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特許7649306自己免疫疾患の処置のためのスピロ（イソベンゾフラナゼチジン）化合物
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2025-03-11
(45)【発行日】2025-03-19
(54)【発明の名称】自己免疫疾患の処置のためのスピロ（イソベンゾフラナゼチジン）化合物
(51)【国際特許分類】
C07D 519/00 20060101AFI20250312BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20250312BHJP
A61P 17/02 20060101ALI20250312BHJP
A61P 13/00 20060101ALI20250312BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20250312BHJP
A61K 31/5383 20060101ALI20250312BHJP
A61K 31/5386 20060101ALI20250312BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20250312BHJP
C07D 491/107 20060101ALI20250312BHJP
C07D 491/20 20060101ALI20250312BHJP
【ＦＩ】
C07D519/00 301
A61P37/02
A61P17/02
A61P13/00
A61P43/00 111
A61K31/5383
A61K31/5386
A61K31/5377
C07D519/00 CSP
C07D491/107
C07D491/20
【請求項の数】
19
(21)【出願番号】P 2022529323
(86)(22)【出願日】2020-11-18
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2023-01-24
(86)【国際出願番号】 EP2020082567
(87)【国際公開番号】W WO2021099406
(87)【国際公開日】2021-05-27
【審査請求日】2023-11-13
(31)【優先権主張番号】PCT/CN2019/119737
(32)【優先日】2019-11-20
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(73)【特許権者】
【識別番号】591003013
【氏名又は名称】エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ－ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
(74)【代理人】
【識別番号】110001508
【氏名又は名称】弁理士法人 津国
(72)【発明者】
【氏名】チェン，ジャングオ
(72)【発明者】
【氏名】チャン，ウェイシン
(72)【発明者】
【氏名】チャン，ジーセン
(72)【発明者】
【氏名】ジュ，ウェイ
【審査官】向井 佑
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１８－５３７５０１（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１９／１２５８４９（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２０１６－５３５００３（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）の化合物であって、
【化1】
式中、
Ｒ１が、
【化2】
であり、式中、Ｒ４がシアノであり；Ｒ４ａが、Ｃ１－６アルキルであり；Ｒ５が、Ｈ又は重水素であり；Ｒ６がＨ又はハロゲンであり、
Ｒ２がＣ１～６アルキルであり、
Ｒ３が、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル；３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジニル；５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナニル；アミノ（Ｃ１－６アルキル）アゼチジニル；アミノ（Ｃ１－６アルキル）ピロリジニル；アミノ（Ｃ１－６アルコキシ）ピロリジニル；アミノ（ヒドロキシ）ピロリジニル；アミノアゼチジニル；Ｃ１－６アルキル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル；ハロピロリジニルアミノ又はピペラジニルであり、
Ｙ及びＡは、ＣＨ及びＮから独立して選択され、ただし、Ｙ及びＡは同時にＮではない、化合物又はその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体若しくはジアステレオマー。
【請求項2】
式（Ｉａ）の化合物であって、【化3】
式中、
Ｒ１が、
【化4】
であり、式中、Ｒ４がシアノであり；Ｒ４ａが、Ｃ１－６アルキルであり；Ｒ５が、Ｈ又は重水素であり；Ｒ６がＨ又はハロゲンであり、
Ｒ２がＣ１～６アルキルであり、
Ｒ３が、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル；３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジニル；５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナニル；アミノ（Ｃ１－６アルキル）アゼチジニル；アミノ（Ｃ１－６アルキル）ピロリジニル；アミノ（Ｃ１－６アルコキシ）ピロリジニル；アミノ（ヒドロキシ）ピロリジニル；アミノアゼチジニル；Ｃ１－６アルキル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル；ハロピロリジニルアミノ又はピペラジニルであり、
Ｙ及びＡは、ＣＨ及びＮから独立して選択され、ただし、Ｙ及びＡは同時にＮではない、化合物又はその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体若しくはジアステレオマー。
【請求項3】
Ｒ１が、【化5】
であり；式中、Ｒ４はシアノであり、Ｒ５はＨ又は重水素であり、Ｒ６はＨ又はハロゲンである、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体若しくはジアステレオマー。
【請求項4】
Ｒ１が、【化6】
であり；式中、Ｒ４はシアノであり、Ｒ５はＨ又は重水素であり、Ｒ６はＨ又はフルオロである、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体若しくはジアステレオマー。
【請求項5】
ＹがＣＨであり、かつＡがＮであるか、又は、ＹがＮであり、かつＡがＣＨである、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体若しくはジアステレオマー。
【請求項6】
Ｒ３がアミノ（Ｃ１－６アルキル）アゼチジニル；３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジニル又はアミノ（Ｃ１－６アルコキシ）ピロリジニルである、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体若しくはジアステレオマー。
【請求項7】
Ｒ３が３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル；３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル又は３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イルである、請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体若しくはジアステレオマー。
【請求項8】
請求項１又は２に記載の化合物であって、式中、Ｒ１が、
【化7】
であり；式中、Ｒ４がシアノであり；Ｒ５が重水素であり、
Ｒ２がＣ１～６アルキルであり、
Ｒ３がアミノ（Ｃ１－６アルキル）アゼチジニル；３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジニル又はアミノ（Ｃ１－６アルコキシ）ピロリジニルであり、
ＹがＣＨであり、かつＡがＮであるか、又は、ＹがＮであり、かつＡがＣＨである、
化合物又はその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体若しくはジアステレオマー。
【請求項9】
請求項８に記載の化合物であって、式中、Ｒ１が、
【化8】
であり；式中、Ｒ４がシアノであり；Ｒ５が重水素であり、
Ｒ２がメチルであり、
Ｒ３が３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル；３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル又は３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イルであり、
ＹがＣＨであり、かつＡがＮであるか、又は、ＹがＮであり、かつＡがＣＨである、
化合物又はその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体若しくはジアステレオマー。
【請求項10】
４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；３－フルオロ－４－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［６－（６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］モルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
３－フルオロ－４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－［［（３Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－３－イル］アミノ］スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
３－フルオロ－４－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［６－（５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］モルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－［（３Ｓ）－３－アミノ－３－メチル－ピロリジン－１－イル］スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
３－フルオロ－４－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［（６－ピペラジン－１－イルスピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル）メチル］モルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
４－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［６－（５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］モルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
４－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［６－（６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］モルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－（３－アミノアゼチジン－１－イル）スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－ヒドロキシ－ピロリジン－１－イル］スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－（３－アミノアゼチジン－１－イル）スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－１－メチル－１，８－ナフチリジン－２－オン；
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－（３－アミノアゼチジン－１－イル）スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
２－ジュウテリオ－５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［６－（５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－［（４ａＲ，７ａＲ）－３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル］スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
２－ジュウテリオ－５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［（６－ピペラシリン－１－イルスピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル）メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－（３－アミノアゼチジン－１－イル）スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［３－（３－アミノアゼチジン－１－イル）スピロ［５Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピリジン－７，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［３－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）スピロ［５Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピリジン－７，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
３－フルオロ－４－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－（６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）スピロ［５Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピリジン－７，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］モルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）スピロ［１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピリジン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）スピロ［１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピリジン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）スピロ［１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピリジン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［３－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）スピロ［５Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピリジン－７，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－［（４ａＲ，７ａＲ）－３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル］スピロ［１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピリジン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［３－［（４ａＲ，７ａＲ）－３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル］スピロ［５Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピリジン－７，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［３－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］スピロ［５Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピリジン－７，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－（３－アミノアゼチジン－１－イル）スピロ［１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピリジン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；及び
４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［３－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）スピロ［５Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピリジン－７，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
から選択される化合物又はその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体若しくはジアステレオマー。
【請求項11】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体若しくはジアステレオマーを調製するための方法であって、以下の工程：ａ）式（ＶＩＩ）の化合物
【化9】
と、アミンＨＲ３（ＶＩＩＩ）との、Ｂｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化を介した反応を含み、
式中、Ｘはハロゲンであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ ３ 、Ｙ及びＡは、請求項１～９のいずれか一項に定義されるとおりである、方法。
【請求項12】
治療活性のある物質として使用するための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体若しくはジアステレオマー。
【請求項13】
請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体若しくはジアステレオマーを含む、医薬組成物。
【請求項14】
全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の処置又は予防のための、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項15】
全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の処置又は予防のための医薬の調製のための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体若しくはジアステレオマーの使用。
【請求項16】
ＴＬＲ７又はＴＬＲ８又はＴＬＲ９アンタゴニストとして使用するための、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項17】
ＴＬＲ７及びＴＬＲ８及びＴＬＲ９アンタゴニストとして使用するための、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項18】
ＴＬＲ７及びＴＬＲ８及びＴＬＲ９アンタゴニストを調製するための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体若しくはジアステレオマーの使用。
【請求項19】
全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の処置又は予防のための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体若しくはジアステレオマー。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、哺乳動物における療法及び／又は予防に有用な有機化合物、特に全身性エリテマトーデス又はループス腎炎を処置するのに有用なＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８及び／又はＴＬＲ９のアンタゴニストに関する。
【0002】
［技術分野］
自己免疫性結合組織病（ＣＴＤ）は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、原発性シェーグレン症候群（ｐＳｊＳ）、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、皮膚筋炎／多発性筋炎（ＤＭ／ＰＭ）、関節リウマチ（ＲＡ）、及び全身性強皮症（ＳＳｃ）など、プロトタイプの自己免疫症候群を含む。ＲＡを除き、患者にとって実際に有効かつ安全な療法は、利用可能ではない。ＳＬＥは、有病率が１００，０００例当たり２０～１５０例であるプロトタイプのＣＴＤであり、皮膚及び関節における通常観察される症状から、腎不全、肺不全（ｌｕｎｇ ｆａｉｌｕｒｅ）、又は心不全まで、異なる器官における広範な炎症及び組織損傷を生じる。従来、ＳＬＥは、非特異的な抗炎症薬又は免疫抑制薬を用いて処置されてきた。しかしながら、免疫抑制薬、例えばコルチコステロイドの長期使用は、部分的にしか有効ではなく、望ましくない毒性及び副作用を伴う。ベリムマブは、ここ５０年間においてループスに対する唯一のＦＤＡ認可薬であるが、その有効性は一部のＳＬＥ患者においてのみ中等度かつ遅延している（Ｎａｖａｒｒａ，Ｓ．Ｖ．ｅｔ ａｌ Ｌａｎｃｅｔ ２０１１，３７７，７２１）。抗ＣＤ２０ｍＡｂ、特定のサイトカインに対するｍＡｂ又は該サイトカインの可溶性受容体など、他の生物製剤は、ほとんどの臨床試験において失敗してきた。したがって、より大きな比率の患者群において持続した改善を提供し、かつ多くの自己免疫疾患及び自己炎症疾患における長期的な使用にとってより安全である、新規の療法が必要とされる。
自己免疫性結合組織病（ＣＴＤ）は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、原発性シェーグレン症候群（ｐＳｊＳ）、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、皮膚筋炎／多発性筋炎（ＤＭ／ＰＭ）、関節リウマチ（ＲＡ）、及び全身性強皮症（ＳＳｃ）など、プロトタイプの自己免疫症候群を含む。ＲＡを除き、患者にとって実際に有効かつ安全な療法は、利用可能ではない。ＳＬＥは、有病率が１００，０００例当たり２０～１５０例であるプロトタイプのＣＴＤであり、皮膚及び関節における通常観察される症状から、腎不全、肺不全（ｌｕｎｇ ｆａｉｌｕｒｅ）、又は心不全まで、異なる器官における広範な炎症及び組織損傷を生じる。従来、ＳＬＥは、非特異的な抗炎症薬又は免疫抑制薬を用いて処置されてきた。しかしながら、免疫抑制薬、例えばコルチコステロイドの長期使用は、部分的にしか有効ではなく、望ましくない毒性及び副作用を伴う。ベリムマブは、ここ５０年間においてループスに対する唯一のＦＤＡ認可薬であるが、その有効性は一部のＳＬＥ患者においてのみ中等度かつ遅延している（Ｎａｖａｒｒａ，Ｓ．Ｖ．ｅｔ ａｌ Ｌａｎｃｅｔ ２０１１，３７７，７２１）。抗ＣＤ２０ｍＡｂ、特定のサイトカインに対するｍＡｂ又は該サイトカインの可溶性受容体など、他の生物製剤は、ほとんどの臨床試験において失敗してきた。したがって、より大きな比率の患者群において持続した改善を提供し、かつ多くの自己免疫疾患及び自己炎症疾患における長期的な使用にとってより安全である、新規の療法が必要とされる。
【0003】
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、幅広い種類の免疫細胞における広範な免疫応答を開始することができるパターン認識受容体（ＰＲＲ）の重要なファミリーである。天然の宿主防御センサとして、エンドソームＴＬＲ７、８及び９は、ウイルス、細菌に由来する核酸を認識し、具体的には、ＴＬＲ７／８及びＴＬＲ９はそれぞれ、一本鎖ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）及び一本鎖ＣｐＧ－ＤＮＡを認識する。しかしながら、ＴＲＬ７、８、９の異常な核酸検出は、幅広い自己免疫性疾患及び自己炎症性疾患において重要なノードとして考えられる（Ｋｒｉｅｇ，Ａ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２００７，２２０，２５１．Ｊｉｍｅｎｅｚ－Ｄａｌｍａｒｏｎｉ，Ｍ．Ｊ．ｅｔ ａｌ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ Ｒｅｖ．２０１６，１５，１．Ｃｈｅｎ，Ｊ．Ｑ．，ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ａｌｌｅｒｇｙ＆Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２０１６，５０，１．）。抗ＲＮＡ抗体及び抗ＤＮＡ抗体は、十分に確立されたＳＬＥ診断マーカーであり、これらの抗体は、自己ＲＮＡ及び自己ＤＮＡの両方をエンドソームへ送達することができる。自己ＲＮＡ複合体が、ＴＬＲ７及びＴＬＲ８によって認識され得るのに対し、自己ＤＮＡは、ＴＬＲ９の活性化を引き起こし得る。実際、血液及び／又は組織からの自己ＲＮＡ及び自己ＤＮＡのクリアランスの欠陥は、ＳＬＥ（全身性エリテマトーデス）患者において明白である。ＴＬＲ７及びＴＬＲ９は、ＳＬＥ組織において上方調節され、それぞれループス腎炎の慢性化及び活動と相関していると報告されてきた。ＳＬＥ患者のＢ細胞において、ＴＬＲ７発現は、抗ＲＮＰ抗体産生と相関しているのに対し、ＴＬＲ９発現は、ＩＬ－６レベル及び抗二本鎖ＤＮＡ抗体レベルと相関している。一貫して、ループスマウスモデルにおいて、ＴＬＲ７は、抗ＲＮＡ抗体に必要とされ、ＴＬＲ９は、抗ヌクレオソーム抗体に必要とされる。その一方で、マウスにおけるＴＬＲ７又はヒトＴＬＲ８の過剰発現は、自己免疫及び自己炎症を促進する。その上、ＴＬＲ８の活性は、ｍＤＣ／マクロファージの炎症性サイトカイン分泌、好中球ネトーシス、Ｔｈ１７細胞の誘導、及びＴｒｅｇ細胞の抑制に特異的に寄与する。Ｂ細胞の自己抗体産生を促進する上で説明されたＴＬＲ９の役割に加えて、ｐＤＣにおける自己ＤＮＡによるＴＬＲ９の活性化はまた、Ｉ型ＩＦＮ及び他の炎症性サイトカインの誘導をもたらす。ｐＤＣ及びＢ細胞のいずれにもおけるＴＬＲ９のこれらの役割を考慮すると、自己免疫疾患の病理発生に対する鍵となる寄与因子としても、自己免疫疾患に罹患している多くの患者においてＴＬＲ９を容易に活性化し得る自己ＤＮＡ複合体の広範な存在としても、ＴＬＲ７及びＴＬＲ８の経路の阻害の頂点における自己ＤＮＡ媒介性ＴＬＲ９経路をさらに遮断することはさらに有益かもしれない。まとめると、ＴＬＲ７、８、及び９の経路は、有効なステロイド非含有及び非細胞毒性の経口薬が存在しない自己免疫疾患及び自己炎症性疾患の処置用の新たな治療標的を表しており、これらの経路すべての最上流からの阻害は、満足のいく治療効果を送達するかもしれない。このようなものとして、本発明者らは、自己免疫疾患及び自己炎症性疾患の処置用の、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８及びＴＬＲ９を標的としかつ抑制する経口化合物を発明した。
【発明の概要】
【0004】
本発明は、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の新規化合物であって、
式中、Ｒ１が
であり；式中、Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルキル、ハロゲン、ニトロ又はシアノであり；Ｒ４ａは、Ｃ１～６アルキル又はＣ３～７シクロアルキルであり；Ｒ５、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは独立して、Ｈ及び重水素から選択され；Ｒ６は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ２がＣ１～６アルキルであり、
Ｒ３が非置換又は置換ヘテロシクリルであり、
Ｙ及びＡは、ＣＨ及びＮから独立して選択される、
新規化合物又はその薬学的に許容され得る塩に関する。
【化1】
式中、Ｒ１が
【化2】
であり；式中、Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルキル、ハロゲン、ニトロ又はシアノであり；Ｒ４ａは、Ｃ１～６アルキル又はＣ３～７シクロアルキルであり；Ｒ５、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは独立して、Ｈ及び重水素から選択され；Ｒ６は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ２がＣ１～６アルキルであり、
Ｒ３が非置換又は置換ヘテロシクリルであり、
Ｙ及びＡは、ＣＨ及びＮから独立して選択される、
新規化合物又はその薬学的に許容され得る塩に関する。
【0005】
本発明の別の目的は、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の新規の化合物と、その製造と、本発明に従った化合物に基づく薬品及びその製造と、ＴＬＲ７アンタゴニスト及び／又はＴＬＲ８アンタゴニスト及び／又はＴＬＲ９アンタゴニストとしての式（Ｉ）の化合物の使用と、全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の処置又は予防のための使用と、に関する。式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物は、優れたＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８及び／又はＴＬＲ９のアンタゴニズム活性を示す。さらに、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物はまた、良好なｈＰＢＭＣ、細胞毒性、溶解性、ヒトミクロソーム安定性及びＳＤＰＫプロファイル、並びに低いＣＹＰ阻害を示す。
【発明を実施するための形態】
【0006】
定義
「Ｃ１～６アルキル」という用語は、１～６個、特に１～４個の炭素原子を含有する飽和直鎖又は分枝鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチルなどを示す。特定の「Ｃ１～６アルキル」基は、メチル、エチル、及びｎ－プロピルである。
「Ｃ１～６アルキル」という用語は、１～６個、特に１～４個の炭素原子を含有する飽和直鎖又は分枝鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチルなどを示す。特定の「Ｃ１～６アルキル」基は、メチル、エチル、及びｎ－プロピルである。
【0007】
用語「Ｃ３～７シクロアルキル」とは、３～７個の炭素原子、特に３～６個の炭素原子、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルなどを含む飽和炭素環を意味する。特定の「Ｃ３～７シクロアルキル」基は、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。
【0008】
「ハロゲン」及び「ハロ」という用語は、本明細書で互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。
【0009】
「Ｃ１～６アルコキシ」という用語は、Ｃ１～６アルキル－Ｏ－を示す。
【0010】
「ハロピロリジニル」という用語は、ハロゲンで１回、２回又は３回置換されたピロリジニルを意味する。ハロピロリジニルの例としては、ジフルオロピロリジニル及びフルオロピロリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【0011】
「ヘテロシクリル」又は「複素環式」という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～５個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、３～１２個の環原子の一価飽和又は部分不飽和単環式又は二環式環系を示す。特定の実施形態では、ヘテロシクリルとは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、又は３環のヘテロ原子を含み、残りの環構成原子が炭素である、４～７個の環構成原子からなる一価の飽和単環式環系である。単環式飽和ヘテロシクリルの例は、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１－ジオキソ－チオモルホリン－４－イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、又はオキサゼパニルである。二環式飽和複素環の例は、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、オキサアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、オキサアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、オキソジアザスピロ［３．４］オクタニル、アセチルオキソジアザスピロ［３．４］オクタニル、チアアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、オキソアザスピロ［２．４］ヘプタニル、オキソアザスピロ［３．４］オクタニル、オキソアザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル及びジオキソテトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジニルである。二環式ヘテロシクリルの例としては、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル；５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニル；５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジニル；５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジニル；５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジニル；イソインドリニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクリルの例は、アミノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ又はＣ１～６アルコキシでさらに置換することができる。
