特許 7651574 スピロ環式ピペリジンメラノコルチンサブタイプ－２受容体（ＭＣ２Ｒ）アンタゴニストおよびその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2025-03-17

(45)【発行日】2025-03-26

(54)【発明の名称】スピロ環式ピペリジンメラノコルチンサブタイプ－２受容体（ＭＣ２Ｒ）アンタゴニストおよびその使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/10 20060101AFI20250318BHJP

   C07D 471/20 20060101ALI20250318BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20250318BHJP

   A61K 31/438 20060101ALI20250318BHJP

   A61K 31/4747 20060101ALI20250318BHJP

   A61K 31/527 20060101ALI20250318BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20250318BHJP

   A61P 5/38 20060101ALI20250318BHJP

   A61P 19/10 20060101ALI20250318BHJP

   A61P 19/08 20060101ALI20250318BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20250318BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20250318BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20250318BHJP

   A61P 25/22 20060101ALI20250318BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20250318BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20250318BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20250318BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20250318BHJP

【ＦＩ】

C07D471/10 101

C07D471/20 CSP

C07D471/10 102

A61K31/444

A61K31/438

A61K31/4747

A61K31/527

A61K31/4439

A61P5/38

A61P19/10

A61P19/08

A61P17/00

A61P21/00

A61P25/24

A61P25/22

A61P9/12

A61P3/10

A61P9/00

A61P43/00 111

【請求項の数】 19

(21)【出願番号】P 2022535747

(86)(22)【出願日】2020-12-10

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2023-03-08

(86)【国際出願番号】 US2020064252

(87)【国際公開番号】W WO2021133563

(87)【国際公開日】2021-07-01

【審査請求日】2023-12-07

(31)【優先権主張番号】62/953,001

(32)【優先日】2019-12-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】519006414

【氏名又は名称】クリネティックス ファーマシューティカルズ，インク．

【住所又は居所原語表記】６０５５ Ｌｕｓｋ Ｂｌｖｄ． ＳａｎＤｉｅｇｏ， Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ９２１２１ Ｕ．Ｓ．Ａ．

(74)【代理人】

【識別番号】110003797

【氏名又は名称】弁理士法人清原国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ハン，シャンドン

(72)【発明者】

【氏名】キム，ソン ヒ

(72)【発明者】

【氏名】ヂウ，ユンフェイ

【審査官】三木 寛

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１８／００３９６２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１１－５１６５１２（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００９－５１１６３１（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００６－５２０３６２（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２００３／０６８７３８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２００２－５１７４４４（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００９－５２１４８３（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物であって、

【化1】

式中、
Ｒ^Ａは、非置換または置換のフェニル、非置換または置換の単環式の６員のヘテロアリール、あるいは非置換または置換の単環式の５員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ^Ａが置換されている場合、Ｒ^Ａは、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃから選択された１つ、２つ、３つ、または４つの基で置換され、
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃは独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲ^４、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ^４）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキル、非置換または置換のフェニル、および非置換または置換のヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃの任意の置換された基は、１つ以上のＲ^６基で置換され、
ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、またはＲ^ｃがヘテロアリールのＮ原子に結合している場合、それは、水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、あるいは非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^Ｂは、非置換または置換のフェニル、非置換または置換の単環式の６員のヘテロアリール、あるいは非置換または置換の単環式の５員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ^Ｂが置換されている場合、Ｒ^Ｂは、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆから選択された１つ、２つ、３つ、または４つの基で置換され、
Ｒ ^ｄ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆは独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲ^４、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ^４）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキル、非置換または置換のフェニル、および非置換または置換のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆの任意の置換された基は、１つ以上のＲ^６基で置換され、
ここで、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、またはＲ^ｆがヘテロアリールのＮ原子に結合している場合、それは、水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、あるいは非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキルであり、
Ｘ^１はＣＲ^１１またはＮであり、
Ｘ^３はＣＲ^１３またはＮであり、
Ｘ^４はＣＲ^１４またはＮであり、
Ｒ^１１、Ｒ^１３、およびＲ^１４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、－ＣＮ、－ＯＲ^４、－ＳＲ^４、－ＣＯ_２Ｒ^４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、または－Ｎ（Ｒ^４）_２であり、ここで、Ｒ ^１１ 、Ｒ ^１３ 、およびＲ ^１４ の任意の置換された基は、１つ以上のハロゲン、非置換または置換のＣ _１ －Ｃ _６ アルキル、非置換または置換の単環式複素環、－Ｎ（Ｒ ^４ ） _２ 、－ＯＲ ^５ 、－ＣＮ、－ＣＯ _２ Ｒ ^５ 、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ^４ ） _２ 、－ＳＲ ^５ 、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ ^７ 、－Ｓ（＝Ｏ） _２ Ｒ ^７ 、－ＮＲ ^４ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ^５ 、－ＮＲ ^４ ＳＯ _２ Ｒ ^７ 、－ＳＯ _２ Ｒ ^７ 、または－ＳＯ _２ Ｎ（Ｒ ^４ ） _２ で置換され、
Ｗは存在しないか、－Ｃ（Ｒ^３）_２－、－Ｃ（Ｒ^３）_２－Ｃ（Ｒ^３）_２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、^＃－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、^＃－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（Ｒ^３）_２－、または^＃－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２－であり、ここで、^＃は、環のＮ原子への結合点を示し、
Ｙは存在しないか、－（Ｃ＝Ｏ）－、^＊－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）－、^＊－ＮＲ^２－（Ｃ＝Ｏ）－、－（ＳＯ_２）－、または^＊－ＮＲ^２－（ＳＯ_２）－であり、ここで、^＊はＲ^１への結合点を示し、
Ｒ^１は、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキル、非置換または置換の－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、あるいは非置換または置換の－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－（Ｃ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）であり、ここで、Ｒ^１の任意の置換された基は、１つ以上のハロゲン、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換の単環式複素環、－Ｎ（Ｒ^４）_２、－ＯＲ^５、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｒ^５、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、－ＳＲ^５、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^７、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^７、－ＮＲ^４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^４ＳＯ_２Ｒ^７、－ＳＯ_２Ｒ^７、または－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）_２で置換され、
Ｒ^２はそれぞれ独立して、水素、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、あるいは非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、あるいは非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^４はそれぞれ独立して、水素、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のアリール、および非置換または置換のヘテロアリールからなる群から選択され、
あるいは、２つのＲ^４は、それらが結合している窒素原子と一体となって、非置換または置換の３員～６員の単環式複素環を形成し、
Ｒ^５はそれぞれ独立して、水素、置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のアリール、および非置換または置換のヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ^６はそれぞれ独立して、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_４アルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_４フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_４フルオロアルコキシ、非置換または置換の単環式炭素環、非置換または置換の単環式複素環、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯ_２Ｒ^５、－ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ^５、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）ＯＲ^５、－ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、－Ｎ（Ｒ^４）_２、－ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^４）_２、－Ｃ（Ｒ^５）_２Ｎ（Ｒ^４）_２、－ＮＲ^４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５、－ＣＨ_２ＮＲ^４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^４Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＮＲ^４Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、Ｃ（Ｒ^５）＝Ｎ（Ｒ^４）－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^７、－ＳＯ_２Ｒ^７、または－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）_２であり、ならびに、
Ｒ^７はそれぞれ独立して、置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のフェニル、および非置換または置換のヘテロアリールからなる群から選択される、化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【請求項2】

Ｗは－Ｃ（Ｒ^３）_２－または－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
Ｙは存在しないか、－（Ｃ＝Ｏ）－、^＊－ＮＲ^２－（Ｃ＝Ｏ）－、または－（ＳＯ_２）－であり、ここで、^＊はＲ^１への結合点を示し、
Ｒ^２はそれぞれ独立して、水素、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、または－ＣＨ（ＣＨ_３）_２であり、および、
Ｒ^３はそれぞれ独立して、水素、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、または－ＣＨ（ＣＨ_３）_２である、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【請求項3】

Ｒ^Ａは

【化2】

であり、ならびに
Ｒ^Ｂは

【化3】

である、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【請求項4】

前記化合物が式（ＩＶ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【化4】

式中、
ＶはＣＨ、ＣＲ^ａ、ＣＲ^ｂ、またはＮであり、
ＺはＣＨ、ＣＲ^ｄ、ＣＲ^ｅ、またはＮであり、
Ｒ^ａは、水素、ハロゲン、－ＯＲ^４、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ^４）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、および非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ^ａの任意の置換された基は、１つ以上のＲ^６基で置換され、
Ｒ^ｂとＲ^ｃは独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲ^４、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ^４）_２、および非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルからなる群から選択され、Ｒ^ｂとＲ^ｃの任意の置換された基は、１つ以上のＲ^６基で置換され、
Ｒ^ｄは、水素、ハロゲン、－ＯＲ^４、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ^４）_２、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキル、非置換または置換のフェニル、非置換または置換の単環式ヘテロアリール、および非置換または置換の二環式ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ^ｄの任意の置換された基は、１つ以上のＲ^６基で置換され、ならびに、
Ｒ^ｅとＲ^ｆは独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲ^４、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ^４）_２、および非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【請求項5】

前記化合物が式（ＶＩａ）、式（ＶＩｂ）、式（ＶＩＩａ）、または式（ＶＩＩｂ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【化5】

式中、
ＶはＣＨ、ＣＲ^ａ、ＣＲ^ｂ、またはＮであり、
Ｒ^ａは、水素、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、－Ｃ（ＣＨ_３）_３、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＮ、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮ、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨ_２ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され、
Ｒ^ｂとＲ^ｃは独立して、水素、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、－Ｃ（ＣＨ_３）_３、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＮ、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮ、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨ_２ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、および－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され、
Ｒ^ｄは、水素、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、－Ｃ（ＣＨ_３）_３、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＮ、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮ、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨ_２ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、非置換または置換のシクロプロピル、非置換または置換のシクロブチル、非置換または置換のシクロペンチル、非置換または置換のシクロヘキシル、非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキル、非置換または置換のフェニル、非置換または置換の単環式ヘテロアリール、および非置換または置換の二環式ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ^ｄの任意の置換された基は、１つ以上のＲ^６基で置換され、ならびに、
Ｒ^ｅとＲ^ｆは独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、－Ｃ（ＣＨ_３）_３、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＮ、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、および－ＯＣＨ_２ＣＨ_３からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【請求項6】

Ｒ^１は、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、ここで、Ｒ^１の任意の置換された基は、１つ以上のハロゲン、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換の単環式複素環、－Ｎ（Ｒ^４）_２、－ＯＲ^５、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｒ^５、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、－ＳＲ^５、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^７、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^７、－ＮＲ^４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^４ＳＯ_２Ｒ^７、－ＳＯ_２Ｒ^７、または－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）_２で置換され、
あるいは、Ｒ^１は、１－４個のＮ原子と０または１個のＯまたはＳ原子を含有している、非置換または置換の単環式の４員、５員、または６員の複素環であり、
あるいは、Ｒ^１は、１－２個のＮ原子を含有している非置換または置換の架橋Ｃ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキルであり、
あるいは、Ｒ^１は非置換または置換の－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－（Ｃ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）であり、ヘテロシクロアルキルは、１－４個のＮ原子と０または１個のＯまたはＳ原子を含有している、非置換または置換の単環式の４員、５員、または６員のヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【請求項7】

Ｒ^１ は－Ｎ（Ｒ ^４ ） _２ で置換されたＣ_１－Ｃ _６ アルキルであり、
あるいは、Ｒ^１は、１－４個のＮ原子と０または１個のＯまたはＳ原子を含有している、非置換または置換の単環式の４員、５員、または６員の複素環であり、
あるいは、Ｒ^１は非置換または置換の－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－（Ｃ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）であり、ヘテロシクロアルキルは、１－４個のＮ原子と０または１個のＯまたはＳ原子を含有している、非置換または置換の単環式の４員、５員、または６員のヘテロシクロアルキルである、請求項６に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【請求項8】

前記化合物が、式（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）、（ＸＩＩｃ）、または（ＸＩＩｄ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【化6】

式中、
ＶはＣＨ、ＣＲ^ａ、ＣＲ^ｂ、またはＮであり、
ＺはＣＨ、ＣＲ^ｄ、ＣＲ^ｅ、またはＮであり、
Ｘ^１はＣＲ^１１であり、Ｘ^３はＣＲ^１３であり、および、Ｘ^４はＣＲ^１４であり、
あるいは、Ｘ^１はＮであり、Ｘ^３はＣＲ^１３であり、および、Ｘ^４はＣＲ^１４であり、
Ｒ^ａは、水素、ハロゲン、－ＯＲ^４、－ＣＮ、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、および非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ^ｂとＲ^ｃは独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲ^４、－ＣＮ、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、および非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ^ｄは、水素、ハロゲン、－ＯＲ^４、－ＣＮ、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、および非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択され、ならびに、
Ｒ^ｅとＲ^ｆは独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲ^４、－ＣＮ、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、および非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキルからなる群から選択される、請求項４に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【請求項9】

Ｘ^１はＣＲ^１１であり、Ｘ^３はＣＲ^１３であり、および、Ｘ^４はＣＲ^１４であり、
あるいは、Ｘ^１はＮであり、Ｘ^３はＣＲ^１３であり、および、Ｘ^４はＣＲ^１４である、
請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【請求項10】

前記化合物が式（ＸＶ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【化7】

式中、
Ｒ^Ａは、１または２個のＮ原子を含有している非置換または置換の５員または６員のヘテロアリール、あるいは非置換または置換のフェニルであり、ここで、Ｒ^Ａが置換されている場合、Ｒ^Ａは、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃから選択された１つまたは２つの基で置換され、
Ｒ^ａは、水素、ハロゲン、－ＯＲ^４、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ^４）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、および非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ^ａの任意の置換された基は、１つ以上のＲ^６基で置換され、ならびに、
Ｒ^ｂとＲ^ｃは独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲ^４、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ^４）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルからなる群から選択され、Ｒ^ｂとＲ^ｃの任意の置換された基は、１つ以上のＲ^６基で置換され、
ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、またはＲ^ｃがヘテロアリールのＮ原子に結合している場合、それは、水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、あるいは非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^Ｂは、非置換または置換のフェニル、あるいは１または２個のＮ原子を含有している非置換または置換の５員または６員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ^Ｂが置換されている場合、Ｒ^Ｂは、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆから選択された１つ、２つ、または３つの基で置換され、
Ｒ^ｄは、水素、ハロゲン、－ＯＲ^４、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ^４）_２、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキル、非置換または置換のフェニル、非置換または置換の単環式ヘテロアリール、および非置換または置換の二環式ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ^ｄの任意の置換された基は、１つ以上のＲ^６基で置換され、ならびに、
Ｒ^ｅとＲ^ｆは独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲ^４、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ^４）_２、および非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルからなる群から選択され、
ここで、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、またはＲ^ｆがヘテロアリールのＮ原子に結合している場合、それは、水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、あるいは非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｘ^１はＣＲ^１１またはＮであり、
Ｒ^１１は、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、－ＣＮ、－ＯＲ^４、または－Ｎ（Ｒ^４）_２であり、ここで、任意の置換されたＣ _１ －Ｃ _６ アルキルは、１つ以上のＦ、－Ｎ（Ｒ^４）_２、または－ＯＲ^５ で置換され、
Ｗは－Ｃ（Ｒ^３）_２－または－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
Ｙは存在しないか、－（Ｃ＝Ｏ）－、^＊－ＮＲ^２－（Ｃ＝Ｏ）－、または－（ＳＯ_２）－であり、ここで、^＊はＲ^１への結合点を示し、ならびに、
Ｒ^１は、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、ここで、Ｒ^１の任意の置換された基は、１つ以上のハロゲン、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換の単環式複素環、－Ｎ（Ｒ^４）_２、－ＯＲ^５、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｒ^５、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、－ＳＲ^５、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^７、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^７、－ＮＲ^４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^４ＳＯ_２Ｒ^７、－ＳＯ_２Ｒ^７、または－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）_２で置換され、
あるいは、Ｒ^１は、１－４個のＮ原子と０または１個のＯまたはＳ原子を含有している、非置換または置換の単環式の４員、５員、または６員の複素環であり、
あるいは、Ｒ^１は、１－２個のＮ原子を含有している非置換または置換の架橋Ｃ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキルであり、
あるいは、Ｒ^１は非置換または置換の－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－（Ｃ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）であり、ヘテロシクロアルキルは、１－２個のＮ原子を含有している、非置換または置換の単環式の４員、５員、または６員のヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【請求項11】

Ｒ^Ａは、非置換または置換のピリジニル、あるいは非置換または置換のフェニルであり、ここで、Ｒ^Ａが置換されている場合、Ｒ^Ａは、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃから選択された１つまたは２つの基で置換され、
Ｒ^Ｂは、非置換または置換のフェニル、あるいは非置換または置換のピリジニルであり、ここで、Ｒ^Ｂが置換されている場合、Ｒ^Ｂは、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆから選択された１つ、２つ、または３つの基で置換され、
Ｘ^１はＣＲ^１１またはＮであり、
Ｒ^１１は、水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ_３、ＣＦ_３、－ＣＮ、－ＯＲ^４、または－Ｎ（Ｒ^４）_２であり、および、
Ｒ^１ は非置換または置換のＣ_１－Ｃ _６ アルキルであり、ここで、任意の置換されたＣ_１－Ｃ _６ アルキルは、１つ以上のハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｎ（Ｒ^４）_２、または－ＯＲ^５で置換され、
あるいは、Ｒ^１は、非置換または置換のアゼチジニル、非置換または置換のピロリジニル、あるいは非置換または置換のピペリジニルであり、
あるいは、Ｒ^１は、１－２個のＮ原子を含有している非置換または置換の架橋Ｃ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキルであり、
あるいは、Ｒ^１は非置換または置換の－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－（Ｃ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）であり、ヘテロシクロアルキルは、１－２個のＮ原子を含有している、非置換または置換の単環式の４員、５員、または６員のヘテロシクロアルキルである、請求項１０に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【請求項12】

Ｒ^Ａは

【化8】

であり、ＶはＣＨまたはＮであり、
Ｒ^Ｂは、

【化9】

であり、ＺはＣＨまたはＮである、請求項１０に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【請求項13】

前記化合物が式（ＸＶＩａ）または（ＸＶＩｂ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【化10】

式中、
Ｒ^ａは、水素、ハロゲン、－ＯＲ^４、－ＣＮ、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、および非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ^ｂとＲ^ｃは独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲ^４、－ＣＮ、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、および非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキルからなる群から選択され、ならびに、
ＶはＣＨまたはＮである、請求項１０に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【請求項14】

前記化合物が式（ＸＶＩｃ）または（ＸＶＩｄ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【化11】

ＶはＣＨまたはＮであり、および、Ｘ^１はＮである、請求項１３に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【請求項15】

Ｒ^１ は非置換または置換のＣ_１－Ｃ _６ アルキルであり、ここで、任意の置換されたＣ_１－Ｃ _６ アルキルは、１つ以上のハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｎ（Ｒ^４）_２、または－ＯＲ^５ で置換され、
あるいは、Ｒ^１は、非置換または置換のアゼチジニル、非置換または置換のピロリジニル、あるいは非置換または置換のピペリジニルであり、
あるいは、Ｒ^１は非置換または置換の－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－（Ｃ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）であり、ヘテロシクロアルキルは、非置換または置換のアゼチジニル、非置換または置換のピロリジニル、あるいは非置換または置換のピペリジニルである、請求項１３に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【請求項16】

１－１：２－［１－（２－アミノアセチル）－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－２：２－［１－（２－アミノアセチル）－６－（２－エトキシフェニル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－３：２－［１－（３－アミノプロパノイル）－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－４：２－［１－（３－アミノプロパノイル）－６－（２－エトキシフェニル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－５：２－｛１－［（３Ｓ）－３－アミノブタノイル］－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル｝－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－６：２－｛１－［（３Ｒ）－３－アミノブタノイル］－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル｝－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－７：３－アミノ－１－｛１’－［２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１－イル｝プロパン－１－オン、
１－８：３－［１－（３－アミノプロパノイル）－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－９：２－［６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－カルボニル］－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－１０：２－［６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－カルボニル］－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－１１：２－［１－（４－アミノブタノイル）－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－１２：２－［１－（２－アミノエチル）－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－１３：２－｛１－［（２Ｒ）－２－アミノプロピル］－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル｝－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－１４：２－｛１－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル｝－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－１５：２－｛６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－［２－（メチルアミノ）エチル］－２－オキソスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル｝－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－１６：２－［１－（２－アミノエチル）－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－１７：２－［６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－２－オキソ－１－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－１８：２－［６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－２－オキソ－１－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－１９：２－［１－（３－アミノプロパノイル）－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボニトリル、
１－２０：３－アミノ－１－［６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１’－［５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１－イル］プロパン－１－オン、
１－２１：２－［６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－２２：３－アミノ－１－｛１’－［４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１－イル｝プロパン－１－オン、
１－２３：３－アミノ－１－｛１’－［６－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１－イル｝プロパン－１－オン、
１－２４：６－［１－（３－アミノプロパノイル）－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニトリル、
１－２５：３－アミノ－１－｛１’－［５－エトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１－イル｝プロパン－１－オン、
１－２６：２－［１－（３－アミノプロパノイル）－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－２－メチル－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－２７：Ｎ－（２－アミノエチル）－１’－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１－カルボキサミド、
１－２８：２－［１’－（３－アミノプロパノイル）－６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－２９：２－［１’－（２－アミノエチル）－６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－３０：Ｎ－［（２Ｒ）－２－アミノプロピル］－１’－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１－カルボキサミド、
１－３１：Ｎ－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－１’－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１－カルボキサミド、
１－３２：１’－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－Ｎ－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１－カルボキサミド、
１－３３：１’－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－Ｎ－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１－カルボキサミド、
１－３４：２－［１－（３－アミノプロパノイル）－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－クロロベンゾニトリル、
１－３５：２－［１－（３－アミノプロパノイル）－６－［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－３６：３－アミノ－１－［６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１’－［４－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１－イル］プロパン－１－オン、
１－３７：２－［１－（２－アミノエタンスルホニル）－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－３８：２－（１－｛［（２Ｒ）－アゼチジン－２－イル］メチル｝－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－３９：２－（１－｛［（２Ｓ）－アゼチジン－２－イル］メチル｝－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－４０：２－｛１－［（２Ｒ）－１－アミノプロパン－２－イル］－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル｝－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－４１：２－｛１－［（２Ｓ）－１－アミノプロパン－２－イル］－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル｝－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－４２：２－｛１－［（２Ｒ）－２－アミノプロピル］－６－［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル｝－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－４３：３－［１－（３－アミノプロパノイル）－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル］－６－メトキシピリジン－２－カルボニトリル、
１－４４：３－［１－（３－アミノプロパノイル）－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル］－６－エトキシピリジン－２－カルボニトリル、
１－４５：（２Ｒ）－１－｛１’－［４－クロロ－２－（ジフルオロメチル）フェニル］－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１－イル｝プロパン－２－アミン、
１－４６：２－｛１’－［（２Ｒ）－２－アミノプロピル］－６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１－イル｝－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－４７：２－｛１’－［（２Ｒ）－２－アミノプロパノイル］－６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１－イル｝－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－４８：２－｛１’－［（２Ｓ）－２－アミノプロパノイル］－６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１－イル｝－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－４９：２－［６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１’－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－カルボニル］－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－５０：２－［６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１’－［３－（メチルアミノ）プロパノイル］－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－５１：２－｛１’－［（２Ｓ）－２－アミノ－３－ヒドロキシプロピル］－６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１－イル｝－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－５２：２－［６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１’－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－５３：２－［６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１’－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－５４：２－［１’－（３－アミノプロピル）－６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－５５：Ｎ－（２－アミノエチル）－１－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１’－カルボキサミド、
１－５６：Ｎ－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－１－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１’－カルボキサミド、
１－５７：１－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－Ｎ－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１’－カルボキサミド、
１－５８：２－｛１’－［３－（ジメチルアミノ）プロパノイル］－６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１－イル｝－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－５９：１－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－Ｎ－［２－（メチルアミノ）エチル］－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１’－カルボキサミド、
１－６０：２－［１’－（２－アミノエチル）－６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－６１：２－｛１’－［（２Ｒ）－２－アミノプロピル］－６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１－イル｝－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－６２：２－｛１’－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１－イル｝－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－６３：２－［６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１’－［２－（メチルアミノ）エチル］－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－６４：２－［１’－（２－アミノエチル）－７’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－２’－オキソ－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，４’－キナゾリン］－１－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－６５：２－［７’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１’－［２－（メチルアミノ）エチル］－２’－オキソ－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，４’－キナゾリン］－１－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－６６：２－［１’－（２－アミノエチル）－７’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－２’－オキソ－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，４’－キノリン］－１－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－６７：２－［１’－（３－アミノプロピル）－７’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－２’－オキソ－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，４’－キノリン］－１－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－６８：２－｛１’－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－７’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－２’－オキソ－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，４’－キノリン］－１－イル｝－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－６９：２－［７’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１’－［２－（メチルアミノ）エチル］－２’－オキソ－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，４’－キノリン］－１－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－７０：２－｛１’－［（２Ｒ）－２－アミノプロピル］－７’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－２’－オキソ－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，４’－キノリン］－１－イル｝－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
である、化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【請求項17】

請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。

【請求項18】

哺乳動物のクッシング症候群、異所性クッシング症候群、または先天性副腎過形成（ＣＡＨ）を処置する方法で使用するための薬剤の製造における、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の使用であって、前記方法は、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を前記哺乳動物に投与する工程を含む、使用。

【請求項19】

哺乳動物の副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）の分泌を減少させる方法で使用するための薬剤の製造における、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の使用であって、前記方法は、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を前記哺乳動物に投与する工程を含む、使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１２月２３日に出願された米国仮特許出願第６２／９５３，００１号の利益を主張するものであり、当該文献は参照により全体として本明細書に組み込まれる。

