特許 7649506 疾患鑑別支援方法、疾患鑑別支援装置、及び疾患鑑別支援コンピュータプログラム

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2025-03-12

(45)【発行日】2025-03-21

(54)【発明の名称】疾患鑑別支援方法、疾患鑑別支援装置、及び疾患鑑別支援コンピュータプログラム

(51)【国際特許分類】

   G01N 33/48 20060101AFI20250313BHJP

   G01N 15/14 20240101ALI20250313BHJP

【ＦＩ】

G01N33/48 Z

G01N33/48 M

G01N15/14 C

【請求項の数】 20

(21)【出願番号】P 2020060956

(22)【出願日】2020-03-30

(65)【公開番号】P2021162323

(43)【公開日】2021-10-11

【審査請求日】2023-01-16

(73)【特許権者】

【識別番号】502285457

【氏名又は名称】学校法人順天堂

(73)【特許権者】

【識別番号】390014960

【氏名又は名称】シスメックス株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110001759

【氏名又は名称】弁理士法人よつ葉国際特許事務所

(74)【代理人】

【識別番号】100093687

【弁理士】

【氏名又は名称】富崎 元成

(74)【代理人】

【識別番号】100168468

【弁理士】

【氏名又は名称】富崎 曜

(74)【代理人】

【識別番号】100166176

【弁理士】

【氏名又は名称】加美山 豊

(72)【発明者】

【氏名】大坂 顯通

(72)【発明者】

【氏名】田部 陽子

(72)【発明者】

【氏名】木村 考伸

【審査官】中村 直子

(56)【参考文献】

【文献】特開２０１０－２３７００１（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２００４－１７０３６８（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２０１９－１９５３０４（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１８－５３４６０５（ＪＰ，Ａ）

【文献】米国特許出願公開第２０１５／００３７８０６（ＵＳ，Ａ１）

【文献】特表２０１６－５１０４１８（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１８－５１０３４０（ＪＰ，Ａ）

【文献】米国特許第１０３０４１８８（ＵＳ，Ｂ１）

【文献】特表２０１６－５０６５１９（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０２０／０１１４８７（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｇ０１Ｎ ３３／４８－３３／９８

Ｇ０１Ｎ １５／１４

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

疾患の鑑別を支援するための疾患鑑別支援方法であって、
被検者から採取した試料に含まれる細胞の画像を解析することによって得られた、異常形態を有する細胞の数に関する第１パラメータを取得し、
前記試料に含まれる細胞の種類ごとの数に関する第２パラメータを取得し、
予め訓練されたコンピュータアルゴリズムを用いて、前記第１パラメータ及び前記第２パラメータに基づいて疾患の鑑別を支援するための鑑別支援情報を生成し、
前記第１パラメータを取得することは、前記画像を解析する第１細胞画像解析装置の解析に基づく前記第１パラメータを取得することを含み、
前記第２パラメータを取得することは、前記試料に含まれる細胞から得られる光学的シグナル又は電気的シグナルを解析する第１血球計数装置の解析に基づく前記第２パラメータを取得することを含み、
前記コンピュータアルゴリズムは、第２細胞画像解析装置の解析に基づき取得された複数種のパラメータから選別された訓練用第１パラメータと、第２血球計数装置の解析に基づき取得された複数種のパラメータから選別された訓練用第２パラメータと、疾患を表す疾患ラベルと、に基づいて予め訓練されており、
前記訓練用第１パラメータは、前記第２細胞画像解析装置の解析に基づき取得された前記複数種のパラメータのそれぞれについて、疾患群間の有意差検定を行った結果に基づいて選別されたパラメータであり、
前記訓練用第２パラメータは、前記第２血球計数装置の解析に基づき取得された前記複数種のパラメータのそれぞれについて、前記疾患群間の有意差検定を行った結果に基づいて選別されたパラメータであり、
前記第１パラメータと前記訓練用第１パラメータとは同種のパラメータであり、
前記第２パラメータと前記訓練用第２パラメータとは同種のパラメータであり、
前記第１細胞画像解析装置と前記第２細胞画像解析装置とは同じ又は同種の別の装置であり、
前記第１血球計数装置と前記第２血球計数装置とは同じ又は同種の別の装置である、
疾患鑑別支援方法。

【請求項2】

前記第１細胞画像解析装置は、撮像部により撮像した前記画像を解析する、
請求項１に記載の疾患鑑別支援方法。

【請求項3】

前記第１血球計数装置は、検出部により得られる前記光学的シグナル又は前記電気的シグナルを解析する、
請求項１又は２に記載の疾患鑑別支援方法。

【請求項4】

前記検出部は、フローサイトメータを含み、
前記第１血球計数装置は、前記フローサイトメータにより得られる前記光学的シグナルを解析する、
請求項３に記載の疾患鑑別支援方法。

【請求項5】

前記異常形態が、核形態異常、顆粒異常、細胞の大きさ異常、細胞奇形、細胞破壊、空胞、幼若細胞、封入体の存在、デーレ小体、衛星現象、核網異常、花弁様核、Ｎ／Ｃ比大、ブレッブ様形態、スマッジ、及びヘアリー細胞様形態から選択される少なくとも１つを含む、
請求項１に記載の疾患鑑別支援方法。

【請求項6】

前記核形態異常が、過分葉、低分葉、偽ペルゲル核異常、輪状核、球形核、楕円形核、アポトーシス、多核、核崩壊、脱核、裸核、核辺縁不整、核断片化、核間橋、複数核、切れ込み核、核分裂、及び核小体異常から選択される少なくとも一種を含み、
前記顆粒異常が、脱顆粒、顆粒分布異常、中毒性顆粒、アウエル小体、ファゴット細胞、及び偽Ｃｈｅｄｉａｋ－Ｈｉｇａｓｈｉ顆粒様顆粒から選択される少なくとも一種を含み、
前記細胞の大きさ異常が、巨大血小板を含む、
請求項５に記載の疾患鑑別支援方法。

【請求項7】

前記第１パラメータが、異型リンパ球の数、及び比率の少なくとも１つに関連するパラメータ；又は好中球、好酸球、血小板、リンパ球、単球、好塩基球、後骨髄球、骨髄球、前骨髄球、芽球、形質細胞、幼若好酸球、幼若好塩基球、赤芽球、及び巨核球から選択される少なくとも一種の異常形態を有する細胞の種類ごとの数、及び当該異常形態を有する細胞の種類ごとの比率の少なくとも１つに関連するパラメータを含む、
請求項１から６のいずれか一項に記載の疾患鑑別支援方法。

【請求項8】

前記第２パラメータが、前記細胞の種類ごとの数又は前記細胞の種類ごとの比率に関連するパラメータを含む、
請求項１から７のいずれか一項に記載の疾患鑑別支援方法。

【請求項9】

前記第２パラメータが、赤血球、有核赤血球、小型赤血球、血小板、網状赤血球、幼若顆粒球、好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球、及び単球から選択される少なくとも一種の細胞の種類ごとの数、及び当該細胞の種類ごとの比率の少なくとも１つに関連するパラメータを含む、
請求項１から８のいずれか一項に記載の疾患鑑別支援方法。

【請求項10】

前記コンピュータアルゴリズムが、機械学習アルゴリズムを含む、
請求項１から９のいずれか一項に記載の疾患鑑別支援方法。

【請求項11】

前記機械学習アルゴリズムが、木、回帰、サポートベクターマシン、ベイズ、クラスタリング、及びランダムフォレストから選択されるアルゴリズムを含む、
請求項１０に記載の疾患鑑別支援方法。

【請求項12】

前記機械学習アルゴリズムが、勾配ブースティング木アルゴリズムを含む、
請求項１１に記載の疾患鑑別支援方法。

【請求項13】

前記第１パラメータを取得することは、前記画像を、ニューラルネットワーク構造を有する深層学習アルゴリズムにより解析することを含む、
請求項１から１２のいずれか一項に記載の疾患鑑別支援方法。

【請求項14】

前記第１パラメータを取得することは、前記深層学習アルゴリズムから出力される細胞の分類結果と、当該細胞に分類される確率と、に基づいて前記第１パラメータを取得することを含む、
請求項１３に記載の疾患鑑別支援方法。

