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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2025-03-10
(45)【発行日】2025-03-18
(54)【発明の名称】ヌクレオシド薬剤のアミド亜リン酸エステル誘導体の製剤
(51)【国際特許分類】
A61K 31/7072 20060101AFI20250311BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20250311BHJP
A61K 47/14 20170101ALI20250311BHJP
A61K 47/20 20060101ALI20250311BHJP
A61K 47/22 20060101ALI20250311BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20250311BHJP
【ＦＩ】
A61K31/7072
A61K9/08
A61K47/14
A61K47/20
A61K47/22
A61P35/00
【請求項の数】
12
(21)【出願番号】P 2021113985
(22)【出願日】2021-07-09
(62)【分割の表示】P 2018532773の分割
【原出願日】2016-12-21
(65)【公開番号】P2021165310
(43)【公開日】2021-10-14
【審査請求日】2021-07-10
【審判番号】
【審判請求日】2023-05-15
(31)【優先権主張番号】1522764.8
(32)【優先日】2015-12-23
(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB
(73)【特許権者】
【識別番号】517395747
【氏名又は名称】ニューカナ パブリック リミテッド カンパニー
(74)【代理人】
【識別番号】100198317
【弁理士】
【氏名又は名称】横堀 芳徳
(74)【代理人】
【識別番号】100083389
【弁理士】
【氏名又は名称】竹ノ内 勝
(72)【発明者】
【氏名】ヒュー グリフィス
(72)【発明者】
【氏名】ゴードン ケンノヴィン
【合議体】
【審判長】原田 隆興
【審判官】石井 徹
【審判官】田中 耕一郎
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１２－５１４６５７号公報（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１４－５０６９１３号公報（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１５－５２３３６１号公報（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１６－５１２５２３号公報（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００３－５００３６８号公報（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００８－５０１７５７号公報（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
ＩＰＣ Ａ６１Ｋ，Ａ６１Ｐ
ＤＢ名 CAPlus/REGISTRY/MEDLINE/BIOSIS/EMBASE(STN)
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
濃度４０ｍｇ/ｍｌ以上の５－フルオロ－２’－デオキシウリジン－５’－Ｏ－［１－ナフチル（ベンゾキシ－Ｌ－アラニニル）］ホスフェート（ＮＵＣ－３３７３）；極性の非プロトン性溶媒；及び
任意の１以上の薬学上許容される添加剤
を含んでなる医薬製剤。
【請求項2】
極性の非プロトン性溶媒が、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）及びＮ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）から選ばれるものである請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項3】
製剤が、さらに、水性ビヒクルを含んでなる請求項１又は２に記載の医薬製剤。
【請求項4】
水性ビヒクルが食塩水である請求項３に記載の医薬製剤。
【請求項5】
水性ビヒクルが注射用水（ＷＦＩ）である請求項３に記載の医薬製剤。
【請求項6】
製剤が、さらに、可溶化剤を含んでなる請求項１～５のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項7】
製剤が、２以上の可溶化剤を含んでなる請求項６に記載の医薬製剤。
【請求項8】
可溶化剤又は各可溶化剤が、ポリエトキシル化脂肪酸又はその混合物である請求項６又は７に記載の医薬製剤。
【請求項9】
癌の治療用である請求項１～８のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項10】
極性の非プロトン性溶媒、ＮＵＣ－３３７３、及び任意の水性ビヒクルを含んでなる第１の製剤（ここで、ＮＵＣ－３３７３の濃度は４０ｍｇ/ｍｌ以上である）；及び極性の非プロトン性溶媒及び１以上の可溶化剤を含んでなる第２の製剤
を含んでなるキット。
【請求項11】
極性の非プロトン性溶媒及び水性ビヒクルを含んでなる第１の製剤；及び極性の非プロトン性溶媒、水性ビヒクル、及びＮＵＣ－３３７３を含んでなる第２の製剤（ここで、ＮＵＣ－３３７３の濃度は４０ｍｇ/ｍｌ以上である）
を含んでなるキット。
【請求項12】
極性の非プロトン性溶媒が、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）及びＮ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）から選ばれるものである請求項１０又は１１に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、プロチド（ヌクレオシドのアミド亜リン酸エステル誘導体）及び、特に、ＮＵＣ－３３７３（５－フルオロ－２’－デオキシウリジン－５’－Ｏ－［１－ナフチル（ベンゾキシ－Ｌ－アラニニル）］ホスフェート）及びＮＵＣ－７７３８（３’－デオキシアデノシン－５’－Ｏ－［フェニル（ベンゾキシ－Ｌ－アラニニル）］ホスフェート）、及びＣＰＦ－４４８（２－クロロ－２’－β－フルオロ－２’－デオキシアデノシン－５’－Ｏ－［フェニル（ベンゾキシ－Ｌ－アラニニル）］ホスフェート）のような癌治療に有用なプロチドの医薬製剤及び製剤戦略に関する。特に、本発明は、極性の非プロトン性溶媒、例えば、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）を含んでなる製剤に関する。
【背景技術】
【0002】
プロチドは、ヌクレオシドのマスクドホスフェート誘導体である。これらは、抗ウイルス剤及び腫瘍学の両分野において、特に有望な治療剤であることが示されている。プロチドは、より具体的には、モノホスホル化ヌクレオシドのプロドラッグである。これらの化合物は、親のヌクレオシドの有用性を制限する多くの本来の及び獲得された抵抗性機構を回避するように思われる（例えば、「ＲｒｏＴｉｄｅ技術のゲムシタビンへの適用：極めて重要な癌抵抗性機構を克服するための奏功のアプローチは、臨床開発において、新たな薬剤（ＮＵＣ－１０３１）をもたらす」；Ｓｌｕｓａｒｃｚｙｋら；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．；２０１４，５７，１５３１－１５４２参照）。
【0003】
ＮＵＣ－３３７３（５－フルオロ－２’－デオキシウリジン－５’－Ｏ－［１－ナフチル（ベンゾキシ－Ｌ－アラニニル）］ホスフェート）は、大腸癌に対する現在の基本治療である５ＦＵ／ＦＵＤＲのプロチド適応である。ＮＵＣ－３３７３及び様々な関連する化合物は、様々な癌モデルに対して、インビボで活性を示し、多くのケースにおいて、特に、ＮＵＣ－３３７３に関して、活性が傑出しており、５－フルオロウラシルにて得られる結果よりもかなり優れていることを示す。５－フルオロウラシル／ＦＵＤＲ分子へのプロチドアミド亜リン酸エステル部分の付加は、剤の重要な活性型（ＦｄＵＭＰ）を腫瘍細胞に送達するとの特別な利点を与える。いずれの臨床治験も、ＮＵＣ－３３７３が、５－ＦＵ及びその経口プロドラッグのカペシタビンが関与する重要な腫瘍細胞の抵抗性機構に打ち勝ち、活性なＦｄＵＭＰ代謝物の高い細胞内レベルを発生し、その結果、腫瘍細胞の生長のかなりの阻害を生ずることを証明していない。さらに、正式のイヌ毒物学治験では、ＮＵＣ－３３７３は、５－ＦＵよりも、顕著に、より良好に耐えられる（国際公開第２０１２／１１７２４６；ＭｃＧｕｉｇａｎら，「抗癌剤ＦＵＤＲのアミド亜リン酸エステルＰｒｏＴｉｄｅｓは、細胞内で、生物活性モノホスフェートを首尾よく送達し、親ヌクレオシド以上の利点を与える」；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．；２０１１，５４，７２４７－７２５８；及びＶａｎｄｅ Ｖｏｏｒｄｅら，「ＮＵＣ－３０７３（５－フルオロ－２’－デオキシウリジンのアミド亜リン酸エステルプロドラッグ）の細胞増殖抑制作用は、チミジンキナーゼによる活性化に依存せず、加リン酸分解酵素による分解に非感受性である」；Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．；２０１１，８２，４４１－４５２参照）。
【0004】
プリンヌクレオシドのプロチド誘導体、例えば、クロファラビン及びデオキシアデノシン及び関連する化合物は、様々な固形腫瘍、白血病、及びリンパ腫に対して、インビボで、優れた活性も示す（国際公開第２００６／１００４３９及び国際公開第２０１６／０８３８３０（ＰＣＴ／ＧＢ２０１５／０５３６２８）参照）。デオキシアデノシン自体は、特に有望な抗癌剤ではない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
残念なことには、プロチドは、しばしば、極めて親油性であり、従って、水溶性に乏しく、イオン化可能な部分は、ｐＫａを計算すると、非経口投与に適するｐＨ範囲外にある値を示しがちである。塩含量又は生理学的範囲内のｐＨにもかかわらず、多くは、本質的に非水溶性であり、これは、効果的な治療のために、充分に高い用量で化合物を送達する臨床的に許容される方法の開発に対して制限を課すことになる。
【課題を解決するための手段】
【0006】
本発明のいくつかの具体例の目的は、効果的な用量を送達するプロチドの医薬製剤を提供することにある。
【0007】
本発明のいくつかの具体例の目的は、好適なプロチドの医薬製剤を提供することにある。静脈内投与に関して好適な点滴製剤は、一般的には、３０分間以上、４８時間まで安定でなければならない。代表的には、静脈内投与に関して、製剤は、プロチドの析出及びプロチドの分解の両方について安定でなければならない。
【0008】
本発明のいくつかの具体例の目的は、効果的な用量を静脈内で送達するプロチドの医薬製剤を提供することにある。
【0009】
本発明のいくつかの具体例の目的は、静脈又は中心静脈投与装置（ＣＶＡＤ）を介して投与されるプロチドの医薬製剤を提供することにある。このように、本発明のいくつかの具体例の目的は、静脈を介する投与のために許容されるモル浸透圧濃度及びｐＨを有する製剤を提供することにある。モル浸透圧濃度及びｐＨは、患者が経験する痛みのレベルが許容されるようなものである。
【0010】
本発明のいくつかの具体例は、上記目的のいくつか又は全てを満足する
【発明を実施するための形態】
【0011】
本発明の第１の態様によれば、
プロチド；
極性の非プロトン性溶媒；及び
任意の１以上の薬学上許容される添加剤
を含んでなり、プロチドが、ゲムシタビン－［フェニル（ベンゾキシ－Ｌ－アラニニル）］ホスフェート（ＮＵＣ－１０３１）ではないことを特徴とする医薬製剤が提供される。
プロチド；
極性の非プロトン性溶媒；及び
任意の１以上の薬学上許容される添加剤
を含んでなり、プロチドが、ゲムシタビン－［フェニル（ベンゾキシ－Ｌ－アラニニル）］ホスフェート（ＮＵＣ－１０３１）ではないことを特徴とする医薬製剤が提供される。
【0012】
極性の非プロトン性溶媒は、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、及びＮ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）から選ばれる。好ましくは、極性の非プロトン性溶媒はＤＭＡである。別の好ましい具体例では、極性の非プロトン性溶媒はＮＭＰである。いくつかのプロチドに関して、ＤＭＡは、テストしたこれらの中でも、最良の溶解度プロフィールを提供する。他については、ＮＭＰが最良の溶解度プロフィールを提供できる。
【0013】
