7647116 外用医薬組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2025-03-10

(45)【発行日】2025-03-18

(54)【発明の名称】外用医薬組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/506 20060101AFI20250311BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20250311BHJP

   A61K 47/10 20170101ALI20250311BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20250311BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20250311BHJP

   A61P 17/14 20060101ALI20250311BHJP

   A61K 8/34 20060101ALN20250311BHJP

   A61K 8/49 20060101ALN20250311BHJP

   A61K 8/60 20060101ALN20250311BHJP

   A61Q 7/00 20060101ALN20250311BHJP

【ＦＩ】

A61K31/506

A61K9/08

A61K47/10

A61K47/12

A61K47/26

A61P17/14

A61K8/34

A61K8/49

A61K8/60

A61Q7/00

【請求項の数】 11

(21)【出願番号】P 2021008001

(22)【出願日】2021-01-21

(65)【公開番号】P2021123587

(43)【公開日】2021-08-30

【審査請求日】2024-01-15

(31)【優先権主張番号】P 2020014251

(32)【優先日】2020-01-31

(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000002819

【氏名又は名称】大正製薬株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110001508

【氏名又は名称】弁理士法人 津国

(72)【発明者】

【氏名】坂本 小織

(72)【発明者】

【氏名】田中 大之

【審査官】春日 淳一

(56)【参考文献】

【文献】特開２０１９－０７３５０５（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２０１８－１９９７３９（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２０１９－１４２８５１（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第９９／０６１０５９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特開２００９－０９１３２５（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２０００－２６４８２０（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ，Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

（ａ）５ｗ／ｖ％以上のミノキシジル、（ｂ）グリチルリチン酸二カリウム、（ｃ）多価アルコール、及び（ｄ）水を含有することを特徴とする外用医薬組成物（但し、該外用組成物の０．１ｍＬ～２ｍＬが単回使用容器に収容されてなる外用組成物を除く）。

【請求項2】

多価アルコールが、１,３－ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、及びポリエチレングリコールからなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１に記載の外用医薬組成物。

【請求項3】

多価アルコールの含有量が、５～３０ｗ／ｖ％である、請求項１又は２に記載の外用医薬組成物。

【請求項4】

さらに低級アルコールを含有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の外用医薬組成物。

【請求項5】

低級アルコールが炭素数１～５の低級アルコールである、請求項４に記載の外用組成物。

【請求項6】

さらにｐＨ調整剤を含有する、請求項１～５のいずれか一項に記載の外用医薬組成物。

【請求項7】

ｐＨ調整剤が、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、酒石酸、リン酸、塩酸、及び硫酸からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項６に記載の外用医薬組成物。

【請求項8】

水の含有量が、５～７５ｗ／ｗ％である、請求項１に記載の外用医薬組成物。

【請求項9】

剤形が、液剤、ローション剤、トニック剤、ゲル剤、又はエアゾール剤である、請求項１～８のいずれか一項に記載の外用医薬組成物。

【請求項10】

５ｗ／ｖ％以上のミノキシジルを含有する外用医薬組成物の製造のためのグリチルリチン酸二カリウムの使用（但し、該外用組成物の０．１ｍＬ～２ｍＬが単回使用容器に収容されてなる外用組成物を除く）。

【請求項11】

５ｗ／ｖ％以上のミノキシジルを含有する外用医薬組成物の肌なじみを向上させるためのグリチルリチン酸二カリウムの使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ミノキシジルを配合した外用医薬組成物に関する。

【0002】

ミノキシジルは化学名を６－（１－ピペリジニル）－２、４－ピリミジンジアミン－３－オキサイドと称し、育毛剤としての適応が知られており（特許文献１）、優れた育毛・発毛効果を発揮する薬剤として多数の報告がある。ミノキシジルを配合した育毛剤に求められる基本的な性能は、頭皮からのミノキシジルの吸収性に優れることである（特許文献２）。
ミノキシジルを含有する製剤中のミノキシジルが頭皮から効率的に吸収されるためには、製剤中のミノキシジルが溶解状態で存在し、結晶などが生じないことが好ましい。そして、ミノキシジルを含有する製剤が頭皮の表面になじみ、広がることが重要である。しかし、水分を多く含む製剤は疎水的な皮膚との間に表面自由エネルギーが働くため、滴の状態を保ち、肌表面に広がりにくい。肌なじみを向上する技術として、例えばポリエーテル変性シリコーン又はポリグリセリン変性シリコーン、及びショ糖脂肪酸エステルを利用する方法が提案されている（特許文献３）。また、特許文献４には、ミノキシジルの濃度が高まると、頭皮に製剤が広がる感じが悪化することが示されている。
しかしながら、上記特許文献１～４のいずれにも、肌なじみがよいミノキシジル含有外用医薬組成物である本発明を得るために、本発明の構成を採用することを示唆するような記載はない。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0003】

