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特許7656946エクソソームＳＥＲＳ信号を用いた人工知能基盤の多重癌同時診断システム
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2025-03-27
(45)【発行日】2025-04-04
(54)【発明の名称】エクソソームＳＥＲＳ信号を用いた人工知能基盤の多重癌同時診断システム
(51)【国際特許分類】
G01N 21/65 20060101AFI20250328BHJP
G01N 33/49 20060101ALI20250328BHJP
【ＦＩ】
G01N21/65
G01N33/49 K
【請求項の数】
6
(21)【出願番号】P 2022581698
(86)(22)【出願日】2022-08-18
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2024-09-30
(86)【国際出願番号】 KR2022012341
(87)【国際公開番号】W WO2024038927
(87)【国際公開日】2024-02-22
【審査請求日】2023-02-01
(31)【優先権主張番号】10-2022-0103204
(32)【優先日】2022-08-18
(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR
(73)【特許権者】
【識別番号】522504156
【氏名又は名称】エクソパート コーポレーション
【氏名又は名称原語表記】ＥＸＯＰＥＲＴ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
(74)【代理人】
【識別番号】100147485
【弁理士】
【氏名又は名称】杉村 憲司
(74)【代理人】
【識別番号】230118913
【弁護士】
【氏名又は名称】杉村 光嗣
(74)【代理人】
【識別番号】100224683
【弁理士】
【氏名又は名称】齋藤 詩織
(72)【発明者】
【氏名】シン ヒョンク
(72)【発明者】
【氏名】シム オン
【審査官】横尾 雅一
(56)【参考文献】
【文献】米国特許出願公開第２０２２／００２２８１６（ＵＳ，Ａ１）
【文献】米国特許出願公開第２０２１／０３７２９３３（ＵＳ，Ａ１）
【文献】SHIN, et al.，Early-Stage Lung Cancer Diagnosis by Deep Learning-Based Spectroscopic Analysis of Circulating Exosomes，ACS Nano，2020年04月14日，Vol.14，pp.5435-5444，https://dx.doi.org/10.1021/acsnano.9b09119
【文献】BANAEI, et al.，Machine learning algorithms enhance the specificity of cancer biomarker detection using SERS-based immunoassays in microfluidic chips†，RSC Advances，2019年01月15日，Vol.9，99.1859-1868，DOI: 10.1039/c8ra08930b
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｇ０１Ｎ ２１／６２ － Ｇ０１Ｎ ２１／７４
Ｇ０１Ｎ ３３／４８ － Ｇ０１Ｎ ３３／９８
Ｇ１６Ｈ ５０／００ － Ｇ１６Ｈ ５０／８０
Ａ６１Ｂ ５／００ － Ａ６１Ｂ ５／０１
Ｇ０６Ｆ １８／００ － Ｇ０６Ｆ １８／４０
Ｇ０６Ｎ ３／００ － Ｇ０６Ｎ ９９／００
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
エクソソームＳＥＲＳ信号を用いた人工知能基盤の多重癌同時診断システムにおいて、測定対象者から獲得したエクソソームをチップ上に落とした後、前記チップから複数個のエクソソームＳＥＲＳ信号を獲得する信号獲得部と、
前記獲得した複数個のエクソソームＳＥＲＳ信号を学習済の癌分類アルゴリズムに入力して、前記複数個のエクソソームＳＥＲＳ信号のそれぞれに対して０または１の信号値を獲得し、前記獲得した信号値の平均を用いて癌または正常と診断する癌診断部と、そして、
