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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2025-03-10
(45)【発行日】2025-03-18
(54)【発明の名称】ＰＤＥ３／ＰＤＥ４二重阻害剤の結晶及びその使用
(51)【国際特許分類】
C07D 471/04 20060101AFI20250311BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20250311BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20250311BHJP
A61P 11/06 20060101ALI20250311BHJP
【ＦＩ】
C07D471/04 116
C07D471/04 CSP
A61K31/519
A61P11/00
A61P11/06
【請求項の数】
27
(21)【出願番号】P 2022543115
(86)(22)【出願日】2021-01-15
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2023-03-27
(86)【国際出願番号】 CN2021072151
(87)【国際公開番号】W WO2021143843
(87)【国際公開日】2021-07-22
【審査請求日】2024-01-09
(31)【優先権主張番号】202010043882.5
(32)【優先日】2020-01-15
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(73)【特許権者】
【識別番号】516089784
【氏名又は名称】チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッド
【氏名又は名称原語表記】Ｃｈｉａ Ｔａｉ Ｔｉａｎｑｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．
【住所又は居所原語表記】Ｎｏ．３６９ Ｙｕｚｈｏｕ Ｓｏｕｔｈ Ｒｄ．，Ｌｉａｎｙｕｎｇａｎｇ，Ｊｉａｎｇｓｕ ２２２０６２ Ｃｈｉｎａ
(74)【代理人】
【識別番号】110002572
【氏名又は名称】弁理士法人平木国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ヤオ，ウェンジュン
(72)【発明者】
【氏名】ルオ，ユンフ
(72)【発明者】
【氏名】ツァン，ペン
(72)【発明者】
【氏名】ヤオ，ティン
【審査官】安孫子 由美
(56)【参考文献】
【文献】特表２０２３－５１２４７５（ＪＰ，Ａ）
【文献】特許第７４９１８９６（ＪＰ，Ｂ２）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ ４７１／０４
Ａ６１Ｋ ３１／５１９
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩の結晶。【化1】
【請求項2】
式（Ｉ）化合物の結晶であり、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンが、４．１４±０．２°、６．５６±０．２°、６．９８±０．２°、８．２０±０．２°、１１．５０±０．２°、１２．６６±０．２°、１３．９４±０．２°、及び１６．３５±０．２°から選ばれる２θ角度での６個、７個又は８個の回折ピークを含み、又は、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンが、２θ角度４．１４±０．２°、６．９８±０．２°、８．２０±０．２°、及び１１．５０±０．２°に回折ピークを有し、又は、２θ角度４．１４±０．２°、６．５６±０．２°、６．９８±０．２°、８．２０±０．２°、１１．５０±０．２°、１２．６６±０．２°、１３．９４±０．２°、及び１６．３５±０．２°に回折ピークを有し、又は、２θ角度４．１４±０．２°、６．５６±０．２°、６．９８±０．２°、８．２０±０．２°、９．３５±０．２°、１１．５０±０．２°、１２．６６±０．２°、１３．９４±０．２°、１４．５２±０．２°、１６．３５±０．２°、２１．５２±０．２°、及び２４．５７±０．２°に回折ピークを有する請求項１に記載の式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩の結晶。
【請求項3】
式（Ｉ）化合物の結晶であり、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸＲＰＤパターンが下記の図１
【請求項4】
式（Ｉ）化合物の結晶であり、示差走査熱量測定曲線が１４６．２３±２℃及び／又は１６２．１９±２℃で吸熱ピークを有し、又は、示差走査熱量測定曲線が１７２．６５±２℃及び／又は２４１．７３±２℃で発熱ピークを有する請求項１～３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩の結晶。
【請求項5】
式（Ｉ）化合物の結晶であり、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンが、５．８１±０．２°、８．３８±０．２°、１１．１６±０．２°、１３．９６±０．２°、１４．４７±０．２°、１５．０１±０．２°、１６．７６±０．２°、１７．９５±０．２°、２０．８３±０．２°、２４．７３±０．２°、及び２６．１３±０．２°から選ばれる２θ角度での５個、６個、７個、８個、９個、１０個又は１１個の回折ピークを含み、又は、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンが、２θ角度５．８１±０．２°、１３．９６±０．２°、１５．０１±０．２°、１７．９５±０．２°、及び２４．７３±０．２°に回折ピークを有し、又は、２θ角度５．８１±０．２°、８．３８±０．２°、１１．１６±０．２°、１３．９６±０．２°、１４．４７±０．２°、１５．０１±０．２°、１６．７６±０．２°、１７．９５±０．２°、２０．８３±０．２°、２４．７３±０．２°、及び２６．１３±０．２°に回折ピークを有し、又は、２θ角度５．８１±０．２°、８．３８±０．２°、９．１３±０．２°、１１．１６±０．２°、１１．６０±０．２°、１２．８２±０．２°、１３．９６±０．２°、１４．４７±０．２°、１５．０１±０．２°、１６．７６±０．２°、１７．９５±０．２°、１８．９１±０．２°、２０．８３±０．２°、２４．３６±０．２°、２４．７３±０．２°、２５．７８±０．２°、及び２６．１３±０．２°に回折ピークを有する請求項１に記載の式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩の結晶。
【請求項6】
式（Ｉ）化合物の結晶であり、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸＲＰＤパターンが下記の図４
【請求項7】
式（Ｉ）化合物の結晶であり、示差走査熱量測定曲線が２４７．７０±２℃で発熱ピークを有する請求項１、５、及び６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩の結晶。
【請求項8】
式（Ｉ）化合物の結晶であり、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンが、４．５７±０．２°、６．４１±０．２°、７．１８±０．２°、１１．５８±０．２°、１２．８４±０．２°、１３．２１±０．２°、１４．３４±０．２°、１６．０５±０．２°、及び２３．４１±０．２°から選ばれる２θ角度での６個、７個、８個又は９個の回折ピークを含み、又は、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンが、２θ角度４．５７±０．２°、６．４１±０．２°、７．１８±０．２°、及び１４．３４±０．２°に回折ピークを有し、又は、２θ角度４．５７±０．２°、６．４１±０．２°、７．１８±０．２°、１１．５８±０．２°、１２．８４±０．２°、１３．２１±０．２°、１４．３４±０．２°、１６．０５±０．２°、及び２３．４１±０．２°に回折ピークを有し、又は、２θ角度４．５７±０．２°、６．４１±０．２°、７．１８±０．２°、９．０７±０．２°、１１．５８±０．２°、１２．８４±０．２°、１３．２１±０．２°、１４．３４±０．２°、１６．０５±０．２°、１８．１５±０．２°、１９．２６±０．２°、２０．８５±０．２°、及び２３．４１±０．２°に回折ピークを有する請求項１に記載の式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩の結晶。
【請求項9】
式（Ｉ）化合物の結晶であり、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸＲＰＤパターンが下記の図７
【請求項10】
式（Ｉ）化合物の結晶であり、示差走査熱量測定曲線が１５２．２６±２℃及び／又は２４７．９２±２℃で発熱ピークを有する請求項１、８、及び９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩の結晶。
【請求項11】
式（ＩＩ）化合物の結晶であり、【化2】
【請求項12】
式（ＩＩＩ）化合物の結晶であり、【化3】
【請求項13】
式（ＩＶ）化合物の結晶であり、【化4】
【請求項14】
式（ＩＶ）化合物の結晶であり、示差走査熱量測定曲線が１９１．３５±２℃で吸熱ピークを有し且つ／又は２２２．２１±２℃で発熱ピークを有する請求項１または１３に記載の式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩の結晶。
【請求項15】
式（Ｖ）化合物の結晶であり、【化5】
【請求項16】
式（Ｉ）化合物の薬学的に許容される塩であって、前記薬学的に許容される塩は硫酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、メシル酸塩又はマレイン酸塩である、【化6】
【請求項17】
前記式（Ｉ）化合物の硫酸塩は式（ＩＩ）化合物から選ばれ、
【化7】
【化8】
【化9】
前記式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩は式（Ｖ）化合物から選ばれる、
【化10】
【請求項18】
請求項１～１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩の結晶を含む結晶組成物であって、前記結晶は前記結晶組成物の重量の５０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上を占める結晶組成物。
【請求項19】
治療有効量の請求項１～１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）化合物若しくは薬学的に許容されるその塩の結晶、請求項１６または１７に記載の式（Ｉ）化合物の薬学的に許容される塩、又は請求項１８に記載の結晶組成物を含む医薬組成物。
【請求項20】
方法１又は方法２で式（Ｉ）化合物を製造することを含む式（Ｉ）化合物の製造方法であって、前記方法１は、（１）化合物１－２ａを反応させて化合物ＢＢ－４を得ることと、（２）化合物ＢＢ－４と５－ヒドロキシ－３－メチル－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸とを反応させて式（Ｉ）化合物を得ることとを含み、
【化11】
【化12】
【請求項21】
方法１で式（Ｉ）化合物を製造し、ただし、化合物ＢＢ－１と化合物１－１ａとを反応させることで化合物１－２ａを得る、【化13】
【請求項22】
方法２で式（Ｉ）化合物を製造し、ただし、化合物ＢＢ－４と化合物１－３ｂとを反応させて化合物１－４ｂを得る、【化14】
【請求項23】
化合物１－１ｂを反応させることで化合物ＢＢ－４を得る、【化15】
【請求項24】
化合物ＢＢ－１と化合物ａを反応させることで化合物１－１ｂを得、【化16】
【請求項25】
式（Ｉ）化合物とテトラヒドロフランとを混合し、その後、酸の水溶液を加え、分離して対応の薬学的に許容される塩を得ることを含む請求項１６又は１７に記載の式（Ｉ）化合物の薬学的に許容される塩の製造方法。
【請求項26】
式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩を、メタノール、エタノールと水との混合溶媒、アセトニトリル、及びテトラヒドロフランと水との混合溶媒から選ばれる溶媒から析出させること、又は、式（Ｉ）化合物とテトラヒドロフランとを混合し、酸及び／又は塩基の水溶液を加えて反応させて、式（Ｉ）化合物の塩を結晶の形態でテトラヒドロフランと水との混合溶媒から析出させること
を含む請求項１～１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩の結晶の製造方法。
【請求項27】
ＰＤＥ３及び／又はＰＤＥ４関連の疾患、任意選択で喘息、及び慢性閉塞性肺疾患から選ばれるＰＤＥ３及び／又はＰＤＥ４関連の疾患を予防又は治療に使用するための、請求項１～１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）化合物若しくは薬学的に許容されるその塩の結晶、請求項１６または１７に記載の式（Ｉ）化合物の薬学的に許容される塩、請求項１８に記載の結晶組成物、又は請求項１９に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本願では、２０２０年１月１５日に中国国家知識産権局に提出された中国発明特許出願第２０２０１００４３８８２．５号の優先権が主張され、それが全体として援用により本明細書に組み込まれる。
本願では、２０２０年１月１５日に中国国家知識産権局に提出された中国発明特許出願第２０２０１００４３８８２．５号の優先権が主張され、それが全体として援用により本明細書に組み込まれる。
【0002】
本願は、ＰＤＥ３／ＰＤＥ４二重阻害剤としての結晶、及びＰＤＥ３／ＰＤＥ４関連の疾患、具体的には慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【0003】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は１１のファミリーを含むスーパーファミリー酵素群であり、各ファミリーは異なるシグナル伝達に関与し、異なる生理学的プロセスを調節する。そのうち、ＰＤＥ３はヒト気道平滑筋（ＡＳＭ）における主なホスホジエステラーゼで、ＰＤＥ３を阻害すると細胞内ｃＡＭＰの濃度が上昇し、気管支平滑筋が弛緩する。ＰＤＥ４は炎症誘発性メディエーター及び抗炎症性メディエーターの発現で主な調節作用を果たし、ＰＤＥ４阻害剤は炎症性細胞の有害なメディエーターの放出を阻害することができる。したがって、ＰＤＥ３とＰＤＥ４の両方に阻害効果を有する阻害剤ならβ－アドレナリン受容体アゴニストの気管支拡張効果（ｂｒｏｎｃｈｏｄｉｌａｔｉｏｎ）及びグルココルチコイドの吸入による抗炎症効果（ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｃｔｉｏｎ）を有する。二重標的の機能上の相互補完は理論的に単一の標的よりも大きな効果を有し、従来併用投与でしか得られない治療効果を単一の薬剤で実現し、併用投与の成分薬物の物理的及び化学的特性が完全には適合できないという欠点を解消し、投与方式が一層容易になり、一定用量での投与に有利である。
【0004】
Ｖｉｃｔｏｒｉａ Ｂｏｓｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ．Ｅｘｐｅｒｉ．Ｔｈｅｒａｐ．２００６，３１８，８４０－８４８、ＷＯ２００００５８３０には化合物ＲＰＬ５５４、ＲＰＬ５６５が報告され、長期的な気管支拡張及び抗炎症効果を有し、溶解度が悪く、血漿クリアランスが高いなどの物理的及び化学的特性を有するため、吸入投与に適するのに対し、ＰＤＥ４に対するその阻害活性が満足できず、抗炎症効果が芳しくないことがデータから判明したため、良好なＰＤＥ３／４阻害活性を併せ持つ化合物の開発が必要である。一般には、薬物の製造、保管及び製剤などに関する要件を満たすために、薬物活性、薬物動態、生物学的利用能、吸湿性、融点、安定性、溶解性、純度、製造しやすさなどにおいて優れた特性が求められるため、ＰＤＥ３／４阻害活性を有する化合物の結晶を開発する必要がある。
【化1】
【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
【文献】国際公開第ＷＯ２００００５８３０号
【非特許文献】
【0006】
【文献】Ｖｉｃｔｏｒｉａ Ｂｏｓｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ．Ｅｘｐｅｒｉ．Ｔｈｅｒａｐ．２００６，３１８，８４０－８４８．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
本願の一態様では、式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩の結晶が提供される。
【化2】
【課題を解決するための手段】
【0008】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）化合物の結晶が提供される。
【0009】
本願の別の態様では、さらに、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンが２θ角度４．１４±０．２°、６．９８±０．２°、８．２０±０．２°、１１．５０±０．２°に回折ピークを有する式（Ｉ）化合物のＡ型結晶が提供される。
【0010】
本願のいくつかの実施形態において、前記Ａ型結晶は、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンが、２θ角度４．１４±０．２°、６．５６±０．２°、６．９８±０．２°、８．２０±０．２°、１１．５０±０．２°、１２．６６±０．２°、１３．９４±０．２°、１６．３５±０．２°に回折ピークを有する。
【0011】
本願のいくつかの実施形態において、前記Ａ型結晶は、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンが、２θ角度４．１４±０．２°、６．５６±０．２°、６．９８±０．２°、８．２０±０．２°、９．３５±０．２°、１１．５０±０．２°、１２．６６±０．２°、１３．９４±０．２°、１４．５２±０．２°、１６．３５±０．２°、２１．５２±０．２°、２４．５７±０．２°に回折ピークを有する。
【0012】
本願のいくつかの実施形態において、前記Ａ型結晶は、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンが、４．１４±０．２°、６．５６±０．２°、６．９８±０．２°、８．２０±０．２°、９．３５±０．２°、１１．５０±０．２°、１２．６６±０．２°、１３．９４±０．２°、１４．５２±０．２°、１６．３５±０．２°、２１．５２±０．２°、２４．５７±０．２°から選ばれる２θ角度での４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個又は１２個の回折ピークを含む。
【0013】
本願のいくつかの実施形態において、前記Ａ型結晶は、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンが、４．１４±０．２°、６．５６±０．２°、６．９８±０．２°、８．２０±０．２°、１１．５０±０．２°、１２．６６±０．２°、１３．９４±０．２°、１６．３５±０．２°から選ばれる２θ角度での４個、５個、６個、７個又は８個の回折ピークを含む。
【0014】
本願のいくつかの実施形態において、前記Ａ型結晶は、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸＲＰＤパターンにおける回折ピークのピーク位置及び相対強度が次の表１に示すとおりである。
【表1】
【0015】
本願のいくつかの実施形態において、前記Ａ型結晶は、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸＲＰＤパターンが図１に示すとおりである。
【0016】
本願のいくつかの実施形態において、前記Ａ型結晶は、示差走査熱量測定曲線が１４６．２３±２℃及び／又は１６２．１９±２℃で吸熱ピークを有する。
【0017】
本願のいくつかの実施形態において、前記Ａ型結晶は、示差走査熱量測定曲線が１７２．６５±２℃及び／又は２４１．７３±２℃で発熱ピークを有する。
【0018】
本願のいくつかの実施形態において、前記Ａ型結晶は、示差走査熱量測定曲線が１４６．２３±２℃及び１６２．１９±２℃で吸熱ピークを有し、且つ１７２．６５±２℃及び２４１．７３±２℃で発熱ピークを有する。
【0019】
本願のいくつかの実施形態において、前記Ａ型結晶は、示差走査熱量測定曲線が図２に示すとおりである。
【0020】
本願のいくつかの実施形態において、前記Ａ型結晶の熱重量分析曲線は、１１８．４０±２℃で重量損失が０．４６１１％であり、１１８．４０±２℃～１８５．６５±２℃で重量損失が０．８７９６％であり、１８５．６５±２℃～２６０．０７±２℃で重量損失が７．１７７％である。
【0021】
本願のいくつかの実施形態において、前記Ａ型結晶は、熱重量分析曲線が図３に示すとおりである。
【0022】
本願の別の態様では、メタノール溶媒から式（Ｉ）化合物を析出させるステップを含むＡ型結晶の製造方法が提供される。
【0023】
いくつかの実施形態において、前記ステップは４０℃下で攪拌しながら行う。
【0024】
