特許 7657792 メラノコルチンサブタイプ－２受容体（ＭＣ２Ｒ）アンタゴニストおよびその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2025-03-28

(45)【発行日】2025-04-07

(54)【発明の名称】メラノコルチンサブタイプ－２受容体（ＭＣ２Ｒ）アンタゴニストおよびその使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/14 20060101AFI20250331BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20250331BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20250331BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20250331BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20250331BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20250331BHJP

   A61P 19/10 20060101ALI20250331BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20250331BHJP

   A61P 25/22 20060101ALI20250331BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20250331BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20250331BHJP

   C07D 453/00 20060101ALI20250331BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20250331BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20250331BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20250331BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20250331BHJP

   A61K 9/10 20060101ALI20250331BHJP

   A61K 9/107 20060101ALI20250331BHJP

   A61K 9/06 20060101ALI20250331BHJP

   A61P 19/08 20060101ALI20250331BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20250331BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20250331BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20250331BHJP

   A61K 47/42 20170101ALI20250331BHJP

   A61K 47/10 20170101ALI20250331BHJP

   A61K 47/14 20170101ALI20250331BHJP

【ＦＩ】

C07D401/14 CSP

A61K31/496

A61P3/10

A61P9/00

A61P9/12

A61P17/00

A61P19/10

A61P21/00

A61P25/22

A61P25/24

A61P43/00 111

C07D453/00

A61K31/4545

A61K9/48

A61K9/20

A61K9/08

A61K9/10

A61K9/107

A61K9/06

A61P19/08

A61K47/38

A61K47/12

A61K47/36

A61K47/42

A61K47/10

A61K47/14

【請求項の数】 11

(21)【出願番号】P 2022525903

(86)(22)【出願日】2020-10-30

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-12-26

(86)【国際出願番号】 US2020058202

(87)【国際公開番号】W WO2021091788

(87)【国際公開日】2021-05-14

【審査請求日】2023-10-27

(31)【優先権主張番号】62/932,306

(32)【優先日】2019-11-07

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】519006414

【氏名又は名称】クリネティックス ファーマシューティカルズ，インク．

【住所又は居所原語表記】６０５５ Ｌｕｓｋ Ｂｌｖｄ． ＳａｎＤｉｅｇｏ， Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ９２１２１ Ｕ．Ｓ．Ａ．

(74)【復代理人】

【識別番号】110003797

【氏名又は名称】弁理士法人清原国際特許事務所

(74)【代理人】

【識別番号】100082072

【弁理士】

【氏名又は名称】清原 義博

(72)【発明者】

【氏名】ハン，シャンドン

(72)【発明者】

【氏名】キム，ソン ヒ

(72)【発明者】

【氏名】ヂウ，ユンフェイ

【審査官】宮田 透

(56)【参考文献】

【文献】特許第７３５９７８３（ＪＰ，Ｂ２）

【文献】特開２０２４－００９８３７（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２００３／００２５３８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１９／０７９３７３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１９／０１４４６０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１２－５００７８５（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１２－５０１３１７（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１２－５３２１３７（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開平０２－１１７６５９（ＪＰ，Ａ）

【文献】Adrian John Clark et al.，ACTH Antagonists，Frontiers in Endocrinology，2016年08月05日，Vol. 7, Article 101，pp. 1-9，DOI: 10.3389/fendo.2016.00101

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ、Ａ６１Ｋ、Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物であって、