【文献】米国特許第４１３９６１９号明細書

【文献】特開平１１－３４９４５１号公報

【文献】特開２０１６－８４３２３号公報

【文献】特開２０１９－１４２８５１号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

本発明は、肌なじみがよい、ミノキシジル含有外用医薬組成物を提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0005】

上記課題を解決するために、本発明は、（ａ）５ｗ／ｖ％以上のミノキシジル、（ｂ）グリチルリチン酸二カリウム、（ｃ）多価アルコール、（ｄ）水を含有する外用医薬組成物を提供する。
すなわち本発明は、
（１）（ａ）５ｗ／ｖ％以上のミノキシジル、（ｂ）グリチルリチン酸二カリウム、（ｃ）多価アルコール、及び（ｄ）水を含有することを特徴とする外用医薬組成物、
（２）多価アルコールが、１,３－ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、及びポリエチレングリコールからなる群から選択される少なくとも１種である、（１）に記載の外用医薬組成物、
（３）多価アルコールの含有量が、５～３０ｗ／ｖ％である（１）又は（２）に記載の外用医薬組成物、
（４）さらに低級アルコールを含有する、（１）～（３）のいずれかに記載の外用医薬組成物、
（５）低級アルコールが炭素数１～５の低級アルコールである、（４）に記載の外用医薬組成物、
（６）さらにｐＨ調整剤を含有する、（１）～（４）のいずれかに記載の外用医薬組成物、
（７）ｐＨ調整剤が、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、酒石酸、リン酸、塩酸、及び硫酸からなる群から選択される少なくとも１種である、（６）に記載の外用医薬組成物、
（８）水の含有量が、５～７５ｗ／ｗ％である、（１）に記載の外用医薬組成物、
（９）剤形が、液剤、ローション剤、トニック剤、ゲル剤、又はエアゾール剤である、（１）～（８）のいずれかに記載の外用医薬組成物、
（１０）５ｗ／ｖ％以上のミノキシジルを含有し、好ましくはさらに多価アルコールを含有する外用医薬組成物の製造のためのグリチルリチン酸二カリウムの使用、
（１１）５ｗ／ｖ％以上のミノキシジルを含有し、好ましくはさらに多価アルコールを含有する外用医薬組成物の肌なじみを向上させるためのグリチルリチン酸二カリウムの使用、
である。

【発明の効果】

【0006】

本発明により、（ａ）５ｗ／ｖ％以上のミノキシジル、（ｂ）グリチルリチン酸二カリウム、（ｃ）多価アルコール、（ｄ）水を併用して配合することにより、肌なじみに優れたミノキシジル含有外用医薬組成物を提供することが可能になった。

【発明を実施するための形態】

【0007】

本発明の外用医薬組成物において用いるミノキシジルは、通常医薬品に用いられる品質のものを適宜使用することができる。また、本発明に用いるミノキシジルの含有量は、外用医薬組成物全体に対して、５～１５ｗ／ｖ％が好ましく、より好ましくは５～１０ｗ／ｖ％である。本発明における外用医薬組成物において、ミノキシジルの含有量が多くなるにつれ肌なじみの課題も大きくなるため、外用医薬組成物中におけるミノキシジルの濃度が高いほど、本発明を実施する意義が大きい。

【0008】

本発明のグリチルリチン酸二カリウムは、通常医薬品に用いられる品質のものを適宜使用することができる。本発明においてグリチルリチン酸二カリウムの含有量は、本発明の効果の点から本発明の外用医薬組成物中好ましくは０．０１～１０ｗ／ｖ％であり、より好ましくは０．１～５ｗ／ｖ％である。

【0009】

本発明の多価アルコールの例としては、１,３－ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール等が挙げられ、好ましいのは１，３-ブチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリンであり、より好ましいのは１，３-ブチレングリコール、プロピレングリコールであり、これらを１種又は２種以上組み合わせてもよい。このうち最も好ましいのは、ミノキシジルとグリチルリチン酸二カリウムの両成分の溶解性の観点から、１,３-ブチレングリコールとプロピレングリコールの併用である。本発明において多価アルコールの含有量は、本発明の効果の点から本発明の外用医薬組成物中好ましくは３ｗ／ｖ％以上、より好ましくは５ｗ／ｖ％以上、より好ましくは８ｗ／ｖ％以上、より好ましくは１０ｗ／ｖ％以上であり、さらに好ましくは１２ｗ／ｖ％以上であり、上限はべたつきが少なくなるなどの使用感も考慮すると３０ｗ／ｖ％以下が好ましい。