【0002】

本明細書には、１つ以上のメラノコルチン受容体の活性を調節する化合物、上記化合物を作る方法、上記化合物を含む医薬組成物と製剤、およびメラノコルチンサブタイプ－２受容体（ＭＣ２Ｒ）活性を調節することから利益を得ることになる疾病、疾患、または障害の処置において上記化合物を使用する方法が記載されている。

【背景技術】

【0003】

メラノコルチン受容体は、異なるメラノコルチンペプチドの副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）により選択的に活性化されるＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）ファミリー（ＭＣ１Ｒ、ＭＣ２Ｒ、ＭＣ３Ｒ、ＭＣ４Ｒ、および、ＭＣ５Ｒ）と、プロオピオメラノコルチンホルモン、すなわち、ＰＯＭＣからタンパク質分解的に由来するメラノコルチンペプチドα－、β－、γ－メラノサイト刺激ホルモン（α－ＭＳＨ、β－ＭＳＨ、およびγ－ＭＳＨ）を形成する。ＡＣＴＨは、副腎グルココルチコイドの合成と分泌の主要な調節因子であり、ＭＣ２Ｒにのみ親和性を有する３９アミノ酸ペプチドである。ＡＣＴＨは、この視床下部－下垂体－副腎（ＨＰＡ）軸の中心的な役割を果たすものとして、ストレス刺激に応答して下垂体から分泌され、副腎で作用してコルチゾールの合成と分泌を促進する。ＭＣ２Ｒの調節は、メラノコルチン受容体の活性を調節することで恩恵を受けることになる症状、疾患、または障害の治療にとって魅力的である。

【発明の概要】

【0004】

本明細書に記載される化合物は、メラノコルチン受容体モジュレーター化合物である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、メラノコルチン受容体サブタイプのタンパク質の１つ以上を調節する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、メラノコルチン受容体サブタイプのタンパク質の２つ以上を調節する。いくつかの実施形態では、本明細書で記載される化合物は、ＭＣ２Ｒを調節する。

【0005】

１つの態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載され、

【0006】

【化1】

式中、
Ｒ^Ａは非置換または置換のアリール、あるいは非置換または置換のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ^Ａが置換されている場合、Ｒ^Ａは、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃから選択された１つ、２つ、３つ、または４つの基で置換され、
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃは独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲ^４、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ^４）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキル、非置換または置換のフェニル、および非置換または置換のヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃの任意の置換された基は、１つ以上のＲ^６基で置換され、
ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、またはＲ^ｃがヘテロアリールのＮ原子に結合している場合、それは、水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、あるいは非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^Ｂは非置換または置換のアリール、あるいは非置換または置換のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ^Ｂが置換されている場合、Ｒ^Ｂは、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆから選択された１つ、２つ、３つ、または４つの基で置換され、
Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆは独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲ^４、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ^４）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキル、非置換または置換のフェニル、および非置換または置換のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆの任意の置換された基は、１つ以上のＲ^６基で置換され、
ここで、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、またはＲ^ｆがヘテロアリールのＮ原子に結合している場合、それは、水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、あるいは非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキルであり、
Ｘ^１はＣＲ^１１またはＮであり、
Ｘ^３はＣＲ^１３またはＮであり、
Ｘ^４はＣＲ^１４またはＮであり、
Ｒ^１１、Ｒ^１３、およびＲ^１４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、－ＣＮ、－ＯＲ^４、－ＳＲ^４、－ＣＯ_２Ｒ^４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、または－Ｎ（Ｒ^４）_２であり、
Ｗは存在しないか、－Ｃ（Ｒ^３）_２－、－Ｃ（Ｒ^３）_２－Ｃ（Ｒ^３）_２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、^＃－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、^＃－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（Ｒ^３）_２－、または^＃－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２－であり、ここで、^＃は、環のＮ原子への結合点を示し、
Ｙは存在しないか、－（Ｃ＝Ｏ）－、^＊－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）－、^＊－ＮＲ^２－（Ｃ＝Ｏ）－、－（ＳＯ_２）－、または^＊－ＮＲ^２－（ＳＯ_２）－であり、ここで、^＊はＲ^１への結合点を示し、
Ｒ^１は、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキル、非置換または置換の－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、あるいは非置換または置換の－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－（Ｃ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）であり、ここで、Ｒ^１の任意の置換された基は、１つ以上のハロゲン、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換の単環式複素環、－Ｎ（Ｒ^４）_２、－ＯＲ^５、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｒ^５、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、－ＳＲ^５、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^７、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^７、－ＮＲ^４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^４ＳＯ_２Ｒ^７、－ＳＯ_２Ｒ^７、または－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）_２で置換され、
Ｒ^２はそれぞれ独立して、水素、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、あるいは非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、あるいは非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^４はそれぞれ独立して、水素、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のアリール、および非置換または置換のヘテロアリールからなる群から選択され、
あるいは、２つのＲ^４は、それらが結合している窒素原子と一体となって、非置換または置換の３員～６員の単環式複素環を形成し、
Ｒ^５はそれぞれ独立して、水素、置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のアリール、および非置換または置換のヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ^６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_４アルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_４フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_４フルオロアルコキシ、非置換または置換の単環式炭素環、非置換または置換の単環式複素環、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯ_２Ｒ^５、－ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ^５、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）ＯＲ^５、－ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、－Ｎ（Ｒ^４）_２、－ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^４）_２、－Ｃ（Ｒ^５）_２Ｎ（Ｒ^４）_２、－ＮＲ^４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５、－ＣＨ_２ＮＲ^４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^４Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＮＲ^４Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、Ｃ（Ｒ^５）＝Ｎ（Ｒ^４）－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^７、－ＳＯ_２Ｒ^７、または－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）_２であり、ならびに、
Ｒ^７はそれぞれ独立して、置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のフェニル、および非置換または置換のヘテロアリールからなる群から選択される。

【0007】

同様に、本明細書には、本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物が記載される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、皮膚投与、または経眼投与による哺乳動物への投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は経口投与による哺乳動物への投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、液体、懸濁液、ゲル、分散剤、溶液、エマルジョン、軟膏、またはローションの形態である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤、丸剤、またはカプセルの形態である。

【0008】

前述の態様のいずれかにおいて、さらなる実施形態では、式（Ｉ）の有効量の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、（ａ）哺乳動物に全身的に投与され、および／または、（ｂ）哺乳動物に経口で投与され、および／または、（ｃ）哺乳動物に静脈内投与され、および／または、（ｄ）吸入によって投与され、および／または、（ｅ）経鼻投与によって投与され、あるいは、および／または、（ｆ）哺乳動物へ注入によって投与され、および／または、（ｇ）哺乳動物に局所的に投与され、および／または、（ｈ）点眼によって投与され、および／または、（ｉ）哺乳動物に直腸で投与され、および／または、（ｊ）哺乳動物に非全身的にあるいは局所的に投与される。

【0009】

前述の態様のいずれかにおいて、有効量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態は、化合物が哺乳動物に１日に１回投与されるか、または化合物が哺乳動物に１日の間に複数回投与されるさらなる実施形態を含んでいる。いくつかの実施形態では、化合物は連続的な投薬スケジュールで投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、連続的な毎日の投薬スケジュールで投与される。

【0010】

本明細書に開示された実施形態のいずれかにおいて、哺乳動物はヒトである。

【0011】

いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物はヒトに経口投与される。

【0012】

包装材料と、包装材料内の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、化合物あるいは組成物、またはその薬学的に可能な塩、互変異性体、薬学的に許容可能なＮ－オキシド、薬学的に許容可能な活性代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、あるいは薬学的に許容可能な溶媒和物が、１つ以上のメラノコルチン受容体サブタイプのタンパク質を調節するために、あるいは、１つ以上のメラノコルチン受容体サブタイプのタンパク質の調節から利益を得ることになる疾患または疾病の１つ以上の症状の処置、予防、または改善のために使用されるということを示すラベルとを含む製品が提供される。

【0013】

本明細書に記載される化合物、方法、および組成物の他の目標、特徴、および利点は、以下の詳細な記載から明らかとなる。しかしながら、本開示の精神と範囲内の様々な変化と修正がこの発明を実施するための形態から当業者に明らかとなるため、発明を実施するための形態と特定の実施例は特定の実施形態を示しつつも、一例として与えられるものに過ぎないことが理解されよう。

【発明を実施するための形態】

【0014】

副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）は、プロオピオメラノコルチンホルモン（ＰＯＭＣ）のタンパク質分解により、下垂体前葉副腎皮質刺激ホルモン産生細胞（ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｈｉｃ ｃｅｌｌｓ）で合成される３９アミノ酸ペプチドである。ＡＣＴＨは副腎グルココルチコイド（ＧＣ；ヒトおよび他のほとんどの種ではコルチゾール、げっ歯類ではコルチコステロン）合成および分泌の主要な調節因子である。ＡＣＴＨは、この視床下部－下垂体－副腎（ＨＰＡ）軸の中心的な役割を果たすものとして、ストレス刺激に応答して下垂体から分泌され、副腎で作用してコルチゾールの合成と分泌を促進する。この刺激は、副腎皮質にほぼ独自に発現している高特異的Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）によって媒介される。この受容体は、メラノコルチン２受容体（ＭＣ２Ｒ）であり、ＡＣＴＨとともに、より大きなメラノコルチン系の一部である。

【0015】

メラノコルチン系は、５つのＧＰＣＲ（ＭＣ１Ｒ、ＭＣ２Ｒ、ＭＣ３Ｒ、ＭＣ４Ｒ、およびＭＣ５Ｒ）のファミリー；それらの天然アゴニストである、メラノコルチンペプチドα－、β－、およびγ－メラノサイト刺激ホルモン（α－ＭＳＨ、β－ＭＳＨ、およびγ－ＭＳＨ）、ならびにＡＣＴＨ；および内因性メラノコルチンアンタゴニストであるアグーチおよびアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）を含む。メラノコルチン受容体（ＭＣＲ）は、内因性のアゴニストペプチドおよびアンタゴニストペプチドに対して異なる選択性を持ち、多様な組織で発現し、そこで、様々な個別の生理的機能を担っている。（Ｇａｎｔｚ， Ｉ．ａｎｄ Ｔ．Ｍ．Ｆｏｎｇ，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，２８４：Ｅ４６８－Ｅ４７４，２００３）。

【0016】

ＭＣＲのいずれか１つ、またはその組み合わせを選択的に調節することは可能である。いくつかの実施形態では、他のＭＣＲに対してＭＣＲのいずれか１つ、またはその組み合わせを選択的に調節することは、様々な臨床応用で役立つ。いくつかの実施形態では、他のＭＣＲに対してＭＣＲのいずれか１つ、またはその組み合わせを選択的に調節することは、様々な臨床応用において望ましくない副作用を減少させる。一態様では、本明細書に記載される化合物は、ＭＣ２Ｒのアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、ＭＣ２Ｒまたは他のＭＣＲに対して選択的なアンタゴニストである。

【0017】

ＭＣ２Ｒは、ＡＣＴＨに対する高選択性の受容体である。ＡＣＴＨは５つのＭＣＲすべてを活性化することができるが、生理的なレベルでは、他の受容体の感度は活性化するには十分高くなく、ＡＣＴＨはＭＣ２Ｒを選択的に活性化する。重要なことは、他の天然に存在するアゴニストである、α－ＭＳＨ、β－ＭＳＨ、およびγ－ＭＳＨはＭＣ２Ｒに対していかなる親和性も持たないことである（Ｇａｎｔｚ，Ｉ．ａｎｄ Ｔ．Ｍ．Ｆｏｎｇ，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，２８４：Ｅ４６８－Ｅ４７４，２００３）。ＭＣ２Ｒの主な機能は、副腎皮質の索状細胞（ｆａｓｃｉｃｕｌａｔａ ｃｅｌｌｓ）を刺激してコルチゾールを合成および分泌させることである。ＭＣ２Ｒは、ＧＰＣＲアクセサリータンパク質であるＭＲＡＰ（メラノコルチン２受容体タンパク質）が細胞表面にうまく分泌され、機能することを必要とする。ＭＲＡＰは、１つの膜貫通ドメインを持つ小さなタンパク質であり、ＭＣ２Ｒと安定な複合体を形成し、ＭＣ２Ｒの細胞表面発現とＡＣＴＨとの結合能力の両方に必要である。ＭＲＡＰはどのＭＣＲにも結合し、その活性に影響を与えることができるが、ＭＣ２Ｒの活性にのみ必須である。ＡＣＴＨが副腎皮質細胞のＭＣ２Ｒ／ＭＲＡＰ複合体に結合すると、ＧＳが活性化されて細胞内のｃＡＭＰレベルが上昇し、ひいては、ステロイド産生経路の複数の工程を調節することにより、コルチゾールの合成と分泌が促進される。

【0018】

クッシング症候群は、慢性的なグルココルチコイドの過剰曝露を特徴とするまれな疾患である。クッシング症候群の臨床症状としては、脂肪パッド（鎖骨、首の後ろ、顔、および体幹）の成長、過剰な発汗、毛細血管の拡張、皮膚の菲薄化、筋力低下、多毛症、抑うつ／不安、高血圧、骨粗鬆症、インスリン抵抗性、高血糖症、心臓病、および高い罹患率に陥ることになるその他の様々な代謝異常が挙げられる。クッシング症候群は重症で制御が不十分な場合、高い死亡率に関連付けられる。グルココルチコイド過剰症は、例えば、機能亢進した副腎腺腫、癌、ステロイド乱用によるコルチゾールの過剰な自律的分泌からしばしばＡＣＴＨに依存しないこともあるが、全体の症例の約６０－８０％はＡＣＴＨ依存性のクッシング症候群であり、クッシング病として知られている。クッシング病は、ＡＣＴＨを過剰に分泌する下垂体副腎皮質刺激ホルモン産生細胞の微小腺腫によって引き起こされる。コルチコトロフ腺腫は小さく、通常は成長が遅い良性腫瘍であり、これは通常、腫瘍が拡大することによる物理的影響ではなく、グルココルチコイド過剰の影響の結果として臨床的に注目されるようになる。クッシング病の第一選択治療は外科手術であり、下垂体にあるＡＣＴＨ分泌腫瘍または副腎そのものを摘出することを含む。手術が成功しないか、禁忌であるか、または遅れることが多いため、これらの患者に対する内科的治療が必要とされている。現在の治療の選択肢としては、コルチゾールの産生を防ぎ、症状を改善することができるステロイド合成酵素の阻害剤が挙げられるが、これらの治療は、他のステロイド生成物の蓄積による多くの望ましくない副作用も誘発する。一態様では、ＭＣ２Ｒアンタゴニストは、クッシング症候群の処置において使用される。いくつかの実施形態では、ＭＣ２Ｒアンタゴニストは、クッシング病の処置において使用される。いくつかの実施形態では、グルココルチコイド過剰は、ＡＣＴＨ非依存性である。いくつかの実施形態では、グルココルチコイド過剰は、ＡＣＴＨ依存性である。

【0019】

異所性ＡＣＴＨ症候群あるいは異所性クッシング症候群または疾患は、ＡＣＴＨを発現する基礎的な腫瘍が下垂体外にあることを除いて、クッシング疾患と本質的に同じである。いくつかの実施形態では、腫瘍は、肺または胃腸管のどこにでも発生する小さなカルチノイド腫瘍である。いくつかの実施形態では、ＭＣ２Ｒアンタゴニストは、異所性ＡＣＴＨ症候群の処置において使用される。

【0020】

先天性副腎過形成（ＣＡＨ）は、コルチゾール合成の減少または喪失と、過剰なＡＣＴＨおよびコルチコトロピン放出ホルモンとによって特徴付けられる。ＣＡＨは、副腎ステロイド生合成経路における様々な遺伝的欠陥に起因し得る。いくつかの実施形態では、ＣＡＨは、２１β－ヒドロキシラーゼの突然変異に起因する。コルチゾールの不足により、下垂体への負のフィードバックが除去され、ＡＣＴＨの過剰分泌につながる。その結果として、副腎が過剰に刺激され、ステロイド前駆体の過剰産生を引き起こし、これもまた悪影響（例えば、高アンドロゲン血症など）を及ぼす。交換用グルココルチコイドの投与は、典型的には、クッシング様症状をも引き起こすことなく、ＡＣＴＨを十分に抑制することはできない。いくつかの実施形態では、ＭＣ２Ｒアンタゴニストは、ＣＡＨの処置において使用される。

【0021】

クッシング病、異所性ＡＣＴＨ症候群、およびＣＡＨに加えて、ＡＣＴＨ駆動性副腎腫瘍、機能性副腎アンドロゲン過剰症（ＦＡＨ）、ストレス障害、精神疾患、２型糖尿病、および敗血症性ショックの処置におけるＭＣ２Ｒアンタゴニストの役割があり得るという仮説もある。いくつかの実施形態では、ＭＣ２Ｒアンタゴニストは、ＡＣＴＨ駆動性副腎腫瘍の処置において使用される。いくつかの実施形態では、ＭＣ２Ｒアンタゴニストは、機能性副腎アンドロゲン過剰症の処置において使用される。いくつかの実施形態では、ＭＣ２Ｒアンタゴニストは、ストレス障害の処置において使用される。いくつかの実施形態では、ＭＣ２Ｒアンタゴニストは、精神疾患の処置において使用される。いくつかの実施形態では、ＭＣ２Ｒアンタゴニストは、２型糖尿病の処置において使用される。いくつかの実施形態では、ＭＣ２Ｒアンタゴニストは、敗血症性ショックの処置において使用される。いくつかの実施形態では、ＭＣ２Ｒアンタゴニストは、敗血症性ショックの処置において使用される。

【0022】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、ＭＣ２Ｒアンタゴニストを用いる処置を必要とする哺乳動物への投与に対応可能である。

【0023】

化合物
その薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、活性代謝物、および薬学的に許容可能な溶媒和物を含む式（Ｉ）の化合物は、メラノコルチン受容体モジュレーターである。いくつかの実施形態では、その薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、活性代謝物、および薬学的に許容可能な溶媒和物を含む式（Ｉ）の化合物は、ＭＣ２Ｒモジュレーターである。いくつかの実施形態では、ＭＣ２ＲモジュレーターはＭＣ２Ｒアンタゴニストである。

【0024】

１つの態様では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され：

【0025】

【化2】

式中、
Ｒ^Ａは非置換または置換のアリール、あるいは非置換または置換のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ^Ａが置換されている場合、Ｒ^Ａは、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃから選択された１つ、２つ、３つ、または４つの基で置換され、
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃは独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲ^４、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ^４）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキル、非置換または置換のフェニル、および非置換または置換のヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃの任意の置換された基は、１つ以上のＲ^６基で置換され、
ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、またはＲ^ｃがヘテロアリールのＮ原子に結合している場合、それは、水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、あるいは非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^Ｂは非置換または置換のアリール、あるいは非置換または置換のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ^Ｂが置換されている場合、Ｒ^Ｂは、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆから選択された１つ、２つ、３つ、または４つの基で置換され、
Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆは独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲ^４、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ^４）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキル、非置換または置換のフェニル、および非置換または置換のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆの任意の置換された基は、１つ以上のＲ^６基で置換され、
ここで、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、またはＲ^ｆがヘテロアリールのＮ原子に結合している場合、それは、水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、あるいは非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキルであり、
Ｘ^１はＣＲ^１１またはＮであり、
Ｘ^３はＣＲ^１３またはＮであり、
Ｘ^４はＣＲ^１４またはＮであり、
Ｒ^１１、Ｒ^１３、およびＲ^１４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、－ＣＮ、－ＯＲ^４、－ＳＲ^４、－ＣＯ_２Ｒ^４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、または－Ｎ（Ｒ^４）_２であり、
Ｗは存在しないか、－Ｃ（Ｒ^３）_２－、－Ｃ（Ｒ^３）_２－Ｃ（Ｒ^３）_２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、^＃－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、^＃－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（Ｒ^３）_２－、または^＃－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２－であり、ここで、^＃は、環のＮ原子への結合点を示し、
Ｙは存在しないか、－（Ｃ＝Ｏ）－、^＊－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）－、^＊－ＮＲ^２－（Ｃ＝Ｏ）－、－（ＳＯ_２）－、または^＊－ＮＲ^２－（ＳＯ_２）－であり、ここで、^＊はＲ^１への結合点を示し、
Ｒ^１は、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキル、非置換または置換の－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、あるいは非置換または置換の－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－（Ｃ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）であり、ここで、Ｒ^１の任意の置換された基は、１つ以上のハロゲン、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換の単環式複素環、－Ｎ（Ｒ^４）_２、－ＯＲ^５、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｒ^５、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、－ＳＲ^５、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^７、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^７、－ＮＲ^４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^４ＳＯ_２Ｒ^７、－ＳＯ_２Ｒ^７、または－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）_２で置換され、
Ｒ^２はそれぞれ独立して、水素、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、あるいは非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、あるいは非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^４はそれぞれ独立して、水素、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のアリール、および非置換または置換のヘテロアリールからなる群から選択され、
あるいは、２つのＲ^４は、それらが結合している窒素原子と一体となって、非置換または置換の３員～６員の単環式複素環を形成し、
Ｒ^５はそれぞれ独立して、水素、置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のアリール、および非置換または置換のヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ^６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_４アルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_４フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_４フルオロアルコキシ、非置換または置換の単環式炭素環、非置換または置換の単環式複素環、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯ_２Ｒ^５、－ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ^５、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）ＯＲ^５、－ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、－Ｎ（Ｒ^４）_２、－ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^４）_２、－Ｃ（Ｒ^５）_２Ｎ（Ｒ^４）_２、－ＮＲ^４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５、－ＣＨ_２ＮＲ^４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^４Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＮＲ^４Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、Ｃ（Ｒ^５）＝Ｎ（Ｒ^４）－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^７、－ＳＯ_２Ｒ^７、または－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）_２であり、ならびに、
Ｒ^７はそれぞれ独立して、置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のフェニル、および非置換または置換のヘテロアリールからなる群から選択される。

【0026】

いくつかの実施形態では、Ｗは－Ｃ（Ｒ^３）_２－、－Ｃ（Ｒ^３）_２－Ｃ（Ｒ^３）_２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、^＃－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、^＃－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（Ｒ^３）_２－、または^＃－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２－であり、ここで、^＃は、環のＮ原子への結合点を示す。いくつかの実施形態では、Ｗは－Ｃ（Ｒ^３）_２－、－Ｃ（Ｒ^３）_２－Ｃ（Ｒ^３）_２－、または－Ｃ（＝Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、Ｗは－Ｃ（Ｒ^３）_２－または－Ｃ（＝Ｏ）－である。

【0027】

いくつかの実施形態では、Ｗは－Ｃ（Ｒ^３）_２－である。いくつかの実施形態では、Ｗは－Ｃ（Ｒ^３）_２－であり、および、Ｒ^３はそれぞれ同じである。いくつかの実施形態では、Ｗは－Ｃ（Ｒ^３）_２－であり、および、Ｒ^３はそれぞれ異なる。いくつかの実施形態では、Ｗは－ＣＨ（Ｒ^３）－である。いくつかの実施形態では、Ｗは－Ｃ（Ｒ^３）_２－であり、および、Ｒ^３はそれぞれ独立して、水素、あるいは非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗは－Ｃ（Ｒ^３）_２－であり、および、Ｒ^３はそれぞれ独立して、水素、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、または－ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。いくつかの実施形態では、Ｗは－ＣＨ（Ｒ^３）－であり、および、Ｒ^３は水素、あるいは非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗは－ＣＨ（Ｒ^３）－であり、および、Ｒ^３は水素、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、または－ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。いくつかの実施形態では、Ｗは－ＣＨ（Ｒ^３）－であり、および、Ｒ^３は、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗは－ＣＨ（Ｒ^３）－であり、および、Ｒ^３は－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、または－ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。いくつかの実施形態では、Ｗは－ＣＨ（ＣＨ_３）－である。

【0028】

いくつかの実施形態では、Ｗは－ＣＨ_２－である。

【0029】

いくつかの実施形態では、Ｗは－Ｃ（＝Ｏ）－である。

【0030】

いくつかの実施形態では、Ｗは、－ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＣＨ_３）－、または－Ｃ（＝Ｏ）－である。

【0031】

いくつかの実施形態では、Ｗは存在しない。

【0032】

いくつかの実施形態では、Ｗは、^＃－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－^＃－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（Ｒ^３）_２－、または^＃－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２－であり、ここで、^＃は、環のＮ原子への結合点を示す。いくつかの実施形態では、Ｗは、^＃－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（Ｒ^３）_２－、または^＃－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２－であり、ここで、^＃は、環のＮ原子への結合点を示す。

【0033】

いくつかの実施形態では、Ｗは^＃－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（Ｒ^３）_２－であり、ここで、^＃は、環のＮ原子への結合点を示す。いくつかの実施形態では、Ｗは^＃－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（Ｒ^３）_２－であり、ここで、^＃は、環のＮ原子への結合点を示し、および、Ｒ^３はそれぞれ同じである。いくつかの実施形態では、Ｗは^＃－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（Ｒ^３）_２－であり、ここで、^＃は、環のＮ原子への結合点を示し、および、Ｒ^３はそれぞれ異なる。いくつかの実施形態では、Ｗは^＃－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（Ｒ^３）_２－であり、ここで、^＃は、環のＮ原子への結合点を示し、および、Ｒ^３はそれぞれ独立して、水素、あるいは非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗは^＃－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（Ｒ^３）_２－であり、ここで、^＃は、環のＮ原子への結合点を示し、および、Ｒ^３はそれぞれ独立して、水素、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、または－ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。いくつかの実施形態では、Ｗは^＃－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ_２－であり、ここで、^＃は、環のＮ原子への結合点を示す。