【化1】

式中、
ＶはＣＨまたはＮであり、および、ＷはＣＨまたはＮであり、
Ｒ ^ａ は、水素、－ＯＨ、－ＯＣＨ _３ 、－ＯＣＨ _２ ＣＨ _３ －ＣＨ _２ ＯＨ、－ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＯＨ、－ＣＨ _２ ＯＣＨ _３ 、－ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＯＣＨ _３ 、－ＣＨ _２ ＮＨ _２ 、－ＣＨ _２ ＮＨＣＨ _３ 、－ＣＨ _２ Ｎ（ＣＨ _３ ） _２ 、－ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＮＨ _２ 、－ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＮＨＣＨ _３ 、および－ＣＨ _２ ＣＨ _２ Ｎ（ＣＨ _３ ） _２ からなる群から選択され、
Ｒ ^ｂ とＲ ^ｃ はそれぞれ水素であり、
Ｌは、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４－、－Ｓ－、－ＳＯ_２－、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４－、５員の複素環、または結合であり、
Ｍは、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４－、－Ｓ－、－ＳＯ_２－、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４－、５員の複素環、または結合であり、
Ｒ ^ｄ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆは独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲ^５、－ＣＮ、、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、および非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキルからなる群から選択され、
ＹはＣＨまたはＮであり、ここで、ＹがＮである場合、Ｌは、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４－、－ＳＯ_２－、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４－、５員の複素環、または結合であり、
ＺはＣＨまたはＮであり、
Ｒ^１は、非置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルあるいは非置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルであり、
Ｒ ^２ は、１つの－Ｎ（Ｒ ^５ ） _２ 基によって置換されたＣ _１ －Ｃ _６ アルキルであり、さらに０個以上の非置換または置換のＣ _１ －Ｃ _６ アルキルで置換され、
あるいは、Ｒ ^２ は、１－４個のＮ原子と０または１個のＯまたはＳ原子を含有している、非置換または置換の単環式の４員、５員、または６員の複素環であり、
あるいは、Ｒ ^２ は、１－４個のＮ原子と０または１個のＯまたはＳ原子を含有している、非置換または置換の架橋複素環であり、
Ｒ^４は、水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^５はそれぞれ独立して、水素、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、あるいは非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルであり、
あるいは、同じ窒素原子上の２つのＲ^５は、それらが結合している窒素原子と一体となって、非置換または置換の３員～６員の単環式複素環を形成し、および、
ＬおよびＭの少なくとも１つが－Ｏ－である、
化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【請求項2】

Ｌは－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ－、－ＳＯ_２－、５員のヘテロアリール、または結合であり、および、
Ｍは、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４－、－Ｓ－、－ＳＯ_２－、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４－、５員のヘテロアリール、または結合である、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【請求項3】

Ｌは、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、５員のヘテロアリール、または結合であり、および、Ｍは－Ｏ－であり、
あるいは、Ｌは－Ｃ（＝Ｏ）－であり、Ｍは－Ｏ－であり、ＹはＮであり、および、ＺはＮであり、
あるいは、Ｌは－Ｏ－または５員のヘテロアリールであり、Ｍは－Ｏ－であり、ＹはＣＨであり、および、ＺはＮであり、
あるいは、Ｌは結合であり、Ｍは－Ｏ－であり、ＹはＮであり、および、ＺはＣＨであり、
あるいは、Ｌは－Ｏ－であり、Ｍは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４－であり、ＹはＣＨであり、および、ＺはＮである、
請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【請求項4】

前記化合物が式（ＩＶａ）または式（ＩＶｂ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する、請求項１－３のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【化2】

【請求項5】

Ｒ^１は、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、－Ｃ（ＣＨ_３）_３ 、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである、請求項１－４のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【請求項6】

Ｒ^２は、－Ｎ（Ｒ^５）_２基によって置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルである、請求項１－５のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【請求項7】

前記化合物が式（ＶＩａ）または式（ＶＩｂ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する、請求項１－６のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【化3】

