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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2025-03-19
(45)【発行日】2025-03-28
(54)【発明の名称】スクアリン酸カップリングを有する標識前駆体
(51)【国際特許分類】
A61K 51/04 20060101AFI20250321BHJP
C07F 9/6515 20060101ALI20250321BHJP
C07C 275/16 20060101ALI20250321BHJP
C07D 257/02 20060101ALI20250321BHJP
C07D 255/02 20060101ALI20250321BHJP
C07D 243/08 20060101ALI20250321BHJP
C07D 401/14 20060101ALI20250321BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20250321BHJP
A61K 31/395 20060101ALI20250321BHJP
A61K 31/551 20060101ALI20250321BHJP
A61K 31/4709 20060101ALI20250321BHJP
【ＦＩ】
A61K51/04 200
C07F9/6515 CSP
C07C275/16
C07D257/02
C07D255/02
C07D243/08 507
C07D401/14
A61K51/04 310
A61P35/00
A61K31/395
A61K31/551
A61K31/4709
【請求項の数】
9
(21)【出願番号】P 2021547891
(86)(22)【出願日】2019-10-21
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-01-20
(86)【国際出願番号】 EP2019078614
(87)【国際公開番号】W WO2020083853
(87)【国際公開日】2020-04-30
【審査請求日】2022-10-20
(31)【優先権主張番号】102018126558.1
(32)【優先日】2018-10-24
(33)【優先権主張国・地域又は機関】DE
(73)【特許権者】
【識別番号】521177348
【氏名又は名称】エスツェーファオ－シュペツィアールヒェミカーリェンフェアトリープ、ゲーエムベーハー
【氏名又は名称原語表記】ＳＣＶ－ＳＰＥＺＩＡＬＣＨＥＭＩＫＡＬＩＥＮＶＥＲＴＲＩＥＢ ＧＭＢＨ
(74)【代理人】
【識別番号】100091487
【弁理士】
【氏名又は名称】中村 行孝
(74)【代理人】
【識別番号】100120031
【弁理士】
【氏名又は名称】宮嶋 学
(74)【代理人】
【識別番号】100120617
【弁理士】
【氏名又は名称】浅野 真理
(74)【代理人】
【識別番号】100126099
【弁理士】
【氏名又は名称】反町 洋
(72)【発明者】
【氏名】フランク、レッシュ
(72)【発明者】
【氏名】ルーカス、グライフシュタイン
(72)【発明者】
【氏名】ニールス、エンゲルボーゲン
(72)【発明者】
【氏名】ラルフ、ベルクマン
【審査官】濱田 光浩
(56)【参考文献】
【文献】特表２００９－５１３５７４（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１６／０５８０５６（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２０１７－５３８７８０（ＪＰ，Ａ）
【文献】Linker Modification Strategies To Control the Prostate-Specific Membrane Antigen (PSMA)-Targeting and Pharmacokinetic Properties of DOTA-Conjugated PSMA Inhibitors，J Med Chem，2016年，Vol. 59, No. 5，p. 1761-1775，doi: 10.1021/acs.jmedchem.5b01210
【文献】Development of Quinoline-Based Theranostic Ligands for the Targeting of Fibroblast Activation Protein，J Nucl Med，2018年04月06日，Vol. 59, No. 9，p. 1415-1422，doi: 10.2967/jnumed.118.210443
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ ５１／０４
Ａ６１Ｐ ３５／００
Ａ６１Ｋ ３１／３９５
Ａ６１Ｋ ３１／５５１
Ａ６１Ｋ ３１／４７０９
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下の式：（Ａ）＝Ｃｈ－Ｌ１－ＱＳ－ＴＶ１
（Ｂ）＝Ｃｈ－Ｌ１－ＱＳ－Ｓ１－ＴＶ１
（Ｅ）＝ＴＶ２－ＱＳ－Ｌ２－Ｃｈ－Ｌ１－ＱＳ－ＴＶ１
（Ｆ）＝ＴＶ２－Ｓ３－ＱＳ－Ｌ２－Ｃｈ－Ｌ１－ＱＳ－Ｓ１－ＴＶ１
を有する構造（Ａ）、（Ｂ）、（Ｅ）または（Ｆ）の、放射性医薬品のための標識前駆体であって、
ＤＯＴＡ（ドデカ－１，４，７，１０－テトラアミン－テトラアセテート）、ＤＯＴＡＧＡ（２－（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－４，７，１０）－ペンタン二酸）および他のＤＯＴＡ誘導体を含む群から選択されるキレート剤Ｃｈ、
－（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ－、および－（ＣＨ２）ｍＮＨ－（ｍ＝１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０）、アミドの残基、カルボキサミドの残基、アルキルの残基、トリアゾールの残基、チオ尿素の残基およびエチレンの残基を含む群から互いに独立して選択される、１つもしくは２つのリンカーＬ１およびＬ２、
１つ以上のスクアリン酸残基ＱＳ：
【化1】
以下の式：
【化2】
を有する構造［５］および［６］の化合物の残基を含む群から互いに独立して選択される、１つもしくは２つのターゲティングベクターＴＶ１およびＴＶ２を含んでなるか；または
下記構造
【化3】
【請求項2】
１つのターゲティングベクターＴＶ１だけを含有することを特徴とする、請求項１に記載の標識前駆体。
【請求項3】
２つの等しいターゲティングベクターＴＶ１およびＴＶ２を含み、ＴＶ１＝ＴＶ２であることを特徴とする、請求項１に記載の標識前駆体。
【請求項4】
前記リンカーＬ１およびＬ２が等しい（Ｌ１＝Ｌ２）ことを特徴とする、請求項１～３のいずれか一項に記載の標識前駆体。
【請求項5】
前記スペーサーＳ１およびＳ３が等しい（Ｓ１＝Ｓ３）ことを特徴とする、請求項１～４のいずれか一項に記載の標識前駆体。
【請求項6】
放射性医薬品のための標識前駆体を調製するための方法であって、キレート剤ＣｈをリンカーＬ１とコンジュゲートさせて、前駆体Ｐ１＝Ｃｈ－Ｌ１を形成するか、またはキレート剤ＣｈをリンカーＬ１およびスクアリン酸ＱＳとコンジュゲートさせて、前駆体Ｐ２＝Ｃｈ－Ｌ１－ＱＳを形成するか、またはキレート剤ＣｈをリンカーＬ１およびＬ２とコンジュゲートさせて、前駆体Ｐ３＝Ｌ２－Ｃｈ－Ｌ１を形成するか、またはキレート剤ＣｈをリンカーＬ１、Ｌ２およびスクアリン酸ＱＳとコンジュゲートさせて、前駆体Ｐ４＝ＱＳ－Ｌ２－Ｃｈ－Ｌ１－ＱＳを形成する工程、
場合により、ターゲティングベクターＴＶ１をスクアリン酸ＱＳとコンジュゲートさせて、前駆体Ｐ５＝ＴＶ１－ＱＳを形成するか、またはターゲティングベクターＴＶ１をスペーサーＳ１とコンジュゲートさせて、前駆体Ｐ７＝ＴＶ１－Ｓ１を形成するか、またはターゲティングベクターＴＶ１をスペーサーＳ１およびスクアリン酸またはスクアラミドＱＳとコンジュゲートさせて、前駆体Ｐ８＝ＴＶ１－Ｓ１－ＱＳを形成する工程、
場合により、ターゲティングベクターＴＶ２をスクアリン酸またはスクアラミドＱＳとコンジュゲートさせて、前駆体Ｐ１０＝ＴＶ２－ＱＳを形成するか、またはターゲティングベクターＴＶ２をスペーサーＳ３とコンジュゲートさせて、前駆体Ｐ１２＝ＴＶ２－Ｓ３を形成するか、またはターゲティングベクターＴＶ２をスペーサーＳ３およびスクアリン酸またはスクアラミドＱＳとコンジュゲートさせて、前駆体Ｐ１３＝ＴＶ２－Ｓ３－ＱＳを形成する工程、
ターゲティングベクターＴＶ１を前記前駆体Ｐ２とコンジュゲートさせるか、または前記前駆体Ｐ１およびＰ５をコンジュゲートさせて、構造Ｃｈ－Ｌ１－ＱＳ－ＴＶ１の標識前駆体を形成するか、または前駆体Ｐ１およびＰ８もしくはＰ２およびＰ７をコンジュゲートさせて、構造Ｃｈ－Ｌ１－ＱＳ－Ｓ１－ＴＶ１の標識前駆体を形成する工程、あるいは
前記前駆体Ｐ３、Ｐ５およびＰ１０をコンジュゲートさせて、構造ＴＶ２－ＱＳ－Ｌ２－Ｃｈ－Ｌ１－ＱＳ－ＴＶ１の標識前駆体を形成するか、または前駆体Ｐ３、Ｐ８およびＰ１３もしくはＰ４、Ｐ７およびＰ１２をコンジュゲートさせて、構造ＴＶ２－Ｓ３－ＱＳ－Ｌ２－Ｃｈ－Ｌ１－ＱＳ－Ｓ１－ＴＶ１の標識前駆体を形成する工程、を含み、
前記キレート剤Ｃｈが、ＤＯＴＡ（ドデカ－１，４，７，１０－テトラアミン－テトラアセテート）、ＤＯＴＡＧＡ（２－（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－４，７，１０）－ペンタン二酸）および他のＤＯＴＡ誘導体を含む群から選択され、
前記リンカーＬ１およびＬ２が、－（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ－、および－（ＣＨ２）ｍＮＨ－（ｍ＝１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０）、アミドの残基、カルボキサミドの残基、アルキルの残基、トリアゾールの残基、チオ尿素の残基およびエチレンの残基を含む群から互いに独立して選択され、
前記スペーサーＳ１、Ｓ３が、－（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－ＮＨ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、および－（ＣＨ２）ｎＮＨ－（ｎ＝１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０）、アミドの残基、カルボキサミドの残基、アルキルの残基、トリアゾールの残基、チオ尿素の残基およびエチレンの残基を含む群から互いに独立して選択され、
前記ターゲティングベクターＴＶ１およびＴＶ２が、以下の式：
【化4】
を有する構造［５］および［６］の化合物を含む群から互いに独立して選択される、方法。
【請求項7】
前記ターゲティングベクターＴＶ１およびＴＶ２が等しい（ＴＶ１＝ＴＶ２）ことを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
前記リンカーＬ１およびＬ２が等しい（Ｌ１＝Ｌ２）ことを特徴とする、請求項６または７に記載の方法。
【請求項9】
前記スペーサーＳ１およびＳ３が等しい（Ｓ１＝Ｓ３）ことを特徴とする、請求項６、７または８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、キレート剤またはフッ素化基と、１つまたは２つのターゲティングベクターと、を含んでなる標識前駆体であって、各ターゲティングベクターがリンカーおよび場合によりスペーサーを介してキレート剤またはフッ素化基にカップリングされている、標識前駆体に関する。
【背景技術】
【0002】
本発明による標識前駆体は、腫瘍細胞が前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）またはファルネシルピロリン酸シンターゼ（ＦＰＰＳ）を発現する癌の核医学放射線画像診断および治療（セラノスティクス）を意図する。
【0003】
約１５年の間、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）および単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの放射線画像診断法が使用されている。最近では、セラノスティクス手順もますます重要になっている。
【0004】
放射線診断およびセラノスティクスでは、腫瘍細胞は、６８Ｇａまたは１７７Ｌｕなどの放射性同位体で標識されるか、または照射される。その際、それぞれの放射性同位体と共有結合（１８Ｆ）するか、または配位結合（６８Ｇａ、９９ｍＴｃ、１７７Ｌｕ）する標識前駆体を使用する。金属放射性同位体の場合、標識前駆体は、放射性同位体を必須の化学的成分として効果的かつ安定的に錯体化するためのキレート剤と、腫瘍組織内の標的構造に結合する機能成分としての生物学的ターゲティングベクターと、を含む。原則として、生物学的ターゲティングベクターは、腫瘍細胞の細胞膜受容体、タンパク質または酵素に対して高い親和性を有する。
