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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2025-03-19
(45)【発行日】2025-03-28
(54)【発明の名称】トリアゾロン系化合物
(51)【国際特許分類】
C07D 401/10 20060101AFI20250321BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20250321BHJP
A61K 31/4439 20060101ALI20250321BHJP
A61P 31/16 20060101ALI20250321BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20250321BHJP
C07D 401/14 20060101ALI20250321BHJP
A61K 31/444 20060101ALI20250321BHJP
C07D 249/12 20060101ALI20250321BHJP
A61K 31/4196 20060101ALI20250321BHJP
C07D 401/04 20060101ALI20250321BHJP
【ＦＩ】
C07D401/10 CSP
A61P43/00 111
A61K31/4439
A61P31/16
A61P29/00
C07D401/14
A61K31/444
C07D249/12
A61K31/4196
C07D401/04
【請求項の数】
8
(21)【出願番号】P 2022573319
(86)(22)【出願日】2021-05-24
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2023-06-27
(86)【国際出願番号】 CN2021095599
(87)【国際公開番号】W WO2021238881
(87)【国際公開日】2021-12-02
【審査請求日】2022-12-02
(31)【優先権主張番号】202010478375.4
(32)【優先日】2020-05-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202010721277.9
(32)【優先日】2020-07-24
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202010937150.0
(32)【優先日】2020-09-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202011437576.6
(32)【優先日】2020-12-07
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202110361719.8
(32)【優先日】2021-04-02
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(73)【特許権者】
【識別番号】516304780
【氏名又は名称】メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100099759
【弁理士】
【氏名又は名称】青木 篤
(74)【代理人】
【識別番号】100123582
【弁理士】
【氏名又は名称】三橋 真二
(74)【代理人】
【識別番号】100117019
【弁理士】
【氏名又は名称】渡辺 陽一
(74)【代理人】
【識別番号】100141977
【弁理士】
【氏名又は名称】中島 勝
(74)【代理人】
【識別番号】100138210
【弁理士】
【氏名又は名称】池田 達則
(74)【代理人】
【識別番号】100166165
【弁理士】
【氏名又は名称】津田 英直
(72)【発明者】
【氏名】チェン シューホイ
(72)【発明者】
【氏名】チェン チョンシア
【審査官】吉田 早希
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１９－５３３６９４（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２００６／０２２４４２（ＷＯ，Ａ１）
【文献】橘高敦史，創薬科学・医薬化学，2007年，p.142-50
【文献】周東智，有機医薬分子論，2012年，p.201-18
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｐ
Ａ６１Ｋ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｖ）で表される化合物又はその薬学に許容される塩。【化1】
環Ａは、
【化2】
前記
【化3】
Ｅ1は、ＣＨ2及びＯから選択され、
【化4】
【化5】
Ｒ1は、ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＯＨ及びＣＯＮＨ2から選択され、
Ｒ2は、Ｃ1-3アルキルから選択され、前記Ｃ1-3アルキルは、任意選択で１、２又は３つのＲbにより置換され、
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ3及びＯＣＨ3から選択され、前記ＣＨ3及びＯＣＨ3は、任意選択で１、２又は３つのＲcにより置換され、
Ｒ5は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ及びＣＮから選択され、
Ｒ6は、Ｈ及びＦから選択され、
Ｒ7は、Ｈ及び
【化6】
各Ｒaは、それぞれ独立してＦ及びＣｌから選択され、
各Ｒbは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ及びＢｒから選択され、
各Ｒcは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ及びＢｒから選択される。）
【請求項2】
Ｒ2は、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3及びＣＨ（ＣＨ3）2から選択され、前記ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3及びＣＨ（ＣＨ3）2は、任意選択で１、２又は３つのＲbにより置換される、請求項１に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
【請求項3】
Ｒ2は、ＣＨ3及びＣＨ2ＣＨ3から選択される、請求項２に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
【請求項4】
環Ａは、【化7】
【請求項5】
構造単位【化8】
【化9】
【請求項6】
化合物が下記の式から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。【化10】
Ｔ4、Ｔ5、Ｔ6、Ｔ7、Ｔ8及びＴ9は、それぞれ独立してＣＨ及びＮから選択され、
Ｅ1、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、請求項１～３のいずれか一項で定義された通りである。）
【請求項7】
下記の式で表される化合物又はその薬学に許容される塩。【化11】
【化12】
【化13】
【請求項8】
ＤＨＯＤＨに関連する疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、一連のトリアゾロン系化合物に関し、具体的には式（Ｖ）で表される化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
本発明は下記の優先権を主張する：
ＣＮ２０２０１０４７８３７５．４、出願日は２０２０年０５月２９日であり、
ＣＮ２０２０１０７２１２７７．９、出願日は２０２０年０７月２４日であり、
ＣＮ２０２０１０９３７１５０．０、出願日は２０２０年０９月０８日であり、
ＣＮ２０２０１１４３７５７６．６、出願日は２０２０年１２月０７日であり、
ＣＮ２０２１１０３６１７１９．８、出願日は２０２１年０４月０２日である。
本発明は下記の優先権を主張する：
ＣＮ２０２０１０４７８３７５．４、出願日は２０２０年０５月２９日であり、
ＣＮ２０２０１０７２１２７７．９、出願日は２０２０年０７月２４日であり、
ＣＮ２０２０１０９３７１５０．０、出願日は２０２０年０９月０８日であり、
ＣＮ２０２０１１４３７５７６．６、出願日は２０２０年１２月０７日であり、
ＣＮ２０２１１０３６１７１９．８、出願日は２０２１年０４月０２日である。
【背景技術】
【0002】
ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ｄｉｈｙｄｒｏｏｒｏｔａｔｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ、ＤＨＯＤＨ）は、ヒトのミトコンドリアの内膜に存在し、鉄を含むフラビン依存性酵素である。生体内の核酸中のピリミジンヌクレオチドのデノボ合成経路の第４段階を触媒し、ピリミジンヌクレオチド合成の律速酵素である。ピリミジンヌクレオチドは、体内でＤＮＡ、ＲＮＡ、糖タンパク質及びリン脂質などの合成に必要であり、従って、ピリミジンヌクレオチドの合成は細胞の増殖及び代謝に不可欠である。細胞がウイルスに感染した場合、ウイルスは宿主細胞内のヌクレオシドに大きく依存して複製を完了させる必要があるため、宿主のＤＨＯＤＨピリミジン合成経路を阻害することでウイルスの複製を効果的に阻害することができ、広域の抗ウイルス活性を有するだけではなく、特異的のウイルスタンパク質をターゲティングすることによる薬剤耐性突然変異も回避できる。しかし、腫瘍細胞において、ピリミジンヌクレオチドの必要量は正常細胞の必要量よりはるかに大きく、その合成は主にデノボ合成経路に依存するため、ＤＨＯＤＨを阻害して新生ピリミジンヌクレオチドの合成を切断することができ、ＤＮＡ（アデニン及びシトシンを含む）、ＲＮＡ（ウラシル及びシトシンを含む）、糖タンパク質及びリン脂質の生合成障害を引き起こして、細胞周期の停止、異常な細胞増殖を阻害する。研究により、ＤＨＯＤＨは様々な腫瘍で高発現し、臨床腫瘍患者の予後不良と正の相関があることが示され、ＤＨＯＤＨの発現を阻害することによって腫瘍の増殖を阻害することができる。更に、活性化リンパ球も増殖及び代謝に大量の核酸を必要とし、且つＤＨＯＤＨの活性の阻害に対して比較的に敏感であるため、ＤＨＯＤＨ活性を阻害することは活性化リンパ球の増殖及びサイトカインの分泌を効果的に阻害することができ、また、レフルノミドやテリフルノミドなどのＤＨＯＤＨ阻害剤も関節リウマチなどの自己免疫疾患の治療に有効な医薬である。要約すると、ＤＨＯＤＨは抗腫瘍療法の潜在的な標的になるだけではなく、広範囲の抗ウイルス感染及び自己免疫疾患の治療の効果的な標的にもなり、それに対する特異的な阻害剤の開発及び研究は非常に重要である。
【発明の概要】
【0003】
本発明は、式（Ｖ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【0004】
【化1】
環Ａは、フェニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル及び１，２，４－トリアゾリルから選択され、前記フェニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル及びイミダゾリルは、任意選択で１、２又は３つのＲaにより置換され、
Ｅ1は、ＣＨ2及びＯから選択され、
Ｔ1は、ＣＲ4及びＮから選択され、
Ｔ2は、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｔ3は、ＣＲ5及びＮから選択され、
Ｒ1は、ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＯＨ及びＣＯＮＨ2から選択され、
Ｒ2は、Ｃ1-3アルキルから選択され、前記Ｃ1-3アルキルは、任意選択で１、２又は３つのＲbにより置換され、
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ3及びＯＣＨ3から選択され、前記ＣＨ3及びＯＣＨ3は、任意選択で１、２又は３つのＲcにより置換され、
Ｒ5は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ及びＣＮから選択され、
Ｒ6は、Ｈ及びＦから選択され、
Ｒ7は、Ｈ及び
【化2】
各Ｒaは、それぞれ独立してＦ及びＣｌから選択され、
各Ｒbは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ及びＢｒから選択され、
各Ｒcは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ及びＢｒから選択される。
【0005】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ2は、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3及びＣＨ（ＣＨ3）2から選択され、前記ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3及びＣＨ（ＣＨ3）2は、任意選択で１、２又は３つのＲbにより置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【0006】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ2は、ＣＨ3及びＣＨ2ＣＨ3から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【0007】
本発明の一部の形態において、上記環Ａは、
から選択され、前記
は、任意選択で１、２又は３つのＲaにより置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【化3】
【化4】
【0008】
本発明の一部の形態において、上記環Ａは、
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【化5】
【0009】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
は、
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【化6】
【化7】
【0010】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
は、
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【化8】
【化9】
【0011】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
は、
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【化10】
【化11】
【0012】
本発明は、式（ＩＶ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
ただし、
環Ａは、フェニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル及び１，２，４－トリアゾリルから選択され、前記フェニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル及びイミダゾリルは、任意選択で１、２又は３つのＲaにより置換され、
Ｅ1は、ＣＨ2及びＯから選択され、
Ｔ1は、ＣＲ4及びＮから選択され、
Ｔ2は、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｔ3は、ＣＲ5及びＮから選択され、
Ｒ1は、ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＯＨ及びＣＯＮＨ2から選択され、
Ｒ2は、Ｃ1-3アルキルから選択され、前記Ｃ1-3アルキルは、任意選択で１、２又は３つのＲbにより置換され、
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ3及びＯＣＨ3から選択され、前記ＣＨ3及びＯＣＨ3は、任意選択で１、２又は３つのＲcにより置換され、
Ｒ5は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ及びＣＮから選択され、
Ｒ6は、Ｈ及びＦから選択され、
各Ｒaは、それぞれ独立してＦ及びＣｌから選択され、
各Ｒbは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ及びＢｒから選択され、
各Ｒcは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ及びＢｒから選択される。
【化12】
環Ａは、フェニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル及び１，２，４－トリアゾリルから選択され、前記フェニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル及びイミダゾリルは、任意選択で１、２又は３つのＲaにより置換され、
Ｅ1は、ＣＨ2及びＯから選択され、
Ｔ1は、ＣＲ4及びＮから選択され、
Ｔ2は、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｔ3は、ＣＲ5及びＮから選択され、
Ｒ1は、ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＯＨ及びＣＯＮＨ2から選択され、
Ｒ2は、Ｃ1-3アルキルから選択され、前記Ｃ1-3アルキルは、任意選択で１、２又は３つのＲbにより置換され、
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ3及びＯＣＨ3から選択され、前記ＣＨ3及びＯＣＨ3は、任意選択で１、２又は３つのＲcにより置換され、
Ｒ5は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ及びＣＮから選択され、
Ｒ6は、Ｈ及びＦから選択され、
各Ｒaは、それぞれ独立してＦ及びＣｌから選択され、
各Ｒbは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ及びＢｒから選択され、
各Ｒcは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ及びＢｒから選択される。
【0013】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ2は、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3及びＣＨ（ＣＨ3）2から選択され、前記ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3及びＣＨ（ＣＨ3）2は、任意選択で１、２又は３つのＲbにより置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【0014】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ2は、ＣＨ3及びＣＨ2ＣＨ3から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【0015】
本発明の一部の形態において、上記環Ａは、
から選択され、前記
は、任意選択で１、２又は３つのＲaにより置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【化13】
【化14】
【0016】
本発明の一部の形態において、上記環Ａは、
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【化15】
【0017】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【化16】
【0018】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
は、
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【化17】
【化18】
【0019】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
ただし、
環Ａは、フェニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル及び１，２，４－トリアゾリルから選択され、前記フェニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル及びイミダゾリルは、任意選択で１、２又は３つのＲaにより置換され、
Ｅ1は、ＣＨ2及びＯから選択され、
Ｔ1は、ＣＲ4及びＮから選択され、
Ｔ2及びＴ3は、それぞれ独立してＣＨ及びＮから選択され、
Ｒ1は、ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＯＨ及びＣＯＮＨ2から選択され、
Ｒ2は、Ｃ1-3アルキルから選択され、前記Ｃ1-3アルキルは、任意選択で１、２又は３つのＲbにより置換され、
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3及びＯＣＨ3から選択され、
各Ｒaは、それぞれ独立してＦ及びＣｌから選択され、
各Ｒbは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ及びＢｒから選択される。
【化19】
環Ａは、フェニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル及び１，２，４－トリアゾリルから選択され、前記フェニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル及びイミダゾリルは、任意選択で１、２又は３つのＲaにより置換され、
Ｅ1は、ＣＨ2及びＯから選択され、
Ｔ1は、ＣＲ4及びＮから選択され、
Ｔ2及びＴ3は、それぞれ独立してＣＨ及びＮから選択され、
Ｒ1は、ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＯＨ及びＣＯＮＨ2から選択され、
Ｒ2は、Ｃ1-3アルキルから選択され、前記Ｃ1-3アルキルは、任意選択で１、２又は３つのＲbにより置換され、
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3及びＯＣＨ3から選択され、
各Ｒaは、それぞれ独立してＦ及びＣｌから選択され、
各Ｒbは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ及びＢｒから選択される。
【0020】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ2は、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3及びＣＨ（ＣＨ3）2から選択され、前記ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3及びＣＨ（ＣＨ3）2は、任意選択で１、２又は３つのＲbにより置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【0021】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ2は、ＣＨ3及びＣＨ2ＣＨ3から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【0022】
本発明の一部の形態において、上記環Ａは、
から選択され、前記
は、任意選択で１、２又は３つのＲaにより置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【化20】
【化21】
【0023】
本発明の一部の形態において、上記環Ａは、
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【化22】
【0024】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【化23】
【0025】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
は、
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【化24】
【化25】
【0026】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
は、
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【化26】
【化27】
【0027】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
ただし、
環Ａは、フェニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル及び１，２，４－トリアゾリルから選択され、前記フェニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル及びイミダゾリルは、任意選択で１、２又は３つのＲaにより置換され、
Ｅ1は、ＣＨ2及びＯから選択され、
Ｔ1は、ＣＲ4及びＮから選択され、
Ｔ2及びＴ3は、それぞれ独立してＣＨ及びＮから選択され、
Ｒ1は、ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＯＨ及びＣＯＮＨ2から選択され、
Ｒ2は、Ｃ1-3アルキルから選択され、前記Ｃ1-3アルキルは、任意選択で１、２又は３つのＲbにより置換され、
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、ＣＨ3及びＯＣＨ3から選択され、
Ｒaは、それぞれ独立してＦ及びＣｌから選択され、
Ｒbは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ及びＢｒから選択される。
【化28】
環Ａは、フェニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル及び１，２，４－トリアゾリルから選択され、前記フェニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル及びイミダゾリルは、任意選択で１、２又は３つのＲaにより置換され、
Ｅ1は、ＣＨ2及びＯから選択され、
Ｔ1は、ＣＲ4及びＮから選択され、
Ｔ2及びＴ3は、それぞれ独立してＣＨ及びＮから選択され、
Ｒ1は、ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＯＨ及びＣＯＮＨ2から選択され、
Ｒ2は、Ｃ1-3アルキルから選択され、前記Ｃ1-3アルキルは、任意選択で１、２又は３つのＲbにより置換され、
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、ＣＨ3及びＯＣＨ3から選択され、
Ｒaは、それぞれ独立してＦ及びＣｌから選択され、
Ｒbは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ及びＢｒから選択される。
【0028】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ2は、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3及びＣＨ（ＣＨ3）2から選択され、前記ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3及びＣＨ（ＣＨ3）2は、任意選択で１、２又は３つのＲbにより置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【0029】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ2は、ＣＨ3及びＣＨ2ＣＨ3から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【0030】
本発明の一部の形態において、上記環Ａは、
から選択され、前記
は、任意選択で１、２又は３つのＲaにより置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【化29】
【化30】
【0031】
本発明の一部の形態において、上記環Ａは、
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【化31】
【0032】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【化32】
【0033】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【化33】
【0034】
本発明の一部の形態において、上記の化合物又はその薬学的に許容される塩は、下記から選択される。
ただし、Ｔ4、Ｔ5、Ｔ6、Ｔ7、Ｔ8及びＴ9は、それぞれ独立してＣＨ及びＮから選択され、Ｅ1、Ｔ1、Ｔ2、Ｔ3、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、本発明で定義された通りである。
【化34】
【0035】
本発明一部の形態は、更に上記の変量を任意の組み合わせることにより形成される。
【0036】
本発明はまた、下記に表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【化35】
【化36】
【化37】
【0037】
本発明は、更にＤＨＯＤＨに関連する疾患を治療するための医薬の製造における、前記の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【0038】
本発明の化合物は、下記の方法によって製造することができる。
【化38】
【発明の効果】
【0039】
本発明の化合物は、ＤＨＯＤＨ酵素に対して強制的活性を有し、インフルエンザウイルスの複製に対して強い阻害活性を有する。同時に、本発明の化合物は更に、活性化ＰＢＭＣの増殖を効果的に阻害することができ、体外で優れた抗炎症活性を有する。本発明の化合物はまた、体外透過性、体内代謝安定性、ＩＶ及びＰＯでいずれもより長い半減期を表すなどの優れた薬物動態特性を有し、良好な薬物曝露量及び高い経口吸収バイオアベイラビリティを有し、体内薬物は有意な抗炎症効果を示した。オフターゲット研究において、他のキナーゼ標的を阻害せず、ＤＨＯＤＨ酵素阻害に対して優れた選択性を示した。
【発明を実施するための形態】
【0040】
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を含む。一つの特定の用語又は連語は、特別に定義されない場合、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。
【0041】
本明細書で用いられる「薬学的許容される塩」は、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対するもので、これらは信頼できる医学判断の範囲内にあり、ヒト及び動物の組織との接触に適し、毒性、刺激性、アレルギー反応又はほかの問題又は合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に合う。
【0042】
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩で、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸又は塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン又はマグネシウム塩あるいは類似の塩を含む。本発明で化合物に比較的塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は、適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩及び有機酸塩、さらにアミノ酸（例えばアルギニンなど）の塩、及びグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、上記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、上記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸などの類似の酸を含む。本発明の一部の特定的の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に転換することができる。
【0043】
本発明の薬学的許容される塩は、酸基又は塩基性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水又は有機溶媒あるいは両者の混合物において、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させて製造する。
【0044】
本発明の化合物は、特定の幾何又は立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、全てのこのような化合物を想定し、シス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、及びそのラセミ混合物並びに他の混合物、例えばエナンチオマー又は非エナンチオマーを多く含有する混合物を含み、全てのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキル等の置換基に他の不斉炭素原子が存在してもよい。全てのこれらの異性体及びこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。
【0045】
本発明の化合物は、化合物を構成する一つまた複数の原子には、非天然の原子同位元素が含まれてもよい。例えば三重水素（3Ｈ）、ヨウ素－１２５（125Ｉ）又はＣ－１４（14Ｃ）のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。又、例えば重水素を水素に置換して重水素化薬物を形成することができ、重水素と炭素で形成された結合は、通常の水素と炭素で形成された結合よりも強く、重水素化されていない薬物と比較して、重水素化された薬物には、毒性の副作用が軽減され、薬物の安定性が増し、治療効果が向上され、薬物の生物学的半減期が延ばされるという利点がある。本発明の化合物の同位体組成の変換は、放射性であるかいやかに関わらず、本発明の範囲に含まれる。
【0046】
用語「任意」また「任意に」は後記の事項又は状況によって可能であるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項又は状況が生じる場合によってその事項又は状況が乗じない場合を含むことを意味する。
【0047】
用語「置換された」は特定の原子における任意の一つ又は複数の水素原子が置換基で置換されたことで、特定の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、置換基は重水素及び水素の変形体を含んでもよい。置換基がケト基（即ち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。ケト基置換は、芳香族基で生じない。用語「任意に置換される」は、置換されてもよく、置換されなくてもよく、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的に安定して実現できれば任意である。
【0048】
変量（例えばＲ）のいずれかが化合物の組成又は構造に１回以上現れた場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、一つの基が０～２個のＲで置換された場合、上記基は任意に２個以下のＲで置換され、かついずれの場合においてもＲは独立して選択肢を有する。また、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。
【0049】
連結基の数が０の場合、例えば、－（ＣＲＲ）0－は、当該連結基が単結合であることを意味する。
【0050】
そのうち一つの変量が単結合の場合、それで連結する２つの基が直接連結し、例えばＡ－Ｌ－ＺにおけるＬが単結合を表す場合、この構造は実際にＡ－Ｚになる。
【0051】
挙げられた連結基がほかの連結方向を明示しない場合、その連結方向は任意であり、例えば、
における連結基Ｌは－Ｍ－Ｗ－であり、この時－Ｍ－Ｗ－は左から右への読み取る順序と同じ方向に環Ａと環Ｂを構成
することができ、また、左から右への読み取る順序と逆方向に環Ａと環Ｂを構成
することもできる。上記連結基、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。
【化39】
【化40】
【化41】
【0052】
特に明記しない限り、ある基が一つ以上の結合可能な部位を有する場合、該基の任意の一つ以上の部位は、化学結合によって他の基に結合することができる。該化学結合の結合方式が非局在であり、且つ結合可能な部位にＨ原子が存在する場合、化学結合を結合すると、該部位のＨ原子の個数は、結合された化学結合の個数に応じて相応の価数の基に減少する。前記部位が他の基と結合する化学結合は、
で表すことができる。例えば、－ＯＣＨ3の直線実線結合は、該基の酸素原子を介して他の基に結合されていることを意味する。
中の直線の破線結合は、該基内の窒素原子の両端が他の基に結合されていることを意味する。
中の波線は、当該フェニル基の部位１と２の炭素原子を介して他の基に結合されていることを意味する。
は、当該ピペリジニル基の任意の結合可能な部位が１つの化学結合によって他の基に結合できることを意味し、少なくとも
の四つの結合形態を含み、Ｈ原子が－Ｎ－に描かれていても、
には
この結合形態の基が含まれるが、１つの化学結合が接続されると、その部位のＨは１つ減少して対応する一価ピペリジン基になり、
は、二重結合の両端に任意に接続できることを表し、即ち、
を表す。
【化42】
【化43】
【化44】
【化45】
【化46】
【化47】
【化48】
【化49】
【化50】
【0053】
別途に定義しない限り、用語「Ｃ1-6アルキル」は直鎖又は分枝鎖の１～６個の炭素原子で構成された飽和炭化水素基を表す。前記Ｃ1~3アルキルにはＣ1-5、Ｃ1-4、Ｃ1-3、Ｃ1-2、Ｃ2-6、Ｃ2-4、Ｃ6とＣ5アルキルなどが含まれ、それは１価（例えばメチル）、２価（例えばメチレン）及び多価（例えばメチン）であってもよい。Ｃ1-6アルキルの実例は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチルを含む）、ペンチル（ｎ－ペンチル、イソペンチル及びネオペンチルを含む）などを含むが、これらに限定されない。
【0054】
別途に定義しない限り、用語「Ｃ1-3アルキル」は直鎖又は分枝鎖の１～３個の炭素原子で構成された飽和炭化水素を表す。前記Ｃ1-3アルキルにはＣ1-2とＣ2-3アルキルなどが含まれ、それは１価（例えばメチル）、２価（例えばメチレン）及び多価（例えばメチン）であってもよい。Ｃ1-3アルキルの実例は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）を含むが、これらに限定されない。
【0055】
別途に定義しない限り、Ｃn-n+m又はＣn－Ｃn+mはｎ～ｎ＋ｍ個の炭素の任意の一つの具体的な様態を含み、例えば、Ｃ1-12はＣ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ7、Ｃ8、Ｃ9、Ｃ10、Ｃ11、及びＣ12を含み、ｎ～ｎ＋ｍのうちの任意の一つの範囲も含み、例えば、Ｃ1-12はＣ1-3、Ｃ1-6、Ｃ1-9、Ｃ3-6、Ｃ3-9、Ｃ3-12、Ｃ6-9、Ｃ6-12、及びＣ9-12等を含む。同様に、ｎ員～ｎ＋ｍ員は環における原子数がｎ～ｎ＋ｍ個であることを表し、例えば、３～１２員環は３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環、及び１２員環を含み、ｎ～ｎ＋ｍのうちの任意の一つの範囲も含み、例えば、３～１２員環は３～６員環、３～９員環、５～６員環、５～７員環、６～７員環、６～８員環、及び６～１０員環等を含む。
【0056】
本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造することができ、以下に挙げられた具体的な実施形態、他の化学合成方法と合わせた実施形態及び当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
【0057】
本発明の化合物の構造は、当業者に周知の従来の方法によって確認することができ、本発明が化合物の絶対配置に関する場合、絶対配置は、当業者の従来の技術的手段によって確認することができる。例えば、単結晶Ｘ線回折（ＳＸＲＤ）、培養単結晶はＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ｖｅｎｔｕｒｅ回折計によって収集され、光源はＣｕＫα放射線、走査方法：φ／ω走査、関連データを収集した後、更に直接法は（Ｓｈｅｌｘｓ９７）結晶構造解析により、絶対配置を確認できる。
【0058】
本発明に使用されたすべての溶媒は市販品から得ることができる。
【0059】
本発明は下記略号を使用する：ＤＩＢＡＬ－Ｈは水素化ジイソブチルアルミニウムを表す。
【0060】
化合物は本分野の通常の名称又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトによって名付けられ、市販化合物はメーカーのカタログの名称が使用された。
【図面の簡単な説明】
【0061】
【図1】化合物１とＤＨＯＤＨの分子ドッキング図である。
【図2】化合物２とＤＨＯＤＨの分子ドッキング図である。
【図3】化合物３とＤＨＯＤＨの分子ドッキング図である。
【図4】化合物４とＤＨＯＤＨの分子ドッキング図である。
【図5】化合物５とＤＨＯＤＨの分子ドッキング図である。
【図6】化合物ＡとＤＨＯＤＨの分子ドッキング図である。
【図7】化合物７とＤＨＯＤＨの分子ドッキング図である。
【図8】化合物８とＤＨＯＤＨの分子ドッキング図である。
【図9】化合物９とＤＨＯＤＨの分子ドッキング図である。
【図10】化合物１０とＤＨＯＤＨの分子ドッキング図である。
【図11】化合物１１とＤＨＯＤＨの分子ドッキング図である。
【図12】化合物１２とＤＨＯＤＨの分子ドッキング図である。
【図13】化合物１３とＤＨＯＤＨの分子ドッキング図である。
【図14】化合物１４とＤＨＯＤＨの分子ドッキング図である。
【図15】化合物１５とＤＨＯＤＨの分子ドッキング図である。
【図16】化合物１６とＤＨＯＤＨの分子ドッキング図である。
【図17】化合物１７とＤＨＯＤＨの分子ドッキング図である。
【図18】化合物１８とＤＨＯＤＨの分子ドッキング図である。
【図19】化合物１９とＤＨＯＤＨの分子ドッキング図である。
【図20】化合物２０とＤＨＯＤＨの分子ドッキング図である。
【図21】投与期間における投与時間による動物体重の変化曲線である。
【図22】ＤＡＩ（毎日疾患指数）の評価である。
【図23】実験終了時点での結腸の密度である。
【図24】実験終了時点での結腸の長さである。
【図25】実験終了時点での結腸粘膜サイトカインである。
【0062】
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明の不利な制限を意味するものではない。本発明は本明細書で詳細に説明されており、その特定の実施形態も開示されており、当業者にとって、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明の特定の実施形態において様々な変更及び修正を行うことができることは明らかである。
【実施例】
【0063】
計算例１
本発明化合物とＤＨＯＤＨとの結合様式の予測：
分子ドッキングプロセスは、Ｍａｅｓｔｒｏ（Ｓｃｈｒoｄｉｎｇｅｒバージョン２０１７－２）のＧｌｉｄｅＳＰ［１］及びデフォルトオプションを使用して実行された。ＤＨＯＤＨ（ＰＤＢ ＩＤコード：６ＱＵ７）の共結晶構造を選択し、ドッキングテンプレートとして使用した。タンパク質を製造するために、Ｍａｅｓｔｒｏ［２］のタンパク質製造ウィザードモジュールを使用して水素原子を加え、ＯＰＬＳ３力場を使用した。リガンドの製造において、３Ｄ構造を生成し、更にＬｉｇＰｒｅｐを使用してエネルギー最小化［３］を実行した。６ＱＵ７結晶構造のリガンド重心を使用して３０Åドッキンググリッドを生成した。次に、リガンドを除去し、分子ドッキングプロセスに例示化合物を配置した。タンパク質受容体及びリガンド間の相互作用のタイプを分析し、計算して得られたｄｏｃｋｉｎｇ ｓｃｒｏｒｅ及びｇｌｏｂａｌＳｔｒａｉｎの値に従って、合理的なドッキングコンフォメーションを選択及び保存した。本発明の化合物の分子ドッキング図は、図１～図２０に示された通りである。
［１］Ｇｌｉｄｅ、Ｓｃｈｒoｄｉｎｇｅｒ，ＬＬＣ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２０１７．
［２］Ｍａｅｓｔｒｏ、Ｓｃｈｒoｄｉｎｇｅｒ，ＬＬＣ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２０１７．
［３］ＬｉｇＰｒｅｐ、Ｓｃｈｒoｄｉｎｇｅｒ，ＬＬＣ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２０１７．
結論：本発明の化合物は、ＤＨＯＤＨタンパク質に対してより優れた結合様式を有する。
本発明化合物とＤＨＯＤＨとの結合様式の予測：
【化51】
［１］Ｇｌｉｄｅ、Ｓｃｈｒoｄｉｎｇｅｒ，ＬＬＣ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２０１７．
［２］Ｍａｅｓｔｒｏ、Ｓｃｈｒoｄｉｎｇｅｒ，ＬＬＣ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２０１７．
［３］ＬｉｇＰｒｅｐ、Ｓｃｈｒoｄｉｎｇｅｒ，ＬＬＣ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２０１７．
結論：本発明の化合物は、ＤＨＯＤＨタンパク質に対してより優れた結合様式を有する。
【0064】
実施例１：化合物６の合成
【化52】
【0065】
ステップ１：化合物６－２の製造
