特許 7653184 ６‐（２‐（２Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）エチル）‐６‐フルオロデカヒドロイソキノリン‐３‐カルボキシル酸及びそのエステル誘導体の医薬組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2025-03-19

(45)【発行日】2025-03-28

(54)【発明の名称】６‐（２‐（２Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）エチル）‐６‐フルオロデカヒドロイソキノリン‐３‐カルボキシル酸及びそのエステル誘導体の医薬組成物

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/06 20060101AFI20250321BHJP

   A61P 25/08 20060101ALI20250321BHJP

   A61P 25/10 20060101ALI20250321BHJP

   A61P 25/12 20060101ALI20250321BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20250321BHJP

   A61P 29/02 20060101ALI20250321BHJP

   A61K 31/4725 20060101ALI20250321BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20250321BHJP

   A61K 47/54 20170101ALI20250321BHJP

【ＦＩ】

C07D401/06 CSP

A61P25/08

A61P25/10

A61P25/12

A61P25/04

A61P29/02

A61K31/4725

A61P43/00 123

A61K47/54

【請求項の数】 20

(21)【出願番号】P 2023524496

(86)(22)【出願日】2021-07-02

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2023-08-02

(86)【国際出願番号】 US2021040339

(87)【国際公開番号】W WO2022006537

(87)【国際公開日】2022-01-06

【審査請求日】2024-06-26

(31)【優先権主張番号】63/047,359

(32)【優先日】2020-07-02

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】523000961

【氏名又は名称】シー ファーマシューティカルズ エルエルシー

【氏名又は名称原語表記】ＳＥＡ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＬＬＣ

(74)【代理人】

【識別番号】100139594

【弁理士】

【氏名又は名称】山口 健次郎

(72)【発明者】

【氏名】ピアソン，ジェームス フィリップ

(72)【発明者】

【氏名】マルティネス，エドゥアルド ジェー．

【審査官】向井 佑

(56)【参考文献】

【文献】特開平６－１９９８０２（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００５－５２９８９２（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開平２－２２３５５１（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉ：

【化1】

（式中、ＲはＨ及び（Ｃ_１‐Ｃ_２０）ヒドロカルビルから選択される）
で表される、化合物。

【請求項2】

式ＩＩ：

【化2】

で表される、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒは、Ｈ、並びにＲが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_１‐Ｃ_２０）ヒドロカルビルから選択される、請求項２に記載の化合物。

【請求項4】

ＲはＨ又はＣ_ｎＨ_ｍであり、かつ前記式中、
ｎは１でありｍは３であるか；
ｎは２でありｍは５であるか；
ｎは３でありｍは３、５、若しくは７であるか；
ｎは４でありｍは５、７、若しくは９であるか；
ｎは５でありｍは７、９、若しくは１１であるか；
ｎは６でありｍは５、７、９、１１、若しくは１３であるか；
ｎは７でありｍは７、９、１１、１３、若しくは１５であるか；
ｎは８でありｍは５、７、９、１１、１３、１５、若しくは１７であるか；
ｎは９でありｍは７、９、１１、１３、１５、１７、若しくは１９であるか；
ｎは１０でありｍは７、９、１１、１３、１５、１７、１９、若しくは２１であるか；
ｎは１１でありｍは９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、若しくは２３であるか；
ｎは１２でありｍは７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、若しくは２５であるか；
ｎは１３でありｍは９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、若しくは２７であるか；
ｎは１４でありｍは９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、若しくは２９であるか；
ｎは１５でありｍは１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、若しくは３１であるか；
ｎは１６でありｍは９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、若しくは３３であるか；
ｎは１７でありｍは１１、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、若しくは３５であるか；
ｎは１８でありｍは１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、若しくは３７であるか；
ｎは１９でありｍは１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、若しくは３９であるか；又は
ｎは２０でありｍは１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、若しくは４１である、
請求項２に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒは、Ｈ、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ‐ブチル、１‐メチルプロピル、１‐メチル‐２‐エチルブチル、２‐エチルブチル、２‐メチルプロピル、ｔｅｒｔ‐ブチル、２‐メチルシクロプロピル、１‐メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル（すなわち、

【化3】

）、ｎ‐ペンチル、１‐メチルブチル、２‐メチルブチル、３‐メチルブチル、１‐エチルプロピル、１，２‐ジメチルプロピル、１，１‐ジメチルプロピル、２，２‐ジメチルプロピル、シクロブチルメチル（すなわち、

【化4】

）、２‐（シクロプロピル）エチル（すなわち、

【化5】

）、シクロペンチル、ｎ‐ヘキシル、１‐メチルペンチル、２‐メチルペンチル、３‐メチルペンチル、４‐メチルペンチル、１，１‐ジメチルブチル、１，２‐ジメチルブチル、１，３‐ジメチルブチル、２，３‐ジメチルブチル、２，２‐ジメチルブチル、３，３‐ジメチルブチル、１，１，２‐トリメチルプロピル、１，２，２‐トリメチルプロピル、３‐（シクロプロピル）プロピル（すなわち、

【化6】

）、２‐（シクロブチル）エチル（すなわち、

【化7】

）、シクロペンチルメチル（すなわち、

【化8】

）、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、２‐シクロヘキシルエチル、ジシクロヘキシルメチル、ｎ‐オクチル、ベンジル、ジフェニルメチル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、ヘキサデカ‐９‐エニル、オクタデシル、オクタデカ‐９‐エニル、オクタデカ‐９，１２‐ジエニル、２‐プロピルペンチル、２‐ブチルヘキシル、２‐ペンチルヘプチル、２‐ヘキシルオクチルから選択される、請求項３に記載の化合物。

【請求項6】

Ｒは、Ｈ、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、２‐メチルブチル、及び２‐エチルブチルから選択される、請求項５に記載の化合物。

【請求項7】

【化9】

【化10】

【化11】

から選択される構造を有する、請求項２に記載の化合物。

【請求項8】

【化12】

から選択される構造を有する、請求項７に記載の化合物。

【請求項9】

【化13】

から選択される構造を有する、請求項８に記載の化合物。

【請求項10】

【化14】

から選択される構造を有する、請求項８に記載の化合物。

【請求項11】

【化15】

から選択される構造を有する、請求項８に記載の化合物。

【請求項12】

【化16】

から選択される構造を有する、請求項８に記載の化合物。

【請求項13】

薬学的に許容可能な担体と、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩とを含む、医薬組成物。

【請求項14】

治療的又は予防的に有効な量の請求項１に記載の化合物を含む、発作性障害の治療用医薬組成物。

【請求項15】

前記発作性障害が癲癇である、請求項１４に記載の医薬組成物。

【請求項16】

前記発作性障害が、癲癇重積状態である、請求項１４に記載の医薬組成物。

【請求項17】

前記発作性障害が、部分起始発作又は一次性の全般性強直間代発作、又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項１４に記載の医薬組成物。

【請求項18】

前記発作性障害が、遺伝性の遺伝子が関わる発作性障害に起因する、請求項１４に記載の医薬組成物。

【請求項19】

前記発作性障害が、脳腫瘍、振盪性脳損傷、又は穿通性脳損傷に起因する、請求項１４に記載の医薬組成物。

【請求項20】

治療的又は予防的に有効な量の請求項１に記載の化合物を含む、疼痛の治療用医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、疼痛及び癲癇の治療に使用するための、６‐（２‐（２Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）エチル）‐６‐フルオロデカヒドロイソキノリン‐３‐カルボキシル酸、及び６‐（２‐（２Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）エチル）‐６‐フルオロデカヒドロイソキノリン‐３‐カルボキシル酸ヒドロカルビルエステル誘導体の、医薬組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

α‐アミノ‐３‐ヒドロキシ‐５‐メチル‐４‐イソオキサゾールプロピオン酸受容体（ＡＭＰＡ受容体、ＡＭＰＡＲ、又はキスカル酸受容体としても知られる）は、中枢神経系（ＣＮＳ）における高速シナプス伝達を仲介するグルタミン酸開閉型イオンチャネルとして知られる、イオンチャネル型膜貫通受容体である。ＡＭＰＡＲは従来、カイニン酸受容体と共に非ＮＭＤＡ型受容体として分類されてきた。

【0003】

グルタミン酸は、中枢神経系における主要な興奮性アミノ酸系伝達物質である。ＡＭＰＡ受容体（ＡＭＰＡＲ）は大きなマルチサブユニット型イオンチャネルであり、４個のＡＭＰＡＲサブユニットタンパク質ＧｌｕＡ１、ＧｌｕＡ２、ＧｌｕＡ３、ＧｌｕＡ４（４つの別個の遺伝子にコードされている）の組み合わせで作られている。ＡＭＰＡＲはニューロンの興奮性シナプスに存在し、速い興奮性神経伝達を担っている。ＡＭＰＡＲはグルタミン酸シグナルを伝達してシナプス後ニューロンを脱分極させる。興奮性ニューロンから放出されたグルタミン酸はシナプスを越えて拡散し、シナプス後ニューロンのＡＭＰＡＲに結合する。ＡＭＰＡＲはニューロンの細胞膜を物理的に貫通しており、外部から細胞内へと主としてナトリウムイオン（のみならずカリウム、及びまれにはカルシウム）の流れを選択的に内向きに透過させるイオン孔又はイオンチャネルを含んでいる。グルタミン酸がない場合ＡＭＰＡＲのイオン孔は閉じており、よってイオンはニューロンに流れ込むことができない。グルタミン酸がＡＭＰＡＲに結合するとＡＭＰＡＲが開き、主としてナトリウムイオンが孔を通過することが可能となってシナプス後ニューロンの細胞膜を横断する結果、脱分極がもたらされる。このようにナトリウムは脱分極電流を流す。ＡＭＰＡＲは、ニューロンのネットワーク、並びに脳及び中枢神経系の生理機能にとって極めて重要である。簡潔に述べると、ＡＭＰＡ受容体は、化学シグナルのグルタミン酸にのみ応答して開く、神経伝達物質開閉型（グルタミン酸開閉型）イオンチャネルである。

【0004】

ＡＭＰＡ受容体は癲癇性発作の発生及び広がりに重要な役割を果たす（Scharfman HE.. “The Neurobiology of Epilepsy”, Curr Neurol Neurosci Rep., (独), 2007, Vol. 7, p.348-354; Rogawski MA., “Revisiting AMPA receptors as an antiepileptic drug target”, Epilepsy Currents, (米), 2011, Vol. 11, p.56-63.）。神経外科医及び神経学者は、ヒト癲癇患者（患者数ｎ＝６）の脳（海馬）の微小透析液から採取した臨床試料において、グルタミン酸レベルが患者の発作前に高まること、さらに発作中にも高まることを観察している（During MJ及びSpencer DD, “Extracellular Hippocampal Glutamate and Spontaneous Seizure in the Conscious Human Brain”, The Lancet., (オランダ), 1993, Vol. 341, No. 8861, p.1607-10）。

【0005】

発作、痙攣及び癲癇の動物モデルを用いた研究における様々なＡＭＰＡＲアンタゴニストによる治療は、ＡＭＰＡＲアンタゴニスト分子の非競合的作用又は競合的メカニズムの有無を問わず、この種の化合物の前臨床における効力を一貫して実証してきた。早期臨床試験において神経学者らは、実験段階の治療用ＡＭＰＡＲアンタゴニストであるタランパネルを用いた治療が癲癇患者の発作の低減を示すことを見出した（Chappell AS, Sander JW, Brodie MJ, Chadwick D, Lledo A, Zhang D, Bjerke J, Kiesler GM, Arroyo S., “A Crossover, Add-On Trial of Talampanel in Patients With Refractory Partial Seizures”, Neurology, (オランダ), 2002, Vol. 58, p.1680-1682）。１０年後には、ＡＭＰＡＲアンタゴニストのペランパネルが、癲癇の治療についてＦＤＡ及びＥＭＥＡが承認する最初のＡＭＰＡＲアンタゴニストとして承認された（French JA, Krauss GL, Steinhoff BJ, Squillacote D, Yang H, Kumar D, Laurenza A., “Evaluation of adjunctive perampanel in patients with refractory partial-onset seizures: Results of randomized global phase III study 305”, Epilepsia, (米), 2013, Vol. 54, p.117-125; 及びKrauss GL, Perucca E, Ben-Menachem E, Kwan P, Shih JJ, Squillacote D, Yang H, Gee M, Zhu J, Laurenza A., “Perampanel, a selective, noncompetitive α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor antagonist, as adjunctive therapy for refractory partial-onset seizures: interim results from phase III, extension study 307”, Epilepsia, (米), 2013, Vol. 54, p.126-134）。

【0006】

カルシウム及び他のカチオン、例えばナトリウム及びカリウムなどについてのＡＭＰＡＲの透過性は、ＧｌｕＡ２サブユニットによって統制される。ＡＭＰＡＲがＧｌｕＡ２サブユニットを欠けば、ナトリウム、カリウム、及びカルシウムについて透過性となるであろう。ＧｌｕＡ２サブユニットが存在すると、ほとんど常時チャネルがカルシウムを通さない状態となる。これは、ＧｌｕＡ２のｍＲＮＡのＱ→Ｒ編集部位の転写後修飾（ＲＮＡ編集）によって決まる。ここで、Ａ→Ｉ（アデノシン→イノシン）編集（二本鎖ＲＮＡ特異的アデノシンデアミナーゼ（Adenosine Deaminase Acting on RNA）２によるもの）により、受容体のイオンチャネルにおいて非荷電アミノ酸のグルタミン（Ｑ）をコードするＧｌｕＡ２ ＲＮＡが、正電荷を有するアルギニン（Ｒ）のコードに変更される。重要な部位に正電荷を有するアミノ酸があると、カルシウムが孔を通って細胞に入ることはエネルギー的に不利となる。ナトリウムは、ＡＭＰＡＲのグルタミン酸開閉型イオンチャネルを透過できる主なイオンである。

【0007】

ＧｌｕＡ２のｍＲＮＡを編集する二本鎖ＲＮＡ特異的アデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡＲ）が機能しないと、その結果生じる変成ＡＭＰＡＲのカルシウム透過性に起因するある種の神経障害がもたらされる。ＡＤＡＲ２を欠く動物は、出生後２１日目までに発作で死亡する。しかしながら癲癇においては、正常な編集ＡＭＰＡＲ受容体が存在し、この受容体はナトリウムに対し透過性を有する。

【0008】

ＡＭＰＡＲアンタゴニストは、癲癇におけるニューロンネットワークのＡＭＰＡＲ媒介性の過剰活性化を低減することができるので、癲癇の治療の潜在的目標物に相当する。総説にはRogawski MA., “Revisiting AMPA receptors as an antiepileptic drug target”, Epilepsy Currents, (米), 2011, Vol. 11, P.56-63がある。

【0009】

米国特許第５，６７０，５１６号明細書は、ある種のデカヒドロイソキノリン誘導体がＡＭＰＡ受容体アンタゴニストであり、ゆえに疼痛、偏頭痛、痙攣、及び癇癪発作を含む様々な神経学的状態の治療に有用であることを開示している。加えて、２００１年１月１１日に公開された国際公開第０１／０２３６７号サーチレポートは、選択的ＧｌｕＲ５アンタゴニストである３Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ‐６‐（（（４‐カルボキシ）フェニル）メチル）‐１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ‐デカヒドロイソキノリン‐３‐カルボキシル酸のジエステル型プロドラッグ形態を開示している。

【0010】

米国特許第７，２４７，６４４号明細書は、モノ酸である（３Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）‐６‐［２‐（１（２）Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）エチル‐１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ‐デカヒドロイソキノリン‐３‐カルボキシル酸のモノエステル体が、モノ酸それ自体の投与で得られる場合と比較して著しく改善されたモノ酸の生物学的利用能をもたらすことを開示している。

【0011】

しかしながら、これら前述の方法の生物学的利用能は、経口適用について検討するには未だ十分に高くはない。

【発明の概要】

【0012】

第１の態様では、本発明は式Ｉ：

【化1】

（式中、
ＲはＨ及び（Ｃ_１‐Ｃ_２０）ヒドロカルビルから選択される）
の化合物に関する。

【0013】

第２の態様では、本発明は式ＩＩ：

【化2】

の化合物に関する。

【0014】

第３の態様では、式ＩＩ（式中、Ｒ＝Ｈ）の化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで（Ｓ）‐α‐アミノ‐３‐ヒドロキシ‐５‐メチル‐４‐イソオキサゾールプロピオン酸（ｓ‐ＡＭＰＡ）誘導性のＡＭＰＡＲのカルシウム透過性を選択的に阻害し、かつｉｎ ｖｉｖｏでは癲癇の動物モデルにおいて発作を防止することが示される。

【0015】

第４の態様では、本発明は、式ＩＩの化合物を医薬品活性成分（Ｒ＝Ｈ）の経口投与可能なプロドラッグ（Ｒ≠Ｈ）として投与することにより癲癇及び／又は疼痛を治療するための方法又は薬剤に関する。

【0016】

第４の態様では、本発明は、薬学的に許容可能な担体及び本明細書中に記載されるような化合物を含んでいる医薬組成物に関する。

【0017】

本発明の上記及びその他の目的、特徴、及び利点は、本発明の様々な態様についての以降の詳細な説明から明白となるであろう。

【図面の簡単な説明】

【0018】

【図1】６‐（２‐（２Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）エチル）‐６‐フルオロデカヒドロイソキノリン‐３‐カルボキシル酸（Ｒ＝Ｈ）である化合物＃１を用いた、スプラーグドーリーラット大脳皮質切片の錐体ニューロンのｉｎ ｖｉｔｒｏ電気生理学研究におけるｓ‐ＡＭＰＡ誘導電流の結果を示す図。

【図2】図２ 化合物＃１を用いた、スプラーグドーリーラット大脳皮質切片の錐体ニューロンのｉｎ ｖｉｔｒｏ電気生理学研究におけるｓ‐ＡＭＰＡ誘導電流の結果を示す図。

【図3】化合物＃１を用いた、スプラーグドーリーラット大脳皮質切片の錐体ニューロンのｉｎ ｖｉｔｒｏ電気生理学研究におけるＮＭＤＡ誘導電流の結果を示す図。

【図4】化合物１又は化合物４によるスプラーグドーリーラットの治療について単回急性投与の薬物動態試験の結果を示す図。血漿試料についてＬＣＭＳで化合物１が測定されている。

【図5】化合物１又は化合物４によるスプラーグドーリーラットの治療について単回急性投与の薬物動態試験の結果を示す図。脳試料についてＬＣＭＳで化合物１が測定されている。

【図6】化合物１又は化合物４によるスプラーグドーリーラットの治療について単回急性投与の薬物動態試験の結果を示す図。脳脊髄液（ＣＳＦ）試料についてＬＣＭＳで化合物１が測定されている。

【図7】スプラーグドーリーラットにおけるｉｎ ｖｉｖｏの１日間治療とした化合物４の急性経口投与についての単回投与用量漸増（ＳＡＤ）試験の結果を示す図。７５分及び３００分の時点で血漿（７Ａ）、ＣＳＦ（７Ｂ）、及び脳（７Ｃ）の試料についてＬＣＭＳで化合物１が測定されている。

【図8】図７のＳＡＤ試験と同じ動物についてのオープンフィールド試験（ＯＦＡ）の結果を示す図。総移動距離（８Ａ）及び探索時立ち上がり時間（８Ｂ）が測定された。

【図9】図８のＯＦＡのさらなる結果を示す図。歩行運動（９Ａ）及び常同運動（９Ｂ）が計数され、静止時間（９Ｃ）が測定された。

【図10】図７のＳＡＤ試験と同じ動物についてのアーウィン（Irwin）の神経学的試験バッテリーの結果を示す図。ケージ内観察（１０Ａ）、自律反応（１０Ｂ）、及び懸垂試験（１０Ｃ）のスコア化、糞塊の計数（１０Ｄ）が行われた。

【図11】１日１回５日間投与の反復投与用量漸増（ＭＡＤ）試験を実施したスプラーグドーリーラットの体重測定の結果を示す図。

【図12】図１１と同じスプラーグドーリーラットについてのＯＦＡの結果を示す図。総移動距離及び探索時立ち上がり時間が測定され、歩行運動及び常同運動が計数された。

【図13】図１１と同じスプラーグドーリーラットについてのアーウィンの神経学的試験バッテリーの結果を示す図。ケージ内観察（１３Ａ）、解剖学的反応（１３Ｂ）、及び懸垂試験（１３Ｃ）がスコア化され、糞塊（１３Ｄ）が計数された（ＭＡＤ試験の３日目に実施）。

【図14】図１３と同じスプラーグドーリーラットについてのアーウィンの神経学的試験バッテリーの結果を示す図（ＭＡＤ試験の５日目に実施）。

【図15】５日間にわたりスプラーグドーリーラットに１日１回経口投与したＭＡＤ試験の結果を示す図。１、３、及び５日目における血漿中の化合物１のレベルがＬＣＭＳにより測定され；化合物１の濃度が時間（１５Ａ）及び用量（１５Ｂ）に対してプロットされている。

【図16】５日目のＣＳＦ中の化合物１のレベルがＬＣＭＳにより測定された、図１５の同じＭＡＤ試験の結果を示す図。

【図17】５日目の脳内の化合物１のレベルが測定された、図１５の同じＭＡＤ試験の結果を示す図。 表１は一部の化合物を示す。 表２は、６‐（２‐（２Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）エチル）‐６‐フルオロデカヒドロイソキノリン‐３‐カルボキシル酸（Ｒ＝Ｈ）を用いた錐体ニューロンのｉｎ ｖｉｔｒｏ電気生理学研究におけるｓ‐ＡＭＰＡとＮＭＤＡとの比較結果を示す。 表３は、６‐（２‐（２Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）エチル）‐６‐フルオロデカヒドロイソキノリン‐３‐カルボキシル酸（Ｒ＝Ｈ）のｉｎ ｖｉｖｏでの効力に関する研究の結果を示す。

【0019】

［詳細な説明］
本開示は概して、６‐（２‐（２Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）エチル）‐６‐フルオロデカヒドロイソキノリン‐３‐カルボキシル酸、及び６‐（２‐（２Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）エチル）‐６‐フルオロデカヒドロイソキノリン‐３‐カルボキシル酸のヒドロカルビルエステル誘導体、並びにこれらの医薬組成物に関し、同様にある種の障害を治療する方法に関する。

【0020】

本明細書全体を通じて、用語及び置換基の定義は保持される。
便宜上、かつ明確にするために、本明細書、実施例及び特許請求の範囲において使用される一定の用語についてここで説明する。

【0021】

用語「ヒドロカルビル」、「脂肪族ヒドロカルビル」、「芳香族ヒドロカルビル」、及び「アルキル」は、本明細書中で使用されるように、かつ下記に記載されるように、定義された基について可能なあらゆる構造的特徴、例えば、直鎖、分枝鎖、環式、多環式、架橋などの特徴を含む。

【0022】

「ヒドロカルビル」（又は「炭化水素」）は、元素成分として水素及び炭素のみから構成される任意の基を指す。

【0023】

ヒドロカルビルの第１の部分集合は「脂肪族ヒドロカルビル」であり、これは芳香族でないヒドロカルビル基を指す。脂肪族ヒドロカルビルは、通常の化学の知識を有する人には容易に理解されるように、芳香族となるようには配置構成されない任意の様々なｓｐ^３‐、ｓｐ^２‐、及びｓｐ混成炭素を含んでいる。脂肪族ヒドロカルビル基は、１以上のアルカン（ｓｐ^３）、アルケン（ｓｐ^２）、アルキン（ｓｐ）、及びアレン（ｓｐ^２及びｓｐ）官能基を包含する。２以上のアルケン、アルキン、及び／又はアレン官能基がヒドロカルビル基において共役している場合もあり、共役が芳香族性をもたらさない限りその基はなおも脂肪族ヒドロカルビル基として定義される。

【0024】

脂肪族ヒドロカルビル基の例には、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、ｔ‐ブチル、ネオペンチル、３‐メチルブチル、３，３‐ジメチルブチル、２‐プロピルペンチル、２‐ブチルヘキシル、２‐ペンチルヘプチル、２‐ヘキシルオクチル、ｎ‐ヘキシル、ｎ‐オクチル、２‐エチルブチル、１‐メチル‐２‐エチルブチル、デシル、ドデシル、テトラデシル、９‐ヘキサデカ‐エン‐イル、９‐オクタデカ‐エン‐イル、９，１２‐オクタデカ‐ジエン‐イル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、２‐シクロヘキシルエチル、ジシクロヘキシルメチル、２‐ブテニル、２‐ブチニル、シクロペンチル、ノルボルニルなどが挙げられる。

【0025】

ヒドロカルビルの第２の部分集合は「芳香族ヒドロカルビル」及び「アリール」であり、これは芳香族であるヒドロカルビル基を指す。芳香族ヒドロカルビル基には、例えばフェニル（Ｃ_６Ｈ_５）、ナフチル（Ｃ_１０Ｈ_７）、アントラセンなど（Ｃ_１４Ｈ_９）が挙げられる。

【0026】

ヒドロカルビルの第３の部分集合は「アルキル」（又はアルカン）であり、これはｓｐ^３混成炭素原子のみから成るヒドロカルビル基を指す。アルキル基は脂肪族ヒドロカルビル基の部分集合でもあるが、ただしｓｐ^２‐及びｓｐ混成炭素原子の存在を排除する完全に飽和したヒドロカルビル基である。脂肪族ヒドロカルビル基について上述された例のうちアルキル基の例としては、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、ｔ‐ブチル、ネオペンチル、３‐メチルブチル、３，３‐ジメチルブチル、２‐プロピルペンチル、２‐ブチルヘキシル、２‐ペンチルヘプチル、２‐ヘキシルオクチル、ｎ‐ヘキシル、ｎ‐オクチル、２‐エチルブチル、１‐メチル‐２‐エチルブチル、デシル、ドデシル、テトラデシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、２‐シクロヘキシルエチル、ジシクロヘキシルメチル、シクロペンチル、ノルボルニルなどが挙げられる。同じく上述された脂肪族ヒドロカルビル基の例でもある、例えば９‐ヘキサデカ‐エン‐イル、９‐オクタデカ‐エン‐イル、９，１２‐オクタデカ‐ジエン‐イル、２‐ブテニル、２‐ブチニルなどは、アルキル基には含まれない。

【0027】

ヒドロカルビル基は、本来はもっぱら脂肪族ヒドロカルビル、芳香族ヒドロカルビル又はアルキルであってよい。別例として、ヒドロカルビルという用語は、上記部分集合の基のうち１以上の組み合わせを、典型的には置換基として、包含する。よって、場合により例えばフェニル基で置換された脂肪族ヒドロカルビルが、用語「ヒドロカルビル」又は「場合によりフェニルで置換された脂肪族ヒドロカルビル」に包含されることが可能である。「場合によりフェニルで置換されたアルキル」は、フェニル基を除き他の全ての炭素原子がｓｐ^３混成軌道をとることを示す。

【0028】

上記に定義されるように、脂肪族ヒドロカルビル、芳香族ヒドロカルビル（すなわちアリール）、及びアルキルは、単独又は組み合わせにおいて、炭素原子数が元のヒドロカルビルの炭素数と同じか又は少ないのであれば、ヒドロカルビルを適切に限定したものである。同様に、アルキルは、炭素原子数が同じか又は少ないのであれば、脂肪族ヒドロカルビルをさらに限定したものである。

【0029】

本明細書中で使用されるように、用語「場合により置換された」は、「非置換であるか又は置換された」と互換的に使用されてよい。用語「置換された」とは、特定の基（group）の中の１以上の水素原子が特定の基（radical）により置き換わることを指す。例えば、置換されたアルキル、アリール、シクロアルキルなどは、各残基の中の１以上のＨ原子が特定の置換基に置き換えられているアルキル、アリール、又はシクロアルキルを指す。