【0005】
血流への静脈内注射後、放射性同位体で標識された標識前駆体は、腫瘍細胞上にまたはその内部に蓄積する。診断検査中の健康な組織の放射線量を最小限に抑えるために、数時間から数日と半減期が短い少量の放射性同位体が使用される。ターゲティングベクターの構成および化学的性質は、キレート剤またはフッ素化基によって変更され、原則として、腫瘍細胞への親和性が強く影響を受ける。したがって、キレート剤またはフッ素化基と少なくとも１つのターゲティングベクターとのカップリングは、入念な試行錯誤実験またはいわゆる生化学的スクリーニングで調整される。キレート剤またはフッ素化基と、少なくとも１つのターゲティングベクターとを含んでなる多数の標識前駆体が合成され、特に腫瘍細胞に対する親和性が定量化される。キレート剤またはフッ素化基、およびターゲティングベクターとの化学的カップリングが、それぞれの標識前駆体の生物学的かつ放射線学的な効力に決定的な影響を与える。
【0006】
高い親和性に加えて、標識前駆体は、次のような他の要件を満たす必要がある：
それぞれの放射性同位体の迅速かつ効果的な錯体化または共有結合、
健康な組織と比較して腫瘍細胞に対する高い選択性、
インビボ安定性、すなわち、生理学的条件下での血清中の生化学的耐性。
それぞれの放射性同位体の迅速かつ効果的な錯体化または共有結合、
健康な組織と比較して腫瘍細胞に対する高い選択性、
インビボ安定性、すなわち、生理学的条件下での血清中の生化学的耐性。
【図面の簡単な説明】
【0007】
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図23】
【図24】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31】
【図32】
【図33】
【図34】
【図36】
【図38】
【図39】
【図40】
【図41】
【図42】
【図43】
【図45】
【図46】
【図47】
【図50】
【図51】
【図52】
【図53】
【図54】
【図55】
【0008】
前立腺がん
先進国の男性にとって、前立腺癌は最も一般的な癌であり、致死性癌な癌としては３番目に多いものです。この疾患では腫瘍の成長が遅く、早期に診断された場合、５年生存率は１００％に近くなる。腫瘍が転移してから疾患が発見された場合のみ、生存率が劇的に低下する。腫瘍に対する早期の積極的なアプローチは、かえって患者の生活の質を必要以上に損なう可能性がある。例えば、前立腺の外科的切除は、失禁およびインポテンツの原因となることがある。疾患の高信頼性の診断と病期分類は、患者の高い生活の質を維持しつつ治療を成功させるために不可欠である。医師による前立腺の触診に加えて、広く普及している診断ツールは、患者の血液中の腫瘍マーカーの測定である。前立腺癌の最も顕著なマーカーは、血液中の前立腺特異抗原（ＰＳＡ）の濃度である。しかしながら、ＰＳＡ濃度の重要性については物議を醸している。その理由として、値がわずかに高い患者は、前立腺癌に罹患していない場合が多いのに対して、前立腺癌患者の１５％は血液中のＰＳＡ濃度の上昇を示さないからである。前立腺腫瘍の診断のための別の標的構造は、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）である。ＰＳＡとは対照的に、ＰＳＭＡは、血液中では検出できない。ＰＳＭＡは、酵素活性を有する膜結合型糖タンパク質である。その機能は、Ｎ－アセチルアスパルチルグルタミン酸（ＮＡＡＧ）および葉酸（ポリ）－Ｙ－グルタミン酸からのＣ末端グルタミン酸の切断である。ＰＳＭＡは、正常組織ではめったに発生しないが、前立腺癌細胞によって強く過剰発現され、その発現は腫瘍疾患の病期と密接に関連している。また、前立腺癌からのリンパ節および骨転移の４０％がＰＳＭＡを発現する。
先進国の男性にとって、前立腺癌は最も一般的な癌であり、致死性癌な癌としては３番目に多いものです。この疾患では腫瘍の成長が遅く、早期に診断された場合、５年生存率は１００％に近くなる。腫瘍が転移してから疾患が発見された場合のみ、生存率が劇的に低下する。腫瘍に対する早期の積極的なアプローチは、かえって患者の生活の質を必要以上に損なう可能性がある。例えば、前立腺の外科的切除は、失禁およびインポテンツの原因となることがある。疾患の高信頼性の診断と病期分類は、患者の高い生活の質を維持しつつ治療を成功させるために不可欠である。医師による前立腺の触診に加えて、広く普及している診断ツールは、患者の血液中の腫瘍マーカーの測定である。前立腺癌の最も顕著なマーカーは、血液中の前立腺特異抗原（ＰＳＡ）の濃度である。しかしながら、ＰＳＡ濃度の重要性については物議を醸している。その理由として、値がわずかに高い患者は、前立腺癌に罹患していない場合が多いのに対して、前立腺癌患者の１５％は血液中のＰＳＡ濃度の上昇を示さないからである。前立腺腫瘍の診断のための別の標的構造は、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）である。ＰＳＡとは対照的に、ＰＳＭＡは、血液中では検出できない。ＰＳＭＡは、酵素活性を有する膜結合型糖タンパク質である。その機能は、Ｎ－アセチルアスパルチルグルタミン酸（ＮＡＡＧ）および葉酸（ポリ）－Ｙ－グルタミン酸からのＣ末端グルタミン酸の切断である。ＰＳＭＡは、正常組織ではめったに発生しないが、前立腺癌細胞によって強く過剰発現され、その発現は腫瘍疾患の病期と密接に関連している。また、前立腺癌からのリンパ節および骨転移の４０％がＰＳＭＡを発現する。
【0009】
ＰＳＭＡの分子ターゲティングの１つの戦略は、ＰＳＭＡのタンパク質構造に結合する抗体を使用することである。もう１つのアプローチは、よく理解されているＰＳＭＡの酵素活性を利用することである。ＰＳＭＡの酵素結合ポケットには、グルタミン酸と結合する２つのＺｎ２＋イオンが含まれる。２つのＺｎ２＋イオンがある中心の前には、芳香族結合ポケットがある。タンパク質は、結合相手に併せて拡張して適合することができる（誘導適合）ため、ＮＡＡＧに加えて葉酸と結合でき、それにより、プテロイン酸基が芳香族結合ポケットにドッキングする。ＰＳＭＡの酵素親和性を使用すると、基質の酵素的切断とは無関係に、細胞内への基質の取り込み（エンドサイトーシス）が可能になる。
【0010】
したがって、ＰＳＭＡ阻害剤は、画像診断およびセラノスティクス放射性医薬品または放射性トレーサーのためのターゲティングベクターとして特に適している。放射性標識された阻害剤は、酵素の活性中心に結合するが、そこでは変換されることはない。したがって、阻害剤と放射性標識との結合は切断されない。エンドサイトーシスの助けを借りて、放射性標識の付いた阻害剤が細胞内に吸収され、腫瘍細胞内に蓄積される。
【0011】
ＰＳＭＡに対して高い親和性を有する阻害剤は、通常、グルタミン酸モチーフと、酵素的に切断できない構造とを含有する。非常に効果的なＰＳＭＡ阻害剤は、２－ホスホノ－メチル－グルタル酸または２－ホスホノメチル－ペンタン二酸（２－ＰＭＰＡ）であり、ここで、グルタミン酸モチーフは、ＰＳＭＡでは切断できないホスホネート基に結合している。
【0012】
臨床的に関連する放射性医薬品ＰＳＭＡ－１１およびＰＳＭＡ－６１７で使用されるＰＳＭＡ阻害剤の別のグループは、尿素ベースの阻害剤である。グルタミン酸モチーフのための結合ポケットに加えて、ＰＳＭＡの芳香族結合ポケットに対処することが有利であると証明されている。例えば、非常に効果的な放射性医薬品ＰＳＭＡ－１１では、Ｌ－リジン－尿素－Ｌ－グルタミン酸（ＫｕＥ）結合モチーフが、ヘキシル（ヘキシルリンカー）を介して、芳香族ＨＢＥＤキレート剤（Ｎ，Ｎ’－ビス（２－ヒドロキシ－５－（エチレン－β－カルボキシ）ベンジル）エチレンジアミンＮ，Ｎ’－ジアセテート）に付着している。
【0013】
一方、Ｌ－リジン－尿素－Ｌ－グルタミン酸（ＫｕＥ）を、非芳香族キレート剤ＤＯＴＡ（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラアセテート）に結合させた場合、親和性の低下と腫瘍組織への蓄積が観察される。１７７Ｌｕまたは２２５Ａｃなどの治療用放射性同位体を含むＰＳＭＡアフィン放射性医薬品にＤＯＴＡキレート剤を引き続き使用できるようにするには、リンカーを適合させる必要がある。現在のゴールドスタンダードである、非常に効果的な放射性医薬品ＰＳＭＡ－６１７は、様々な芳香族構造によるヘキシルの標的置換によって見出された（図１：ＰＳＭＡ阻害剤；図２：標識前駆体ＰＳＭＡ－１１；図３：標識前駆体ＰＳＭＡ－６１７）。
【0014】
腫瘍間質
多くの腫瘍は、悪性上皮細胞を含み、活性化した線維芽細胞、内皮細胞、周皮細胞、免疫調節細胞および細胞外マトリックス中のサイトカインを含むいくつかの非癌性細胞集団に囲まれている。腫瘍を取り囲むこれらのいわゆる間質細胞は、癌腫の発生、成長および転移において重要な役割を果たす。間質細胞の大部分は、活性化した線維芽細胞であり、これは癌関連線維芽細胞（ＣＡＦ）として知られている。腫瘍の進行に伴い、ＣＡＦは、その形態や生物学的機能を変化させる。これらの変化は、癌細胞とＣＡＦとの細胞間コミュニケーションによって誘発される。ＣＡＦは、癌細胞の成長に有利な微小環境を形成する。単に癌細胞を標的とする療法は不十分であることが示されている。効果的な療法は、腫瘍微小環境、すなわち、ＣＡＦを含む環境に対処する必要がある。線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）は、すべてのヒト癌腫の９０％を超える癌腫において、ＣＡＦによって過剰発現する。したがって、ＦＡＰは、放射線診断およびセラノスティクスの有望な攻撃ポイントである。特にＦＡＰ阻害剤（ＦＡＰＩまたはＦＡＰｉ）は、ＰＳＭＡと同様に、ＦＡＰ標識前駆体のためのアフィン生物学的ターゲティングベクターとして好適である。ＦＡＰは、同じ活性部位を介してジペプチジルペプチダーゼ（ＤＰＰ）およびプロリルオリゴペプチダーゼ（ＰＲＥＰ）によって触媒される二峰性活性を示す。したがって、ＦＡＰのＤＰＰおよび／またはＰＲＥＰ活性を阻害する２種類の阻害剤が考慮される。ＦＡＰ ＰＲＥＰ活性の既知の阻害剤は、ＦＡＰに対する選択性が低い。ＦＡＰおよびＰＲＥＰの両方を過剰発現する癌では、ＦＡＰ選択性が低いにもかかわらず、ＰＲＥＰ阻害剤もターゲティングベクターとして適する可能性がある。図４は、キレート剤が４－アミノブトキシ官能基を介してファーマコフォア（（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－シアノ－４，４－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－６－（４－アミノブチルオキシ）－キノリン－４－カルボキサミドのキノリン単位にカップリングされている、ＤＯＴＡコンジュゲートＦＡＰ標識前駆体を示す（図４：ＤＯＴＡコンジュゲートＦＡＰ標識前駆体）。
多くの腫瘍は、悪性上皮細胞を含み、活性化した線維芽細胞、内皮細胞、周皮細胞、免疫調節細胞および細胞外マトリックス中のサイトカインを含むいくつかの非癌性細胞集団に囲まれている。腫瘍を取り囲むこれらのいわゆる間質細胞は、癌腫の発生、成長および転移において重要な役割を果たす。間質細胞の大部分は、活性化した線維芽細胞であり、これは癌関連線維芽細胞（ＣＡＦ）として知られている。腫瘍の進行に伴い、ＣＡＦは、その形態や生物学的機能を変化させる。これらの変化は、癌細胞とＣＡＦとの細胞間コミュニケーションによって誘発される。ＣＡＦは、癌細胞の成長に有利な微小環境を形成する。単に癌細胞を標的とする療法は不十分であることが示されている。効果的な療法は、腫瘍微小環境、すなわち、ＣＡＦを含む環境に対処する必要がある。線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）は、すべてのヒト癌腫の９０％を超える癌腫において、ＣＡＦによって過剰発現する。したがって、ＦＡＰは、放射線診断およびセラノスティクスの有望な攻撃ポイントである。特にＦＡＰ阻害剤（ＦＡＰＩまたはＦＡＰｉ）は、ＰＳＭＡと同様に、ＦＡＰ標識前駆体のためのアフィン生物学的ターゲティングベクターとして好適である。ＦＡＰは、同じ活性部位を介してジペプチジルペプチダーゼ（ＤＰＰ）およびプロリルオリゴペプチダーゼ（ＰＲＥＰ）によって触媒される二峰性活性を示す。したがって、ＦＡＰのＤＰＰおよび／またはＰＲＥＰ活性を阻害する２種類の阻害剤が考慮される。ＦＡＰ ＰＲＥＰ活性の既知の阻害剤は、ＦＡＰに対する選択性が低い。ＦＡＰおよびＰＲＥＰの両方を過剰発現する癌では、ＦＡＰ選択性が低いにもかかわらず、ＰＲＥＰ阻害剤もターゲティングベクターとして適する可能性がある。図４は、キレート剤が４－アミノブトキシ官能基を介してファーマコフォア（（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－シアノ－４，４－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－６－（４－アミノブチルオキシ）－キノリン－４－カルボキサミドのキノリン単位にカップリングされている、ＤＯＴＡコンジュゲートＦＡＰ標識前駆体を示す（図４：ＤＯＴＡコンジュゲートＦＡＰ標識前駆体）。