化合物６－１（１０ｇ、７５．６７ｍｍｏｌ、９．８０ｍＬ、１ｅｑ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、ｐ－トルエンスルホン酸（１９５．４５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、０．０１５ｅｑ）及び３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（７．６４ｇ、９０．８０ｍｍｏｌ、８．３０ｍＬ、１．２ｅｑ）を加え、２５℃の条件で、１６時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）を加え、１０分撹拌し、有機相を分離し、水相をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、すべての有機相を合わせて飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１００：３）で精製して化合物６－２を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ４．７３ （ｔ， Ｊ＝３．２６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｄｔ， Ｊ＝２．０１， ６．６５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２－３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１ （ｄｔｄ， Ｊ＝１．８８， ４．０６， １１．０７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８０－１．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．７１－１．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０－１．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６－１．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．４９－１．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１－１．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９２ （ｔ， Ｊ＝７．４０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
化合物６－１（１０ｇ、７５．６７ｍｍｏｌ、９．８０ｍＬ、１ｅｑ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、ｐ－トルエンスルホン酸（１９５．４５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、０．０１５ｅｑ）及び３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（７．６４ｇ、９０．８０ｍｍｏｌ、８．３０ｍＬ、１．２ｅｑ）を加え、２５℃の条件で、１６時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）を加え、１０分撹拌し、有機相を分離し、水相をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、すべての有機相を合わせて飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１００：３）で精製して化合物６－２を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ４．７３ （ｔ， Ｊ＝３．２６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｄｔ， Ｊ＝２．０１， ６．６５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２－３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１ （ｄｔｄ， Ｊ＝１．８８， ４．０６， １１．０７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８０－１．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．７１－１．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０－１．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６－１．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．４９－１．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１－１．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９２ （ｔ， Ｊ＝７．４０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0066】
ステップ２：化合物６－３の製造
１００ｍＬの三口フラスコに化合物６－２（１１．７ｇ、５４．１０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びヒドラジン水和物（４．７８ｇ、８１．１５ｍｍｏｌ、４．６４ｍＬ、８５％の含有量、１．５ｅｑ）を加え、６０℃の条件で３時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を室温に冷却させ、水（４０ｍＬ）を加え、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１０ｍＬ）を加えて抽出し、水相を収集した。化合物６－３の水溶液を得、精製せず、直接に次のステップに使用した。
１００ｍＬの三口フラスコに化合物６－２（１１．７ｇ、５４．１０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びヒドラジン水和物（４．７８ｇ、８１．１５ｍｍｏｌ、４．６４ｍＬ、８５％の含有量、１．５ｅｑ）を加え、６０℃の条件で３時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を室温に冷却させ、水（４０ｍＬ）を加え、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１０ｍＬ）を加えて抽出し、水相を収集した。化合物６－３の水溶液を得、精製せず、直接に次のステップに使用した。
【0067】
ステップ３：化合物６－４の製造
１０℃の条件で、化合物６－３（９．４ｇ、５３．９６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を水（４０ｍＬ）に溶解させ、イソチオシアン酸エチル（５．７５ｇ、８０．９４ｍｍｏｌ、６．４１ｍＬ、１．５ｅｑ）を加え、２５℃に昇温させ、６時間撹拌した。原料が完全に反応し、化合物６－４の水溶液を得、精製せず、直接に次のステップに使用した。
１０℃の条件で、化合物６－３（９．４ｇ、５３．９６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を水（４０ｍＬ）に溶解させ、イソチオシアン酸エチル（５．７５ｇ、８０．９４ｍｍｏｌ、６．４１ｍＬ、１．５ｅｑ）を加え、２５℃に昇温させ、６時間撹拌した。原料が完全に反応し、化合物６－４の水溶液を得、精製せず、直接に次のステップに使用した。
【0068】
ステップ４：化合物６－５の製造
水酸化ナトリウム（１．０８ｇ、１３．５０ｍｍｏｌ、５０％の含有量、０．２５ｅｑ）の水溶液を化合物６－４（１３．２４ｇ、５３．９８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の水（５０ｍＬ）溶液に滴下し、９０℃の条件で、６時間撹拌した。原料が完全に反応し、反応溶液に塩酸水溶液（１Ｍ）を滴下し、ｐＨを７．４に調節し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×５）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。化合物６－５を得た。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ） δ ｐｐｍ ４．７３ （ｔ， Ｊ＝３．５１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．６４ （ｄ， Ｊ＝１２．８０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．４４ （ｄ， Ｊ＝１２．８０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．７５ － ３．８３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５３ － ３．６０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７１ － １．８５ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４７ － １．６４ （ｍ， ６ Ｈ）， １．３１ （ｔ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， ３ Ｈ）。
水酸化ナトリウム（１．０８ｇ、１３．５０ｍｍｏｌ、５０％の含有量、０．２５ｅｑ）の水溶液を化合物６－４（１３．２４ｇ、５３．９８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の水（５０ｍＬ）溶液に滴下し、９０℃の条件で、６時間撹拌した。原料が完全に反応し、反応溶液に塩酸水溶液（１Ｍ）を滴下し、ｐＨを７．４に調節し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×５）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。化合物６－５を得た。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ） δ ｐｐｍ ４．７３ （ｔ， Ｊ＝３．５１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．６４ （ｄ， Ｊ＝１２．８０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．４４ （ｄ， Ｊ＝１２．８０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．７５ － ３．８３ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５３ － ３．６０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７１ － １．８５ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４７ － １．６４ （ｍ， ６ Ｈ）， １．３１ （ｔ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， ３ Ｈ）。
【0069】
ステップ５：化合物６－６の製造
化合物６－５（３ｇ、１３．２０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び２，４，５－トリフルオロベンゾニトリル（２．２８ｇ、１４．５２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解させ、リン酸カリウム（５．６０ｇ、２６．４０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、反応溶液を７０℃で１２時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液に水（３０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（３０ｍＬ×５）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２：１）で精製して化合物６－６を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ17Ｈ18Ｆ2Ｎ4Ｏ3［Ｍ＋Ｈ］+３６５、実測値３６５。 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ6） δ ８．２２ （ｄｄ， Ｊ＝５．７５， １０．１３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， Ｊ＝５．９４， ９．６９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．４７－４．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｑ， Ｊ＝６．９６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．４８－３．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝９．３８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．００ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ＝７．１９ Ｈｚ， ３Ｈ）。
化合物６－５（３ｇ、１３．２０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び２，４，５－トリフルオロベンゾニトリル（２．２８ｇ、１４．５２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解させ、リン酸カリウム（５．６０ｇ、２６．４０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、反応溶液を７０℃で１２時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液に水（３０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（３０ｍＬ×５）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２：１）で精製して化合物６－６を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ17Ｈ18Ｆ2Ｎ4Ｏ3［Ｍ＋Ｈ］+３６５、実測値３６５。 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ6） δ ８．２２ （ｄｄ， Ｊ＝５．７５， １０．１３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， Ｊ＝５．９４， ９．６９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．４７－４．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｑ， Ｊ＝６．９６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．４８－３．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝９．３８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．００ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ＝７．１９ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0070】
ステップ６：化合物６－７の製造
化合物６－６（２．９６ｇ、８．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解させ、（２Ｓ）－１，１、１－トリフルオロプロパン－２－オール（１．３９ｇ、１２．１９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びリン酸カリウム（３．４５ｇ、１６．２５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、反応溶液を７３℃で１２時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液に水（３０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（３０ｍＬ×５）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物６－７を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ20Ｈ22Ｆ4Ｎ4Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+４５９、実測値４５９。 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ6） δ ８．０８ （ｄ， Ｊ＝９．７９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ＝６．０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４４－５．５３ （ｍ， １Ｈ）， ４．７９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．４９－４．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７７－３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．５１－３．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．７８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．４８ （ｓ， ３Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ＝７．１５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
化合物６－６（２．９６ｇ、８．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解させ、（２Ｓ）－１，１、１－トリフルオロプロパン－２－オール（１．３９ｇ、１２．１９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びリン酸カリウム（３．４５ｇ、１６．２５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、反応溶液を７３℃で１２時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液に水（３０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（３０ｍＬ×５）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物６－７を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ20Ｈ22Ｆ4Ｎ4Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+４５９、実測値４５９。 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ6） δ ８．０８ （ｄ， Ｊ＝９．７９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ＝６．０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４４－５．５３ （ｍ， １Ｈ）， ４．７９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．４９－４．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７７－３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．５１－３．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．７８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．４８ （ｓ， ３Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ＝７．１５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0071】
ステップ７：化合物６－８の製造
化合物６－７（１ｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解させた後、反応系を－７８℃に冷却させ、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１Ｍ、６．５４ｍＬ、３ｅｑ）滴下し、－７８℃の条件で、２時間撹拌し、塩酸（１Ｍ、１０．９１ｍＬ、５ｅｑ）滴下し、２５℃にゆっくりと昇温させ、１時間撹拌を続けた。原料が完全に反応した後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物６－８を得、精製せず、直接に次のステップに使用した。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ15Ｈ15Ｆ4Ｎ3Ｏ4［Ｍ＋Ｈ－８４］+３７８、実測値３７８。
化合物６－７（１ｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解させた後、反応系を－７８℃に冷却させ、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１Ｍ、６．５４ｍＬ、３ｅｑ）滴下し、－７８℃の条件で、２時間撹拌し、塩酸（１Ｍ、１０．９１ｍＬ、５ｅｑ）滴下し、２５℃にゆっくりと昇温させ、１時間撹拌を続けた。原料が完全に反応した後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物６－８を得、精製せず、直接に次のステップに使用した。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ15Ｈ15Ｆ4Ｎ3Ｏ4［Ｍ＋Ｈ－８４］+３７８、実測値３７８。
【0072】
ステップ８：化合物６－９の製造
化合物６－８（０．５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をメタノール（８ｍＬ）に溶解させた後、１－ジアゾ－１－ジメトキシホスホノプロパン－２－オン（１－ｄｉａｚｏ－１－ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｏｓｐｈｏｎｏｐｒｏｐａｎ－２－ｏｎｅ）（３１２．２７ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及び炭酸カリウム（２９９．５３ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、２５℃の条件で、１２時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を減圧濃縮した。水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～３：１）で精製して６－９を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ21Ｈ23Ｆ4Ｎ3Ｏ4、［Ｍ＋Ｈ］+４５８、実測値４５８。
化合物６－８（０．５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をメタノール（８ｍＬ）に溶解させた後、１－ジアゾ－１－ジメトキシホスホノプロパン－２－オン（１－ｄｉａｚｏ－１－ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｏｓｐｈｏｎｏｐｒｏｐａｎ－２－ｏｎｅ）（３１２．２７ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及び炭酸カリウム（２９９．５３ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、２５℃の条件で、１２時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を減圧濃縮した。水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～３：１）で精製して６－９を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ21Ｈ23Ｆ4Ｎ3Ｏ4、［Ｍ＋Ｈ］+４５８、実測値４５８。
【0073】
ステップ９：化合物６－１０の製造
化合物６－９（１９３ｍｇ、４２１．９３μｍｏｌ、１ｅｑ）をアセトン（３ｍＬ）に溶解させた後、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１１２．６５ｍｇ、６３２．９０μｍｏｌ、１．５ｅｑ）及び硝酸銀（７．１７ｍｇ、４２．１９μｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加え、２５℃の条件で、１時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を濾過し、濾液を収集し、減圧濃縮した。粗生成物６－１０を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ21Ｈ22ＢｒＦ4Ｎ3Ｏ4、［Ｍ＋Ｈ］+５３８、実測値５３８。
化合物６－９（１９３ｍｇ、４２１．９３μｍｏｌ、１ｅｑ）をアセトン（３ｍＬ）に溶解させた後、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１１２．６５ｍｇ、６３２．９０μｍｏｌ、１．５ｅｑ）及び硝酸銀（７．１７ｍｇ、４２．１９μｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加え、２５℃の条件で、１時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を濾過し、濾液を収集し、減圧濃縮した。粗生成物６－１０を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ21Ｈ22ＢｒＦ4Ｎ3Ｏ4、［Ｍ＋Ｈ］+５３８、実測値５３８。
【0074】
ステップ１０：化合物６－１１の製造
化合物６－１０（２００ｍｇ、３７２．９２μｍｏｌ、１ｅｑ）をアセトニトリル（４ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）に溶解させ、フッ化銀（１８９．２５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、８０℃の条件で、１２時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を濾過し、水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２：１）で精製して化合物６－１１を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ21Ｈ23ＢｒＦ5Ｎ3Ｏ4、［Ｍ＋Ｈ］+５５６、実測値５５６。 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ７．４５ （ｄ， Ｊ＝１１．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ６．６７－６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５－４．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７４ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８ （ｄ， Ｊ＝１２．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８－３．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４－３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８－３．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．７５－１．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９－１．６８ （ｍ， ４Ｈ）， １．５５ （ｓ， ２Ｈ）， １．４１ （ｔ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
化合物６－１０（２００ｍｇ、３７２．９２μｍｏｌ、１ｅｑ）をアセトニトリル（４ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）に溶解させ、フッ化銀（１８９．２５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、８０℃の条件で、１２時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を濾過し、水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２：１）で精製して化合物６－１１を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ21Ｈ23ＢｒＦ5Ｎ3Ｏ4、［Ｍ＋Ｈ］+５５６、実測値５５６。 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ７．４５ （ｄ， Ｊ＝１１．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ６．６７－６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５－４．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７４ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８ （ｄ， Ｊ＝１２．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８－３．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４－３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８－３．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．７５－１．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９－１．６８ （ｍ， ４Ｈ）， １．５５ （ｓ， ２Ｈ）， １．４１ （ｔ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0075】
ステップ１１：化合物６－１２の製造
化合物６－１１（４３ｍｇ、７７．２９μｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、（２メトキシ－３－ピリジル）ボロン酸（２３．６４ｍｇ、１５４．５９μｍｏｌ、２ｅｑ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８．９３ｍｇ、７．７３μｍｏｌ、０．１ｅｑ）及び炭酸セシウム（３７．７８ｍｇ、１１５．９４μｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、６５℃の条件で、３時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を濾過した。水（３ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物化合物６－１２を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ27Ｈ29Ｆ5Ｎ4Ｏ5、［Ｍ＋Ｈ］+５８５、実測値５８５。
化合物６－１１（４３ｍｇ、７７．２９μｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、（２メトキシ－３－ピリジル）ボロン酸（２３．６４ｍｇ、１５４．５９μｍｏｌ、２ｅｑ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８．９３ｍｇ、７．７３μｍｏｌ、０．１ｅｑ）及び炭酸セシウム（３７．７８ｍｇ、１１５．９４μｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、６５℃の条件で、３時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を濾過した。水（３ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物化合物６－１２を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ27Ｈ29Ｆ5Ｎ4Ｏ5、［Ｍ＋Ｈ］+５８５、実測値５８５。
【0076】
ステップ１２：化合物６の製造
化合物６－１２（３４ｍｇ、５８．１７μｍｏｌ、１ｅｑ）をエタノール（１ｍＬ）で溶解させた後、リン酸（３３６．００ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ、２００μＬ、５８．９４ｅｑ）を加え、６５℃の条件で、１時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を濃縮した。水（３ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［Ｈ2Ｏ（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：４５％～７５％、７分）で精製して化合物６を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ22Ｈ21Ｆ5Ｎ4Ｏ4、［Ｍ＋Ｈ］+５０１、実測値５０１。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ８．１８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．５０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６－８．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ＝１１．６３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ＝４４．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２－６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ４．８１ （ｔｄ， Ｊ＝５．９６， １２．２３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９２ （ｑ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６１ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， １．４３ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）。
化合物６－１２（３４ｍｇ、５８．１７μｍｏｌ、１ｅｑ）をエタノール（１ｍＬ）で溶解させた後、リン酸（３３６．００ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ、２００μＬ、５８．９４ｅｑ）を加え、６５℃の条件で、１時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を濃縮した。水（３ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［Ｈ2Ｏ（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：４５％～７５％、７分）で精製して化合物６を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ22Ｈ21Ｆ5Ｎ4Ｏ4、［Ｍ＋Ｈ］+５０１、実測値５０１。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ８．１８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．５０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６－８．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ＝１１．６３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ＝４４．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２－６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ４．８１ （ｔｄ， Ｊ＝５．９６， １２．２３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９２ （ｑ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６１ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， １．４３ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）。
【0077】
実施例２：化合物５の合成
【化53】
【0078】
ステップ１：化合物５－２の製造
化合物６－１１（１０５ｍｇ、１８８．７４μｍｏｌ、１ｅｑ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（９５．８６ｍｇ、３７７．４８μｍｏｌ、２ｅｑ）をジオキサン（１．５ｍＬ）に溶解させ、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（１０．８５ｍｇ、１１．８５μｍｏｌ、６．２８ｅ－２ｅｑ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２１．１７ｍｇ、７５．５０μｍｏｌ、２４．４８μＬ、０．４ｅｑ）及び酢酸カリウム（７４．０９ｍｇ、７５４．９６μｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、９０℃の条件で１６時間撹拌した。原料が完全に反応した後、水（３ｍＬ）を加えて反応をクエンチングさせ、酢酸エチル（３ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～３：１）で精製して粗生成物５－２を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ27Ｈ35ＢＦ5Ｎ3Ｏ6［Ｍ＋Ｈ］+６０４、実測値６０４；ＭＳ ＥＳＩ計算値はホウ酸ＭＳ：Ｃ21Ｈ25ＢＦ5Ｎ3Ｏ6［Ｍ－８２］+５２２、実測値５２２。
化合物６－１１（１０５ｍｇ、１８８．７４μｍｏｌ、１ｅｑ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（９５．８６ｍｇ、３７７．４８μｍｏｌ、２ｅｑ）をジオキサン（１．５ｍＬ）に溶解させ、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（１０．８５ｍｇ、１１．８５μｍｏｌ、６．２８ｅ－２ｅｑ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２１．１７ｍｇ、７５．５０μｍｏｌ、２４．４８μＬ、０．４ｅｑ）及び酢酸カリウム（７４．０９ｍｇ、７５４．９６μｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、９０℃の条件で１６時間撹拌した。原料が完全に反応した後、水（３ｍＬ）を加えて反応をクエンチングさせ、酢酸エチル（３ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～３：１）で精製して粗生成物５－２を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ27Ｈ35ＢＦ5Ｎ3Ｏ6［Ｍ＋Ｈ］+６０４、実測値６０４；ＭＳ ＥＳＩ計算値はホウ酸ＭＳ：Ｃ21Ｈ25ＢＦ5Ｎ3Ｏ6［Ｍ－８２］+５２２、実測値５２２。
【0079】
ステップ２：化合物５－３の製造
化合物５－２（３０ｍｇ、４９．７２μｍｏｌ、１ｅｑ）及び２－ブロモ－３－クロロピリジン（１４．３５ｍｇ、７４．５８μｍｏｌ、１．５ｅｑ）をジオキサン（０．５ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（３．６４ｍｇ、４．９７μｍｏｌ、０．１ｅｑ）及びリン酸カリウム（２１．１１ｍｇ、９９．４４μｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、１００℃の条件で３時間撹拌した。原料が完全に反応した後、水（３ｍＬ）を加えて反応をクエンチングさせ、酢酸エチル（３ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルプレート（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）で精製して化合物５－３を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ26Ｈ26ＣｌＦ5Ｎ4Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+５８９、実測値５８９。
化合物５－２（３０ｍｇ、４９．７２μｍｏｌ、１ｅｑ）及び２－ブロモ－３－クロロピリジン（１４．３５ｍｇ、７４．５８μｍｏｌ、１．５ｅｑ）をジオキサン（０．５ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（３．６４ｍｇ、４．９７μｍｏｌ、０．１ｅｑ）及びリン酸カリウム（２１．１１ｍｇ、９９．４４μｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、１００℃の条件で３時間撹拌した。原料が完全に反応した後、水（３ｍＬ）を加えて反応をクエンチングさせ、酢酸エチル（３ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルプレート（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）で精製して化合物５－３を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ26Ｈ26ＣｌＦ5Ｎ4Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+５８９、実測値５８９。
【0080】
ステップ３：化合物５の製造
化合物５－３（１７ｍｇ、２８．８６μｍｏｌ、１ｅｑ）をエタノール（０．５ｍＬ）に溶解させた後、リン酸（１６８．００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、１００μＬ、５９．３９ｅｑ）を加え、６０℃の条件で１時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を濃縮した。水（３ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルプレート（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製して化合物５を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ21Ｈ18ＣｌＦ5Ｎ4Ｏ3、［Ｍ＋Ｈ］+５０５、実測値５０５。 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ８．６２ （ｄ， Ｊ＝４．７７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， Ｊ＝１．５１， ８．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ＝１１．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ＝４０．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ＝６．０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ＝４．６４， ８．１６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３－４．９１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｑ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６３ （ｄ， Ｊ＝６．２７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４３ （ｔ， Ｊ＝７．１５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