【0030】

上記に示されるように、ヒドロカルビル基、脂肪族ヒドロカルビル基、芳香族ヒドロカルビル基、及びアルキル基についてのＲの定義はさらに、（Ｃ_ｘ‐Ｃ_ｙ）として指定される炭素の数を含み、前記式中のｘは最小の炭素原子数、ｙは最大の炭素原子数である。例えば、「（Ｃ_１‐Ｃ_２０）ヒドロカルビル」は炭素が１～２０個のヒドロカルビル基を示し、「（Ｃ_５‐Ｃ_１４）脂肪族ヒドロカルビル」は炭素が５～１４個の脂肪族ヒドロカルビル基を示す。炭素を含む任意の置換基、例えばフェニルの炭素数は、（Ｃ_ｘ‐Ｃ_ｙ）の指定とは別である。

【0031】

別段の定めがない限り、「炭素環（カルボサイクル）」という用語は、環系であって環原子がすべて炭素であるが任意の酸化状態のものを含むように意図されている。よって（Ｃ_３‐Ｃ_１０）炭素環は、シクロプロパン、ベンゼン及びシクロヘキセンのような系を含む非芳香族系及び芳香族系の両方を指し；（Ｃ_８‐Ｃ_１２）炭素多環は、ノルボルナン、デカリン、インダン及びナフタレンのような系を指す。炭素環は、特に限定されない限り、単環、二環及び多環を指す。

【0032】

本明細書中に記載される化合物は、置換基Ｒの中に二重結合を含んでもよいし、かつさらに他の幾何学的不斉中心を含んでもよく；別段の定めがない限り、化合物がＥ／Ｚ両方の幾何異性体を含むことが意図される。同様に、全ての互変異性型、例えばテトラゾールの互変異性体：

【化3】

も含まれるように意図される。

【0033】

化合物はさらに、置換基Ｒの中に、１以上の不斉中心を含んでもよく、従って絶対立体化学の点で（Ｒ）‐又は（Ｓ）‐として定義することが可能なエナンチオマー、ジアステレオマー、及びその他の立体異性型を生じてもよい。本発明は、全てのそのような生じ得る異性体、並びにそのラセミ体及び光学的に純粋な異性体を含むように意図されている。光学活性の（Ｒ）‐及び（Ｓ）‐異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を使用して調製されてもよいし、従来の技法を使用して分割されてもよい。

【0034】

明確に示すために、デカヒドロイソキノリン環系及びその付加物についての原子の番号付けの慣例を以下に示す：

【化4】

【0035】

本発明の様々な実施形態において、Ｒは、（Ｃ_１‐Ｃ_２０）ヒドロカルビル、（Ｃ_１‐Ｃ_１８）ヒドロカルビル、（Ｃ_１‐Ｃ_１９）ヒドロカルビル、（Ｃ_１‐Ｃ_１８）ヒドロカルビル、（Ｃ_１‐Ｃ_１７）ヒドロカルビル、（Ｃ_１‐Ｃ_１６）ヒドロカルビル、（Ｃ_１‐Ｃ_１５）ヒドロカルビル、（Ｃ_１‐Ｃ_１４）ヒドロカルビル、（Ｃ_１‐Ｃ_１３）ヒドロカルビル、（Ｃ_１‐Ｃ_１２）ヒドロカルビル、（Ｃ_１‐Ｃ_１１）ヒドロカルビル、（Ｃ_１‐Ｃ_１０）ヒドロカルビル、（Ｃ_１‐Ｃ_９）ヒドロカルビル、（Ｃ_１‐Ｃ_８）ヒドロカルビル、（Ｃ_１‐Ｃ_７）ヒドロカルビル、（Ｃ_１‐Ｃ_６）ヒドロカルビル、（Ｃ_１‐Ｃ_５）ヒドロカルビル、（Ｃ_１‐Ｃ_４）ヒドロカルビル、及び（Ｃ_１‐Ｃ_３）ヒドロカルビルから選択される。

【0036】

本発明の様々な実施形態において、Ｒは、（Ｃ_２‐Ｃ_２０）ヒドロカルビル、（Ｃ_２‐Ｃ_１９）ヒドロカルビル、（Ｃ_２‐Ｃ_１８）ヒドロカルビル、（Ｃ_２‐Ｃ_１７）ヒドロカルビル、（Ｃ_２‐Ｃ_１６）ヒドロカルビル、（Ｃ_２‐Ｃ_１５）ヒドロカルビル、（Ｃ_２‐Ｃ_１４）ヒドロカルビル、（Ｃ_２‐Ｃ_１３）ヒドロカルビル、（Ｃ_２‐Ｃ_１２）ヒドロカルビル、（Ｃ_２‐Ｃ_１１）ヒドロカルビル、（Ｃ_２‐Ｃ_１０）ヒドロカルビル、（Ｃ_２‐Ｃ_９）ヒドロカルビル、（Ｃ_２‐Ｃ_８）ヒドロカルビル、（Ｃ_２‐Ｃ_７）ヒドロカルビル、（Ｃ_２‐Ｃ_６）ヒドロカルビル、（Ｃ_２‐Ｃ_５）ヒドロカルビル、（Ｃ_２‐Ｃ_４）ヒドロカルビル、及び（Ｃ_２‐Ｃ_３）ヒドロカルビルから選択される。

【0037】

本発明の様々な実施形態において、Ｒは、（Ｃ_３‐Ｃ_２０）ヒドロカルビル、（Ｃ_３‐Ｃ_１９）ヒドロカルビル、（Ｃ_３‐Ｃ_１８）ヒドロカルビル、（Ｃ_３‐Ｃ_１７）ヒドロカルビル、（Ｃ_３‐Ｃ_１６）ヒドロカルビル、（Ｃ_３‐Ｃ_１５）ヒドロカルビル、（Ｃ_３‐Ｃ_１４）ヒドロカルビル、（Ｃ_３‐Ｃ_１３）ヒドロカルビル、（Ｃ_３‐Ｃ_１２）ヒドロカルビル、（Ｃ_３‐Ｃ_１１）ヒドロカルビル、（Ｃ_３‐Ｃ_１０）ヒドロカルビル、（Ｃ_３‐Ｃ_９）ヒドロカルビル、（Ｃ_３‐Ｃ_８）ヒドロカルビル、（Ｃ_３‐Ｃ_７）ヒドロカルビル、（Ｃ_３‐Ｃ_６）ヒドロカルビル、（Ｃ_３‐Ｃ_５）ヒドロカルビル、及び（Ｃ_３‐Ｃ_４）ヒドロカルビルから選択される。

【0038】

本発明の様々な実施形態において、Ｒは、（Ｃ_４‐Ｃ_２０）ヒドロカルビル、（Ｃ_４‐Ｃ_１９）ヒドロカルビル、（Ｃ_４‐Ｃ_１８）ヒドロカルビル、（Ｃ_４‐Ｃ_１７）ヒドロカルビル、（Ｃ_４‐Ｃ_１６）ヒドロカルビル、（Ｃ_４‐Ｃ_１５）ヒドロカルビル、（Ｃ_４‐Ｃ_１４）ヒドロカルビル、（Ｃ_４‐Ｃ_１３）ヒドロカルビル、（Ｃ_４‐Ｃ_１２）ヒドロカルビル、（Ｃ_４‐Ｃ_１１）ヒドロカルビル、（Ｃ_４‐Ｃ_１０）ヒドロカルビル、（Ｃ_４‐Ｃ_９）ヒドロカルビル、（Ｃ_４‐Ｃ_８）ヒドロカルビル、（Ｃ_４‐Ｃ_７）ヒドロカルビル、（Ｃ_４‐Ｃ_６）ヒドロカルビル、及び（Ｃ_４‐Ｃ_５）ヒドロカルビルから選択される。

【0039】

本発明の様々な実施形態において、Ｒは、（Ｃ_５‐Ｃ_２０）ヒドロカルビル、（Ｃ_５‐Ｃ_１９）ヒドロカルビル、（Ｃ_５‐Ｃ_１８）ヒドロカルビル、（Ｃ_５‐Ｃ_１７）ヒドロカルビル、（Ｃ_５‐Ｃ_１６）ヒドロカルビル、（Ｃ_５‐Ｃ_１５）ヒドロカルビル、（Ｃ_５‐Ｃ_１４）ヒドロカルビル、（Ｃ_５‐Ｃ_１３）ヒドロカルビル、（Ｃ_５‐Ｃ_１２）ヒドロカルビル、（Ｃ_５‐Ｃ_１１）ヒドロカルビル、（Ｃ_５‐Ｃ_１０）ヒドロカルビル、（Ｃ_５‐Ｃ_９）ヒドロカルビル、（Ｃ_５‐Ｃ_８）ヒドロカルビル、（Ｃ_５‐Ｃ_７）ヒドロカルビル、及び（Ｃ_５‐Ｃ_６）ヒドロカルビルから選択される。

【0040】

本発明の様々な実施形態において、Ｒは、（Ｃ_６‐Ｃ_２０）ヒドロカルビル、（Ｃ_６‐Ｃ_１９）ヒドロカルビル、（Ｃ_６‐Ｃ_１８）ヒドロカルビル、（Ｃ_６‐Ｃ_１７）ヒドロカルビル、（Ｃ_６‐Ｃ_１６）ヒドロカルビル、（Ｃ_６‐Ｃ_１５）ヒドロカルビル、（Ｃ_６‐Ｃ_１４）ヒドロカルビル、（Ｃ_６‐Ｃ_１３）ヒドロカルビル、（Ｃ_６‐Ｃ_１２）ヒドロカルビル、（Ｃ_６‐Ｃ_１１）ヒドロカルビル、（Ｃ_６‐Ｃ_１０）ヒドロカルビル、（Ｃ_６‐Ｃ_９）ヒドロカルビル、（Ｃ_６‐Ｃ_８）ヒドロカルビル、及び（Ｃ_６‐Ｃ_７）ヒドロカルビルから選択される。

【0041】

本発明の様々な実施形態において、Ｒは、（Ｃ_７‐Ｃ_２０）ヒドロカルビル、（Ｃ_７‐Ｃ_１９）ヒドロカルビル、（Ｃ_７‐Ｃ_１８）ヒドロカルビル、（Ｃ_７‐Ｃ_１７）ヒドロカルビル、（Ｃ_７‐Ｃ_１６）ヒドロカルビル、（Ｃ_７‐Ｃ_１５）ヒドロカルビル、（Ｃ_７‐Ｃ_１４）ヒドロカルビル、（Ｃ_７‐Ｃ_１３）ヒドロカルビル、（Ｃ_７‐Ｃ_１２）ヒドロカルビル、（Ｃ_７‐Ｃ_１１）ヒドロカルビル、（Ｃ_７‐Ｃ_１０）ヒドロカルビル、（Ｃ_７‐Ｃ_９）ヒドロカルビル、及び（Ｃ_７‐Ｃ_８）ヒドロカルビルから選択される。

【0042】

本発明の様々な実施形態において、Ｒは、（Ｃ_８‐Ｃ_２０）ヒドロカルビル、（Ｃ_８‐Ｃ_１９）ヒドロカルビル、（Ｃ_８‐Ｃ_１８）ヒドロカルビル、（Ｃ_８‐Ｃ_１７）ヒドロカルビル、（Ｃ_８‐Ｃ_１６）ヒドロカルビル、（Ｃ_８‐Ｃ_１５）ヒドロカルビル、（Ｃ_８‐Ｃ_１４）ヒドロカルビル、（Ｃ_８‐Ｃ_１３）ヒドロカルビル、（Ｃ_８‐Ｃ_１２）ヒドロカルビル、（Ｃ_８‐Ｃ_１１）ヒドロカルビル、（Ｃ_８‐Ｃ_１０）ヒドロカルビル、及び（Ｃ_８‐Ｃ_９）ヒドロカルビルから選択される。

【0043】

本発明の様々な実施形態において、Ｒは、（Ｃ_９‐Ｃ_２０）ヒドロカルビル、（Ｃ_９‐Ｃ_１９）ヒドロカルビル、（Ｃ_９‐Ｃ_１８）ヒドロカルビル、（Ｃ_９‐Ｃ_１７）ヒドロカルビル、（Ｃ_９‐Ｃ_１６）ヒドロカルビル、（Ｃ_９‐Ｃ_１５）ヒドロカルビル、（Ｃ_９‐Ｃ_１４）ヒドロカルビル、（Ｃ_９‐Ｃ_１３）ヒドロカルビル、（Ｃ_９‐Ｃ_１２）ヒドロカルビル、（Ｃ_９‐Ｃ_１１）ヒドロカルビル、及び（Ｃ_９‐Ｃ_１０）ヒドロカルビルから選択される。

【0044】

本発明の様々な実施形態において、Ｒは、（Ｃ_１０‐Ｃ_２０）ヒドロカルビル、（Ｃ_１０‐Ｃ_１９）ヒドロカルビル、（Ｃ_１０‐Ｃ_１８）ヒドロカルビル、（Ｃ_１０‐Ｃ_１７）ヒドロカルビル、（Ｃ_１０‐Ｃ_１６）ヒドロカルビル、（Ｃ_１０‐Ｃ_１５）ヒドロカルビル、（Ｃ_１０‐Ｃ_１４）ヒドロカルビル、（Ｃ_１０‐Ｃ_１３）ヒドロカルビル、（Ｃ_１０‐Ｃ_１２）ヒドロカルビル、及び（Ｃ_１０‐Ｃ_１１）ヒドロカルビルから選択される。

【0045】

本発明の様々な実施形態において、Ｒは、（Ｃ_１１‐Ｃ_２０）ヒドロカルビル、（Ｃ_１１‐Ｃ_１９）ヒドロカルビル、（Ｃ_１１‐Ｃ_１８）ヒドロカルビル、（Ｃ_１１‐Ｃ_１７）ヒドロカルビル、（Ｃ_１１‐Ｃ_１６）ヒドロカルビル、（Ｃ_１１‐Ｃ_１５）ヒドロカルビル、（Ｃ_１１‐Ｃ_１４）ヒドロカルビル、（Ｃ_１１‐Ｃ_１３）ヒドロカルビル、及び（Ｃ_１１‐Ｃ_１２）ヒドロカルビルから選択される。

【0046】

本発明の様々な実施形態において、Ｒは、（Ｃ_１２‐Ｃ_２０）ヒドロカルビル、（Ｃ_１２‐Ｃ_１９）ヒドロカルビル、（Ｃ_１２‐Ｃ_１８）ヒドロカルビル、（Ｃ_１２‐Ｃ_１７）ヒドロカルビル、（Ｃ_１２‐Ｃ_１６）ヒドロカルビル、（Ｃ_１２‐Ｃ_１５）ヒドロカルビル、（Ｃ_１２‐Ｃ_１４）ヒドロカルビル、及び（Ｃ_１２‐Ｃ_１３）ヒドロカルビルから選択される。

【0047】

本発明の様々な実施形態において、Ｒは、（Ｃ_１３‐Ｃ_２０）ヒドロカルビル、（Ｃ_１３‐Ｃ_１９）ヒドロカルビル、（Ｃ_１３‐Ｃ_１８）ヒドロカルビル、（Ｃ_１３‐Ｃ_１７）ヒドロカルビル、（Ｃ_１３‐Ｃ_１６）ヒドロカルビル、（Ｃ_１３‐Ｃ_１５）ヒドロカルビル、及び（Ｃ_１３‐Ｃ_１４）ヒドロカルビルから選択される。

【0048】

本発明の様々な実施形態において、Ｒは、（Ｃ_１４‐Ｃ_２０）ヒドロカルビル、（Ｃ_１４‐Ｃ_１９）ヒドロカルビル、（Ｃ_１４‐Ｃ_１８）ヒドロカルビル、（Ｃ_１４‐Ｃ_１７）ヒドロカルビル、（Ｃ_１４‐Ｃ_１６）ヒドロカルビル、及び（Ｃ_１４‐Ｃ_１５）ヒドロカルビルから選択される。

【0049】

本発明の様々な実施形態において、Ｒは、（Ｃ_１５‐Ｃ_２０）ヒドロカルビル、（Ｃ_１５‐Ｃ_１９）ヒドロカルビル、（Ｃ_１５‐Ｃ_１８）ヒドロカルビル、（Ｃ_１５‐Ｃ_１７）ヒドロカルビル、及び（Ｃ_１５‐Ｃ_１６）ヒドロカルビルから選択される。

【0050】

本発明の様々な実施形態において、Ｒは、（Ｃ_１６‐Ｃ_２０）ヒドロカルビル、（Ｃ_１６‐Ｃ_１９）ヒドロカルビル、（Ｃ_１６‐Ｃ_１８）ヒドロカルビル、及び（Ｃ_１６‐Ｃ_１７）ヒドロカルビルから選択される。

【0051】

本発明の様々な実施形態において、Ｒは、（Ｃ_１７‐Ｃ_２０）ヒドロカルビル、（Ｃ_１７‐Ｃ_１９）ヒドロカルビル、及び（Ｃ_１７‐Ｃ_１８）ヒドロカルビルから選択される。

【0052】

本発明の様々な実施形態において、Ｒは（Ｃ_１８‐Ｃ_２０）ヒドロカルビル又は（Ｃ_１８‐Ｃ_１９）ヒドロカルビルである。

【0053】

本発明の様々な実施形態において、Ｒは（Ｃ_１９‐Ｃ_２０）ヒドロカルビルである。

【0054】

本発明の様々な実施形態において、Ｒは、（Ｃ_２０）ヒドロカルビル、（Ｃ_１９）ヒドロカルビル、（Ｃ_１８）ヒドロカルビル、（Ｃ_１７）ヒドロカルビル、（Ｃ_１６）ヒドロカルビル、（Ｃ_１５）ヒドロカルビル、（Ｃ_１４）ヒドロカルビル、（Ｃ_１３）ヒドロカルビル、（Ｃ_１２）ヒドロカルビル、（Ｃ_１１）ヒドロカルビル、（Ｃ_１０）ヒドロカルビル、（Ｃ_９）ヒドロカルビル、（Ｃ_８）ヒドロカルビル、（Ｃ_７）ヒドロカルビル、（Ｃ_６）ヒドロカルビル、（Ｃ_５）ヒドロカルビル、（Ｃ_４）ヒドロカルビル、及び（Ｃ_３）ヒドロカルビルから選択される。

【0055】

本発明のいくつかの実施形態において、Ｒは、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_１‐Ｃ_２０）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_１‐Ｃ_１９）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_１‐Ｃ_１８）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_１‐Ｃ_１７）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_１‐Ｃ_１６）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_１‐Ｃ_１５）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_１‐Ｃ_１４）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_１‐Ｃ_１３）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_１‐Ｃ_１２）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_１‐Ｃ_１１）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_１‐Ｃ_１０）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_１‐Ｃ_９）ヒドロカルビル、場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_１‐Ｃ_８）ヒドロカルビル、場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_１‐Ｃ_７）ヒドロカルビル、場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_１‐Ｃ_６）ヒドロカルビル、場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_１‐Ｃ_５）ヒドロカルビル、場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_１‐Ｃ_４）ヒドロカルビル、及び場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_１‐Ｃ_３）ヒドロカルビルから選択される。

【0056】

本発明の様々な実施形態において、Ｒは、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_２‐Ｃ_２０）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_２‐Ｃ_１９）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_２‐Ｃ_１８）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_２‐Ｃ_１７）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_２‐Ｃ_１６）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_２‐Ｃ_１５）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_２‐Ｃ_１４）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_２‐Ｃ_１３）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_２‐Ｃ_１２）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_２‐Ｃ_１１）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_２‐Ｃ_１０）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_２‐Ｃ_９）ヒドロカルビル、場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_２‐Ｃ_８）ヒドロカルビル、場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_２‐Ｃ_７）ヒドロカルビル、場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_２‐Ｃ_６）ヒドロカルビル、場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_２‐Ｃ_５）ヒドロカルビル、場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_２‐Ｃ_４）ヒドロカルビル、及び場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_２‐Ｃ_３）ヒドロカルビルから選択される。

【0057】

本発明の様々な実施形態において、Ｒは、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_３‐Ｃ_２０）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_３‐Ｃ_１９）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_３‐Ｃ_１８）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_３‐Ｃ_１７）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_３‐Ｃ_１６）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_３‐Ｃ_１５）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_３‐Ｃ_１４）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_３‐Ｃ_１３）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_３‐Ｃ_１２）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_３‐Ｃ_１１）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_３‐Ｃ_１０）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_３‐Ｃ_９）ヒドロカルビル、場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_３‐Ｃ_８）ヒドロカルビル、場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_３‐Ｃ_７）ヒドロカルビル、場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_３‐Ｃ_６）ヒドロカルビル、場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_３‐Ｃ_５）ヒドロカルビル、場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_３‐Ｃ_４）ヒドロカルビルから選択される。

【0058】

本発明の様々な実施形態において、Ｒは、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_４‐Ｃ_２０）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_４‐Ｃ_１９）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_４‐Ｃ_１８）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_４‐Ｃ_１７）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_４‐Ｃ_１６）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_４‐Ｃ_１５）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_４‐Ｃ_１４）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_４‐Ｃ_１３）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_４‐Ｃ_１２）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_４‐Ｃ_１１）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_４‐Ｃ_１０）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_４‐Ｃ_９）ヒドロカルビル、場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_４‐Ｃ_８）ヒドロカルビル、場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_４‐Ｃ_７）ヒドロカルビル、場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_４‐Ｃ_６）ヒドロカルビル、及び場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_４‐Ｃ_５）ヒドロカルビルから選択される。

【0059】

本発明の様々な実施形態において、Ｒは、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_５‐Ｃ_２０）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_５‐Ｃ_１９）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_５‐Ｃ_１８）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_５‐Ｃ_１７）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_５‐Ｃ_１６）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_５‐Ｃ_１５）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_５‐Ｃ_１４）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_５‐Ｃ_１３）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_５‐Ｃ_１２）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_５‐Ｃ_１１）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_５‐Ｃ_１０）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_５‐Ｃ_９）ヒドロカルビル、場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_５‐Ｃ_８）ヒドロカルビル、場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_５‐Ｃ_７）ヒドロカルビル、及び場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_５‐Ｃ_６）ヒドロカルビルから選択される。

【0060】

本発明の様々な実施形態において、Ｒは、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_６‐Ｃ_２０）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_６‐Ｃ_１９）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_６‐Ｃ_１８）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_６‐Ｃ_１７）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_６‐Ｃ_１６）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_６‐Ｃ_１５）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_６‐Ｃ_１４）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_６‐Ｃ_１３）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_６‐Ｃ_１２）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_６‐Ｃ_１１）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_６‐Ｃ_１０）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_６‐Ｃ_９）ヒドロカルビル、場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_６‐Ｃ_８）ヒドロカルビル、及び場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_６‐Ｃ_７）ヒドロカルビルから選択される。

【0061】

本発明の様々な実施形態において、Ｒは、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_７‐Ｃ_２０）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_７‐Ｃ_１９）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_７‐Ｃ_１８）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_７‐Ｃ_１７）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_７‐Ｃ_１６）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_７‐Ｃ_１５）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_７‐Ｃ_１４）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_７‐Ｃ_１３）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_７‐Ｃ_１２）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_７‐Ｃ_１１）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_７‐Ｃ_１０）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_７‐Ｃ_９）ヒドロカルビル、及び場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_７‐Ｃ_８）ヒドロカルビルから選択される。

【0062】

本発明の様々な実施形態において、Ｒは、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_８‐Ｃ_２０）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_８‐Ｃ_１９）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_８‐Ｃ_１８）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_８‐Ｃ_１７）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_８‐Ｃ_１６）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_８‐Ｃ_１５）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_８‐Ｃ_１４）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_８‐Ｃ_１３）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_８‐Ｃ_１２）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_８‐Ｃ_１１）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_８‐Ｃ_１０）ヒドロカルビル、及びＲが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_８‐Ｃ_９）ヒドロカルビルから選択される。

【0063】

本発明の様々な実施形態において、Ｒは、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_９‐Ｃ_２０）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_９‐Ｃ_１９）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_９‐Ｃ_１８）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_９‐Ｃ_１７）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_９‐Ｃ_１６）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_９‐Ｃ_１５）ヒドロカルビル、場合によりフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_９‐Ｃ_１４）ヒドロカルビル、場合によりフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_９‐Ｃ_１３）ヒドロカルビル、場合によりフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_９‐Ｃ_１２）ヒドロカルビル、場合によりフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_９‐Ｃ_１１）ヒドロカルビル、及び場合によりフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_９‐Ｃ_１０）ヒドロカルビルから選択される。

【0064】

本発明の様々な実施形態において、Ｒは、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_１０‐Ｃ_２０）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_１０‐Ｃ_１９）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_１０‐Ｃ_１８）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_１０‐Ｃ_１７）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_１０‐Ｃ_１６）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_１０‐Ｃ_１５）ヒドロカルビル、場合によりフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_１０‐Ｃ_１４）ヒドロカルビル、場合によりフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_１０‐Ｃ_１３）ヒドロカルビル、場合によりフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_１０‐Ｃ_１２）ヒドロカルビル、及び場合によりフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_１０‐Ｃ_１１）ヒドロカルビルから選択される。

【0065】

本発明の様々な実施形態において、Ｒは、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_１１‐Ｃ_２０）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_１１‐Ｃ_１９）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_１１‐Ｃ_１８）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_１１‐Ｃ_１７）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_１１‐Ｃ_１６）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_１１‐Ｃ_１５）ヒドロカルビル、場合によりフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_１１‐Ｃ_１４）ヒドロカルビル、場合によりフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_１１‐Ｃ_１３）ヒドロカルビル、及び場合によりフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_１１‐Ｃ_１２）ヒドロカルビルから選択される。

【0066】

本発明の様々な実施形態において、Ｒは、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_１２‐Ｃ_２０）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_１２‐Ｃ_１９）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_１２‐Ｃ_１８）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_１２‐Ｃ_１７）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_１２‐Ｃ_１６）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_１２‐Ｃ_１５）ヒドロカルビル、場合によりフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_１２‐Ｃ_１４）ヒドロカルビル、及び場合によりフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_１２‐Ｃ_１３）ヒドロカルビルから選択される。

【0067】

本発明の様々な実施形態において、Ｒは、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_１３‐Ｃ_２０）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_１３‐Ｃ_１９）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_１３‐Ｃ_１８）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_１３‐Ｃ_１７）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_１３‐Ｃ_１６）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_１３‐Ｃ_１５）ヒドロカルビル、及び場合によりフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_１３‐Ｃ_１４）ヒドロカルビルから選択される。

【0068】

本発明の様々な実施形態において、Ｒは、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_１４‐Ｃ_２０）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_１４‐Ｃ_１９）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_１４‐Ｃ_１８）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_１４‐Ｃ_１７）ヒドロカルビル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_１４‐Ｃ_１６）ヒドロカルビル、及びＲが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_１４‐Ｃ_１５）ヒドロカルビルから選択される。

【0069】

本発明の様々な実施形態において、Ｒは、脂肪族（Ｃ_１５‐Ｃ_２０）ヒドロカルビル、脂肪族（Ｃ_１５‐Ｃ_１９）ヒドロカルビル、脂肪族（Ｃ_１５‐Ｃ_１８）ヒドロカルビル、脂肪族（Ｃ_１５‐Ｃ_１７）ヒドロカルビル、及び脂肪族（Ｃ_１５‐Ｃ_１６）ヒドロカルビルから選択される。

【0070】

本発明の様々な実施形態において、Ｒは、脂肪族（Ｃ_１６‐Ｃ_２０）ヒドロカルビル、脂肪族（Ｃ_１６‐Ｃ_１９）ヒドロカルビル、脂肪族（Ｃ_１６‐Ｃ_１８）ヒドロカルビル、及び脂肪族（Ｃ_１６‐Ｃ_１７）ヒドロカルビルから選択される。

【0071】

本発明の様々な実施形態において、Ｒは、脂肪族（Ｃ_１７‐Ｃ_２０）ヒドロカルビル、脂肪族（Ｃ_１７‐Ｃ_１９）ヒドロカルビル、及び脂肪族（Ｃ_１７‐Ｃ_１８）ヒドロカルビルから選択される。