癌と診断された場合、前記複数個のエクソソームＳＥＲＳ信号を複数個のＴＯＯ判別アルゴリズムに入力して、前記複数個のエクソソームＳＥＲＳ信号のそれぞれに対して０または１の信号値を獲得し、前記獲得した信号値の平均を用いて癌腫を予測し、該予測された癌腫についての情報を提供する癌情報提供部を含み、
前記癌分類アルゴリズムは、
正常人の血漿から採取したエクソソームから取得した複数の第１のエクソソームＳＥＲＳ信号と、複数の癌腫を含む癌患者の血漿から採取したエクソソームから取得した複数の第２のエクソソームＳＥＲＳ信号とを分類するように、学習され、
前記複数個のＴＯＯ判別アルゴリズムは、
複数のがんのうち、特定のがんに該当するがん患者から取得した第２のエクソソームＳＥＲＳ信号と、前記特定のがんを除く残りのがん患者から得た第２のエクソソームＳＥＲＳ信号とを分類し、前記複数のがんのうち特定がんに該当するかどうかを判別するために学習される多重癌同時診断システム。
【請求項2】
複数個の第１エクソソームＳＥＲＳ信号、複数個の第２エクソソームＳＥＲＳ信号を獲得し、前記第１エクソソームＳＥＲＳ信号を０にラベリングし、前記第２エクソソームＳＥＲＳ信号を１にラベリングするＳＥＲＳ信号収集部と、そして、前記ラベリングされた第１エクソソームＳＥＲＳ信号と第２エクソソームＳＥＲＳ信号とを癌分類アルゴリズムに入力して、前記癌分類アルゴリズムをして入力される複数個のエクソソームＳＥＲＳ信号をそれぞれ０または１に分類するように学習させる第１学習部と、
をさらに含む、請求項１に記載の多重癌同時診断システム。
【請求項3】
前記複数個の癌腫のうち、特定の癌腫に該当する癌患者から獲得した第２エクソソームＳＥＲＳ信号と、前記特定の癌腫を除いた残りの癌患者から獲得した第２エクソソームＳＥＲＳ信号と、を複数個のＴＯＯ判別アルゴリズムに入力して、それぞれのＴＯＯ判別アルゴリズムをして第２エクソソームＳＥＳＲ信号が、前記特定の癌腫に該当するか否かを判別するように学習させる第２学習部をさらに含む、請求項２に記載の多重癌同時診断システム。
【請求項4】
前記信号獲得部は、ｎ＊ｍ（ここで、ｎ及びｍは、互いに同一であるか、異なる自然数である）個のドットアレイを含む前記チップからｎ＊ｍ個のエクソソームＳＥＲＳ信号を含むエクソソームＳＥＲＳ信号マップを獲得する、請求項１に記載の多重癌同時診断システム。
【請求項5】
前記癌診断部は、前記ｎ＊ｍ個のエクソソームＳＥＲＳ信号を前記癌分類アルゴリズムに入力して、前記ｎ＊ｍ個のエクソソームＳＥＲＳ信号のそれぞれに対応して０または１の信号値を出力し、
出力された信号値の平均が０に近ければ、正常と分類し、出力された信号値の平均が１に近ければ、癌と分類して診断する、請求項４に記載の多重癌同時診断システム。
【請求項6】
前記癌情報提供部は、前記ｎ＊ｍ個のエクソソームＳＥＲＳ信号を前記複数個のＴＯＯ判別アルゴリズムに入力し、前記複数個のＴＯＯ判別アルゴリズムは、入力されたｎ＊ｍ個のエクソソームＳＥＲＳ信号に対してそれぞれ０または１の信号値を出力し、該出力された信号値の平均を当該癌腫に対する分類基準値と比較して、各癌腫に該当するか否かを判断する、請求項５に記載の多重癌同時診断システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、エクソソームＳＥＲＳ信号を用いた人工知能基盤の多重癌同時診断システム及びその方法に係り、より詳細に説明すれば、特定のマーカーではないエクソソームの全体にわたったＳＥＲＳ信号マップを検出し、該検出されたＳＥＲＳ信号マップを用いて学習された人工知能アルゴリズムを通じて多重癌を同時に診断する多重癌同時診断システム及びその方法に関する。
【背景技術】
【0002】
癌は、依然として現代人の主要死亡原因であるが、早期診断は、適切な治療を提供することにより、癌の結果を改善する。体外診断による早期癌検出は、生物医学分野で重要な目標の１つであり、日常的な癌の管理が可能である。
【0003】
しかし、現在、発癌胚芽抗原（ＣＥＡ）５と前立腺特異抗原（ＰＳＡ）６など多様な癌バイオマーカーが多様な癌の診断及び予後戦略に活用されているが、初期癌にはほとんど存在せず、依然として多くの癌は、効果的な事前選別ツールがない問題点があった。
【0004】
最近、母細胞の情報を豊かに含有しているエクソソームを用いて液体生検のためのバイオマーカーとして応用しようとし、多様な生体物質検出技術を応用して体液内に存在する疾病エクソソームの情報を検出して、疾病を早期診断するか、モニタリングする研究が進められた。
