7648455 非特異反応の発生の検出方法、分析方法、分析装置、及び非特異反応の発生の検出プログラム

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2025-03-10

(45)【発行日】2025-03-18

(54)【発明の名称】非特異反応の発生の検出方法、分析方法、分析装置、及び非特異反応の発生の検出プログラム

(51)【国際特許分類】

   G01N 33/53 20060101AFI20250311BHJP

   G01N 33/483 20060101ALI20250311BHJP

   G01N 21/3577 20140101ALI20250311BHJP

   G01N 21/59 20060101ALI20250311BHJP

【ＦＩ】

G01N33/53 Z

G01N33/483 C

G01N21/3577

G01N21/59 Z

【請求項の数】 15

(21)【出願番号】P 2021104323

(22)【出願日】2021-06-23

(65)【公開番号】P2023003253

(43)【公開日】2023-01-11

【審査請求日】2024-05-16

(73)【特許権者】

【識別番号】390014960

【氏名又は名称】シスメックス株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110000338

【氏名又は名称】弁理士法人 ＨＡＲＡＫＥＮＺＯ ＷＯＲＬＤ ＰＡＴＥＮＴ ＆ ＴＲＡＤＥＭＡＲＫ

(72)【発明者】

【氏名】田渕 有香

(72)【発明者】

【氏名】木村 考伸

(72)【発明者】

【氏名】西 圭祐

(72)【発明者】

【氏名】熊野 穣

(72)【発明者】

【氏名】鈴木 健史

【審査官】中村 直子

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１９／１１１３５５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特開２００１－０９１５１９（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０２０／２５０９９５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特開平１１－１０１８０３（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｇ０１Ｎ ３３／００－３３／９８

Ｇ０１Ｎ ２１／３５７７

Ｇ０１Ｎ ２１／５９

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

生体試料に含まれる抗原又は抗体の、前記抗原又は前記抗体と抗原抗体反応する抗体又は抗原を含む測定試薬を用いた分析における、非特異反応の発生の検出方法であって、
前記生体試料は血液試料であり、
透明な容器に収容された、前記血液試料と前記測定試薬との混合液である測定試料に、前記血液試料に含まれる前記抗原又は前記抗体と、前記測定試薬に含まれる前記抗体又は前記抗原との抗原抗体反応の進行中に、照射光を照射し、
前記照射光が照射された前記測定試料を介して検出光を受光し、
受光した前記検出光の強度を反映した検出情報に基づき、前記抗原抗体反応の進行を示すデータ群を生成し、
前記データ群を深層学習アルゴリズムに入力し、
前記深層学習アルゴリズムから出力された結果に基づき、非特異反応の発生に関する情報を生成し、
前記検出情報は、前記照射光の照射の開始から所定時間が経過するまでの所定期間内の複数の時点において前記測定試料を介して検出した前記検出光の強度を反映し、
前記データ群は、前記複数の時点の前記検出光の強度を示すデジタルデータが時系列に配列されたデータ群である、
前記非特異反応の発生の検出方法。

【請求項2】

前記データ群に含まれる各データは、前記測定試料を透過した光の強度、前記測定試料が吸収した光の強度、又は前記測定試料により散乱した光の強度を示す、
請求項１に記載の検出方法。

【請求項3】

前記検出情報は、互いに波長が異なる複数種の光が順に照射された前記測定試料を介して検出した前記検出光の強度を示し、
前記データ群の生成において、前記検出情報からそれぞれの前記光に対応した複数の前記データ群を生成し、
前記データ群の深層学習アルゴリズムへの入力において、複数の前記データ群を前記深層学習アルゴリズムに入力する、
請求項１又は２に記載の検出方法。

【請求項4】

生体試料に含まれる抗原又は抗体を、前記抗原又は前記抗体と抗原抗体反応する抗体又は抗原を含む測定試薬を用いて分析する分析方法であって、
前記生体試料と前記測定試薬とを含む測定試料を調製し、
前記生体試料に含まれる前記抗原又は前記抗体を分析し、
請求項１に記載の前記非特異反応の発生の検出方法を実行する、
前記分析方法。

【請求項5】

前記測定試料に光を所定期間照射し、前記測定試料を介して検出した検出光の強度を示す検出情報を出力する、ことを更に含み、
前記生体試料に含まれる前記抗原又は前記抗体の分析において、
前記検出情報に基づき、前記抗原又は前記抗体を分析する、
請求項４に記載の分析方法。

【請求項6】

前記データ群の生成において、
前記検出情報から前記データ群を生成し、
前記生体試料に含まれる前記抗原又は前記抗体の分析において、
前記検出情報から生成された前記データ群に基づき、前記抗原又は前記抗体を分析する、
請求項５に記載の分析方法。

【請求項7】

前記生体試料に含まれる前記抗原又は前記抗体を分析した結果である前記抗原又は前記抗体の濃度が第１閾値を超えている第１条件を満たしたとき、前記非特異反応の発生の検出方法を実行する、
請求項４から６のいずれか一項に記載の分析方法。

【請求項8】

前記深層学習アルゴリズムから出力された結果である前記非特異反応が発生した確率が第２閾値を超えている第２条件を満たしたとき、前記非特異反応の発生に関する情報を出力する、
請求項４から７のいずれか一項に記載の分析方法。

【請求項9】

前記非特異反応の発生に関する情報の出力において、
前記生体試料を採取した被検者の過去の生体試料の分析結果、及び／又は前記被検者を診察して得られた臨床情報に関する情報をさらに出力する、
請求項８に記載の分析方法。

【請求項10】

前記深層学習アルゴリズムから出力された結果が前記第２条件を満たしたとき、前記生体試料の再分析を示唆するメッセージを出力する、ことを更に含む、
請求項８又は９に記載の分析方法。

【請求項11】

前記深層学習アルゴリズムから出力された結果が前記第２条件を満たしたとき、前記生体試料の再分析の実行指示を受け付け、
前記実行指示を受け付けると、前記生体試料の再分析を実行する、ことを更に含む、
請求項１０に記載の分析方法。

【請求項12】

前記実行指示の受け付けにおいて、前記生体試料に含まれる前記抗原又は前記抗体と異なる種類の抗原又は抗体の分析の実行指示を受け付ける、
請求項１１に記載の分析方法。

【請求項13】

前記実行指示の受け付けにおいて、前記生体試料に含まれる前記抗原又は前記抗体と同じ種類の抗原又は抗体を、前記測定試料における希釈倍率よりも高い希釈倍率で前記生体試料を希釈し、分析する実行指示を受け付ける、
請求項１１又は１２に記載の分析方法。

【請求項14】

生体試料に含まれる抗原又は抗体を、前記抗原又は前記抗体と抗原抗体反応する抗体又は抗原を含む測定試薬を用いて分析する分析装置であって、
前記生体試料と前記測定試薬とを含む測定試料を調製する試料調製部と、
前記測定試料に光を照射する光照射部と、
前記光照射部から照射された光を、前記測定試料を介して検出し、検出した検出光に対応する検出情報を出力する検出部と、
制御装置と、を備え、
前記生体試料は血液試料であり、
前記光照射部は、透明な容器に収容された、前記血液試料と前記測定試薬との混合液である前記測定試料に、前記血液試料に含まれる前記抗原又は前記抗体と、前記測定試薬に含まれる前記抗体又は前記抗原との抗原抗体反応の進行中に、照射光を照射し、
前記制御装置は、
前記生体試料に含まれる前記抗原又は前記抗体を分析し、
前記測定試料における非特異反応の発生を検出し、
前記非特異反応の発生の検出は、
前記検出情報に基づいて、前記抗原抗体反応の進行を示すデータ群を生成し、
前記データ群を深層学習アルゴリズムに入力し、
前記深層学習アルゴリズムから出力された結果に基づき、非特異反応の発生に関する情報を生成する、ことを含み、
前記検出情報は、前記照射光の照射の開始から所定時間が経過するまでの所定期間内の複数の時点において前記測定試料を介して検出した前記検出光の強度を反映し、
前記データ群は、前記複数の時点の前記検出光の強度を示すデジタルデータが時系列に配列されたデータ群である、
前記分析装置。