【請求項8】

１－２：５－［（２Ｒ）－４－［４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］－２－エチルピペラジン－１－イル］－２’－エトキシ－６－｛［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］オキシ｝－２，３’－ビピリジン、
１－３：２’－エトキシ－５－［（２Ｒ）－２－エチル－４－［１－（トリフルオロメチル）シクロペンタンカルボニル］ピペラジン－１－イル］－６－｛［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］オキシ｝－２，３’－ビピリジン、
１－４：２’－エトキシ－５－［（２Ｒ）－２－エチル－４－［（２Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボニル］ピペラジン－１－イル］－６－｛［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］オキシ｝－２，３’－ビピリジン、
１－５：２’－エトキシ－５－［（２Ｒ）－４－［６－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニル］－２－エチルピペラジン－１－イル］－６－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イルオキシ］－２，３’－ビピリジン、
１－６：５－［（２Ｒ）－４－［２－（ジフルオロメチル）－４－フルオロベンゾイル］－２－エチルピペラジン－１－イル］－２’－エトキシ－６－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イルオキシ］－２，３’－ビピリジン、
１－７：５－［（２Ｒ）－４－［４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］－２－エチルピペラジン－１－イル］－２’－エトキシ－６－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イルオキシ］－２，３’－ビピリジン、
１－８：２’－エトキシ－５－［（２Ｒ）－２－エチル－４－［（２Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボニル］ピペラジン－１－イル］－６－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イルオキシ］－２，３’－ビピリジン、
１－９：［２－（｛２’－エトキシ－５－［（２Ｒ）－４－［６－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニル］－２－エチルピペラジン－１－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－イル｝オキシ）エチル］（メチル）アミン、
１－１０：［２－（｛５－［（２Ｒ）－４－［２－（ジフルオロメチル）－４－フルオロベンゾイル］－２－エチルピペラジン－１－イル］－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－６－イル｝オキシ）エチル］（メチル）アミン、
１－１１：［２－（｛２’－エトキシ－５－［（２Ｒ）－２－エチル－４－［（２Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボニル］ピペラジン－１－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－イル｝オキシ）エチル］（メチル）アミン、
１－１２：２－（｛２’－エトキシ－５－［（２Ｒ）－４－［６－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニル］－２－エチルピペラジン－１－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－イル｝オキシ）エタン－１－アミン、
１－１３：２－（｛５－［（２Ｒ）－４－［２－（ジフルオロメチル）－４－フルオロベンゾイル］－２－エチルピペラジン－１－イル］－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－６－イル｝オキシ）エタン－１－アミン、
１－１４：２－（｛２’－エトキシ－５－［（２Ｒ）－２－エチル－４－［（２Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボニル］ピペラジン－１－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－イル｝オキシ）エタン－１－アミン、
１－１５：［２－（｛５－［（２Ｒ）－４－［４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］－２－エチルピペラジン－１－イル］－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－６－イル｝オキシ）エチル］（メチル）アミン、
１－１６：２－（｛５－［（２Ｒ）－４－［４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］－２－エチルピペラジン－１－イル］－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－６－イル｝オキシ）エタン－１－アミン、
１－１７：［２－（｛２’－エトキシ－５－［（２Ｒ）－４－［６－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニル］－２－エチルピペラジン－１－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－イル｝オキシ）エチル］ジメチルアミン、
１－１８：２’－エトキシ－５－［（２Ｒ）－４－［６－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニル］－２－エチルピペラジン－１－イル］－６－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イルオキシ］－２，３’－ビピリジン、
１－１９：（２Ｒ）－１－（｛２’－エトキシ－５－［（２Ｒ）－４－［６－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニル］－２－エチルピペラジン－１－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－イル｝オキシ）プロパン－２－アミン、
１－２０：（２Ｓ）－１－（｛２’－エトキシ－５－［（２Ｒ）－４－［６－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニル］－２－エチルピペラジン－１－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－イル｝オキシ）プロパン－２－アミン、
１－２１：（２Ｒ）－２－（｛２’－エトキシ－５－［（２Ｒ）－４－［６－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニル］－２－エチルピペラジン－１－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－イル｝オキシ）プロパン－１－アミン、
１－２２：（２Ｓ）－２－（｛２’－エトキシ－５－［（２Ｒ）－４－［６－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニル］－２－エチルピペラジン－１－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－イル｝オキシ）プロパン－１－アミン、
１－２３：１－［（３Ｒ）－４－｛２’－エトキシ－６－［２－（メチルアミノ）エトキシ］－［２，３’－ビピリジン］－５－イル｝－３－エチルピペラジン－１－カルボニル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－７－カルボニトリル、
１－２４：１－［（３Ｒ）－４－［６－（２－アミノエトキシ）－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－５－イル］－３－エチルピペラジン－１－カルボニル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－７－カルボニトリル、
１－２５：１－［（３Ｒ）－４－［６－（２－アミノエトキシ）－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－５－イル］－３－エチルピペラジン－１－カルボニル］－５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－７－カルボニトリル、
１－２６：５－クロロ－１－［（３Ｒ）－４－｛２’－エトキシ－６－［２－（メチルアミノ）エトキシ］－［２，３’－ビピリジン］－５－イル｝－３－エチルピペラジン－１－カルボニル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－７－カルボニトリル、
１－２７：［２－（｛２’－エトキシ－５－［（２Ｒ）－２－エチル－４－［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン－１－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－イル｝オキシ）エチル］（メチル）アミン、
１－２８：［２－（｛５－［（２Ｒ）－４－（２，４－ジクロロベンゾイル）－２－エチルピペラジン－１－イル］－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－６－イル｝オキシ）エチル］（メチル）アミン、
