、
Ｒ２は、ＯＨ又はＯ－であり、
Ｘ１は、－Ｏ－又は－Ｎ(Ｑ１)－であり、
Ｑ１は、水素原子又はＣ１－６アルキル基であり、
ｍは、１～１２の整数であり、
ｎは、１～４の整数である］
で表される単位を含むポリマーを含むフィルム又はシート。
項４ａ．
項１～３及び２ａ～２ｅのいずれかに記載のポリマーを含むフィルム又はシート。
項５．
下記式（１）：
【化7】
Ｒ１は、水素原子又はメチル基であり、
Ｒ２は、ＯＨ又はＯ－であり、
Ｘ１は、－Ｏ－又は－Ｎ(Ｑ１)－であり、
Ｑ１は、水素原子又はＣ１－６アルキル基であり、
ｍは、１～１２の整数であり、
ｎは、１～４の整数である］
で表される単位を含むポリマーを含む生体適合性材料。
項５ａ．
項１～３及び２ａ～２ｅのいずれかに記載のポリマーを含む生体適合性材料。
項５ｂ．
材料に生体適合性を付与する、又は、材料の生体適合性を向上する方法であって、材料の表面に、下記式（１）：
【化8】
Ｒ１は、水素原子又はメチル基であり、
Ｒ２は、ＯＨ又はＯ－であり、
Ｘ１は、－Ｏ－又は－Ｎ(Ｑ１)－であり、
Ｑ１は、水素原子又はＣ１－６アルキル基であり、
ｍは、１～１２の整数であり、
ｎは、１～４の整数である］
で表される単位を含むポリマーを適用する工程を含む、方法。
項５ｃ．
材料に生体適合性を付与する、又は、材料の生体適合性を向上する方法であって、材料の表面に、項１～３及び２ａ～２ｅのいずれかに記載のポリマーを適用する工程を含む、方法。
項５ｄ．
材料が医療材料である、項５ｂ又は５ｃに記載の方法。
項５ｅ．
材料に生体適合性を付与するための、又は、材料の生体適合性を向上するための、下記式（１）：
【化9】
Ｒ１は、水素原子又はメチル基であり、
Ｒ２は、ＯＨ又はＯ－であり、
Ｘ１は、－Ｏ－又は－Ｎ(Ｑ１)－であり、
Ｑ１は、水素原子又はＣ１－６アルキル基であり、
ｍは、１～１２の整数であり、
ｎは、１～４の整数である］
で表される単位を含むポリマーの使用。
項５ｆ．
材料に生体適合性を付与するための、又は、材料の生体適合性を向上するための、項１～３及び２ａ～２ｅのいずれかに記載のポリマーの使用。
項５ｇ．
材料が医療材料である、項５ｅ又は５ｆの使用。
項６．
医療材料の表面被覆材である、項５又は５ａに記載の生体適合性材料。
項７．
基材と、該基材に一端が固定され、他端が自由端である複数のポリマー鎖で形成されたポリマー層とを含むポリマーブラシであって、
前記複数のポリマー鎖が、下記式（１）：
【化10】
Ｒ１は、水素原子又はメチル基であり、
Ｒ２は、ＯＨ又はＯ－であり、
Ｘ１は、－Ｏ－又は－Ｎ(Ｑ１)－であり、
Ｑ１は、水素原子又はＣ１－６アルキル基であり、
ｍは、１～１２の整数であり、
ｎは、１～４の整数である］
で表される単位を含むポリマーを含む、ポリマーブラシ。
項７ａ．
項１～３及び２ａ～２ｅのいずれかに記載のポリマーを含む、ポリマーブラシ。
項８．
下記式：
【化11】
Ｒ１は、水素原子又はメチル基であり、
Ｒ２は、ＯＨ又はＯ－であり、
Ｘ１は、－Ｏ－又は－Ｎ(Ｑ１)－であり、
Ｑ１は、水素原子又はＣ１－６アルキル基であり、
ｍは、１～１２の整数であり、
ｎは、１～４の整数である］
で表される化合物の製造方法であって、
下記式：
【化12】
Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、アルキル基であり、
Ｒ１、Ｘ１、ｍ、及びｎは前記と同じである）
で表される化合物を、下記式（５）：
【化13】
Ｒ７～Ｒ９は、同一又は異なって、アルキル基であり、
Ｚは、ハロゲン原子である）
で表される化合物と反応させ、引き続き、水及び／又はアルコールと反応させる工程を含む、方法。
項９．
下記式：
【化14】
Ｒ１は、水素原子又はメチル基であり、
Ｒ２は、ＯＨ又はＯ－であり、
Ｘ１は、－Ｏ－又は－Ｎ(Ｑ１)－であり、
Ｑ１は、水素原子又はＣ１－６アルキル基であり、
ｍは、１～１２の整数であり、
ｎは、１～４の整数である］
で表される化合物の製造方法であって、
下記式：
【化15】
で表される化合物を、ＰＯＣｌ３又はＰ２Ｏ５と反応させ、引き続き、加水分解する工程を含む、方法。
【発明の効果】
【0017】
本発明の双性イオン化合物は、タンパク質吸着抑制作用に優れており、特に酸性領域を含む広範なｐＨ領域において優れたタンパク質吸着阻害作用を発揮できる。
【図面の簡単な説明】
【0018】
【発明を実施するための形態】
【0019】
＜双性イオン化合物＞
一実施態様において、双性イオン化合物は、下記式（１）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、ｍ、及びｎは、前記と同じである）
で表される単位を含むポリマー（以下、「双性イオンポリマーＡ」という）である。なお、双性イオン化合物は、塩を形成していてもよい。
一実施態様において、双性イオン化合物は、下記式（１）：
【化16】
で表される単位を含むポリマー（以下、「双性イオンポリマーＡ」という）である。なお、双性イオン化合物は、塩を形成していてもよい。
【0020】
Ｘ１が－Ｎ(Ｑ１)－である場合、Ｑ１で示されるＣ１－６アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基（ｎ－プロピル基又はｉ－プロピル基）、ブチル基（ｎ－ブチル基、ｉ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基）などが挙げられる。Ｑ１は、好ましくは水素原子又はＣ１－４アルキル基であり、より好ましくは水素原子又はＣ１－３アルキル基である。
【0021】
Ｘ１は、好ましくは－Ｏ－又は－Ｎ(Ｈ)－である。Ｘ１が－Ｎ(Ｈ)－である場合、－Ｏ－よりも結合の切断を受けにくく、高温などの過酷な条件下でも安定である。
【0022】
ｍ及びｎは、溶媒への溶解性などに応じて適宜選択することができる。ｍは、有機溶媒への溶解性を向上する点からは４～１２の整数が好ましく、水溶性を向上する点からは１～３の整数が好ましい。
【0023】
ｎは、好ましくは１～３の整数であり、さらに好ましくは１又は２である。
【0024】
双性イオンポリマーＡにおいて、式（１）で表される単位の割合は、全モノマー単位に対して、例えば１０モル％以上、好ましくは２０モル％以上、より好ましくは３０モル％以上、さらに好ましくは４０モル％以上、よりさらに好ましくは５０モル％以上、特に好ましくは６０モル％以上、特により好ましくは７０モル％以上である。
【0025】
また、タンパク質吸着抑制作用をより一層高くする点から、式（１）で表される単位の割合は、全モノマー単位に対して、好ましくは８０モル％以上であり、より好ましくは９０モル％以上であり、さらに好ましくは９０モル％超であり、よりさらに好ましくは９５モル％以上であり、特に好ましくは９９モル％以上であり、特により好ましくは１００モル％（ホモポリマー）である。
【0026】
双性イオンポリマーＡは、コポリマーであってもよく、式（１）で表される単位に加え、さらに他のモノマー単位を含んでいてもよい。他のモノマーは、通常、エチレン性不飽和二重結合を有するモノマーである。当該モノマーにおいて、エチレン性不飽和二重結合の数は、例えば１～３、好ましくは１又は２であり、さらに好ましくは１である。
【0027】
エチレン性不飽和二重結合を有するモノマーとしては、例えば、不飽和カルボン酸又はその塩、エステル、若しくはアミド；ビニルエーテル；ビニルエステル；スチレンスルホン酸又はその塩などが挙げられる。
【0028】
不飽和カルボン酸としては、例えば、（メタ）アクリル酸、クロトン酸、マレイン酸、無水マレイン酸、フマル酸、イタコン酸などが挙げられる。
【0029】
不飽和カルボン酸の塩としては、例えば、アルカリ金属塩が挙げられ、その具体例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などが挙げられる。
【0030】
不飽和カルボン酸のエステルとしては、例えば、アルキルエステル、ヒドロキシアルキルエステルなどが挙げられる。アルキルエステルとしては、例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルエステルなどのＣ１－６アルキルエステルが挙げられる。ヒドロキシアルキルエステルとしては、例えば、ヒドロキシエチルエステルなどのヒドロキシＣ２－６アルキルエステルが挙げられる。
【0031】
不飽和カルボン酸のアミドは、Ｎ－置換アミド及びＮ，Ｎ－ジ置換アミドを包含する。Ｎ－置換アミドとしては、例えば、アルキルアミドが挙げられ、その具体例としては、メチルアミド、エチルアミドなどのＣ１－６アルキルアミドが挙げられる。Ｎ，Ｎ－ジ置換アミドとしては、例えば、ジアルキルアミドが挙げられ、その具体例としては、ジメチルアミド、ジエチルアミド、エチルメチルアミドなどのジＣ１－６アルキルアミドが挙げられる。
【0032】
ビニルエーテルとしては、例えば、エチルビニルエーテル、エチレングリコールモノビニルエーテル、ジエチレングリコールモノビニルエーテル、プロピルビニルエーテル、シクロヘキシルビニルエーテルなどが挙げられる。
【0033】
ビニルエステルとしては、例えば、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、酪酸ビニルなどが挙げられる。
【0034】
他のモノマーは、１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
【0035】
他のモノマーは、好ましくは、（メタ）アクリル酸、マレイン酸、フマル酸、イタコン酸、これらの塩、エステル、又はアミドであり、例えば、アルキル（メタ）アクリレート及びアルキル（メタ）アクリルアミドからなる群より選ばれる少なくとも一種である。
【0036】
アルキル（メタ）アクリレートとしては、例えば、メチル（メタ）アクリレート、エチル（メタ）アクリレート、プロピル（メタ）アクリレート、ブチル（メタ）アクリレート、ペンチル（メタ）アクリレート、ヘキシル（メタ）アクリレート、ヘプチル（メタ）アクリレート、オクチル（メタ）アクリレートなどのＣ１－１０アルキル（メタ）アクリレートが挙げられる。
【0037】
アルキル（メタ）アクリルアミドは、Ｎ－アルキル（メタ）アクリルアミド及びＮ，Ｎ－ジアルキル（メタ）アクリルアミドを包含する。Ｎ－アルキル（メタ）アクリルアミドとしては、例えば、Ｎ－メチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ－エチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ－イソプロピル（メタ）アクリルアミドなどのＮ－Ｃ１－４アルキル（メタ）アクリルアミドが挙げられる。Ｎ，Ｎ－ジアルキル（メタ）アクリルアミドとしては、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ－ジエチル（メタ）アクリルアミドなどのＮ，Ｎ－ジＣ１－４アルキル（メタ）アクリルアミドが挙げられる。
【0038】
他のモノマー単位は、好ましくは、下記式（２）：
（式中、Ｒ３、Ｒ４、及びＸ２は、前記と同じである）
で表される単位である。