【0010】

本発明の水の含有量は、本発明の効果の点から本発明の外用医薬組成物中１～７５ｗ／ｗ％が好ましく、より好ましくは５～５０ｗ／ｗ％であり、更に好ましくは８～３０ｗ／ｗ％、最も好ましくは１５～３０ｗ／ｗ％である。本発明の外用医薬組成物中の水の含有量の測定は、カール・フィッシャー法により行うことができる。

【0011】

本発明の外用医薬組成物には必要によりｐＨ調整剤を配合することができる。ｐＨ調整剤の例としては、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、酒石酸などの有機酸やリン酸、塩酸、硫酸などの無機酸を挙げることができ、好ましいのはミノキシジルとグリチルリチン酸二カリウムの両成分の溶解性の観点から、酒石酸である。本発明の外用医薬組成物のｐＨは、５～８、より好ましくは５．６～７、さらに好ましくは６～７に調整することが好ましい。

【0012】

本発明の外用医薬組成物には必要により低級アルコールを配合することができる。低級アルコールの例としては、炭素数１～５のものが好ましく、例えばエタノールやイソプロパノールなどが好ましい。低級アルコールは２種以上を組み合わせて使用しても良い。本発明の外用医薬組成物中の低級アルコールの含有量は、全組成物中２０ｗ／ｖ％以上が好ましく、より好ましくは３０ｗ／ｖ％以上であり、更に好ましくは３５ｗ／ｖ％以上である。上限は８０ｗ／ｖ％が好ましい。

【0013】

本発明の外用医薬組成物は、更に必要により界面活性剤を配合することができる。しかしながら、界面活性剤の添加は、使用感やミノキシジルの皮膚吸収に影響を与える可能性があるため、 実質的に界面活性剤を含まないものとすることが好ましい。

【0014】

本発明の外用医薬組成物は、上記した各成分の他に、本発明の効果を損なわない範囲で、必要により活性成分や補助成分を加えることができる。本発明の外用医薬組成物に添加、配合することが好ましい薬効成分としては、メントール、ビタミンＥアセテート、ヒノキチオール、塩酸ピリドキシン、グリチルレチン酸、塩酸ジフェンヒドラミンから成る群より選ばれた１種又は２種以上の成分が挙げられる。これらの添加量には、特に制約はなく、使用感やミノキシジルの安定性又は溶剤系組成等を考慮しながら実験的に定めることができる。

【0015】

本発明の外用医薬組成物においては、上記した成分の他、本発明の効果を損なわない範囲で、一般の外用剤に用いられる種々の活性成分や補助成分を配合することができる。例えば、賦形剤、育毛成分（６－ベンジルアミノプリン、アデノシン、ペンタデカン酸グリセリド、何首鳥等）、血管拡張剤（塩化カルプロニウム、ニコチン酸ベンジル、センブリ抽出液、オタネニンジンエキス、チクセツニンジンチンキ、トウガラシチンキ等）、抗ヒスタミン剤（塩酸イソチペンジル等）、抗炎症剤（グアイアズレン等）、角質溶解剤（サリチル酸等）、殺菌剤（グルコン酸クロルヘキシジン、イソプロピルメチルフェノール、第４級アンモニウム塩、ピロクトンオラミン等）、保湿剤（ヒアルロン酸又はその塩、コンドロイチン硫酸等）、各種動植物（イチイ、ボタンピ、カンゾウ、オトギリソウ、附子、ビワ、カワラヨモギ、コンフリー、アシタバ、サフラン、サンシシ、ローズマリー、セージ、モッコウ、セイモッコウ、ホップ、プラセンタ、ノコギリヤシ、パンプキンシード等）の抽出物、ビタミン類（アスコルビン酸、硝酸チアミン、シアノコバラミン、ビオチン等）、抗酸化剤（ジブチルヒドロキシトルエン、ピロ亜硫酸ナトリウム、トコフェロール、エデト酸ナトリウム、アスコルビン酸、イソプロピルガレート等）、溶解補助剤（アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、各種植物油、各種動物油、アルキルグリセリルエーテル、炭化水素類等）、代謝賦活剤、ゲル化剤（水溶性高分子等）、粘着剤、香料、清涼化剤（ハッカ油、カンフル等）、染料等の通常使用される成分を配合することができる。