本願の別の態様では、さらに、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンが２θ角度５．８１±０．２°、１３．９６±０．２°、１５．０１±０．２°、１７．９５±０．２°、２４．７３±０．２°に回折ピークを有する式（Ｉ）化合物のＢ型結晶が提供される。
【0025】
本願のいくつかの実施形態において、前記Ｂ型結晶は、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンが、２θ角度５．８１±０．２°、８．３８±０．２°、１１．１６±０．２°、１３．９６±０．２°、１４．４７±０．２°、１５．０１±０．２°、１７．９５±０．２°、２４．７３±０．２°、２６．１３±０．２°に回折ピークを有する。
【0026】
本願のいくつかの実施形態において、前記Ｂ型結晶は、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンが、２θ角度５．８１±０．２°、８．３８±０．２°、１１．１６±０．２°、１３．９６±０．２°、１４．４７±０．２°、１５．０１±０．２°、１６．７６±０．２°、１７．９５±０．２°、２０．８３±０．２°、２４．７３±０．２°、２６．１３±０．２°に回折ピークを有する。
【0027】
本願のいくつかの実施形態において、前記Ｂ型結晶は、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンが、２θ角度５．８１±０．２°、８．３８±０．２°、９．１３±０．２°、１１．１６±０．２°、１１．６０±０．２°、１２．８２±０．２°、１３．９６±０．２°、１４．４７±０．２°、１５．０１±０．２°、１６．７６±０．２°、１７．９５±０．２°、１８．９１±０．２°、２０．８３±０．２°、２４．３６±０．２°、２４．７３±０．２°、２５．７８±０．２°、２６．１３±０．２°に回折ピークを有する。
【0028】
本願のいくつかの実施形態において、前記Ｂ型結晶は、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンが、５．８１±０．２°、８．３８±０．２°、９．１３±０．２°、１１．１６±０．２°、１１．６０±０．２°、１２．８２±０．２°、１３．９６±０．２°、１４．４７±０．２°、１５．０１±０．２°、１６．７６±０．２°、１７．９５±０．２°、１８．９１±０．２°、２０．８３±０．２°、２４．３６±０．２°、２４．７３±０．２°、２５．７８±０．２°、２６．１３±０．２°から選ばれる２θ角度での５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個又はそれ以上の回折ピークを含む。
【0029】
本願のいくつかの実施形態において、前記Ｂ型結晶は、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンが、５．８１±０．２°、８．３８±０．２°、１１．１６±０．２°、１３．９６±０．２°、１４．４７±０．２°、１５．０１±０．２°、１６．７６±０．２°、１７．９５±０．２°、２０．８３±０．２°、２４．７３±０．２°、２６．１３±０．２°から選ばれる２θ角度での５個、６個、７個、８個、９個、１０個又は１１個の回折ピークを含む。
【0030】
本願のいくつかの実施形態において、前記Ｂ型結晶は、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンが、５．８１±０．２°、８．３８±０．２°、１１．１６±０．２°、１３．９６±０．２°、１４．４７±０．２°、１５．０１±０．２°、１７．９５±０．２°、２４．７３±０．２°、２６．１３±０．２°から選ばれる２θ角度での５個、６個、７個、８個又は９個の回折ピークを含む。
【0031】
本願のいくつかの実施形態において、前記Ｂ型結晶は、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸＲＰＤパターンにおける回折ピークのピーク位置及び相対強度が次の表２に示すとおりである。
【表2】
【0032】
本願のいくつかの実施形態において、前記Ｂ型結晶は、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸＲＰＤパターンが図４に示すとおりである。
【0033】
本願のいくつかの実施形態において、前記Ｂ型結晶は、示差走査熱量測定曲線が２４７．７０±２℃で発熱ピークを有する。
【0034】
本願のいくつかの実施形態において、前記Ｂ型結晶は、示差走査熱量測定曲線が図５に示すとおりである。
【0035】
本願のいくつかの実施形態において、前記Ｂ型結晶の熱重量分析曲線は、１５５．７５±２℃で重量損失が０．４８７０％であり、１５５．７５±２℃～２６２．１８±２℃で重量損失が７．２８７％である。
【0036】
本願のいくつかの実施形態において、前記Ｂ型結晶は、熱重量分析曲線が図６に示すとおりである。
【0037】
本願の別の態様では、エタノールと水の混合溶媒から式（Ｉ）化合物を析出させるステップを含むＢ型結晶の製造方法が提供される。
【0038】
いくつかの実施形態において、前記ステップは４０℃下で攪拌しながら行う。
【0039】
本願の別の態様では、さらに、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンが２θ角度４．５７±０．２°、６．４１±０．２°、７．１８±０．２°、１４．３４±０．２°に回折ピークを有する式（Ｉ）化合物のＣ型結晶が提供される。
【0040】
本願のいくつかの実施形態において、前記Ｃ型結晶は、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンが、２θ角度４．５７±０．２°、６．４１±０．２°、７．１８±０．２°、１１．５８±０．２°、１２．８４±０．２°、１３．２１±０．２°、１４．３４±０．２°、１６．０５±０．２°、２３．４１±０．２°に回折ピークを有する。
【0041】
本願のいくつかの実施形態において、前記Ｃ型結晶は、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンが、２θ角度４．５７±０．２°、６．４１±０．２°、７．１８±０．２°、９．０７±０．２°、１１．５８±０．２°、１２．８４±０．２°、１３．２１±０．２°、１４．３４±０．２°、１６．０５±０．２°、１８．１５±０．２°、１９．２６±０．２°、２０．８５±０．２°、２３．４１±０．２°に回折ピークを有する。
【0042】
本願のいくつかの実施形態において、前記Ｃ型結晶は、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンが、４．５７±０．２°、６．４１±０．２°、７．１８±０．２°、９．０７±０．２°、１１．５８±０．２°、１２．８４±０．２°、１３．２１±０．２°、１４．３４±０．２°、１６．０５±０．２°、１８．１５±０．２°、１９．２６±０．２°、２０．８５±０．２°、２３．４１±０．２°から選ばれる２θ角度での４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個又は１３個の回折ピークを含む。
【0043】
本願のいくつかの実施形態において、前記Ｃ型結晶は、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンが、４．５７±０．２°、６．４１±０．２°、７．１８±０．２°、１１．５８±０．２°、１２．８４±０．２°、１３．２１±０．２°、１４．３４±０．２°、１６．０５±０．２°、２３．４１±０．２°から選ばれる２θ角度での４個、５個、６個、７個、８個又は９個の回折ピークを含む。
【0044】
本願のいくつかの実施形態において、前記Ｃ型結晶は、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸＲＰＤパターンにおける回折ピークのピーク位置及び相対強度が次の表３に示すとおりである。
【表3】
【0045】
本願のいくつかの実施形態において、前記Ｃ型結晶は、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸＲＰＤパターンが図７に示すとおりである。
【0046】
本願のいくつかの実施形態において、前記Ｃ型結晶は、示差走査熱量測定曲線が１５２．２６±２℃及び／又は２４７．９２±２℃で発熱ピークを有する。
【0047】
本願のいくつかの実施形態において、前記Ｃ型結晶は、示差走査熱量測定曲線が図８に示すとおりである。
【0048】
本願のいくつかの実施形態において、前記Ｃ型結晶の熱重量分析曲線は１５２．８０±２℃で重量損失が１．１４６０％であり、１５２．８０±２℃～２６２．７７±２℃で重量損失が７．８７１％である。
【0049】
本願のいくつかの実施形態において、前記Ｃ型結晶は、熱重量分析曲線が図９に示すとおりである。
【0050】
本願の別の態様では、アセトニトリルから式（Ｉ）化合物を析出させるステップを含むＣ型結晶の製造方法が提供される。
【0051】
いくつかの実施形態において、前記ステップは４０℃下で攪拌しながら行う。
【0052】
本願の別の態様では、式（Ｉ）化合物の薬学的に許容される塩が提供され、前記薬学的に許容される塩は硫酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、メシル酸塩又はマレイン酸塩である。
【0053】
本願の別の態様では、式（Ｉ）化合物の塩の結晶が提供される。
【0054】
本願の別の態様では、さらに、式（Ｉ）化合物の硫酸塩が提供される。いくつかの実施形態において、前記式（Ｉ）化合物の硫酸塩は式（ＩＩ）化合物から選ばれる。
【化3】
【0055】
本願の別の態様では、さらに、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンが、２θ角度４．８４±０．２°、９．５８±０．２°、１１．９７±０．２°、１４．７５±０．２°に回折ピークを有する式（ＩＩ）化合物の結晶が提供される。
【0056】
本願のいくつかの実施形態において、前記式（ＩＩ）化合物の結晶は、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンが、２θ角度４．８４±０．２°、９．５８±０．２°、１０．９３±０．２°、１１．９７±０．２°、１４．３１±０．２°、１４．７５±０．２°、１６．４９±０．２°、２４．４２±０．２°に回折ピークを有する。
【0057】
本願のいくつかの実施形態において、前記式（ＩＩ）化合物の結晶は、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンが、２θ角度４．８４±０．２°、９．５８±０．２°、１０．９３±０．２°、１１．９７±０．２°、１２．７２±０．２°、１３．９３±０．２°、１４．３１±０．２°、１４．７５±０．２°、１６．４９±０．２°、１７．９１±０．２°、１９．２５±０．２°、１９．９０±０．２°、２０．５７±０．２°、２４．４２±０．２°、２５．７０±０．２°に回折ピークを有する。
【0058】
本願のいくつかの実施形態において、前記式（ＩＩ）化合物の結晶は、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンが、４．８４±０．２°、９．５８±０．２°、１０．９３±０．２°、１１．９７±０．２°、１２．７２±０．２°、１３．９３±０．２°、１４．３１±０．２°、１４．７５±０．２°、１６．４９±０．２°、１７．９１±０．２°、１９．２５±０．２°、１９．９０±０．２°、２０．５７±０．２°、２４．４２±０．２°、２５．７０±０．２°から選ばれる２θ角度での４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個又はそれ以上の回折ピークを含む。
【0059】
本願のいくつかの実施形態において、前記式（ＩＩ）化合物の結晶は、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンが、４．８４±０．２°、９．５８±０．２°、１０．９３±０．２°、１１．９７±０．２°、１４．３１±０．２°、１４．７５±０．２°、１６．４９±０．２°、２４．４２±０．２°から選ばれる２θ角度での４個、５個、６個、７個又は８個の回折ピークを含む。
【0060】
本願のいくつかの実施形態において、前記式（ＩＩ）化合物の結晶は、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸＲＰＤパターンにおける回折ピークのピーク位置及び相対強度が次の表４に示すとおりである。
【表4】
【0061】
本願のいくつかの実施形態において、前記式（ＩＩ）化合物の結晶は、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸＲＰＤパターンが図１０に示すとおりである。
【0062】
本願の別の態様では、さらに、式（Ｉ）化合物のｐ－トルエンスルホン酸塩が提供される。いくつかの実施形態において、前記式（Ｉ）化合物のｐ－トルエンスルホン酸塩は式（ＩＩＩ）化合物から選ばれる。
【化4】
【0063】
本願の別の態様では、さらに、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンが２θ角度６．５３±０．２°、１２．４８±０．２°、１３．１１±０．２°に回折ピークを有する式（ＩＩＩ）化合物の結晶が提供される。
【0064】
本願のいくつかの実施形態において、前記式（ＩＩＩ）化合物の結晶は、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンが、２θ角度６．５３±０．２°、１０．８７±０．２°、１２．４８±０．２°、１３．１１±０．２°、１６．５８±０．２°、２５．０３±０．２°に回折ピークを有する。
【0065】
本願のいくつかの実施形態において、前記式（ＩＩＩ）化合物の結晶は、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンが、２θ角度６．５３±０．２°、１０．８７±０．２°、１２．４８±０．２°、１３．１１±０．２°、１４．０４±０．２°、１６．５８±０．２°、２５．０３±０．２°、２５．５６±０．２°、２６．６６±０．２°に回折ピークを有する。
【0066】
本願のいくつかの実施形態において、前記式（ＩＩＩ）化合物の結晶は、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンが、６．５３±０．２°、１０．８７±０．２°、１２．４８±０．２°、１３．１１±０．２°、１４．０４±０．２°、１６．５８±０．２°、２５．０３±０．２°、２５．５６±０．２°、２６．６６±０．２°から選ばれる２θ角度での３個、４個、５個、６個、７個、８個又は９個の回折ピークを含む。
【0067】
本願のいくつかの実施形態において、前記式（ＩＩＩ）化合物の結晶は、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンが、６．５３±０．２°、１０．８７±０．２°、１２．４８±０．２°、１３．１１±０．２°、１６．５８±０．２°、２５．０３±０．２°から選ばれる２θ角度での３個、４個、５個又は６個の回折ピークを含む。
【0068】
本願のいくつかの実施形態において、前記式（ＩＩＩ）化合物の結晶は、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸＲＰＤパターンにおける回折ピークのピーク位置及び相対強度が次の表５に示すとおりである。
【表5】
【0069】
本願のいくつかの実施形態において、前記式（ＩＩＩ）化合物の結晶は、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸＲＰＤパターンが図１１に示すとおりである。
【0070】
本願のいくつかの実施形態において、前記式（ＩＩＩ）化合物の結晶の熱重量分析曲線は１４８．２３±２℃で重量損失が１．７８５％であり、１４８．２３±２℃～２４０．９９±２℃で重量損失が５．７９０％である。
【0071】
本願のいくつかの実施形態において、前記式（ＩＩＩ）化合物の結晶は、ＴＧＡ曲線が図１２に示すとおりである。
【0072】
本願の別の態様では、さらに、式（Ｉ）化合物のメシル酸塩が提供される。いくつかの実施形態において、前記式（Ｉ）化合物のメシル酸塩は式（ＩＶ）化合物から選ばれる。
【化5】
【0073】
本願では、さらに、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンが２θ角度１１．２２±０．２°、１８．８５±０．２°、２２．６２±０．２°、２４．４５±０．２°に回折ピークを有する式（ＩＶ）化合物の結晶が提供される。
【0074】
本願のいくつかの実施形態において、前記式（ＩＶ）化合物の結晶は、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンが、２θ角度１１．２２±０．２°、１２．５８±０．２°、１６．４３±０．２°、１７．９０±０．２°、１８．８５±０．２°、２２．６２±０．２°、２４．４５±０．２°、２５．８７±０．２°に回折ピークを有する。
【0075】
本願のいくつかの実施形態において、前記式（ＩＶ）化合物の結晶は、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンが、２θ角度１１．２２±０．２°、１２．５８±０．２°、１６．４３±０．２°、１７．０８±０．２°、１７．９０±０．２°、１８．８５±０．２°、１９．２３±０．２°、１９．７２±０．２°、２２．６２±０．２°、２３．２７±０．２°、２４．４５±０．２°、２５．８７±０．２°に回折ピークを有する。
【0076】
本願のいくつかの実施形態において、前記式（ＩＶ）化合物の結晶は、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンが、２θ角度１１．２２±０．２°、１２．５８±０．２°、１３．８８±０．２°、１５．４９±０．２°、１６．０４±０．２°、１６．４３±０．２°、１７．０８±０．２°、１７．９０±０．２°、１８．５４±０．２°、１８．８５±０．２°、１９．２３±０．２°、１９．７２±０．２°、２０．０２±０．２°、２０．５１±０．２°、２２．６２±０．２°、２３．２７±０．２°、２４．４５±０．２°、２４．８３±０．２°、２５．４２±０．２°、２５．８７±０．２°、２６．０９±０．２°、２９．５３±０．２°に回折ピークを有する。
【0077】
本願のいくつかの実施形態において、前記式（ＩＶ）化合物の結晶は、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンが、１１．２２±０．２°、１２．５８±０．２°、１３．８８±０．２°、１５．４９±０．２°、１６．０４±０．２°、１６．４３±０．２°、１７．０８±０．２°、１７．９０±０．２°、１８．５４±０．２°、１８．８５±０．２°、１９．２３±０．２°、１９．７２±０．２°、２０．０２±０．２°、２０．５１±０．２°、２２．６２±０．２°、２３．２７±０．２°、２４．４５±０．２°、２４．８３±０．２°、２５．４２±０．２°、２５．８７±０．２°、２６．０９±０．２°、２９．５３±０．２°から選ばれる２θ角度での４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個又はそれ以上の回折ピークを含む。
【0078】
本願のいくつかの実施形態において、前記式（ＩＶ）化合物の結晶は、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンが、１１．２２±０．２°、１２．５８±０．２°、１６．４３±０．２°、１７．０８±０．２°、１７．９０±０．２°、１８．８５±０．２°、１９．２３±０．２°、１９．７２±０．２°、２２．６２±０．２°、２３．２７±０．２°、２４．４５±０．２°、２５．８７±０．２°から選ばれる２θ角度での４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個又は１２個の回折ピークを含む。
【0079】
本願のいくつかの実施形態において、前記式（ＩＶ）化合物の結晶は、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンが、１１．２２±０．２°、１２．５８±０．２°、１６．４３±０．２°、１７．９０±０．２°、１８．８５±０．２°、２２．６２±０．２°、２４．４５±０．２°、２５．８７±０．２°から選ばれる２θ角度での４個、５個、６個、７個又は８個の回折ピークを含む。
【0080】
本願のいくつかの実施形態において、前記式（ＩＶ）化合物の結晶は、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸＲＰＤパターンが、回折ピークのピーク位置及び相対強度が次の表６に示すとおりである。
【表6】
【0081】
本願のいくつかの実施形態において、前記式（ＩＶ）化合物の結晶は、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸＲＰＤパターンが図１３に示すとおりである。
【0082】
本願のいくつかの実施形態において、前記式（ＩＶ）化合物の結晶は、示差走査熱量測定曲線が１９１．３５±２℃で吸熱ピークを有し且つ／又は２２２．２１±２℃で発熱ピークを有する。
【0083】
本願のいくつかの実施形態において、前記式（ＩＶ）化合物の結晶は、示差走査熱量測定曲線が図１４に示すとおりである。
【0084】
本願のいくつかの実施形態において、前記式（ＩＶ）化合物の結晶の熱重量分析曲線は１６８．５７±２℃で重量損失が５．４２７％であり、１６８．５７±２℃～１９２．８４±２℃で重量損失が４．６７８％であり、１９２．８４±２℃～２３８．２２±２℃で重量損失が４．６２１％である。
【0085】