【化17】
で表される単位である。
【0039】
一実施態様において、Ｒ３は、メチル基であり、且つ、Ｒ４は、Ｃ３－６アルキル基、具体的には、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、又はヘキシル基であることが好ましい。
【0040】
他の実施態様において、Ｒ３は、－ＣＯ－Ｘ２－Ｒ４又は－ＣＨ２－ＣＯ－Ｘ２－Ｒ４であり、且つ、Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル基、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、又はヘキシル基であることが好ましい。
【0041】
Ｘ２が－Ｎ(Ｑ２)－である場合、Ｑ２で示されるＣ１－６アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基などが挙げられる。
【0042】
一実施態様において、コポリマーは、全モノマー単位中、メチルメタクリレート単位の割合が１０モル％以下又は５モル％以下であることが好ましく、メチルメタクリレート単位を含まないことが好ましい。当該実施態様において、コポリマーは、全モノマー単位中、エチルメタクリレート単位の割合が１０モル％以下又は５モル％以下であることが好ましく、エチルメタクリレート単位を含まないことが好ましい。
【0043】
式（１）で表される単位と他のモノマー単位（例えば、式（２）で表される単位等のエチレン性不飽和二重結合を有するモノマー単位）とのモル比は、好ましくは１０：９０～４０：６０であり、より好ましくは１０：９０～３５：６５であり、さらに好ましくは１０：９０～３０：７０である。
【0044】
双性イオンポリマーＡは、その重合形態に応じて、例えば、ランダムコポリマー、交互コポリマー、ブロックコポリマー、又はグラフトコポリマーであってもよい。また、双性イオンポリマーＡの形状は、例えば、線状、櫛型、星型、又は梯子型であってもよい。
【0045】
双性イオンポリマーＡは、広範なｐＨ領域、例えばｐＨ１～１０の範囲において、優れたタンパク質吸着抑制作用を有する。双性イオンポリマーＡは、ＭＰＣをモノマーとして重合したポリマーでは適さない酸性領域（例えばｐＨ１～３）でも、優れたタンパク質吸着抑制作用を発揮することができる。
【0046】
＜双性イオン化合物の製造方法＞
双性イオンポリマーＡの製造方法は、特に限定されないが、例えば、下記式（３）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、ｍ、及びｎは前記と同じである）
で表される化合物（双性イオンモノマー）を重合する工程を含む方法であってもよい。
双性イオンポリマーＡの製造方法は、特に限定されないが、例えば、下記式（３）：
【化18】
で表される化合物（双性イオンモノマー）を重合する工程を含む方法であってもよい。
【0047】
以下の説明において、「式（Ｎ）で表される化合物」（Ｎは正の整数である）を「化合物（Ｎ）」という。
【0048】
（化合物（３）の製造方法）
化合物（３）は、例えば、次の反応スキームにより得られる：
（式中、Ｌ１及びＬ２は、互いに同一又は異なって、ハロゲン原子であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５～Ｒ９、Ｘ１、Ｚ、ｍ、及びｎは、前記と同じである）。
化合物（３）は、例えば、次の反応スキームにより得られる：
【化19】
【0049】
化合物（３）を上記反応スキームで製造することにより、純度の高い化合物（３）が得られる。化合物（３）の純度は、例えば９０％以上であり、好ましくは９５％以上であり、さらに好ましくは９９％以上である。なお、純度は、１Ｈ－ＮＭＲ、３１Ｐ－ＮＭＲにより測定される。
【0050】
＜工程（Ａ１）＞
工程（Ａ１）は、化合物（９）を化合物（８）と反応させて、化合物（７）を得る工程である。
工程（Ａ１）は、化合物（９）を化合物（８）と反応させて、化合物（７）を得る工程である。
【0051】
化合物（８）及び（９）において、Ｌ１及びＬ２で示されるハロゲン原子としては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。
【0052】
化合物（８）の使用量は、化合物（９）１モルに対して、通常、０．８～２．０モル、好ましくは１．０～１．２モルである。
【0053】
工程（Ａ１）の反応は、塩基の存在下で行うことが好ましい。塩基としては、例えば、鎖状アミン（例：トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなどのジ又はトリＣ１－４アルキルアミン）、環状アミン（例：１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン、２，６－ルチジン、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルピリジン）などが挙げられる。これらの塩基は、１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
【0054】
塩基の使用量は、化合物（９）１モルに対して、通常、１．１～２．０モル、好ましくは１．２～１．５モルである。
【0055】
工程（Ａ１）の反応は、溶媒中で行うことが好ましい。溶媒としては、例えば、極性非プロトン性溶媒が挙げられ、その具体例としては、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロアルカン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどが挙げられる。これらの溶媒は、１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
【0056】
工程（Ａ１）の反応温度及び反応時間は、反応が進行する限り特に制限されない。反応温度は、例えば０～１００℃、好ましくは５～４０℃である。反応時間は、例えば１～２４時間、好ましくは２～１２時間である。
【0057】
＜工程（Ｂ１）＞
工程（Ｂ１）は、化合物（７）を化合物（６）と反応させて、化合物（４）を得る工程である。
工程（Ｂ１）は、化合物（７）を化合物（６）と反応させて、化合物（４）を得る工程である。
【0058】
化合物（６）の使用量は、化合物（７）１モルに対して、例えば、０．５～２．０モル、好ましくは０．９～１．１モル、通常、約１モルである。
【0059】
工程（Ｂ１）の反応は、溶媒中で行うことが好ましい。溶媒としては、例えば、非プロトン性溶媒が挙げられ、その具体例としては、アセトニトリルなどのニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどが挙げられる。これらの溶媒は、１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
【0060】
工程（Ｂ１）の反応温度及び反応時間は、反応が進行する限り特に制限されない。反応温度は、例えば０～１００℃、好ましくは５～４０℃である。反応時間は、例えば１～１００時間、好ましくは２～８０時間である。
【0061】
＜工程（Ｃ１）＞
工程（Ｃ１）は、化合物（４）を化合物（５）と反応させ、引き続き、水及び／又はアルコールと反応させて、化合物（３）を得る工程である。
工程（Ｃ１）は、化合物（４）を化合物（５）と反応させ、引き続き、水及び／又はアルコールと反応させて、化合物（３）を得る工程である。
【0062】
化合物（５）において、Ｒ７～Ｒ９で示されるアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基などのＣ１－４アルキル基が挙げられる。
【0063】
Ｚで示されるハロゲン原子としては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。
【0064】
化合物（５）の使用量は、化合物（４）１モルに対して、通常、２～４０モル、好ましくは１２～２０モルである。
【0065】
化合物（５）との反応は、溶媒中で行うことが好ましい。溶媒としては、例えば、非プロトン性溶媒が挙げられ、その具体例としては、アセトニトリル、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどが挙げられる。これらの溶媒は、１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
【0066】
化合物（５）との反応において、反応温度及び反応時間は、反応が進行する限り特に制限されない。反応温度は、例えば－１０～４０℃、好ましくは－５～３０℃である。反応時間は、純度の点から、好ましくは５時間以上、より好ましくは６時間以上、さらに好ましくは７時間以上、さらにより好ましくは８時間以上、特に好ましくは９時間以上であり、通常２０時間以下、好ましくは１５時間以下である。
【0067】
アルコールとしては、例えば、メタノール、エタノールなどのＣ１－４アルコールが挙げられる。これらのアルコールは、１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
【0068】
水及び／又はアルコールとの反応において、反応温度及び反応時間は、反応が進行する限り特に制限されない。反応温度は、例えば０～１００℃、好ましくは５～４０℃である。反応時間は、例えば１～２４時間、好ましくは２～１２時間である。
【0069】
＜工程（Ａ２）＞
工程（Ａ２）は、化合物（９）を化合物（６）と反応させて、化合物（１０）を得る工程である。
工程（Ａ２）は、化合物（９）を化合物（６）と反応させて、化合物（１０）を得る工程である。
【0070】
化合物（６）の使用量は、化合物（９）１モルに対して、例えば、０．５～２．０モル、好ましくは０．９～１．１モル、通常、約１モルである。
【0071】
工程（Ａ２）の反応は、工程（Ｂ１）と同様、溶媒中で行うことが好ましい。
【0072】
工程（Ａ２）の反応温度及び反応時間は、反応が進行する限り特に制限されない。反応温度は、例えば１０～１５０℃、好ましくは２０～１２０℃である。反応時間は、例えば１～４８時間、好ましくは２～３６時間である。
【0073】
＜工程（Ｂ２）＞
一実施態様において、工程（Ｂ２）は、化合物（１０）をＰＯＣｌ３と反応させ、引き続き、加水分解することにより、化合物（３）を得る工程である。
一実施態様において、工程（Ｂ２）は、化合物（１０）をＰＯＣｌ３と反応させ、引き続き、加水分解することにより、化合物（３）を得る工程である。
【0074】
ＰＯＣｌ３の使用量は、化合物（１０）１モルに対して、通常、１～１００モル、好ましくは８～１０モルである。
【0075】
ＰＯＣｌ３との反応は、塩基の存在下で行ってもよい。塩基としては、例えば、鎖状アミン（例：トリエチルアミンなどのトリＣ１－４アルキルアミン）、環状アミン（例：ピリジン、イミダゾール）などが挙げられる。これらの塩基は、１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