【0072】

本発明の様々な実施形態において、Ｒは脂肪族（Ｃ_１８‐Ｃ_２０）ヒドロカルビル又は脂肪族（Ｃ_１８‐Ｃ_１９）ヒドロカルビルである。

【0073】

本発明の様々な実施形態において、Ｒは脂肪族（Ｃ_１９‐Ｃ_２０）ヒドロカルビルである。

【0074】

本発明の様々な実施形態において、Ｒは、脂肪族（Ｃ_２０）ヒドロカルビル、脂肪族（Ｃ_１９）ヒドロカルビル、脂肪族（Ｃ_１８）ヒドロカルビル、脂肪族（Ｃ_１７）ヒドロカルビル、脂肪族（Ｃ_１６）ヒドロカルビル、脂肪族（Ｃ_１５）ヒドロカルビル、場合によりフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_１４）ヒドロカルビル、場合によりフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_１３）ヒドロカルビル、場合によりフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_１２）ヒドロカルビル、場合によりフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_１１）ヒドロカルビル、場合によりフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_１０）ヒドロカルビル、場合によりフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_９）ヒドロカルビル、場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_８）ヒドロカルビル、場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_７）ヒドロカルビル、場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_６）ヒドロカルビル、場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_５）ヒドロカルビル、場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_４）ヒドロカルビル、及び場合により１又は２個のフェニル基で置換された脂肪族（Ｃ_３）ヒドロカルビルから選択される。

【0075】

本発明のいくつかの実施形態において、Ｒは、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_１‐Ｃ_２０）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_１‐Ｃ_１９）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_１‐Ｃ_１８）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_１‐Ｃ_１７）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_１‐Ｃ_１６）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_１‐Ｃ_１５）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_１‐Ｃ_１４）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_１‐Ｃ_１３）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_１‐Ｃ_１２）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_１‐Ｃ_１１）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_１‐Ｃ_１０）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_１‐Ｃ_９）アルキル、場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_１‐Ｃ_８）アルキル、場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_１‐Ｃ_７）アルキル、場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_１‐Ｃ_６）アルキル、場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_１‐Ｃ_５）アルキル、場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_１‐Ｃ_４）アルキル、及び場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルから選択される。

【0076】

本発明の様々な実施形態において、Ｒは、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_２‐Ｃ_２０）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_２‐Ｃ_１９）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_２‐Ｃ_１８）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_２‐Ｃ_１７）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_２‐Ｃ_１６）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_２‐Ｃ_１５）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_２‐Ｃ_１４）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_２‐Ｃ_１３）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_２‐Ｃ_１２）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_２‐Ｃ_１１）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_２‐Ｃ_１０）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_２‐Ｃ_９）アルキル、場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_２‐Ｃ_８）アルキル、場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_２‐Ｃ_７）アルキル、場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_２‐Ｃ_６）アルキル、場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_２‐Ｃ_５）アルキル、場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_２‐Ｃ_４）アルキル、及び場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_２‐Ｃ_３）アルキルから選択される。

【0077】

本発明の様々な実施形態において、Ｒは、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_３‐Ｃ_２０）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_３‐Ｃ_１９）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_３‐Ｃ_１８）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_３‐Ｃ_１７）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_３‐Ｃ_１６）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_３‐Ｃ_１５）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_３‐Ｃ_１４）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_３‐Ｃ_１３）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_３‐Ｃ_１２）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_３‐Ｃ_１１）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_３‐Ｃ_１０）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_３‐Ｃ_９）アルキル、場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_３‐Ｃ_８）アルキル、場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_３‐Ｃ_７）アルキル、場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_３‐Ｃ_６）アルキル、場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_３‐Ｃ_５）アルキル、場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_３‐Ｃ_４）アルキルから選択される。

【0078】

本発明の様々な実施形態において、Ｒは、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_４‐Ｃ_２０）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_４‐Ｃ_１９）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_４‐Ｃ_１８）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_４‐Ｃ_１７）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_４‐Ｃ_１６）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_４‐Ｃ_１５）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_４‐Ｃ_１４）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_４‐Ｃ_１３）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_４‐Ｃ_１２）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_４‐Ｃ_１１）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_４‐Ｃ_１０）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_４‐Ｃ_９）アルキル、場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_４‐Ｃ_８）アルキル、場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_４‐Ｃ_７）アルキル、場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_４‐Ｃ_６）アルキル、及び場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_４‐Ｃ_５）アルキルから選択される。

【0079】

本発明の様々な実施形態において、Ｒは、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_５‐Ｃ_２０）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_５‐Ｃ_１９）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_５‐Ｃ_１８）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_５‐Ｃ_１７）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_５‐Ｃ_１６）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_５‐Ｃ_１５）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_５‐Ｃ_１４）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_５‐Ｃ_１３）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_５‐Ｃ_１２）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_５‐Ｃ_１１）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_５‐Ｃ_１０）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_５‐Ｃ_９）アルキル、場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_５‐Ｃ_８）アルキル、場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_５‐Ｃ_７）アルキル、及び場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_５‐Ｃ_６）アルキルから選択される。

【0080】

本発明の様々な実施形態において、Ｒは、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_６‐Ｃ_２０）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_６‐Ｃ_１９）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_６‐Ｃ_１８）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_６‐Ｃ_１７）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_６‐Ｃ_１６）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_６‐Ｃ_１５）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_６‐Ｃ_１４）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_６‐Ｃ_１３）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_６‐Ｃ_１２）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_６‐Ｃ_１１）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_６‐Ｃ_１０）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_６‐Ｃ_９）アルキル、場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_６‐Ｃ_８）アルキル、及び場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_６‐Ｃ_７）アルキルから選択される。

【0081】

本発明の様々な実施形態において、Ｒは、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_７‐Ｃ_２０）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_７‐Ｃ_１９）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_７‐Ｃ_１８）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_７‐Ｃ_１７）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_７‐Ｃ_１６）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_７‐Ｃ_１５）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_７‐Ｃ_１４）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_７‐Ｃ_１３）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_７‐Ｃ_１２）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_７‐Ｃ_１１）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_７‐Ｃ_１０）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_７‐Ｃ_９）アルキル、及び場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_７‐Ｃ_８）アルキルから選択される。

【0082】

本発明の様々な実施形態において、Ｒは、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_８‐Ｃ_２０）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_８‐Ｃ_１９）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_８‐Ｃ_１８）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_８‐Ｃ_１７）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_８‐Ｃ_１６）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_８‐Ｃ_１５）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_８‐Ｃ_１４）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_８‐Ｃ_１３）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_８‐Ｃ_１２）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_８‐Ｃ_１１）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_８‐Ｃ_１０）アルキル、及びＲが２０個以下の炭素を含むという条件で場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_８‐Ｃ_９）アルキルから選択される。

【0083】

本発明の様々な実施形態において、Ｒは、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された（Ｃ_９‐Ｃ_２０）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された（Ｃ_９‐Ｃ_１９）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された（Ｃ_９‐Ｃ_１８）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された（Ｃ_９‐Ｃ_１７）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された（Ｃ_９‐Ｃ_１６）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された（Ｃ_９‐Ｃ_１５）アルキル、場合によりフェニル基で置換された（Ｃ_９‐Ｃ_１４）アルキル、場合によりフェニル基で置換された（Ｃ_９‐Ｃ_１３）アルキル、場合によりフェニル基で置換された（Ｃ_９‐Ｃ_１２）アルキル、場合によりフェニル基で置換された（Ｃ_９‐Ｃ_１１）アルキル、及び場合によりフェニル基で置換された（Ｃ_９‐Ｃ_１０）アルキルから選択される。

【0084】

本発明の様々な実施形態において、Ｒは、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された（Ｃ_１０‐Ｃ_２０）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された（Ｃ_１０‐Ｃ_１９）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された（Ｃ_１０‐Ｃ_１８）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された（Ｃ_１０‐Ｃ_１７）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された（Ｃ_１０‐Ｃ_１６）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された（Ｃ_１０‐Ｃ_１５）アルキル、場合によりフェニル基で置換された（Ｃ_１０‐Ｃ_１４）アルキル、場合によりフェニル基で置換された（Ｃ_１０‐Ｃ_１３）アルキル、場合によりフェニル基で置換された（Ｃ_１０‐Ｃ_１２）アルキル、及び場合によりフェニル基で置換された（Ｃ_１０‐Ｃ_１１）アルキルから選択される。

【0085】

本発明の様々な実施形態において、Ｒは、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された（Ｃ_１１‐Ｃ_２０）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された（Ｃ_１１‐Ｃ_１９）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された（Ｃ_１１‐Ｃ_１８）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された（Ｃ_１１‐Ｃ_１７）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された（Ｃ_１１‐Ｃ_１６）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された（Ｃ_１１‐Ｃ_１５）アルキル、場合によりフェニル基で置換された（Ｃ_１１‐Ｃ_１４）アルキル、場合によりフェニル基で置換された（Ｃ_１１‐Ｃ_１３）アルキル、及び場合によりフェニル基で置換された（Ｃ_１１‐Ｃ_１２）アルキルから選択される。

【0086】

本発明の様々な実施形態において、Ｒは、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された（Ｃ_１２‐Ｃ_２０）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された（Ｃ_１２‐Ｃ_１９）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された（Ｃ_１２‐Ｃ_１８）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された（Ｃ_１２‐Ｃ_１７）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された（Ｃ_１２‐Ｃ_１６）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された（Ｃ_１２‐Ｃ_１５）アルキル、場合によりフェニル基で置換された（Ｃ_１２‐Ｃ_１４）アルキル、及び場合によりフェニル基で置換された（Ｃ_１２‐Ｃ_１３）アルキルから選択される。

【0087】

本発明の様々な実施形態において、Ｒは、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された（Ｃ_１３‐Ｃ_２０）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された（Ｃ_１３‐Ｃ_１９）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された（Ｃ_１３‐Ｃ_１８）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された（Ｃ_１３‐Ｃ_１７）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された（Ｃ_１３‐Ｃ_１６）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された（Ｃ_１３‐Ｃ_１５）アルキル、及び場合によりフェニル基で置換された（Ｃ_１３‐Ｃ_１４）アルキルから選択される。

【0088】

本発明の様々な実施形態において、Ｒは、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された（Ｃ_１４‐Ｃ_２０）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された（Ｃ_１４‐Ｃ_１９）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された（Ｃ_１４‐Ｃ_１８）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された（Ｃ_１４‐Ｃ_１７）アルキル、Ｒが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された（Ｃ_１４‐Ｃ_１６）アルキル、及びＲが２０個以下の炭素を含むという条件で場合によりフェニル基で置換された（Ｃ_１４‐Ｃ_１５）アルキルから選択される。

【0089】

本発明の様々な実施形態において、Ｒは、（Ｃ_１５‐Ｃ_２０）アルキル、（Ｃ_１５‐Ｃ_１９）アルキル、（Ｃ_１５‐Ｃ_１８）アルキル、（Ｃ_１５‐Ｃ_１７）アルキル、及び（Ｃ_１５‐Ｃ_１６）アルキルから選択される。

【0090】

本発明の様々な実施形態において、Ｒは、（Ｃ_１６‐Ｃ_２０）アルキル、（Ｃ_１６‐Ｃ_１９）アルキル、（Ｃ_１６‐Ｃ_１８）アルキル、及び（Ｃ_１６‐Ｃ_１７）アルキルから選択される。

【0091】

本発明の様々な実施形態において、Ｒは、（Ｃ_１７‐Ｃ_２０）アルキル、（Ｃ_１７‐Ｃ_１９）アルキル、及び（Ｃ_１７‐Ｃ_１８）アルキルから選択される。

【0092】

本発明の様々な実施形態において、Ｒは（Ｃ_１８‐Ｃ_２０）アルキル又は（Ｃ_１８‐Ｃ_１９）アルキルである。

【0093】

本発明の様々な実施形態において、Ｒは（Ｃ_１９‐Ｃ_２０）アルキルである。

【0094】

本発明の様々な実施形態において、Ｒは、（Ｃ_２０）アルキル、（Ｃ_１９）アルキル、（Ｃ_１８）アルキル、（Ｃ_１７）アルキル、（Ｃ_１６）アルキル、（Ｃ_１５）アルキル、場合によりフェニル基で置換された（Ｃ_１４）アルキル、場合によりフェニル基で置換された（Ｃ_１３）アルキル、場合によりフェニル基で置換された（Ｃ_１２）アルキル、場合によりフェニル基で置換された（Ｃ_１１）アルキル、場合によりフェニル基で置換された（Ｃ_１０）アルキル、
場合によりフェニル基で置換された（Ｃ_９）アルキル、場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_８）アルキル、場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_７）アルキル、場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_６）アルキル、場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_５）アルキル、場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_４）アルキル、場合により１又は２個のフェニル基で置換された（Ｃ_３）アルキル、場合により１又は２個のフェニル基で置換されたエチル、及び場合により１又は２個のフェニル基で置換されたメチルから選択される。

【0095】

本発明の様々な実施形態において、ＲはＣ_ｎＨ_ｍである。上記実施形態のうちいくつかにおいて、ｎは１でありｍは３である（すなわちメチルである）。上記実施形態のうちいくつかにおいて、ｎは２でありｍは５である（すなわちエチルである）。上記実施形態のうちいくつかにおいて、ｎは３であり、ｍは３、５、及び７から選択される。上記実施形態のうちいくつかにおいて、ｎは４であり、ｍは５、７、及び９から選択される。上記実施形態のうちいくつかにおいて、ｎは５であり、ｍは７、９、及び１１から選択される。上記実施形態のうちいくつかにおいて、ｎは６であり、ｍは５、７、９、１１、及び１３から選択される。上記実施形態のうちいくつかにおいて、ｎは７であり、ｍは７、９、１１、１３、及び１５から選択される。上記実施形態のうちいくつかにおいて、ｎは８であり、ｍは５、７、９、１１、１３、１５、及び１７から選択される。上記実施形態のうちいくつかにおいて、ｎは９であり、ｍは７、９、１１、１３、１５、１７、及び１９から選択される。上記実施形態のうちいくつかにおいて、ｎは１０であり、ｍは７、９、１１、１３、１５、１７、１９、及び２１から選択される。上記実施形態のうちいくつかにおいて、ｎは１１であり、ｍは９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、及び２３から選択される。上記実施形態のうちいくつかにおいて、ｎは１２であり、ｍは７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、及び２５から選択される。上記実施形態のうちいくつかにおいて、ｎは１３であり、ｍは９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、及び２７から選択される。上記実施形態のうちいくつかにおいて、ｎは１４であり、ｍは９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、及び２９から選択される。上記実施形態のうちいくつかにおいて、ｎは１５であり、ｍは１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、及び３１から選択される。上記実施形態のうちいくつかにおいて、ｎは１６であり、ｍは９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、及び３３から選択される。上記実施形態のうちいくつかにおいて、ｎは１７であり、ｍは１１、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、及び３５から選択される。上記実施形態のうちいくつかにおいて、ｎは１８であり、ｍは１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、及び３７から選択される。上記実施形態のうちいくつかにおいて、ｎは１９であり、ｍは１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、及び３９から選択される。上記実施形態のうちいくつかにおいて、ｎは２０であり、ｍは１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、及び４１から選択される。

【0096】

いくつかの実施形態において、Ｒは、ｎ‐プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ‐ブチル、１‐メチルプロピル、２‐エチルブチル、１‐メチル‐２‐エチルブチル、２‐メチルプロピル、ｔｅｒｔ‐ブチル、２‐メチルシクロプロピル、１‐メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル（すなわち、

【化5】

）、ｎ‐ペンチル、１‐メチルブチル、２‐メチルブチル、３‐メチルブチル、１‐エチルプロピル、１，２‐ジメチルプロピル、１，１‐ジメチルプロピル、２，２‐ジメチルプロピル、シクロブチルメチル（すなわち、

【化6】

）、２‐（シクロプロピル）エチル（すなわち、

【化7】

）、シクロペンチル、ｎ‐ヘキシル、１‐メチルペンチル、２‐メチルペンチル、３‐メチルペンチル、４‐メチルペンチル、１，１‐ジメチルブチル、１，２‐ジメチルブチル、１，３‐ジメチルブチル、２，３‐ジメチルブチル、２，２‐ジメチルブチル、３，３‐ジメチルブチル、１，１，２‐トリメチルプロピル、１，２，２‐トリメチルプロピル、３‐（シクロプロピル）プロピル（すなわち、

【化8】

）、２‐（シクロブチル）エチル（すなわち、

【化9】

）、シクロペンチルメチル（すなわち、

【化10】

）、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、２‐シクロヘキシルエチル、ジシクロヘキシルメチル、ｎ‐オクチル、ベンジル、ジフェニルメチル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、ヘキサデカ‐９‐エニル、オクタデシル、オクタデカ‐９‐エニル、オクタデカ‐９，１２‐ジエニル、２‐プロピルペンチル、２‐ブチルヘキシル、２‐ペンチルヘプチル、２‐ヘキシルオクチルから選択される。

【0097】

本明細書中で使用されるように、また当業者ならば理解するであろうように、「化合物」について述べる場合は、明らかにさらに限定されるのでない限り、その化合物の塩を含むように意図される。

【0098】

「薬学的に許容可能な塩」という用語は、その対イオンが薬学的に許容可能な無毒な酸及び塩基に由来している塩を指す。本発明のアミノ置換化合物の塩に適した薬学的に許容可能な酸としては、例えば酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸（ベシル酸）、安息香酸、ホウ酸、ラク酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、炭酸、クエン酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフチレンスルホン酸、硝酸、オレイン酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、ピバル酸、ポリガラクツロン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、テオクラティック（teoclatic）、ｐ‐トルエンスルホン酸などが挙げられる。本発明のカルボン酸置換化合物に適した薬学的に許容可能な塩基付加塩としては、限定するものではないが、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から作られた金属塩、又はリジン、アルギニン、Ｎ，Ｎ’‐ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ‐メチルグルカミン）、及びプロカインから作られた有機塩が挙げられる。さらなる薬学的に許容可能な塩には、適切な場合、無毒なアンモニウムカチオン、並びにカルボン酸、スルホン酸及びホスホン酸アニオンが１～２０個の炭素原子を有するアルキルに結合したものが挙げられる。

【0099】

本発明の化合物が放射性同位体で標識された形態で存在してもよいこと、すなわち化合物が自然界に通常見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を含む１以上の原子を含んでもよいことは、認識されるであろう。別例として、単一構造の複数の分子が、自然界に見られる同位体存在比とは異なる同位体存在比で存在する少なくとも１つの原子を含んでいてもよい。水素、炭素、リン、フッ素、塩素及びヨウ素の放射性同位体には、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２５Ｉ、^１２４Ｉ及び^１３１Ｉが挙げられる。これらの放射性同位体及び／又は他の原子の他の放射性同位体を含む化合物は、本発明の範囲内にある。化合物の代謝的安定性を改善するためには重水素が使用されており、原理をこれらの化合物に適用することができることは、当業者には認識されている。放射性同位体のトリチウムすなわち^３Ｈ、及び炭素１４すなわち^１４Ｃは、調製が容易であり可検出性であることから特に好ましい。同位体^１１Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｏ、^１２４Ｉ、及び^１８Ｆを含む化合物は陽電子放射断層撮影法に良く適している。本発明の式Ｉ及びＩＩの放射性同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、概して当業者に良く知られた方法により調製可能である。好都合には、そのような放射性同位体標識化合物は、容易に入手可能な放射性同位体標識試薬を放射性同位体標識されていない試薬の代わりに用いることにより、実施例及びスキームに開示した手法を実施して調製することができる。

【0100】

本発明には様々な形の実施形態が可能であるが、本発明の好ましい実施形態について示す。しかし当然ながら、本開示は、本発明の原理の例示として見なされるべきであって、本発明を例証した実施形態に限定するようには意図されていない。審査の際に、特許請求の範囲に記載されたある種類のもの（genus）のうち、そこに属するある一定の構成物（member）は、本願において本発明者らに対する特許付与は認められないとされるかもしれない。この場合、その後出願人の特許請求の範囲の中からある特定のもの（species）を排除することは、特許審査の人為結果であって本発明者らの発明の構想又は説明を反映するものではないとみなされるべきであり；その発明は、ある種類のもの（genus）Ｉの、未だ公となっていない構成物（member）を全て包含する。

【0101】

「対象者」又は「その必要のある対象者」という用語は本明細書中で互換的に使用される。これらの用語は、治療すべき原因疾患を有すると診断された患者を指す。対象者は、その疾患に関連した症状を現在経験している場合もあれば、過去に症状を経験している場合もある。加えて、「その必要のある対象者」は、たとえその疾患の診断がなされていなかったとしても、特定の疾患を発症する危険性を有する患者、又は疾患の生理学系（physiological systems）のうち１以上を訴えている患者であってもよい。非限定的な例として、「その必要のある対象者」は、本願の目的に関しては、現在癲癇と診断されているか若しくは過去に癲癇と診断された、又は現在の総体的症状にかかわらず癲癇発作の危険性を有している対象者を含むことができる。

【0102】

本明細書中で使用されるように、「治療（treatment）」又は「治療すること（treating）」という用語は互換的に使用される。これらの用語は、有益な結果又は所望の結果、例えば限定するものではないが治療的有益性を得るための手法を指す。治療的有益性には、治療される原因疾患の根除又は軽減が含まれ；さらに、患者が依然としてその原因疾患に罹患しているとしても患者に改善が観察されるような、該原因疾患に関連した症状のうち１以上の根除又は軽減が含まれる。

【0103】

本明細書中に記載された化合物は、癲癇、及び疼痛を治療するのに有用である。「癲癇を治療する」という場合、この用語は発作及び痙攣の症状の軽減を包含する。「疼痛を治療する」という場合、この用語は、神経障害性の疼痛、化学療法誘発性の疼痛、背部痛、骨痛、腹痛、術後疼痛、外傷性の疼痛、生理痛、筋肉痛、関節痛、頭痛、偏頭痛、歯痛、誘発痛、及び炎症による疼痛の軽減を包含する。

【0104】

［化合物の化学合成］
概して、本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質、試薬及び従来の合成手順を使用して、例えば下記に記載されるような一般的な反応スキームに例証される方法により、又はその改良法により、調製可能である。これらの反応において、それ自体は既知であるが本明細書中では言及されていない変形物を利用することも可能である。出発物質は、市販されているか、実施例に記載されるようにして合成されるか、又は当業者に良く知られた方法によって得られてもよい。有機分子の調製並びに官能基の変換及び操作のための標準的な合成方法及び手順は、関連科学文献又は当分野の標準的な教科書から容易に得ることができる。当然ながら、典型的又は好ましい反応行程条件（すなわち反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合には；別段の定めのないかぎり他の反応行程条件が使用されることも可能である。最適な反応条件は、使用される特定の反応物又は溶媒に応じて様々となりうる。当業者であれば、提示された合成ステップの性質及び順序は、記載された化合物の形成を最適化する目的で変化させることができることを認識するであろう。有機化学者が用いる略語の総合リストはJournal of Organic Chemistryの各巻の初号に掲載されている。典型的には「略語の標準リスト（Standard List of Abbreviations）」と題した表中に提示される上記リストには、以下の略語リストに無い略語の定義が提供されている。
℃ 摂氏温度
ＡＣＮ アセトニトリル
Ｃｌ 塩化物
Ｃｓ_２ＣＯ_３ 炭酸セシウム
ＤＣＣ Ｎ，Ｎ’‐ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ ジクロロメタン又は塩化メチレン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４‐ジメチルアミノピリジン又はＮ，Ｎ‐ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ Ｎ‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐Ｎ’‐エチルカルボジイミド塩酸塩
ｅｑ． 当量
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＥＳＩ エレクトロスプレーイオン化
ｇ グラム
ＨＡＴＵ １‐［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］‐１Ｈ‐１，２，３‐トリアゾロ［４，５‐ｂ］ピリジニウム３‐オキシドヘキサフルオロホスファート
ＨＢＴＵ ２‐（１Ｈ‐ベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐１，１，３，３‐テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＣｌ 塩酸
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ｈ 時間
Ｉ ヨウ化物
ＬＣ／ＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＨＭＤＳ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
Ｋ_２ＣＯ_３ 炭酸カリウム
ＫＨＭＤＳ カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＫＭｎＯ_４ 過マンガン酸カリウム
Ｍ モル濃度
μｍ ミクロン
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｇ ミリグラム
ｍｉｎ 分
ｍＬ ミリリットル
ｍｍｏｌ ミリモル
Ｎ 規定濃度
Ｎａ_２ＣＯ_３ 炭酸ナトリウム
ＮａＨ 水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ_３ 炭酸水素ナトリウム
ＮａＨＭＤＳ ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＯＭｓ メシラート
ＯＴｆ トリフラート
ＯＴｓ トシラート
Ｐｄ／Ｃ パラジウム炭素
Ｐｈ フェニル
ｐｓｉ ポンド毎平方インチ
ＰｙＢＯＰ （ベンゾトリアゾール‐１‐イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート
Ｒｕ／Ｃ ルテニウム炭素
ＴＢＴＵ ２‐（１Ｈ‐ベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐１，１，３，３‐テトラメチルアミニウムテトラフルオロボラート
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＭＳ‐Ｉ ヨードトリメチルシラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー

【0105】

官能性について「保護する」、「脱保護する」及び「保護された」という専門用語が本願全体を通じて用いられる。そのような専門用語は当業者にはよく理解されており、一連の試薬を用いた連続処理を伴う反応工程の文脈において使用される。その文脈では、保護基とは、反応が生じることは望ましくないがそのままでは官能基が反応するであろう反応行程ステップにおいて、その官能基をマスキングするために使用される基を指す。保護基はそのステップにおいて反応を防止するが、その後除去されて元の官能基を露出させることができる。除去すなわち「脱保護」は、その官能基が妨げとなる１又は複数の反応が完了した後に行われる。よって、本明細書中に記載された反応行程におけるように一連の試薬が指定されたとき、当業者は「保護基」として適切であろう基を容易に想定することができる。その目的に適した基は、T.W. Greene及びP.G.M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, New York, 1999のような化学分野の標準的な教科書において議論されている。

【0106】

保護基及びその略語のリスト：
アセチル（Ａｃ）
アシラール
カルボアリルオキシ（Ａｌｌｏｃ）
ベンゾイル（Ｂｚ）
ベンジル（Ｂｎ、Ｂｎｌ）
ベンジルエステル
カルバマート
カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）
ジメトキシトリチル、［ビス‐（４‐メトキシフェニル）フェニルメチル］（ＤＭＴ）
ジチアン
エトキシエチルエーテル（ＥＥ）
フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）
メトキシメチルエーテル（ＭＯＭ）
メトキシトリチル［（４‐メトキシフェニル）ジフェニルメチル］、ＭＭＴ）
メチルエーテル
メチル（Ｍｅ）
メチルエステル
メチルチオメチルエーテル
オルトエステル
オキサゾリン
ピバロイル（Ｐｉｖ）
フタルイミド
ｐ‐メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ又はＭｅＯＺ）
ｐ‐メトキシベンジル（ＰＭＢ）
ｐ‐メトキシフェニル（ＰＭＰ）
プロパルギルアルコール
シリル基（例えばトリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリ‐イソ‐プロピルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）及びトリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ））
シリルエステル
ｔｅｒｔ‐ブチルエステル
ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ又はｔＢｏｃ）
テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）
トシル（Ｔｓ又はＴｏｓ）
クロロギ酸トリクロロエチル（Ｔｒｏｃ）
トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）
トリチル（トリフェニルメチル、Ｔｒ）
β‐メトキシエトキシメチルエーテル（ＭＥＭ）
（４‐ニトロフェニル）スルホニル又は（４‐ニトロフェニル）（ジオキシド）‐ラムダ（６）‐スルファニル（Ｎｏｓｙｌ）
２‐シアノエチル
２‐ニトロフェニルスルフェニル（Ｎｐｓ）
３，４‐ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）
２，２，４，６，７‐ペンタメチルジヒドロベンゾフラン‐５‐スルホニル（Ｐｂｆ）