【0012】
「薬学的に許容され得る塩」という用語は、生物学的に又は他の点で望ましくないものではない塩を意味する。薬学的に許容され得る塩は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。
【0013】
「薬学的に許容され得る酸付加塩」という用語は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸などの無機酸、並びにギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、及びサリチル酸などの、脂肪族類、脂環式類、芳香族類、アリール基含有脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）類、複素環式類、カルボン酸類、及びスルホン酸類の有機酸から選択される有機酸で形成される薬学的に許容され得る塩を表す。
【0014】
「薬学的に許容され得る塩基付加塩」という用語は、有機塩基又は無機塩基で形成されるような薬学的に許容され得る塩を意味する。許容され得る無機塩基の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、及びアルミニウム塩が挙げられる。薬学的に許容され得る有機非毒性塩基から得られる塩は、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２－ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、及びポリアミン樹脂など、第一級アミン、第二級アミン、及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂の塩を含む。
【0015】
「医薬として活性のある代謝産物」という用語は、特定の化合物又はその塩の本体において代謝を経て生成される薬理学的に活性のある生成物を表す。体内に入った後、ほとんどの薬物は化学反応の基質となり、該化学反応は、該基質の物理的特性及び生物学的効果を変化させることができる。これらの代謝的転化は、通常、本発明の化合物の極性に影響を与え、薬物が体内に分配されて体内から排泄される方法を変える。しかしながら、場合によっては、治療効果のために薬物の代謝が必要とされる。
【0016】
「治療有効量」という用語は、対象へ投与されると、（ｉ）特定の疾患、容態若しくは障害を処置する若しくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、容態若しくは障害のうちの１つ以上の症状を減弱させる、寛解させる、若しくは除去する、又は（ｉｉｉ）本明細書に説明する特定の疾患、容態若しくは障害のうちの１つ以上の症状の発症を予防する若しくは遅延させる、本発明の化合物又は分子の量を表す。治療有効量は、化合物、処置される疾患の状態、処置される疾患の重症度、対象の齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形式、担当の医師又は獣医の判断、並びに他の因子によって変わることになる。
【0017】
「医薬組成物」という用語は、該医薬組成物を必要とする哺乳動物、例えば、ヒトへ投与されるべき薬学的に許容され得る賦形剤とともに治療有効量の活性のある医薬成分を含む、合剤又は液剤を表す。
ＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８及び／又はＴＬＲ９のアンタゴニスト
ＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８及び／又はＴＬＲ９のアンタゴニスト
【0018】
本発明は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物であって、
式中、Ｒ１が
であり；式中、Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルキル、ハロゲン、ニトロ又はシアノであり；Ｒ４ａは、Ｃ１～６アルキル又はＣ３～７シクロアルキルであり；Ｒ５、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは独立して、Ｈ及び重水素から選択され；Ｒ６は、Ｈ又はハロゲンであり、
Ｒ２がＣ１～６アルキルであり、
Ｒ３が非置換又は置換ヘテロシクリルであり、
Ｙ及びＡは、ＣＨ及びＮから独立して選択される、
化合物又はその薬学的に許容され得る塩に関する。
【化3】
式中、Ｒ１が
【化4】
であり；式中、Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルキル、ハロゲン、ニトロ又はシアノであり；Ｒ４ａは、Ｃ１～６アルキル又はＣ３～７シクロアルキルであり；Ｒ５、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは独立して、Ｈ及び重水素から選択され；Ｒ６は、Ｈ又はハロゲンであり、
Ｒ２がＣ１～６アルキルであり、
Ｒ３が非置換又は置換ヘテロシクリルであり、
Ｙ及びＡは、ＣＨ及びＮから独立して選択される、
化合物又はその薬学的に許容され得る塩に関する。
【0019】
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｉ）（ｉ）に記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１が、
であり、式中、Ｒ４がシアノであり；Ｒ４ａが、Ｃ１～６アルキルであり；Ｒ５が、Ｈ又は重水素であり；Ｒ６がＨ又はハロゲンであり、
Ｒ２がＣ１～６アルキルであり、
Ｒ３が、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル；３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジニル；５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナニル；アミノ（Ｃ１～６アルキル）アゼチジニル；アミノ（Ｃ１～６アルキル）ピロリジニル；アミノ（Ｃ１～６アルコキシ）ピロリジニル；アミノ（ヒドロキシ）ピロリジニル；アミノアゼチジニル；Ｃ１～６アルキル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル；ハロピロリジニルアミノ又はピペラジニルであり、
Ｙ及びＡは、ＣＨ及びＮから独立して選択され、ただし、Ｙ及びＡは同時にＮではない、
化合物又はその薬学的に許容され得る塩である。
Ｒ１が、
【化5】
であり、式中、Ｒ４がシアノであり；Ｒ４ａが、Ｃ１～６アルキルであり；Ｒ５が、Ｈ又は重水素であり；Ｒ６がＨ又はハロゲンであり、
Ｒ２がＣ１～６アルキルであり、
Ｒ３が、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル；３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジニル；５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナニル；アミノ（Ｃ１～６アルキル）アゼチジニル；アミノ（Ｃ１～６アルキル）ピロリジニル；アミノ（Ｃ１～６アルコキシ）ピロリジニル；アミノ（ヒドロキシ）ピロリジニル；アミノアゼチジニル；Ｃ１～６アルキル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル；ハロピロリジニルアミノ又はピペラジニルであり、
Ｙ及びＡは、ＣＨ及びＮから独立して選択され、ただし、Ｙ及びＡは同時にＮではない、
化合物又はその薬学的に許容され得る塩である。
【0020】
本発明の別の実施形態は、（ｉｉｉ）式（Ｉａ）の化合物であって、
式中、Ｒ１が、
であり、式中、Ｒ４がシアノであり；Ｒ４ａが、Ｃ１～６アルキルであり；Ｒ５が、Ｈ又は重水素であり；Ｒ６がＨ又はハロゲンであり、
Ｒ２がＣ１～６アルキルであり、
Ｒ３が、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル；３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジニル；５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナニル；アミノ（Ｃ１～６アルキル）アゼチジニル；アミノ（Ｃ１～６アルキル）ピロリジニル；アミノ（Ｃ１～６アルコキシ）ピロリジニル；アミノ（ヒドロキシ）ピロリジニル；アミノアゼチジニル；Ｃ１～６アルキル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル；ハロピロリジニルアミノ又はピペラジニルであり、
Ｙ及びＡは、ＣＨ及びＮから独立して選択され、ただし、Ｙ及びＡは同時にＮではない、
化合物又はその薬学的に許容され得る塩である。
【化6】
式中、Ｒ１が、
【化7】
であり、式中、Ｒ４がシアノであり；Ｒ４ａが、Ｃ１～６アルキルであり；Ｒ５が、Ｈ又は重水素であり；Ｒ６がＨ又はハロゲンであり、
Ｒ２がＣ１～６アルキルであり、
Ｒ３が、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル；３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジニル；５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナニル；アミノ（Ｃ１～６アルキル）アゼチジニル；アミノ（Ｃ１～６アルキル）ピロリジニル；アミノ（Ｃ１～６アルコキシ）ピロリジニル；アミノ（ヒドロキシ）ピロリジニル；アミノアゼチジニル；Ｃ１～６アルキル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル；ハロピロリジニルアミノ又はピペラジニルであり、
Ｙ及びＡは、ＣＨ及びＮから独立して選択され、ただし、Ｙ及びＡは同時にＮではない、
化合物又はその薬学的に許容され得る塩である。
【0021】
本発明の更なる実施形態は、（ｉｖ）（ｉ）～（ｉｉｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、式中、Ｒ１は、
であり、式中、Ｒ４はシアノであり、Ｒ５はＨ又は重水素であり、Ｒ６はＨ又はハロゲンである。
【化8】
であり、式中、Ｒ４はシアノであり、Ｒ５はＨ又は重水素であり、Ｒ６はＨ又はハロゲンである。
【0022】
本発明の更なる実施形態は、（ｖ）（ｉ）～（ｉｖ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、式中、Ｒ１は、
であり、式中、Ｒ４はシアノであり、Ｒ５はＨ又は重水素であり、Ｒ６はＨ又はフルオロである。
【化9】
であり、式中、Ｒ４はシアノであり、Ｒ５はＨ又は重水素であり、Ｒ６はＨ又はフルオロである。
【0023】
本発明の更なる実施形態は、（ｖｉ）（ｉ）～（ｖ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、式中ＹはＣＨであり、かつＡはＮであるか、又は、ＹはＮであり、かつＡはＣＨである。
【0024】
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉｉ）（ｉ）～（ｖｉ）のいずれか１つによる式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、式中、Ｒ３は、アミノ（Ｃ１～６アルキル）アゼチジニル；３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジニル又はアミノ（Ｃ１～６アルコキシ）ピロリジニルである。
【0025】
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉｉｉ）（ｉ）～（ｖｉｉ）のいずれか１つによる式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、式中、Ｒ３が３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル；３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル又は３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イルである。
【0026】
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｘ）（ｉ）～（ｖｉｉｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物であって、式中、
Ｒ１が、
であり；式中、Ｒ４がシアノであり；Ｒ５が重水素であり；
Ｒ２がＣ１～６アルキルであり、
Ｒ３がアミノ（Ｃ１～６アルキル）アゼチジニル；３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジニル又はアミノ（Ｃ１～６アルコキシ）ピロリジニルであり、
ＹがＣＨであり、かつＡがＮであるか、又は、ＹがＮであり、かつＡがＣＨである、
化合物又はその薬学的に許容され得る塩である。
Ｒ１が、
【化10】
であり；式中、Ｒ４がシアノであり；Ｒ５が重水素であり；
Ｒ２がＣ１～６アルキルであり、
Ｒ３がアミノ（Ｃ１～６アルキル）アゼチジニル；３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジニル又はアミノ（Ｃ１～６アルコキシ）ピロリジニルであり、
ＹがＣＨであり、かつＡがＮであるか、又は、ＹがＮであり、かつＡがＣＨである、
化合物又はその薬学的に許容され得る塩である。
【0027】
本発明の更なる実施形態は、（ｘ）（ｉ）～（ｉｘ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩であって、式中
Ｒ１が、
であり；式中、Ｒ４がシアノであり；Ｒ５が重水素であり；
Ｒ２がメチルであり、
Ｒ３が３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル；３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル又は３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イルであり、
ＹがＣＨであり、かつＡがＮであるか、又は、ＹがＮであり、かつＡがＣＨである、
化合物又はその薬学的に許容され得る塩である。
Ｒ１が、
【化11】
であり；式中、Ｒ４がシアノであり；Ｒ５が重水素であり；
Ｒ２がメチルであり、
Ｒ３が３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル；３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル又は３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イルであり、
ＹがＣＨであり、かつＡがＮであるか、又は、ＹがＮであり、かつＡがＣＨである、
化合物又はその薬学的に許容され得る塩である。
【0028】
本発明の別の実施形態は、（ｉｘ）式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物が、
４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
３－フルオロ－４－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［６－（６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］モルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
３－フルオロ－４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－［［（３Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－３－イル］アミノ］スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
３－フルオロ－４－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［６－（５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］モルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－［（３Ｓ）－３－アミノ－３－メチル－ピロリジン－１－イル］スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
３－フルオロ－４－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［（６－ピペラジン－１－イルスピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル）メチル］モルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
４－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［６－（５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］モルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
４－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［６－（６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］モルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－（３－アミノアゼチジン－１－イル）スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－ヒドロキシ－ピロリジン－１－イル］スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－（３－アミノアゼチジン－１－イル）スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－１－メチル－１，８－ナフチリジン－２－オン；
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－（３－アミノアゼチジン－１－イル）スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
２－ジュウテリオ－５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［６－（５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－［（４ａＲ，７ａＲ）－３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル］スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
２－ジュウテリオ－５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［（６－ピペラシリン－１－イルスピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル）メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－（３－アミノアゼチジン－１－イル）スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［３－（３－アミノアゼチジン－１－イル）スピロ［５Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピリジン－７，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［３－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）スピロ［５Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピリジン－７，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
３－フルオロ－４－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－（６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）スピロ［５Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピリジン－７，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］モルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）スピロ［１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピリジン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）スピロ［１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピリジン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）スピロ［１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピリジン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［３－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）スピロ［５Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピリジン－７，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－［（４ａＲ，７ａＲ）－３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル］スピロ［１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピリジン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［３－［（４ａＲ，７ａＲ）－３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル］スピロ［５Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピリジン－７，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［３－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］スピロ［５Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピリジン－７，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－（３－アミノアゼチジン－１－イル）スピロ［１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピリジン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；及び
４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［３－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）スピロ［５Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピリジン－７，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
から選択される化合物又はその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体若しくはジアステレオマーである。
４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
３－フルオロ－４－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［６－（６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］モルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
３－フルオロ－４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－［［（３Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－３－イル］アミノ］スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
３－フルオロ－４－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［６－（５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］モルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－［（３Ｓ）－３－アミノ－３－メチル－ピロリジン－１－イル］スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
３－フルオロ－４－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［（６－ピペラジン－１－イルスピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル）メチル］モルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
４－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［６－（５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］モルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
４－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［６－（６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］モルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－（３－アミノアゼチジン－１－イル）スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－ヒドロキシ－ピロリジン－１－イル］スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－（３－アミノアゼチジン－１－イル）スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－１－メチル－１，８－ナフチリジン－２－オン；
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－（３－アミノアゼチジン－１－イル）スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
２－ジュウテリオ－５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［６－（５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－［（４ａＲ，７ａＲ）－３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル］スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
２－ジュウテリオ－５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［（６－ピペラシリン－１－イルスピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル）メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－（３－アミノアゼチジン－１－イル）スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［３－（３－アミノアゼチジン－１－イル）スピロ［５Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピリジン－７，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［３－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）スピロ［５Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピリジン－７，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
３－フルオロ－４－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－（６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）スピロ［５Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピリジン－７，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］モルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）スピロ［１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピリジン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）スピロ［１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピリジン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）スピロ［１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピリジン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［３－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）スピロ［５Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピリジン－７，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－［（４ａＲ，７ａＲ）－３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル］スピロ［１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピリジン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［３－［（４ａＲ，７ａＲ）－３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル］スピロ［５Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピリジン－７，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［３－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］スピロ［５Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピリジン－７，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－（３－アミノアゼチジン－１－イル）スピロ［１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピリジン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル；及び
４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［３－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）スピロ［５Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピリジン－７，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
から選択される化合物又はその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体若しくはジアステレオマーである。
【0029】
本明細書で参照として使用されるいくつかの化合物を、表１に要約したＴＬＲ７及びＴＬＲ９の効力データを示す特許ＵＳ２０１５０１０５３７０に開示した（ＴＬＲ８データは入手可能ではない）。表１における化合物はすべて、末端位置における芳香族環（フェニル又はピリジニル）を有することを特徴とする。しかしながら、開示された効力データによると、表１における化合物の一部のみが、良好なＴＬＲ７効力を示し、それらのすべてがＴＬＲ９効力を欠失していた。同じ構造特性を有する米国特許出願公開第ＵＳ２０１５０１０５３７０号において開示されるより多くの例は、このような傾向を確証したが、このことは、末端アリール／ヘテロアリール環がＴＬＲ９活性に好ましくないことを示唆する。
【0030】
その一方で、末端アリール環上にいくつかの置換基を保有する化合物Ｒ１、化合物Ｒ２など、米国特許出願公開第ＵＳ２０１５０１０５３７０号において開示される化合物のより多くの類似体を合成して、ＳＡＲ（構造活性関連性）を確証した。しかし、表２に示される効力データによると、末端アリール環上の置換基は、ＴＬＲ９の効力を必ずしも改善することはできない。それゆえ、当技術分野の技術は、このような化学構造を更に最適化するために、米国特許出願公開第ＵＳ２０１５０１０５３７０号に開示された情報からいかなる触発も受けるべきではない。
【0031】
驚くべきことに、本発明の化合物は、ＴＬＲ７及びＴＬＲ８の優れた効力を維持しながら、ＴＬＲ９の効力を有意に改善した（ＥＲ－８８８２８６と比較して８倍超）。別の実施形態において、ｈＥＲＧ特性及び安全性比率（ｓａｆｅｔｙ ｒａｔｉｏ）は、ＵＳ２０１５０１０５３７０由来の参照化合物並びに本明細書で合成した参照化合物Ｒ１及びＲ２と比較して大いに改善された（表３を参照されたい）。式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物はまた、良好なｈＰＢＭＣ、細胞毒性、溶解度、ヒトミクロソーム安定性及びＳＤＰＫといった特性、並びに低いＣＹＰ阻害も示した。
合成
【表1】
合成
【0032】
本発明の化合物は、任意の従来の手段によって調製することができる。これらの化合物及び該化合物の出発材料を合成するのに適したプロセスは、以下のスキームにおいて及び実施例において提供されている。すべての置換基、特にＲ１～Ｒ６は、別段の記載がない限り、先に定義したとおりである。さらに、別段の明白な記述がない限り、すべての反応、反応条件、略語及び記号は、有機化学の当業者に周知の意味を有する。