【0015】
骨転移
骨転移は、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ（メバロン酸）経路の酵素であるファルネシルピロリン酸シンターゼ（ＦＰＰＳ）を発現する。ＦＰＰＳを阻害することにより、シグナルタンパク質を細胞膜にドッキングするための重要な分子であるファルネシルの産生が抑制される。その結果、発癌性骨細胞のアポトーシスが誘導される。ＦＰＰＳは、アレンドロネート、パミドロネートおよびゾレドロネートなどのビスホスホネートによって阻害される。例えば、ターゲティングベクターであるパミドロネートを含むトレーサーＢＰＡＭＤは、骨転移の治療によく使用される。ゾレドロネート（ＺＯＬ）は、ヘテロ芳香族Ｎ単位を有するヒドロキシビスホスホネートであり、骨転移のセラノスティクスに特に効果的なトレーサーであることが証明されている。キレート剤ＮＯＤＡＧＡおよびＤＯＴＡとコンジュゲートしたゾレドロネート（図５）は、現在、骨転移に対して最も強力な放射性セラノスティクスである（図５：トレーサーＤＯＴＡゾレドロネート（左）およびＮＯＤＡＧＡゾレドロネート（右））。
骨転移は、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ（メバロン酸）経路の酵素であるファルネシルピロリン酸シンターゼ（ＦＰＰＳ）を発現する。ＦＰＰＳを阻害することにより、シグナルタンパク質を細胞膜にドッキングするための重要な分子であるファルネシルの産生が抑制される。その結果、発癌性骨細胞のアポトーシスが誘導される。ＦＰＰＳは、アレンドロネート、パミドロネートおよびゾレドロネートなどのビスホスホネートによって阻害される。例えば、ターゲティングベクターであるパミドロネートを含むトレーサーＢＰＡＭＤは、骨転移の治療によく使用される。ゾレドロネート（ＺＯＬ）は、ヘテロ芳香族Ｎ単位を有するヒドロキシビスホスホネートであり、骨転移のセラノスティクスに特に効果的なトレーサーであることが証明されている。キレート剤ＮＯＤＡＧＡおよびＤＯＴＡとコンジュゲートしたゾレドロネート（図５）は、現在、骨転移に対して最も強力な放射性セラノスティクスである（図５：トレーサーＤＯＴＡゾレドロネート（左）およびＮＯＤＡＧＡゾレドロネート（右））。
【0016】
放射性同位体による癌疾患の診断およびセラノスティクスのための多数の標識前駆体が、先行技術で知られている。国際公開第２０１５／０５５３１８号は、特に図３に示す化合物ＰＳＭＡ－６１７のような、前立腺癌または上皮癌の診断およびセラノスティクスのための放射性トレーサーを開示している。
【発明の具体的説明】
【0017】
本発明は、高い腫瘍選択性および用量で、前立腺癌および間質性癌の診断およびセラノスティクスのための放射性トレーサーのための効率的な標識前駆体を提供することを目的とする。
【0018】
この目的は、以下の式：
（Ａ）＝Ｃｈ－Ｌ１－ＱＳ－ＴＶ１
（Ｂ）＝Ｃｈ－Ｌ１－ＱＳ－Ｓ１－ＴＶ１
（Ｃ）＝Ｃｈ－Ｌ１－ＱＳ－Ｓ１－ＱＳ－ＴＶ１
（Ｄ）＝Ｃｈ－Ｌ１－ＱＳ－Ｓ２－ＱＳ－Ｓ１－ＴＶ１
（Ｅ）＝ＴＶ２－ＱＳ－Ｌ２－Ｃｈ－Ｌ１－ＱＳ－ＴＶ１
（Ｆ）＝ＴＶ２－Ｓ３－ＱＳ－Ｌ２－Ｃｈ－Ｌ１－ＱＳ－Ｓ１－ＴＶ１
（Ｇ）＝ＴＶ２－ＱＳ－Ｓ４－ＱＳ－Ｌ２－Ｃｈ－Ｌ１－ＱＳ－Ｓ２－ＱＳ－ＴＶ１
（Ｈ）＝ＴＶ２－Ｓ３－ＱＳ－Ｓ４－ＱＳ－Ｌ２－Ｃｈ－Ｌ１－ＱＳ－Ｓ２－ＱＳ－Ｓ１－ＴＶ１
（Ｉ）＝Ｆｇ－Ｌ１－ＱＳ－ＴＶ１
（Ｊ）＝Ｆｇ－Ｌ１－ＱＳ－Ｓ１－ＴＶ１
（Ｋ）＝Ｆｇ－Ｌ１－ＱＳ－Ｓ２－ＱＳ－ＴＶ１
（Ｌ）＝Ｆｇ－Ｌ１－ＱＳ－Ｓ２－ＱＳ－Ｓ１－ＴＶ１
を有する構造（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｉ）、（Ｊ）、（Ｋ）または（Ｌ）の、標識前駆体であって、
ＥＤＴＡ（エチレンジアミン－テトラアセテート）、ＥＤＴＭＰ（ジエチレントリアミンペンタ（メチレンホスホン酸））、ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミンペンタアセテート）およびその誘導体、ＤＯＴＡ（ドデカ－１，４，７，１０－テトラアミン－テトラアセテート）、ＤＯＴＡＧＡ（２－（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－４，７，１０）－ペンタン二酸）および他のＤＯＴＡ誘導体、ＴＲＩＴＡ（トリデカ－１，４，７，１０－テトラアミン－テトラアセテート）、ＴＥＴＡ（テトラデカ－１，４，８，１１－テトラアミン－テトラアセテート）およびその誘導体、ＮＯＴＡ（ノナ－１，４，７－トリアミン－トリアセテート）およびその誘導体（ＮＯＴＡＧＡ（１，４，７－トリアザシクロノナン，１－グルタル酸，４，７－アセテート）など）、ＮＯＰＯ（１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４－ビス［メチレン（ヒドロキシメチル）ホスフィン酸］－７－［メチレン（２－カルボキシエチル）ホスフィン酸］）、ＰＥＰＡ（ペンタデカ－１，４，７，１０，１３－ペンタアミンペンタアセテート）、ＨＥＨＡ（ヘキサデカ－１，４，７，１０，１３，１６－ヘキサアミン－ヘキサアセテート）およびその誘導体、ＨＢＥＤ（ヒドロキシベンジル－エチレン－ジアミン）およびその誘導体、ＤＥＤＰＡおよびその誘導体（Ｈ２ＤＥＤＰＡ（１，２－［［６－（カルボキシレート）ピリジン－２－イル］メチルアミン］エタンなど）、ＤＦＯ（デフェロキサミン）およびその誘導体、トリスヒドロキシピリジノン（ＴＨＰ）およびその誘導体（ＹＭ１０３など）、ＴＲＡＰ（トリアザシクロノナンホスフィン酸）、ＴＥＡＰ（テトラアジシクロデカンホスフィン酸）およびその誘導体、ＡＡＺＴＡ（６－アミノ－６－メチルペルヒドロ－１，４－ジアゼピン－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラアセテート）および誘導体（ＤＡＴＡ（（６－ペンタン酸）－６－（アミノ）メチル－１，４－ジアゼピントリアセテート）、ＳａｒＡｒ（１－Ｎ－（４－アミノベンジル）－３，６，１０，１３，１６，１９－ヘキサアザビシクロ［６．６．６］－エイコサン－１，８－ジアミン）およびその塩、以下の種類：
のアミノチオールおよびそれらの誘導体を含む群から選択されるキレート剤Ｃｈ、または、
以下の式：
を含む群から選択されるフッ素化基Ｆｇ、
－（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ－、および－（ＣＨ２）ｍＮＨ－（ｍ＝１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０）、アミドの残基、カルボキサミドの残基、ホスフィネートの残基、アルキルの残基、トリアゾールの残基、チオ尿素の残基、エチレンの残基およびマレイミドの残基を含む群から互いに独立して選択される、１つもしくは２つのリンカーＬ１およびＬ２、
１つ以上のスクアリン酸残基ＱＳ：
場合により、－（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－ＮＨ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、および－（ＣＨ２）ｎＮＨ－（ｎ＝１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０）、アミドの残基、カルボキサミドの残基、ホスフィネートの残基、アルキルの残基、トリアゾールの残基、チオ尿素の残基、エチレンの残基およびマレイミドの残基を含む群から互いに独立して選択される、１つ、２つ、３つもしくは４つのスペーサーＳｊ（１≦ｊ≦４）、ならびに
以下の式：
（式中、Ｙは保護基であり、Ｘ’＝ＣＩ、ＢｒまたはＩであり、ターゲティングベクター［１］～［４１］の破線の連結は、脱離基との結合部位を示す）
を有する構造［１］～［４１］の化合物の残基を含む群から互いに独立して選択される、１つもしくは２つのターゲティングベクターＴＶ１およびＴＶ２を含んでなる、標識前駆体によって達成される。
（Ａ）＝Ｃｈ－Ｌ１－ＱＳ－ＴＶ１
（Ｂ）＝Ｃｈ－Ｌ１－ＱＳ－Ｓ１－ＴＶ１
（Ｃ）＝Ｃｈ－Ｌ１－ＱＳ－Ｓ１－ＱＳ－ＴＶ１
（Ｄ）＝Ｃｈ－Ｌ１－ＱＳ－Ｓ２－ＱＳ－Ｓ１－ＴＶ１
（Ｅ）＝ＴＶ２－ＱＳ－Ｌ２－Ｃｈ－Ｌ１－ＱＳ－ＴＶ１
（Ｆ）＝ＴＶ２－Ｓ３－ＱＳ－Ｌ２－Ｃｈ－Ｌ１－ＱＳ－Ｓ１－ＴＶ１
（Ｇ）＝ＴＶ２－ＱＳ－Ｓ４－ＱＳ－Ｌ２－Ｃｈ－Ｌ１－ＱＳ－Ｓ２－ＱＳ－ＴＶ１
（Ｈ）＝ＴＶ２－Ｓ３－ＱＳ－Ｓ４－ＱＳ－Ｌ２－Ｃｈ－Ｌ１－ＱＳ－Ｓ２－ＱＳ－Ｓ１－ＴＶ１
（Ｉ）＝Ｆｇ－Ｌ１－ＱＳ－ＴＶ１
（Ｊ）＝Ｆｇ－Ｌ１－ＱＳ－Ｓ１－ＴＶ１
（Ｋ）＝Ｆｇ－Ｌ１－ＱＳ－Ｓ２－ＱＳ－ＴＶ１
（Ｌ）＝Ｆｇ－Ｌ１－ＱＳ－Ｓ２－ＱＳ－Ｓ１－ＴＶ１
を有する構造（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｉ）、（Ｊ）、（Ｋ）または（Ｌ）の、標識前駆体であって、
ＥＤＴＡ（エチレンジアミン－テトラアセテート）、ＥＤＴＭＰ（ジエチレントリアミンペンタ（メチレンホスホン酸））、ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミンペンタアセテート）およびその誘導体、ＤＯＴＡ（ドデカ－１，４，７，１０－テトラアミン－テトラアセテート）、ＤＯＴＡＧＡ（２－（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－４，７，１０）－ペンタン二酸）および他のＤＯＴＡ誘導体、ＴＲＩＴＡ（トリデカ－１，４，７，１０－テトラアミン－テトラアセテート）、ＴＥＴＡ（テトラデカ－１，４，８，１１－テトラアミン－テトラアセテート）およびその誘導体、ＮＯＴＡ（ノナ－１，４，７－トリアミン－トリアセテート）およびその誘導体（ＮＯＴＡＧＡ（１，４，７－トリアザシクロノナン，１－グルタル酸，４，７－アセテート）など）、ＮＯＰＯ（１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４－ビス［メチレン（ヒドロキシメチル）ホスフィン酸］－７－［メチレン（２－カルボキシエチル）ホスフィン酸］）、ＰＥＰＡ（ペンタデカ－１，４，７，１０，１３－ペンタアミンペンタアセテート）、ＨＥＨＡ（ヘキサデカ－１，４，７，１０，１３，１６－ヘキサアミン－ヘキサアセテート）およびその誘導体、ＨＢＥＤ（ヒドロキシベンジル－エチレン－ジアミン）およびその誘導体、ＤＥＤＰＡおよびその誘導体（Ｈ２ＤＥＤＰＡ（１，２－［［６－（カルボキシレート）ピリジン－２－イル］メチルアミン］エタンなど）、ＤＦＯ（デフェロキサミン）およびその誘導体、トリスヒドロキシピリジノン（ＴＨＰ）およびその誘導体（ＹＭ１０３など）、ＴＲＡＰ（トリアザシクロノナンホスフィン酸）、ＴＥＡＰ（テトラアジシクロデカンホスフィン酸）およびその誘導体、ＡＡＺＴＡ（６－アミノ－６－メチルペルヒドロ－１，４－ジアゼピン－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラアセテート）および誘導体（ＤＡＴＡ（（６－ペンタン酸）－６－（アミノ）メチル－１，４－ジアゼピントリアセテート）、ＳａｒＡｒ（１－Ｎ－（４－アミノベンジル）－３，６，１０，１３，１６，１９－ヘキサアザビシクロ［６．６．６］－エイコサン－１，８－ジアミン）およびその塩、以下の種類：
【化1】
以下の式：
【化2】
－（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ－、および－（ＣＨ２）ｍＮＨ－（ｍ＝１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０）、アミドの残基、カルボキサミドの残基、ホスフィネートの残基、アルキルの残基、トリアゾールの残基、チオ尿素の残基、エチレンの残基およびマレイミドの残基を含む群から互いに独立して選択される、１つもしくは２つのリンカーＬ１およびＬ２、
１つ以上のスクアリン酸残基ＱＳ：
【化3】
以下の式：
【化4】
を有する構造［１］～［４１］の化合物の残基を含む群から互いに独立して選択される、１つもしくは２つのターゲティングベクターＴＶ１およびＴＶ２を含んでなる、標識前駆体によって達成される。
【0019】
本発明による標識前駆体の有利な実施形態は、
標識前駆体が、１つのターゲティングベクターＴＶ１だけを含有する、