【請求項15】

コンピュータに実行させる、生体試料に含まれる抗原又は抗体の、前記抗原又は前記抗体と抗原抗体反応する抗体又は抗原を含む測定試薬を用いた分析における、非特異反応の発生の検出プログラムであって、
前記生体試料は血液試料であり、
透明な容器に収容された、前記血液試料と前記測定試薬との混合液である測定試料に、前記血液試料に含まれる前記抗原又は前記抗体と、前記測定試薬に含まれる前記抗体又は前記抗原との抗原抗体反応の進行中に、照射光が照射され、
前記照射光が照射された前記測定試料を介して検出光が受光され、
受光された前記検出光の強度を反映した検出情報に基づき、前記抗原抗体反応の進行を示すデータ群を生成するステップと、
前記データ群を深層学習アルゴリズムに入力するステップと、
前記深層学習アルゴリズムから出力された結果に基づき、非特異反応の発生に関する情報を生成するステップと、
をコンピュータに実行させ、
前記検出情報は、前記照射光の照射の開始から所定時間が経過するまでの所定期間内の複数の時点において前記測定試料を介して検出した前記検出光の強度を反映し、
前記データ群は、前記複数の時点の前記検出光の強度を示すデジタルデータが時系列に配列されたデータ群である、
前記非特異反応の発生の検出プログラム。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、非特異反応の発生の検出方法、分析方法、分析装置、及び非特異反応の発生の検出プログラムに関する。

【背景技術】

【0002】

抗原や抗体を測定するための方法として、抗原抗体反応を利用した免疫学的測定法が、血液や尿などを含む生物由来の測定試料の検査において一般的に用いられている。免疫学的測定法を用いる検査では、血液や尿などの生体試料中に混在するリウマチ因子や補体成分Ｃ１ｑ等により、非特異反応が進行し、検査結果が偽陽性となることが一般的に知られている。特許文献１は、そのような非特異反応による影響を抑制するための方法を開示している。

【0003】

特許文献１では、このような非特異反応が生じる原因と考えられる、抗体のアミノ酸配列が高い類似度を示す定常部位（Ｆｃ ｐｏｒｔｉｏｎ）を、ブロック剤によりブロックした抗体を用いることで、非特異反応を抑制している。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0004】

【文献】欧州公開公報０５６６２０５明細書

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

しかしながら、特許文献１に記載の方法を用いたとしても、免疫学的測定法において、非特異反応の発生を完全に抑制することは困難である。非特異反応が発生すると検査結果が偽陽性となるため、非特異反応の発生を検出し、偽陽性の検査結果を報告しないようにすることが求められている。

【0006】

本発明は、抗原抗体反応を利用した分析系において非特異反応の発生を検出することが可能な、非特異反応の発生の検出方法、分析方法、分析装置、及び非特異反応の発生の検出プログラムを提供することを課題とする。

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明は、生体試料に含まれる抗原又は抗体の、前記抗原又は前記抗体と抗原抗体反応する抗体又は抗原を含む測定試薬を用いた分析における、非特異反応の発生の検出方法に関する。前記非特異反応の発生の検出方法は、前記生体試料に含まれる前記抗原又は前記抗体と、前記測定試薬に含まれる前記抗体又は前記抗原との抗原抗体反応の進行に関するデータ群を生成し、前記データ群を深層学習アルゴリズムに入力し、前記深層学習アルゴリズムから出力された結果に基づき、非特異反応の発生に関する情報を生成する。

【0008】

本発明は、生体試料に含まれる抗原又は抗体を、前記抗原又は前記抗体と抗原抗体反応する抗体又は抗原を含む測定試薬を用いて分析する分析方法に関する。前記分析方法は、前記生体試料と前記測定試薬とを含む測定試料を調製し、前記生体試料に含まれる前記抗原又は前記抗体を分析し、前記非特異反応の発生の検出方法を実行する。

【0009】

本発明は、生体試料に含まれる抗原又は抗体を、前記抗原又は前記抗体と抗原抗体反応する抗体又は抗原を含む測定試薬を用いて分析する分析装置（１）に関する。分析装置（１）は、前記生体試料と前記測定試薬とを含む測定試料を調製する試料調製部（２０）と、前記測定試料に光を照射する光照射部（１０）と、前記光照射部から照射された光を、前記測定試料を介して検出し、検出した光に対応する検出情報を出力する検出部（２３０）と、制御装置（７０）と、を備え、制御装置（７０）は、前記生体試料に含まれる前記抗原又は前記抗体を分析し、前記測定試料における非特異反応の発生を検出し、前記非特異反応の発生の検出は、前記検出情報に基づいて、前記生体試料に含まれる前記抗原又は前記抗体と、前記測定試薬に含まれる前記抗体又は前記抗原との抗原抗体反応の進行に関するデータ群を生成し、前記データ群を深層学習アルゴリズムに入力し、前記深層学習アルゴリズムから出力された結果に基づき、非特異反応の発生に関する情報を生成する。

【0010】

本発明は、コンピュータに実行させた時に、コンピュータに、前記生体試料に含まれる前記抗原又は前記抗体と、前記測定試薬に含まれる前記抗体又は前記抗原との抗原抗体反応の進行に関するデータ群を生成するステップと、前記データ群を深層学習アルゴリズムに入力するステップと、前記深層学習アルゴリズムから出力された結果に基づき、非特異反応の発生に関する情報を生成するステップと、を実行させる、非特異反応の発生の検出プログラムに関する。

【0011】

前記非特異反応の発生の検出方法、分析方法、分析装置、及び非特異反応の発生の検出プログラムによれば、抗原抗体反応を利用した分析系において非特異反応の発生を検出することができる。

【発明の効果】

【0012】

抗原抗体反応を利用した分析系において非特異反応の発生を検出することができる。

【図面の簡単な説明】

【0013】

【図1】分析装置１の外観例を示す。

【図2】分析装置１のハードウエア構成例を示す。

【図3】記憶装置２０２の構成例を示す。

【図4】光照射部１０の構成例を示す。

【図5】検出部２３０の構成例を示す。

【図6】分析装置１の制御装置７０が実行する分析処理のフローを示す。

【図7】測定プログラム２０２ａに基づいて制御装置７０が実行する測定処理のフローを示す。

【図8】被検物質分析・非特異反応検出プログラム２０２ｂに基づいて制御装置７０が実行する被検物質分析・非特異反応検出処理のフローを示す。

【図9A】抗原抗体反応の進行に関するデータ群の例を示す。

【図9B】縦軸（Ｙ軸）は、吸光度を示し、横軸（Ｘ軸）は、検出情報の出力開始からの経過時間（秒：ｓｅｃ）を示すグラフに、図９Ａに例示したデータ群のうち、第１光源３２１から出射された波長（第1波長）に対応するデータ群Ｄ１１をプロットした図を示す。