【0034】

いくつかの実施形態では、Ｗは^＃－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２－であり、ここで、^＃は、環のＮ原子への結合点を示す。いくつかの実施形態では、Ｗは^＃－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２－であり、ここで、^＃は、環のＮ原子への結合点を示し、および、Ｒ^２は水素、あるいは非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗは^＃－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２－であり、ここで、^＃は、環のＮ原子への結合点を示し、および、Ｒ^２は水素、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、または－ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。いくつかの実施形態では、Ｗは^＃－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２－であり、ここで、^＃は、環のＮ原子への結合点を示し、および、Ｒ^２は水素または－ＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、Ｗは^＃－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であり、ここで、^＃は、環のＮ原子への結合点を示す。

【0035】

いくつかの実施形態では、Ｙは存在しないか、－（Ｃ＝Ｏ）－、^＊－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）－、^＊－ＮＲ^２－（Ｃ＝Ｏ）－、－（ＳＯ_２）－、または^＊－ＮＲ^２－（ＳＯ_２）－であり、ここで、^＊はＲ^１への結合点を示す。いくつかの実施形態では、Ｙは存在しないか、－（Ｃ＝Ｏ）－、^＊－ＮＲ^２－（Ｃ＝Ｏ）－、または－（ＳＯ_２）－であり、ここで、^＊はＲ^１への結合点を示す。

【0036】

いくつかの実施形態では、Ｙは存在しない。

【0037】

いくつかの実施形態では、Ｙは－（Ｃ＝Ｏ）－である。

【0038】

いくつかの実施形態では、Ｙは－（ＳＯ_２）－である。

【0039】

いくつかの実施形態では、Ｙは^＊－ＮＲ^２－（Ｃ＝Ｏ）－であり、ここで、^＊はＲ^１への結合点を示す。いくつかの実施形態では、Ｙは^＊－ＮＲ^２－（Ｃ＝Ｏ）－であり、ここで、^＊はＲ^１への結合点を示し、および、Ｒ^２は水素、あるいは非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｙは^＊－ＮＲ^２－（Ｃ＝Ｏ）－であり、ここで、^＊はＲ^１への結合点を示し、および、Ｒ^２は水素、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、または－ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。いくつかの実施形態では、Ｙは^＊－ＮＲ^２－（Ｃ＝Ｏ）－であり、ここで、^＊はＲ^１への結合点を示し、および、Ｒ^２は水素または－ＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、Ｙは^＊－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）－であり、ここで、^＊はＲ^１への結合点を示す。いくつかの実施形態では、Ｙは^＊－Ｎ（ＣＨ_３）－（Ｃ＝Ｏ）－であり、ここで、^＊はＲ^１への結合点を示す。

【0040】

いくつかの実施形態では、Ｙは存在しないか、－（Ｃ＝Ｏ）－である。

【0041】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２はそれぞれ独立して、水素、あるいは非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２はそれぞれ独立して、水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２はそれぞれ独立して、水素、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、または－ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２はそれぞれ独立して、水素または－ＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２はそれぞれ－ＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２はそれぞれ水素である。

【0042】

いくつかの実施形態では、Ｒ^３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、あるいは非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３はそれぞれ独立して、水素、あるいは非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３はそれぞれ独立して、水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３はそれぞれ独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、または－ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３はそれぞれ独立して、水素、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、または－ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３はそれぞれ独立して、水素または－ＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３はそれぞれ－ＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３はそれぞれ水素である。

【0043】

いくつかの実施形態では、Ｗは－Ｃ（Ｒ^３）_２－または－Ｃ（＝Ｏ）－であり、Ｙは存在しないか、－（Ｃ＝Ｏ）－、^＊－ＮＲ^２－（Ｃ＝Ｏ）－、または－（ＳＯ_２）－であり、ここで、^＊はＲ^１への結合点を示し、Ｒ^２はそれぞれ独立して、水素、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、または－ＣＨ（ＣＨ_３）_２であり、および、Ｒ^３はそれぞれ独立して、水素、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、または－ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。

【0044】

いくつかの実施形態では、Ｗは、－ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＣＨ_３）－、または－Ｃ（＝Ｏ）－であり、および、Ｙは存在しないか、－（Ｃ＝Ｏ）－、^＊－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）－、または－（ＳＯ_２）－であり、ここで、^＊はＲ^１への結合点を示す。

【0045】

いくつかの実施形態では、Ｗは－ＣＨ_２－または－Ｃ（＝Ｏ）－であり、および、Ｙは存在しないか、－（Ｃ＝Ｏ）－である。

【0046】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、非置換または置換の単環式の５員のヘテロアリール、非置換または置換の単環式の６員のヘテロアリール、あるいは非置換または置換のフェニルであり、ここで、Ｒ^Ａが置換されている場合、Ｒ^Ａは、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃから選択された１つ、２つ、３つ、または４つの基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、非置換または置換の単環式の５員のヘテロアリール、非置換または置換の単環式の６員のヘテロアリール、あるいは非置換または置換のフェニルであり、ここで、Ｒ^Ａが置換されている場合、Ｒ^Ａは、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃから選択された１つ、２つ、または３つの基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、非置換または置換の単環式の５員のヘテロアリール、非置換または置換の単環式の６員のヘテロアリール、あるいは非置換または置換のフェニルであり、ここで、Ｒ^Ａが置換されている場合、Ｒ^Ａは、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃから選択された１つまたは２つの基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、非置換または置換の単環式の５員のヘテロアリール、非置換または置換の単環式の６員のヘテロアリール、あるいは非置換または置換のフェニルであり、ここで、Ｒ^Ａが置換されている場合、Ｒ^Ａは、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、またはＲ^ｃの基で置換される。

【0047】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃから選択された１つ、２つ、３つ、または４つの基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃから選択された１つ、２つ、または３つの基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃから選択された１つまたは２つの基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃから選択された１つの基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは１つのＲ^ａで置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは１つのＲ^ｃで置換される。

【0048】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、非置換または置換のフェニル、非置換または置換のピリジニル、非置換または置換のピリミジニル、非置換または置換のピラジニル、非置換または置換のピリダジニル、非置換または置換のトリアジニル、非置換または置換のピロリル、非置換または置換のフラニル、非置換または置換のチエニル、非置換または置換のオキサゾリル、非置換または置換のチアゾリル、非置換または置換のイミダゾリル、非置換または置換のピラゾリル、非置換または置換のトリアゾリル、非置換または置換のテトラゾリル、非置換または置換のイソキサゾリル、非置換または置換のイソチアゾリル、非置換または置換のオキサジアゾリル、あるいは非置換または置換のチアジアゾリルであり、ここで、Ｒ^Ａが置換されている場合、Ｒ^Ａは、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃから選択された１つ、２つ、３つ、または４つの基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａが置換されている場合、Ｒ^ＡはＲ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃから選択された１つ、２つ、または３つの基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａが置換されている場合、Ｒ^ＡはＲ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃから選択された１つまたは２つの基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａが置換されている場合、Ｒ^Ａは１つのＲ^ａ、Ｒ^ｂ、またはＲ^ｃの基で置換される。

【0049】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、非置換または置換のフェニル、非置換または置換のピリジニル、非置換または置換のピリミジニル、非置換または置換のピラジニル、あるいは非置換または置換のピリダジニルであり、ここで、Ｒ^Ａが置換されている場合、Ｒ^Ａは、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃから選択された１つ、２つ、３つ、または４つの基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａが置換されている場合、Ｒ^ＡはＲ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃから選択された１つまたは２つの基で置換される。

【0050】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、非置換または置換のフェニル、あるいは非置換または置換のピリジニルであり、ここで、Ｒ^Ａが置換されている場合、Ｒ^Ａは、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃから選択された１つ、２つ、３つ、または４つの基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａが置換されている場合、Ｒ^ＡはＲ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃから選択された１つまたは２つの基で置換される。

【0051】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、

【0052】

【化3】

である。

【0053】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、

【0054】

【化4】

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、

【0055】

【化5】

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、

【0056】

【化6】

である。

【0057】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、

【0058】

【化7】

であり、ＶはＣＨ、ＣＲ^ａ、ＣＲ^ｂ、またはＮである。いくつかの実施形態では、ＶはＣＨまたはＮである。

【0059】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、

【0060】

【化8】

であり、ＶはＣＨ、ＣＲ^ａ、ＣＲ^ｂ、またはＮである。いくつかの実施形態では、ＶはＣＨまたはＮである。

【0061】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0062】

【化9】

ここで、ＶはＣＨ、ＣＲ^ａ、ＣＲ^ｂ、またはＮである。いくつかの実施形態では、ＶはＣＨまたはＮである。

【0063】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、または（ＩＩｄ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。

【0064】

【化10】

ここで、ＶはＣＨ、ＣＲ^ａ、ＣＲ^ｂ、またはＮである。いくつかの実施形態では、ＶはＣＨまたはＮである。

【0065】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩａ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩｂ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩｃ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩｄ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。

【0066】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは非置換または置換の単環式の５員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ^Ａが置換されている場合、Ｒ^Ａは、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃから選択された１つまたは２つの基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１つのヘテロ原子を含有している非置換または置換の単環式の５員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ^Ａが置換されている場合、Ｒ^Ａは、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃから選択された１つ、２つ、または３つの基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１つのヘテロ原子を含有している非置換または置換の単環式の５員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ^Ａが置換されている場合、Ｒ^Ａは、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃから選択された１つまたは２つの基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１つのヘテロ原子を含有している非置換または置換の単環式の５員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ^Ａが置換されている場合、Ｒ^Ａは、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、またはＲ^ｃの基で置換される。

【0067】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、非置換または置換のピロリル、非置換または置換のフラニル、非置換または置換のチエニル、非置換または置換のオキサゾリル、非置換または置換のチアゾリル、非置換または置換のイミダゾリル、非置換または置換のピラゾリル、非置換または置換のトリアゾリル、非置換または置換のテトラゾリル、非置換または置換のイソキサゾリル、非置換または置換のイソチアゾリル、非置換または置換のオキサジアゾリル、あるいは非置換または置換のチアジアゾリルであり、ここで、Ｒ^Ａが置換されている場合、Ｒ^Ａは、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃから選択された１つ、２つ、または３つの基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａが置換されている場合、Ｒ^ＡはＲ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃから選択された１つまたは２つの基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａが置換されている場合、Ｒ^Ａは１つのＲ^ａ、Ｒ^ｂ、またはＲ^ｃの基で置換される。

【0068】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、非置換または置換のピロリル、非置換または置換のフラニル、非置換または置換のチエニル、非置換または置換のピラゾリル、非置換または置換のイソキサゾリルであり、ここで、Ｒ^Ａが置換されている場合、Ｒ^Ａは、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃから選択された１つ、２つ、または３つの基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａが置換されている場合、Ｒ^ＡはＲ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃから選択された１つまたは２つの基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａが置換されている場合、Ｒ^Ａは１つのＲ^ａ、Ｒ^ｂ、またはＲ^ｃの基で置換される。

【0069】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、非置換または置換のピロリル、非置換または置換のフラニル、あるいは非置換または置換のチエニルであり、ここで、Ｒ^Ａが置換されている場合、Ｒ^Ａは、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃから選択された１つ、２つ、または３つの基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａが置換されている場合、Ｒ^ＡはＲ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃから選択された１つまたは２つの基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａが置換されている場合、Ｒ^Ａは１つのＲ^ａ、Ｒ^ｂ、またはＲ^ｃの基で置換される。

【0070】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、

【0071】

【化11】

であり、あるいは、Ｒ^Ａは、

【0072】

【化12】

であり、ここで、Ｒ^ｃは水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、あるいは非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキルである。

【0073】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、

【0074】

【化13】

であり、あるいは、Ｒ^Ａは、

【0075】

【化14】

であり、ここで、Ｒ^ｃは水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、あるいは非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキルである。

【0076】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、

【0077】

【化15】

であり、あるいは、Ｒ^Ａは、

【0078】

【化16】

であり、ここで、Ｒ^ｃは水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、あるいは非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキルである。

【0079】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、

【0080】

【化17】

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、

【0081】

【化18】

である。

【0082】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、

【0083】

【化19】

であり、ここで、Ｒ^ｃは水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、あるいは非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、

【0084】

【化20】

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、

【0085】

【化21】

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、

【0086】

【化22】

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、

【0087】

【化23】

である。

【0088】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、

【0089】

【化24】

であり、あるいは、Ｒ^Ａは、

【0090】

【化25】

である。ここで、Ｒ^ｃは水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、あるいは非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキルである。

【0091】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、

【0092】

【化26】

であり、あるいは、Ｒ^Ａは、

【0093】

【化27】

であり、ここで、Ｒ^ｃは水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、あるいは非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキルである。

【0094】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、

【0095】

【化28】

であり、ここで、Ｒ^ｃは水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、あるいは非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^ｃは、水素、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、あるいは非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^ｃは、水素、あるいは非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^ｃは、水素、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^ｃは水素、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｃ（ＣＨ_３）_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、または－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ^ｃは水素、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、または－ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ^ｃは水素または－ＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^ｃは－ＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^ｃは水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^ｃは置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^ｃはＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^ｃは－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｃ（ＣＨ_３）_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、または－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ^ｃは、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、または－ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ^ｃは水素、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｃ（ＣＨ_３）_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、または非置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルである。

【0096】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、

【0097】

【化29】

であり、Ｙ^１はＮＲ^ｃ、Ｏ、またはＳであり、Ｙ^２とＹ^３は独立して、ＣＨ、ＣＲ^ａ、ＣＲ^ｂ、またはＮであり、および、Ｒ^ｃは水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、あるいは非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、

【0098】

【化30】

であり、Ｙ^１はＮＲ^ｃであり、Ｙ^２とＹ^３は独立して、ＣＨ、ＣＲ^ａ、ＣＲ^ｂ、またはＮであり、および、Ｒ^ｃは水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、あるいは非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、

【0099】

【化31】

であり、Ｙ^１はＮＲ^ｃであり、Ｙ^２とＹ^３は独立して、ＣＨ、ＣＲ^ａ、またはＣＲ^ｂであり、および、Ｒ^ｃは水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、あるいは非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、

【0100】

【化32】

であり、Ｙ^１はＮＲ^ｃであり、Ｙ^２とＹ^３はそれぞれＣＨであり、および、Ｒ^ｃは水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、あるいは非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキルである。

【0101】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、

【0102】

【化33】

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、

【0103】

【化34】

である。

【0104】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、

【0105】

【化35】

であり、Ｙ^１はＮＲ^ｃ、Ｏ、またはＳであり、Ｙ^２とＹ^３は独立して、ＣＨ、ＣＲ^ａ、ＣＲ^ｂ、またはＮであり、および、Ｒ^ｃは水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、あるいは非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、

【0106】

【化36】

であり、Ｙ^１はＮＲ^ｃであり、Ｙ^２とＹ^３は独立して、ＣＨ、ＣＲ^ａ、ＣＲ^ｂ、またはＮであり、および、Ｒ^ｃは水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、あるいは非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、

【0107】

【化37】

であり、Ｙ^１はＮＲ^ｃであり、Ｙ^２とＹ^３は独立して、ＣＨ、ＣＲ^ａ、またはＣＲ^ｂであり、および、Ｒ^ｃは水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、あるいは非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、

【0108】

【化38】

であり、Ｙ^１はＮＲ^ｃであり、Ｙ^２とＹ^３はそれぞれＣＨであり、および、Ｒ^ｃは水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、あるいは非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキルである。

【0109】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0110】

【化39】

式中、
Ｙ^１はＮＲ^ｃ、Ｏ、またはＳであり、
Ｙ^２とＹ^３は独立して、ＣＨ、ＣＲ^ａ、ＣＲ^ｂ、またはＮであり、および、
Ｒ^ｃは水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、あるいは非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキルである。

【0111】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、または（ＩＩＩｄ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。

【0112】

【化40】

式中、
Ｙ^１はＮＲ^ｃ、Ｏ、またはＳであり、
Ｙ^２とＹ^３は独立して、ＣＨ、ＣＲ^ａ、ＣＲ^ｂ、またはＮであり、および、
Ｒ^ｃは水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、あるいは非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキルである。

【0113】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩａ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩＩｂ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩＩｃ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩＩｄ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。

【0114】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、非置換または置換の二環式の９員～１０員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ^Ａが置換されている場合、Ｒ^Ａは、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃから選択された１つ、２つ、３つ、または４つの基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、非置換または置換の二環式の９員～１０員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ^Ａが置換されている場合、Ｒ^Ａは、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃから選択された１つまたは２つの基で置換される。

【0115】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、非置換または置換のキノリニル、非置換または置換のイソキノリニル、非置換または置換のシンノリニル、非置換または置換のフタラジニル、非置換または置換のキナゾリニル、非置換または置換のキノキサリニル、非置換または置換のナフチリジニル、非置換または置換のプテリジニル、非置換または置換のインドリジニル、非置換または置換のアザインドリジニル、非置換または置換のインドリル、非置換または置換のアザインドリル、非置換または置換のインダゾリル、非置換または置換のアザインダゾリル、非置換または置換のベンズイミダゾリル、置換または非置換のアザベンズイミダゾリル、非置換または置換のベンゾトリアゾリル、非置換または置換のアザベンゾトリアゾリル、非置換または置換のベンゾオキサゾリル、非置換または置換のアザベンゾオキサゾリル、非置換または置換のベンズイソキサゾリル、非置換または置換のアザベンズイソキサゾリル、非置換または置換のベンゾフラニル、非置換または置換のアザベンゾフラニル、非置換または置換のベンゾチエニル、非置換または置換のアザベンゾチエニル、非置換または置換のベンゾチアゾリル、非置換または置換のアザベンゾチアゾリル、あるいは非置換または置換のプリニルであり、ここで、Ｒ^Ａが置換されている場合、Ｒ^Ａは、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃから選択された１つ、２つ、３つ、または４つの基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａが置換されている場合、Ｒ^ＡはＲ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃから選択された１つまたは２つの基で置換される。

【0116】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂは、非置換または置換のフェニル、非置換または置換のナフチル、非置換または置換の単環式の６員のヘテロアリール、非置換または置換の単環式の５員のヘテロアリール、あるいは非置換または置換の二環式のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ^Ｂが置換されている場合、Ｒ^Ｂは、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆから選択された１つ、２つ、３つ、または４つの基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂが置換されている場合、Ｒ^Ｂは、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆから選択された１つ、２つ、または３つの基で置換される。

【0117】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂは、非置換または置換のフェニル、非置換または置換のナフチル、非置換または置換のフラニル、非置換または置換のチエニル、非置換または置換のピロリル、非置換または置換のオキサゾリル、非置換または置換のチアゾリル、非置換または置換のイミダゾリル、非置換または置換のピラゾリル、非置換または置換のトリアゾリル、非置換または置換のテトラゾリル、非置換または置換のイソキサゾリル、非置換または置換のイソチアゾリル、非置換または置換のオキサジアゾリル、非置換または置換のチアジアゾリル、非置換または置換のピリジニル、非置換または置換のピリミジニル、非置換または置換のピラジニル、非置換または置換のピリダジニル、非置換または置換のトリアジニル、非置換または置換のキノリニル、非置換または置換のイソキノリニル、非置換または置換のシンノリニル、非置換または置換のフタラジニル、非置換または置換のキナゾリニル、非置換または置換のキノキサリニル、非置換または置換のナフチリジニル、非置換または置換のプテリジニル、非置換または置換のインドリジニル、非置換または置換のアザインドリジニル、非置換または置換のインドリル、非置換または置換のアザインドリル、非置換または置換のインダゾリル、非置換または置換のアザインダゾリル、非置換または置換のベンズイミダゾリル、非置換または置換のアザベンズイミダゾリル、非置換または置換のベンゾトリアゾリル、非置換または置換のアザベンゾトリアゾリル、非置換または置換のベンゾオキサゾリル、非置換または置換のアザベンゾオキサゾリル、非置換または置換のベンズイソオキサゾリル、非置換または置換のアザベンズイソオキサゾリル、非置換または置換のベンゾフラニル、非置換または置換のアザベンゾフラニル、非置換または置換のベンゾチエニル、非置換または置換のアザベンゾチエニル、非置換または置換のベンゾチアゾリル、非置換または置換のアザベンゾチアゾリル、あるいは非置換または置換のプリニルであり、ここで、Ｒ^Ｂが置換されている場合、Ｒ^Ｂは、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆから選択された１つ、２つ、３つ、または４つの基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂが置換されている場合、Ｒ^Ｂは、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆから選択された１つ、２つ、または３つの基で置換される。

【0118】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂは、非置換または置換のフェニル、非置換または置換のピリジニル、非置換または置換のピリミジニル、非置換または置換のピラジニル、あるいは非置換または置換のピリダジニルであり、ここで、Ｒ^Ｂが置換されている場合、Ｒ^Ｂは、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆから選択された１つ、２つ、３つ、または４つの基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂが置換されている場合、Ｒ^Ｂは、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆから選択された１つ、２つ、または３つの基で置換される。

【0119】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂは非置換または置換のフェニル、あるいは非置換または置換のピリジニルであり、ここで、Ｒ^Ｂが置換されている場合、Ｒ^Ｂは、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆから選択された１つ、２つ、３つ、または４つの基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂが置換されている場合、Ｒ^Ｂは、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆから選択された１つ、２つ、または３つの基で置換される。

【0120】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂは、

【0121】

【化41】

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂは、

【0122】

【化42】

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂは、

【0123】

【化43】

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂは、

【0124】

【化44】

である。

【0125】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂは、

【0126】

【化45】

であり、ＺはＣＨ、ＣＲ^ｄ、ＣＲ^ｅ、またはＮである。いくつかの実施形態では、ＺはＣＨまたはＮである。

【0127】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0128】

【化46】

ここで、ＶはＣＨ、ＣＲ^ａ、ＣＲ^ｂ、またはＮであり、ならびに、ＺはＣＨ、ＣＲ^ｄ、ＣＲ^ｅ、またはＮである。

【0129】

いくつかの実施形態では、ＶはＣＨまたはＮである。いくつかの実施形態では、ＺはＣＨまたはＮである。いくつかの実施形態では、ＶはＣＨまたはＮであり、および、ＺはＣＨまたはＮである。

【0130】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｖ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0131】

【化47】

ここで、ＶはＣＨ、ＣＲ^ａ、ＣＲ^ｂ、またはＮであり、ならびに、ＺはＣＨ、ＣＲ^ｄ、ＣＲ^ｅ、またはＮである。

【0132】

いくつかの実施形態では、ＶはＣＨまたはＮである。いくつかの実施形態では、ＺはＣＨまたはＮである。いくつかの実施形態では、ＶはＣＨまたはＮであり、および、ＺはＣＨまたはＮである。

【0133】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0134】

【化48】

ここで、ＶはＣＨ、ＣＲ^ａ、ＣＲ^ｂ、またはＮである。いくつかの実施形態では、ＶはＣＨまたはＮである。

【0135】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。

【0136】

【化49】

ここで、ＶはＣＨ、ＣＲ^ａ、ＣＲ^ｂ、またはＮである。いくつかの実施形態では、ＶはＣＨまたはＮである。

【0137】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩａ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。いくつかの実施形態では、化合物は式（ＶＩｂ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。

【0138】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩｃ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0139】

【化50】

ここで、ＶはＣＨ、ＣＲ^ａ、ＣＲ^ｂ、またはＮである。いくつかの実施形態では、ＶはＣＨまたはＮである。

【0140】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩｄ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0141】

【化51】

ここで、ＶはＣＨ、ＣＲ^ａ、ＣＲ^ｂ、またはＮである。いくつかの実施形態では、ＶはＣＨまたはＮである。

【0142】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0143】

【化52】

ここで、ＶはＣＨ、ＣＲ^ａ、ＣＲ^ｂ、またはＮである。いくつかの実施形態では、ＶはＣＨまたはＮである。

【0144】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩａ）または（ＶＩＩｂ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。

【0145】

【化53】

ここで、ＶはＣＨ、ＣＲ^ａ、ＣＲ^ｂ、またはＮである。いくつかの実施形態では、ＶはＣＨまたはＮである。

【0146】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩａ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。いくつかの実施形態では、化合物は式（ＶＩＩｂ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。

【0147】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩｃ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0148】

【化54】

ここで、ＶはＣＨ、ＣＲ^ａ、ＣＲ^ｂ、またはＮである。いくつかの実施形態では、ＶはＣＨまたはＮである。

【0149】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩｄ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0150】

【化55】

ここで、ＶはＣＨ、ＣＲ^ａ、ＣＲ^ｂ、またはＮである。いくつかの実施形態では、ＶはＣＨまたはＮである。

【0151】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩＩ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0152】

【化56】

式中、
Ｙ^１はＮＲ^ｃ、Ｏ、またはＳであり、
Ｙ^２とＹ^３は独立して、ＣＨ、ＣＲ^ａ、ＣＲ^ｂ、またはＮであり、
Ｒ^ｃは水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、あるいは非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキルであり、ならびに、
ＺはＣＨ、ＣＲ^ｄ、ＣＲ^ｅ、またはＮである。

【0153】

いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。

【0154】

【化57】

【0155】

いくつかの実施形態では、Ｙは存在しないか、－（Ｃ＝Ｏ）－、^＊－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）－、または－（ＳＯ_２）－であり、ここで、^＊はＲ^１への結合点を示す。いくつかの実施形態では、Ｙは存在しないか、－（Ｃ＝Ｏ）－である。

【0156】

いくつかの実施形態では、Ｗは、－ＣＨ_２－、－ＣＨ（Ｒ^３）、または－（Ｃ＝Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、Ｗは、－ＣＨ_２－、または－（Ｃ＝Ｏ）－である。

【0157】

いくつかの実施形態では、ＺはＣＨまたはＮである。

【0158】

いくつかの実施形態では、Ｙ^１は、ＮＲ^ｃであり、および、Ｙ^２とＹ^３は独立して、ＣＨ、ＣＲ^ａ、ＣＲ^ｂ、またはＮである。いくつかの実施形態では、Ｙ^１はＮＲ^ｃであり、Ｙ^２とＹ^３は独立して、ＣＨ、ＣＲ^ａ、またはＣＲ^ｂである。いくつかの実施形態では、Ｙ^１はＮＲ^ｃであり、Ｙ^２とＹ^３はそれぞれＣＨである。