極性の非プロトン性溶媒は、少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、又はＳ）を含んでなるが、ヘテロ原子又は１より大の数のヘテロ原子が存在する場合には、分子中のいずれかのヘテロ原子に結合する水素原子を有していない溶媒分子である。極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、又はＮＭＰ）は、医薬用グレードである。極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＡ）は、投与ビヒクルであってもよく、又は、製剤は、使用前に、所望の特性を提供する投与ビヒクルにて希釈されてもよい。このように、製剤は、点滴として準備されていてもよく、主要成分として、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＡ）を有するか；又は、主要成分として、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＡ）を有し、投与前に希釈されて、点滴として準備され、主要成分として、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＡ）のみを有する製剤を生成するような製剤であってもよく；又は、点滴として準備され、主要成分として、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＡ）のみを有し、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＡ）が主要成分である製剤の希釈に由来するものである製剤であってもよい。このように、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＡ）は、製剤の０．１％（ｖ／ｖ）～１００％（ｖ／ｖ）を構成することができる。
【0014】
非常に少ない数の薬学上許与される溶媒が、十分な量のプロチドを溶解して、治療上効果的な用量を静脈内で送達する。このような溶媒の内、多くは安定した溶液を形成せず、プロチドが析出しがちである。発明者らは、驚くべきことには、安定した溶液を生ずる溶媒は、一般的に、極性の非プロトン性溶媒、例えば、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、及びＮＭＰであるとの知見を得た。プロチドを溶解できるとの知見が得られたこれらの溶媒の中でも、発明者らは、いくつかの極性の非プロトン性溶媒、特に、それ自体で、又は他の可溶化剤と組み合わせたＤＭＡが、溶液中において、該溶液が水性ビヒクルにて希釈される際に、所望の用量を送達するために必要な濃度で、いくつかのプロチドを保持できるとの知見を得た。他のプロチドについては、溶液が水性ビヒクルにて希釈される際に、いくつかのプロチドを溶液中に保持できるとの点で最も効果的であることが見出された。
【0015】
このように、極性の非プロトン性溶媒、特に、ＤＭＡの使用は、他の製剤溶媒以上の利点を提供し、この利点により、驚くべきことには、当該溶媒は、プロチドを、実用的且つ治療上効果的な様式で患者に送達するための効果的な媒体となる。
【0016】
本発明の製剤は、投与の直前に、すなわち、投与前４８時間まで（例えば、２４、１２、又は２時間まで）に、所定の量によって希釈されるものであってもよい。
【0017】
製剤は、また、１以上の薬学上許容される可溶化剤、例えば、薬学上許容される非イオン性可溶化剤を含んでなることができる。可溶化剤は、界面活性剤とも呼ばれる。実例となる可溶化剤としては、ポリエトキシル化脂肪酸及び脂肪酸エステル及びその混合物が含まれる。好適な可溶化剤としては、ポリエトキシル化ヒマシ油（例えば、商品名Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰで販売されているもの）；又はポリエトキシル化ステアリン酸（例えば、商品名Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）又はＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＨＳ１５で販売されているもの）；又はポリエトキシル化（例えば、ポリオキシエチレン（２０））ソルビタンモノオレエート（例えば、商品名Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０、又はＴｗｅｅｎ（登録商標）８０で販売されているもの）が含まれる。例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０は、ＮＵＣ－７７３８の製剤において、特に効果的であることを示した。
【0018】
いくつかの好ましい具体例では、製剤は、１より大の数の薬学上許容される可溶化剤を含んでなる。１より大の数の可溶化剤を含んでなる製剤は、ＮＵＣ－３３７３の製剤において、特に効果的であることを示した。
【0019】
製剤は、水性ビヒクルを含んでなることもできる。本発明の製剤は、すぐに投与できるものであり、このようなケースでは、代表的には、水性ビヒクルを含んでなるであろう。
【0020】
製剤は、非経口投与用、例えば、静脈内、皮下、又は筋肉内投与用であってもよい。好ましくは、製剤は静脈内投与用である。投与は、ＣＶＡＤを介するものでもよく、又は末梢静脈を介するものでもよい。
【0021】
投与に適する製剤におけるプロチドの総用量は、一般的には、２５０ｍｇ～５ｇ、２５０ｍｇ～３ｇ、５００ｍｇ～２ｇ、又は１ｇ～１．５ｇである。
【0022】
本発明の製剤は、好ましくは、非経口投与用であるが、本発明のいくつかの具体例は、経口投与である。
【0023】
本発明の第２の態様では、
プロチド；
極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＡ）；及び
任意の１以上の薬学上許容される添加剤
を含んでなる医薬製剤であって、前記製剤は医療用であり、プロチドが、ゲムシタビン－［フェニル（ベンゾキシ－Ｌ－アラニニル）］ホスフェートではないことを特徴とする医薬製剤が提供される。
プロチド；
極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＡ）；及び
任意の１以上の薬学上許容される添加剤
を含んでなる医薬製剤であって、前記製剤は医療用であり、プロチドが、ゲムシタビン－［フェニル（ベンゾキシ－Ｌ－アラニニル）］ホスフェートではないことを特徴とする医薬製剤が提供される。
【0024】
本発明の第３の態様では、
プロチド；
極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＡ）；及び
任意の１以上の薬学上許容される添加剤
を含んでなる医薬製剤であって、前記製剤は、癌の治療用であり、プロチドが、ゲムシタビン－［フェニル（ベンゾキシ－Ｌ－アラニニル）］ホスフェートではないことを特徴とする医薬製剤が提供される。
プロチド；
極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＡ）；及び
任意の１以上の薬学上許容される添加剤
を含んでなる医薬製剤であって、前記製剤は、癌の治療用であり、プロチドが、ゲムシタビン－［フェニル（ベンゾキシ－Ｌ－アラニニル）］ホスフェートではないことを特徴とする医薬製剤が提供される。
【0025】
癌は、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、胆管癌、腎癌、子宮頸癌、胸腺癌、原発不明癌、リンパ腫、白血病から選ばれる癌である。
【0026】
ストック溶液製剤
極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＡ）は、製剤の３０容量％以上を占めることができる。このように、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＡ）は、製剤の５０容量％以上、例えば、６０％以上を占めることができる。極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＡ）は、製剤の９５容量％以下、例えば、９０％以下を占めることができる。製剤は、水性ビヒクル（例えば、食塩水）を含んでなることもできる。水性ビヒクルは、製剤の５０容量％以下、例えば、製剤の３０容量％以下を占めることができる。代表的には、水性ビヒクル（例えば、食塩水）は、製剤の５容量％以上、例えば、１０容量％以上を占めることができる。
極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＡ）は、製剤の３０容量％以上を占めることができる。このように、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＡ）は、製剤の５０容量％以上、例えば、６０％以上を占めることができる。極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＡ）は、製剤の９５容量％以下、例えば、９０％以下を占めることができる。製剤は、水性ビヒクル（例えば、食塩水）を含んでなることもできる。水性ビヒクルは、製剤の５０容量％以下、例えば、製剤の３０容量％以下を占めることができる。代表的には、水性ビヒクル（例えば、食塩水）は、製剤の５容量％以上、例えば、１０容量％以上を占めることができる。
【0027】
製剤溶媒中のプロチドの濃度は１ｇ／ｍｌ以下である。濃度は、５００ｍｇ／ｍｌ以上であってもよい。濃度は、１００ｍｇ／ｍｌ以上であってもよい。好ましくは、濃度は、１ｍｌ当たり２００～３００ｍｇ、２２５～２７５ｍｇ、例えば、約２５０ｍｇである。
【0028】
いくつかの好ましい製剤は、
ＤＭＡ３０～９５容量％；
水性ビヒクル５～５０容量％；及び
プロチド１００～４００ｍｇ（例えば、１００～３００ｍｇ）／ｍｌ
を含んでなる。
ＤＭＡ３０～９５容量％；
水性ビヒクル５～５０容量％；及び
プロチド１００～４００ｍｇ（例えば、１００～３００ｍｇ）／ｍｌ
を含んでなる。
【0029】
より好ましい製剤は、
ＤＭＡ７０～９０容量％；
水性ビヒクル（例えば、食塩水）１０～３０容量％；及び
プロチド２００～３００ｍｇ／ｍｌ
を含んでなる。
ＤＭＡ７０～９０容量％；
水性ビヒクル（例えば、食塩水）１０～３０容量％；及び
プロチド２００～３００ｍｇ／ｍｌ
を含んでなる。
【0030】
先の４つのパラグラフに記載の製剤（主要構成成分として、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＡ）が存在する）は、投与前に希釈されることなく投与される（例えば、点滴又は注射による）。これらは、例えば、中心静脈投与装置（ＣＶＡＤ）を介して投与される。ＣＶＡＤを介して投与される際には、製剤は、一般的に、希釈されない。
【0031】
或いは、これらの製剤は、ストック溶液でもよく、該ストック溶液は、末梢静脈を介する投与に好適な製剤を形成するために、使用される前に、希釈される。
【0032】
界面活性剤溶液製剤
極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＡ）は、製剤の１０容量％以上、例えば、２０容量％以上を占めることができる。このように、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＡ）は、製剤の８０容量％以下、例えば、７０％容量以下を占めることができる。極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＡ）は、製剤の５５容量％以下を占めることができる。製剤は、１以上の可溶化剤（例えば、１以上のポリエトキシル化脂肪酸）を含んでなることもできる。１以上の可溶化剤は、製剤の７０容量％以下、例えば、製剤の６０容量％以下を占めることができる。代表的には、可溶化剤は、製剤の２０容量％以上、例えば、３５容量％以上を占めることができる。製剤は、水性ビヒクルを、例えば、１～１５容量％、又は５～１２容量％の量で含んでなることもできる。
極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＡ）は、製剤の１０容量％以上、例えば、２０容量％以上を占めることができる。このように、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＡ）は、製剤の８０容量％以下、例えば、７０％容量以下を占めることができる。極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＡ）は、製剤の５５容量％以下を占めることができる。製剤は、１以上の可溶化剤（例えば、１以上のポリエトキシル化脂肪酸）を含んでなることもできる。１以上の可溶化剤は、製剤の７０容量％以下、例えば、製剤の６０容量％以下を占めることができる。代表的には、可溶化剤は、製剤の２０容量％以上、例えば、３５容量％以上を占めることができる。製剤は、水性ビヒクルを、例えば、１～１５容量％、又は５～１２容量％の量で含んでなることもできる。
【0033】
製剤溶媒中のプロチドの濃度は、１ｍｌ当たり２００ｍｇ以下、例えば、１５０ｍｇ以下、又は１３０ｍｇ以下である。濃度は、４０ｍｇ／ｍｌ以上、例えば、６０ｍｇ／ｍｌ以上であってもよい。好ましくは、濃度は、７０～１２０ｍｇ／ｍｌ、例えば、約１００ｍｇ／ｍｌである。
【0034】
いくつかの好ましい製剤は、
ＤＭＡ２０～７０容量％；