【0005】
従来、血液内のエクソソームのＳＥＲＳ信号を用いて癌を診断する試みがあったが、これは、単一癌に対する診断に過ぎず、同時に多重癌を診断することはできず、アルゴリズムの分類エラーによって偽陽性診断を発生させる問題点があった。
【0006】
本発明の背景となる技術は、大韓民国登録特許第１０－２２２５２３１号（２０２１．０３．０９．公告）に開示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
このように、本発明によれば、特定のマーカーではないエクソソームの全体にわたったＳＥＲＳ信号マップを検出し、該検出されたＳＥＲＳ信号マップを用いて学習された人工知能アルゴリズムを通じて多重癌を同時に診断する多重癌同時診断システム及びその方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0008】
このような技術的課題を果たすための本発明の実施形態によれば、エクソソームＳＥＲＳ信号を用いた人工知能基盤の多重癌同時診断システムは、測定対象者から獲得したエクソソームをチップ上に落とした後、前記チップから複数個のエクソソームＳＥＲＳ（Ｓｕｒｆａｃｅ Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ｒａｍａｎ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）信号を獲得する信号獲得部；前記獲得した複数個のエクソソームＳＥＲＳ信号を学習済の癌分類アルゴリズムに入力して、前記複数個のエクソソームＳＥＲＳ信号のそれぞれに対して０または１の信号値を獲得し、前記獲得した信号値の平均を用いて癌または正常と診断する癌診断部；そして、癌と診断された場合、前記複数個のエクソソームＳＥＲＳ信号を複数個のＴＯＯ（ｔｉｓｓｕｅ ｏｆ ｏｒｉｇｉｎ）判別アルゴリズムに入力して、前記複数個のエクソソームＳＥＲＳ信号のそれぞれに対して０または１の信号値を獲得し、前記獲得した信号値の平均を用いて癌腫を予測し、該予測された癌腫についての情報を提供する癌情報提供部；を含む。
【0009】
前記エクソソームＳＥＲＳ信号を用いた人工知能基盤の多重癌同時診断システムは、正常者から獲得したエクソソームから複数個の第１エクソソームＳＥＲＳ信号を獲得し、複数個の癌腫を含む癌患者から獲得したエクソソームから複数個の第２エクソソームＳＥＲＳ信号を獲得し、前記第１エクソソームＳＥＲＳ信号を０にラベリングし、前記第２エクソソームＳＥＲＳ信号を１にラベリングするＳＥＲＳ信号収集部；そして、前記ラベリングされた第１エクソソームＳＥＲＳ信号と第２エクソソームＳＥＲＳ信号とを癌分類アルゴリズムに入力して、前記癌分類アルゴリズムをして入力される複数個のエクソソームＳＥＲＳ信号をそれぞれ０または１に分類するように学習させる第１学習部；をさらに含みうる。
【0010】
前記エクソソームＳＥＲＳ信号を用いた人工知能基盤の多重癌同時診断システムは、前記複数個の癌腫のうち、特定の癌腫に該当する癌患者から獲得した第２エクソソームＳＥＲＳ信号と、前記特定の癌腫を除いた残りの癌患者から獲得した第２エクソソームＳＥＲＳ信号と、を複数個のＴＯＯ判別アルゴリズムに入力して、それぞれのＴＯＯ判別アルゴリズムをして第２エクソソームＳＥＳＲ信号が、前記特定の癌腫に該当するか否かを判別するように学習させる第２学習部をさらに含みうる。
【0011】
前記信号獲得部は、ｎ＊ｍ（ここで、ｎ及びｍは、互いに同一であるか、異なる自然数である）個のドットアレイ（ｄｏｔ ａｒｒａｙ）を含む前記チップからｎ＊ｍ個のエクソソームＳＥＲＳ信号を含むエクソソームＳＥＲＳ信号マップを獲得することができる。
【0012】
前記癌診断部は、前記ｎ＊ｍ個のエクソソームＳＥＲＳ信号を前記癌分類アルゴリズムに入力して、前記ｎ＊ｍ個のエクソソームＳＥＲＳ信号のそれぞれに対応して０または１の信号値を出力し、該出力された信号値の平均が０に近ければ、正常と分類し、出力された信号値の平均が１に近ければ、癌と分類して診断することができる。
【0013】
前記癌情報提供部は、前記ｎ＊ｍ個のエクソソームＳＥＲＳ信号を前記複数個のＴＯＯ判別アルゴリズムに入力し、前記複数個のＴＯＯ判別アルゴリズムは、入力されたｎ＊ｍ個のエクソソームＳＥＲＳ信号に対してそれぞれ０または１の信号値を出力し、該出力された信号値の平均を当該癌腫に対する分類基準値と比較して、各癌腫に該当するか否かを判断することができる。