化合物５－３（１７ｍｇ、２８．８６μｍｏｌ、１ｅｑ）をエタノール（０．５ｍＬ）に溶解させた後、リン酸（１６８．００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、１００μＬ、５９．３９ｅｑ）を加え、６０℃の条件で１時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を濃縮した。水（３ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルプレート（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製して化合物５を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ21Ｈ18ＣｌＦ5Ｎ4Ｏ3、［Ｍ＋Ｈ］+５０５、実測値５０５。 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ８．６２ （ｄ， Ｊ＝４．７７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， Ｊ＝１．５１， ８．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ＝１１．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ＝４０．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ＝６．０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ＝４．６４， ８．１６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３－４．９１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｑ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６３ （ｄ， Ｊ＝６．２７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４３ （ｔ， Ｊ＝７．１５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0081】
実施例３：化合物２の合成
【化54】
【0082】
ステップ１：化合物２－２の製造
窒素ガスの保護下で、化合物２－１（２００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させ、リチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ、９１２．３０μＬ、１．２ｅｑ）ゆっくりと滴下し、反応溶液を－７８℃で０．５時間撹拌し、－７８℃でヨウ素（５７８．８８ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を加え、反応溶液を２０℃にゆっくりと昇温させて２時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液に１Ｍの稀塩酸を加えてｐＨを７に調節し、酢酸エチル（３ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１）で精製して化合物２－２を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ5Ｈ2ＣｌＦＩＮ［Ｍ＋Ｈ］+２５８、実測値２５８。 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）。
窒素ガスの保護下で、化合物２－１（２００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させ、リチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ、９１２．３０μＬ、１．２ｅｑ）ゆっくりと滴下し、反応溶液を－７８℃で０．５時間撹拌し、－７８℃でヨウ素（５７８．８８ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を加え、反応溶液を２０℃にゆっくりと昇温させて２時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液に１Ｍの稀塩酸を加えてｐＨを７に調節し、酢酸エチル（３ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１）で精製して化合物２－２を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ5Ｈ2ＣｌＦＩＮ［Ｍ＋Ｈ］+２５８、実測値２５８。 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）。
【0083】
ステップ２：化合物２－３の製造
中間体５－２（１０ｍｇ、１６．５７μｍｏｌ、１ｅｑ）及び化合物２－２（６．４０ｍｇ、２４．８６μｍｏｌ、１．５ｅｑ）をジオキサン（０．３ｍＬ）及び水（０．０５ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．２１ｍｇ、１．６６μｍｏｌ、０．１ｅｑ）及びリン酸カリウム（７．０４ｍｇ、３３．１５μｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、１００℃の条件で、１時間撹拌した。原料が完全に反応した後、水（１ｍＬ）を加えて反応をクエンチングさせ、酢酸エチル（１ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルプレート（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）で精製して化合物２－３を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ26Ｈ25ＣｌＦ6Ｎ4Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+６０７、実測値６０７。
中間体５－２（１０ｍｇ、１６．５７μｍｏｌ、１ｅｑ）及び化合物２－２（６．４０ｍｇ、２４．８６μｍｏｌ、１．５ｅｑ）をジオキサン（０．３ｍＬ）及び水（０．０５ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．２１ｍｇ、１．６６μｍｏｌ、０．１ｅｑ）及びリン酸カリウム（７．０４ｍｇ、３３．１５μｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、１００℃の条件で、１時間撹拌した。原料が完全に反応した後、水（１ｍＬ）を加えて反応をクエンチングさせ、酢酸エチル（１ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルプレート（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）で精製して化合物２－３を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ26Ｈ25ＣｌＦ6Ｎ4Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+６０７、実測値６０７。
【0084】
ステップ３：化合物２の製造
化合物２－３（１０ｍｇ、１６．４８μｍｏｌ、１ｅｑ）をエタノール（０．５ｍＬ）に溶解させた後、リン酸（１６８．００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、１００μＬ、１０４．０５ｅｑ）を加え、６０℃の条件で１時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を濃縮した。水（１ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルプレート（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製して化合物２を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ21Ｈ17ＣｌＦ6Ｎ4Ｏ3、［Ｍ＋Ｈ］+５２３、実測値５２３． 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ＝１１．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４０．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６ （ｔｄ， Ｊ＝６．２７， １２．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．０２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６３ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， １．４１－１．４６ （ｍ， ４Ｈ）。
化合物２－３（１０ｍｇ、１６．４８μｍｏｌ、１ｅｑ）をエタノール（０．５ｍＬ）に溶解させた後、リン酸（１６８．００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、１００μＬ、１０４．０５ｅｑ）を加え、６０℃の条件で１時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を濃縮した。水（１ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルプレート（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製して化合物２を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ21Ｈ17ＣｌＦ6Ｎ4Ｏ3、［Ｍ＋Ｈ］+５２３、実測値５２３． 1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ＝１１．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４０．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６ （ｔｄ， Ｊ＝６．２７， １２．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．０２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６３ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， １．４１－１．４６ （ｍ， ４Ｈ）。
【0085】
実施例４：化合物２１の合成
【化55】
【0086】
ステップ１：化合物２１－１の製造
化合物２（１８ｍｇ、３４．４３μｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解させ、デス・マーチンペルヨージナン（４３．８１ｍｇ、１０３．２８μｍｏｌ、３１．９８μＬ、３ｅｑ）を加え、２５℃の条件で、１６時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（２ｍＬ）を加え、５分間撹拌し、ジクロロメタン（２ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルプレート（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）で精製して化合物２１－１を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ21Ｈ15ＣｌＦ6Ｎ4Ｏ3［Ｍ＋Ｈ］+５２１、実測値５２１。
化合物２（１８ｍｇ、３４．４３μｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解させ、デス・マーチンペルヨージナン（４３．８１ｍｇ、１０３．２８μｍｏｌ、３１．９８μＬ、３ｅｑ）を加え、２５℃の条件で、１６時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（２ｍＬ）を加え、５分間撹拌し、ジクロロメタン（２ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルプレート（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）で精製して化合物２１－１を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ21Ｈ15ＣｌＦ6Ｎ4Ｏ3［Ｍ＋Ｈ］+５２１、実測値５２１。
【0087】
ステップ２：化合物２１の製造
化合物２１－１（１５ｍｇ、２８．８０μｍｏｌ、１ｅｑ）及び２－メチル－２－ブテン（１９．８６ｍｇ、２８３．１８μｍｏｌ、３０．００μＬ、９．８３ｅｑ）をｔｅｒｔ－ブタノール（０．６ｍＬ）に溶解させ、亜塩素酸ナトリウム（２６．０５ｍｇ、２８８．０１μｍｏｌ、１０ｅｑ）及びリン酸二水素ナトリウム（４４．９３ｍｇ、２８８．０１μｍｏｌ、１０ｅｑ）の水（０．２５ｍＬ）溶液を加え、２５℃の条件で１２時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を濾過し、濃縮し、粗生成物をシリカゲルプレート（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して化合物２１を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ21Ｈ15ＣｌＦ6Ｎ4Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+５３７、実測値５３７．
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ＝１０．７９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．５２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９－６．８９ （ｄ， Ｊ＝４０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ （ｔｄ， Ｊ＝６．２７， １２．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｑ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６０ （ｄ， Ｊ＝６．２７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３３－１．３６ （ｍ， ３Ｈ）。
化合物２１－１（１５ｍｇ、２８．８０μｍｏｌ、１ｅｑ）及び２－メチル－２－ブテン（１９．８６ｍｇ、２８３．１８μｍｏｌ、３０．００μＬ、９．８３ｅｑ）をｔｅｒｔ－ブタノール（０．６ｍＬ）に溶解させ、亜塩素酸ナトリウム（２６．０５ｍｇ、２８８．０１μｍｏｌ、１０ｅｑ）及びリン酸二水素ナトリウム（４４．９３ｍｇ、２８８．０１μｍｏｌ、１０ｅｑ）の水（０．２５ｍＬ）溶液を加え、２５℃の条件で１２時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を濾過し、濃縮し、粗生成物をシリカゲルプレート（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して化合物２１を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ21Ｈ15ＣｌＦ6Ｎ4Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+５３７、実測値５３７．
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ＝１０．７９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．５２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９－６．８９ （ｄ， Ｊ＝４０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ （ｔｄ， Ｊ＝６．２７， １２．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｑ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６０ （ｄ， Ｊ＝６．２７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３３－１．３６ （ｍ， ３Ｈ）。
【0088】
実施例５：化合物２２の合成
【化56】
【0089】
ステップ１：化合物２２－１の製造
－７８℃の条件で、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（５８．０７ｍｇ、１６２．５５μｍｏｌ、１．５ｅｑ）をｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、６５．０２μＬ、１．５ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に加え、０．５時間撹拌し、上記反応溶液に化合物６－８（５０ｍｇ、１０８．３６μｍｏｌ、１ｅｑ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液を加え、０．５時間撹拌し、４０℃に昇温させ、１５時間撹拌を続けた。原料が完全に反応した後、飽和塩化アンモニウム溶液（２ｍＬ）を加えて反応をクエンチングさせ、酢酸エチル（２ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルプレート（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）で精製して化合物２２－１を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ21Ｈ25Ｆ4Ｎ3Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+４６０、実測値４６０。
－７８℃の条件で、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（５８．０７ｍｇ、１６２．５５μｍｏｌ、１．５ｅｑ）をｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、６５．０２μＬ、１．５ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に加え、０．５時間撹拌し、上記反応溶液に化合物６－８（５０ｍｇ、１０８．３６μｍｏｌ、１ｅｑ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液を加え、０．５時間撹拌し、４０℃に昇温させ、１５時間撹拌を続けた。原料が完全に反応した後、飽和塩化アンモニウム溶液（２ｍＬ）を加えて反応をクエンチングさせ、酢酸エチル（２ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルプレート（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）で精製して化合物２２－１を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ21Ｈ25Ｆ4Ｎ3Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+４６０、実測値４６０。
【0090】
ステップ２：化合物２２－２の製造
化合物２２－１（２７ｍｇ、５８．７７μｍｏｌ、１ｅｑ）及び２－ブロモ－３－クロロピリジン（２２．６２ｍｇ、１１７．５４μｍｏｌ、２ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解させ、トリフェニルホスフィン（３．０８ｍｇ、１１．７５μｍｏｌ、０．２ｅｑ）、トリエチルアミン（１７．８４ｍｇ、１７６．３０μｍｏｌ、２４．５４μＬ、３ｅｑ）及び酢酸パラジウム（１．３２ｍｇ、５．８８μｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、１２０℃の条件で、１８時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液に水（２ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、濾過し、濾液を収集し、酢酸エチル（２ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルプレート（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）で精製して化合物２２－２を得た。
化合物２２－１（２７ｍｇ、５８．７７μｍｏｌ、１ｅｑ）及び２－ブロモ－３－クロロピリジン（２２．６２ｍｇ、１１７．５４μｍｏｌ、２ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解させ、トリフェニルホスフィン（３．０８ｍｇ、１１．７５μｍｏｌ、０．２ｅｑ）、トリエチルアミン（１７．８４ｍｇ、１７６．３０μｍｏｌ、２４．５４μＬ、３ｅｑ）及び酢酸パラジウム（１．３２ｍｇ、５．８８μｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、１２０℃の条件で、１８時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液に水（２ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、濾過し、濾液を収集し、酢酸エチル（２ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルプレート（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）で精製して化合物２２－２を得た。
【0091】
ステップ３：化合物２２の製造
化合物２２－２（１１ｍｇ、１９．２７μｍｏｌ、１ｅｑ）をエタノール（０．５ｍＬ）に溶解させ、リン酸（１６８．００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、０．１ｍＬ、８８．９９ｅｑ）を加え、６０℃の条件で、１時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を濃縮した。水（１ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルプレート（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製して化合物２２を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ21Ｈ19ＣｌＦ4Ｎ4Ｏ3、［Ｍ＋Ｈ］+４８７、実測値４８７。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ８．３７ （ｄｄ， Ｊ＝１．３８， ４．６４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ， Ｊ＝１．５１， ８．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１－７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６－６．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６０－４．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８６－３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．４８ （ｄ， Ｊ＝６．５３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３８－１．４４ （ｍ， ３Ｈ）。
化合物２２－２（１１ｍｇ、１９．２７μｍｏｌ、１ｅｑ）をエタノール（０．５ｍＬ）に溶解させ、リン酸（１６８．００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、０．１ｍＬ、８８．９９ｅｑ）を加え、６０℃の条件で、１時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を濃縮した。水（１ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルプレート（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製して化合物２２を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ21Ｈ19ＣｌＦ4Ｎ4Ｏ3、［Ｍ＋Ｈ］+４８７、実測値４８７。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ８．３７ （ｄｄ， Ｊ＝１．３８， ４．６４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ， Ｊ＝１．５１， ８．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１－７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６－６．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６０－４．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８６－３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．４８ （ｄ， Ｊ＝６．５３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３８－１．４４ （ｍ， ３Ｈ）。
【0092】
実施例６：化合物２３の合成
【化57】
【0093】
ステップ１：化合物２３－１の製造
化合物２２－１（３０ｍｇ、６５．３０μｍｏｌ、１ｅｑ）及び３－ブロモ－２－メトキシピリジン（２４．５５ｍｇ、１３０．６０μｍｏｌ、２ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解させ、トリフェニルホスフィン（３．４３ｍｇ、１３．０６μｍｏｌ、０．２ｅｑ）、炭酸カリウム（２７．０７ｍｇ、１９５．８９μｍｏｌ、３ｅｑ）及び酢酸パラジウム（１．４７ｍｇ、６．５３μｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、１２０℃の条件で、１２時間撹拌した。原料が完全に反応した後、水（４ｍＬ）を加えて反応溶液をクエンチングさせ、濾過し、ケーキを酢酸エチル（２ｍＬ×３）で洗浄し、濾液を収集し、分離し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルプレート（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）で精製して化合物２３－１を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ27Ｈ30Ｆ4Ｎ4Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+５６７、実測値５６７。
化合物２２－１（３０ｍｇ、６５．３０μｍｏｌ、１ｅｑ）及び３－ブロモ－２－メトキシピリジン（２４．５５ｍｇ、１３０．６０μｍｏｌ、２ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解させ、トリフェニルホスフィン（３．４３ｍｇ、１３．０６μｍｏｌ、０．２ｅｑ）、炭酸カリウム（２７．０７ｍｇ、１９５．８９μｍｏｌ、３ｅｑ）及び酢酸パラジウム（１．４７ｍｇ、６．５３μｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、１２０℃の条件で、１２時間撹拌した。原料が完全に反応した後、水（４ｍＬ）を加えて反応溶液をクエンチングさせ、濾過し、ケーキを酢酸エチル（２ｍＬ×３）で洗浄し、濾液を収集し、分離し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルプレート（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）で精製して化合物２３－１を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ27Ｈ30Ｆ4Ｎ4Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+５６７、実測値５６７。
【0094】
ステップ２：化合物２３の製造
化合物２３－１（１４ｍｇ、２４．７１μｍｏｌ、１ｅｑ）をエタノール（０．５ｍＬ）に溶解させ、リン酸（２１５．５０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１２８．２７μＬ、８８．９９ｅｑ）を加え、６０℃の条件で、１時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を濃縮した。水（１ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルプレート（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製して化合物２３を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ22Ｈ22Ｆ4Ｎ4Ｏ4、［Ｍ＋Ｈ］+４８３、実測値４８３。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ８．１０ （ｄｄ， Ｊ＝１．７６， ４．７７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ＝１．７６， ７．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ＝４．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０－７．２６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ＝６．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０－６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６１－４．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９０ （ｑ， Ｊ＝７．１１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ＝６．５３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３９－１．４３ （ｍ， ３Ｈ）。
化合物２３－１（１４ｍｇ、２４．７１μｍｏｌ、１ｅｑ）をエタノール（０．５ｍＬ）に溶解させ、リン酸（２１５．５０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１２８．２７μＬ、８８．９９ｅｑ）を加え、６０℃の条件で、１時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を濃縮した。水（１ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルプレート（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製して化合物２３を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ22Ｈ22Ｆ4Ｎ4Ｏ4、［Ｍ＋Ｈ］+４８３、実測値４８３。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ８．１０ （ｄｄ， Ｊ＝１．７６， ４．７７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ＝１．７６， ７．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ＝４．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０－７．２６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ＝６．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０－６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６１－４．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９０ （ｑ， Ｊ＝７．１１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ＝６．５３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３９－１．４３ （ｍ， ３Ｈ）。
【0095】
実施例７：化合物２４の合成
【化58】
【0096】
ステップ１：化合物２４－１の製造
化合物５（３０ｍｇ、５９．４３μｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、デス・マーチンペルヨージナン（５０．４１ｍｇ、１１８．８５μｍｏｌ、３６．８０μＬ、２ｅｑ）を加え、反応溶液を２５℃で１２時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（２ｍＬ）を加え、５分間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾燥させて粗生成物を得た。化合物２４－１を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ21Ｈ16ＣｌＦ5Ｎ4Ｏ3［Ｍ＋Ｈ］+５０３、実測値５０３。
化合物５（３０ｍｇ、５９．４３μｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、デス・マーチンペルヨージナン（５０．４１ｍｇ、１１８．８５μｍｏｌ、３６．８０μＬ、２ｅｑ）を加え、反応溶液を２５℃で１２時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（２ｍＬ）を加え、５分間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾燥させて粗生成物を得た。化合物２４－１を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ21Ｈ16ＣｌＦ5Ｎ4Ｏ3［Ｍ＋Ｈ］+５０３、実測値５０３。
【0097】
ステップ２：化合物２４の製造
化合物２４－１（２９．２ｍｇ、５８．０７μｍｏｌ、１ｅｑ）及び２－メチル－２－ブテン（３９．７２ｍｇ、５６６．３５μｍｏｌ、６０．００μＬ、９．７５ｅｑ）をｔｅｒｔ－ブタノール（１ｍＬ）に溶解させ、亜塩素酸ナトリウム（５２．５２ｍｇ、５８０．７２μｍｏｌ、１０ｅｑ）及びリン酸二水素ナトリウム（６９．６７ｍｇ、５８０．７２μｍｏｌ、１０ｅｑ）の水（０．４ｍＬ）溶液を加え、反応溶液を２５℃で１２時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を濾過し、濃縮し、粗生成物をシリカゲルプレート（ジクロロメタン：メタノール＝８：１）で精製して化合物２４を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ21Ｈ16ＣｌＦ5Ｎ4Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+５１９、実測値５１９。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ） δ ８．５４ （ｄ， Ｊ＝４．７７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ＝１１．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ＝５．７７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１－７．３１ （ｂｒ ｄ， ，Ｊ＝４０．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ＝４．７７， ８．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３１ （ｔｄ， Ｊ＝６．２７， １２．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｑ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６０ （ｄ， Ｊ＝６．２７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３５ （ｔ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
化合物２４－１（２９．２ｍｇ、５８．０７μｍｏｌ、１ｅｑ）及び２－メチル－２－ブテン（３９．７２ｍｇ、５６６．３５μｍｏｌ、６０．００μＬ、９．７５ｅｑ）をｔｅｒｔ－ブタノール（１ｍＬ）に溶解させ、亜塩素酸ナトリウム（５２．５２ｍｇ、５８０．７２μｍｏｌ、１０ｅｑ）及びリン酸二水素ナトリウム（６９．６７ｍｇ、５８０．７２μｍｏｌ、１０ｅｑ）の水（０．４ｍＬ）溶液を加え、反応溶液を２５℃で１２時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を濾過し、濃縮し、粗生成物をシリカゲルプレート（ジクロロメタン：メタノール＝８：１）で精製して化合物２４を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ21Ｈ16ＣｌＦ5Ｎ4Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+５１９、実測値５１９。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ） δ ８．５４ （ｄ， Ｊ＝４．７７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ＝１１．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ＝５．７７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１－７．３１ （ｂｒ ｄ， ，Ｊ＝４０．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ＝４．７７， ８．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３１ （ｔｄ， Ｊ＝６．２７， １２．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｑ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６０ （ｄ， Ｊ＝６．２７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３５ （ｔ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0098】
実施例８：化合物２５の合成
【化59】
【0099】
ステップ１：化合物２５－２の製造
０℃の条件で、化合物２５－１（０．５ｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、塩化オキサリル（６０４．４４ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ、４１６．８５μＬ、２ｅｑ）を加え、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．０５ｍＬ）を滴下し、０℃の条件で、２時間撹拌し、メタノール（５ｍＬ）を加え、０．５時間撹拌を続けた。原料が完全に反応した後、反応溶液を濃縮し、水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１）で精製して化合物２５－２を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ7Ｈ4Ｃｌ2ＦＮＯ2［Ｍ＋Ｈ］+２２４、実測値２２４。
０℃の条件で、化合物２５－１（０．５ｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、塩化オキサリル（６０４．４４ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ、４１６．８５μＬ、２ｅｑ）を加え、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．０５ｍＬ）を滴下し、０℃の条件で、２時間撹拌し、メタノール（５ｍＬ）を加え、０．５時間撹拌を続けた。原料が完全に反応した後、反応溶液を濃縮し、水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１）で精製して化合物２５－２を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ7Ｈ4Ｃｌ2ＦＮＯ2［Ｍ＋Ｈ］+２２４、実測値２２４。
【0100】
ステップ２：化合物２５－３の製造
化合物２５－２（０．１ｇ、４４６．３９μｍｏｌ、１ｅｑ）及び化合物６－５（１２１．７４ｍｇ、５３５．６７μｍｏｌ、１．２ｅｑ）をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（９２．５４ｍｇ、６６９．５９μｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、８０℃の条件で、３時間撹拌した。原料が完全に反応した後、水（５ｍＬ）を加えて反応をクエンチングさせ、酢酸エチル（５ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１００：５）で精製して化合物２５－３を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ17Ｈ20ＣｌＦＮ4Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+４１５、実測値４１５。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ８．１５ （ｄ， Ｊ＝８．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１－４．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ＝１２．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８３－３．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５６－３．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．７３－１．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０－１．６８ （ｍ， ４Ｈ）， １．３９ （ｔ， Ｊ＝７．１５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
化合物２５－２（０．１ｇ、４４６．３９μｍｏｌ、１ｅｑ）及び化合物６－５（１２１．７４ｍｇ、５３５．６７μｍｏｌ、１．２ｅｑ）をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（９２．５４ｍｇ、６６９．５９μｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、８０℃の条件で、３時間撹拌した。原料が完全に反応した後、水（５ｍＬ）を加えて反応をクエンチングさせ、酢酸エチル（５ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１００：５）で精製して化合物２５－３を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ17Ｈ20ＣｌＦＮ4Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+４１５、実測値４１５。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ８．１５ （ｄ， Ｊ＝８．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１－４．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ＝１２．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８３－３．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５６－３．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．７３－１．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０－１．６８ （ｍ， ４Ｈ）， １．３９ （ｔ， Ｊ＝７．１５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0101】
ステップ３：化合物２５－４の製造
－１０℃で、窒素ガスの保護下で、化合物２５－３ａ（５２．８０ｍｇ、４６２．８６μｍｏｌ、１．２ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液にカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ、５０１．４３μＬ、１．３ｅｑ）滴下し、０．５時間撹拌し、化合物２５－３（１６０ｍｇ、３８５．７１μｍｏｌ、１ｅｑ）のテトラヒドロフラン（０５ｍＬ）を加え、－１０℃で、窒素ガスの保護の条件で、４時間撹拌を続けた。原料が完全に反応した後、反応溶液を塩酸水溶液（１Ｍ、１０ｍＬ）に加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（５ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物２５－４を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ19Ｈ22Ｆ4Ｎ4Ｏ6［Ｍ＋Ｈ］+４７９、実測値４７９。