可溶化剤２０～７０容量％；及び
プロチド５０～１５０ｍｇ／ｍｌ
を含んでなる。製剤は、水性ビヒクルを、例えば、１～１５容量％の量で含んでなることもできる。
ＤＭＡ２０～７０容量％；
可溶化剤２０～７０容量％；及び
プロチド５０～１５０ｍｇ／ｍｌ
を含んでなる。製剤は、水性ビヒクルを、例えば、１～１５容量％の量で含んでなることもできる。
【0035】
いくつかの特に好ましい製剤は、
ＤＭＡ３０～６０容量％；
第１の可溶化剤１０～３５容量％；
第２の可溶化剤１０～３５容量％；
水性ビヒクル２～１５容量％；及び
プロチド５０～１５０ｍｇ／ｍｌ
を含んでなる。第１の可溶化剤は、ポリエトキシル化ヒマシ油（例えば、商品名Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰで販売されているもの）である。第２の可溶化剤は、ポリエトキシル化ソルビタンモノオレエート（例えば、商品名Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０で販売されているもの）である。
ＤＭＡ３０～６０容量％；
第１の可溶化剤１０～３５容量％；
第２の可溶化剤１０～３５容量％；
水性ビヒクル２～１５容量％；及び
プロチド５０～１５０ｍｇ／ｍｌ
を含んでなる。第１の可溶化剤は、ポリエトキシル化ヒマシ油（例えば、商品名Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰで販売されているもの）である。第２の可溶化剤は、ポリエトキシル化ソルビタンモノオレエート（例えば、商品名Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０で販売されているもの）である。
【0036】
製剤は、
ＤＭＡ３５～５０容量％；
第１の可溶化剤１５～３０容量％；
第２の可溶化剤１５～３０容量％；
水性ビヒクル５～１２容量％；及び
プロチド５０～１５０ｍｇ／ｍｌ
を含んでなる。
ＤＭＡ３５～５０容量％；
第１の可溶化剤１５～３０容量％；
第２の可溶化剤１５～３０容量％；
水性ビヒクル５～１２容量％；及び
プロチド５０～１５０ｍｇ／ｍｌ
を含んでなる。
【0037】
先の５つのパラグラフに記載の界面活性剤溶液製剤（主要構成成分として、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＡ）が存在する）は、代表的には、投与前に、水性ビヒクルにて希釈される。これらは、代表的には、投与の準備のために、さらに希釈される前に、上記のストック溶液から調製される。希釈された後、これらは、末梢静脈を介して投与される。
【0038】
これらの製剤は、可溶化剤を全く含有しないストック溶液製剤を、可溶化剤を含有する溶液にて希釈することによって形成される。
【0039】
点滴溶液製剤
極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＡ）は、製剤の０．１容量％以上、例えば、０．５容量％以上、又は１容量％以上を占めることができる。このように、ＤＭＡは、製剤の１２容量％以下、例えば、１０％容量以下、又は８容量％以下を占めることができる。製剤は、水性ビヒクル（例えば食塩水又はＷＦＩ）を含んでなることもできる。水性ビヒクルは、製剤の９９．５容量％以下、例えば、９９容量％又は９８容量％以下で存在できる。典型的には、水性ビヒクルは、製剤の８０容量％以上、例えば、９５％容量以上を占める。製剤は、１以上の可溶化剤（例えば、１以上のポリエトキシル化脂肪酸）を含んでなることもできる。１以上の可溶化剤は、製剤の１２容量％以下、例えば、製剤の１０容量％以下、又は８容量％以下を占めることができる。典型的には、１以上の可溶化剤は、製剤の０．１容量％以上、例えば、０．５容量％以上、又は１容量％以上を占めることができる。
極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＡ）は、製剤の０．１容量％以上、例えば、０．５容量％以上、又は１容量％以上を占めることができる。このように、ＤＭＡは、製剤の１２容量％以下、例えば、１０％容量以下、又は８容量％以下を占めることができる。製剤は、水性ビヒクル（例えば食塩水又はＷＦＩ）を含んでなることもできる。水性ビヒクルは、製剤の９９．５容量％以下、例えば、９９容量％又は９８容量％以下で存在できる。典型的には、水性ビヒクルは、製剤の８０容量％以上、例えば、９５％容量以上を占める。製剤は、１以上の可溶化剤（例えば、１以上のポリエトキシル化脂肪酸）を含んでなることもできる。１以上の可溶化剤は、製剤の１２容量％以下、例えば、製剤の１０容量％以下、又は８容量％以下を占めることができる。典型的には、１以上の可溶化剤は、製剤の０．１容量％以上、例えば、０．５容量％以上、又は１容量％以上を占めることができる。
【0040】
製剤溶媒中のプロチドの濃度は、１５．０ｍｇ／ｍｌ以下、又は１２．０ｍｇ／ｍｌ以下、例えば、１０．０ｍｇ／ｍｌ以下、又は８ｍｇ／ｍｌ以下である。濃度は、１．０ｍｇ／ｍｌ以上、例えば、２．０ｍｇ／ｍｌであってもよい。好ましくは、濃度は、１ｍｌ当たり２．５～１２ｍｇ、例えば、約３～１１ｍｇ／ｍｌである。
【0041】
いくつかの好ましい製剤は、
ＤＭＡ０．１～１０容量％；
可溶化剤０．１～１０容量％；
水性ビヒクル８５～９９容量％；及び
プロチド２．０～１２．０ｍｇ／ｍｌ
を含んでなる。
ＤＭＡ０．１～１０容量％；
可溶化剤０．１～１０容量％；
水性ビヒクル８５～９９容量％；及び
プロチド２．０～１２．０ｍｇ／ｍｌ
を含んでなる。
【0042】
いくつかの特に好ましい製剤は、
ＤＭＡ１～８容量％；
第１の可溶化剤０．５～４容量％；
第２の可溶化剤０．５～４容量％；
水性ビヒクル８５～９９容量％；及び
プロチド２．０～１２．０ｍｇ／ｍｌ
を含んでなる。第１の可溶化剤は、ポリエトキシル化ヒマシ油（例えば、商品名Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰで販売されているもの）である。第２の可溶化剤は、ポリエトキシル化ソルビタンモノオレエート（例えば、商品名Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０で販売されているもの）である。
ＤＭＡ１～８容量％；
第１の可溶化剤０．５～４容量％；
第２の可溶化剤０．５～４容量％；
水性ビヒクル８５～９９容量％；及び
プロチド２．０～１２．０ｍｇ／ｍｌ
を含んでなる。第１の可溶化剤は、ポリエトキシル化ヒマシ油（例えば、商品名Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰで販売されているもの）である。第２の可溶化剤は、ポリエトキシル化ソルビタンモノオレエート（例えば、商品名Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０で販売されているもの）である。
【0043】
先の４つのパラグラフに記載の点滴溶液製剤（主要構成成分として、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＡ）が存在する）は、代表的には、投与前４８時間までに、プロチドの濃縮溶液を、水性ビヒクルにて希釈することによって調製される。前記濃縮溶液は、プロチドの極性の有機溶媒溶液（上記見出し「ストック溶液製剤」参照）か、又はプロチドの、極性の有機溶媒及び可溶化剤における溶液（上記見出し「界面活性剤溶液製剤」参照）のいずれかである。これらの製剤（主要構成成分として、極性の有機溶媒（例えば、ＤＭＡ）存在する）は、末梢静脈を介して投与される。前記製剤における低濃度の極性の有機溶媒（例えば、ＤＭＡ）は、これらが末梢性投与の際に痛みを生じないことを意味する。
【0044】
治療方法及びキット
本発明の第４の態様では、癌を治療する方法が提供され、該方法は、治療を必要とする対象に、
プロチド；
極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＡ）；及び
任意の１以上の薬学上許容される添加剤
を含んでなり、プロチドが、ゲムシタビン－［フェニル（ベンゾキシ－Ｌ－アラニニル）］ホスフェートでないことを特徴とする医薬製剤を投与することを含んでなる。
本発明の第４の態様では、癌を治療する方法が提供され、該方法は、治療を必要とする対象に、
プロチド；
極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＡ）；及び
任意の１以上の薬学上許容される添加剤
を含んでなり、プロチドが、ゲムシタビン－［フェニル（ベンゾキシ－Ｌ－アラニニル）］ホスフェートでないことを特徴とする医薬製剤を投与することを含んでなる。
【0045】
方法は、
プロチド、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＡ）、及び任意の１以上の薬学上許容される添加剤を含んでなる溶液を、点滴又は注射用の製剤を提供するために、水性ビヒクルにて希釈する工程；及び
点滴又は注射用の製剤を、点滴又は注射によって、対象に投与する工程
を含んでなる。
プロチド、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＡ）、及び任意の１以上の薬学上許容される添加剤を含んでなる溶液を、点滴又は注射用の製剤を提供するために、水性ビヒクルにて希釈する工程；及び
点滴又は注射用の製剤を、点滴又は注射によって、対象に投与する工程
を含んでなる。
【0046】
方法は、
プロチド及び極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＡ）及び任意の１以上の薬学上許容される添加剤を含んでなる第１の溶液を、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＡ）及び１以上の可溶化剤を含んでなる第２の溶液にて希釈して、第３の溶液（界面活性剤溶液製剤）を形成する工程；
第３の溶液を水性ビヒクルにて希釈して、第４の溶液（点滴溶液製剤）を形成する工程；及び
第４の溶液を、点滴又は注射によって、対象に投与する工程
を含んでなる。
プロチド及び極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＡ）及び任意の１以上の薬学上許容される添加剤を含んでなる第１の溶液を、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＡ）及び１以上の可溶化剤を含んでなる第２の溶液にて希釈して、第３の溶液（界面活性剤溶液製剤）を形成する工程；
第３の溶液を水性ビヒクルにて希釈して、第４の溶液（点滴溶液製剤）を形成する工程；及び
第４の溶液を、点滴又は注射によって、対象に投与する工程
を含んでなる。
【0047】
第２の溶液は、１以上の可溶化剤を含んでなることもできる。代表的には、第２の製剤は、薬学上活性な物質を含まない。
【0048】
希釈又は各希釈は、予め決定された量で行われる。第２の溶液は、「希釈剤溶液」と呼ばれる。
【0049】
第１の溶液は、第１の態様の製剤（上記見出し「ストック溶液製剤」参照）であってもよい。同様に、第３の溶液は、第１の態様の製剤（上記見出し「界面活性剤溶液製剤」参照）であってもよい。同様に、第４の溶液は、第１の態様の製剤（上記見出し「点滴溶液製剤」参照）であってもよい。
【0050】
第４の溶液は、ＣＶＡＤを介して投与される。しかし、好ましくは、第４の溶液は、末梢静脈を介して投与される。
【0051】
第１の溶液は、
ＤＭＡ３０～９５容量％；
水性ビヒクル５～５０容量％；及び
プロチド１ｍｌ当たり１００～４００ｍｇ（例えば、１００～３００ｍｇ）
を含んでなる。
ＤＭＡ３０～９５容量％；
水性ビヒクル５～５０容量％；及び
プロチド１ｍｌ当たり１００～４００ｍｇ（例えば、１００～３００ｍｇ）
を含んでなる。
【0052】
第２の溶液は、
ＤＭＡ１０～５０容量％；
第１の可溶化剤２０～６０容量％；
第２の可溶化剤２０～６５容量％；
を含んでなる。
ＤＭＡ１０～５０容量％；
第１の可溶化剤２０～６０容量％；
第２の可溶化剤２０～６５容量％；
を含んでなる。
【0053】
投与工程は、希釈工程後、例えば、第４の溶液を生成する第２の希釈工程後４８時間まで（例えば、１２時間又は２時間まで）に行われる。
【0054】
本発明の第５の態様では、キットが提供され、該キットは、
極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＡ）、プロチド、及び任意の水性ビヒクルを含んでなる第１の製剤；及び
極性の非プロトン性溶媒及び１以上の可溶化剤を含んでなる第２の製剤
を含んでなり、プロチドがゲムシタビン－［フェニル（ベンゾキシ－Ｌ－アラニニル）］ホスフェートではないことを特徴とする。
極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＡ）、プロチド、及び任意の水性ビヒクルを含んでなる第１の製剤；及び
極性の非プロトン性溶媒及び１以上の可溶化剤を含んでなる第２の製剤
を含んでなり、プロチドがゲムシタビン－［フェニル（ベンゾキシ－Ｌ－アラニニル）］ホスフェートではないことを特徴とする。
【0055】
このように、キットは、
ＤＭＡ３０～９５容量％、