【0076】
塩基の使用量は、化合物（１０）１モルに対して、通常、１．２～１２０モル、好ましくは９～１２モルである。
【0077】
ＰＯＣｌ３との反応は、溶媒中で行うことが好ましい。溶媒としては、例えば、非プロトン性溶媒が挙げられ、その具体例としては、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどが挙げられる。これらの溶媒は、１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
【0078】
ＰＯＣｌ３との反応において、反応温度は、例えば－４０～５℃、好ましくは－３０～０℃である。反応時間は、例えば０．５～２４時間、好ましくは１～１２時間である。
【0079】
別の実施態様において、工程（Ｂ２）は、化合物（１０）をＰ２Ｏ５と反応させ、引き続き、加水分解することにより、化合物（３）を得る工程である。
【0080】
Ｐ２Ｏ５の使用量は、化合物（１０）１モルに対して、通常、０．５～１０モル、好ましくは１～５モルである。
【0081】
Ｐ２Ｏ５との反応は、溶媒中で行うことが好ましい。溶媒としては、例えば、非プロトン性溶媒が挙げられ、その具体例としては、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどが挙げられる。これらの溶媒は、１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
【0082】
Ｐ２Ｏ５との反応において、反応温度は、例えば１０～１５０℃、好ましくは３０～１００℃である。反応時間は、例えば１～１２時間、好ましくは２～１０時間である。
【0083】
化合物（３）及びその中間体は、常法（例えば、ろ過、クロマトグラフィー、再沈殿、濃縮、これらの各操作の２回又は３回以上の繰り返し、これらの各操作の組み合わせ）により精製してもよい。
【0084】
（化合物（３）を重合する工程）
双性イオンポリマーＡは、工程（Ｃ１）又は工程（Ｂ２）などで得られる化合物（３）を重合することにより製造することができる。
双性イオンポリマーＡは、工程（Ｃ１）又は工程（Ｂ２）などで得られる化合物（３）を重合することにより製造することができる。
【0085】
化合物（３）は単独で重合してもよく、他のモノマーと共重合してもよい。他のモノマーは、例えば、＜双性イオン化合物＞の項に記載した他のモノマーと同じものを使用することができる。
【0086】
化合物（３）と他のモノマーとのモル比は、好ましくは１：９９～９９：１、より好ましくは５：９５～９５：５、さらに好ましくは１０：９０～９０：１０、よりさらに好ましくは１５：８５～８５：１５、特に好ましくは２０：８０～８０：２０である。
【0087】
化合物（３）の重合は、触媒、架橋剤、重合開始剤などの存在下で行ってもよい。重合開始剤としては、例えば、熱重合開始剤、光重合開始剤が挙げられる。
【0088】
熱重合開始剤としては、例えば、過酸化物、アゾ化合物などが挙げられる。
【0089】
過酸化物としては、例えば、ジアルキルパーオキシド類（例：ジ－ｔ－ブチルパーオキシド、ジクミルパーオキシド）、ジアシルパーオキシド類（例：ラウロイルパーオキシド、ベンゾイルパーオキシド）、過酸又は過酸エステル類（例：ｔ－ブチルハイドロパーオキシド、クメンハイドロパーオキシド）などが挙げられる。
【0090】
アゾ化合物としては、例えば、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、２，２’－アゾビス（２－メチルブチロニトリル）、２，２’－アゾビス（２，４－ジメチルバレロニトリル）などが挙げられる。
【0091】
熱重合開始剤は、１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【0092】
光重合開始剤としては、例えば、ベンゾイン類（例：ベンゾイン、ベンゾインメチルエーテル、ベンゾインエチルエーテル、ベンゾインイソプロピルエーテル）、アセトフェノン、ベンゾフェノン、ベンゾイル安息香酸、１，４－ジベンゾイルベンゼン、ジベンゾイル、これらの組合せなどが挙げられる。
【0093】
光重合開始剤は、光増感剤と組み合わせてもよい。光増感剤としては、例えば、トリアルキルアミン、トリアルカノールアミン（例：トリエタノールアミン）、ジアルキルアミノ安息香酸アルキルエステル（例：ジメチルアミノ安息香酸エチル、ジメチルアミノ安息香酸アミル）、ジアルキルアミノベンゾフェノン（例：４－（ジメチルアミノ）ベンゾフェノン、４，４－ビス（ジエチルアミノ）ベンゾフェノン）、これらの組合せなどが挙げられる。
【0094】
化合物（３）の重合は、溶媒の存在下で行ってもよい。溶媒としては、例えば、プロトン性溶媒（例：水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなど）、非プロトン性溶媒（例：酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）が挙げられる。これらの溶媒は、１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
【0095】
化合物（３）の重合は、重合が進行する限り特に制限されない。
【0096】
熱重合の場合、重合温度は、例えば、３０～１５０℃、好ましくは５０～１００℃である。重合時間は、例えば、５～２０時間、好ましくは１０～１５時間である。
【0097】
光重合の場合、通常、活性エネルギー線（例：紫外線）を照射する。照射量は、特に制限されないが、例えば、５０～１００００ｍＪ／ｃｍ２である。
【0098】
化合物（３）の重合物は、常法（例えば、透析）により精製してもよい。
【0099】
重合物は、固形状又はゲル状であってもよい。固形状の重合物は、例えば、一次元形状（例：鎖状）、二次元形状（例：フィルム状、シート状）、三次元形状（例：管状）であってもよい。
【0100】
フィルム又はシート状の重合物は、例えば、化合物（３）及び溶媒を含む重合性組成物を基材に適用する工程、及び該基材に適用された重合性組成物を重合する工程を含む方法により得られる。
【0101】
基材の材質としては、ガラス、金属（例：クロム、コバルト、ニッケル、チタン、これらを含む合金）、セラミックス（例：ハイドロキシアパタイト）、樹脂（例：フッ素系樹脂、ポリオレフィン系樹脂、（メタ）アクリル系樹脂、ポリスチレン系樹脂、ポリエステル系樹脂、ポリカーボネート系樹脂、セルロース樹脂、ポリアミド系樹脂）が挙げられる。基材は、離型性基材であってもよい。
【0102】
基材への適用方法としては、例えば、コーティング法（例：スピンコーティング法、バーコーティング法、グラビアコーティング法）、ディッピング法、スプレー法が挙げられる。
【0103】
＜成形体＞
一実施態様において、成形体は、双性イオンポリマーＡを含む。成形体は、フィルム又はシートであることが好ましい。
一実施態様において、成形体は、双性イオンポリマーＡを含む。成形体は、フィルム又はシートであることが好ましい。
【0104】
成形体は、さらに添加剤を含んでいてもよい。添加剤としては、例えば、安定剤（例：熱安定剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤）、充填剤、帯電防止剤、難燃剤、界面活性剤、可塑剤、防汚剤、防汚剤などが挙げられる。これらの添加剤は、１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
【0105】
成形体の厚みは、形状によって異なるが、フィルムの場合、厚みは、例えば、０．５～５００μｍ、好ましくは１～２００μｍであり、シートの場合、厚みは、例えば、０．５～５ｍｍ、好ましくは１～３ｍｍである。
【0106】
成形体は、双性イオンポリマーＡを、慣用の成形法、例えば、押出成形、射出成形、ブロー成形、キャスト成形、カレンダー成形、インフレーション成形などにより成形することができる。例えば、成形体がフィルム又はシートである場合、溶融成膜法（例：Ｔダイ法、カレンダー法、インフレーション法）、溶液成膜法（例：キャスト法）により、成形体を製造することができる。
【0107】
＜ポリマーブラシ＞
一実施態様において、ポリマーブラシは、基材と、該基材に一端が固定され、他端が自由端である複数のポリマー鎖で形成されたポリマー層とを含むポリマーブラシであって、前記複数のポリマー鎖が双性イオンポリマーＡを含む、ポリマーブラシである。
一実施態様において、ポリマーブラシは、基材と、該基材に一端が固定され、他端が自由端である複数のポリマー鎖で形成されたポリマー層とを含むポリマーブラシであって、前記複数のポリマー鎖が双性イオンポリマーＡを含む、ポリマーブラシである。
【0108】
基材は、例えば、＜双性イオン化合物の製造方法＞の（化合物（３）を重合する工程）において、基材として記載したものと同じものを使用することができる。なお、基材は表面処理（例えば、洗浄処理、エッチング処理）が施されたものであってもよい。
【0109】
ポリマーブラシは、例えば、（ａ）基材表面に重合反応の開始点となる官能基を固定する工程、及び（ｂ）前記開始点からモノマーを重合する工程を含む方法により製造できる。
【0110】
工程（ａ）としては、重合反応の開始点となる官能基を含む開始剤（以下、「ブラシ用開始剤」という）を基材表面に固定する方法が好ましい。当該方法としては、ブラシ用開始剤及び溶媒を含む組成物を基材に適用する方法が好ましい。基材への適用方法としては、例えば、＜双性イオン化合物の製造方法＞のフィルム状の重合物の製造方法において、基材への適用方法として記載した方法と同じ方法を採用することができる。
【0111】
ブラシ用開始剤としては、基材に結合することができる結合性基と、重合開始点となる重合開始基とを有する化合物を好ましく用いることができる。
【0112】
前記結合性基としては、例えば、トリメトキシシリル基、トリエトキシシリル基などの反応性シリル基；チオール基；ジスルフィド基；リン酸基などが挙げられる。これらのうち、反応性シリル基が好ましい。
【0113】
前記重合開始基としては、１－ブロモエチル基、１－メチル－１－ブロモエチル基、クロロエチル基などのハロゲン化アルキル基；２，２，６，６－テトラメチルピペリジニル－１－オキシ基、Ｎ－(ｔ－ブチル)－１－フェニル－２－メチルプロピルニトロキシ基、Ｎ－(ｔ－ブチル)－１－ジエチルホスホノ－２，２－ジメチルプロピルニトロキシ基などのニトロキシ基含有官能基；ＳＯ２Ｃｌ基などが挙げられる。これらのうち、ハロゲン化アルキル基が好ましい。
【0114】
ブラシ用開始剤としては、例えば、トリアルコキシシリルアルキル ハロアルカノエートが挙げられ、その具体例としては、下記式：
（式中、Ｒ１０～Ｒ１２は、それぞれ独立してアルコキシ基であり、Ｒ１３は、ハロアルキル基であり、ｋは２以上の整数である）
で表される化合物が挙げられる。
【化20】
で表される化合物が挙げられる。
【0115】
Ｒ１０～Ｒ１２で示されるアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのＣ１－６アルコキシ基が挙げられる。これらのうち、Ｃ１－４アルコキシ基が好ましく、メトキシ基又はエトキシ基がより好ましい。