【図10】メッセージボックスＭＢ１の構成例を示す。

【図11】深層学習アルゴリズムの訓練の概要を示す。

【図12】深層アルゴリズムを用いた分析の一例を示す。

【図13】メッセージボックスＭＢ１’の構成例を示す。

【図14】制御装置７０が実行する再分析処理のフローを示す。

【図15】オペレータに再分析の選択を入力させるためのダイアログボックスＭＢ３の出力例を示す。

【図16】再分析項目データベースＤＢ３の例を示す。

【図17】メッセージボックスＭＢ１’’の構成例を示す。

【図18】再分析結果データベースＤＢ４の例を示す。

【図19A】訓練装置５の外観例を示す。

【図19B】訓練装置５のハードウエア構成例を示す。

【図20】非特異反応の発生確率を算出する別の方法を示すフローチャートである。

【図21】非特異反応が発生しない生体試料群のS値分布の例を示す。

【図22】深層学習アルゴリズムから出力された非特異反応が発生した確率（０．０～１．０）を横軸とし、横軸を０．０５毎に分割し、各分割範囲に属する生体試料の頻度を縦軸とするヒストグラムを示す。

【図23】図２２で示した生体試料にROC解析を行った結果得られたROC曲線を示す。

【発明を実施するための形態】

【0014】

１．分析装置１
図１から図１２を用いて、本実施形態の分析装置（以下、単に「分析装置１」とする）を説明する。

【0015】

分析装置１は、免疫比濁法により生体試料を測定する。免疫比濁法は、生体試料中の抗原又は抗体と、該抗原又は抗体と特異的に結合する、測定試薬中の抗体又は抗原とが、抗原抗体反応する過程を測定する測定法である。分析装置１の分析対象は、フィブリン分解産物であるＤダイマー；又は、フィブリン及び／又はフィブリノーゲン分解産物であるＦＤＰを含む。

【0016】

Ｄダイマーを測定する場合には、測定試薬として、Ｄダイマーを認識する抗体を固定した担体粒子を含む測定試薬を使用できる。Ｄダイマーの測定試薬として、例えば、シスメックス株式会社製のリアスオート（登録商標）・Ｄダイマー ネオ、積水メディカル株式会社のナノピア（登録商標） Ｄダイマー、株式会社ＬＳＩメディエンスのＬＰＩＡジェネシス（登録商標） Ｄダイマーを使用できる。

【0017】

ＦＤＰを測定する場合には、測定試薬として、ＦＤＰを認識する抗体を固定した担体粒子を含む測定試薬を使用できる。例えば、ＦＤＰの測定試薬としてシスメックス株式会社製のリアスオート（登録商標） Ｐ－ＦＤＰ、積水メディカル株式会社のナノピア（登録商標） Ｐ－ＦＤＰ、株式会社ＬＳＩメディエンスのエルピア（登録商標） ＦＤＰ－Ｐを使用できる。

【0018】

分析装置１は、免疫比濁法による測定には限定されず、例えば、免疫比ろう法により生体試料を分析してもよい。分析装置１の分析対象は、Ｄダイマー又はＦＤＰには限定されず、例えば、可溶性フィブリンモノマー複合体（以下、「ＦＭＣ」と略記することがある）；フォンヴィレブランド因子抗原量（以下、「ＶＷＦ：Ａｇ」と略記することがある）；イムノグロブリンのＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ；補体マーカーであるＣ３、Ｃ４；抗ストレプトリジン－Ｏ；バンコマイシン；μ－アルブミン；プレアルブミン（Ｐ－Ａｌｂ）；リポ蛋白（ａ）；アデノシン５’－二リン酸（ＡＤＰ）；コラーゲン；エピネフリン；又はＣＲＰ等であってもよい。

【0019】

分析装置１が測定する生体試料は、血漿である。分析装置１が測定する生体試料は、血漿には限定されず、全血又は血清である血液試料であってもよいし、尿、胸水、腹水、リンパ液、細胞間質液、脳脊髄液等であってもよい。

【0020】

１－１．分析装置１のハードウエア構成
分析装置１は、生体試料に、生体試料中の抗原又は抗体と特異的に結合する（すなわち、抗原抗体反応する）抗体又は抗原を含む測定試薬を添加することにより測定試料を調製し、調製した測定試料に光を照射し、測定試料から透過した光を検出し、検出した光に基づいて生体試料に含まれる抗原又は抗体を分析し、測定試料における非特異反応の発生を検出することが可能な装置である。分析装置１の外観例を図１に示す。分析装置１は、測定試料に所定期間光を照射し、該測定試料を透過した光の強度を示す検出情報を取得するための測定装置２と、データの入出力が可能な入出力装置４と、を備えている。

【0021】

分析装置１のハードウエア構成例を図２に示す。分析装置１の測定装置２は、制御装置７０と、検出装置８０とを備える。制御装置７０は、データ処理を行う演算処理装置２０１と、データ処理の作業領域に使用する記憶装置２０３と、記憶装置２０３に転送される情報を保存する記憶装置２０２と、各装置の間でデータを伝送するバス２０９と、外部機器とのデータの入出力を行うインタフェース（Ｉ／Ｆ）２０６ａ、２０６ｂとを備えている。制御装置７０は、ネットワーク９９を介して電子カルテシステム１０００と接続されている。

【0022】

演算処理装置２０１は、ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｕｎｉｔ）である。入出力装置４はインタフェース（Ｉ／Ｆ）２０６ａに接続されており、ネットワーク９９はインタフェース（Ｉ／Ｆ）２０６ｂに接続されている。インタフェース（Ｉ／Ｆ）２０６ａはＵＳＢであり、インタフェース（Ｉ／Ｆ）２０６ｂはイーサネットである。記憶装置２０３は、ＤＲＡＭ及びＳＲＡＭである。記憶装置２０２は、ソリッドステートドライブである。入出力装置４は、タッチパネル式のディスプレイであり、ディスプレイへの接触によりオペレータからの入力を受け付けるとともに、ディスプレイに情報を表示する。測定装置内の信号の伝送は、バス２０９を介して行われる。制御装置７０の構成は、上記の構成に限定されず、例えば、インタフェース（Ｉ／Ｆ）２０６ａ又はインタフェース（Ｉ／Ｆ）２０６ｂとして、例えばＩＥＥＥ１３９４を用いてもよいし、記憶装置２０２として、例えばハードディスクを用いてもよい。入出力装置４は、入力装置としてのキーボード及び／又はマウス、及び出力装置としての液晶ディスプレイ又は有機ＥＬディスプレイであってもよい。

【0023】

図３は、記憶装置２０２が記憶している情報を示す図である。記憶装置２０２は、測定装置２００が測定処理を行い、検出情報を出力するための測定プログラム２０２ａと、該検出情報からデータ群を生成し、解析する被検物質分析・非特異反応検出プログラム２０２ｂと、解析に使用する深層学習アルゴリズムを格納する深層学習アルゴリズムデータベースＤＢ１と；個々の測定項目に対応する検量線、個々の測定項目に対応する高濃度判定用の閾値、及び個々の測定項目に対応する非特異反応判定用の閾値を格納する検量線・閾値データベースＤＢ２と；非特異反応の発生が疑われるために再分析が必要となった場合に実行する再分析項目の情報を格納する再分析項目データベースＤＢ３と；再分析により、非特異反応の発生があること、又はないことが特定された各生体試料の抗原抗体反応の進行に関するデータ群に、生体試料の識別情報（サンプルＮｏ．等）、及び非特異反応の発生の有無を紐付けて格納した再分析結果データベースＤＢ４を記憶する。