標識前駆体が、互いに異なる２つのターゲティングベクターＴＶ１およびＴＶ２（ＴＶ１≠ＴＶ２である）を含有し、
標識前駆体が、２つの等しいターゲティングベクターＴＶ１およびＴＶ２（ＴＶ１＝ＴＶ２である）を含有し、
保護基Ｙが、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（ｔｅｒｔ－ブチル）、トリアルキルシリル基、トリメチルシリル（－Ｓｉ（ＣＨ３）３）、トリエチルシリル（－Ｓｉ（ＣＨ２ＣＨ３）３）、イソプロピルジメチルシリル（－Ｓｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（－Ｓｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）３）、およびｔｅｒｔ－ブトキシジメチルシリル（－Ｓｉ（ＣＨ３）２ＯＣ（ＣＨ３）３）を含む群から選択される、
リンカーＬ１およびＬ２が等しい（Ｌ１＝Ｌ２）、
リンカーＬ１およびＬ２が互いに異なる（Ｌ１≠Ｌ２）、
スペーサーＳ１およびＳ３が等しい（Ｓ１＝Ｓ３）、
スペーサーＳ１およびＳ３が互いに異なる（Ｓ１≠Ｓ３）、
スペーサーＳ２およびＳ４が等しい（Ｓ２＝Ｓ４）、ならびに／または
スペーサーＳ２およびＳ４が互いに異なる（Ｓ２≠Ｓ４）、
ことを特徴とする。
標識前駆体が、１つのターゲティングベクターＴＶ１だけを含有する、
標識前駆体が、互いに異なる２つのターゲティングベクターＴＶ１およびＴＶ２（ＴＶ１≠ＴＶ２である）を含有し、
標識前駆体が、２つの等しいターゲティングベクターＴＶ１およびＴＶ２（ＴＶ１＝ＴＶ２である）を含有し、
保護基Ｙが、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（ｔｅｒｔ－ブチル）、トリアルキルシリル基、トリメチルシリル（－Ｓｉ（ＣＨ３）３）、トリエチルシリル（－Ｓｉ（ＣＨ２ＣＨ３）３）、イソプロピルジメチルシリル（－Ｓｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（－Ｓｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）３）、およびｔｅｒｔ－ブトキシジメチルシリル（－Ｓｉ（ＣＨ３）２ＯＣ（ＣＨ３）３）を含む群から選択される、
リンカーＬ１およびＬ２が等しい（Ｌ１＝Ｌ２）、
リンカーＬ１およびＬ２が互いに異なる（Ｌ１≠Ｌ２）、
スペーサーＳ１およびＳ３が等しい（Ｓ１＝Ｓ３）、
スペーサーＳ１およびＳ３が互いに異なる（Ｓ１≠Ｓ３）、
スペーサーＳ２およびＳ４が等しい（Ｓ２＝Ｓ４）、ならびに／または
スペーサーＳ２およびＳ４が互いに異なる（Ｓ２≠Ｓ４）、
ことを特徴とする。
【0020】
本発明による標識前駆体は、キレート剤Ｃｈまたはフッ素化基Ｆｇが、４４Ｓｃ、４７Ｓｃ、５５Ｃｏ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、６６Ｇａ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、８９Ｚｒ、８６Ｙ、９０Ｙ、９０Ｎｂ、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、１３５Ｓｍ、１４０Ｐｒ、１５９Ｇｄ、１４９Ｔｂ、１６０Ｔｂ、１６１Ｔｂ、１６５Ｅｒ、１６６Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１７５Ｙｂ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、２１３Ｂｉおよび２２５Ａｃそれぞれを含む群から選択される放射性同位体で、または１８Ｆ、１３１Ｉもしくは２１１Ａｔで標識するためのものである。
【0021】
したがって、本発明はさらに、
キレート剤Ｃｈ、ならびに４４Ｓｃ、４７Ｓｃ、５５Ｃｏ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、６６Ｇａ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、８９Ｚｒ、８６Ｙ、９０Ｙ、９０Ｎｂ、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、１３５Ｓｍ、１４０Ｐｒ、１５９Ｇｄ、１４９Ｔｂ、１６０Ｔｂ、１６１Ｔｂ、１６５Ｅｒ、１６６Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１７５Ｙｂ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、２１３Ｂｉおよび２２５Ａｃを含む群から選択される錯体化された放射性同位体、あるいは
フッ素化基Ｆｇ、および共有結合された放射性同位体１８Ｆ、１３１Ｉもしくは２１１Ａｔ、または１８Ｆ、１３１Ｉもしくは２１１Ａｔを含有する共有結合基、特に－ＣＦ２ １８Ｆ（トリフルオロメチル）
を含む、上記標識前駆体のうちの１つを含有する、放射性トレーサー化合物に関する。
キレート剤Ｃｈ、ならびに４４Ｓｃ、４７Ｓｃ、５５Ｃｏ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、６６Ｇａ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、８９Ｚｒ、８６Ｙ、９０Ｙ、９０Ｎｂ、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、１３５Ｓｍ、１４０Ｐｒ、１５９Ｇｄ、１４９Ｔｂ、１６０Ｔｂ、１６１Ｔｂ、１６５Ｅｒ、１６６Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１７５Ｙｂ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、２１３Ｂｉおよび２２５Ａｃを含む群から選択される錯体化された放射性同位体、あるいは
フッ素化基Ｆｇ、および共有結合された放射性同位体１８Ｆ、１３１Ｉもしくは２１１Ａｔ、または１８Ｆ、１３１Ｉもしくは２１１Ａｔを含有する共有結合基、特に－ＣＦ２ １８Ｆ（トリフルオロメチル）
を含む、上記標識前駆体のうちの１つを含有する、放射性トレーサー化合物に関する。
【0022】
本発明はまた、放射性医薬品の製造のための上記標識前駆体の使用に関する。
【0023】
有利な実施形態において、上記標識前駆体は、４４Ｓｃ、４７Ｓｃ、５５Ｃｏ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、６６Ｇａ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、８９Ｚｒ、８６Ｙ、９０Ｙ、９０Ｎｂ、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、１３５Ｓｍ、１４０Ｐｒ、１５９Ｇｄ、１４９Ｔｂ、１６０Ｔｂ、１６１Ｔｂ、１６５Ｅｒ、１６６Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１７５Ｙｂ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、２１３Ｂｉ、２２５Ａｃ、１８Ｆ、１３１Ｉまたは２１１Ａｔで標識された放射性医薬品の製造に使用される。
【0024】
有利な実施形態において、上記標識前駆体は、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）画像診断のための放射性医薬品の製造に使用される。
【0025】
有利な実施形態において、上記標識前駆体は、単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）画像診断のための放射性医薬品の製造に使用される。
【0026】
有利な実施形態において、上記標識前駆体は、癌性腫瘍の治療のための放射性医薬品の製造に使用される。
【0027】
本発明のさらなる目的は、ＰＳＭＡおよび／またはＦＡＰを発現する癌腫瘍の診断およびセラノスティクスのための標識前駆体の合成のための単純かつ効果的な方法を提供することである。
【0028】
この目的は、
キレート剤Ｃｈもしくはフッ素化基ＦｇをリンカーＬ１とコンジュゲートさせて、前駆体Ｐ１＝Ｃｈ－Ｌ１もしくはＰ１＝Ｆｇ－Ｌ１を形成するか、またはキレート剤Ｃｈもしくはフッ素化基ＦｇをリンカーＬ１およびスクアリン酸ＱＳとコンジュゲートさせて、前駆体Ｐ２＝Ｃｈ－Ｌ１－ＱＳもしくはＰ２＝Ｆｇ－Ｌ１－ＱＳを形成するか、またはキレート剤ＣｈをリンカーＬ１およびＬ２とコンジュゲートさせて、前駆体Ｐ３＝Ｌ２－Ｃｈ－Ｌ１を形成するか、またはキレート剤ＣｈをリンカーＬ１、Ｌ２およびスクアリン酸ＱＳとコンジュゲートさせて、前駆体Ｐ４＝ＱＳ－Ｌ２－Ｃｈ－Ｌ１－ＱＳを形成する工程、
場合により、ターゲティングベクターＴＶ１をスクアリン酸ＱＳとコンジュゲートさせて、前駆体Ｐ５＝ＴＶ１－ＱＳを形成するか、またはターゲティングベクターＴＶ１をスクアリン酸ＱＳおよびスペーサーＳ２とコンジュゲートさせて、前駆体Ｐ６＝ＴＶ１－ＱＳ－Ｓ２を形成するか、またはターゲティングベクターＴＶ１をスペーサーＳ１とコンジュゲートさせて、前駆体Ｐ７＝ＴＶ１－Ｓ１を形成するか、またはターゲティングベクターＴＶ１をスペーサーＳ１およびスクアリン酸ＱＳとコンジュゲートさせて、前駆体Ｐ８＝ＴＶ１－Ｓ１－ＱＳを形成するか、またはターゲティングベクターＴＶ１をスペーサーＳ１、スクアリン酸ＱＳおよびスペーサーＳ２とコンジュゲートさせて、前駆体Ｐ９＝ＴＶ１－Ｓ１－ＱＳ－Ｓ２を形成する工程、
場合により、ターゲティングベクターＴＶ２をスクアリン酸ＱＳとコンジュゲートさせて、前駆体Ｐ１０＝ＴＶ２－ＱＳを形成するか、またはターゲティングベクターＴＶ２をスクアリン酸ＱＳおよびスペーサーＳ４とコンジュゲートさせて、前駆体Ｐ１１＝ＴＶ２－ＱＳ－Ｓ４を形成するか、またはターゲティングベクターＴＶ２をスペーサーＳ３とコンジュゲートさせて、前駆体Ｐ１２＝ＴＶ２－Ｓ３を形成するか、またはターゲティングベクターＴＶ２をスペーサーＳ３およびスクアリン酸ＱＳとコンジュゲートさせて、前駆体Ｐ１３＝ＴＶ２－Ｓ３－ＱＳを形成するか、またはターゲティングベクターＴＶ２をスペーサーＳ３、スクアリン酸ＱＳおよびスペーサーＳ４とコンジュゲートさせて、前駆体Ｐ１４＝ＴＶ２－Ｓ３－ＱＳ－Ｓ４を形成する工程、
ターゲティングベクターＴＶ１を前駆体Ｐ２とコンジュゲートさせるか、または
前駆体Ｐ１およびＰ５をコンジュゲートさせて、構造Ｃｈ－Ｌ１－ＱＳ－ＴＶ１もしくはＦｇ－Ｌ１－ＱＳ－ＴＶ１の標識前駆体を形成するか、または前駆体Ｐ１およびＰ８もしくはＰ２およびＰ７をコンジュゲートさせて、構造Ｃｈ－Ｌ１－ＱＳ－Ｓ１－ＴＶ１もしくはＦｇ－Ｌ１－ＱＳ－Ｓ１－ＴＶ１の標識前駆体を形成するか、または前駆体Ｐ２およびＰ９をコンジュゲートさせて、構造Ｃｈ－Ｌ１－ＱＳ－Ｓ２－ＱＳ－Ｓ１－ＴＶ１もしくはＦｇ－Ｌ１－ＱＳ－Ｓ２－ＱＳ－Ｓ１－ＴＶ１の標識前駆体を形成する工程、あるいは
前駆体Ｐ３、Ｐ５およびＰ１０をコンジュゲートさせて、構造ＴＶ２－ＱＳ－Ｌ２－Ｃｈ－Ｌ１－ＱＳ－ＴＶ１の標識前駆体を形成するか、または前駆体Ｐ３、Ｐ８およびＰ１３もしくはＰ４、Ｐ７およびＰ１２をコンジュゲートさせて、構造ＴＶ２－Ｓ３－ＱＳ－Ｌ２－Ｃｈ－Ｌ１－ＱＳ－Ｓ１－ＴＶ１の標識前駆体を形成するか、または前駆体Ｐ４、Ｐ６およびＰ１１をコンジュゲートさせて、構造ＴＶ２－ＱＳ－Ｓ４－ＱＳ－Ｌ２－Ｃｈ－Ｌ１－ＱＳ－Ｓ２－ＱＳ－ＴＶ１の標識前駆体を形成するか、または前駆体Ｐ４、Ｐ９およびＰ１４をコンジュゲートさせて、構造ＴＶ２－Ｓ３－ＱＳ－Ｓ４－ＱＳ－Ｌ２－Ｃｈ－Ｌ１－ＱＳ－Ｓ２－ＱＳ－Ｓ１－ＴＶ１の標識前駆体を形成する工程、
を含み、