【0116】
Ｒ１３で示されるハロアルキル基としては、例えば、１－ブロモエチル基、１－メチル－１－ブロモエチル基などのハロＣ１－６アルキル基が挙げられる。Ｒ１３は、好ましくはハロＣ１－４アルキル基である。
【0117】
ブラシ用開始剤は、１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
【0118】
溶媒としては、例えば、プロトン性溶媒（例：水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなど）、非プロトン性溶媒（例：酢酸エチル、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）が挙げられる。これらの溶媒は、１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
【0119】
基材に表面開始剤及び溶媒を含む組成物を適用すると、基材の表面と表面開始剤とが反応して結合を形成する。反応温度及び反応時間は、表面開始剤が基材に固定される限り、特に制限されない。反応温度は、例えば１０～４０℃であり、好ましくは１５～３０℃であり、反応時間は、例えば１～３６時間、好ましくは５～３０時間である。
【0120】
工程（ｂ）において、使用されるモノマーは、化合物（３）を含む限り、特に制限されず、化合物（３）単独であってもよく、化合物（３）と他のモノマーとの組み合わせであってもよい。他のモノマーとしては、例えば、＜双性イオン化合物＞の項に記載した他のモノマーと同じものが使用できる。
【0121】
工程（ｂ）の重合法は、ラジカル重合法が好ましく、リビングラジカル重合法がより好ましい。リビングラジカル重合法としては、原子移動ラジカル重合法（Atom Transfer Radical Polymerization：ＡＴＲＰ）、可逆的付加－開裂連鎖移動重合法（Reversible Addition/Fragmentation Chain Transfer Polymerization：ＲＡＦＴ）、ニトロキシドを介した重合法（Nitroxide-mediated Polymerization：ＮＭＰ）などが挙げられる。中でも、ＡＴＲＰ、ＮＭＰが好ましく、反応安定性の点からＡＴＲＰが好ましい。
【0122】
重合は、触媒の存在下で行うことが好ましい。触媒は、通常、金属触媒であり、その具体例としては、ハロゲン化金属触媒、金属錯体触媒などが挙げられる。
【0123】
ハロゲン化金属触媒としては、例えば、塩化銅（Ｉ）、塩化銅（II）、臭化銅（Ｉ）、臭化銅（II）などのハロゲン化銅触媒；塩化チタン（II）、塩化チタン（III）、塩化チタン（IV）、臭化チタン（IV）などのハロゲン化チタン触媒；塩化鉄（II）、塩化鉄（III）、臭化鉄（II）、臭化鉄（III）などのハロゲン化鉄触媒；塩化コバルト（II）、臭化コバルト（II）などのハロゲン化コバルト触媒；塩化ニッケル（II）、臭化ニッケル（II）などのハロゲン化ニッケル触媒；塩化モリブデン（III）、塩化モリブデン（V）などのハロゲン化モリブデン触媒；塩化ルテニウム（III）などのハロゲン化ルテニウム触媒などが挙げられる。
【0124】
金属錯体触媒としては、例えば、ルテニウム錯体触媒、鉄錯体触媒、ニッケル錯体触媒、パラジウム錯体触媒、ロジウム錯体触媒、銅錯体触媒、レニウム錯体触媒、モリブデン錯体触媒などが挙げられる。
【0125】
触媒は、１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。触媒としては、ハロゲン化金属触媒が好ましく、ハロゲン化銅触媒がより好ましい。
【0126】
触媒は、配位子と組み合わせてもよい。配位子としては、電子供与性の配位子が好ましく、例えば、トリス［２－（ジメチルアミノ）エチル］アミン、１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカン、１，４，８，１１－テトラメチル－１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカン、１，１，４，７，１０，１０－ヘキサメチルトリエチレンテトラミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”－ペンタメチルジエチレントリアミンなどの多座アミン；トリス［２－ピリジルメチル］アミン、Ｎ－ブチル－２－ピリジルメタンイミン、Ｎ－ドデシル－Ｎ－（２－ピリジルメチレン）アミン、Ｎ－オクタデシル－Ｎ－（２－ピリジルメチレン）アミン、Ｎ－オクチル－２－ピリジルメタンイミン、４，４’－ジノニル－２，２’－ジピリジル、４，４’－ジ－(ｔ－ブチル)－２，２’－ジピリジル、４，４’－ジメチル－２，２’－ジピリジル、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラキス（２－ピリジルメチル）エチレンジアミン、２，２’－ビピリジルなどのピリジン系化合物；ホスフィン系化合物；シクロペンタジエン系化合物などが挙げられる。
【0127】
重合は、溶媒の存在下で行ってもよい。溶媒としては、例えば、プロトン性溶媒（例：水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール）、非プロトン性溶媒（例：酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン）などが挙げられる。これらの溶媒は、１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
【0128】
重合は、開始剤の存在下で行うことが好ましい。開始剤としては、臭素系開始剤（例：ブロモ酢酸エチル、ブロモ酢酸メチル、（１－ブロモエチル）ベンゼン、２－ブロモイソ酪酸エチル）、塩素系開始剤（例：クロロ酢酸メチル、２－クロロプロピオン酸メチル、２，２－ジクロロアセトフェノン）などが挙げられる。これらの開始剤は、１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
【0129】
＜生体適合性材料＞
双性イオンポリマーＡは、生体適合性に優れており、材料の表面に適用することにより、材料に生体適合性を付与したり、材料の生体適合性を向上することができ、当該材料を生体適合性材料として使用することができる。一実施態様において、生体適合性材料は、双性イオンポリマーＡを含む。「生体適合性材料」とは、タンパク質、細胞などが接着しにくい性質を持つ材料をいう。
双性イオンポリマーＡは、生体適合性に優れており、材料の表面に適用することにより、材料に生体適合性を付与したり、材料の生体適合性を向上することができ、当該材料を生体適合性材料として使用することができる。一実施態様において、生体適合性材料は、双性イオンポリマーＡを含む。「生体適合性材料」とは、タンパク質、細胞などが接着しにくい性質を持つ材料をいう。
【0130】
生体適合性材料としては、例えば、人工血管、カテーテル、人工臓器、人工関節、人工透析膜、人工皮膚、人工骨（関節部など）、コンタクトレンズ、絆創膏、包帯などの医療材料の表面被覆材（又は表面コーティング材）；コンタクトレンズの保存液；バイオチップ、マイクロアレイチップなどの診断医療デバイスの表面改質材；細胞培養シート；血液、タンパク質、細胞の保存材；タンパク質の凝固防止材；保湿剤、パック材料（化粧料）などが挙げられる。
【実施例】
【0131】
以下、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【0132】
［合成例：双性イオンモノマー］
合成例１．(２－(メタクリロイルオキシ)エチルジメチルアンモニオ)エチルホスフェート（ＭＣＨＰ）の合成
工程Ａ１：ジエチル ２－ブロモエチルホスフェートの合成
Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン（０．１８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下のへそ付きフラスコに入れた。これに、脱水ジクロロメタン（２７ｍＬ）、脱水トリエチルアミン（３．０ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）、及び２－ブロモエタノール（１．０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液にジエチルクロロホスフェート（２．９ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で１時間撹拌した。得られた反応混合物を室温まで加温して一晩撹拌した。その後、生成したトリエチルアミン塩酸塩をろ去し、ろ液を分液漏斗に移して飽和重曹水で洗浄した。得られた有機層を水、食塩水で洗浄し、次いで２Ｎ ＨＣｌで洗浄した。さらに、得られた有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水、ろ過、濃縮することにより、標題化合物を無色の液体（３．１６ｇ、８１％）として得た。
1H NMR (400 MHz,CDCl3): δ=1.35-1.37(t, J=6.87, 7.16, 6H, CH3-CH2), 3.53-3.56(t, J=6.30, 2H, CH2-Br), 4.12-4.18(quin, J=6.87, 7.16, 4H, PO-CH2-CH3), 4.29-4.33(dt, J=6.30, 2H, Br-CH2-CH2-OP)
合成例１．(２－(メタクリロイルオキシ)エチルジメチルアンモニオ)エチルホスフェート（ＭＣＨＰ）の合成
工程Ａ１：ジエチル ２－ブロモエチルホスフェートの合成
【化21】
1H NMR (400 MHz,CDCl3): δ=1.35-1.37(t, J=6.87, 7.16, 6H, CH3-CH2), 3.53-3.56(t, J=6.30, 2H, CH2-Br), 4.12-4.18(quin, J=6.87, 7.16, 4H, PO-CH2-CH3), 4.29-4.33(dt, J=6.30, 2H, Br-CH2-CH2-OP)
【0133】
工程Ｂ１：(２－(メタクリロイルオキシ)エチルジメチルアンモニオ)エチル ジエチルホスフェートの合成
工程Ａ１で得られたジエチル ２－ブロモエチルホスフェート（１．０４ｇ、４ｍｍｏｌ）、２－（ジメチルアミノ）エチルメタクリレート（０．７６ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（７ｍＬ）を室温で３日間撹拌した。この溶液を濃縮し、粗生成物を無色の液体として得た。この粗生成物を酢酸エチルで再沈殿し、酢酸エチルで洗浄し、標題化合物を無色の粘稠液（１．４３ｇ、６４％）として得た。