【請求項15】

前記疾患が、造血系疾患である、
請求項１から１４のいずれか一項に記載の疾患鑑別支援方法。

【請求項16】

前記造血系疾患が、骨髄増殖性腫瘍である、
請求項１５に記載の疾患鑑別支援方法。

【請求項17】

前記骨髄増殖性腫瘍が、真性多血症、本態性血小板血症、又は原発性骨髄線維症を含む、
請求項１６に記載の疾患鑑別支援方法。

【請求項18】

前記造血系疾患が、白血病、骨髄異型性症候群、リンパ腫、又は骨髄腫である、
請求項１５に記載の疾患鑑別支援方法。

【請求項19】

疾患の鑑別を支援するための疾患鑑別支援装置であって、
被検者から採取した試料に含まれる細胞の画像を解析することによって得られた、異常形態を有する細胞の数に関する第１パラメータを取得し、前記試料に含まれる細胞の種類ごとの数に関する第２パラメータを取得し、予め訓練されたコンピュータアルゴリズムを用いて、前記第１パラメータ及び前記第２パラメータに基づいて疾患の鑑別を支援するための鑑別支援情報を生成する処理部を備え、
前記処理部は、前記画像を解析する第１細胞画像解析装置の解析に基づく前記第１パラメータを取得し、前記試料に含まれる細胞から得られる光学的シグナル又は電気的シグナルを解析する第１血球計数装置の解析に基づく前記第２パラメータを取得し、
前記コンピュータアルゴリズムは、第２細胞画像解析装置の解析に基づき取得された複数種のパラメータから選別された訓練用第１パラメータと、第２血球計数装置の解析に基づき取得された複数種のパラメータから選別された訓練用第２パラメータと、疾患を表す疾患ラベルと、に基づいて予め訓練されており、
前記訓練用第１パラメータは、前記第２細胞画像解析装置の解析に基づき取得された前記複数種のパラメータのそれぞれについて、疾患群間の有意差検定を行った結果に基づいて選別されたパラメータであり、
前記訓練用第２パラメータは、前記第２血球計数装置の解析に基づき取得された前記複数種のパラメータのそれぞれについて、前記疾患群間の有意差検定を行った結果に基づいて選別されたパラメータであり、
前記第１パラメータと前記訓練用第１パラメータとは同種のパラメータであり、
前記第２パラメータと前記訓練用第２パラメータとは同種のパラメータであり、
前記第１細胞画像解析装置と前記第２細胞画像解析装置とは同じ又は同種の別の装置であり、
前記第１血球計数装置と前記第２血球計数装置とは同じ又は同種の別の装置である、
疾患鑑別支援装置。

【請求項20】

コンピュータに、
被検者から採取した試料に含まれる細胞の画像を解析することによって得られた、異常形態を有する細胞の数に関する第１パラメータを取得するステップと、
前記試料に含まれる細胞の種類ごとの数に関する第２パラメータを取得するステップと、
予め訓練されたコンピュータアルゴリズムを用いて、前記第１パラメータ及び前記第２パラメータに基づいて疾患の鑑別を支援するための鑑別支援情報を生成するステップと、
を実行させ、
前記第１パラメータを取得するステップは、前記画像を解析する第１細胞画像解析装置の解析に基づく前記第１パラメータを取得するステップを含み、
前記第２パラメータを取得するステップは、前記試料に含まれる細胞から得られる光学的シグナル又は電気的シグナルを解析する第１血球計数装置の解析に基づく前記第２パラメータを取得するステップを含み、
前記コンピュータアルゴリズムは、第２細胞画像解析装置の解析に基づき取得された複数種のパラメータから選別された訓練用第１パラメータと、第２血球計数装置の解析に基づき取得された複数種のパラメータから選別された訓練用第２パラメータと、疾患を表す疾患ラベルと、に基づいて予め訓練されており、
前記訓練用第１パラメータは、前記第２細胞画像解析装置の解析に基づき取得された前記複数種のパラメータのそれぞれについて、疾患群間の有意差検定を行った結果に基づいて選別されたパラメータであり、
前記訓練用第２パラメータは、前記第２血球計数装置の解析に基づき取得された前記複数種のパラメータのそれぞれについて、前記疾患群間の有意差検定を行った結果に基づいて選別されたパラメータであり、
前記第１パラメータと前記訓練用第１パラメータとは同種のパラメータであり、
前記第２パラメータと前記訓練用第２パラメータとは同種のパラメータであり、
前記第１細胞画像解析装置と前記第２細胞画像解析装置とは同じ又は同種の別の装置であり、
前記第１血球計数装置と前記第２血球計数装置とは同じ又は同種の別の装置である、
コンピュータプログラム。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本明細書には、疾患鑑別支援方法、疾患鑑別支援装置、及び疾患鑑別支援コンピュータプログラムが開示される。

【背景技術】

【0002】

疾患の鑑別は、被験者から取得した検体を検査することにより行われる。例えば、非特許文献１には、次世代シーケンシングで取得される遺伝子発現に基づき、「骨髄増殖性腫瘍」（Ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ： ＭＰＮ）における、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）の鑑別を行う方法が開示されている。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0003】

【文献】Manja Meggendorfer et al., Deep Learning Algorithms Support Distinction of PV, PMF, and ET Based on Clinical and Genetic Markers, Blood 2017 130:4223

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

しかし、従来の疾患鑑別のための検査は、複雑な検査工程を要するものであり、熟練の検査者による検査を必要としていたため、新たな疾患鑑別の支援方法が求められていた。

【0005】

本発明は、疾患の鑑別を支援することを可能とする、新たな疾患鑑別支援方法、疾患鑑別支援装置、及び疾患鑑別支援コンピュータプログラムを提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0006】

本明細書には、疾患の鑑別を支援するための疾患鑑別支援方法が開示される。前記疾患鑑別支援方法では、被検者から採取した試料に含まれる細胞を含む画像を解析することによって得られた第１パラメータを取得し、前記試料に含まれる細胞の数に関する第２パラメータを取得し、コンピュータアルゴリズムを用いて、前記第１パラメータ、及び前記第２パラメータに基づいて疾患の鑑別を支援するための鑑別支援情報を生成する。

【0007】

本明細書には、疾患の鑑別を支援するための疾患鑑別支援方法が開示される。前記疾患鑑別支援方法では、被検者から採取した試料に含まれる細胞を含む画像を解析することによって得られた第１パラメータと、前記試料に含まれる細胞の数に関する第２パラメータと、に基づいて、コンピュータアルゴリズムを用いて、疾患の鑑別を支援するための鑑別支援情報を生成する。

【0008】

本明細書には、疾患の鑑別を支援するための疾患鑑別支援装置（２００Ａ，２００Ｂ，１００Ｂ）が開示される。疾患鑑別支援装置（２００Ａ，２００Ｂ，１００Ｂ）は、処理部（２０Ａ，２０Ｂ，１０Ｂ）を備える。処理部（２０Ａ，２０Ｂ，１０Ｂ）は、被検者から採取した試料に含まれる細胞を含む画像を解析することによって得られた第１パラメータを取得し、前記試料に含まれる細胞の数に関する第２パラメータを取得し、コンピュータアルゴリズムを用いて、前記第１パラメータ、及び前記第２パラメータに基づいて疾患の鑑別を支援するための鑑別支援情報を生成する。

【0009】

本明細書には、疾患の鑑別を支援するためのコンピュータプログラムが開示される。前記コンピュータプログラムは、コンピュータに実行させたときに、被検者から採取した試料に含まれる細胞を含む画像を解析することによって得られた第１パラメータを取得するステップと、前記試料に含まれる細胞の数に関する第２パラメータを取得するステップと、コンピュータアルゴリズムを用いて、前記第１パラメータ、及び前記第２パラメータに基づいて疾患の鑑別を支援するための鑑別支援情報を生成するステップと、を備える処理を実行する。

【0010】

本明細書に開示される疾患の鑑別支援方法、鑑別支援装置、及びコンピュータプログラムは、日常的に臨床検査室等で行われている検査方法によって得られる情報を利用し、疾患の鑑別を支援することができる。