【0024】

図２に戻り、検出装置８０は、試料調製部２０と、光照射部１０と、検出部２３０と、を備える。

【0025】

図４に光照射部１０の構成を示す。光照射部１０は、５つの光源３２１、３２２、３２３、３２４及び３２５と、５つの光源３２１～３２５に対応して設けられた５つの光ファイバ部３３０ａ、３３０ｂ、３３０ｃ、３３０ｄ及び３３０ｅと、光源３２１～３２５と光ファイバ部３３０ａ～３３０ｅの入射端３３１とを保持するための１つの保持部材３４０とを含んでいる。光源３２１～３２５、光ファイバ部３３０ａ～３３０ｅ及び保持部材３４０は、金属製のハウジング３１０内に収容されている。光源３２１～３２５は、いずれもＬＥＤにより構成され、第１光源３２１は、６６０ｎｍ（第１波長）の光を発生する。第２光源３２２は、４０５ｎｍ（第２波長）の光を発生する。第３光源３２３は、８００ｎｍ（第３波長）の光を発生する。第４光源３２４は、３４０ｎｍ（第４波長）の光を発生する。第５光源３２５は、５７５ｎｍ（第５波長）の光を発生する。第１光源３２１～第５光源３２５は、後述するように、制御装置７０からの制御により、第１光源３２１～第５光源３２５のうちの１つの光源が順に、所定期間（例えばＴ秒間（Ｔは、０．１未満））光を出射することを、光照射の開始から所定時間（例えば、２００秒）が経過するまで繰り返す。

【0026】

光ファイバ部３３０ａ～３３０ｅは、それぞれ、１本のコアを有する光ファイバ素線を束ねたケーブルとして構成されている。光ファイバ部３３０ａ～３３０ｅは、中間部３３３において１つに束ねられ、１つに束ねられた光ファイバ部３３０ａ～３３０ｅは、２つの束に分けられ、それぞれの束の出射端３３２が、ハウジング３１０に設けられた取出口３１１によって保持されている。取出口３１１には、光照射部１０と検出部２３０を接続する光ファイバ２１の入射端３５２も保持されている。光ファイバ部３３０ａ～３３０ｅの出射端３３２と光ファイバ２１の入射端３５２の間には、出射端３３２から出射した光の強度分布を均一化するための均一化部材３５０が設けられている。均一化部材３５０は、入射面３５１から入射した光を内部で多重反射させる部材であり、例えば、多角柱状のロッドホモジナイザーである。

【0027】

図５（Ａ）及び（Ｂ）に検出部２３０の構成を示す。なお、検出部２３０は、光照射部１０に接続された各光ファイバ２１に設けられているが、光ファイバ２１と検出部２３０の接続の構成、及び、検出部２３０のハードウエア構成は、全ての検出部２３０について同一であるため、ここでは１つの検出部２３０について説明する。図５（Ａ）は、測定試薬と生体試料を混合するための透明な容器１５を保持していない状態の検出部２３０を示す図である。検出部２３０には、入射端３５２（図４）が光照射部１０の取出口３１１に保持された光ファイバ２１の他端３５３が挿入される穴２２ｂが形成されている。さらに、検出部２３０には、穴２２ｂを、容器１５を保持するための保持部２２ａに連通させる連通孔２２ｃが形成されている。

【0028】

穴２２ｂの径は、連通孔２２ｃの径よりも大きい。穴２２ｂの端部には、光ファイバ２１からの光を集光するレンズ２２ｄが配置されている。さらに、保持部２２ａ内壁面には、連通孔２２ｃに対向する位置に孔２２ｆが形成されている。この孔２２ｆの奥に、受光部２２ｇが配置されている。受光部２２ｇは、例えばフォトダイオードであり、受光光量に応じた電気信号を出力する。レンズ２２ｄを透過した光は、連通孔２２ｃ、保持部２２ａ及び孔２２ｆを介して、受光部２２ｇの受光面に入射する。光ファイバ２１は、端部３５３が穴２２ｂに挿入された状態で、板ばね２２ｅによって固定されている。

【0029】

図５（Ｂ）は、容器１５を保持している状態の検出部２３０を示す図である。保持部２２ａに容器１５が保持されると、レンズ２２ｄによって集光された光は、容器１５及び容器１５に収容された測定試料を透過して、受光部２２ｇに入射する。測定試料において抗原抗体反応が進むと、測定試料の濁度が上昇する。これに伴い、測定試料を透過する光の光量（透過光量）が減少し、受光部２２ｇから出力される電気信号のレベルが低下する。受光部２２ｇから出力される電気信号は、Ａ／Ｄ変換器２２ｈによりデジタル信号に変換され、Ｉ／Ｆ２０６（図２参照）を介して制御装置７０に送信される。受光部２２ｇから出力され、Ａ／Ｄ変換器２２ｈにより変換された信号は、透過光量を反映したデジタルデータである。なお、検出部２３０は、受光部２２ｇを、レンズ２２ｄと受光部２２ｇとを結ぶ直線に交差する直線上に配置し、測定試料によって散乱した光を検出するようにしてもよい。

【0030】

試料調製部２０は、容器１５に生体試料と測定試薬を分注し、生体試料と測定試薬とが混合された測定試料を収容した容器１５を、検出部２３０の保持部２２ａに移送する。

【0031】

光照射部１０、試料調製部２０および検出部２３０として、例えば、米国特許第１０、０４８、２４９号公報に記載の装置が使用でき、当該公報は参照により本明細書に組み込まれる（U.S. Patent No. 10,048,249 is hereby incorporated by reference）。

【0032】

１－２．分析処理（測定・被検物質分析・非特異反応検出処理）
図６に、制御装置７０による分析処理（測定・被検物質分析・非特異反応検出処理）の流れを示す。制御装置７０は、ステップＳ１において、測定プログラム２０２ａに基づいて測定処理を実行する。次に、制御装置７０は、ステップＳ２において、被検物質分析・非特異反応検出プログラム２０２ｂに基づいて被検物質分析・非特異反応検出処理を実行する。測定処理は、オペレータが入出力装置４から入力する処理開始指令を制御装置７０が受け付けることにより、開始する。

【0033】

１－３．測定プログラムの処理
図７に測定プログラム２０２ａに基づいて制御装置７０が実行する測定処理の流れを示す。制御装置７０は、ステップＳ１１において、オペレータが入出力装置４から入力した情報に基づき、各生体試料についてオーダーされた測定項目の情報を生体試料ごとに取得する。なお制御装置７０は、測定項目の情報を、ネットワーク９９を介して、例えば医療施設の電子カルテシステム１０００から取得してもよい。生体試料と測定項目の情報は、例えば検査依頼時に発行される識別子により紐付けることができる。

【0034】

制御装置７０は、ステップＳ１２において、容器１５に生体試料を分注するよう試料調製部２０を制御する。制御装置７０は、ステップＳ１３において、ステップＳ１１において取得した測定項目に対応する測定試薬を容器１５に分注し、測定試料を調製するよう試料調製部２０を制御する。

【0035】

制御装置７０は、ステップＳ１４において、ステップＳ１３において測定試料が調製された容器１５に対して、光照射を開始するよう光照射部１０を制御する。具体的には、第１光源３２１～第５光源３２５のうちの１つの光源が順に、所定期間（例えばＴ秒間（Ｔは、０．１未満））光を出射することを、光照射の開始から所定時間（例えば、２００秒）が経過するまで繰り返す。検出部２３０は、容器１５を介して受光した光の強度（すなわち、透過光強度）に応じた電気信号（デジタルデータ）を、前記所定期間（例えばＴ秒間）に１つずつ出力する。出力されたデジタルデータは、測定試料を透過した光の強度を示す。出力されたデジタルデータのセットは、検出情報として制御装置７０に送信される。これにより、各検出情報の各データは、光照射の開始から所定時間（例えば、２００秒）が経過するまでの各測定時点の透過光強度を反映する。

【0036】

１－４．被検物質分析・非特異反応検出プログラム２０２ｂの処理
ｉ．被検物質分析・非特異反応検出処理
図８に被検物質分析・非特異反応検出プログラム２０２ｂに基づいて制御装置７０が実行する被検物質分析・非特異反応検出処理の流れを示す。