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6): δ=1.24-1.28 (dt,J=0.91, 7.02, 6H,CH3CH2-OP), 1.90 (s, 3H,CH3-), 3.19 (s, 6H, -N+(CH3)2-), 3.79-3.83 (m, 4H, CH2-N+(CH3)2-CH2-CH2-OP), 3.83 (dq, 4H, CH3CH2-OP), 4.43-4.67 (q, J=3.4, 6.12, 2H, -N-CH2-CH2-OP), 4.53 (br, 2H, C(O)-O-CH2-), 5.717, 6.162 (t, 2H, C=CH2)
【化22】
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6): δ=1.24-1.28 (dt,J=0.91, 7.02, 6H,CH3CH2-OP), 1.90 (s, 3H,CH3-), 3.19 (s, 6H, -N+(CH3)2-), 3.79-3.83 (m, 4H, CH2-N+(CH3)2-CH2-CH2-OP), 3.83 (dq, 4H, CH3CH2-OP), 4.43-4.67 (q, J=3.4, 6.12, 2H, -N-CH2-CH2-OP), 4.53 (br, 2H, C(O)-O-CH2-), 5.717, 6.162 (t, 2H, C=CH2)
【0134】
工程Ｃ１：ＭＣＨＰの合成
工程Ｂ１で得られた(２－(メタクリロイルオキシ)エチルジメチルアンモニオ)エチル ジエチルホスフェート（０．６１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下のへそ付きフラスコに入れた。これに、脱水アセトニトリル（１５ｍＬ）を加えた。この溶液にブロモトリメチルシラン（１．２ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で９時間撹拌した。この溶液を濃縮し、粗生成物を粘稠液として得た（収率：６１％）。この粗生成物にメタノールを添加して９時間撹拌し、水及びアセトンの混合溶媒（水：アセトン＝９：１）による２回の洗浄を伴って、強酸性陽イオン交換樹脂(Ｈ型)（ＤＯＷＥＸ ５０Ｗｘ８ ５０～１００メッシュ）で精製することにより、無色の液体を得た。次いで、この液体を濃縮してアセトンを除去し、得られた溶液を一晩凍結乾燥した。最後に、凍結乾燥物を少量の脱水メタノールで溶解し、窒素雰囲気下、脱水アセトンに滴下して白色粉末沈殿物を得る再沈殿操作を３回繰り返すことにより、標題化合物を得た（０．１０３ｇ、２７％）。
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6): δ=1.90 (s, 3H,CH3-), 3.19 (s, 6H, -N+(CH3)2-), 3.75 (m, 2H, -N+(CH3)2-CH2-CH2-OP), 3.83 (br, 2H, -O-CH2-CH2-N), 4.27 (br, 2H, -CH2-OP), 4.53 (br, 2H, -O-CH2-), 5.717, 6.162 (t, 2H, C=CH2)（純度99.89％）
【化23】
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6): δ=1.90 (s, 3H,CH3-), 3.19 (s, 6H, -N+(CH3)2-), 3.75 (m, 2H, -N+(CH3)2-CH2-CH2-OP), 3.83 (br, 2H, -O-CH2-CH2-N), 4.27 (br, 2H, -CH2-OP), 4.53 (br, 2H, -O-CH2-), 5.717, 6.162 (t, 2H, C=CH2)（純度99.89％）
【0135】
合成例２．ＭＣＨＰの合成
工程Ａ２：２－コリニウムメタクリレートブロミドの合成
窒素置換したへそつきフラスコに２－(ジメチルアミノ)エチルメタクリレート（０．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）、２－ブロモエタノール（０．２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（６ｍＬ）を加え、室温で２４時間攪拌させた。この溶液を濃縮し、粗生成物を無色の粘稠液として得た。粗生成物をクロロホルムで溶かし、酢酸エチルに再沈殿し、ろ過及び酢酸エチルでの洗浄により白色固体（０．８１ｇ、９６％）を得た。
1H NMR (400 MHz,CD3OD): δ=1.97(s, 3H, CH3-), 3.276(s, 6H, -N+(CH3)2-), 3.613(m, 2H, -N+(CH3)2-CH2-CH2-OH), 3.88(m, 2H, -O-CH2-CH2-), 4.028(m, 2H, -CH2-OH), 4.641(m, 2H, -O-CH2-), 5.717, 6.162(2s, 2H, C=CH2)
工程Ａ２：２－コリニウムメタクリレートブロミドの合成
【化24】
1H NMR (400 MHz,CD3OD): δ=1.97(s, 3H, CH3-), 3.276(s, 6H, -N+(CH3)2-), 3.613(m, 2H, -N+(CH3)2-CH2-CH2-OH), 3.88(m, 2H, -O-CH2-CH2-), 4.028(m, 2H, -CH2-OH), 4.641(m, 2H, -O-CH2-), 5.717, 6.162(2s, 2H, C=CH2)
【0136】
工程Ｂ２：ＭＣＨＰの合成
窒素置換した三つ口フラスコに、工程Ａ２で得られた２－コリニウムメタクリレートブロミド（０．３４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．９０ｇ、１２ｍｍｏｌ）、及び脱水アセトニトリル（８ｍＬ）を加えた。この溶液に、－２５℃で、塩化ホスホリル（０．４ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）及び脱水アセトニトリル（２０ｍＬ）を滴下した。２０分後、水を加えて混合物を次の日まで置いた。生成したイミダゾール塩酸塩をろ去し、真空下で濃縮し、粗生成物を白色固体（０．６２４ｇ）として得た。粗生成物をＤＩＡＩＯＮ ＳＫ１０４Ｈに通し、これを３回繰り返し、黄色いオイル（０．４９７６ｇ、５２％）を得た。さらに、逆相シリカカラムクロマトグラフィー（０．１質量％ ＴＦＡ水溶液：アセトニトリル＝９５：５）にて単離操作を行うことにより、標題化合物を無色の粘稠液（４７．４ｍｇ、１３％）として得た。
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6): δ=1.90 (s, 3H,CH3-), 3.19 (s, 6H, -N+(CH3)2-), 3.75 (m, 2H, -N+(CH3)2-CH2-CH2-OP), 3.83 (br, 2H, -O-CH2-CH2-N), 4.27 (br, 2H, -CH2-OP), 4.53 (br, 2H, -O-CH2-), 5.717, 6.162(2s, 2H, C=CH2)
窒素置換した三つ口フラスコに、工程Ａ２で得られた２－コリニウムメタクリレートブロミド（０．３４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．９０ｇ、１２ｍｍｏｌ）、及び脱水アセトニトリル（８ｍＬ）を加えた。この溶液に、－２５℃で、塩化ホスホリル（０．４ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）及び脱水アセトニトリル（２０ｍＬ）を滴下した。２０分後、水を加えて混合物を次の日まで置いた。生成したイミダゾール塩酸塩をろ去し、真空下で濃縮し、粗生成物を白色固体（０．６２４ｇ）として得た。粗生成物をＤＩＡＩＯＮ ＳＫ１０４Ｈに通し、これを３回繰り返し、黄色いオイル（０．４９７６ｇ、５２％）を得た。さらに、逆相シリカカラムクロマトグラフィー（０．１質量％ ＴＦＡ水溶液：アセトニトリル＝９５：５）にて単離操作を行うことにより、標題化合物を無色の粘稠液（４７．４ｍｇ、１３％）として得た。
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6): δ=1.90 (s, 3H,CH3-), 3.19 (s, 6H, -N+(CH3)2-), 3.75 (m, 2H, -N+(CH3)2-CH2-CH2-OP), 3.83 (br, 2H, -O-CH2-CH2-N), 4.27 (br, 2H, -CH2-OP), 4.53 (br, 2H, -O-CH2-), 5.717, 6.162(2s, 2H, C=CH2)
【0137】
合成例３．ＭＣＨＰの合成
窒素置換した三つ口フラスコに、工程Ａ２で得られた２－コリニウムメタクリレートブロミド（０．２８２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び脱水アセトニトリル（２．５ｍＬ）を加えて、氷浴に設置した後、塩化ホスホリル（０．２８ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を滴下した。１２時間後、脱イオン水（０．２８ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を加え、１２時間撹拌した。この溶液を濃縮後、減圧乾燥させることで粗生成物を黄色い液体として得た（１Ｈ ＮＭＲ収率：６１％）。粗生成物（０．８４５ｇ）を逆相シリカカラムクロマトグラフィー（０．１質量％ ＴＦＡ水溶液：アセトニトリル＝９５：５）にて単離操作を行うことにより、標題化合物を得た（０．１３９ｇ、４９％）。
窒素置換した三つ口フラスコに、工程Ａ２で得られた２－コリニウムメタクリレートブロミド（０．２８２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び脱水アセトニトリル（２．５ｍＬ）を加えて、氷浴に設置した後、塩化ホスホリル（０．２８ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を滴下した。１２時間後、脱イオン水（０．２８ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を加え、１２時間撹拌した。この溶液を濃縮後、減圧乾燥させることで粗生成物を黄色い液体として得た（１Ｈ ＮＭＲ収率：６１％）。粗生成物（０．８４５ｇ）を逆相シリカカラムクロマトグラフィー（０．１質量％ ＴＦＡ水溶液：アセトニトリル＝９５：５）にて単離操作を行うことにより、標題化合物を得た（０．１３９ｇ、４９％）。
【0138】
合成例４．ＭＣＨＰの合成
工程Ａ４：２－コリニウムメタクリレートクロリドの合成
工程Ａ２で得られた２－コリニウムメタクリレートブロミドを水に溶かし、強酸性陽イオン交換樹脂(Ｈ型)（ＤＯＷＥＸ ５０Ｗｘ８ ５０～１００メッシュ）に吸着させ、０．１Ｍの塩酸で溶出させた。これを凍結乾燥することにより、標題化合物を得た。
工程Ａ４：２－コリニウムメタクリレートクロリドの合成
【化25】
【0139】
工程Ｂ４：ＭＣＨＰの合成