【0159】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＸａ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0160】

【化58】

式中、
Ｒ^ｃは水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、あるいは非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキルであり、ならびに、
ＺはＣＨ、ＣＲ^ｄ、ＣＲ^ｅ、またはＮである。

【0161】

いくつかの実施形態では、Ｙは存在しないか、－（Ｃ＝Ｏ）－、^＊－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）－、または－（ＳＯ_２）－であり、ここで、^＊はＲ^１への結合点を示す。いくつかの実施形態では、Ｙは存在しないか、－（Ｃ＝Ｏ）－である。

【0162】

いくつかの実施形態では、Ｗは、－ＣＨ_２－、－ＣＨ（Ｒ^３）、または－（Ｃ＝Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、Ｗは、－ＣＨ_２－、または－（Ｃ＝Ｏ）－である。

【0163】

いくつかの実施形態では、ＺはＣＨまたはＮである。

【0164】

いくつかの実施形態では、Ｒ^ｃは、水素、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、あるいは非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^ｃは、水素、あるいは非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^ｃは、水素、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^ｃは置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^ｃはＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

【0165】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＸｂ）または（ＩＸｃ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。

【0166】

【化59】

式中、
Ｒ^ｃは水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、あるいは非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキルであり、ならびに、
ＺはＣＨ、ＣＲ^ｄ、ＣＲ^ｅ、またはＮである。

【0167】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＸｂ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＸｃ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。

【0168】

いくつかの実施形態では、Ｙは存在しないか、－（Ｃ＝Ｏ）－、^＊－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）－、または－（ＳＯ_２）－であり、ここで、^＊はＲ^１への結合点を示す。いくつかの実施形態では、Ｙは存在しないか、－（Ｃ＝Ｏ）－である。

【0169】

いくつかの実施形態では、Ｗは、－ＣＨ_２－、－ＣＨ（Ｒ^３）、または－（Ｃ＝Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、Ｗは、－ＣＨ_２－、または－（Ｃ＝Ｏ）－である。

【0170】

いくつかの実施形態では、ＺはＣＨまたはＮである。

【0171】

いくつかの実施形態では、Ｒ^ｃは、水素、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、あるいは非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^ｃは、水素、あるいは非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^ｃは、水素、またはＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^ｃは置換または非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^ｃはＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

【0172】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＸｄ）、（ＩＸｅ）、（ＩＸｆ）、または（ＩＸｇ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。

【0173】

【化60】

ＺはＣＨ、ＣＲ^ｄ、ＣＲ^ｅ、またはＮである。

【0174】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＸｄ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＸｅ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＸｆ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＸｇ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。

【0175】

いくつかの実施形態では、Ｙは存在しないか、－（Ｃ＝Ｏ）－、^＊－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）－、または－（ＳＯ_２）－であり、ここで、^＊はＲ^１への結合点を示す。いくつかの実施形態では、Ｙは存在しないか、－（Ｃ＝Ｏ）－である。

【0176】

いくつかの実施形態では、Ｗは、－ＣＨ_２－、－ＣＨ（Ｒ^３）、または－（Ｃ＝Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、Ｗは、－ＣＨ_２－、または－（Ｃ＝Ｏ）－である。

【0177】

いくつかの実施形態では、ＺはＣＨまたはＮである。

【0178】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｘ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0179】

【化61】

式中、
Ｒ^ｃは水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、あるいは非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキルである。

【0180】

いくつかの実施形態では、Ｙは存在しないか、－（Ｃ＝Ｏ）－、^＊－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）－、または－（ＳＯ_２）－であり、ここで、^＊はＲ^１への結合点を示す。いくつかの実施形態では、Ｙは存在しないか、－（Ｃ＝Ｏ）－である。

【0181】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｘａ）または（Ｘｂ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。

【0182】

【化62】

式中、
Ｒ^ｃは水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、あるいは非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキルである。

【0183】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｘａ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。いくつかの実施形態では、化合物は式（Ｘｂ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。

【0184】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｘｃ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0185】

【化63】

式中、
Ｒ^ｃは水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、あるいは非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキルである。

【0186】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｘｄ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0187】

【化64】

式中、
Ｒ^ｃは水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、あるいは非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキルである。

【0188】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＸＩ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0189】

【化65】

式中、
Ｒ^ｃは水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、あるいは非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキルである。

【0190】

いくつかの実施形態では、Ｙは存在しないか、－（Ｃ＝Ｏ）－、^＊－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）－、または－（ＳＯ_２）－であり、ここで、^＊はＲ^１への結合点を示す。いくつかの実施形態では、Ｙは存在しないか、－（Ｃ＝Ｏ）－である。

【0191】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＸＩａ）または（ＸＩｂ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。

【0192】

【化66】

式中、
Ｒ^ｃは水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、あるいは非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキルである。

【0193】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＸＩａ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。いくつかの実施形態では、化合物は式（ＸＩｂ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。

【0194】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＸＩｃ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0195】

【化67】

式中、
Ｒ^ｃは水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、あるいは非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキルである。

【0196】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＸＩｄ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0197】

【化68】

式中、
Ｒ^ｃは水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、あるいは非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキルである。

【0198】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂは、非置換または置換のフラニル、非置換または置換のチエニル、非置換または置換のピロリル、非置換または置換のオキサゾリル、非置換または置換のチアゾリル、非置換または置換のイミダゾリル、非置換または置換のピラゾリル、非置換または置換のトリアゾリル、非置換または置換のテトラゾリル、非置換または置換のイソキサゾリル、非置換または置換のイソチアゾリル、非置換または置換のオキサジアゾリル、あるいは非置換または置換のチアジアゾリルであり、ここで、Ｒ^Ｂが置換されている場合、Ｒ^Ｂは、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆから選択された１つ、２つ、または３つの基で置換される。

【0199】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂは、

【0200】

【化69】

であり、あるいは、Ｒ^Ｂは、

【0201】

【化70】

であり、ここで、Ｒ^ｆは水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、あるいは非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキルである。

【0202】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキル、非置換または置換の－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、あるいは非置換または置換の－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－（Ｃ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）であり、ここで、Ｒ^１の任意の置換された基は、１つ以上のハロゲン、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換の単環式複素環、－Ｎ（Ｒ^４）_２、－ＯＲ^５、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｒ^５、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、－ＳＲ^５、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^７、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^７、－ＮＲ^４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^４ＳＯ_２Ｒ^７、－ＳＯ_２Ｒ^７、または－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）_２で置換され、ここで、Ｒ^１は塩基性アミン基を含む。

【0203】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、１個のＮ原子を含有している非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、１～４個のＮ原子と０個または１個のＯまたはＳ原子を含有している非置換または置換の単環式の４員、５員、または６員のヘテロシクロアルキル、１～２個のＮ原子を含有している非置換または置換の架橋Ｃ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキル、あるいは非置換または置換の－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－（Ｃ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）であり、ここで、Ｒ^１の任意の置換された基は、１つ以上のハロゲン、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換の単環式複素環、－Ｎ（Ｒ^４）_２、－ＯＲ^５、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｒ^５、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、－ＳＲ^５、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^７、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^７、－ＮＲ^４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^４ＳＯ_２Ｒ^７、－ＳＯ_２Ｒ^７、または－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）_２で置換される。

【0204】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、１個のＮ原子を含有している非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルであり、ここで、Ｒ^１の任意の置換された基は、１つ以上のハロゲン、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換の単環式複素環、－Ｎ（Ｒ^４）_２、－ＯＲ^５、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｒ^５、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、－ＳＲ^５、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^７、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^７、－ＮＲ^４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^４ＳＯ_２Ｒ^７、－ＳＯ_２Ｒ^７、または－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）_２で置換され、あるいは、Ｒ^１は、１－４個のＮ原子と０または１個のＯまたはＳ原子を含有している、非置換または置換の単環式の４員、５員、または６員の複素環であり、あるいは、Ｒ^１は、１－２個のＮ原子を含有している非置換または置換の架橋Ｃ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキルであり、あるいは、Ｒ^１は非置換または置換の－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－（Ｃ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）であり、ヘテロシクロアルキルは、１－４個のＮ原子と０または１個のＯまたはＳ原子を含有している、非置換または置換の単環式の４員、５員、または６員のヘテロシクロアルキルである。

【0205】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は１個のＮ原子を含有している非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルであり、あるいは、Ｒ^１は、１－４個のＮ原子と０または１個のＯまたはＳ原子を含有している、非置換または置換の単環式の４員、５員、または６員の複素環であり、あるいは、Ｒ^１は非置換または置換の－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－（Ｃ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）であり、ヘテロシクロアルキルは、１－４個のＮ原子と０または１個のＯまたはＳ原子を含有している、非置換または置換の単環式の４員、５員、または６員のヘテロシクロアルキルである。

【0206】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、１個のＮ原子を含有している非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルであり、ここで、Ｒ^１の任意の置換された基は、１つ以上のハロゲン、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換の単環式複素環、－Ｎ（Ｒ^４）_２、－ＯＲ^５、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｒ^５、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、－ＳＲ^５、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^７、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^７、－ＮＲ^４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^４ＳＯ_２Ｒ^７、－ＳＯ_２Ｒ^７、または－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）_２で置換される。

【0207】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は１個のＮ原子を含有している非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は１個のＮ原子を含有している非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルであり、ここで、Ｒ^１の任意の置換された基は、１つ以上のハロゲン、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換の単環式複素環、－Ｎ（Ｒ^４）_２、－ＯＲ^５、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｒ^５、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、－ＳＲ^５、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^７、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^７、－ＮＲ^４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^４ＳＯ_２Ｒ^７、－ＳＯ_２Ｒ^７、または－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）_２で置換される。

【0208】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、１－４個のＮ原子と０または１個のＯまたはＳ原子を含有している、非置換または置換の単環式の４員、５員、または６員の複素環である。

【0209】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は１～２個のＮ原子を含有している非置換または置換の架橋Ｃ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキルである。

【0210】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、非置換または置換の－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－（Ｃ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）であり、ヘテロシクロアルキルは、１－４個のＮ原子と０または１個のＯまたはＳ原子を含有している、非置換または置換の単環式の４員、５員、または６員のヘテロシクロアルキルである。

【0211】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は１個のＮ原子を含有している非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルであり、ここで、Ｒ^１の任意の置換された基は、１つ以上のハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｎ（Ｒ^４）_２、または－ＯＲ^５で置換され、あるいは、Ｒ^１は、非置換または置換のアゼチジニル、非置換または置換のピロリジニル、あるいは非置換または置換のピペリジニルであり、あるいは、Ｒ^１は非置換または置換の－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－（Ｃ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）であり、ヘテロシクロアルキルは、非置換または置換のアゼチジニル、非置換または置換のピロリジニル、あるいは非置換または置換のピペリジニルである。

【0212】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、非置換または置換のアゼチジニル、非置換または置換のピロリジニル、あるいは非置換または置換のピペリジニルである。

【0213】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は１個のＮ原子を含有している非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルであり、ここで、Ｒ^１の任意の置換された基は、１つ以上のハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｎ（Ｒ^４）_２、または－ＯＲ^５で置換される。

【0214】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）、（ＸＩＩｃ）、または（ＸＩＩｄ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0215】

【化71】

ここで、ＶはＣＨ、ＣＲ^ａ、ＣＲ^ｂ、またはＮであり、ならびに、ＺはＣＨ、ＣＲ^ｄ、ＣＲ^ｅ、またはＮである。

【0216】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＸＩＩａ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。いくつかの実施形態では、化合物は式（ＸＩＩｂ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。いくつかの実施形態では、化合物は式（ＸＩＩｃ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。いくつかの実施形態では、化合物は式（ＸＩＩｄ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。

【0217】

いくつかの実施形態では、ＶはＣＨまたはＮである。いくつかの実施形態では、ＺはＣＨまたはＮである。いくつかの実施形態では、ＶはＣＨまたはＮであり、および、ＺはＣＨまたはＮである。

【0218】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＸＩＩＩａ）、（ＸＩＩＩｂ）、（ＸＩＩＩｃ）、または（ＸＩＩＩｄ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0219】

【化72】

ＺはＣＨ、ＣＲ^ｄ、ＣＲ^ｅ、またはＮである。

【0220】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＸＩＩＩａ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。いくつかの実施形態では、化合物は式（ＸＩＩＩｂ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。いくつかの実施形態では、化合物は式（ＸＩＩＩｃ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。いくつかの実施形態では、化合物は式（ＸＩＩＩｄ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。

【0221】

いくつかの実施形態では、ＺはＣＨまたはＮである。

【0222】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＸＩＶ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0223】

【化73】

式中、
Ｒ^Ａは非置換または置換のフェニル、あるいは非置換または置換のピリジニルであり、ここで、Ｒ^Ａが置換されている場合、Ｒ^ＡはＲ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃで置換され、
Ｒ^Ｂは、非置換または置換のフェニル、あるいは非置換または置換のピリジニルであり、ここで、Ｒ^Ｂが置換されている場合、Ｒ^ＢはＲ^ｄ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆで置換され、
Ｗは－Ｃ（Ｒ^３）_２－または－Ｃ（＝Ｏ）－であり、および、
Ｙは存在しないか、－（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^２－^＊、または－（ＳＯ_２）－であり、ここで、^＊はＲ^１への結合点を示す。

【0224】

いくつかの実施形態では、Ｘ^１はＣＲ^１１であり、Ｘ^３はＣＲ^１３であり、および、Ｘ^４はＣＲ^１４である。いくつかの実施形態では、Ｘ^１はＮであり、Ｘ^３はＣＲ^１３であり、および、Ｘ^４はＣＲ^１４である。いくつかの実施形態では、Ｘ^１はＣＲ^１１であり、Ｘ^３はＮであり、および、Ｘ^４はＣＲ^１４である。いくつかの実施形態では、Ｘ^１はＮであり、Ｘ^３はＣＲ^１３であり、および、Ｘ^４はＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ^１はＮであり、Ｘ^３はＮであり、および、Ｘ^４はＣＲ^１４である。

【0225】

いくつかの実施形態では、Ｘ^１はＣＲ^１１またはＮであり、Ｘ^３はＣＲ^１３であり、および、Ｘ^４はＣＲ^１４である。

【0226】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１１、Ｒ^１３、およびＲ^１４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、－ＣＮ、あるいは－ＯＲ^４である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１１、Ｒ^１３、およびＲ^１４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、フルオロアルキル、非置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、－ＣＮ、または－ＯＲ^４である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１１、Ｒ^１３、およびＲ^１４はそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｃ（ＣＨ_３）_３、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、またはシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１１、Ｒ^１３、およびＲ^１４はそれぞれ独立して、水素またはＦである。

【0227】

いくつかの実施形態では、Ｘ^１はＣＨまたはＣＦであり、Ｘ^３はＣＨまたはＣＦであり、および、Ｘ^４はＣＨまたはＣＦである。いくつかの実施形態では、Ｘ^１はＮであり、Ｘ^３はＣＨまたはＣＦであり、および、Ｘ^４はＣＨまたはＣＦである。いくつかの実施形態では、Ｘ^１はＣＨまたはＣＦであり、Ｘ^３はＮであり、および、Ｘ^４はＣＨまたはＣＦである。いくつかの実施形態では、Ｘ^１はＮであり、Ｘ^３はＣＨまたはＣＦであり、および、Ｘ^４はＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ^１はＮであり、Ｘ^３はＮであり、および、Ｘ^４はＣＨまたはＣＦである。

【0228】

いくつかの実施形態では、Ｘ^１はＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、Ｘ^３はＣＨまたはＣＦであり、および、Ｘ^４はＣＨまたはＣＦである。

【0229】

いくつかの実施形態では、Ｘ^１はＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、Ｘ^３はＣＨであり、および、Ｘ^４はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ^１はＣＨまたはＮであり、Ｘ^３はＣＨであり、および、Ｘ^４はＣＨである。

【0230】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＸＶ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0231】

【化74】

式中、
Ｒ^Ａは、１または２個のＮ原子を含有している非置換または置換の５員または６員のヘテロアリール、あるいは非置換または置換のフェニルであり、ここで、Ｒ^Ａが置換されている場合、Ｒ^Ａは、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃから選択された１つまたは２つの基で置換され、
Ｒ^ａは、水素、ハロゲン、－ＯＲ^４、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ^４）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、および非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ^ａの任意の置換された基は、１つ以上のＲ^６基で置換され、ならびに、
Ｒ^ｂとＲ^ｃは独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲ^４、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ^４）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、および非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルからなる群から選択され、Ｒ^ｂとＲ^ｃの任意の置換された基は、１つ以上のＲ^６基で置換され、
ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、またはＲ^ｃがヘテロアリールのＮ原子に結合している場合、それは、水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、あるいは非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^Ｂは、非置換または置換のフェニル、あるいは１または２個のＮ原子を含有している非置換または置換の５員または６員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ^Ｂが置換されている場合、Ｒ^Ｂは、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆから選択された１つ、２つ、または３つの基で置換され、
Ｒ^ｄは、水素、ハロゲン、－ＯＲ^４、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ^４）_２、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキル、非置換または置換のフェニル、非置換または置換の単環式ヘテロアリール、および非置換または置換の二環式ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ^ｄの任意の置換された基は、１つ以上のＲ^６基で置換され、ならびに、
Ｒ^ｅとＲ^ｆは独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲ^４、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ^４）_２、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、および非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルからなる群から選択され、
ここで、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、またはＲ^ｆがヘテロアリールのＮ原子に結合している場合、それは、水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、あるいは非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｘ^１はＣＲ^１１またはＮであり、
Ｒ^１１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、またはＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、－ＣＮ、－ＯＲ^４、または－Ｎ（Ｒ^４）_２であり、
Ｗは－Ｃ（Ｒ^３）_２－または－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
Ｙは存在しないか、－（Ｃ＝Ｏ）－、^＊－ＮＲ^２－（Ｃ＝Ｏ）－、または－（ＳＯ_２）－であり、ここで、^＊はＲ^１への結合点を示し、ならびに、
Ｒ^１は、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、１個のＮ原子を含有している非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルであり、ここで、Ｒ^１の任意の置換された基は、１つ以上のハロゲン、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換の単環式複素環、－Ｎ（Ｒ^４）_２、－ＯＲ^５、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｒ^５、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、－ＳＲ^５、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^７、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^７、－ＮＲ^４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５、－ＮＲ^４ＳＯ_２Ｒ^７、－ＳＯ_２Ｒ^７、または－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）_２で置換され、
あるいは、Ｒ^１は、１－４個のＮ原子と０または１個のＯまたはＳ原子を含有している、非置換または置換の単環式の４員、５員、または６員の複素環であり、
あるいは、Ｒ^１は、１－２個のＮ原子を含有している非置換または置換の架橋Ｃ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキルであり、
あるいは、Ｒ^１は非置換または置換の－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－（Ｃ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）であり、ヘテロシクロアルキルは、１－２個のＮ原子を含有している、非置換または置換の単環式の４員、５員、または６員のヘテロシクロアルキルである。

【0232】

いくつかの実施形態では、
Ｒ^Ａは、非置換または置換のピロリル、非置換または置換のピリジニル、あるいは非置換または置換のフェニルであり、ここで、Ｒ^Ａが置換されている場合、Ｒ^Ａは、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃから選択された１つまたは２つの基で置換され、
ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、またはＲ^ｃがヘテロアリールのＮ原子に結合している場合、それは、水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、あるいは非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^Ｂは、非置換または置換のフェニル、あるいは非置換または置換のピリジニルであり、ここで、Ｒ^Ｂが置換されている場合、Ｒ^Ｂは、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆから選択された１つ、２つ、または３つの基で置換され、
Ｘ^１はＣＲ^１１またはＮであり、
Ｒ^１１は、水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ_３、ＣＦ_３、－ＣＮ、－ＯＲ^４、または－Ｎ（Ｒ^４）_２であり、および、
Ｒ^１は１個のＮ原子を含有している非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルであり、ここで、Ｒ^１の任意の置換された基は、１つ以上のハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｎ（Ｒ^４）_２、または－ＯＲ^５で置換され、
あるいは、Ｒ^１は、非置換または置換のアゼチジニル、非置換または置換のピロリジニル、あるいは非置換または置換のピペリジニルであり、
あるいは、Ｒ^１は、１－２個のＮ原子を含有している非置換または置換の架橋Ｃ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキルであり、
あるいは、Ｒ^１は非置換または置換の－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－（Ｃ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）であり、ヘテロシクロアルキルは、１－２個のＮ原子を含有している、非置換または置換の単環式の４員、５員、または６員のヘテロシクロアルキルである。

【0233】

いくつかの実施形態では、Ｙは存在しないか、－（Ｃ＝Ｏ）－である。

【0234】

いくつかの実施形態では、Ｗは、－ＣＨ_２－、－ＣＨ（Ｒ^３）、または－（Ｃ＝Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、Ｗは、－ＣＨ_２－、または－（Ｃ＝Ｏ）－である。

【0235】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、

【0236】

【化75】

であり、あるいは、Ｒ^Ａは、

【0237】

【化76】

であり、ＶはＣＨまたはＮであり、Ｒ^Ｂは、

【0238】

【化77】

であり、ＺはＣＨまたはＮである。

【0239】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、

【0240】

【化78】

であり、Ｒ^Ｂは、

【0241】

【化79】

であり、ＺはＣＨまたはＮである。

【0242】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、

【0243】

【化80】

であり、ＶはＣＨまたはＮであり、Ｒ^Ｂは、

【0244】

【化81】

であり、ＺはＣＨまたはＮである。

【0245】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＸＶＩａ）または（ＸＶＩｂ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。

【0246】

【化82】

【0247】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＸＶＩａ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。いくつかの実施形態では、化合物は式（ＸＶＩｂ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。

【0248】

いくつかの実施形態では、Ｒ^ａは、水素、ハロゲン、－ＯＲ^４、－ＣＮ、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、および非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択され、ならびに、Ｒ^ｂとＲ^ｃは独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲ^４、－ＣＮ、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、および非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキルからなる群から選択され、ならびに、ＶはＣＨまたはＮである。

【0249】

いくつかの実施形態では、Ｒ^ａは、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、－Ｃ（ＣＨ_３）_３、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、および－ＣＦ_３からなる群から選択され、Ｒ^ｂとＲ^ｃは独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＣＮ、および－ＯＣＨ_３からなる群から選択される。

【0250】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＸＶＩｃ）または（ＸＶＩｄ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0251】

【化83】

ＶはＣＨまたはＮである。

【0252】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＸＶＩｃ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。いくつかの実施形態では、化合物は式（ＸＶＩｄ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。

【0253】

いくつかの実施形態において、Ｘ^１はＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ^１はＣＨである。

【0254】

いくつかの実施形態では、Ｙは存在しないか、－（Ｃ＝Ｏ）－、^＊－ＮＲ^２－（Ｃ＝Ｏ）－、または－（ＳＯ_２）－であり、ここで、^＊はＲ^１への結合点を示す。いくつかの実施形態では、Ｙは存在しないか、－（Ｃ＝Ｏ）－である。

【0255】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＸＶＩＩａ）または（ＸＶＩＩｂ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0256】

【化84】

式中、
Ｒ^ｃは水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、あるいは非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキルである。

【0257】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＸＶＩＩａ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。いくつかの実施形態では、化合物は式（ＸＶＩＩｂ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。

【0258】

いくつかの実施形態では、Ｒ^ａとＲ^ｂは独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲ^４、－ＣＮ、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、および非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択される。

【0259】

いくつかの実施形態では、Ｒ^ａとＲ^ｂは独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、－Ｃ（ＣＨ_３）_３、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、およびシクロプロピルからなる群から選択され、Ｒ^ｃは水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルである。

【0260】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＸＶＩＩｃ）または（ＸＶＩＩｄ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。

【0261】

【化85】

【0262】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＸＶＩＩｃ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。いくつかの実施形態では、化合物は式（ＸＶＩＩｄ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。

【0263】

いくつかの実施形態では、Ｒ^ｃは水素、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、－Ｃ（ＣＨ_３）_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、または非置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルである。

【0264】

いくつかの実施形態において、Ｘ^１はＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ^１はＣＨである。

【0265】

いくつかの実施形態では、Ｙは存在しないか、－（Ｃ＝Ｏ）－、^＊－ＮＲ^２－（Ｃ＝Ｏ）－、または－（ＳＯ_２）－であり、ここで、^＊はＲ^１への結合点を示す。いくつかの実施形態では、Ｙは存在しないか、－（Ｃ＝Ｏ）－である。

【0266】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＸＶＩＩＩａ）または（ＸＶＩＩＩｂ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0267】

【化86】

ＺはＣＨまたはＮである。

【0268】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＸＶＩＩＩａ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。いくつかの実施形態では、化合物は式（ＸＶＩＩＩｂ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。

【0269】

いくつかの実施形態では、Ｒ^ｄは、水素、ハロゲン、－ＯＲ^４、－ＣＮ、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、および非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択され、ならびに、Ｒ^ｅとＲ^ｆは独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲ^４、－ＣＮ、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、および非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキルからなる群から選択される。

【0270】

いくつかの実施形態では、Ｒ^ｄは、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、－Ｃ（ＣＨ_３）_３、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、および－ＣＦ_３からなる群から選択され、ならびに、Ｒ^ｅとＲ^ｆは独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＣＮ、－ＯＨ、および－ＯＣＨ_３からなる群から選択される。

【0271】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＸＶＩＩＩｃ）または（ＸＶＩＩＩｄ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0272】