【0014】
本発明の実施形態によれば、多重癌同時診断システムを用いた多重癌同時診断方法は、測定対象者から獲得したエクソソームをチップ上に落とした後、前記チップから複数個のエクソソームＳＥＲＳ信号を獲得する段階；前記獲得した複数個のエクソソームＳＥＲＳ信号を学習済の癌分類アルゴリズムに入力して、前記複数個のエクソソームＳＥＲＳ信号のそれぞれに対して０または１の信号値を獲得し、前記獲得した信号値の平均を用いて癌または正常と診断する段階；そして、癌と診断された場合、前記複数個のエクソソームＳＥＲＳ信号を複数個のＴＯＯ判別アルゴリズムに入力して、前記複数個のエクソソームＳＥＲＳ信号のそれぞれに対して０または１の信号値を獲得し、前記獲得した信号値の平均を用いて癌腫を予測し、該予測された癌腫についての情報を提供する段階；を含む。
【発明の効果】
【0015】
このように、本発明によれば、エクソソームＳＥＲＳ信号マップを癌分類アルゴリズムに入力して、癌の有無を先に診断するので、偽陽性診断を減少させ、癌と診断されたエクソソームＳＥＲＳ信号マップを複数個のＴＯＯ判別アルゴリズムに入力して、再分析して癌腫を区分することにより、多重癌を同時に診断することができて、癌の早期発見に有用である。
【0016】
また、本発明によれば、複雑なエクソソームのＳＥＲＳ信号を人工知能を通じて分析することにより、従来の信号異質性の限界を克服することができる。これを通じてエクソソームによる癌の非侵襲的な液体生検が可能となる。また、Ｘ－ｒａｙ、ＣＴのように放射線被ばくの危険があるか、侵襲的な組織生検なしに、血液のみで癌診断が可能となり、癌の診断だけではなく、患者の治療モニタリングにも活用される。
【図面の簡単な説明】
【0017】
【図1】本発明の実施形態による多重癌同時診断システムを説明する構成図である。
【図2】本発明の実施形態による多重癌同時診断システムを用いた多重癌同時診断方法を説明するフローチャートである。
【図8】本発明の実施形態による癌診断の正確度を示す例示図である。
【図9】本発明の実施形態による癌患者診断後、ＴＯＯ判別アルゴリズムを用いて癌腫を区分した場合の偽陽性診断程度を示す例示図である。
【図10】本発明の実施形態によるエクソソームＳＥＲＳ信号を用いた人工知能基盤の多重癌同時診断方法に対するＲＯＣ曲線を示す例示図である。
【図11】本発明の実施形態によるＴＯＯ判別アルゴリズムを用いた多重癌診断結果に対する正確度を示す例示図である。
【発明を実施するための形態】
【0018】
以下、添付図面を参照して、本発明による望ましい実施形態を詳しく説明する。この過程で図面に示された線の厚さや構成要素の大きさなどは、説明の明瞭性と便宜上、誇張して示されている。
【0019】
また、後述する用語は、本発明での機能を考慮して定義された用語であって、これは、使用者、運用者の意図または慣例によって変わりうる。したがって、このような用語に対する定義は、本明細書の全般に亘った内容に基づいて下されなければならない。
【0020】
以下、図１を用いて、本発明の実施形態による多重癌同時診断システムについてより詳細に説明する。
【0021】
図１は、本発明の実施形態による多重癌同時診断システムを説明する構成図である。
【0022】
図１に示したように、本発明の実施形態による多重癌同時診断システム１００は、ＳＥＲＳ信号収集部１１０、第１学習部１２０、第２学習部１３０、信号獲得部１４０、癌診断部１５０及び癌情報提供部１６０を含む。
【0023】
まず、ＳＥＲＳ信号収集部１１０は、正常者の血しょうから採取したエクソソームと癌患者の血しょうから採取したエクソソームとにラマン分光法（Ｒａｍａｎ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）を行って獲得したエクソソームＳＥＲＳ信号を収集する。
【0024】
以下、説明の便宜上、正常者から獲得したエクソソームＳＥＲＳ信号を第１エクソソームＳＥＲＳ信号と言い、癌患者から獲得したエクソソームＳＥＲＳ信号は、第２エクソソームＳＥＲＳ信号と言う。
【0025】
そして、ＳＥＲＳ信号収集部１１０は、複数個の第１エクソソームＳＥＲＳ信号を０にラベリングし、複数個の第２エクソソームＳＥＲＳ信号は、１にラベリングする。
【0026】