【0033】
式（Ｉ）の化合物を調製するための一般的な合成経路を以下のスキーム１に示す。
スキーム１
式中、Ｘは、ハロゲンであり；ＬＧは、ＯＴｆ、ＯＴｓ、及びＯＭｓなどの脱離基であり；ＰＧは、Ｂｏｃ及びＣｂｚなどの保護基である。
スキーム１
【化12】
式中、Ｘは、ハロゲンであり；ＬＧは、ＯＴｆ、ＯＴｓ、及びＯＭｓなどの脱離基であり；ＰＧは、Ｂｏｃ及びＣｂｚなどの保護基である。
【0034】
式（ＩＩ）の化合物とＲ１－Ｘとのカップリングは、塩基、例えばＤＩＰＥＡ若しくはＫ２ＣＯ３の存在下、又はＢｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化条件下（参照：Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９８，３１，８０５－８１８；Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１６，１１６，１２５６４－１２６４９；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，２１９，１３１－２０９にあるトピック；及びそこで引用されている参考文献）で、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２などの触媒及びＣｓ２ＣＯ３などの塩基を用いて達成して、式（ＩＩＩ）の化合物を得ることができる。その後、式（ＩＩＩ）の化合物のヒドロキシ基を、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、Ｋ２ＣＯ３又は２，６－ジメチルピリジンなどの塩基性条件下で、ＯＴｆ、ＯＴｓ、又はＯＭｓなどの脱離基へと、Ｔｆ２Ｏ、ＴｓＣｌ又はＭｓＣｌを用いて転化する。式（Ｖ）の化合物の保護基は、高温又はＴＦＡなどの酸性条件下で、又はＰｄ／Ｃ ａｎｄ Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃなどの触媒を用いた水素化条件下で除去することができる。式（ＩＶ）の化合物を、Ｋ２ＣＯ３、ＤＩＰＥＡ及びＣｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下で式（ＶＩ）の化合物でさらに置換して、式（ＶＩＩ）の化合物を得る。式（ＶＩＩ）の化合物と（ＶＩＩＩ）とのカップリングは、Ｂｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化条件下（参照：Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９８，３１，８０５－８１８；Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１６，１１６，１２５６４－１２６４９；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，２１９，１３１－２０９にあるトピック；及びそこで引用されている参考文献）で、ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／ＢＩＮＡＰ及びＰｄ２（ｄｂａ）３／ＸａｎｔＰｈｏｓなどの触媒及びＣｓ２ＣＯ３又はｔ－ＢｕＯＮａなどの塩基を用いて達成して、式（Ｉ）の化合物を提供することができる。いくつかの実施形態では、アミン（ＶＩＩＩ）と式（ＶＩＩ）の化合物とのカップリングにより、（ＶＩＩＩ）に由来する保護基、例えばＢｏｃ又はＣｂｚを含有する生成物が生じる場合がある。この保護基を除去した後に、式（Ｉ）の最終化合物を得ることになる。
【0035】
本発明の化合物は、ジアステレオマー又は鏡像異性体の混合物として取得することができ、該ジアステレオマー又は鏡像異性体は、当技術分野で周知の方法、例えば、（キラル）ＨＰＬＣ又はＳＦＣによって分離することができる。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、対応するキラル出発物質を使用することによって上記スキームに従って得ることができる。
【0036】
本発明の化合物は、ジアステレオマー又は鏡像異性体の混合物として取得することができ、該ジアステレオマー又は鏡像異性体は、当技術分野で周知の方法、例えば、（キラル）ＨＰＬＣ又はＳＦＣによって分離することができる。
【0037】
本発明はまた、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物を調製するプロセスであって、以下の工程：
ａ）式（ＶＩＩ）の化合物
とアミンＨＲ３（ＶＩＩＩ）との、Ｂｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化による反応を含むプロセスを提供し、
式中、Ｘはハロゲンであり、Ｙ及びＡは、ＣＨ及びＮから独立して選択される。
ａ）式（ＶＩＩ）の化合物
【化13】
とアミンＨＲ３（ＶＩＩＩ）との、Ｂｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化による反応を含むプロセスを提供し、
式中、Ｘはハロゲンであり、Ｙ及びＡは、ＣＨ及びＮから独立して選択される。
【0038】
上記プロセスに従って、アキラル又はキラル出発物質を用いて製造される場合の式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物もまた、本発明の対象である。
適応症及び処置方法
適応症及び処置方法
【0039】
本発明は、ＴＬＲ７並びに／又はＴＬＲ８並びに／又はＴＬＲ９のアンタゴニストとして使用することができる化合物を提供し、該アンタゴニストは、ＴＬＲ７及び／若しくはＴＬＲ８及び／若しくはＴＬＲ９を経た経路の活性化、並びに全種類のサイトカイン及び全形態の自己抗体の産生を経て媒介される先天免疫応答及び適応免疫応答を含むがこれらに限定されない個々の下流の生物学的事象を阻害する。したがって、本発明の化合物は、形質細胞様樹状細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞、マクロファージ、単球、好中球、ケラチノサイト、上皮細胞を含むがこれらに限定されないＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８及び／又はＴＬＲ９を発現する全種類の細胞においてこのような受容体（複数可）を遮断するのに有用である。このようなものとして、該化合物は、全身性エリテマトーデス及びループス腎炎のための治療薬又は予防薬として使用することができる。
【0040】
本発明は、全身性エリテマトーデス及びループス腎炎の処置又は予防を必要とする患者における該処置又は予防のための方法を提供する。
【0041】
別の実施形態は、このような処置を必要とする哺乳動物における全身性エリテマトーデス及びループス腎炎を処置又は予防する方法を含み、該方法は、該哺乳動物に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ又は薬学的に許容され得る塩を投与することを含む。
【実施例】
【0042】
本発明は、以下の実施例を参照することによってより充分に理解される。しかしながら、本実施例は、本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。
略語
略語
【0043】
本発明は、以下の実施例を参照することによってより充分に理解される。しかしながら、本実施例は、本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。
【0044】
本明細書で使用される略語は、以下のとおりである：
ＡＣＮ：アセトニトリル
Ｂｏｃ２Ｏ：二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル
Ｔｆ２Ｏ：トリフルオロメタンスルホン酸無水物
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＤＩ 薬物間相互作用
ＤＩＰＥＡ ジエチルイソプロピルアミン
ＥＡ又はＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＦＡ：ギ酸
ＨＬＭ ヒト肝ミクロソーム
ｈｒ 時間
ｈｒｓ 時間
ＩＣ５０：５０％阻害濃度
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィ質量分析
ＬＹＳＡ 凍結乾燥溶解度アッセイ
ＭＳ：質量分析法
ＰＥ：石油エーテル
ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ：分取高速液体クロマトグラフィ
ｒｔ：室温
ＲＴ：保持時間
ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２：第２世代のクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィ
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ｖ／ｖ 体積比
一般的な実験条件
ＡＣＮ：アセトニトリル
Ｂｏｃ２Ｏ：二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル
Ｔｆ２Ｏ：トリフルオロメタンスルホン酸無水物
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＤＩ 薬物間相互作用
ＤＩＰＥＡ ジエチルイソプロピルアミン
ＥＡ又はＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＦＡ：ギ酸
ＨＬＭ ヒト肝ミクロソーム
ｈｒ 時間
ｈｒｓ 時間
ＩＣ５０：５０％阻害濃度
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィ質量分析
ＬＹＳＡ 凍結乾燥溶解度アッセイ
ＭＳ：質量分析法
ＰＥ：石油エーテル
ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ：分取高速液体クロマトグラフィ
ｒｔ：室温
ＲＴ：保持時間
ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２：第２世代のクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィ
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ｖ／ｖ 体積比
一般的な実験条件
【0045】
中間体及び最終化合物を、以下の機器のうちの１つを用いたフラッシュクロマトグラフィによって精製した：ｉ）Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１システム及びＱｕａｄ１２／２５Ｃａｒｔｒｉｄｇｅモジュール。ｉｉ）ＩＳＣＯコンビフラッシュクロマトグラフィ機。シリカゲルブランド及び細孔径：ｉ）ＫＰ－ＳＩＬ ６０Ａ、粒径：４０～６０μｍ；ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：シリカゲル：６３２３１－６７－４、粒径：４７～６０ミクロンのシリカゲル；ｉｉｉ）Ｑｉｎｇｄａｏ Ｈａｉｙａｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，ＬｔｄのＺＣＸ、細孔：２００－３００又は３００－４００。
【0046】
中間体及び最終化合物を、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ－Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ－Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ－Ｃ１８（１０μｍ、２５×１５０ｍｍ）又はＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－Ｃ１８（１０μｍ、２５×１５０ｍｍ）を用いる逆相カラム上での分取ＨＰＬＣによって精製した。Ｗａｔｅｒｓ ＡｕｔｏＰ精製システム（サンプル・マネージャ２７６７、ポンプ２５２５、検出器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ及びＵＶ２４８７、溶媒システム：アセトニトリル及び水中０．１％水酸化アンモニウム；アセトニトリル及び水中０．１％ＦＡ又はアセトニトリル及び水中０．１％ＴＦＡ）、又はＧｉｌｓｏｎ－２８１精製システム（ポンプ３２２、検出器：ＵＶ １５６、溶媒システム：アセトニトリル及び水中０．０５％水酸化アンモニウム；アセトニトリル及び水中０．２２５％ＦＡ；アセトニトリル及び水中０．０５％ＨＣｌ；アセトニトリル及び水中０．０７５％ＴＦＡ；又はアセトニトリル及び水）を使用して、逆相カラムでの分取ＨＰＬＣにより精製した。
【0047】
ＳＦＣキラル分離について、中間体を、キラルカラム（Ｄａｉｃｅｌ ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、ＡＳ（１０μｍ、３０×２５０ｍｍ）又はＡＤ（１０μｍ、３０×２５０ｍｍ）によって、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ Ｍｕｔｉｇｒａｍ ＩＩＩシステムＳＦＣ、Ｗａｔｅｒｓ ８０Ｑ分取ＳＦＣ又はＴｈａｒ８０分取ＳＦＣ、溶媒系：ＣＯ２及びＩＰＡ（ＩＰＡ中０．５％ＴＥＡ）又はＣＯ２及び（ＭｅＯＨ中、０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、背圧１００バール、検出ＵＶ＠２５４又は２２０ｎｍを使用して、分離した。
【0048】
化合物のＬＣ／ＭＳスペクトルは、ＬＣ／ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ（商標）Ａｌｌｉａｎｃｅ ２７９５－Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２０２０－Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ又はＡｇｉｌｅｎｔ Ａｌｌｉａｎｃｅ ６１１０－Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ）を用いて取得し、ＬＣ／ＭＳ条件は、以下のとおりとした（試行時間３分又は１．５分）。
酸性条件Ｉ：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡ、Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡ、
酸性条件ＩＩ：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．０３７５％ＴＦＡ、Ｂ：アセトニトリル中の０．０１８７５％ＴＦＡ、
塩基性条件Ｉ：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、Ｂ：アセトニトリル、
塩基性条件ＩＩ：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．０２５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、Ｂ：アセトニトリル、
中性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：アセトニトリル
質量スペクトル（ＭＳ）：概して、親質量を示すイオンのみが報告されており、別段の記載がない限り、引用される質量イオンは、正の質量イオン（ＭＨ）＋である。
酸性条件Ｉ：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡ、Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡ、
酸性条件ＩＩ：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．０３７５％ＴＦＡ、Ｂ：アセトニトリル中の０．０１８７５％ＴＦＡ、
塩基性条件Ｉ：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、Ｂ：アセトニトリル、
塩基性条件ＩＩ：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．０２５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、Ｂ：アセトニトリル、
中性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：アセトニトリル
質量スペクトル（ＭＳ）：概して、親質量を示すイオンのみが報告されており、別段の記載がない限り、引用される質量イオンは、正の質量イオン（ＭＨ）＋である。
【0049】
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚを使用して取得した。
【0050】
マイクロ波支援反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ Ｓｉｘｔｙマイクロ波合成装置において実施した。空気感受性試薬を包含する反応はすべて、アルゴン雰囲気下又は窒素雰囲気下で実施した。試薬は、特に明記しない限り、さらに精製することなく、商業的な供給元から受け取ったまま使用した。
【0051】
調製実施例
以下の例は、本発明の意味を説明するために企図されているが、決して、本発明の意味の範囲内での制限であるものではない。
以下の例は、本発明の意味を説明するために企図されているが、決して、本発明の意味の範囲内での制限であるものではない。
【0052】
中間体Ｅ
［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（７－シアノ－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート
表題化合物は、以下のスキームによって調製した。
［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（７－シアノ－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート
【化14】
表題化合物は、以下のスキームによって調製した。
【化15】
【0053】
工程１：４－クロロ－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル（化合物Ｅ１）の調製
アセトニトリル（５０ｍＬ）中、４－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル（ＣＡＳ：１２６８５２０－７４－６、ベンダー：Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ、６００ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳｅｌｅｃｔＦｌｕｏｒ（２．３９ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２４時間撹拌した後、この混合物を濃縮し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ及び鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物Ｅ１（４１９ｍｇ）を明黄色の粉末として得た。ＭＳ：計算値１９６（ＭＨ＋）、測定値１９６（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．１７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）。
アセトニトリル（５０ｍＬ）中、４－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル（ＣＡＳ：１２６８５２０－７４－６、ベンダー：Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ、６００ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳｅｌｅｃｔＦｌｕｏｒ（２．３９ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２４時間撹拌した後、この混合物を濃縮し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ及び鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物Ｅ１（４１９ｍｇ）を明黄色の粉末として得た。ＭＳ：計算値１９６（ＭＨ＋）、測定値１９６（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．１７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【0054】
工程２：３－フルオロ－４－［（２Ｒ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－メチル－モルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル（化合物Ｅ２）の調製
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の４－クロロ－３－フルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル（化合物Ｅ１、４１９ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、［（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチルモルホリン－２－イル］メタノール；２，２，２－トリフルオロ酢酸（化合物Ａ１、５２６ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２．７９ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。反応混合物を９０℃で２時間加熱した。冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通してフィルタにかけた。この濾液を濃縮して、褐色の油を得、これをシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物Ｅ２（３２５ｍｇ）を黄色の油として得た。ＭＳ：計算値２９１（ＭＨ＋）、測定値２９１（ＭＨ＋）。
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の４－クロロ－３－フルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル（化合物Ｅ１、４１９ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、［（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチルモルホリン－２－イル］メタノール；２，２，２－トリフルオロ酢酸（化合物Ａ１、５２６ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２．７９ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。反応混合物を９０℃で２時間加熱した。冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通してフィルタにかけた。この濾液を濃縮して、褐色の油を得、これをシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物Ｅ２（３２５ｍｇ）を黄色の油として得た。ＭＳ：計算値２９１（ＭＨ＋）、測定値２９１（ＭＨ＋）。
【0055】
工程３：［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（７－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｅ）の調製
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３－フルオロ－４－［（２Ｒ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－メチル－モルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル（化合物Ｅ２、３２５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で２，６－ジメチルピリジン（２４０ｍｇ、２５８μＬ、２．２４ｍｍｏｌ）及びＴｆ２Ｏ（４７４ｍｇ、２８４μＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間撹拌した後、この混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ及び鹹水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、中間体Ｅ（１８０ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４２３（ＭＨ＋）、測定値４２３（ＭＨ＋）。
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３－フルオロ－４－［（２Ｒ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－メチル－モルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル（化合物Ｅ２、３２５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で２，６－ジメチルピリジン（２４０ｍｇ、２５８μＬ、２．２４ｍｍｏｌ）及びＴｆ２Ｏ（４７４ｍｇ、２８４μＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間撹拌した後、この混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ及び鹹水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、中間体Ｅ（１８０ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４２３（ＭＨ＋）、測定値４２３（ＭＨ＋）。
【0056】
中間体Ｆ
［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（７－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート
４－クロロ－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル（化合物Ｅ１）の代わりに４－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル（ＣＡＳ：１２６８５２０－７４－６、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を使用することによって、中間体Ｅの調製と同様に、表題化合物を調製した。中間体Ｆ（１６６ｍｇ）をオフホワイト色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４０５（ＭＨ＋）、測定値４０５（ＭＨ＋）。
［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（７－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート
【化16】
４－クロロ－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル（化合物Ｅ１）の代わりに４－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル（ＣＡＳ：１２６８５２０－７４－６、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を使用することによって、中間体Ｅの調製と同様に、表題化合物を調製した。中間体Ｆ（１６６ｍｇ）をオフホワイト色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４０５（ＭＨ＋）、測定値４０５（ＭＨ＋）。
【0057】
中間体Ｌ
［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－シアノ－２－ジュウテリオ－５－キノリル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート
中間体Ｌは、以下のスキームに従って調製した。
［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－シアノ－２－ジュウテリオ－５－キノリル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート
【化17】
中間体Ｌは、以下のスキームに従って調製した。
【化18】
【0058】
工程１：Ｎ－（２－ブロモ－５－フルオロ－フェニル）－３，３－ジメトキシ－プロパンアミド（化合物Ｌ１）の調製
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－フルオロアニリン（ＣＡＳ：１００３－９９－２、ベンダー：ＴＣＩ、５０ｇ、２６３．１４ｍｍｏｌ）及びメチル３，３－ジメトキシプロピオネート（ＣＡＳ：７４２４－９１－１、ベンダー：Ａｃｃｅｌａ、４５ｍＬ、３１５．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のＮａＨＭＤＳ（１Ｍ、３９４ｍＬ、３９４．７２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。０℃で１０分間撹拌した後、混合物を１５℃まで加温し、１８時間撹拌した。１００ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌを添加することによって反応をクエンチさせ、約３００ｍＬに濃縮した。この溶液を５００ｍＬの水で希釈し、２００ｍＬのＥＡで３回抽出した。合わせた有機層を２００ｍＬの水で２回、及び１００ｍＬの鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物Ｌ１（１００ｇ）を褐色の油として得た。ＭＳ：計算値３２１（ＭＨ＋）、測定値３２１（ＭＨ＋）。
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－フルオロアニリン（ＣＡＳ：１００３－９９－２、ベンダー：ＴＣＩ、５０ｇ、２６３．１４ｍｍｏｌ）及びメチル３，３－ジメトキシプロピオネート（ＣＡＳ：７４２４－９１－１、ベンダー：Ａｃｃｅｌａ、４５ｍＬ、３１５．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のＮａＨＭＤＳ（１Ｍ、３９４ｍＬ、３９４．７２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。０℃で１０分間撹拌した後、混合物を１５℃まで加温し、１８時間撹拌した。１００ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌを添加することによって反応をクエンチさせ、約３００ｍＬに濃縮した。この溶液を５００ｍＬの水で希釈し、２００ｍＬのＥＡで３回抽出した。合わせた有機層を２００ｍＬの水で２回、及び１００ｍＬの鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物Ｌ１（１００ｇ）を褐色の油として得た。ＭＳ：計算値３２１（ＭＨ＋）、測定値３２１（ＭＨ＋）。
【0059】
工程２：８－ブロモ－５－フルオロ－１Ｈ－キノリン－２－オン（化合物Ｌ２）の調製
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中のＮ－（２－ブロモ－５－フルオロ－フェニル）－３，３－ジメトキシプロパンアミド（化合物Ｌ１、１００ｇ、２３８．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で濃硫酸（３００ｍＬ）に添加した。１５℃で２時間撹拌した後、この混合物を２０００ｍＬの氷水へと緩徐に注ぎ、黄色の沈殿物が現れた。混合物をフィルタにかけ、ウェットケーキを、５００ｍＬの水、２００ｍＬのイソプロピルアルコール及び３００ｍＬのＰＥで洗浄した。この固形物を真空乾燥させて、化合物Ｌ２（５０ｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ計算値２４２（ＭＨ＋）、測定値２４２（ＭＨ＋）。
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中のＮ－（２－ブロモ－５－フルオロ－フェニル）－３，３－ジメトキシプロパンアミド（化合物Ｌ１、１００ｇ、２３８．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で濃硫酸（３００ｍＬ）に添加した。１５℃で２時間撹拌した後、この混合物を２０００ｍＬの氷水へと緩徐に注ぎ、黄色の沈殿物が現れた。混合物をフィルタにかけ、ウェットケーキを、５００ｍＬの水、２００ｍＬのイソプロピルアルコール及び３００ｍＬのＰＥで洗浄した。この固形物を真空乾燥させて、化合物Ｌ２（５０ｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ計算値２４２（ＭＨ＋）、測定値２４２（ＭＨ＋）。
【0060】
工程３：５－フルオロ－２－オキソ－１Ｈ－キノリン－８－カルボニトリル（化合物Ｌ３）の調製
８－ブロモ－５－フルオロ－１Ｈ－キノリン－２－オン（化合物Ｌ２、５０ｇ、２０６．５８ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（４８．５０ｇ、４１３．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２４．２９ｇ、２１．０２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０００ｍＬ）の溶液を１２０℃で５時間撹拌した。冷却後、反応混合物を３００ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、２０００ｍＬの水で希釈し、５００ｍＬのＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を５００ｍＬの水で２回、２００ｍＬの鹹水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）によって精製して、化合物Ｌ３（２９ｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ計算値１８９（ＭＨ＋）、測定値１８９（ＭＨ＋）。
８－ブロモ－５－フルオロ－１Ｈ－キノリン－２－オン（化合物Ｌ２、５０ｇ、２０６．５８ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（４８．５０ｇ、４１３．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２４．２９ｇ、２１．０２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０００ｍＬ）の溶液を１２０℃で５時間撹拌した。冷却後、反応混合物を３００ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、２０００ｍＬの水で希釈し、５００ｍＬのＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を５００ｍＬの水で２回、２００ｍＬの鹹水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）によって精製して、化合物Ｌ３（２９ｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ計算値１８９（ＭＨ＋）、測定値１８９（ＭＨ＋）。