【化87】

ＺはＣＨまたはＮである。

【0273】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＸＶＩＩＩｃ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。いくつかの実施形態では、化合物は式（ＸＶＩＩＩｄ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。

【0274】

いくつかの実施形態では、Ｒ^ｄは、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＣＨ_３、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、および－ＣＦ_３からなる群から選択される。

【0275】

いくつかの実施形態において、Ｘ^１はＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ^１はＣＨである。

【0276】

いくつかの実施形態では、Ｙは存在しないか、－（Ｃ＝Ｏ）－、^＊－ＮＲ^２－（Ｃ＝Ｏ）－、または－（ＳＯ_２）－であり、ここで、^＊はＲ^１への結合点を示す。いくつかの実施形態では、Ｙは存在しないか、－（Ｃ＝Ｏ）－である。

【0277】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は１個のＮ原子を含有している非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルであり、ここで、Ｒ^１の任意の置換された基は、１つ以上のハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｎ（Ｒ^４）_２、または－ＯＲ^５で置換され、あるいは、Ｒ^１は、非置換または置換のアゼチジニル、非置換または置換のピロリジニル、あるいは非置換または置換のピペリジニルであり、あるいは、Ｒ^１は非置換または置換の－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－（Ｃ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキル）であり、ヘテロシクロアルキルは、非置換または置換のアゼチジニル、非置換または置換のピロリジニル、あるいは非置換または置換のピペリジニルである。

【0278】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、非置換または置換のアゼチジニル、非置換または置換のピロリジニル、あるいは非置換または置換のピペリジニルである。

【0279】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は１個のＮ原子を含有している非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルであり、ここで、Ｒ^１の任意の置換された基は、１つ以上のハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｎ（Ｒ^４）_２、または－ＯＲ^５で置換される。

【0280】

いくつかの実施形態では、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃは独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲ^４、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ^４）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキル、非置換または置換のフェニル、非置換または置換の単環式のヘテロアリール、および非置換または置換の二環式のヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃの任意の置換された基は、１つ以上のＲ^６基で置換され、あるいは、１つのＲ^ａと１つのＲ^ｂは、Ｒ^Ａの隣接する原子上に存在する場合、Ｒ^ａをＲ^ｂに接続する介在する原子と一体となって、５員～６員の単環式炭素環、または５員～６員の単環式複素環を形成し、ここで、炭素環または複素環は非置換であるか、または１つ以上のＲ^６基で置換され、ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、またはＲ^ｃがヘテロアリールのＮ原子に結合している場合、それは、水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、あるいは非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキルであり、ならびに、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆは独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲ^４、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ^４）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキル、非置換または置換のフェニル、非置換または置換の単環式のヘテロアリール、および非置換または置換の二環式のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆの任意の置換された基は、１つ以上のＲ^６基で置換され、ここで、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、またはＲ^ｆがヘテロアリールのＮ原子に結合している場合、それは、水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、あるいは非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキルである。

【0281】

いくつかの実施形態では、Ｒ^ａは、水素、ハロゲン、－ＯＲ^４、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ^４）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、および非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ^ａの任意の置換された基は、１つ以上のＲ^６基で置換され、ならびに、Ｒ^ｂとＲ^ｃは独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲ^４、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ^４）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、および非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルからなる群から選択され、Ｒ^ｂとＲ^ｃの任意の置換された基は、１つ以上のＲ^６基で置換され、ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、またはＲ^ｃがヘテロアリールのＮ原子に結合している場合、それは、水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、あるいは非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

【0282】

いくつかの実施形態では、Ｒ^ａは、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、－Ｃ（ＣＨ_３）_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＮ、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮ、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨ_２ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され、ならびに、Ｒ^ｂとＲ^ｃは独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、－Ｃ（ＣＨ_３）_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＮ、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮ、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨ_２ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、および－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択され、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、またはＲ^ｃがヘテロアリールのＮ原子に結合している場合、それは、水素、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、－Ｃ（ＣＨ_３）_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＮ、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮ、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨ_２ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、および－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２である。

【0283】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａの隣接する原子上の１つのＲ^ａと１つのＲ^ｂは、Ｒ^ａをＲ^ｂに接続する介在する原子と一体となって、５員～６員の単環式のシクロアルキル、または５員～６員の単環式のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは非置換であるか、または１つ以上のＲ^６基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａの隣接する原子上の１つのＲ^ａと１つのＲ^ｂは、Ｒ^ａをＲ^ｂに接続する介在する原子と一体となって、５員の単環式のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、ヘテロシクロアルキルは非置換であるか、または１つ以上のＲ^６基で置換される。

【0284】

いくつかの実施形態では、Ｒ^ｄは、水素、ハロゲン、－ＯＲ^４、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ^４）_２、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキル、非置換または置換のフェニル、非置換または置換の単環式ヘテロアリール、および非置換または置換の二環式ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ^ｄの任意の置換された基は、１つ以上のＲ^６基で置換され、ならびに、Ｒ^ｅとＲ^ｆは独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲ^４、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ^４）_２、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、および非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、またはＲ^ｆがヘテロアリールのＮ原子に結合している場合、それは、水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、あるいは非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

【0285】

いくつかの実施形態では、Ｒ^ｄは、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、－Ｃ（ＣＨ_３）_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＮ、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮ、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨ_２ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、非置換または置換のシクロプロピル、非置換または置換のシクロブチル、非置換または置換のシクロペンチル、非置換または置換のシクロヘキシル、非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキル、非置換または置換のフェニル、非置換または置換の単環式ヘテロアリール、および非置換または置換の二環式ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ^ｄの任意の置換された基は、１つ以上のＲ^６基で置換され、ならびに、Ｒ^ｅとＲ^ｆは独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、－Ｃ（ＣＨ_３）_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＮ、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、および－ＯＣＨ_２ＣＨ_３からなる群から選択され、ここで、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、またはＲ^ｆがヘテロアリールのＮ原子に結合している場合、それは、水素、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、－Ｃ（ＣＨ_３）_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＮ、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮ、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨ_２ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、および－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２である。

【0286】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は以下の構造を有する。

【0287】

【化88】

【0288】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂ、Ｘ^１、Ｗ、Ｙ、およびＲ^１は、本明細書に記載される通りである。

【0289】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂ、Ｘ^１、Ｗ、Ｙ、およびＲ^１は、表１に記載される通りである。

【0290】

様々な変数について上記の基の任意の組み合わせが本明細書において企図される。明細書全体にわたって、基とその置換基は、安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択される。

【0291】

式（Ｉ）の典型的な化合物は以下の表に記載される化合物を含む：

【0292】

【表1-1】

【0293】

【表1-2】

【0294】

【表1-3】

【0295】

【表1-4】

【0296】

【表1-5】

【0297】

【表1-6】

【0298】

表１の化合物は以下のように命名される：
１－１：２－［１－（２－アミノアセチル）－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－２：２－［１－（２－アミノアセチル）－６－（２－エトキシフェニル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－３：２－［１－（３－アミノプロパノイル）－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－４：２－［１－（３－アミノプロパノイル）－６－（２－エトキシフェニル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－５：２－｛１－［（３Ｓ）－３－アミノブタノイル］－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル｝－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－６：２－｛１－［（３Ｒ）－３－アミノブタノイル］－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル｝－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－７：３－アミノ－１－｛１’－［２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１－イル｝プロパン－１－オン、
１－８：３－［１－（３－アミノプロパノイル）－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－９：２－［６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－カルボニル］－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－１０：２－［６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－カルボニル］－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－１１：２－［１－（４－アミノブタノイル）－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－１２：２－［１－（２－アミノエチル）－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－１３：２－｛１－［（２Ｒ）－２－アミノプロピル］－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル｝－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－１４：２－｛１－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル｝－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－１５：２－｛６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－［２－（メチルアミノ）エチル］－２－オキソスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－イル｝－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－１６：２－［１－（２－アミノエチル）－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－１７：２－［６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－２－オキソ－１－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－１８：２－［６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－２－オキソ－１－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－１９：２－［１－（３－アミノプロパノイル）－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボニトリル、
１－２０：３－アミノ－１－［６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１’－［５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１－イル］プロパン－１－オン、
１－２１：２－［６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－２２：３－アミノ－１－｛１’－［４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１－イル｝プロパン－１－オン、
１－２３：３－アミノ－１－｛１’－［６－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１－イル｝プロパン－１－オン、
１－２４：６－［１－（３－アミノプロパノイル）－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニトリル、
１－２５：３－アミノ－１－｛１’－［５－エトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１－イル｝プロパン－１－オン、
１－２６：２－［１－（３－アミノプロパノイル）－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－２－メチル－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－２７：Ｎ－（２－アミノエチル）－１’－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１－カルボキサミド、
１－２８：２－［１’－（３－アミノプロパノイル）－６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－２９：２－［１’－（２－アミノエチル）－６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－３０：Ｎ－［（２Ｒ）－２－アミノプロピル］－１’－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１－カルボキサミド、
１－３１：Ｎ－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－１’－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１－カルボキサミド、
１－３２：１’－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－Ｎ－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１－カルボキサミド、
１－３３：１’－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－Ｎ－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１－カルボキサミド、
１－３４：２－［１－（３－アミノプロパノイル）－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－クロロベンゾニトリル、
１－３５：２－［１－（３－アミノプロパノイル）－６－［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－３６：３－アミノ－１－［６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１’－［４－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１－イル］プロパン－１－オン、
１－３７：２－［１－（２－アミノエタンスルホニル）－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－３８：２－（１－｛［（２Ｒ）－アゼチジン－２－イル］メチル｝－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－３９：２－（１－｛［（２Ｓ）－アゼチジン－２－イル］メチル｝－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－４０：２－｛１－［（２Ｒ）－１－アミノプロパン－２－イル］－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル｝－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－４１：２－｛１－［（２Ｓ）－１－アミノプロパン－２－イル］－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル｝－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－４２：２－｛１－［（２Ｒ）－２－アミノプロピル］－６－［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル｝－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－４３：３－［１－（３－アミノプロパノイル）－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル］－６－メトキシピリジン－２－カルボニトリル、
１－４４：３－［１－（３－アミノプロパノイル）－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル］－６－エトキシピリジン－２－カルボニトリル、
１－４５：（２Ｒ）－１－｛１’－［４－クロロ－２－（ジフルオロメチル）フェニル］－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１－イル｝プロパン－２－アミン、
１－４６：２－｛１’－［（２Ｒ）－２－アミノプロピル］－６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１－イル｝－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－４７：２－｛１’－［（２Ｒ）－２－アミノプロパノイル］－６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１－イル｝－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－４８：２－｛１’－［（２Ｓ）－２－アミノプロパノイル］－６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１－イル｝－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－４９：２－［６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１’－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－カルボニル］－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－５０：２－［６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１’－［３－（メチルアミノ）プロパノイル］－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－５１：２－｛１’－［（２Ｓ）－２－アミノ－３－ヒドロキシプロピル］－６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１－イル｝－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－５２：２－［６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１’－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－５３：２－［６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１’－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－５４：２－［１’－（３－アミノプロピル）－６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－５５：Ｎ－（２－アミノエチル）－１－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１’－カルボキサミド、
１－５６：Ｎ－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－１－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１’－カルボキサミド、
１－５７：１－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－Ｎ－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１’－カルボキサミド、
１－５８：２－｛１’－［３－（ジメチルアミノ）プロパノイル］－６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１－イル｝－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－５９：１－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－Ｎ－［２－（メチルアミノ）エチル］－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１’－カルボキサミド、
１－６０：２－［１’－（２－アミノエチル）－６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－６１：２－｛１’－［（２Ｒ）－２－アミノプロピル］－６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１－イル｝－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－６２：２－｛１’－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１－イル｝－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－６３：２－［６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１’－［２－（メチルアミノ）エチル］－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－６４：２－［１’－（２－アミノエチル）－７’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－２’－オキソ－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，４’－キナゾリン］－１－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－６５：２－［７’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１’－［２－（メチルアミノ）エチル］－２’－オキソ－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，４’－キナゾリン］－１－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－６６：２－［１’－（２－アミノエチル）－７’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－２’－オキソ－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，４’－キノリン］－１－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－６７：２－［１’－（３－アミノプロピル）－７’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－２’－オキソ－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，４’－キノリン］－１－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－６８：２－｛１’－［（２Ｓ）－２－アミノプロピル］－７’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－２’－オキソ－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，４’－キノリン］－１－イル｝－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－６９：２－［７’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１’－［２－（メチルアミノ）エチル］－２’－オキソ－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，４’－キノリン］－１－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、および、
１－７０：２－｛１’－［（２Ｒ）－２－アミノプロピル］－７’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－２’－オキソ－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，４’－キノリン］－１－イル｝－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル。

【0299】

一態様では、本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態である。同様に、同じタイプの活性を有するこうした化合物の活性代謝物は、本開示の範囲内に含まれている。加えて、本明細書に記載される化合物は、非溶媒和形態だけでなく、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を含む溶媒和形態で存在することができる。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態は、同様に本明細書で開示されるものとみなされる。

【0300】

「薬学的に許容可能な」とは、本明細書で使用されるように、担体または希釈剤などの材料を指し、これは、化合物の生物学的活性または特性を抑制せず、比較的無毒であり、つまり、この材料は望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく、またはそれが含まれている組成物の成分のいずれにも有害なやり方で相互作用することなく、個体に投与される。

【0301】

「薬学的に許容可能な塩」という用語は、適切なアニオンと組み合わせた治療上活性な薬剤のカチオン形態、あるいは代替的な実施形態では、適切なカチオンと組み合わせた治療上活性な薬剤のアニオンの形態からなる、治療上活性な薬剤の形態を指す。Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ ２００２．Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，Ｌ．Ｄ．Ｂｉｇｈｌｅｙ，Ｄ．Ｃ．Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１－１９．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，ｅｄｉｔｏｒｓ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ／ＶＨＣＡ，２００２．薬学的な塩は、典型的には非イオン種よりも溶けやすく、胃液および腸液中では急速に溶けやすく、ゆえに、固体剤形に有用である。さらに、その溶解度がしばしばｐＨに応じたものであるため、消化管の１つまたは別の部分における選択的な溶解が可能であり、こうした能力は遅延放出および徐放の挙動の１つの態様として操作可能である。さらに、塩形成分子が中性の形態と平衡状態にあり得るため、生体膜の通過を調節することができる。

【0302】

いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、式（Ｉ）の化合物を酸と反応させることにより得られる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物（つまり、遊離塩基形態）は塩基性であり、有機酸または無機酸と反応させられる。無機酸としては、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、およびメタリン酸が挙げられる。有機酸は、限定されないが、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、２，２－ジクロロ酢酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、２－オキソグルタール酸、４－アセトアミド安息香酸、４－アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸（Ｌ）、アスパラギン酸（Ｌ）、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳酸（＋）、カンフル－１０－スルホン酸（＋）、カプリン酸（デカン酸）、カプロン酸（ヘキサン酸）、カプリル酸（オクタン酸）、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸（Ｄ）、グルコン酸（Ｄ）、グルクロン酸（Ｄ）、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸（ＤＬ）、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸（－Ｌ）、マロン酸、マンデル酸（ＤＬ）、メタンスルホン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ニコチン酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸（－Ｌ）、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸（＋Ｌ）、チオシアン酸、トルエンスルホン酸（ｐ）、および、ウンデシレン酸を含む。

【0303】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、塩化物、硫酸塩、臭化物塩、メシレート塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩として調製される。

【0304】

いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、式（Ｉ）の化合物を塩基と反応させることにより得られる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は酸性であり、塩基と反応させられる。こうした状況では、式（Ｉ）の化合物の酸性プロトンは、金属イオン、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、またはアルミニウムのイオンと取り替えられる。場合によっては、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、メグルミン、Ｎ－メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの有機塩基と協働する。他の場合では、本明細書に記載される化合物は、アルギニン、リジンなどのアミノ酸とともに塩を形成する。酸性プロトンを含む化合物とともに塩を形成するために使用される許容可能な無機塩基は、限定されないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、Ｎ－メチルグルカミン塩、またはアンモニウム塩として調製される。

【0305】

薬学的に許容可能な塩に対する言及は、溶媒付加形態を含むことを理解されたい。いくつかの実施形態では、溶媒和物は溶媒の化学量論または非化学量論のいずれかを含み、水、エタノールなどのような薬学的に許容可能な溶媒を用いる結晶化のプロセスの間に形成される。水和物は溶媒が水である場合に形成され、あるいは、アルコラートは溶媒がアルコールである場合に形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に都合よく調製されるか、または形成される。加えて、本明細書で提供される化合物は随意に、溶媒和形態と同様に非溶媒和形態で存在する。

【0306】

本明細書で記載される方法および製剤は、式（Ｉ）の構造を有する化合物のＮ－オキシド（適切である場合）または薬学的に許容可能な塩と、同様に、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用も含む。

【0307】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の有機ラジカル（例えば、アルキル基、芳香環）の部位は様々な代謝反応の影響を受けやすい。有機ラジカルへの適切な置換基の取り込みにより、この代謝経路は減らされ、最小限に抑えられ、または除去される。特定の実施形態では、代謝反応に対する芳香環の感受性を減らすか、または取り除くための適切な置換基は、一例として、ハロゲン、重水素、アルキル基、ハロアルキル基、または重水素化アルキル基である。

【0308】

別の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、同位体で（例えば、放射性同位体で）、あるいは、限定されないが、発色団または蛍光性部分、生物発光標識、あるいは化学発光標識の使用を含む他の手段によって、標識される。

【0309】

本明細書で記載される化合物は同位体標識された化合物を含み、これは、１つ以上の原子が自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子と取り替えられるという事実を除けば、本明細書で提示される様々な式と構造において詳述されるものと同一である。本化合物に組み込むことが出来る同位体の例としては、例えば、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^３２Ｐ、および^３３Ｐなどの、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素、塩素、ヨウ素、リンなどの同位体が挙げられる。１つの態様では、本明細書に記載される同位体標識された化合物、例えば、^３Ｈおよび^１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれる化合物は、薬物および／または基質組織の分布アッセイに有用である。１つの態様では、重水素などの同位体での置換は、例えば、インビボでの半減期の延長または必要用量の減少などの、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療上の利点をもたらす。

【0310】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は１つ以上の立体中心を有し、各立体中心はＲまたはＳの配置のいずれかで独立して存在する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ構造中に存在する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｓ構造中に存在する。本明細書で提示される化合物は、すべてのジアステレオマー形態、個々のエナンチオマー形態、アトロプ異性体形態、およびエピマー形態と、これらの適切な混合物を含む。本明細書で提供される化合物と方法は、すべてのシス（ｃｉｓ）、トランス（ｔｒａｎｓ）、ｓｙｎ、ａｎｔｉ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）、およびｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）の異性体と、これらの適切な混合物を含む。

【0311】

個々の立体異性体は、立体選択的な合成および／またはキラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離、あるいは、非キラルまたはキラルクロマトグラフィーカラムによるジアステレオマーの分離、あるいは、適切な溶媒または溶媒の混合物中での結晶化および再結晶化などの方法によって、必要に応じて得られる。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、一対のジアステレオマー異性体化合物／塩を形成するために光学的に活性な分割剤に化合物のラセミ混合物を反応させ、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋な個々のエナンチオマーを回復させることにより、その個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態では、個々のエナンチオマーの分解は、本明細書に記載される化合物の共有結合のジアステレオマー誘導体を用いて実行される。別の実施形態では、ジアステレオマーは溶解度の差に基づいて分離／分解技術によって分離される。他の実施形態では、立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって、またはジアステレオマー塩の分離、および再結晶化またはクロマトグラフィーまたはその任意の組み合わせによる分離によって行われる。Ｊｅａｎ Ｊａｃｑｕｅｓ，Ａｎｄｒｅ Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１．いくつかの実施形態では、立体異性体は立体選択的な合成によって得られる。

【0312】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物はプロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物に変換される薬剤を指す。プロドラッグは、いくつかの状況において、親薬物よりも投与が容易であるため、しばしば有用である。プロドラッグは、例えば、経口投与により生物学的に利用可能であるが、親薬物はそうではない。さらにまたは代替的に、プロドラッグは親薬物よりも医薬組成物中での溶解度が改善されている。いくつかの実施形態では、プロドラッグの設計は有効な水溶性を増加させる。プロドラッグの一例は、限定されないが、本明細書に記載される化合物であり、これはエステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後、代謝的に加水分解されることで活性な実体をもたらす。プロドラッグのさらなる例は、酸性基に結合される短ペプチド（ポリアミノ酸）であり、このペプチドは代謝されることで活性な部分を暴露する。特定の実施形態では、インビボ投与後、プロドラッグは、化合物の生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態に化学変換される。特定の実施形態では、プロドラッグは、化合物の生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態へと１つ以上の工程またはプロセスによって酵素で代謝される。

【0313】

本明細書に記載される化合物のプロドラッグとしては、限定されないが、エステル、エーテル、カーボネート、チオカーボネート、Ｎ－アシル誘導体、Ｎ－アシルオキシアルキル誘導体、Ｎ－アルキルオキシアシル誘導体、３級アミンの４級誘導体、Ｎ－マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸コンジュゲート、リン酸エステル、およびスルホン酸エステルが挙げられる。例えば、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ， Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａ．Ｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｗ，１９８５ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｗｉｄｄｅｒ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｄ．；Ａｃａｄｅｍｉｃ，１９８５，ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９－３９６；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．”Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”ｉｎ Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｄ．，１９９１，Ｃｈａｐｔｅｒ ５，ｐ．１１３－１９１；および、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗ，１９９２，８，１－３８（これらの文献はそれぞれ引用により本明細書に組み込まれる）を参照。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物のヒドロキシル基はプロドラッグを形成するために用いられ、ヒドロキシル基はアシルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、糖エステル、エーテルなどには組み入れられる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物中のヒドロキシル基はプロドラッグであり、ヒドロキシルがインビボで代謝されることでカルボン酸基が提供される。いくつかの実施形態では、カルボキシル基を用いてエステルまたはアミド（つまり、プロドラッグ）を提供し、これはその後インビボで代謝されることでカルボン酸基が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、アルキルエステルプロドラッグとして調製される。

【0314】

本明細書に記載される化合物のプロドラッグ形態（プロドラッグは本明細書で説明されるような式（Ｉ）の化合物を生成するためにインビボで代謝される）は、請求項の範囲内に含まれる。場合によっては、本明細書に記載される化合物のいくつかは、別の誘導体または活性化合物のプロドラッグである。

【0315】

いくつかの実施形態では、ヒドロキシル基、アミノ基、および／またはカルボン酸基のいずれか１つは、適切なやり方で官能化されて、プロドラッグ部分を提供する。いくつかの実施形態では、プロドラッグ部分は上記の通りである。

【0316】

追加の実施形態またはさらなる実施形態では、本明細書に記載される化合物は、生物への投与時に代謝されることで代謝物が生成され、これを用いて望ましい治療効果を含む所望の効果が生み出される。

【0317】

本明細書で開示される化合物の「代謝物」は、化合物が代謝される際に形成されるその化合物の誘導体である。「活性代謝物」という用語は、化合物が代謝されるときに形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。「代謝される（ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｄ）」という用語は、本明細書で使用されるように、有機体によって特定の物質が変化するプロセス（限定されないが、加水分解反応および酵素によって触媒される反応を含む）の全体を指す。したがって、酵素は、化合物への具体的な構造的変化をもたらし得る。例えば、シトクロムＰ４５０は、様々な酸化反応および還元反応を触媒する一方で、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および遊離スルフヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の移動を触媒する。本明細書で開示される化合物の代謝物は随意に、宿主への化合物の投与および宿主からの組織サンプルの解析、または肝細胞を用いた化合物のインビトロでのインキュベーション、およびその結果生じる化合物の解析のいずれかによって特定される。

【0318】

化合物の合成
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物は、本明細書に記載される方法と組み合わせて、標準的な合成技術を用いて、または当該技術分野で知られている方法を用いて、合成される。

【0319】

別段の定めのない限り、質量分析法、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換ＤＮＡ技術、および薬理学の従来の方法が使用される。

【0320】

化合物は、例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃに記載されるような標準的な有機化学技術を用いて調製される。溶媒、反応温度、反応時間の変化、および様々な化学試薬や他の反応条件などの本明細書に記載される合成形質転換の代替的な反応条件が用いられることもある。

【0321】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、スキームＡで示されるように調製される。

【0322】

【化89】

【0323】

スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］Ｉは、ＴＦＡの存在下において、（３－ブロモフェニル）ヒドラジンとベンジル４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレートとのフィッシャーインドール合成、および、インドール中間体の還元によって、得られる。化合物Ｉは、Ｒ^ＡＢ（ＯＨ）_２またはその対応するエステルとの鈴木－宮浦反応などの有機金属カップリング反応にさらされ、その後、標準的な脱保護が行われることで、化合物ＩＩが生成される。化合物ＩＩは、有機塩基の存在下においてＲ^ＢＸと反応することにより、中間体ＩＩＩに変換される。その後、Ｒ^１ＣＯ_２ＨとのＨＡＴＵ活性化アミドカップリング、Ｒ^１ＮＨ_２とのトリホスゲン活性化尿素形成、Ｒ^１ＣＨＯとの還元的アミノ化、またはＲ^１ＳＯ_３Ｈとのトリホスゲン活性化スルホニル化により、最終化合物ＩＶを得る。場合によっては、アミド形成の後に化合物ＩＶを得るために、Ｒ^１のさらなる脱保護が必要とされる。

【0324】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、スキームＢに記載されるとおりに調製される。