【発明の効果】

【0011】

新たな疾患鑑別支援方法、疾患鑑別支援装置、及び疾患鑑別支援コンピュータプログラムが提供される。

【図面の簡単な説明】

【0012】

【図1】疾患の鑑別を支援するための方法の概要を示す。

【図2】第１パラメータ群の例を示す。

【図3】第２パラメータ群の例を示す。

【図4】訓練データの例を示す。

【図5】疾患鑑別支援システム１の構成例を示す。

【図6】細胞画像解析装置の構成の概略を示す。

【図7】光学的検出部を備える血球計数装置の構成例を示す。

【図8】電気抵抗方式検出部を備える血球計数装置の構成例を示す。

【図9】訓練装置１００Ａ、及び疾患鑑別支援装置１００Ｂのハードウエア構成を示す。

【図10】訓練装置１００Ａの機能構成例を示す。

【図11】訓練プログラムの処理の流れを示す。

【図12】疾患鑑別支援装置２００Ａ，２００Ｂ及び端末装置２００Ｃのハードウエア構成を示す。

【図13】疾患鑑別支援装置２００Ａの機能構成例を示す。

【図14】疾患の鑑別を支援するためのコンピュータプログラムの処理の流れを示す。

【図15】疾患鑑別支援システム２の構成例を示す。

【図16】疾患鑑別支援装置２００Ｂの機能構成例を示す。

【図17】疾患鑑別支援システム３の構成例を示す。

【図18】疾患鑑別支援装置１００Ｂの機能構成例を示す。

【図19】機械法による疾患の予測結果と医師の診断の比較を示す。

【図20】機械法によるＰＶの予測結果のＲＯＣ曲線を示す。

【図21】機械法によるＥＴの予測結果のＲＯＣ曲線を示す。

【図22】機械法によるＰＭＦの予測結果のＲＯＣ曲線を示す。

【図23】機械法の予測精度を示す。

【図24】非特許文献１に記載のアルゴリズムによる予測結果を示す。

【発明を実施するための形態】

【0013】

以下、本発明の概要及び実施の形態を、添付の図面を参照して詳細に説明する。なお、以下の説明及び図面において、同じ符号は同じ又は類似の構成要素を示すこととし、よって、同じ又は類似の構成要素に関する説明を省略する。

【0014】

１．疾患の鑑別を支援するための方法
１－１．支援方法の概要
本実施形態は、疾患の鑑別を支援するための疾患鑑別支援方法（以下、単に「支援方法」とする）に関する。支援方法は、被検者から採取された細胞を含む試料から、細胞に関する複数種の第１パラメータと複数種の第２パラメータを取得し、コンピュータアルゴリズムを用いて、前記複数種の第１パラメータ、及び前記複数種の第２パラメータに基づいて疾患の鑑別を支援するための鑑別支援情報を生成する。

【0015】

第１パラメータは、被検者から採取した試料に含まれる細胞を含む画像を解析することによって得られる解析結果から取得される。また、第２パラメータは、細胞の数に関するパラメータであり、前記試料に含まれる細胞から得られる光学的シグナル又は電気的シグナルを解析することによって得られる解析結果から取得される。本明細書において、細胞の数に関するパラメータは、細胞数に加え、細胞数に基づいて算出した値である、特定の細胞の所定量の試料当たりの濃度（例えば、１μＬ当たりの赤血球の濃度）、及び、特定の細胞の、ある細胞に対する比率（例えば、白血球１００個当たりの好酸球の比率）を含む。
図１に、支援方法の概要を示す。図１に示すように、被験者から採取された試料Ｓは、工程Ａでの解析に用いられる検体Ｓ１と、工程Ｂでの解析に用いられる検体Ｓ２とに分割される。工程Ａにおいて、細胞画像解析装置４００により検体Ｓ１に含まれる細胞を撮像し、得られた細胞画像Ｐを解析することにより、異常所見に関するパラメータを含む複数種の第１パラメータから成る第１パラメータ群を取得する。工程Ｂにおいて、血球計数装置４５０により検体Ｓ２に含まれる細胞から光学的シグナルＳ又は電気的シグナルを取得し、得られた光学的シグナルＬ又は電気的シグナルを解析することにより、細胞の種類ごとの数又は比率等を含む複数種の第２パラメータから成る第２パラメータ群を取得する。工程Ｃにおいて、予め訓練されたコンピュータアルゴリズムＣＡに複数種の第１パラメータから成る第１パラメータ群及び複数種の第２パラメータから成る第２パラメータ群を入力し、疾患の鑑別を支援するための鑑別支援情報を生成する。

【0016】

本実施形態において、試料に含まれる細胞は、所定の細胞群に属する。所定の細胞群は、ヒトの各器官を構成する細胞群である。所定の細胞群には、正常の場合、組織学的な顕微鏡観察や細胞学的な顕微鏡観察により形態学的に分類される複数の細胞の種類が含まれる。形態学的な分類（「形態分類」ともいう）は、細胞の種類の分類と細胞の形態学的な特徴の分類を含む。好ましくは、解析対象の細胞は、所定の細胞群に属する所定の細胞系統に属する細胞群である。所定の細胞系統とは、ある一種の組織幹細胞から分化した同じ系統に属する細胞群である。所定の細胞系統として好ましくは、造血系であり、造血系細胞としてより好ましくは末梢血細胞又は骨髄細胞である。

【0017】

一般的に、血液検査で、被検者から採取された造血系の試料Ｓを使って、血球計数装置において、赤血球数、白血球数、血小板数、ヘモグロビン濃度、ヘマトクリット値、赤血球恒数、白血分類値等が測定される。また、特に血液系の疾患が疑われる場合には、血球計数装置を用いた、血球検査に加え、試料Ｓから塗抹標本を作製し実際に血球細胞の形態観察を行い、細胞の形態学的な異常の有無を検査する。

【0018】

（１）第１パラメータ群
本実施形態では、図１に示す工程Ａにおいて、第１パラメータを取得するため、検体Ｓ１から作成した塗抹標本上の１つ１つの細胞について、顕微鏡下にてあるいはスライドスキャナにより取り込まれた画像中の細胞から形態学的な特徴の抽出を行う。

【0019】

形態学的な特徴の抽出には、明視野染色を施した標本を用いることが好ましい。明視野染色は、ライト染色、ギムザ染色、ライトギムザ染色及びメイギムザ染色から選択することが好ましい。より好ましくはメイギムザ染色である。標本は、所定の細胞群に属する各細胞の形態を個々に観察できる限り制限されない。例えば、塗抹標本、及び捺印標本等を挙げることができる。好ましくは、末梢血又は骨髄を試料とした塗抹標本である。

【0020】

細胞からの形態学的な特徴の抽出において、標本上の個々の細胞の形態学的な分類を行う。また細胞に、異常所見がある場合には、異常所見の分類を行う。細胞の形態学的な分類により、細胞の種類と、試料に含まれる同種の細胞の比率の少なくとも１つが、細胞の形態学的分類に関するパラメータとして取得される。また、異常所見の分類により、異常所見の種類と、同種の異常所見を呈する細胞の比率の少なくとも１つが異常所見に関するパラメータとして取得される。第１パラメータは、形態学的分類に関するパラメータと異常所見に関するパラメータの少なくとも１つである。第１パラメータ群は、１回の観察で検出された第１パラメータの群であることが好ましい。第１パラメータ群の例を図２に示す。

【0021】

異常所見に関するパラメータとして、例えば、核形態異常、顆粒異常、細胞の大きさ異常、細胞奇形、細胞破壊、空胞、幼若細胞、封入体の存在、デーレ小体、衛星現象、核網異常、花弁様核、Ｎ／Ｃ比大、ブレッブ様形態、スマッジ、及びヘアリー細胞様形態から選択される少なくとも１つに関連する値を挙げることができる。

【0022】

核形態異常には、過分葉、低分葉、偽ペルゲル核異常、輪状核、球形核、楕円形核、アポトーシス、多核、核崩壊、脱核、裸核、核辺縁不整、核断片化、核間橋、複数核、切れ込み核、核分裂、及び核小体異常から選択される少なくとも一種を含み得る。

【0023】

顆粒異常には、脱顆粒、顆粒分布異常、中毒性顆粒、アウエル小体、ファゴット細胞、及び偽Ｃｈｅｄｉａｋ－Ｈｉｇａｓｈｉ顆粒様顆粒から選択される少なくとも一種を含み得る。
細胞の大きさ異常には、巨大血小板を含みうる。