第１学習部１２０は、ディープラーニングを基盤とする癌分類アルゴリズムを構築し、ラベリングされた第１エクソソームＳＥＲＳ信号と第２エクソソームＳＥＲＳ信号とを構築された癌分類アルゴリズムに入力して学習させる。そうすると、癌分類アルゴリズムは、入力されるエクソソームＳＥＲＳ信号に対応して０または１の信号値を出力する。
【0027】
第２学習部１３０は、ディープラーニングを基盤とするＴＯＯ判別アルゴリズムを構築する。この際、構築されるＴＯＯ判別アルゴリズムは、癌腫に対応して複数個形成される。ここで、癌腫は、肺癌、乳癌、大腸癌、肝癌、膵臓癌及び胃癌のうちの少なくとも１つを含みうるが、必ずしもこれに限定されるものではなく、それ以外に多様な癌腫を含みうる。
【0028】
次いで、第２学習部１３０は、それぞれの癌患者から獲得した第２エクソソームＳＥＲＳ信号を複数個のＴＯＯ判別アルゴリズムに入力して学習させる。ここで、特定の癌腫に対するＴＯＯ判別アルゴリズムは、特定の癌腫に該当する癌患者から獲得した第２エクソソームＳＥＲＳ信号と、特定の癌腫を除いた残りの癌患者から獲得した第２エクソソームＳＥＲＳ信号と、を入力されて、第２エクソソームＳＥＳＲ信号が、特定の癌腫に該当するか否かを判別するように学習される。そうすると、ＴＯＯ判別アルゴリズムは、入力されるエクソソームＳＥＲＳ信号に対して０または１の信号値を出力する。
【0029】
信号獲得部１４０は、測定対象者の血しょうから採取したエクソソームをチップ上に落とした後、チップにラマン分光法を行って複数個のエクソソームＳＥＲＳ信号を獲得する。
【0030】
癌診断部１５０は、獲得した複数個のエクソソームＳＥＲＳ信号を学習済の癌分類アルゴリズムに入力して、それぞれのエクソソームＳＥＲＳ信号に対して０または１の信号値を獲得する。そして、癌診断部１５０は、獲得した信号値の平均を用いて測定対象者を正常または癌と診断する。
【0031】
測定対象者を癌と診断すれば、癌情報提供部１６０は、複数個のエクソソームＳＥＲＳ信号を学習済の複数個のＴＯＯ判別アルゴリズムにそれぞれ入力する。
【0032】
そうすると、複数個のＴＯＯ判別アルゴリズムは、入力された複数個のエクソソームＳＥＲＳ信号に対して０または１の信号値を出力し、癌情報提供部１６０は、出力された信号値の平均を当該癌腫に対する分類基準値と比較して、各癌腫に該当するか否かを判断する。
【0033】
例として説明すれば、肺癌ＴＯＯ判別アルゴリズムは、入力された複数個のエクソソームＳＥＲＳ信号に対して０または１の信号値を出力し、該出力された信号値の平均を肺癌分類基準値と比較して肺癌の有無を判別する。乳癌ＴＯＯ判別アルゴリズムは、入力された複数個のエクソソームＳＥＲＳ信号に対して０または１の信号値を出力し、該出力された信号値の平均を乳癌分類基準値と比較して乳癌の有無を判別する。大腸癌ＴＯＯ判別アルゴリズムは、入力された複数個のエクソソームＳＥＲＳ信号に対して０または１の信号値を出力し、該出力された信号値の平均を大腸癌分類基準値と比較して大腸癌の有無を判別する。肝癌ＴＯＯ判別アルゴリズムは、入力された複数個のエクソソームＳＥＲＳ信号に対して０または１の信号値を出力し、該出力された信号値の平均を肝癌分類基準値と比較して肝癌の有無を判別する。膵臓癌ＴＯＯ判別アルゴリズムは、入力された複数個のエクソソームＳＥＲＳ信号に対して０または１の信号値を出力し、該出力された信号値の平均を膵臓癌分類基準値と比較して膵臓癌の有無を判別する。最後に、胃癌ＴＯＯ判別アルゴリズムは、入力された複数個のエクソソームＳＥＲＳ信号に対して０または１の信号値を出力し、該出力された信号値の平均を胃癌分類基準値と比較して胃癌の有無を判別する。
【0034】
そして、癌情報提供部１６０は、陽性と判別された癌腫についての情報を提供する。
【0035】
【0036】
図２は、本発明の実施形態による多重癌同時診断システムを用いた多重癌同時診断方法を説明するフローチャートである。
【0037】
図２に示したように、本発明の実施形態による多重癌同時診断システムを用いた多重癌同時診断方法は、癌分類アルゴリズム及びＴＯＯ判別アルゴリズムを学習させる段階と学習済の癌分類アルゴリズム及びＴＯＯ判別アルゴリズムを用いて多重癌を診断する段階とを含む。
【0038】
まず、癌分類アルゴリズム及びＴＯＯ判別アルゴリズムを学習させる段階を説明すれば、多重癌同時診断システム１００は、正常者グループと癌患者グループとからエクソソームＳＥＲＳ信号を収集する（ステップＳ２１０）。
【0039】