（１）窒素雰囲気下のへそ付きフラスコにＰ２Ｏ５（２．８９６ｇ、１５ｍｍｏｌ）を入れ、滴下漏斗に工程Ａ４で得られた２－コリニウムメタクリレートクロリド（２．１８３ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）を入れた。前記フラスコに乾燥アセトニトリル（５０ｍＬ）を添加した。
（２）オイルバスで温度を２５℃に調節しながら、前記フラスコに白色固体溶液を滴下した（１分当たり６～７滴）。滴下後、７０℃で５時間反応を行い、混合物をろ過して液体と固体に分離した。
（３）前記液相にＭｉｌｉ－Ｑ水（１ｍＬ）を滴下し、７０℃で３時間撹拌し、凍結乾燥して粗生成物を得た。
（４）粗生成物をメタノールに溶かし、脱水アセトンに窒素雰囲気下で滴下して沈殿物を得る再沈殿操作を３回繰り返し、白色粉末を得た。
（５）得られた白色粉末を少量のアセトニトリルに溶かし、不溶部を濾過により取り除いた後、脱水アセトンに窒素雰囲気下で滴下し、標題化合物を得た。
（５’）（５）の別法として、得られた白色粉末をイオン交換水に溶かし、強酸性陽イオン交換樹脂(Ｈ型)（ＤＯＷＥＸ ５０Ｗｘ８ ５０～１００メッシュ）に吸着させ、酢酸溶液で溶出することにより、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO -d6): δ=1.899 (s, 3H,CH 3-), 3.148 (s, 6H, -N+(CH 3)2-), 3.484 (m, 2H, -N+(CH3)2-CH 2-CH2-OP), 3.760 (m, 2H, -O-CH2-CH 2-N), 4.262 (m, 2H, -CH 2-OP), 4.515 (m, 2H, -O-CH 2-), 5.758, 6.081 (s, 2H, C=CH2)（純度99.97％）
31P NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ=-0.656（純度99.93％）
（１）窒素雰囲気下のへそ付きフラスコにＰ２Ｏ５（２．８９６ｇ、１５ｍｍｏｌ）を入れ、滴下漏斗に工程Ａ４で得られた２－コリニウムメタクリレートクロリド（２．１８３ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）を入れた。前記フラスコに乾燥アセトニトリル（５０ｍＬ）を添加した。
（２）オイルバスで温度を２５℃に調節しながら、前記フラスコに白色固体溶液を滴下した（１分当たり６～７滴）。滴下後、７０℃で５時間反応を行い、混合物をろ過して液体と固体に分離した。
（３）前記液相にＭｉｌｉ－Ｑ水（１ｍＬ）を滴下し、７０℃で３時間撹拌し、凍結乾燥して粗生成物を得た。
（４）粗生成物をメタノールに溶かし、脱水アセトンに窒素雰囲気下で滴下して沈殿物を得る再沈殿操作を３回繰り返し、白色粉末を得た。
（５）得られた白色粉末を少量のアセトニトリルに溶かし、不溶部を濾過により取り除いた後、脱水アセトンに窒素雰囲気下で滴下し、標題化合物を得た。
（５’）（５）の別法として、得られた白色粉末をイオン交換水に溶かし、強酸性陽イオン交換樹脂(Ｈ型)（ＤＯＷＥＸ ５０Ｗｘ８ ５０～１００メッシュ）に吸着させ、酢酸溶液で溶出することにより、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO -d6): δ=1.899 (s, 3H,CH 3-), 3.148 (s, 6H, -N+(CH 3)2-), 3.484 (m, 2H, -N+(CH3)2-CH 2-CH2-OP), 3.760 (m, 2H, -O-CH2-CH 2-N), 4.262 (m, 2H, -CH 2-OP), 4.515 (m, 2H, -O-CH 2-), 5.758, 6.081 (s, 2H, C=CH2)（純度99.97％）
31P NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ=-0.656（純度99.93％）
【0140】
合成例５．２－{(３－メタクリルアミドプロピル)ジメチルアンモニオ}エチルホスフェート（ＭＡＣＨＰ）の合成
工程Ａ５：Ｎ－[３－(ジメチルアミノ)プロピル]メタクリルアミドの合成
脱水ジクロロメタンを窒素雰囲気下のへそ付きフラスコに入れた。これに、トリエチルアミン（４２ｍＬ，４１５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジメチル－１，３－プロパンジアミン（１２ｇ，１４３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液にメタクリロイルクロリド（９．７ｍｌ，８７ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で一晩攪拌した。この溶液からトリエチルアミン塩酸塩を除くために濾過し、濾液を濃縮し粗生成物を粘稠液として得た。この粗生成物を減圧蒸留（５ｍｍＨｇ，１４０℃）にて精製することで無色の粘稠液として得た。次いで、この粘稠液をシリカクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：２→１００：２５）にて標題化合物を無色粘稠液（８．０５ｇ，４７ｍｍｏｌ，５１％）として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ=1.53-1.59(m, 2H, -NH-CH2-CH 2-CH2-N(CH3)2), 1.80(s, 3H, CH 3-CH2), 2.11(s, 6H, N(CH 3)2), 2.27-2.30(m, 2H, -NH-CH2-CH2-CH 2-N(CH3)2), 3.23-3.29(m, 2H, -NH-CH 2-CH2--CH2-N(CH3)2), 5.16, 5.61 (2s, 2H, C=CH2), 7.82(s, 1H, NH)
工程Ａ５：Ｎ－[３－(ジメチルアミノ)プロピル]メタクリルアミドの合成
【化26】
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ=1.53-1.59(m, 2H, -NH-CH2-CH 2-CH2-N(CH3)2), 1.80(s, 3H, CH 3-CH2), 2.11(s, 6H, N(CH 3)2), 2.27-2.30(m, 2H, -NH-CH2-CH2-CH 2-N(CH3)2), 3.23-3.29(m, 2H, -NH-CH 2-CH2--CH2-N(CH3)2), 5.16, 5.61 (2s, 2H, C=CH2), 7.82(s, 1H, NH)
【0141】
工程Ｂ５：２－{(３－メタクリルアミドプロピル)ジメチルアンモニオ}エチルジエチルホスフェートの合成
丸底フラスコに、工程Ａ５で得られたＮ－[３－(ジメチルアミノ)プロピル]－２－メチル－２－プロペンアミド（３．４８ｇ，２０ｍｍｏｌ）、工程Ａ１で得られたジエチル ２－ブロモエチルホスフェート（６．６９ｇ，２６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル５ｍｌと重合禁止剤４－メトキシフェノールを少量加えた。室温で２４時間攪拌後、溶液を濃縮し、粗生成物を粘稠液として得た。この粗生成物を２０倍量の酢酸エチルでデカンテーションを行い、粘稠液を標題化合物（２．７１ｇ，６．２ｍｍｏｌ，３１％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ=1.20-1.23(t, 6H, CH 3-CH2-OP ), 1.82(s, 3H, CH 3-CH2), 1.84-1.88(br, 2H, -NH-CH2-CH 2-CH2-N(CH3)2), 3.08 (s, 6H, -N+(CH 3)2-), 3.12-3.16(m, 2H, -NH-CH 2-CH2-CH2-N(CH3)2), 3.35-3.41 (m, 2H, -NH-CH2-CH2-CH 2-N(CH3)2), 3.66-3.68 (m, 2H, -N+(CH3)2-CH 2-CH2-OP), 4.01-4.06(m, 4H, PO-CH 2-CH3), 4.35-39 (br, 2H, CH2-CH 2-OP), 5.28, 5.67 (2s, 2H, C=CH2), 8.02(s, 1H, NH)
【化27】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ=1.20-1.23(t, 6H, CH 3-CH2-OP ), 1.82(s, 3H, CH 3-CH2), 1.84-1.88(br, 2H, -NH-CH2-CH 2-CH2-N(CH3)2), 3.08 (s, 6H, -N+(CH 3)2-), 3.12-3.16(m, 2H, -NH-CH 2-CH2-CH2-N(CH3)2), 3.35-3.41 (m, 2H, -NH-CH2-CH2-CH 2-N(CH3)2), 3.66-3.68 (m, 2H, -N+(CH3)2-CH 2-CH2-OP), 4.01-4.06(m, 4H, PO-CH 2-CH3), 4.35-39 (br, 2H, CH2-CH 2-OP), 5.28, 5.67 (2s, 2H, C=CH2), 8.02(s, 1H, NH)
【0142】
工程Ｃ５：ＭＡＣＨＰの合成
工程Ｂ５で得られた２－{(３－メタクリルアミドプロピル)ジメチルアンモニオ}エチルジエチルホスフェート（２．７１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下のへそ付きフラスコに入れた。これに、脱水アセトニトリル（７０ｍＬ）を加えた。この溶液にブロモトリメチルシラン（１０ｍＬ，６５ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で９時間撹拌した。この溶液を濃縮し、粗生成物を粘稠液として得た。この粗生成物を少量の脱水メタノールで溶解し、窒素雰囲気下、脱水アセトンに滴下することにより、標題化合物を得た（２．１１ｇ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ=1.85 (s, 3H,CH 3-), 1.86-1.90(m, 2H, -NH-CH2-CH 2-CH2-N(CH3)2), 3.09 (s, 6H, -N+(CH 3)2-), 3.24-3.39(m, 2H, -NH-CH 2-CH2-CH2-N(CH3)2), 3.60-3.63 (m, 2H, -NH-CH2-CH2-CH 2-N(CH3)2), 3.73-3.86 (br, 2H, -O-CH2-CH 2-N), 4.23 (br, 2H, -CH 2-OP), 5.33, 5.69 (2s, 2H, C=CH2), 8.07(s, 1H, NH)
【化28】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ=1.85 (s, 3H,CH 3-), 1.86-1.90(m, 2H, -NH-CH2-CH 2-CH2-N(CH3)2), 3.09 (s, 6H, -N+(CH 3)2-), 3.24-3.39(m, 2H, -NH-CH 2-CH2-CH2-N(CH3)2), 3.60-3.63 (m, 2H, -NH-CH2-CH2-CH 2-N(CH3)2), 3.73-3.86 (br, 2H, -O-CH2-CH 2-N), 4.23 (br, 2H, -CH 2-OP), 5.33, 5.69 (2s, 2H, C=CH2), 8.07(s, 1H, NH)