【0107】

Ｉ． 総括的な化学合成の部
本発明の化合物は、一般的な合成スキームに例証される方法及び以下に詳述される実験手順を使用して調製される。これらの一般的な合成スキーム及び実験手順は例証を目的として提示されており、限定するようには意図されていない。本発明の化合物を調製するために使用される出発物質は、市販されているか、又は当分野で既知の定型的な方法を使用して調製可能である。記載のある場合、化合物の名前は、ケムアクソン（ChemAxon）のデスクトップ用のＩｎｓｔａｎｔＪＣｈｅｍ ｖ６．１及びＩＵＰＡＣ Ｎａｍｉｎｇのプラグインを使用して作成した。

【0108】

中間体化合物Ｉ、Ｖ、及びＶＩＩＩは、過去に文献（米国特許第５，２８４，９５７号明細書（B. Huff “Excitatory amino acid receptor antagonists.”, 1994）；米国特許第５，６４８，４９２号明細書（A. M. Brian Arnoldら, “Process for preparing isoquinoline compounds.”, 1997）；Paul L. Ornsteinら, “(3SR,4aRS,6RS,8aRS)-6-[2-(1H-tetrazol-5-yl)ethyl)] decahydroisoquinoline-3-carboxylic Acid: A Structurally Novel, Systemically Active, Competitive AMPA Receptor Antagonist.”, J. Med. Chem., (米), 1993, Vol, 36, p. 2046-2048；Paul L. Ornsteinら, “Syntheses of Oxodecahydroisoquinoline-3-carboxylates. Useful Intermediates for the Preparation of Conformationally Defined Excitatory Amino Acid Antagonists.”, J. Org. Chem., (米), 1991, Vol. 56, p. 4388-4392）に記載されたプロトコールを使用して作製される。

【0109】

スキーム１は、ケトンＩから所望の化合物ＩＶを作製するための一般的な合成スキームを例証する。ステップ１では、カルバミン酸メチルで保護されたカルボキシル酸Ｉが室温のヨードトリメチルシランで、又は別例として９０℃の６Ｎ塩酸で処理されて、カルバミン酸メチル保護基が除去されケトンアミノ酸ＩＩが得られる。化合物ＩＩを塩基性条件（例えば２ＮのＮａＯＨ水溶液、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）にてクロロギ酸ベンジル（Ｃｂｚ）、二炭酸ジｔｅｒｔ‐ブチル（Ｂｏｃ）、又は類似の試薬と反応させて、カルバミン酸で保護されたカルボキシル酸ＩＩＩを得る。化合物ＩＩＩをエステル化してケトンカルバマートエステルＩＶを作製する。いくつかの方法が可能であって、該方法は（１）化合物ＩＩＩが、塩基性条件（例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ‐４‐ジメチルアミノピリジンなど）の下でカップリング試薬（例えばＮ，Ｎ’‐ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰなど）を使用してアルコール（ＨＯ‐Ｒ１）でエステル化される方法、（２）化合物ＩＩＩが、塩基性条件（例えばＮａＯＨ、ＮａＨ、ＮａＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３など）の下で活性化アルカン（Ｘ‐Ｒ１、式中のＸ＝ＯＴｆ、ＯＴｓ、ＯＭｓ、Ｉ、Ｂｒ、及びＣｌ）でアルキル化される方法、並びに（３）化合物ＩＩＩが、光延条件（例えばジエチルアゾジカルボキシラート及びトリフェニルホスフィン（triphenylphosine）、又は同様の試薬）を使用してアルコール（ＨＯ‐Ｒ１）でエステル化される方法である。

【0110】

≪スキーム１． ケトンＩからのケトンカルバマートエステルＩＶの一般的な合成≫

【化11】

【0111】

スキーム２は、ケトンエステルＶから所望の化合物ＩＩＩを作製するための一般的な合成スキームを例証している。ステップ１では、カルバミン酸メチルで保護されたエチルエステルＶが室温にてヨードトリメチルシランで処理されて、カルバミン酸メチル保護基が除去されアミノエステルＶＩが得られる。エチルエステルＶＩは、塩基性条件（例えば２ＮのＮａＯＨ水溶液、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）の下で、クロロギ酸ベンジル（Ｃｂｚ）、二炭酸ジｔｅｒｔ‐ブチル（Ｂｏｃ）、又は塩基性条件で安定だがカルバミン酸メチルよりも容易に除去可能な同様の保護基と反応せしめられて、カルバマートで保護されたエチルエステルＶＩＩが得られる。次に化合物ＶＩＩは、標準的な水性の塩基性条件（例えばアルコール溶媒又は同様の水性混和性有機溶媒中の２ＮのＮａＯＨ水性溶液）の下で加水分解されて、カルバマートで保護された酸ＩＩＩが得られる。次に化合物ＩＩＩはスキーム１に記載されるようにしてエステル化され、ケトンカルバマートエステルＩＶが作製される。

【0112】

≪スキーム２． ケトンエステルＶからのケトンカルバマート酸ＩＩＩの一般的な合成≫

【化12】

【0113】

スキーム３は、保護されたケトンカルバマートエステルＩＶから所望の化合物ＩＸを作製するための一般的な合成スキームを例証している。テトラゾールのウィッティヒ試薬ＶＩＩＩ（過去にB. Huffの米国特許第５，２８４，９５７号明細書に記載されたようにして作製）を強塩基性条件（例えばＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＬＤＡなど）の下で脱プロトン化し、ケトンＩＶと反応させてオレフィン化合物ＩＸを作製した。

【0114】

≪スキーム３． ケトンカルバマートエステルＩＶからのオレフィン化合物ＩＸの一般的な合成≫

【化13】

スキーム４は、保護されたオレフィンＩＸから所望の化合物Ｘを作製するための一般的な合成スキームを例証している。ＩＸの遊離基ヒドロフルオロ化によりフッ素化カルバマートエステルＸの混合物が得られる（Timothy J. Barker及びDale L. Boger, “Fe(III)/NaBH4-Mediated Free Radical Hydrofluorination of Unactivated Alkenes.”, J. Am. Chem. Soc., (米), 2012, Vol. 134, No. 33, p.13588-13591）。異性体を結晶化又はクロマトグラフィーによって分離して、異性体的に純粋なフッ素化カルバマートエステルＸを得ることができる。加えて、別例のヒドロフルオロ化条件、例えば、限定するものではないがＫＨＳＯ_４‐１３ＨＦ複合体を使用するプロトコール（Zhichao Lu, Xiaojun Zeng, Gerald B. Hammond, 及びBo Xu, “Widely Applicable Hydrofluorination of Alkenes via Bifunctional Activation of Hydrogen Fluoride.”, J. Am. Chem. Soc., (米), 2017, Vol. 139, p.18202-18205）、フッ素コバルト複合体を使用するプロトコール（Hiroki Shigehisa, Eriko Nishi, Mayu Fujisawa, 及びKou Hiroya, “Cobalt-Catalyzed Hydrofluorination of Unactivated Olefins: A Radical Approach of Fluorine Transfer.”, Org. Lett., (米), 2013, Vol. 15, No. 20, 5158）、超酸のＨＦ／ＳｂＦ５を使用するプロトコール（Sebastien Thibaudeau, Agnes Martin-Mingot, Marie-Paule Jouannetaud, Omar Karamb, 及びFabien Zuninob, “A novel, facile route to beta-fluoroamines by hydrofluorination using superacid HF/SbF5.”, Chem. Commun., (英), 2007, Vol. 31, p.98）並びにＨＦ‐ピリジンを使用するプロトコール（George A. Olah及びMichael Watkins, “Fluorinations With Pyridinium Polyhydrogen Fluoride.”, Org. Synth., 1978, Vol. 58, p.75）を使用することが可能である。

【0115】

≪スキーム４． オレフィンＩＸからのフッ化カルバマートエステルＸの一般的合成≫

【化14】

【0116】

スキーム５は、フッ化カルバマートエステルＸからフッ化エステルアミンプロドラッグＩＸを作製するための一般的な合成スキームを例証している。カルバマート保護基は、確立された公開プロトコール（例えば、Ｃｂｚについては水素気体及びＰｄ／Ｃ触媒、ＢｏｃについてはＴＦＡ条件又は４Ｎ ＨＣｌ、などを使用する水素化）を使用して除去される。異性体を結晶化又はクロマトグラフィーによって分離して、異性体的に純粋なフッ化エステルアミンＸＩを得ることができる。

【0117】

≪スキーム５． フッ化カルバマートエステルＸからのフッ化エステルアミンプロドラッグＸＩの一般的合成≫

【化15】

スキーム６は、フッ化アミノエステルＸＩから所望のフッ化アミノ酸化合物１を作製するための一般的な合成スキームを例証している。エステルを、標準的な水性塩基性条件（例えば２ＮのＮａＯＨ水溶液又はアルコール溶媒又は同様の水性混和性有機溶媒中の２ＮのＮａＯＨ水性溶液）の下で加水分解して、フッ化アミノ酸ＸＩＩが得られる。

【0118】

≪スキーム６． フッ化デカヒドロイソキノリンアミノ酸ＸＩＩの一般的合成≫

【化16】

最終的な精製及び単離によりフッ化デカヒドロイソキノリンアミノ酸１及び２が得られる。

【化17】

【0119】

ＩＩ． 実験化学合成の部
化学試薬は全て市販のものを購入し、それ以上精製することなく使用した。反応は必要条件に従って空気／窒素雰囲気下にて行った。カラムクロマトグラフィーはシリカゲル６０（２３０～４００メッシュ）で実施し、分析用ＴＬＣはシリカゲルコーティングされたプレート上で実施した。ＴＬＣプレートは、セリウムモリブデン酸アンモニウム（ＣＡＭ）、ｐ‐アニスアルデヒド（Ａｎｉｓ）、過マンガン酸カリウム（ＫＭｎＯ_４）、又はニンヒドリン染色液を用いて染色した。通常の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、溶媒として酸化重水素、クロロホルム‐ｄ又はメタノール‐ｄ_４を使用し、ブルカー（Bruker）の３００ＭＨｚ又はバリアン（Varian）の３００ＭＨｚの装置を使用して記録した。ＨＰＬＣスペクトルは、アジレント（Agilent）の１１００シリーズＨＰＬＣを使用して、Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ‐Ｃ１８（４．６×１５０ｍｍ）カラムを用いて８．５分間で５％Ｂ→９５％Ｂのグラジエント溶離（移動相Ａ：０．０５％ＨＣｌＯ_４水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル）及び２０５ｎｍでのＵＶ検出とするか、又は、ウォーターズ（Waters）のＳｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（４．６×７５ｍｍ、３．５μｍ、品番１８６００２５５２）カラムを用いて８．６分間で５％Ｂ→９５％Ｂ（移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ水溶液；移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液）のグラジエント溶離及び全波長でのＵＶ検出として、記録した。質量分析は、アドビオン（Advion）のＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎＣＭＳ（登録商標）（ＥＳＩ）又はアジレント（ヒューレット・パッカード（Hewlett Packard）１１００シリーズＭＳＤ）を、ＭａｓｓＬｙｎｘ（商標）インターフェース（ＥＳＩ：正イオンモード若しくは負イオンモード）又はウォーターズ２９９９６、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ（登録商標）ＺＱと共に使用して実施した（ＥＳＩ：正イオンモード若しくは負イオンモード）。分取逆相クロマトグラフィーは、ウォーターズのＳｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ分取用カラム（３０×１５０ｍｍカラム、１０μｍ、品番１８６００２６７０）を備えたギルソン（Gilson）のシステムを使用して実施した。場合によっては、テレダイン・イスコ（Teledyne ISCO）のＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムを使用して順相シリカゲルカラムクロマトグラフィーを実施した。

【0120】

≪エチル（３Ｓ，４ａＳ，８ａＲ）‐６‐オキソ‐デカヒドロイソキノリン‐３‐カルボキシラート（Ｉ－０１）の調製≫

【化18】

３‐エチル２‐メチル（３Ｓ，４ａＳ，８ａＲ）‐６‐オキソ‐デカヒドロイソキノリン‐２，３‐ジカルボキシラート（３５．４２ｇ、１２５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６００ｍＬ）中の溶液（窒素雰囲気下）に、ヨードトリメチルシラン（１００ｇ、５００ｍｍｏｌ）を室温で１度に添加した。反応混合物を一晩撹拌し、エタノール（２５０ｍＬ）で反応停止した。該溶液を真空下で濃縮し、減圧下で３時間乾燥させて所望の粗製アミノエステルＩ－０１を黄橙色の固形物（４３ｇの粗製物）として得て、これを精製せずに直接次のステップに使用した。 ¹H NMR (300.13 MHz, CD₃OD) δ 4.31 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 4.17 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.31-3.21 (m, 1H), 3.14 (dd, J = 9.6, 3.2 Hz, 1H), 2.21 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.13-2.08 (m, 2H), 2.00 (dt, J = 10.1, 3.1 Hz, 1H), 1.88-1.69 (m, 4H), 1.58 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.40-1.35 (m, 1H), 1.32 (t, J = 5.3 Hz, 3H) ppm.
スケールアップバッチ：３‐エチル２‐メチル（３Ｓ，４ａＳ，８ａＲ）‐６‐オキソ‐デカヒドロイソキノリン‐２，３‐ジカルボキシラート（７４．４ｇ、２６２．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１２００ｍＬ）中の溶液（窒素雰囲気下）に、ヨードトリメチルシラン（２００ｇ、１．０ｍｏｌ）を室温で１度に添加した。反応混合物を一晩撹拌し、エタノール（２８０ｍＬ）で反応停止した。該溶液を真空下で濃縮し、減圧下で３時間乾燥させて所望の粗製アミノエステルＩ－０１を黄橙色の固形物（９０．５ｇの粗製物）として得て、これをさらに精製することなく直接使用した。

【0121】

＜ケトンカルバマートエステルＩＶの合成＞
≪２‐ベンジル３‐エチル（３Ｓ，４ａＳ，８ａＲ）‐６‐オキソ‐デカヒドロイソキノリン‐２，３‐ジカルボキシラート（Ｉ‐０２）の調製≫

【化19】

塩化メチレン（５０ｍＬ）中のＩ‐０１（粗製、６．２５ｍｍｏｌ）のスラリーに、トリエチルアミン（３．５ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ）を５～１０℃で添加し、該混合物を窒素雰囲気下で１０分間撹拌した。クロロギ酸ベンジル（１．１２ｍＬ、７．６２ｍｍｏｌを５～１０℃で徐々に添加した。該混合物を室温に暖めて２～３時間撹拌した（反応をＴＬＣ及びＫＭｎＯ_４染色によってモニタリングした）。該混合物を３Ｎ ＨＣｌでｐＨ３～４に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、有機質層を合わせて塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。結果として生じた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０％→４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、Ｉ‐０２を淡黄色の油状物として得た（２．１２ｇ、収率９４％）。 ¹H NMR (300.13 MHz, CDCl₃) δ 7.36-7.27 (m, 5H), 5.14 (d, J = 24.6, 14.1 Hz, 2H), 4.92 (dd, J = 41.3, 8.3 Hz, 1H), 4.22-4.14 (m, 2H), 4.02 (dd, J = 22.5, 13.5 Hz, 1H), 3.27 (ddd, J = 34.5, 13.5, 3.0 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 16.5, 6.0 Hz, 1H), 2.38-1.65 (m, 9H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 1.5H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 1.5H) ppm.

【0122】

≪２‐ｔｅｒｔ‐ブチル３‐エチル（３Ｓ，４ａＳ，８ａＲ）‐６‐オキソ‐デカヒドロイソキノリン‐２，３‐ジカルボキシラート（Ｉ‐０３）の調製≫

【化20】

先の反応で得た粗製のＩ‐０１（１２５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（６０．７ｍＬ、４３５ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間撹拌した後、二炭酸ジｔｅｒｔ‐ブチル（３２．７ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）中の溶液を添加した。結果として生じた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空下で濃縮した。得られた固形物を酢酸エチル（３００ｍＬ）に懸濁させてフィルタ処理した。濾液を１Ｎ ＨＣｌ（６０ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、フィルタ処理し、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０％→２５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、Ｉ‐０３を無色の油状物（３０．０ｇ、収率７４％）として得た。 ¹H NMR (300.13 MHz, CDCl₃) δ 4.82 (dd, J = 65.0, 3.9 Hz, 1H), 4.17-4.14 (m, 2H), 3.90 (dd, J = 27.9, 10.2 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 39.7, 10.1 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 10.7, 4.3 Hz, 1H), 2.41-2.30 (m, 2H), 2.16-1.97 (m, 5H), 1.95-1.78 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.42 (s, 4.5H), 1.40 (s, 4.5H), 1.23 (t, J = 4.3 Hz, 3H) ppm.
スケールアップバッチ：先の反応で得た粗製のＩ‐０１（３９３．９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１．８Ｌ）に溶解し、トリエチルアミン（２１９．３ｍＬ、１５７３ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間撹拌した後、二炭酸ジｔｅｒｔ‐ブチル（３４３．３ｇ、１５７３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３００ｍＬ）中の溶液を添加した。結果として生じた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空下で濃縮した。得られた固形物を酢酸エチル（９００ｍＬ）に懸濁させてフィルタ処理した。濾液を１Ｎ ＨＣｌ（１８０ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、フィルタ処理し、真空下で濃縮した。得られた無色の油状物（１５１ｇの粗製物、定量的収率）はそれ以上精製せずに直接使用した。

【0123】

≪（３Ｓ，４ａＳ，８ａＲ）‐２‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）カルボニル］‐６‐オキソ‐デカヒドロイソキノリン‐３‐カルボキシル酸（Ｉ‐０４）の調製≫

【化21】

Ｉ‐０３（３５．２ｇ、１０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、２Ｎ ＮａＯＨ（４８６ｍＬ、９７２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。該溶液を２４時間室温で撹拌し、次いで真空下で濃縮してほとんどのＴＨＦを除去した。水性層をＭＴＢＥ（３×１５０ｍＬ）で抽出して有機不純物を除去し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨ～２とし、酢酸エチル（４×３００ｍＬ）で抽出した。有機質層を合わせて塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮してＩ‐０４を白色の泡状固形物として得た（２４．９ｇ、収率７８％）。 ¹H NMR (300.13 MHz, CDCl₃) δ 4.92 (d, J = 58.3 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 29.7, 10.1 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 32.9, 10.2 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.42-1.71 (m, 9H), 1.46 (s, 4.5H), 1.44 (s, 4.5H) ppm.
スケールアップバッチ：Ｉ‐０３（粗製物１５１ｇ、３９３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３６０ｍＬ）中の溶液に、２Ｎ ＮａＯＨ（１７７２ｍＬ、３５４５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。該溶液を２４時間室温で撹拌し、次いで真空下で濃縮してほとんどのＴＨＦを除去した。水性層をＭＴＢＥ（３×２５０ｍＬ）で抽出して有機不純物を除去し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨ～２とし、酢酸エチル（４×６００ｍＬ）で抽出した。有機質層を合わせて塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮してＩ‐０４を白色の泡状固形物として得た（１２２ｇの粗製物、定量的収率）。

【0124】

≪（３Ｓ，４ａＳ，８ａＲ）‐２‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）カルボニル］‐６‐オキソ‐デカヒドロイソキノリン‐３‐カルボキシル酸（Ｉ‐０５）の調製≫

【化22】

Ｉ‐０４（２４．９ｇ、８３．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１１０ｍＬ）中の溶液に、固体のＮａＨＣＯ_３（４９．４ｇ、５８８ｍｍｏｌ）及び３‐（ヨードメチル）ペンタン（２３．３３ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で添加し、該混合物を３５～４０℃で４時間撹拌した。反応をＨＰＬＣによってモニタリングし、反応の完了後、混合物をフィルタ処理し、固形物をアセトニトリル（４００ｍＬ）で洗浄した。有機質層を合わせて濃縮し、得られた粗製の残留物を酢酸エチル（５００ｍＬ）に再溶解した。該溶液を水（３００ｍＬ）、塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０％→４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、Ｉ‐０５を赤色の半固形物（高純度のもの１５．２ｇ、収率４９％、純度の劣るもの３．５ｇ、収率１１％）。 ¹H NMR (300.13 MHz, CDCl₃) δ 4.86 (d, J = 63.5 Hz, 1H), 4.16-3.97 (m, 2.5H), 3.88 (d, J = 10.1 Hz, 0.5H), 3.15 (dd, J = 31.3, 9.8 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.35 (m, 2H), 2.18-1.48 (m, 8H), 1.44 (m, 9H), 1.40-1.30 (m, 4H), 0.87 (m, 6H) ppm.
スケールアップバッチ：Ｉ‐０４粗製物（４２６．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）中の溶液に、固体のＮａＨＣＯ_３（２３１．６ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）及び３‐（ヨードメチル）ペンタン（１５９．７ｇ、７５４．５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で添加し、該混合物を３５～４０℃で３日間撹拌した。反応をＨＰＬＣによってモニタリングし、反応の完了後、混合物をフィルタ処理し、固形物をアセトニトリル（１．５Ｌ）で洗浄した。有機質層を合わせて濃縮し、得られた粗製の残留物を酢酸エチル（２Ｌ）に再溶解した。該溶液を水（５００ｍＬ）、塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して粗製生成物Ｉ‐０５を赤色の半固形物（９２．６ｇ、収率５７％）として得て、それ以上精製せずに直接使用した。

【0125】

≪２‐ｔｅｒｔ‐ブチル３‐ノニル（３Ｓ，４ａＳ，８ａＲ）‐６‐オキソ‐デカヒドロイソキノリン‐２，３‐ジカルボキシラート（Ｉ‐０６）の調製≫

【化23】

Ｉ‐０４（０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨＣＯ_３（３．５ｍｍｏｌ）及び１‐ヨードノナン（１．３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で添加し、該混合物を室温で２４時間撹拌する。反応物をＨＰＬＣによってモニタリングし、反応の完了後に水（３０ｍＬ）の中に注ぎ入れて酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出する。有機質層を合わせて硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮する。結果として生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）により精製してＩ‐０６を得る。

【0126】

≪３‐（２Ｒ）‐ブタノ‐２‐イル２‐ｔｅｒｔ‐ブチル（３Ｓ，４ａＳ，８ａＲ）‐６‐オキソ‐デカヒドロイソキノリン‐２，３‐ジカルボキシラート（Ｉ‐０７）の調製≫

【化24】

Ｉ‐０４（０．５ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ）‐ブタノール（０．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）中の混合物に、ＤＣＣ（０．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ触媒を窒素雰囲気下にて添加する。該混合物を室温で１８時間撹拌し、ＴＬＣ又はＨＰＬＣでモニタリングする。完了したらアセトニトリル（１０ｍＬ）を添加して該混合物を５～１０分間撹拌する。固形沈殿物を焼結ガラス漏斗によるフィルタ処理で取り除き、該固形物をアセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄する。濾液を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）により精製してＩ‐０７を得る。

【0127】

＜オレフィン化合物ＩＸの合成＞
≪２‐ベンジル３‐エチル（３Ｓ，４ａＲ，６Ｅ，８ａＲ）‐６‐［２‐（１Ｈ‐１，２，３，４‐テトラゾール‐５‐イル）エチリデン］‐デカヒドロイソキノリン‐２，３‐ジカルボキシラート（Ｉ‐０８）の調製≫

【化25】

トリフェニル［２‐（１Ｈ‐１，２，３，４‐テトラゾール‐５‐イル）エチル］ホスファニウム臭化物塩（ＶＩＩＩ、９．０９ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）及びケトン（Ｉ‐０２、６．２ｇ、１７．２５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＴＨＦ中の２．０Ｍ ＮａＨＭＤＳ（２４．１５ｍＬ、４８．３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて０℃～－１０℃で添加した。添加の間、反応物の内部温度を０℃に維持した。該混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いで室温になるまで放置した。室温で１８時間撹拌した後、混合物を氷冷した塩水溶液（１２０ｍＬ）で徐々に反応停止させ、ＭＴＢＥ（７×２５０ｍＬ）で抽出してトリフェニルホスフィンオキシドを一部除去した。３Ｎ ＨＣｌを使用して水性層のｐＨをｐＨ２に調整し、酢酸エチル（４×２５０ｍＬ）で抽出した。有機質層を合わせて水（２×２００ｍＬ）、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％→６０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、Ｉ‐０８を高純度の白色の泡状固形物（２．０ｇ、収率２６％）及びより純度の低い黄色油状物（２．０ｇ、収率２６％）として得た。 ¹H NMR (299.96 MHz, CDCl₃) δ 7.38-7.27 (m, 5H), 5.50 (t, J = 6.7 Hz, 0.5H), 5.32 (dt, J = 21.5, 6.4 Hz, 0.5H), 5.23-5.14 (m, 1.5H), 5.06 (d, J = 12.9 Hz, 0.5H), 4.89 (d, J = 27.0 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.95-3.87 (m, 1H), 3.76-3.69 (m, 2H), 3.25 (d, J = 14.3 Hz, 0.5H), 3.15 (d, J = 12.9 Hz, 0.5H), 2.65 (d, J = 12.6 Hz, 0.5H), 2.47 (d, J = 13.8 Hz, 0.5H), 2.34 (d, J = 13.2 Hz, 0.5H), 2.24 (d, J = 11.4 Hz, 0.5H), 2.08-1.65 (m, 6H), 1.62-1.47 (m, 2H), 1.20 (d, J = 7.8 Hz, 3H) ppm.

【0128】

≪２‐ｔｅｒｔ‐ブチル３‐エチル（３Ｓ，４ａＲ，８ａＲ）‐６‐［２‐（１Ｈ‐１，２，３，４‐テトラゾール‐５‐イル）エチリデン］‐デカヒドロイソキノリン‐２，３‐ジカルボキシラート（Ｉ‐０９）の調製≫

【化26】

トリフェニル［２‐（１Ｈ‐１，２，３，４‐テトラゾール‐５‐イル）エチル］ホスファニウム臭化物塩（ＶＩＩＩ、６．１６ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）及びケトン（Ｉ‐０３、３．８ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の溶液に、ＴＨＦ中の２．０Ｍ ＮａＨＭＤＳ（１６．４ｍＬ、３２．８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて０℃～－１０℃で添加した。添加の間、反応物の内部温度を０℃に維持した。該混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いで室温になるまで放置した。室温で１８時間撹拌した後、混合物を氷冷した塩水溶液（５０ｍＬ）で徐々に反応停止させ、ＭＴＢＥ（８×６０ｍＬ）で抽出してトリフェニルホスフィンオキシドを一部除去した。３Ｎ ＨＣｌを使用して水性層のｐＨをｐＨ２に調整し、酢酸エチル（４×２５０ｍＬ）で抽出した。有機質層を合わせて水（２×２００ｍＬ）、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮してＩ‐０９を赤色の油状物として得た（６．１ｇ、粗製）。 ¹H NMR (300.13 MHz, CDCl₃) δ 5.37 (m, 1H), 4.82 (dd, J = 48.5, 3.5 Hz, 0.5H), 4.77 (d, J = 45.5 Hz, 0.5H), 4.21-4.18 (m, 2H), 3.87-3.78 (m, 1H), 3.25-3.12 (m, 3H), 2.49-2.47 (m, 1.5H), 2.34 (d, J = 13.1 Hz, 0.5H), 2.1.0-1.60 (m, 8H), 1.54-1.46 (m, 9H), 1.30-1.22 (m, 3H) ppm.