【0024】

細胞の形態学的分類に関するパラメータには、好中球、好酸球、血小板、リンパ球、単球、好塩基球、後骨髄球、骨髄球、前骨髄球、芽球、形質細胞、異型リンパ球、幼若好酸球、幼若好塩基球、赤芽球、及び巨核球から選択される少なくとも一種の細胞の種類ごとの数に関連する値、及び好中球、好酸球、血小板、リンパ球、単球、好塩基球、後骨髄球、骨髄球、前骨髄球、芽球、形質細胞、異型リンパ球、幼若好酸球、幼若好塩基球、赤芽球、及び巨核球から選択される少なくとも一種の細胞の種類ごとの比率の少なくとも１つに関連する値を含み得る。

【0025】

第１パラメータの取得方法は、上述した形態学的分類に関するパラメータ及び／又は異常所見に関するパラメータを取得できる限り制限されない。例えば、第１パラメータの取得は、検査者が行ってもよいが、後述する細胞画像解析装置３００，４００を使用することが好ましい。

【0026】

第１パラメータの取得は、米国特開公開２０１９－０３４７４６７号公報等に記載の深層学習アルゴリズムを用いて行ってもよい。米国特開公開２０１９－０３４７４６７号公報は、本明細書に組み込まれる。第１パラメータの取得方法において使用される鑑別器は、図１に示すように、ニューラルネットワーク構造を有する複数の深層学習アルゴリズムを含む。鑑別器は、第１の深層学習アルゴリズムＤＬ１と、第２の深層学習アルゴリズムＤＬ２を含み、第１の深層学習アルゴリズムＤＬ１は細胞の特徴量を抽出し、第２の深層学習アルゴリズムＤＬ２は、第１の深層学習アルゴリズムが抽出した特徴量に基づいて、前記解析対象の細胞を識別する。第２の深層学習アルゴリズムＤＬ２は、形態学的な分類結果、及びその分類に該当する確率、又は、異常所見の分類、及びその分類に該当する確率を、細胞ごとに出力する。第１の深層学習アルゴリズムＤＬ１は、コンボリューションコネクトのニューラルネットワークであり、第１の深層学習アルゴリズムの下流に位置する第２の深層学習アルゴリズムＤＬ２は、フルコネクトのニューラルネットワークである。

【0027】

（２）第２パラメータ
本実施形態では、図１に示す工程Ｂにおいて、検体Ｓ２を、血球計数装置を用いて測定し、第２パラメータを取得する。

【0028】

第２パラメータは、血球計数装置３５０，４５０によって検出された光学的シグナル又は電気的シグナルに基づいて取得されるパラメータであり、細胞の種類ごとの数、細胞の種類ごとの比率、細胞の大きさ、及び細胞に含まれる成分の濃度の少なくとも１つに関連する値である。第２パラメータの取得は、米国特開公開２０１４－００５１０７１号公報等に記載の深層学習アルゴリズムを用いて行ってもよい。米国特開公開２０１４－００５１０７１号公報は、本明細書に組み込まれる。
血球計数装置３５０，４５０から取得されるパラメータの例を図３に示す。

【0029】

第２パラメータとして、好ましくは、（ｉ）赤血球、有核赤血球、小型赤血球、血小板、ヘモグロビン、網状赤血球、幼若顆粒球、好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球、及び単球から選択される少なくとも一種の細胞の種類ごとの数に関連する値、（ｉｉ）赤血球、有核赤血球、小型赤血球、血小板、ヘモグロビン、網状赤血球、幼若顆粒球、好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球、及び単球から選択される少なくとも一種の細胞の種類ごとの比率に関連する値、及び（ｉｉｉ）ヘマトクリット、平均赤血球容積（ＭＣＶ）、平均赤血球ヘモグロビン量（ＭＣＨ）、平均赤血球ヘモグロビン濃度（ＭＣＨＣ）、平均血小板容積（ＭＰＶ）から選択される少なくとも１つに関連する値を挙げることができる。第２パラメータは、（ｉ）、（ｉｉ）、及び（ｉｉｉ）から選択される少なくとも１つのパラメータを含み得る。

【0030】

（３）疾患の鑑別
本実施形態では、第１パラメータ群、及び前記第２パラメータ群に基づいて疾患の鑑別を支援するための鑑別支援情報を生成する。

【0031】

本実施形態で鑑別される疾患は、ヒトの疾患である限り制限されない。好ましくは、造血疾患である。造血系疾患は、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異型性症候群、リンパ腫、及び骨髄腫等を含み得る。骨髄増殖性腫瘍は、好ましくは真性多血症、本態性血小板血症、又は原発性骨髄線維症等を含み得る。白血病は、好ましくは急性骨髄芽球性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、赤白血病、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、及び慢性リンパ球性白血病等を含み得る。リンパ腫は、ホジキンリンパ腫、及び非ホジキンリンパ腫等を含み得る。骨髄腫は、多発性骨髄腫等を含み得る。

【0032】

疾患を鑑別するための支援情報の生成は、後述する処理部２０が、コンピュータアルゴリズムを用いて行う。コンピュータアルゴリズムには、機械学習アルゴリズム、及び深層学習アルゴリズム等を含み得る。

【0033】

機械学習アルゴリズムには、木、回帰、サポートベクターマシン、ベイズ、クラスタリング、及びランダムフォレスト等のアルゴリズムを含み得る。機械学習アルゴリズムとして好ましくは、勾配ブースティング木アルゴリズムである。勾配ブースティング木はとして、さらに好ましくは、Ｍｕｌｔｉｍｏｄａｌ ｄｅｅｐ ｎｅｕｒａｌ ｎｅｔｗｏｒｋｓ （ＭｕｌｔｉｍｏｄａｌＤＮＮ）である。
深層学習アルゴリズムは、ニューラルネットワーク構造を有する。
コンピュータアルゴリズムは、下記方法にしたがって訓練され、疾患の鑑別器として機能する。

【0034】

１－２．鑑別器の生成
訓練データは、訓練用第１パラメータ群と訓練用第２パラメータ群を同じ階層のマトリクスとしてならべ、さらに疾患名を示すラベル（以下、「疾患名のラベル」ともいう）を紐付けることにより生成される。訓練用第１パラメータ群は、訓練用塗抹標本から取得される。図４に訓練データの例を示す。例えば、図４の第１列はパラメータ群のカテゴリーを示す。図４の第２列は、行番号を示す。図４の第３列は各パラメータの名称（ラベル）を示し、第４列は、各パラメータを示す。パラメータは、例えば細胞種や異常所見を有する細胞の比率であれば％で、濃度であれば例えばｇ／ｄＬで、細胞数であれば１０^４／ｕＬ（×１０^４個／μＬ）等の単位で表される。これらの単位は、血球検査等で一般的に使用されている単位である。第１パラメータは、深層学習アルゴリズムＤＬ２を使用し、形態学的な分類結果、又は異常所見の分類の結果を計数し、得られた計数結果に対して、その分類に該当する確率により重み付けすることにより得られる。例えば、好中球桿状核球に分類された細胞が、１００個の細胞中１個であり、好中球桿状核球に分類された細胞が、好中球桿状核球に分類される確率が９０％である場合は、１個に９０％を乗じて、０．９個とする。図４の第５列は、疾患名を示すラベルである。

【0035】

訓練用第１パラメータ群と訓練用第２パラメータ群は、医師による疾患名の確定診断がついた患者から採取した試料（以下、「訓練用試料」ともいう）から試料ごとに生成される。そして、試料ごとに、訓練用第１パラメータ群と訓練用第２パラメータ群からなるマトリクスが疾患名と対応付けられて、訓練データとなる。

【0036】

図４の例では、行方向に訓練用第１パラメータ群と訓練用第２パラメータ群が並んでいるが、列方向に並べてもよい。また、図４のように各パラメータは略称で表されてもよく、ラベル値で表されてもよい。また疾患名のラベルも、ラベル値で表されてもよい。