【0037】

制御装置７０は、ステップＳ２１において、検出情報を検出部２３０から受信し、受信した検出情報から抗原抗体反応の進行に関するデータ群を生成する。具体的には、制御装置７０は、ステップＳ２１において、検出情報を検出部２３０から受信し、受信した検出情報を、第１光源３２１～第5光源３２５ごと（すなわち、光源から出射された光の波長ごと）に分類し、記憶装置２０２に記憶する。また制御装置７０は、記憶した検出情報の各デジタルデータを、吸光度に換算し、換算した吸光度を時系列に配列し、抗原抗体反応の進行に関するデータ群として、記憶装置２０２に記憶する。検出情報の各デジタルデータは透過光強度を示すため、例えば、検出情報の各デジタルデータの逆数を常用対数により表すことにより、検出情報を吸光度に換算することができる。図９Ａに、抗原抗体反応の進行に関するデータ群の一例を示す。図９Ａに示すように、データ群Ｄ１１～Ｄ１５は、光源から出射された光の波長ごとに生成され、検出部２３０から出力された順に配列された吸光度を含む。データ群Ｄ１１の各データは、光照射の開始から所定時間（例えば、２００秒）が経過するまでの各測定時点の吸光度を反映する。同様に、データ群Ｄ１２～D１５の各データも、光照射の開始から所定時間（例えば、２００秒）が経過するまでの各測定時点の吸光度を反映する。

【0038】

図９Ｂは、縦軸（Ｙ軸）は、吸光度を示し、横軸（Ｘ軸）は、検出情報の出力開始からの経過時間（秒：ｓｅｃ）を示すグラフに、図９Ａに例示したデータ群のうち、第１光源３２１から出射された波長（第1波長）に対応するデータ群Ｄ１１をプロットした図である。生体試料中に被検物質である抗原又は抗体（以下、分析対象の抗原又は抗体を、「被検物質」とよぶ）が存在すると、該抗原又は抗体と、担体粒子に固定された抗体又は抗原との抗原抗体反応が進行することにより担体粒子が凝集し、容器１５内の測定試料の濁度が増加する。従って、生体試料中に被検物質が存在すると、その濃度に応じて、吸光度が増加する。

【0039】

制御装置７０は、図８に示すステップＳ２２において、被験物質を分析する。すなわち、制御装置７０は、測定項目に応じた波長に対応するデータ群（例えば、データ群Ｄ１１）と、検量線・閾値データベースＤＢ２に格納された検量線と、に基づいて、生体試料における被検物質の濃度を取得する。具体的には、制御装置７０は、データ群から吸光度の変化量または変化率を算出する。吸光度の変化量または変化率はＲａｔｅ法、又はＶＬｉｎ法によりデータ群から算出できる。Ｒａｔｅ法は、あらかじめ開始点と終了点を設定し、両時点間に含まれるデータ群について、直線回帰により１分間あたりの吸光度変化量を算出する方法である。ＶＬｉｎ法は、データ群について、吸光度変化量が最大、かつ直線近似が最適となる開始点と終了点を設定し、両時点間に含まれるデータ群について、直線回帰により１分間あたりの吸光度変化量を算出する方法である。変化量または変化率の算出がＲａｔｅ法によるか、ＶＬｉｎ法によるかは、制御装置７０が、測定項目に応じて決定する。なお、吸光度の変化量または変化率を算出する前に、データ群に対して、スムージング、シャープネス、又はケービング等の前処理を実行してもよい。

【0040】

検量線は、被検物質の濃度が既知である標準物質を異なる希釈倍率で希釈し、それぞれの希釈標準物質を測定することによって吸光度の変化量または変化率を取得し、それらを、縦軸が吸光度の変化量または変化率であり、横軸が被検物質の濃度であるグラフにプロットし、直線回帰することによって得られる。制御装置７０は、データ群から得られた吸光度の変化量または変化率を検量線に適用し、生体試料における被検物質の濃度を取得する。

【0041】

図８に示すステップＳ２３において、制御装置７０は、ステップＳ２２で取得した濃度が、検量線・閾値データベースＤＢ２に格納された高濃度判定用の閾値を超えたか否かを判定する。ステップＳ２２で取得した被検物質の濃度が閾値以下の場合（ステップＳ２３が「Ｎｏ」の場合）は、ステップＳ２７に進みステップＳ２２で取得した被検物質の濃度を入出力装置４に出力して処理を終了する。ステップＳ２２で取得した濃度が閾値を超えた場合（ステップＳ２３が「Ｙｅｓ」の場合）は、制御装置７０は、処理をステップＳ２４に進める。制御装置７０は、ステップＳ２４及びＳ２５の処理により、測定試料における非特異反応の発生を検出する。

【0042】

ここで、図１２に示す深層学習アルゴリズム６０の生成方法を説明する。深層学習アルゴリズム６０は、ニューラルネットワーク構造を有するアルゴリズムである限り制限されない。深層学習アルゴリズム６０は、畳み込みニューラルネットワーク、フルコネクトニューラルネットワークおよびこれらの組み合わせ等を含み得る。深層学習アルゴリズム６０は、訓練前の深層学習アルゴリズム５０（図１１）を訓練することにより生成される。図１１に深層学習アルゴリズムの訓練の概要を示す。深層学習アルゴリズムの訓練は、後述する訓練装置５により実行する。

【0043】

深層学習アルゴリズム５０を訓練するための訓練データには、非特異反応が発生したか否かが既知である生体試料から取得した、抗原抗体反応の進行に関するデータ群を、第１訓練データとして使用する。第１訓練データは、図８に示すステップＳ２１に記載した方法にしたがって生成することができる。図１１に示すとおり、第１訓練データは、第１波長に対応する第１データ群Ｄ１、第２波長に対応する第２データ群Ｄ２、第３波長に対応する第３データ群Ｄ３、第４波長に対応する第４データ群Ｄ４、および第５波長に対応する第５データ群Ｄ５、を含む。データ群Ｄ１は、吸光度を示す複数のデータｄ１１、ｄ１２、ｄ１３・・・を含む。データ群Ｄ２～データ群Ｄ５も同様に、吸光度を示す複数のデータを含む。第１訓練データを、図１１に示すニューラルネットワーク５０の入力層５０ａに入力する。また、入力した第１訓練データに対応する非特異反応の発生有無を示すラベル（図１１の例では「非特異反応の発生の有／無」）を、第２訓練データとして出力層である５０ｂに入力する。これらの入力により、各生体試料について、第１訓練データと第２訓練データを紐付け、ニューラルネットワーク５０の中間層５０ｃの各層の重みを算出する。第１訓練データ及び第２訓練データの入力と、中間層５０ｃの各層の重みの算出と、を多数の生体試料について実行することにより、図１２に示す訓練された深層学習アルゴリズム６０を生成する。深層学習アルゴリズム６０の出力層６０ｂには、ソフトマックス関数を適用する。これにより、深層学習アルゴリズム６０から、非特異反応が発生した確率を示す数値が出力される。

【0044】

図１２を参照し、図８に示すステップＳ２４において、制御装置７０は、ステップＳ２１において取得した、第１光源３２１から出射された波長（第1波長）に対応するデータ群Ｄ１１と、第２光源３２２から出射された波長（第２波長）に対応するデータ群Ｄ１２と、第３光源３２３から出射された波長（第３波長）に対応するデータ群Ｄ１３と、第４光源３２４から出射された波長（第４波長）に対応するデータ群Ｄ１４と、第５光源３２５から出射された波長（第５波長）に対応するデータ群Ｄ１５と、を深層学習アルゴリズムデータベースＤＢ１に格納されている深層学習アルゴリズム６０の入力層６０ａに入力する。深層学習アルゴリズム６０は、入力されたデータ群Ｄ１１～Ｄ１５を中間層６０ｃにおいて処理し、非特異反応が発生した確率（図１２の例では、９８．４％）を出力層６０ｂから出力する。なお、確率を示す数値は、必ずしも百分率により示す必要はなく、相対値により表してもよい。本明細書では、百分率や相対値等の確率を示す数値を反映する情報を、確率を示す情報と呼ぶ。