敷衍すれば、正常者の血しょうサンプルを獲得し、サイズ排除クロマトグラフィー法（ｓｉｚｅ ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ；ＳＥＣ）を用いて獲得した血しょうからエクソソームを分離する。また、同じ方法で癌患者の血しょうサンプルからエクソソームを分離する。
【0040】
次いで、正常者の血しょうサンプルから分離して獲得したエクソソーム溶液と癌患者の血しょうサンプルから分離して獲得したエクソソーム溶液とをそれぞれのＡｕナノ粒子集合アレイチップに落とした後、乾燥させる。
【0041】
ここで、Ａｕナノ粒子集合アレイチップは、コロイド溶液でＡｕＮＰｓ（Ａｕ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ）を沈殿させた後、ＮＰｓがＡＰＴＥＳ－機能化されたガラス表面にコーティングされたものである。ＡＰＴＥＳ－機能化されたガラス表面で信号獲得工程の検出処理量と均一性とを高めるために、Ａｕナノ粒子集合アレイチップは、ｎ＊ｍ（ここで、ｎ及びｍは、互いに同一であるか、異なる自然数である）個のドットアレイを含み、各ドットでエクソソームＳＥＲＳ信号が測定される。
【0042】
次いで、ＳＥＲＳ信号収集部１１０は、エクソソーム溶液が乾燥されたＡｕナノ粒子集合アレイチップにラマン分光法を行ってドットアレイに対応した複数個のエクソソームＳＥＲＳ信号を含むエクソソームＳＥＲＳ信号マップを収集する。
【0043】
すなわち、ＳＥＲＳ信号収集部１１０は、正常者のエクソソーム溶液からｎ＊ｍ個の第１エクソソームＳＥＲＳ信号を収集し、癌患者のエクソソーム溶液からｎ＊ｍ個のエクソソーム第２ＳＥＲＳ信号を収集する。
【0044】
【0045】
本発明の実施形態による多重癌同時診断システム１００は、肺癌、乳癌、大腸癌、肝癌、膵臓癌及び胃癌のうちの少なくとも１つの癌と診断された患者を用いて癌患者グループを構成する。
【0046】
図３に示したように、肺癌、乳癌、大腸癌、肝癌、膵臓癌及び胃癌は、それぞれＳＥＲＳスペクトルが異なる。
【0047】
ステップＳ２１０が完了すれば、第１学習部１２０は、正常者グループから獲得した第１エクソソームＳＥＲＳ信号と癌患者グループから獲得した第２エクソソームＳＥＲＳ信号とをラベリングし、該ラベリングされた第１エクソソームＳＥＲＳ信号及び第２エクソソームＳＥＲＳ信号を用いて癌分類アルゴリズムを学習させる（ステップＳ２２０）。
【0048】
【0049】
図４に示したように、癌患者のエクソソーム溶液は、正常エクソソームと癌エクソソームとをいずれも含むので、Ａｕナノ粒子集合アレイチップに配列されたｎ＊ｍ個のドットには、正常エクソソームまたは癌エクソソームのうち何れか１つのエクソソームのみ存在しても、正常エクソソームと癌エクソソームとがいずれも存在しても良い。すなわち、ドットアレイに対応する複数個のエクソソームＳＥＲＳ信号は、それぞれ異なるように出力される。
【0050】
しかし、本発明の実施形態による第１学習部１２０は、癌エクソソームまたは正常エクソソームの存否によってエクソソームＳＥＲＳ信号を分類せず、正常者から獲得した複数個の第１エクソソームＳＥＲＳ信号をいずれも０にラベリングし、癌患者から獲得した複数個の第２エクソソームＳＥＲＳ信号は、いずれも１にラベリングする。
【0051】
【0052】
図５に示したように、第１学習部１２０は、ラベリングされた第１エクソソームＳＥＲＳ信号と第２エクソソームＳＥＲＳ信号とからランダムに学習データ及びテストデータを抽出する。
【0053】
そして、第１学習部１２０は、抽出された学習データに該当する第１エクソソームＳＥＲＳ信号及び第２エクソソームＳＥＲＳ信号を入力データとし、ラベリングされた値を出力データとして、癌分類アルゴリズムを学習させる。
【0054】
すなわち、癌分類アルゴリズムは、入力される複数個のエクソソームＳＥＲＳ信号に対応して０または１の信号値を出力し、該出力された信号値の平均を用いて癌の有無を先に診断する。
【0055】
次いで、第２学習部１３０は、ステップＳ２１０で獲得した癌患者グループの第２エクソソームＳＥＲＳ信号を用いてＴＯＯ判別アルゴリズムを学習させる（ステップＳ２３０）。
【0056】
【0057】
図６に示したように、第２学習部１３０は、肺癌、乳癌、大腸癌、肝癌、膵臓癌及び胃癌にそれぞれ対応する複数個のＴＯＯ判別アルゴリズムを構築する。
【0058】