【0129】

≪２‐ｔｅｒｔ‐ブチル３‐（２‐エチルブチル）（３Ｓ，４ａＲ，８ａＲ）‐６‐［２‐（１Ｈ‐１，２，３，４‐テトラゾール‐５‐イル）エチリデン］‐デカヒドロイソキノリン‐２，３‐ジカルボキシラート（Ｉ‐１０）の調製≫

【化27】

テトラゾールのウィッティヒ塩（ＶＩＩＩ、２３．３７ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）及びケトン（Ｉ‐０４、１６．９ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の溶液に、ＴＨＦ中の２．０Ｍ ＮａＨＭＤＳ（６２ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて０℃～－１０℃で添加した。添加の間、反応物の内部温度を０℃に維持した。該混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いで室温になるまで放置した。室温で２時間撹拌した後、混合物を１０％塩水溶液（２００ｍＬ）で徐々に反応停止させ、ＭＴＢＥ（４×３００ｍＬ）で抽出してトリフェニルホスフィンオキシドを一部除去した。３Ｎ ＨＣｌを使用して水性層のｐＨをｐＨ２に調整し、酢酸エチル（４×３００ｍＬ）で抽出した。有機質層を合わせて水（２×１５０ｍＬ）、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０％→５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、Ｉ‐１０を泡状固形物（１３．１ｇ、収率６４％、高純度）及び淡黄色の半固形物（２．６ｇ、収率１３％、低純度）として得た。 ¹H NMR (299.96 MHz, CDCl₃) δ 5.55 (t, J = 7.0 Hz, 0.4H), 5.38 (dt, J = 20.3, 16.8 Hz, 0.6H), 4.84 (d, J = 46.8 Hz, 1H), 4.09-4.00 (m, 2H), 3.89-3.73 (m, 3H), 3.14-3.03 (m, 1H), 2.69 (t, J = 10.6 Hz, 0.6H), 2.49 (dd, J = 13.6, 6.1 Hz, 0.4H), 2.34 (d, J = 13.5 Hz, 0.6H), 2.31-2.21 (m, 0.4H), 2.09 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.01 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 1.90-1.75 (m, 4H), 1.65-1.40 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.40-1.26 (m, 5H), 0.91-0.85 (m, 6H) ppm.

【0130】

スケールアップバッチ：テトラゾールのウィッティヒ塩（ＶＩＩＩ、１２１．８ｇ、２７７．３ｍｍｏｌ）及び粗製のケトン（Ｉ‐０４、８８ｇ、２３０．７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（６７０ｍＬ）中の溶液に、ＴＨＦ中の２．０Ｍ ＮａＨＭＤＳ（３２３．３ｍＬ、６４６．６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて０℃～－１０℃で添加した。添加の間、反応物の内部温度を０℃に維持した。該混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いで室温になるまで放置した。室温で２時間撹拌した後、混合物を１０％塩水溶液（５００ｍＬ）で徐々に反応停止させ、ＭＴＢＥ（２×４００ｍＬ）で抽出してトリフェニルホスフィンオキシドを一部除去した。３Ｎ ＨＣｌを使用して水性層のｐＨをｐＨ２に調整し、酢酸エチル（４×１Ｌ）で抽出した。有機質層を合わせて水（２×１Ｌ）、塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０％→５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、Ｉ‐１０を泡状固形物として得た（５１．６ｇ、収率４９％）。

【0131】

＜フッ化カルバマートエステルＸの合成＞
≪２‐ベンジル３‐エチル（３Ｓ，４ａＳ，８ａＲ）‐６‐フルオロ‐６‐［２‐（１Ｈ‐１，２，３，４‐テトラゾール‐５‐イル）エチル］‐デカヒドロイソキノリン‐２，３‐ジカルボキシラート（Ｉ‐１１）の調製≫

【化28】

５００ｍＬの三つ口フラスコを窒素注入口、温度プローブ、及び冷却浴とともに準備した。水（８５ｍＬ）をフラスコ内に入れ、続いて硝酸鉄（ＩＩＩ）九水和物（Ｆｅ（ＮＯ_３）_３・９Ｈ_２Ｏ（１．４６ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を入れて、該混合物を溶解するまで撹拌した（溶液Ａ）。アセトニトリル（８５ｍＬ）を５００ｍＬの丸底フラスコに入れ、続いてＩ‐０８（６６７ｍｇ、１．５１７ｍｍｏｌ）及びＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（１．６１ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を入れて、該混合物を溶解するまで撹拌した（溶液Ｂ）。溶液Ｂを溶液Ａに入れ、同時に２２～２５℃で撹拌した。透明な黄色の溶液が観察され、該溶液のｐＨを測定するとｐＨ２であった。窒素吹込み法を使用して該反応物を１０分間脱気し、該混合物を－１０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（５９１．２ｍｇ）を固体状態で４回に分けて５～１０分かけて投入した。該混合物を－１０℃で２時間撹拌し、次いで該混合物を２２～２５℃に暖め、ＨＰＬＣでモニタリングしながら５時間撹拌を続けた。該混合物を、ロータリーエバポレータを使用して真空下で濃縮してアセトニトリルを除去した。この混合物に、撹拌しつつ温度を２５℃未満に維持しながら１Ｎ ＨＣｌ（１１０ｍＬ）を添加してｐＨ２に調整した。該溶液を酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出した。有機質層を水（２×１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、該溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータを使用して真空下で濃縮して粗製生成物を得た（６９０ｍｇ、１００％）。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０％→６％メタノール／ジクロロメタン）によって精製し、Ｉ‐１１を白色の泡状固形物として得た（５９０ｍｇ、収率８５％）。 ¹H NMR (299.96 MHz, CDCl₃) δ 7.35-7.26 (m, 5H), 5.25-5.09 (m, 2H), 4.93 (dd, J = 24.9, 5.4 Hz, 0.6H), 4.62 (m, 0.4H), 4.21-4.10 (m, 2H), 4.00 (t, J = 11.2 Hz, 0.6H), 3.61 (dd, J = 12.9, 6.6 Hz, 0.4H), 3.43 (dd, J = 13.5, 3.6 Hz, 0.4H), 3.27 (t, J = 14.5 Hz, 0.6H), 3.17-3.05 (m, 2H), 2.39-1.36 (m, 12H), 1.27-1.21 (m, 3H) ppm.

【0132】

≪２‐ｔｅｒｔ‐ブチル３‐エチル（３Ｓ，４ａＳ，８ａＲ）‐６‐フルオロ‐６‐［２‐（１Ｈ‐１，２，３，４‐テトラゾール‐５‐イル）エチル］‐デカヒドロイソキノリン‐２，３‐ジカルボキシラート（Ｉ‐１２）の調製≫

【化29】

３Ｌの三つ口フラスコを窒素注入口、温度プローブ、及び冷却浴とともに準備した。水（１．０Ｌ）をフラスコ内に入れ、続いて硝酸鉄（ＩＩＩ）九水和物（Ｆｅ（ＮＯ_３）_３・９Ｈ_２Ｏ、４４．１７ｇ、１０９．３４ｍｍｏｌ）を入れて、該混合物を溶解するまで撹拌した（溶液Ａ）。アセトニトリル（１．０Ｌ）を２Ｌの丸底フラスコに入れ、続いてＩ‐０９（１４．３ｇ、３５．２７ｍｍｏｌ）及びＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（３８．７３ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を入れて、該混合物を溶解するまで撹拌した（溶液Ｂ）。溶液Ｂを溶液Ａに入れ、同時に２２～２５℃で撹拌した。透明な黄色の溶液が観察され、該溶液のｐＨを測定するとｐＨ２であった。窒素吹込み法を使用して該反応物を３０分間脱気し、該混合物を－１０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１３．３４ｇ、３５３ｍｍｏｌ）を固体状態で１０回に分けて１０～１５分かけて投入した。該混合物を－１０℃で２時間撹拌し、次いで該混合物を２２～２５℃に暖め、ＨＰＬＣでモニタリングしながら５時間撹拌を続けた。該混合物を、ロータリーエバポレータを使用して真空下で濃縮してアセトニトリルを除去した。この混合物に、撹拌しつつ温度を２５℃未満に維持しながら１Ｎ ＨＣｌ（５００ｍＬ）を添加し、該混合物をｐＨ２に調整した。該溶液を酢酸エチル（４×５００ｍＬ）で抽出した。有機質層を合わせて水（２×５００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータを使用して真空下で濃縮して粗製生成物を得た（１３．５ｇ、９０％）。生じた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０％→７０％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製し、ジアステレオマーの混合物としてＩ‐１２を白色の泡状固形物として得た（１１．３６ｇ、収率７６％）。 ¹H NMR (299.962 MHz, CDCl₃) δ 4.86 (dd, J = 51.3, 5.1 Hz, 0.5H), 4.49 (t, J = 5.1 Hz, 0.5H), 4.25-4.14 (m, 2H), 3.90 (t, J = 15.0 Hz, 0.5H), 3.47 (dd, J = 13.3, 7.3 Hz, 0.5H), 3.37 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 0.5H), 3.22-3.14 (m, 2H), 3.14-3.04 (m, 0.5H), 2.34-1.53 (m, 12H), 1.49-1.46 (m, 9H), 1.27 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ppm.

【0133】

≪２‐ｔｅｒｔ‐ブチル３‐（２‐エチルブチル）（３Ｓ，４ａＳ，８ａＲ）‐６‐フルオロ‐６‐［２‐（１Ｈ‐１，２，３，４‐テトラゾール‐５‐イル）エチル］‐デカヒドロイソキノリン‐２，３‐ジカルボキシラート（Ｉ‐１３）の調製≫

【化30】

２Ｌの三つ口フラスコを窒素注入口、温度プローブ、及び冷却浴とともに準備した。水（４００ｍＬ）をフラスコ内に入れ、続いて硝酸鉄（ＩＩＩ）九水和物（Ｆｅ（ＮＯ_３）_３・９Ｈ_２Ｏ、３４．２ｇ、８４．６３ｍｍｏｌ）を入れて、該混合物を溶解するまで撹拌した（溶液Ａ）。アセトニトリル（４００ｍＬ）を１Ｌの丸底フラスコに入れ、続いてＩ‐１０（１２．６ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）及びＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（３０ｇ、８４．６３ｍｍｏｌ）を入れて、該混合物を溶解するまで撹拌した（溶液Ｂ）。溶液Ｂを溶液Ａに入れ、同時に２２～２５℃で撹拌した。透明な黄色の溶液が観察され、該溶液のｐＨを測定するとｐＨ２であった。窒素吹込み法を使用して該反応物を３０分間脱気し、該混合物を－１０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１０．３３ｇ、２７３ｍｍｏｌ）を固体状態で１０回に分けて１０～１５分かけて投入した。該混合物を－１０℃で２時間撹拌し、次いで該混合物を２２～２５℃に暖め、ＨＰＬＣでモニタリングしながら５時間撹拌を続けた。該混合物を、ロータリーエバポレータを使用して真空下で濃縮してアセトニトリルを除去した。この混合物に、撹拌しつつ温度を２５℃未満に維持しながら１Ｎ ＨＣｌ（～３００ｍＬ）を添加し、該混合物をｐＨ２に調整した。該溶液を酢酸エチル（３×３５０ｍＬ）で抽出した。有機質層を合わせて水（４００ｍＬ）及び塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータを使用して真空下で濃縮して粗製生成物を得た。生じた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０％→５０％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製し、ジアステレオマーの混合物としてＩ‐１３を白色の泡状固形物として得た（８．０３ｇ、収率６１％）。 ¹H NMR (299.96 MHz, CDCl₃) δ 5.55 (t, J = 7.0 Hz, 0.4H), 5.38 (dt, J = 20.3, 16.8 Hz, 0.6H), 4.84 (d, J = 46.8 Hz, 1H), 4.09-4.00 (m, 2H), 3.89-3.73 (m, 3H), 3.14-3.03 (m, 1H), 2.69 (t, J = 10.6 Hz, 0.6H), 2.49 (dd, J = 13.6, 6.1 Hz, 0.4H), 2.34 (d, J = 13.5 Hz, 0.6H), 2.31-2.21 (m, 0.4H), 2.09 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.01 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 1.90-1.75 (m, 4H), 1.65-1.40 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.40-1.26 (m, 5H), 0.91-0.85 (m, 6H) ppm.

【0134】

スケールアップバッチ：５Ｌの三つ口フラスコを窒素注入口、温度プローブ、及び冷却浴とともに準備した。水（１．５Ｌ）をフラスコ内に入れ、続いて硝酸鉄（ＩＩＩ）九水和物（Ｆｅ（ＮＯ_３）_３・９Ｈ_２Ｏ、７２．３ｇ、１７８．９６ｍｍｏｌ）を入れて、該混合物を溶解するまで撹拌した（溶液Ａ）。アセトニトリル（１．５Ｌ）を３Ｌの丸底フラスコに入れ、続いてＩ‐１０（２６．６ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）及びＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（６３．４ｇ、１７８．９６ｍｍｏｌ）を入れて、該混合物を溶解するまで撹拌した（溶液Ｂ）。溶液Ｂを溶液Ａに入れ、同時に２２～２５℃で撹拌した。透明な黄色の溶液が観察され、該溶液のｐＨを測定するとｐＨ２であった。窒素吹込み法を使用して該反応物を３０分間脱気し、該混合物を－１０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（２１．８ｇ、５７６．２ｍｍｏｌ）を固体状態で１０回に分けて１０～１５分かけて投入した。該混合物を－１０℃で２時間撹拌し、次いで該混合物を２２～２５℃に暖め、ＨＰＬＣでモニタリングしながら５時間撹拌を続けた。該混合物を、ロータリーエバポレータを使用して真空下で濃縮してアセトニトリルを除去した。この混合物に、撹拌しつつ温度を２５℃未満に維持しながら１Ｎ ＨＣｌ（～６４０ｍＬ）を添加し、該混合物をｐＨ２に調整した。該溶液を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機質層を合わせて水（５００ｍＬ）及び塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータを使用して真空下で濃縮して粗製生成物を得た。生じた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０％→５０％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製し、ジアステレオマーの混合物としてＩ‐１３を白色の泡状固形物として得た（２１．７ｇ、収率６１％）。

【0135】

≪（３Ｓ，４ａＳ，８ａＲ）‐２‐［（ベンジルオキシ）カルボニル］‐６‐フルオロ‐６‐［２‐（２Ｈ‐１，２，３，４‐テトラゾール‐５‐イル）エチル］‐デカヒドロイソキノリン‐３‐カルボキシル酸（Ｉ‐１４）の調製≫

【化31】

化合物Ｉ‐１１（０．５９ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を９：１のエタノール‐水（２．０ｍＬ）に溶解し、２Ｎ ＮａＯＨ（５．３ｍＬ）を添加した。該混合物を室温で４時間撹拌した。該反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で抽出して有機不純物を除去した。水性層を６Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨ～２とした。該混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機質層を合わせて硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータを使用して真空下で濃縮し、粗製生成物Ｉ‐１４を白色固形物として得た（４３５ｍｇ、収率７９％）。該粗製生成物はそれ以上精製せずに次のステップに直接使用した。

【0136】

≪（３Ｓ，４ａＳ，８ａＲ）‐２‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）カルボニル］‐６‐フルオロ‐６‐［２‐（１Ｈ‐１，２，３，４‐テトラゾール‐５‐イル）エチル］‐デカヒドロイソキノリン‐３‐カルボキシル酸（Ｉ‐１５）の調製≫

【化32】

化合物Ｉ‐１２（１８５ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）を９：１のエタノール‐水（１．０ｍＬ）に溶解し、２Ｎ ＮａＯＨ（２．５ｍＬ）を添加した。該混合物を室温で４時間撹拌した。該反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で抽出して有機不純物を除去した。水性層を６Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨ～２とした。該混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機質層を合わせて硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータを使用して真空下で濃縮して粗製生成物（１８３ｍｇ）を得たが、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（イスコのグラジエントシステム、０％→１０％メタノール‐ジクロロメタンを使用）により精製してＩ‐１５を油状物として得た（１４３ｍｇ、収率８３％）。この材料をその後のステップに直接使用した。

【0137】

≪２‐ベンジル３‐シクロヘキシル（３Ｓ，４ａＳ，８ａＲ）‐６‐フルオロ‐６‐［２‐（１Ｈ‐１，２，３，４‐テトラゾール‐５‐イル）エチル］‐デカヒドロイソキノリン‐２，３‐ジカルボキシラート（Ｉ‐１６）の調製≫

【化33】

化合物Ｉ‐１４（５１．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びシクロヘキサノール（１４．４ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解した。該混合物にジイソプロピルカルボジイミド（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び４‐ジメチルアミノピリジン触媒（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加し、反応物を室温で１６～１８時間撹拌した。反応をＨＰＬＣによってモニタリングし、完了次第アセトニトリル（１ｍＬ）を添加して該混合物を５～１０分間撹拌した。固形沈殿物を焼結ガラス漏斗によるフィルタ処理で取り除き、該固形物をアセトニトリル（５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％→５％メタノール／ジクロロメタン）により精製してＩ‐１６を無色の油状物として得た（４０．４ｍｇ、収率６６％）。 ¹H NMR (299.96 MHz, CDCl₃) δ 7.35-7.27 (m, 5H), 5.23-5.07 (m, 2H), 4.95-4.50 (m, 2H), 3.97 (t, J = 12.3 Hz, 0.4H), 3.89-3.73 (m, 0.4H), 3.61 (dd, J = 13.6, 6.7 Hz, 0.4H), 3.40 (dd, J = 12.9, 4.2 Hz, 0.3H), 3.32-3.20 (m, 0.5H), 3.16-3.05 (m, 2H), 2.34-1.65 (m, 13H), 1.51-1.25 (m, 8H), 1.16 (d, J = 6.3 Hz, 1H) ppm.

【0138】

≪２‐ベンジル３‐オクチル（３Ｓ，４ａＳ，８ａＲ）‐６‐フルオロ‐６‐［２‐（１Ｈ‐１，２，３，４‐テトラゾール‐５‐イル）エチル］‐デカヒドロイソキノリン‐２，３‐ジカルボキシラート（Ｉ‐１７）の調製≫

【化34】

化合物Ｉ‐１４（５４．８ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）及び１‐オクタノール（２０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解した。該混合物にジシクロヘキシルカルボジイミド（３５ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）及び４‐ジメチルアミノピリジン触媒（５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加し、反応物を室温で１６～１８時間撹拌した。反応をＨＰＬＣによってモニタリングし、完了したら固形沈殿物を焼結ガラス漏斗によるフィルタ処理で取り除き、該固形物をアセトニトリル（５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％→５％メタノール／ジクロロメタン）により精製してＩ‐１７を無色の油状物として得た（４０．２ｍｇ、収率５８％）。 ¹H NMR (299.96 MHz, CDCl₃) δ 7.40-7.25 (m, 5H), 5.25-5.10 (m, 2H), 4.94 (d, J = 25.5 Hz, 0.65H), 4.65 (s, 0.35H), 4.10-3.95 (m, 3H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.45-3.20 (m, 1H), 3.19-3.05 (m, 2H), 2.35-1.56 (m, 24H), 0.87 (m, 3H) ppm.

【0139】

＜フッ化エステルアミンプロドラッグＸＩの合成＞
≪エチル（３Ｓ，４ａＳ，６Ｓ，８ａＲ）‐６‐フルオロ‐６‐［２‐（１Ｈ‐１，２，３，４‐テトラゾール‐５‐イル）エチル］‐デカヒドロイソキノリン‐３‐カルボキシラート（３）の調製≫

【化35】

化合物Ｉ‐１２（４．１４ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）を７：１のジオキサン‐アニソール（５７ｍＬ、０．１７Ｍ）に溶解し、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１０当量、２４ｍＬ）で処理した。室温で１時間後、反応をＨＰＬＣにより確認したところ、反応が完了していないことが示された。さらに４Ｎ ＨＣｌ（５当量、１２ｍＬ）を添加し、室温で撹拌し続けた。１時間後、ＨＰＬＣにより反応が完了していないことが示されたので、さらに４Ｎ ＨＣｌ（５当量、１２ｍＬ）を添加した。３０分後、ＨＰＬＣはまたも反応の未完を示したので、さらに４Ｎ ＨＣｌ（２当量、５ｍＬ）を添加した。反応は４時間後に完了した。溶液から過剰なＨＣｌを取り除くため反応物中に窒素ガスを吹込み、次いで真空下にて溶媒を体積の半分まで部分的に蒸発させた。ヘキサンを添加してＨＣｌ塩を沈殿させ、上清を廃棄した。残留物をジオキサン（２ｍＬ）でトリチュレーションし、ヘキサン（２ｍＬ）を添加して所望の生成物のＨＣｌ塩を完全に沈殿させた。残留物を真空下で乾燥させて、粗製生成物３（３．４８ｇ、収率９９ ３％）をフッ化ジアステレオマー異性体の混合物として得た。該残留物をＳＦＣクロマトグラフィー（分析用ＳＦＣ法 ― カラム：４．６×１００ｍｍ、Ｃｈｒｏｍｅｇａｂｏｎｄ Ｅｔｈｙｌ Ｐｙｒｉｄｉｎｅ（イーエスインダストリーズ（ES Industries）、米国ニュージャージー州ウエストベルリン）；溶媒Ａ：ＣＯ_２、溶媒Ｂ：０．１％トリエチルアミンを含むメタノール；グラジエント法：４分間かけてＢを５％→６５％、Ｂを６５％に１分間保持、４ｍＬ／分で初期条件に戻る；システム圧：１２５バール；カラム温度：４０℃；試料希釈剤：メタノール；保持時間（３）：２．０７分；保持時間（Ｃ６‐Ｆ‐異性体）：１．０６分。分取用ＳＦＣ法 ― カラム：３．０×２５．０ｃｍ、２‐Ｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅ（プリンストン・クロマトグラフィー・インコーポレイテッド（Princeton Chromatography Inc.）、米国ニュージャージー州プリンストン）；溶媒Ａ：ＣＯ_２、溶媒Ｂ：０．５％トリエチルアミンを含むメタノール；アイソクラティック法：２５％溶媒Ｂ、１００ｇ／分；システム圧：１００バール；カラム温度：２５℃；試料希釈剤：０．５％トリエチルアミンを含むメタノール）により精製し、３を半固形物（４１４ｍｇ、異性体純度９６．２％）として得た。この材料を、ギルソンの逆相クロマトグラフィー（５％→５０％の０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル‐０．１％ＴＦＡ水溶液、次いで５％→９５％アセトニトリル‐水）によりさらに精製して試験を行うための純粋化合物を得た。 ¹H NMR (299.96 MHz, CD₃OD) δ 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.04 (dd, J = 12.9, 3.9 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 12.7, 4.3 Hz, 1H), 3.00 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.33-2.42 (m, 1H), 2.15-1.90 (m, 7H), 1.84-1.65 (m, 3H), 1.57-1.45 (m, 1H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. ¹⁹F NMR (282.22 MHz, CD₃OD) δ -160.70 (m, uncorrected, TFA reference -76.97) ppm. Mass Analysis (ES+) = 326.24 [M+H] (Formula: C₁₅H₂₄FN₅O₂, Exact Mass: 325.19).

【0140】

≪２‐エチルブチル（３Ｓ，４ａＳ，６Ｓ，８ａＲ）‐６‐フルオロ‐６‐［２‐（１Ｈ‐１，２，３，４‐テトラゾール‐５‐イル）エチル］‐デカヒドロイソキノリン‐３‐カルボキシラート（４）の調製≫

【化36】

Ｉ‐１３（２．２ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１１．４ｍＬ、４５．７ｍｍｏｌを撹拌しながら室温で添加した。室温で４時間撹拌した後、反応が完了したことがＨＰＬＣにより示された。過剰なＨＣｌを取り除くため反応混合物中に窒素ガスを吹込み、溶媒を真空下にて体積の半分まで部分的に蒸発させた。該混合物を１：１のＭＴＢＥ‐ヘプタン（１５ｍＬ）で希釈すると油性層が分離し、これをトリチュレーションして上清を廃棄した。油状残留物を１：１のＭＴＢＥ‐ヘプタン（１５ｍＬ）で再度トリチュレーションして脂肪親和性の不純物をさらに除去し、上清を廃棄した。油状残留物を真空下に置いて残存溶媒を除去し、粗製生成物を白色固形物かつフッ化ジアステレオマーの混合物として得て、これを高真空下でさらに乾燥させて一定重量とした（１．６ｇの粗製物、収率８４％）。残留物をＳＦＣクロマトグラフィー（分析用ＳＦＣ法 ‐ カラム：４．６×１００ｍｍ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣ ＳＦＣ（キラルテクノロジーズ（Chiral Technologies）、米国ペンシルベニア州ウェストチェスター）；溶媒Ａ：ＣＯ_２、溶媒Ｂ：０．１％トリエチルアミンを含むエタノール；グラジエント法：５％→６５％溶媒Ｂ、４ｍＬ／分で４分間；システム圧：１２５バール；カラム温度：４０℃；試料希釈剤：エタノール；ＳＦＣ保持時間（４）：３．４０分；分取用ＳＦＣ法 ‐ カラム：２．１×２５．０ｃｍ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（キラルテクノロジーズ、米国ペンシルベニア州ウェストチェスター）；溶媒Ａ：ＣＯ_２、溶媒Ｂ：０．２５％トリエチルアミンを含むエタノール；アイソクラティック法：４０％溶媒Ｂ、７０ｇ／分；システム圧：１００バール；カラム温度：２５℃；試料希釈剤：０．２５％トリエチルアミンを含むエタノール）によって精製し、４を高粘度の無色の油状物（異性体純度９６．９％）として得た。この材料を、ギルソンの逆相クロマトグラフィー（１５％→６０％の０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル‐０．１％ＴＦＡ水溶液、次いで１０％→９８％アセトニトリル‐水）によりさらに精製して試験を行うための純粋化合物を得た。 ¹H NMR (299.96 MHz, CD₃OD) δ 4.21 (ddd, J = 20.6, 10.9, 5.6 Hz, 2H), 4.07 (dd, J = 12.6, 4.2 Hz, 1H), 3.19 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 12.6, 4.2 Hz, 1H), 2.98 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.33-2.42 (m, 1H), 2.13-1.90 (m, 6H), 1.84-1.65 (m, 3H), 1.60-1.30 (m, 7H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 6H) ppm. ¹⁹F NMR (282.22 MHz, CD₃OD) δ -160.46 (m, uncorrected, TFA reference -76.95) ppm. Mass Analysis (ES+) = 282.23 [M+H] (Formula: C₁₉H₃₂FN₅O₂, Exact Mass: 381.25).