－１０℃で、窒素ガスの保護下で、化合物２５－３ａ（５２．８０ｍｇ、４６２．８６μｍｏｌ、１．２ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液にカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ、５０１．４３μＬ、１．３ｅｑ）滴下し、０．５時間撹拌し、化合物２５－３（１６０ｍｇ、３８５．７１μｍｏｌ、１ｅｑ）のテトラヒドロフラン（０５ｍＬ）を加え、－１０℃で、窒素ガスの保護の条件で、４時間撹拌を続けた。原料が完全に反応した後、反応溶液を塩酸水溶液（１Ｍ、１０ｍＬ）に加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（５ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物２５－４を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ19Ｈ22Ｆ4Ｎ4Ｏ6［Ｍ＋Ｈ］+４７９、実測値４７９。
【0102】
ステップ４：化合物２５－５の製造
化合物２５－４（１１０ｍｇ、２２９．９４μｍｏｌ、１ｅｑ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（１１６．７８ｍｇ、４５９．８７μｍｏｌ、２ｅｑ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解させ、１，４－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（１９．６１ｍｇ、４５．９９μｍｏｌ、０．２ｅｑ）、トリエチルアミン（３４．９０ｍｇ、３４４．９０μｍｏｌ、４８．０１μＬ、１．５ｅｑ）及びピバリン酸無水物（６４．２４ｍｇ、３４４．９０μｍｏｌ、６９．９８μＬ、１．５ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（５．１６ｍｇ、２２．９９μｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、１４５℃の条件で、１６時間撹拌した。原料が完全に反応した後、水（４ｍＬ）を加えて反応溶液をクエンチングさせ、濾過し、ケーキを酢酸エチル（２ｍＬ×３）で洗浄し、濾液を収集し、分離し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物２５－５を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ13Ｈ15ＢＦ4Ｎ4Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+３９５、実測値３９５。
化合物２５－４（１１０ｍｇ、２２９．９４μｍｏｌ、１ｅｑ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（１１６．７８ｍｇ、４５９．８７μｍｏｌ、２ｅｑ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解させ、１，４－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（１９．６１ｍｇ、４５．９９μｍｏｌ、０．２ｅｑ）、トリエチルアミン（３４．９０ｍｇ、３４４．９０μｍｏｌ、４８．０１μＬ、１．５ｅｑ）及びピバリン酸無水物（６４．２４ｍｇ、３４４．９０μｍｏｌ、６９．９８μＬ、１．５ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（５．１６ｍｇ、２２．９９μｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、１４５℃の条件で、１６時間撹拌した。原料が完全に反応した後、水（４ｍＬ）を加えて反応溶液をクエンチングさせ、濾過し、ケーキを酢酸エチル（２ｍＬ×３）で洗浄し、濾液を収集し、分離し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物２５－５を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ13Ｈ15ＢＦ4Ｎ4Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+３９５、実測値３９５。
【0103】
ステップ５：化合物２５の製造
化合物２５－５（５０ｍｇ、１２６．８８μｍｏｌ、１ｅｑ）及び化合物２５－５ａ（３６．００ｍｇ、１５２．２５μｍｏｌ、１．２ｅｑ）をジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（８２．６８ｍｇ、２５３．７５μｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９．２８ｍｇ、１２．６９μｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、１００℃の条件で、２時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を濾過し、水（２ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。反応溶液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルプレート（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製して化合物２５を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ20Ｈ17ＣｌＦ5Ｎ5Ｏ3、［Ｍ＋Ｈ］+５０６、実測値５０６。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ８．６２ （ｄ， Ｊ＝４．５２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ＝９．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， Ｊ＝１．５１， ８．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３－７．５３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ＝４．５２， ８．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８７ （ｔｄ， Ｊ＝６．５３， １３．０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｑ， Ｊ＝７．１１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．６３ （ｄ， Ｊ＝６．５３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４２ （ｔ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
化合物２５－５（５０ｍｇ、１２６．８８μｍｏｌ、１ｅｑ）及び化合物２５－５ａ（３６．００ｍｇ、１５２．２５μｍｏｌ、１．２ｅｑ）をジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（８２．６８ｍｇ、２５３．７５μｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９．２８ｍｇ、１２．６９μｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、１００℃の条件で、２時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を濾過し、水（２ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。反応溶液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルプレート（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製して化合物２５を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ20Ｈ17ＣｌＦ5Ｎ5Ｏ3、［Ｍ＋Ｈ］+５０６、実測値５０６。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ８．６２ （ｄ， Ｊ＝４．５２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ＝９．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， Ｊ＝１．５１， ８．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３－７．５３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ＝４．５２， ８．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８７ （ｔｄ， Ｊ＝６．５３， １３．０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｑ， Ｊ＝７．１１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．６３ （ｄ， Ｊ＝６．５３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４２ （ｔ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0104】
実施例９：化合物２６の合成
【化60】
【0105】
ステップ１：化合物２６－２の製造
０℃で、化合物２６－１（３００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をエタノール（４．５ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン水和物（３７４．３０ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ、３６３．４０μＬ、８５％の含有量、３ｅｑ）を加え、反応溶液を２５℃で２時間撹拌し、エチレンジアミン（３８１．９７ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ、４２５．３５μＬ、３ｅｑ）及び塩化第一銅（２０．９７ｍｇ、２１１．９３μｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加え、１０分間撹拌し、０℃でトリブロモフルオロメタン（１．４３ｇ、５．３０ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を加え、反応溶液を２５℃で１時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液に水（１０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物を高速シリカゲルカラム（０～１５％の酢酸エチル／石油エーテル）で精製して化合物２６－２を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ7Ｈ4ＢｒＣｌＦＮ［Ｍ＋Ｈ］+２３８、実測値２３８。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ８．３２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７－７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ６．３２－６．４７ （ｍ， １Ｈ）。
０℃で、化合物２６－１（３００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をエタノール（４．５ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン水和物（３７４．３０ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ、３６３．４０μＬ、８５％の含有量、３ｅｑ）を加え、反応溶液を２５℃で２時間撹拌し、エチレンジアミン（３８１．９７ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ、４２５．３５μＬ、３ｅｑ）及び塩化第一銅（２０．９７ｍｇ、２１１．９３μｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加え、１０分間撹拌し、０℃でトリブロモフルオロメタン（１．４３ｇ、５．３０ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を加え、反応溶液を２５℃で１時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液に水（１０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物を高速シリカゲルカラム（０～１５％の酢酸エチル／石油エーテル）で精製して化合物２６－２を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ7Ｈ4ＢｒＣｌＦＮ［Ｍ＋Ｈ］+２３８、実測値２３８。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ８．３２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７－７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ６．３２－６．４７ （ｍ， １Ｈ）。
【0106】
ステップ２：化合物２６－３の製造
化合物６－７（２ｇ、４．３６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（２Ｍ、６．５４ｍＬ、３ｅｑ）を加え、反応溶液を７０℃で１２時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を減圧濃縮して乾燥させ、水（１０ｍＬ）を加えて希釈し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１０ｍＬ×２）で洗浄して不純物を除去し、水相を１Ｍの希塩酸でｐＨを６に調節し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾燥させて粗生成物を得た。化合物２６－３を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ20Ｈ23Ｆ4Ｎ3Ｏ6［Ｍ＋Ｈ］+４７８、実測値４７８。
化合物６－７（２ｇ、４．３６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（２Ｍ、６．５４ｍＬ、３ｅｑ）を加え、反応溶液を７０℃で１２時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を減圧濃縮して乾燥させ、水（１０ｍＬ）を加えて希釈し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１０ｍＬ×２）で洗浄して不純物を除去し、水相を１Ｍの希塩酸でｐＨを６に調節し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾燥させて粗生成物を得た。化合物２６－３を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ20Ｈ23Ｆ4Ｎ3Ｏ6［Ｍ＋Ｈ］+４７８、実測値４７８。
【0107】
ステップ３：化合物２６－４の製造
化合物２６－３（５００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（５３１．９１ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、酢酸パラジウム（２３．５１ｍｇ、１０４．７３μｍｏｌ、０．１ｅｑ）、１，４－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（８９．３３ｍｇ、２０９．４７μｍｏｌ、０．２ｅｑ）、トリエチルアミン（１５８．９７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、２１８．６６ｕＬ、１．５ｅｑ）及びピバリン酸無水物（２９２．５９ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、３１８．７３μＬ、１．５ｅｑ）を加え、反応溶液を窒素ガスの保護下で、１４５℃の条件で１２時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を２５℃に冷却させ、反応溶液に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えて希釈し、濾過し、濾液を水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物を高速シリカゲルカラム（０～５０％の酢酸エチル／石油エーテル）で精製して化合物２６－４を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ25Ｈ34ＢＦ4Ｎ3Ｏ6［Ｍ＋Ｈ］+５６０、実測値５６０。
化合物２６－３（５００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（５３１．９１ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、酢酸パラジウム（２３．５１ｍｇ、１０４．７３μｍｏｌ、０．１ｅｑ）、１，４－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（８９．３３ｍｇ、２０９．４７μｍｏｌ、０．２ｅｑ）、トリエチルアミン（１５８．９７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、２１８．６６ｕＬ、１．５ｅｑ）及びピバリン酸無水物（２９２．５９ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、３１８．７３μＬ、１．５ｅｑ）を加え、反応溶液を窒素ガスの保護下で、１４５℃の条件で１２時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を２５℃に冷却させ、反応溶液に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えて希釈し、濾過し、濾液を水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物を高速シリカゲルカラム（０～５０％の酢酸エチル／石油エーテル）で精製して化合物２６－４を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ25Ｈ34ＢＦ4Ｎ3Ｏ6［Ｍ＋Ｈ］+５６０、実測値５６０。
【0108】
ステップ４：化合物２６－５の製造
化合物２６－４（１００ｍｇ、１７８．７８μｍｏｌ、１ｅｑ）及び化合物２６－２（８４．５５ｍｇ、３５７．５５μｍｏｌ、２ｅｑ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）に溶解させ、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（２６．１６ｍｇ、３５．７６μｍｏｌ、０．２ｅｑ）及び炭酸セシウム（２３３．００ｍｇ、７１５．１１μｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、反応溶液を窒素ガスの保護下で、１００℃で２時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を２５℃に冷却させ、酢酸エチル（５ｍＬ）を加えて希釈し、濾過し、濾液を水（５ｍＬ×２）で洗浄し、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルプレート（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製して化合物２６－５を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ26Ｈ26ＣｌＦ5Ｎ4Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+５８９、実測値５８９。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ８．２９－８．３３ （ｍ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ＝１１．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ＝６．０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８－７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９－７．２９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ （ｔｄ， Ｊ＝５．８７， １２．１１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．６９－４．７６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ＝１２．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５－３．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５８－３．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．７５－１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．６３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．５３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５６－１．６１ （ｍ， ３Ｈ）， １．４３ （ｔ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
化合物２６－４（１００ｍｇ、１７８．７８μｍｏｌ、１ｅｑ）及び化合物２６－２（８４．５５ｍｇ、３５７．５５μｍｏｌ、２ｅｑ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）に溶解させ、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（２６．１６ｍｇ、３５．７６μｍｏｌ、０．２ｅｑ）及び炭酸セシウム（２３３．００ｍｇ、７１５．１１μｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、反応溶液を窒素ガスの保護下で、１００℃で２時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を２５℃に冷却させ、酢酸エチル（５ｍＬ）を加えて希釈し、濾過し、濾液を水（５ｍＬ×２）で洗浄し、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルプレート（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製して化合物２６－５を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ26Ｈ26ＣｌＦ5Ｎ4Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+５８９、実測値５８９。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ８．２９－８．３３ （ｍ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ＝１１．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ＝６．０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８－７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９－７．２９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ （ｔｄ， Ｊ＝５．８７， １２．１１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．６９－４．７６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ＝１２．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５－３．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５８－３．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．７５－１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．６３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．５３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５６－１．６１ （ｍ， ３Ｈ）， １．４３ （ｔ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0109】
ステップ５：化合物２６の製造
化合物２６－５（５２ｍｇ、８８．２９μｍｏｌ、１ｅｑ）をエタノール（１ｍＬ）に溶解させ、リン酸（３３６．００ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ、３８．８３ｅｑ）を加え、反応溶液を６０℃で１時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を２５℃に冷却させ、反応溶液に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、有機相を水（５ｍＬ×３）で洗浄し、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルプレート（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）で精製した。化合物２６を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ21Ｈ18ＣｌＦ5Ｎ4Ｏ3［Ｍ＋Ｈ］+５０５、実測値５０５。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ８．３０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．７７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ＝１１．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ＝５．７７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８－７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９－７．２８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ （ｔｄ， Ｊ＝６．２４， １２．３６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｑ， Ｊ＝７．１９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６３ （ｄ， Ｊ＝６．２７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４３ （ｔ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
化合物２６－５（５２ｍｇ、８８．２９μｍｏｌ、１ｅｑ）をエタノール（１ｍＬ）に溶解させ、リン酸（３３６．００ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ、３８．８３ｅｑ）を加え、反応溶液を６０℃で１時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を２５℃に冷却させ、反応溶液に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、有機相を水（５ｍＬ×３）で洗浄し、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルプレート（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）で精製した。化合物２６を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ21Ｈ18ＣｌＦ5Ｎ4Ｏ3［Ｍ＋Ｈ］+５０５、実測値５０５。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ８．３０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．７７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ＝１１．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ＝５．７７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８－７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９－７．２８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ （ｔｄ， Ｊ＝６．２４， １２．３６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｑ， Ｊ＝７．１９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６３ （ｄ， Ｊ＝６．２７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４３ （ｔ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0110】
実施例１０：化合物２７の合成
【化61】
【0111】
ステップ１：化合物２７－２の製造
０℃で、化合物２７－１（３００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をエタノール（４．５ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン水和物（４３７．５６ｍｇ、７．４３ｍｍｏｌ、４２４．８２μＬ、８５％の含有量、３ｅｑ）を加え、反応溶液を２５℃で２時間撹拌し、エチレンジアミン（４４６．５２ｍｇ、７．４３ｍｍｏｌ、４９７．２４μＬ、３ｅｑ）及び塩化第一銅（２４．５２ｍｇ、２４７．６５μｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加え、１０分間撹拌し、０℃でトリブロモフルオロメタン（１．６８ｇ、６．１９ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を加え、反応溶液を２５℃で１時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液に水（１０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物を高速シリカゲルカラム（０～３０％の酢酸エチル／石油エーテル）で精製して２７－２を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ8Ｈ7ＢｒＦＮ［Ｍ＋Ｈ］+２１６、実測値２１６。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ＝５．１３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ＝５．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０４－６．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）。
０℃で、化合物２７－１（３００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をエタノール（４．５ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン水和物（４３７．５６ｍｇ、７．４３ｍｍｏｌ、４２４．８２μＬ、８５％の含有量、３ｅｑ）を加え、反応溶液を２５℃で２時間撹拌し、エチレンジアミン（４４６．５２ｍｇ、７．４３ｍｍｏｌ、４９７．２４μＬ、３ｅｑ）及び塩化第一銅（２４．５２ｍｇ、２４７．６５μｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加え、１０分間撹拌し、０℃でトリブロモフルオロメタン（１．６８ｇ、６．１９ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を加え、反応溶液を２５℃で１時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液に水（１０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物を高速シリカゲルカラム（０～３０％の酢酸エチル／石油エーテル）で精製して２７－２を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ8Ｈ7ＢｒＦＮ［Ｍ＋Ｈ］+２１６、実測値２１６。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ＝５．１３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ＝５．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０４－６．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）。
【0112】
ステップ２：化合物２７－３の製造
化合物２６－４（１００ｍｇ、１７８．７８μｍｏｌ、１ｅｑ）及び化合物２７－２（７７．２５ｍｇ、３５７．５６μｍｏｌ、２ｅｑ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）に溶解させ、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（２６．１６ｍｇ、３５．７６μｍｏｌ、０．２ｅｑ）及び炭酸セシウム（２３３．００ｍｇ、７１５．１２μｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、反応溶液を窒素ガスの保護下で、１００℃で２時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を２５℃に冷却させ、酢酸エチル（５ｍＬ）を加えて希釈し、濾過し、濾液を水（５ｍＬ×２）で洗浄し、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルプレート（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）で精製した。化合物２７－３を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ27Ｈ29Ｆ5Ｎ4Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+５６９、実測値５６９。
化合物２６－４（１００ｍｇ、１７８．７８μｍｏｌ、１ｅｑ）及び化合物２７－２（７７．２５ｍｇ、３５７．５６μｍｏｌ、２ｅｑ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）に溶解させ、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（２６．１６ｍｇ、３５．７６μｍｏｌ、０．２ｅｑ）及び炭酸セシウム（２３３．００ｍｇ、７１５．１２μｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、反応溶液を窒素ガスの保護下で、１００℃で２時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を２５℃に冷却させ、酢酸エチル（５ｍＬ）を加えて希釈し、濾過し、濾液を水（５ｍＬ×２）で洗浄し、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルプレート（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）で精製した。化合物２７－３を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ27Ｈ29Ｆ5Ｎ4Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+５６９、実測値５６９。
【0113】
ステップ３：化合物２７の製造
化合物２７－３（５０．２０ｍｇ、８８．２９μｍｏｌ、１ｅｑ）をエタノール（１ｍＬ）に溶解させ、リン酸（３３６．００ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ、３８．８３ｅｑ）を加え、反応溶液を６０℃で１時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を２５℃に冷却させ、反応溶液に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、有機相を水（５ｍＬ×３）で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し（５ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルプレート（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）で精製した。化合物２７を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ22Ｈ21Ｆ5Ｎ4Ｏ3［Ｍ＋Ｈ］+４８５、実測値４８５。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８－７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．７７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７－７．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．８７ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝６．１５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｑ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．６１ （ｄ， Ｊ＝６．２７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４３ （ｔ， Ｊ＝７．１５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
化合物２７－３（５０．２０ｍｇ、８８．２９μｍｏｌ、１ｅｑ）をエタノール（１ｍＬ）に溶解させ、リン酸（３３６．００ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ、３８．８３ｅｑ）を加え、反応溶液を６０℃で１時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を２５℃に冷却させ、反応溶液に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、有機相を水（５ｍＬ×３）で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し（５ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルプレート（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）で精製した。化合物２７を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ22Ｈ21Ｆ5Ｎ4Ｏ3［Ｍ＋Ｈ］+４８５、実測値４８５。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８－７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．７７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７－７．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．８７ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝６．１５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｑ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．６１ （ｄ， Ｊ＝６．２７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４３ （ｔ， Ｊ＝７．１５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0114】
実施例１１：化合物２８の合成
【化62】
【0115】
ステップ１：化合物２８－２の製造
０℃で、化合物２８－１（３００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をエタノール（４．５ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン水和物（３７４．３０ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ、３６３．４０μＬ、８５％の濃度、３ｅｑ）を加え、反応溶液を２５℃で２時間撹拌し、エチレンジアミン（３８１．９７ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ、４２５．３５μＬ、３ｅｑ）及び塩化第一銅（２０．９７ｍｇ、２１１．９３μｍｏｌ、５．０７μＬ、０．１ｅｑ）を加え、１０分間撹拌し、０℃でトリブロモフルオロメタン（１．４３ｇ、５．３０ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を加え、反応溶液を２５℃で１時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液に水（１０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物を高速シリカゲルカラム（０～１５％の酢酸エチル／石油エーテル）で精製した。化合物２８－２を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ7Ｈ4ＢｒＣｌＦＮ［Ｍ＋Ｈ］+２３８、実測値２３８．１。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ＝５．５２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２６－６．４２ （ｍ， １Ｈ）。
０℃で、化合物２８－１（３００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をエタノール（４．５ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン水和物（３７４．３０ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ、３６３．４０μＬ、８５％の濃度、３ｅｑ）を加え、反応溶液を２５℃で２時間撹拌し、エチレンジアミン（３８１．９７ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ、４２５．３５μＬ、３ｅｑ）及び塩化第一銅（２０．９７ｍｇ、２１１．９３μｍｏｌ、５．０７μＬ、０．１ｅｑ）を加え、１０分間撹拌し、０℃でトリブロモフルオロメタン（１．４３ｇ、５．３０ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を加え、反応溶液を２５℃で１時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液に水（１０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物を高速シリカゲルカラム（０～１５％の酢酸エチル／石油エーテル）で精製した。化合物２８－２を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ7Ｈ4ＢｒＣｌＦＮ［Ｍ＋Ｈ］+２３８、実測値２３８．１。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ＝５．５２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２６－６．４２ （ｍ， １Ｈ）。