キレート剤Ｃｈが、ＥＤＴＡ（エチレンジアミンテトラアセテート）、ＥＤＴＭＰ（ジエチレントリアミンペンタ（メチレンホスホン酸））、ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミンペンタアセテート）およびその誘導体、ＤＯＴＡ（ドデカ－１，４，７，１０－テトラアミンテトラアセテート）、ＤＯＴＡＧＡ（２－（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－４，７，１０）－ペンタン二酸）および他のＤＯＴＡ誘導体、ＴＲＩＴＡ（トリデカ－１，４，７，１０－テトラアミン－テトラアセテート）、ＴＥＴＡ（テトラデカ－１，４，８，１１－テトラアミン－テトラアセテート）およびその誘導体、ＮＯＴＡ（ノナ－１，４，７－トリアミン－トリアセテート）およびその誘導体（ＮＯＴＡＧＡ（１，４，７－トリアザシクロノナン，１－グルタル酸，４，７－アセテート）など）、ＮＯＰＯ（１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４－ビス［メチレン（ヒドロキシメチル）ホスフィン酸］－７－［メチレン（２－カルボキシエチル）ホスフィン酸］）、ＰＥＰＡ（ペンタデカ－１，４，７，１０，１３－ペンタアミン ペンタアセテート）、ＨＥＨＡ（ヘキサデカ－１，４，７，１０，１３，１６－ヘキサアミン－ヘキサアセテート）およびその誘導体、ＨＢＥＤ（ヒドロキシベンジル－エチレン－ジアミン）およびその誘導体、ＤＥＤＰＡおよびその誘導体（Ｈ２ＤＥＤＰＡ（１，２－［［６－（カルボキシレート）ピリジン－２－イル］メチルアミン］エタンなど）、ＤＦＯ（デフェロキサミン）およびその誘導体、トリスヒドロキシピリジノン（ＴＨＰ）およびその誘導体（ＹＭ１０３など）、ＴＲＡＰ（トリアザシクロノナンホスフィン酸）、ＴＥＡＰ（テトラアジシクロデカンホスフィン酸）およびその誘導体、ＡＡＺＴＡ（６－アミノ－６－メチルペルヒドロ－１，４－ジアゼピン－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラアセテート）および誘導体（ＤＡＴＡ（（６－ペンタン酸）－６－（アミノ）メチル－１，４－ジアゼピン トリアセテート）、ＳａｒＡｒ（１－Ｎ－（４－アミノベンジル）－３，６，１０，１３，１６，１９－ヘキサアザビシクロ［６．６．６］－エイコサン－１，８－ジアミン）およびその塩、以下の種類：
のアミノチオールおよびそれらの誘導体を含む群から選択され、
フッ素化基Ｆｇが、以下の式：
を含む群から選択され、
リンカーＬ１およびＬ２が、－（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ－、および－（ＣＨ２）ｍＮＨ－（ｍ＝１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０）、アミドの残基、カルボキサミドの残基、ホスフィネートの残基、アルキルの残基、トリアゾールの残基、チオ尿素の残基、エチレンの残基およびマレイミドの残基を含む群から互いに独立して選択され、
スペーサーＳｊ（１≦ｊ≦４）が、－（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－ＮＨ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、および－（ＣＨ２）ｎＮＨ－（ｎ＝１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０）、アミドの残基、カルボキサミドの残基、ホスフィネートの残基、アルキルの残基、トリアゾールの残基、チオ尿素の残基、エチレンの残基およびマレイミドの残基を含む群から互いに独立して選択され、
ターゲティングベクターＴＶ１およびＴＶ２が、以下の式：
（式中、Ｙは保護基であり、Ｘ’＝ＣＩ、ＢｒまたはＩであり、ターゲティングベクター［１］～［４１］の破線の連結は、脱離基との結合部位を示す）
を有する構造［１］～［４１］の化合物の残基を含む群から互いに独立して選択される、方法によって達成される。
キレート剤Ｃｈもしくはフッ素化基ＦｇをリンカーＬ１とコンジュゲートさせて、前駆体Ｐ１＝Ｃｈ－Ｌ１もしくはＰ１＝Ｆｇ－Ｌ１を形成するか、またはキレート剤Ｃｈもしくはフッ素化基ＦｇをリンカーＬ１およびスクアリン酸ＱＳとコンジュゲートさせて、前駆体Ｐ２＝Ｃｈ－Ｌ１－ＱＳもしくはＰ２＝Ｆｇ－Ｌ１－ＱＳを形成するか、またはキレート剤ＣｈをリンカーＬ１およびＬ２とコンジュゲートさせて、前駆体Ｐ３＝Ｌ２－Ｃｈ－Ｌ１を形成するか、またはキレート剤ＣｈをリンカーＬ１、Ｌ２およびスクアリン酸ＱＳとコンジュゲートさせて、前駆体Ｐ４＝ＱＳ－Ｌ２－Ｃｈ－Ｌ１－ＱＳを形成する工程、
場合により、ターゲティングベクターＴＶ１をスクアリン酸ＱＳとコンジュゲートさせて、前駆体Ｐ５＝ＴＶ１－ＱＳを形成するか、またはターゲティングベクターＴＶ１をスクアリン酸ＱＳおよびスペーサーＳ２とコンジュゲートさせて、前駆体Ｐ６＝ＴＶ１－ＱＳ－Ｓ２を形成するか、またはターゲティングベクターＴＶ１をスペーサーＳ１とコンジュゲートさせて、前駆体Ｐ７＝ＴＶ１－Ｓ１を形成するか、またはターゲティングベクターＴＶ１をスペーサーＳ１およびスクアリン酸ＱＳとコンジュゲートさせて、前駆体Ｐ８＝ＴＶ１－Ｓ１－ＱＳを形成するか、またはターゲティングベクターＴＶ１をスペーサーＳ１、スクアリン酸ＱＳおよびスペーサーＳ２とコンジュゲートさせて、前駆体Ｐ９＝ＴＶ１－Ｓ１－ＱＳ－Ｓ２を形成する工程、
場合により、ターゲティングベクターＴＶ２をスクアリン酸ＱＳとコンジュゲートさせて、前駆体Ｐ１０＝ＴＶ２－ＱＳを形成するか、またはターゲティングベクターＴＶ２をスクアリン酸ＱＳおよびスペーサーＳ４とコンジュゲートさせて、前駆体Ｐ１１＝ＴＶ２－ＱＳ－Ｓ４を形成するか、またはターゲティングベクターＴＶ２をスペーサーＳ３とコンジュゲートさせて、前駆体Ｐ１２＝ＴＶ２－Ｓ３を形成するか、またはターゲティングベクターＴＶ２をスペーサーＳ３およびスクアリン酸ＱＳとコンジュゲートさせて、前駆体Ｐ１３＝ＴＶ２－Ｓ３－ＱＳを形成するか、またはターゲティングベクターＴＶ２をスペーサーＳ３、スクアリン酸ＱＳおよびスペーサーＳ４とコンジュゲートさせて、前駆体Ｐ１４＝ＴＶ２－Ｓ３－ＱＳ－Ｓ４を形成する工程、
ターゲティングベクターＴＶ１を前駆体Ｐ２とコンジュゲートさせるか、または
前駆体Ｐ１およびＰ５をコンジュゲートさせて、構造Ｃｈ－Ｌ１－ＱＳ－ＴＶ１もしくはＦｇ－Ｌ１－ＱＳ－ＴＶ１の標識前駆体を形成するか、または前駆体Ｐ１およびＰ８もしくはＰ２およびＰ７をコンジュゲートさせて、構造Ｃｈ－Ｌ１－ＱＳ－Ｓ１－ＴＶ１もしくはＦｇ－Ｌ１－ＱＳ－Ｓ１－ＴＶ１の標識前駆体を形成するか、または前駆体Ｐ２およびＰ９をコンジュゲートさせて、構造Ｃｈ－Ｌ１－ＱＳ－Ｓ２－ＱＳ－Ｓ１－ＴＶ１もしくはＦｇ－Ｌ１－ＱＳ－Ｓ２－ＱＳ－Ｓ１－ＴＶ１の標識前駆体を形成する工程、あるいは
前駆体Ｐ３、Ｐ５およびＰ１０をコンジュゲートさせて、構造ＴＶ２－ＱＳ－Ｌ２－Ｃｈ－Ｌ１－ＱＳ－ＴＶ１の標識前駆体を形成するか、または前駆体Ｐ３、Ｐ８およびＰ１３もしくはＰ４、Ｐ７およびＰ１２をコンジュゲートさせて、構造ＴＶ２－Ｓ３－ＱＳ－Ｌ２－Ｃｈ－Ｌ１－ＱＳ－Ｓ１－ＴＶ１の標識前駆体を形成するか、または前駆体Ｐ４、Ｐ６およびＰ１１をコンジュゲートさせて、構造ＴＶ２－ＱＳ－Ｓ４－ＱＳ－Ｌ２－Ｃｈ－Ｌ１－ＱＳ－Ｓ２－ＱＳ－ＴＶ１の標識前駆体を形成するか、または前駆体Ｐ４、Ｐ９およびＰ１４をコンジュゲートさせて、構造ＴＶ２－Ｓ３－ＱＳ－Ｓ４－ＱＳ－Ｌ２－Ｃｈ－Ｌ１－ＱＳ－Ｓ２－ＱＳ－Ｓ１－ＴＶ１の標識前駆体を形成する工程、
を含み、
キレート剤Ｃｈが、ＥＤＴＡ（エチレンジアミンテトラアセテート）、ＥＤＴＭＰ（ジエチレントリアミンペンタ（メチレンホスホン酸））、ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミンペンタアセテート）およびその誘導体、ＤＯＴＡ（ドデカ－１，４，７，１０－テトラアミンテトラアセテート）、ＤＯＴＡＧＡ（２－（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－４，７，１０）－ペンタン二酸）および他のＤＯＴＡ誘導体、ＴＲＩＴＡ（トリデカ－１，４，７，１０－テトラアミン－テトラアセテート）、ＴＥＴＡ（テトラデカ－１，４，８，１１－テトラアミン－テトラアセテート）およびその誘導体、ＮＯＴＡ（ノナ－１，４，７－トリアミン－トリアセテート）およびその誘導体（ＮＯＴＡＧＡ（１，４，７－トリアザシクロノナン，１－グルタル酸，４，７－アセテート）など）、ＮＯＰＯ（１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４－ビス［メチレン（ヒドロキシメチル）ホスフィン酸］－７－［メチレン（２－カルボキシエチル）ホスフィン酸］）、ＰＥＰＡ（ペンタデカ－１，４，７，１０，１３－ペンタアミン ペンタアセテート）、ＨＥＨＡ（ヘキサデカ－１，４，７，１０，１３，１６－ヘキサアミン－ヘキサアセテート）およびその誘導体、ＨＢＥＤ（ヒドロキシベンジル－エチレン－ジアミン）およびその誘導体、ＤＥＤＰＡおよびその誘導体（Ｈ２ＤＥＤＰＡ（１，２－［［６－（カルボキシレート）ピリジン－２－イル］メチルアミン］エタンなど）、ＤＦＯ（デフェロキサミン）およびその誘導体、トリスヒドロキシピリジノン（ＴＨＰ）およびその誘導体（ＹＭ１０３など）、ＴＲＡＰ（トリアザシクロノナンホスフィン酸）、ＴＥＡＰ（テトラアジシクロデカンホスフィン酸）およびその誘導体、ＡＡＺＴＡ（６－アミノ－６－メチルペルヒドロ－１，４－ジアゼピン－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラアセテート）および誘導体（ＤＡＴＡ（（６－ペンタン酸）－６－（アミノ）メチル－１，４－ジアゼピン トリアセテート）、ＳａｒＡｒ（１－Ｎ－（４－アミノベンジル）－３，６，１０，１３，１６，１９－ヘキサアザビシクロ［６．６．６］－エイコサン－１，８－ジアミン）およびその塩、以下の種類：
【化5】
フッ素化基Ｆｇが、以下の式：
【化6】
リンカーＬ１およびＬ２が、－（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ－、および－（ＣＨ２）ｍＮＨ－（ｍ＝１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０）、アミドの残基、カルボキサミドの残基、ホスフィネートの残基、アルキルの残基、トリアゾールの残基、チオ尿素の残基、エチレンの残基およびマレイミドの残基を含む群から互いに独立して選択され、
スペーサーＳｊ（１≦ｊ≦４）が、－（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－ＮＨ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、および－（ＣＨ２）ｎＮＨ－（ｎ＝１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０）、アミドの残基、カルボキサミドの残基、ホスフィネートの残基、アルキルの残基、トリアゾールの残基、チオ尿素の残基、エチレンの残基およびマレイミドの残基を含む群から互いに独立して選択され、
ターゲティングベクターＴＶ１およびＴＶ２が、以下の式：
【化7】
を有する構造［１］～［４１］の化合物の残基を含む群から互いに独立して選択される、方法によって達成される。
【0029】
本発明による方法の有利な実施形態は、
ターゲティングベクターＴＶ１およびＴＶ２が互いに異なる（ＴＶ１≠ＴＶ２）、
ターゲティングベクターＴＶ１およびＴＶ２が等しい（ＴＶ１＝ＴＶ２）、
保護基Ｙが、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（ｔｅｒｔ－ブチル）、トリアルキルシリル基、トリメチルシリル（－Ｓｉ（ＣＨ３）３）、トリエチルシリル（－Ｓｉ（ＣＨ２ＣＨ３）３）、イソプロピルジメチルシリル（－Ｓｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（－Ｓｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）３）、およびｔｅｒｔ－ブトキシジメチルシリル（－Ｓｉ（ＣＨ３）２ＯＣ（ＣＨ３）３）を含む群から選択される、
リンカーＬ１およびＬ２が等しい（Ｌ１＝Ｌ２）、
リンカーＬ１およびＬ２が互いに異なる（Ｌ１≠Ｌ２）、
スペーサーＳ１およびＳ３が等しい（Ｓ１＝Ｓ３）、
スペーサーＳ１およびＳ３が互いに異なる（Ｓ１≠Ｓ３）、
スペーサーＳ２およびＳ４が等しい（Ｓ２＝Ｓ４）、ならびに／または
スペーサーＳ２およびＳ４が互いに異なる（Ｓ２≠Ｓ４）、
ことを特徴とする。
ターゲティングベクターＴＶ１およびＴＶ２が互いに異なる（ＴＶ１≠ＴＶ２）、
ターゲティングベクターＴＶ１およびＴＶ２が等しい（ＴＶ１＝ＴＶ２）、
保護基Ｙが、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（ｔｅｒｔ－ブチル）、トリアルキルシリル基、トリメチルシリル（－Ｓｉ（ＣＨ３）３）、トリエチルシリル（－Ｓｉ（ＣＨ２ＣＨ３）３）、イソプロピルジメチルシリル（－Ｓｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（－Ｓｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）３）、およびｔｅｒｔ－ブトキシジメチルシリル（－Ｓｉ（ＣＨ３）２ＯＣ（ＣＨ３）３）を含む群から選択される、
リンカーＬ１およびＬ２が等しい（Ｌ１＝Ｌ２）、
リンカーＬ１およびＬ２が互いに異なる（Ｌ１≠Ｌ２）、
スペーサーＳ１およびＳ３が等しい（Ｓ１＝Ｓ３）、
スペーサーＳ１およびＳ３が互いに異なる（Ｓ１≠Ｓ３）、
スペーサーＳ２およびＳ４が等しい（Ｓ２＝Ｓ４）、ならびに／または
スペーサーＳ２およびＳ４が互いに異なる（Ｓ２≠Ｓ４）、
ことを特徴とする。
【0030】