【0141】

スケールアップバッチ：Ｉ‐１３（２１．７ｇ、４５．０６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１１２．５ｍＬ、４５０．０ｍｍｏｌを撹拌しながら室温で添加した。室温で４時間撹拌した後、反応が完了したことがＨＰＬＣにより示された。過剰なＨＣｌを取り除くため反応混合物中に窒素ガスを吹込み、溶媒を真空下にて体積の半分まで部分的に蒸発させた。該混合物を１：１のＭＴＢＥ‐ヘプタン（１５０ｍＬ）で希釈すると油性層が分離し、これをトリチュレーションして上清を廃棄した。油状残留物を１：１のＭＴＢＥ‐ヘプタン（１５０ｍＬ）で再度トリチュレーションして脂肪親和性の不純物をさらに除去し、上清を廃棄した。油状残留物を真空下に置いて残存溶媒を除去し、粗製生成物を白色固形物かつフッ化ジアステレオマーの混合物として得て、これを高真空下でさらに乾燥させて一定重量とした（１４ｇの粗製物、収率７５％）。残留物をＳＦＣクロマトグラフィー（分析用ＳＦＣ法 ‐ カラム：４．６×１００ｍｍ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ＳＦＣ（キラルテクノロジーズ、米国ペンシルベニア州ウェストチェスター）；溶媒Ａ：ＣＯ_２、溶媒Ｂ：０．１％水酸化アンモニウムを含むエタノール；グラジエント法：５％→６５％溶媒Ｂ、４ｍＬ／分で４分間；システム圧：１２５バール；カラム温度：４０℃；試料希釈剤：エタノール；ＳＦＣ保持時間（４）：２．９０分；分取用ＳＦＣ法１ ‐ カラム：２．１×２５．０ｃｍ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（キラルテクノロジーズ、米国ペンシルベニア州ウェストチェスター）；溶媒Ａ：ＣＯ_２、溶媒Ｂ：０．２５％水酸化アンモニウムを含むエタノール；アイソクラティック法：３５％溶媒Ｂ、７０ｇ／分；システム圧：１００バール；カラム温度：２５℃；試料希釈剤：０．２５％水酸化アンモニウムを含むエタノール；分取用ＳＦＣ法２ ‐ カラム：２．０×２５．０ｃｍ、ＰＶＡ‐Ｓｉｌ（ＹＭＣ、米国ペンシルベニア州アレンタウン）；溶媒Ａ：ＣＯ_２、溶媒Ｂ：０．２５％水酸化アンモニウムを含むエタノール；アイソクラティック法：５０％溶媒Ｂ、８０ｇ／分；システム圧：１００バール；カラム温度：２５℃；試料希釈剤：０．２５％水酸化アンモニウムを含むエタノール）によって精製した。次いで所望のジアステレオマー画分を逆相クロマトグラフィー（カラム：１９×５０ｍｍのＸＢｒｉｄｇｅ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍ、０．１％水酸化アンモニウムを含む５％アセトニトリル‐９５％水で２分間、次に３分間で０．１％水酸化アンモニウムを含む５％→９５％アセトニトリル‐水；流速：２５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃；試料希釈剤：２：１：１のエタノール：アセトニトリル：水）によってさらに精製した。所望の画分を回転式蒸発により３５℃で濃縮した。乾燥した材料を１：１のアセトニトリル：水に再溶解し、該溶液を回転式蒸発により濃縮してアセトニトリルを除去し、次いで凍結及び凍結乾燥して４を白色固形物として得た（２．４２ｇ、純度９０％、９７．８％ｅｅ）。

【0142】

≪２‐エチルブチル（３Ｓ，４ａＳ，６Ｒ，８ａＲ）‐６‐フルオロ‐６‐［２‐（１Ｈ‐１，２，３，４‐テトラゾール‐５‐イル）エチル］‐デカヒドロイソキノリン‐３‐カルボキシラート（５）の調製≫

【化37】

化合物４を得るためのＳＦＣクロマトグラフィーによってＣ６‐Ｆ‐異性体５（ＳＦＣ保持時間：３．０４分）も高粘度の無色油状物として得た（異性体純度９７．９％）。この材料を、ギルソンの逆相クロマトグラフィー（１５％→６０％の０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル‐０．１％ＴＦＡ水溶液、次いで１０％→９８％アセトニトリル‐水）によりさらに精製して試験を行うための純粋化合物を得た。 ¹H NMR (299.96 MHz, CD₃OD) δ 4.30-4.25 (m, 2H), 4.18 (dd, J = 10.9, 5.5 Hz, 1H), 3.35-3.27 (m, 2H), 3.09 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.28-1.94 (m, 7H), 1.86-1.69 (m, 5H), 1.59 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 1.46-1.36 (m, 4H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 6H) ppm.

【0143】

≪シクロヘキシル（３Ｓ，４ａＳ，６Ｓ，８ａＲ）‐６‐フルオロ‐６‐［２‐（１Ｈ‐１，２，３，４‐テトラゾール‐５‐イル）エチル］‐デカヒドロイソキノリン‐３‐カルボキシラート（６）の調製≫

【化38】

化合物Ｉ‐１６（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。この混合物について、水素パージサイクル（真空、開放、及び水素で５２ｐｓｉまで加圧）を３回行って脱気した。該混合物を水素下で一晩撹拌し、次いでＨＰＬＣによりモニタリングした。該混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でフィルタ処理し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、新たな１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（１００ｍｇ）を添加し、続いて先述のような水素パージサイクルを行った。該混合物を水素下で一晩撹拌し、ＨＰＬＣによりモニタリングした。該混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でフィルタ処理し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。粗製生成物をギルソンの逆相クロマトグラフィー（２０％→６０％の０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル‐０．１％ＴＦＡ水溶液）により精製し、６をＴＦＡ塩（１７．０ｍｇ、第２のピーク）及びＣ６‐Ｆ‐異性体ＴＦＡ塩（２１．７ｍｇ、第１のピーク）として得た。所望の異性体をギルソンの逆相クロマトグラフィー（１０％→９８％アセトニトリル‐水）によってさらに精製し、試験を行うための純粋化合物６を得た。 ¹H NMR (299.96 MHz, CD₃OD) δ 4.89-4.94 (m, 1H), 4.01 (dd, J = 12.9, 3.9 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 13.0, 4.6 Hz, 1H), 2.98 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.33-2.42 (m, 1H), 1.97-2.15 (m, 5H), 1.83-1.96 (m, 3H), 1.64-1.82 (m, 5H), 1.25-1.62 (m, 8H) ppm. ¹⁹F NMR (282.22 MHz, CD₃OD) δ -160.20 (m, uncorrected, TFA reference -76.97) ppm. Mass Analysis (ES+) = 380.19 [M+H] (Formula: C₁₉H₃₀FN₅O₂, Exact Mass: 379.24).

【0144】

≪オクチル（３Ｓ，４ａＳ，６Ｓ，８ａＲ）‐６‐フルオロ‐６‐［２‐（１Ｈ‐１，２，３，４‐テトラゾール‐５‐イル）エチル］‐デカヒドロイソキノリン‐３‐カルボキシラート（７）の調製≫

【化39】

化合物Ｉ‐１７（４０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。この混合物について、水素パージサイクル（真空、開放、及び水素で５２ｐｓｉまで加圧）を３回行って脱気した。該混合物を水素下で一晩撹拌し、次いでＨＰＬＣによりモニタリングした。該混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でフィルタ処理し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、新たな１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（１００ｍｇ）を添加し、続いて先のような水素パージサイクルを行った。該混合物を水素下で一晩撹拌し、ＨＰＬＣによりモニタリングした。該混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でフィルタ処理し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。粗製生成物をギルソン（３０％→６０％の０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル‐０．１％ＴＦＡ水溶液）により精製し、７をＴＦＡ塩（２．９ｍｇ、第２のピーク）及びＣ６‐Ｆ‐異性体ＴＦＡ塩（４．５ｍｇ、第１のピーク）として得た。 ¹H NMR (299.96 MHz, CD₃OD) δ 4.26 (dt, J = 6.6, 1.8 Hz, 2H), 4.10 (dd, J = 12.7, 4.0 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.17-3.09 (m, 3H), 2.43-2.36 (m, 1H), 2.20-1.93 (m, 1H), 1.89-1.52 (m, 1H), 1.45-1.30 (m, 1H), 0.91 (t, J = 6.9 Hz, 3H) ppm. Mass Analysis (ES+) = 410.17 [M+H] (Formula: C₂₁H₃₆FN₅O₂, Exact Mass: 409.29).

【0145】

上記プロトコールを使用して、さらなるケトンカルバマートエステルＩＶを作製し、次にテトラゾールのウィッティヒＶＩＩＩと反応させ、フッ化し、脱保護して表１に示されるような新規なフッ化エステルアミンプロドラッグ（ＸＩ）を作り出すことが可能である。
［表１：フッ化エステルアミンプロドラッグ（ＸＩ）］

【表1】

【0146】

＜フッ化デカヒドロイソキノリンアミノ酸ＸＩＩの合成＞
≪（３Ｓ，４ａＳ，６Ｓ，８ａＲ）‐６‐フルオロ‐６‐［２‐（１Ｈ‐１，２，３，４‐テトラゾール‐５‐イル）エチル］‐デカヒドロイソキノリン‐３‐カルボキシル酸（１）の調製≫

【化40】

化合物３（１．２９ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を水（２ｍＬ）に溶かした溶液に、２Ｎ ＮａＯＨ（９ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌを窒素雰囲気下にて室温で添加した。この溶液を室温で１２時間撹拌し、次いで１Ｎ ＨＣｌ（１８．５ｍＬ）で反応停止させてｐＨ２～３にｐＨ調整した。該化合物を、樹脂によるキャッチアンドリリース法、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ８ ２００～４００メッシュ樹脂（シグマ・アルドリッチ（Sigma-Aldrich）、１．７当量／膨潤ｍＬ、１４ｍＬ）により精製したが、この樹脂を孔隙の粗い焼結ガラス漏斗においてｐＨが中性になるまで水で洗浄した。樹脂（５ｍＬ）を化合物溶液に添加し、該混合物を室温で１０分間撹拌した。粗いフリットを備えたカラムに新たな樹脂（９ｍＬ）を入れ、該カラムに混合物を静かに移した（全ての樹脂を含む）。樹脂カラムの最上部を綿で覆って層が乱れるのを防止した。溶液をゆっくりと自然に溶出させ、次いで樹脂を水（３×３０ｍＬ）で洗浄して塩を除去し、１：１のＴＨＦ：水（３×３０ｍＬ）で洗浄して有機不純物を除去し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、次に６％水酸化アンモニウム（３００ｍＬ）で洗浄して所望の化合物を放出させた。画分を集め、所望の化合物を逆相ＴＬＣプレート（１０％アセトニトリル‐水）のニンヒドリン染色を使用して検出した。所望の画分を合わせて真空下で濃縮し、粗製生成物を得た。粗製生成物を水に溶解して凍結乾燥し、１を白色固形物として得た（１．０２ｇ、収率８６％）。 ¹H NMR (299.96 MHz, D₂O) δ 3.58 (dd, J = 12.9, 3.9 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 19.2, 12.9 Hz, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.97 (dd, J = 8.8, 7.0 Hz, 2H), 2.35-2.28 (m, 1H), 2.14-1.61 (m, 9H), 1.56-1.47 (m, 1H), 1.38 (dtd, J = 42.6, 14.6, 4.6 Hz, 1H) ppm. ¹⁹F NMR (282.22 MHz, D₂O) δ -157.59 (m, uncorrected) ppm. Mass Analysis (ES+) = 298.12 [M+H] (Formula: C₁₃H₂₀FN₅O₂, Exact Mass: 297.16).

【0147】

≪（３Ｓ，４ａＳ，６Ｒ，８ａＲ）‐６‐フルオロ‐６‐［２‐（１Ｈ‐１，２，３，４‐テトラゾール‐５‐イル）エチル］‐デカヒドロイソキノリン‐３‐カルボキシル酸（２）の調製≫

【化41】

化合物１を作製するのと同様のプロトコールを使用して、Ｃ６‐Ｆ‐異性体化合物５をＮａＯＨで加水分解し、樹脂によるキャッチアンドリリース法で精製して２を得た。 ¹H NMR (299.96 MHz, D₂O) δ 3.75 (dd, J = 10.6, 3.4 Hz, 1H), 3.29-3.14 (m, 2H), 2.96 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.22 (dt, J = 7.8, 3.6 Hz, 1H), 2.13 (dt, J = 7.8, 3.2 Hz, 1H), 2.10-1.86 (m, 3H), 1.84-1.61 (m, 5H) ppm. ¹⁹F NMR (282.22 MHz, D₂O) δ -167.27 (uncorrected, TFA reference -75.69) ppm. Mass Analysis (ES+) = 298.26 [M+H] (Formula: C₁₃H₂₀FN₅O₂, Exact Mass: 297.16).

【0148】

ＩＩＩ． ｉｎ ｖｉｔｒｏ生物学及びｉｎ ｖｉｖｏ薬理学の材料、方法及び実験データの部
本開示は物質（分子）の化学組成に関し、該分子のＡＭＰＡ受容体（ＡＭＰＡＲ）アンタゴニストとしての又はそのような分子のプロドラッグとしての生物学的かつ薬理学的活性を特性解析する。本開示はさらに、疼痛、痙攣、癇癪発作、癲癇、及び癲癇重積状態の治療のための用途を開示する。

【0149】

加えて、ＡＭＰＡ受容体又はＮＭＤＡ受容体（イオンチャネル型のグルタミン酸開閉型イオンチャネルとも呼ばれる）のアンタゴニストとしての化合物の生物学的活性を、ラット脳の前頭前皮質の切片における錐体ニューロンのｅｘ ｖｉｖｏの機能的電気生理学的アッセイを使用して実施した。参照化合物と比較した試験化合物の効果について、ラット脳切片の前頭前皮質（第Ｖ層）錐体ニューロンを使用して、ｓ‐ＡＭＰＡ誘導電流又はＮＭＤＡ誘導電流をそれぞれホールセルパッチクランプ法で電気生理学的に記録することにより研究した。

【0150】

＜脳切片の調製プロトコール＞
オスのスプラーグドーリーラットをチャールズ・リバー・ラボラトリーズ（Charles River Laboratories）（米国マサチューセッツ州ウィルミントン）から入手し、１ケージ当たり４匹を収容して制御された温度（２０．５～２３．５℃）及び湿度（３０～８０％）の環境で１２時間の明／暗サイクルとし、飼料（Ｔｅｋｌａｄ Ｇｌｏｂａｌ Ｓｏｙ Ｐｒｏｔｅｉｎ、カタログ番号Ｔ．２９２０Ｘ１０、米国インディアナ州インディアナポリスのエンビゴ（Envigo））及び水を自由に得られるようにした。４～６週齢で、ラットにイソフルオラン［（１‐クロロ‐２，２，２‐トリフルオロエチルジフルオロメチルエーテル）、米国イリノイ州ディアフィールドのバクスター・ヘルスケア・コーポレイション（Baxter Healthcare Corp）より供給］を使用して終末麻酔を施し、断頭した。脳を摘出し、３００μｍ厚の冠状断前頭前皮質（ＰＦＣ）切片又は矢状断海馬切片を、ビブラトーム型ミクロトームを使用して切り出した。脳の摘出後、及び切片作製全体を通じて、組織は氷冷した水性脳脊髄液（ａＣＳＦ）の中に浸しておいた。切片を切り出したらａＣＳＦが入ったビーカーに移し、電気生理学的記録を開始する前に室温に最低１時間おいた。この時間の後、個々の切片を、実験プロトコールの開始前に、４～６ｍＬ／分の速度でａＣＳＦで連続的に灌流した記録用チャンバへ移した。ａＣＳＦの組成（単位はｍＭ）：９５％酸素ガス‐５％ＣＯ_２ガスで平衡化した水中に、ＮａＣｌ、１２７；ＫＣｌ、１．９；ＫＨ_２ＰＯ_４、１．２；ＣａＣｌ_２、２．４；ＭｇＣｌ_２、１．３；ＮａＨＣＯ_３、２６；Ｄ‐グルコース、１０（試薬の供給業者は以下に記載）。ＮＭＤＡ電流を調べる実験には、１０μＭのグリシン（試薬の供給業者は以下に記載）を補足したａＣＳＦを用いた。全ての実験を、動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）の承認を受けた以下のプロトコールに従って行った。

【0151】

＜電気生理学研究のための試薬＞
フィッシャー・サイエンティフィック（Fisher Scientific）（米国ニュージャージー州フェアローン）から供給されたのは、ＮａＣｌ 製品＃Ｓ２７１；ＫＣｌ 製品＃Ｐ３３０；ＣａＣｌ２ 製品＃Ｃ７９；ＭｇＣｌ２ 製品＃Ｍ３３；Ｄ‐グルコース 製品＃Ｄ１６；ＨＥＰＥＳ 製品＃ＢＰ３１０；スクロース 製品＃Ｓ５、及びＮａＨＣＯ３、製品＃Ｓ２３３である。ミリポア‐シグマ（Millipore-Sigma）（米国ミズーリ州セントルイス）から供給されたのは、Ｍｇ‐ＡＴＰ 製品＃Ａ９１８７；ＣｓＣｌ 製品＃Ｃ３０３２；ＥＧＴＡ‐Ｎａ 製品＃Ｅ４３７８；ＧＴＰ 製品＃Ｇ８８７７；グリシン 製品＃Ｇ７１２６；ＫＯＨ 製品＃４１７６６１；及びＤ‐グルコン酸カリウム 製品＃Ｇ４５００である。イーエムディー・ケミカルズ（EMD Chemicals）（米国ニュージャージー州ギブズタウン）から供給されたのは、ＫＨ２ＰＯ４ 製品＃ＰＸ１５６５である。トクリス・アンド・バイオテクネ（Tocris and BioTechne）（英国ブリストル及び米国ミネソタ州ミネアポリス）から供給されたのは、（Ｓ）‐アルファ‐アミノ‐３‐ヒドロキシ‐５‐メチル‐４‐イソキサゾールプロピオン酸（ｓ‐ＡＭＰＡ）、製品＃０２５４、及びＮ‐メチル‐Ｄ‐アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）、製品＃０１１４である。サーモ・サイエンティフィック（Thermo Scientific）（米国イリノイ州ロックフォード）から供給されたのは、ＤＭＳＯ 製品＃２０６８８である。

【0152】

＜ラット前頭前皮質脳切片の錐体ニューロンにおけるｓ‐ＡＭＰＡ又はＮＭＤＡ誘導電流の電気生理学的記録＞
ホールセルパッチクランプ法による記録を、パッチクランプ技法の「可視化」版を使用して、室温で第Ｖ層前頭前皮質錐体ニューロンについて実施した。ニューロンは、４０×のＬＵＭＰｌａｎＦｌ水浸対物レンズが取り付けられたＢＸ５１正立顕微鏡（オリンパス（Olympus）、カナダオンタリオ州リッチモンドヒル）を使用して可視化した。この顕微鏡をＣ２４００型ＣＣＤカメラ（ハママツ（Hamamatsu）、米国ニュージャージー州ブリッジウォーター）に接続し、画像をＶＭ５５１６型Ｂ／Ｗモニタ（三洋、大阪府守口市）で観察した。電気生理学的記録は、Ｍｕｌｔｉｃｌａｍｐ（商標）７００Ｂパッチクランプ増幅器（モレキュラー・デバイス（Molecular Devices）、米国カリフォルニア州サニーヴェール）を使用し、アナログ信号をＤｉｇｉｄａｔａ（登録商標）１４４０ａ（モレキュラー・デバイス、米国カリフォルニア州サニーヴェール）でデジタル化して得た。パッチピペットは、Ｐ‐８７Ｆｌａｍｉｎｇ／Ｂｒｏｗｎ型マイクロピペットプラー（サッター（Sutter）、米国カリフォルニア州ノヴァト）を使用して、細胞内液で満たされた時に３～８ＭΩの抵抗を有するＧＣ１５０ＴＦ‐１０型の壁薄ホウケイ酸ガラス（ハーバード・アパラタス（Harvard Apparatus）、カナダケベック州サンローラン）から作製した。

【0153】

ＰＦＣニューロンの記録に使用した細胞内液の組成は以下の通り（ｍＭ）：Ｄ‐グルコン酸カリウム、１４０；ＫＣｌ、１０；ＥＧＴＡ‐Ｎａ、１；ＨＥＰＥＳ、１０；Ｍｇ‐ＡＴＰ、４、０．３ＧＴＰであり、全ての細胞内液においてｐＨ及び浸透圧はそれぞれ水酸化カリウム及びスクロース（上に挙げた試薬供給業者）で補正した。
試験化合物の実験は全てホールセルパッチクランプ技法の電圧固定式の記録構成で行い、全ての記録を－６０ｍＶの保持電位電位で実施した。記録は、Ａｘｏｎ（商標）ｐＣｌａｍｐ（商標）ソフトウェア（モレキュラー・デバイス、米国カリフォルニア州サニーヴェール）を実行するデル（Dell）のパーソナルコンピュータ（ＰＣ）でモニタリングし、１０ｋＨｚでデジタル化した。

【0154】

＜脳切片のニューロンにおける化合物のＡＭＰＡ受容体生物学的活性アッセイ＞
ｓ‐ＡＭＰＡ誘導電流に対するアンタゴニスト作用を測定するためのホールセルパッチクランプの電気生理学実験において化合物を試験した。これらの実験では、第Ｖ層ラット脳切片前頭前皮質錐体ニューロンにおいて２０μＭのｓ‐ＡＭＰＡで誘発された電流に対する単一濃度の各試験化合物の作用について調べた。化合物１の１μＭ濃度及び１０μＭ濃度の両方、並びに化合物２の１μＭ濃度について、ａＣＳＦリザーバ由来の主要灌流ラインと直列に配置構成された５０ｍＬシリンジから槽を灌流して、脳切片に対してそれぞれ異なる実験で試験した。２０μＭのｓ‐ＡＭＰＡを、記録するニューロンの２００μｍ内側に置かれた微小電極に直接接続されたＮＰＩ ＰＤＥＳ‐０２ＤＸ型（エヌピーアイ・エレクトロニック有限会社（npi Electronic GmbH）、ドイツ連邦共和国タム）の空気圧式ピコポンプを使用して、１～２分ごとに１００～１０００ｍｓで加圧注入した。各プロトコールを３回繰り返した。ピーク電流が１０μＭの試験化合物の初回の適用時に７０％を超えて低減された場合、１回の実験をこの１０μＭの化合物濃度で行った。その場合、該化合物の１回の１０μＭでの試験に続いて、該化合物について１μＭ濃度で３回試験した。

【0155】

＜脳切片のニューロンにおける化合物のＮＭＤＡ受容体生物学的活性アッセイ＞
ＮＭＤＡ誘導電流に対するアンタゴニスト作用を測定するためのホールセルパッチクランプ電気生理学実験において化合物を試験する。ＮＭＤＡ誘導電流の実験では、第Ｖ層ラット脳切片前頭前皮質錐体ニューロンにおいて５０μＭ ＮＭＤＡで誘発される電流に対する単一濃度の各試験化合物の作用について調べた。３０μＭ濃度の化合物１を、ａＣＳＦリザーバ由来の主要灌流ラインと直列に配置構成された５０ｍＬシリンジからの槽を灌流して、切片に投与した。５０μＭのＮＭＤＡを、記録されるニューロンの２００μｍ内側に置かれた微小電極に直接接続されたＮＰＩ ＰＤＥＳ－０２ＤＸ型（エヌピーアイ・エレクトロニック有限会社、ドイツ連邦共和国タム）の空気圧式ピコポンプを使用して、１～２分ごとに１００～１０００ｍｓで加圧注入した。化合物１について、濃度３０μＭで３回実験して試験した。試験化合物若しくは参照化合物、又は誘導物質ｓ‐ＡＭＰＡ若しくは誘導物質ＮＭＤＡの調合。試験化合物（シー・ファーマシューティカルズ・エルエルシー（Sea Pharmaceuticals LLC）、米国マサチューセッツ州ケンブリッジ）は、１００％ＤＭＳＯ溶媒（溶媒供給業者は上記）で１０ｍＭ又は３０ｍＭの保存溶液として調製した。電流誘導物質のｓ‐ＡＭＰＡ又はＮＭＤＡは、それぞれａＣＳＦ中の２０μＭ又は５０μＭの保存溶液として作製した。試験化合物の保存溶液を、使用直前に適切な外部記録液で表示の最終試験濃度に希釈した。化合物は全て使用前に－２０℃に保管した。

【0156】

＜参照化合物の試験＞
テザンパネルを参照化合物として、濃度３０μＭ、１０μＭ、３μＭ、１μＭ、０．３μＭ、及び０．１μＭでｓ‐ＡＭＰＡの電気生理学的アッセイにおいて試験した。この化合物は、２０μＭのｓ‐ＡＭＰＡに対するラット脳切片ＰＦＣ錐体ニューロンのピーク振幅応答を濃度依存的に阻害した（シグナルの５０％が阻害されるＩＣ_５０濃度は、ラット大脳皮質錐体ニューロンのｓ‐ＡＭＰＡ誘導電流において４８１±８４ｎＭであると観察された。濃度ごとにｎ＝４～５回実験した）。
テザンパネルを、ＮＭＤＡの電気生理学的アッセイにおいて濃度３０μＭで試験した。この濃度のテザンパネルは、ラット大脳皮質錐体ニューロンにおける５０μＭ ＮＭＤＡ誘導電流に対するラット脳切片ＰＦＣ錐体ニューロンのピーク振幅応答を部分的に阻害する（４０％±２％、実験回数ｎ＝４）。

【0157】

＜電気生理学的実験のデータ及び統計分析＞

【0158】

データは全てｐＣｌａｍｐ Ｃｌａｍｐｅｘ収集ソフトウェアを使用してサンプリングし、全てのオフライン分析を、Ｃｌａｍｐｆｉｔ（エムディーエス・アナリティカル・テクノロジーズ（MDS Analytical Technologies））を使用して実行した。データ編集及び作図は、Ｅｘｃｅｌ（登録商標）（マイクロソフト（Microsoft））を使用して実行した。ダネット（Dunnett）の事後比較を伴う一元配置反復測定分散分析（ＡＮＯＶＡ、グラフパッド（Graphpad）のＰｒｉｓｍ）を統計分析に使用した。
［表２：化合物＃１及び化合物＃２についてのｉｎ ｖｉｔｒｏ生物学データのまとめ］

【表2】

【0159】

＜癲癇又は癲癇発作のげっ歯類動物ｉｎ ｖｉｖｏモデル及び疼痛のげっ歯類動物ｉｎ ｖｉｖｏモデルを含むげっ歯類動物の治療の後の化合物のｉｎ ｖｉｖｏ薬理学＞

【0160】

＜動物に投与するための化合物の調合及び調製＞
試験化合物の投薬用の懸濁液又は溶液を、２種類の調合物すなわち（ｉ）水性メチルセルロース中のＤＭＳＯ調合物（ＤＭＣと称する）又は（ｉｉ）ｐＨ調整済み生理食塩水調合物（ＳＰＨＡと称する）のうちいずれかに規定された通りに調合した。ＤＭＣ調合物については、試験化合物３、４、又は６をＤＭＳＯに溶解して０．５％メチルセルロースで希釈した（３％以内のＤＭＳＯ終濃度を含む）。０．５％メチルセルロース（０．５％ＭＣ、シグマ（Sigma）カタログ番号Ｍ‐０４３０、米国ミズーリ州セントルイス）は、製造業者の指示通りに水で調製した。化合物のＤＭＣ混合物を渦流撹拌によって均質化し、試験化合物の混合物が均質な懸濁液になるか又は完全に溶解するまでホットプレート（～４０℃）上で撹拌した。ＳＰＨＡ調合物は、より水溶性の高い化合物又は塩である一部の被験物質について使用した。ＳＰＨＡ調合物については、化合物の粉末を、生理的（通常の）食塩水（０．９％ ＮａＣｌ）に直接混合し、次に０．１Ｎ又は１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を注意深く添加してｐＨ９～ｐＨ９．５とし、該試料をおよそ４０℃で加熱しながら撹拌及び渦流撹拌して完全に溶解させた（１５分以内）。その後０．１Ｎ又は１Ｎの塩酸溶液を注意深く添加してｐＨをｐＨ７．１～ｐＨ７．３に調整した。別例として、通常の生理食塩水の代わりに０．５％メチルセルロース水溶液を用いることも考えられる。ビヒクル溶液は、化合物を用いずに上記の同じプロトコールを使用して調製した。投薬用混合物は、投与の前に室温に戻した。投薬用混合物は試験を行う日に新しく調製し、３時間以内に使用した。全ての投薬用溶液又は投薬用懸濁液は、投与前に十分に混合した。

【0161】

化合物＃１はＳＰＨＡで調合した。その他のカルボキシル酸異性体及びその塩も同様に調合可能である。レベチラセタム（ティーシーアイ・アメリカ（TCI America）、米国オレゴン州ポートランド）の投薬用溶液は、０．５％メチルセルロース（ＭＣ）水溶液中で調製した。

【0162】

化合物は、上述のものに限らず別のビヒクルの調合物として調合されてもよい。

【0163】

＜動物取扱いプロトコール及びげっ歯類動物癇癪発作モデル（マウス又はラット）における化合物又はビヒクルの投与＞
成体オスのカーワース・ファームズ（Carworth Farms）（ＣＦ‐１）マウス（２５～３５ｇ）又は幼体オスのスプラーグドーリー（ＳＤ）ラット（１００～１５０ｇ）は、チャールズ・リバー・ラボラトリーズ・インコーポレイテッド（米国マサチューセッツ州ウィルミントン）から入手した。ＣＦ１マウスは典型的には６Ｈｚ精神運動発作モデル（以下の部に記載された６Ｈｚモデル）に使用したが、マウスで実施する場合の最大電撃痙攣（ＭＥＳ）モデルに使用することも考えられる（以下の部に記載された最大電撃痙攣モデル）。ＳＤラットは典型的にはＭＥＳモデルに使用したが、ラットで実施する場合の６Ｈｚ精神運動モデルに使用することも考えられる。動物は、試験期間中を除いて飼料及び水を自由に得られるようにした。供給業者の研究所からｉｎ ｖｉｖｏ薬理学試験を行う研究所へと受渡された後、動物は、試験前に十分な時間をとって飼育状況に慣れさせた。動物は、制御された湿度、換気、及び照明（１２時間点灯及び１２時間消灯）を備えた室内のプラスチック製ケージで飼育した。動物は、「実験動物の管理と使用に関する指針（Guide for Care and Use of Laboratory Animals）」（全米研究協議会）の勧告に合致する方法で、かつ動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）が設けたガイドラインに従って飼育した。動物実験は、「動物実験：ｉｎ ｖｉｖｏ実験の報告（Animal Research: Reporting of In Vivo Experiments）（ＡＲＲＩＶＥ）ガイドライン（英国）に合致する方法で行い、ＩＡＣＵＣにより承認された。試験化合物又はそれぞれのビヒクル（偽薬）を、最適な液量対体液比を使用して投与した。試験化合物、参照化合物又はビヒクルの溶液又は懸濁液を、マウス又はラットに対し、体重あたり０．０１ｍＬ／ｇ（マウス）又は０．００４ｍＬ／ｇ（ラット）として、皮下（ｓ．ｃ．）注射、腹腔内（ｉ．ｐ．）注射、又は別段の定めのないかぎり強制経口投与（ｐ．ｏ．）によって投与した。参照用医薬品のレベチラセタム又はビヒクルは腹腔内（ｉ．ｐ．）注射により投与した。

【0164】

＜げっ歯類動物における６ヘルツ（６Ｈｚ）精神運動発作モデルについての文献上の記述及びｉｎ ｖｉｖｏでの薬理学的検証＞
James E.P. Toman博士が１９５１年に６Ｈｚ精神運動発作モデルについて最初に述べている。６Ｈｚ精神運動発作モデルは、ある種の臨床用ＡＥＤがマウスの６ＨｚモデルではマウスのＭＥＳモデル（別の部において以下に記載）と対比して効果がないことを示した薬理学者のLouis S. Goodmanによって１９５３年に幅広く特性解析され、かつ臨床用の抗癲癇薬（ＡＥＤ）を使用してマウスで薬理学的に検証されており、またフェニトインのようなある種のＡＥＤによる治療に対しては抵抗性であることが見出された。マウスの６Ｈｚ精神運動発作モデルは、いくつかの種類のＡＥＤを薬理学的に比較したH. Steven White及びHarold H. Wolfによって２００１年に再検討されるまで、その後５０年間ほとんど使用されなかった。Toman JE, Neurology, 1951, Vol, 1, p.444-460. Brown WCら, J Pharmacol Exp Ther, (米), 1953, Vol. 107, p.273-283. Barton MEら, Epilepsy Res, 2001, Vol. 47, p.217-227. Metcalf CSら, Epilepsia, 2017a, Vol. 58, p.484-493. Metcalf CS, Epilepsia, 2017b, Vol. 58, p.1073-1084.