【0116】
ステップ２：化合物２８－３の製造
化合物２６－４（１００ｍｇ、１７８．７８μｍｏｌ、１ｅｑ）及び化合物２８－２（８４．５５ｍｇ、３５７．５６μｍｏｌ、２ｅｑ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）に溶解させ、１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（２６．１６ｍｇ、３５．７６μｍｏｌ、０．２ｅｑ）及び炭酸セシウム（２３３．００ｍｇ、７１５．１２μｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、反応溶液を窒素ガスの保護下で、１００℃で２時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を２５℃に冷却させ、酢酸エチル（５ｍＬ）を加えて希釈し、濾過し、濾液を水（５ｍＬ×２）で洗浄し、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルプレート（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製した。化合物２８－３を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＦ5Ｎ4Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+５８９、実測値５８９。
化合物２６－４（１００ｍｇ、１７８．７８μｍｏｌ、１ｅｑ）及び化合物２８－２（８４．５５ｍｇ、３５７．５６μｍｏｌ、２ｅｑ）をジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）に溶解させ、１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（２６．１６ｍｇ、３５．７６μｍｏｌ、０．２ｅｑ）及び炭酸セシウム（２３３．００ｍｇ、７１５．１２μｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、反応溶液を窒素ガスの保護下で、１００℃で２時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を２５℃に冷却させ、酢酸エチル（５ｍＬ）を加えて希釈し、濾過し、濾液を水（５ｍＬ×２）で洗浄し、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルプレート（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製した。化合物２８－３を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＦ5Ｎ4Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+５８９、実測値５８９。
【0117】
ステップ３：化合物２８の製造
化合物２８－３（５２ｍｇ、８８．２９μｍｏｌ、１ｅｑ）をエタノール（１ｍＬ）に溶解させ、リン酸（３３６．００ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ、３８．８３ｅｑ）を加え、反応溶液を６０℃で１時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を２５℃に冷却させ、反応溶液に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、有機相を水（５ｍＬ×３）で洗浄し、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルプレート（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）で精製した。化合物２８を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ21Ｈ18ＣｌＦ5Ｎ4Ｏ3［Ｍ＋Ｈ］+５０５、実測値５０５。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ９．１４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．７７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ＝１１．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ＝６．０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８－７．２８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝６．０９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｑ， Ｊ＝７．１９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６２ （ｄ， Ｊ＝６．２７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４３ （ｔ， Ｊ＝７．１５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
化合物２８－３（５２ｍｇ、８８．２９μｍｏｌ、１ｅｑ）をエタノール（１ｍＬ）に溶解させ、リン酸（３３６．００ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ、３８．８３ｅｑ）を加え、反応溶液を６０℃で１時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を２５℃に冷却させ、反応溶液に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、有機相を水（５ｍＬ×３）で洗浄し、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルプレート（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）で精製した。化合物２８を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ21Ｈ18ＣｌＦ5Ｎ4Ｏ3［Ｍ＋Ｈ］+５０５、実測値５０５。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ９．１４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．７７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ＝１１．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ＝６．０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８－７．２８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝６．０９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｑ， Ｊ＝７．１９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６２ （ｄ， Ｊ＝６．２７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４３ （ｔ， Ｊ＝７．１５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0118】
実施例１２：化合物２９の合成
【化63】
【0119】
ステップ１：化合物２９－２の製造
シクロプロピルカルボン酸（１６７．７７ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１５３．９２μＬ、１．２ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、化合物２９－１（２００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３１４．８４ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、４２４．３１μＬ、１．５ｅｑ）及びＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）（９２６．２４ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、反応溶液を２５℃で２時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えて希釈し、有機相を水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物を高速シリカゲルカラム（０～６０％の酢酸エチル／石油エーテル）で精製した。化合物２９－２を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ11Ｈ13ＮＯ2［Ｍ＋Ｈ］+１９２、実測値１９２。
シクロプロピルカルボン酸（１６７．７７ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１５３．９２μＬ、１．２ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、化合物２９－１（２００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３１４．８４ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、４２４．３１μＬ、１．５ｅｑ）及びＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）（９２６．２４ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、反応溶液を２５℃で２時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えて希釈し、有機相を水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物を高速シリカゲルカラム（０～６０％の酢酸エチル／石油エーテル）で精製した。化合物２９－２を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ11Ｈ13ＮＯ2［Ｍ＋Ｈ］+１９２、実測値１９２。
【0120】
ステップ２：化合物２９－３の製造
化合物２９－２（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、二酸化マンガン（９０９．２６ｍｇ、１０．４６ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を加え、反応溶液を２５℃で１２時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液にジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えて希釈し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物を高速シリカゲルカラム（０～５０％の酢酸エチル／石油エーテル）で精製した。化合物２９－３を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ11Ｈ11ＮＯ2［Ｍ＋Ｈ］+１９０、実測値１９０。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ９．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４４－７．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．５１－１．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．０８－１．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８６－０．９５ （ｍ， ２Ｈ）。
化合物２９－２（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、二酸化マンガン（９０９．２６ｍｇ、１０．４６ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を加え、反応溶液を２５℃で１２時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液にジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えて希釈し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物を高速シリカゲルカラム（０～５０％の酢酸エチル／石油エーテル）で精製した。化合物２９－３を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ11Ｈ11ＮＯ2［Ｍ＋Ｈ］+１９０、実測値１９０。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ９．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４４－７．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．５１－１．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．０８－１．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８６－０．９５ （ｍ， ２Ｈ）。
【0121】
ステップ３：化合物２９－４の製造
化合物２９－３（８０ｍｇ、４２２．８１μｍｏｌ、１ｅｑ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン水和物（７４．７０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、７２．５３μＬ、８５％の純度、３ｅｑ）を加え、反応溶液を２５℃で２時間撹拌し、エチレンジアミン（７６．２３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、８４．８９μＬ、３ｅｑ）及び塩化第一銅（４．１９ｍｇ、４２．２８μｍｏｌ、１．０１μＬ、０．１ｅｑ）を加え、１０分間撹拌し、０℃でトリブロモフルオロメタン（２８６．１６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を加え、反応溶液を２５℃で１時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液に水（２ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（５ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルプレート（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）で精製した。化合物２９－４を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ12Ｈ11ＢｒＦＮＯ［Ｍ＋Ｈ］+２８４、実測値２８４。
化合物２９－３（８０ｍｇ、４２２．８１μｍｏｌ、１ｅｑ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン水和物（７４．７０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、７２．５３μＬ、８５％の純度、３ｅｑ）を加え、反応溶液を２５℃で２時間撹拌し、エチレンジアミン（７６．２３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、８４．８９μＬ、３ｅｑ）及び塩化第一銅（４．１９ｍｇ、４２．２８μｍｏｌ、１．０１μＬ、０．１ｅｑ）を加え、１０分間撹拌し、０℃でトリブロモフルオロメタン（２８６．１６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を加え、反応溶液を２５℃で１時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液に水（２ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（５ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルプレート（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）で精製した。化合物２９－４を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ12Ｈ11ＢｒＦＮＯ［Ｍ＋Ｈ］+２８４、実測値２８４。
【0122】
ステップ４：化合物２９－５の製造
化合物２６－４（６０ｍｇ、１０７．２７μｍｏｌ、１ｅｑ）及び化合物２９－４（３３．５２ｍｇ、１１７．９９μｍｏｌ、１．１ｅｑ）をジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）に溶解させ、１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（１５．７０ｍｇ、２１．４５μｍｏｌ、０．２ｅｑ）及び炭酸セシウム（１３９．８０ｍｇ、４２９．０６μｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、反応溶液を窒素ガスの保護下で、１００℃で２時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を２５℃に冷却させ、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えて希釈し、濾過し、濾液を水（５ｍＬ×２）で洗浄し、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルプレート（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製した。化合物２９－５を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ31Ｈ33Ｆ5Ｎ4Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+６３７、実測値６３７。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ＝１１．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３１－７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．７６－６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７６－４．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７３ （ｄ， Ｊ＝１２．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｄ， Ｊ＝１２．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５－３．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５８－３．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．７５－１．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９－１．７０ （ｍ， ４Ｈ）， １．５７ （ｓ， ２Ｈ）， １．４０－１．４４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５ （ｓ， ２Ｈ）， １．１０－１．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８７ （ｑｄ， Ｊ＝３．７３， ７．６２ Ｈｚ， ２Ｈ）。
化合物２６－４（６０ｍｇ、１０７．２７μｍｏｌ、１ｅｑ）及び化合物２９－４（３３．５２ｍｇ、１１７．９９μｍｏｌ、１．１ｅｑ）をジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）に溶解させ、１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（１５．７０ｍｇ、２１．４５μｍｏｌ、０．２ｅｑ）及び炭酸セシウム（１３９．８０ｍｇ、４２９．０６μｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、反応溶液を窒素ガスの保護下で、１００℃で２時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を２５℃に冷却させ、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えて希釈し、濾過し、濾液を水（５ｍＬ×２）で洗浄し、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルプレート（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製した。化合物２９－５を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ31Ｈ33Ｆ5Ｎ4Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+６３７、実測値６３７。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ＝１１．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３１－７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．７６－６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７６－４．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７３ （ｄ， Ｊ＝１２．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｄ， Ｊ＝１２．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５－３．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５８－３．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．７５－１．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９－１．７０ （ｍ， ４Ｈ）， １．５７ （ｓ， ２Ｈ）， １．４０－１．４４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５ （ｓ， ２Ｈ）， １．１０－１．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８７ （ｑｄ， Ｊ＝３．７３， ７．６２ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【0123】
ステップ５：化合物２９の製造
化合物２９－５（４０．６ｍｇ、６３．７８μｍｏｌ、１ｅｑ）をエタノール（１ｍＬ）に溶解させ、リン酸（３３６．００ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ、５３．７６ｅｑ）を加え、反応溶液を６０℃で１時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を２５℃に冷却させ、水（２ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルプレート（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）で精製した。化合物２９を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ26Ｈ25Ｆ5Ｎ4Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+５５３、実測値５５３。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ７．６７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ＝１１．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９－７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７－７．２８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６－６．８９ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７ （ｓｐｔ， Ｊ＝６．１９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄ， Ｊ＝５．７７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｑ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．５７ （ｄ， Ｊ＝６．５３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．４２ （ｔ， Ｊ＝７．１５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０９－１．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８４－０．９０ （ｍ， ２Ｈ）。
化合物２９－５（４０．６ｍｇ、６３．７８μｍｏｌ、１ｅｑ）をエタノール（１ｍＬ）に溶解させ、リン酸（３３６．００ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ、５３．７６ｅｑ）を加え、反応溶液を６０℃で１時間撹拌した。原料が完全に反応した後、反応溶液を２５℃に冷却させ、水（２ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルプレート（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）で精製した。化合物２９を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ26Ｈ25Ｆ5Ｎ4Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+５５３、実測値５５３。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ７．６７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ＝１１．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９－７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７－７．２８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６－６．８９ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７ （ｓｐｔ， Ｊ＝６．１９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄ， Ｊ＝５．７７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｑ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．５７ （ｄ， Ｊ＝６．５３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．４２ （ｔ， Ｊ＝７．１５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０９－１．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８４－０．９０ （ｍ， ２Ｈ）。
【0124】
実施例１３：化合物３０の合成
【化64】
【0125】
ステップ１：化合物３０－１の製造
ジクロロメタン（１０ｍＬ）、化合物３０－Ａ（０．５ｇ、２．６９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、次に、温度を０～５℃に冷却させた後、（２－メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（１．４９ｇ、６．７２ｍｍｏｌ、１．４７ｍＬ、２．５ｅｑ）を滴下し、２時間反応した。反応溶液を１０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注いだ後、２０ｍＬのジクロロメタンを加えて抽出し、得られた有機相に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させた後、濾過し、濾液を４５℃で減圧下でスピン蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～７０：３０）で分離・精製して化合物３０－１を得た。
ジクロロメタン（１０ｍＬ）、化合物３０－Ａ（０．５ｇ、２．６９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、次に、温度を０～５℃に冷却させた後、（２－メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（１．４９ｇ、６．７２ｍｍｏｌ、１．４７ｍＬ、２．５ｅｑ）を滴下し、２時間反応した。反応溶液を１０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注いだ後、２０ｍＬのジクロロメタンを加えて抽出し、得られた有機相に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させた後、濾過し、濾液を４５℃で減圧下でスピン蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～７０：３０）で分離・精製して化合物３０－１を得た。
【0126】
ステップ２：化合物３０－２の製造
１，４－ジオキサン（３ｍＬ）、水（０．６ｍＬ）、化合物５－２（１５０ｍｇ）、化合物３０－１（３８．７８ｍｇ、１８６．４５μｍｏｌ）を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、次に、無水リン酸カリウム（６５．９６ｍｇ、３１０．７５μｍｏｌ）を加え、窒素ガスで置換した後、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９．１０ｍｇ、１２．４３μｍｏｌ）を加え、９０℃に昇温させ、０．５時間反応させた。反応系に５ｍＬの水以及５ｍＬの酢酸エチルを加え、分離し、得られた有機相を５ｍＬの飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、次に、濾過し、濾液を５℃で減圧下でスピン蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～５０：５０）で分離・精製して化合物３０－２を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ27Ｈ27Ｆ7Ｎ4Ｏ4、［Ｍ＋Ｈ］+６０５．５、実測値６０５．４。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ＝ ８．８１ （ｄ， Ｊ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ＝ ３７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｔ， Ｊ＝ ５４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ － ４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７ － ４．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５１ － ４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ － ３．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６３ － ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ － １．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ － １．５９ （ｍ， ７Ｈ）， １．４３ （ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
１，４－ジオキサン（３ｍＬ）、水（０．６ｍＬ）、化合物５－２（１５０ｍｇ）、化合物３０－１（３８．７８ｍｇ、１８６．４５μｍｏｌ）を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、次に、無水リン酸カリウム（６５．９６ｍｇ、３１０．７５μｍｏｌ）を加え、窒素ガスで置換した後、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９．１０ｍｇ、１２．４３μｍｏｌ）を加え、９０℃に昇温させ、０．５時間反応させた。反応系に５ｍＬの水以及５ｍＬの酢酸エチルを加え、分離し、得られた有機相を５ｍＬの飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、次に、濾過し、濾液を５℃で減圧下でスピン蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～５０：５０）で分離・精製して化合物３０－２を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ27Ｈ27Ｆ7Ｎ4Ｏ4、［Ｍ＋Ｈ］+６０５．５、実測値６０５．４。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ＝ ８．８１ （ｄ， Ｊ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ＝ ３７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｔ， Ｊ＝ ５４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ － ４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７ － ４．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５１ － ４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ － ３．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６３ － ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ － １．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ － １．５９ （ｍ， ７Ｈ）， １．４３ （ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0127】
ステップ３：化合物３０の製造
エタノール（１．５ｍＬ）、化合物３０－２（１５ｍｇ、２４．８１μｍｏｌ）を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、次に、リン酸（４８．６３ｍｇ、４９６．２７μｍｏｌ、２８．９５μＬ）を加え、６０℃に昇温させ、１２時間反応させた。反応溶液を室温に冷却させた後、反応系に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてｐＨを７に調節した後、反応溶液を４５℃で減圧下でスピン蒸発させ、得られた水溶液に５ｍＬの酢酸エチルを加えて抽出した後、有機相を５ｍＬの飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させた後、濾過し、濾液を４５℃で減圧下でスピン蒸発させた。粗生成物を薄層クロマトグラフィー（展開溶媒は石油エーテル：酢酸エチル＝１：２である）で分離・精製して粗生成物を得た。化合物３０を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ22Ｈ19Ｆ7Ｎ4Ｏ3、［Ｍ＋Ｈ］+５２１．４、実測値５２１．１。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ＝ ８．８１ （ｄ， Ｊ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ － ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ＝ ３７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｔ， Ｊ＝ ５４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ － ４．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ － ３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｓ， １Ｈ）， １．６２ （ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４３ （ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
エタノール（１．５ｍＬ）、化合物３０－２（１５ｍｇ、２４．８１μｍｏｌ）を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、次に、リン酸（４８．６３ｍｇ、４９６．２７μｍｏｌ、２８．９５μＬ）を加え、６０℃に昇温させ、１２時間反応させた。反応溶液を室温に冷却させた後、反応系に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてｐＨを７に調節した後、反応溶液を４５℃で減圧下でスピン蒸発させ、得られた水溶液に５ｍＬの酢酸エチルを加えて抽出した後、有機相を５ｍＬの飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させた後、濾過し、濾液を４５℃で減圧下でスピン蒸発させた。粗生成物を薄層クロマトグラフィー（展開溶媒は石油エーテル：酢酸エチル＝１：２である）で分離・精製して粗生成物を得た。化合物３０を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ22Ｈ19Ｆ7Ｎ4Ｏ3、［Ｍ＋Ｈ］+５２１．４、実測値５２１．１。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ＝ ８．８１ （ｄ， Ｊ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ － ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ＝ ３７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｔ， Ｊ＝ ５４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ － ４．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ － ３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｓ， １Ｈ）， １．６２ （ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４３ （ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0128】
実施例１４：化合物３１の合成
【化65】
【0129】
ステップ１：化合物３１－１の製造
１，４－ジオキサン（１ｍＬ）、水（０．２ｍＬ）、化合物５－２（４０ｍｇ、６６．２９μｍｏｌ）、２－ブロモ－３－シアノピリジン（３０．３３ｍｇ、１６５．７３μｍｏｌ）を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、次に、無水リン酸カリウム（３５．１８ｍｇ、１６５．７３μｍｏｌ、２．５ｅｑ）を加え、窒素ガスで置換した後、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２，４，６－トリイソプロピル－１，１－ビフェニル）［２－（２－アミノ－１，１－ビフェニル）］パラジウムメタンスルホン酸塩（１１．２２ｍｇ、１３．２６μｍｏｌ）を加え、９０℃に昇温させ、０．５時間反応させた。反応系に５ｍＬの水及び５ｍＬの酢酸エチルを加え、分離し、得られた有機相を５ｍＬの飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、次に、濾過し、濾液を４５℃で減圧下でスピン蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～５０：５０）で分離・精製して化合物３１－１を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ27Ｈ26Ｆ5Ｎ5Ｏ4、［Ｍ＋Ｈ］+５８０．５、実測値５８０．３。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ＝ ８．８９ （ｄ， Ｊ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄｄ， Ｊ＝ ８．０ ａｎｄ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ － ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．９０ － ４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７ － ４．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５１ － ４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ － ３．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６３ － ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ － １．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９ － １．５５ （ｍ， ７Ｈ）， １．４３ （ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
１，４－ジオキサン（１ｍＬ）、水（０．２ｍＬ）、化合物５－２（４０ｍｇ、６６．２９μｍｏｌ）、２－ブロモ－３－シアノピリジン（３０．３３ｍｇ、１６５．７３μｍｏｌ）を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、次に、無水リン酸カリウム（３５．１８ｍｇ、１６５．７３μｍｏｌ、２．５ｅｑ）を加え、窒素ガスで置換した後、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２，４，６－トリイソプロピル－１，１－ビフェニル）［２－（２－アミノ－１，１－ビフェニル）］パラジウムメタンスルホン酸塩（１１．２２ｍｇ、１３．２６μｍｏｌ）を加え、９０℃に昇温させ、０．５時間反応させた。反応系に５ｍＬの水及び５ｍＬの酢酸エチルを加え、分離し、得られた有機相を５ｍＬの飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、次に、濾過し、濾液を４５℃で減圧下でスピン蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～５０：５０）で分離・精製して化合物３１－１を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ27Ｈ26Ｆ5Ｎ5Ｏ4、［Ｍ＋Ｈ］+５８０．５、実測値５８０．３。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ＝ ８．８９ （ｄ， Ｊ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄｄ， Ｊ＝ ８．０ ａｎｄ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ － ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．９０ － ４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７ － ４．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５１ － ４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ － ３．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６３ － ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ － １．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９ － １．５５ （ｍ， ７Ｈ）， １．４３ （ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0130】