【0061】
工程４：（８－シアノ－５－フルオロ－２－キノリル）トリフルオロメタンスルホネート（化合物Ｌ４）の調製
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の５－フルオロ－２－オキソ－１Ｈ－キノリン－８－カルボニトリル（化合物Ｌ３、１７ｇ、９０．３５ｍｍｏｌ）、２，６－ジメチルピリジン（３８．７ｇ、３６１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で無水トリフルオロメタンスルホン酸（５１ｇ、１８１ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、この混合物を５００ｍＬの水で希釈し、２００ｍＬのＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を２００ｍＬの水で２回、１００ｍＬの鹹水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製して、化合物Ｌ４（２３ｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ計算値３２１（ＭＨ＋）、測定値３２１（ＭＨ＋）。
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の５－フルオロ－２－オキソ－１Ｈ－キノリン－８－カルボニトリル（化合物Ｌ３、１７ｇ、９０．３５ｍｍｏｌ）、２，６－ジメチルピリジン（３８．７ｇ、３６１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で無水トリフルオロメタンスルホン酸（５１ｇ、１８１ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、この混合物を５００ｍＬの水で希釈し、２００ｍＬのＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を２００ｍＬの水で２回、１００ｍＬの鹹水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製して、化合物Ｌ４（２３ｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ計算値３２１（ＭＨ＋）、測定値３２１（ＭＨ＋）。
【0062】
工程５：２－重水素－５－フルオロ－キノリン－８－カルボニトリル（化合物Ｌ５）の調製
ＴＨＦ（２３０ｍＬ）及び重水（１００ｍＬ）中の（８－シアノ－５－フルオロ－２－キノリル）トリフルオロメタンスルホネート（化合物Ｌ４、２３ｇ、７１．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１９．８ｇ、１．４４ｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０重量％、６ｇ）を添加した。この混合物を、重水素雰囲気下、４０℃で５時間撹拌した。次に、混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製して、化合物Ｌ５（１１．４ｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ計算値１７４（ＭＨ＋）、測定値１７４（ＭＨ＋）。
ＴＨＦ（２３０ｍＬ）及び重水（１００ｍＬ）中の（８－シアノ－５－フルオロ－２－キノリル）トリフルオロメタンスルホネート（化合物Ｌ４、２３ｇ、７１．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１９．８ｇ、１．４４ｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０重量％、６ｇ）を添加した。この混合物を、重水素雰囲気下、４０℃で５時間撹拌した。次に、混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製して、化合物Ｌ５（１１．４ｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ計算値１７４（ＭＨ＋）、測定値１７４（ＭＨ＋）。
【0063】
工程６：５－（（２Ｒ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－メチルモルホリノ）キノリン－８－カルボニトリル－２－ｄ（化合物Ｌ７）の調製
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の５－フルオロキノリン－８－カルボニトリル－２－ｄ（化合物Ｌ５、６１１ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）、（（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチルモルホリン－２－イル）メタノール塩酸塩（化合物Ｌ６、７１０ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１．３７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１６時間撹拌した。次に、溶液をＥＡで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥＡ／ＰＥ ２０％～８０％）で精製して、５－（（２Ｒ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－メチルモルホリノ）キノリン－８－カルボニトリル－２－ｄ（化合物Ｌ７、９９０ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値２８５（ＭＨ＋）、測定値２８５（ＭＨ＋）．
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の５－フルオロキノリン－８－カルボニトリル－２－ｄ（化合物Ｌ５、６１１ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）、（（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチルモルホリン－２－イル）メタノール塩酸塩（化合物Ｌ６、７１０ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１．３７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１６時間撹拌した。次に、溶液をＥＡで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥＡ／ＰＥ ２０％～８０％）で精製して、５－（（２Ｒ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－メチルモルホリノ）キノリン－８－カルボニトリル－２－ｄ（化合物Ｌ７、９９０ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値２８５（ＭＨ＋）、測定値２８５（ＭＨ＋）．
【0064】
工程７：（（２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－シアノキノリン－５－イル―２－ｄ）－６－メチルモルホリン－２－イル）メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｌ）の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の５－（（２Ｒ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－メチルモルホリノ）キノリン－８－カルボニトリル－２－ｄ（化合物Ｌ７、３ｇ）、及び２，６－ジメチルピリジン（３．３９ｇ、３．７７ｍｌ、３１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４．４７ｇ、２．６７ｍｌ、１５．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥＡ／ＰＥ ２０％～６０％）で精製して、（（２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－シアノキノリン－５－イル－２－ｄ）－６－メチルモルホリン－２－イル）メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｌ ４．０８７ｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４１７（ＭＨ＋）、測定値４１７（ＭＨ＋）。
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の５－（（２Ｒ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－メチルモルホリノ）キノリン－８－カルボニトリル－２－ｄ（化合物Ｌ７、３ｇ）、及び２，６－ジメチルピリジン（３．３９ｇ、３．７７ｍｌ、３１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４．４７ｇ、２．６７ｍｌ、１５．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥＡ／ＰＥ ２０％～６０％）で精製して、（（２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－シアノキノリン－５－イル－２－ｄ）－６－メチルモルホリン－２－イル）メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｌ ４．０８７ｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ：計算値４１７（ＭＨ＋）、測定値４１７（ＭＨ＋）。
【0065】
中間体Ｍ
［（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－４－（１－メチル－２－オキソ－１，８－ナフチリジン－４－イル）モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート
表題化合物を、中間体Ａの調製と類似して、５－ブロモキノリン－８－カルボニトリル（化合物Ａ２）の代わりに、４－ブロモ－１－メチル－１，８－ナフチリジン－２－オン（化合物Ｍ１）を使用することによって調製した。中間体Ｍ（１４０ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４２２（ＭＨ＋）、測定値４２２（ＭＨ＋）。
［（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－４－（１－メチル－２－オキソ－１，８－ナフチリジン－４－イル）モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート
【化19】
表題化合物を、中間体Ａの調製と類似して、５－ブロモキノリン－８－カルボニトリル（化合物Ａ２）の代わりに、４－ブロモ－１－メチル－１，８－ナフチリジン－２－オン（化合物Ｍ１）を使用することによって調製した。中間体Ｍ（１４０ｍｇ）を黄色の固体として取得した。ＭＳ：計算値４２２（ＭＨ＋）、測定値４２２（ＭＨ＋）。
【0066】
化合物Ｍ１は、以下のスキームに従って調製した。
４－ブロモ－１－メチル－１，８－ナフチリジン－２－オン（化合物Ｍ１）の調製
【化20】
４－ブロモ－１－メチル－１，８－ナフチリジン－２－オン（化合物Ｍ１）の調製
【0067】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、４－ブロモ－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（ＣＡＳ：７２２３５－３６－０、ベンダー：Ａｃｃｅｌａ、３７０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードメタン（２．３３ｇ、１６．４０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．０７ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。冷却した後、この反応物を氷水（３０ｍＬ）によってクエンチした。固形物を濾過によって回収し、粗化合物Ｍ１（４１９ｍｇ）を得、これを次の工程に直接使用した。ＭＳ計算値２３９（ＭＨ＋）、測定値２３９（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．７２（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝４．７，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）。
【0068】
実施例１
４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
表題化合物は、以下のスキームによって調製した。
４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
【化21】
表題化合物は、以下のスキームによって調製した。
【化22】
【0069】
工程１：６－ブロモスピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］（化合物１ｂ）
ｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモスピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－カルボキシレート
（化合物１ａ、ＣＡＳ：１３９８６０９－８０－７、Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ、２６０ｍｇ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮して白色油状物を得、これを精製せずに使用することができる。１８４ｍｇの６－ブロモスピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］（化合物１ｂ）を得た。ＭＳ計算値２４２（ＭＨ＋）、測定値２４２（ＭＨ＋）．。
ｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモスピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－カルボキシレート
（化合物１ａ、ＣＡＳ：１３９８６０９－８０－７、Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ、２６０ｍｇ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮して白色油状物を得、これを精製せずに使用することができる。１８４ｍｇの６－ブロモスピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］（化合物１ｂ）を得た。ＭＳ計算値２４２（ＭＨ＋）、測定値２４２（ＭＨ＋）．。
【0070】
工程２：４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［（６－ブロモスピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル）メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル（化合物１ｃ）
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の６－ブロモスピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］（化合物１ｂ、３５ｍｇ、１４６μｍｏｌ）及び［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（７－シアノ－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｅ、６２ｍｇ、１４６μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）の溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥＡ／ＰＥ ０％～１００％）によって精製して、４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［（６－ブロモスピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル）メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル（化合物１ｃ、５２ｍｇ）を黄色固体として得た。計算値５１３（ＭＨ＋）、測定値５１３（ＭＨ＋）。
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の６－ブロモスピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］（化合物１ｂ、３５ｍｇ、１４６μｍｏｌ）及び［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（７－シアノ－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｅ、６２ｍｇ、１４６μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）の溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥＡ／ＰＥ ０％～１００％）によって精製して、４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［（６－ブロモスピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル）メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル（化合物１ｃ、５２ｍｇ）を黄色固体として得た。計算値５１３（ＭＨ＋）、測定値５１３（ＭＨ＋）。
【0071】
工程３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［１’－［［（２Ｓ，６Ｒ）－４－（７－シアノ－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチル］スピロ［３Ｈ－イソベンゾフラン－１，３’－アゼチジン］－５－イル］－３－メチル－アゼチジン－３－イル］カルバメート（化合物１ｅ）
ジオキサン（１０ｍＬ）中の４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［（６－ブロモスピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル）メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル（化合物１ｃ、７４ｍｇ、１４４μｍｏｌ）の溶液に、ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（１１ｍｇ、１４．４μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチルアゼチジン－３－イル）カルバメート（化合物１ｄ、４０ｍｇ、２１７μｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１００ｍｇ、７２２μｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下、９０℃で一晩撹拌した。次いで、混合物をフィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを精製せずに次の工程で使用することができる（化合物１ｅ、８９ｍｇ）。ＭＳ：計算値６１８（ＭＨ＋）、測定値６１８（ＭＨ＋）。
ジオキサン（１０ｍＬ）中の４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［（６－ブロモスピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル）メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル（化合物１ｃ、７４ｍｇ、１４４μｍｏｌ）の溶液に、ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（１１ｍｇ、１４．４μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチルアゼチジン－３－イル）カルバメート（化合物１ｄ、４０ｍｇ、２１７μｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１００ｍｇ、７２２μｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下、９０℃で一晩撹拌した。次いで、混合物をフィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを精製せずに次の工程で使用することができる（化合物１ｅ、８９ｍｇ）。ＭＳ：計算値６１８（ＭＨ＋）、測定値６１８（ＭＨ＋）。
【0072】
工程４：４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル（実施例１）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［１’－［［（２Ｓ，６Ｒ）－４－（７－シアノ－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチル］スピロ［３Ｈ－イソベンゾフラン－１，３’－アゼチジン］－５－イル］－３－メチル－アゼチジン－３－イル］カルバメート（化合物１ｅ、８９ｍｇ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を０ ℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して実施例１（７ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ計算値５１８（ＭＨ＋）、測定値５１８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ７．９１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４２－６．５６（ｍ，２Ｈ），６．２９－６．３９（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．３５－４．５７（ｍ，３Ｈ），３．９８－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．９５（ｍ，５Ｈ），３．３６－３．６１（ｍ，４Ｈ），２．４９－２．８０（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．１８ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［１’－［［（２Ｓ，６Ｒ）－４－（７－シアノ－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチル］スピロ［３Ｈ－イソベンゾフラン－１，３’－アゼチジン］－５－イル］－３－メチル－アゼチジン－３－イル］カルバメート（化合物１ｅ、８９ｍｇ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を０ ℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して実施例１（７ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ計算値５１８（ＭＨ＋）、測定値５１８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ７．９１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４２－６．５６（ｍ，２Ｈ），６．２９－６．３９（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．３５－４．５７（ｍ，３Ｈ），３．９８－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．９５（ｍ，５Ｈ），３．３６－３．６１（ｍ，４Ｈ），２．４９－２．８０（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．１８ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【0073】
実施例２
３－フルオロ－４－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［６－（６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］モルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル
ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチルアゼチジン－３－イル）カルバメート（化合物１ｄ）の代わりに２－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタンを使用することによって、表題化合物を実施例１の調製と同様に調製した。実施例２（２６ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値５４４（ＭＨ＋）、測定値５４４（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ８．０１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，５Ｈ），４．２５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０－４．２（ｍ，６Ｈ），３．９－４．０（ｍ，１Ｈ），３．５－３．７（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．７－２．８（ｍ，１Ｈ），２．６－２．７（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
３－フルオロ－４－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［６－（６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］モルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル
【化23】
ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチルアゼチジン－３－イル）カルバメート（化合物１ｄ）の代わりに２－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタンを使用することによって、表題化合物を実施例１の調製と同様に調製した。実施例２（２６ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値５４４（ＭＨ＋）、測定値５４４（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ８．０１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，５Ｈ），４．２５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０－４．２（ｍ，６Ｈ），３．９－４．０（ｍ，１Ｈ），３．５－３．７（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．７－２．８（ｍ，１Ｈ），２．６－２．７（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【0074】
実施例３
３－フルオロ－４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－［［（３Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－３－イル］アミノ］スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－３－アミノ－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ：１１７４０２０－３０－４、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）をｔｅｒｔ－ブチル（３－メチルアゼチジン－３－イル）カルバメート（化合物１ｄ）の代わりに用いて、実施例１の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例３（１９ｍｇ）を淡褐色固体として得た。ＭＳ：計算値５３６（ＭＨ＋）、測定値５３６（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ８．００（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２－５．４（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．４－４．６（ｍ，４Ｈ），４．１－４．２（ｍ，１Ｈ），３．９－４．０（ｍ，１Ｈ），３．７－３．８（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，６Ｈ），３．２１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
３－フルオロ－４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－［［（３Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－３－イル］アミノ］スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
【化24】
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－３－アミノ－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ：１１７４０２０－３０－４、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）をｔｅｒｔ－ブチル（３－メチルアゼチジン－３－イル）カルバメート（化合物１ｄ）の代わりに用いて、実施例１の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例３（１９ｍｇ）を淡褐色固体として得た。ＭＳ：計算値５３６（ＭＨ＋）、測定値５３６（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ８．００（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２－５．４（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．４－４．６（ｍ，４Ｈ），４．１－４．２（ｍ，１Ｈ），３．９－４．０（ｍ，１Ｈ），３．７－３．８（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，６Ｈ），３．２１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【0075】
実施例４
３－フルオロ－４－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［６－（５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］モルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル
ｔｅｒｔ－ブチル２－オキサ－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボキシレート（ＣＡＳ：１３６７７７７－１２－５、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）をｔｅｒｔ－ブチル（３－メチルアゼチジン－３－イル）カルバメート（化合物１ｄ）の代わりに使用することによって、実施例１の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例４（３３ｍｇ）を淡褐色固体として得た。ＭＳ：計算値５６０（ＭＨ＋）、測定値５６０（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ８．０１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．６－４．８（ｍ，１Ｈ），４．４－４．６（ｍ，３Ｈ），４．１－４．２（ｍ，１Ｈ），４．０－４．１（ｍ，２Ｈ），３．９－４．０（ｍ，３Ｈ），３．８－３．８（ｍ，２Ｈ），３．５－３．７（ｍ，４Ｈ），３．５－３．５（ｍ，２Ｈ），３．２－３．３（ｍ，２Ｈ），２．６－２．８（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
３－フルオロ－４－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［６－（５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］モルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル
【化25】
ｔｅｒｔ－ブチル２－オキサ－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボキシレート（ＣＡＳ：１３６７７７７－１２－５、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）をｔｅｒｔ－ブチル（３－メチルアゼチジン－３－イル）カルバメート（化合物１ｄ）の代わりに使用することによって、実施例１の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例４（３３ｍｇ）を淡褐色固体として得た。ＭＳ：計算値５６０（ＭＨ＋）、測定値５６０（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ８．０１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．６－４．８（ｍ，１Ｈ），４．４－４．６（ｍ，３Ｈ），４．１－４．２（ｍ，１Ｈ），４．０－４．１（ｍ，２Ｈ），３．９－４．０（ｍ，３Ｈ），３．８－３．８（ｍ，２Ｈ），３．５－３．７（ｍ，４Ｈ），３．５－３．５（ｍ，２Ｈ），３．２－３．３（ｍ，２Ｈ），２．６－２．８（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【0076】
実施例５