【0016】

また、本発明の外用医薬組成物は、液状の剤形であることが好ましく、液剤、ローション剤、トニック剤、ゲル剤、エアゾール剤などの適当な外用医薬組成物とすることができ、好ましくは液剤、ローション剤、トニック剤である。

【0017】

本発明の外用医薬組成物の調製は、常法に従い、上記各成分を含有することにより調製される。

【0018】

かくして得られる本発明の外用医薬組成物は、頭髪用剤、睫毛用剤、眉毛用剤等の皮膚適用製剤等として使用することができる。

【0019】

以下に、実施例、比較例、参考例、及び試験例を記載し、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれら実施例等により何ら制約されるものではない。なお、実施例、比較例、及び参考例の水分含量はカール・フィッシャー水分計により測定した。

【実施例】

【0020】

（実施例１）
ミノキシジル５ｇ、グリチルリチン酸二カリウム０．１ｇ、１，３－ブチレングリコール１４ｇ、プロピレングリコール１１g、エタノール４０ｇ、酒石酸適量、精製水で全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してｐＨ６．５５の液剤を得た。

【0021】

（比較例１）
ミノキシジル５ｇ、１，３－ブチレングリコール１４ｇ、プロピレングリコール１１g、エタノール４０ｇ、酒石酸適量、精製水で全量を１００ｍＬとし撹拌溶解してｐＨ６．５４の液剤を得た。

【0022】

実施例１、比較例１の処方及び調製後の水分含量、ｐＨを表１に示す。

【0023】

【表1】

【0024】

（肌なじみ評価）
実施例１、比較例１の各試験液をマイクロピペット（エッペンドルフ社製）を用いて１００μＬ量り取り、バイオスキンプレート（＃４０、ビューラックス社製）上に滴下した。滴下３０秒後、広がった液の長径と短径を測定し、掛け合わせた値を肌なじみのスコアとした。下記［式１］に従い、肌なじみ改善率を算出した。算出した結果は、表２に示す。
［式１］肌なじみ改善率（％）＝（各試験液の肌なじみスコア／比較例１の肌なじみスコア）×１００

【0025】

【表2】

表２に示した通り、（ｂ）成分を含有していない比較例１の組成物に対して、本発明の実施例１の組成物は肌なじみが改善した。

【0026】

（参考例１）
ミノキシジル１ｇ、１，３－ブチレングリコール１０ｇ、エタノール６０ｇ、リン酸適量、精製水で全量を１００ｍＬとし撹拌溶解してｐＨ５．８１の外用医薬組成物（液剤）を得た。
（参考例２）
ミノキシジル５ｇ、１，３－ブチレングリコール１０ｇ、エタノール６０ｇ、リン酸適量、精製水で全量を１００ｍＬとし撹拌溶解してｐＨ６．１３の外用医薬組成物（液剤）を得た。

【0027】

参考例１及び２の処方及び調製後の水分含量、ｐＨを表３に示す。

【0028】

【表3】

【0029】

参考例１及び参考例２の肌なじみ評価を実施した結果，参考例２の肌なじみスコアは参考例１と比較して８８％と低く，ミノキシジルの濃度が高い程肌なじみが悪くなるという結果が得られた。

【0030】

（実施例２）
ミノキシジル５ｇ、グリチルリチン酸二カリウム０．１ｇ、１，３－ブチレングリコール１０ｇ、精製水２０ｇ、リン酸適量、エタノールで全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してｐＨ５．９８の外用医薬組成物（液剤）を得た。

【0031】

（比較例２）
ミノキシジル５ｇ、１，３－ブチレングリコール１０ｇ、精製水２０ｇ、リン酸適量、エタノールで全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してｐＨ５．９７の外用医薬組成物（液剤）を得た。

【0032】

（比較例３）
ミノキシジル５ｇ、パンテノール１ｇ、１，３－ブチレングリコール１０ｇ、精製水２０ｇ、リン酸適量、エタノールで全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してｐＨ５．９８の外用医薬組成物（液剤）を得た。