ステップ２：化合物３１の製造
エタノール（３ｍＬ），化合物３１－１（１５ｍｇ、２５．８８μｍｏｌ）を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、次に、リン酸（５０．７３ｍｇ、５１７．６７μｍｏｌ、３０．２０μＬ）を加え、６５℃に昇温させ、１５時間反応させた。試験反応溶液と合わせた後、反応溶液を室温に冷却させ、次に、反応系に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてｐＨを７に調節した後、反応溶液を４５℃で、減圧下でスピン蒸発させ、得られた水溶液に５ｍＬの酢酸エチルを加えて抽出した後、有機相を５ｍＬの飽和食塩水で１回洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させた後、濾過し、濾液を４５℃で減圧下でスピン蒸発させた。粗生成物薄層クロマトグラフィー（展開溶媒は石油エーテル：酢酸エチル＝１：２である）で分離・精製して化合物３１を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ22Ｈ18Ｆ5Ｎ5Ｏ3、［Ｍ＋Ｈ］+４９６．４、実測値４９６．０。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ＝ ８．８９ （ｄ， Ｊ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄｄ， Ｊ＝ ７．６ ａｎｄ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ － ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．９０ － ４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ － ３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｓ， １Ｈ）， １．６８ （ｄ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４３ （ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
エタノール（３ｍＬ），化合物３１－１（１５ｍｇ、２５．８８μｍｏｌ）を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、次に、リン酸（５０．７３ｍｇ、５１７．６７μｍｏｌ、３０．２０μＬ）を加え、６５℃に昇温させ、１５時間反応させた。試験反応溶液と合わせた後、反応溶液を室温に冷却させ、次に、反応系に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてｐＨを７に調節した後、反応溶液を４５℃で、減圧下でスピン蒸発させ、得られた水溶液に５ｍＬの酢酸エチルを加えて抽出した後、有機相を５ｍＬの飽和食塩水で１回洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させた後、濾過し、濾液を４５℃で減圧下でスピン蒸発させた。粗生成物薄層クロマトグラフィー（展開溶媒は石油エーテル：酢酸エチル＝１：２である）で分離・精製して化合物３１を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ22Ｈ18Ｆ5Ｎ5Ｏ3、［Ｍ＋Ｈ］+４９６．４、実測値４９６．０。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ＝ ８．８９ （ｄ， Ｊ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄｄ， Ｊ＝ ７．６ ａｎｄ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ － ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．９０ － ４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ － ３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｓ， １Ｈ）， １．６８ （ｄ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４３ （ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0131】
実施例１５：化合物３２の合成
【化66】
【0132】
ステップ１：化合物３２－Ｂの製造
化合物３２－Ａ（２ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、０℃で、（２－メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（９．０４ｇ、４０．８６ｍｍｏｌ、８．９５ｍＬ）を加え、１５℃に自然に昇温させ、２時間撹拌した。反応溶液に２０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、８０ｍＬの水を加えて１回抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～３：１）で分離・精製して化合物３２－Ｂを得た。
化合物３２－Ａ（２ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、０℃で、（２－メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（９．０４ｇ、４０．８６ｍｍｏｌ、８．９５ｍＬ）を加え、１５℃に自然に昇温させ、２時間撹拌した。反応溶液に２０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、８０ｍＬの水を加えて１回抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～３：１）で分離・精製して化合物３２－Ｂを得た。
【0133】
ステップ２：化合物３２－１の製造
１，４－ジオキサン（３ｍＬ）、水（０．６ｍＬ）、化合物５－２（１７０ｍｇ）、化合物３２－Ｂ（３５．１６ｍｇ、１６９．０５μｍｏｌ）を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、次に、無水リン酸カリウム（４４．８５ｍｇ、２１１．３１μｍｏｌ）を加え、窒素ガスで置換した後、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６．１８ｍｇ、８．４５μｍｏｌ）を加え、９０℃に昇温させ、０．５時間反応させた。試験反応溶液と合わせた後、反応系に５ｍＬの水及び５ｍＬの酢酸エチルを加え、分離し、得られた有機相を５ｍＬの飽和食塩水で１回洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、濾過し、濾液を４５℃で減圧下でスピン蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～５０：５０）で分離・精製して化合物３２－１を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ27Ｈ27Ｆ7Ｎ4Ｏ4、［Ｍ＋Ｈ］+６０５．５、実測値６０５．３。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ＝ ９．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｄ， Ｊ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ － ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ＝ ３９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ＝ ５４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ － ４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７ － ４．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５１ － ４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ － ３．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６３ － ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ － １．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ － １．５９ （ｍ， ７Ｈ）， １．４２ （ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
１，４－ジオキサン（３ｍＬ）、水（０．６ｍＬ）、化合物５－２（１７０ｍｇ）、化合物３２－Ｂ（３５．１６ｍｇ、１６９．０５μｍｏｌ）を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、次に、無水リン酸カリウム（４４．８５ｍｇ、２１１．３１μｍｏｌ）を加え、窒素ガスで置換した後、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６．１８ｍｇ、８．４５μｍｏｌ）を加え、９０℃に昇温させ、０．５時間反応させた。試験反応溶液と合わせた後、反応系に５ｍＬの水及び５ｍＬの酢酸エチルを加え、分離し、得られた有機相を５ｍＬの飽和食塩水で１回洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、濾過し、濾液を４５℃で減圧下でスピン蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～５０：５０）で分離・精製して化合物３２－１を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ27Ｈ27Ｆ7Ｎ4Ｏ4、［Ｍ＋Ｈ］+６０５．５、実測値６０５．３。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ＝ ９．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｄ， Ｊ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ － ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ＝ ３９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ＝ ５４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ － ４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７ － ４．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５１ － ４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ － ３．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６３ － ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ － １．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ － １．５９ （ｍ， ７Ｈ）， １．４２ （ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0134】
ステップ３：化合物３２の製造
エタノール（１．５ｍＬ）、化合物３２－１（１８ｍｇ、２９．７８μｍｏｌ）を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、次に、リン酸（６８．６６ｍｇ、５９５．５２μｍｏｌ、４０．８７μＬ）を加え、６５℃に昇温させ、１５時間反応させた。反応溶液を室温に冷却させた後、反応系に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えｐＨを７に調節し、次に、反応溶液を４５℃で、減圧下でスピン蒸発させ、得られた水溶液に５ｍＬの酢酸エチルを加えて抽出し、有機相を５ｍＬの飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加え、乾燥させ、濾過し、濾液を４５℃で減圧下でスピン蒸発させ、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーで分離・精製し、ＨＰＬＣ製造方法：ＡＣＳＴＪ－ＧＸ－ｚ分取クロマトグラフ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相Ａ：Ｈ2Ｏ（１０ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3）、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配の実行：Ｂ％：３０％～６０％、１０分間実行した。化合物３２を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ22Ｈ19Ｆ7Ｎ4Ｏ3、［Ｍ＋Ｈ］+５２１．４、実測値５２１．１。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ＝ ９．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ＝ ３９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ＝ ５４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ － ４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９６ － ３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ （ｄ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４４ （ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
エタノール（１．５ｍＬ）、化合物３２－１（１８ｍｇ、２９．７８μｍｏｌ）を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、次に、リン酸（６８．６６ｍｇ、５９５．５２μｍｏｌ、４０．８７μＬ）を加え、６５℃に昇温させ、１５時間反応させた。反応溶液を室温に冷却させた後、反応系に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えｐＨを７に調節し、次に、反応溶液を４５℃で、減圧下でスピン蒸発させ、得られた水溶液に５ｍＬの酢酸エチルを加えて抽出し、有機相を５ｍＬの飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加え、乾燥させ、濾過し、濾液を４５℃で減圧下でスピン蒸発させ、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーで分離・精製し、ＨＰＬＣ製造方法：ＡＣＳＴＪ－ＧＸ－ｚ分取クロマトグラフ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相Ａ：Ｈ2Ｏ（１０ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3）、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配の実行：Ｂ％：３０％～６０％、１０分間実行した。化合物３２を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ22Ｈ19Ｆ7Ｎ4Ｏ3、［Ｍ＋Ｈ］+５２１．４、実測値５２１．１。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ＝ ９．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ＝ ３９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ＝ ５４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ － ４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９６ － ３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ （ｄ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４４ （ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0135】
実施例１６：化合物３３の合成
【化67】
【0136】
ステップ１：化合物３３－２の製造
予め洗浄した乾燥反応フラスコに化合物３３－１（４００ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．２６ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、トリブロモフルオロメタン（１．３０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）を加え、窒素ガスで３回置換し、０℃に冷却させ、ジエチル亜鉛（１Ｍ、４．８０ｍＬ、１．５ｅｑ）を加え、２５℃に自然に昇温させ２時間反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で有機相を洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～１００：１０）で精製して化合物３３－２を得た。
予め洗浄した乾燥反応フラスコに化合物３３－１（４００ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．２６ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、トリブロモフルオロメタン（１．３０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）を加え、窒素ガスで３回置換し、０℃に冷却させ、ジエチル亜鉛（１Ｍ、４．８０ｍＬ、１．５ｅｑ）を加え、２５℃に自然に昇温させ２時間反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で有機相を洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～１００：１０）で精製して化合物３３－２を得た。
【0137】
ステップ２：化合物３３－４の製造
反応フラスコに化合物２６－４（１００ｍｇ、１７８．７８μｍｏｌ）、ジオキサン（１ｍＬ）、水（０．２ｍＬ）、化合物３３－２（７８．６７ｍｇ、３５７．５５μｍｏｌ）、炭酸セシウム（２３３．００ｍｇ、７１５．１１μｍｏｌ）を加え、窒素ガスで３回置換し、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２６．１６ｍｇ、３５．７６μｍｏｌ）を加え、１００℃で４時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を収集し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～５０：５０）で精製して化合物３３－３を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ） δ ｐｐｍ ８．４５ （ｄ， Ｊ＝４．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３－７．６８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５１－７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄｔ， Ｊ＝８．６０， ４．３９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３－７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ５．２５ （ｄｔ， Ｊ＝１２．６３， ６．１９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５ （ｄ， Ｊ＝１２．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ＝１２．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｑ， Ｊ＝７．０９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．５４－３．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．７２－１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２－１．６８ （ｍ， ７Ｈ）， １．３９ （ｔ， Ｊ＝７．１９ Ｈｚ， ３Ｈ）。
反応フラスコに化合物２６－４（１００ｍｇ、１７８．７８μｍｏｌ）、ジオキサン（１ｍＬ）、水（０．２ｍＬ）、化合物３３－２（７８．６７ｍｇ、３５７．５５μｍｏｌ）、炭酸セシウム（２３３．００ｍｇ、７１５．１１μｍｏｌ）を加え、窒素ガスで３回置換し、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２６．１６ｍｇ、３５．７６μｍｏｌ）を加え、１００℃で４時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を収集し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～５０：５０）で精製して化合物３３－３を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ） δ ｐｐｍ ８．４５ （ｄ， Ｊ＝４．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３－７．６８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５１－７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄｔ， Ｊ＝８．６０， ４．３９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３－７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ５．２５ （ｄｔ， Ｊ＝１２．６３， ６．１９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５ （ｄ， Ｊ＝１２．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ＝１２．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｑ， Ｊ＝７．０９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．５４－３．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．７２－１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２－１．６８ （ｍ， ７Ｈ）， １．３９ （ｔ， Ｊ＝７．１９ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0138】
ステップ３：化合物３３の製造
反応フラスコに化合物３３－３（３０ｍｇ、５２．４０μｍｏｌ）、エタノール（１ｍＬ）、リン酸（９７．５７ｍｇ、９９５．６４μｍｏｌ、５８．０８μＬ）を加え、窒素ガスで３回置換し、６０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に水（５ｍＬ）を加え、次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝７に調節した後、酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を収集し、有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）で精製し、次に、粗生成物に１ｍＬの石油エーテル、０．２ｍＬの酢酸エチルを加え、１０分間撹拌した後濾過し、ケーキを収集し、ケーキを減圧濃縮して化合物３３を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ21Ｈ18Ｆ6Ｎ4Ｏ3［Ｍ＋Ｈ］+４８９、実測値４８９。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ｐｐｍ ８．５４ （ｄ， Ｊ＝４．３８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ＝１１．５１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｔ， Ｊ＝９．０７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ＝６．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７－７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８２ （ｄｔ， Ｊ＝１２．１６， ５．９９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ （ｄ， Ｊ＝６．２５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｑ， Ｊ＝７．１７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｔ， Ｊ＝６．３８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６１ （ｄ， Ｊ＝６．３８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４３ （ｔ， Ｊ＝７．１９ Ｈｚ， ３Ｈ）。
反応フラスコに化合物３３－３（３０ｍｇ、５２．４０μｍｏｌ）、エタノール（１ｍＬ）、リン酸（９７．５７ｍｇ、９９５．６４μｍｏｌ、５８．０８μＬ）を加え、窒素ガスで３回置換し、６０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に水（５ｍＬ）を加え、次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝７に調節した後、酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を収集し、有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）で精製し、次に、粗生成物に１ｍＬの石油エーテル、０．２ｍＬの酢酸エチルを加え、１０分間撹拌した後濾過し、ケーキを収集し、ケーキを減圧濃縮して化合物３３を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ21Ｈ18Ｆ6Ｎ4Ｏ3［Ｍ＋Ｈ］+４８９、実測値４８９。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ｐｐｍ ８．５４ （ｄ， Ｊ＝４．３８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ＝１１．５１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｔ， Ｊ＝９．０７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ＝６．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７－７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８２ （ｄｔ， Ｊ＝１２．１６， ５．９９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ （ｄ， Ｊ＝６．２５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｑ， Ｊ＝７．１７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｔ， Ｊ＝６．３８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６１ （ｄ， Ｊ＝６．３８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４３ （ｔ， Ｊ＝７．１９ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0139】
実施例１７：化合物１の合成
【化68】
【0140】
ステップ１：化合物１－２の製造
予め洗浄した乾燥反応フラスコに化合物１－１（４００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９９２．５４ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、ジエチル亜鉛（１Ｍ、３．７８ｍＬ）、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）を加え、窒素ガスで３回置換し、０℃に冷却させ、トリブロモフルオロメタン（１．０２ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を加え、２５℃に自然に昇温させて２時間反応させた。反応完了後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で有機相を洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～１００：１０）で精製して化合物１－２を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ｐｐｍ ７．１６－７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．００－７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄ， Ｊ＝１０．５１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９９－６．１０ （ｍ， １Ｈ）。
予め洗浄した乾燥反応フラスコに化合物１－１（４００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９９２．５４ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、ジエチル亜鉛（１Ｍ、３．７８ｍＬ）、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）を加え、窒素ガスで３回置換し、０℃に冷却させ、トリブロモフルオロメタン（１．０２ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を加え、２５℃に自然に昇温させて２時間反応させた。反応完了後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で有機相を洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～１００：１０）で精製して化合物１－２を得た。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ｐｐｍ ７．１６－７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．００－７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄ， Ｊ＝１０．５１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９９－６．１０ （ｍ， １Ｈ）。
【0141】
ステップ２：化合物１－３の製造
反応フラスコに化合物２６－４（１００ｍｇ、１７８．７８μｍｏｌ）、化合物１－２（５８．９１ｍｇ、粗生成物）、ジオキサン（１．５ｍＬ）、水（０．３ｍＬ）を加え、窒素ガスで３回置換し、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２６．１６ｍｇ、３５．７６μｍｏｌ）、炭酸セシウム（２３３．００ｍｇ、７１５．１１μｍｏｌ）を加え、窒素ガスで３回置換し、１００℃で４時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ後、反応溶液に水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を収集し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～５０：５０）で精製して化合物１－３を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ22Ｈ18ＣｌＦ6Ｎ3Ｏ3［Ｍ＋Ｈ］+６０６、実測値６０６。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ） δ ｐｐｍ ７．５９ （ｄ， Ｊ＝１１．１３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ＝５．６３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０－７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３－７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３－６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ５．２５ （ｄｔ， Ｊ＝１２．５７， ６．２２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｍ， Ｊ＝２．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｄ， Ｊ＝１２．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ＝１２．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５－３．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５５－３．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．７４－１．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６－１．６７ （ｍ， ７Ｈ）， １．３９ （ｔ， Ｊ＝７．１３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
反応フラスコに化合物２６－４（１００ｍｇ、１７８．７８μｍｏｌ）、化合物１－２（５８．９１ｍｇ、粗生成物）、ジオキサン（１．５ｍＬ）、水（０．３ｍＬ）を加え、窒素ガスで３回置換し、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２６．１６ｍｇ、３５．７６μｍｏｌ）、炭酸セシウム（２３３．００ｍｇ、７１５．１１μｍｏｌ）を加え、窒素ガスで３回置換し、１００℃で４時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ後、反応溶液に水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を収集し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～５０：５０）で精製して化合物１－３を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ22Ｈ18ＣｌＦ6Ｎ3Ｏ3［Ｍ＋Ｈ］+６０６、実測値６０６。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ） δ ｐｐｍ ７．５９ （ｄ， Ｊ＝１１．１３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ＝５．６３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０－７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３－７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３－６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ５．２５ （ｄｔ， Ｊ＝１２．５７， ６．２２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｍ， Ｊ＝２．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｄ， Ｊ＝１２．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ＝１２．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５－３．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５５－３．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．７４－１．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６－１．６７ （ｍ， ７Ｈ）， １．３９ （ｔ， Ｊ＝７．１３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0142】
ステップ３：化合物１の製造
反応フラスコに化合物１－３（１００ｍｇ、１６５．０３μｍｏｌ）、エタノール（１ｍＬ）、リン酸（３０７．２８ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、１８２．９１μＬ）を加え、窒素ガスで３回置換し、６０℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に水（５ｍＬ）を加え、次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝７に調節した後、酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を収集し、有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～１０：２０）で精製し、得られた粗生成物に２ｍＬの石油エーテル、０．４ｍＬの酢酸エチルを加え、１０分間撹拌した後濾過し、ケーキを減圧濃縮して化合物１を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ22Ｈ18ＣｌＦ6Ｎ3Ｏ3［Ｍ＋Ｈ］+５２２、実測値５２２。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ｐｐｍ ７．５６ （ｄ， Ｊ＝１１．５１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ＝５．６３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２－７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４－７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９－６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ４．８３ （ｄｔ， Ｊ＝１２．４１， ６．１１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ （ｄ， Ｊ＝６．００ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｑ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６１ （ｄ， Ｊ＝６．３８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４３ （ｔ， Ｊ＝７．１９ Ｈｚ， ３Ｈ）。
反応フラスコに化合物１－３（１００ｍｇ、１６５．０３μｍｏｌ）、エタノール（１ｍＬ）、リン酸（３０７．２８ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、１８２．９１μＬ）を加え、窒素ガスで３回置換し、６０℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に水（５ｍＬ）を加え、次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝７に調節した後、酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を収集し、有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～１０：２０）で精製し、得られた粗生成物に２ｍＬの石油エーテル、０．４ｍＬの酢酸エチルを加え、１０分間撹拌した後濾過し、ケーキを減圧濃縮して化合物１を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ22Ｈ18ＣｌＦ6Ｎ3Ｏ3［Ｍ＋Ｈ］+５２２、実測値５２２。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ ｐｐｍ ７．５６ （ｄ， Ｊ＝１１．５１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ＝５．６３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２－７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４－７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９－６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ４．８３ （ｄｔ， Ｊ＝１２．４１， ６．１１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ （ｄ， Ｊ＝６．００ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｑ， Ｊ＝７．２１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６１ （ｄ， Ｊ＝６．３８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４３ （ｔ， Ｊ＝７．１９ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0143】
実施例１８：化合物３５の合成
【化69】
【0144】
ステップ１：化合物３５－１の製造