４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－［（３Ｓ）－３－アミノ－３－メチル－ピロリジン－１－イル］スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチルピロリジン－３－イル）カルバメート（ＣＡＳ：９２７６５２－０４－８、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）をｔｅｒｔ－ブチル（３－メチルアゼチジン－３－イル）カルバメート（化合物１ｄ）の代わりに用いて、実施例１の調製と同様にして表題化合物を調製した。実施例５（１３ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：計算値５３２（ＭＨ＋）、測定値５３２（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ ７．８９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝３．４，８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），３．７－３．８（ｍ，２Ｈ），３．５－３．６（ｍ，５Ｈ），３．４－３．４（ｍ，２Ｈ），３．２－３．３（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｓ，２Ｈ），２．５－２．７（ｍ，４Ｈ），１．８－１．９（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－［（３Ｓ）－３－アミノ－３－メチル－ピロリジン－１－イル］スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル
【化26】
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチルピロリジン－３－イル）カルバメート（ＣＡＳ：９２７６５２－０４－８、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）をｔｅｒｔ－ブチル（３－メチルアゼチジン－３－イル）カルバメート（化合物１ｄ）の代わりに用いて、実施例１の調製と同様にして表題化合物を調製した。実施例５（１３ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：計算値５３２（ＭＨ＋）、測定値５３２（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ ７．８９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝３．４，８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），３．７－３．８（ｍ，２Ｈ），３．５－３．６（ｍ，５Ｈ），３．４－３．４（ｍ，２Ｈ），３．２－３．３（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｓ，２Ｈ），２．５－２．７（ｍ，４Ｈ），１．８－１．９（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【0077】
実施例６
３－フルオロ－４－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［（６－ピペラジン－１－イルスピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル）メチル］モルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル
ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートをｔｅｒｔ－ブチル（３－メチルアゼチジン－３－イル）カルバメート（化合物１ｄ）の代わりに使用することによって、実施例１の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例６（３３ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値５１８（ＭＨ＋）、測定値５１８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ ８．０１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９－７．０（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．５－４．５（ｍ，２Ｈ），４．１－４．２（ｍ，１Ｈ），３．９－４．０（ｍ，１Ｈ），３．５－３．６（ｍ，４Ｈ），３．４－３．５（ｍ，５Ｈ），３．４－３．４（ｍ，５Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６－２．７（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
３－フルオロ－４－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［（６－ピペラジン－１－イルスピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル）メチル］モルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル
【化27】
ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートをｔｅｒｔ－ブチル（３－メチルアゼチジン－３－イル）カルバメート（化合物１ｄ）の代わりに使用することによって、実施例１の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例６（３３ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値５１８（ＭＨ＋）、測定値５１８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ ８．０１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９－７．０（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．５－４．５（ｍ，２Ｈ），４．１－４．２（ｍ，１Ｈ），３．９－４．０（ｍ，１Ｈ），３．５－３．６（ｍ，４Ｈ），３．４－３．５（ｍ，５Ｈ），３．４－３．４（ｍ，５Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６－２．７（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【0078】
実施例７
４－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［６－（５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］モルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル
［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（７－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｆ）及びｔｅｒｔ－ブチル２－オキサ－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボキシレート（ＣＡＳ：１３６７７７７－１２－５、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（７－シアノ－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｅ）及びｔｅｒｔ－ブチル（３－メチルアゼチジン－３－イル）カルバメート（化合物１ｄ）の代わりに使用することによって、実施例１の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例７（７ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：計算値５４２（ＭＨ＋）、測定値５４２（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ７．９３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４－７．４（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８－３．８（ｍ，４Ｈ），３．６－３．６（ｍ，６Ｈ），３．５－３．６（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，２Ｈ），２．７－２．７（ｍ，４Ｈ），２．５－２．６（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
４－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［６－（５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］モルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル
【化28】
［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（７－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｆ）及びｔｅｒｔ－ブチル２－オキサ－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボキシレート（ＣＡＳ：１３６７７７７－１２－５、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（７－シアノ－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｅ）及びｔｅｒｔ－ブチル（３－メチルアゼチジン－３－イル）カルバメート（化合物１ｄ）の代わりに使用することによって、実施例１の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例７（７ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：計算値５４２（ＭＨ＋）、測定値５４２（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ７．９３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４－７．４（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８－３．８（ｍ，４Ｈ），３．６－３．６（ｍ，６Ｈ），３．５－３．６（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，２Ｈ），２．７－２．７（ｍ，４Ｈ），２．５－２．６（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【0079】
実施例８
４－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［６－（６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］モルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル
表題化合物は、実施例１の調製と同様に、［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（７－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｆ）及び２－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタンを、
［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（７－シアノ－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｅ）及びｔｅｒｔ－ブチル（３－メチルアゼチジン－３－イル）カルバメート（化合物１ｄ）を用いることにより調製された。実施例８（２５ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：計算値５２６（ＭＨ＋）、測定値５２６（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ８．０２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．８－３．９（ｍ，７Ｈ），３．７３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６－３．７（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｓ，４Ｈ），２．７－２．８（ｍ，３Ｈ），２．６－２．７（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
４－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［６－（６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］モルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル
【化29】
表題化合物は、実施例１の調製と同様に、［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（７－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｆ）及び２－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタンを、
［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（７－シアノ－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｅ）及びｔｅｒｔ－ブチル（３－メチルアゼチジン－３－イル）カルバメート（化合物１ｄ）を用いることにより調製された。実施例８（２５ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：計算値５２６（ＭＨ＋）、測定値５２６（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ８．０２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．８－３．９（ｍ，７Ｈ），３．７３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６－３．７（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｓ，４Ｈ），２．７－２．８（ｍ，３Ｈ），２．６－２．７（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【0080】
実施例９
４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－（３－アミノアゼチジン－１－イル）スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル
表題化合物を、実施例１の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチルアゼチジン－３－イル）カルバメート（化合物１ｄ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチルアゼチジン－３－イルカルバメート（ＣＡＳ：９１１８８－１３－５、ベンダー：ＢｅＰｈａｒｍ）によって調製した。実施例９（７ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：計算値５０４（ＭＨ＋）、測定値５０４（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ８．０１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５－６．６（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．１－４．３（ｍ，４Ｈ），３．９－４．０（ｍ，３Ｈ），３．７－３．８（ｍ，１Ｈ），３．５－３．７（ｍ，４Ｈ），３．４－３．５（ｍ，１Ｈ），２．６－２．８（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｓ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－（３－アミノアゼチジン－１－イル）スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル
【化30】
表題化合物を、実施例１の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチルアゼチジン－３－イル）カルバメート（化合物１ｄ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチルアゼチジン－３－イルカルバメート（ＣＡＳ：９１１８８－１３－５、ベンダー：ＢｅＰｈａｒｍ）によって調製した。実施例９（７ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：計算値５０４（ＭＨ＋）、測定値５０４（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ８．０１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５－６．６（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．１－４．３（ｍ，４Ｈ），３．９－４．０（ｍ，３Ｈ），３．７－３．８（ｍ，１Ｈ），３．５－３．７（ｍ，４Ｈ），３．４－３．５（ｍ，１Ｈ），２．６－２．８（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｓ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【0081】
実施例１０
４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－ヒドロキシ－ピロリジン－１－イル］スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル
表題化合物を、実施例１の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチルアゼチジン－３－イル）カルバメート（化合物１ｄ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－３－イル）カルバメートハイドロクロライド（ＣＡＳ：１８２０５７５－７０－９、ベンダー：ＢｅＰｈａｒｍ）によって調製した。実施例１０（８ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：計算値５３４（ＭＨ＋）、測定値５３４（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ８．０１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５－７．６（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７－６．８（ｍ，１Ｈ），６．５－６．６（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４－４．６（ｍ，４Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１－４．２（ｍ，２Ｈ），３．９－４．０（ｍ，２Ｈ），３．７－３．８（ｍ，２Ｈ），３．５－３．７（ｍ，４Ｈ），３．４－３．５（ｍ，２Ｈ），２．７－２．８（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－ヒドロキシ－ピロリジン－１－イル］スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル
【化31】
表題化合物を、実施例１の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチルアゼチジン－３－イル）カルバメート（化合物１ｄ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－３－イル）カルバメートハイドロクロライド（ＣＡＳ：１８２０５７５－７０－９、ベンダー：ＢｅＰｈａｒｍ）によって調製した。実施例１０（８ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：計算値５３４（ＭＨ＋）、測定値５３４（ＭＨ＋）．１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ８．０１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５－７．６（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７－６．８（ｍ，１Ｈ），６．５－６．６（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４－４．６（ｍ，４Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１－４．２（ｍ，２Ｈ），３．９－４．０（ｍ，２Ｈ），３．７－３．８（ｍ，２Ｈ），３．５－３．７（ｍ，４Ｈ），３．４－３．５（ｍ，２Ｈ），２．７－２．８（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【0082】
実施例１１
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（７－シアノ－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｅ）の代わりに［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－シアノ－２－ジュウテリオ－５－キノリル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｌ）を用いて、実施例１の調製と同様にして表題化合物を調製した。実施例１１（１３ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値５１２（ＭＨ＋）、測定値５１２（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．６６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．２１－４．６８（ｍ，５Ｈ），４．０７－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．８６－４．０１（ｍ，４Ｈ），３．３７－３．５８（ｍ，４Ｈ），２．６４－２．９１（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
【化32】
［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（７－シアノ－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｅ）の代わりに［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－シアノ－２－ジュウテリオ－５－キノリル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｌ）を用いて、実施例１の調製と同様にして表題化合物を調製した。実施例１１（１３ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値５１２（ＭＨ＋）、測定値５１２（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．６６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．２１－４．６８（ｍ，５Ｈ），４．０７－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．８６－４．０１（ｍ，４Ｈ），３．３７－３．５８（ｍ，４Ｈ），２．６４－２．９１（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【0083】
実施例１２
４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル
表題化合物を、実施例１の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチルアゼチジン－３－イル）カルバメート（化合物１ｄ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートオキサレート（ＣＡＳ：１０４１０２６－７１－４、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）によって調製した。実施例１２（１８ｍｇ）を淡褐色固体として得た。ＭＳ：計算値５３０（ＭＨ＋）、測定値５３０（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ８．０１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．４－４．６（ｍ，４Ｈ），４．３０（ｓ，４Ｈ），４．１－４．２（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，４Ｈ），３．９－４．０（ｍ，１Ｈ），３．５－３．６（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６－２．７（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル
【化33】
表題化合物を、実施例１の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチルアゼチジン－３－イル）カルバメート（化合物１ｄ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートオキサレート（ＣＡＳ：１０４１０２６－７１－４、ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）によって調製した。実施例１２（１８ｍｇ）を淡褐色固体として得た。ＭＳ：計算値５３０（ＭＨ＋）、測定値５３０（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ８．０１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．４－４．６（ｍ，４Ｈ），４．３０（ｓ，４Ｈ），４．１－４．２（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，４Ｈ），３．９－４．０（ｍ，１Ｈ），３．５－３．６（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６－２．７（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【0084】
実施例１３
４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－（３－アミノアゼチジン－１－イル）スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－１－メチル－１，８－ナフチリジン－２－オン
ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチルアゼチジン－３－イル）カルバマート（化合物１ｄ）及び［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（７－シアノ－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｅ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－（アゼチジン－３－イル）カルバマート及び［（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－４－（１－メチル－２－オキソ－１，８－ナフチリジン－４－イル）モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｍ）を使用することによって、表題化合物を実施例１の調製と同様に調製した。実施例１３（４ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値５０３（ＭＨ＋）、測定値５０３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８０－４．００（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，３Ｈ），３．４５－３．５１（ｍ，３Ｈ），３．１１－３．２３（ｍ，５Ｈ），２．４８－２．８２（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－（３－アミノアゼチジン－１－イル）スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－１－メチル－１，８－ナフチリジン－２－オン
【化34】
ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチルアゼチジン－３－イル）カルバマート（化合物１ｄ）及び［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（７－シアノ－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｅ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－（アゼチジン－３－イル）カルバマート及び［（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－４－（１－メチル－２－オキソ－１，８－ナフチリジン－４－イル）モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｍ）を使用することによって、表題化合物を実施例１の調製と同様に調製した。実施例１３（４ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値５０３（ＭＨ＋）、測定値５０３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８０－４．００（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，３Ｈ），３．４５－３．５１（ｍ，３Ｈ），３．１１－３．２３（ｍ，５Ｈ），２．４８－２．８２（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【0085】
実施例１４
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－（３－アミノアゼチジン－１－イル）スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチルアゼチジン－３－イル）カルバマート（化合物１ｄ）及び［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（７－シアノ－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｅ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－（アゼチジン－３－イル）カルバメート及び［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－シアノ－２－ジュウテリオ－５－キノリル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｌ）を使用することによって、表題化合物を実施例１の調製と同様に調製した。実施例１４（１９ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４９８（ＭＨ＋）、測定値４９８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．４３－４．７０（ｍ，３Ｈ），４．０８（ｍ，５Ｈ），３．８４－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．７２（ｍ，５Ｈ），２．６２－２．９１（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－（３－アミノアゼチジン－１－イル）スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
【化35】
ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチルアゼチジン－３－イル）カルバマート（化合物１ｄ）及び［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（７－シアノ－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｅ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－（アゼチジン－３－イル）カルバメート及び［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－シアノ－２－ジュウテリオ－５－キノリル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｌ）を使用することによって、表題化合物を実施例１の調製と同様に調製した。実施例１４（１９ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４９８（ＭＨ＋）、測定値４９８（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．４３－４．７０（ｍ，３Ｈ），４．０８（ｍ，５Ｈ），３．８４－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．７２（ｍ，５Ｈ），２．６２－２．９１（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【0086】
実施例１５
２－ジュウテリオ－５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［６－（５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル
ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチルアゼチジン－３－イル）カルバマート（化合物１ｄ）及び［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（７－シアノ－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｅ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボキシレート及び［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－シアノ－２－ジュウテリオ－５－キノリル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｌ）を使用することによって、表題化合物を実施例１の調製と同様に調製した。実施例１５（９ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値５５４（ＭＨ＋）、測定値５５４（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．５５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），３．８８－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４８－３．７５（ｍ，８Ｈ），３．２７－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，２Ｈ），２．７１－２．８４（ｍ，４Ｈ），２．４８－２．７２（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
２－ジュウテリオ－５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［６－（５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル
【化36】
ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチルアゼチジン－３－イル）カルバマート（化合物１ｄ）及び［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（７－シアノ－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｅ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－カルボキシレート及び［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－シアノ－２－ジュウテリオ－５－キノリル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｌ）を使用することによって、表題化合物を実施例１の調製と同様に調製した。実施例１５（９ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値５５４（ＭＨ＋）、測定値５５４（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．５５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），３．８８－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４８－３．７５（ｍ，８Ｈ），３．２７－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，２Ｈ），２．７１－２．８４（ｍ，４Ｈ），２．４８－２．７２（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【0087】
実施例１６
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
【化37】
【0088】
ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチルアゼチジン－３－イル）カルバマート（化合物１ｄ）及び［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（７－シアノ－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｅ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシピロリジン－３－イル］カルバメート（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ，ＰＢＺ４７２８，ＣＡＳ：１９３２０６６－５２－８）及び［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－シアノ－２－ジュウテリオ－５－キノリル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｌ）を使用することによって、表題化合物を実施例１の調製と同様に調製した。実施例１６（９ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値５４２（ＭＨ＋）、測定値５４２（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），３．８８－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．６８（ｍ，５Ｈ），３．３７－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．２４－３．３５（ｍ，４Ｈ），３．０２－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．８２（ｍ，４Ｈ），１．１５ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【0089】
実施例１７
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－［（４ａＲ，７ａＲ）－３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル］スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチルアゼチジン－３－イル）カルバマート（化合物１ｄ）及び［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（７－シアノ－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｅ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル（４ａＲ，７ａＲ）－３，４ａ，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４－カルボキシレート（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ，ＰＢＸＡ８１２３，ＣＡＳ：１９３２３３７－６８－２）及び［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－シアノ－２－ジュウテリオ－５－キノリル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｌ）を使用することによって、表題化合物を実施例１の調製と同様に調製した。実施例１７（９ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値５５４（ＭＨ＋）、測定値５５４（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），３．８２－４．０７（ｍ，３Ｈ），３．６２－３．８０（ｍ，５Ｈ），３．２６－３．５９（ｍ，６Ｈ），２．８２－３．１２（ｍ，６Ｈ），２．５０－２．７６（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－［（４ａＲ，７ａＲ）－３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル］スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
【化38】
ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチルアゼチジン－３－イル）カルバマート（化合物１ｄ）及び［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（７－シアノ－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｅ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル（４ａＲ，７ａＲ）－３，４ａ，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４－カルボキシレート（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ，ＰＢＸＡ８１２３，ＣＡＳ：１９３２３３７－６８－２）及び［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－シアノ－２－ジュウテリオ－５－キノリル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｌ）を使用することによって、表題化合物を実施例１の調製と同様に調製した。実施例１７（９ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値５５４（ＭＨ＋）、測定値５５４（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），３．８２－４．０７（ｍ，３Ｈ），３．６２－３．８０（ｍ，５Ｈ），３．２６－３．５９（ｍ，６Ｈ），２．８２－３．１２（ｍ，６Ｈ），２．５０－２．７６（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【0090】
実施例１８
２－ジュウテリオ－５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［（６－ピペラシリン－１－イルスピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル）メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル
ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチルアゼチジン－３－イル）カルバマート（化合物１ｄ）及び［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（７－シアノ－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｅ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート及び［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－シアノ－２－ジュウテリオ－５－キノリル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｌ）を使用することによって、表題化合物を実施例１の調製と同様に調製した。実施例１８（２ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値５１２（ＭＨ＋）、測定値５１２（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），３．８６－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｍ，４Ｈ），３．２８－３．４４（ｍ，６Ｈ），３．０８－３．１７（ｍ，４Ｈ），２．５１－２．８０（ｍ，４Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
２－ジュウテリオ－５－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［（６－ピペラシリン－１－イルスピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル）メチル］モルホリン－４－イル］キノリン－８－カルボニトリル
【化39】
ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチルアゼチジン－３－イル）カルバマート（化合物１ｄ）及び［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（７－シアノ－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｅ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート及び［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－シアノ－２－ジュウテリオ－５－キノリル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｌ）を使用することによって、表題化合物を実施例１の調製と同様に調製した。実施例１８（２ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値５１２（ＭＨ＋）、測定値５１２（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），３．８６－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｍ，４Ｈ），３．２８－３．４４（ｍ，６Ｈ），３．０８－３．１７（ｍ，４Ｈ），２．５１－２．８０（ｍ，４Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【0091】
実施例１９
４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－（３－アミノアゼチジン－１－イル）スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル
［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（７－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｆ）及びｔｅｒｔ－ブチルアゼチジン－３－イルカルバメート（ＣＡＳ：９１１８８－１３－５，ベンダー：ＢｅＰｈａｒｍ）を［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（７－シアノ－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｅ）及びｔｅｒｔ－ブチル（３－メチルアゼチジン－３－イル）カルバメート（化合物１ｄ）の代わりに使用することによって、実施例１の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例１９（１２ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４８６（ＭＨ＋）、測定値４８６（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ８．０２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝６．０，８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｂｒ ｓ，３Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９－３．９（ｍ，３Ｈ），３．７３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６－３．７（ｍ，３Ｈ），３．５－３．５（ｍ，２Ｈ），２．７－２．８（ｍ，２Ｈ），２．６－２．７（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－（３－アミノアゼチジン－１－イル）スピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル
【化40】
［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（７－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｆ）及びｔｅｒｔ－ブチルアゼチジン－３－イルカルバメート（ＣＡＳ：９１１８８－１３－５，ベンダー：ＢｅＰｈａｒｍ）を［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（７－シアノ－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｅ）及びｔｅｒｔ－ブチル（３－メチルアゼチジン－３－イル）カルバメート（化合物１ｄ）の代わりに使用することによって、実施例１の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例１９（１２ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４８６（ＭＨ＋）、測定値４８６（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ８．０２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝６．０，８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｂｒ ｓ，３Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９－３．９（ｍ，３Ｈ），３．７３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６－３．７（ｍ，３Ｈ），３．５－３．５（ｍ，２Ｈ），２．７－２．８（ｍ，２Ｈ），２．６－２．７（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【0092】
実施例２０
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［３－（３－アミノアゼチジン－１－イル）スピロ［５Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピリジン－７，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチルアゼチジン－３－イル）カルバメート（化合物 １ｄ）及びｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモスピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－カルボキシレート（化合物１ａ）及び［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（７－シアノ－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｅ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－（アゼチジン－３－イル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモスピロ［５Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピリジン－７，３’－アゼチジン］－１’－カルボキシレート（ＣＡＳ：１５７５８３６－５９－７，カタログ番号：ＰＢＵ１９６７、ベンダー：Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ）及び［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－シアノ－２－ジュウテリオ－５－キノリル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｌ）を使用することによって、実施例１の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例２０（３ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４９９（ＭＨ＋）、測定値４９９（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９１－４．１２（ｍ，３Ｈ），３．６７－３．８２（ｍ，４Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３５－３．５０（ｍ，５Ｈ），２．５５－２．９２（ｍ，４Ｈ）．
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［３－（３－アミノアゼチジン－１－イル）スピロ［５Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピリジン－７，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
【化41】
ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチルアゼチジン－３－イル）カルバメート（化合物 １ｄ）及びｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモスピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－カルボキシレート（化合物１ａ）及び［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（７－シアノ－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｅ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－（アゼチジン－３－イル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモスピロ［５Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピリジン－７，３’－アゼチジン］－１’－カルボキシレート（ＣＡＳ：１５７５８３６－５９－７，カタログ番号：ＰＢＵ１９６７、ベンダー：Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ）及び［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－シアノ－２－ジュウテリオ－５－キノリル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｌ）を使用することによって、実施例１の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例２０（３ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４９９（ＭＨ＋）、測定値４９９（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９１－４．１２（ｍ，３Ｈ），３．６７－３．８２（ｍ，４Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３５－３．５０（ｍ，５Ｈ），２．５５－２．９２（ｍ，４Ｈ）．
【0093】
実施例２１
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［３－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）スピロ［５Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピリジン－７，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
ｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモスピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－カルボキシレート（化合物１ａ）及び［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（７－シアノ－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｅ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモスピロ［５Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピリジン－７，３’－アゼチジン］－１’－カルボキシレート及び［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－シアノ－２－ジュウテリオ－５－キノリル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｌ）を使用することによって、表題化合物を実施例１の調製と同様に調製した。実施例２１（１０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値５１３（ＭＨ＋）、測定値５１３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），３．９５－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．８０（ｍ，６Ｈ），３．３６－３．５２（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．９３（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［３－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）スピロ［５Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピリジン－７，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
【化42】
ｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモスピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－カルボキシレート（化合物１ａ）及び［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（７－シアノ－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｅ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモスピロ［５Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピリジン－７，３’－アゼチジン］－１’－カルボキシレート及び［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－シアノ－２－ジュウテリオ－５－キノリル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｌ）を使用することによって、表題化合物を実施例１の調製と同様に調製した。実施例２１（１０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値５１３（ＭＨ＋）、測定値５１３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），３．９５－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．８０（ｍ，６Ｈ），３．３６－３．５２（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．９３（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【0094】
実施例２２
３－フルオロ－４－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－（６－メチル－２，６－ジアザスピロ ３．３］ヘプタン－２－イル）スピロ［５Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピリジン－７，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］モルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル
ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチルアゼチジン－３－イル）カルバメート（化合物１ｄ）及びｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモスピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－カルボキシレート（化合物１ａ）の代わりに２－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン及びｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモスピロ［５Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピリジン－７，３’－アゼチジン］－１’－カルボキシレートを使用することによって、実施例１の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例２２（１５ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値５４５（ＭＨ＋）、測定値５４５（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．３１－４．６１（ｍ，６Ｈ），４．００－４．２３（ｍ，７Ｈ），３．７９－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．６７（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．７４（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
３－フルオロ－４－［（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［［３－（６－メチル－２，６－ジアザスピロ ３．３］ヘプタン－２－イル）スピロ［５Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピリジン－７，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］モルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル
【化43】
ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチルアゼチジン－３－イル）カルバメート（化合物１ｄ）及びｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモスピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－カルボキシレート（化合物１ａ）の代わりに２－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン及びｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモスピロ［５Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピリジン－７，３’－アゼチジン］－１’－カルボキシレートを使用することによって、実施例１の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例２２（１５ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値５４５（ＭＨ＋）、測定値５４５（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．３１－４．６１（ｍ，６Ｈ），４．００－４．２３（ｍ，７Ｈ），３．７９－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．６７（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．７４（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【0095】
実施例２３
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）スピロ［１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピリジン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
表題化合物を、実施例１の調製と同様に、
［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（７－シアノ－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｅ）及びｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモスピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－カルボキシレート（化合物１ａ）の代わりに、［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－シアノ－２－ジュウテリオ－５－キノリル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｌ）及びｔｅｒｔ－スピロ［アゼチジン－３，３’（１’Ｈ）－フロ［３，４－ｃ］ピリジン］－１－カルボン酸，６’－クロロ－，１，１－ジメチルエチルエステル（ＣＡＳ：１５７５８３６－９５－１，ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用いることによって調製した。実施例２３（３８ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：計算値５１３（ＭＨ＋）、測定値５１３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ８．６３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７－６．８（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４－４．４（ｍ，２Ｈ），４．３－４．４（ｍ，３Ｈ），４．１－４．２（ｍ，１Ｈ），３．６－３．７（ｍ，１Ｈ），３．５－３．６（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）スピロ［１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピリジン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
【化44】
表題化合物を、実施例１の調製と同様に、