【0033】

実施例２、比較例２～３の処方及び調製後の水分含量、ｐＨを表４に示す。

【0034】

【表4】

【0035】

（肌なじみ評価）
実施例２、比較例２～３の各試験液をマイクロピペット（エッペンドルフ社製）を用いて１００μＬ量り取り、バイオスキンプレート（＃４０、ビューラックス社製）上に滴下した。滴下３０秒後、広がった液の長径と短径を測定し、掛け合わせた値を肌なじみのスコアとした。下記［式２］に従い、肌なじみ改善率を算出した。算出した結果は、表５に示す。
［式２］肌なじみ改善率（％）＝（各試験液の肌なじみスコア／比較例２の肌なじみスコア）×１００

【0036】

【表5】

表５に示した通り、（ｂ）成分を含有していない比較例２の組成物に対して、本発明の実施例２の組成物は肌なじみが改善した。

【0037】

（実施例３）
ミノキシジル５ｇ、グリチルリチン酸二カリウム０．１ｇ、１，３－ブチレングリコール１ｇ、グリセリン１３ｇ、精製水１８ｇ、乳酸適量、クエン酸適量、エタノールで全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してｐＨ６．９３の外用医薬組成物（液剤）を得た。

【0038】

（比較例４）
ミノキシジル５ｇ、１，３－ブチレングリコール１ｇ、グリセリン１３ｇ、精製水１８ｇ、乳酸適量、クエン酸適量、エタノールで全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してｐＨ６．９２の外用医薬組成物（液剤）を得た。

【0039】

（比較例５）
ミノキシジル５ｇ、パントテニールエチルエーテル１ｇ、１，３－ブチレングリコール１ｇ、グリセリン１３ｇ、精製水１８ｇ、乳酸適量、クエン酸適量、エタノールで全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してｐＨ６．９３の外用医薬組成物（液剤）を得た。

【0040】

（比較例６）
ミノキシジル５ｇ、パンテノール１ｇ、１，３－ブチレングリコール１ｇ、グリセリン１３ｇ、精製水１８ｇ、乳酸適量、クエン酸適量、エタノールで全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してｐＨ６．９３の外用医薬組成物（液剤）を得た。

【0041】

実施例３、比較例４～６の処方及び調製後の水分含量、ｐＨを表６に示す。

【0042】

【表6】

【0043】

（肌なじみ評価）
実施例３、比較例４～６の各試験液をマイクロピペット（エッペンドルフ社製）を用いて１００μＬ量り取り、バイオスキンプレート（＃４０、ビューラックス社製）上に滴下した。滴下３０秒後、広がった液の長径と短径を測定し、掛け合わせた値を肌なじみのスコアとした。下記［式３］に従い、肌なじみ改善率を算出した。算出した結果は、表７に示す。
［式３］肌なじみ改善率（％）＝（各試験液の肌なじみスコア／比較例４の肌なじみスコア）×１００

【0044】

【表7】

表７に示した通り、（ｂ）成分を含有していない比較例４の組成物に対して、本発明の実施例３の組成物は肌なじみが改善した。

【0045】

また、別の態様の外用組成物として、例えばミノキシジル０．１～１０ｗ／ｖ％、活性成分や補助成分としてメントール０．１～５ｗ／ｖ％、ビタミンＥアセテート０．００１～１ｗ／ｖ％、塩酸ピリドキシン０．００１～１ｗ／ｖ％、ヒノキチオール０．００１～１ｗ／ｖ％、グリチルレチン酸０．００１～１ｗ／ｖ％、塩酸ジフェンヒドラミン０．００１～１ｗ／ｖ％、パントテニールエチルエーテル又はパンテノール０．１～５ｗ／ｖ％、グリチルリチン酸二カリウム０．１～１ｗ／ｖ％、１，３－ブチレングリコール２～３０ｗ／ｖ％、グリセリン１～３０ｗ／ｖ％、エタノール２０～７０ｗ／ｖ％、抗酸化剤（ジブチルヒドロキシトルエン、ジブチルヒドロキシアニソール、ピロ硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、又は没食子酸ピロピル）０．００１～１ｗ／ｖ％、リン酸適量、グリシン０．００００１～１ｗ／ｖ％、Ｌ－アルギニン０．００００１～１ｗ／ｖ％、アスコルビン酸０．０００００１～１ｗ／ｖ％を配合し、残量を水で調製したものが挙げられる。これら活性成分や補助成分は使用感やミノキシジルの安定性あるいは溶剤系組成等を考慮し適宜配合することができる。この外用組成物の処方例を表８に示す。

【0046】

【表8】

【産業上の利用可能性】

【0047】

本発明により、肌なじみがよいミノキシジル含有外用医薬組成物を提供することが可能になった。