【0037】

ここで、訓練用第１パラメータ群と訓練用第２パラメータ群は、所定の統計解析を行って、疾患と関連性の高いパラメータを選択してもよい。所定の統計解析として、例えば、一次元分散解析（ＡＮＯＶＡ）、ピアソンの相関、スピアマンの順位相関等を挙げることができる。好ましくは、一次元分散解析である。統計学的なパラメータの選別を行うことにより、鑑別精度を高めることができる。

【0038】

次に、訓練データを、コンピュータアルゴリズムに入力し、コンピュータアルゴリズムを訓練し鑑別器を生成する。ここで、機械学習アルゴリズムを使用する場合には、疾患ごとに１つのアルゴリズムを訓練する。一方、深層学習アルゴリズムを使用する場合には、１つのアルゴリズムで、複数の疾患について訓練することができる。

【0039】

コンピュータアルゴリズムの訓練は、Ｐｙｔｈｏｎ等のソフトウエアを使用して行うことができる。

【0040】

訓練されたコンピュータアルゴリズムは、疾患の鑑別器として、疾患の鑑別を支援するために使用される。

【0041】

１－３．解析データの生成と鑑別支援情報の生成
解析データは、被検者から採取した解析対象試料から、解析用第１パラメータ群と解析用第２パラメータ群を取得し、これらを組み合わせて生成される。解析用第１パラメータ群と解析用第２パラメータ群は、それぞれ訓練用第１パラメータ群と訓練用第２パラメータ群と同様に生成されることが好ましい。また、解析データに含まれるパラメータも、訓練データに含まれるパラメータと同種であることが好ましい。解析データは、解析用第１パラメータ群と解析用第２パラメータ群を同じ階層として、好ましくは訓練データと同じ順でマトリクス化して生成することが好ましい。

【0042】

次に解析データを上記１－２．において訓練された鑑別器に入力し、疾患の鑑別を支援するための情報を生成する。前記情報は、解析データから予測された、被検者が鑑別器に対応する疾患を有する確率を示す値である。さらに、前記確率に基づいて、患者の疾患名を示すラベルを出力してもよい。

【0043】

２．疾患鑑別支援システム１
本開示におけるある実施形態は、疾患鑑別支援システム１に関する。
図５を参照し、疾患鑑別支援システム１の構成について説明する。疾患鑑別支援システム１は、訓練装置１００Ａと、疾患鑑別支援装置２００Ａとを備える。ベンダ側装置１００は訓練装置１００Ａとして機能し、ユーザ側装置２００は疾患鑑別支援装置２００Ａとして動作する。

【0044】

訓練装置１００Ａは細胞画像解析装置３００と血球計数装置３５０とに接続されている。訓練装置１００Ａは、細胞画像解析装置３００から訓練用第１パラメータ群を取得し、血球計数装置３５０から訓練用第２パラメータ群を取得する。

【0045】

疾患鑑別支援装置２００Ａは、細胞画像解析装置４００と血球計数装置４５０とに接続されている。疾患鑑別支援装置２００Ａは、細胞画像解析装置４００から解析用第１パラメータ群を取得し、血球計数装置３５０から解析用第２パラメータ群を取得する。

【0046】

記録媒体９８は、例えばＤＶＤ－ＲＯＭやＵＳＢメモリ等の、コンピュータで読み取り可能であって不揮発性の記録媒体である。
以下に各構成について説明する。

【0047】

２－１．細胞画像解析装置
図６を参照し、細胞画像解析装置３００の構成を説明する。細胞画像解析装置３００は、少なくとも、撮像部３０４を備え、撮像部３０４は、標本を乗せるためのステージ３０９と、顕微鏡等の拡大鏡部３０２と、鏡験画像を撮像するための撮像素子３０１とを備える。ステージ３０９上にセットされた訓練用標本３０８上の各細胞の画像を取得する。細胞画像解析装置３００は、取得した画像から第１パラメータ群の取得を行う。細胞画像解析装置３００は、情報処理ユニット３０５を添えており、情報処理ユニット３０５が第１パラメータ群の取得、及び書き出し、並びに訓練装置１００Ａとの通信を行う。

【0048】

次に細胞画像解析装置４００の構成を説明する。細胞画像解析装置４００の構成は、細胞画像解析装置３００と基本的に同じであり、撮像部４０４を備え、撮像部４０４は、標本を乗せるためのステージ４０９と、顕微鏡等の拡大鏡部４０２と、鏡験画像を撮像するための撮像素子４０１とを備える。細胞画像解析装置４００は、ステージ４０９上にセットされた解析用標本４０８上の各細胞の画像を取得する。細胞画像解析装置４００は、取得した画像から解析用第１パラメータ群の取得を行う。細胞画像解析装置４００は、情報処理ユニット４０５を備えており、情報処理ユニット４０５が第１パラメータ群の取得、及び書き出し、並びに疾患鑑別支援装置２００との通信を行う。

【0049】

細胞画像解析装置３００，４００として、例えばシスメックス株式会社製のＡｕｔｏｍａｔｅｄ Ｄｉｇｉｔａｌ Ｃｅｌｌ Ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ Ａｎａｌｙｚｅｒ ＤＩ－６０等を使用することができる。

【0050】

２－２．血球計数装置
図７及び図８を用いて、血球計数装置３５０の構成を説明する。血球計数装置３５０は、図７に示すフローセルを備えた光学的シグナルを検出するための光学的検出部４１１を備えるフローサイトメータ等である。
図７において、光源４１１１であるレーザダイオードから出射された光は、照射レンズ系４１１２を介してフローセル４１１３内を通過する細胞に照射される。

【0051】

本実施形態において、フローサイトメータの光源４１１１は特に限定されず、蛍光色素の励起に好適な波長の光源４１１１が選択される。そのような光源４１１１としては、例えば赤色半導体レーザ及び／又は青色半導体レーザを含む半導体レーザ、アルゴンレーザ、ヘリウム－ネオンレーザ等の気体レーザ、水銀アークランプなどが使用される。特に半導体レーザは、気体レーザに比べて非常に安価であるので好適である。

【0052】

図７に示されるように、フローセル４１１３を通過する粒子から発せられる前方散乱光は、集光レンズ４１１４とピンホール部４１１５を介して前方散乱光受光素子４１１６によって受光される。前方散乱光受光素子４１１６はフォトダイオード等であり得る。側方散乱光は、集光レンズ４１１７、ダイクロイックミラー４１１８、バンドパスフィルタ４１１９、及びピンホール部４１２０を介して側方散乱光受光素子４１２１によって受光される。側方散乱光受光素子４１２１は、フォトダイオード、フォトマルチプライヤ等であり得る。側方蛍光は、集光レンズ４１１７及びダイクロイックミラー４１１８を介して側方蛍光受光素子４１２２によって受光される。側方蛍光受光素子４１２２は、アバランシェフォトダイオード、フォトマルチプライヤ等であり得る。

【0053】

各受光部４１１６、４１２１及び４１２２から出力された受光信号は、それぞれ、アンプ４１５１、４１５２及び４１５３を有するアナログ処理部によって増幅及び波形処理などのアナログ処理が施され、測定ユニット制御部４８０に送られる。

【0054】

測定ユニット制御部４８０は情報処理ユニット３５１と接続されており、情報処理ユニット３５１は光学的検出部４１１において取得された光学的シグナルに基づいて、第２パラメータを取得する。

【0055】

また、血球計数装置３５０は、図８に示す電気抵抗方式検出部４１２を備えていてもよい。図８は電気抵抗方式検出部４１２がシースフロー式電気抵抗検出部４１２である場合を示す。シースフロー式電気抵抗検出部４１２はチャンバ壁４１２ａと、細胞の電気抵抗を測定するアパチャー部４１２ｂと、試料を供給する試料ノズル４１２ｃとアパチャー部４１２ｂを通過した細胞を回収する回収管４１２ｄを備える。チャンバ壁４１２ａ内の試料ノズル４１２ｃと回収管４１２ｄの周りはシース液で満たされている。符号４１２ｓで表される破線矢印はシース液が流れる方向を示している。試料ノズルから排出された赤血球４１２ｅ及び血小板４１２ｆは、シース液の流れ４１２ｓに包まれながらアパチャー部４１２ｂを通過する。アパチャー部４１２ｂには一定電圧の直流電圧がかけられており、シース液のみが流れている間は、一定の電流が流れるように制御されている。細胞は、電気を通しにくい、すなわち電気抵抗が大きいため、細胞がアパチャー部４１２ｂを通過すると電気抵抗が変わり、アパチャー部４１２ｂにおいて、細胞が通過した回数とその電気抵抗を検出することができる。電気抵抗は、細胞の体積に比例して大きくなるため、測定ユニット情報処理部４８１は、電気抵抗値に関するシグナル強度からアパチャー部４１２ｂを通過した細胞の容積を算出し、容積毎の細胞のカウント数をヒストグラムとして情報処理ユニット３５１に送ることができる。
血球計数装置３５０は訓練用試料を測定し、訓練用第２パラメータ群を取得する。