そして、第２学習部１３０は、肺癌患者グループから獲得した第２エクソソームＳＥＲＳ信号と肺癌患者を除いた残りの癌患者グループから獲得した第２エクソソームＳＥＲＳ信号とを肺癌ＴＯＯ判別アルゴリズムに入力して、肺癌ＴＯＯ判別アルゴリズムをして入力されるエクソソームＳＥＲＳ信号に対応して０または１の信号値を出力するように学習させる。
【0059】
また、第２学習部１３０は、乳癌患者グループから獲得した第２エクソソームＳＥＲＳ信号と乳癌患者を除いた残りの癌患者グループから獲得した第２エクソソームＳＥＲＳ信号とを乳癌ＴＯＯ判別アルゴリズムに入力して、乳癌ＴＯＯ判別アルゴリズムをして入力されるエクソソームＳＥＲＳ信号に対応して０または１の信号値を出力するように学習させる。
【0060】
第２学習部１３０は、大腸癌ＴＯＯ判別アルゴリズム、肝癌ＴＯＯ判別アルゴリズム、膵臓癌ＴＯＯ判別アルゴリズム及び胃癌ＴＯＯ判別アルゴリズムにも同じ方法で学習させる。
【0061】
ステップＳ２１０ないしステップＳ２３０を用いてアルゴリズムに対する学習が完了すれば、多重癌同時診断システム１００は、測定対象者に対して多重癌を診断する。
【0062】
まず、信号獲得部１４０は、測定対象者の血しょうから抽出されたエクソソームＳＥＲＳ信号を獲得する（ステップＳ２４０）。
【0063】
【0064】
図７に示したように、使用者は、測定対象者から血しょうを採取し、該採取された血しょうにクロマトグラフィー法（ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）を適用してエクソソームを分離する。
【0065】
そして、使用者は、エクソソームが溶解された溶液をＡｕナノ粒子集合アレイチップに落とした後、乾燥させる。
【0066】
次いで、Ａｕナノ粒子集合アレイチップにラマン分光法を行ってドットアレイに対応したｎ＊ｍ個（例えば、１００個）のエクソソームＳＥＲＳ信号を獲得する。
【0067】
ステップＳ２４０が完了すれば、癌診断部１５０は、ｎ＊ｍ個のエクソソームＳＥＲＳ信号を癌分類アルゴリズムに入力して測定対象者が癌に該当するか否かを判断する（ステップＳ２５０）。
【0068】
敷衍すれば、癌診断部１５０は、ｎ＊ｍ個のエクソソームＳＥＲＳ信号を癌分類アルゴリズムに入力する。そうすると、癌分類アルゴリズムは、ｎ＊ｍ個のエクソソームＳＥＲＳ信号のそれぞれに対応して０または１の信号値を出力する。
【0069】
出力された信号値の平均が０に近ければ、癌診断部１５０は、測定対象者を正常者と診断し、出力された信号値の平均が１に近ければ、癌診断部１５０は、測定対象者を癌患者と診断する。
【0070】
ステップＳ２５０で、測定対象者を癌患者と診断する場合、癌情報提供部１６０は、ｎ＊ｍ個のエクソソームＳＥＲＳ信号を学習済の複数個のＴＯＯ判別アルゴリズムに入力して測定対象者の癌腫を分類する（ステップＳ２６０）。
【0071】
敷衍すれば、癌情報提供部１６０は、ｎ＊ｍ個のエクソソームＳＥＲＳ信号を肺癌ＴＯＯ判別アルゴリズム、乳癌ＴＯＯ判別アルゴリズム、大腸癌ＴＯＯ判別アルゴリズム、肝癌ＴＯＯ判別アルゴリズム、膵臓癌ＴＯＯ判別アルゴリズム及び胃癌ＴＯＯ判別アルゴリズムにそれぞれ入力する。
【0072】
そうすると、肺癌ＴＯＯ判別アルゴリズムは、入力されたｎ＊ｍ個のエクソソームＳＥＲＳ信号に対してそれぞれ０または１の信号値を出力し、該出力された信号値の平均と肺癌分類基準値とを比較して測定対象者が肺癌に該当するか否かを判断する。
【0073】
乳癌ＴＯＯ判別アルゴリズムは、入力されたｎ＊ｍ個のエクソソームＳＥＲＳ信号に対してそれぞれ０または１の信号値を出力し、該出力された信号値の平均と乳癌分類基準値とを比較して測定対象者が乳癌に該当するか否かを判断する。
【0074】
大腸癌ＴＯＯ判別アルゴリズムは、入力されたｎ＊ｍ個のエクソソームＳＥＲＳ信号に対してそれぞれ０または１の信号値を出力し、該出力された信号値の平均と大腸癌分類基準値とを比較して測定対象者が大腸癌に該当するか否かを判断する。
【0075】
肝癌ＴＯＯ判別アルゴリズムは、入力されたｎ＊ｍ個のエクソソームＳＥＲＳ信号に対してそれぞれ０または１の信号値を出力し、該出力された信号値の平均と肝癌分類基準値とを比較して測定対象者が肝癌に該当するか否かを判断する。
【0076】
膵臓癌ＴＯＯ判別アルゴリズムは、入力されたｎ＊ｍ個のエクソソームＳＥＲＳ信号に対してそれぞれ０または１の信号値を出力し、該出力された信号値の平均と膵臓癌分類基準値とを比較して測定対象者が膵臓癌に該当するか否かを判断する。
【0077】