本願のいくつかの実施形態において、前記式（ＩＶ）化合物の結晶は、熱重量分析曲線が図１５に示すとおりである。
【0086】
本願の別の態様では、さらに、式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩が提供される。いくつかの実施形態において、前記式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩は式（Ｖ）化合物から選ばれる。
【化6】
【0087】
本願の別の態様では、さらに、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンが２θ角度５．８３±０．２°、６．６２±０．２°、９．５０±０．２°、１０．９８±０．２°に回折ピークを有する式（Ｖ）化合物の結晶が提供される。
【0088】
本願のいくつかの実施形態において、前記式（Ｖ）化合物の結晶は、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンが、２θ角度５．８３±０．２°、６．６２±０．２°、９．５０±０．２°、１０．９８±０．２°、１７．１６±０．２°、１９．０５±０．２°、２４．７１±０．２°、２５．１６±０．２°に回折ピークを有する。
【0089】
本願のいくつかの実施形態において、前記式（Ｖ）化合物の結晶は、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンが、２θ角度５．８３±０．２°、６．６２±０．２°、９．５０±０．２°、１０．９８±０．２°、１１．５９±０．２°、１３．２３±０．２°、１６．２７±０．２°、１７．１６±０．２°、１９．０５±０．２°、２１．６３±０．２°、２４．７１±０．２°、２５．１６±０．２°に回折ピークを有する。
【0090】
本願のいくつかの実施形態において、前記式（Ｖ）化合物の結晶は、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンが、５．８３±０．２°、６．６２±０．２°、９．５０±０．２°、１０．９８±０．２°、１１．５９±０．２°、１３．２３±０．２°、１６．２７±０．２°、１７．１６±０．２°、１９．０５±０．２°、２１．６３±０．２°、２４．７１±０．２°、２５．１６±０．２°から選ばれる２θ角度での４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個又は１２個の回折ピークを含む。
【0091】
本願のいくつかの実施形態において、前記式（Ｖ）化合物の結晶は、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンが、５．８３±０．２°、６．６２±０．２°、９．５０±０．２°、１０．９８±０．２°、１７．１６±０．２°、１９．０５±０．２°、２４．７１±０．２°、２５．１６±０．２°から選ばれる２θ角度での４個、５個、６個、７個又は８個の回折ピークを含む。
【0092】
本願のいくつかの実施形態において、前記式（Ｖ）化合物の結晶は、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸＲＰＤパターンにおける回折ピークのピーク位置及び相対強度が次の表７に示すとおりである。
【表7】
【0093】
本願のいくつかの実施形態において、前記式（Ｖ）化合物の結晶は、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸＲＰＤパターンが図１６に示すとおりである。
【0094】
本願のいくつかの実施形態において、前記式（Ｖ）化合物の結晶の熱重量分析曲線は１５５．２６±２℃で重量損失が１．９２８％である。
【0095】
本願のいくつかの実施形態において、前記式（Ｖ）化合物の結晶は、熱重量分析曲線が図１７に示すとおりである。
【0096】
本願の別の態様では、式（Ｉ）化合物とテトラヒドロフランを混合し、その後、酸（又は塩基）の水溶液を加え、分離して対応の塩を得ることを含む前記式（Ｉ）化合物の塩の製造方法が提供される。
【0097】
本願の更なる態様では、前記結晶を含む結晶組成物が提供され、前記結晶は結晶組成物の重量の５０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上、最も好ましくは９５％以上を占める。
【0098】
本願の別の態様では、式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
前記式（Ｉ）化合物は次の方法で製造される。
（１）化合物１－２ａの反応で化合物ＢＢ－４を得る。
（２）化合物ＢＢ－４と５－ヒドロキシ－３－メチル－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の反応で式（Ｉ）化合物を得る。
【化7】
（１）化合物１－２ａの反応で化合物ＢＢ－４を得る。
（２）化合物ＢＢ－４と５－ヒドロキシ－３－メチル－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の反応で式（Ｉ）化合物を得る。
【化8】
【0099】
本願の別の態様では、前記ステップ（１）とステップ（２）とを含む式（Ｉ）化合物の製造方法が提供される。
【0100】
本願の更なる態様では、化合物ＢＢ－１と化合物１－１ａの反応で化合物１－２ａを得るステップを含む化合物１－２ａの製造方法が提供される。
【化9】
【0101】
本願の更なる態様では、化合物１－２ａ又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
【化10】
【0102】
本願の更なる態様では、次のステップを含む化合物ＢＢ－４の製造方法が提供される。
（ａ）化合物ＢＢ－１と化合物１－１ａの反応で化合物１－２ａを得る。
（ｂ）化合物１－２ａの反応で化合物ＢＢ－４を得る。
（ａ）化合物ＢＢ－１と化合物１－１ａの反応で化合物１－２ａを得る。
（ｂ）化合物１－２ａの反応で化合物ＢＢ－４を得る。
【化11】
【0103】
本願の更なる態様では、式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
前記式（Ｉ）化合物は次の方法で製造される。
（１’）化合物ＢＢ－１と化合物１－１ａの反応で化合物１－２ａを得る。
（２’）化合物１－２ａの反応で化合物ＢＢ－４を得る。
（３’）化合物ＢＢ－４と５－ヒドロキシ－３－メチル－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の反応で式（Ｉ）化合物を得る。
【化12】
（１’）化合物ＢＢ－１と化合物１－１ａの反応で化合物１－２ａを得る。
（２’）化合物１－２ａの反応で化合物ＢＢ－４を得る。
（３’）化合物ＢＢ－４と５－ヒドロキシ－３－メチル－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の反応で式（Ｉ）化合物を得る。
【化13】
【0104】
本願の更なる態様では、前記ステップ（１’）と、ステップ（２’）と、ステップ（３’）とを含む式（Ｉ）化合物の製造方法が提供される。
【0105】
いくつかの実施形態において、化合物１－２ａを得るステップは溶媒の存在下で行う。いくつかの実施形態において、前記溶媒はアセトニトリル、水から選ばれる。
【0106】
いくつかの実施形態において、化合物１－２ａを得るステップは塩基の存在下で行う。いくつかの実施形態において、前記塩基は炭酸リチウムから選ばれる。
【0107】
いくつかの実施形態において、化合物１－２ａは次の方法で得る。化合物ＢＢ－１、化合物１－１ａをアセトニトリルに溶解し、その後、炭酸リチウム、水を加えて反応させる。
【0108】
いくつかの実施形態において、化合物１－２ａを得るステップの反応温度は１００℃である。
【0109】
いくつかの実施形態において、化合物１－２ａを得るステップの反応時間は７０時間である。
【0110】
いくつかの実施形態において、化合物１－２ａを得るステップで、化合物ＢＢ－１と化合物１－１ａのモル比は１：６である。
【0111】
いくつかの実施形態において、化合物ＢＢ－４を得るステップは塩化水素の存在下で行う。
【0112】
いくつかの実施形態において、化合物ＢＢ－４を得るステップは溶媒の存在下で行う。いくつかの実施形態において、前記溶媒はメタノールから選ばれる。
【0113】
いくつかの実施形態において、化合物ＢＢ－４次の方法で得る。化合物１－２ａを塩化水素のメタノール溶液において反応させて化合物ＢＢ－４を得る。
【0114】
いくつかの実施形態において、化合物ＢＢ－４を得るステップの反応温度は６０℃である。
【0115】
いくつかの実施形態において、化合物ＢＢ－４を得るステップの反応時間は２時間である。
【0116】
いくつかの実施形態において、化合物ＢＢ－４を得るステップは反応終了後、石油エーテル及び酢酸エチルで処理するステップをさらに含む。
【0117】
いくつかの実施形態において、化合物ＢＢ－４から式（Ｉ）化合物を得るステップは溶媒の存在下で行う。いくつかの実施形態において、前記溶媒はジクロロメタンから選ばれる。
【0118】
いくつかの実施形態において、化合物ＢＢ－４から式（Ｉ）化合物を得るステップは塩基の存在下で行う。いくつかの実施形態において、前記塩基はトリエチルアミンから選ばれる。
【0119】
いくつかの実施形態において、化合物ＢＢ－４から式（Ｉ）化合物を得るステップは縮合剤の存在下で行う。いくつかの実施形態において、前記縮合剤はＨＡＴＵから選ばれる。
【0120】
いくつかの実施形態において、化合物ＢＢ－４から式（Ｉ）化合物を得るステップで、５－ヒドロキシ－３－メチル－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸と化合物ＢＢ－４のモル比は１：（１～１．２）である。
【0121】
いくつかの実施形態において、化合物ＢＢ－４から式（Ｉ）化合物を得るステップの反応温度は２０℃である。
【0122】
いくつかの実施形態において、化合物ＢＢ－４から式（Ｉ）化合物を得るステップの反応時間は１６時間である。
【0123】
本願の更なる態様では、式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
前記式（Ｉ）化合物は次の方法で製造される。化合物１－４ｂの反応で式（Ｉ）化合物を得る。
【化14】
【化15】
【0124】
本願の更なる態様では、化合物１－４ｂの反応で式（Ｉ）化合物を得ることを含む式（Ｉ）化合物の製造方法が提供される。
【0125】
本願の更なる態様では、化合物ＢＢ－４と化合物１－３ｂの反応で化合物１－４ｂを得ることを含む化合物１－４ｂの製造方法が提供される。
【化16】
【0126】
本願の更なる態様では、化合物１－１ｂの反応で化合物ＢＢ－４を得ることを含む化合物ＢＢ－４の製造方法が提供される。
【化17】
【0127】
本願の更なる態様では、化合物ＢＢ－１と化合物ａの反応で化合物１－１ｂを得ることを含む化合物１－１ｂの製造方法が提供される。
ここで、Ｘはハロゲンから選ばれる。
【化18】
【0128】
いくつかの実施形態において、ＸはＣｌ、Ｂｒから選ばれる。いくつかの実施形態において、ＸはＢｒから選ばれる。
【0129】
本願の更なる態様では、式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
前記式（Ｉ）化合物は次の方法で製造される。
（ｉ）化合物ＢＢ－４と化合物１－３ｂの反応で化合物１－４ｂを得る。
（ｉｉ）化合物１－４ｂの反応で式（Ｉ）化合物を得る。
【化19】
（ｉ）化合物ＢＢ－４と化合物１－３ｂの反応で化合物１－４ｂを得る。
（ｉｉ）化合物１－４ｂの反応で式（Ｉ）化合物を得る。
【0130】
本願の更なる態様では、前記ステップ（ｉ）とステップ（ｉｉ）とを含む式（Ｉ）化合物の製造方法が提供される。
【0131】
本願の更なる態様では、式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
前記式（Ｉ）化合物は次の方法で製造される。
（ｉ’）化合物１－１ｂの反応で化合物ＢＢ－４を得る。
（ｉｉ’）化合物ＢＢ－４と化合物１－３ｂの反応で化合物１－４ｂを得る。
（ｉｉｉ’）化合物１－４ｂの反応で式（Ｉ）化合物を得る。
【化20】
（ｉ’）化合物１－１ｂの反応で化合物ＢＢ－４を得る。
（ｉｉ’）化合物ＢＢ－４と化合物１－３ｂの反応で化合物１－４ｂを得る。
（ｉｉｉ’）化合物１－４ｂの反応で式（Ｉ）化合物を得る。
【0132】
本願の更なる態様では、前記ステップ（ｉ’）と、ステップ（ｉｉ’）と、ステップ（ｉｉｉ’）とを含む式（Ｉ）化合物の製造方法が提供される。
【0133】
本願の更なる態様では、式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
前記式（Ｉ）化合物は次の方法で製造される。
（ｉ’’）化合物ＢＢ－１と化合物ａの反応で化合物１－１ｂを得る。
（ｉｉ’’）化合物１－１ｂの反応で化合物ＢＢ－４を得る。
（ｉｉｉ’’）化合物ＢＢ－４と化合物１－３ｂの反応で化合物１－４ｂを得る。
（ｉｖ’’）化合物１－４ｂの反応で式（Ｉ）化合物を得る。
ここで、Ｘはハロゲンから選ばれる。
【化21】
（ｉ’’）化合物ＢＢ－１と化合物ａの反応で化合物１－１ｂを得る。
（ｉｉ’’）化合物１－１ｂの反応で化合物ＢＢ－４を得る。
（ｉｉｉ’’）化合物ＢＢ－４と化合物１－３ｂの反応で化合物１－４ｂを得る。
（ｉｖ’’）化合物１－４ｂの反応で式（Ｉ）化合物を得る。
【化22】
【0134】
いくつかの実施形態において、ＸはＣｌ、Ｂｒから選ばれる。いくつかの実施形態において、ＸはＢｒから選ばれる。
【0135】
本願の更なる態様では、前記ステップ（ｉ’’）と、ステップ（ｉｉ’’）と、ステップ（ｉｉｉ’’）と、ステップ（ｉｖ’’）とを含む式（Ｉ）化合物の製造方法が提供される。
【0136】
本願の更なる態様では、化合物１－１ｂ又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
【化23】
【0137】
本願の更なる態様では、化合物１－４ｂ又は薬学的に許容されるその塩が提供される。
【化24】
【0138】
いくつかの実施形態において、化合物１－１ｂを得るステップは溶媒の存在下で行う。いくつかの実施形態において、前記溶媒は２－ブタノンから選ばれる。
【0139】
いくつかの実施形態において、化合物１－１ｂを得るステップは触媒の存在下で行う。いくつかの実施形態において、前記触媒はリン酸カリウムから選ばれ、例えば、無水リン酸カリウムである。
【0140】
いくつかの実施形態において、化合物１－１ｂを得るステップは共溶媒の存在下で行う。いくつかの実施形態において、前記共溶媒はヨウ化ナトリウムから選ばれる。
【0141】
いくつかの実施形態において、化合物１－１ｂの調製はリン酸カリウム及びヨウ化ナトリウムの存在下で行う。
【0142】
いくつかの実施形態において、化合物１－１ｂを得るステップで、化合物ＢＢ－１と化合物ａのモル比は１：３である。
【0143】
いくつかの実施形態において、化合物１－１ｂを得るステップの反応温度は９０℃である。
【0144】
いくつかの実施形態において、化合物１－１ｂを得るステップの反応時間は１８時間である。
【0145】
いくつかの実施形態において、化合物ＢＢ－４を得るステップは溶媒の存在下で行う。いくつかの実施形態において、前記溶媒はテトラヒドロフランから選ばれる。
【0146】
いくつかの実施形態において、化合物ＢＢ－４を得るステップはボラン・ジメチルスルフィドの存在下で行う。
【0147】
いくつかの実施形態において、化合物ＢＢ－４を得るステップの反応温度は２０～２５℃である。
【0148】
いくつかの実施形態において、化合物ＢＢ－４を得るステップの反応時間は１８時間である。
【0149】
いくつかの実施形態において、化合物ＢＢ－４を得るステップは、０℃下で、化合物１－１ｂをテトラヒドロフランとボラン・ジメチルスルフィドの混合物に加え、その後、温度を上げて反応させることステップを含む。いくつかの実施形態において、温度を２０～２５℃に上げて反応させる。
【0150】
いくつかの実施形態において、化合物ＢＢ－４を得るステップは、所定の時間（例えば、１８時間）反応させた後、温度を下げる（例えば、０℃に下げる）ステップを含む。さらに、温度を下げた後にメタノールを加えるステップをさらに含む。さらに、メタノールを加えた後にｐＨを調整するステップをさらに含む。さらに、ｐＨ調整後の生成物濃縮ステップをさらに含む。さらに、精製ステップをさらに含む。
【0151】
いくつかの実施形態において、前記メタノールを加えた後にｐＨを調整するステップで、ｐＨを２～３に調整する。
【0152】
いくつかの実施形態において、前記メタノールを加えた後にｐＨを調整するステップで、塩酸でｐＨを調整する。
【0153】
いくつかの実施形態において、化合物１－４ｂを得るステップで、化合物ＢＢ－４と化合物１－３ｂのモル比は１：（１～１．５）である。
【0154】
いくつかの実施形態において、化合物１－４ｂを得るステップは縮合剤の存在下で行う。いくつかの実施形態において、前記縮合剤はＮ，Ｎ－カルボニルジイミダゾールである。
【0155】
いくつかの実施形態において、化合物１－４ｂの調製は、化合物１－３ｂが最初に縮合剤（例えば、Ｎ，Ｎ－カルボニルジイミダゾール）と反応し、その後、化合物ＢＢ－４と反応して化合物１－４ｂを得るステップを含む。
【0156】
いくつかの実施形態において、化合物１－４ｂを得るステップで、化合物１－３ｂと活性化剤が反応するステップは溶媒の存在下で行う。いくつかの実施形態において、前記溶媒はジクロロメタンから選ばれる。
【0157】
いくつかの実施形態において、化合物１－４ｂを得るステップで、化合物１－３ｂと活性化剤が反応するステップの反応温度は２５℃である。
【0158】
いくつかの実施形態において、化合物１－４ｂを得るステップで、化合物１－３ｂと活性化剤が反応するステップの反応時間は５時間である。
【0159】
いくつかの実施形態において、化合物１－４ｂを得るステップで、化合物１－３ｂが活性化剤と反応した後、さらに化合物ＢＢ－４と反応するステップは溶媒の存在下で行う。いくつかの実施形態において、前記溶媒はＤＭＦから選ばれる。
【0160】
いくつかの実施形態において、化合物１－４ｂを得るステップで、化合物１－３ｂが活性化剤と反応した後、さらに化合物ＢＢ－４と反応するステップの反応温度は２０～２５℃である。
【0161】
いくつかの実施形態において、化合物１－４ｂを得るステップで、化合物１－３ｂが活性化剤と反応した後、さらに化合物ＢＢ－４と反応するステップの反応時間は１８時間である。
【0162】
いくつかの実施形態において、化合物１－４ｂを得るステップで、反応終了後にメタノールを加えて処理するステップをさらに含む。
【0163】
いくつかの実施形態において、化合物１－４ｂから式（Ｉ）化合物を得るステップは溶媒の存在下で行う。いくつかの実施形態において、前記溶媒はトリフルオロ酢酸と酢酸の混合溶媒から選ばれる。
【0164】
いくつかの実施形態において、トリフルオロ酢酸と酢酸の体積比は５：１である。
【0165】
いくつかの実施形態において、化合物１－４ｂから式（Ｉ）化合物を得るステップの反応温度は９０～１００℃である。
【0166】
いくつかの実施形態において、化合物１－４ｂから式（Ｉ）化合物を得るステップの反応時間は４８時間である。
【0167】
いくつかの実施形態において、前記式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩は、式（Ｉ）化合物が結晶であり、前記結晶が式（Ｉ）化合物のＡ型結晶、式（Ｉ）化合物のＢ型結晶又は式（Ｉ）化合物のＣ型結晶である。
【0168】
いくつかの実施形態において、前記式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩は、前記薬学的に許容される塩が硫酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、メシル酸塩又はマレイン酸塩である。
【0169】
本願の化合物ＢＢ－１は次の方法で得る。
【化25】
【0170】
本願の別の態様では、式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩の結晶の製造方法として、前記式（Ｉ）化合物又はその塩の製造方法のいずれかで式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩を製造することと、式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩を、メタノール、エタノールと水の混合溶媒、アセトニトリル、テトラヒドロフランと水の混合溶媒から選ばれる溶媒から析出させることとを含む前記方法が提供される。本願のいくつかの特定の実施形態において、テトラヒドロフランと水の混合溶媒から式（Ｉ）化合物の塩を析出させることを含む式（Ｉ）化合物の薬学的に許容される塩の結晶の製造方法が提供される。本願のまたいくつかの特定の実施形態において、式（Ｉ）化合物とテトラヒドロフランを混合し、酸（及び／又は塩基）の水溶液を加えて反応させて、式（Ｉ）化合物の塩が結晶の形態でテトラヒドロフランと水の混合溶媒から析出することを含む式（Ｉ）化合物の薬学的に許容される塩の結晶の製造方法が提供される。
【0171】
本願の更なる態様では、治療有効量の本願に記載の式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩、前記結晶又はその結晶組成物を含む医薬組成物が提供される。本願の医薬組成物は薬学的に許容される添加物を含んでもよいし含まなくてもよい。さらに、本願の医薬組成物は１つ又は複数の他の治療剤をさらに含んでもよい。
【0172】
本願の別の態様では、さらに、予防又は治療を必要とする哺乳動物、好ましくはヒトに治療有効量の前記式（Ｉ）化合物若しくは薬学的に許容されるその塩、その結晶、その結晶組成物、又はその医薬組成物を投与することを含む哺乳動物におけるＰＤＥ３及び／又はＰＤＥ４関連の疾患を予防又は治療する方法が提供される。