【0056】

血球計数装置４５０の構成も血球計数装置３５０と同様である。血球計数装置４５０は、訓練用試料を測定し、解析用第２パラメータ群を取得する。
血球計数装置３５０，４５０として、例えばシスメックス株式会社製のＸＮ－２０００の血球計数装置を挙げることができる。

【0057】

２－３．訓練装置
訓練装置１００Ａは、訓練用第１パラメータ群及び訓練用第２パラメータ群と、これらに紐付く疾患名を訓練データとしてコンピュータアルゴリズムを訓練し鑑別器を生成する。訓練装置１００Ａは、細胞画像解析装置３００から記録媒体９８又はネットワーク９９を通じて第１パラメータを取得する。訓練装置１００Ａは、血球計数装置３５０から記録媒体９８又はネットワーク９９を通じて第２パラメータを取得する。訓練装置１００Ａは、生成した鑑別器を疾患鑑別支援装置２００Ａに提供する。鑑別器の提供は、記録媒体９８又はネットワーク９９を通じて行われる。疾患鑑別支援装置２００Ａは、鑑別器を用いて、疾患の鑑別を支援するための鑑別支援情報を生成する。

【0058】

（１）訓練装置のハードウエア構成
図９を用いて、訓練装置１００Ａのハードウエアの構成を説明する。訓練装置１００Ａは、処理部１０（１０Ａ）と、入力部１６と、出力部１７とを備える。訓練装置１００Ａは、例えば汎用コンピュータで構成されている。

【0059】

処理部１０は、後述するデータ処理を行うＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｕｎｉｔ）１１と、データ処理の作業領域に使用するメモリ１２と、後述するプログラム及び処理データを記録する記憶部１３と、各部の間でデータを伝送するバス１４と、外部機器とのデータの入出力を行うインタフェース部１５と、ＧＰＵ（Ｇｒａｐｈｉｃｓ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｕｎｉｔ）１９とを備えている。入力部１６及び出力部１７は、処理部１０に接続されている。例示的には、入力部１６はキーボード、タッチパネル又はマウス等の入力装置であり、出力部１７は液晶ディスプレイ等の表示装置である。ＧＰＵ１９は、ＣＰＵ１１が行う演算処理（例えば、並列演算処理）を補助するアクセラレータとして機能する。すなわち以下の説明においてＣＰＵ１１が行う処理とは、ＣＰＵ１１がＧＰＵ１９をアクセラレータとして用いて行う処理も含むことを意味する。

【0060】

また、処理部１０は、以下の図１１で説明する訓練処理を行うためのコンピュータプログラム、及びコンピュータアルゴリズムを、例えば実行形式で記憶部１３に予め記録している。実行形式は、例えばプログラミング言語からコンパイラにより変換されて生成される形式である。処理部１０は、記憶部１３に格納されたオペレーションシステムと協働して、訓練処理を行うためのコンピュータプログラム（以下、単に「訓練プログラム」と呼ぶことがある）を使用して、コンピュータアルゴリズムの訓練処理を行う。

【0061】

以下の説明においては、特に断らない限り、処理部１０が行う処理は、記憶部１３又はメモリ１２に格納された訓練処理を行うためのコンピュータプログラム、及びコンピュータアルゴリズムに基づいて、ＣＰＵ１１が行う処理を意味する。ＣＰＵ１１はメモリ１２を作業領域として必要なデータ（処理途中の中間データ等）を揮発性に一時記憶し、記憶部１３に演算結果等の長期保存するデータを不揮発性に適宜記録する。

【0062】

（２）訓練装置の機能構成
図１０を参照すると、訓練装置１００Ａの処理部１０Ａは、訓練データ生成部１０１と、訓練データ入力部１０２とアルゴリズム更新部１０３として機能する。これらの機能は、コンピュータに訓練処理を実行させる訓練プログラム（例えばPython等）を、処理部１０Ａの記憶部１３又はメモリ１２にインストールし、このプログラムをＣＰＵ１１が実行することにより実現される。訓練データデータベース（ＤＢ）１０４には、処理部１０Ａが細胞画像解析装置３００から取得した訓練用第１パラメータ群と、血球計数装置３５０から取得した訓練用第２パラメータ群が格納される。また、訓練データＤＢ１０４には、パラメータに対応する疾患名のラベルも格納される。アルゴリズムデータベース（ＤＢ）１０５には、訓練前のコンピュータアルゴリズム及び訓練後のコンピュータアルゴリズムが格納されうる。

【0063】

訓練データ生成部１０１は、後述するステップＳ１１に対応し、訓練データ入力部１０２はステップＳ１２に対応し、アルゴリズム更新部１０３はステップＳ１５に対応する。

【0064】

（３）訓練プログラムの処理
訓練装置１００Ａの処理部１０Ａは、図１１に示す訓練プログラムの各ステップを実行する。

【0065】

処理部１０Ａは、オペレータが入力部１６から入力した訓練データ取得処理開始指令を受け付け、ステップＳ１１において、細胞画像解析装置３００から訓練用第１パラメータ群を取得し記憶部１３内の訓練データＤＢ１０４に格納する。また、処理部１０Ａは、血球計数装置３５０から訓練用第２パラメータ群を取得し記憶部１３内の訓練データＤＢ１０４に格納する。処理部１０Ａは、上記１－２．に記載した方法にしたがって、訓練用第１パラメータ群及び訓練用第２パラメータ群と疾患名のラベルを紐付けて訓練データを生成し、記憶部１３内の訓練データデータベース１０４に格納する。各パラメータ群に対応する疾患名のラベルは、各パラメータ群に対してオペレータが入力部１６から入力したものを受け付けて、訓練用第１パラメータ群及び訓練用第２パラメータ群と紐付けてもよい。あるいは、細胞画像解析装置３００又は血球計数装置３５０において各パラメータを取得した際に、患者情報と各パラメータと紐付け、その情報を処理部１０Ａが読み込んでもよい。

【0066】

処理部１０Ａは、オペレータが入力部１６から入力した訓練処理開始指令を受け付け、ステップＳ１２において、記憶部１３内のアルゴリズムＤＢ１０５に格納されたコンピュータアルゴリズムを読み出し、さらに訓練データＤＢ１０から訓練データを読み出し、コンピュータアルゴリズムに訓練データを入力する。

【0067】

処理部１０Ａは、ステップＳ１３において、すべての訓練データを使ってコンピュータアルゴリズムを訓練したかを判定し、すべての訓練データを使ってコンピュータアルゴリズムを訓練していない場合（「Ｎｏ」の場合）にはステップＳ１４に進み、次の訓練データを訓練データＤＢ１０から読み出し、ステップＳ１２に戻って処理を続ける。

【0068】

処理部１０Ａは、ステップＳ１３において、すべての訓練データを使ってコンピュータアルゴリズムを訓練した場合（「Ｙｅｓ」の場合）には、ステップＳ１５に進み、訓練したコンピュータアルゴリズムを記憶部１３内のアルゴリズムＤＢ１０５に記録する。

【0069】

訓練したコンピュータアルゴリズムが、疾患の鑑別を支援するための鑑別支援情報を生成する鑑別器として機能する。

【0070】

２－４．疾患鑑別支援装置
疾患鑑別支援装置２００Ａは、解析用第１パラメータ群及び解析用第２パラメータ群と、鑑別器を取得し、疾患の鑑別を支援するための鑑別支援情報を生成する。疾患鑑別支援装置２００Ａは、細胞画像解析装置４００から記録媒体９８又はネットワーク９９を通じて解析用第１パラメータを取得する。疾患鑑別支援装置２００Ａは、血球計数装置４５０から記録媒体９８又はネットワーク９９を通じて解析用第２パラメータを取得する。