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２３２．７６ｍｇ、６５１．５８μｍｏｌ）を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、次に、温度を－３０℃に冷却させた後、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（７３．１１ｍｇ、６５１．５８μｍｏｌ）を加え、１５℃に昇温させて１．５時間反応させた後、化合物６－８（１５０ｍｇ、３２５．７９μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させて滴下し、１５℃で０．５時間反応させた。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１５ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～７０：３０）で分離・精製して化合物３５－１を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ21Ｈ25Ｆ4Ｎ3Ｏ4、［Ｍ＋Ｈ］+４６０．２、実測値４６０．１。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ＝ ７．５１ （ｄ， Ｊ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ － ６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ５．８９ （ｄ， Ｊ＝ １８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４２ （ｄ， Ｊ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００ － ４．９４ （ｍ， １Ｈ）， ４．８０ － ４．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ － ３．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６０ － ３．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ － １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ － １．５９ （ｍ， ４Ｈ）， １．５０ （ｄ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３８ （ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２３２．７６ｍｇ、６５１．５８μｍｏｌ）を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、次に、温度を－３０℃に冷却させた後、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（７３．１１ｍｇ、６５１．５８μｍｏｌ）を加え、１５℃に昇温させて１．５時間反応させた後、化合物６－８（１５０ｍｇ、３２５．７９μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させて滴下し、１５℃で０．５時間反応させた。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１５ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～７０：３０）で分離・精製して化合物３５－１を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ21Ｈ25Ｆ4Ｎ3Ｏ4、［Ｍ＋Ｈ］+４６０．２、実測値４６０．１。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ＝ ７．５１ （ｄ， Ｊ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ － ６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ５．８９ （ｄ， Ｊ＝ １８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４２ （ｄ， Ｊ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００ － ４．９４ （ｍ， １Ｈ）， ４．８０ － ４．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ － ３．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６０ － ３．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ － １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ － １．５９ （ｍ， ４Ｈ）， １．５０ （ｄ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３８ （ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0145】
ステップ２：化合物３５の製造
Ｎ－メチルピロリドン（１ｍＬ）、化合物３５－１（５０ｍｇ、１０８．８３μｍｏｌ）、２－クロロ－６－フルオロブロモベンゼン（５６．９８ｍｇ、２７２．０７μｍｏｌ）を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、窒素ガスで置換した後、トリエチルアミン（４４．０５ｍｇ、４３５．３２μｍｏｌ、６０．５９μＬ）、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）（５．５６ｍｇ、１０．８８μｍｏｌ）を加え、１４０℃に昇温させ、１２時間反応させた。反応溶液を室温に冷却させた後、試験反応溶液と合わせ、反応溶液を５ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液に注いだ後、５ｍＬの酢酸エチルを加えて抽出し、得られた有機相に飽和食塩水（５ｍＬ×３）を加えて洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、濾過し、濾液を４５℃で減圧濃縮した。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーで分離・精製し、ＨＰＬＣ製造方法：ＡＣＳＴＪ－ＧＸ－ＡＢ分取クロマトグラフ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相Ａ：Ｈ2Ｏ（１０ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3）、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配の実行：Ｂ％：４５％～７５％、８分間実行した。化合物３５を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ22Ｈ19ＣｌＦ5Ｎ3Ｏ3、［Ｍ＋Ｈ］+５０４．１、実測値５０４．０。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ＝ ７．６６ （ｄ， Ｊ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２０ － ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ － ７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．６９ － ４．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６５ － ４．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄｄ， Ｊ＝ １４．４Ｈｚ，７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｂｒｓ， １Ｈ）， １．５６ － １．５５ （ｍ， ３Ｈ）， １．４３ （ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
Ｎ－メチルピロリドン（１ｍＬ）、化合物３５－１（５０ｍｇ、１０８．８３μｍｏｌ）、２－クロロ－６－フルオロブロモベンゼン（５６．９８ｍｇ、２７２．０７μｍｏｌ）を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、窒素ガスで置換した後、トリエチルアミン（４４．０５ｍｇ、４３５．３２μｍｏｌ、６０．５９μＬ）、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）（５．５６ｍｇ、１０．８８μｍｏｌ）を加え、１４０℃に昇温させ、１２時間反応させた。反応溶液を室温に冷却させた後、試験反応溶液と合わせ、反応溶液を５ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液に注いだ後、５ｍＬの酢酸エチルを加えて抽出し、得られた有機相に飽和食塩水（５ｍＬ×３）を加えて洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、濾過し、濾液を４５℃で減圧濃縮した。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーで分離・精製し、ＨＰＬＣ製造方法：ＡＣＳＴＪ－ＧＸ－ＡＢ分取クロマトグラフ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相Ａ：Ｈ2Ｏ（１０ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3）、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配の実行：Ｂ％：４５％～７５％、８分間実行した。化合物３５を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ22Ｈ19ＣｌＦ5Ｎ3Ｏ3、［Ｍ＋Ｈ］+５０４．１、実測値５０４．０。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ＝ ７．６６ （ｄ， Ｊ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２０ － ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ － ７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．６９ － ４．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６５ － ４．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄｄ， Ｊ＝ １４．４Ｈｚ，７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｂｒｓ， １Ｈ）， １．５６ － １．５５ （ｍ， ３Ｈ）， １．４３ （ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0146】
実施例１９：化合物３６の合成
【化70】
【0147】
ステップ１：化合物３６－２の製造
アセトニトリル（５ｍＬ）、化合物３６－１（０．５ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、化合物６－５（６５３．４６ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、次に、無水リン酸カリウム（１．２２ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃に昇温させ、１２時間反応させた。反応系に１５ｍＬの水及び１０ｍＬの酢酸エチルを加え、分離し、得られた有機相を１５ｍＬの飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、濾過し、濾液を４５℃で減圧下でスピン蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～５０：５０）で分離・精製して化合物３６－２を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ16Ｈ17Ｆ2Ｎ5Ｏ3、［Ｍ＋Ｈ］+３６６．１、実測値３６６．２。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ＝ ７．９９ － ７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５ － ４．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ － ３．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６３ － ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ － １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ － １．５６ （ｍ， ４Ｈ）， １．４０ （ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
アセトニトリル（５ｍＬ）、化合物３６－１（０．５ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、化合物６－５（６５３．４６ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、次に、無水リン酸カリウム（１．２２ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃に昇温させ、１２時間反応させた。反応系に１５ｍＬの水及び１０ｍＬの酢酸エチルを加え、分離し、得られた有機相を１５ｍＬの飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、濾過し、濾液を４５℃で減圧下でスピン蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～５０：５０）で分離・精製して化合物３６－２を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ16Ｈ17Ｆ2Ｎ5Ｏ3、［Ｍ＋Ｈ］+３６６．１、実測値３６６．２。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ＝ ７．９９ － ７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５ － ４．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ － ３．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６３ － ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ － １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ － １．５６ （ｍ， ４Ｈ）， １．４０ （ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0148】
ステップ２：化合物３６－３の製造
アセトニトリル（５ｍＬ）、化合物３６－２（４５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を反応フラスコに加えて撹拌を開始し、次に、無水リン酸カリウム（５２２．９３ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－１，１，１－トリフルオロ－２－プロパノール（２１０．７５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、７３℃に昇温させ、１２時間反応させた。反応系に１５ｍＬの水及び１０ｍＬの酢酸エチルを加え、分離し、得られた有機相を１５ｍＬの飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、次に、濾過し、濾液を４５℃で減圧下でスピン蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～５０：５０）で分離・精製して化合物３６－３を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ19Ｈ21Ｆ4Ｎ5Ｏ4、［Ｍ＋Ｎａ］+４８２．１、実測値４８２．３。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ＝ ７．８５ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７８ － ５．６８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７ － ４．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５１ － ４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ － ３．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６３ － ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ － １．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ － １．５８ （ｍ， ７Ｈ）， １．４１ （ｄ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
アセトニトリル（５ｍＬ）、化合物３６－２（４５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を反応フラスコに加えて撹拌を開始し、次に、無水リン酸カリウム（５２２．９３ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－１，１，１－トリフルオロ－２－プロパノール（２１０．７５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、７３℃に昇温させ、１２時間反応させた。反応系に１５ｍＬの水及び１０ｍＬの酢酸エチルを加え、分離し、得られた有機相を１５ｍＬの飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、次に、濾過し、濾液を４５℃で減圧下でスピン蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～５０：５０）で分離・精製して化合物３６－３を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ19Ｈ21Ｆ4Ｎ5Ｏ4、［Ｍ＋Ｎａ］+４８２．１、実測値４８２．３。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ＝ ７．８５ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７８ － ５．６８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７ － ４．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５１ － ４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ － ３．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６３ － ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ － １．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ － １．５８ （ｍ， ７Ｈ）， １．４１ （ｄ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0149】
ステップ３：化合物３６－４の製造
ジクロロメタン（９ｍＬ）、化合物３６－３（０．６ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、次に、温度を－７０℃に冷却させ、水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍ、３．９２ｍＬ）を滴下し、１時間反応させ、次に、塩酸（１Ｍ、６．５３ｍＬ）を滴下し、２０℃にゆっくりと昇温させ、１５時間反応させた。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～６０：４０）で分離・精製して化合物３６－４を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ19Ｈ22Ｆ4Ｎ4Ｏ5、［Ｍ＋Ｈ］+４６３．１、実測値４６３．１。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ＝ １０．３１ （ｄ， Ｊ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８４ － ５．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７ － ４．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５２ － ４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ － ３．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６３ － ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ － １．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ － １．５６ （ｍ， ７Ｈ）， １．４１ （ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ジクロロメタン（９ｍＬ）、化合物３６－３（０．６ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、次に、温度を－７０℃に冷却させ、水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍ、３．９２ｍＬ）を滴下し、１時間反応させ、次に、塩酸（１Ｍ、６．５３ｍＬ）を滴下し、２０℃にゆっくりと昇温させ、１５時間反応させた。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～６０：４０）で分離・精製して化合物３６－４を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ19Ｈ22Ｆ4Ｎ4Ｏ5、［Ｍ＋Ｈ］+４６３．１、実測値４６３．１。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ＝ １０．３１ （ｄ， Ｊ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８４ － ５．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７ － ４．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５２ － ４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ － ３．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６３ － ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ － １．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ － １．５６ （ｍ， ７Ｈ）， １．４１ （ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0150】
ステップ４：化合物３６－５の製造
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（４６．３５ｍｇ、１２９．７６μｍｏｌ）を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、次に、温度を－３０℃に冷却させ、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１４．５６ｍｇ、１２９．７６μｍｏｌ）を加え、１５℃に昇温させ、１．５時間反応させた後、温度を０℃に冷却させ、化合物３６－４（３０ｍｇ、６４．８８μｍｏｌ）を０．２ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させて滴下し、１５℃に昇温させて１２時間反応させた。試験反応溶液と合わせた後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液（１５ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１５ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～４０：６０）で分離・精製して化合物３６－５を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ20Ｈ24Ｆ4Ｎ4Ｏ4、［Ｍ＋Ｈ］+４６１．２、実測値４６１．１。
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（４６．３５ｍｇ、１２９．７６μｍｏｌ）を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、次に、温度を－３０℃に冷却させ、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１４．５６ｍｇ、１２９．７６μｍｏｌ）を加え、１５℃に昇温させ、１．５時間反応させた後、温度を０℃に冷却させ、化合物３６－４（３０ｍｇ、６４．８８μｍｏｌ）を０．２ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させて滴下し、１５℃に昇温させて１２時間反応させた。試験反応溶液と合わせた後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液（１５ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）を加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１５ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～４０：６０）で分離・精製して化合物３６－５を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ20Ｈ24Ｆ4Ｎ4Ｏ4、［Ｍ＋Ｈ］+４６１．２、実測値４６１．１。
【0151】
ステップ５：化合物３６の製造
Ｎ－メチルピロリドン（０．７ｍＬ）、化合物３６－５（３０ｍｇ、６５．１６μｍｏｌ）、２－クロロ－６－フルオロブロモベンゼン（４０．９４ｍｇ、１９５．４７μｍｏｌ）を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、窒素ガスで置換した後、トリエチルアミン（２３．０８ｍｇ、２２８．０５μｍｏｌ、３１．７４μＬ）、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）（６．６６ｍｇ、１３．０３μｍｏｌ）を加え、１４０℃に昇温させ、１２時間反応させた。反応溶液を５ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、５ｍＬの酢酸エチルを加えて抽出し、得られた有機相に飽和食塩水（５ｍＬ×３回）を加えて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、濾過し、濾液を４５℃で減圧下でスピン蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～５０：５０）で分離・精製して化合物３６を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ21Ｈ18ＣｌＦ5Ｎ4Ｏ3、［Ｍ＋Ｈ］+５０５．１、実測値５０５．０。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ＝ ７．８０ （ｄ， Ｊ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ － ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ － ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ － ７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．７６ － ５．６９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６９ （ｄ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９４ － ３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ － ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ － １．５５ （ｍ， ３Ｈ）， １．４４ （ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
Ｎ－メチルピロリドン（０．７ｍＬ）、化合物３６－５（３０ｍｇ、６５．１６μｍｏｌ）、２－クロロ－６－フルオロブロモベンゼン（４０．９４ｍｇ、１９５．４７μｍｏｌ）を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、窒素ガスで置換した後、トリエチルアミン（２３．０８ｍｇ、２２８．０５μｍｏｌ、３１．７４μＬ）、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）（６．６６ｍｇ、１３．０３μｍｏｌ）を加え、１４０℃に昇温させ、１２時間反応させた。反応溶液を５ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、５ｍＬの酢酸エチルを加えて抽出し、得られた有機相に飽和食塩水（５ｍＬ×３回）を加えて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、濾過し、濾液を４５℃で減圧下でスピン蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～５０：５０）で分離・精製して化合物３６を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ21Ｈ18ＣｌＦ5Ｎ4Ｏ3、［Ｍ＋Ｈ］+５０５．１、実測値５０５．０。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ＝ ７．８０ （ｄ， Ｊ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ － ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ － ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ － ７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．７６ － ５．６９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６９ （ｄ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９４ － ３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ － ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ － １．５５ （ｍ， ３Ｈ）， １．４４ （ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0152】
実施例２０：化合物３７の合成
【化71】
【0153】
ステップ１：化合物３７の製造
Ｎ－メチルピロリドン（０．７ｍＬ）、化合物３５－１（３０ｍｇ、６５．３０μｍｏｌ）、２－クロロ－３－ヨードピリジン（３９．０９ｍｇ、１６３．２４μｍｏｌ）を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、窒素ガスで置換した後、トリエチルアミン（２６．４３ｍｇ、２６１．１９μｍｏｌ、３６．３５μＬ）、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）（３．３４ｍｇ、６．５３μｍｏｌ）を加え、１３５℃に昇温させ、１０時間反応させた。反応を１０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液に注いだ後、酢酸エチル（１０ｍＬ×３回）を加えて抽出し、得られた有機相に飽和食塩水（１０ｍＬ×３）をを加えて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、濾過し、濾液を４５℃で減圧下でスピン蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～３０：７０）で分離・精製して粗生成物を得た。粗生成物を０．４ｍＬのジクロロメタンに溶解させた後、撹拌しながら石油エーテル（０．９ｍＬ）を滴下し、３０分間撹拌した後、濾過し、ケーキをジクロロメタン／石油エーテル（１／２、０．５ｍＬ×２）ですすぎ、４５℃で減圧下でスピン蒸発させた。化合物３７を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ21Ｈ19ＣｌＦ4Ｎ4Ｏ3、［Ｍ＋Ｈ］+ ４８７．１、実測値４８７．１。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ） δ＝ ８．３１ － ８．２９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１８ － ８．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ － ７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ － ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ － ５．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ － ３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ （ｄ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３９ （ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
Ｎ－メチルピロリドン（０．７ｍＬ）、化合物３５－１（３０ｍｇ、６５．３０μｍｏｌ）、２－クロロ－３－ヨードピリジン（３９．０９ｍｇ、１６３．２４μｍｏｌ）を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、窒素ガスで置換した後、トリエチルアミン（２６．４３ｍｇ、２６１．１９μｍｏｌ、３６．３５μＬ）、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）（３．３４ｍｇ、６．５３μｍｏｌ）を加え、１３５℃に昇温させ、１０時間反応させた。反応を１０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液に注いだ後、酢酸エチル（１０ｍＬ×３回）を加えて抽出し、得られた有機相に飽和食塩水（１０ｍＬ×３）をを加えて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、濾過し、濾液を４５℃で減圧下でスピン蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～３０：７０）で分離・精製して粗生成物を得た。粗生成物を０．４ｍＬのジクロロメタンに溶解させた後、撹拌しながら石油エーテル（０．９ｍＬ）を滴下し、３０分間撹拌した後、濾過し、ケーキをジクロロメタン／石油エーテル（１／２、０．５ｍＬ×２）ですすぎ、４５℃で減圧下でスピン蒸発させた。化合物３７を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ21Ｈ19ＣｌＦ4Ｎ4Ｏ3、［Ｍ＋Ｈ］+ ４８７．１、実測値４８７．１。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ） δ＝ ８．３１ － ８．２９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１８ － ８．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ － ７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ － ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ － ５．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ － ３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ （ｄ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３９ （ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0154】
実施例２１：化合物３８の合成
【化72】
【0155】
ステップ１：化合物３８－Ｂの製造
化合物３８－Ａ（１．５４ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃でビス（２－メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（２．６６ｇ、１２．０３ｍｍｏｌ、２．６４ｍＬ）を滴下し、１５℃に自然に昇温させ、２時間撹拌した。反応溶液に２０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後静置し、分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～３：１）で分離・精製して化合物３８－Ｂを得た。
化合物３８－Ａ（１．５４ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃でビス（２－メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（２．６６ｇ、１２．０３ｍｍｏｌ、２．６４ｍＬ）を滴下し、１５℃に自然に昇温させ、２時間撹拌した。反応溶液に２０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後静置し、分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～３：１）で分離・精製して化合物３８－Ｂを得た。
【0156】
ステップ２：化合物３８の製造
Ｎ－メチルピロリドン（０．５ｍＬ）、化合物３５－１（３０ｍｇ、６５．３０μｍｏｌ）、化合物３８－Ｂ（３３．９６ｍｇ、１６３．２５μｍｏｌ）を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、窒素ガスで置換した後、トリエチルアミン（２６．４３ｍｇ、２６１．２０μｍｏｌ、３６．３５μＬ、４ｅｑ）、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）（３．３４ｍｇ、６．５３μｍｏｌ）を加え、１３５℃に昇温させ、１２時間反応させた。反応を１０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液に注いだ後、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）を加えて抽出し、得られた有機相に飽和食塩水（１０ｍＬ×３）を加えて洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、濾過し、濾液を４５℃で減圧下でスピン蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～３０：７０）で分離・精製して粗生成物を得、粗生成物を０．４ｍＬのジクロロメタンに溶解させた後、撹拌しながら石油エーテル（０．９ｍＬ）を滴下し、３０分間撹拌した後、濾過し、ケーキをジクロロメタン／石油エーテル（１／２、０．５ｍＬ×２回）ですすぎ、４５℃で減圧下でスピン蒸発させた。化合物３８を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ22Ｈ20Ｆ6Ｎ4Ｏ3、［Ｍ＋Ｈ］+５０３．１、実測値５０３．１。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ） δ＝ ８．５５ － ８．５４ （ｍ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ － ７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ － ７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｔ， Ｊ＝ ５４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ － ５．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ － ３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３９ （ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
Ｎ－メチルピロリドン（０．５ｍＬ）、化合物３５－１（３０ｍｇ、６５．３０μｍｏｌ）、化合物３８－Ｂ（３３．９６ｍｇ、１６３．２５μｍｏｌ）を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、窒素ガスで置換した後、トリエチルアミン（２６．４３ｍｇ、２６１．２０μｍｏｌ、３６．３５μＬ、４ｅｑ）、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）（３．３４ｍｇ、６．５３μｍｏｌ）を加え、１３５℃に昇温させ、１２時間反応させた。反応を１０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液に注いだ後、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）を加えて抽出し、得られた有機相に飽和食塩水（１０ｍＬ×３）を加えて洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、濾過し、濾液を４５℃で減圧下でスピン蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～３０：７０）で分離・精製して粗生成物を得、粗生成物を０．４ｍＬのジクロロメタンに溶解させた後、撹拌しながら石油エーテル（０．９ｍＬ）を滴下し、３０分間撹拌した後、濾過し、ケーキをジクロロメタン／石油エーテル（１／２、０．５ｍＬ×２回）ですすぎ、４５℃で減圧下でスピン蒸発させた。化合物３８を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ22Ｈ20Ｆ6Ｎ4Ｏ3、［Ｍ＋Ｈ］+５０３．１、実測値５０３．１。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ） δ＝ ８．５５ － ８．５４ （ｍ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ － ７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ － ７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｔ， Ｊ＝ ５４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ － ５．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ － ３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３９ （ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0157】
実施例２２：化合物３９の合成
【化73】
【0158】
ステップ１：化合物３９－１の製造