【0325】

【化90】

【0326】

（２，６－ジクロロピリジン－３－イル）メタノールから出発して、アセトニトリルＶは、シアン化ナトリウムでメシル中間体を処理することにより得られる。ＫＯＨなどの強無機塩基の存在下で、ビス（２－ブロモエチル）アミンと化合物Ｖをワンポット縮合することで、ピペリジニル中間体ＶＩが効率よく生成される。シアノ基の還元による一級アミンは、スムーズに分子内環化反応を経てアザスピロインドリンＶＩＩをもたらし、これをＲ^ＡＢ（ＯＨ）_２またはその対応するエステルとの鈴木－宮浦反応などの有機金属カップリング反応に、その後、標準的な脱ベンジル化に供することで、化合物ＶＩＩＩを得る。その後、スキームＡの工程ｅとｆで記載されたのと同様の方法から、最終的な化合物ＩＸが得られる。場合によっては、尿素形成の後に化合物ＩＸを得るために、Ｒ^１のさらなる脱保護が必要とされる。

【0327】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、スキームＣに記載されるとおりに調製される。

【0328】

【化91】

【0329】

シアノを加水分解するとアミド中間体Ｘが得られ、これをＫＯＨなどの強無機塩基の存在下で分子内環化反応に供することで、アザスピロインドリノンＸＩを得る。Ｒ^ＡＢ（ＯＨ）_２またはその対応するエステルを用いた鈴木－宮浦反応などの有機金属カップリング反応を行い、その後、標準的な脱ベンジル化を行うことで、化合物ＸＩＩを得る。それを有機塩基の存在下でＲ^ＢＸと反応させることにより、化合物ＸＩＩＩに変換させる。その後、Ｒ^１ＸによるＮ－アルキル化により、化合物ＸＩＶが得られる。Ｒ^１が保護基を含有する場合、さらなる脱保護工程が行われることでＸＩＶが得られる。

【0330】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、スキームＤに記載されるとおりに調製される。

【0331】

【化92】

【0332】

市販の化合物ＸＶをＲ^ＡＢ（ＯＨ）_２との鈴木－宮浦カップリング反応と脱保護に供することで、中間体ＸＶＩを得る。ＸＶＩＩへの変換は、スキームＣの工程ｅとｆで記載されたのと同様の方法で達成される。Ｒ^１が保護基を含有する場合、さらなる脱保護工程が行われることでＸＶＩＩが得られる。

【0333】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、スキームＥに記載されるとおりに調製される。

【0334】

【化93】

【0335】

出発物質のインダノンをＮａＢＨ_４で還元することで対応するアルコールを得て、その後、硫酸の存在下でそのアルコールを脱水してインデン、ＸＶＩＩＩを得た。次に、インデンのベンジル位でスピロ－ピペリジニル環形成を行い、ＸＩＶを得た。アルケンの臭化水素化（ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｎａｔｉｏｎ）、臭化アルキルの水酸化、アルコールのデス・マーチン（Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ）酸化により、アルケン、ＸＩＶをケトンＸＸＩに変換することができる。Ｏ－メシル化インダノンオキシムのＡｌＣｌ_３触媒による環拡大により、ジヒドロキノリノン、ＸＸＩＩＩが得られる。次に、Ｒ^ＢＸによるＳＮＡｒ反応のために、脱保護を設定した。その後のＲ^ＡＢ（ＯＨ）_２またはその対応するエステルを用いた鈴木－宮浦反応により、ＸＸＩＶが得られる。その後、有機塩基の存在下で、Ｒ^ＢＸとのＳ_Ｎ２反応から最終化合物ＸＸＶが得られる。

【0336】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は実施例で概説されるように合成される。

【0337】

特定の用語
特段の定めのない限り、本出願で使用される以下の用語の定義を下に示す。「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語に加えて、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は、限定的なものではない。本明細書に使用される段落の見出しは、組織化するためのものに過ぎず、記載される主題を制限するものと解釈されてはならない。

【0338】

本明細書で使用されるように、Ｃ_１－Ｃ_ｘは、Ｃ_１－Ｃ_２、Ｃ_１－Ｃ_３．．．Ｃ_１－Ｃ_ｘを含んでいる。ほんの一例として、「Ｃ_１－Ｃ_６」として指定された基は、その部分に１～４の炭素原子があることを示し、すなわち、基は、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、または４つの炭素原子を含有する。したがって、ほんの一例として、「Ｃ_１－Ｃ_４アルキル」は、アルキル基に１～４個の炭素原子があることを示し、すなわち、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、およびｔ－ブチルから選択される。

【0339】

「アルキル」基とは脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は分枝鎖または直鎖である。いくつかの実施形態では、「アルキル」基は、１～１０の炭素原子、すなわち、Ｃ１－Ｃ１０アルキルを有する。「１～１０」などの数の範囲は、本明細書で出てくるときは常に所定の範囲内の各々の整数を指す。例えば、「１～１０の炭素原子」とは、アルキル基が、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子などから最大で１０の炭素原子までからなることを意味するが、本定義はさらに、数の範囲が指定されていない用語「アルキル」の出現も包含するものである。いくつかの実施形態では、アルキルはＣ_１－Ｃ_６アルキルである。１つの態様では、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、またはｔ－ブチルである。典型的なアルキル基としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、三級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、またはヘキシルが挙げられる。

【0340】

「アルキレン」基は二価アルキルラジカルを指す。上記の一価アルキル基のいずれかがアルキルからの第２の水素原子の除去によるアルキレンであってもよい。いくつかの実施形態では、アルキレンはＣ_１－Ｃ_６アルキレンである。他の実施形態では、アルキレンはＣ_１－Ｃ_４アルキレンである。典型的なアルキレン基としては、限定されないが、－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－などが挙げられる。いくつかの実施形態では、アルキレンは－ＣＨ_２－である。

【0341】

「アルコキシ」基は（アルキル）Ｏ－基を指し、アルキルは本明細書で定義される通りである。

【0342】

「アルキルアミン」という用語は、－Ｎ（アルキル）_ｘＨ_ｙ基を指し、ｘは０であり、ｙは２であるか、または、ｘは１であり、ｙは１であるか、または、ｘは２であり、ｙは０である。

【0343】

「ヒドロキシアルキル」は、１つの水素原子がヒドロキシルと取り替えられるアルキルを指す。いくつかの実施形態では、ヒドロキシアルキルはＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキルである。典型的なヒドロキシアルキル基としては、限定されないが、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨなどが挙げられる。

【0344】

「アミノアルキル」とは、１つの水素原子がアミノと取り替えられるアルキルを指す。いくつかの実施形態では、アミノアルキルはＣ_１－Ｃ_４アミノアルキルである。典型的なアミノアルキル基としては、限定されないが、－ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２などが挙げられる。

【0345】

「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素炭素二重結合が存在するアルキル基の一種を指す。１つの実施形態では、アルケニル基は、式－Ｃ（Ｒ）＝ＣＲ_２を有し、Ｒはアルケニル基の残りの部分を指し、それは同じこともあれば、異なることもある。いくつかの実施形態では、ＲはＨまたはアルキルである。いくつかの実施形態では、アルケニルは、エテニル（すなわち、ビニル）、プロペニル（すなわち、アリル）、ブテニル、ペンテニル、ペンタジエニルなどから選択される。アルケニル基の非限定的な例としては、－ＣＨ＝ＣＨ_２、－Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ_２、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ_３、－Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨＣＨ_３、および－ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２が挙げられる。

【0346】

「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素炭素三重結合が存在するアルキル基の一種を指す。１つの実施形態では、アルケニル基は式－Ｃ≡ＣＲを有し、Ｒはアルキニル基の残りの部分を指す。いくつかの実施形態では、ＲはＨまたはアルキルである。いくつかの実施形態では、アルキニルは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどから選択される。アルキニル基の非限定的な例としては、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡ＣＣＨ_３、－Ｃ≡ＣＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨが挙げられる。

【0347】

「ヘテロアルキル」という用語は、アルキルの１つ以上の骨格原子が炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素（例えば、－ＮＨ－、－Ｎ（アルキル）－、硫黄、またはこれらの組み合わせ）から選択されるアルキル基を指す。ヘテロアルキルはヘテロアルキルの炭素原子で分子の残りに結合される。１つの態様では、ヘテロアルキルはＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルである。

【0348】

「芳香族」という用語は、４ｎ＋２π電子（ｎは整数である）を含む、非局在化されたπ－電子系を有する平面環を指す。用語「芳香族」は、炭素環式アリール（「アリール」、例えば、フェニル）と複素環式アリール（または「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」）基（例えば、ピリジン）の両方を含んでいる。この用語は単環式または縮合環の多環式（つまり、隣接する炭素原子対を共有する環）基を含んでいる。

【0349】

「炭素環式」または「炭素環」という用語は、環の骨格を形成する原子がすべて炭素原子である、環または環系を指す。したがって、上記用語は、環骨格が炭素とは異なる少なくとも１つの原子を含有している「複素環式」または「複素環」と、炭素環式とを区別している。いくつかの実施形態では、炭素環は単環式炭素環または二環式の炭素環である。いくつかの実施形態では、炭素環は単環式炭素環である。炭素環は非芳香族または芳香族である。非芳香族炭素環は飽和しているか、または部分的に不飽和である。いくつかの実施形態では、炭素環は二環式の炭素環である。いくつかの実施形態では、二環式の炭素環の２つの環の少なくとも１つは、芳香族である。いくつかの実施形態では、二環式の炭素環の両方の環は、芳香族である。炭素環はアリールおよびシクロアルキルを含む。

【0350】

本明細書で使用されるように、「アリール」という用語は、環を形成する原子の各々が炭素原子である、芳香族環を指す。１つの態様では、アリールは、フェニルまたはナフチルである。いくつかの実施形態では、アリールはフェニルである。いくつかの実施形態では、アリールは、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、またはテトラヒドロナフチルである。いくつかの実施形態では、アリールはＣ_６－Ｃ_１０アリールである。構造によっては、アリール基はモノラジカルまたはジラジカル（つまり、アリーレン基）である。

【0351】

「シクロアルキル」という用語は、単環式、二環式、または多環式の脂肪族の非芳香族ラジカルを指し、環を形成する原子（つまり、骨格原子）の各々は炭素原子である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、スピロ環状化合物または架橋化合物である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、随意に芳香環で縮合され、付着点は、芳香環炭素原子ではない炭素にある。シクロアルキル基は、３～１０の環状原子を有する基を含む。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、スピロ［２．２］ペンチル、ノルボルニル、ノルボルネニル、二環［１．１．１］ペンチル、アダマンチル、ノルボルニル、ノルボルネニル、デカリニル、または７，７－ジメチル－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルの中から選択される。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、単環式シクロアルキルである。単環式シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含むが、これらに限定されない。多環式シクロアルキルは、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（すなわち、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル、７，７－ジメチル－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどを含む。

【0352】

「ハロ」という用語、あるいは代替的に「ハロゲン」または「ハロゲン化物」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。いくつかの実施形態では、ハロはフルオロ、クロロ、またはブロモである。

【0353】

「フルオロアルキル」という用語は、１つ以上の水素原子がフッ素原子と取り替えられるアルキルを指す。１つの態様では、フルオロアルキルは、Ｃ_１－Ｃ_６フルオロアルキルである。

【0354】

「複素環」または「複素環式」という用語は、環に１～４個のヘテロ原子を含有している芳香族複素環（ヘテロアリールとしても知られている）およびヘテロシクロアルキル環を指し、ここで、環の各ヘテロ原子はＯ、Ｓ、およびＮから選択され、ここで、各複素環式基は、その環系中に３～１０個の原子を有し、ただし、どの環も２つの隣接するＯまたはＳ原子を含有していないものとする。非芳香族複素環式基（ヘテロシクロアルキルとしても知られる）は、その環系に３～１０個の原子を有する環を含み、芳香族複素環式基は、その環系に５～１０個の原子を有する環を含む。複素環式基はベンゾ縮合環系を含む。非芳香族複素環式基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジニル、ピロリン（ｐｙｒｒｏｌｉｎ）－２－イル、ピロリン（ｐｙｒｒｏｌｉｎ）－３－イル、インドリニル、２Ｈ－ピラニル、４Ｈ－ピラニル、ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ－インドリル、インドリン－２－オニル（ｏｎｙｌ）、イソインドリン－１－オニル、イソインドリン－１，３－ジオニル、３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オニル、３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オニル、イソインドリン－１，３－ジチオニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オニル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オニル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オニル、および、キノリジニルである。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。前述の基は、可能であれば、Ｃ結合される（またはＣ連結される）か、あるいはＮ結合される。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール－１－イル（Ｎ結合された）またはピロール－３－イル（Ｃ結合された）を含む。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール－１－イルまたはイミダゾール－３－イル（両方ともＮ結合された）、あるいは、イミダゾール－２－イル、イミダゾール－４－イル、またはイミダゾール－５－イル（すべてＣ結合された）を含む。複素環式基はベンゾ縮合環系を含む。非芳香族複素環は、ピロリジン－２－オンなどの、１つまたは２つのオキソ（＝Ｏ）部分で任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、二環式の複素環の２つの環の少なくとも１つは芳香族である。いくつかの実施形態では、二環式の複素環の両方の環は芳香族である。

【0355】

「ヘテロアリール」または代替的に「ヘテロ芳香族」という用語は、窒素、酸素、および硫黄から選択された１つ以上の環ヘテロ原子を含むアリール基を指す。ヘテロアリール基の例示的な例は、単環式のヘテロアリールと二環式のヘテロアリールを含む。単環式のヘテロアリールは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、およびフラザニルを含む。単環式のヘテロアリールは、インドリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、プリン、キノリジン、キノリン、イソキノリン、シノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８－ナフチリジン、およびプテリジンを含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは環に０～４個のＮ原子を含有している。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは環に１～４個のＮ原子を含有している。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは環に０～４個のＮ原子、０～１個のＯ原子、および０～１個のＳ原子を含有している。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは環に１～４個のＮ原子、０～１個のＯ原子、および０～１個のＳ原子を含有している。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールはＣ_１－Ｃ_９ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、単環式のヘテロアリールはＣ_１－Ｃ_５ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、単環式のヘテロアリールは５員または６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、二環式のヘテロアリールはＣ_６－Ｃ_９ヘテロアリールである。

【0356】

「ヘテロシクロアルキル」基は、窒素、酸素、および硫黄から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含むシクロアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルはアリールまたはヘテロアリールで縮合される。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、オキサゾリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジン－２－オニル、ピロリジン－２，５－ジチオニル、ピロリジン－２，５－ジオニル、ピロリジノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジン－２－オニル、またはチアゾリジン－２－オニルである。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、限定されないが、単糖類、二糖類、およびオリゴ糖を含む、炭水化物のすべての環状形態も含む。１つの態様では、ヘテロシクロアルキルはＣ_２－Ｃ_１０ヘテロシクロアルキルである。別の態様では、ヘテロシクロアルキルはＣ_４－Ｃ_１０ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環に０～２個のＮ原子を含有している。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環に０～２個のＮ原子、０～２個のＯ原子、および０～１個のＳ原子を含有している。

【0357】

「結合」または「単結合」という用語は、結合によって連結された原子がより大きな下部構造の一部であると考えられるときの２つの原子間または２つの部分間の化学結合を指す。１つの態様では、本明細書に記載される基が単結合であるときに、参照された基は存在せず、それによって、残りの特定された基の間での単結合の形成が可能になる。

【0358】

「部分」という用語は、分子の特定のセグメントまたは官能基を指す。化学部分は、分子に埋め込まれた、または分子に付加された化学物質と認識されることが多い。

【0359】

「任意選択で置換された」または「置換された」という用語は、参照された基がハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＮＨ（アルキル）、－Ｎ（アルキル）_２、－ＯＨ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ（アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（アルキル）_２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、およびアリールスルホンから個々にかつ独立して選択される１つ以上の追加の基で任意選択で置換されることを意味する。他のいくつかの実施形態では、任意選択の置換基は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＯＨ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）_２、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ヘテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_４フルオロアルコキシ、－ＳＣ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１－Ｃ_４アルキルから独立して選択される。他のいくつかの実施形態では、任意選択の置換基は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＯＨ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）_２、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_６ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ヘテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_４フルオロアルコキシ、－ＳＣ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１－Ｃ_４アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、任意選択の置換基は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＯＣＨ_３、および－ＯＣＦ_３から独立して選択される。いくつかの実施形態では、置換された基は、前述の基の１つまたは２つで置換される。いくつかの実施形態では、脂肪族炭素原子（非環式または環式）上の任意選択の置換基は、オキソ（＝Ｏ）を含む。

【0360】

本明細書で使用されるように、製剤、組成物、または成分に関する「許容可能な」という用語は、処置されている対象の健康状態に対して持続的な有害効果がないことを意味する。

【0361】

本明細書で使用されるような「調節する（ｍｏｄｕｌａｔｅ）」という用語は、ほんの一例として、標的の活性を増強する、標的の活性を阻害する、標的の活性を制限する、または標的の活性を拡大することを含んで、標的の活性を変更するように、直接的または間接的に標的と相互作用することを意味する。

【0362】

本明細書で使用されるような「モジュレーター」という用語は、直接的または間接的に標的と相互作用する分子を指す。相互作用は、限定されないが、アゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト、アンタゴニスト、分解剤（ｄｅｇｒａｄｅｒ）、またはそれらの組み合わせの相互作用を含む。いくつかの実施形態では、モジュレーターはアゴニストである。

【0363】

本明細書で使用されるような「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」などの用語は、生物学的作用の望ましい部位への化合物または組成物の送達を可能にするために使用され得る方法を指す。これらの方法は、限定されないが、経口経路、十二指腸内経路、非経口注入（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、または点滴を含む）、局所投与、および直腸投与を含む。当業者は、本明細書に記載される化合物および方法を用いて使用され得る投与技術に精通している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物および組成物は、経口で投与される。

【0364】

「同時投与」などの用語は、本明細書で使用されるように、一人の患者に対する選択された治療剤の投与を包含することを意味しており、同じまたは異なる投与経路によって、あるいは同じまたは異なる時間に、治療剤が投与される治療レジメンを含むことを意図している。

【0365】

「有効量」または「治療上有効量」という用語は、本明細書で使用されるように、処置されている疾患または疾病の症状の１つ以上をある程度まで軽減する、投与されている薬剤または化合物の十分な量を指す。結果は、疾患の徴候、症状、または原因の減少および／または緩和、あるいは生体系の他の所望の変化を含む。例えば、治療用途のための「有効量」は、疾患症状を臨床的に有意に減少させるために必要とされる、本明細書に開示されるような化合物を含む組成物の量である。個々のケースでの適切な「有効」量は、用量漸増試験などの技術を使用して任意選択で決定される。

【0366】

「増強する（ｅｎｈａｎｃｅ）」または「増強すること（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」という用語は、本明細書で使用されるように、効力または持続時間のいずれかにおいて所望の効果を増加または延長させることを意味する。したがって、治療剤の効果を増強することに関して、「増強する」という用語は、効力または持続時間のいずれかにおいて、系に対する他の治療剤の効果を増加または延長させる能力を指す。本明細書で使用されるような「増強有効量」は、望ましい系において別の治療剤の効果を増強するのに十分な量を指す。

【0367】

本明細書で使用されるような「薬学的な組み合わせ（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」という用語は、１つを超える有効成分の混合または併用に起因し、かつ、有効成分の固定されたおよび固定されていない組み合わせを含む生成物を意味する。「固定した組み合わせ」という用語は、有効成分、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および助剤が、単一の実体または用量の形態で同時に患者に両方とも投与されることを意味する。「固定していない組み合わせ」という用語は、有効成分、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および助剤が、具体的な干渉する時間制限なしで、同時に、同時発生的に、または連続して、別々の実体として患者に投与され、ここで、そのような投与は、患者の身体に有効レベルの２つの化合物を提供する。後者の用語はカクテル療法、例えば、３つ以上の有効成分の投与にも当てはまる。

【0368】

「製品」および「キット」という用語は、同義語として使用される。

【0369】

「対象」または「患者」という用語は、哺乳動物を包含する。哺乳動物の例は、限定されないが、以下の哺乳動物のクラスのメンバー：ヒト、チンパンジーなどのヒト以外の霊長類、および他の類人猿ならびにサル種、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜、ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物、ラット、マウス、およびモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物を含む。１つの態様では、哺乳動物はヒトである。

【0370】

「処置する」、「処置すること」、または「処置」という用語は、本明細書で使用されるように、疾患または疾病の少なくとも１つの症状を緩和するか、軽減するか、あるいは改善すること、追加の症状を防ぐこと、疾患または疾病を阻害すること、例えば、疾患または疾病の発症を抑えること、疾患または疾病を軽減すること、疾患または疾病の退行を引き起こすこと、疾患または疾病によって引き起こされた状態を軽減すること、あるいは疾患または疾病の症状を予防的におよび／または治療的に止めることを含む。

【0371】

医薬組成物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物へ製剤化される。医薬組成物は、薬学的に使用される調製物への活性化合物の処理を促進する１つ以上の薬学的に許容可能な不活性成分を使用して、従来の方法で製剤化される。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の要約は、例えば、：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．： Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９９５）、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５、Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０、および、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）で見られ、これらは、そのような開示のために引用によって本明細書に組み込まれる。

【0372】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、単独で、または、医薬組成物において、薬学的に許容可能な担体、賦形剤、または希釈剤と組み合わせて、投与される。本明細書に記載される化合物および組成物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする方法によって達成され得る。これらの方法は、限定されないが、腸内経路（経口、胃、または十二指腸の栄養管、肛門坐剤、および直腸の浣腸を含む）、非経口経路（動脈内、心臓内、皮内、十二指腸内、髄内、筋肉内、骨内、腹腔内、鞘内、血管内、静脈内、硝子体内、硬膜外、および皮下を含む、注射または注入）、吸入、経皮、経粘膜、舌下、頬側、および局所（上皮、真皮、浣腸、点眼、点耳、鼻腔内、膣を含む）の投与を介した送達を含むが、最も適切な経路は、例えば、レシピエントの疾病または障害に左右され得る。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物は、例えば、手術中の局所注入、クリーム剤または軟膏剤などの局所適用、注射、カテーテル、または移植によって、処置を必要としている領域へと局所的に投与され得る。投与は病変組織または臓器の部位での直接注射によるものでもあり得る。

【0373】

いくつかの実施形態では、経口投与に適した医薬組成物は、各々があらかじめ決められた量の有効成分を含む、カプセル、カシェ、または錠剤などの分散単位として、粉末または顆粒として、水性の液体または非水性の液体中の溶液または懸濁液として、あるいは、水中油型エマルションまたは油液中の油中水型エマルションとして提示される。いくつかの実施形態では、有効成分は、ボーラス剤（ｂｏｌｕｓ）、舐剤、またはペースト剤として提供される。

【0374】

経口で使用することができる医薬組成物は、錠剤、ゼラチンで作られた押し込み型カプセル、同様に、ゼラチンとグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤とで作られた密封されたソフトカプセルを含む。錠剤は、任意選択で１つ以上の副成分とともに、圧縮または成形によって作られてもよい。圧縮錠剤は、任意選択で結合剤、不活性希釈剤または平滑剤、表面活性剤、あるいは分散剤と混合して、粉末または顆粒などの自由流動形態で有効成分を適切な機械で圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって作られ得る。いくつかの実施形態では、錠剤はコーティングされるかスコア化され、製剤化されることで、その中の有効成分の遅延放出または制御放出をもたらす。経口投与のためのすべての製剤はこうした投与に適した量でなければならない。押し込み型カプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／または滑石あるいはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに任意選択で安定化剤と組み合わせて、有効成分を含むことができる。ソフトカプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体のポリエチレングリコールなどの、適切な液体中に溶解または懸濁され得る。いくつかの実施形態では、安定剤が添加される。糖衣錠コアには適切なコーティングが与えられる。この目的のために、濃縮した糖溶液が使用されてもよく、これは、任意選択で、アラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒あるいは溶媒混合液を含有し得る。染料または色素は、識別のために、または活性化合物の投与量の様々な組み合わせを特徴付けるために、錠剤または糖衣錠コーティングに加えられ得る。

【0375】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、例えば、ボーラス注入または持続注入などの注入による非経口投与のために製剤化される。注入のための製剤は、追加の保存剤とともに、単位剤形で、例えば、アンプルまたは複数回投与用容器で提供されてもよい。組成物は、油性または水性のビヒクル中で懸濁液、溶液、またはエマルジョンなどの形態をとってもよく、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤などの調合剤を含有し得る。組成物は、単位投与用また複数回投与用の容器、例えば、密封したアンプルおよびバイアル中に提供されてもよく、粉末形態で保存されることもあれば、使用の直前に無菌の液体担体、例えば、生理食塩水または発熱性物質を含まない蒸留水の追加しか必要としない冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で保存されることもある。即席の注射液および懸濁液は、上に記載された種類の無菌の粉末、顆粒、および錠剤から調製されてよい。

【0376】

非経口投与のための医薬組成物は、製剤を所望のレシピエントの血液と等張にする抗酸化剤、緩衝液、静菌薬、および溶質を含み得る、活性化合物の水性および非水性（油性）の無菌注入溶液、懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の滅菌懸濁液とを含む。適切な親油性溶媒またはビヒクルは、ごま油などの脂肪油、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの合成の脂肪酸エステル、あるいはリポソームを含む。水性の注射懸濁液は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁液の粘度を増加させる物質を含み得る。任意選択で、懸濁液は、高濃度の溶液の調製を可能にするために化合物の溶解度を増加させる適切な安定剤または薬剤も含んでもよい。

【0377】

医薬組成物はデボー製剤としても製剤化され得る。そのような長時間作用型の製剤は、移植によって（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射によって投与されてもよい。したがって、例えば、化合物は、適切な高分子材料または疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂で、あるいは難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として製剤化されてもよい。

【0378】

頬側投与または舌下投与については、組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤、ロゼンジ、パステル剤、またはゲルの形態をとり得る。そのような組成物は、スクロースおよびアカシアまたはトラガントなどの香味をつけた主成分中の有効成分を含み得る。