【0045】

「非特異反応が発生した確率」とは、実際に分析対象の測定試料に非特異反応が発生した確率を示し、例えば、非特異反応が発生した確率が８０％である場合、実際にその測定試料に非特異反応が発生した確率が８０％であることを示す。換言すると、非特異反応が発生した確率が８０％とは、非特異反応が発生した確率が８０％である測定試料が１００検体ある場合に、実際に非特異反応が発生した測定試料は８０検体であり、残りの２０検体には、非特異反応は発生しなかったことを示す。

【0046】

図１１及び図１２に示すように、第１訓練データにおけるデータ群の構成と、ステップＳ２１において取得するデータ群の構成とは、同一であることが好ましいが、本発明はこれに限定されるものではない。例えば、第１訓練データにおける第１波長～第５波長と、ステップＳ２１において取得するデータ群における第１波長～第５波長とは同一であるが、第１訓練データにおけるデータ群、及び/又は、ステップＳ２１において取得するデータ群において一部の波長のみを使用してもよい。また、第１訓練データにおける各データ群のデータ数と、ステップＳ２１において取得するデータ群における各データ群のデータ数とは同一であるが、第１訓練データにおける各データ群のデータ数と、ステップＳ２１において取得するデータ群における各データ群のデータ数と、が異なっていても良い。

【0047】

また、第１訓練データにおけるデータ群の構成、及びステップＳ２１において取得するデータ群は、必ずしも複数の波長について取得する必要は無く、１つの波長について取得し、取得したデータ群を、深層学習アルゴリズム５０又は深層学習アルゴリズム６０に入力してもよい。

【0048】

深層学習アルゴリズム６０は、複数の測定項目に共通に使用されるように生成されたものであってもよいし、測定項目ごとに生成されたものであったものでもよい。深層学習アルゴリズム６０が測定項目ごとに生成されたものである場合には、図８に示すステップＳ２４において、制御装置７０は、ステップＳ１１で取得した測定項目に応じて、入力先の深層学習アルゴリズム６０を、複数の深層学習アルゴリズムから選択する。

【0049】

図８に示すステップＳ２５において、制御装置７０は、ステップＳ２４で深層学習アルゴリズム６０から出力された非特異反応が発生した確率が、検量線・閾値データベースＤＢ２に格納された非特異反応判定用の閾値を超えたか否かを判定する。ステップＳ２４で出力された非特異反応が発生した確率が閾値以下の場合（ステップＳ２５が「Ｎｏ」の場合）は、ステップＳ２７に進みステップＳ２２で取得した被検物質の濃度を入出力装置４に出力して処理を終了する。ステップＳ２４で出力された非特異反応が発生した確率が閾値を超えた場合（ステップＳ２５が「Ｙｅｓ」の場合）は、制御装置７０は、処理をステップＳ２６に進める。制御装置７０は、ステップＳ２６において、ステップＳ２２で取得した濃度を入出力装置４に出力する。また制御装置７０は、ステップＳ２６において、非特異反応の発生に関する情報を生成し、入出力装置４に出力する。

【0050】

なお、深層学習アルゴリズム６０を、出力層６０ｂから、非特異反応が発生しなかった確率を出力するように生成してもよい。この場合、制御装置７０は、ステップＳ２４で深層学習アルゴリズム６０から出力された非特異反応が発生しなかった確率が、検量線・閾値データベースＤＢ２に格納された非特異反応判定用の閾値より小さいか否かを判定する。制御装置７０は、ステップＳ２４で出力された非特異反応が発生しなかった確率が閾値より小さい場合はステップＳ２７に処理を進め、閾値以上の場合はステップＳ２６に処理を進める。

【0051】

図１０に、ステップＳ２６において生成され、入出力装置４に出力される、非特異反応の発生に関する情報を出力するメッセージボックスＭＢ１の例を示す。メッセージボックスＭＢ１は、測定日、測定時刻、生体試料識別子（生体試料ＩＤ）、及び測定結果等を含む測定項目情報を示す測定項目情報領域ＭＢ１１と、測定結果に関する非特異反応の発生に関する情報を示すメッセージ領域ＭＢ１２を備える。測定項目情報領域ＭＢ１１の測定結果には、図８のステップＳ２２において取得した測定対象の被検物質の濃度が表示される。図１４の例では、Ｄダイマー濃度（ＤＤ Ｃ）、及びＦＤＰ濃度（ＦＤＰ Ｃ）が示されている。メッセージ領域ＭＢ１２には、測定項目（ＤＤ Ｃ）と、非特異反応の疑いを定性的に示す出力ラベル（＋＋＋）と、確率を示す情報（９８．４％）が示されている。確率を示す情報は、ステップＳ２４で深層学習アルゴリズム６０から出力された非特異反応が発生した確率である。出力ラベルとしては、確率と、非特異反応判定用の閾値との差の大きさに応じて、“＋”、“＋＋”、“＋＋＋”等が用いられる。なお、“＋”、“＋＋”、“＋＋＋”に代えて、“低”、“中”、“高”等を用いてもよい。

【0052】

図１３に、メッセージボックスＭＢ１の変形例として、メッセージボックスＭＢ１’を示す。メッセージボックスＭＢ１’では、測定項目情報領域ＭＢ１１’に、非特異反応が発生した確率が閾値を超えた測定項目について、同一被検者の前回の測定結果が表示される。同一被検者の前回の測定結果は、生体試料ＩＤをキーとして、電子カルテシステム１０００から取得することができる。なお、測定項目情報領域ＭＢ１１’には、非特異反応が発生した確率が閾値を超えた測定項目について、過去の測定結果の履歴を表示してもよいし、当該測定項目とは異なる測定項目の前回の測定結果を表示してもよい。また、メッセージボックスＭＢ１’では、メッセージ領域ＭＢ１２’に、ステップＳ２２で取得した被検物質の濃度と、他の被検物質の濃度、又は被検者の臨床情報との間に不一致がある場合に、測定項目情報領域ＭＢ１１’に表示された濃度は非特異反応による偽高値が疑われることを示すメッセージが表示される。これにより、オペレータは再分析の必要性をより明確に把握できる。また、メッセージボックスＭＢ１’では、臨床情報領域ＭＢ１３に、同一被検者の臨床情報が表示される。臨床情報は、生体試料ＩＤをキーとして、電子カルテシステム１０００から取得することができる。臨床情報は、被検者を診察して得られる情報であり、ＣＴ検査結果、ＭＲＩ検査結果、超音波検査結果、血管造影検査結果、又は投薬履歴等の情報を含む。治療履歴は、抗凝固薬を使用しているか等の投薬履歴の情報を含む。

【0053】

なお、測定項目情報領域ＭＢ１１及び/又は測定項目情報領域ＭＢ１１’において、非特異反応が発生した確率が閾値を超えた測定項目についての測定結果は非表示としてもよい。また、測定項目情報領域ＭＢ１１及び/又は測定項目情報領域ＭＢ１１’において、非特異反応が発生した確率が閾値を超えた測定項目についての測定結果は、参考値又は確認が必要な値であることを示すラベルとともに表示してもよい。前記ラベルは、「参考値」、「要確認」等のテキストワードであってもよく、「＊」、「！」等の記号であってもよい。