【0143】
［実施例１：双性イオンポリマー］
実施例１－１：ＭＣＨＰホモポリマー
チューブ型反応器内でＭＣＨＰ（０．１９１ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（１．１ｍｇ、０．００６８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ溶液（０．６８ｍＬ）に溶解し、窒素を３０分間バブリングすることにより脱気し、凍結脱気及び窒素パージの際に系内の酸素を除去した。重合は７０℃で１６時間実施した。得られた生成物を、メタノール及び脱イオン水で１日ずつ、セルロース透析チューブ（３５００ＭＷＣＯ）によって精製し、凍結乾燥してＭＣＨＰポリマー（０．００２８ｇ、１５％）を得た。
1H NMR (400 MHz,methanol-d4): δ=1.8-2.0 (br, 4H,-CH2-CH2-), 3.28 (br, 6H, -N+(CH3)2-), 3.74 (br, 2H, -N+(CH3)2-CH 2 -CH2-OP), 3.85 (br, 2H, -O-CH2-CH 2 -N), 4.31 (br, 2H, -CH2-OP), 4.547 (br, 2H, -O-CH2-)
実施例１－１：ＭＣＨＰホモポリマー
チューブ型反応器内でＭＣＨＰ（０．１９１ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（１．１ｍｇ、０．００６８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ溶液（０．６８ｍＬ）に溶解し、窒素を３０分間バブリングすることにより脱気し、凍結脱気及び窒素パージの際に系内の酸素を除去した。重合は７０℃で１６時間実施した。得られた生成物を、メタノール及び脱イオン水で１日ずつ、セルロース透析チューブ（３５００ＭＷＣＯ）によって精製し、凍結乾燥してＭＣＨＰポリマー（０．００２８ｇ、１５％）を得た。
1H NMR (400 MHz,methanol-d4): δ=1.8-2.0 (br, 4H,-CH2-CH2-), 3.28 (br, 6H, -N+(CH3)2-), 3.74 (br, 2H, -N+(CH3)2-CH 2 -CH2-OP), 3.85 (br, 2H, -O-CH2-CH 2 -N), 4.31 (br, 2H, -CH2-OP), 4.547 (br, 2H, -O-CH2-)
【0144】
実施例１－２：ＭＣＨＰ－ＢＭＡ(ブチルメタクリレート)コポリマー
ＭＣＨＰの代わりに、ＭＣＨＰとＢＭＡを４０：６０のモル比で混合したモノマーを使用した点を除き、実施例１－１と同様に操作し、ＭＣＨＰ－ＢＭＡコポリマー（ｐ(ＭＣＨＰ－ｃｏ－ＢＭＡ)）を得た。得られたＭＣＨＰ－ＢＭＡコポリマーにおいて、ＭＣＨＰ単位とＢＭＡ単位とのモル比は、１３：８７である。
1H NMR (400 MHz,methanol-d4): δ=0.959 (br, 3H,CH 3 -CH2-), 1.42 (br, 2H, CH3-CH 2 -CH2-), 1.63 (br, 2H, -CH2-CH 2 -CH2-), 3.28 (br, 6H, -N+(CH3)2-), 3.74 (br, 2H, -N+(CH3)2-CH 2 -CH2-OP), 3.85 (br, 2H, -O-CH2-CH 2 -N), 3.97 (br, 2H, -CH2-CH2-CH 2 -O-), 4.31 (br, 2H, -CH 2 -OP), 4.48 (br, 2H, -O-CH2-)
ＭＣＨＰの代わりに、ＭＣＨＰとＢＭＡを４０：６０のモル比で混合したモノマーを使用した点を除き、実施例１－１と同様に操作し、ＭＣＨＰ－ＢＭＡコポリマー（ｐ(ＭＣＨＰ－ｃｏ－ＢＭＡ)）を得た。得られたＭＣＨＰ－ＢＭＡコポリマーにおいて、ＭＣＨＰ単位とＢＭＡ単位とのモル比は、１３：８７である。
1H NMR (400 MHz,methanol-d4): δ=0.959 (br, 3H,CH 3 -CH2-), 1.42 (br, 2H, CH3-CH 2 -CH2-), 1.63 (br, 2H, -CH2-CH 2 -CH2-), 3.28 (br, 6H, -N+(CH3)2-), 3.74 (br, 2H, -N+(CH3)2-CH 2 -CH2-OP), 3.85 (br, 2H, -O-CH2-CH 2 -N), 3.97 (br, 2H, -CH2-CH2-CH 2 -O-), 4.31 (br, 2H, -CH 2 -OP), 4.48 (br, 2H, -O-CH2-)
【0145】
実施例１－３：ＭＣＨＰ－ＢＭＡコポリマー及びＭＣＨＰ－ＤＩ(ジメチルイタコネート)コポリマー
実施例１－２と同様に操作し、ＭＣＨＰ単位とＢＭＡ単位とのモル比が２２：７８又は２９：７１であるＭＣＨＰ－ＢＭＡコポリマー、及びＭＣＨＰ単位とＤＩ単位とのモル比が１８：８２であるＭＣＨＰ－ＤＩコポリマー（ｐ(ＭＣＨＰ－ｃｏ－ＤＩ)）を製造した。
具体的には、Ｎ２交換後の枝付きフラスコ内の無水エタノール（８ｍＬ）にＭＣＨＰ（０．６ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（０．０６ｍｍｏｌ）、及びＢＭＡ（２．４ｍｍｏｌ）を溶解し、温度を７０℃に上昇して２４時間反応させた。得られたコポリマーをメタノールに溶解し、セルロース透析チューブ（３５００ＭＷＣＯ）によって精製し、エタノールに溶解してヘキサン中で沈殿させて、ＭＣＨＰ単位とＢＭＡ単位とのモル比が２２：７８あるＭＣＨＰ－ＢＭＡコポリマーを製造した。
ＭＣＨＰ０．９ｍｍｏｌ及びＢＭＡ２．１ｍｍｏｌを使用した点を除き、上記と同様に操作し、ＭＣＨＰ単位とＢＭＡ単位とのモル比が２９：７１であるＭＣＨＰ－ＢＭＡコポリマーを製造した。
ＢＭＡの代わりにＤＩを使用し、無水エタノールの代わりに、脱イオン水：メタノール＝４：６（容積比）の混合液を使用した点を除き、上記と同様に操作し、ＭＣＨＰ単位とＤＩ単位とのモル比が１８：８２であるＭＣＨＰ－ＤＩコポリマーを製造した。
1H NMR (500 MHz,methanol-d4): δ= 1.2-1.5 (br, 2H,-C-CH2-C-),3.24 (br, 6H, -N+(CH3)2-), 3.62 (br, 3H, -O-CH3), 3.74 (br, 2H, -N+(CH3)2-CH2-CH2-OP), 4.26 (br, 2H, -CH2-OP), 4.34 (br, 2H, -O-CH2-)
なお、上記と同様に、コントロールとして、ＢＭＡホモポリマー（ｐ(ＢＭＡ)）、ＭＰＣ単位とＢＭＡ単位とのモル比が２９：７１であるＭＰＣ－ＢＭＡコポリマー（ｐ(ＭＰＣ－ｃｏ－ＢＭＡ)）、及びＤＩホモポリマー（ｐ(ＤＩ)）を製造した。
実施例１－２と同様に操作し、ＭＣＨＰ単位とＢＭＡ単位とのモル比が２２：７８又は２９：７１であるＭＣＨＰ－ＢＭＡコポリマー、及びＭＣＨＰ単位とＤＩ単位とのモル比が１８：８２であるＭＣＨＰ－ＤＩコポリマー（ｐ(ＭＣＨＰ－ｃｏ－ＤＩ)）を製造した。
具体的には、Ｎ２交換後の枝付きフラスコ内の無水エタノール（８ｍＬ）にＭＣＨＰ（０．６ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（０．０６ｍｍｏｌ）、及びＢＭＡ（２．４ｍｍｏｌ）を溶解し、温度を７０℃に上昇して２４時間反応させた。得られたコポリマーをメタノールに溶解し、セルロース透析チューブ（３５００ＭＷＣＯ）によって精製し、エタノールに溶解してヘキサン中で沈殿させて、ＭＣＨＰ単位とＢＭＡ単位とのモル比が２２：７８あるＭＣＨＰ－ＢＭＡコポリマーを製造した。
ＭＣＨＰ０．９ｍｍｏｌ及びＢＭＡ２．１ｍｍｏｌを使用した点を除き、上記と同様に操作し、ＭＣＨＰ単位とＢＭＡ単位とのモル比が２９：７１であるＭＣＨＰ－ＢＭＡコポリマーを製造した。
ＢＭＡの代わりにＤＩを使用し、無水エタノールの代わりに、脱イオン水：メタノール＝４：６（容積比）の混合液を使用した点を除き、上記と同様に操作し、ＭＣＨＰ単位とＤＩ単位とのモル比が１８：８２であるＭＣＨＰ－ＤＩコポリマーを製造した。
1H NMR (500 MHz,methanol-d4): δ= 1.2-1.5 (br, 2H,-C-CH2-C-),3.24 (br, 6H, -N+(CH3)2-), 3.62 (br, 3H, -O-CH3), 3.74 (br, 2H, -N+(CH3)2-CH2-CH2-OP), 4.26 (br, 2H, -CH2-OP), 4.34 (br, 2H, -O-CH2-)
なお、上記と同様に、コントロールとして、ＢＭＡホモポリマー（ｐ(ＢＭＡ)）、ＭＰＣ単位とＢＭＡ単位とのモル比が２９：７１であるＭＰＣ－ＢＭＡコポリマー（ｐ(ＭＰＣ－ｃｏ－ＢＭＡ)）、及びＤＩホモポリマー（ｐ(ＤＩ)）を製造した。
【0146】
［実施例２：フィルム］
実施例１－１及び１－２で得られたポリマーを用い、０．１ｇ／ｍＬのポリマー溶液（溶媒：エタノール）を調製し、このポリマー溶液をガラス基板にキャストし、室温にて一日乾燥することにより、フィルムを作製した。また、実施例１－３で得られたポリマーを用い、４０ｍｇ／ｍＬのポリマー溶液（溶媒：エタノール）を調製し、このポリマー溶液をガラス基板にキャストし、室温にて一日乾燥することにより、フィルムを作製した。
実施例１－１及び１－２で得られたポリマーを用い、０．１ｇ／ｍＬのポリマー溶液（溶媒：エタノール）を調製し、このポリマー溶液をガラス基板にキャストし、室温にて一日乾燥することにより、フィルムを作製した。また、実施例１－３で得られたポリマーを用い、４０ｍｇ／ｍＬのポリマー溶液（溶媒：エタノール）を調製し、このポリマー溶液をガラス基板にキャストし、室温にて一日乾燥することにより、フィルムを作製した。
【0147】
［実施例３：ポリマーブラシ（ＳＩ－ＡＴＲＰ）］
ガラスウエハを１．０ｃｍ×２．０ｃｍ片に切断し、エタノール、水、アセトン、及びエタノールの順に５分ずつ超音波処理することにより洗浄し、酸素プラズマにより１０分間エッチングした。
(３－トリメトキシシリル)プロピル２－ブロモ－２－メチルプロピオネート(ＴＳＢＭ)（０．０４５ｍｍｏｌ、０．０１２ｍＬ）を開始剤として使用し、ガラスウエハ上に均質な開始剤単層を得た。
３ｍｍｏｌの改質剤［ＭＰＣ（東京化成工業社製、商品名「２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン」）、ＭＣＨＰ、又はＭＡＣＨＰ］、ＴＳＢＭ単層を有するガラスウエハ、臭化銅（Ｉ）（０．１２ｍｍｏｌ、０．０１７ｇ）、及び２，２’－ビピリジル（０．３ｍｍｏｌ、０．０４７ｇ）を２００ｍＬのへそ付きフラスコに加え、窒素雰囲気に置換した。これに、溶媒としてのメタノール及び水（メタノール：水＝１：１）、続けてエチル ２－ブロモイソブチレート(ＥＢＩＢ)（０．１２ｍｍｏｌ、０．０１８ｍＬ）を加え、室温で２４時間振盪し、ＭＰＣ改質ガラスウエハ（Ｓｉ－ｐ(ＭＰＣ)）、ＭＣＨＰ改質ガラスウエハ（Ｓｉ－ｐ(ＭＣＨＰ)）、及びＭＡＣＨＰ改質ガラスウエハ（Ｓｉ－ｐ(ＭＡＣＨＰ)）を得た。