【0173】
本願の別の態様では、さらに、ＰＤＥ３及び／又はＰＤＥ４関連の疾患を予防又は治療するための薬物の製造における前記式（Ｉ）化合物若しくは薬学的に許容されるその塩、その結晶、その結晶組成物、又はその医薬組成物の使用が提供される。
【0174】
本願の別の態様では、さらに、式（Ｉ）化合物若しくは薬学的に許容されるその塩、その結晶、その結晶組成物、又はその医薬組成物のＰＤＥ３及び／又はＰＤＥ４関連の疾患を予防又は治療するための用途が提供される。
【0175】
本願の別の態様では、さらに、ＰＤＥ３及び／又はＰＤＥ４関連の疾患を予防又は治療するための式（Ｉ）化合物若しくは薬学的に許容されるその塩、その結晶、その結晶組成物、又はその医薬組成物が提供される。
【0176】
本願のいくつかの実施形態において、前記ＰＤＥ３及び／又はＰＤＥ４関連の疾患は喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）から選ばれる。
【発明の効果】
【0177】
本願の式（Ｉ）化合物はＰＤＥ３及びＰＤＥ４に明らかな二重の阻害効果を有し、ヒト末梢血単核細胞（ｈＰＢＭＣ）中のＴＮＦ－αにも明らかな阻害効果を有する。リポ多糖（ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ、略称ＬＰＳ）誘発ラット急性肺損傷モデルにおいて優れた抗炎症効果を示している。インビボ血漿クリアランスが高く、経口投与では血漿中曝露量及び生物学的利用能が低く、局所経路投与では安全性が高い。ヒト肝ミクロソーム由来シトクロムＰ４５０の５つのアイソエンザイム（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４）に対する阻害効果が低く、薬物相互作用のリスクはない。ＢＡＬＦの白血球総数を減らすなど、明らかな抗炎症効果があり、最小有効量が低い。気道抵抗指標Ｐｅｎｈを低減できる。
【0178】
本願の式（Ｉ）化合物の結晶及び薬学的に許容されるその塩の結晶は薬物活性、薬物動態、生物学的利用能、吸湿性、融点、安定性、溶解性、純度、製造しやすさなどにおいて利点を有するため、薬物の製造、保管、輸送及び製剤などに関する要件が満たされる。
【0179】
本願の式（Ｉ）化合物の製造方法で、方法２はワンステップでアミンエチル置換化合物を得ることができ、反応系がクリーンで、従来の方法のようにアミド又はシアノ基を導入してから還元する必要がない。方法３では遺伝毒性試薬ブロモアセトニトリルの代わりに非遺伝毒性のブロモアセトアミドを使用するため、薬物の合成と開発関連の安全上のリスクが低減される。
【0180】
「定義と説明」
特に説明のない限り、本明細書で使用する下記の用語と表現は次の意味を有する。特定の表現又は用語は、特に定義がなければ、確定しないもの又は不明瞭なものとしてではなく、通常の意味で理解する。本明細書で商品名が記載される場合に、対応する商品又はその有効成分を指す。
特に説明のない限り、本明細書で使用する下記の用語と表現は次の意味を有する。特定の表現又は用語は、特に定義がなければ、確定しないもの又は不明瞭なものとしてではなく、通常の意味で理解する。本明細書で商品名が記載される場合に、対応する商品又はその有効成分を指す。
【0181】
なお、Ｘ線粉末回折パターンで、ピークの位置又はピークの相対強度が測定装置、測定方法／条件などによって異なる可能性がある。いかなる確定した結晶形でも、ピークの位置に誤差がある可能性があり、２θ角度の測定誤差は±０．２°であってもよい。そのため、さまざまな結晶形を確定する際は、当該誤差を考慮すべきであり、誤差内にあるものは本願の範囲に含まれる。
【0182】
なお、同じ結晶形でも、ＤＳＣにおける吸熱ピークの出現位置は測定装置、測定方法／条件などによって異なる可能性がある。いかなる確定した結晶形でも、吸熱ピークの位置に誤差がある可能性があり、誤差は±５℃でもよいし、±３℃でもよい。そのため、さまざまな結晶形を確定する際は、当該誤差を考慮すべきであり、誤差内にあるものは本願の範囲に含まれる。
【0183】
前記用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、類似の用語及び英語の同等な表現、例えば、ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ、ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ又は同等なものは、「…を含むが、それらに限定されない」と開放的で非排他的な表現として理解され、列挙されている要素、成分又はステップの他に、明記していない要素、成分又はステップを含んでもよいことを意味する。
【0184】
用語「薬学的に許容される」とは、人間又は動物の組織に接触して使用するのに適し、毒性又は刺激性はなく、アレルギー反応、その他の問題又は合併症を引き起こさないと医学的に判断され、利益対リスクが合理的である化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対して使用される。
【0185】
用語「薬学的に許容される塩」に関して、薬学的に許容される塩の例としては、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基と形成した塩、無機酸と形成した塩、有機酸と形成した塩、塩基性又は酸性のアミノ酸と形成した塩などが挙げられる。
【0186】
用語「薬学的に許容される添加物」とは有効成分と一緒に投与され、有効成分を投与しやすくする不活性物質であり、中国国家食品薬品監督管理局がヒト又は動物（例えば家畜）への使用を認める任意の流動促進剤、甘味料、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、矯味剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、崩壊剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒又は乳化剤を含むが、それらに限定されない。前記賦形剤の非限定的な例は炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、さまざまな糖類とさまざまなデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、ポリエチレングリコールを含む。
【0187】
用語「医薬組成物」とは１つ又は複数の本願の化合物又はその塩と薬学的に許容される添加物とからなる混合物を指す。医薬組成物は本願の化合物を生体に投与しやすくするためのものである。
【0188】
本願の医薬組成物は本願の化合物と薬学的に許容される適切な添加物を組み合わせて製造されてもよく、例えば、固体、半固体、液体剤又は気体の製剤として製造されてもよく、例えば、錠剤、丸薬、カプセル、パウダー、顆粒、軟膏、エマルジョン、懸濁剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、ミクロスフェア、エアロゾルなどである。
【0189】
本願に記載の結晶又はその医薬組成物の典型的な投与経路は、経口、経直腸、局所、吸入、非経口、舌下、膣内、鼻腔内、眼内、腹腔内、筋肉内、皮下、静脈内を含むが、それらに限定されない。
【0190】
本願の医薬組成物は、本分野で周知の手法、例えば、混合、溶解、造粒、糖衣錠法、粉砕、乳化、凍結乾燥などの通常の方法で製造されてもよい。
【0191】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は経口投与用である。経口投与用の場合は、活性化合物と本分野で周知の薬学的に許容される添加物を混合して、当該医薬組成物を製造することができる。このような添加物によって本願の化合物は、患者に経口投与する錠剤、丸薬、糖衣コーティング剤、カプセル、液体剤、ゲル剤、シロップ、懸濁剤などとして製剤化される。
【0192】
本願の化合物の治療用量は、治療の目的、化合物の投与方式、患者の健康状態、処方を下す医師の判断などで決定される。医薬組成物における本願の化合物の割合又は濃度は必ずしも変わらないと限らず、用量、化学的特性（例えば、疎水性）、投与経路などさまざまな要因によって決定される。用語「治療」とは、疾患又は前記疾患に関連する１つ又は複数の症状を改善又は解消するために、本願に記載の化合物又は製剤を投与することを意味し、且つ以下の事項を含む。
（ｉ）疾患又は疾患の状態を阻害し、即ちその進行を抑えること、
（ｉｉ）疾患又は疾患の状態を緩和し、即ち当該疾患又は疾患の状態を解消させること。
（ｉ）疾患又は疾患の状態を阻害し、即ちその進行を抑えること、
（ｉｉ）疾患又は疾患の状態を緩和し、即ち当該疾患又は疾患の状態を解消させること。
【0193】
用語「予防」とは、疾患又は前記疾患に関連する１つ又は複数の症状を予防するために、本願に記載の化合物又は製剤を投与することを意味し、且つ以下の事項を含む。哺乳動物における疾患又は疾患の状態の出現を予防すること、特に当該疾患の状態になりやすい哺乳動物が、当該疾患の状態と診断されていない時の予防を含む。
【0194】
薬物又は薬理学的に活性な薬剤に対して使用される場合に用語「治療有効量」とは、毒性を持たず所望の効果を得られる薬物又はその製剤の十分な用量を指す。当該有効量は、投与対象の年齢、一般状況で決定され、有効物質種によって異なる。実際の投与では、当業者が通常の試験を行って有効量を適切に决定することができる。
【0195】
本願に記載の結晶の治療有効量は約０．０００１から２０ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、例えば、０．００１から１０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。
【0196】
本願に記載の結晶の用量と投与頻度は、患者の状態によって決定され、例えば、１日に１回若しくは２回、又は１日にそれ以上の複数回である。投与は間欠的に行われてもよく、例えば、一定の日数において患者に結晶形の１日用量を投与し、それから同日数又はより長い期間において、患者に結晶形の１日用量を投与しない。
【0197】
本明細書において、特に明確な規定のない限り、単数形の用語は複数の指示対象の場合をカバーし、逆の場合も同様である。
【0198】
本明細書において、特に説明のない限り、各パラメータの値（２θ角度、反応条件を含む）はいずれも、測定などによる値の誤差を含むように、用語「約」で修飾されたものと見なされ、例えば、記載された値に対し、±５％の誤差がある。
【0199】
本明細書では説明と開示のために、特許、特許出願又は既存の刊行物が援用により全体として組み込まれる。これらの刊行物は本願の出願日前に発表されているため提供できる。これらの書類の開示日に関する声明又はその内容の記載は出願人が知り得た情報に基づくもので、これらの書類の開示日又はその内容が正しいと承諾するものではない。しかも全ての対象国において、本明細書へのこれらの刊行物の援用で、当該刊行物が本分野の周知の常識になると認めるものではない。
【0200】
次に、実施例を用いて本願の詳細な説明を行う。実施例は本願に何らかの限定を加えるためのものではない。
【0201】
本願の中間体化合物は、下記の特定の実施形態、他の化学の合成方法と組み合わせた実施形態及び当業者が熟知する代替的な入れ替え形態を含み、好ましい実施形態は本願の実施例を含むが、それらに限定されない、当業者が熟知するさまざまな合成方法で製造することができる。
【0202】
本願の特定の実施形態の化学反応は適切な溶媒において行われ、前記溶媒は本願の化学的変化及び使用する試薬と原料に適する。本願の化合物を得るために、場合によって当業者が既存の実施形態を踏まえ合成ステップ又は反応プロセスを選択し又は変更する必要がある。
【0203】
次に、実施例を用いて本願の詳細な説明を行う。実施例は本願に何らかの限定を加えるためのものではない。
【0204】
本願で使用する溶媒は全て市販品であり、精製しなくても使用できる。
【0205】
本願で使用する溶媒は市販品であってもよい。本願で使用する略号とその意味は次のとおりである。ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドである。ＴｓＯＨはｐ－トルエンスルホン酸である。ＭｓＯＨはメタンスルホン酸である。
【0206】
粉末Ｘ線回折（Ｘ－ｒａｙ ｐｏｗｄｅｒ ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ、ＸＲＰＤ）
装置モデル：Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ ａｄｖａｎｃｅ Ｘ線回折計、線源：Ｃｕ Ｋα（λ＝１．５４０５６Å）。
示差走査熱量測定（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ、ＤＳＣ）
装置モデル：ＴＡ Ｑ２０００示差走査熱量計。
熱重量分析（Ｔｈｅｒｍａｌ Ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ、ＴＧＡ）
装置モデル：ＴＡ Ｑ５０００ＩＲ熱重量分析装置。
装置モデル：Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ ａｄｖａｎｃｅ Ｘ線回折計、線源：Ｃｕ Ｋα（λ＝１．５４０５６Å）。
示差走査熱量測定（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ、ＤＳＣ）
装置モデル：ＴＡ Ｑ２０００示差走査熱量計。
熱重量分析（Ｔｈｅｒｍａｌ Ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ、ＴＧＡ）
装置モデル：ＴＡ Ｑ５０００ＩＲ熱重量分析装置。
【図面の簡単な説明】
【0207】
【発明を実施するための形態】
【0208】
次に、本願の内容の一層の理解のために、特定の実施例を用いて更なる説明を行う。ただし、これらの特定の実施形態は本願の内容に対する限定ではない。
【実施例】
【0209】
中間体ＢＢ－１の合成
【化26】
【化27】
【0210】
ステップ１：化合物ＢＢ－１－２の合成
窒素雰囲気下で、化合物ＢＢ－１－１（２１．１０ｇ）とシアノ酢酸エチル（１１．００ｇ、１０．３８ｍＬ）の混合物を１００℃下で１６時間攪拌した。反応終了後、混合物を７０℃に冷却して、ゆっくりとエタノール（３０ｍＬ）を滴加すると、大量の固形物が析出した。濾過し、ケーキを減圧下で乾燥して生成物ＢＢ－１－２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．２６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．３１～３．２３（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：２６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
窒素雰囲気下で、化合物ＢＢ－１－１（２１．１０ｇ）とシアノ酢酸エチル（１１．００ｇ、１０．３８ｍＬ）の混合物を１００℃下で１６時間攪拌した。反応終了後、混合物を７０℃に冷却して、ゆっくりとエタノール（３０ｍＬ）を滴加すると、大量の固形物が析出した。濾過し、ケーキを減圧下で乾燥して生成物ＢＢ－１－２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．２６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．３１～３．２３（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：２６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0211】
ステップ２：化合物ＢＢ－１－３の合成
窒素雰囲気下で、三塩化ホスホリル（３７９．５０ｇ、２３０．００ｍＬ）を８５℃に上げ、数回に分けて化合物ＢＢ－１－２（２６．００ｇ）を加えた。反応混合物を８５℃下で攪拌しながら２時間反応させた。反応終了後、減圧下蒸留で三塩化ホスホリルの大半を除去した。残留物にジクロロメタン（２００ｍＬ）を加え、水（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮した。粗生成物を得て酢酸エチル（２０ｍＬ）でパルプ化し精製して、化合物ＢＢ－１－３を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．１６（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：２４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
窒素雰囲気下で、三塩化ホスホリル（３７９．５０ｇ、２３０．００ｍＬ）を８５℃に上げ、数回に分けて化合物ＢＢ－１－２（２６．００ｇ）を加えた。反応混合物を８５℃下で攪拌しながら２時間反応させた。反応終了後、減圧下蒸留で三塩化ホスホリルの大半を除去した。残留物にジクロロメタン（２００ｍＬ）を加え、水（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮した。粗生成物を得て酢酸エチル（２０ｍＬ）でパルプ化し精製して、化合物ＢＢ－１－３を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．１６（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：２４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0212】
ステップ３：化合物ＢＢ－１－４の合成
０℃下で、９８％濃硫酸（１２．８８ｇ、１２８．６９ｍｍｏｌ、７．００ｍＬ）に数回に分けて化合物ＢＢ－１－３（１．００ｇ）を加えた。反応混合物を２７℃下で３時間攪拌した。反応終了後、混合物を冷水（１５ｍＬ）に加え、その後、水酸化ナトリウム水溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、３２ｍＬ）を滴加してｐＨを中性に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮して、化合物ＢＢ－１－４を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：２６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
０℃下で、９８％濃硫酸（１２．８８ｇ、１２８．６９ｍｍｏｌ、７．００ｍＬ）に数回に分けて化合物ＢＢ－１－３（１．００ｇ）を加えた。反応混合物を２７℃下で３時間攪拌した。反応終了後、混合物を冷水（１５ｍＬ）に加え、その後、水酸化ナトリウム水溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、３２ｍＬ）を滴加してｐＨを中性に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮して、化合物ＢＢ－１－４を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：２６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0213】
ステップ４：化合物ＢＢ－１－５の合成
０℃下で、ナトリウム（２．４２ｇ）を数回に分けてエタノール（８０ｍＬ）に加えた。混合物を２８℃下で３０分間攪拌した後、溶液に数回に分けて化合物ＢＢ－１－４（６．９０ｇ）を加え、８０℃下で３０分間攪拌した。続いて、一度に炭酸ジエチル（９．３２ｇ、９．５１ｍＬ）を加え、当該混合物を引き続き８０℃下で５時間攪拌した。反応終了後、混合物を室温に冷却し、ゆっくりと氷水（３０ｍＬ）を加え、その後、希塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ、５３ｍＬ）でｐＨを中性に調整して大量の固形物が析出し、濾過し、ケーキを得てエタノール（１０ｍＬ）でパルプ化し精製して化合物ＢＢ－１－５を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：２８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
０℃下で、ナトリウム（２．４２ｇ）を数回に分けてエタノール（８０ｍＬ）に加えた。混合物を２８℃下で３０分間攪拌した後、溶液に数回に分けて化合物ＢＢ－１－４（６．９０ｇ）を加え、８０℃下で３０分間攪拌した。続いて、一度に炭酸ジエチル（９．３２ｇ、９．５１ｍＬ）を加え、当該混合物を引き続き８０℃下で５時間攪拌した。反応終了後、混合物を室温に冷却し、ゆっくりと氷水（３０ｍＬ）を加え、その後、希塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ、５３ｍＬ）でｐＨを中性に調整して大量の固形物が析出し、濾過し、ケーキを得てエタノール（１０ｍＬ）でパルプ化し精製して化合物ＢＢ－１－５を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：２８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0214】
ステップ５：化合物ＢＢ－１－６の合成
室温下で化合物ＢＢ－１－５（５．００ｇ）を三塩化ホスホリル（３０ｍＬ）に溶解した。窒素雰囲気下で、反応混合物を１００℃下で１６時間攪拌した。反応終了後、減圧下蒸留で溶媒の大半を除去した。水（１００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮して、化合物ＢＢ－１－６を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：３０６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