水性ビヒクル５～５０容量％、及び
プロチド１ｍｌ当たり１００～４００ｍｇ（例えば、１００～３００ｍｇ／ｍｌ）
を含んでなる第１の製剤；及び
ＤＭＡ１０～５０容量％、
第１の可溶化剤２０～６０容量％
第２の可溶化剤２０～６０容量％
を含んでなる第２の製剤
を含んでなる。
ＤＭＡ３０～９５容量％、
水性ビヒクル５～５０容量％、及び
プロチド１ｍｌ当たり１００～４００ｍｇ（例えば、１００～３００ｍｇ／ｍｌ）
を含んでなる第１の製剤；及び
ＤＭＡ１０～５０容量％、
第１の可溶化剤２０～６０容量％
第２の可溶化剤２０～６０容量％
を含んでなる第２の製剤
を含んでなる。
【0056】
典型的には、第２の製剤は、活性剤を含まない。第５の態様のキットは、末梢性投与に好適な製剤の調製に有用である。投与前４８時間まで、例えば、２４時間までに、第１の製剤を、第２の製剤にて希釈して、第３の製剤を形成する。さらに、投与前に、第３の製剤を、水性ビヒクルにて希釈して、点滴又は注射によって患者に投与される製剤を形成する。プロチドの析出に関して安定した非経口投与用の製剤を達成するためには、一般的に、可溶化剤を含むことが望ましい。しかし、プロチドは、このような可溶化剤の存在下では、分解しがちである。このように、本発明のいくつかの具体例では、２段階希釈法は、非経口投与用の製剤を達成する好適な手段である。
【0057】
方法は、
第１の溶液の第１の部分にて、ＣＶＡＤをフラッシュする工程（前記第１の溶液は、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＡ）及び水性ビヒクルを含んでなる）：
ＣＶＡＤを介して、第２の製剤を患者に投与する工程（前記第２の製剤は、極性の非プロトン性溶媒、水性ビヒクル、及びプロチドを含んでなる）；及び
任意に、第１の製剤の第２の部分にて、ＣＶＡＤをフラッシュする工程
を含んでなる。
第１の溶液の第１の部分にて、ＣＶＡＤをフラッシュする工程（前記第１の溶液は、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＡ）及び水性ビヒクルを含んでなる）：
ＣＶＡＤを介して、第２の製剤を患者に投与する工程（前記第２の製剤は、極性の非プロトン性溶媒、水性ビヒクル、及びプロチドを含んでなる）；及び
任意に、第１の製剤の第２の部分にて、ＣＶＡＤをフラッシュする工程
を含んでなる。
【0058】
好ましくは、第１の製剤における極性の非プロトン性溶媒及び水性ビヒクルの相対的な量は、第２の製剤における相対的な量と同じである。
【0059】
このように、治療法は、
第１の溶液の第１の部分にて、ＣＶＡＤをフラッシュする工程（前記第１の溶液は、ＤＭＡ３０～９５容量％；水性ビヒクル５～５０容量％を含んでなる）：
ＣＶＡＤを介して、第２の製剤を患者に投与する工程（前記第２の製剤は、ＤＭＡ３０～９５容量％、水性ビヒクル５～５０容量％、及びプロチド１ｍｌ当たり１００～４００ｍｇ（例えば、１００～３００ｍｇ）を含んでなる）；及び
任意に、第１の製剤の第２の部分にて、投与装置をフラッシュする工程
を含んでなる。代表的には、第１の製剤は活性剤を含んでいない。
第１の溶液の第１の部分にて、ＣＶＡＤをフラッシュする工程（前記第１の溶液は、ＤＭＡ３０～９５容量％；水性ビヒクル５～５０容量％を含んでなる）：
ＣＶＡＤを介して、第２の製剤を患者に投与する工程（前記第２の製剤は、ＤＭＡ３０～９５容量％、水性ビヒクル５～５０容量％、及びプロチド１ｍｌ当たり１００～４００ｍｇ（例えば、１００～３００ｍｇ）を含んでなる）；及び
任意に、第１の製剤の第２の部分にて、投与装置をフラッシュする工程
を含んでなる。代表的には、第１の製剤は活性剤を含んでいない。
【0060】
本発明の第６の態様では、キットが提供され、該キットは、
極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＡ）及び水性ビヒクルを含んでなる第１の溶液；及び
極性の非プロトン性溶媒、水性ビヒクル、及びプロチドを含んでなる第２の製剤
を含んでなり、プロチドが、ゲムシタビン－［フェニル（ベンゾキシ－Ｌ－アラニニル）］ホスフェートではないことを特徴とする。
極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＡ）及び水性ビヒクルを含んでなる第１の溶液；及び
極性の非プロトン性溶媒、水性ビヒクル、及びプロチドを含んでなる第２の製剤
を含んでなり、プロチドが、ゲムシタビン－［フェニル（ベンゾキシ－Ｌ－アラニニル）］ホスフェートではないことを特徴とする。
【0061】
このように、キットは、
ＤＭＡ３０～９５容量％、
水性ビヒクル５～５０容量％
を含んでなる第１の製剤；及び
ＤＭＡ３０～９５容量％、
水性ビヒクル５～５０容量％、及び
プロチド１ｍｌ当たり１００～４００ｍｇ（例えば、１００～３００ｍｇ）
を含んでなる第２の製剤
を含んでなる。
ＤＭＡ３０～９５容量％、
水性ビヒクル５～５０容量％
を含んでなる第１の製剤；及び
ＤＭＡ３０～９５容量％、
水性ビヒクル５～５０容量％、及び
プロチド１ｍｌ当たり１００～４００ｍｇ（例えば、１００～３００ｍｇ）
を含んでなる第２の製剤
を含んでなる。
【0062】
第１の製剤は、一般的に、薬学上活性な物質を含んでいない。このように、第１の製剤は、一般的に、プロチドを含んでいない。第１の製剤は、２つの別個の容器又はただ１つの容器で提供される。
【0063】
本発明の第６の態様のキットは、ＣＶＡＤを介するプロチドの静脈内投与に有用である。第２の製剤の投与前に、第１の製剤にて、ＣＶＡＤをフラッシュする。これは、活性製剤と、水性媒体（例えば、食塩水フラッシング溶液）との直接接触を回避することによって、静脈内投与装置、すなわち、ＣＶＡＤにおいて又は入口で、プロチドが析出する危険を軽減する。第２の製剤の投与後、ＣＶＡＤを、第１の製剤にてフラッシュすることもできる。これは、さらに、析出を防止する。
【0064】
製剤の調製法
本発明の第５の態様では、点滴又は注射用のプロチドの医薬製剤を調製する方法が提供され、該方法は、
プロチド、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＡ）、及び任意に１以上の薬学上許容される添加剤を含んでなる溶液を、水性ビヒクルにて希釈して、点滴又は注射用の製剤を提供すること
を含んでなり、プロチドが、ゲムシタビン－［フェニル（ベンゾキシ－Ｌ－アラニニル）］ホスフェートではないことを特徴とする。
本発明の第５の態様では、点滴又は注射用のプロチドの医薬製剤を調製する方法が提供され、該方法は、
プロチド、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＡ）、及び任意に１以上の薬学上許容される添加剤を含んでなる溶液を、水性ビヒクルにて希釈して、点滴又は注射用の製剤を提供すること
を含んでなり、プロチドが、ゲムシタビン－［フェニル（ベンゾキシ－Ｌ－アラニニル）］ホスフェートではないことを特徴とする。
【0065】
希釈は、予め決定された量で行われる。
【0066】
出発溶液は、第１の態様の製剤（見出し「ストック溶液製剤」及び「界面活性剤溶液製剤」参照）でもよい。同様に、点滴又は注射用の製剤は、第１の態様の製剤（見出し「点滴溶液製剤」参照）でもよい。投与工程は、希釈工程後４８時間まで（例えば、１２又は２時間まで）に行われてもよい。
【0067】
水性ビヒクルは、食塩水（例えば、０．９％食塩水又は０．４５％食塩水）、グルコース溶液、点滴用の水（ＷＦＩ）から選ばれる。水性ビヒクルはＷＦＩである。或いは、水性ビヒクルは０．９％食塩水でもよい。
【0068】
点滴溶液のモル浸透圧濃度は、臨床的に、使用する水性媒体の容量及びタイプ（すなわち、食塩水において使用された界面活性剤溶液の量、及び食塩水の％（０．４５又は０．９％））とともに、要求される用量に依存する。製剤が末梢静脈を介する投与用である場合、水性ビヒクルは、所望の用量及び容量で、点滴溶液のモル浸透圧濃度が２００～６００ｍｏｓｍ／ｌであるように選択される。好ましくは、製剤が末梢静脈を介する投与用である場合、水性ビヒクルは、点滴溶液が、実質的に、血液と等張である（例えば、点滴溶液のモル浸透圧濃度が２５０～４００ｍｏｓｍ／ｌである）ように選択される。
【0069】
水性ビヒクルは、１以上の薬学上許容される可溶化剤（界面活性剤としても知られている）、例えば、薬学上許容される非イオン可溶化剤を含んでなることができる。可溶化剤の例は、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０として販売されている）である。
【0070】
プロチド
本明細書に記載の製剤及び製剤方法は、各種のプロチドの投与に適するものである。しかし、ＮＵＣ－１０３１（ゲムシタビン－［フェニル（ベンゾキシ－Ｌ－アラニニル）］ホスフェート、又は、その化学名では、２’－デオキシ－２’，２’－ジフルオロ－Ｄ－シチジン－５’－Ｏ－［フェニル（ベンゾキシ－Ｌ－アラニニル）］ホスフェート）は、本願の範囲からは、明白に除外される。
本明細書に記載の製剤及び製剤方法は、各種のプロチドの投与に適するものである。しかし、ＮＵＣ－１０３１（ゲムシタビン－［フェニル（ベンゾキシ－Ｌ－アラニニル）］ホスフェート、又は、その化学名では、２’－デオキシ－２’，２’－ジフルオロ－Ｄ－シチジン－５’－Ｏ－［フェニル（ベンゾキシ－Ｌ－アラニニル）］ホスフェート）は、本願の範囲からは、明白に除外される。
【0071】
用語「プロチド」は、ヌクレオシド又はヌクレオシドアナログのアリールオキシα－アミノ酸エステルホスホルアミデート誘導体を意味することが、当技術分野では、容易に理解される。このように、プロチドは、式（Ｉ）の構造を有する化合物である。
式（Ｉ）
ここで、
Ｒ１は、アリールであり；
Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ２４－アルキル、Ｃ３～Ｃ２４－アルケニル、Ｃ３～Ｃ２４－アルキニル、Ｃ０～Ｃ４－アルキレン－Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、又はＣ０～Ｃ４－アルキレン－アリールであり；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル及びＣ１～Ｃ３－アルキレン－Ｒ６から選ばれるか、又はＲ３及びＲ４は、これらに結合する原子と一緒に、３員又は６員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ５は、ヌクレオシド又はヌクレオシドアナログであり；
Ｒ６は、独立して、アリール（例えば、フェニル）、イミダゾール、インドール、ＳＲａ、ＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯ２ＮＲａＲａ、ＮＲａＲｂ及びＮＨ（＝ＮＨ）ＮＨ２から選ばれ；
ここで、いずれかのアリール基は、フェニル又はナフチル基であり、及びここで、いずれかのフェニル又はナフチル基は、任意に、ハロ、ニトロ、シアノ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣＯＮＲａＲａ、ＮＲａＣＯ２Ｒａ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ３Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲａ、ＣＯ２ＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯＮＲａＲａ、ＣＲａＲａＮＲａＲａ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ２～Ｃ４－アルケニル、Ｃ２～Ｃ４－アルキニル及びＣ１～Ｃ４－ハロアルキルから選ばれる１～４個の置換基にて置換されており；
ここで、Ｒａは、独立して、それぞれ、Ｈ及びＣ１～Ｃ４－アルキルから選ばれ；及びＲｂは、独立して、それぞれ、Ｈ、及びＣ１～Ｃ４－アルキル及びＣ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ４－アルキルから選ばれる。
式（Ｉ）
【化1】
Ｒ１は、アリールであり；
Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ２４－アルキル、Ｃ３～Ｃ２４－アルケニル、Ｃ３～Ｃ２４－アルキニル、Ｃ０～Ｃ４－アルキレン－Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル、又はＣ０～Ｃ４－アルキレン－アリールであり；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６－アルキル及びＣ１～Ｃ３－アルキレン－Ｒ６から選ばれるか、又はＲ３及びＲ４は、これらに結合する原子と一緒に、３員又は６員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ５は、ヌクレオシド又はヌクレオシドアナログであり；
Ｒ６は、独立して、アリール（例えば、フェニル）、イミダゾール、インドール、ＳＲａ、ＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯ２ＮＲａＲａ、ＮＲａＲｂ及びＮＨ（＝ＮＨ）ＮＨ２から選ばれ；