フッ素化基Ｆｇは、放射性同位体１８Ｆ、１３１Ｉまたは２１１Ａｔのうちの１つで標識するための脱離基Ｘを含む。脱離基Ｘは、臭素（Ｂｒ）の残基、塩素（Ｃｌ）の残基、ヨウ素（Ｉ）の残基、トシル（－ＳＯ２－Ｃ６Ｈ４－ＣＨ３、「Ｔｓ」と略記）の残基、ノシレートもしくはニトロベンゼンスルホネート（－ＯＳＯ２－Ｃ６Ｈ４－ＮＯ２、「Ｎｏｓ」と略記）の残基、２－（Ｎ－モルフォリノ）エタンスルホン酸（－ＳＯ３－（ＣＨ２）２－Ｎ（ＣＨ２）４Ｏ、「ＭＥＳ」と略記）の残基、トリフラートもしくはトリフルオロメタンスルホニル（－ＳＯ２ＣＦ３、「Ｔｆ」と略記）の残基、またはノナフレート（－ＯＳＯ２－Ｃ４Ｆ９、「Ｎｏｎ」と略記）の残基に等しい。
【0031】
本発明との関係においては、以下の呼称または略語が使用される。
ＰＳＭＡ・・・・・・・・・・・・・・前立腺特異的膜抗原
ＦＡＰ・・・・・・・・・・・・・・・線維芽細胞活性化タンパク質
ＦＰＰＳ・・・・・・・・・・・・・・ファルネシルピロリン酸シンターゼ
２－ＰＭＰＡ・・・・・・・・・・・・２－ホスホノメチルグルタル酸
ＫｕＥ・・・・・・・・・・・・・・・Ｌ－リジン－尿素－Ｌ－グルタミン酸
ＤＯＴＡ．ＱＳ．ＰＳＭＡ・・・・・・特に図８による構造式を有する標識前駆体であって、キレート剤としてＤＯＴＡ（ドデカ－１，４，７，１０－テトラアミン－テトラアセテート）を含み、構造式［１］、［２］、［３］および／もしくは［４］を有する１つまたは２つのＰＳＭＡターゲティングベクターが、１つまたは２つのリンカー、スクアリン酸基およびスペーサーを介してキレート剤にカップリングされている、標識前駆体
ＮＯＴＡ．ＱＳ．ＰＳＭＡ・・・・・・特に図９による構造式を有する標識前駆体であって、キレート剤としてＮＯＴＡ（ノナ－１，４，７－トリアミン トリアセテート）を含み、構造式［１］、［２］、［３］および／もしくは［４］を有する１つまたは２つのＰＳＭＡターゲティングベクターが、１つまたは２つのリンカー、スクアリン酸基およびスペーサーを介してキレート剤にカップリングされている、標識前駆体
ＡＡＺＴＡ．ＱＳ．ＰＳＭＡ・・・・・特に図９による構造式を有する標識前駆体であって、キレート剤としてＡＡＺＴＡを含み、構造式［１］、［２］、［３］および／もしくは［４］を有する１つまたは２つのＰＳＭＡターゲティングベクターが、１つまたは２つのリンカー、スクアリン酸基およびスペーサーを介してキレート剤にカップリングされている、標識前駆体
ＤＡＴＡ．ＱＳ．ＰＳＭＡ・・・・・・特に図９による構造式を有する標識前駆体であって、キレート剤としてＤＡＴＡを含み、構造式［１］、［２］、［３］および／もしくは［４］を有する１つまたは２つのＰＳＭＡターゲティングベクターが、１つまたは２つのリンカー、スクアリン酸基およびスペーサーを介してキレート剤にカップリングされている、標識前駆体
ＤＯＴＡＧＡ．ＱＳ．ＰＳＭＡ・・・・キレート剤としてＤＯＴＡＧＡ（２－（１，４，７，１０－テトラアザシクロ－ドデカン－４，７，１０）ペンタン二酸）を含み、構造式［１］、［２］、［３］および／もしくは［４］を有する１つまたは２つのＰＳＭＡターゲティングベクターが、１つまたは２つのリンカー、スクアリン酸基およびスペーサーを介してキレート剤にカップリングされている、標識前駆体
ＮＯＴＡＧＡ．ＱＳ．ＰＳＭＡ・・・・キレート剤としてＮＯＴＡＧＡ（１，４，７－トリアザシクロノナン，１－グルタル酸，４，７－アセテート）を含み、構造式［１］、［２］、［３］および／もしくは［４］を有する１つまたは２つのＰＳＭＡターゲティングベクターが、１つまたは２つのリンカー、スクアリン酸基およびスペーサーを介してキレート剤にカップリングされている、標識前駆体
ＴＲＡＰ．ＱＳ．ＰＳＭＡ・・・・・・キレート剤としてＴＲＡＰ（トリアザシクロノナンホスフィン酸）を含み、構造式［１］、［２］、［３］および／もしくは［４］を有する１つまたは２つのＰＳＭＡターゲティングベクターが、１つまたは２つのリンカー、スクアリン酸基およびスペーサーを介してキレート剤にカップリングされている、標識前駆体
ＮＯＴＡ．ＱＳ．ＰＡＭ・・・・・・・キレート剤としてＮＯＴＡを含み、構造式［４０］による１つまたは２つのパミドロネートターゲティングベクターが、１つまたは２つのリンカー、スクアリン酸基およびスペーサーを介してカップリングされている、標識前駆体
ＰＳＭＡ・・・・・・・・・・・・・・前立腺特異的膜抗原
ＦＡＰ・・・・・・・・・・・・・・・線維芽細胞活性化タンパク質
ＦＰＰＳ・・・・・・・・・・・・・・ファルネシルピロリン酸シンターゼ
２－ＰＭＰＡ・・・・・・・・・・・・２－ホスホノメチルグルタル酸
ＫｕＥ・・・・・・・・・・・・・・・Ｌ－リジン－尿素－Ｌ－グルタミン酸
ＤＯＴＡ．ＱＳ．ＰＳＭＡ・・・・・・特に図８による構造式を有する標識前駆体であって、キレート剤としてＤＯＴＡ（ドデカ－１，４，７，１０－テトラアミン－テトラアセテート）を含み、構造式［１］、［２］、［３］および／もしくは［４］を有する１つまたは２つのＰＳＭＡターゲティングベクターが、１つまたは２つのリンカー、スクアリン酸基およびスペーサーを介してキレート剤にカップリングされている、標識前駆体
ＮＯＴＡ．ＱＳ．ＰＳＭＡ・・・・・・特に図９による構造式を有する標識前駆体であって、キレート剤としてＮＯＴＡ（ノナ－１，４，７－トリアミン トリアセテート）を含み、構造式［１］、［２］、［３］および／もしくは［４］を有する１つまたは２つのＰＳＭＡターゲティングベクターが、１つまたは２つのリンカー、スクアリン酸基およびスペーサーを介してキレート剤にカップリングされている、標識前駆体
ＡＡＺＴＡ．ＱＳ．ＰＳＭＡ・・・・・特に図９による構造式を有する標識前駆体であって、キレート剤としてＡＡＺＴＡを含み、構造式［１］、［２］、［３］および／もしくは［４］を有する１つまたは２つのＰＳＭＡターゲティングベクターが、１つまたは２つのリンカー、スクアリン酸基およびスペーサーを介してキレート剤にカップリングされている、標識前駆体
ＤＡＴＡ．ＱＳ．ＰＳＭＡ・・・・・・特に図９による構造式を有する標識前駆体であって、キレート剤としてＤＡＴＡを含み、構造式［１］、［２］、［３］および／もしくは［４］を有する１つまたは２つのＰＳＭＡターゲティングベクターが、１つまたは２つのリンカー、スクアリン酸基およびスペーサーを介してキレート剤にカップリングされている、標識前駆体
ＤＯＴＡＧＡ．ＱＳ．ＰＳＭＡ・・・・キレート剤としてＤＯＴＡＧＡ（２－（１，４，７，１０－テトラアザシクロ－ドデカン－４，７，１０）ペンタン二酸）を含み、構造式［１］、［２］、［３］および／もしくは［４］を有する１つまたは２つのＰＳＭＡターゲティングベクターが、１つまたは２つのリンカー、スクアリン酸基およびスペーサーを介してキレート剤にカップリングされている、標識前駆体
ＮＯＴＡＧＡ．ＱＳ．ＰＳＭＡ・・・・キレート剤としてＮＯＴＡＧＡ（１，４，７－トリアザシクロノナン，１－グルタル酸，４，７－アセテート）を含み、構造式［１］、［２］、［３］および／もしくは［４］を有する１つまたは２つのＰＳＭＡターゲティングベクターが、１つまたは２つのリンカー、スクアリン酸基およびスペーサーを介してキレート剤にカップリングされている、標識前駆体
ＴＲＡＰ．ＱＳ．ＰＳＭＡ・・・・・・キレート剤としてＴＲＡＰ（トリアザシクロノナンホスフィン酸）を含み、構造式［１］、［２］、［３］および／もしくは［４］を有する１つまたは２つのＰＳＭＡターゲティングベクターが、１つまたは２つのリンカー、スクアリン酸基およびスペーサーを介してキレート剤にカップリングされている、標識前駆体
ＮＯＴＡ．ＱＳ．ＰＡＭ・・・・・・・キレート剤としてＮＯＴＡを含み、構造式［４０］による１つまたは２つのパミドロネートターゲティングベクターが、１つまたは２つのリンカー、スクアリン酸基およびスペーサーを介してカップリングされている、標識前駆体
【0032】
本発明の文脈で関係において使用されるさらなる略語は、上記略語に対応し、別のキレート剤、別のフッ素化基および／または別のターゲティングベクター（特に、構造式［５］～［４１］によるＦＡＰのためのターゲティングベクター）は、それぞれの略語または頭字語によって類似の方法で称される。例えば、骨転移においてファルネシルピロリン酸シンターゼ（ＦＰＰＳ）を標的とするために使用される類似の誘導体は、ビスホスホネートの種類に応じて、パミドロネートの場合には「ＰＡＭ」、ゾレドロネートの場合には「ＺＯＬ」と略記される。
【0033】
本発明による標識前駆体は、１つ以上のスペーサーＳｊ（１≦ｊ≦４）、すなわち、１つのスペーサーＳ１、２つのスペーサーＳ１およびＳ２、３つのスペーサーＳ１、Ｓ２およびＳ３、または４つのスペーサーＳ１、Ｓ２、Ｓ３およびＳ４を含んでいてもよい。
【0034】
ターゲティングベクターの構造式［１］～［４１］において、本発明による標識前駆体のスクアリン酸基またはスペーサーＳ１もしくはＳ２とのコンジュゲーションのために提供される結合は、破線で示される。破線の結合を介してコンジュゲートした基は、ターゲティングベクターがスクアリン酸基またはスペーサーＳ１もしくはＳ２とカップリングする際に分離される脱離基である。
【実施例】
【0035】
以下に、図および実施例を参照して、本発明をより詳細に説明する。
【0036】
【0037】
実施例１：ＰＳＭＡ標識前駆体の合成戦略
本発明による標識前駆体の合成では、スクアリン酸ジエステルが好ましく使用される。その結果、多くの、場合によっては非常に複雑な標識前駆体を、単純な反応プロセスを利用して合成することができる。スクアリン酸ジエステルは、アミンとの選択的反応性を特徴とするため、キレート剤、リンカー、スペーサーおよびターゲティングベクターをカップリングする際、保護基は不必要である。さらに、カップリングは、ｐＨ値によって制御することができる。
本発明による標識前駆体の合成では、スクアリン酸ジエステルが好ましく使用される。その結果、多くの、場合によっては非常に複雑な標識前駆体を、単純な反応プロセスを利用して合成することができる。スクアリン酸ジエステルは、アミンとの選択的反応性を特徴とするため、キレート剤、リンカー、スペーサーおよびターゲティングベクターをカップリングする際、保護基は不必要である。さらに、カップリングは、ｐＨ値によって制御することができる。
【0038】
まず、ＰＳＭＡターゲティングベクターを合成し（図７を参照）、ｐＨ７の水性媒体中で精製した後、スクアリン酸ジエステルと反応させて、キレート剤とカップリングするための補欠分子族（prostethic group）または前駆体を形成する（図８を参照）（図７：ＱＳ－ＫｕＥ前駆体の合成スキーム）。
【0039】
例えば、ＰＳＭＡターゲティングベクターの場合、ＰＳＭＡ阻害剤であるＬ－リジン－尿素－Ｌ－グルタミン酸（ＫｕＥ）を、既知のプロセスによって合成する。それにより、固相、特にポリマー樹脂に結合され、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（ｔｅｒｔ－ブチル）で保護したリジンを、２つのｔｅｒｔ－ブチルで保護したグルタミン酸と反応させる。保護したグルタミン酸をトリホスゲンにより活性化し、固相に結合したリジンへカップリングした後、Ｌ－リジン－尿素－Ｌ－グルタミン酸（ＫｕＥ）をＴＦＡによって分離し、同時に、完全に脱保護する。次に、半分取ＨＰＬＣにより生成物を遊離リジンから分離することができる。上記反応のリジン関連収率は、５０％を超える（図８：ＱＳ－ＫｕＥ前駆体のＤＯＴＡへのカップリング）。
【0040】
ｐＨ９のリン酸緩衝液中でＱＳ－ＫｕＥ前駆体をキレート剤ＤＯＴＡとコンジュゲートさせて、標識前駆体ＤＯＴＡ．ＱＳ．ＰＳＭＡを形成する。
【0041】
ＰＳＭＡ標識前駆体の放射性標識のために、ｉＴｈｅｍｂａ製Ｇｅ／Ｇａジェネレーターから０．６ＭのＨＣｌで６８Ｇａを溶出し、カチオン交換カラムで水性エタノール溶出により処理した。キレート剤に応じて、３．５～５．５のｐＨ値および２５℃～９５℃の温度で放射性標識が行われる。反応の動的パラメーターを求めるために、ＨＰＬＣおよびＩＰＴＣによって反応の進行を記録した。
【0042】
実施例２：標識前駆体ＮＯＴＡ．ＱＳ．ＰＳＭＡ、ＡＡＺＴＡ．ＱＳ．ＰＳＭＡおよびＤＡＴＡ．ＱＳ．ＰＳＭＡ
ＤＯＴＡの代わりにキレート剤ＮＯＴＡ、ＡＡＺＴＡおよびＤＡＴＡを用いて実施例１に記載の戦略による合成を利用して、図９に示した前駆体ＮＯＴＡ．ＱＳ．ＰＳＭＡ、ＡＡＺＴＡ．ＱＳ．ＰＳＭＡおよびＤＡＴＡ．ＱＳ．ＰＳＭＡを生成する（図９：標識前駆体ＮＯＴＡ．ＱＳ．ＰＳＭＡ、ＡＡＺＴＡ．ＱＳ．ＰＳＭＡおよびＤＡＴＡ．ＱＳ．ＰＳＭＡ）。
ＤＯＴＡの代わりにキレート剤ＮＯＴＡ、ＡＡＺＴＡおよびＤＡＴＡを用いて実施例１に記載の戦略による合成を利用して、図９に示した前駆体ＮＯＴＡ．ＱＳ．ＰＳＭＡ、ＡＡＺＴＡ．ＱＳ．ＰＳＭＡおよびＤＡＴＡ．ＱＳ．ＰＳＭＡを生成する（図９：標識前駆体ＮＯＴＡ．ＱＳ．ＰＳＭＡ、ＡＡＺＴＡ．ＱＳ．ＰＳＭＡおよびＤＡＴＡ．ＱＳ．ＰＳＭＡ）。
【0043】
実施例３：放射性ハロゲン化物のためのＰＳＭＡ標識前駆体