【0379】

医薬組成物は局所的に、すなわち、非全身投与によって投与され得る。これは、本発明の化合物が血流に大量に入ることのないように、外部の表皮または頬腔への上記化合物の適用、および上記化合物の耳、目、および鼻への滴下を含む。対照的に、全身投与とは経口、静脈内、腹腔内、および筋肉内の投与を指す。

【0380】

局所投与に適した医薬組成物は、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤、またはペースト剤、および、目、耳、または鼻への投与に適した液滴などの、皮膚を通って炎症部位へ浸透するのに適した液体または半液体の製剤を含む。有効成分は、局所投与のために製剤の０．００１％－１０％ｗ／ｗ、例えば、１重量％－２重量％を含み得る。

【0381】

吸入によって投与される医薬組成物は、注入器、噴霧器、加圧されたパック、またはエアロゾルスプレーを送達する他の従来の手段から便利よく送達される。加圧されたパックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切な気体などの、適切な噴霧剤（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）を含み得る。加圧されたエアロゾルの場合、投与単位は、測定された量を送達するためのバルブを設けることによって決定され得る。代替的に、吸入または通気による投与のために、製剤は、乾燥粉組成物、例えば、化合物の粉末混合物、およびラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤の形態をとり得る。粉末組成物は、粉末が吸入器または注入器を用いて投与され得る単位剤形、例えば、カプセル剤、カートリッジ、ゼラチン、またはブリスターパックで提供され得る。

【0382】

特に上記で言及した成分に加えて、本明細書に記載される化合物および組成物は、問題の製剤の種類を考慮する当該技術分野における従来の他の薬剤を含み、例えば、経口投与に適したものは香味料を含み得る。

【0383】

投薬方法と処置レジメン
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、メラノコルチン受容体活性の調節から恩恵を得ることになる哺乳動物における疾患または疾病の処置のための薬剤の調製に使用される。そのような処置を必要としている哺乳動物において本明細書に記載される疾患または疾病のいずれかを処置するための方法は、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、活性代謝物質、プロドラッグ、または薬学的に許容可能な溶媒和物を、治療上有効量で、前記哺乳動物に投与する工程を含む。

【0384】

特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物を含む組成物は、予防的および／または治療的な処置のために投与される。特定の治療用途では、組成物は、疾患または疾病の症状の少なくとも１つを治癒するか、または少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、疾患または疾病に既に苦しんでいる患者に投与される。この使用に有効な量は、疾患または疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、および薬物に対する反応、ならびに処置する医師の判断に依存する。治療上有効量は、限定されないが、用量漸増および／または投与量決定の臨床試験を含む方法によって任意選択で決定される。

【0385】

予防的な用途では、本明細書に記載される化合物を含む組成物は、特定の疾患、障害、または疾病になりやすい、あるいはそのリスクのある患者に投与される。このような量は、「予防的に有効な量または投与量」であると定義される。この用途では、正確な量は、患者の健康状態、体重などによっても変わる。患者に使用される際、この用途のための有効量は、疾患、障害、または疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態および薬物に対する反応、ならびに処置する医師の判断に依存する。一態様では、予防処置は、疾患または疾病の症状の再発を防ぐために、処置されている疾患の少なくとも１つの症状を以前に経験し、現在、寛解期にある哺乳動物に、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む。

【0386】

患者の状態が改善しない特定の実施形態では、医師の裁量で、化合物の投与は、患者の疾患または疾病の症状を寛解させるか、あるいは抑制または制限するために、慢性的に、すなわち、患者の一生涯を含む長期間にわたって投与される。

【0387】

患者の状態の改善が生じると、必要に応じて維持量が投与される。続いて、特定の実施形態では、投与の用量または頻度、またはその両方は、症状に応じて、改善された疾患、障害、または疾病が保持されるレベルまで減らされる。しかし、ある実施形態では、患者は、症状が再発すると、長期間にわたって断続的な処置を必要とする。

【0388】

そのような量に相当する所定の薬剤の量は、特定の化合物、疾患の状態およびその重症度、治療を必要とする対象または宿主の独自性（例えば、体重、性別）などの因子に依存して変わるが、それにもかかわらず、例えば、投与されている特定の薬剤、投与経路、処置されている疾病、および処置されている対象または宿主を含むそのケースを取り巻く特別な状況に応じて決定される。

【0389】

しかしながら、一般に、成人のヒトの処置に使用される用量は典型的には、１日当たり０．０１ｍｇ～２０００ｍｇの範囲である。１つの実施形態では、所望の用量は、単回用量で、あるいは、同時にまたは適切な間隔で投与される分割用量で、例えば、１日当たり２、３、４回またはそれ以上のサブ用量として、好適に提供される。

【0390】

一実施形態では、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の適切な毎日の投与量は、体重当たり約０．０１～約５０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、毎日の投与量または剤形中の有効成分の量は、個々の処置レジメンに関する多くの変数に基づいて、本明細書に示される範囲より少なくなるか、または多くなる。様々な実施形態では、毎日の投与量および単位投与量は、限定されないが、使用される化合物の活性、処置される疾患または疾病、投与の様式、個々の対象の必要条件、処置されている疾患または疾病の重症度、および医師の判断を含む、多くの変数に依存して変更される。

【0391】

こうした処置レジメンの毒性と治療の有効性は、限定されないが、ＬＤ_５０とＥＤ_５０の決定を含む、細胞培養または実験動物における標準的な製薬手順によって決定される。毒性と治療効果との間の用量比が治療指数であり、これは、ＬＤ_５０とＥＤ_５０との間の比率として表される。ある実施形態では、細胞培養アッセイと動物研究から得られたデータは、ヒトを含む哺乳動物で使用するための治療上有効な毎日の投与量範囲、および／または治療上有効な単位投与量の策定の際に使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の毎日の投与量は、最小限の毒性のＥＤ_５０を含む血中濃度の範囲内にある。ある実施形態では、毎日の投与量範囲および／または単位投与量は、使用される剤形および利用される投与経路に応じて、この範囲内で変動する。

【0392】

前述の態様のいずれかにおいて、さらなる実施形態では、式（Ｉ）の有効量の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、（ａ）哺乳動物に全身的に投与され、および／または、（ｂ）哺乳動物に経口で投与され、および／または、（ｃ）哺乳動物に静脈内投与され、および／または、（ｄ）哺乳動物に注入によって投与され、および／または、（ｅ）哺乳動物に局所的に投与される、および／または、（ｆ）哺乳動物に非全身的または局所的に投与される、さらなる実施形態がある。

【0393】

前述の態様のいずれかにおいて、（ｉ）化合物が一日に一度投与される、または、（ｉｉ）化合物が１日にわたって哺乳動物に複数回投与される、さらなる実施形態を含む、有効量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態がある。

【0394】

前述の態様のいずれかにおいて、（ｉ）化合物が継続的にまたは断続的に、単回投与でのように投与され、（ｉｉ）複数回投与の間隔が６時間ごとであり、（ｉｉｉ）化合物が８時間ごとに哺乳動物に投与される、（ｉｖ）化合物が１２時間ごとに哺乳動物に投与される、（ｖ）化合物が２４時間ごとに哺乳動物に投与される、さらなる実施形態を含む、有効量の化合物の複数回投与を含むさらなる実施形態がある。さらなるまたは代替的な実施形態では、方法は、休薬期間を含み、ここで、化合物の投与は一時的に中断されるか、または投与されている化合物の量は、一時的に減らされ、休薬期間の終わりに、化合物の投与が再開される。１つの実施形態では、休薬期間の長さは２日～１年で変動する。

【0395】

併用療法
特定の例では、１つ以上の他の治療剤と組み合わせて、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することが適切である。

【0396】

１つの実施形態では、本明細書に記載される化合物の１つの治療効果は、アジュバントの投与によって増強される（つまり、アジュバントはそれ自体では最小限の治療的利点しか有していないが、別の治療剤と組み合わせると、患者への全体的な治療的利点が増強される）。あるいは、いくつかの実施形態では、患者が受ける効果は、本明細書に記載される化合物の１つを、同様に治療効果を有する別の薬剤（これは治療レジメンも含む）とともに投与することによって増加する。

【0397】

１つの特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、第２の治療剤と同時投与され、ここで、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および第２の治療剤は、処置されている疾患、障害、または疾病の様々な態様を調整し、それによって、いずれかの治療剤単独の投与よりも大きな全体的な効果を提供する。

【0398】

どんな場合でも、処置されている疾患、障害、または疾病にかかわらず、患者が経験する全体的な効果は、単に２つの治療剤の相加的なものであるか、あるいは患者は相乗的な効果を経験する。

【0399】

本明細書に記載される併用療法に関して、同時投与された化合物の投与量は、使用される共薬の種類、使用された特定の薬物、処置されている疾患または疾病などによって変わる。追加の実施形態では、１つ以上の他の治療剤と同時投与されたときに、本明細書に提供される化合物は、１つ以上の他の治療剤と同時に、または連続して投与される。

【0400】

併用療法では、複数の治療剤（その１つは本明細書に記載される化合物の１つである）は、任意の順序で、あるいは同時でも投与される。投与が同時である場合、複数の治療剤は、ほんの一例として、単一の統一した形態で、または複数の形態で（例えば、単一の丸剤、または２つの別個の丸剤として）提供される。

【0401】

併用療法とともに、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、疾患または疾病の発症の前、最中、または後に投与され、化合物を含有している組成物を投与するタイミングは様々である。したがって、１つの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、疾患または疾病の発症を防ぐために、予防薬として使用され、かつ、疾患または疾病にかかる傾向のある対象に継続的に投与される。別の実施形態では、化合物および組成物は、症状の発症の間に、またはその後できるだけ早く対象に投与される。特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、疾患または疾病の発症が検出されたまたは疑われた後に実行可能となってすぐに、かつ、疾患の処置に必要な期間にわたって、投与される。いくつかの実施形態では、処置に必要な期間は様々であり、処置期間は各対象の具体的なニーズに合わせて調整される。

【0402】

省略：
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、
ＣｕＩ：ヨウ化銅（Ｉ）、
ＴＢＡＦ：テトラ－ｎ－フッ化ブチルアンモニウム、
Ｐ（ｔ－Ｂｕ）_３：トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、
ＨＢＦ_４：テトラフルオロホウ酸、
ＤＢＵ：１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、
Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ：分取高速液体クロマトグラフィー、
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、
ＣＨ_３ＣＮ：アセトニトリル、
ＭｅＯＤ：重水素化メタノール、
ＣＤＣｌ_３：重水素化クロロホルム、
ＤＭＥ：１，２－ジメトキシエタン、
Ｈ_２Ｏ：水、
ＫＯＡｃ：酢酸カリウム、
ＮａＯＡｃ：酢酸ナトリウム、
Ｃｓ_２ＣＯ_３：炭酸セシウム、
Ｐ－ＴｓＯＨ：ｐ－トルエンスルホン酸、
ＮａＮＯ_２：硝酸ナトリウム、
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、
ＨＦＩＰ：１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－プロパノール、
ＮＢＳ：Ｎ－ブロモスクシンイミド、
４Å ＭＳ：４Åモレキュラーシーブ、
ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド、
Ｂｒ_２：臭素、
ＡｇＦ：フッ化銀、
ＬｉＡｌＨ_４：水素化アルミニウムリチウム、
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、
ＩＢＸ：２－ヨードキシ安息香酸、
ＣＤＩ：１，１’－カルボニルジイミダゾール、
ＴＥＡ：トリメチルアミン、
ＨＯＢＴ：ヒドロキシベンゾトリアゾール、
ＥＤＣＩ：１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、
Ｐｄ（ＯＨ）_２：水酸化パラジウム、
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２：ビス（トリフェニルフォスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）、
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２：［１’，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、
ＰｄＡＭｐｈｏｓまたはＰｄ（ＡＭＰｈｏｓ）Ｃｌ_２または、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、
Ｐｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ_２：［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、
Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３．ＣＨＣｌ_３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）－クロロホルム付加物、
Ｘｐｈｏｓ：２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、
ｒｔ：室温、
ｈ：時間、
ＣＰＤ：化合物。

【実施例】

【0403】

以下の実施例は、例示目的のみに提供され、本明細書に提供される特許請求の範囲を限定しない。

【0404】

化合物の合成
実施例１：２－［１－（３－アミノプロパノイル）－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（化合物１－３）

【0405】

【化94】

【0406】

工程１－１、ベンジル６－ブロモ－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレートの調製：パージされた２５０ｍＬの丸底フラスコへ、ベンジル４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（２．９ｇ、１２ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）を入れた。結果として得られた溶液を、０℃で（３－ブロモフェニル）ヒドラジン（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）で、その後、ＴＦＡ（２．５ｍＬ）で処理した。反応混合物を４０℃で１８時間攪拌し、室温に冷ました。０℃に冷却した後、反応物を数回に分けてＮａＢＨ_４（０．８２ｇ、２２ｍｍｏｌ）で処理し、３０分撹拌した。結果として得られた溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、飽和したＮａＨＣＯ_３を添加することで、ｐＨを８～９に調節した。溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｘ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いてシリカゲルカラム上に適用した。これによって、黄色油として表題化合物（１．３ｇ、３０％）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋＝４０１．１．

【0407】

工程１－２、ベンジル６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレートの調製：窒素の不活性雰囲気でパージされ維持された１００ｍＬの丸底フラスコへ、ベンジル６－ブロモ－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（６５０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）とジオキサン／Ｈ_２Ｏ（８．０ｍＬ／０．８ｍＬ）を入れた。結果として得られた溶液に、（２－エトキシピリジン－３－イル）ボロン酸（５４０ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ_２（６３ｍｇ、０．０６当量）、およびＫ_２ＣＯ^３（６７５ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）をＮ_２下で添加した。反応混合物を５分間Ｎ_２で脱気し、８０℃で１時間撹拌した。反応物を室温に冷まし、固体の沈澱物を濾過した。濾液を真空内で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラム上に適用した。これによって、黄色油として表題化合物（６００ｍｇ、８４％）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋＝４４４．２．

【0408】

工程１－３、６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］の調製：窒素の不活性雰囲気でパージされ維持された１００ｍＬの丸底フラスコへ、ベンジル６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、浸潤１０％－Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）、ＥｔＯＨ（６ｍＬ）、およびＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）を入れた。反応物に水素をバブリングした。結果として得られた溶液を４時間室温で撹拌し、その後、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を濃縮することで、黄色固形物として表題化合物（４００ｍｇ、９５％）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋＝３１０．２．

【0409】

工程１－４、２－［６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの調製：８ｍＬのバイアルへ、６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］（１７０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１０４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２１３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（２ｍＬ）を入れた。結果として生じた混合物を５０℃で１時間攪拌し、室温に冷ました。反応物を分取ＨＰＬＣによって直接精製し、白色固形物として表題化合物（１５０ｍｇ、５７％）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋＝４７９．１．

【0410】

工程１－５、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－｛１’－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１－イル｝－３－オキソプロピル）カルバメートの調製：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（５６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（６０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を１０分間室温で撹拌し、その後、２－［６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理した。結果として生じた反応混合物を２時間室温で撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラム上に適用した。これによって、白色固形物として表題化合物（６５ｍｇ、６８％）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋＝６５０．２．

【0411】

工程１－６、２－［１－（３－アミノプロパノイル）－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルホルメートの調製：ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－｛１’－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１－イル｝－３－オキソプロピル）カルバメート（６５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｍ－ＨＣｌを添加した。結果として得られた溶液を１時間室温で撹拌し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、白色固形物として表題化合物（２１ｍｇ、３６％）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋＝５５０．３．

【0412】

以下の化合物を、様々な工程で適切な置換試薬および基材を用いて、実施例１と同様に調製した。

【0413】

【表2】

【0414】

実施例２：２－［６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（化合物１－２１）

【0415】

【化95】

【0416】

工程２－１、ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレートの調製：ｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモ－２－オキソ－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、（２－エトキシピリジン－３－イル）ボロン酸（２６３ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＡＭＰｈｏｓ）Ｃｌ_２（５６ｍｇ、０．１当量）、炭酸カリウム（２１７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、およびジオキサン／水（４ｍＬ／０．４ｍＬ）を厚肉チューブに充填した。結果として得られた混合物を５分間Ｎ_２で脱気し、密封し、９０℃で１．５時間撹拌した。反応物を室温に冷まして濃縮した。残渣を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィーによって直接精製することで、表題化合物（２９０ｍｇ、８７％）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋＝４２４．３．

【0417】

工程２－２、６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－２－オンの調製：ＤＣＭ（０．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（１９０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．１ｍＬ）を室温で添加した。結果として得られた溶液を１．５時間室温で撹拌し、その後、真空内で濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶かし、ＤＩＥＡで中和し、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した（１４０ｍｇ、９６％）。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋＝３２４．４．

【0418】

工程２－３、２－［６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの調製：６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－２－オン（１４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１６４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２２４ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（２ｍＬ）を厚肉チューブへ充填した。チューブを密閉し、その後、結果として得られた溶液を１６時間１２５℃で撹拌した。反応物を室温に冷まし、その後、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィーによって直接精製することで、表題化合物（１９０ｍｇ、８９％）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋＝４９３．３．

【0419】

工程２－４、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－｛１’－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１－イル｝ピロリジン－１－カルボキシレートの調製：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２－［６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（９９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として得られた混合物を３時間９０℃で撹拌した。反応物を室温に冷まし、無機固形物を濾過して取り除いた。濾液を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィーによって直接精製することで、表題化合物（２２ｍｇ、５５％）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋＝６６２．３．

【0420】

工程２－５、２－［６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－２－オキソ－１－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（化合物１－１８）の調製：ＤＣＭ（０．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－｛１’－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１－イル｝ピロリジン－１－カルボキシレート（２２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．１ｍＬ）を室温で添加した。結果として得られた溶液を１時間室温で撹拌し、濃縮した。残渣を逆相Ｃ１８ＣＣによって精製することで、表題化合物（１４ｍｇ、７５％）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋＝５６２．４．

【0421】

工程２－６、２－［６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－２－オキソ－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの調製：ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の２－［６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－２－オキソ－１－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、パラホルムアルデヒド（１２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と、その後、シアノトリヒドロほう酸ナトリウム（１２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として生じた溶液を１時間室温で撹拌した。反応物をＴＦＡ（０．１ｍＬ）でクエンチし、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィーから直接精製することで、表題化合物（６．０ｍｇ、５３％）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋＝５７６．５．

【0422】

以下の化合物を、様々な工程で適切な置換試薬および基質を用いて、実施例２と同様に調製した。

【0423】

【表3】

【0424】

実施例３：Ｎ－（２－アミノエチル）－１’－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１－カルボキサミド（化合物１－２７）

【0425】

【化96】

【0426】

工程３－１、４－ニトロフェニル１’－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１－カルボキシレートの調製：パージされた５０ｍＬの丸底フラスコへ、実施例１の工程１－４からの２－［６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１２０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＡＣＮ（３．０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム（１００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、およびカルボノクロリド酸４－ニトロフェニル（１２０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を入れた。結果として得られた溶液を２時間室温で撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）を用いてシリカゲルカラム上に適用した。これによって、白色固形物として表題化合物（３２０ｍｇ、８５％）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋＝６４４．４．

【0427】

工程３－２、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛２－［（｛１’－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１－イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝カルバメートの調製：ＤＭＦ（０．６ｍＬ）中の４－ニトロフェニル１’－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１－カルボキシレート（５５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（２－アミノエチル）カルバメート（２７ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（２６ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下で添加した。結果として得られた溶液を６０℃で２時間攪拌し、室温に冷ました。反応物をフラッシュ分取ＨＰＬＣによって精製することで、黄色固形物として表題化合物（４０ｍｇ、７０％）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋＝６６５．５．

【0428】

工程３－３、Ｎ－（２－アミノエチル）－１’－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１－カルボキサミドホルメートの調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛２－［（｛１’－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１－イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝カルバメート（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を室温で添加した。結果として得られた溶液を１時間室温で撹拌し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として表題化合物（３０ｍｇ、８２％）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋＝５６５．３．

【0429】

以下の化合物を、様々な工程で適切な置換試薬および基材を用いて、実施例３と同様に調製した。

【0430】

【表4】

【0431】

実施例４：２－［１－（２－アミノエタンスルホニル）－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（化合物１－３７）

【0432】

【化97】

【0433】

工程４－１、テトラブチルアンモニウム２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エタン－１－スルホネートの調製：８ｍＬのバイアルへ、２－アミノエタン－１－スルホン酸（１００ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）と水（１ｍＬ）を入れた。反応物を、５０％の水溶性テトラブチルアンモニウム水酸化物（２０７ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）で、その後、室温でアセトン（３ｍＬ）中のジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１７４ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）の滴下によって処理した。結果として得られた混合物を１６時間、室温で撹拌した。揮発性溶媒の除去後、水相をＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮することで、黄色油として表題化合物（３００ｍｇ、８０％）を得た。

【0434】

工程４－２、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（｛１’－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１－イル｝スルホニル）エチル］カルバメートの調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中のテトラブチルアンモニウム２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エタン－１－スルホネート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（４．０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（トリクロロメチル）－カーボネート（１２ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として得られた溶液を１時間室温で撹拌し、真空内で濃縮した。粗製の中間体を、それ以上精製することなく次の工程で使用した。実施例１の工程１－４からの２－［６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、上に記載された粗製の中間体、ＤＣＭ（２ｍＬ）、およびＴＥＡ（３３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を８ｍＬのバイアルに入れた。結果として得られた混合物を１時間室温で撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチし、その後、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラム上に適用することで、黄色固形物として表題化合物（４０ｍｇ、５６％）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋＝６８６．２．

【0435】

工程４－３、２－［１－（２－アミノエタンスルホニル）－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１’－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルホルメートの調製：ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（｛１’－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロスピロ［インドール－３，４’－ピペリジン］－１－イル｝スルホニル）エチル｝カルバメート（４０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を室温で添加した。結果として得られた溶液を１時間室温で撹拌し、その後、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として表題化合物（１７．６ｍｇ、４８％）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋＝５８６．２．

【0436】

実施例５：２－［１’－（２－アミノエチル）－６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（化合物１－２９）

【0437】

【化98】

【0438】

工程５－１、（２，６－ジクロロピリジン－３－イル）メタンスルホン酸メチルの調製：２５０ｍＬのフラスコ中のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の（２，６－ジクロロピリジン－３－イル）メタノール（３ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（５．１ｇ、５０ｍｍｏｌ）とＭｓＣｌ（３．１ｇ、２７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。結果として得られた溶液を１時間室温で撹拌し、その後、飽和したＮａＨＣＯ_３とブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。これにより、表題化合物（４．１ｇ、１００％）を得て、これをそれ以上精製することなく、次の工程で使用する。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋＝２５５．９．

【0439】

工程５－２、２－（２，６－ジクロロピリジン－３－イル）アセトニトリルの調製：ＥｔＯＨ（９０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の（２，６－ジクロロピリジン－３－イル）メタンスルホン酸メチル（４．１ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化ナトリウム（２．１ｇ、４３ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を２時間８０℃で撹拌し、室温に冷まし、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（ＥＡ：０～３０％）を用いてシリカゲルカラム上に適用することで、黄色固形物として表題化合物（１．９ｇ、６３％）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋＝１８７．０．

【0440】

工程５－３、１－ベンジル－４－（２，６－ジクロロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボニトリルの調製：ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の２－（２，６－ジクロロピリジン－３－イル）アセトニトリル（１．３ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（１．５ｇ、２７ｍｍｏｌ）、およびＮ－ベンジル－２－ブロモ－Ｎ－（２－ブロモエチル）エタノ－１－アミン（３．１ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の混合物を１時間３０℃で撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（ＥＡ：０～５０％）を用いてシリカゲルカラム上に適用することで、濃緑色の油として表題化合物（１．２ｇ、５０％）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋＝３４６．０．

【0441】

工程５－４、１－ベンジル－６’－クロロ－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］の調製：ジオキサン（１０ｍＬ）中の１－ベンジル－４－（２，６－ジクロロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボニトリル（１．２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）とアルミニウム（ＩＩＩ）リチウムトリス（２－メチルプロパン－２－オレート）水素化物（３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）の混合物を、１５時間１００℃で撹拌した。反応物を０℃に冷却し、１Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、その後、濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、その後、濾液からの有機層を分離させた。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（ＥＡ：０～５０％）を用いてシリカゲルカラム上に適用することで、淡黄色固形物として表題化合物（０．７ｇ、６４％）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋＝３１４．０．

【0442】

工程５－５、１－ベンジル－６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］の調製：１－ベンジル－６’－クロロ－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］（０．４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、（２－エトキシピリジン－３－イル）ボロン酸（０．４６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ＰｄＡＭｐｈｏｓ（９０ｍｇ、０．１当量）、炭酸カリウム（０．６３ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（４ｍＬ）／水（０．４ｍＬ）を厚肉チューブへ充填した。反応混合物をＮ_２で５分間脱気し、密閉し、１時間１００℃で撹拌し、室温に冷却した。反応物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を真空内で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（ＥＡ：０～５５％）を用いてシリカゲルカラム上に適用することで、淡黄色固形物として表題化合物（０．２７ｇ、５４％）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋＝４０１．１．

【0443】

工程５－６、６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］の調製：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１－ベンジル－６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］（０．２７ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、１０％－Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）、およびＰｄＯＨ_２（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｈ_２（３バール）下で０．５時間３０℃で撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を真空内で濃縮することで、褐色油として表題化合物（０．２１ｇ、１００％）を得て、これを、それ以上精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋＝３１１．３．

【0444】

工程５－７、２－［６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの調製：ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］（０．２１ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．２８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．３ｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間５０℃で撹拌した。反応物を室温に冷まし、分取ＨＰＬＣによって直接精製することで、薄茶色固形物として表題化合物（０．１６ｇ、４９％）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋＝４８０．２．