室温下で化合物ＢＢ－１－５（５．００ｇ）を三塩化ホスホリル（３０ｍＬ）に溶解した。窒素雰囲気下で、反応混合物を１００℃下で１６時間攪拌した。反応終了後、減圧下蒸留で溶媒の大半を除去した。水（１００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮して、化合物ＢＢ－１－６を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：３０６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0215】
ステップ６：化合物ＢＢ－１の合成
室温下で化合物ＢＢ－１－６（９２５．６７ｍｇ）をイソプロパノール（８ｍＬ）に溶解し、２，４，６－トリメチルアニリン（２．１０ｇ）を加えた。窒素雰囲気下で、反応混合物を９０℃下で１５時間攪拌した。反応終了後、混合物を室温に下げて、減圧下で濃縮し、残留物を得てエタノール（６ｍＬ）でパルプ化し精製して化合物ＢＢ－１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，６Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
室温下で化合物ＢＢ－１－６（９２５．６７ｍｇ）をイソプロパノール（８ｍＬ）に溶解し、２，４，６－トリメチルアニリン（２．１０ｇ）を加えた。窒素雰囲気下で、反応混合物を９０℃下で１５時間攪拌した。反応終了後、混合物を室温に下げて、減圧下で濃縮し、残留物を得てエタノール（６ｍＬ）でパルプ化し精製して化合物ＢＢ－１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，６Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0216】
化合物ＢＢ－４の合成
【化28】
【化29】
【0217】
ステップ１：化合物ＢＢ－４－１の合成
室温下で化合物ＢＢ－１（１．００ｇ）を２－ブタノン（３５ｍＬ）に溶解し、２－（２－ブロモエチル）イソインドリン－１，３－ジオン（３．７６ｇ）、炭酸カリウム（３．０７ｇ）、ヨウ化ナトリウム（２．２２ｇ）をこの順に加えた。窒素雰囲気下で、反応混合物を８５℃下で７２時間攪拌した。反応終了後、混合物を濃縮して有機溶媒の大半を除去し、水（３０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮し、残留物を得てフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤は石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１～３：１）で精製して化合物ＢＢ－４－１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：５７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
室温下で化合物ＢＢ－１（１．００ｇ）を２－ブタノン（３５ｍＬ）に溶解し、２－（２－ブロモエチル）イソインドリン－１，３－ジオン（３．７６ｇ）、炭酸カリウム（３．０７ｇ）、ヨウ化ナトリウム（２．２２ｇ）をこの順に加えた。窒素雰囲気下で、反応混合物を８５℃下で７２時間攪拌した。反応終了後、混合物を濃縮して有機溶媒の大半を除去し、水（３０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮し、残留物を得てフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤は石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１～３：１）で精製して化合物ＢＢ－４－１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：５７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0218】
ステップ２：化合物ＢＢ－４の合成
室温下で化合物ＢＢ－４－１（５００．００ｍｇ）をクロロホルム（３ｍＬ）とエタノール（３ｍＬ）に溶解し、抱水ヒドラジン（１５２．６７ｍｇ、純度８５％）を加えた。窒素雰囲気下で、混合物を２８℃下で１６時間攪拌した。反応終了後、混合物を濃縮して有機溶媒の大半を除去し、水（１５ｍＬ）を加えて、ジクロロメタン（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮して化合物ＢＢ－４を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），２．９０－２．８６（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｂｒ ｓ，６Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
室温下で化合物ＢＢ－４－１（５００．００ｍｇ）をクロロホルム（３ｍＬ）とエタノール（３ｍＬ）に溶解し、抱水ヒドラジン（１５２．６７ｍｇ、純度８５％）を加えた。窒素雰囲気下で、混合物を２８℃下で１６時間攪拌した。反応終了後、混合物を濃縮して有機溶媒の大半を除去し、水（１５ｍＬ）を加えて、ジクロロメタン（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮して化合物ＢＢ－４を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），２．９０－２．８６（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｂｒ ｓ，６Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ：４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0219】
実施例１：式（Ｉ）化合物の製造
方法１：
方法１：
【化30】
【0220】
２０℃下で５－ヒドロキシ－３－メチル－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１８．５０ｍｇ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（８．８０ｍｇ）、トリエチルアミン（５７．４０μＬ）を加えて２時間攪拌し、続いて、化合物ＢＢ－４（５０ｍｇ）を加えて、当該温度を維持しながら引き続き１６時間攪拌した。混合物をＤＣＭで１０ｍＬに希釈して水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去し、濾液を減圧下で濃縮して溶媒を蒸発させて除去して粗生成物を得た。粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製して黄色の固体の式（Ｉ）の目的化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝６．９４（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），４．１２－４．０８（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，６Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ：５７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝６．９４（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），４．１２－４．０８（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，６Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ：５７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0221】
【化31】
【0222】
ステップ１：化合物１－１ａの調製
Ｎ－Ｂｏｃ－エタノールアミン（５０ｇ、４８．０８ｍＬ）、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（７０．９６ｇ）をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５００ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（５２．２１ｇ）を加えた後、温度を８０℃に上げて４時間還流させた。混合物を室温に冷却して、氷水混合物（１０００ｍＬ）に注ぎ、有機相を分離した。水相をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて、冷水（１０００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去し、濾液を減圧下で濃縮し溶媒を蒸発させて除去して、１－１ａの粗生成物として２８．５ｇの黄色の油性液体を得、粗生成物を精製せずそのまま次のステップの反応に用いることができる。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３－ｄ）δ（ｐｐｍ）２．１５（ｓ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
Ｎ－Ｂｏｃ－エタノールアミン（５０ｇ、４８．０８ｍＬ）、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（７０．９６ｇ）をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５００ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（５２．２１ｇ）を加えた後、温度を８０℃に上げて４時間還流させた。混合物を室温に冷却して、氷水混合物（１０００ｍＬ）に注ぎ、有機相を分離した。水相をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて、冷水（１０００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去し、濾液を減圧下で濃縮し溶媒を蒸発させて除去して、１－１ａの粗生成物として２８．５ｇの黄色の油性液体を得、粗生成物を精製せずそのまま次のステップの反応に用いることができる。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３－ｄ）δ（ｐｐｍ）２．１５（ｓ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【0223】
ステップ２：化合物１－２ａの調製
化合物ＢＢ－１（２ｇ）、化合物１－１ａ（４．２４ｇ）をアセトニトリル（１７ｍＬ）に溶解し、炭酸リチウム（２．１９ｇ）、水（３ｍＬ）を加えた後に温度を１００℃に上げて７０時間攪拌した。混合物を冷却して静置し、濾過して沈殿物を除去し、濾液を減圧下で濃縮し溶媒を蒸発させて除去した後に５０ｍＬの水と混合し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、０．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し減圧下で溶媒を蒸発させて除去して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して目的化合物１－２ａとして１．０８ｇの淡黄色の固体を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５４９．２［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ（ｐｐｍ）６．９１（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５６～３．４８（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｓ，１２Ｈ）。
化合物ＢＢ－１（２ｇ）、化合物１－１ａ（４．２４ｇ）をアセトニトリル（１７ｍＬ）に溶解し、炭酸リチウム（２．１９ｇ）、水（３ｍＬ）を加えた後に温度を１００℃に上げて７０時間攪拌した。混合物を冷却して静置し、濾過して沈殿物を除去し、濾液を減圧下で濃縮し溶媒を蒸発させて除去した後に５０ｍＬの水と混合し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、０．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し減圧下で溶媒を蒸発させて除去して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して目的化合物１－２ａとして１．０８ｇの淡黄色の固体を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５４９．２［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ（ｐｐｍ）６．９１（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５６～３．４８（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｓ，１２Ｈ）。
【0224】
ステップ３：化合物ＢＢ－４の調製
化合物１－２ａ（１ｇ）、４Ｍ塩化水素－メタノール溶液（２０ｍＬ）を均一に混合した後に６０℃に加熱して２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し溶媒を蒸発させて除去して、粗生成物として淡黄色の油性液体を得た。粗生成物に２０ｍＬの石油エーテル、５ｍＬの酢酸エチルを加え、３０分間攪拌した後に濾過して、固体を収集し、乾燥して目的化合物ＢＢ－４として淡黄色の固体を得た（８１０ｍｇ、収率９１．６３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ（ｐｐｍ）７．１６（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．０８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物１－２ａ（１ｇ）、４Ｍ塩化水素－メタノール溶液（２０ｍＬ）を均一に混合した後に６０℃に加熱して２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し溶媒を蒸発させて除去して、粗生成物として淡黄色の油性液体を得た。粗生成物に２０ｍＬの石油エーテル、５ｍＬの酢酸エチルを加え、３０分間攪拌した後に濾過して、固体を収集し、乾燥して目的化合物ＢＢ－４として淡黄色の固体を得た（８１０ｍｇ、収率９１．６３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ（ｐｐｍ）７．１６（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．０８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【0225】
ステップ４：化合物（Ｉ）の調製
２０℃下で５－ヒドロキシ－３－メチル－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１８．５０ｍｇ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（８．８０ｍｇ）、トリエチルアミン（５７．４０μＬ）を加えて２時間攪拌し、続いて、化合物ＢＢ－４（５０ｍｇ）を加えて、当該温度を維持しながら引き続き１６時間攪拌した。混合物をＤＣＭで１０ｍＬに希釈して水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去し、濾液を減圧下で濃縮して溶媒を蒸発させて除去して粗生成物を得た。粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製して黄色の固体式（Ｉ）の目的化合物を得た（２２ｍｇ、収率３７．２％）。
ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５７４．５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ（ｐｐｍ）６．９４（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，６Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
２０℃下で５－ヒドロキシ－３－メチル－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１８．５０ｍｇ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（８．８０ｍｇ）、トリエチルアミン（５７．４０μＬ）を加えて２時間攪拌し、続いて、化合物ＢＢ－４（５０ｍｇ）を加えて、当該温度を維持しながら引き続き１６時間攪拌した。混合物をＤＣＭで１０ｍＬに希釈して水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去し、濾液を減圧下で濃縮して溶媒を蒸発させて除去して粗生成物を得た。粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製して黄色の固体式（Ｉ）の目的化合物を得た（２２ｍｇ、収率３７．２％）。
ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５７４．５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ（ｐｐｍ）６．９４（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，６Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【0226】
方法３：
【化32】
【0227】
ステップ１：化合物１－１ｂの調製
２０℃下で２－ブタノン（１２Ｌ）を５０Ｌジャケット付き反応容器に加えた。攪拌しながら化合物ＢＢ－１（６１５ｇ）、２－ブロモアセトアミド（６１２．４ｇ）を加えた。その後、反応系に無水リン酸カリウム（１．５７ｋｇ）、ヨウ化ナトリウム（６６５．４ｇ）を加えた。反応混合物を窒素保護下で９０℃に加熱して１８時間攪拌した。反応液を室温に冷却した後に水（１２Ｌ）を加え、１時間攪拌した後に濾過して固体を得、真空乾燥して黄色の固体の目的化合物１－１ｂを得た（５７５ｇ、収率８１．９６％）。
ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４６３．２３［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｓ，６Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
２０℃下で２－ブタノン（１２Ｌ）を５０Ｌジャケット付き反応容器に加えた。攪拌しながら化合物ＢＢ－１（６１５ｇ）、２－ブロモアセトアミド（６１２．４ｇ）を加えた。その後、反応系に無水リン酸カリウム（１．５７ｋｇ）、ヨウ化ナトリウム（６６５．４ｇ）を加えた。反応混合物を窒素保護下で９０℃に加熱して１８時間攪拌した。反応液を室温に冷却した後に水（１２Ｌ）を加え、１時間攪拌した後に濾過して固体を得、真空乾燥して黄色の固体の目的化合物１－１ｂを得た（５７５ｇ、収率８１．９６％）。
ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４６３．２３［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｓ，６Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【0228】
ステップ２：化合物ＢＢ－４の調製
２０℃下で、乾燥した５０Ｌジャケット付き反応容器にテトラヒドロフラン（８．６Ｌ）を加えた後、攪拌しながら反応容器にボラン・ジメチルスルフィド溶液（１０Ｍ、９５０ｍＬ）を滴加した。滴加完了後、温度を０℃に下げて化合物１－１ｂ（４４０ｇ）を加え、冷却装置をオフし、温度が自然に２０～２５℃に戻った後に引き続き攪拌しながら１８時間反応させた。反応液を０℃に冷却して、メタノール（１．５Ｌ程度）を滴加して気泡が生じないまでクエンチした後に、反応液に３Ｍ塩酸溶液（８００ｍＬ程度）を滴加してｐＨを２～３に調整した。反応液を減圧下で濃縮して溶媒を蒸発させて除去した。残留物をジクロロメタンで溶解した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて、ｐＨを７～８に調整し、分液して、水相をジクロロメタン（３０００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮し、濃縮生成物を高速カラムクロマトグラフィーで精製して１２５ｇの目的化合物ＢＢ－４を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４４９．２５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．９１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．９０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，６Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