ガラスウエハを１．０ｃｍ×２．０ｃｍ片に切断し、エタノール、水、アセトン、及びエタノールの順に５分ずつ超音波処理することにより洗浄し、酸素プラズマにより１０分間エッチングした。
(３－トリメトキシシリル)プロピル２－ブロモ－２－メチルプロピオネート(ＴＳＢＭ)（０．０４５ｍｍｏｌ、０．０１２ｍＬ）を開始剤として使用し、ガラスウエハ上に均質な開始剤単層を得た。
３ｍｍｏｌの改質剤［ＭＰＣ（東京化成工業社製、商品名「２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン」）、ＭＣＨＰ、又はＭＡＣＨＰ］、ＴＳＢＭ単層を有するガラスウエハ、臭化銅（Ｉ）（０．１２ｍｍｏｌ、０．０１７ｇ）、及び２，２’－ビピリジル（０．３ｍｍｏｌ、０．０４７ｇ）を２００ｍＬのへそ付きフラスコに加え、窒素雰囲気に置換した。これに、溶媒としてのメタノール及び水（メタノール：水＝１：１）、続けてエチル ２－ブロモイソブチレート(ＥＢＩＢ)（０．１２ｍｍｏｌ、０．０１８ｍＬ）を加え、室温で２４時間振盪し、ＭＰＣ改質ガラスウエハ（Ｓｉ－ｐ(ＭＰＣ)）、ＭＣＨＰ改質ガラスウエハ（Ｓｉ－ｐ(ＭＣＨＰ)）、及びＭＡＣＨＰ改質ガラスウエハ（Ｓｉ－ｐ(ＭＡＣＨＰ)）を得た。
【0148】
試験例１：ラマンスペクトル
スライドガラス、ＴＳＢＭ単層を有するガラスウエハ（単に「ＴＳＢＭ」と称する）、Ｓｉ－ｐ(ＭＣＨＰ)、及びＳｉ－ｐ(ＭＰＣ)について、レーザーラマン顕微鏡（Technospex社製、uRaman-532）により、ラマンスペクトルを測定した。結果を図１に示す。
スライドガラス、ＴＳＢＭ単層を有するガラスウエハ（単に「ＴＳＢＭ」と称する）、Ｓｉ－ｐ(ＭＣＨＰ)、及びＳｉ－ｐ(ＭＰＣ)について、レーザーラマン顕微鏡（Technospex社製、uRaman-532）により、ラマンスペクトルを測定した。結果を図１に示す。
【0149】
Ｓｉ－ｐ(ＭＰＣ)では、１０９０ｃｍ－１にピークが観測された。当該ピークは、ＭＰＣにおけるＯ－Ｐ－Ｏの対称伸長振動を表す。
Ｓｉ－ｐ(ＭＣＨＰ)では、９１７ｃｍ－１にピークが観測された。当該ピークは、ＭＣＨＰにおけるＰ－Ｏ－ＨのＰＯ伸長振動を表す。
なお、ＴＳＢＭの５８２ｃｍ－１は、Ｃ－Ｂｒによるものである。
Ｓｉ－ｐ(ＭＣＨＰ)では、９１７ｃｍ－１にピークが観測された。当該ピークは、ＭＣＨＰにおけるＰ－Ｏ－ＨのＰＯ伸長振動を表す。
なお、ＴＳＢＭの５８２ｃｍ－１は、Ｃ－Ｂｒによるものである。
【0150】
試験例２：接触角（ＷＣＡ）
スライドガラス（ＳＧ）、ＴＳＢＭ、Ｓｉ－ｐ(ＭＰＣ)、Ｓｉ－ｐ(ＭＣＨＰ)、及びＳｉ－ｐ(ＭＡＣＨＰ)について、自動接触角計（協和界面科学社製、DMe-201）を用いて、水又はバッファーに対する接触角を次のように測定した。
水に対する接触角は、５μＬの滴下量のＭｉｌｉ－Ｑ水を用いて室温で測定した。
バッファーに対する接触角は、下表に示すバッファーを調製し、５μＬの滴下量を用いて室温で測定した。
スライドガラス（ＳＧ）、ＴＳＢＭ、Ｓｉ－ｐ(ＭＰＣ)、Ｓｉ－ｐ(ＭＣＨＰ)、及びＳｉ－ｐ(ＭＡＣＨＰ)について、自動接触角計（協和界面科学社製、DMe-201）を用いて、水又はバッファーに対する接触角を次のように測定した。
水に対する接触角は、５μＬの滴下量のＭｉｌｉ－Ｑ水を用いて室温で測定した。
バッファーに対する接触角は、下表に示すバッファーを調製し、５μＬの滴下量を用いて室温で測定した。
【0151】
【表1】
【0152】
【0153】
スライドガラスの静的水接触角は、約４６．３°であるのに対し、Ｓｉ－ｐ(ＭＰＣ)及びＳｉ－ｐ(ＭＣＨＰ)は、スライドガラスよりも親水性であり、静的水接触角は、それぞれ、約３７．８°及び２２．７°であった。このことから、Ｓｉ－ｐ(ＭＣＨＰ)は、水性条件で極めて親水性の高い表面となることが分かる。
【0154】
バッファーに対する接触角から、Ｓｉ－ｐ(ＭＣＨＰ)及びＳｉ－ｐ(ＭＡＣＨＰ)は、スライドガラス、Ｓｉ－ｐ(ＴＳＢＭ)、及びＳｉ－ｐ(ＭＰＣ)に比べて、より親水性であり、種々のｐＨに対してより安定であることが分かる。例えば、ｐＨが３．８から１．０に低下するにつれて、Ｓｉ－ｐ(ＭＰＣ)は、接触角が大きく変化（上昇）するのに対し、Ｓｉ－ｐ(ＭＣＨＰ)及びＳｉ－ｐ(ＭＡＣＨＰ)は、接触角がほとんど変化しない。
【0155】
試験例３：タンパク質吸着
０．１Ｍ、ｐＨ９．０の炭酸ナトリウムバッファーに２ｍｇ／ｍｌのタンパク質（フィブリノーゲン）を含む溶液を調製した。これとは別に、ＦＩＴＣ（フルオレセインイソチオシアネート）を濃度が１ｍｇ／ｍＬとなるようにＤＭＳＯに溶解した。穏やかにタンパク質溶液を撹拌しながら、タンパク質溶液１ｍＬずつ５０μＬのＦＩＴＣ溶液を加え、５ｍＬのアリコートとした。必要量のＦＩＴＣ溶液を加えた後、４℃の暗所で８時間反応をインキュベートした。ｐＨ７．４のＰＢＳ、透析膜（富士フイルム和光純薬社製、ダイアライシスメンブラン、サイズ２７）を用いて０～５℃で一晩透析を２回行い、ＦＩＴＣ標識フィブリノーゲンＰＢＳ溶液を得た。また、ｐＨ７．４のＰＢＳの代わりに、ｐＨ２．８のＭｃｌｌｖａｉｎｅバッファーを使用し、上記と同様に操作し、ＦＩＴＣ標識フィブリノーゲンＭｃｌｌｖａｉｎｅバッファー溶液を得た。
０．１Ｍ、ｐＨ９．０の炭酸ナトリウムバッファーに２ｍｇ／ｍｌのタンパク質（フィブリノーゲン）を含む溶液を調製した。これとは別に、ＦＩＴＣ（フルオレセインイソチオシアネート）を濃度が１ｍｇ／ｍＬとなるようにＤＭＳＯに溶解した。穏やかにタンパク質溶液を撹拌しながら、タンパク質溶液１ｍＬずつ５０μＬのＦＩＴＣ溶液を加え、５ｍＬのアリコートとした。必要量のＦＩＴＣ溶液を加えた後、４℃の暗所で８時間反応をインキュベートした。ｐＨ７．４のＰＢＳ、透析膜（富士フイルム和光純薬社製、ダイアライシスメンブラン、サイズ２７）を用いて０～５℃で一晩透析を２回行い、ＦＩＴＣ標識フィブリノーゲンＰＢＳ溶液を得た。また、ｐＨ７．４のＰＢＳの代わりに、ｐＨ２．８のＭｃｌｌｖａｉｎｅバッファーを使用し、上記と同様に操作し、ＦＩＴＣ標識フィブリノーゲンＭｃｌｌｖａｉｎｅバッファー溶液を得た。
【0156】
ｐＨ７．４でのＳｉ－ｐ(ＭＰＣ)とＳｉ－ｐ(ＭＣＨＰ)との比較
スライドガラス、Ｓｉ－ｐ(ＭＰＣ)、及びＳｉ－ｐ(ＭＣＨＰ)について、ｐＨ７．４のＰＢＳで超音波処理し、３７℃、５％ＣＯ２の条件で一晩インキュベートした。これらを、上記のＦＩＴＣ標識フィブリノーゲンＰＢＳ溶液中で６０分間インキュベートし、ＰＢＳで洗浄した後、蛍光顕微鏡を用いて観察した。蛍光顕微鏡の観察写真を図４（Ａ）に示し、蛍光強度（タンパク質の吸着量に相当）を図５に示す。
スライドガラス、Ｓｉ－ｐ(ＭＰＣ)、及びＳｉ－ｐ(ＭＣＨＰ)について、ｐＨ７．４のＰＢＳで超音波処理し、３７℃、５％ＣＯ２の条件で一晩インキュベートした。これらを、上記のＦＩＴＣ標識フィブリノーゲンＰＢＳ溶液中で６０分間インキュベートし、ＰＢＳで洗浄した後、蛍光顕微鏡を用いて観察した。蛍光顕微鏡の観察写真を図４（Ａ）に示し、蛍光強度（タンパク質の吸着量に相当）を図５に示す。
【0157】
【0158】
スライドガラス上のタンパク質の吸着量は、Ｓｉ－ｐ(ＭＣＨＰ)及びＳｉ－ｐ(ＭＰＣ)上のタンパク質の吸着量に比べて著しく多い。また、スライドガラス上のタンパク質の吸着面積も、Ｓｉ－ｐ(ＭＣＨＰ)及びＳｉ－ｐ(ＭＰＣ)上のタンパク質の吸着面積に比べて著しく大きい。Ｓｉ－ｐ(ＭＣＨＰ)は、タンパク質の吸着量が最も少なく、吸着面積も約５％と低く、生体適合性に優れることが分かる。
【0159】
ｐＨ２．８でのＳｉ－ｐ(ＭＰＣ)とＳｉ－ｐ(ＭＣＨＰ)との比較
ガラス（Ｐｌａｎｅ）、Ｓｉ－ｐ(ＭＰＣ)、及びＳｉ－ｐ(ＭＣＨＰ)について、ｐＨ２．８のＭｃｌｌｖａｉｎｅバッファーで超音波処理し、３７℃、５％ＣＯ２の条件で一晩インキュベートした。これらを、上記のＦＩＴＣ標識フィブリノーゲンＭｃｌｌｖａｉｎｅバッファー溶液中で６０分間インキュベートし、ＰＢＳで洗浄した後、蛍光顕微鏡を用いて観察した。蛍光顕微鏡の観察写真を図６に示し、蛍光強度及びタンパク質の吸着面積を図７に示す。
ガラス（Ｐｌａｎｅ）、Ｓｉ－ｐ(ＭＰＣ)、及びＳｉ－ｐ(ＭＣＨＰ)について、ｐＨ２．８のＭｃｌｌｖａｉｎｅバッファーで超音波処理し、３７℃、５％ＣＯ２の条件で一晩インキュベートした。これらを、上記のＦＩＴＣ標識フィブリノーゲンＭｃｌｌｖａｉｎｅバッファー溶液中で６０分間インキュベートし、ＰＢＳで洗浄した後、蛍光顕微鏡を用いて観察した。蛍光顕微鏡の観察写真を図６に示し、蛍光強度及びタンパク質の吸着面積を図７に示す。
【0160】
ｐ(ＢＭＡ)とｐ(ＭＣＨＰ－ｃｏ－ＢＭＡ)との比較
実施例２で得られたｐ(ＭＣＨＰ－ｃｏ－ＢＭＡ)フィルムを表面に形成したガラス、及びコントロールとしてｐ(ＢＭＡ)フィルムを表面に形成したガラスについて、上記と同様にタンパク質吸着試験を行った。蛍光顕微鏡の観察写真を図８に示し、蛍光強度及びタンパク質の吸着面積を図９に示す。
実施例２で得られたｐ(ＭＣＨＰ－ｃｏ－ＢＭＡ)フィルムを表面に形成したガラス、及びコントロールとしてｐ(ＢＭＡ)フィルムを表面に形成したガラスについて、上記と同様にタンパク質吸着試験を行った。蛍光顕微鏡の観察写真を図８に示し、蛍光強度及びタンパク質の吸着面積を図９に示す。
【0161】
ｐ(ＭＣＨＰ－ｃｏ－ＢＭＡ)フィルムは、ｐ(ＢＭＡ)フィルムに比べて、タンパク質の吸着量が著しく少なく、タンパク質の吸着面積も小さく、生体適合性に優れることが分かる。
【0162】
ｐ(ＭＰＣ－ｃｏ－ＢＭＡ)とｐ(ＭＣＨＰ－ｃｏ－ＢＭＡ)との比較、及びｐ(ＤＩ)とｐ(ＭＣＨＰ－ｃｏ－ＤＩ)との比較
実施例２で得られたｐ(ＭＣＨＰ－ｃｏ－ＢＭＡ)フィルムを表面に形成したガラス、及びｐ(ＭＣＨＰ－ｃｏ－ＤＩ)フィルムを表面に形成したガラス、並びにコントロールとしてｐ(ＢＭＡ)フィルムを表面に形成したガラス、及びｐ(ＤＩ)フィルムを表面に形成したガラスについて、上記と同様にタンパク質吸着試験を行った。蛍光強度及びタンパク質の吸着面積を図１０に示す。
実施例２で得られたｐ(ＭＣＨＰ－ｃｏ－ＢＭＡ)フィルムを表面に形成したガラス、及びｐ(ＭＣＨＰ－ｃｏ－ＤＩ)フィルムを表面に形成したガラス、並びにコントロールとしてｐ(ＢＭＡ)フィルムを表面に形成したガラス、及びｐ(ＤＩ)フィルムを表面に形成したガラスについて、上記と同様にタンパク質吸着試験を行った。蛍光強度及びタンパク質の吸着面積を図１０に示す。
【0163】
ｐ(ＭＣＨＰ－ｃｏ－ＢＭＡ)フィルムは、ｐ(ＭＰＣ－ｃｏ－ＢＭＡ)フィルムに比べて、タンパク質の吸着量及び吸着面積が低減されており、生体適合性に優れることが分かる。また、共重合させる他のモノマーとして、ＢＭＡの代わりに、ＤＩを用いても、タンパク質の吸着量及び吸着面積を低減することができ、生体適合性に優れることが分かる。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】