【0445】

工程５－８、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－｛１－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１’－イル｝エチル）カルバメートの調製：ＤＣＥ（０．６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）中の２－［６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（２－オキソエチル）カルバメート（６２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、酢酸（１９５ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、およびＮａＣＮＢＨ_３（５１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の混合物を１５時間室温で撹拌した。揮発性溶媒の除去後に、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、薄茶色固形物として表題化合物（７３ｍｇ、７０％）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋＝６２３．３．

【0446】

工程５－９、２－［１’－（２－アミノエチル）－６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルホルメートの調製：ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－｛１－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１’－イル｝エチル）カルバメート（７３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．２５ｍＬ）を室温で添加した。反応物を１時間室温で撹拌し、その後、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として表題化合物（４９ｍｇ、７４％）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋＝５２３．３．

【0447】

以下の化合物を、様々な工程で適切な置換試薬および基質を用いて、実施例５と同様に調製した。

【0448】

【表5】

【0449】

実施例６：２－［６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１’－［３－（メチルアミノ）プロパノイル］－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（化合物１－５０）

【0450】

【化99】

【0451】

工程６－１、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－｛１－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１’－イル｝－３－オキソプロピル）－Ｎ－カルバミン酸メチルの調製：８ｍＬのバイアルへ、３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロパン酸（５５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（７４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）を入れた。５分間室温で撹拌後に、反応物を実施例５の工程５－７からの２－［６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）で処理した。結果として得られた溶液を１時間室温で撹拌し、分取ＨＰＬＣによって直接精製することで、淡黄色油として表題化合物（５６ｍｇ、６７％）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋＝６６５．３．

【0452】

工程６－２、２－［６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１’－［３－（メチルアミノ）プロパノイル］－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルホルメートの調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－｛１－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１’－イル｝－３－オキソプロピル）－Ｎ－カルバミン酸メチル（５６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を室温で添加した。結果として得られた溶液を１時間室温で撹拌し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として表題化合物（３３．８ｍｇ、６６％）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋＝５６５．３．

【0453】

以下の化合物を、様々な工程で適切な置換試薬および基材を用いて、実施例６と同様に調製した。

【0454】

【表6】

【0455】

実施例７：１－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－Ｎ－［２－（メチルアミノ）エチル］－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１’－カルボキサミド（化合物１－５９）

【0456】

【化100】

【0457】

工程７－１、４－ニトロフェニル１－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１’－カルボキシレートの調製：ＡＣＮ（４ｍＬ）中の実施例５の工程５－７からの２－［６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ_２雰囲気下で炭酸水素ナトリウム（１８４ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）と４－ニトロフェニルカルボノクロリデート（１９１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた溶液を１６時間室温で撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。これにより、黄色固形物として表題化合物（４７５ｍｇ、８６％）を得て、これをそれ以上精製することなく、次の工程で使用する。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋＝６４５．３．

【0458】

工程７－２、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛２－［（｛１－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１’－イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝－Ｎ－カルバミン酸メチルの調製：８ｍＬのバイアルへ、４－ニトロフェニル１－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１’－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（２－アミノエチル）（カルバミン酸メチル（２７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２ｍＬ）を入れた。結果として得られた混合物を８０℃で２時間攪拌し、室温に冷ました。反応物を分取ＨＰＬＣによって直接精製することで、黄色油として表題化合物（６０ｍｇ、５７％）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋＝６８０．３．

【0459】

工程７－３、１－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－Ｎ－［２－（メチルアミノ）エチル］－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１’－カルボキサミドホルメートの調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛２－［（｛１－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１’－イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝－Ｎ－カルバミン酸メチル（６０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を室温で添加した。結果として得られた溶液を１時間室温で撹拌し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、白色固形物として表題化合物（４２ｍｇ、７６％）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋＝５８０．３．

【0460】

以下の化合物を、様々な工程で適切な置換試薬および基材を用いて、実施例７と同様に調製した。

【0461】

【表7】

【0462】

実施例８：２－［１’－（２－アミノエチル）－６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（化合物１－６０）

【0463】

【化101】

【0464】

工程８－１、１－ベンジル－４－（２，６－ジクロロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミドの調製：５０ｍＬの丸底フラスコに、実施例５の工程５－３からの１－ベンジル－４－（２，６－ジクロロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボニトリル（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）、２５％の水溶性のＮａＯＨ（５．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）、および３０％－水素過酸化物（３．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）を入れた。結果として得られた混合物を２５℃で１時間撹拌し、その後、水（１００ｍＬ）でクエンチした。結果として得られた溶液を酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮した。これによって、黄色固形物として表題化合物（１．０ｇ、９０％）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋＝３６４．２．

【0465】

工程８－２、１－ベンジル－６’－クロロ－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－２’－オンの調製：５０ｍＬの丸底フラスコへ、１－ベンジル－４－（２，６－ジクロロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（０．６ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を入れた。結果として得られた混合物を２時間２５℃で撹拌し、水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮することで、黄色固形物として表題化合物（６５０ｍｇ、７２％）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋＝３２８．１．

【0466】

工程８－３、１－ベンジル－６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－２’－オンの調製：窒素の不活性雰囲気でパージされ維持された厚肉チューブへ、１－ベンジル－６’－クロロ－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－２’－オン（６５０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、（２－エトキシピリジン－３－イル）ボロン酸（３３１ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ_２（１２９ｍｇ、０．１当量）、Ｋ_２ＣＯ^３（８２２ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（７ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（０．７ｍＬ）を添加した。結果として得られた混合物を５分間Ｎ_２で脱気し、密封し、８０℃で１時間撹拌し、室温に冷ました。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ）。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラム上に適用した。これによって、淡黄色固形物として表題化合物（６００ｍｇ、７３％）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋＝４１５．２．

【0467】

工程８－４、６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－２’－オンの調製：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１－ベンジル－６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－２’－オン（５５０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％－Ｐｄ／Ｃ（１４０ｍｇ）、およびＰｄ（ＯＨ）_２（１８６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコを空にして、窒素で３回洗い流し、その後、水素で洗い流した。混合物を水素下（バルーン）にて２時間室温で撹拌した。反応物をＭｅＯＨで希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を真空内で濃縮することで、白色油として表題化合物（３００ｍｇ、７０％）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋＝３２５．２．

【0468】

工程８－５、２－［６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの調製：ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－２’－オン（２８０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１６３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（３３５ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間５０℃で撹拌し、室温に冷ました。反応物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、黄色油として表題化合物（２４０ｍｇ、５６％）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋＝４９４．３．

【0469】

工程８－６、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－｛１－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１’－イル｝エチル）カルバメートの調製：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２－［６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロエチル）カルバメート（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、室温に冷ました。反応物を濾過し、濾液を真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで、白色油として表題化合物（４０ｍｇ，５６％）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋＝６３７．７．

【0470】

工程８－７、２－［１’－（２－アミノエチル）－６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルホルメートの調製：ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－｛１－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［ピペリジン－４，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－１’－イル｝エチル）カルバメート（４０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．２５ｍＬ）を室温で添加した。結果として得られた溶液を１時間室温で撹拌し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として表題化合物（２１ｍｇ、５９％）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋＝５３７．２．

【0471】

以下の化合物を、様々な工程で適切な置換試薬および基材を用いて、実施例８と同様に調製した。

【0472】

【表8】

【0473】

実施例９：２－［１’－（２－アミノエチル）－７’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－２’－オキソ－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，４’－キナゾリン］－１－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（化合物１－６４）

【0474】

【化102】

【0475】

工程９－１、１－ベンジル－７’－ブロモ－１’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，４’－キナゾリン］－２’（３’Ｈ）－オンの調製：ＰＰＡ（１５ｍＬ）中の１－ベンジルピペリジン－４－オン（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）と１－（３－ブロモフェニル）尿素（１．８ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間１２０℃で加熱した。混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、飽和したＮａＨＣＯ_３（ａｑ）でｐＨ９になるまで塩基化し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空内で濃縮乾固することで、薄茶色固形物として表題化合物（２．３ｇ、５６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋＝３８６．１．

【0476】

工程９－２、１－ベンジル－７’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，４’－キナゾリン］－２’（３’Ｈ）－オンの調製：窒素下における１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の１－ベンジル－７’－ブロモ－１’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，４’－キナゾリン］－２’（３’Ｈ）－オン（２ｇ、５ｍｍｏｌ）、（２－エトキシピリジン－３－イル）ボロン酸（２．１ｇ、１３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．３ｇ、１７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ_２（０．２９ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間８０℃で加熱した。混合物をセライトのパッドに通して濾過して真空内で濃縮した。残渣を逆相ＣＣによって精製することで、淡黄色固形物として表題化合物（０．４４ｇ、２２％収率）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋＝４２９．３．

【0477】

工程９－３、７’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，４’－キナゾリン］－２’（３’Ｈ）－オンの調製：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１－ベンジル－７’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，４’－キナゾリン］－２’（３’Ｈ）－オン（０．４４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＯＨ）_２（９０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＨ_２下（３バー）にて１．５時間室温で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空内で濃縮乾固することで、淡黄色固形物として表題化合物（０．３３ｇ、９５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋＝３３９．２．

【0478】

工程９－４、２－（７’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－２’－オキソ－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，４’－キナゾリン］－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの調製：ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の７’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，４’－キナゾリン］－２’（３’Ｈ）－オン（３３０ｍｇ、９７５μｍｏｌ）、２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４１０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）の溶液を、３時間６６℃で加熱した。混合物を逆相ＣＣによって精製することで、黄色固形物として表題化合物（２５０ｍｇ、５０．５％収率）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋＝５０８．２．

【0479】

工程９－５、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（１－（２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－７’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－２’－オキソ－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，４’－キナゾリン］－１’－イル）エチル）カルバメートの調製：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２－（７’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－２’－オキソ－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，４’－キナゾリン］－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、１９７μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロエチル）カルバメート（１１３ｍｇ、６２９μｍｏｌ）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（１５５ｍｇ、４７６μｍｏｌ）の混合物を、３時間１２５℃で加熱した。混合物を逆相ＣＣにより精製することで、オフホワイトの固形物として表題化合物（２６ｍｇ，２０％収率）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋＝６５１．３．

【0480】

工程９－６、２－（１’－（２－アミノエチル）－７’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－２’－オキソ－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，４’－キナゾリン］－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルホルメートの調製：ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（１－（２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－７’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－２’－オキソ－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，４’－キナゾリン］－１’－イル）エチル）カルバメート（２６ｍｇ、４０μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、混合物を１時間室温で撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶かし、ｐＨ９になるまで水酸化アンモニウム（ａｑ）で塩基化し、真空内で濃縮した。残渣を逆相ＣＣによって精製することで、表題化合物（１１．２ｍｇ、４７％収率）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋＝５５１．３．

【0481】

実施例１０：２－［７’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１’－［２－（メチルアミノ）エチル］－２’－オキソ－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，４’－キナゾリン］－１－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（化合物１－６５）

【0482】

【化103】

【0483】

工程１０－１、２－（７’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－１’－（２－（メチルアミノ）エチル）－２’－オキソ－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，４’－キナゾリン］－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの調製：ＨＦＩＰ（１ｍＬ）中の工程９－６からの２－（１’－（２－アミノエチル）－７’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－２’－オキソ－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，４’－キナゾリン］－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルホルメート（２２ｍｇ、４０μｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１０ｍｇ、７２μｍｏｌ）、およびトリフルオロメタンスルホン酸メチル（６．４ｍｇ、３９μｍｏｌ）の混合物を、３時間室温で撹拌した。混合物を逆相ＣＣにより精製することで、オフホワイトの固形物として表題化合物（１．６ｍｇ，７．１％収率）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋＝５６５．３．

【0484】

実施例１１：２－［１’－（２－アミノエチル）－７’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－２’－オキソ－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，４’－キノリン］－１－イル］－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（化合物１－６６）

【0485】

【化104】

【0486】

工程１１－１、６－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オールの調製：ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の６－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン（２０ｇ、９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ_４（５．４ｇ、０．１４ｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。結果として得られた溶液を１時間０℃で撹拌し、室温で３時間撹拌した。混合物を飽和したＮＨ_４Ｃｌ（ａｑ）（１０ｍＬ）によってクエンチし、固形物を濾過した。濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルＣＣによって精製することで、白色固形物として表題化合物（１８ｇ、８９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋＝２１３．０．

【0487】

工程１１－２、５－ブロモ－１Ｈ－インデンの調製：ＴＨＦ（１８０ｍＬ）中の６－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール（１８ｇ、８４ｍｍｏｌ）の溶液に、４０％のＨ_２ＳＯ_４（ａｑ）（６０ｍＬ）を添加した。結果として得られた溶液を１６時間８０℃で加熱した。混合物を水（５０ｍＬ）によってクエンチし、５ＭのＮａＯＨ（ａｑ）で中和し、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルＣＣによって精製することで、白色固形物として表題化合物（１１ｇ、６７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋＝１９５．０．

【0488】

工程１１－３、ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモスピロ［インデン－１，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレートの調製：窒素下にて０℃のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の５－ブロモ－１Ｈ－インデン（１５．７ｇ、８０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（０．２Ｌ、２００ｍｍｏｌ）中の１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液を滴下し、結果として得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。これに、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルビス（２－クロロエチル）カルバメート（２４ｇ、９９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。結果として得られた混合物を１６時間、室温で撹拌した。反応物を飽和したＮＨ_４Ｃｌ（ａｑ）（２００ｍＬ）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルＣＣによって精製することで、黄色油として、ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモスピロ［インデン－１，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレートとｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモスピロ［インデン－１，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレートの混合物（２６ｇ）を得た。混合生成物を動的軸圧縮（Ｄｙｎａｍｉｃ Ａｘｉａｌ Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ）（機器名：ＤＡＣ－１５０、ポンプＢの濃度：８５．０％、全流量：４００ｍＬ／分、Ａ相：水、Ｂ相：ＡＣＮ、カラム名：ＨＳ－Ｃ１８（ＤＡＣ－１５０）、１０μｍ）によって精製することで、黄色固形物として表題化合物（８．３ｇ、２８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋＝３６４．１．

【0489】

工程１１－４、ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－３－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロスピロ［インデン－１，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレートの調製：０℃のＤＣＭ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモスピロ［インデン－１，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（８．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（１００ｍＬ）中の３５％のＨＢｒを添加した。結果として得られた溶液を６時間０℃で撹拌した。この溶液に４０％のＮａＯＨ（ａｑ）を添加してｐＨ１２に調節し、その後、ＤＣＭ（１００ｍＬ）とジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１５０ｍｇ、６８７μｍｏｌ）を添加した。結果として得られた溶液を３時間室温で撹拌した。ｐＨ８－９になるまで混合物を３Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）で処理し、ＤＣＭ（３Ｘ）で抽出した。組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空内で濃縮乾固することで、黄色油として表題化合物（７．０ｇ、８３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋＝３８２．１．

【0490】

工程１１－５、ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－３－オキソ－２，３－ジヒドロスピロ［インデン－１，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレートの調製：ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－３－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロスピロ［インデン－１，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（７．２ｇ、１９ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（１２ｇ、２８ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた溶液を３時間室温で撹拌した。固形物を濾過し、濾液を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３Ｘ）で抽出した。組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルＣＣによって精製することで、白色固形物として表題化合物（４．２ｇ、５９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋＝３８０．１．

【0491】

工程１１－６、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｚ）－５－ブロモ－３－（ヒドロキシイミノ）－２，３－ジヒドロスピロ［インデン－１，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレートの調製：ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－３－オキソ－２，３－ジヒドロスピロ［インデン－１，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（２．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸ナトリウム（０．６５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン塩酸塩（０．４４ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた溶液を１時間８０℃で加熱した。反応を水（７０ｍＬ）によってクエンチし、ＤＣＭ（３Ｘ）で抽出した。組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空内で濃縮乾固することで、淡黄色固形物として表題化合物（２．４ｇ、１１４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋＝３９５．１．

【0492】

工程１１－７、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－５－ブロモ－３－（（（メチルスルホニル）オキシ）イミノ）－２，３－ジヒドロスピロ［インデン－１，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレートの調製：０℃のＤＣＭ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－５－ブロモ－３－（ヒドロキシイミノ）－２，３－ジヒドロスピロ［インデン－１，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（２．４ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（１．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を滴下した。結果として得られた溶液を２時間室温で撹拌した。反応を水（６０ｍＬ）によってクエンチし、ＤＣＭ（３Ｘ）で抽出した。組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空内で濃縮することで、黄色固形物として表題化合物（２．６ｇ、９０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋＝４７３．１．

【0493】

工程１１－８、ｔｅｒｔ－ブチル７’－ブロモ－２’－オキソ－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，４’－キノリン］－１－カルボキシレートの調製：０℃の１，２－ジクロロエタン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－５－ブロモ－３－（（（メチルスルホニル）オキシ）イミノ）－２，３－ジヒドロスピロ［インデン－１，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（２．１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、三塩化アルミニウム（１．８ｇ、１４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。結果として得られた混合物を１６時間、室温で撹拌した。反応をｐＨ９になるまで飽和したＮａＨＣＯ_３（ａｑ）によってクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１．９ｇ、８．７ｍｍｏｌ）で粉砕した。結果として得られた溶液を２時間室温で再度撹拌し、その後、セライトに通して濾過した。濾液を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３Ｘ）で抽出した。組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルＣＣによって精製することで、黄色固形物として表題化合物（８３０ｍｇ、４７％の収率）を得た。位置異性体、ｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－スピロ［イソキノリン－４，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（８２０ｍｇ、４７％の収率）も黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋＝３９５．１．

【0494】

工程１１－９、２，２，２－トリフルオロアセトアルデヒド－７’－ブロモ－１’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，４’－キノリン］－２’（３’Ｈ）－オン（１／１）の調製：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７’－ブロモ－２’－オキソ－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，４’－キノリン］－１－カルボキシレート（８３０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、結果として得られた溶液を１時間室温で撹拌した。混合物を真空内で濃縮乾固することで、黄色固形物として表題の化合物（８００ｍｇ、９６．９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋＝２９５．１．

【0495】

工程１１－１０、２－（７’－ブロモ－２’－オキソ－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，４’－キノリン］－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの調製：ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の溶液２，２，２－トリフルオロアセトアルデヒド－７’－ブロモ－１’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，４’－キノリン］－２’（３’Ｈ）－オン（１／１）（８００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）に、２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４６５ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（１．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた溶液を２時間７０℃で加熱した。混合物を水によってクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルＣＣによって精製することで、黄色固形物として表題化合物（８００ｍｇ、８４．７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋＝４６４．２．

【0496】

工程１１－１１、２－（７’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－２’－オキソ－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，４’－キノリン］－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの調製：１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の２－（７’－ブロモ－２’－オキソ－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，４’－キノリン］－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（８００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の混合物に、（２－エトキシピリジン－３－イル）ボロン酸（４５０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７１４ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ_２（６０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を１時間８０℃で加熱した。固形物を濾過し、濾液を真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルＣＣによって精製することで、黄色固形物として表題化合物（８１０ｍｇ、９２．８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋＝５０７．３．

【0497】

工程１１－１２、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（１－（２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－７’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－２’－オキソ－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，４’－キノリン］－１’－イル）エチル）カルバメートの調製：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－（７’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－２’－オキソ－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，４’－キノリン］－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１４０ｍｇ、２７６μｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロエチル）カルバメート（１００ｍｇ、５５７μｍｏｌ）と鉱油（３３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）中の６０ｗｔ％のＮａＨを添加した。結果として得られた混合物を３時間６０℃で加熱した。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（ａｑ）によってクエンチし、ＤＣＭ（３Ｘ）で抽出した。組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルＣＣによって精製することで、白色固形物として表題化合物（１４０ｍｇ、７８．０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋＝６５０．３．

【0498】

工程１１－１３、２－（１’－（２－アミノエチル）－７’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－２’－オキソ－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，４’－キノリン］－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（１－（２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－７’－（２－エトキシピリジン－３－イル）－２’－オキソ－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［ピペリジン－４，４’－キノリン］－１’－イル）エチル）カルバメート（９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。結果として生じた溶液を１時間室温で撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（ａｑ）で中和し、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空内で濃縮乾固することで、黄色固形物として表題化合物（７０ｍｇ、９２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋＝５５０．２．

【0499】

以下の化合物を、様々な工程で適切な置換試薬および基材を用いて、実施例１１と同様に調製した。

【0500】

【表9】

【0501】

実施例Ａ－１：非経口医薬組成物
注入（皮下、静脈内）による投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、１－１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物の水溶性塩、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、滅菌水中に溶解させ、その後、０．９％の滅菌食塩水１０ｍＬと混合する。適切な緩衝液を、任意選択の酸または塩基とともに随意に加えて、ｐＨを調整した。混合物を、注射による投与に適した単位剤形に組み込む。

【0502】

実施例Ａ－２：経口溶液
経口送達用の医薬組成物を調製するために、十分な量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、（任意選択の可溶化剤、任意選択の緩衝液、および矯味賦形剤（ｔａｓｔｅ ｍａｓｋｉｎｇ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）と共に）水に加え、２０ｍｇ／ｍＬの溶液を得る。

【0503】

実施例Ａ－３：経口錠剤
２０－５０重量％の式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、２０－５０重量％の微結晶性セルロース、１－１０重量％の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、および１－１０重量％のステアリン酸マグネシウム、または他の適切な賦形剤を混合することによって、錠剤を調製する。錠剤は直接の圧縮によって調製される。圧縮錠剤の全重量を１００－５００ｍｇで維持する。

【0504】

実施例Ａ－４：経口カプセル
経口送達用の医薬組成物を調製するために、１０－５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を、デンプンまたは他の適切な粉末混合物と混合する。混合物を、経口投与に適した、ハードゼラチンカプセルなどの経口剤形に組み込む。

【0505】

別の実施形態では、１０－５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を、サイズ４のカプセル、またはサイズ１のカプセル（ヒプロメロースまたはハードゼラチン）に入れ、カプセルを閉じる。

【0506】

実施例Ａ－５：局所ゲル組成物
医薬用の局所ゲル組成物を調製するために、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、イソプロピルミリステート、および精製アルコールＵＳＰと混合する。結果として得られたゲル混合物を、その後、局所投与に適した、例えば、チューブなどの容器に組み込む。

【0507】

実施例Ｂ－１：ＭＣ２Ｒアッセイ膜調製：
粗製膜画分は、ｈＭＣ２受容体およびｈＭＲＡＰ付属タンパク質（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を安定的に発現するＣＲＥ－ｂｌａ－ＣＨＯ－Ｋ１細胞から調製される。細胞は、以下の添加物：１０％透析ＦＢＳ（Ｇｅｍｉｎｉ）、０．１ｍＭのＮＥＡＡ（Ｇｉｂｃｏ）、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ）、５μｇ／ｍＬのブラストサイジン（Ｇｏｌｄｂｉｏ）、１００μｇ／ｍＬのゼオシン（ｚｅｏｃｉｎ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、６００μｇ／ｍＬのハイグロマイシン（Ｇｏｌｄｂｉｏ）を加えたＧｌｕｔａＭａｘ ＤＭＥＭ増殖培地（Ｇｉｂｃｏ）において、標準的な組織培養皿上で８５～１００％のコンフルエントになるように増殖させる。膜を調製するために、細胞をこすり、１Ｘダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（Ｃｏｒｎｉｎｇ）中で集め、１０００ＲＰＭでペレット化する。細胞ペレットを膜調製用緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ，６ｍＭのＭｇＣ１_２、および１ｍＭのＥＧＴＡ，ｐＨ７．４に調整したプロテアーゼ阻害剤錠剤（Ｐｉｅｒｃｅ））に再構成し、ダウンス型ホモジナイザーを用いて均質化し、結果として得られた膜画分を１２，０００ＲＰＭの遠心分離でペレット化する。後で使用するために、膜ペレットを膜調製用緩衝液に再懸濁し、瞬間凍結して、－８０℃で保存する。

【0508】

ｈＭＣ２アンタゴニストプロトコルの結合アッセイ：
ｈＭＣ２膜結合アッセイは以下の成分：放射性標識［^１２５Ｉ］ＡＣＴＨ（１－３９）Ｔｙｒ２３（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）、小麦アグリチニンコーティングしたＰＶＴ ＳＰＡビーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）、粗製のｈＭＣ２Ｒ膜、および化合物を利用する。簡単に言うと、ｈＭＣ２Ｒ膜は、アッセイ開始前に、結合アッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＣａＣｌ_２、０．２％ＢＳＡ、ｐＨ７．４に調整したプロテアーゼ阻害剤錠剤（Ｐｉｅｒｃｅ））中でＳＰＡビーズとインキュベートされる。化合物（化合物の最終濃度は通常０～１０，０００ｎＭ）、ＳＰＡ膜、および最終濃度０．２ｎＭの［^１２５Ｉ］ＡＣＴＨ（１－３９）Ｔｙｒ２３）の用量反応を９６ウェルアッセイプレートに播種し、室温で１．５時間インキュベートさせる。アッセイプレートはＴｏｐ Ｃｏｕｎｔ ＮＸＴを用いて読み取り、化合物のＫ_ｉ値はＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６の非線形回帰分析で決定する。

【0509】

選択的化合物の例示的な結合親和力を表Ａに記載する。力価は４つの基準に分けられている。＋は、Ｋ_ｉが１，０００ｎＭ～１０，０００ｎＭであることを意味する。＋＋は、Ｋ_ｉが１００ｎＭ～１，０００ｎＭであることを意味する。＋＋＋は、Ｋ_ｉが１０ｎＭ～１００ｎＭであることを意味する。＋＋＋＋は、Ｋ_ｉが１０ｎＭ未満であることを意味する。

【0510】

【表10】

【0511】

本明細書に記載される実施例と実施形態は説明目的のためのものに過ぎず、当業者に示唆される様々な修正や変化は、本明細書の精神と範囲、および添付の請求項の範囲内に含まれるものとする。