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）、水（０．４ｍＬ）、化合物５－２（１１５ｍｇ）、化合物３８－Ｂ（２３．７９ｍｇ、１１４．３５μｍｏｌ）を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、次に、無水リン酸カリウム（３０．３４ｍｇ、１４２．９４μｍｏｌ）を加え、窒素ガスで置換した後、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４．１８ｍｇ、５．７２μｍｏｌ）を加え、９０℃に昇温させ、０．５時間反応させた。反応系に５ｍＬの水以及５ｍＬの酢酸エチルを加え、分離し、得られた有機相を５ｍＬの飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、次に、濾過し、濾液を４５℃で減圧下でスピン蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～５０：５０）で分離・精製してを得た化合物３９－１。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ27Ｈ27Ｆ7Ｎ4Ｏ4、［Ｍ＋Ｈ］+６０５．２、実測値６０５．３。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ＝ ８．５３ （ｄ， Ｊ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ － ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｔ， Ｊ＝ ５４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ － ４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７ － ４．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５１ － ４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ － ３．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６３ － ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ － １．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ － １．５４ （ｍ， ７Ｈ）， １．４２ （ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）、水（０．４ｍＬ）、化合物５－２（１１５ｍｇ）、化合物３８－Ｂ（２３．７９ｍｇ、１１４．３５μｍｏｌ）を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、次に、無水リン酸カリウム（３０．３４ｍｇ、１４２．９４μｍｏｌ）を加え、窒素ガスで置換した後、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４．１８ｍｇ、５．７２μｍｏｌ）を加え、９０℃に昇温させ、０．５時間反応させた。反応系に５ｍＬの水以及５ｍＬの酢酸エチルを加え、分離し、得られた有機相を５ｍＬの飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、次に、濾過し、濾液を４５℃で減圧下でスピン蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～５０：５０）で分離・精製してを得た化合物３９－１。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ27Ｈ27Ｆ7Ｎ4Ｏ4、［Ｍ＋Ｈ］+６０５．２、実測値６０５．３。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3） δ＝ ８．５３ （ｄ， Ｊ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ － ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｔ， Ｊ＝ ５４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ － ４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７ － ４．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５１ － ４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ － ３．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６３ － ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ － １．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ － １．５４ （ｍ， ７Ｈ）， １．４２ （ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0159】
ステップ２：化合物３９の製造
エタノール（０．５ｍＬ）、化合物３９－１（２０ｍｇ、３３．０８μｍｏｌ）を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、次に、リン酸（７６．２９ｍｇ、６６１．６９μｍｏｌ、４５．４１μＬ、８５％の濃度）を加え、６５℃に昇温させ、２時間反応させた。反応溶液を室温に冷却させた後、反応系に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてｐＨを７に調節し、次に、反応溶液を４５℃で、減圧下でスピン蒸発させ、得られた水溶液に５ｍＬの酢酸エチルを加えて抽出した後、有機相を５ｍＬの飽和食塩水で１回洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させた後、濾過し、濾液を４５℃で減圧下でスピン蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～３０：７０）で分離・精製して化合物３９を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ22Ｈ19Ｆ7Ｎ4Ｏ3、［Ｍ＋Ｈ］+ ５２１．１、実測値５２１．１。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ） δ＝ ８．５３ （ｄ， Ｊ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ － ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ＝ ３９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｔ， Ｊ＝ ５４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ － ５．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ － ３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
エタノール（０．５ｍＬ）、化合物３９－１（２０ｍｇ、３３．０８μｍｏｌ）を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、次に、リン酸（７６．２９ｍｇ、６６１．６９μｍｏｌ、４５．４１μＬ、８５％の濃度）を加え、６５℃に昇温させ、２時間反応させた。反応溶液を室温に冷却させた後、反応系に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてｐＨを７に調節し、次に、反応溶液を４５℃で、減圧下でスピン蒸発させ、得られた水溶液に５ｍＬの酢酸エチルを加えて抽出した後、有機相を５ｍＬの飽和食塩水で１回洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させた後、濾過し、濾液を４５℃で減圧下でスピン蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～３０：７０）で分離・精製して化合物３９を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ22Ｈ19Ｆ7Ｎ4Ｏ3、［Ｍ＋Ｈ］+ ５２１．１、実測値５２１．１。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ） δ＝ ８．５３ （ｄ， Ｊ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ － ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ＝ ３９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｔ， Ｊ＝ ５４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ － ５．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ － ３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0160】
実施例２３：化合物４０の合成
【化74】
【0161】
ステップ１：化合物４０－１の製造
１，４－ジオキサン（１ｍＬ）、水（０．２ｍＬ）、化合物５－２（５５ｍｇ、９９μｍｏｌ）、化合物４０－Ａ（４１ｍｇ、１９７μｍｏｌ）を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、次に、無水リン酸カリウム（５２ｍｇ、２４７μｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１６ｍｇ、１９μｍｏｌ）を加え、９０℃に昇温させ、１時間反応させた。反応系に５ｍＬの水以及５ｍＬの酢酸エチルを加え、分離し、得られた有機相を５ｍＬの飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、次に、濾過した。濾液を４５℃で減圧下でスピン蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～４０：６０）で分離・精製して化合物４０－１を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ26Ｈ27Ｆ5Ｎ4Ｏ4、［Ｍ＋Ｈ］+５５５．２、実測値５５５．２。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ） δ＝ ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ － ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ＝ ４２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ － ４．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４９ （ｄ， Ｊ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１ － ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ － １．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ － １．５９ （ｍ， ７Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
１，４－ジオキサン（１ｍＬ）、水（０．２ｍＬ）、化合物５－２（５５ｍｇ、９９μｍｏｌ）、化合物４０－Ａ（４１ｍｇ、１９７μｍｏｌ）を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、次に、無水リン酸カリウム（５２ｍｇ、２４７μｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１６ｍｇ、１９μｍｏｌ）を加え、９０℃に昇温させ、１時間反応させた。反応系に５ｍＬの水以及５ｍＬの酢酸エチルを加え、分離し、得られた有機相を５ｍＬの飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、次に、濾過した。濾液を４５℃で減圧下でスピン蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～４０：６０）で分離・精製して化合物４０－１を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ26Ｈ27Ｆ5Ｎ4Ｏ4、［Ｍ＋Ｈ］+５５５．２、実測値５５５．２。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ） δ＝ ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ － ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ＝ ４２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ － ４．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４９ （ｄ， Ｊ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１ － ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ － １．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ － １．５９ （ｍ， ７Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0162】
ステップ２：化合物４０の製造
エタノール（１ｍＬ）、化合物４０－１（２０ｍｇ、３６．０７μｍｏｌ）を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、次に、リン酸（８３ｍｇ、７２１．３６μｍｏｌ、４９．５１μＬ、８５％の含有量）を加え、６５℃に昇温させ、２．５時間反応させた。反応溶液を室温に冷却させた後、反応系に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてｐＨを７に調節し、次に、反応溶液を４５℃で減圧下でスピン蒸発させ、得られた水溶液に５ｍＬの酢酸エチルを加えて抽出した後、有機相を５ｍＬの飽和食塩水で１回洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、濾過し、濾液を４５℃で減圧下でスピン蒸発させた。得られた黄色油状物と０．４ｍＬのジクロロメタンを溶解させた後、撹拌しながら石油エーテル（０．９ｍＬ）を滴下し、３０分間撹拌した後、濾過し、ケーキをジクロロメタン／石油エーテル（１／２、０．５ｍＬ×２回）ですすぎ、４５℃で減圧下でスピン蒸発させた。化合物４０を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ21Ｈ19Ｆ5Ｎ4Ｏ3、［Ｍ＋Ｈ］+４７１．１、実測値４７１．１。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ） δ＝ ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ － ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ＝ ４２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ － ５．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ － ３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３９ （ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
生物学的部分
実験例１：酵素実験データ
化合物のＤＨＯＤＨ阻害活性は、下記の実験方法によって検出され、実験結果は表１に示された通りである。
エタノール（１ｍＬ）、化合物４０－１（２０ｍｇ、３６．０７μｍｏｌ）を反応フラスコに加え、撹拌を開始し、次に、リン酸（８３ｍｇ、７２１．３６μｍｏｌ、４９．５１μＬ、８５％の含有量）を加え、６５℃に昇温させ、２．５時間反応させた。反応溶液を室温に冷却させた後、反応系に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてｐＨを７に調節し、次に、反応溶液を４５℃で減圧下でスピン蒸発させ、得られた水溶液に５ｍＬの酢酸エチルを加えて抽出した後、有機相を５ｍＬの飽和食塩水で１回洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、濾過し、濾液を４５℃で減圧下でスピン蒸発させた。得られた黄色油状物と０．４ｍＬのジクロロメタンを溶解させた後、撹拌しながら石油エーテル（０．９ｍＬ）を滴下し、３０分間撹拌した後、濾過し、ケーキをジクロロメタン／石油エーテル（１／２、０．５ｍＬ×２回）ですすぎ、４５℃で減圧下でスピン蒸発させた。化合物４０を得た。
ＭＳ ＥＳＩ計算値Ｃ21Ｈ19Ｆ5Ｎ4Ｏ3、［Ｍ＋Ｈ］+４７１．１、実測値４７１．１。
1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ） δ＝ ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ － ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ＝ ４２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ － ５．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ － ３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３９ （ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
生物学的部分
実験例１：酵素実験データ
化合物のＤＨＯＤＨ阻害活性は、下記の実験方法によって検出され、実験結果は表１に示された通りである。
【0163】
ＤＨＯＤＨは、フラビンモノヌクレオチドＦＭＮでジヒドロオロチン酸ＤＨＯの酸化を触媒してオロチン酸を生成するが、ＦＭＮの再酸化には補酵素ＣｏＱの関与が必要であり、ＤＨＯＤＨの酵素活性を測定する実験では、Ｒｅｓａｚｕｒｉｎ染料は酵素活性反応の最終的な電子受容体としてＣｏＱを置き換える。Ｒｅｓａｚｕｒｉｎ溶液は青色で、還元後に生成されたｒｅｓｏｒｕｆｉｎは赤色の蛍光を発し、励起波長５３５ｎｍ、発光波長５９０ｎｍの条件でその蛍光シグナルを検出することができる。実験で使用した反応緩衝液の成分は、１００ｍＭのＨｅｐｅｓ ｐＨ７．０、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．３％のＣＨＡＰＳ、０．５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、０．１μＭのＦＭＮ、１％のＤＭＳＯであった。反応系のＤＨＯＤＨ酵素の最終濃度は５ｎＭであり、基質Ｌ－ＤＨＯの最終濃度は１５μＭであり、指示薬Ｒｅｓａｚｕｒｉｎの最終濃度は８０μＭであった。反応終了緩衝液の成分は、１００ｍＭのＨｅｐｅｓ ｐＨ７．０及び５ｍＭのＯｒｏｔａｔｅであった。具体的な方法は下記の通りである：２倍最終濃度のＤＨＯＤＨ酵素溶液と化合物を混合し、室温で２０分間培養し、２倍最終濃度の基質混合溶液Ｌ－ＤＨＯ及びｒｅｓａｚｕｒｉｎを加えて反応を開始し、光を避けて４５分間室温で培養した。次に、２倍最終濃度の反応終了緩衝液を反応系に加えて反応を終了させ、室温で１０分間培養し、Ｅｘ／Ｅｍ＝５３５／５９０ｎｍの条件で、ＥｎＶｉｓｉｏｎにより反応系の蛍光シグナルを検出した。
結論：本発明の化合物は、有意なＤＨＯＤＨ酵素阻害活性を有している。
【表1】
【0164】
実験例２：インフルエンザウイルス細胞変性（ＣＰＥ）実験
化合物の半数効果濃度（ＥＣ50）値を測定することによって、インフルエンザウイルス（Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ ｖｉｒｕｓ、ＩＦＶ）に対する化合物の抗ウイルス活性を評価した。細胞変性実験は、化合物の抗ウイルス活性を反映するために、ウイルス感染細胞に対する化合物の保護効果を測定するために広く使用されている。
化合物の半数効果濃度（ＥＣ50）値を測定することによって、インフルエンザウイルス（Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ ｖｉｒｕｓ、ＩＦＶ）に対する化合物の抗ウイルス活性を評価した。細胞変性実験は、化合物の抗ウイルス活性を反映するために、ウイルス感染細胞に対する化合物の保護効果を測定するために広く使用されている。
【0165】
ＭＤＣＫ細胞を黒色の３８４ウェル細胞培養プレートに各ウェル２０００細胞の密度で播種し、３７℃、５％のＣＯ2インキュベーターで一晩培養した。化合物をＥｃｈｏ５５５非接触ナノリットルソニックピペッティングシステムで希釈し、細胞ウェルに加えた（３倍希釈、８試験濃度ポイント）。インフルエンザウイルスＡ／Ｗｅｉｓｓ／４３（Ｈ１Ｎ１）株を細胞培養ウェルに各ウェル１～２で、９０％の組織培養感染量（ＴＣＩＤ９０）で加え、培地のＤＭＳＯの最終濃度は０．５％であった。ウイルス対照ウェル（ＤＭＳＯ及びウイルスを加え、化合物は加えない）、セル対照ウェル（ＤＭＳＯを加え、化合物及びウイルスは加えない）及び培地対照ウェル（培地のみ、細胞は含まない）を設置した。化合物の細胞毒性試験及び抗ウイルス活性試験は並行して実行し、ウイルスを加えないことを除いて、他の実験条件は抗ウイルス活性実験と一致した。細胞プレートを３７℃、５％のＣＯ2インキュベーターで５日間培養した。培養５日後、細胞活性検出キットＣＣＫ８を使用して、細胞活性を検出した。生データは、化合物の抗ウイルス活性及び細胞毒性の計算に使用された。
化合物の抗ウイルス活性及び細胞毒性は、それぞれウイルスによる細胞ウイルス効果に対する化合物の阻害率（％）で表した。計算式は下記の通りである。
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して、化合物の阻害率及び細胞毒性に関する非線形フィッティング分析を実行して、化合物のＥＣ50値を得た。実験結果は表２をに示された通りである。
結論：本発明の化合物は、細胞レベルにおけるインフルエンザウイルス複製を阻害する試験において積極的な効果を示している。
化合物の抗ウイルス活性及び細胞毒性は、それぞれウイルスによる細胞ウイルス効果に対する化合物の阻害率（％）で表した。計算式は下記の通りである。
【数1】
【表2】
【0166】
実験例３：末梢血単核細胞増殖抑制実験
フローサイトメトリーによってヒト末梢血単核細胞の細胞増殖を検出した。
フローサイトメトリーによってヒト末梢血単核細胞の細胞増殖を検出した。
【0167】
３．１試薬の製造
細胞完全培地：４４５ｍＬのＲＰＭＩ１６４０細胞培養培地＋５０ｍＬのウシ胎児血清＋５ｍＬの二重抗体
緩衝液１：９．９ｍＬのリン酸緩衝液＋０．１ｍＬの１０％ウシ血清アルブミン
緩衝液２：１０ｍＬの牛胎児血清＋４９０ｍＬのリン酸塩緩衝液
細胞完全培地：４４５ｍＬのＲＰＭＩ１６４０細胞培養培地＋５０ｍＬのウシ胎児血清＋５ｍＬの二重抗体
緩衝液１：９．９ｍＬのリン酸緩衝液＋０．１ｍＬの１０％ウシ血清アルブミン
緩衝液２：１０ｍＬの牛胎児血清＋４９０ｍＬのリン酸塩緩衝液
【0168】
３．２細胞の解凍
３．２．１ ５０ｍＬの遠心チューブに２０ｍＬの細胞完全培地を加え、３７℃のウォーターバスで５分間予熱し、
３．２．２ 液体窒素保存タンクから細胞クライオチューブを取り出し、ドライアイスに５～１０分間入れて、液体窒素を完全に蒸発させ、
３．２．３ ピンセットを使用して細胞クライオチューブを取り出し、ウォーターバスに入れ、軽く振って凍結細胞をすばやく解凍させた、
３．２．４ 解凍した細胞を、ピペットを用いて予熱した細胞完全培地に移し、３５０ｇで５分間遠心分離し、上清を捨て、１０ｍＬのリン酸緩衝液を加えて細胞を再懸濁させ、
３．２．５ 細胞カウンターでカウントし、細胞活性及び細胞数を記録した。
３．２．１ ５０ｍＬの遠心チューブに２０ｍＬの細胞完全培地を加え、３７℃のウォーターバスで５分間予熱し、
３．２．２ 液体窒素保存タンクから細胞クライオチューブを取り出し、ドライアイスに５～１０分間入れて、液体窒素を完全に蒸発させ、
３．２．３ ピンセットを使用して細胞クライオチューブを取り出し、ウォーターバスに入れ、軽く振って凍結細胞をすばやく解凍させた、
３．２．４ 解凍した細胞を、ピペットを用いて予熱した細胞完全培地に移し、３５０ｇで５分間遠心分離し、上清を捨て、１０ｍＬのリン酸緩衝液を加えて細胞を再懸濁させ、
３．２．５ 細胞カウンターでカウントし、細胞活性及び細胞数を記録した。
【0169】
３．３ 細胞の標識
３．３．１ 細胞増殖標識溶液の製造（ＣｅｌｌＴｒａｃｅTM Ｖｉｏｌｅｔ、１：１０００希釈）
３．３．２ ３５０ｇで５分間遠心分離し、上清を捨て、緩衝液１を加えて細胞（２０×１０6／ｍＬ）を再懸濁し、軽くピペッティングして細胞を再懸濁し、更に等量の細胞増殖標識溶液（３．３．１準備）を加え、軽くピペッティングして均一に吹き込み、
３．３．３ ５％のＣＯ2、３７℃の細胞インキュベーターで１８分間培養し、
３．３．４ ５倍体積の細胞完全培地を加え、室温で５分間放置して染色反応を終了させ、
３．３．５ ３５０ｇで５分間遠心分離し、上清を捨て、１０ｍＬの完全細胞培地を加えて細胞を再懸濁し、細胞カウンターでカウントし、細胞の活性及び細胞数を記録し、
３．３．６ ３５０ｇで５分間遠心分離し、上清を捨て、細胞カウントの結果に応じて対応する体積の完全細胞培地を加え、使用のために２×１０6／ｍＬの密度に細胞を再懸濁させた。
３．３．１ 細胞増殖標識溶液の製造（ＣｅｌｌＴｒａｃｅTM Ｖｉｏｌｅｔ、１：１０００希釈）
３．３．２ ３５０ｇで５分間遠心分離し、上清を捨て、緩衝液１を加えて細胞（２０×１０6／ｍＬ）を再懸濁し、軽くピペッティングして細胞を再懸濁し、更に等量の細胞増殖標識溶液（３．３．１準備）を加え、軽くピペッティングして均一に吹き込み、
３．３．３ ５％のＣＯ2、３７℃の細胞インキュベーターで１８分間培養し、
３．３．４ ５倍体積の細胞完全培地を加え、室温で５分間放置して染色反応を終了させ、
３．３．５ ３５０ｇで５分間遠心分離し、上清を捨て、１０ｍＬの完全細胞培地を加えて細胞を再懸濁し、細胞カウンターでカウントし、細胞の活性及び細胞数を記録し、
３．３．６ ３５０ｇで５分間遠心分離し、上清を捨て、細胞カウントの結果に応じて対応する体積の完全細胞培地を加え、使用のために２×１０6／ｍＬの密度に細胞を再懸濁させた。
【0170】
３．４ 細胞増殖刺激
３．４．１ ９６ウェル細胞培養プレートのウェルに、製造した細胞懸濁液５０μＬ／ウェル（１×１０5個／ウェル）を加え、５０μＬの４×ＰＨＡ－Ｍ（最終濃度は５μｇ／ｍＬである）を加え、５０μＬの４×試験化合物を加え、５０μＬの細胞完全培地を加え、対応する対照群を設置し、（反応系の総体積は２００ｕＬである）
３．４．２ 細胞培養プレートを５％のＣＯ2、３７℃の細胞培養インキュベーターに入れて４８時間培養した。
３．４．１ ９６ウェル細胞培養プレートのウェルに、製造した細胞懸濁液５０μＬ／ウェル（１×１０5個／ウェル）を加え、５０μＬの４×ＰＨＡ－Ｍ（最終濃度は５μｇ／ｍＬである）を加え、５０μＬの４×試験化合物を加え、５０μＬの細胞完全培地を加え、対応する対照群を設置し、（反応系の総体積は２００ｕＬである）
３．４．２ 細胞培養プレートを５％のＣＯ2、３７℃の細胞培養インキュベーターに入れて４８時間培養した。
【0171】
３．５ 細胞増殖の検出
３．５．１ ３５０ｇで５分間遠心分離し、上清を新しい細胞培養プレートに移して、－８０℃で保存し、
３．５．２ 培養プレートのウェルに２００μＬの緩衝液２を加え、３５０ｇで遠心分離し、上清を捨て、
３．５．３ 緩衝液２を使用して、細胞の死生細胞染色液（７－ＡＡＤ、１：１００で希釈）を製造し、
３．５．４ １００μＬ／ウェルで死生細胞染色溶液を加え、軽くピペットで均一に混合し、室温で１０分間染色させ、
３．５．５ フローサイトメーターで細胞増殖を検出し、Ｆｌｏｗｊｏソフトウェアで分析した。
結論：本発明の化合物は、活性化ＰＢＭＣの増殖を効果的に阻害することができ、体外で優れた抗炎症活性を有している。
３．５．１ ３５０ｇで５分間遠心分離し、上清を新しい細胞培養プレートに移して、－８０℃で保存し、
３．５．２ 培養プレートのウェルに２００μＬの緩衝液２を加え、３５０ｇで遠心分離し、上清を捨て、
３．５．３ 緩衝液２を使用して、細胞の死生細胞染色液（７－ＡＡＤ、１：１００で希釈）を製造し、
３．５．４ １００μＬ／ウェルで死生細胞染色溶液を加え、軽くピペットで均一に混合し、室温で１０分間染色させ、
３．５．５ フローサイトメーターで細胞増殖を検出し、Ｆｌｏｗｊｏソフトウェアで分析した。
【表3】
【0172】
実験例４：本発明の化合物の透過性評価
４．１．細胞株
本実験では、オランダ癌研究所のＰｉｅｔ Ｂｏｒｓｔ研究室によって承認されたＭＤＲ１－ＭＤＣＫＩＩ細胞株を透過性評価実験の体外モデルとして使用し、２．３×１０5ｃｅｌｌｓ／ｃｍ2の密度でＴｒａｎｓｗｅｌｌ－９６ウェルプレートに接種し、二酸化炭素インキュベーターで４～７日間培養した後輸送実験に使用した。
４．１．細胞株
本実験では、オランダ癌研究所のＰｉｅｔ Ｂｏｒｓｔ研究室によって承認されたＭＤＲ１－ＭＤＣＫＩＩ細胞株を透過性評価実験の体外モデルとして使用し、２．３×１０5ｃｅｌｌｓ／ｃｍ2の密度でＴｒａｎｓｗｅｌｌ－９６ウェルプレートに接種し、二酸化炭素インキュベーターで４～７日間培養した後輸送実験に使用した。
【0173】
４．２．実験条件
試験品の投与濃度：２．００μＭ
試験方向及び並列試料数：双方向Ａ－Ｂ及びＢ－Ａ、２並列
トランスポートバッファー（ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｂｕｆｆｅｒ、ＴＢ）：１０ｍＭのＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳ溶液（ｐＨ７．４０±０．０５）
培養条件：３７±１℃、５％のＣＯ2、１５０分間培養
対照化合物：低浸透圧及び高浸透圧対照化合物としてナドロール及びメトプロロールを使用し、Ｐ糖タンパク質の基質としてジゴキシンを使用した。ナドロール及びメトプロロールの投与濃度は２．００μＭであり、ジゴキシンの投与濃度は１０．０μＭのであった。
試験品の投与濃度：２．００μＭ
試験方向及び並列試料数：双方向Ａ－Ｂ及びＢ－Ａ、２並列
トランスポートバッファー（ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｂｕｆｆｅｒ、ＴＢ）：１０ｍＭのＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳ溶液（ｐＨ７．４０±０．０５）
培養条件：３７±１℃、５％のＣＯ2、１５０分間培養
対照化合物：低浸透圧及び高浸透圧対照化合物としてナドロール及びメトプロロールを使用し、Ｐ糖タンパク質の基質としてジゴキシンを使用した。ナドロール及びメトプロロールの投与濃度は２．００μＭであり、ジゴキシンの投与濃度は１０．０μＭのであった。
【0174】
４．３．単層細胞膜の完全性試験
輸送実験完了後、ルシファーイエロー検出実験（ｔｈｅ Ｌｕｃｉｆｅｒ Ｙｅｌｌｏｗ Ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ）を使用してＭＤＲ１－ＭＤＣＫ ＩＩ細胞層の完全性を検出した。上端及び基底端のウェルに残った溶液を除去し、それぞれ上端のウェルに７５μＬの１００μＭのルシファーイエローを含むＴＢを加え、基底端のウェルに２５０μＬのＴＢを加え、細胞プレートを３７±１℃、５％のＣＯ2及び飽和湿度の条件の細胞インキュベーターで３０分間培養した後、上端から２０μＬの試料を取って６０μＬのＴＢと混合し、基底端から８０μＬの試料を取り、酵素マーカーを使用して４２５／５２８ｎｍ（励起／放出）スペクトルでその相対蛍光強度（ｔｈｅ ｒｅｌａｔｉｖｅ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｕｎｉｔ、ＲＦＵ）を検出した。
輸送実験完了後、ルシファーイエロー検出実験（ｔｈｅ Ｌｕｃｉｆｅｒ Ｙｅｌｌｏｗ Ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ）を使用してＭＤＲ１－ＭＤＣＫ ＩＩ細胞層の完全性を検出した。上端及び基底端のウェルに残った溶液を除去し、それぞれ上端のウェルに７５μＬの１００μＭのルシファーイエローを含むＴＢを加え、基底端のウェルに２５０μＬのＴＢを加え、細胞プレートを３７±１℃、５％のＣＯ2及び飽和湿度の条件の細胞インキュベーターで３０分間培養した後、上端から２０μＬの試料を取って６０μＬのＴＢと混合し、基底端から８０μＬの試料を取り、酵素マーカーを使用して４２５／５２８ｎｍ（励起／放出）スペクトルでその相対蛍光強度（ｔｈｅ ｒｅｌａｔｉｖｅ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｕｎｉｔ、ＲＦＵ）を検出した。
【0175】
４．４．試料分析
本実験で試験品及び対照化合物であるナドロール、メトプロロール、ジゴキシンの試料分析は液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）法によって実行した。分析物及び内部標準の保持時間、クロマトグラムの取得及びクロマトグラムの積分は、ソフトウェアＡｎａｌｙｓｔ（Ｓｃｉｅｘ、Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ、ＭＡ、ＵＳＡ）を使用して処理した。試料分析は、分析対象物ピーク面積と内部標準ピーク面積の半定量的決定を使用して測定された。
本実験で試験品及び対照化合物であるナドロール、メトプロロール、ジゴキシンの試料分析は液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）法によって実行した。分析物及び内部標準の保持時間、クロマトグラムの取得及びクロマトグラムの積分は、ソフトウェアＡｎａｌｙｓｔ（Ｓｃｉｅｘ、Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ、ＭＡ、ＵＳＡ）を使用して処理した。試料分析は、分析対象物ピーク面積と内部標準ピーク面積の半定量的決定を使用して測定された。
【0176】
４．５．データ分析
ＶRは受信側の溶液の体積（Ａ側は０．０７５ｍＬ、Ｂ側は０．２５ｍＬ）であり、Ａｒｅａは細胞単層の相対表面積（０．０８０４ｃｍ2）であり、Ｔｉｍｅは培養時間（９０００ｓ）であり、Ｃ0は投与側化合物のピーク面積比の値であり、ＶDは投与端の体積（Ａ側は０．０７５ｍＬ、Ｂ側は０．２５ｍＬ）であり、ＣD及びＣRはそれぞれ投与側及び受信側のピーク面積比である。
【数2】
【0177】
ルシファーイエローの透過率（％Ｌｕｃｉｆｅｒ Ｙｅｌｌｏｗ）は、下記の式で計算された。
ＲＦＵApical及びＲＦＵBasolateralは、それぞれ上端及び基底端でのルシファーイイエローの相対蛍光強度である。ＶApical及びＶBasolateralは、上端及び基底端の試料体積（それぞれ０．０７５０及び０．２５０ｍＬ）である。
【数3】
【0178】
４．６．本発明の化合物の試験結果
ＭＤＲ１－ＭＤＣＫ ＩＩ細胞株における本発明の化合物の透過性試験の結果は表４に示された通りである。
ＭＤＲ１－ＭＤＣＫ ＩＩ細胞株における本発明の化合物の透過性試験の結果は表４に示された通りである。
【表4】
【0179】
結論：本発明の化合物は細胞膜透過性の研究において，優れた膜透過性を示している。
【0180】
実験例５：本発明の化合物の薬物動態評価
実験プロセス：０．０４ｍｇ／ｍＬの５％のＤＭＳＯ／１０％のＳｏｌｕｔｏｌ溶液／８５％の水試験化合物の透明な溶液を、メスのＢａｌｂ／ｃマウス（一晩絶食、７～９週齢）の体内に尾静脈注射し、投与量は０．２ｍｇ／ｋｇであった。０．１ｍｇ／ｍＬの５％のＤＭＳＯ／１０％のＳｏｌｕｔｏｌ溶液／０．２％のＴｗｅｅｎ８０／８４．８％の水試験化合物の透明な溶液を、メスのＢａｌｂ／ｃマウス（一晩絶食、７～９週齢）に胃内投与し、投与量は１ｍｇ／ｋｇであった。２つの群はそれぞれ投与後０．０８３３、０．２５、０．５、１．０、２．０、４．０、８．０、１０、２４時間に頸静脈から、及び０．２５、０．５、１．０、２．０、４．０、８．０、２４時間に尾静脈から約３０μＬを採血し、ＥＤＴＡ－Ｋ２を加えた抗凝固チューブに入れ、遠心分離して血漿を分離した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を使用して血中薬物濃度を測定し、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎTMＶｅｒｓｉｏｎ ６．３（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ、ＣＡ）薬物動態学ソフトを使用して、非コンパートメントモデル線形対数ラダー法で、関連薬物動態パラメータを計算した。
実験プロセス：０．０４ｍｇ／ｍＬの５％のＤＭＳＯ／１０％のＳｏｌｕｔｏｌ溶液／８５％の水試験化合物の透明な溶液を、メスのＢａｌｂ／ｃマウス（一晩絶食、７～９週齢）の体内に尾静脈注射し、投与量は０．２ｍｇ／ｋｇであった。０．１ｍｇ／ｍＬの５％のＤＭＳＯ／１０％のＳｏｌｕｔｏｌ溶液／０．２％のＴｗｅｅｎ８０／８４．８％の水試験化合物の透明な溶液を、メスのＢａｌｂ／ｃマウス（一晩絶食、７～９週齢）に胃内投与し、投与量は１ｍｇ／ｋｇであった。２つの群はそれぞれ投与後０．０８３３、０．２５、０．５、１．０、２．０、４．０、８．０、１０、２４時間に頸静脈から、及び０．２５、０．５、１．０、２．０、４．０、８．０、２４時間に尾静脈から約３０μＬを採血し、ＥＤＴＡ－Ｋ２を加えた抗凝固チューブに入れ、遠心分離して血漿を分離した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を使用して血中薬物濃度を測定し、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎTMＶｅｒｓｉｏｎ ６．３（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ、ＣＡ）薬物動態学ソフトを使用して、非コンパートメントモデル線形対数ラダー法で、関連薬物動態パラメータを計算した。
【0181】
実験データの分析：
【表5】
【0182】
結論：本発明の化合物は、体内で優れた代謝安定性（Ｃｌ）を有し、ＩＶ及びＰＯの両方とも長い半減期（Ｔ1/2）を示し、良好な薬物曝露量（ＡＵＣ）、及び極めて高い経口吸収バイオアベイラビリティを有している。本発明の化合物は、優れた薬物動態特性を有している。
実験例６：本発明化合物の体内薬力学的評価
実験例６：本発明化合物の体内薬力学的評価
【0183】
６．１ 研究目的：デキストラン硫酸ナトリウム（ｄｅｘｔｒａｎ ｓｕｌｆａｔｅ ｓｏｄｉｕｍ、ＤＳＳ）誘発Ｃ５７ＢＬ／６マウスの大腸炎モデルにおける試験物質の効果を検証することである。
【0184】
６．２ 腸炎誘発実験の設計：溶媒群及び投与群のマウスには、Ｄａｙ０の投与１時間後から７日目まで３％のＤＳＳを含む水を自由に飲ませ、８日目後にマウスを安楽死させて、結腸を採取して分析した。Ｃ５７ＢＬ／６マウス、８週齢、１８～２０ｇ、メス。溶媒群及び投与群では、０日目から７日目まで投与した。
【0185】
６．３ ＤＳＳを含む飲用水：高圧滅菌飲用水に適量のＤＳＳ粉末を溶解させ、３％のＤＳＳ溶液を製造した。
【0186】
６．４ 投与：群１の動物には溶媒を投与し、群２の動物には化合物５を投与し、群３の動物には通常の飲用水及び溶媒を投与し、溶媒は５％のＤＭＳＯ／１０％のＳｏｌｕｔｏｌ溶液／０．２％のＴｗｅｅｎ８０／８４．水溶液を使用し、１日２回投与した。
【0187】
６．５ 測定
６．５．１ 体重
記録頻度は１日１回で、０日目～８日目である。
６．５．１ 体重
記録頻度は１日１回で、０日目～８日目である。
【0188】
６．５．２ 疾病活動指数（ＤＡＩ）
記録頻度は１日１回で、０日目～８日目であり、下記の基準に従って４つの級に分類した。
記録頻度は１日１回で、０日目～８日目であり、下記の基準に従って４つの級に分類した。
【0189】
体重変化（０：≦１％、１：１～５％、２：６～１０％、３：１１～２０％、４：＞２０％）、
血便（０：陰性、１：潜血弱陽性、２：潜血陽性、３：明らかな血便、４：大量の血便）、
便スコア（０：正常、１：軟便、２：緩い便、３：水っぽい便、４：下痢）
上記の３つの部分のスコアを加算して、日常疾患指標値を得た。
血便（０：陰性、１：潜血弱陽性、２：潜血陽性、３：明らかな血便、４：大量の血便）、
便スコア（０：正常、１：軟便、２：緩い便、３：水っぽい便、４：下痢）
上記の３つの部分のスコアを加算して、日常疾患指標値を得た。
【0190】
６．５．３ 大腸の採取
８日目に、すべての動物にＣＯ2を過剰摂取させ、頚椎脱臼により死亡させた。腹腔を切開して、マウスの結腸を取り、結腸周囲の組織を除去し、回盲部から肛門までの縦の長さを測定し、全体像を撮影した。結腸を切開し、腸内容物を洗浄し、それぞれ秤量し、糞便の粘稠度を記録した。
８日目に、すべての動物にＣＯ2を過剰摂取させ、頚椎脱臼により死亡させた。腹腔を切開して、マウスの結腸を取り、結腸周囲の組織を除去し、回盲部から肛門までの縦の長さを測定し、全体像を撮影した。結腸を切開し、腸内容物を洗浄し、それぞれ秤量し、糞便の粘稠度を記録した。
【0191】
６．５．４ 試料の処理
結腸組織を縦方向に２つに分割し、１部は「Ｓｗｉｓｓ」ロールの形で１０％の中性パラホルムアルデヒドに浸して固定された。
結腸組織を縦方向に２つに分割し、１部は「Ｓｗｉｓｓ」ロールの形で１０％の中性パラホルムアルデヒドに浸して固定された。
【0192】
もう１部は、まず液体窒素で急速冷凍した後、－８０℃の冷蔵庫に保存し、検出・分析の選択に使用した。
【0193】
６．６ 統計分析
実験データは、平均値±標準誤差（ｍｅａｎ±Ｓ．Ｅ．Ｍ．）で表された。データはＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５．０データを使用して、ＡＮＯＶＡ統計方法によって分析された。Ｐ＜０．０５は統計的に有意差があると見なされた。
実験データは、平均値±標準誤差（ｍｅａｎ±Ｓ．Ｅ．Ｍ．）で表された。データはＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５．０データを使用して、ＡＮＯＶＡ統計方法によって分析された。Ｐ＜０．０５は統計的に有意差があると見なされた。
【0194】
６．７ 実験結果
６．７．１ 動物の体重結果
０日目から８日目まで１日１回体重を測定し、動物の体重変化は図２１に示された通りである。モデル群と比較して、化合物５はマウスの体重減少を有意に遅らせることができ、８日目に統計的に有意な差があり（ｐ＜０．０１）、マウスの体重保護に有意な効果があった。
６．７．１ 動物の体重結果
０日目から８日目まで１日１回体重を測定し、動物の体重変化は図２１に示された通りである。モデル群と比較して、化合物５はマウスの体重減少を有意に遅らせることができ、８日目に統計的に有意な差があり（ｐ＜０．０１）、マウスの体重保護に有意な効果があった。
【0195】
６．７．２ 毎日疾患指数（ＤＡＩ）
０日目から８日目までの総合的な体重、血便及び便のスコア、ＤＡＩ（日常疾患指数）の評価結果は図２２に示された通りである。モデル群と比較して、化合物５は投与６日目のマウスの疾患スコアを有意に改善することができ、８日目のＤＡＩスコアを低下させる効果はモデル群と比較して有意な差を有し、ｐ＜０．０００１であった。
０日目から８日目までの総合的な体重、血便及び便のスコア、ＤＡＩ（日常疾患指数）の評価結果は図２２に示された通りである。モデル群と比較して、化合物５は投与６日目のマウスの疾患スコアを有意に改善することができ、８日目のＤＡＩスコアを低下させる効果はモデル群と比較して有意な差を有し、ｐ＜０．０００１であった。
【0196】
６．７．３ 結腸の密度及び長さの分析結果
モデル群と比較して、化合物５は、５ｍｐｋ／ＢＩＤの投与量で、実験終点での炎症誘発性結腸密度の増加及び結腸短縮の傾向を有意に改善することができ、また有意差を有し、ｐ＜０．０００１であり、図２３及び図２４に示された通りである。
モデル群と比較して、化合物５は、５ｍｐｋ／ＢＩＤの投与量で、実験終点での炎症誘発性結腸密度の増加及び結腸短縮の傾向を有意に改善することができ、また有意差を有し、ｐ＜０．０００１であり、図２３及び図２４に示された通りである。
【0197】
６．７．４ 腸管粘膜炎症因子のＰＤ研究分析結果
実験の８日目に、結腸粘膜組織を採取して炎症因子ＴＮＦ－αを試験し、結果は図２５に示された通りである。化合物５は、５ｍｇ／ｋｇ、ＢＩＤの投与量で、マウスの結腸粘膜における炎症性因子ＴＮＦ－αのレベルを効果的に低下させることができ、モデル群と比較して有意差を有し、ｐ＜０．０５であった。
実験の８日目に、結腸粘膜組織を採取して炎症因子ＴＮＦ－αを試験し、結果は図２５に示された通りである。化合物５は、５ｍｇ／ｋｇ、ＢＩＤの投与量で、マウスの結腸粘膜における炎症性因子ＴＮＦ－αのレベルを効果的に低下させることができ、モデル群と比較して有意差を有し、ｐ＜０．０５であった。
【0198】
要約すると、化合物５は、ＤＳＳ誘発マウス結腸炎（ＩＢＤ）モデルにおいて、有意な抗炎症効果を示した。腸炎のマウスの体重減少を有意に遅らせることができ、下痢及び血便に関連する病気の健康状態及びスコアを改善することができ、更に、炎症によって引き起こされる結腸密度の増加及び結腸短縮の傾向を改善することもでき、これはＤＡＩスコアの結果と一致し、同時に、ＰＤの研究では、化合物５も結腸粘膜の炎症性サイトカインＴＮＦ－αのレベルを大幅に低下させることができることを示した。
【0199】
実験例７：本発明の化合物の体外酵素選択性
７．１実験プロセス
本試験は、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ ＫｉｎａｓｅＰｒｏｆｉｌｅｒＴＭプラットフォームから選択されたキナーゼに対する化合物の活性及び選択性を研究することを目的としている。選択された各キナーゼに対する化合物の検出には、いずれもＥｕｒｏｆｉｎｓ標準のＫｉｎａｓｅＰｒｏｆｉｌｅｒＴＭ試験プロセスを使用し、当該プロセスは関連する標準操作規程に従う。プロテインキナーゼ（ＡＴＭ（ｈ）及びＤＮＡ－ＰＫ（ｈ）を除く）試験は放射線量によって検出され、脂質キナーゼ、ＡＴＭ（ｈ）、ＡＴＲ／ＡＴＲＩＰ（ｈ）及びＤＮＡ－ＰＫ（ｈ）試験はＨＲＴＦ（登録商標）によって検出された。
７．１実験プロセス
本試験は、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ ＫｉｎａｓｅＰｒｏｆｉｌｅｒＴＭプラットフォームから選択されたキナーゼに対する化合物の活性及び選択性を研究することを目的としている。選択された各キナーゼに対する化合物の検出には、いずれもＥｕｒｏｆｉｎｓ標準のＫｉｎａｓｅＰｒｏｆｉｌｅｒＴＭ試験プロセスを使用し、当該プロセスは関連する標準操作規程に従う。プロテインキナーゼ（ＡＴＭ（ｈ）及びＤＮＡ－ＰＫ（ｈ）を除く）試験は放射線量によって検出され、脂質キナーゼ、ＡＴＭ（ｈ）、ＡＴＲ／ＡＴＲＩＰ（ｈ）及びＤＮＡ－ＰＫ（ｈ）試験はＨＲＴＦ（登録商標）によって検出された。
【0200】
化合物粉末は、１００％のＤＭＳＯ溶液で１０ｍＭの母液を製造し、更に５０×液体に希釈した。
【0201】
適切な量の５０×試験化合物のストック溶液を試験ウェルに取り、次に、キナーゼ及び基質を加えて、均一に混合した。所定濃度のＡＴＰを加えて反応を開始させた。ＡＴＰ添加前にキナーゼ及び基質と化合物はプレインキュベーションする必要はない。
７．２データの分析
データの処理には、カスタマイズされた内部分析ソフトウェアを使用した。結果は、ＤＭＳＯ対照群の残りの酵素活性の割合で示された。これは下記の式で計算できる。
７．２データの分析
データの処理には、カスタマイズされた内部分析ソフトウェアを使用した。結果は、ＤＭＳＯ対照群の残りの酵素活性の割合で示された。これは下記の式で計算できる。
【数4】
【0202】
７．３実験結果のまとめ
本発明の化合物５の体外キナーゼオフターゲット研究では、１μＭの薬物濃度で１５種の一般的なキナーゼに対する阻害活性を評価し、その結果は表６に示された通りである。
本発明の化合物５の体外キナーゼオフターゲット研究では、１μＭの薬物濃度で１５種の一般的なキナーゼに対する阻害活性を評価し、その結果は表６に示された通りである。
【表6】
【0203】
結論：本発明の化合物は、１５種の一般的なキナーゼに対して弱い阻害を有するか又は全く阻害せず、優れたＤＨＯＤＨ標的選択性を有し、オフターゲットキナーゼによって引き起こされる副作用を回避することができる。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