最後に、胃癌ＴＯＯ判別アルゴリズムは、入力されたｎ＊ｍ個のエクソソームＳＥＲＳ信号に対してそれぞれ０または１の信号値を出力し、該出力された信号値の平均と胃癌分類基準値とを比較して測定対象者が胃癌に該当するか否かを判断する。
【0078】
次いで、癌情報提供部１６０は、６個のＴＯＯ判別アルゴリズムから出力された結果を用いて癌腫の予測結果を提供する。
【0079】
【0080】
図８は、本発明の実施形態による癌診断の正確度を示す例示図である。
【0081】
図８に示したように、癌患者から獲得したエクソソームＳＥＲＳ信号を全部１にラベリングする場合、癌エクソソームが存在しない領域で獲得したエクソソームＳＥＲＳ信号は、実際の正解と異なる。すなわち、個別エクソソームＳＥＲＳ信号に対する予測精度は、多少落ちることがある。
【0082】
しかし、癌患者から獲得した複数のエクソソームＳＥＲＳ信号に対して癌分類アルゴリズムによって出力された信号値の平均を用いて診断を行う場合、ほぼ９９％の診断正確度を示す。
【0083】
図９は、本発明の実施形態による癌患者診断後、ＴＯＯ判別アルゴリズムを用いて癌腫を区分した場合の偽陽性診断程度を示す例示図である。
【0084】
図９に示したように、従来のＯｎｅ ｖｓ Ｒｅｓｔ接近法と本発明の実施形態による癌診断以後、癌腫を区分する接近法とを比較すれば、Ｏｎｅ ｖｓ Ｒｅｓｔ接近法は、ほぼ２１．８％の誤診率が発生したが、癌診断以後、癌腫を区分する接近法は、ほぼ４．５％の誤診率を発生させることを確認した。
【0085】
したがって、本発明の実施形態による多重癌同時診断システムは、偽陽性診断の確率を大きく縮小させる効果を有する。
【0086】
図１０は、本発明の実施形態によるエクソソームＳＥＲＳ信号を用いた人工知能基盤の多重癌同時診断方法に対するＲＯＣ曲線を示す例示図であり、図１１は、本発明の実施形態によるＴＯＯ判別アルゴリズムを用いた多重癌診断結果に対する正確度を示す例示図である。
【0087】
具体的に、図１０は、本発明の実施形態による癌分類アルゴリズムとＴＯＯ判別アルゴリズムとの効果検証のために、ＲＯＣ（Ｒｅｃｅｉｖｅｒ ｏｐｅｒａｔｉｏｎ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ）カーブを示した。ＲＯＣカーブ下の面積（ＡＵＣ：Ａｒｅａ ｕｎｄｅｒ ｃｕｒｖｅ）が１に近いほど有用性が大きくなることを示し、本発明の実施形態による癌分類アルゴリズムは、ほぼ０．９８３の値を示し、複数のＴＯＯ判別アルゴリズムも、優れた性能を示す。
【0088】
また、図１１に示したように、実質的な診断結果と本発明の実施形態による予測結果とを比較した高い一致率を示すことを確認し、特に、早期癌患者でも、比較的正確な予測が可能であるということを確認した。
【0089】
このように、本発明による多重癌同時診断システムは、複数個のエクソソームＳＥＲＳ信号を含むエクソソームＳＥＲＳ信号マップを癌分類アルゴリズムに入力して、癌の有無を先に診断するので、偽陽性診断を減少させ、癌と診断されたエクソソームＳＥＲＳ信号マップを複数個のＴＯＯ判別アルゴリズムに入力して、再分析して癌腫を区分することにより、多重癌を同時に診断することができて、癌の早期発見に有用である。
【0090】
また、本発明による多重癌同時診断システムは、複雑なエクソソームのＳＥＲＳ信号を人工知能を通じて分析することにより、従来の信号異質性の限界を克服することができる。これを通じてエクソソームによる癌の非侵襲的な液体生検が可能となる。また、Ｘ－ｒａｙ、ＣＴのように放射線被ばくの危険があるか、侵襲的な組織生検なしに、血液のみで癌診断が可能となり、癌の診断だけではなく、患者の治療モニタリングにも活用される。
【0091】
本発明は、図面に示された実施形態を参考にして説明されたが、これは例示的なものに過ぎず、当業者ならば、これにより多様な変形及び均等な他実施形態が可能であるという点を理解できるであろう。したがって、本発明の真の技術的保護範囲は、特許請求の範囲の技術的思想によって決定されねばならない。
【符号の説明】
【0092】
１００：多重癌同時診断システム
１１０：ＳＥＲＳ信号収集部
１２０：第１学習部
１３０：第２学習部
１４０：信号獲得部
１５０：癌診断部
１６０：癌情報提供部
１１０：ＳＥＲＳ信号収集部
１２０：第１学習部
１３０：第２学習部
１４０：信号獲得部
１５０：癌診断部
１６０：癌情報提供部
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