ここで、いずれかのアリール基は、フェニル又はナフチル基であり、及びここで、いずれかのフェニル又はナフチル基は、任意に、ハロ、ニトロ、シアノ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣＯＮＲａＲａ、ＮＲａＣＯ２Ｒａ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ３Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲａ、ＣＯ２ＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＣＯＮＲａＲａ、ＣＲａＲａＮＲａＲａ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ２～Ｃ４－アルケニル、Ｃ２～Ｃ４－アルキニル及びＣ１～Ｃ４－ハロアルキルから選ばれる１～４個の置換基にて置換されており；
ここで、Ｒａは、独立して、それぞれ、Ｈ及びＣ１～Ｃ４－アルキルから選ばれ；及びＲｂは、独立して、それぞれ、Ｈ、及びＣ１～Ｃ４－アルキル及びＣ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ４－アルキルから選ばれる。
【0072】
ヌクレオシド又はヌクレオシドアナログは、構造
（ここで、
Ｑは、独立して、Ｏ、ＮＲａ及びＣＨ２から選ばれ；
Ｒ７は、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、ハロ（例えば、Ｆ）、シアノ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ２～Ｃ４－アルケニル、及びＣ２～Ｃ４－アルキニルから選ばれ；
Ｒ８及びＲ９は、これらが結合する窒素とともに、置換されたピリミジン又は置換されたプリンを形成し；ここで、プリン又はピリミジンは、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ２～Ｃ４－アルケニル、及びＣ２～Ｃ４－アルキニルから選ばれる１～５個の基によって置換されており；
ｎは、代表的には、０～４の整数である。）
を有する。
【化2】
Ｑは、独立して、Ｏ、ＮＲａ及びＣＨ２から選ばれ；
Ｒ７は、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、ハロ（例えば、Ｆ）、シアノ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ２～Ｃ４－アルケニル、及びＣ２～Ｃ４－アルキニルから選ばれ；
Ｒ８及びＲ９は、これらが結合する窒素とともに、置換されたピリミジン又は置換されたプリンを形成し；ここで、プリン又はピリミジンは、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、ハロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ２～Ｃ４－アルケニル、及びＣ２～Ｃ４－アルキニルから選ばれる１～５個の基によって置換されており；
ｎは、代表的には、０～４の整数である。）
を有する。
【0073】
当業者によって容易に認識されるように、ピリミジン又はプリンが、ピリミジン環又はプリン環において、窒素原子の１つと隣接する炭素原子に結合するＯＨ基にて置換されている場合、ピリミジン又はプリンは、代表的には、主として、互変異性、すなわち、窒素と、隣接する炭素との間に、二重結合は存在しないが、隣接する炭素と、ＯＨ基の酸素との間には、二重結合が存在する型として存在する。前記窒素は、それ自体、例えば、Ｃ１～Ｃ４－アルキル基にて置換されてもよい。
【0074】
Ｒ８及びＲ９は、それらが結合する窒素と一緒に、置換されたピリミジンを形成してもよい。Ｒ８及びＲ９は、それらが結合する窒素と一緒に、置換されたプリンを形成してもよい。
【0075】
プロチドは、式（ＩＩ）の構造を有する化合物でもよい。
式（ＩＩ）
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）の化合物について上記したとおりである。ＮＵＣ－１０３１は、本願の範囲から除外されており、このように、何らの疑いもなく、プロチドが、式（ＩＩ）の化合物である場合には、Ｒ１が未置換のフェニルであり、Ｒ２が未置換のベンジルであり、Ｒ３がＭｅであり、Ｒ４がＨであるケースはない
式（ＩＩ）
【化3】
【0076】
プロチドは、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物でもよい。
式（ＩＩＩ）
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）の化合物について上記したとおりである。
式（ＩＩＩ）
【化4】
【0077】
プロチドは、式（ＩＶ）の構造を有する化合物でもよい。
式（ＩＶ）
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）の化合物について上記したとおりであり；及びＹは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、及びＯＭｅから選ばれる。いくつかの好適な具体例では、ＹはＨである。他の好適な具体例では、ＹはＦである。
式（ＩＶ）
【化5】
【0078】
プロチドは、式（Ｖ）の構造を有する化合物でもよい。
式（Ｖ）
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）の化合物について上記したとおりである。式（Ｖ）のプロチドは、クロファラビンの誘導体である。
式（Ｖ）
【化6】
【0079】
プロチドは、式（ＶＩ）の構造を有する化合物でもよい。
式（ＶＩ）
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）の化合物について上記したとおりである。式（ＶＩ）のプロチドは、フルダラビンの誘導体である。
式（ＶＩ）
【化7】
【0080】
プロチドは、式（ＶＩＩ）の構造を有する化合物でもよい。
式（ＶＩＩ）
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）の化合物について上記したとおりである。式（ＶＩＩ）のプロチドは、クラドリビンの誘導体である。
式（ＶＩＩ）
【化8】
【0081】
下記の陳述は、式（Ｉ）～（Ｖ）のいずれかのプロチドに適用する。これらの陳述は、独立するものであり、交換できるものである。換言すれば、下記の陳述のいずれかに記載の特徴のいずれかは、下記の他の１以上の陳述において記載の特徴と組み合わされてもよい（化学的に可能である場合）。特に、この明細書において、化合物が例示又は詳述される場合、いかなる普遍的レベルで表現されたとしても、化合物の特徴を記載する下記の陳述のいずれか２以上を組み合わされ、これにより、本明細書における本発明の開示の構成部分として考えられる主題を表す。
【0082】
Ｒ１は、置換又は未置換のフェニルであってもよい。Ｒ１は、置換又は未置換のナフチル（例えば、１－ナフチル）であってもよい。好ましくは、Ｒ１は、未置換のフェニル又は未置換のナフチル（例えば、１－ナフチル）である。このように、Ｒ１は、未置換のフェニルであってもよい。或いは、Ｒ１は、未置換のナフチル（例えば、１－ナフチル）であってもよい。
【0083】
Ｒ２は、好ましくは、Ｒ２が５個以上の炭素原子を含有するように選択される。それ故、Ｒ２は、Ｒ２が６個以上の炭素原子を含有するように選らばれてもよい。Ｒ２は、好ましくは、Ｒ２が炭素及び水素原子のみを含有するように選らばれる。Ｒ２は、Ｃ５～Ｃ７－シクロアルキル、Ｃ５～Ｃ８－アルキル及びベンジルから選ばれる（ここで、前記基は、任意に、未置換である）。Ｒ２はベンジルでもよい。
【0084】
Ｒ４はＨであってもよい。Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ６－アルキル及びＣ１～Ｃ３－アルキレン－Ｒ６から選ばれてもよい。Ｒ３はＣ１～Ｃ４－アルキルであってもよい。Ｒ３はメチルでもよい。
【0085】
Ｑは、好ましくは、Ｏである。
【0086】
ｎは、１～３の整数であってもよい。ｎは、１であってもよい。ｎは、２であってもよい。ｎは、３であってもよい。
【0087】
プロチドは、好ましくは、癌の治療に有用な化合物である
【0088】
式（ＩＩ）の例示的なプロチドとしては、国際公開第２００５／０１２３２７（参照して、ここに組み込む）に記載された化合物が含まれる。式（ＩＩ）の例示的なプロチドとしては、下記の化合物が含まれる：
、
、
、及び
。
【化9】
【化10】
【化11】
【化12】
【0089】
式（ＩＩＩ）の例示的なプロチドとしては、国際公開第２０１２／１１７２４６（参照して、ここに組み込む）に記載された化合物が含まれる。式（ＩＩＩ）の例示的なプロチドとしては、下記の化合物が含まれる：
（ＮＵＣ－３３７３）、
、
、
、
、
、及び
。
【化13】
【化14】
【化15】
【化16】
【化17】
【化18】
【化19】
【0090】
式（ＩＶ）の例示的なプロチドとしては、国際公開第２０１６／０８３８３０（ＰＣＴ／ＧＢ２０１５／０５３６２８；参照して、ここに組み込む）に記載された化合物が含まれる。式（ＩＶ）の例示的なプロチドとしては、下記の化合物が含まれる：
、
、
、
（ＮＵＣ－７７３８）、及び
。
【化20】
【化21】
【化22】
【化23】
【化24】
【化25】
【0091】
式（Ｖ）、（ＶＩ）、及び（ＶＩＩ）の例示的なプロチドとしては、国際公開第２００６／１００４３９（参照して、ここに組み込む）に記載された化合物が含まれる。式（Ｖ）の例示的なプロチドとしては、下記の化合物が含まれる：
（ＣＰＦ－４４８）、
、
、及び
。
【化26】
【化27】
【化28】
【化29】
【0092】
式（ＶＩ）の例示的なプロチドとしては、下記の化合物が含まれる：
、
、
、及び
。
【化30】
【化31】
【化32】
【化33】
【0093】
式（ＶＩＩ）の例示的なプロチドとしては、下記の化合物が含まれる：
、
。
【化34】
【化35】
【0094】
プロチドはＮＵＣ－３３７３であってもよい。プロチドがＮＵＣ－３３７３であり、極性の非プロトン性溶媒が、ＤＭＡであってもよい。プロチドはＮＵＣ－７７３８であってもよい。プロチドがＮＵＣ－７７３８であり、極性の非プロトン性溶媒が、ＤＭＡであってもよい。プロチドがＮＵＣ－７７３８であり、極性の非プロトン性溶媒が、ＮＭＰであってもよい。プロチドはＣＰＦ－４４８であってもよい。プロチドがＣＰＦ－４４８であり、極性の非プロトン性溶媒が、ＤＭＡであってもよい。プロチドがＣＰＦ－４４８であり、極性の非プロトン性溶媒が、ＮＭＰであってもよい。
【0095】
プロチドは、一般的には、リン原子にキラル中心を有する。プロチドは、ホスフェートジアステレオ異性体の混合物として、実質的にジアステレオ異性的に純粋な形のリン原子における（Ｓ）－エピマーとして、又は実質的にジアステレオ異性的に純粋な形のリン原子における（Ｒ）－エピマーとして存在できる。「実質的にジアステレオ異性的に純粋」は、本発明の目的について、約９０％以上のジアステレオ異性純度として定義される。実質的にジアステレオ異性的に純粋な形で存在する場合、プロチドは、９５％、９８％、９９％又は９９．５％以上のジアステレオ異性純度を有する。或いは、プロチドは、ホスフェートジアステレオ異性体の混合物として存在してもよい。
【0096】
プロチドの（Ｒ）－及び／又は（Ｓ）－エピマーは、クロマトグラフィー、例えば、任意にキラルカラムを使用するＨＰＬＣによって、実質的にジアステレオ異性的に純粋な形で得られる。或いは、プロチドの（Ｒ）－及び／又は（Ｓ）－エピマーは、好適な溶媒又は溶媒系からの結晶化によって、実質的にジアステレオ異性的に純粋な形で得られる。さらに、プロチドの（Ｒ）－及び／又は（Ｓ）－エピマーは、ジアステレオ選択的合成によって、実質的にジアステレオ異性的に純粋な形で合成される。ジアステレオ異性的に純粋な形を提供するために、これらの技術の各種の組み合わせ、例えば、ジアステレオ異性的合成及び続く結晶化又はクロマトグラフィーを使用できる。
【0097】
用語「食塩水」は、塩化ナトリウムの水溶液を意味する。本発明の食塩水溶液は、一般的には、殺菌されたものであり、非経口投与に適した濃度である。好適な濃度は、２ｗ／ｖ％まで、又は１ｗ／ｖ％までである。モル浸透圧濃度を最適化するために、本発明の製剤において、異なる濃度、例えば、０．９％又は０．４５％の食塩水を使用できる。
【0098】
本発明の製剤は、人体の治療において使用される。これらは、動物の身体の治療においても使用される。特に、本発明の化合物は、家畜のような商業用動物を治療するために使用される。或いは、本発明の化合物は、ネコ、イヌ等のようなペットを治療するために使用される。
【0099】