［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（７－シアノ－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｅ）及びｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモスピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－カルボキシレート（化合物１ａ）の代わりに、［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－シアノ－２－ジュウテリオ－５－キノリル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｌ）及びｔｅｒｔ－スピロ［アゼチジン－３，３’（１’Ｈ）－フロ［３，４－ｃ］ピリジン］－１－カルボン酸，６’－クロロ－，１，１－ジメチルエチルエステル（ＣＡＳ：１５７５８３６－９５－１，ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用いることによって調製した。実施例２３（３８ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：計算値５１３（ＭＨ＋）、測定値５１３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ８．６３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７－６．８（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４－４．４（ｍ，２Ｈ），４．３－４．４（ｍ，３Ｈ），４．１－４．２（ｍ，１Ｈ），３．６－３．７（ｍ，１Ｈ），３．５－３．６（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【0096】
実施例２４
４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）スピロ［１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピリジン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル
表題化合物を、実施例１の調製と同様に、
ｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモスピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－カルボキシレート（化合物１ａ）の代わりにｔｅｒｔ－スピロ［アゼチジン－３，３’（１’Ｈ）－フロ［３，４－ｃ］ピリジン］－１－カルボン酸，６’－クロロ－，１，１－ジメチルエチルエステル（ＣＡＳ：１５７５８３６－９５－１，ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用いて調製した。実施例２４（３ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：計算値５１９（ＭＨ＋）、測定値５１９（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．６－４．７（ｍ，２Ｈ），４．５－４．６（ｍ，２Ｈ），４．２－４．２（ｍ，２Ｈ），４．１－４．２（ｍ，３Ｈ），３．９－４．０（ｍ，１Ｈ），３．５－３．７（ｍ，４Ｈ），２．６－２．８（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．３－１．３（ｍ，３Ｈ）．
４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）スピロ［１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピリジン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル
【化45】
表題化合物を、実施例１の調製と同様に、
ｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモスピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－カルボキシレート（化合物１ａ）の代わりにｔｅｒｔ－スピロ［アゼチジン－３，３’（１’Ｈ）－フロ［３，４－ｃ］ピリジン］－１－カルボン酸，６’－クロロ－，１，１－ジメチルエチルエステル（ＣＡＳ：１５７５８３６－９５－１，ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用いて調製した。実施例２４（３ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：計算値５１９（ＭＨ＋）、測定値５１９（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．６－４．７（ｍ，２Ｈ），４．５－４．６（ｍ，２Ｈ），４．２－４．２（ｍ，２Ｈ），４．１－４．２（ｍ，３Ｈ），３．９－４．０（ｍ，１Ｈ），３．５－３．７（ｍ，４Ｈ），２．６－２．８（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．３－１．３（ｍ，３Ｈ）．
【0097】
実施例２５
４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）スピロ［１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピリジン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル
表題化合物を、実施例１の調製と同様に、
［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（７－シアノ－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｅ）及びｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモスピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－カルボキシレート（化合物１ａ）の代わりに、［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（７－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｆ）及びｔｅｒｔ－スピロ［アゼチジン－３，３’（１’Ｈ）－フロ［３，４－ｃ］ピリジン］－１－カルボン酸，６’－クロロ－，１，１－ジメチルエチルエステル（ＣＡＳ：１５７５８３６－９５－１，ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用いることによって調製した。実施例２５（２２ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：計算値５０１（ＭＨ＋）、測定値５０１（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．７－４．８（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２－４．３（ｍ，２Ｈ），４．２－４．２（ｍ，１Ｈ），３．９－４．０（ｍ，１Ｈ），３．７－３．８（ｍ，２Ｈ），３．７－３．７（ｍ，１Ｈ），３．５－３．６（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）スピロ［１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピリジン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル
【化46】
表題化合物を、実施例１の調製と同様に、
［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（７－シアノ－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｅ）及びｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモスピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－カルボキシレート（化合物１ａ）の代わりに、［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（７－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｆ）及びｔｅｒｔ－スピロ［アゼチジン－３，３’（１’Ｈ）－フロ［３，４－ｃ］ピリジン］－１－カルボン酸，６’－クロロ－，１，１－ジメチルエチルエステル（ＣＡＳ：１５７５８３６－９５－１，ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用いることによって調製した。実施例２５（２２ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：計算値５０１（ＭＨ＋）、測定値５０１（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．７－４．８（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２－４．３（ｍ，２Ｈ），４．２－４．２（ｍ，１Ｈ），３．９－４．０（ｍ，１Ｈ），３．７－３．８（ｍ，２Ｈ），３．７－３．７（ｍ，１Ｈ），３．５－３．６（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【0098】
実施例２６
４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［３－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）スピロ［５Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピリジン－７，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル
表題化合物を、実施例１の調製と同様に、
［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（７－シアノ－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｅ）及びｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモスピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－カルボキシレート（化合物１ａ）の代わりに、［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（７－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｆ）及びｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモスピロ［５Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピリジン－７，３－アゼチジン］－１－カルボキシレート（ＣＡＳ：１５７５８３６－５９－７，ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用いることによって調製した。実施例２６（７ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：計算値５０１（ＭＨ＋）、測定値５０１（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９－６．９（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．６－４．７（ｍ，１Ｈ），４．５－４．６（ｍ，２Ｈ），４．１－４．２（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０－４．０（ｍ，３Ｈ），３．７－３．９（ｍ，３Ｈ），３．５－３．６（ｍ，２Ｈ），２．７－２．８（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）．
４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［３－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）スピロ［５Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピリジン－７，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル
【化47】
表題化合物を、実施例１の調製と同様に、
［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（７－シアノ－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｅ）及びｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモスピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－カルボキシレート（化合物１ａ）の代わりに、［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（７－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｆ）及びｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモスピロ［５Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピリジン－７，３－アゼチジン］－１－カルボキシレート（ＣＡＳ：１５７５８３６－５９－７，ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用いることによって調製した。実施例２６（７ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：計算値５０１（ＭＨ＋）、測定値５０１（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，４００ＭＨｚ）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９－６．９（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．６－４．７（ｍ，１Ｈ），４．５－４．６（ｍ，２Ｈ），４．１－４．２（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０－４．０（ｍ，３Ｈ），３．７－３．９（ｍ，３Ｈ），３．５－３．６（ｍ，２Ｈ），２．７－２．８（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【0099】
実施例２８
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－［（４ａＲ，７ａＲ）－３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル］スピロ［１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピリジン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
表題化合物を、実施例１の調製と同様に、
ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチルアゼチジン－３－イル）カルバメート（化合物１ｄ），［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（７－シアノ－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｅ）及びｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモスピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－カルボキシレート（化合物１ａ）の代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（４ａＲ，７ａＲ）－３，４ａ，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４－カルボキシレート（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ，ＰＢＸＡ８１２３，ＣＡＳ：１９３２３３７－６８－２），［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－シアノ－２－ジュウテリオ－５－キノリル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｌ）及びｔｅｒｔ－スピロ［アゼチジン－３，３’（１’Ｈ）－フロ［３，４－ｃ］ピリジン］－１－カルボン酸，６’－クロロ－，１，１－ジメチルエチルエステル（ＣＡＳ：１５７５８３６－９５－１，ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用いることによって調製した。実施例２８（２ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：計算値５５５（ＭＨ＋）、測定値５５５（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．６７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．１１－３．９６（ｍ，３Ｈ），３．８３－３．７２（ｍ，３Ｈ），３．７１－３．６２（ｍ，５Ｈ），３．５２－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０６－２．９２（ｍ，３Ｈ），２．８０－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－［（４ａＲ，７ａＲ）－３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル］スピロ［１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピリジン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
【化48】
表題化合物を、実施例１の調製と同様に、
ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチルアゼチジン－３－イル）カルバメート（化合物１ｄ），［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（７－シアノ－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｅ）及びｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモスピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－カルボキシレート（化合物１ａ）の代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（４ａＲ，７ａＲ）－３，４ａ，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４－カルボキシレート（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ，ＰＢＸＡ８１２３，ＣＡＳ：１９３２３３７－６８－２），［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－シアノ－２－ジュウテリオ－５－キノリル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｌ）及びｔｅｒｔ－スピロ［アゼチジン－３，３’（１’Ｈ）－フロ［３，４－ｃ］ピリジン］－１－カルボン酸，６’－クロロ－，１，１－ジメチルエチルエステル（ＣＡＳ：１５７５８３６－９５－１，ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用いることによって調製した。実施例２８（２ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：計算値５５５（ＭＨ＋）、測定値５５５（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．６７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．１１－３．９６（ｍ，３Ｈ），３．８３－３．７２（ｍ，３Ｈ），３．７１－３．６２（ｍ，５Ｈ），３．５２－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０６－２．９２（ｍ，３Ｈ），２．８０－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【0100】
実施例２９
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［３－［（４ａＲ，７ａＲ）－３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル］スピロ［５Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピリジン－７，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチルアゼチジン－３－イル）カルバメート（化合物１ｄ）及びｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモスピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－カルボキシレート（化合物１ａ）及び［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（７－シアノ－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｅ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル（４ａＲ，７ａＲ）－３，４ａ，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４－カルボキシレート（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ，ＰＢＸＡ８１２３，ＣＡＳ：１９３２３３７－６８－２）及びｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモスピロ［５Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピリジン－７，３’－アゼチジン］－１’－カルボキシレートＣＡＳ：１５７５８３６－５９－７，ＰＢＵ１９６７、ベンダー：Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ）及び［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－シアノ－２－ジュウテリオ－５－キノリル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｌ）を使用することによって、実施例１の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例２９（１３ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値５５５（ＭＨ＋）、測定値５５５（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），３．８４－４．０５（ｍ，３Ｈ），３．４３－３．７８（ｍ，８Ｈ），３．２５－３．４０（ｍ，２Ｈ），２．４８－３．１５（ｍ，９Ｈ），１．１３ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［３－［（４ａＲ，７ａＲ）－３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル］スピロ［５Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピリジン－７，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
【化49】
ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチルアゼチジン－３－イル）カルバメート（化合物１ｄ）及びｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモスピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－カルボキシレート（化合物１ａ）及び［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（７－シアノ－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｅ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル（４ａＲ，７ａＲ）－３，４ａ，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４－カルボキシレート（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ，ＰＢＸＡ８１２３，ＣＡＳ：１９３２３３７－６８－２）及びｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモスピロ［５Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピリジン－７，３’－アゼチジン］－１’－カルボキシレートＣＡＳ：１５７５８３６－５９－７，ＰＢＵ１９６７、ベンダー：Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ）及び［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－シアノ－２－ジュウテリオ－５－キノリル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｌ）を使用することによって、実施例１の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例２９（１３ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値５５５（ＭＨ＋）、測定値５５５（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），３．８４－４．０５（ｍ，３Ｈ），３．４３－３．７８（ｍ，８Ｈ），３．２５－３．４０（ｍ，２Ｈ），２．４８－３．１５（ｍ，９Ｈ），１．１３ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【0101】
実施例３１
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［３－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］スピロ［５Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピリジン－７，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチルアゼチジン－３－イル）カルバメート（化合物１ｄ）及びｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモスピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－カルボキシレート（化合物１ａ）及び［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（７－シアノ－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｅ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシピロリジン－３－イル］カルバメート（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、ＰＢＺ４７２８、ＣＡＳ：１９３２０６６－５２－８）及びｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモスピロ［５Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピリジン－７，３’－アゼチジン］－１’－カルボキシレート（ＣＡＳ：１５７５８３６－５９－７、ＰＢＵ１９６７、ベンダー：Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ）及び［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－シアノ－２－ジュウテリオ－５－キノリル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｌ）を使用することによって、表題化合物を実施例１の調製と同様に調製した。実施例３１（１３ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値５４３（ＭＨ＋）、測定値５４３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．５４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），３．８７－４．００（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．７８（ｍ，６Ｈ），３．３９－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２３－３．３８（ｍ，６Ｈ），２．９７－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．８１（ｍ，４Ｈ），１．１３ ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［３－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］スピロ［５Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピリジン－７，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
【化50】
ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチルアゼチジン－３－イル）カルバメート（化合物１ｄ）及びｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモスピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－カルボキシレート（化合物１ａ）及び［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（７－シアノ－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｅ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシピロリジン－３－イル］カルバメート（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、ＰＢＺ４７２８、ＣＡＳ：１９３２０６６－５２－８）及びｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモスピロ［５Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピリジン－７，３’－アゼチジン］－１’－カルボキシレート（ＣＡＳ：１５７５８３６－５９－７、ＰＢＵ１９６７、ベンダー：Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ）及び［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－シアノ－２－ジュウテリオ－５－キノリル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｌ）を使用することによって、表題化合物を実施例１の調製と同様に調製した。実施例３１（１３ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値５４３（ＭＨ＋）、測定値５４３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．５４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），３．８７－４．００（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．７８（ｍ，６Ｈ），３．３９－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２３－３．３８（ｍ，６Ｈ），２．９７－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．８１（ｍ，４Ｈ），１．１３ ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【0102】
実施例３２
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－（３－アミノアゼチジン－１－イル）スピロ［１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピリジン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
表題化合物を、実施例１の調製と同様に、
［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（７－シアノ－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｅ）及びｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモスピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－カルボキシレート（化合物１ａ）の代わりに、［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－シアノ－２－ジュウテリオ－５－キノリル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｌ）及びｔｅｒｔ－スピロ［アゼチジン－３，３’（１’Ｈ）－フロ［３，４－ｃ］ピリジン］－１－カルボン酸，６’－クロロ－，１，１－ジメチルエチルエステル（ＣＡＳ：１５７５８３６－９５－１，ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用いることによって調製した。実施例３２（２ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４９９（ＭＨ＋）、測定値４９９（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７２－３．６２（ｍ，４Ｈ），３．４９－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．７１（ｍ，３Ｈ），２．６９－２．６２（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