【0071】

（１）疾患鑑別支援装置のハードウエア構成
図１２を用いて、疾患鑑別支援装置２００Ａのハードウエアの構成を説明する。疾患鑑別支援装置２００Ａの構成は、基本的に訓練装置１００Ａと同様である。ただし、訓練装置１００Ａの処理部１０（１０Ａ）、入力部１６、出力部１７は、疾患鑑別支援装置２００Ａにおいて、処理部２０（２０Ａ）、入力部２６、出力部２７と読み替えるものとする。

【0072】

また、訓練装置１００ＡのＣＰＵ１１と、メモリ１２と、記憶部１３と、バス１４とインタフェース部１５と、ＧＰＵ１９は、疾患鑑別支援装置２００Ａにおいて、ＣＰＵ２１と、メモリ２２と、記憶部２３と、バス２４とインタフェース部２５と、ＧＰＵ２９と読み替えるものとする。

【0073】

また、処理部２０は、以下の図１４で説明する各ステップの処理を行うためのコンピュータプログラムを、例えば実行形式で記憶部１３に予め記録している。実行形式は、例えばプログラミング言語からコンパイラにより変換されて生成される形式である。処理部１０は、記憶部１３に記録した疾患の鑑別を支援するためのコンピュータプログラムと、訓練装置１００Ａが生成した鑑別器を使用して、疾患の鑑別を支援するための鑑別支援情報を生成する。

【0074】

また、処理部２０は、以下の疾患解析処理で説明する各ステップの処理を行うために、後述する疾患の鑑別を支援するためのコンピュータプログラム及び鑑別器を、例えば実行形式で記憶部２３に予め記録している。実行形式は、例えばプログラミング言語からコンパイラにより変換されて生成される形式である。処理部２０は、記憶部２３に格納されたオペレーションシステムと協働して、疾患の鑑別を支援するためのプログラム及び鑑別器を使用して疾患の鑑別を支援するための鑑別支援情報の生成処理を行う。

【0075】

以下の説明においては、特に断らない限り、処理部２０が行う処理は、記憶部２３又はメモリ２２に格納された疾患の鑑別を支援するためのコンピュータプログラム及び鑑別器に基づいて、実際には処理部２０のＣＰＵ２１が行う処理を意味する。ＣＰＵ２１はメモリ２２を作業領域として必要なデータ（処理途中の中間データ等）を揮発性に一時記憶し、記憶部２３に演算結果等の長期保存するデータを不揮発性に適宜記録する。

【0076】

（２）疾患鑑別支援装置の機能構成
図１３を参照すると、疾患鑑別支援装置２００Ａの処理部２０Ａは、解析データ取得部２０１と、解析データ入力部２０２と、解析部２０３と、解析データデータベース（ＤＢ）２０４と、鑑別器データベース（ＤＢ）２０５として機能する。これらの機能は、コンピュータに鑑別支援情報の生成処理を実行させるコンピュータプログラム（例えばＰｙｔｈｏｎ等）を、処理部２０Ａの記憶部２３又はメモリ２２にインストールし、このコンピュータプログラムと鑑別器を含む疾患の鑑別を支援するためのコンピュータプログラムをＣＰＵ２１が実行することにより実現される。解析データデータベース（ＤＢ）２０４には、処理部１０Ａが細胞画像解析装置４００から取得した解析用第１パラメータ群と、血球計数装置４５０から取得した解析用第２パラメータ群が格納される。鑑別器データベース（ＤＢ）２０５には、訓練装置１００から取得した鑑別器が格納される。

【0077】

解析データ取得部２０１は、後述するステップＳ２１に対応し、解析データ入力部２０２はステップＳ２２及びステップＳ２３に対応し、解析部２０３はステップＳ２４に対応する。

【0078】

（３）疾患の鑑別を支援するためのコンピュータプログラムの処理
疾患鑑別支援装置２００Ａの処理部２０Ａは、図１４に示す各ステップを実行する。

【0079】

処理部２０Ａは、オペレータが入力部２６から入力した解析データ取得処理開始指令を受け付け、ステップＳ２１において、細胞画像解析装置４００から解析用第１パラメータ群を取得し、記憶部２３内の解析データＤＢ２０４に格納する。また、処理部２０Ａは、血球計数装置４５０から解析用第２パラメータ群を取得し、記憶部２３内の解析データＤＢ２０４に格納する。

【0080】

処理部２０Ａは、オペレータが入力部２６から入力した鑑別器取得処理開始指令を受け付け、ステップＳ２２において、訓練装置１００Ａから鑑別器を取得する。あるいは、鑑別器が予め記憶部２３内の鑑別器データベース２０５に格納されている場合には、格納された鑑別器を読み出す。

【0081】

処理部２０Ａは、オペレータが入力部２６から入力した解析処理開始指令を受け付け、ステップＳ２３において、鑑別器にステップＳ２１で取得した解析用第１パラメータ群と解析用第２パラメータ群を、解析データＤＢ２０４から呼び出し、鑑別器に入力する。

【0082】

処理部２０Ａは、ステップＳ２４において、疾患の鑑別を支援するための鑑別支援情報として、各疾患の確率を示す値を生成し、記憶部２３内に記録する。

【0083】

処理部２０Ａは、ステップＳ２５において、ステップＳ２４にて生成した結果を出力部２７に出力する。

【0084】

３．疾患鑑別支援システム２
図１５及び図１６を用いて、疾患鑑別支援システムの別の態様について説明する。図１５に疾患鑑別支援システム２の構成例を示す。疾患鑑別支援システム２は、ユーザ側装置２００と、細胞画像解析装置４００と、血球計数装置４５０と、を備え、ユーザ側装置２００が、訓練と疾患鑑別支援の両方を行う疾患鑑別支援装置２００Ｂとして動作する。疾患鑑別支援装置２００Ｂは、訓練装置１００Ａ及び疾患鑑別支援装置２００Ａの両方の機能を担う。疾患鑑別支援装置２００Ｂは細胞画像解析装置４００及び血球計数装置４５０に接続されている。

【0085】

（１）疾患鑑別支援装置２００Ｂのハードウエア構成
疾患鑑別支援装置２００Ｂのハードウエア構成は、図１２に示すユーザ側装置２００のハードウエア構成と同様である。図１２中、処理部２０Ａを疾患鑑別支援装置２００Ｂでは、処理部２０Ｂと読み替えるものとする。

【0086】

（２）疾患鑑別支援装置２００Ｂの機能構成
図１６に、疾患鑑別支援装置２００Ｂの機能構成を示す。疾患鑑別支援装置２００Ｂの処理部２０Ｂは、訓練データ生成部１０１と、訓練データ入力部１０２と、アルゴリズム更新部１０３と、解析データ取得部２０１と、解析データ入力部２０２と、解析部２０３と、パラメータデータベース（ＤＢ）３０４と、アルゴリズムデータベース（ＤＢ）３０５として機能する。パラメータデータベース（ＤＢ）３０４は、上記２－３．（２）で述べた訓練データＤＢ１０４と、上記２－４．（２）で述べた解析データＤＢ２０４の機能を兼ね備える。また、アルゴリズムデータベース（ＤＢ）３０５は、上記２－３．（２）で述べアルゴリズムＤＢ１０５と、上記２－４．（２）で述べた鑑別器ＤＢ２０５の機能を兼ね備える。すなわち、パラメータＤＢ３０４には、処理部２０Ｂが細胞画像解析装置４００から取得した訓練用第１パラメータ群及び解析用第１パラメータ群と、血球計数装置４５０から取得した訓練用第２パラメータ群と解析用第２パラメータ群とが格納される。アルゴリズムＤＢ３０５には、訓練前のコンピュータアルゴリズム及び訓練後のコンピュータアルゴリズムである鑑別器が格納される。

【0087】

疾患鑑別支援装置２００Ｂの処理部２０Ｂは、訓練時には、上記２－３．（３）及び図１１に示す処理を行う。訓練データ生成部１０１は、上記２－３．（３）で述べたステップＳ１１に対応し、訓練データ入力部１０２はステップＳ１２に対応し、アルゴリズム更新部１０３はステップＳ１５に対応する。ここで、上記２－３．（３）に記載の「処理部１０Ａの記憶部１３」、「訓練データＤＢ１０４」、「アルゴリズムＤＢ１０５」は、それぞれ「処理部２０Ｂの記憶部２３」、「パラメータＤＢ３０４」、「アルゴリズムＤＢ３０５」と読み替えるものとする。