２０℃下で、乾燥した５０Ｌジャケット付き反応容器にテトラヒドロフラン（８．６Ｌ）を加えた後、攪拌しながら反応容器にボラン・ジメチルスルフィド溶液（１０Ｍ、９５０ｍＬ）を滴加した。滴加完了後、温度を０℃に下げて化合物１－１ｂ（４４０ｇ）を加え、冷却装置をオフし、温度が自然に２０～２５℃に戻った後に引き続き攪拌しながら１８時間反応させた。反応液を０℃に冷却して、メタノール（１．５Ｌ程度）を滴加して気泡が生じないまでクエンチした後に、反応液に３Ｍ塩酸溶液（８００ｍＬ程度）を滴加してｐＨを２～３に調整した。反応液を減圧下で濃縮して溶媒を蒸発させて除去した。残留物をジクロロメタンで溶解した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて、ｐＨを７～８に調整し、分液して、水相をジクロロメタン（３０００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去し、減圧下で濃縮し、濃縮生成物を高速カラムクロマトグラフィーで精製して１２５ｇの目的化合物ＢＢ－４を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４４９．２５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．９１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．９０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，６Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【0229】
ステップ３：化合物１－４ｂの調製
２０℃下で化合物１－３ｂ（６８．６８ｇ）をジクロロメタン（７００ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－カルボニルジイミダゾール（６１．５６ｇ）を加えて２５℃下で５時間攪拌した。飽和食塩水（７００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をＤＭＦ（６７５ｍＬ）に加えて溶解し、数回に分けて化合物ＢＢ－４（９５ｇ）を加え、終わったら２０～２５℃下で１８時間攪拌した。反応液にメタノール（６７５ｍＬ）を加え、１時間攪拌し濾過して目的化合物１－４ｂを得た（１２０ｇ、収率８１．４９％）。
ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６９４．３３［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．３６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９６～６．８７（ｍ，３Ｈ），６．８２（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７５～３．６６（ｍ，５Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｓ，６Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
２０℃下で化合物１－３ｂ（６８．６８ｇ）をジクロロメタン（７００ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－カルボニルジイミダゾール（６１．５６ｇ）を加えて２５℃下で５時間攪拌した。飽和食塩水（７００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をＤＭＦ（６７５ｍＬ）に加えて溶解し、数回に分けて化合物ＢＢ－４（９５ｇ）を加え、終わったら２０～２５℃下で１８時間攪拌した。反応液にメタノール（６７５ｍＬ）を加え、１時間攪拌し濾過して目的化合物１－４ｂを得た（１２０ｇ、収率８１．４９％）。
ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６９４．３３［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．３６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９６～６．８７（ｍ，３Ｈ），６．８２（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７５～３．６６（ｍ，５Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｓ，６Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【0230】
ステップ４：化合物（Ｉ）の調製
２０℃下で化合物１－４ｂ（１２０ｇ）をトリフルオロ酢酸（１０００ｍＬ）と氷酢酸（２００ｍＬ）の混合溶媒に溶解し９０～１００℃に加熱して４８時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮して溶媒の大半を除去し、残留物をＤＣＭ（１０００ｍＬ）で溶解して飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを７～８に調整し、分液して有機相と水相を分離させ、水相をＤＣＭ（１０００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去し、濾液を減圧下で濃縮し溶媒を蒸発させて除去して式（Ｉ）の目的化合物を得た（８０ｇ、収率８０．６０％）。
ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５７４．２７［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．７３～７．６５（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１２～４．０１（ｍ，５Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，６Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９０～０．９０（ｍ，１Ｈ）。
２０℃下で化合物１－４ｂ（１２０ｇ）をトリフルオロ酢酸（１０００ｍＬ）と氷酢酸（２００ｍＬ）の混合溶媒に溶解し９０～１００℃に加熱して４８時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮して溶媒の大半を除去し、残留物をＤＣＭ（１０００ｍＬ）で溶解して飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを７～８に調整し、分液して有機相と水相を分離させ、水相をＤＣＭ（１０００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して乾燥剤を除去し、濾液を減圧下で濃縮し溶媒を蒸発させて除去して式（Ｉ）の目的化合物を得た（８０ｇ、収率８０．６０％）。
ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５７４．２７［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．７３～７．６５（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１２～４．０１（ｍ，５Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，６Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９０～０．９０（ｍ，１Ｈ）。
【0231】
実施例２：式（Ｉ）化合物のＡ型結晶の製造
５０ｍｇの式（Ｉ）化合物を４ｍＬガラス瓶に加え、１ｍＬの無水メタノールを加えて温度を４０℃に上げて４８時間攪拌した。自然冷却で室温に下げて、遠心分離で固体を分離し、真空乾燥して、Ａ型結晶として３４ｍｇの固体を得た。ＸＲＰＤパターン、ＤＳＣ曲線、ＴＧＡ曲線は、それぞれ図１、図２、図３に示すとおりである。
５０ｍｇの式（Ｉ）化合物を４ｍＬガラス瓶に加え、１ｍＬの無水メタノールを加えて温度を４０℃に上げて４８時間攪拌した。自然冷却で室温に下げて、遠心分離で固体を分離し、真空乾燥して、Ａ型結晶として３４ｍｇの固体を得た。ＸＲＰＤパターン、ＤＳＣ曲線、ＴＧＡ曲線は、それぞれ図１、図２、図３に示すとおりである。
【0232】
実施例３：式（Ｉ）化合物のＢ型結晶の製造
５０ｍｇの式（Ｉ）化合物を４ｍＬガラス瓶に加え、１ｍＬの無水エタノール、０．２ｍＬの水を加えて温度を４０℃に上げて４８時間攪拌した。自然冷却で室温に下げて、遠心分離で固体を分離し、真空乾燥して、Ｂ型結晶として４６ｍｇの固体を得た。ＸＲＰＤパターン、ＤＳＣ曲線、ＴＧＡ曲線は、それぞれ図４、図５、図６に示すとおりである。
５０ｍｇの式（Ｉ）化合物を４ｍＬガラス瓶に加え、１ｍＬの無水エタノール、０．２ｍＬの水を加えて温度を４０℃に上げて４８時間攪拌した。自然冷却で室温に下げて、遠心分離で固体を分離し、真空乾燥して、Ｂ型結晶として４６ｍｇの固体を得た。ＸＲＰＤパターン、ＤＳＣ曲線、ＴＧＡ曲線は、それぞれ図４、図５、図６に示すとおりである。
【0233】
実施例４：式（Ｉ）化合物のＣ型結晶の製造
５０ｍｇの式（Ｉ）化合物を４ｍＬガラス瓶に加え、１ｍＬのアセトニトリルを加えて温度を４０℃に上げて４８時間攪拌した。自然冷却で室温に下げて、遠心分離で固体を分離し、真空乾燥して、Ｃ型結晶として３７ｍｇの固体を得た。ＸＲＰＤパターン、ＤＳＣ曲線、ＴＧＡ曲線は、それぞれ図７、図８、図９に示すとおりである。
５０ｍｇの式（Ｉ）化合物を４ｍＬガラス瓶に加え、１ｍＬのアセトニトリルを加えて温度を４０℃に上げて４８時間攪拌した。自然冷却で室温に下げて、遠心分離で固体を分離し、真空乾燥して、Ｃ型結晶として３７ｍｇの固体を得た。ＸＲＰＤパターン、ＤＳＣ曲線、ＴＧＡ曲線は、それぞれ図７、図８、図９に示すとおりである。
【0234】
実施例５：式（Ｉ）化合物の塩の製造
１００ｍｇの式（Ｉ）化合物を４ｍＬガラス瓶に加え、２ｍＬの無水テトラヒドロフランを加えて７０℃に加熱して１時間攪拌して充分に溶解させ、４０℃に冷却して、対応の酸又は塩基（仕様と用量は表８を参照する）と０．１ｍＬの水で調製した溶液を加えた後、当該温度を維持しながら引き続き１２時間攪拌した。混合物を遠心分離して固体沈殿物を分離し、真空乾燥して固体を得、式（Ｉ）化合物の結晶形態の対応の塩であった。
１００ｍｇの式（Ｉ）化合物を４ｍＬガラス瓶に加え、２ｍＬの無水テトラヒドロフランを加えて７０℃に加熱して１時間攪拌して充分に溶解させ、４０℃に冷却して、対応の酸又は塩基（仕様と用量は表８を参照する）と０．１ｍＬの水で調製した溶液を加えた後、当該温度を維持しながら引き続き１２時間攪拌した。混合物を遠心分離して固体沈殿物を分離し、真空乾燥して固体を得、式（Ｉ）化合物の結晶形態の対応の塩であった。
【表8】
【0235】
実施例６：式（Ｉ）化合物のＢ型結晶の固体の安定性に関する研究
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
ＨＰＬＣ法の構成については次を参照する。
カラム：Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ Ｃ－１８，４．６ｍｍ×１５０ｍｍ，５μｍ（ＰＤＳ－ＨＰＬＣ－００７）。
移動相Ａ：水中０．１％ＴＦＡ。
移動相Ｂ：１００％ＡＣＮ。
サンプル調製：アセトニトリルと水の混合溶媒（アセトニトリル：水＝５０：５０（Ｖ：Ｖ））でサンプルを溶解した。
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
ＨＰＬＣ法の構成については次を参照する。
カラム：Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ Ｃ－１８，４．６ｍｍ×１５０ｍｍ，５μｍ（ＰＤＳ－ＨＰＬＣ－００７）。
移動相Ａ：水中０．１％ＴＦＡ。
移動相Ｂ：１００％ＡＣＮ。
サンプル調製：アセトニトリルと水の混合溶媒（アセトニトリル：水＝５０：５０（Ｖ：Ｖ））でサンプルを溶解した。
【0236】
固体の安定性を検討するための静置方法：
化合物を次の条件下で静置する場合の安定性を検討し、異なる時点でサンプルを採取して含有量を測定した。式（Ｉ）化合物のＢ型結晶約５ｍｇを正確に秤量して、乾燥した清潔なガラス瓶に入れ、２連サンプルとして、薄く敷き詰めたものを正式な試験サンプルとし、影響因子試験条件下（６０℃）、（相対湿度９２．５％）、光（総照度１．２×１０６Ｌｕｘ・ｈｒ／近紫外域２００Ｗ・ｈｒ／ｍ２）、（４０℃、相対湿度７５％）、（６０℃、相対湿度７５％）で静置し、サンプルが完全に曝露するように静置し、アルミニウム箔をかけて、小さな穴を開けた。５日、１０日、１か月、２か月、３か月でサンプルを採取して分析した。光（可視光１２０００００Ｌｕｘ、紫外２００Ｗ）条件下で静置したサンプルは室温下で完全に曝露していた。実験結果は表９を参照する。
化合物を次の条件下で静置する場合の安定性を検討し、異なる時点でサンプルを採取して含有量を測定した。式（Ｉ）化合物のＢ型結晶約５ｍｇを正確に秤量して、乾燥した清潔なガラス瓶に入れ、２連サンプルとして、薄く敷き詰めたものを正式な試験サンプルとし、影響因子試験条件下（６０℃）、（相対湿度９２．５％）、光（総照度１．２×１０６Ｌｕｘ・ｈｒ／近紫外域２００Ｗ・ｈｒ／ｍ２）、（４０℃、相対湿度７５％）、（６０℃、相対湿度７５％）で静置し、サンプルが完全に曝露するように静置し、アルミニウム箔をかけて、小さな穴を開けた。５日、１０日、１か月、２か月、３か月でサンプルを採取して分析した。光（可視光１２０００００Ｌｕｘ、紫外２００Ｗ）条件下で静置したサンプルは室温下で完全に曝露していた。実験結果は表９を参照する。
【表9】
【0237】
以上から分かるように、本願の式（Ｉ）化合物の結晶は高温、高湿度又は光条件下でいずれも良好な安定性を有し、試験中に不純物が増えなかった。
【0238】
実施例７：式（Ｉ）化合物のＢ型結晶の吸湿性に関する研究
装置モデル：ＳＭＳ ＤＶＳ Ａｄｖａｎｔａｇｅ動的水蒸気吸着測定装置
測定条件：サンプル（１０～２０ｍｇ、実施例３で製造したＢ型結晶）をＤＶＳサンプルトレイに置いて測定した。
装置モデル：ＳＭＳ ＤＶＳ Ａｄｖａｎｔａｇｅ動的水蒸気吸着測定装置
測定条件：サンプル（１０～２０ｍｇ、実施例３で製造したＢ型結晶）をＤＶＳサンプルトレイに置いて測定した。
【0239】
詳細なＤＶＳパラメータは次のとおりである。
温度：２５℃。
平衡：ｄｍ／ｄｔ＝０．０１％／分（最小１０分、最大１８０分）。
乾燥：０％ＲＨ下で１２０分間乾燥。
ＲＨ（％）測定ステップ：１０％。
ＲＨ（％）測定ステップ範囲：０％－９０％－０％。最終的な動的水蒸気収着（ＤＶＳ）曲線は図１８に示すとおりである。
温度：２５℃。
平衡：ｄｍ／ｄｔ＝０．０１％／分（最小１０分、最大１８０分）。
乾燥：０％ＲＨ下で１２０分間乾燥。
ＲＨ（％）測定ステップ：１０％。
ＲＨ（％）測定ステップ範囲：０％－９０％－０％。最終的な動的水蒸気収着（ＤＶＳ）曲線は図１８に示すとおりである。
【0240】
図１８から分かるように、本願の式（Ｉ）化合物の結晶は低吸湿性である。
【0241】
実験例１：ＰＤＥ３Ａ酵素に対する化合物の阻害活性のインビトロ測定
実験目的：蛍光の偏光によりＡＭＰ／ＧＭＰの発現を測定し、つまりＡＭＰ／ＧＭＰ抗体の結合を追跡して酵素活性を示す。
実験目的：蛍光の偏光によりＡＭＰ／ＧＭＰの発現を測定し、つまりＡＭＰ／ＧＭＰ抗体の結合を追跡して酵素活性を示す。
【0242】
試薬：
実験緩衝溶液：１０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１％Ｂｒｉｊ ３５、１ｍＭ ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、１％ＤＭＳＯ。
実験緩衝溶液：１０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１％Ｂｒｉｊ ３５、１ｍＭ ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、１％ＤＭＳＯ。
【0243】
酵素：Ｓｆ９昆虫細胞のバキュロウイルスにおいてＮ末端ＧＳＴタグで組換えヒトＰＤＥ３Ａ（遺伝子アクセッション番号ＮＭ＿０００９２１、アミノ酸６６９末端）を発現し、分子量は８４ｋＤａであった。
【0244】
基質：１μＭ ｃＡＭＰ。
測定：Ｔｒａｎｓｃｒｅｅｎｅｒ（登録商標）ＡＭＰ２／ＧＭＰ２抗体及びＡＭＰ２／ＧＭＰ２ ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ６３３を追跡した。
測定：Ｔｒａｎｓｃｒｅｅｎｅｒ（登録商標）ＡＭＰ２／ＧＭＰ２抗体及びＡＭＰ２／ＧＭＰ２ ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ６３３を追跡した。
【0245】
手順：
１．組換えヒトＰＤＥ３Ａ酵素、基質（１μＭ ｃＡＭＰ）をそれぞれ新たに調製した実験緩衝液に溶解した。
２．前記ＰＤＥ３Ａ酵素緩衝溶液を反応ウェルに移した。
３．音響学的手法（ｅｃｈｏ ５５０、精度ナノリットル）を利用して、ＰＤＥ３Ａ酵素緩衝溶液を含む反応ウェルに１００％ＤＭＳＯに溶解した化合物を加え、室温下で１０分間インキュベートした。
４．基質緩衝溶液を前記反応ウェルに加えて反応を開始させた。
５．室温下で１時間インキュベートした。
６．測定混合物（Ｔｒａｎｓｃｒｅｅｎｅｒ（登録商標）ＡＭＰ２／ＧＭＰ２抗体及びＡＭＰ２／ＧＭＰ２ ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ６３３追跡）を加えて反応を停止させ、ゆっくりと混合しながら９０分間インキュベートした。蛍光の偏光の測定範囲はＥｘ／Ｅｍ＝６２０／６８８であった。
１．組換えヒトＰＤＥ３Ａ酵素、基質（１μＭ ｃＡＭＰ）をそれぞれ新たに調製した実験緩衝液に溶解した。
２．前記ＰＤＥ３Ａ酵素緩衝溶液を反応ウェルに移した。
３．音響学的手法（ｅｃｈｏ ５５０、精度ナノリットル）を利用して、ＰＤＥ３Ａ酵素緩衝溶液を含む反応ウェルに１００％ＤＭＳＯに溶解した化合物を加え、室温下で１０分間インキュベートした。
４．基質緩衝溶液を前記反応ウェルに加えて反応を開始させた。
５．室温下で１時間インキュベートした。
６．測定混合物（Ｔｒａｎｓｃｒｅｅｎｅｒ（登録商標）ＡＭＰ２／ＧＭＰ２抗体及びＡＭＰ２／ＧＭＰ２ ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ６３３追跡）を加えて反応を停止させ、ゆっくりと混合しながら９０分間インキュベートした。蛍光の偏光の測定範囲はＥｘ／Ｅｍ＝６２０／６８８であった。
【0246】
データ解析：ＡＭＰ／ＧＭＰ標準曲線に基づいて、ソフトウェアＥｘｃｅｌを用いて蛍光の偏光信号からＤＭＳＯ対照に対する酵素活性のパーセントを計算し、ｎＭに換算した。曲線当てはめはＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（医学グラフ作成用）を用いた。実験結果は表１０を参照する。
【0247】
実験例２：ＰＤＥ４Ｂ酵素に対する化合物の阻害活性のインビトロ測定
実験目的：蛍光の偏光によりＡＭＰ／ＧＭＰの発現を測定し、つまりＡＭＰ／ＧＭＰ抗体の結合を追跡して酵素活性を示す。
実験目的：蛍光の偏光によりＡＭＰ／ＧＭＰの発現を測定し、つまりＡＭＰ／ＧＭＰ抗体の結合を追跡して酵素活性を示す。
【0248】
試薬：
実験緩衝溶液：１０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１％Ｂｒｉｊ ３５、１ｍＭ ＤＴＴ、１％ＤＭＳＯ。
実験緩衝溶液：１０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１％Ｂｒｉｊ ３５、１ｍＭ ＤＴＴ、１％ＤＭＳＯ。
【0249】
酵素：Ｓｆ９昆虫細胞のバキュロウイルスにおいてＮ末端ＧＳＴタグで組換えヒトＰＤＥ４Ｂ（遺伝子アクセッション番号ＮＭ＿００２６００、アミノ酸３０５末端）を発現し、分子量は７８ｋＤａであった。
【0250】
基質：１μＭ ｃＡＭＰ。
測定：Ｔｒａｎｓｃｒｅｅｎｅｒ（登録商標）ＡＭＰ２／ＧＭＰ２抗体及びＡＭＰ２／ＧＭＰ２ ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ６３３を追跡した。
測定：Ｔｒａｎｓｃｒｅｅｎｅｒ（登録商標）ＡＭＰ２／ＧＭＰ２抗体及びＡＭＰ２／ＧＭＰ２ ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ６３３を追跡した。
【0251】
手順：
１．組換えヒトＰＤＥ４Ｂ酵素、基質（１μＭ ｃＡＭＰ）をそれぞれ新たに調製した実験緩衝液に溶解した。
２．前記ＰＤＥ４Ｂ酵素緩衝溶液を反応ウェルに移した。
３．音響学的手法（ｅｃｈｏ ５５０、精度ナノリットル）を利用して、ＰＤＥ４Ｂ酵素緩衝溶液を含む反応ウェルに１００％ＤＭＳＯに溶解した化合物を加え、室温下で１０分間インキュベートした。
４．基質緩衝溶液を前記反応ウェルに加えて反応を開始させた。
５．室温下で１時間インキュベートした。
６．測定混合物（Ｔｒａｎｓｃｒｅｅｎｅｒ（登録商標）ＡＭＰ２／ＧＭＰ２抗体及びＡＭＰ２／ＧＭＰ２ ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ６３３追跡）を加えて反応を停止させ、ゆっくりと混合しながら９０分間インキュベートした。蛍光の偏光の測定範囲はＥｘ／Ｅｍ＝６２０／６８８であった。