【0054】

図８に示すステップＳ２４の処理は、ステップＳ２２において取得した被検物質の濃度が閾値を超えていない場合（ステップＳ２３「Ｎｏ」の場合）であっても、実行してもよい。被検物質の濃度が閾値を超えていない場合にステップＳ２４の処理を実行しないようにすれば、演算量の増加に伴う制御装置７０の処理速度の低下を抑止できる。一方、被検物質の濃度が閾値を超えていない場合にもステップＳ２４の処理を実行するようにすれば、非特異反応の発生をより確実に検出することができる。

【0055】

ｉｉ．再分析処理
分析装置１は、以下に示す再分析処理を実行可能に構成してもよい。分析装置１を、再分析処理を実行可能に構成する場合、制御装置７０は、図８に示すステップＳ２６の後に、図１４に示す再分析処理を実行する。制御装置７０は、ステップＳ２８において、オペレータに再分析の選択を入力させるためのダイアログボックスＭＢ３を入出力装置４に出力する。図１５に示すように、ダイアログボックスＭＢ３は、オペレータに再分析を実行するか否かを尋ねるメッセージを含むメッセージ領域ＭＢ３１と、再分析項目をオペレータに選択させるための選択領域ＭＢ３３を備える。選択領域ＭＢ３３は、非特異反応が発生した可能性がある測定項目（図１５の例では、Ｄダイマー）と同じ測定項目を再分析することを選択するための選択領域ＭＢ３３１と、非特異反応が発生した可能性がある測定項目（図１５の例では、Ｄダイマー）と異なる測定項目（図１５の例では、ＦＤＰ）の分析をすることを選択するための選択領域ＭＢ３３２と、非特異反応が発生した可能性がある測定項目（図１５の例では、Ｄダイマー）と同じ測定項目について、生体試料を希釈して再分析することを選択するための選択領域ＭＢ３３３と、再分析を行わないことを選択するための選択領域ＭＢ３３４とを備える。

【0056】

選択領域ＭＢ３３２に表示される測定項目は、再分析項目データベースＤＢ３に格納されている。図１６に示すように、再分析項目データベースＤＢ３は、初回測定の測定項目と、再分析の測定項目を対応付けて格納する。再分析の測定項目は、初回測定の測定項目と関連する項目であることが好ましい。例えば、初回測定の測定項目が血栓・線溶系の測定項目である場合、再分析の測定項目は、初回測定の測定項目とは異なる血栓・線溶系の測定項目を選択することが好ましい。図１６において、初回測定の測定項目がＤダイマーである場合、再分析の測定項目は、ＦＤＰである。初回測定の測定項目がＦＤＰである場合、再分析の測定項目は、Ｄダイマーである。初回測定の測定項目がＦＭＣである場合、再分析の測定項目は、可溶性フィブリン（ＳＦ）、トロンビン・アンチトロンビンＩＩＩ複合体（ＴＡＴ）、及びプロトロンビンフラグメント１＋２（Ｆ１＋２）である。初回測定の測定項目がＶＷＦ：Ａｇである場合、再分析の測定項目は、フォンヴィレブランド因子活性リストセチン コファクター（ＶＷＦ：ＲＣｏ）、リストセチン存在下におけるリコンビナントＧＰＩｂに対するＶＷＦ結合能（ＶＷＦ：ＧＰＩｂＲ）、リコンビナントＧＰＩｂ変異体（ｇａｉｎ－ｏｆ－ｆｕｎｃｔｉｏｎ）に対するＶＷＦ結合能（ＶＷＦ：ＧＰＩｂＭ）、及びＶＷＦのＡ１ドメインに対するモノクローナル抗体結合能（ＶＷＦ：Ａｂ）である。初回測定の測定項目に対応する再分析の測定項目が複数ある場合は、制御装置７０は、各測定項目について１つずつ、選択領域ＭＢ３３２を入出力装置４に表示する。

【0057】

制御装置７０は、図１４に示すステップＳ２９において、オペレータにより選択領域ＭＢ３３４が選択されたか否かを判定する。選択領域ＭＢ３３４が選択された場合（ステップＳ２９「Ｙｅｓ」の場合）、制御装置７０は、図８に示す被検物質分析・非特異反応検出処理に処理を戻す。選択領域ＭＢ３３４が選択されなかった場合（ステップＳ２９「Ｎｏ」の場合）、制御装置７０は、処理をステップＳ３０に進める。制御装置７０は、ステップＳ３０において、選択領域ＭＢ３３１が選択されたか否かを判定する。選択領域ＭＢ３３１が選択された場合（ステップＳ３０「Ｙｅｓ」の場合）、制御装置７０は、処理を図７に示すステップＳ１２に進め、ステップＳ１１で取得した測定項目について、測定処理を実行する。選択領域ＭＢ３３１が選択されなかった場合（ステップＳ３０「Ｎｏ」の場合）、制御装置７０は、処理をステップＳ３１に進める。制御装置７０は、ステップＳ３１において、選択領域ＭＢ３３２が選択されたか否かを判定する。選択領域ＭＢ３３２が選択された場合（ステップＳ３１「Ｙｅｓ」の場合）、制御装置７０は、処理を図７に示すステップＳ１１に進め、選択領域ＭＢ３３２において指定されている測定項目（図１５の例ではＦＤＰ）を取得し、当該測定項目について、測定処理を実行する。選択領域ＭＢ３３２が選択されなかった場合（ステップＳ３１「Ｎｏ」の場合）、制御装置７０は、処理をステップＳ３２に進める。制御装置７０は、Ｓ３２において、選択領域ＭＢ３３３が選択されたか否かを判定する。選択領域ＭＢ３３３が選択された場合（ステップＳ３２「Ｙｅｓ」の場合）、制御装置７０は、処理をステップＳ１２’に進め、生体試料を容器１５に分注し、希釈するように試料調製部２０を制御する。次に、制御装置７０は、処理を図７に示すステップＳ１３に進め、ステップＳ１１で取得した測定項目について、測定処理を実行する。選択領域ＭＢ３３３が選択されなかった場合（ステップＳ３２「Ｎｏ」の場合）、制御装置７０は、図８に示す被検物質分析・非特異反応検出処理に処理を戻す。なお、図８に示す被検物質分析・非特異反応検出処理において、処理がステップＳ２７に進んだ場合（ステップＳ２３又はステップＳ２５「Ｎｏ」の場合）、制御装置７０は、再分析処理を実行しない。

【0058】

なお、選択領域ＭＢ３３１～選択領域ＭＢ３３４は、オペレータにより選択される必要はなく、初期設定又はオペレータによる測定開始前の設定に基づき、制御装置７０が選択してもよい。また制御装置７０は、選択領域ＭＢ３３１～選択領域ＭＢ３３４を、図８に示すステップ２４で出力された非特異反応が発生した確率の大きさに基づいて選択してもよい。

【0059】

なお、初回測定の測定項目と同一の測定項目についての再分析は、初回測定と同じバイアルの測定試薬を使用してもよいし、初回測定と異なるバイアルの測定試薬を使用してもよい。初回測定と異なるバイアルの測定試薬を使用する場合、初回測定と同一ロットの他のバイアルの測定試薬を使用してもよいし、初回測定とロットの異なる他のバイアルの測定試薬を使用してもよい。また、初回測定と異なるバイアルの測定試薬を使用する場合、初回測定と異なる企業が開発・製造した同一測定項目の測定試薬を使用してもよい。

【0060】

図１７は、再分析の処理において、図８に示すステップＳ２７で入出力装置４に表示されるメッセージボックスＭＢ１’’の一例を示す。メッセージボックスＭＢ１’’では、測定項目情報領域ＭＢ１１’’に、再分析で取得された濃度と、初回測定で取得された濃度と、初回測定で取得された濃度が参考値である旨のメッセージが示される。メッセージ領域ＭＢ１２’’には、表示されている情報が再分析の結果に関するものであることを示すメッセージが示される。