【0165】

＜抗発作活性に関する化合物の６Ｈｚ精神運動発作試験＞
マウスの各眼の角膜に局所麻酔を行った後、角膜電極を配置する。６Ｈｚの精神運動発作は、角膜電極を介した電気刺激を使用してマウス（通常は１群当たり８匹）において誘発させた（６Ｈｚ、０．２ミリ秒の矩形パルス、２２ｍＡで３秒間持続、Barton MEら, Epilepsy Res, 2001, Vol. 47, p.217-227に記載されたようにしてＧｒａｓｓ４８刺激装置を使用）。電気刺激用の角膜電極の配置に先立って、０．５％テトラカイン生理食塩水溶液（シグマ）の滴剤を各眼に適用した。６Ｈｚモデルにおいて電気刺激から生じる発作及び行動には、軽微な間代発作相と後続する定型的な自動症行動、例えば失神、前肢クローヌス、洞毛の小刻みな動き（twitching）及びストラウブ挙尾反応が挙げられる。刺激後の１分間、これらの行動について薬理学者が動物を観察した。これらの行動のうちいずれかが観察された場合、その動物は発作を示したとみなした。これらの行動のうちいずれも示さない動物は発作から「保護された」とみなした。これは、被験物質又は参照用抗癲癇薬のｉｎ ｖｉｖｏでの薬理活性の選別検査として機能し、かついくつかの公表文献に示されるように抗発作活性を定義する［Barton MEら, Epilepsy Res., 2001, Vol. 47, p.217-227；Barton MEら, Epilepsy Res., 2003, Vol. 56, p.17-26；Brown WCら, J Pharmacol Exp Ther, 1953, Vol. 107, p.273-283；Metcalf CSら, Epilepsia, 2017a, Vol. 58, p.484-493；Metcalf CSら, Epilepsia, 2017c, Vol. 58, p.239-246.］。

【0166】

別段の定めのないかぎり、マウス又はラットの前治療の時間は、典型的には、皮下又は腹腔内経路で投与されるそれぞれのビヒクル、化合物１、３、４、６又は他の化合物について０．５時間とした（別途その他の時間が示される場合を除く）。経口経路で投与される化合物３、４、６又は他の化合物については、別途その他の時間が示されないかぎり、１時間の前治療時間を使用した。試験化合物又はそれぞれのビヒクルについて、場合によっては提示するようなその他の前治療時間で試験した。５０％効果用量（ＥＤ_５０）及び９５％信頼区間（ＣＩ）はＰｒｉｓｍ（グラフパッド・ソフトウェア（Graphpad software））を使用して計算した。

【0167】

＜げっ歯類動物の６Ｈｚ精神運動発作モデルに関する参照文献＞
Toman JE 1951. Neurology 1:444-460. "Neuropharmacologic considerations in psychic seizures."
Brown WC, Schiffman DO, Swinyard EA, Goodman LS. 1953. J Pharmacol Exp Ther 107:273-283. "Comparative Assay of an Antiepileptic Drugs by Psychomotor Seizure Test and Minimal Electroshock Threshold Test."
Barton ME, Klein BD, Wolf HH, White HS. 2001. Epilepsy Res 47:217-227. "Pharmacological characterization of the 6 Hz psychomotor seizure model of partial epilepsy."
Metcalf CS, Klein BD, Smith MD, Pruess T, Ceusters M, Lavreysen H, Pype S, Van Osselaer N, Twyman R, White HS. 2017a. Epilepsia 58:484-493. Efficacy of mGlu2 positive allosteric modulators alone and in combination with levetiracetam in the mouse 6 Hz model of psychomotor seizures;
Metcalf CS, West PJ, Thomson KE, Edwards SF, Smith MD, White HS, Wilcox KS. 2017b. Epilepsia 58:1073-1084. "Development and pharmacologic characterization of the rat 6 Hz model of partial seizures."
Metcalf CS, Klein BD, McDougle DR, Zhang L, Kaufmann D, Grzegorz Bulaj G, White HS. 2017c. Epilepsia 58:239-246. "Preclinical Evaluation of Intravenous NAX 810-2, a Novel GalR2-preferring Analog, for Anticonvulsant Efficacy and Pharmacokinetics."

【0168】

＜げっ歯類動物において抗痙攣、抗発作及び抗癲癇活性について分子を試験するためのＭＥＳ（最大電撃痙攣）モデルに関する文献上の記述＞
薬理学者のLouis S. Goodmanは、１９５０年代～１９７０年代に実験用の抗痙攣、抗発作、抗癲癇性の作用物質を抗癲癇薬（ＡＥＤ）と比較した治療研究において、ＭＥＳモデルのｉｎ ｖｉｖｏの薬効薬理について幅広く特性解析した。H. Steve White 及びHarold H. Wolfによる１９８０年代～２０１０年代のその後の研究により、抗癲癇化合物の薬理学的特性解析のためのＭＥＳ発作モデルの使用はさらに拡大した。

【0169】

ＭＥＳモデルの材料、方法、及びいくつかの臨床用抗癲癇薬の検証については、Swinyard EAら, J Pharmacol Exp Ther, (米), 1952, Vol. 106, p.319-330に記載されている。GoodmanのＭＥＳモデルのための方法には、Woodbury LA, Davenport VD., Arch Int Pharmacodyn Ther, 1952, Vol. 92, p.97-107に記載された電気刺激装置及び電極が使用された。ＭＥＳ動物モデル及びこの種のＭＥＳ装置は、化合物を抗痙攣活性についてスクリーニングする際に米国国立衛生研究所が過去数十年間にわたって抗痙攣性作用物質及び抗癲癇薬（ＡＥＤ）の効能をｉｎ ｖｉｖｏで薬理学的に特性解析するため幅広く使用してきた（最初の２つの参照文献は２冊の書籍の中の章である）。White HSら（Levy RH, Mattson RH, Meldrum BS 編 “Antiepileptic Drugs” 第４版, 1995, pp. 99-110）；White HSら（Levy R,Mattson R, Meldrum B, Perucca E編 “Antiepileptic Drugs” 第５版, 2002, pp. 36-48）；White HSら, Italian Journal Neurological Sciences, 1995, Vol. 16, p.73-77；White HSら, Advances in Neurol, 1998, Vol. 76, p.29-39.（総説）；White HSら, Epilepsia, 2008, Vol. 49, p.1213-1220. （方法：改訂されたＭＥＳモデルの記述）；Barton ME, Peters SC, Shannon HE, Epilepsy Res., 2003, Vol. 56, p.17-26（マウス６Ｈｚモデル及びマウスＭＥＳモデルに関する詳細な方法）。

【0170】

＜ラット又はマウスにおけるげっ歯類動物最大電撃痙攣（ＭＥＳ）モデルに関する参照文献＞
Swinyard EA, Brown WC, Goodman LS. 1952. J Pharmacol Exp Ther 106:319-330. "Comparative assays of antiepileptic drugs in mice and rats"
Woodbury LA, Davenport VD. 1952. Arch Int Pharmacodyn Ther 92:97-107. "Design and use of a new electroshock seizure apparatus, and analysis of factors altering seizure threshold and pattern."
White HS, Woodhead JH, Franklin MR. Swinyard EA, Wolf HH. (1995) General principles: experimental selection, quantification, and evaluation of antiepileptic drugs. In Levy RH, Mattson RH, Meldrum BS (Eds) Book title: Antiepileptic Drugs. 4th edition. Raven, New York, pp. 99-110;
White HS, Woodhead JH, Wilcox KS, Stables JP, Kupferberg HJ, Wolf HH. (2002) Discovery and preclinical development of antiepileptic drugs. In Levy R,Mattson R, Meldrum B, Perucca E (Eds) Book title: Antiepileptic Drugs. 5th edition. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, pp. 36-48;
White HS, Johnson M, Wolf HH, Kupferberg HJ. 1995. Italian Journal Neurological Sciences 16:73-77. "The early identification of anticonvulsant activity: role of the maximal electroshock and subcutaneous pentylenetetrazol seizure models." (総説);
White HS, Wolf HH, Woodhead JH, Kupferberg HJ. 1998. Advances in Neurol 76:29-39. "The national institutes of health anticonvulsant drug development program: screening for efficacy." (総説);
White HS, Franklin MR, Kupferberg HJ, Schmutz M, Stables JP, Wolf HH. 2008. Epilepsia 49:1213-1220. "The anticonvulsant profile of rufinamide (CGP 33101) in rodent seizure models."
Leander JD, Rathbun RC, Zimmerman DM. 1988. Brain Res. 454:368-732"Anticonvulsant effects of phencyclidine-like drugs: relation to N-methyl-D-aspartic acid antagonism";
Leander JD. 1989. Epilepsy Res. 4: 28-33 "Evaluation of dextromethorphan and carbetapentane as anti-convulsants and N-methyl-D-aspartic acid antagonists in mice";
Yamaguchi S, Donevan SD, Rogawski MA. 1993. Epilepsy Res.15:179-184 "Anticonvulsant activity of AMPA/kainate antagonists: comparison of GYKI 52466 and NBOX in maximal electroshock and chemoconvulsant seizure models."
Barton ME, Peters SC, Shannon HE. 2003 Epilepsy Res. 56:17-26 "Comparison of the effect of glutamate receptor modulators in the 6 Hz and maximal electroshock seizure models
Metcalf CS, West PJ, Thomson KE, Edwards SF, Smith MD, White HS , Wilcox KS. 2017c. Epilepsia 58:1073-1084. "Development and pharmacologic characterization of the rat 6 Hz model of partial seizures".

【0171】

＜ラットにおける抗発作活性に関する化合物の最大電撃痙攣（ＭＥＳ）モデルｉｎ ｖｉｖｏ薬理学試験＞
オスのスプラーグドーリーラット（試験時の体重１００～１５０グラム）は、チャールズ・リバー・ラボラトリーズ（米国マサチューセッツ州ウィルミントン）から入手した（１群当たりＮ＝８～１０匹）。ラットに被験物質（実験化合物、又はビヒクル、又は陽性対照の参照用抗痙攣性化合物）を、腹腔内（ｉ．ｐ．）、皮下（ｓ．ｃ．）、静脈内（ｉ．ｖ．）又は強制経口（ｐ．ｏ．）経路によって投与した。投薬時、及び角膜刺激の前に再度、ラットの角膜を０．５％テトラカイン生理食塩水溶液で麻酔した。別段の定めのないかぎり、化合物１についての前治療時間は、電極による角膜の刺激付与（ラットについては電気刺激交流電流６０Ｈｚ、１５０ｍＡ、持続時間０．２秒）の３０分前とした（ビヒクル又は他の試験化合物についての前治療時間は６０分前又は提示通りとした）。マウスが使用される場合、刺激パラメータは交流電流６０Ｈｚ、５０ｍＡで０．２秒間とする公開された手法［Metcalf CSら, Epilepsia, 2017c, Vol. 58, p.1073-1084；White HSら, Italian Journal Neurological Sciences, 1995, Vol. 16, p.73-77；Barton MEら, Epilepsy Res., 2003, Vol. 56, p.17-26（いずれもマウスのＭＥＳモデル及び６Ｈｚモデルの詳細な説明を含む）；Leander JD, Rathbun RC, Zimmerman DM., Brain Res., 1988, Vol. 454, p.68-72；Leander JD, Epilepsy Res., 1989 Vol. 4, p.28-33；及びYamaguchi S, Donevan SD, Rogawski MA., Epilepsy Res., 1993, Vol. 15, p.179-184］に従うことに注意されたい。動物が後肢伸展を示さない場合、その動物は電撃の痙攣作用から保護されたと考えられる。
一部の例では、５０％の動物で痙攣の強直性伸展の要素を消失させた試験化合物又は参照化合物の効果用量（ＥＤ_５０及び９５％信頼区間）を、用量‐反応のデータから計算する［Litchfield, JT Jr, Wilcoxon., “A simplified method of evaluating dose-effect experiments.”, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1949, Vol. 96, p.99-113］。
各実験について、１群の動物には常にビヒクル治療を行い（陰性対照）、かつ１群の動物には常に参照化合物治療を行う（陽性対照）。

【0172】

＜ｉｎ ｖｉｖｏでの化合物のＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト活性＞
ＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト化合物のｉｎ ｖｉｖｏでの活性は、マウス若しくはラットの最大電撃発作（ＭＥＳ）モデル、又はマウス若しくはラットの６Ｈｚ精神運動発作モデルを使用してアッセイすることができる。ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストであるテザンパネルでの治療についてのｉｎ ｖｉｖｏの効能データは、Ornstein PLら, J Med. Chem, (米), 1993, Vol. 36, p.2046-2048においてマウスＭＥＳモデルで、またBarton MEら, Epilepsy Res, 2003, Vol. 56, p.17-26においてマウスＭＥＳモデル及びマウス６Ｈｚ精神運動発作モデルの両方で、示されている。マウスの６Ｈｚ発作モデル及び最大電撃発作ＭＥＳモデルの両方における、ＦＤＡに承認された抗癲癇薬であるＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト（ＡＭＰＡＲＡ）のペランパネルを用いたマウスの治療に関するｉｎ ｖｉｖｏの効能データは、Hanada Tら, Epilepsia, 2011, Vol. 52, p.1331-1340に示されている。ＭＥＳマウスモデルで試験された実験用ＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト（ＡＭＰＡＲＡ）化合物ＹＭ９２８のｉｎ ｖｉｖｏの効能データは、Yamashita Hら, J Pharmacol Exp Ther, (米), 2004, Vol. 308, p.127-133に示されている。ＭＥＳモデルにおいて、臨床研究が行われたＡＭＰＡＲＡ（タランパネル）を参照化合物として実験的治療用ＡＭＰＡＲＡ化合物ＹＭ９２８及びその誘導体でマウスを治療して比較するｉｎ ｖｉｖｏの効能データは、Inami Hら, Chem Pharm Bull (Tokyo), 2019, Vol. 67, p.699-706に示されている。

【0173】

＜ラット又はマウスのＭＥＳモデル又は６Ｈｚ精神運動発作モデルにおけるＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト化合物又は医薬品の治効に関する参照文献＞
Ornstein PL, Arnold MB, Augenstein NK, Lodge D, Leander JD, Schoepp DD. 1993. J Med. Chem 36:2046-2048. "(3SR,4aRS,6RS,8aRS)-6-[2-(1H-tetrazol-5-yl)ethyl] decahydroisoquinoline-3 - carboxylic acid: a structurally novel, systemically active, competitive AMPA receptor antagonist"（テザンパネル）；
Barton ME, Peters SC, Shannon HE. 2003. Epilepsy Res 56:17-26. "Comparison of the effect of glutamate receptor modulators in the 6 Hz and maximal electroshock seizure models"（テザンパネル）；
Hanada T, Hashizume Y, Tokuhara N, Takenaka O, Kohmura N, Ogasawara A, Hatakeyama S, Ohgoh M, Ueno M, Nishizawa Y. 2011. Epilepsia 52:1331-1340. "Perampanel: A Novel, Orally Active, Noncompetitive AMPA-receptor Antagonist That Reduces Seizure Activity in Rodent Models of Epilepsy"（マウスの６Ｈｚ発作モデル又はＭＥＳモデルにおける、ＦＤＡに承認された抗癲癇薬であるＡＭＰＡ受容体アンタゴニストのペランパネル）；
Yamashita H, Ohno K, Amada Y, Hattori H, Ozawa-Funatsu Y, Toya T, Inami H, Shishikura J-I, Sakamoto S, Okada M, Yamaguchi T. 2004. J Pharmacol Exp Ther 308:127-133. "Effects of 2-[N-(4-chlorophenyl)-N-methylamino]-4H-pyrido[3.2-e]-1,3-thiazin-4-one (YM928), an orally active alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor antagonist, in models of generalized epileptic seizure in mice and rats"（ＭＥＳマウスモデルにおいて試験された実験的なＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト（ＡＭＰＡＲＡ）化合物ＹＭ９２８）；
Inami H, Shishikura J-I, Yasunaga T, Hirano M, Kimura T, Yamashita H, Ohno K, Sakamoto S. 2019. Chem Pharm Bull (Tokyo) 67:699-706. “Synthesis and pharmacological evaluation of 3-[(4-oxo-4H-pyrido[3,2-e][1,3]thiazin-2-yl)(phenyl)amino]propanenitrile derivatives as orally active AMPA receptor antagonists”.（マウスのＭＥＳモデルにおいて、臨床研究が行われたＡＭＰＡＲＡ（タランパネル）を参照して実験的な治療用ＡＭＰＡＲＡ化合物ＹＭ９２８とその誘導体を比較するｉｎ ｖｉｖｏの効能データ）。

【0174】

＜運動障害に関するロータロッド試験＞
投与された用量で実質的な運動障害が生じるかどうかを検証するために、ロータロッド上のマウスの運動能力の試験を６Ｈｚ精神運動発作モデルの刺激と並行して行った。ロータロッドアッセイにおける評価は６Ｈｚ精神運動発作モデル試験の直前に行った。従って、各治療群について、ロータロッドアッセイの評価を行った直後に６Ｈｚ精神運動発作モデルで試験した。６ｒｐｍの速度で回転している１インチのナーリング加工付きロッドの上にマウスを置くと、マウスは長時間にわたって平衡を維持することができる。運動障害は、マウスが１分の観察期間の間ロータロッド上にとどまっているかどうかを判定することにより評価した；すなわち、１分間に３回落下すればロータロッドの失敗とみなした。

【0175】

熟練の観察者による運動障害の兆候に関するラットの行動の薬理学的観察。皮下経路で６ｍｇ／ｋｇ用量で投与された化合物１による障害の兆候について、投薬後にラットをモニタリングした。耐容性の変化又は神経学的変化は観察されなかった。投与後３０分の観察時間の間、全てのラットが機敏で、立位であり、正常に行動した。

【0176】

＜統計分析＞
発作からの保護及びロータロッド運動障害のデータはそれぞれ、＃（発作から保護された動物の数）／Ｎ（所与用量のビヒクル又は化合物を用いた治療により試験された動物の数で構成される治療群の大きさ）、及び＃（運動障害を有する匹数）／Ｎ（試験された匹数）として示される。フィッシャーの正確検定を使用して、特定の治療群についての運動障害の値を、ＶＥＨで治療された動物と比較した。用量‐反応関係の分析については、５０％効能ＥＤ_５０（及び９５％ＣＩ）の値をもたらす用量をＰｒｉｓｍ（グラフパッド・ソフトウェア）分析を使用して計算したが、この計算では少なくとも３つの治療群（１群当たりの動物数Ｎ＝６～１０）を使用した。血漿中濃度は平均±標準誤差として示し、スチューデントｔ検定を使用して比較した。

【0177】

表３は、単回の急性全身投与後のラットを用いた、最大電撃痙攣（ＭＥＳ）モデル試験での発作からの保護のｉｎ ｖｉｖｏ研究における化合物１の試験結果を示す。化合物１による治療又はビヒクル治療はそれぞれラットにより十分忍容された。

【0178】

［表３：ラットの最大電撃痙攣（ＭＥＳ）モデルにおける化合物１による治療の結果］

【表3】

【0179】

表４は、単回の急性全身投与後のマウスを用いた、６Ｈｚ精神運動発作モデル試験での発作からの保護のｉｎ ｖｉｖｏ研究における化合物１、３、４、及び６の試験結果を示す。

【0180】

［表４：マウスの６Ｈｚ精神運動発作モデルにおける化合物１、３、４、及び６による治療の結果］

【表4】

【0181】

＜げっ歯類動物の皮下ペンチレンテトラゾール（ｓｃＰＴＺ）発作モデル＞
ｓｃＰＴＺモデルはマウス又はラットを使用して実施することができる。材料、方法及びプロトコールは、White HS, Johnson M, Wolf HH, Kupferberg HJ., “The early identification of anticonvulsant activity: role of the maximal electroshock and subcutaneous pentylenetetrazol seizure models”, Italian Journal Neurological Sciences, 1995, Vol. 16, p.73-77（総説）に記載されており、また以下の総説（２冊の書籍の中の２つの章）すなわちLevy RH, Mattson RH, Meldrum BS編, “Antiepileptic Drugs”, (米), Raven, New York, 第４版, 1995, pp. 99-110（White HS, Woodhead JH, Franklin MR. Swinyard EA, Wolf HH., “General principles: experimental selection, quantification, and evaluation of antiepileptic drugs.”）；及びLevy R,Mattson R, Meldrum B, Perucca E編, “Antiepileptic Drugs”, (米), Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, 第５版, 2002, pp. 36-48（White HS, Woodhead JH, Wilcox KS, Stables JP, Kupferberg HJ, Wolf HH, “Discovery and preclinical development of antiepileptic drugs”）を参照されたい。

【0182】

＜リチウム‐ピロカルピン誘発性の癲癇重積状態ラットモデル＞
ロングエバンス又はスプラーグドーリーいずれかのラットを以下の公開された手法に従って使用して、動物における癲癇重積状態を誘発することができる（Metcalf CS, Radwanski PB, Bealer SL., “Status epilepticus produces chronic alterations in cardiac sympathovagal balance.”, Epilepsia. 2009, Vol. 50, No. 4, p.747-54；Clifford, D.B., Olney, J.W., Maniotis, A., Collins, R.C., Zorumski, C.F., “The functional anatomy and pathology of lithium-pilocarpine and high-dose pilocarpine seizures.”, Neuroscience, 1987, Vol. 23, p.953-968；Hanada T, Ido K, Kosasa T, “Effect of perampanel, a novel AMPA antagonist, on benzodiazepine-resistant status epilepticus in a lithium-pilocarpine rat model.”, Pharmacol. Res. Perspect. 2014, Vol. 2, No. 5, e00063；Wu T, Ido K, Osada Y, Kotani S, Tamaoka A, Hanada T, “The neuroprotective effect of perampanel in lithium-pilocarpine rat seizure model.”, Epilepsy Res. 2017, Vol.137, p.152-158を参照のこと）。試験化合物とそれぞれのビヒクルの効果を、参照化合物ペランパネル又は他の参照化合物と比較する。

【0183】

＜げっ歯類動物の疼痛モデル＞
ホルマリン疼痛試験は、元のモデルの説明（Malmberg AB, Yaksh TL, “Antinociceptive actions of spinal nonsteroidal anti-inflammatory agents on the formalin test in the rat.”, J. Pharmacol Exp. Ther., 1992, Vol. 263, No. 1, p.136-46及びWheeler-Aceto H, Porreca F, Cowan A, “The rat paw formalin test: comparison of noxious agents.”, Pain, 1990, Vol. 40, No. 2, p.229-38）の改変を基にしている。簡潔に述べると、軽微な改変を上記の方法に行うことが可能であり：幼体のスプラーグドーリーラットを（下記に述べるように）使用し、ホルマリン（シグマ）は毎日滅菌生理食塩水で新しく調製する。

【0184】

若齢成体のオスのスプラーグドーリーラット（体重６０～７０ｇ）は、チャールズ・リバー・ラボラトリーズ（米国マサチューセッツ州ウィルミントン）から入手することができる。動物は、試験期間中を除いて飼料及び水を自由に得られるようにする。受渡された後、動物は、試験前に十分な時間（～１週間）をとって飼育状況に慣れさせ、制御された湿度、換気、及び照明（１２時間点灯‐１２時間消灯）の室内のプラスチック製ケージで飼育する。動物は「実験動物の管理と使用に関する指針（Guide for Care and Use of Laboratory Animals）」（全米研究協議会）の勧告に合致する方法で、かつ動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）が設けたガイドラインに従って飼育した。動物実験はＡＲＲＩＶＥガイドライン（英国）と合致する方法で行う。プロトコールは試験前にＩＡＣＵＣによる事前承認を受ける。

【0185】

試験化合物は、体液に対して最適な比率の液量を使用して投与することができる。試験化合物は、ラットでは体重１０ｇ当たり０．０４ｍＬの量で投与することができる。試験化合物は、６Ｈｚ発作モデルの部で上述したようにして、記載されたいずれかの調合物に調合することができる。硫酸モルヒネはシグマから購入可能であり、生理食塩水で調合することにより調製可能である。モルヒネは通常、皮下（ｓ．ｃ．）経路で投与される。被験物質又はビヒクルは、指示のないかぎりｓ．ｃ投与経路で投与することができる。ビヒクル溶液及び溶媒の調合物を含む、他の投与経路（例えばｉ．ｐ．、ｓ．ｃ．、ｐ．ｏ．、ｉ．ｍ．などが使用されうる）及び化合物投与の方法が使用されてもよい。