１８Ｆおよび１３１Ｉなどのハロゲン化物同位体による放射性標識のための、図１０に示したＰＳＭＡ標識前駆体を、図１０の合成スキームにより、わずかに変更した反応を利用して調製した。１８Ｆで標識した対応する放射性トレーサーを図１１に示す（図１０：放射性ハロゲン化物のためのスクアリン酸コンジュゲートＰＳＭＡ標識前駆体；図１１：ｔｅｒｔ－ブチル保護基を分離する前のＰＳＭＡのためのスクアリン酸コンジュゲート１８Ｆ－放射性トレーサー）。
１８Ｆおよび１３１Ｉなどのハロゲン化物同位体による放射性標識のための、図１０に示したＰＳＭＡ標識前駆体を、図１０の合成スキームにより、わずかに変更した反応を利用して調製した。１８Ｆで標識した対応する放射性トレーサーを図１１に示す（図１０：放射性ハロゲン化物のためのスクアリン酸コンジュゲートＰＳＭＡ標識前駆体；図１１：ｔｅｒｔ－ブチル保護基を分離する前のＰＳＭＡのためのスクアリン酸コンジュゲート１８Ｆ－放射性トレーサー）。
【0044】
実施例４：
９９ｍ
ＴｃのためのＰＳＭＡ標識前駆体
実施例１に記載の戦略による合成により、同位体９９ｍＴｃによる放射性標識のための、図１２に示したＰＳＭＡ標識前駆体を調製した（図１２：タイプ「Ｎ３Ｓ」のアミノチオール系のキレート剤を含む、９９ｍＴｃのためのスクアリン酸コンジュゲートＰＳＭＡ標識前駆体）。
実施例１に記載の戦略による合成により、同位体９９ｍＴｃによる放射性標識のための、図１２に示したＰＳＭＡ標識前駆体を調製した（図１２：タイプ「Ｎ３Ｓ」のアミノチオール系のキレート剤を含む、９９ｍＴｃのためのスクアリン酸コンジュゲートＰＳＭＡ標識前駆体）。
【0045】
実施例５：ＦＡＰ標識前駆体の合成戦略
（図１３：ＦＡＰ標識前駆体の合成戦略）
図１４は、図１３に示した合成戦略により調製される２つのＦＡＰ標識前駆体を示す（図１４：スクアリン酸カップリングを有するＦＡＰ標識前駆体）。
（図１３：ＦＡＰ標識前駆体の合成戦略）
図１４は、図１３に示した合成戦略により調製される２つのＦＡＰ標識前駆体を示す（図１４：スクアリン酸カップリングを有するＦＡＰ標識前駆体）。
【0046】
実施例６：錯体化ヘルパーとしてのＱＳ
臨床使用のためには、低温で効率的に錯体化を起こすことが非常に重要である。スクアリン酸は遊離金属を錯体化するので、キレート剤中心を非特異的な配位から保護することができる。この効果は、様々な温度でのＴＲＡＰ．ＱＳの放射性標識において観察され得る。ＴＲＡＰは、室温で定量的に錯体化する。対照的に、同じ条件下でＴＲＡＰ．ＱＳを使用して測定されたＲＣＹ値はわずか５０％であった。温度を上げると、ＴＲＡＰ．ＱＳの標識収率は定量値まで増加する。これは、スクアリン酸が錯体化に与える影響を示している。図１５に示されるこの効果により、ＡＡＺＴＡ．ＱＳキレート剤を使用して、ジルコニウムなどの配位数の高い金属を安定して錯体化することができる（図１５：ＡＡＺＴＡ．ＱＳによる配位）。
臨床使用のためには、低温で効率的に錯体化を起こすことが非常に重要である。スクアリン酸は遊離金属を錯体化するので、キレート剤中心を非特異的な配位から保護することができる。この効果は、様々な温度でのＴＲＡＰ．ＱＳの放射性標識において観察され得る。ＴＲＡＰは、室温で定量的に錯体化する。対照的に、同じ条件下でＴＲＡＰ．ＱＳを使用して測定されたＲＣＹ値はわずか５０％であった。温度を上げると、ＴＲＡＰ．ＱＳの標識収率は定量値まで増加する。これは、スクアリン酸が錯体化に与える影響を示している。図１５に示されるこの効果により、ＡＡＺＴＡ．ＱＳキレート剤を使用して、ジルコニウムなどの配位数の高い金属を安定して錯体化することができる（図１５：ＡＡＺＴＡ．ＱＳによる配位）。
【0047】
実施例７：２つのＫｕＥおよびＦＡＰＩターゲティングベクターをそれぞれ含む二量体標識前駆体
（図１６：二量体標識前駆体）
（ｉ）２つのアミン側基を含むＤＯ２Ａ単位の合成：
（図１７：２つのアミン基を含むＤＯＡ２の合成）
（ｉｉ）ＫｕＥ－ＱＳモチーフの合成：
（図１８：ＫｕＥ－ＱＳの合成）
（ｉｉｉ）ＦＡＰＩ－ＱＳの合成、４，４－ジフルオロプロリン－キノリン－４－カルボン酸モチーフとＱＳとのカップリング：
（図１９：ＦＡＰＩ－ＱＳの合成）
（ｉｖ）ＤＯ２Ａ単位と、ＫｕＥ－ＱＳおよびＡＰＩ－ＱＳそれぞれＦとのカップリング：
（図２０：二量体の合成）
（図１６：二量体標識前駆体）
（ｉ）２つのアミン側基を含むＤＯ２Ａ単位の合成：
（図１７：２つのアミン基を含むＤＯＡ２の合成）
（ｉｉ）ＫｕＥ－ＱＳモチーフの合成：
（図１８：ＫｕＥ－ＱＳの合成）
（ｉｉｉ）ＦＡＰＩ－ＱＳの合成、４，４－ジフルオロプロリン－キノリン－４－カルボン酸モチーフとＱＳとのカップリング：
（図１９：ＦＡＰＩ－ＱＳの合成）
（ｉｖ）ＤＯ２Ａ単位と、ＫｕＥ－ＱＳおよびＡＰＩ－ＱＳそれぞれＦとのカップリング：
（図２０：二量体の合成）
【0048】
実施例８：
６８
Ｇａ－ＤＯＴＡ．ＯＳ．ＰＳＭＡの前臨床試験
ＰＥＴを使用して、タイプ６８Ｇａ－ＤＯＴＡ．ＱＳ．ＰＳＭＡ、６８Ｇａ－ＰＳＭＡ－１１、および６８Ｇａ－ＰＳＭＡ－６１７の放射性トレーサーを使用した前臨床比較試験を、右後肢にＬＮＣａＰ腫瘍を有するＮＭＲＩｎｕ／ｎｕヌードマウスで実施した。図２１は、本発明によるトレーサー６８Ｇａ－ＤＯＴＡ．ＱＳ．ＰＳＭＡの注射から６０分後のＰＥＴ画像を示し、部分画像（Ａ）および（Ｂ）は、ブロックされていない腫瘍マウスおよび同時注射された２－ＰＭＰＡによってブロックされた腫瘍マウスそれぞれのＰＥＴ画像を示す。
ＰＥＴを使用して、タイプ６８Ｇａ－ＤＯＴＡ．ＱＳ．ＰＳＭＡ、６８Ｇａ－ＰＳＭＡ－１１、および６８Ｇａ－ＰＳＭＡ－６１７の放射性トレーサーを使用した前臨床比較試験を、右後肢にＬＮＣａＰ腫瘍を有するＮＭＲＩｎｕ／ｎｕヌードマウスで実施した。図２１は、本発明によるトレーサー６８Ｇａ－ＤＯＴＡ．ＱＳ．ＰＳＭＡの注射から６０分後のＰＥＴ画像を示し、部分画像（Ａ）および（Ｂ）は、ブロックされていない腫瘍マウスおよび同時注射された２－ＰＭＰＡによってブロックされた腫瘍マウスそれぞれのＰＥＴ画像を示す。
【0049】
【表1】
【0050】
図２２に示したＰＥＴ画像から、トレーサーが腫瘍内に非常に蓄積していることが分かる。ＰＥＴデータから、６８Ｇａ－ＤＯＴＡ．ＱＳ．ＰＳＭＡの腫瘍における標準化取込値（ＳＵＶ）は０．７３であると求められた。臓器の摘出および重量と活性の測定によって確認された生物学的分布データは、６８Ｇａ－ＰＳＭＡ－１１および６８Ｇａ－ＰＳＭＡ－６１７と比べて、６８Ｇａ－ＤＯＴＡ．ＱＳ．ＰＳＭＡの腫瘍活性がわずかに低いか、または同等であることを示している。対照的に、腎臓におけるオフターゲット活性は、６８Ｇａ－ＰＳＭＡ－１１の場合よりも大幅に低い。
【0051】
他の既知の放射性トレーサーと比較して、６８Ｇａ－ＤＯＴＡ．ＱＳ．ＰＳＭＡのオフターゲット濃縮は、腎臓および肝臓において大幅に低減される。６８Ｇａ－ＤＯＴＡ．ＱＳ．ＰＳＭＡは、腫瘍組織に対して高い親和性を有し、ＰＣａ原発腫瘍および特に骨盤領域におけるＰＣａ罹患リンパ節のＰＥＴ画像診断のコントラストおよび信号対雑音比（Ｓ／Ｎ比）を改善する。腎臓および隣接する臓器の放射線曝露も低減され、これはセラノスティック治療に大きな利点をもたらす。
【0052】
６４ＣｕＴＲＡＰ．ＱＳ．ＰＳＭＡおよび６８Ｇａ－ＮＯＴＡＧＡ．ＱＳ．ＰＳＭＡを用いた類似の研究でも、同等の結果が得られた。さらに、ＤＯＴＡ．ＱＳ．ＰＳＭＡを、１７７Ｌｕおよび２５Ａｃで標識した。これらのトレーサーの放射線学的および生理学的安定性に関する最初の結果は、セラノスティクスへのそれらの適性を示している。
【0053】
ＰＳＭＡの芳香族結合ポケットがＰＳＭＡ阻害剤の親和性に影響するため、ＰＳＭＡトレーサーの脂溶性はある程度重要視される。研究によると、脂溶性の増加が、腫瘍組織におけるトレーサーの取り込みまたはエンドサイトーシスをも促進することが示されている。
【0054】
したがって、本発明によるトレーサーＴＲＡＰ．ＱＳ．ＰＳＭＡおよびＤＯＴＡ．ＱＳ．ＰＳＭＡの脂溶性を、ＤｏｎｏｖａｎおよびＰｅｓｃａｔｏｒｅ（Ｓ．Ｆ．Ｄｏｎｏｖａｎ，Ｍ．Ｃ．Ｐｅｓｃａｔｏｒｅ，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ａ ２００２，９５２，４７－６１）によるＨＰＬＣ法によって求めた．この目的のために、ＴＲＡＰ．ＱＳ．ＰＳＭＡ、ＤＯＴＡ．ＱＳ．ＰＳＭＡ、および既知の脂溶性を有するいくつかの較正標準の保持時間を、ｐＨ７のメタノール／水グラジエントを用いてＯＤＰ－ＨＰＬＣカラムで測定した。保持時間の線形回帰によって求めたＴＲＡＰ．ＱＳ．ＰＳＭＡおよびＤＯＴＡ．ＱＳ．ＰＳＭＡのｌｏｇＤ値を、ＰＳＭＡ－１１およびＰＳＭＡ－６１７に関する文献値とともに表２に示す。
【0055】
ＤＯＴＡ．ＱＳ．ＰＳＭＡはＯＤＰ－ＨＰＬＣカラムに保持されないため、ｌｏｇＤは最大値のみを示す。ＴＲＡＰ．ＱＳ．ＰＳＭＡ、ＰＳＭＡ－１１およびＰＳＭＡ－６１７は、同等の脂溶性を有する。驚くべきことに、腎臓におけるＴＲＡＰ．ＱＳ．ＰＳＭＡの取り込みは、ＰＳＭＡ－１１およびＰＳＭＡ－６１７と比較して大幅に低減される。この観察結果は、それぞれのｌｏｇＤ値のわずかな差異では説明できない。明らかに、親和性およびエンドサイトーシスは、脂溶性の影響を受けるだけでなく、酵素結合ポケットにおけるπ－πスタッキングなどの他の相互作用にも役割を果たしている。スクアリン酸は、フェニルに比べてサイズが小さいため、有利のようである。対照的に、ＤＯＴＡ．ＱＳ．ＰＳＭＡは、ＰＳＭＡ－６１７と同等の腎臓における取り込みに関連して、かなり高い脂溶性を示す。
【0056】
【表2】
【0057】
さらに、ＰＥＴを使用して、ＬＮＣａｐ腫瘍を有するＮＭＲＩｎｕ／ｎｕヌードマウスでタイプ［６８Ｇａ］Ｇａ－ＤＯＴＡ．ＱＳ．ＰＳＭＡ、［６８Ｇａ］Ｇａ－ＰＳＭＡ－１１、および［６８Ｇａ］Ｇａ－ＰＳＭＡ－６１７の放射性トレーサーによる前臨床エクスビボ試験を実施した。図２３は、対応する化合物の臓器分布を示す。得られた結果は、インビボ試験で得られた結果を明示している。臓器の摘出および重量と活性の測定によって求められた生物学的分布データは、［６８Ｇａ］Ｇａ－ＤＯＴＡ．ＱＳ．ＰＳＭＡが、［６８Ｇａ］Ｇａ－ＰＳＭＡ－１１および［６８Ｇａ］Ｇａ－ＰＳＭＡ－６１７と比べてわずかに低いか、または同じ腫瘍活性を有することを示している。対照的に、腎臓でのオフターゲット活性は、［６８Ｇａ］Ｇａ－ＰＳＭＡ－１１よりも大幅に低い。
【0058】
実施例９：ＦＰＰＳトレーサー
アレンドロネート、パミドロネートおよびゾレドロネート（それぞれ、構造式［３９］、［４０］および［４１］）などのビスホスホネートは、ファルネシルピロリン酸シンターゼ（ＦＰＰＳ）を阻害し、骨転移でのアポトーシスを誘導する。
アレンドロネート、パミドロネートおよびゾレドロネート（それぞれ、構造式［３９］、［４０］および［４１］）などのビスホスホネートは、ファルネシルピロリン酸シンターゼ（ＦＰＰＳ）を阻害し、骨転移でのアポトーシスを誘導する。
【0059】
骨転移を標識するために、キレート剤であるＮＯＴＡおよびターゲティングベクターであるパミンドロネート（pamindronate）（構造式［４０］）を有するスクアリン酸カップリングトレーサーＮＯＴＡ．ＱＳ．ＰＡＭを、実施例１に記載の戦略に従って合成した。図２４は、ＮＯＤＡＧＡキレート剤を参照した合成スキームを示す（図２４：ＮＯＤＡＧＡ．ＱＳ．ＰＡＭの合成）。
【0060】
本発明によるトレーサーＮＯＴＡ．ＱＳ．ＰＡＭおよび臨床的に確立された参照トレーサーＤＯＴＡＺｏｌを、６８Ｇａで標識し、若くて健康なＷｉｓｔａｒラットに注射し、注射後５分、６０分および１２０分の間隔でＰＥＴスキャンを記録した。
【0061】
図２５は、注射から１２０分後のトレーサー６８Ｇａ－ＮＯＴＡ．ＱＳ．ＰＡＭおよび６８Ｇａ－ＤＯＴＡＺｏｌの、対応するＰＥＴ画像を示す。いずれのトレーサーも、リモデリング率が上昇している骨領域、特に、若いラットではなお成長過程にある骨端部に特異的な取り込みを示す。骨格に加えて、膀胱でも活性の上昇がみられ、腎排泄が優先的に行われることを示す。対照的に、軟組織内での保持量は、きわめて低い。
【0062】
６８Ｇａ－ＤＯＴＡＺｏｌと比較して、６８Ｇａ－ＮＯＴＡ．ＱＳ．ＰＡＭの腎排泄は、わずかに減少する。この観察結果は、ＰＳＭＡトレーサーの腎排泄と一致している。これは、遊離した非特異的に結合したトレーサーの腎排泄の促進に関連して、標的組織内での蓄積量が増加した結果をしめす。薬理学的動態に関して、本発明のスクアリン酸カップリングトレーサーは、既知のトレーサーよりも優れている。
【0063】
図２６は、注射後５分および６０分の間隔での異なる臓器における６８Ｇａ－ＮＯＴＡ．ＱＳ．ＰＡＭおよび６８Ｇａ－ＤＯＴＡＺｏｌの取込値（ＳＵＶ）を棒グラフの形式で示す。活性の臓器分布は、両トレーサーが骨への取り込みと保持が高く、それにより、６８Ｇａ－ＮＯＴＡ．ＱＳ．ＰＡＭがわずかに高い大腿骨ＳＵＶ（ＳＵＶ大腿骨：６８Ｇａ－ＤＯＴＡＺｏｌ＝３．７±０．４；６８Ｇａ－ＮＯＴＡ．ＱＳ．ＰＡＭ＝４．５±０．２）を有することを示す。いずれのトレーサーも、腎排泄および残りの組織での保持が低いことを特徴とする。