本発明の製剤における化合物は、薬学上許容される塩の形で、得られ、保存され及び／又は投与される。好適な薬学上許容される塩としては、薬学上許容される無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸、及び臭化水素酸の塩、又は薬学上許容される有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、乳酸、ムチン酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸、及び吉草酸の塩が含まれる（ただし、これらに限定されない）。好適な塩基塩は、無毒性塩を形成する塩基から形成される。例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、及び亜鉛の塩が含まれる。酸又は塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩、ヘミシュウ酸、及びヘミカルシウム塩も形成される。好ましくは、本発明の化合物は、塩の形ではなく、すなわち、遊離塩基／遊離酸の形である。
【0100】
上記の本発明の製剤では、投与される用量は、もちろん、使用する化合物、正確な投与の様式、所望の治療、及び示された障害によって異なる。本発明の化合物の用量レベル、投薬回数、及び治療期間は、製剤及び臨床症状に応じて異なることが予想される。本発明の化合物の治療目的の用量サイズは、医学のよく知られた原則に従い、当然、患者の状態及び重篤性、年齢及び性別、及び投与ルートに従って変動するであろう。
【0101】
医薬製剤は、代表的には、活性化合物、又は薬学上許容されるその塩が、薬学上許容されるアジュバント、希釈剤又はキャリヤーと組み合わされた組成物の形を有する。本発明の製剤における１つのこのような薬学上許容されるアジュバント、希釈剤、又はキャリヤーは、極性の非プロトン性溶媒である。好適な医薬製剤の選択及び調製に関する一般的な手続きは、例えば、「医薬品－剤型デザインの科学」，Ｍ．Ｅ．Ａｕｌｔｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，１９８８に記載されている。
【0102】
製剤は、局所適用（例えば、皮膚又は膀胱）、経口投与又は非経口投与（例えば、静脈内投与）に適している。
【0103】
本発明の医薬製剤において使用される各種の溶媒は、医薬用等級でなければならず、これは、ヒトへの投与（例えば、静脈内投与）に適するものとなるような不純物プロフィールを有することを意味する。
【0104】
経口投与については、本発明の製剤は、アジュバント又はキャリヤー、例えば、乳糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール；デンプン、例えば、ジャガイモデンプン、コーンスターチ又はアミロペクチン；セルロース誘導体；結合剤、例えば、ゼラチン又はポリビニルピロリドン；及び／又は滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィン、等と混合された活性化合物を含んでなり、及びついで、打錠される。コーティング錠が望まれる場合には、上記の通りに調製したコアを、濃縮した砂糖溶液（例えば、アラビヤゴム、ゼラチン、タルカム及び二酸化チタンを含有できる）で被覆する。或いは、錠剤を、容易に揮発する有機溶媒に溶解した好適なポリマーで被覆することもできる。
【0105】
軟質ゼラチンカプセルの調製については、活性化合物を、例えば、植物油、又はポリエチレングリコールと混合する。一方、硬質ゼラチンカプセルは、錠剤用の上記添加剤のいずれかを使用して、化合物の粒状物を含有できる。また、活性化合物の液体又は半固体製剤を、硬質ゼラチンカプセルに充填してもよい。
【0106】
経口投与用の液体調製物は、シロップ又は懸濁液、例えば、本発明の化合物を含有し、残余が砂糖及びエタノール、水、グリセリン及びプロピレングリコールの混合物である溶液の形である。任意に、このような液体調製物は、着色料、香料、甘味料（例えば、サッカリン）、保存料及び／又は増粘剤としてのカルボキシメチルセルロース又は当業者に知られている他の添加剤を含有できる。
【0107】
しかし、好ましくは、本発明の医薬組成物は、非経口（例えば、静脈内）投与用、又は非経口（例えば、静脈内）投与用の製剤を形成するための希釈用である。非経口（）例えば、静脈内）投与については、活性化合物は、殺菌した水性又は油性溶液として投与される。好ましくは、活性化合物は、殺菌された水溶液として投与される。
【0108】
本発明の医薬製剤は、好ましくは、プロチド０．０５～９９質量％、さらに好ましくは、プロチド０．０５～８０質量％、いっそう好ましくは、プロチド０．１０～７０質量％、及びなおいっそう好ましくは、プロチド０．１０～５０質量％を含んでなる（すべての質量％は、全組成物基準である）。
【0109】
シクロデキストリンは、医薬の送達において広い適用を認められている（Ｒａｓｈｅｅｄら，Ｓｃｉ．Ｐｈａｒｍ．，２００８，７６，５６７－５９８）。シクロデキストリンは、環状オリゴ糖類である。これらは、薬剤分子をカプセル化する「分子カーゴ」として機能し、薬剤分子の特性、例えば、溶解度を変化させる。シクロデキストリンは、（α－１，４）結合α－Ｄ－グルコピラノースユニットを含んでなる。シクロデキストリンは、６、７、又は８個のグルコピラノースユニットを含有することができる（それぞれ、α－、β－、又はγ－シクロデキストリンと呼ばれる）。医薬製剤において使用されるシクロデキストリンは、しばしば、β－シクロデキストリンである。ペンダント水酸基が、Ｃ１－Ｃ６置換又は未置換アルキル基にてアルキル化される。シクロデキストリンの例としては、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、２－ヒロロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰ－β―ＣＤ）、スルホブチルエーテルβ－シクロデキストリン、部分的にメチル化されたβ－シクロデキストリンである。本発明の製剤も、少なくとも１つのシクロデキストリンを含むことができる。
【0110】
用語「Ｃｍ－Ｃｎ」は、ｍ～ｎ個の炭素原子を有する基をいう。
【0111】
用語「アルキル」は、直鎖状又は分枝状の炭化水素基をいう。アルキル基は１価である。例えば、Ｃ１－Ｃ６－アルキル基は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、２級－ブチル、３級－ブチル、ｎ－ペンチる、及びｎ－ヘキシルをいう。アルキル基は、好ましくは、未置換である。
【0112】
用語「アルキレン」は、直鎖状の炭化水素鎖をいう。アルキレン基は２価である。例えば、Ｃ１－アルキレン基はＣＨ２基をいう。Ｃ２－アルキレン基は、－ＣＨ２－ＣＨ２－基をいう。アルキレン基は、好ましくは、未置換である。
【0113】
用語「ハロアルキル」は、それぞれ、独立して、フッ素、塩素、臭素、及び要素から選ばれる少なくとも１つのハロゲン原子にて置換された炭化水素鎖をいう。ハロゲン原子は、炭化水素鎖のいずれかの位置に存在できる。例えば、Ｃ１－Ｃ４－ハロアルキルは、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロエチル（例えば、１－クロロエチル、２－クロロエチル）、トリクロロエチル（例えば、１，２，２－トリクロロエチル、２，２，２－トリクロロエチル）、フルオロエチル（例えば、１－フルオロエチル及び２－フルオロエチル）、トリフルオロエチル（例えば、１，２，２－トリフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル）、クロロプロピル、トリクロロプロピル、フルオロプロピル、トリフルオロプロピルをいう。ハロアルキル基は、フルオロアルキル基、例えば、少なくとも１つのフッ素原子で置換された炭化水素鎖であってもよい。
【0114】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含有する分枝状又は直鎖状の炭化水素鎖をいう。二重結合は、Ｅ又はＺ異性体として存在できる。二重結合は、炭化水素鎖の可能ないずれかの位置にある。例えば、Ｃ２－Ｃ４－アルケニル基は、エテニル、アリル及びブテニルをいう。アルケニル基は、好ましくは、未置換である。
【0115】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含有する分枝状又は直鎖状の炭化水素鎖をいう。三重結合は、炭化水素鎖の可能ないずれかの位置にある。例えば、Ｃ２－Ｃ６－アルキニルは、エチニル、プロピニル、ブチニルをいう。アルケニル基は、好ましくは、未置換である。
【0116】
用語「シクロアルキル」は、３、４、５、又は６個の炭素原子を含有する飽和炭化水素環系をいう。例えば、３－～６－員シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルをいう。シクロアルキル基は、好ましくは、未置換である。
【0117】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、環系内にＯ、Ｓ、及びＮから独立して選ばれる１又は２個のヘテロ原子を含んでなる（換言すれば、環系を形成する原子の１又は２個が、Ｏ、Ｓ、及びＮから選ばれるものである）飽和単環式基をいう。ヘテロ環状アルキル基の例としては、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ジオキサン、アゼピンが含まれる。ヘテロシクロアルキル基は、好ましくは、未置換又は置換である。
【0118】
本発明は、薬学上許容される同位体標識した形（１以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然界において、通常、みられる主な同位体の原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられている）の全ての化合物の製剤も含む。
【0119】
本発明の化合物における組み込みに好適な同位体の例としては、水素の同位体、例えば、２Ｈ及び３Ｈ、炭素の同位体、例えば、１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃ、塩素の同位体、例えば、３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば、１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば、１２３Ｉ及び１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば、１３Ｎ及び１５Ｎ、酸素の同位体、例えば、１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏ、リンの同位体、例えば、３２Ｐ、及びイオウの同位体、例えば、３５Ｓが含まれる。
【0120】
いくつかの同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を含むものは、薬剤及び／又は基質の組織分布の研究において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、３Ｈ、及び炭素１４、すなわち、１４Ｃ、及び１８Ｆは、導入の容易性及び既存の検出手段に鑑み、この目的には特に有用である。
【0121】
より重質の同位体、例えば、重水素、すなわち、２Ｈによる置換は、より大きい代謝的安定性から生ずる特定の治療上の利点、例えば、増大されたインビボ半減期又は低減された必要用量を提供し、従って、状況次第では好ましい。
【0122】
同位体標識化合物は、一般に、当業者に知られた一般的な技術によって又はこれまで使用されてきた非標識試薬の代わりに、好適な同位体標識試薬を使用する公知の方法と類似の方法によって調製される。
【0123】
癌治療のための治療方法又は癌治療における使用のための製剤は、本発明の製剤に加えて、一般的な手術又は放射線治療又は化学療法を含む。このような化学療法は、１以上の他の活性剤の投与を含むことができる。
【0124】
本発明の治療法の一部として更なる活性剤が投与される場合、このような併用療法は、治療の個々の成分の同時、連続又は別個の投薬によって達成される。このような組み合わせ生成物は、上記の治療上効果的な用量範囲内の本発明の化合物及びその認可された用量範囲内の１以上の他の薬学上の活性剤を使用する。
【0125】
このように、本発明の医薬製剤は、他の活性剤を含んでなることができる。
【0126】
１以上の他の活性剤は、抗腫瘍剤の下記のカテゴリーの１以上である：
（ｉ）抗増殖剤／抗新生物治療剤及びその組み合わせ、例えば、アルキル化剤（例えば、シクロホスファアミド、ナイトロジェンマスタード、ベンダムスチン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾロミド、及びニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えば、ゲムシタビン、及び葉酸代謝拮抗剤（例えば、フルオロピリミジン（５－フルオロウラシル及びテガフール）、ラルチトレキセド、メトトレキサート、ペメトレキセド、シトシンアラビノシド、及びヒドロキシ尿素）；抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン－Ｃ、ダクチノマイシン及びミスラマイシンのようなアントラサイクリン系）；抗有糸分裂剤（例えば、ビンカルカトイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビン）及びタキソイド（例えば、タキソール及びタキソテレ、及びポロキナーゼ阻害剤）；プロテアソーム阻害剤、例えば、カーフィルゾミブ及びボルテゾミブ；インターフェロン療法；及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド及びテニポシド）、アムサクリン、トポテカン、ミトキサントロン及びカンプトテシン）；