【0186】

ラットのホルマリン疼痛モデル。ホルマリン疼痛モデルは以下のように実施することができる。試験化合物は、５％ホルマリン溶液［ホルマリン（シグマ、米国ミズーリ州セントルイス）を滅菌生理食塩水に混合することにより調製］をラットの右後足の足底部へ皮下注射（５０μＬ；３０ゲージ注射針）を行う０．５時間又は１時間前に、動物に投与される。このホルマリン試験は、マウス及びラットにおいて様々な化合物の鎮痛効果を評価するための確立したモデルである。ホルマリンは、当初の、注射された足を舐める行動（Ｉ相：ホルマリン投与後０～１０分）、次に、足を舐める行動が短期間減少した後の該行動の再開（ＩＩ相：ホルマリン投与後２０～４５分）、を特徴とする明確な二相性の行動プロファイルを誘発する。ホルマリンの注射後、各動物を、４５分が経過するまで５分区切りにした時間（epoch）について１つおきに最初の２分間、観察する。各２分間に足を舐める行動の長さの累積を測定する。Ｉ相及びＩＩ相の両方についての曲線下面積（ＡＵＣ）の値を、ビヒクル（ＶＥＨ）治療群のラットに対して標準化する。

【0187】

オスのスプラーグドーリーラット（チャールズ・リバー・ラボラトリーズ）におけるｉｎ ｖｉｖｏの薬理学的方法（シー・ファーマシューティカルズ・エルエルシーの特許）を、試験化合物に関する３つの異なる研究すなわち
研究Ｉ． ラットにおけるｉｎ ｖｉｖｏでの急性用量のＰＫ（薬物動態）
研究ＩＩ． ラットにおけるｉｎ ｖｉｖｏでのＳＡＤ（単回投与用量漸増試験）１日最大耐容量の決定及び用量‐曝露関係の生物分析的測定
研究ＩＩＩ． ラットにおけるｉｎ ｖｉｖｏでの１日１回５日間のＭＡＤ（反復投与用量漸増試験）の最大耐容量の決定及び用量‐曝露関係の生物分析的測定
のために使用した。

【0188】

上記研究に使用されるオスのスプラーグドーリーラットは、チャールズ・リバー・ラボラトリーズ（米国マサチューセッツ州ウィルミントン）より供給された。動物は、米国内の獣医師が認定する動物管理施設において７日間を環境順化期間として飼育した。到着時、ラットの体重は２２５～２５０グラムであった。ＰＫ研究の時点では、ラットは７～８週齢で平均体重２６０～２８０グラムであった。ラットを、換気されＨＥＰＡフィルタを備えたケージラックシステムにおいて１ケージ当たり２匹収容した。ラットを１２：１２時間の通常の照明サイクル（１２時間消灯、現地時間午前７：００に点灯して１２時間点灯）で飼育した。いずれの研究についても、ラットには標準的なげっ歯動物用飼料及び水を不断に与えた。研究の間ラットの絶食は行わなかった。動物を研究に先立ちハンドリング処置し、体重によって無作為に治療群に割り当てた。飼育室及び処置室の温度は２１～２４℃であり、実験の間湿度は４０～４２％（管理施設の正常範囲内）とした。全ての処置を、ＩＡＣＵＣ（動物実験委員会）が承認した飼育及び投与される被験物質の研究のためのプロトコールに従って完了した。

【0189】

＜被験物質（添加剤に含めて調合した各々の化合物）の投与＞
≪静脈内（ＩＶ）投与経路≫ ＩＶ投薬を実施するために、各々のラットを、テーブル表面に尾をいずれかの側でクリップ留めして尾には自由に触れる状態として、ｄｅｃａｐｉｃｏｎｅ（登録商標）（呼吸用に先端部が開口しているプラスチック袋）の中に拘束した。１ｍＬシリンジ（カタログ＃ＢＤ３０１０２５、製造業者は米国ニュージャージー州のビーディー・バイオサイエンシズ（BD Biosciences））に取り付けた針（２３Ｇ×１インチ、ＢＤ ＰｒｅｃｉｓｉｏｎＧｌｉｄｅ（商標）、カタログ＃ＢＤ３０５１４５、製造業者は米国ニュージャージー州のビーディー・バイオサイエンシズ）を、外側尾静脈に挿入した。血液が僅かに見えるまでシリンジごと引き戻すことにより、適切な針の配置を確保した。確認ができたら必要量を投与した。

【0190】

≪口から（ＰＯ）の強制経口投与経路≫ ＰＯ投薬を実施するために、各々のラットを、もがいて負傷しないように頭頸背部及び上半身を固定して拘束した。安定した垂直姿勢になったら次に、ラットの食道内に、必要投薬量に応じて１ｍＬシリンジ（ＢＤ３０１０２５、製造業者は米国ニュージャージー州のビーディー・バイオサイエンシズ）又は３ｍＬシリンジ（ＢＤ３０９５８８、製造業者は米国ニュージャージー州のビーディー・バイオサイエンシズ）に取り付けられた経口ゾンデ（１８Ｇ、インステック（Instech）ＦＴＰ‐１８‐３８、製造業者は米国ペンシルバニア州プリマスミーティング）を挿入することにより、ラットへの投薬を行った。適切に位置決めしたら、その投薬量をラットの胃の中に放出した。

【0191】

≪皮下投与経路≫
ＳＣ投薬を実施するために、各々のラットを、皮膚の「テント状の盛り上がり（tenting）」が可能となるように頭頸背部及び上半身を固定して拘束した。安定した姿勢になったら、１ｍＬシリンジ（ＢＤ３０１０２５、製造業者は米国ニュージャージー州のビーディー・バイオサイエンシズ）に取り付けた針（２１Ｇ×０．５インチ、ＢＤ ＰｒｅｃｉｓｉｏｎＧｌｉｄｅ、ＢＤ３０５１１１、製造業者は米国ニュージャージー州のビーディー・バイオサイエンシズ）を、動物の毛皮の下、肩甲骨の間のテント状に盛り上がった部分の中へ挿入した。次いでその投薬量をラットの毛皮の下に放出した。

【0192】

血液は尾出血により採取した（ＩＶについては０．０８３３、０．２５、０．５、１、２、４時間）及び（ＰＯについては０．５、１、１．１６７、１．５、２、４、６時間）、及び（ＳＣについては０．２５、０．５、１、２、４、６時間）。最終的な採血は、投薬４時間後（ＩＶ）及び投薬６時間後（ＰＯ及びＳＣ）に心臓穿刺で行った。アーウィンの試験を実施するラット（表示のようにある特定のＰＯ群及びＳＣ群）については、最終的な採血を７０分の時点で心臓穿刺により行った。表示のようなある特定のＳＣ群のラットについては最終的な採血を３０分の時点で心臓穿刺により行った。

【0193】

［アーウィン試験手順］
ラットを、げっ歯類動物の神経機能に対する試験化合物の効果のｉｎ ｖｉｖｏ評価であるアーウィン試験手順をラット用に改変したものに供した。ラットを処置室に少なくとも３０分間慣れさせた。ラットを後述の特徴について評価した。各々のラットについて、０が正常な動物の反応を表わし、３が最大に障害された動物を表わすものとして、０～３にスコア化した。アーウィン試験の際に動物を０～１の範囲にスコア化することは正常であることに注意されたい。試験化合物の投与の５５～６０分後に動物を試験した。参照文献：Irwin, S., “Comprehensive observational assessment: la. A symptomatic quantitative procedure for assessing the behavioral and physiologic state of the mouse”, Psychopharmacologia, 20 September 1968, Vol. 13, No. 3, p.222-257.

【0194】

＜アーウィンのパラメータ － スコア化＞
１． 全身外観 － 外見
ａ． 毛づくろい行動、被毛の色、ひげなどについての評言。
ｂ． ０～３にスコア化
ｉ． ０：正常 － 被毛は滑らかで艶があり；眼は大きく開いており；創傷がない。
ｉｉ． １：被毛に軽微な汚れ、わずかに閉眼
ｉｉｉ． ２：被毛に中程度の汚れ；眼脂／閉眼／皮膚損傷
ｉｖ． ３：被毛の汚れ；爪に出血
２． 活動亢進
ａ． ケージ内観察
ｂ． 無し＝０；有り＝３として０～３にスコア化
ｉ． ０：正常な活動；活動過多ではない
ｉｉ． １：接触又は刺激により正常を上回る反応が誘発される
ｉｉｉ． ２：毛づくろい行動が中断される、正常な探索行動を超えてケージ中を走り回る。
ｉｖ． ３：活発に走り回る；ケージから飛び出す；毛づくろいしようとしない
３． 活動低下
ａ． ケージ内観察
ｂ． 無し＝０；有り＝３として０～３にスコア化
ｉ． ０：正常な活動性；低活動性ではない
ｉｉ． １：正常な動きが遅く、静止していることが多い；停止しており毛づくろい行動もない。
ｉｉｉ． ２：刺激に対してほとんど動きがなく、動き回るよりは静止している
ｉｖ． ３：動きが無く、刺激に対する反応が無く、静止している
４． 鎮静
ａ． ケージ内観察
ｂ． 無し＝０；有り＝３として０～３にスコア化
ｉ． ０：正常 － 鎮静はない
ｉｉ． １：不安定歩行、ふらつく
ｉｉｉ． ２：部分的閉眼
ｉｖ． ３：完全に鎮静；閉眼
５． 発作
ａ． 無し＝０；有り＝３として０～３にスコア化
ｉ． ０：発作なし
ｉｉ． １：振戦（身震い）
ｉｉｉ． ２：ＨＩＣ ― ハンドリング誘発性の痙攣
ｉｖ． ３：完全な発作 ― 疾走（running）‐跳躍（bouncing）クローヌス又は後肢の強直
６． 懸垂下の身体の状態
ａ． 動物を尾懸垂状態にする。
動物は、もがき行動及び／又は四肢全ての伸展を示すはずである。
ｂ． 無し＝３；有り＝０として０～３にスコア化
ｉ． ０：もがき行動が有り、かつ四肢を全て伸展
ｉｉ． １：軽度のもがき行動を伴い一部の肢を伸展
ｉｉｉ． ２：当初はもがき行動、その後無動
ｉｖ． ３：もがき行動又は肢の動きが無い
７． 交叉伸筋反射
ａ． 後肢のうち一方の足をつねると、反対側の後肢が伸展する。
ｂ． 無し＝３；有り＝０として０～３にスコア化

【0195】

８． 前肢／後肢置き直し反応
ａ． 細い棒で各々の足の裏に順番に触れると、その動物が空中で懸垂状態にあって他の足が固体表面に触れていない場合は足を上げてその棒の表面に置き直す
ｂ． 無し＝３；有り＝０として０～３にスコア化
９． 把握反射
ａ． 動物は足をつつかれるとその道具を握る
ｂ． 無し＝３；有り＝０として０～３にスコア化
ｉ． ０：すぐに道具を握る
ｉｉ． ３：足に触れても反応無し
１０． バーつかまり行動
ａ． 動物の前足に対してバーつかまり行動用のロッドを置いて動物が自重を支えられるようにする
ｂ． 無し＝３；有り＝０として０～３にスコア化
ｉ． ０：動物は体重を支える
ｉｉ． ３：動物は解放後にバーにつかまろうとしない／バーの上にとどまらない
１１． 立ち直り反射試験
ａ． 動物を仰向けにし、体の向きを変えてて腹ばい（正常な姿勢）になるのを評価する
ｂ． 無し＝３；有り＝０として０～３にスコア化
ｉ． ０：瞬時に反転し、仰向けにさせることができない。
ｉｉ． １：仰向けになるが、すぐに反転する
ｉｉｉ． ２：仰向けになり、ゆっくりと体の向きを変える、又は立ち直ろうとしてもがく
ｉｖ． ３：立ち直ろうとしない
１２． テールピンチ反応
ａ． 動物は、尾の付け根から～１ｃｍの場所を挟むことにより、身を引いてテールピンチに反応する
ｂ． 無し＝３；有り＝０として０～３にスコア化
ｉ． ０：反応有り、正常な尾の振り上げ又は逃避反応
ｉｉ． ３：反応無し、動きも逃避もない
１３． 聴覚性驚愕
ａ． 犬用クリッカー（音を発するデバイス）の使用後に聴覚性驚愕が始まった後で反応が観察されるべきである。
ｂ． 無し＝３；有り＝０（驚愕の存在、耳の揺れ動き）として０～３にスコア化：
ｉ． ０：有り、正常な驚愕又は耳の揺れ動き
ｉｉ． ３：無し、驚愕反応がない

【0196】

＜ＯＦＡ． 生体ラットの自発的歩行活動についてのオープンフィールド活動の測定＞
試験の前に動物を少なくとも３０分間処置室に慣れさせた。全ての動物について、投薬を行い投薬の指定時間後（アーウィン試験の直後）にオープンフィールドチャンバに入れて記録時間を１５分間（被験物質の治療群（添加剤に含めて調合した化合物又はビヒクル）又は非治療の対照群の投与の６０～７５分後）とした。全てのオープンフィールド実験は、寸法４３×４３×３０ｃｍ（長さ×幅×高さ、チャンバ内部寸法）の透明な有機ガラスで作られた天井の無い箱である「オープンフィールドアリーナ」（カタログ番号ＥＮＶ‐５１５のオープンフィールド装置（製造業者は米国バーモント州フェアファクスのメド・アソシエイツ・インコーポレイテッド（Med Associates Inc））において実施した。ＥＮＶ‐５１５はそれぞれ、３次元全て（ｘ、ｙ、ｚ平面）の動きを記録するために、ビーム間に２ｃｍの空間を空けた１６×１６個の赤外線写真ビームで構成されている。エンドポイントである常同運動の計数値及び歩行運動の計数値を測定するために、メド・アソシエイツが設計したＡｃｔｉｖｉｔｙ Ｍｏｎｉｔｏｒ（商標）を使用して動きを記録した（米国バーモント州フェアファクスのメド・アソシエイツ・インコーポレイテッドが開発したＡｃｔｉｖｉｔｙ Ｍｏｎｉｔｏｒ７ソフトウェア）。移動距離及び立ち上がり行動を記録した（米国バーモント州フェアファクスのメド・アソシエイツ・インコーポレイテッドが開発したＡｃｔｉｖｉｔｙ Ｍｏｎｉｔｏｒ７ソフトウェア）。参照文献：げっ歯類動物のオープンフィールド活動及び医薬品又は被験物質治療の効果：Fox KM, Sterling RC, Van Bockstaele EJ, “Cannabinoids and novelty investigation: influence of age and duration of exposure”, Behavioral Brain Research, (オランダ), 2009, Vol. 196, p.248-253。

【0197】

＜血漿及び組織の採取＞
血液をＫ２ＥＤＴＡチューブ（ＢＤ Ｍｉｃｒｏｔａｉｎｅｒ（登録商標）、米国ニュージャージー州のビーディー・バイオサイエンシズ）に採取し、冷却遠心器で血液を遠心して血漿を得た。血漿を清浄な微量遠心チューブに移し、ドライアイス上で凍結させて、生物分析まで－８０℃で保管した。最低でも５０マイクロリットルの血漿を得た。全脳を適切な終了時点で摘出し、重量を計測し、ドライアイスで高速凍結した。脳脊髄液（ＣＳＦ）を指定された終了時点で採取した。ＣＳＦ試料及び脳は－８０℃で保管した。

【0198】

＜採血手順（血漿用）＞
≪尾出血による採血手順≫ ホームケージの中のラットを用い、尾を先端から約１ｃｍの所で注意深く切り取った（はさみで切断した）。ＢＤ ｍｉｃｒｏｔａｉｎｅｒを使用して、血液をＫ２ＥＤＴＡチューブに注意深く採取した。チューブを回収した後、出血を止めるために綿又はガーゼ球で軽く圧力を加えるべきである。

【0199】

≪心臓穿刺 － 心臓採血手順≫ ラットをＣＯ２が入ったチャンバに入れることにより麻酔した。ラットを安楽死の麻酔深度に供した（十分に麻酔した）。動物を仰向けに寝かせて胸骨の上の部分にアルコールを擦り込んだ。針を胸骨のすぐ左側（動物にとって左側）で皮膚の下に入れた。シリンジを胸部から２５～３０度の角度に保持しながら、１０ｍＬの針（２３Ｇ １”、ＢＤ３０５１４５、製造業者は米国ニュージャージー州のビーディー・バイオサイエンシズ））を胸部の中心から動物の下顎に向かって５ｍｍ、深さ５～１０ｍｍとした。プランジャをわずかに引いてシリンジ内を軽い陰圧とした。針を胸腔の中間地点へと進めた。針が心臓に到達すると、血液がシリンジに流れ込んで試料が採取された。心臓用の針をそのまま保ち、プランジャを静かに引いて血液試料を採取した。ラットはＣＯ２チャンバに戻すことにより安楽死させた。

【0200】

＜脳脊髄液（ＣＳＦ）の採取手順＞
動物を二酸化炭素が入った安楽死チャンバに入れて安楽死させた。ラットをチャンバから取り出し、処置エリアで胸骨横臥の状態にした。頚部の上方部分から皮膚をはさみで切り、正中線上を切り広げて頭骨の頭蓋領域を露出させた。片手の指を使用して、頭がほぼ４５°下向きに曲がるように頭部を位置決めした。目印として後頭骨及び環椎翼を使用し、大脳槽への直接穿刺法によってＣＳＦを採取した。

【0201】

シリンジにかかる吸引力を、翼状針（エクセリント（EXELINT）２１Ｇ×３／４”Ｔｈｉｎ Ｗａｌｌ、カタログ番号＃２７７‐０４、製造業者は米国カリフォルニア州レドンドビーチのエクセリント）を用いて解放した。針を反対側の手で注意深く支え（ベベルアップ状態）、正中線を注意深くたどって後頭稜を越えて、針が脊椎腔に入るのを術者が感じることができるまで大脳槽（骨部）に向かって後方へと針を静かに「ウォーク（walked）」又は「スライド（slid）」させた。正確に配置されたら、少量の陰圧をシリンジに加え：その結果ＣＳＦは針ハブに流れ込んだ（ＣＳＦが流れない場合は針の位置を変えて手順を繰り返したことに注意）。ＣＳＦが流れるまで陰圧を片手で加え；試料の血液混入を避けるために手順をゆっくり行なった。白色の紙を背景として使用して、採取中の針のすぐ上の試料の変色を監視した（注：変色が観察され次第、シリンジに対する圧力を中止するか、又は変色部のすぐ上で翼状針を締める）。ＣＳＦ試料採取を完了するために：針をシリンジから取り外した。ＣＳＦ試料をシリンジから微量遠心チューブに移した（注：血液を遠心分離チューブへ移したら、臨床用微量遠心分離機に入れて１３，０００ＲＰＭで１分間遠心分離した）。ＣＳＦ上澄み層を、チューブの底の血液を避けて回収した。次いでＣＳＦをドライアイスで高速凍結し、生物分析まで－８０℃で保管した。

【0202】

＜脳の採取手順＞
ＣＳＦ採取の後、はさみを使用して頭骨を速やかに切断することで切開した。鉗子を使用して脳を静かに持ち上げ、直ちにドライアイスで高速凍結し、生物分析まで－８０℃で保管した。

【0203】

＜投薬試料（ＤＳ）の回収手順＞
化合物１又は化合物４を添加剤に含めた投薬溶液又は投薬懸濁液を、各日の動物への投与後に回収した。投薬試料は生物分析まで－８０℃で高速凍結しておいた。

【0204】

＜化合物１又は化合物４の定量的ＬＣＭＳ生物分析＞
ラット試料（血漿、脳脊髄液「ＣＳＦ」又は脳ホモジネート）からの化合物１又は化合物４の測定は、高感度ＬＣＭＳ法を使用して高解像度で行った。

【0205】

生物学的試料の抽出物（有機溶媒沈殿又は有機溶媒抽出のいずれかを行った、化合物１又は化合物４で治療されたラット由来の（ｉ）血漿又は（ｉｉ）ＣＳＦ又は（ｉｉｉ）全脳ホモジネート）をＬＣＭＳに供し、全く同一のＬＣＭＳ機器で新たに用意した標準曲線と比較した。標準曲線は、カリウム‐ＥＤＴＡ「Ｋ２‐ＥＤＴＡ」チューブに採血、遠心分離処理して使用時まで－８０℃に保管したオスのスプラーグドーリーラット血漿のようなラット血漿（供給元はバイオアイブイティー（Bioivt）（旧バイオレクラメイション（Bioreclamation））、カタログ番号ＲＡＴ００ＰＬＫ２Ｙ２Ｎ、米国ニューヨーク州ヒックスヴィルのバイオアイブイティー）の中に投入（スパイク）された既知濃度の化合物１又は化合物４で作成した。標準的なＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー‐質量分析）を、エービー・サイエックス（AB Sciex）のＥｘｉｏｎ機器及びＡＰＩ ５５００機器による質量分析法（ＭＳ）検出を使用して実施した。オートサンプラのＡＤマルチプレートを使用した（エービー・サイエックス）。ＨＰＬＣ法には、レステック（Restek）のＦｏｒｃｅ（登録商標）ビフェニルカラム（寸法２．１×３０ｍｍ、粒子径１．８マイクロメートル）を使用し、２つの移動相（移動相Ａ：０．１％ギ酸水溶液、及び移動相Ｂ：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル）を用いて流速０．６ｍＬ／分のグラジエントを使用して溶出させた。化合物１又は化合物４のＭＳ検出及び較正にはさらに内部標準としてトルブタミドを使用した。使用条件に基づいた化合物１又は化合物４の定量の下限は１ｎｇ／ｍｌであり、標準曲線は５，０００ｎｇ／ｍｌまで直線であった。化合物４の濃度はｉｎ ｖｉｖｏでは検出限界を下回った。化合物４の濃度は、脂肪酸不含ウシ血清アルブミン（米国ミズーリ州セントルイスのシグマ・アルドリッチ）の有無にかかわらず生理的緩衝液中にて３７℃で３０分のインキュベーション時間としたｉｎ ｖｉｔｒｏインキュベーションでは安定していた。化合物４は、ｉｎ ｖｉｔｒｏの検討では３７℃でインキュベートすると数分以内にラット血漿により加水分解されて化合物１となった。ラット血漿による化合物４の加水分解は、ラット血漿の前処理（シグマ・アルドリッチから供給されるセリンヒドロラーゼ・エステラーゼ阻害剤メチルアラキドニルフルオロホスホナートを濃縮１０μＭとして３７℃で５分間）により阻止された。

【0206】

＜オスのスプラーグドーリーラットにおける化合物１又は２のｉｎ ｖｉｖｏでのＰＫ（薬物動態）研究＞
記載の（ＰＯ、ＳＣ又はＩＶのいずれかの）経路による試験化合物１又は試験化合物４の急性投与をラットに対して行い、その後の抽出、溶解及び定量的ＬＣＭＳ生物分析のために試料を記載の時点で採取した。図４、図５、及び図６を参照されたい。これらの図面において、Ａ～Ｅは、化合物１又は化合物４それぞれの（指定された）様々な調合物を様々な経路によって投与された異なるラット治療群（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ）を表わす。治療群Ａのラットには、Ｃｐ＃１（ＮａＯＨによってｐＨ９．５までｐＨを上昇させた生理食塩水中で調合；ｐＨはＨＣｌを使用して７．３に調整した）のＳＣ投与を行った。ラット治療群Ｂには、静脈内（ＩＶ）経路によってＣｐ＃１（ＮａＯＨによってｐＨ９．５までｐＨを上昇させた生理食塩水中で調合；ｐＨはＨＣｌを使用して７．３に調整した）を投与した。ラット治療群Ｃには、ＰＯ経路によって化合物４ ＨＣｌ（０．５％メチルセルロース水溶液、３％ＤＭＳＯの中に濃度１０ｍｇ／ｍｌの「溶液」として調合）を投与した。ラット治療群Ｄには、皮下ＳＣ経路によって化合物４ ＨＣｌ（０．５％メチルセルロース水溶液、３％ＤＭＳＯの中に濃度１０ｍｇ／ｍｌの溶液として調合）を投与した。ＰＯで１０ｍｇ／ｋｇの用量及びＳＣで６ｍｇ／ｋｇの用量を、濃度１０ｍｇ／ｍｌの化合物４溶液から投与した。

【0207】

＜オスのスプラーグドーリーラットにおける化合物４のｉｎ ｖｉｖｏでのＳＡＤ研究＞
単回投与用量漸増試験（ＳＡＤ） 経口ＰＯ投与経路による試験化合物４の１日間急性投与をラットに対して行い、その後の抽出、溶解及び定量的ＬＣＭＳ生物分析のために試料を記載の時点で採取した。図７を参照のこと。Ａ～Ｄのラット治療群では、用量（Ａ １０ｍｇ／ｋｇ、Ｂ ２０ｍｇ／ｋｇ、Ｃ ３０ｍｇ／ｋｇ、Ｄ ５０ｍｇ；／ｋｇ）を、化合物４の濃度が１０ｍｇ／ｍｌの、０．５％メチルセルロース水溶液＋３％ＤＭＳＯで調合された化合物４の「溶液」から投与した。Ｅ及びＦのラット治療群では、用量（Ｅ １００ｍｇ／ｋｇ及びＦ ２００ｍｇ／ｋｇ）を、濃度が５０ｍｇ／ｍｌの、０．５％メチルセルロース水溶液＋３％ＤＭＳＯで調合された化合物４の「安定な懸濁液」から投与した。

【0208】

生体ラットのアーウィン試験は、ＳＡＤ研究では１日目（唯一の試験実施日）の試験化合物４による治療の５５～６０分後に行った。図１０を参照のこと。注：エンドポイントについて、データは、左から右へ１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ ５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇと用量が漸増するように、Ｘ軸に示された各エンドポイントの下に示されている。多くの用量について正常であるか又は正常から極めて小さな変化しか観察されず、ゼロ値については棒グラフは示されていない。

【0209】

生体ラットのＯＦＡ（オープンフィールド活動）を、この１日間の試験の試験化合物４による治療の６０～７５分後に実施した。図８及び図９を参照のこと。

【0210】

＜オスのスプラーグドーリーラットにおける化合物４のｉｎ ｖｉｖｏでのＭＡＤ試験＞
反復投与用量漸増試験（ＭＡＤ） 試験化合物をラットに１日１回５日間投与し、その後の抽出、溶解及び定量的ＬＣＭＳ生物分析のために試料を記載の時点で採取した。Ａ～Ｄのラット治療群では、用量（Ａ １０ｍｇ／ｋｇ、Ｂ ２０ｍｇ／ｋｇ、Ｃ ３０ｍｇ／ｋｇ、Ｄ ５０ｍｇ；／ｋｇ）を、化合物４の濃度が１０ｍｇ／ｍｌの、０．５％メチルセルロース水溶液＋３％ＤＭＳＯで調合された化合物４の「溶液」から投与した。Ｅのラット治療群では、用量（Ｅ ２００ｍｇ／ｋｇ）を、０．５％メチルセルロース水溶液＋３％ＤＭＳＯで調合された濃度５０ｍｇ／ｍｌの化合物４の「安定な懸濁液」から投与した。図１５、図１６、及び図１７を参照のこと。生体ラットのアーウィン試験は、ＭＡＤ研究では２つの異なる治療日（３日目及び５日目）の試験化合物４による治療の５５～６０分後に行った。図１３及び図１４を参照のこと。注：エンドポイントについて、データは、左から右へ１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ ５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇと用量が漸増するように、Ｘ軸に示された各エンドポイントの下に示されている。多くの用量について正常であるか又は正常から極めて小さな変化しか観察されず、ゼロ値については棒グラフは示されていない。

【0211】

生体ラットのＯＦＡ（オープンフィールド活動）を、２つの異なる治療日（３日目及び５日目）の試験化合物４による治療の６０～７５分後に実施した。図１１及び図１２を参照のこと。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7A】

【図7B】

【図7C】

【図8A】

【図8B】

【図9A】

【図9B】

【図9C】

【図10A】

【図10B】

【図10C】

【図10D】

【図11】

【図12】

【図13A】

【図13B】

【図13C】

【図13D】

【図14A】

【図14B】

【図14C】

【図14D】

【図15A】

【図15B】

【図16】

【図17】