【0061】

再分析により、オペレータが、非特異反応の発生があること、又はないことを特定した場合には、オペレータが入出力装置４から、非特異反応の発生の有無に関する情報を入力する。制御装置７０は、入力された非特異反応の発生の有無に関する情報を、その生体試料の識別情報と、当該生体試料について図８に示すステップＳ２１で取得した抗原抗体反応の進行に関するデータ群と、に関連付けて記憶装置２０２の再分析結果データベースＤＢ４に記憶してもよい。図１８に、再分析結果データベースＤＢ４の例を示す。再分析結果データベースＤＢ４に格納された情報は、深層学習アルゴリズム６０を更に訓練するための第１訓練データ及び第２訓練データの元データとして使用することができ、深層学習アルゴリズム６０の解析精度を更に向上させることができる。

【0062】

２．訓練装置
深層学習アルゴリズム５０を訓練する訓練装置５（以下、単に「訓練装置５」とする）の外観例を図１９（Ａ）に示す。訓練装置５は、入力装置５１１と、出力装置５１２と通信可能に接続されている。訓練装置５としては、汎用コンピュータを用いることができる。

【0063】

図１９（Ｂ）に、訓練装置５のハードウエア構成例を示す。訓練装置５は、制御装置５００を備える。制御装置５００は、演算処理装置５０１と、記憶装置５０２と、記憶装置５０３と、インタフェース（Ｉ／Ｆ）５０６と、バス５１０を備えている。演算処理装置５０１は、例えばＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｕｎｉｔ）である。入力装置５１１、出力装置５１２、及びネットワーク９９は、インタフェース（Ｉ／Ｆ）５０６に接続されている。インタフェース（Ｉ／Ｆ）５０６は、例えばＵＳＢ、ＩＥＥＥ１３９４又はイーサネットである。記憶装置５０２は、例えばソリッドステートドライブ又はハードディスクドライブである。記憶装置５０２は、前述した深層学習アルゴリズム５０の訓練を実行する訓練プログラム５０２ｂを記憶している。記憶装置５０３は、例えばＤＲＡＭ又はＳＲＡＭである。入力装置５１１は、例えばキーボード又はマウスであり、出力装置５１２は、例えば液晶ディスプレイ又は有機ＥＬディスプレイである。訓練装置５内の信号の伝送は、バス５１０を介して行われる。

【0064】

訓練装置５は、ネットワーク９９を介して、分析装置１と接続されている。これにより、ネットワーク９９を介して、訓練済みの深層学習アルゴリズム６０を分析装置１に送信したり、分析装置１の再分析結果データベースＤＢ４に格納された情報を、分析装置１から受信し、深層学習アルゴリズム６０を更に訓練したりすることができる。

【0065】

３．変形例
抗原抗体反応における非特異反応の発生に関する情報は、前述のとおり深層学習アルゴリズム６０を用いて取得する方法に加え、又は深層学習アルゴリズム６０を用いて取得する方法に代えて、以下の方法により取得することができる。すなわち、本変形例の方法は、図２０に示すように、制御装置７０は、ステップＳ８１において、非特異反応が発生しない複数の生体試料から得られた抗原抗体反応の進行に関するデータ群について、所定の関数に基づき、該関数から得られる算出値（Ｓ値）の分布を生成する。制御装置７０は、ステップＳ８２において、分析対象の生体試料から得られた抗原抗体反応の進行に関するデータ群について、所定の関数に基づき、該関数から得られる算出値（Ｓ値）を取得する。制御装置７０は、ステップＳ８３において、ステップＳ８１において生成した分布と、ステップＳ８２において分析対象の生体試料について取得した算出値とに基づいて、非特異反応の発生に関する情報を取得する。

【0066】

具体的には、制御装置７０は、ステップＳ８１において、抗原抗体反応が発生しない生体試料について、図６に示すステップＳ１及び図８に示すステップＳ２１の処理を実行し、抗原抗体反応の進行に関するデータ群を取得する。制御装置７０は、取得したデータ群に基づき、下記数式１に示すＳ値を算出する。

【0067】

【数1】

（ここで、式（１）においてα_１は前記抗原抗体反応の進行に関するデータ群によって描かれる波形の振幅を示す。）；

【0068】

【数2】

（ここで、式（２）においてα_１、β_１、γ_１、及びｔ_１は、それぞれ、前記抗原抗体反応の進行に関する抗原抗体反応の進行に関するデータ群によって描かれる波形における振幅、波形の傾き、ｙ軸方向の移動、及びｘ軸方向の移動を表す。）。

【0069】

取得された抗原抗体反応の進行に関するデータ群に対して式（２）をフィッティングすることによってα１が決定される。このようにして決定された式（２）中のα１が式（１）に代入される。式（１）に含まれる吸光度の最大値および最小値は、取得された抗原抗体反応の進行に関するデータ群から決定される。これらの値に基づき式（１）からＳ値が算出される。

【0070】

制御装置７０は、他の多数の抗原抗体反応が発生しない生体試料についても同様に、Ｓ値を算出し、図２１に示すように、縦軸が生体試料数であり、横軸がＳ値であるヒストグラムを作成する。そして、Ｓ値の分布における最頻値（図２１の例では、Ｓ値＝２．２５）を非特異的反応が生じている可能性を０％とし、Ｓ値の最大値（図２１の例では、Ｓ値＝３．９）を非特異的反応が生じている可能性を１００％とする。

【0071】

制御装置７０は、ステップＳ８２において、分析対象の生体試料から得られた抗原抗体反応の進行に関するデータ群について、数式１の関数に基づきＳ値を算出する。制御装置７０は、ステップＳ８３において、ステップＳ８２で取得したＳ値を、分析対象の生体試料において非特異反応が発生した確率に換算する。Ｓ値は、例えば、Ｓ値の分布における最頻値・確率（＝０％）と、Ｓ値の分布における最大値・確率（＝１００％）と、から生成した直線回帰式に、Ｓ値をあてはめることにより非特異反応が発生した確率に換算することができる。

【0072】

４．効果の検証
Ｄダイマーの測定において、非特異反応の発生の有無を免疫グロブリン吸収試験により確認した。免疫グロブリン吸収試験により非特異反応の発生が確認された生体試料39件と、確認されなかった生体試料77件を用いて、本分析方法による予測精度を評価した。深層学習アルゴリズムには、第１波長に対応するデータ群Ｄ１１、第２波長に対応するデータ群Ｄ１２、第３波長に対応するデータ群Ｄ１３、及び第５波長に対応するデータ群Ｄ１５からなるデータ群のセットを入力した。図２２と図２３にその結果を示す。図２２は、深層学習アルゴリズムから出力された非特異反応が発生した確率（０．０～１．０）を横軸とし、横軸を０．０５毎に分割し、各分割範囲に属する生体試料の頻度を縦軸とするヒストグラムを示す。灰色バーの高さは、免疫グロブリン吸収試験により非特異反応の発生が確認された生体試料の頻度を示し、白色バーの高さは、免疫グロブリン吸収試験により非特異反応の発生が確認されなかった生体試料の頻度を示す。図２３は、図２２で示した生体試料にROC解析を行った結果得られたROC曲線を示す。

【0073】

ROC解析の結果、AUC=0.899であった。例えば、非特異反応判定用の閾値を0.65とした場合、感度62%、特異度96%で非特異反応の発生を予測することができた。これらの結果から、本発明により非特異反応の発生を検出することができることが示された。

【符号の説明】

【0074】

１ 分析装置
７０ 制御装置
２３０ 検出部

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】