（ｉ）抗増殖剤／抗新生物治療剤及びその組み合わせ、例えば、アルキル化剤（例えば、シクロホスファアミド、ナイトロジェンマスタード、ベンダムスチン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾロミド、及びニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えば、ゲムシタビン、及び葉酸代謝拮抗剤（例えば、フルオロピリミジン（５－フルオロウラシル及びテガフール）、ラルチトレキセド、メトトレキサート、ペメトレキセド、シトシンアラビノシド、及びヒドロキシ尿素）；抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン－Ｃ、ダクチノマイシン及びミスラマイシンのようなアントラサイクリン系）；抗有糸分裂剤（例えば、ビンカルカトイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビン）及びタキソイド（例えば、タキソール及びタキソテレ、及びポロキナーゼ阻害剤）；プロテアソーム阻害剤、例えば、カーフィルゾミブ及びボルテゾミブ；インターフェロン療法；及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド及びテニポシド）、アムサクリン、トポテカン、ミトキサントロン及びカンプトテシン）；
【0127】
（ｉｉ）細胞分裂阻害剤、例えば、抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びイドキシフェン）、抗アンドロゲン薬（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨ拮抗薬又はＬＨＲＨ作動薬（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン）、プロゲストーゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール及びエキセケスタン）及び５α－リダクターゼの阻害剤、例えば、フィナステリド；
【0128】
（ｉｉｉ）抗侵襲剤、例えば、ダサチニブ及びボスチニブ（ＳＫＩ－６０６）、及びメタロプロテアーゼ阻害剤、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能阻害剤又はヘパラナーゼに対する抗体；
【0129】
（ｉｖ）成長因子機能の阻害剤、例えば、このような阻害剤は、成長因子抗体及び成長因子受容体抗体（例えば、抗－ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標名））、抗－ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗－ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ）、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮成長因子ファミリーの阻害剤（例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ及び６－アクリルアミド－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－キナゾリン－４－アミン（Ｃｌ１０３３）のようなＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ラパチニブのようなｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤）；肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；インスリン成長因子ファミリーの阻害剤；細胞アポプトーシスのタンパク質調節剤の修飾因子（例えば、Ｂｃｌ－２阻害剤）；血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、例えば、イマチニブ及び／又はニロチニブ（ＡＭＮ１０７）；セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、ソラフェニブ、チピファルニブ及びロナファルニブ）のようなＲａｓ／Ｒａｆシグナル経路阻害剤）、ＭＥＫ及び／又はＡＫＴキナーゼを介する細胞シグナル経路の阻害剤、ｃ－キット阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤，ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＰＩｔ３キナーゼ阻害剤、ＣＳＦ－１Ｒキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤及びサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、例えば、ＣＤＫ２及び／又はＣＤＫ４阻害剤；
【0130】
（ｖ）抗血管新生薬、例えば、血管内皮成長因子の影響を阻害するもの（例えば、抗－血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標名））；サリドマイド；レナリドマイド；及び例えば、バンデタニブ、バタラニブ、スニチニブ、アキシチニブ及びパゾパニブのようなＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤；
【0131】
（ｖｉ）例えば、異常ｐ５３、異常ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置き換えるアプローチを含む遺伝子療法アプローチ；
【0132】
（ｖｉｉ）例えば、アレムツズマブ、リツキシマブ、イブリツモマブ・チウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））及びオファツムマブのような抗体療法；インターフェロンαのようなインターフェロン；ＩＬ－２（アルデスロイキン）のようなインターロイキン；；インターロイキン阻害剤、例えば、ＩＲＡＫ４阻害剤；ＨＰＶワクチン（例えば、ガーダシル、サーバリックス、オンコファージ及びＳｉｐｕｌｅｕｃｅｌ－Ｔ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ）のような予防用及び治療用ワクチンを含む癌ワクチン；及びｔｏｌｌ様受容体修飾物質（例えば、ＴＬＲ－７又はＴＬＲ－９作動薬）を含む免疫療法；及び
【0133】
（ｖｉｉｉ）細胞毒性薬、例えば、フルダラビン（フルダラ）、クラドリビン、ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（商標名））；
【0134】
（ｉｘ）コルチコステロイド（グルココルチコイド及びミネラルコルチコイドを含む）のようなステロイド、例えば、アルクロメタゾン、アルクロメタゾンジプロピオン酸エステル、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベクロメタゾンジプロピオン酸エステル、ベタメタゾン、ベタメタゾンジプロピオン酸エステル、ベタメタゾンリン酸エステルナトリウム、ベタメタゾン吉草酸エステル、ブデソニド、クロベタゾン、クロベタゾン酪酸エステル、クロベタゾンプロピオン酸エステル、クロプレドノール、コルチゾン、コルチゾン酢酸エステル、コルチバゾール、デオキシコルトン、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸エステルナトリウム、デキサメタゾンイソニコチン酸エステル、ジフルオロコルトロン、フルクロロロン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオロコルチゾン、フルオロコルトロン、フルオロコルトロンカプロン酸エステル、フルオロコルトロンピバル酸エステル、フルオロメトロン、フルプレドニデン、プルプレドニデン酢酸エステル、フルランドレノロン、フルチカゾン、フルチカゾンプロピオン酸エステル、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン酢酸エステル、ヒドロコルチゾン酪酸エステル、ヒドロコルチゾンアセポン酸エステル、ヒドロコルチゾン酪酸エステルプロピオン酸エステル、ヒドロコルチゾン吉草酸エステル、イコメタゾン、イコメタゾンブタン酸エステル酢酸エステル、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、パラメタゾン、モメタゾンフランカルボン酸エステル１水和物、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、チキソコルトール、チキソコルトールピバル酸エステル、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール及びそれらの各薬学上許容される誘導体（ステロイドの組み合わせ、例えば、このパラグラフに記載した２以上のステロイドの組み合わせを使用できる）；
【0135】
（ｘ）標的治療、例えば、ＰＩ３Ｋｄ阻害剤（例えば、アイデラリシブ及びペリホシン、又はＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及びＣＡＴ Ｔを阻害する化合物）。
【0136】
１以上の他の活性剤は、抗生物質でもよい。
【0137】
この明細書及び特許請求の範囲を通して、用語「含んでなる」及び「含有する」及びその変形は、「含むが、限定されない」を意味するものであり、これらは、他の部分、添加剤、成分、整数又は工程を除外することを意図するものではない（及び除外しない）。この明細書及び特許請求の範囲を通して、単数は、他に要求されない限り、複数も含むものである。特に、不定冠詞を使用する場合、明細書は、他に要求されない限り、単一性とともに、複数性を含むものとして理解されなければならない。
【0138】
特殊な態様と合わせて記載する本発明の特徴、整数、特性、化合物、化学部分及び基、具体例又は実施例は、矛盾しない限り、ここに記載する他の態様、具体例又は実施例のいずれにも適用できるものであると理解されなければならない。この明細書（特許請求の範囲、要約及び図面を含む）に開示する特徴の全て、及び／又は同様に開示された方法及びプロセスの工程の全ては、このような特徴及び／又は工程の少なくともいくつかが、相互に排他的である組み合わせを除き、いかようにも組み合わされる。本発明は、上述の具体例の詳細に限定されない。本発明は、この明細書に開示された特徴のいずれかの新規な１つ又は新規な組み合わせに、又は同様に開示されたいずれかの方法又はプロセスの工程のいずれかの新規な１つ又は新規な組み合わせに及ぶものである。
【0139】
読者の注目は、この出願に関連するこの明細書と同時に又はこれよりも先に提出された、又はこの明細書と一緒に縦覧に供される全ての論文及び文献に向けられるが、このような全ての論文及び文献の内容は、参照することによって、ここに組み込まれる。
【0140】
この明細書を通して、下記の略称を使用している：
ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール；ＮＭＰ＝Ｎ－メチルピロリジノン；ＰＥＧ＝ポリエチレングリコール。
［実施例］
ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール；ＮＭＰ＝Ｎ－メチルピロリジノン；ＰＥＧ＝ポリエチレングリコール。
［実施例］
【0141】
［実施例１］－ＮＵＣ－３３７３の溶解度
様々な溶媒におけるＮＵＣ－３３７３の溶解度を表１に示す。
様々な溶媒におけるＮＵＣ－３３７３の溶解度を表１に示す。
【0142】
【表1】
【0143】
容易に理解されるように、水中におけるＮＵＣ－３３７３の溶解度は極めて低い。テストした溶媒の中では、極性の非プロトン性溶媒、特に、ＤＭＳＯ及びＤＭＡが最良の溶解度を示した。
【0144】
［実施例２］－ＮＵＣ－３３７３の水性製剤の開発
ＮＵＣ－１０３１の調製を可能にするための希釈剤溶液の成功した開発が、ＮＵＣ－３３７３の水性製剤の開発を促進した。水性ＮＵＣ－３３７３製剤は、続く点滴バッグへの希釈前に、希釈剤溶液１０ｍｌに、ＤＭＡ８０％－０．９％食塩水２０％における２５０ｍｇ／ｍｌ ＮＵＣ－３３７３溶液６．７ｍｌを添加して、１００ｍｇ／ｍｌ ＮＵＣ－３３７３界面活性剤溶液（表４参照）を生成することによって開発された。
ＮＵＣ－３３７３の臨床用量は、未だ確立されていないが、見込みの用量は３、０００ｍｇまでであり、これは、製剤開発研究用の上限を設定する。表２は、様々な用量のために、２５０ｍｌ点滴バッグに添加されることが要求される１００ｍｇ／ｍｌ ＮＵＣ－３３７３界面化製剤溶液の容量、及び得られた水性点滴溶液の組成を示す。