５－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［６－（３－アミノアゼチジン－１－イル）スピロ［１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピリジン－３，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－２－ジュウテリオ－キノリン－８－カルボニトリル
【化51】
表題化合物を、実施例１の調製と同様に、
［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（７－シアノ－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｅ）及びｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモスピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－カルボキシレート（化合物１ａ）の代わりに、［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－シアノ－２－ジュウテリオ－５－キノリル）－６－メチル－モルホリン－２－イル］メチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ｌ）及びｔｅｒｔ－スピロ［アゼチジン－３，３’（１’Ｈ）－フロ［３，４－ｃ］ピリジン］－１－カルボン酸，６’－クロロ－，１，１－ジメチルエチルエステル（ＣＡＳ：１５７５８３６－９５－１，ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を用いることによって調製した。実施例３２（２ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４９９（ＭＨ＋）、測定値４９９（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７２－３．６２（ｍ，４Ｈ），３．４９－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．７１（ｍ，３Ｈ），２．６９－２．６２（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【0103】
実施例３３
４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［３－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）スピロ［５Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピリジン－７，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル
表題化合物を、ｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモスピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－カルボキシレート（化合物１ａ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモクリプチン［５Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピリジン－７，３－アゼチジン］－１－カルボキシレート（ＣＡＳ：１５７５８３６－５９－７，ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を使用することによって実施例１の調製と同様に調製した。実施例３３（３ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：計算値５１９（ＭＨ＋）、測定値５１９（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．９－８．０（ｍ，１Ｈ），７．８－７．９（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．３－６．５（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），３．９－４．１（ｍ，５Ｈ），３．３－３．６（ｍ，６Ｈ），２．５－２．８（ｍ，２Ｈ），２．９６－３．１０（ｍ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．１－１．３（ｍ，３Ｈ）．
４－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－［［３－（３－アミノ－３－メチル－アゼチジン－１－イル）スピロ［５Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピリジン－７，３’－アゼチジン］－１’－イル］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－イル］－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル
【化52】
表題化合物を、ｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモスピロ［１Ｈ－イソベンゾフラン－３，３’－アゼチジン］－１’－カルボキシレート（化合物１ａ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモクリプチン［５Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピリジン－７，３－アゼチジン］－１－カルボキシレート（ＣＡＳ：１５７５８３６－５９－７，ベンダー：ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）を使用することによって実施例１の調製と同様に調製した。実施例３３（３ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：計算値５１９（ＭＨ＋）、測定値５１９（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．９－８．０（ｍ，１Ｈ），７．８－７．９（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．３－６．５（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），３．９－４．１（ｍ，５Ｈ），３．３－３．６（ｍ，６Ｈ），２．５－２．８（ｍ，２Ｈ），２．９６－３．１０（ｍ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．１－１．３（ｍ，３Ｈ）．
【0104】
実施例３４
以下の試験は、ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－７／８／９細胞アッセイにおいて式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物の活性を測定するために行った。
以下の試験は、ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－７／８／９細胞アッセイにおいて式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物の活性を測定するために行った。
【0105】
ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－７細胞アッセイ：
安定ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－７細胞株をＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（カタログ番号：ｈｋｂ－ｈｔｌｒ７、米国カリフォルニア州サンディエゴ市）から購入した。これらの細胞はもともと、ＮＦ－κＢの活性化を監視することによってヒトＴＬＲ７の刺激を研究するために設計された。ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）レポーター遺伝子は、５つのＮＦ－κＢ及びＡＰ－１結合部位に融合したＩＦＮ－ベータ最小プロモーターの制御下に置いた。ＳＥＡＰを、ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ７細胞をＴＬＲ７リガンドで刺激することを介して、ＮＦ－κＢ及びＡＰ－１を活性化することによって誘導した。したがって、レポーターの発現は、２０時間のインキュベーションのために、Ｒ８４８（Ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ）などのリガンドの刺激下でＴＬＲ７アンタゴニストによって低減された。細胞培養上清のＳＥＡＰレポーターの活性は、ＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕｅ（商標）キット（カタログ番号：ｒｅｐ－ｑｂ１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａ，ＵＳＡ））を用いて、波長６４０ｎｍで測定され、検出媒体は、アルカリホスファターゼの存在下で紫色又は青色に変化した。
安定ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－７細胞株をＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（カタログ番号：ｈｋｂ－ｈｔｌｒ７、米国カリフォルニア州サンディエゴ市）から購入した。これらの細胞はもともと、ＮＦ－κＢの活性化を監視することによってヒトＴＬＲ７の刺激を研究するために設計された。ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）レポーター遺伝子は、５つのＮＦ－κＢ及びＡＰ－１結合部位に融合したＩＦＮ－ベータ最小プロモーターの制御下に置いた。ＳＥＡＰを、ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ７細胞をＴＬＲ７リガンドで刺激することを介して、ＮＦ－κＢ及びＡＰ－１を活性化することによって誘導した。したがって、レポーターの発現は、２０時間のインキュベーションのために、Ｒ８４８（Ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ）などのリガンドの刺激下でＴＬＲ７アンタゴニストによって低減された。細胞培養上清のＳＥＡＰレポーターの活性は、ＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕｅ（商標）キット（カタログ番号：ｒｅｐ－ｑｂ１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａ，ＵＳＡ））を用いて、波長６４０ｎｍで測定され、検出媒体は、アルカリホスファターゼの存在下で紫色又は青色に変化した。
【0106】
ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ７細胞を、４．５ｇ／Ｌグルコース、５０Ｕ／ｍＬペニシリン、５０ｍｇ／ｍＬストレプトマイシン、１００ｍｇ／ｍＬノルモシン、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、１０％（ｖ／ｖ）熱不活化ウシ胎児血清を含み、１％の最終ＤＭＳＯ及び１０μＬの上記ＤＭＥＭ中の２０μＭ Ｒ８４８の存在下で連続希釈した２０μＬの試験化合物を加えたダルベッコ変法イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ ｍｅｄｉｕｍ：ＤＭＥＭ）の９６ウェルプレートに、１７０μＬの体積で２５０，０００～４５０，０００細胞／ｍＬの密度にてインキュベートして、ＣＯ２インキュベーター内で３７℃の下で２０時間インキュベーションを行った。その後、各ウェルからの２０μＬの上清を、１８０μＬのＱｕａｎｔｉ－ｂｌｕｅ基質溶液で３７℃の下で２時間インキュベートし、分光光度計を使用して、６２０～６５５ｎｍにおける吸光度を読み取った。ＴＬＲ７活性化が下流のＮＦ－κＢ活性化をもたらすシグナル伝達経路は、広範に受け入れられてきており、それゆえ、類似のレポーターアッセイを、ＴＬＲ７アンタゴニストを評価するために改変した。
【0107】
ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－８細胞アッセイ：
安定ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－８細胞株をＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（カタログ番号：ｈｋｂ－ｈｔｌｒ８、米国カリフォルニア州サンディエゴ市）から購入した。これらの細胞はもともと、ＮＦ－κＢの活性化を監視することによってヒトＴＬＲ８の刺激を研究するために設計された。ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）レポーター遺伝子は、５つのＮＦ－κＢ及びＡＰ－１結合部位に融合したＩＦＮ－ベータ最小プロモーターの制御下に置いた。ＳＥＡＰを、ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ８細胞をＴＬＲ８リガンドで刺激することを介して、ＮＦ－κＢ及びＡＰ－１を活性化することによって誘導した。したがって、レポーターの発現は、２０時間のインキュベーションのために、Ｒ８４８などのリガンドの刺激下でＴＬＲ８アンタゴニストによって低減された。細胞培養上清のＳＥＡＰレポーターの活性は、ＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕｅ（商標）キット（カタログ番号：ｒｅｐ－ｑｂ１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ））を用いて、波長６４０ｎｍで測定され、検出媒体は、アルカリホスファターゼの存在下で紫色又は青色に変化した。
安定ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－８細胞株をＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（カタログ番号：ｈｋｂ－ｈｔｌｒ８、米国カリフォルニア州サンディエゴ市）から購入した。これらの細胞はもともと、ＮＦ－κＢの活性化を監視することによってヒトＴＬＲ８の刺激を研究するために設計された。ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）レポーター遺伝子は、５つのＮＦ－κＢ及びＡＰ－１結合部位に融合したＩＦＮ－ベータ最小プロモーターの制御下に置いた。ＳＥＡＰを、ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ８細胞をＴＬＲ８リガンドで刺激することを介して、ＮＦ－κＢ及びＡＰ－１を活性化することによって誘導した。したがって、レポーターの発現は、２０時間のインキュベーションのために、Ｒ８４８などのリガンドの刺激下でＴＬＲ８アンタゴニストによって低減された。細胞培養上清のＳＥＡＰレポーターの活性は、ＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕｅ（商標）キット（カタログ番号：ｒｅｐ－ｑｂ１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ））を用いて、波長６４０ｎｍで測定され、検出媒体は、アルカリホスファターゼの存在下で紫色又は青色に変化した。
【0108】
ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ８細胞を、４．５ｇ／Ｌグルコース、５０Ｕ／ｍＬペニシリン、５０ｍｇ／ｍＬストレプトマイシン、１００ｍｇ／ｍＬノルモシン、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、１０％（ｖ／ｖ）熱不活化ウシ胎児血清を含み、１％の最終ＤＭＳＯ及び１０μＬの上記ＤＭＥＭ中の６０μＭ Ｒ８４８の存在下で連続希釈した２０μＬの試験化合物を加えたダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）の９６ウェルプレートに、１７０μＬの体積で２５０，０００～４５０，０００細胞／ｍＬの密度にてインキュベートして、ＣＯ２インキュベーター内で３７℃の下で２０時間インキュベーションを行った。その後、各ウェルからの２０μＬの上清を１８０μＬのＱｕａｎｔｉ－ｂｌｕｅ基質溶液で３７℃の下で２時間インキュベートし、分光光度計を使用して、６２０～６５５ｎｍにおける吸光度を読み取った。ＴＬＲ８活性化が下流のＮＦ－κＢ活性化をもたらすシグナル伝達経路は、広範に受け入れられてきており、それゆえ、類似のレポーターアッセイを、ＴＬＲ８アンタゴニストを評価するために改変した。
【0109】
ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－９細胞アッセイ：
安定ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－９細胞株をＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（カタログ番号：ｈｋｂ－ｈｔｌｒ９、米国カリフォルニア州サンディエゴ市）から購入した。これらの細胞はもともと、ＮＦ－κＢの活性化を監視することによってヒトＴＬＲ９の刺激を研究するために設計された。ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）レポーター遺伝子は、５つのＮＦ－κＢ及びＡＰ－１結合部位に融合したＩＦＮ－ベータ最小プロモーターの制御下に置いた。ＳＥＡＰを、ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ９細胞をＴＬＲ９リガンドで刺激することを介して、ＮＦ－κＢ及びＡＰ－１を活性化することによって誘導した。したがって、レポーターの発現は、２０時間のインキュベーションのために、ＯＤＮ２００６（カタログ番号：ｔｌｒｌ－２００６－１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ））などのリガンドの刺激下でＴＬＲ９アンタゴニストによって低減された。細胞培養上清のＳＥＡＰレポーターの活性は、ＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕｅ（商標）キット（カタログ番号：ｒｅｐ－ｑｂ１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ））を用いて、波長６４０ｎｍで測定され、検出媒体は、アルカリホスファターゼの存在下で紫色又は青色に変化した。
安定ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－９細胞株をＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（カタログ番号：ｈｋｂ－ｈｔｌｒ９、米国カリフォルニア州サンディエゴ市）から購入した。これらの細胞はもともと、ＮＦ－κＢの活性化を監視することによってヒトＴＬＲ９の刺激を研究するために設計された。ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）レポーター遺伝子は、５つのＮＦ－κＢ及びＡＰ－１結合部位に融合したＩＦＮ－ベータ最小プロモーターの制御下に置いた。ＳＥＡＰを、ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ９細胞をＴＬＲ９リガンドで刺激することを介して、ＮＦ－κＢ及びＡＰ－１を活性化することによって誘導した。したがって、レポーターの発現は、２０時間のインキュベーションのために、ＯＤＮ２００６（カタログ番号：ｔｌｒｌ－２００６－１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ））などのリガンドの刺激下でＴＬＲ９アンタゴニストによって低減された。細胞培養上清のＳＥＡＰレポーターの活性は、ＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕｅ（商標）キット（カタログ番号：ｒｅｐ－ｑｂ１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ））を用いて、波長６４０ｎｍで測定され、検出媒体は、アルカリホスファターゼの存在下で紫色又は青色に変化した。
【0110】
ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ９細胞を、４．５ｇ／Ｌグルコース、５０Ｕ／ｍＬペニシリン、５０ｍｇ／ｍＬストレプトマイシン、１００ｍｇ／ｍＬノルモシン、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、１０％（ｖ／ｖ）熱不活化ウシ胎児血清を含み、１％の最終ＤＭＳＯ及び１０μＬの上記ＤＭＥＭ中の２０μＭ ＯＤＮ２００６の存在下で連続希釈した２０μＬの試験化合物を加えたダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）の９６ウェルプレートに、１７０μＬの体積で２５０，０００～４５０，０００細胞／ｍＬの密度にてインキュベートして、ＣＯ２インキュベーター内で３７℃の下で２０時間インキュベーションを行った。その後、各ウェルからの２０μＬの上清を１８０μＬのＱｕａｎｔｉ－ｂｌｕｅ基質溶液で３７℃の下で２時間インキュベートし、分光光度計を使用して、６２０～６５５ｎｍにおける吸光度を読み取った。ＴＬＲ９活性化が下流のＮＦ－κＢ活性化をもたらすシグナル伝達経路は、広範に受け入れられてきており、それゆえ、類似のレポーターアッセイを、ＴＬＲ９アンタゴニストを評価するために改変した。
【0111】
式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、ヒトＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８阻害活性（ＩＣ５０値）が０．５μＭ未満である。その上、いくつかの化合物はまた、ヒトＴＬＲ９阻害活性が０．５μＭ未満である。本発明の化合物の活性データを表２に示した。
【表2】
【0112】
実施例３５
ｈＥＲＧチャネル阻害アッセイ：
ｈＥＲＧチャンネル阻害アッセイは、インビボでの心臓毒性に関連するｈＥＲＧ阻害を呈する化合物を同定する非常に高感度な測定である。ｈＥＲＧ Ｋ＋チャネルは、ヒトにおいてクローン化されており、ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞株において安定して発現した。ＣＨＯ ｈＥＲＧ細胞をパッチクランプ（電圧クランプ、全細胞）実験に使用した。細胞を電圧パターンによって刺激して、ｈＥＲＧチャネルを活性化し、ＩＫｈＥＲＧ電流（ｈＥＲＧチャネルの迅速な遅延した外向き整流器カリウム電流）を伝導した。細胞を数分間安定させた後、ＩＫｈＥＲＧの振幅及び動態を刺激周波数０．１Ｈｚ（６ｂｐｍ）で記録した。その後、検査化合物を、増大する濃度で調製物に添加した。各濃度について、定常状態の効果に到達するための試みが行われた。これは、通常３～１０分以内に達成され、その時点で、次に高い濃度が適用された。ＩＫｈＥＲＧの振幅及び動態は、薬剤の各濃度において記録して、対照値（１００％とする）と比較した。（参考文献：Ｒｅｄｆｅｒｎ ＷＳ，Ｃａｒｌｓｓｏｎ Ｌ，Ｄａｖｉｓ ＡＳ，Ｌｙｎｃｈ ＷＧ，ＭａｃＫｅｎｚｉｅ Ｉ，Ｐａｌｅｔｈｏｒｐｅ Ｓ，Ｓｉｅｇｌ ＰＫ，Ｓｔｒａｎｇ Ｉ，Ｓｕｌｌｉｖａｎ ＡＴ，Ｗａｌｌｉｓ Ｒ，Ｃａｍｍ ＡＪ，Ｈａｍｍｏｎｄ ＴＧ．２００３；Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｃａｒｄｉａｃ ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，ｃｌｉｎｉｃａｌ ＱＴ ｉｎｔｅｒｖａｌ ｐｒｏｌｏｎｇａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｏｒｓａｄｅ ｄｅ ｐｏｉｎｔｅｓ ｆｏｒ ａ ｂｒｏａｄ ｒａｎｇｅ ｏｆ ｄｒｕｇｓ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ａ ｐｒｏｖｉｓｉｏｎａｌ ｓａｆｅｔｙ ｍａｒｇｉｎ ｉｎ ｄｒｕｇ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．５８：３２－４５，Ｓａｎｇｕｉｎｅｔｔｉ ＭＣ，Ｔｒｉｓｔａｎｉ－Ｆｉｒｏｕｚｉ Ｍ．２００６；ｈＥＲＧ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｎｄ ｃａｒｄｉａｃ ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ．Ｎａｔｕｒｅ ４４０：４６３－４６９，Ｗｅｂｓｔｅｒ Ｒ，Ｌｅｉｓｈｍａｎ Ｄ，Ｗａｌｋｅｒ Ｄ．２００２；Ｔｏｗａｒｄｓ ａ ｄｒｕｇ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｅｆｆｅｃｔ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｆｏｒ ＱＴ ｐｒｏｌｏｎｇａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｏｒｓａｄｅｓ ｄｅ ｐｏｉｎｔｅｓ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．Ｄｅｖｅｌ．５：１１６－２６）．
ｈＥＲＧチャネル阻害アッセイ：
ｈＥＲＧチャンネル阻害アッセイは、インビボでの心臓毒性に関連するｈＥＲＧ阻害を呈する化合物を同定する非常に高感度な測定である。ｈＥＲＧ Ｋ＋チャネルは、ヒトにおいてクローン化されており、ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞株において安定して発現した。ＣＨＯ ｈＥＲＧ細胞をパッチクランプ（電圧クランプ、全細胞）実験に使用した。細胞を電圧パターンによって刺激して、ｈＥＲＧチャネルを活性化し、ＩＫｈＥＲＧ電流（ｈＥＲＧチャネルの迅速な遅延した外向き整流器カリウム電流）を伝導した。細胞を数分間安定させた後、ＩＫｈＥＲＧの振幅及び動態を刺激周波数０．１Ｈｚ（６ｂｐｍ）で記録した。その後、検査化合物を、増大する濃度で調製物に添加した。各濃度について、定常状態の効果に到達するための試みが行われた。これは、通常３～１０分以内に達成され、その時点で、次に高い濃度が適用された。ＩＫｈＥＲＧの振幅及び動態は、薬剤の各濃度において記録して、対照値（１００％とする）と比較した。（参考文献：Ｒｅｄｆｅｒｎ ＷＳ，Ｃａｒｌｓｓｏｎ Ｌ，Ｄａｖｉｓ ＡＳ，Ｌｙｎｃｈ ＷＧ，ＭａｃＫｅｎｚｉｅ Ｉ，Ｐａｌｅｔｈｏｒｐｅ Ｓ，Ｓｉｅｇｌ ＰＫ，Ｓｔｒａｎｇ Ｉ，Ｓｕｌｌｉｖａｎ ＡＴ，Ｗａｌｌｉｓ Ｒ，Ｃａｍｍ ＡＪ，Ｈａｍｍｏｎｄ ＴＧ．２００３；Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｃａｒｄｉａｃ ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，ｃｌｉｎｉｃａｌ ＱＴ ｉｎｔｅｒｖａｌ ｐｒｏｌｏｎｇａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｏｒｓａｄｅ ｄｅ ｐｏｉｎｔｅｓ ｆｏｒ ａ ｂｒｏａｄ ｒａｎｇｅ ｏｆ ｄｒｕｇｓ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ａ ｐｒｏｖｉｓｉｏｎａｌ ｓａｆｅｔｙ ｍａｒｇｉｎ ｉｎ ｄｒｕｇ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．５８：３２－４５，Ｓａｎｇｕｉｎｅｔｔｉ ＭＣ，Ｔｒｉｓｔａｎｉ－Ｆｉｒｏｕｚｉ Ｍ．２００６；ｈＥＲＧ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｎｄ ｃａｒｄｉａｃ ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ．Ｎａｔｕｒｅ ４４０：４６３－４６９，Ｗｅｂｓｔｅｒ Ｒ，Ｌｅｉｓｈｍａｎ Ｄ，Ｗａｌｋｅｒ Ｄ．２００２；Ｔｏｗａｒｄｓ ａ ｄｒｕｇ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｅｆｆｅｃｔ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｆｏｒ ＱＴ ｐｒｏｌｏｎｇａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｏｒｓａｄｅｓ ｄｅ ｐｏｉｎｔｅｓ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．Ｄｅｖｅｌ．５：１１６－２６）．
【0113】
ｈＥＲＧの結果を表３に示す。３０よりも大きな安全比（ｈＥＲＧ ＩＣ２０／ＥＣ５０）は、潜在的なｈＥＲＧ関連心臓毒性からＴＬＲ７／８／９経路を抑制することによって、薬理学を識別するのに十分なウィンドウを示唆している。ｈＥＲＧ易罹病性を評価するために早期選択性指数として機能する、ｈＥＲＧ ＩＣ２０／ＴＬＲ７／８／９ ＩＣ５０を下回る計算によると、明確に基準化合物ＥＲ－８８７２５８、ＥＲ－８８８２８５、ＥＲ－８８８２８６、Ｒ１、及びＲ２は、本発明の化合物と比較して安全性ウィンドウが非常に狭い。
【表3】
【0114】
実施例３６
本化合物は、ＤＤＩの罹病性が最小であることが望ましいであろう。したがって、（Ｉａ）の式（Ｉ）の化合物の、主要なＣＹＰアイソフォーム、例えばＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４に及ぼす効果が判定される。
本化合物は、ＤＤＩの罹病性が最小であることが望ましいであろう。したがって、（Ｉａ）の式（Ｉ）の化合物の、主要なＣＹＰアイソフォーム、例えばＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４に及ぼす効果が判定される。
【0115】
ＣＹＰ阻害アッセイ
これは、早期発見段階におけるヒト肝ミクロソーム（ｈｕｍａｎ ｌｉｖｅｒ ｍｉｃｒｏｓｏｍｅ：ＨＬＭ）における試験化合物の、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６、及びＣＹＰ３Ａ４活性の可逆的な阻害の評価に使用する高処理量スクリーニングアッセイである。
これは、早期発見段階におけるヒト肝ミクロソーム（ｈｕｍａｎ ｌｉｖｅｒ ｍｉｃｒｏｓｏｍｅ：ＨＬＭ）における試験化合物の、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６、及びＣＹＰ３Ａ４活性の可逆的な阻害の評価に使用する高処理量スクリーニングアッセイである。
【表4】
【0116】
手順
検査化合物の１０ｍＭ ＤＭＳＯストック溶液をＤＭＳＯ中に希釈し、２ｍＭ中間ストック溶液を生じた。２５０ｎＬの中間ストック溶液を二つ組で３つの別個の３８４ウェルマイクロタイタープレート（アッセイ即時使用プレート）へと移した。ＨＬＭ及び各基質の混合物を調製した。次に、４５μＬのＨＬＭ基質ミックスをアッセイ即時使用プレートの各ウェルに移し、混合した。陰性（溶媒）及び陽性対照（各ＣＹＰについての標準阻害剤）を各アッセイ即時使用プレートに含めた。アッセイ即時使用プレートをインキュベーター内で３７℃に１０分間かけて加温した。５μＬの事前に加温しておいたＮＡＤＰＨ再生系を各インキュベーションウェルに添加して、反応を開始した。最終インキュベーション容積は、５０μＬとした。次に、アッセイプレートを３７℃のインキュベーター内に戻した。５分間のインキュベーション（ＣＹＰ２Ｄ６の場合は１０分）後、内部標準物質（４００ｎｇ／ｍＬの１３Ｃ６－４’－ＯＨ－ジクロフェナク、２０ｎｇ／ｍＬのＤ３－デキストロファン、２０ｎｇ／ｍＬのＤ４－１’ＯＨ－ミダゾラム）を含む５０μＬの１００％アセトニトリルを添加して、インキュベーションをクエンチした。上清をＲａｐｉｄＦｉｒｅ／ＭＳ／ＭＳ分析のために採取した。
検査化合物の１０ｍＭ ＤＭＳＯストック溶液をＤＭＳＯ中に希釈し、２ｍＭ中間ストック溶液を生じた。２５０ｎＬの中間ストック溶液を二つ組で３つの別個の３８４ウェルマイクロタイタープレート（アッセイ即時使用プレート）へと移した。ＨＬＭ及び各基質の混合物を調製した。次に、４５μＬのＨＬＭ基質ミックスをアッセイ即時使用プレートの各ウェルに移し、混合した。陰性（溶媒）及び陽性対照（各ＣＹＰについての標準阻害剤）を各アッセイ即時使用プレートに含めた。アッセイ即時使用プレートをインキュベーター内で３７℃に１０分間かけて加温した。５μＬの事前に加温しておいたＮＡＤＰＨ再生系を各インキュベーションウェルに添加して、反応を開始した。最終インキュベーション容積は、５０μＬとした。次に、アッセイプレートを３７℃のインキュベーター内に戻した。５分間のインキュベーション（ＣＹＰ２Ｄ６の場合は１０分）後、内部標準物質（４００ｎｇ／ｍＬの１３Ｃ６－４’－ＯＨ－ジクロフェナク、２０ｎｇ／ｍＬのＤ３－デキストロファン、２０ｎｇ／ｍＬのＤ４－１’ＯＨ－ミダゾラム）を含む５０μＬの１００％アセトニトリルを添加して、インキュベーションをクエンチした。上清をＲａｐｉｄＦｉｒｅ／ＭＳ／ＭＳ分析のために採取した。
【0117】
ＡＰＩ４０００三重四極子質量分析計（ＡＢ Ｓｃｉｅｘ）と連結したＲａｐｉｄＦｉｒｅオンライン固相抽出／試料注入システム（Ａｇｉｌｅｎｔ）を試料分析に使用した。移動相は、アセトニトリルと、０．１％ギ酸を追加した水とから構成された。Ｃ４固相抽出カートリッジを試料分離に使用する。ＭＳ検出は、陽性イオンＭＲＭモードにおいて達成する。
【0118】
データ分析
基質、代謝産物及び内部標準物質についてのピーク面積を、ＲａｐｉｄＦｉｒｅ積分ソフトウェア（第３．６．１２００９．１２２９６版）を用いて測定した。次に、代謝産物及び内部標準物質（安定標識代謝産物）のピーク面積比（ＰＡＲ）を計算した。次に、各実験についての測定ウィンドウを規定した。
ＰＡＲ（０％活性）＝濃縮した阻害剤を含有するインキュベート物全部についての平均ＰＡＲ、
Ｐａｒ（１００％活性）＝阻害剤を含有しない（ＤＭＳＯ対照を含有する）インキュベート物全部についての平均ＰＡＲ、
％活性（検査阻害剤）
＝［ＰＡＲ（検査阻害剤）－ＰＡＲ（０％活性）／［ＰＡＲ（１００％活性）－ＰＡＲ（０％活性）］、
％阻害（検査阻害剤）＝１００－％活性（検査阻害剤）。
基質、代謝産物及び内部標準物質についてのピーク面積を、ＲａｐｉｄＦｉｒｅ積分ソフトウェア（第３．６．１２００９．１２２９６版）を用いて測定した。次に、代謝産物及び内部標準物質（安定標識代謝産物）のピーク面積比（ＰＡＲ）を計算した。次に、各実験についての測定ウィンドウを規定した。
ＰＡＲ（０％活性）＝濃縮した阻害剤を含有するインキュベート物全部についての平均ＰＡＲ、
Ｐａｒ（１００％活性）＝阻害剤を含有しない（ＤＭＳＯ対照を含有する）インキュベート物全部についての平均ＰＡＲ、
％活性（検査阻害剤）
＝［ＰＡＲ（検査阻害剤）－ＰＡＲ（０％活性）／［ＰＡＲ（１００％活性）－ＰＡＲ（０％活性）］、
％阻害（検査阻害剤）＝１００－％活性（検査阻害剤）。
【0119】
本発明の化合物は、先に説明したアッセイにおいて決定したＣＹＰ２Ｄ６についてのＣＹＰ阻害が低いことがわかった。
【表5】