１．組換えヒトＰＤＥ４Ｂ酵素、基質（１μＭ ｃＡＭＰ）をそれぞれ新たに調製した実験緩衝液に溶解した。
２．前記ＰＤＥ４Ｂ酵素緩衝溶液を反応ウェルに移した。
３．音響学的手法（ｅｃｈｏ ５５０、精度ナノリットル）を利用して、ＰＤＥ４Ｂ酵素緩衝溶液を含む反応ウェルに１００％ＤＭＳＯに溶解した化合物を加え、室温下で１０分間インキュベートした。
４．基質緩衝溶液を前記反応ウェルに加えて反応を開始させた。
５．室温下で１時間インキュベートした。
６．測定混合物（Ｔｒａｎｓｃｒｅｅｎｅｒ（登録商標）ＡＭＰ２／ＧＭＰ２抗体及びＡＭＰ２／ＧＭＰ２ ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ６３３追跡）を加えて反応を停止させ、ゆっくりと混合しながら９０分間インキュベートした。蛍光の偏光の測定範囲はＥｘ／Ｅｍ＝６２０／６８８であった。
【0252】
データ解析：ＡＭＰ／ＧＭＰ標準曲線に基づいて、ソフトウェアＥｘｃｅｌを用いて蛍光の偏光信号からＤＭＳＯ対照に対する酵素活性のパーセントを計算し、ｎＭに換算した。曲線当てはめはＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（医学グラフ作成用）を用いた。実験結果は表１０を参照する。
【表10】
【0253】
本願の化合物はＰＤＥ３及びＰＤＥ４に明らかな二重の阻害効果を有する。
【0254】
実験例３：ビーグル犬による薬物動態試験
本研究では試験動物として雄のビーグル犬を用い、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法でビーグル犬への式（Ｉ）化合物の静脈注射又は強制経口投与後の異なる時点での血漿中薬物濃度を定量的に測定することにより、式（Ｉ）化合物のビーグル犬におけるインビボ薬物動態特性を評価した。
本研究では試験動物として雄のビーグル犬を用い、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法でビーグル犬への式（Ｉ）化合物の静脈注射又は強制経口投与後の異なる時点での血漿中薬物濃度を定量的に測定することにより、式（Ｉ）化合物のビーグル犬におけるインビボ薬物動態特性を評価した。
【0255】
式（Ｉ）化合物の清澄溶液を頭静脈又は大伏在静脈より１０～１２ｋｇのビーグル犬２匹の体内に注射し、式（Ｉ）化合物の清澄溶液を１０～１２ｋｇのビーグル犬２匹（一晩絶食）に強制経口投与した。全ての動物は、投与後０．０３３３時間、０．０８３３時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、２４時間で末梢静脈から約５００μＬ採血して０．８５～１．１５ｍｇのＫ２ＥＤＴＡ・２Ｈ２Ｏを含む抗凝固遠心管に移し、４℃下で、３０００ｇで１０分間遠心分離して血漿を採取した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法で血中薬物濃度を測定し、薬物動態ソフトウェアＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（商標）Ｖｅｒｓｉｏｎ ６．３（カリフォルニア州マウンテンビュー市、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ社）を用いて、ノンコンパートメントモデル×線形台数法で関連の薬物動態パラメータを計算した。
【表11】
【0256】
本願の化合物はインビボ血漿クリアランスが高く、経口投与では血漿中曝露量及び生物学的利用能が低い。
【0257】
実験例４：ヒト肝ミクロソーム由来シトクロムＰ４５０のアイソエンザイム（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４）に対する活性阻害効果
ＣＹＰの５つのアイソエンザイムの５つの特異的なプローブ基質であるフェナセチン（Ｐｈｅｎａｃｅｔｉｎ、ＣＹＰ１Ａ２）、ジクロフェナク（Ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ、ＣＹＰ２Ｃ９）、（Ｓ）－メフェニトイン（（Ｓ）－Ｍｅｐｈｅｎｙｔｏｉｎ、ＣＹＰ２Ｃ１９）、デキストロメトルファン（Ｄｅｘｔｒｏｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ、ＣＹＰ２Ｄ６）、ミダゾラム（Ｍｉｄａｚｏｌａｍ、ＣＹＰ３Ａ４）をそれぞれヒト肝ミクロソーム及び式（Ｉ）化合物と共インキュベートし、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸還元型（ＮＡＤＰＨ）を加えて反応を開始させ、反応終了後にサンプルを処理し液体クロマトグラフィータンデム質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）法で、特異的な基質が生成した５つの代謝生成物であるアセトアミノフェン（Ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ）、４’－ヒドロキシジクロフェナク（４’－Ｈｙｄｒｏｘｙｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、４’－ヒドロキシメフェニトイン（４’－Ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｐｈｅｎｙｔｏｉｎ）、デキストロルファン（Ｄｅｘｔｒｏｒｐｈａｎ）、１’－ヒドロキシミダゾラム（１’－Ｈｙｄｒｏｘｙｍｉｄａｚｏｌａｍ）の濃度を定量的に測定して、対応の半数阻害濃度（ＩＣ５０）を計算した。
ＣＹＰの５つのアイソエンザイムの５つの特異的なプローブ基質であるフェナセチン（Ｐｈｅｎａｃｅｔｉｎ、ＣＹＰ１Ａ２）、ジクロフェナク（Ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ、ＣＹＰ２Ｃ９）、（Ｓ）－メフェニトイン（（Ｓ）－Ｍｅｐｈｅｎｙｔｏｉｎ、ＣＹＰ２Ｃ１９）、デキストロメトルファン（Ｄｅｘｔｒｏｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ、ＣＹＰ２Ｄ６）、ミダゾラム（Ｍｉｄａｚｏｌａｍ、ＣＹＰ３Ａ４）をそれぞれヒト肝ミクロソーム及び式（Ｉ）化合物と共インキュベートし、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸還元型（ＮＡＤＰＨ）を加えて反応を開始させ、反応終了後にサンプルを処理し液体クロマトグラフィータンデム質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）法で、特異的な基質が生成した５つの代謝生成物であるアセトアミノフェン（Ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ）、４’－ヒドロキシジクロフェナク（４’－Ｈｙｄｒｏｘｙｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、４’－ヒドロキシメフェニトイン（４’－Ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｐｈｅｎｙｔｏｉｎ）、デキストロルファン（Ｄｅｘｔｒｏｒｐｈａｎ）、１’－ヒドロキシミダゾラム（１’－Ｈｙｄｒｏｘｙｍｉｄａｚｏｌａｍ）の濃度を定量的に測定して、対応の半数阻害濃度（ＩＣ５０）を計算した。
【表12】
【0258】
本願の化合物はヒト肝ミクロソーム由来シトクロムＰ４５０の５つのアイソエンザイム（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４）に対する阻害効果が低い。
【0259】
実験例５：受動喫煙誘発ラット急性肺損傷モデルにおける薬力学研究
実験動物：
雄のＳＰＦ基準Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット（上海斯莱克実験動物有限公司提供）を用い、体重は約２００ｇであった。
実験動物：
雄のＳＰＦ基準Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット（上海斯莱克実験動物有限公司提供）を用い、体重は約２００ｇであった。
【0260】
実験手順：
１．動物は施設に受け入れた後、環境に適応するよう１週間飼育してから、体重によってランダムに６群に分けた。
２．実験１～３日目に、各群では対象化合物を３０分間霧化投与し、その後、モデル群及び各化合物処理群の動物を１時間受動喫煙に曝露させ、４時間の間隔で、再び１時間受動喫煙に曝露させた。毎日２回で、３日間連続してタバコの煙に曝露させた。対照群動物は室内で空気に曝露させた。
３．実験４日目に、各群では対象化合物を３０分間霧化投与し、モデル群及び各化合物処理群の動物は霧化吸入により１５０μｇ／ｍＬのＬＰＳに１５分間曝露させ、霧化投与開始から３時間後、１時間受動喫煙に曝露させて、動物肺機能（Ｐｅｎｈ、Ｆ）を測定し、ＣＯ２で動物を安楽死させた後に細胞計数のために肺胞洗浄液を収集した。
１．動物は施設に受け入れた後、環境に適応するよう１週間飼育してから、体重によってランダムに６群に分けた。
２．実験１～３日目に、各群では対象化合物を３０分間霧化投与し、その後、モデル群及び各化合物処理群の動物を１時間受動喫煙に曝露させ、４時間の間隔で、再び１時間受動喫煙に曝露させた。毎日２回で、３日間連続してタバコの煙に曝露させた。対照群動物は室内で空気に曝露させた。
３．実験４日目に、各群では対象化合物を３０分間霧化投与し、モデル群及び各化合物処理群の動物は霧化吸入により１５０μｇ／ｍＬのＬＰＳに１５分間曝露させ、霧化投与開始から３時間後、１時間受動喫煙に曝露させて、動物肺機能（Ｐｅｎｈ、Ｆ）を測定し、ＣＯ２で動物を安楽死させた後に細胞計数のために肺胞洗浄液を収集した。
【0261】
４．投与処理
投与方式：全身曝露用霧化投与装置を用いて、最大霧化率（約１２ｍＬ）で３０分間被験化合物及び参照化合物を霧化投与した。
投与方式：全身曝露用霧化投与装置を用いて、最大霧化率（約１２ｍＬ）で３０分間被験化合物及び参照化合物を霧化投与した。
【0262】
投与頻度：毎朝受動喫煙前に３０分間霧化投与し又は溶媒を投与し、４日目にＬＰＳ霧化吸入前に投与した。
【0263】
５．薬力学的エンドポイントの測定
（１）ＢＡＬＦ（肺胞洗浄液）の白血球総数。
（２）メタコリン（Ｍｃｈ）誘発下の肺機能測定（気道抵抗指標Ｐｅｎｈ）。
（１）ＢＡＬＦ（肺胞洗浄液）の白血球総数。
（２）メタコリン（Ｍｃｈ）誘発下の肺機能測定（気道抵抗指標Ｐｅｎｈ）。
【表13】
【0264】
【0265】
本願の化合物は、受動喫煙誘発ラット急性肺損傷モデルにおいてＢＡＬＦ中の白血球総数及び気道抵抗指標Ｐｅｎｈを低減することができる。
【0266】
実験例６：ヒト末梢血単核細胞中のＴＮＦ－αに対する化合物の阻害活性のインビトロ測定
実験目的：ヒト末梢血単核細胞（ｈＰＢＭＣ）中のＴＮＦ－αのレベルで、被験化合物の細胞レベルの抗炎症活性を示す。
実験目的：ヒト末梢血単核細胞（ｈＰＢＭＣ）中のＴＮＦ－αのレベルで、被験化合物の細胞レベルの抗炎症活性を示す。
【0267】
手順：
１．健常者から全血を採取し、ＥＤＴＡ抗凝固管で抗凝固処理を行った。
２．Ｆｉｃｏｌｌ密度勾配遠心法でＰＢＭＣを分離して、計数し、細胞濃度を２×１０６／ｍＬに調整した。
３． Ｕ底９６ウェルプレートの各ウェルに２×１０５の細胞、１ｎｇ／ｍＬのＬＰＳを加え、式（Ｉ）化合物をそれぞれ濃度１００μＭ、１０μＭ、１μＭ、１００ｎＭ、１０ｎＭ、１ｎＭ、１００ｐＭ、１０ｐＭのＤＭＳＯ溶液に調製し、各ウェルは２００μＬの反応系とした。
４． ２４時間培養して、上清を収集した。
５．ＥＬＩＳＡ法で上清中のＴＮＦ－αレベルを測定し、ソフトウェアＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍで阻害曲線を当てはめしてＩＣ５０を計算した。
１．健常者から全血を採取し、ＥＤＴＡ抗凝固管で抗凝固処理を行った。
２．Ｆｉｃｏｌｌ密度勾配遠心法でＰＢＭＣを分離して、計数し、細胞濃度を２×１０６／ｍＬに調整した。
３． Ｕ底９６ウェルプレートの各ウェルに２×１０５の細胞、１ｎｇ／ｍＬのＬＰＳを加え、式（Ｉ）化合物をそれぞれ濃度１００μＭ、１０μＭ、１μＭ、１００ｎＭ、１０ｎＭ、１ｎＭ、１００ｐＭ、１０ｐＭのＤＭＳＯ溶液に調製し、各ウェルは２００μＬの反応系とした。
４． ２４時間培養して、上清を収集した。
５．ＥＬＩＳＡ法で上清中のＴＮＦ－αレベルを測定し、ソフトウェアＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍで阻害曲線を当てはめしてＩＣ５０を計算した。
【0268】
実験結果は表１４を参照する。
【表14】
【0269】
本願の化合物はヒト末梢血単核細胞（ｈＰＢＭＣ）中のＴＮＦ－αに明らかな阻害効果を有する。
いくつかの実施形態を以下に示す。
項１
式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩の結晶。
項２
式（Ｉ）化合物の結晶であり、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンが、４．１４±０．２°、６．５６±０．２°、６．９８±０．２°、８．２０±０．２°、１１．５０±０．２°、１２．６６±０．２°、１３．９４±０．２°、及び１６．３５±０．２°から選ばれる２θ角度での４個、５個、６個、７個又は８個の回折ピークを含み、又は、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンが、２θ角度４．１４±０．２°、６．９８±０．２°、８．２０±０．２°、及び１１．５０±０．２°に回折ピークを有し、又は、２θ角度４．１４±０．２°、６．５６±０．２°、６．９８±０．２°、８．２０±０．２°、１１．５０±０．２°、１２．６６±０．２°、１３．９４±０．２°、及び１６．３５±０．２°に回折ピークを有し、又は、２θ角度４．１４±０．２°、６．５６±０．２°、６．９８±０．２°、８．２０±０．２°、９．３５±０．２°、１１．５０±０．２°、１２．６６±０．２°、１３．９４±０．２°、１４．５２±０．２°、１６．３５±０．２°、２１．５２±０．２°、及び２４．５７±０．２°に回折ピークを有する項１に記載の式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩の結晶。
項３
式（Ｉ）化合物の結晶であり、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸＲＰＤパターンが図１に示すとおりである項１又は２に記載の式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩の結晶。
項４
式（Ｉ）化合物の結晶であり、示差走査熱量測定曲線が１４６．２３±２℃及び／又は１６２．１９±２℃で吸熱ピークを有し、又は、示差走査熱量測定曲線が１７２．６５±２℃及び／又は２４１．７３±２℃で発熱ピークを有する項１～３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩の結晶。
項５
式（Ｉ）化合物の結晶であり、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンが、５．８１±０．２°、８．３８±０．２°、１１．１６±０．２°、１３．９６±０．２°、１４．４７±０．２°、１５．０１±０．２°、１６．７６±０．２°、１７．９５±０．２°、２０．８３±０．２°、２４．７３±０．２°、及び２６．１３±０．２°から選ばれる２θ角度での５個、６個、７個、８個、９個、１０個又は１１個の回折ピークを含み、又は、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンが、２θ角度５．８１±０．２°、１３．９６±０．２°、１５．０１±０．２°、１７．９５±０．２°、及び２４．７３±０．２°に回折ピークを有し、又は、２θ角度５．８１±０．２°、８．３８±０．２°、１１．１６±０．２°、１３．９６±０．２°、１４．４７±０．２°、１５．０１±０．２°、１６．７６±０．２°、１７．９５±０．２°、２０．８３±０．２°、２４．７３±０．２°、及び２６．１３±０．２°に回折ピークを有し、又は、２θ角度５．８１±０．２°、８．３８±０．２°、９．１３±０．２°、１１．１６±０．２°、１１．６０±０．２°、１２．８２±０．２°、１３．９６±０．２°、１４．４７±０．２°、１５．０１±０．２°、１６．７６±０．２°、１７．９５±０．２°、１８．９１±０．２°、２０．８３±０．２°、２４．３６±０．２°、２４．７３±０．２°、２５．７８±０．２°、及び２６．１３±０．２°に回折ピークを有する項１に記載の式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩の結晶。
項６
式（Ｉ）化合物の結晶であり、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸＲＰＤパターンが図４に示すとおりである項１又は５に記載の式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩の結晶。
項７
式（Ｉ）化合物の結晶であり、示差走査熱量測定曲線が２４７．７０±２℃で発熱ピークを有する項１、５、及び６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩の結晶。
項８
式（Ｉ）化合物の結晶であり、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンが、４．５７±０．２°、６．４１±０．２°、７．１８±０．２°、１１．５８±０．２°、１２．８４±０．２°、１３．２１±０．２°、１４．３４±０．２°、１６．０５±０．２°、及び２３．４１±０．２°から選ばれる２θ角度での４個、５個、６個、７個、８個又は９個の回折ピークを含み、又は、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンが、２θ角度４．５７±０．２°、６．４１±０．２°、７．１８±０．２°、及び１４．３４±０．２°に回折ピークを有し、又は、２θ角度４．５７±０．２°、６．４１±０．２°、７．１８±０．２°、１１．５８±０．２°、１２．８４±０．２°、１３．２１±０．２°、１４．３４±０．２°、１６．０５±０．２°、及び２３．４１±０．２°に回折ピークを有し、又は、２θ角度４．５７±０．２°、６．４１±０．２°、７．１８±０．２°、９．０７±０．２°、１１．５８±０．２°、１２．８４±０．２°、１３．２１±０．２°、１４．３４±０．２°、１６．０５±０．２°、１８．１５±０．２°、１９．２６±０．２°、２０．８５±０．２°、及び２３．４１±０．２°に回折ピークを有する項１に記載の式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩の結晶。
項９
式（Ｉ）化合物の結晶であり、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸＲＰＤパターンが図７に示すとおりである項１又は８に記載の式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩の結晶。
項１０
式（Ｉ）化合物の結晶であり、示差走査熱量測定曲線が１５２．２６±２℃及び／又は２４７．９２±２℃で発熱ピークを有する項１、８、及び９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩の結晶。
項１１
式（ＩＩ）化合物の結晶であり、
Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンが、４．８４±０．２°、９．５８±０．２°、１０．９３±０．２°、１１．９７±０．２°、１４．３１±０．２°、１４．７５±０．２°、１６．４９±０．２°、及び２４．４２±０．２°から選ばれる２θ角度での４個、５個、６個、７個又は８個の回折ピークを含み、又は、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンが、２θ角度４．８４±０．２°、９．５８±０．２°、１１．９７±０．２°、及び１４．７５±０．２°に回折ピークを有し、又は、２θ角度４．８４±０．２°、９．５８±０．２°、１０．９３±０．２°、１１．９７±０．２°、１４．３１±０．２°、１４．７５±０．２°、１６．４９±０．２°、及び２４．４２±０．２°に回折ピークを有し、又は、２θ角度４．８４±０．２°、９．５８±０．２°、１０．９３±０．２°、１１．９７±０．２°、１２．７２±０．２°、１３．９３±０．２°、１４．３１±０．２°、１４．７５±０．２°、１６．４９±０．２°、１７．９１±０．２°、１９．２５±０．２°、１９．９０±０．２°、２０．５７±０．２°、２４．４２±０．２°、及び２５．７０±０．２°に回折ピークを有する項１に記載の式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩の結晶。
項１２
式（ＩＩ）化合物の結晶であり、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸＲＰＤパターンが図１０に示すとおりである項１又は１１に記載の式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩の結晶。
項１３
式（ＩＩＩ）化合物の結晶であり、
Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンが、６．５３±０．２°、１０．８７±０．２°、１２．４８±０．２°、１３．１１±０．２°、１６．５８±０．２°、及び２５．０３±０．２°から選ばれる２θ角度での３個、４個、５個又は６個の回折ピークを含み、又は、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンが、２θ角度６．５３±０．２°、１２．４８±０．２°、及び１３．１１±０．２°に回折ピークを有し、又は、２θ角度６．５３±０．２°、１０．８７±０．２°、１２．４８±０．２°、１３．１１±０．２°、１６．５８±０．２°、及び２５．０３±０．２°に回折ピークを有し、又は、２θ角度６．５３±０．２°、１０．８７±０．２°、１２．４８±０．２°、１３．１１±０．２°、１４．０４±０．２°、１６．５８±０．２°、２５．０３±０．２°、２５．５６±０．２°、及び２６．６６±０．２°に回折ピークを有する項１に記載の式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩の結晶。
項１４
式（ＩＩＩ）化合物の結晶であり、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸＲＰＤパターンが図１１に示すとおりである項１又は１３に記載の式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩の結晶。
項１５
式（ＩＶ）化合物の結晶であり、
Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンが、１１．２２±０．２°、１２．５８±０．２°、１６．４３±０．２°、１７．９０±０．２°、１８．８５±０．２°、２２．６２±０．２°、２４．４５±０．２°、及び２５．８７±０．２°から選ばれる２θ角度での４個、５個、６個、７個又は８個の回折ピークを含み、又は、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンが、２θ角度１１．２２±０．２°、１８．８５±０．２°、２２．６２±０．２°、及び２４．４５±０．２°に回折ピークを有し、又は、２θ角度１１．２２±０．２°、１２．５８±０．２°、１６．４３±０．２°、１７．９０±０．２°、１８．８５±０．２°、２２．６２±０．２°、２４．４５±０．２°、及び２５．８７±０．２°に回折ピークを有し、又は、２θ角度１１．２２±０．２°、１２．５８±０．２°、１６．４３±０．２°、１７．０８±０．２°、１７．９０±０．２°、１８．８５±０．２°、１９．２３±０．２°、１９．７２±０．２°、２２．６２±０．２°、２３．２７±０．２°、２４．４５±０．２°、及び２５．８７±０．２°に回折ピークを有し、又は、２θ角度１１．２２±０．２°、１２．５８±０．２°、１３．８８±０．２°、１５．４９±０．２°、１６．０４±０．２°、１６．４３±０．２°、１７．０８±０．２°、１７．９０±０．２°、１８．５４±０．２°、１８．８５±０．２°、１９．２３±０．２°、１９．７２±０．２°、２０．０２±０．２°、２０．５１±０．２°、２２．６２±０．２°、２３．２７±０．２°、２４．４５±０．２°、２４．８３±０．２°、２５．４２±０．２°、２５．８７±０．２°、２６．０９±０．２°、及び２９．５３±０．２°に回折ピークを有する項１に記載の式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩の結晶。
項１６
式（ＩＶ）化合物の結晶であり、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸＲＰＤパターンが図１３に示すとおりである項１又は１５に記載の式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩の結晶。
項１７
式（ＩＶ）化合物の結晶であり、示差走査熱量測定曲線が１９１．３５±２℃で吸熱ピークを有し且つ／又は２２２．２１±２℃で発熱ピークを有する項１、１５及び１６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩の結晶。
項１８
式（Ｖ）化合物の結晶であり、
Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンが、５．８３±０．２°、６．６２±０．２°、９．５０±０．２°、１０．９８±０．２°、１７．１６±０．２°、１９．０５±０．２°、２４．７１±０．２°、及び２５．１６±０．２°から選ばれる２θ角度での４個、５個、６個、７個又は８個の回折ピークを含み、又は、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンが、２θ角度５．８３±０．２°、６．６２±０．２°、９．５０±０．２°、及び１０．９８±０．２°に回折ピークを有し、又は、２θ角度５．８３±０．２°、６．６２±０．２°、９．５０±０．２°、１０．９８±０．２°、１７．１６±０．２°、１９．０５±０．２°、２４．７１±０．２°、及び２５．１６±０．２°に回折ピークを有し、又は、２θ角度５．８３±０．２°、６．６２±０．２°、９．５０±０．２°、１０．９８±０．２°、１１．５９±０．２°、１３．２３±０．２°、１６．２７±０．２°、１７．１６±０．２°、１９．０５±０．２°、２１．６３±０．２°、２４．７１±０．２°、及び２５．１６±０．２°に回折ピークを有する項１に記載の式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩の結晶。
項１９
式（Ｖ）化合物の結晶であり、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸＲＰＤパターンが図１６に示すとおりである項１又は１８に記載の式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩の結晶。
項２０
式（Ｉ）化合物の薬学的に許容される塩であって、前記薬学的に許容される塩は硫酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、メシル酸塩又はマレイン酸塩であり、
任意選択で、前記式（Ｉ）化合物の硫酸塩は式（ＩＩ）化合物から選ばれ、
任意選択で、前記式（Ｉ）化合物のｐ－トルエンスルホン酸塩は式（ＩＩＩ）化合物から選ばれ、
任意選択で、前記式（Ｉ）化合物のメシル酸塩は式（ＩＶ）化合物から選ばれ、
任意選択で、前記式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩は式（Ｖ）化合物から選ばれる、
式（Ｉ）化合物の薬学的に許容される塩。
項２１
項１～１９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩の結晶を含む結晶組成物であって、前記結晶は前記結晶組成物の重量の５０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上を占める結晶組成物。
項２２
治療有効量の項１～１９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）化合物若しくは薬学的に許容されるその塩の結晶、項２０に記載の式（Ｉ）化合物の薬学的に許容される塩、又は項２１に記載の結晶組成物を含む医薬組成物。
項２３
方法１又は方法２で式（Ｉ）化合物を製造することを含む式（Ｉ）化合物の製造方法であって、
前記方法１は、（１）化合物１－２ａを反応させて化合物ＢＢ－４を得ることと、（２）化合物ＢＢ－４と５－ヒドロキシ－３－メチル－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸とを反応させて式（Ｉ）化合物を得ることとを含み、
前記方法２は、化合物１－４ｂを反応させて式（Ｉ）化合物を得ることを含む、
式（Ｉ）化合物の製造方法。
項２４
方法１で式（Ｉ）化合物を製造し、ただし、化合物ＢＢ－１と化合物１－１ａとを反応させることで化合物１－２ａを得る、
項２３に記載の方法。
項２５
方法２で式（Ｉ）化合物を製造し、ただし、化合物ＢＢ－４と化合物１－３ｂとを反応させて化合物１－４ｂを得る、
項２３に記載の方法。
項２６
化合物１－１ｂを反応させることで化合物ＢＢ－４を得る、
項２３又は２５に記載の方法。
項２７
化合物ＢＢ－１と化合物ａを反応させることで化合物１－１ｂを得、
ここで、Ｘはハロゲンから選ばれ、又は、ＸはＣｌ、及びＢｒから選ばれ、又は、ＸはＢｒから選ばれる項２６に記載の方法。
項２８
式（Ｉ）化合物とテトラヒドロフランとを混合し、その後、酸の水溶液を加え、分離して対応の薬学的に許容される塩を得ることを含む項２０に記載の式（Ｉ）化合物の薬学的に許容される塩の製造方法。
項２９
式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩を、メタノール、エタノールと水との混合溶媒、アセトニトリル、及びテトラヒドロフランと水との混合溶媒から選ばれる溶媒から析出させること、
又は、式（Ｉ）化合物とテトラヒドロフランとを混合し、酸及び／又は塩基の水溶液を加えて反応させて、式（Ｉ）化合物の塩を結晶の形態でテトラヒドロフランと水との混合溶媒から析出させること
を含む項１～１９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩の結晶の製造方法。
項３０
ＰＤＥ３及び／又はＰＤＥ４関連の疾患、任意選択で喘息、及び慢性閉塞性肺疾患から選ばれるＰＤＥ３及び／又はＰＤＥ４関連の疾患を予防又は治療に使用するための、項１～１９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）化合物若しくは薬学的に許容されるその塩の結晶、項２０に記載の式（Ｉ）化合物の薬学的に許容される塩、項２１に記載の結晶組成物、又は項２２に記載の医薬組成物。
いくつかの実施形態を以下に示す。
項１
式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩の結晶。
【化33】
式（Ｉ）化合物の結晶であり、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンが、４．１４±０．２°、６．５６±０．２°、６．９８±０．２°、８．２０±０．２°、１１．５０±０．２°、１２．６６±０．２°、１３．９４±０．２°、及び１６．３５±０．２°から選ばれる２θ角度での４個、５個、６個、７個又は８個の回折ピークを含み、又は、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンが、２θ角度４．１４±０．２°、６．９８±０．２°、８．２０±０．２°、及び１１．５０±０．２°に回折ピークを有し、又は、２θ角度４．１４±０．２°、６．５６±０．２°、６．９８±０．２°、８．２０±０．２°、１１．５０±０．２°、１２．６６±０．２°、１３．９４±０．２°、及び１６．３５±０．２°に回折ピークを有し、又は、２θ角度４．１４±０．２°、６．５６±０．２°、６．９８±０．２°、８．２０±０．２°、９．３５±０．２°、１１．５０±０．２°、１２．６６±０．２°、１３．９４±０．２°、１４．５２±０．２°、１６．３５±０．２°、２１．５２±０．２°、及び２４．５７±０．２°に回折ピークを有する項１に記載の式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩の結晶。
項３
式（Ｉ）化合物の結晶であり、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸＲＰＤパターンが図１に示すとおりである項１又は２に記載の式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩の結晶。
項４
式（Ｉ）化合物の結晶であり、示差走査熱量測定曲線が１４６．２３±２℃及び／又は１６２．１９±２℃で吸熱ピークを有し、又は、示差走査熱量測定曲線が１７２．６５±２℃及び／又は２４１．７３±２℃で発熱ピークを有する項１～３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩の結晶。
項５
式（Ｉ）化合物の結晶であり、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンが、５．８１±０．２°、８．３８±０．２°、１１．１６±０．２°、１３．９６±０．２°、１４．４７±０．２°、１５．０１±０．２°、１６．７６±０．２°、１７．９５±０．２°、２０．８３±０．２°、２４．７３±０．２°、及び２６．１３±０．２°から選ばれる２θ角度での５個、６個、７個、８個、９個、１０個又は１１個の回折ピークを含み、又は、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンが、２θ角度５．８１±０．２°、１３．９６±０．２°、１５．０１±０．２°、１７．９５±０．２°、及び２４．７３±０．２°に回折ピークを有し、又は、２θ角度５．８１±０．２°、８．３８±０．２°、１１．１６±０．２°、１３．９６±０．２°、１４．４７±０．２°、１５．０１±０．２°、１６．７６±０．２°、１７．９５±０．２°、２０．８３±０．２°、２４．７３±０．２°、及び２６．１３±０．２°に回折ピークを有し、又は、２θ角度５．８１±０．２°、８．３８±０．２°、９．１３±０．２°、１１．１６±０．２°、１１．６０±０．２°、１２．８２±０．２°、１３．９６±０．２°、１４．４７±０．２°、１５．０１±０．２°、１６．７６±０．２°、１７．９５±０．２°、１８．９１±０．２°、２０．８３±０．２°、２４．３６±０．２°、２４．７３±０．２°、２５．７８±０．２°、及び２６．１３±０．２°に回折ピークを有する項１に記載の式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩の結晶。
項６
式（Ｉ）化合物の結晶であり、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸＲＰＤパターンが図４に示すとおりである項１又は５に記載の式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩の結晶。
項７
式（Ｉ）化合物の結晶であり、示差走査熱量測定曲線が２４７．７０±２℃で発熱ピークを有する項１、５、及び６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩の結晶。
項８
式（Ｉ）化合物の結晶であり、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンが、４．５７±０．２°、６．４１±０．２°、７．１８±０．２°、１１．５８±０．２°、１２．８４±０．２°、１３．２１±０．２°、１４．３４±０．２°、１６．０５±０．２°、及び２３．４１±０．２°から選ばれる２θ角度での４個、５個、６個、７個、８個又は９個の回折ピークを含み、又は、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸ線粉末回折パターンが、２θ角度４．５７±０．２°、６．４１±０．２°、７．１８±０．２°、及び１４．３４±０．２°に回折ピークを有し、又は、２θ角度４．５７±０．２°、６．４１±０．２°、７．１８±０．２°、１１．５８±０．２°、１２．８４±０．２°、１３．２１±０．２°、１４．３４±０．２°、１６．０５±０．２°、及び２３．４１±０．２°に回折ピークを有し、又は、２θ角度４．５７±０．２°、６．４１±０．２°、７．１８±０．２°、９．０７±０．２°、１１．５８±０．２°、１２．８４±０．２°、１３．２１±０．２°、１４．３４±０．２°、１６．０５±０．２°、１８．１５±０．２°、１９．２６±０．２°、２０．８５±０．２°、及び２３．４１±０．２°に回折ピークを有する項１に記載の式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩の結晶。
項９
式（Ｉ）化合物の結晶であり、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸＲＰＤパターンが図７に示すとおりである項１又は８に記載の式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩の結晶。
項１０
式（Ｉ）化合物の結晶であり、示差走査熱量測定曲線が１５２．２６±２℃及び／又は２４７．９２±２℃で発熱ピークを有する項１、８、及び９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩の結晶。
項１１
式（ＩＩ）化合物の結晶であり、
【化34】
項１２
式（ＩＩ）化合物の結晶であり、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸＲＰＤパターンが図１０に示すとおりである項１又は１１に記載の式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩の結晶。
項１３
式（ＩＩＩ）化合物の結晶であり、
【化35】
項１４
式（ＩＩＩ）化合物の結晶であり、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸＲＰＤパターンが図１１に示すとおりである項１又は１３に記載の式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩の結晶。
項１５
式（ＩＶ）化合物の結晶であり、
【化36】
項１６
式（ＩＶ）化合物の結晶であり、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸＲＰＤパターンが図１３に示すとおりである項１又は１５に記載の式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩の結晶。
項１７
式（ＩＶ）化合物の結晶であり、示差走査熱量測定曲線が１９１．３５±２℃で吸熱ピークを有し且つ／又は２２２．２１±２℃で発熱ピークを有する項１、１５及び１６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩の結晶。
項１８
式（Ｖ）化合物の結晶であり、
【化37】
項１９
式（Ｖ）化合物の結晶であり、Ｃｕ Ｋα線を用いるＸＲＰＤパターンが図１６に示すとおりである項１又は１８に記載の式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩の結晶。
項２０
式（Ｉ）化合物の薬学的に許容される塩であって、前記薬学的に許容される塩は硫酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、メシル酸塩又はマレイン酸塩であり、
【化38】
【化39】
【化40】
【化41】
【化42】
項２１
項１～１９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩の結晶を含む結晶組成物であって、前記結晶は前記結晶組成物の重量の５０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上を占める結晶組成物。
項２２
治療有効量の項１～１９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）化合物若しくは薬学的に許容されるその塩の結晶、項２０に記載の式（Ｉ）化合物の薬学的に許容される塩、又は項２１に記載の結晶組成物を含む医薬組成物。
項２３
方法１又は方法２で式（Ｉ）化合物を製造することを含む式（Ｉ）化合物の製造方法であって、
前記方法１は、（１）化合物１－２ａを反応させて化合物ＢＢ－４を得ることと、（２）化合物ＢＢ－４と５－ヒドロキシ－３－メチル－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸とを反応させて式（Ｉ）化合物を得ることとを含み、
【化43】
【化44】
項２４
方法１で式（Ｉ）化合物を製造し、ただし、化合物ＢＢ－１と化合物１－１ａとを反応させることで化合物１－２ａを得る、
【化45】
項２５
方法２で式（Ｉ）化合物を製造し、ただし、化合物ＢＢ－４と化合物１－３ｂとを反応させて化合物１－４ｂを得る、
【化46】
項２６
化合物１－１ｂを反応させることで化合物ＢＢ－４を得る、
【化47】
項２７
化合物ＢＢ－１と化合物ａを反応させることで化合物１－１ｂを得、
【化48】
項２８
式（Ｉ）化合物とテトラヒドロフランとを混合し、その後、酸の水溶液を加え、分離して対応の薬学的に許容される塩を得ることを含む項２０に記載の式（Ｉ）化合物の薬学的に許容される塩の製造方法。
項２９
式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩を、メタノール、エタノールと水との混合溶媒、アセトニトリル、及びテトラヒドロフランと水との混合溶媒から選ばれる溶媒から析出させること、
又は、式（Ｉ）化合物とテトラヒドロフランとを混合し、酸及び／又は塩基の水溶液を加えて反応させて、式（Ｉ）化合物の塩を結晶の形態でテトラヒドロフランと水との混合溶媒から析出させること
を含む項１～１９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）化合物又は薬学的に許容されるその塩の結晶の製造方法。
項３０
ＰＤＥ３及び／又はＰＤＥ４関連の疾患、任意選択で喘息、及び慢性閉塞性肺疾患から選ばれるＰＤＥ３及び／又はＰＤＥ４関連の疾患を予防又は治療に使用するための、項１～１９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）化合物若しくは薬学的に許容されるその塩の結晶、項２０に記載の式（Ｉ）化合物の薬学的に許容される塩、項２１に記載の結晶組成物、又は項２２に記載の医薬組成物。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