ＮＵＣ－１０３１の調製を可能にするための希釈剤溶液の成功した開発が、ＮＵＣ－３３７３の水性製剤の開発を促進した。水性ＮＵＣ－３３７３製剤は、続く点滴バッグへの希釈前に、希釈剤溶液１０ｍｌに、ＤＭＡ８０％－０．９％食塩水２０％における２５０ｍｇ／ｍｌ ＮＵＣ－３３７３溶液６．７ｍｌを添加して、１００ｍｇ／ｍｌ ＮＵＣ－３３７３界面活性剤溶液（表４参照）を生成することによって開発された。
ＮＵＣ－３３７３の臨床用量は、未だ確立されていないが、見込みの用量は３、０００ｍｇまでであり、これは、製剤開発研究用の上限を設定する。表２は、様々な用量のために、２５０ｍｌ点滴バッグに添加されることが要求される１００ｍｇ／ｍｌ ＮＵＣ－３３７３界面化製剤溶液の容量、及び得られた水性点滴溶液の組成を示す。
【0145】
【表2】
【0146】
２つの保存条件（５℃及び２０℃）下での１００ｍｇ／ｍｌ ＮＵＣ－３３７３界面活性剤溶液の安定性が、両条件下で、４８時間、安定していることを示した（表３参照）。
【0147】
【表3】
【0148】
水性点滴溶液の安定性を、２５０ｍｌ０．９％食塩水バッグにおいて希釈した３つの異なるＮＵＣ－３３７３の用量（１，０００ｍｇ、２，０００ｍｇ、及び３，０００ｍｇ）を使用して、２つの保存条件（５℃及び２０℃）下においても評価した。表４、５、及び６に示した結果は、いずれの用量における水性点滴溶液も、両保存条件下において、４８時間まで安定であることを示す。
【0149】
【表4】
【0150】
【表5】
【0151】
【表6】
【0152】
２５０ｍｌ ０．９％食塩水バッグにおける１，０００ｍｇ及び２，０００ｍｇ用量溶液のｐＨ及びモル浸透圧濃度は、ＣＶＡＤ又は末梢静脈を介する静脈内投与用として安定している指定する。
【0153】
水性点滴溶液
上記の安定性試験では、基本の点滴溶液として、２５０ｍｌ ０．９％食塩水バッグを使用した。しかし、別の水性点滴溶液（例えば、注射用水（ＷＦＩ）、０．４５％食塩水）使用しても、又は点滴バッグの容量を増大させても（例えば、５００ｍｌ）、同様の安定性の結果が示された。より低い食塩水濃度又は増大された点滴の容量は、４８時間以上、安定性に影響を及ぼさず、ｐＨを顕著には変化させず点滴溶液のモル浸透圧濃度を低減させるように働く。例えば、０．４５％食塩水又はＷＦＩを使用すると、高用量のＮＵＣ－３３７３（１０ｍｇ／ｍｌ）のモル浸透圧濃度は、８１２ｍｏｓｍ／ｌから、それぞれ、７１５及び５５７ｍｏｓｍ／ｌ Ｈ２Ｏに低下し、一方、０．９％食塩水点滴バッグの容量を、高用量（３，０００ｍｇ）ＮＵＣ－３３７３において、２５０ｍｌから５００ｍｌに増大させると、モル浸透圧濃度は、８１２ｍｏｓｍ／ｌから５２４ｍｏｓｍ／ｌに低減する。これらの別の点滴溶液は、高用量ＮＵＣ－３３７３水性基本製剤を、ＣＶＡＤ点滴と同様に、末梢静脈点滴用として適するものとなる。
上記の安定性試験では、基本の点滴溶液として、２５０ｍｌ ０．９％食塩水バッグを使用した。しかし、別の水性点滴溶液（例えば、注射用水（ＷＦＩ）、０．４５％食塩水）使用しても、又は点滴バッグの容量を増大させても（例えば、５００ｍｌ）、同様の安定性の結果が示された。より低い食塩水濃度又は増大された点滴の容量は、４８時間以上、安定性に影響を及ぼさず、ｐＨを顕著には変化させず点滴溶液のモル浸透圧濃度を低減させるように働く。例えば、０．４５％食塩水又はＷＦＩを使用すると、高用量のＮＵＣ－３３７３（１０ｍｇ／ｍｌ）のモル浸透圧濃度は、８１２ｍｏｓｍ／ｌから、それぞれ、７１５及び５５７ｍｏｓｍ／ｌ Ｈ２Ｏに低下し、一方、０．９％食塩水点滴バッグの容量を、高用量（３，０００ｍｇ）ＮＵＣ－３３７３において、２５０ｍｌから５００ｍｌに増大させると、モル浸透圧濃度は、８１２ｍｏｓｍ／ｌから５２４ｍｏｓｍ／ｌに低減する。これらの別の点滴溶液は、高用量ＮＵＣ－３３７３水性基本製剤を、ＣＶＡＤ点滴と同様に、末梢静脈点滴用として適するものとなる。
【0154】
［実施例３］－製剤方法の説明のための記載
プロチドの静脈内投与について、製剤方法が開発されている（国際公開第２０１５／１９８０５９（ＰＣＴ／ＧＢ２０１５／０５１８５８）参照）。この方法は、臨床実験において、ＮＵＣ－３３７３及びＮＵＣ－７７３８と、大まかに同一の溶解度を有するＮＵＣ－１０３１について効果的であることが示されている。
プロチド（Ｓ－エピマー、Ｒ－エピマー、又はその混合物）の２５０ｍｇ／ｍｌ溶液を、ＤＭＡ及び０．９％食塩水の８０：２０（容量）混合物中で生成する。このストック溶液製剤は、一般に、長期間の保存及びプロチドの輸送について十分に安定である。
このストック溶液製剤は、ＣＶＡＤ（例えば、Ｈｉｃｋｍａｎライン、ＰＩＣＣライン）を介して、患者に静脈内投与される。静脈内投与装置を、代表的には、プロチドを含んでなる製剤の投与の前後の両方において、ＤＭＡ及び０．９％食塩水の８０：２０（容量）混合物にてフラッシュする。これは、食塩水フラッシュとの接触時、静脈内投与装置におけるプロチドの可能な析出の危険を低減することを助ける。
或いは、食塩水バッグ点滴を使用する静脈内投与が、好適な投与方法である場合には、ストック溶液製剤を、ＤＭＡ：Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０：Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰの２０％：４０％：４０％混合物である希釈溶液にて、１００ｍｇ／ｍｌに希釈する（例えば、ＤＭＡ：０．９％食塩水の８０：２０混合物における２５０ｍｇプロチド溶液６．７ｍｌを、ＤＭＡ：Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０：Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰ希釈溶液１０ｍｌに添加する）。得られた（界面活性剤溶液）製剤は、代表的には、５日間までは安定である。
ついで、この界面活性剤溶液製剤を、０．９％食塩水にて、所望の濃度に希釈することによって、点滴溶液製剤を調製する。
ＮＵＣ－１０３１については、Ｓ－異性体単独又はＲ及びＳエピマーの混合物の４、８及び１０ｍｇ／ｍｌの溶液は、この製剤を０．４５％及び０．９％食塩水の両方において希釈した後４８時間は、混合物を撹拌しなければ、ｐＨ範囲（４．５、６．０、及び７．０）において、安定である（ＮＵＣ－１０３１の析出及びＮＵＣ－１０３１の分解の両方について）ことが示されている。全てのＮＵＣ－１０３１溶液のモル浸透圧濃度が、末梢性投与用として許容されるものであることが示されている。
ＮＵＣ－３３７３の臨床試験では、この投与方法は、ＮＵＣ－３３７３を、ＣＶＡＤを介して、首尾よく投与することを可能にする。早期の結果として、この実施例における記載のように調製したＮＵＣ－３３７３の点滴溶液は、癌の治療におけるいくつかの効力を有する。
プロチドの静脈内投与について、製剤方法が開発されている（国際公開第２０１５／１９８０５９（ＰＣＴ／ＧＢ２０１５／０５１８５８）参照）。この方法は、臨床実験において、ＮＵＣ－３３７３及びＮＵＣ－７７３８と、大まかに同一の溶解度を有するＮＵＣ－１０３１について効果的であることが示されている。
プロチド（Ｓ－エピマー、Ｒ－エピマー、又はその混合物）の２５０ｍｇ／ｍｌ溶液を、ＤＭＡ及び０．９％食塩水の８０：２０（容量）混合物中で生成する。このストック溶液製剤は、一般に、長期間の保存及びプロチドの輸送について十分に安定である。
このストック溶液製剤は、ＣＶＡＤ（例えば、Ｈｉｃｋｍａｎライン、ＰＩＣＣライン）を介して、患者に静脈内投与される。静脈内投与装置を、代表的には、プロチドを含んでなる製剤の投与の前後の両方において、ＤＭＡ及び０．９％食塩水の８０：２０（容量）混合物にてフラッシュする。これは、食塩水フラッシュとの接触時、静脈内投与装置におけるプロチドの可能な析出の危険を低減することを助ける。
或いは、食塩水バッグ点滴を使用する静脈内投与が、好適な投与方法である場合には、ストック溶液製剤を、ＤＭＡ：Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０：Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰの２０％：４０％：４０％混合物である希釈溶液にて、１００ｍｇ／ｍｌに希釈する（例えば、ＤＭＡ：０．９％食塩水の８０：２０混合物における２５０ｍｇプロチド溶液６．７ｍｌを、ＤＭＡ：Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０：Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＰ希釈溶液１０ｍｌに添加する）。得られた（界面活性剤溶液）製剤は、代表的には、５日間までは安定である。
ついで、この界面活性剤溶液製剤を、０．９％食塩水にて、所望の濃度に希釈することによって、点滴溶液製剤を調製する。
ＮＵＣ－１０３１については、Ｓ－異性体単独又はＲ及びＳエピマーの混合物の４、８及び１０ｍｇ／ｍｌの溶液は、この製剤を０．４５％及び０．９％食塩水の両方において希釈した後４８時間は、混合物を撹拌しなければ、ｐＨ範囲（４．５、６．０、及び７．０）において、安定である（ＮＵＣ－１０３１の析出及びＮＵＣ－１０３１の分解の両方について）ことが示されている。全てのＮＵＣ－１０３１溶液のモル浸透圧濃度が、末梢性投与用として許容されるものであることが示されている。
ＮＵＣ－３３７３の臨床試験では、この投与方法は、ＮＵＣ－３３７３を、ＣＶＡＤを介して、首尾よく投与することを可能にする。早期の結果として、この実施例における記載のように調製したＮＵＣ－３３７３の点滴溶液は、癌の治療におけるいくつかの効力を有する。
【0155】
［実施例４］－ＮＵＣ－７７３８の溶解度
様々な溶媒におけるＮＵＣ－７７３８の溶解度を表７に示す。
様々な溶媒におけるＮＵＣ－７７３８の溶解度を表７に示す。
【0156】
【表7】
【0157】
容易に理解されるように、水中におけるＮＵＣ－７７３８溶解度は、水に可溶化剤を配合した場合でも、極めて低い。ＮＵＣ－７７３８は、しかし、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、及びＤＭＡを含む極性の非プロトン性溶媒中では、溶解性である。
【0158】
［実施例５］－ＮＵＣ－７７３８の水性製剤の開発
各種の溶媒（ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、エタノール、ベンジルアルコール）におけるＮＵＣ－７７３８（ジアステレオ異性体の混合物）の１００ｍｇ／ｍｌ濃縮物５０μｌを、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０ ５０μｌと混合し、食塩水１．１５０ｍｌに添加し、得られた溶液を、ＮＵＣ－７７３８の析出について目視チェックした。同様に、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０におけるＮＵＣ－７７３８濃縮物５０μｌを、注射用水５０μｌと混合し、ついで、食塩水１．１５０ｍｌに添加した。結果を表８に示した。
各種の溶媒（ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、エタノール、ベンジルアルコール）におけるＮＵＣ－７７３８（ジアステレオ異性体の混合物）の１００ｍｇ／ｍｌ濃縮物５０μｌを、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０ ５０μｌと混合し、食塩水１．１５０ｍｌに添加し、得られた溶液を、ＮＵＣ－７７３８の析出について目視チェックした。同様に、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０におけるＮＵＣ－７７３８濃縮物５０μｌを、注射用水５０μｌと混合し、ついで、食塩水１．１５０ｍｌに添加した。結果を表８に示した。
【0159】
【表8】
【0160】
表８は、ＤＭＳＯ、ＤＭＡ、及びＮＭＰが、ＮＵＣ－７７３８を水性溶液中に保持する点で、他の溶媒、例えば、エタノール（ＮＵＣ－７７３８は、エタノール中では、非水性条件下で良好な溶解度を有する）よりも、かなり効果的であることを示す。なお、可溶化剤は、極性の非プロトン性溶媒の不存在下では、ＮＵＣ－７７３８を水性条件下における溶液中に保持する点について効果的ではない。
【0161】
上記のように調製した溶液を、調製時及び４８時間後におけるＮＵＣ－７７３８の含量及び純度についてアッセイした。含量及び純度は、ともに、４８時間後も実質的に変化しておらず、これは、この期間にわたって、溶液が化学的及び物理的に安定であることを示す。
【0162】
更なる実験では、析出を生ずることなく、食塩水にて希釈され得る溶媒中におけるＮＵＣ－７７３８の最小濃度を測定した。各種濃度の、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、及びＤＭＡにおけるＮＵＣ－７７３８（ジアステレオ異性体の混合物）の溶液を調製し、溶液１００μｌを、食塩水２．４０ｍｌに添加した。得られた水溶液を、ＮＵＣ－７７３８の析出について観察した。結果を表９に示す。
【0163】
【表9】
【0164】
理解されるように、ＮＵＣ－７７３８を水溶液中に保持するための最良の溶媒は、ＮＭＰであり、ＮＭＰは、２５ｍｇ／ｍｌ溶液を食塩水にて希釈する際、澄明な溶液を提供した。