【0088】

疾患鑑別支援装置２００Ｂの処理部２０Ｂは、鑑別支援情報の生成処理の時には、上記２－４．（３）及び図１４に示す処理を行う。解析データ取得部２０１は、上記２－４．（３）で述べたステップＳ２１に対応し、解析データ入力部２０２はステップＳ２２及びステップＳ２３に対応し、解析部２０３はステップＳ２４に対応する。ここで、上記２－４．（３）に記載の「解析データＤＢ２０４」、「鑑別器ＤＢ２０５」は、それぞれ、「パラメータＤＢ３０４」、「アルゴリズムＤＢ３０５」と読み替えるものとする。

【0089】

４．疾患鑑別支援システム３
図１７及び図１８用いて、疾患鑑別支援システムの別の態様について説明する。図１７に疾患鑑別支援システム３の構成例を示す。疾患鑑別支援システム３は、ベンダ側装置１００と、ユーザ側装置２００とを備える。ベンダ側装置１００は、処理部１０（１０Ｂ）と、入力部１６と、出力部１７とを備える。ベンダ側装置１００は上記疾患鑑別支援装置２００Ｂと同様に、訓練処理と鑑別支援情報生成処理の両方を行う疾患鑑別支援装置１００Ｂとして動作する。一方、ユーザ側装置２００は端末装置２００Ｃとして動作する。

【0090】

ここで、疾患鑑別支援装置１００Ｂは、例えば汎用コンピュータ等で構成されるクラウドサーバ側の装置である。疾患鑑別支援装置１００Ｂは細胞画像解析装置３００及び血球計数装置３５０と通信可能に接続されている。また、疾患鑑別支援装置１００Ｂは、端末装置２００Ｃと、ネットワーク９９を通じて通信可能に接続されている。
端末装置２００Ｃは、汎用コンピュータ等であり、細胞画像解析装置４００及び血球計数装置４５０と通信可能に接続されている。

【0091】

（１）疾患鑑別支援装置１００Ｂのハードウエア構成
疾患鑑別支援装置１００Ｂのハードウエア構成は、図１０に示すベンダ側装置１００のハードウエア構成と同様である。図１０中、処理部１０Ａを疾患鑑別支援装置１００Ｂでは、処理部１０Ｂと読み替えるものとする。

【0092】

（２）疾患鑑別支援システム３の機能構成
図１８に、疾患鑑別支援システム３の機能構成を示す。疾患鑑別支援装置１００Ｂの機能構成は、上記３．（２）及び図１６と同様である。

【0093】

端末装置２００Ｃは、細胞画像解析装置４００から解析用第１パラメータを取得し、血球計数装置４５０から解析用第２パラメータを取得し、ネットワーク９９を通じて疾患鑑別支援装置１００Ｂにこれらの解析パラメータを送信する。疾患鑑別支援装置１００Ｂは、端末装置２００Ｃから送信された解析パラメータから、鑑別支援情報を生成し、端末装置２００Ｃに送信する。

【0094】

５．コンピュータプログラム
本開示の別実施形態は、上記２－３．（３）及び図１１に示すステップＳ１１からＳ１５を含む訓練処理をコンピュータに実行させる、コンピュータプログラムに関する。

【0095】

また、本開示の別実施形態は、上記２－４．（３）及び図１４に示すステップＳ２１からＳ２５を含む疾患の鑑別を支援するための処理をコンピュータに実行させる、コンピュータプログラムに関する。

【0096】

前記コンピュータプログラムは、前記コンピュータプログラムを記憶した、記録媒体等のプログラム製品として提供されてもよい。前記コンピュータプログラムは、ハードディスク、フラッシュメモリ等の半導体メモリ素子、光ディスク等の記録媒体に記憶される。前記記録媒体へのプログラムの記憶形式は、前記処理部が前記プログラムを読み取り可能である限り制限されない。前記記録媒体への記憶は、不揮発性であることが好ましい。

【0097】

６．効果の検証
本明細書に開示される疾患の鑑別の支援方法の効果を検証した。

【0098】

６－１．試料
（１）訓練用試料
2017年2月から同年9月の間に順天堂大学附属病院を受診し、既に診断がついている真性多血症（PV） 34名、本態性血小板血症（ET） 168名、及び原発性骨髄線維症（PMF） 69名の患者から末梢血をEDTA採血し、訓練用試料として用いた。

【0099】

（２）検証用試料
順天堂大学病院を受診し、既に診断がついている真性多血症（PV） 9名、本態性血小板血症（ET） 53名、及び原発性骨髄線維症（PMF） 12名の患者から末梢血をEDTA採血し検証用試料として用いた。

【0100】

６－２．各パラメータの取得と選別
（１）第１パラメータ群の取得
末梢血の塗抹標本を作製し、Automated Digital Cell Morphology Analyzer DI-60（シスメックス株式会社）を用いて、異常所見に関するパラメータを取得した。異常所見は、細胞の種類と分類値17項目、異常形態特徴164項目の計181項目について取得した。

【0101】

（２）第２パラメータ群の取得
血球計数装置XNシリーズを用いて、174項目の血球検査項目の測定値を取得した。

【0102】

（３）第１パラメータ及び第２パラメータの選別
上記第１パラメータ群及び第２パラメータ群について、疾患鑑別とより関係性の強い項目を選別するため、一次元分散解析（ANOVA）による選定を行った。

【0103】

ANOVAの帰無仮説H₀は、「群間に差は無い」とし、対立仮説H₁は、「群間に差がある」とした。有意水準p値は0.05とし、p<0.05であった項目を疾患との関連性が高い項目として抽出した。ANOVAによる有意差検定により第１パラメータ群から44項目、第２パラメータ群から121項目を抽出した。抽出した項目とp値の例を表１に示す。

【0104】

【表1】

【0105】

６－３．訓練
それぞれの訓練用試料について、上記６－２．（３）において選定された第１パラメータ群と第２パラメータ群を取得し、これらを同じ階層として並べたマトリクスを訓練用試料ごとに生成した。訓練用試料を採血した各患者の疾患ラベルを各マトリクスに紐付け訓練データを作成した。作成した訓練データを勾配ブースティング木に入力し、アルゴリズムを訓練し鑑別器を生成した。ソフトウエアは、Pythonを使用した。

【0106】

６－４．検証
それぞれの検証用試料について、上記６－２．（３）において選定された第１パラメータ群と第２パラメータ群を取得し、これらを同じ階層として並べたマトリクスを検証用試料ごとに生成し、これを各検証用試料の解析データとした。生成した各解析データを鑑別器に入力し、鑑別結果を取得した。

【0107】

図１９に、鑑別器を使用した機械法と、医師による確定診断の結果の比較を示す。医師によってPVと診断された患者9名は、機械法でもすべてPVと予測された。医師によって、ETと診断された患者53名のうち、49名が機械法でもETと予測され、２名が機械法でPVと予測され、２名がPMFと予測された。また、医師によってPMFと診断された患者12名のうち、10名が機械法でもPMFと予測され、１名はPVと予測され、１名がETと予測された。

【0108】

図２０、図２１、図２２にそれぞれ、機械法で予測したPV、ET、PMFのROC曲線を示す。また、図２３に各ROC曲線から得られた感度、特異度、AUC値を示す。いずれの疾患も、感度及び特異度は、90％を超えており良好であった。また、AUC値も0.96を超えており、良好であった。

【0109】

６－５.従来法との比較
図２４に非特許文献１のFigure B)の図を示す。非特許文献１の方法では、PMFにおいて、ET又はPTと判定されるか、判定できないケースが多く見られる。このことから本明細書に開示される疾患の鑑別の支援方法の方が、疾患の鑑別支援には適していると考えられた。

【符号の説明】

【0110】

２００Ａ，２００Ｂ，１００Ｂ 疾患鑑別支援装置
２０Ａ，２０Ｂ，１０Ｂ 処理部

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24】