【0064】
実施例１０：ＱＳ．ＰＳＭＡ
ＱＳの活性を解明するために、ＤＯＴＡ．ＱＳ．ＰＳＭＡの場合と同様の試験を、ＮＯＤＡＧＡ．ＱＳ．ＰＳＭＡを用いて実施した。図２７および２８は、それぞれ放射性ＤＣ（図２７）および放射性ＨＰＬＣ（図２８）によって測定された、６８Ｇａを有する化合物の放射性標識を示す。９５％を超える収率が達成される。
ＱＳの活性を解明するために、ＤＯＴＡ．ＱＳ．ＰＳＭＡの場合と同様の試験を、ＮＯＤＡＧＡ．ＱＳ．ＰＳＭＡを用いて実施した。図２７および２８は、それぞれ放射性ＤＣ（図２７）および放射性ＨＰＬＣ（図２８）によって測定された、６８Ｇａを有する化合物の放射性標識を示す。９５％を超える収率が達成される。
【0065】
対応する安定性試験を、ヒト血清およびＰＢＳ緩衝液中で実施した。これらの化合物は、ＰＢＳおよびＨＳ中で２時間後に９５％を超える安定性を示す。図２９は、ＨＰＬＣで測定した安定性を示す。
【0066】
さらに、３つの化合物ＤＯＴＡＧＡ．ＱＳ．ＰＳＭＡ、ＮＯＤＡＧＡ．ＱＳ．ＰＳＭＡ、およびＴＲＡＰ．ＱＳ．ＰＳＭＡを、インビボおよびエクスビボで調査した。図３０は、それぞれ６８Ｇａで標識した３つの化合物のエクスビボでの結果を示す。図３０から、３つの化合物がすべて腫瘍組織に蓄積し、ＮＯＤＡＧＡ．ＱＳ．ＰＳＭＡは腎臓での蓄積量が少ないことが分かる。
【0067】
実施例１１：ＴＲＡＰ．ＱＳ．ＰＳＭＡ
図３１ａ～ｂ、３２～３６は、放射性トレーサー［６８Ｇａ］Ｇａ－ＴＲＡＰ．ＱＳ．ＰＳＭＡの放射性標識、安定性およびインビボ調査のための合成ならびに測定結果を示す。これらの結果は、実施例８および１０の結果と同等である。インビボ研究を、６８Ｇａおよび６４Ｃｕを用いて実施した。画像から、実施例８および１０と比較して、いずれの放射性トレーサーについても腎臓での蓄積が増加していることが分かる。これは、長鎖リンカーによって引き起こされる実施例１１の放射性トレーサーの脂溶性の差異に起因する。エクスビボでの比較は、［６８Ｇａ］Ｇａ－ＰＳＭＡ－１１と比べて、腫瘍組織での蓄積が増加し、腎臓内で著しく減少していることを示す。
図３１ａ～ｂ、３２～３６は、放射性トレーサー［６８Ｇａ］Ｇａ－ＴＲＡＰ．ＱＳ．ＰＳＭＡの放射性標識、安定性およびインビボ調査のための合成ならびに測定結果を示す。これらの結果は、実施例８および１０の結果と同等である。インビボ研究を、６８Ｇａおよび６４Ｃｕを用いて実施した。画像から、実施例８および１０と比較して、いずれの放射性トレーサーについても腎臓での蓄積が増加していることが分かる。これは、長鎖リンカーによって引き起こされる実施例１１の放射性トレーサーの脂溶性の差異に起因する。エクスビボでの比較は、［６８Ｇａ］Ｇａ－ＰＳＭＡ－１１と比べて、腫瘍組織での蓄積が増加し、腎臓内で著しく減少していることを示す。
【0068】
実施例１２：［
６８
Ｇａ］Ｇａ－ＤＡＴＡ ＯＳ．ＰＳＭＡ
本発明によるさらなる化合物は、ＤＡＴＡ．ＱＳ．ＰＳＭＡタイプの化合物であり、それらの構造は、列挙した他の化合物に対応し、より単純かつより穏やかな標識を可能にするＤＡＴＡキレート剤を有する。図３７に示す合成では、約７０％の収率が達成される。６８Ｇａによる放射性標識の場合、９５％を超える収率が達成される（図３８）。図３９から分かるように、これらの化合物は、ヒト血清（ＨＳ）およびリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）のいずれにおいても高い安定性を示す。ＬＮＣａｐ細胞を用いた化合物のインビトロ研究では、５１．５ｎＭのＩＣ５０値が得られ、この値は、ＰＳＭＡ－１１およびＰＳＭＡ－６１７に匹敵する（表３）。
本発明によるさらなる化合物は、ＤＡＴＡ．ＱＳ．ＰＳＭＡタイプの化合物であり、それらの構造は、列挙した他の化合物に対応し、より単純かつより穏やかな標識を可能にするＤＡＴＡキレート剤を有する。図３７に示す合成では、約７０％の収率が達成される。６８Ｇａによる放射性標識の場合、９５％を超える収率が達成される（図３８）。図３９から分かるように、これらの化合物は、ヒト血清（ＨＳ）およびリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）のいずれにおいても高い安定性を示す。ＬＮＣａｐ細胞を用いた化合物のインビトロ研究では、５１．５ｎＭのＩＣ５０値が得られ、この値は、ＰＳＭＡ－１１およびＰＳＭＡ－６１７に匹敵する（表３）。
【0069】
さらに、タイプＤＡＴＡ．ＱＳ．ＰＳＭＡの化合物を、同じ動物モデルにおいて、ＰＳＭＡ－１１とインビボで比較した。ＭＩＰ画像（図４０）は、腫瘍内に［６８Ｇａ］Ｇａ－ＤＡＴＡ．ＱＳ．ＰＳＭＡが大量に蓄積していることを明確に示している。図４０に示された時間／活性曲線から、［６８Ｇａ］Ｇａ－ＤＡＴＡ．ＱＳ．ＰＳＭＡでは、［６８Ｇａ］－ＰＳＭＡ－１１に比べて、最初の１時間で腎臓からの排泄が著しく速く起こることを示している。腫瘍組織での蓄積は同等である。
【0070】
【表3】
【0071】
エクスビボ調査の結果（図４１～４３）は、インビボでの観察結果と一致している。表４から分かるように、腫瘍内において６８Ｇａで標識された２つの化合物の％ＩＤ／ｇ値は同等である一方、［６８Ｇａ］Ｇａ－ＤＡＴＡ．ＱＳ．ＰＳＭＡに対しては、腎臓および唾液腺での蓄積はかなり減少している。唾液腺は高線量に曝露され、前立腺癌の放射性医薬品治療のための既知の方法ではそれらの機能がかなり損なわれるので、唾液腺での蓄積が少ないことは非常に有利である。２－ＰＭＰＡを用いたブロッキング研究は、本発明の化合物がＰＳＭＡに対する特異性を増加することも示している。
【0072】
【表4】
【0073】
実施例１３：［
４４
Ｓｃ］Ｓｃ－ＡＡＺＴＡ．ＱＳ．ＰＳＭＡ
ＤＡＴＡと同様に、ＡＡＺＴＡキレート剤は、穏やかな条件下で４４Ｓｃおよび６８Ｇａなどの放射性核種で標識することもできる。本実施例では、放射性同位体４４Ｓｃを使用し、放射性トレーサー［４４Ｓｃ］Ｓｃ－ＡＡＺＴＡ．ＱＳ．ＰＳＭＡの特性を調査する。図４４に示した合成を高収率で容易に実施した。図４５に示すように、放射性標識に関しても高収率で得られる。［４４Ｓｃ］Ｓｃ－ＡＡＺＴＡ．ＱＳ．ＰＳＭＡの安定性は、２４時間で９５％を超える（図４６）。
ＤＡＴＡと同様に、ＡＡＺＴＡキレート剤は、穏やかな条件下で４４Ｓｃおよび６８Ｇａなどの放射性核種で標識することもできる。本実施例では、放射性同位体４４Ｓｃを使用し、放射性トレーサー［４４Ｓｃ］Ｓｃ－ＡＡＺＴＡ．ＱＳ．ＰＳＭＡの特性を調査する。図４４に示した合成を高収率で容易に実施した。図４５に示すように、放射性標識に関しても高収率で得られる。［４４Ｓｃ］Ｓｃ－ＡＡＺＴＡ．ＱＳ．ＰＳＭＡの安定性は、２４時間で９５％を超える（図４６）。
【0074】
放射性トレーサー［４４Ｓｃ］Ｓｃ－ＡＡＺＴＡ．ＱＳ．ＰＳＭＡを、それぞれがＬＮＣａｐ腫瘍を有する３匹のマウスにおいてインビボでさらに検査した。さらに、ブロッキング試験を、これらのマウスのうちの１匹に対して実施した。表５および図４７に示したエクスビボの結果は、４４Ｓｃで標識したＡＡＺＴＡ誘導体も腫瘍組織に大量に蓄積されていることを示す。さらに、腫瘍における活性の大部分は、２－ＰＭＰＡでブロックすることができる。同じことが腎臓にも当てはまる。これらの結果は、対応するインビボ研究と一致している。図４８および４９は、ブロッキングを行わずに注射してから１時間後、および２－ＰＭＰＡの同時注射によりブロッキングを行って注射してから４０分後（２０分の静止記録）の腫瘍活性を示している。
【0075】
【表5】
【0076】
実施例１４：
１８
Ｆ標識のための化合物
１８Ｆを用いたＰＥＴ診断のために、様々な標識前駆体を合成し、ＬＮＣａｐ細胞においてインビトロで検査した。検査した化合物のいくつかについては、ＰＳＭＡ－１１およびＰＳＭＡ－６１７に対応する低いＩＣ５０値が観察された。３つのそのような化合物およびそれらのＩＣ５０値を図５０に示す（図５０：１８Ｆ放射性トレーサーのための化合物）。
１８Ｆを用いたＰＥＴ診断のために、様々な標識前駆体を合成し、ＬＮＣａｐ細胞においてインビトロで検査した。検査した化合物のいくつかについては、ＰＳＭＡ－１１およびＰＳＭＡ－６１７に対応する低いＩＣ５０値が観察された。３つのそのような化合物およびそれらのＩＣ５０値を図５０に示す（図５０：１８Ｆ放射性トレーサーのための化合物）。
【0077】
実施例１５：ＤＯＴＡ．ＦＡＰｉおよびＤＡＴＡ．ＦＡＰｉ
図５１に示したＤＯＴＡ．ＱＳ．ＦＡＰｉの合成を、実施例６と同様に実施する。この合成には、以下の工程が含まれる：（ａ）パラホルムアルデヒド、ＭｅＯＨ、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ Ａ２１；（ｂ）Ｐｄ／Ｃ、ＣＨ３ＣＯＯＨ、ａｂｓ．ＥｔＯＨ、Ｋ２ＣＯ３；（ｃ）ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル、ＭｅＣＮ、Ｋ２ＣＯ３；（ｄ）ホルマリン（３７重量％）、ＣＨ３ＣＯＯＨ、ＮａＢＨ４、ＭｅＣＮ；（ｅ）１Ｍ ＬｉＯＨ、１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２：１）；（ｆ）Ｎ－ｂｏｃ－エチレンジアミン、ＨＡＴＵ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＭｅＣＮ；（ｇ）（ｉ）ＤＣＭ中の８０％のＴＦＡ、（ｉｉ）３，４－ジエトキシシクロブト－３－エン－１，２－ジオン、リン酸緩衝液（ｐＨ７）、１Ｍ ＮａＯＨ；（ｈ）３、リン酸緩衝液（ｐＨ９）、１Ｍ ＮａＯＨ（図５１：ＤＡＴＡ．ＱＳ．ＦＡＰｉの合成）。
図５１に示したＤＯＴＡ．ＱＳ．ＦＡＰｉの合成を、実施例６と同様に実施する。この合成には、以下の工程が含まれる：（ａ）パラホルムアルデヒド、ＭｅＯＨ、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ Ａ２１；（ｂ）Ｐｄ／Ｃ、ＣＨ３ＣＯＯＨ、ａｂｓ．ＥｔＯＨ、Ｋ２ＣＯ３；（ｃ）ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル、ＭｅＣＮ、Ｋ２ＣＯ３；（ｄ）ホルマリン（３７重量％）、ＣＨ３ＣＯＯＨ、ＮａＢＨ４、ＭｅＣＮ；（ｅ）１Ｍ ＬｉＯＨ、１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２：１）；（ｆ）Ｎ－ｂｏｃ－エチレンジアミン、ＨＡＴＵ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＭｅＣＮ；（ｇ）（ｉ）ＤＣＭ中の８０％のＴＦＡ、（ｉｉ）３，４－ジエトキシシクロブト－３－エン－１，２－ジオン、リン酸緩衝液（ｐＨ７）、１Ｍ ＮａＯＨ；（ｈ）３、リン酸緩衝液（ｐＨ９）、１Ｍ ＮａＯＨ（図５１：ＤＡＴＡ．ＱＳ．ＦＡＰｉの合成）。
【0078】
６８Ｇａによる標識は、迅速かつ高収率で行われる（図５２および５３）。ヒト血清（ＨＳ）およびＮａＣｌ溶液における安定性は、２時間で９８％を超える（表６）。
【0079】
【表6】
【0080】
ＦＡＰのＩＣ５０値を、Ｚ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－７－アミノ－４－メチルクマリン（ＡＭＣ）を使用して測定した。Ｎ－サクシニル－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－ＡＭＣを使用して、ＰＲＥＰのＩＣ５０値を求めた。選択性指数は、文献値と同等である（Ｊａｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２０１４，７，３０５３）。測定値を表７に示す。
【0081】
【表7】
【0082】
結腸癌（ＨＴ２９）を有するマウスにおける［６８Ｇａ］Ｇａ－ＤＯＴＡ．ＱＳ．ＦＡＰｉを用いたインビボおよびエクスビボ検査は、腫瘍組織内での濃度が高いことを示している（図５４および５５）。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6-1】
【図6-2】
【図6-3】
【図7】
【図8】
【図9-1】
【図9-2】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25(A)】
【図25(B)】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31a】
【図31b】
【図32】
【図33】
【図34】
【図35】
【図36】
【図37a】
【図37b】
【図38】
【図39】
【図40】
【図41】
【図42】
【図43】
【図44】
【図45】
【図46】
【図47】
【図48】
【図49】
【図50】
【図51】
【図52】
【図53】
【図54】
【図55】