１－２９：［２－（｛５－［（２Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロベンゾイル）－２－エチルピペラジン－１－イル］－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－６－イル｝オキシ）エチル］（メチル）アミン、
１－３０：［２－（｛２’－エトキシ－５－［（２Ｒ）－２－エチル－４－［６－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニル］ピペラジン－１－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－イル｝オキシ）エチル］（メチル）アミン、
２－１：Ｎ－（３－アミノプロピル）－４－｛４－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン－１－イル｝－２’－エトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド、
２－２：５－｛シス－４－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－エチルピペリジン－１－イル｝－２’－エトキシ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド、
２－３：５－｛トランス－４－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－シクロプロピルピペリジン－１－イル｝－２’－エトキシ－Ｎ－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド、
２－４：５－｛トランス－４－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－シクロプロピルピペリジン－１－イル｝－２’－エトキシ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド、
２－５：５－｛シス－４－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－シクロプロピルピペリジン－１－イル｝－２’－エトキシ－Ｎ－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド、
２－６：５－｛シス－４－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－シクロプロピルピペリジン－１－イル｝－２’－エトキシ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド、
２－７：５－｛シス－４－［４－クロロ－２－（ジフルオロメチル）フェノキシ］－２－シクロプロピルピペリジン－１－イル｝－２’－エトキシ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド、
２－８：５－シス－（４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝－２－シクロプロピルピペリジン－１－イル）－２’－エトキシ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド、
２－９：５－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－［４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－エチルピペリジン－１－イル］－２’－エトキシ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド、
２－１０：５－［（２Ｓ，４Ｓ）－４－［４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－エチルピペリジン－１－イル］－２’－エトキシ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド、
２－１１：５－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－エチルピペリジン－１－イル］－２’－エトキシ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド、
２－１２：５－［（２Ｓ，４Ｓ）－４－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－エチルピペリジン－１－イル］－２’－エトキシ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド、
２－１３：５－（シス－２－シクロプロピル－４－｛［６－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）－２’－エトキシ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド、
２－１４：５－（シス－４－｛［２－シアノ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝－２－シクロプロピルピペリジン－１－イル）－２’－エトキシ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド、
２－１５：５－（シス－４－｛［２－シアノ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝－２－エチルピペリジン－１－イル）－２’－エトキシ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド、
２－１６：５－［シス－４－（２－シアノ－４－メチルフェノキシ）－２－シクロプロピルピペリジン－１－イル］－２’－エトキシ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド、
２－１７：５－［シス－４－（２－シアノ－４－メチルフェノキシ）－２－エチルピペリジン－１－イル］－２’－エトキシ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド、
２－１８：５－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－｛［２－シアノ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝－２－エチルピペリジン－１－イル］－２’－エトキシ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド、
２－１９：Ｎ－［（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル］－５－（シス－４－｛［２－シアノ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝－２－エチルピペリジン－１－イル）－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド、
２－２０：Ｎ－［（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル］－５－｛シス－４－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－エチルピペリジン－１－イル｝－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド、
２－２１：５－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－（４－クロロ－２－シアノフェノキシ）－２－エチルピペリジン－１－イル］－２’－エトキシ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド、
２－２２：５－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－｛［２－シアノ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝－２－エチルピペリジン－１－イル］－２’－エトキシ－Ｎ－［（３Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド、
２－２３：３－（シス－４－｛［２－シアノ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝－２－メチルピペリジン－１－イル）－６－（２－エトキシフェニル）－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－２－カルボキサミド、
２－２４：３－［シス－４－（４－クロロ－２－シアノフェノキシ）－２－メチルピペリジン－１－イル］－６－（２－エトキシフェニル）－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－２－カルボキサミド、
２－２５：５－［シス－４－（２－シアノ－４－フルオロフェノキシ）－２－シクロプロピルピペリジン－１－イル］－２’－エトキシ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド、
３－１：２－（４－（２’－エトキシ－６－（２－（メチルアミノ）エトキシ）－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）ピペリジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
３－２：３－（４－｛２’－エトキシ－６－［２－（メチルアミノ）エトキシ］－［２，３’－ビピリジン］－５－イル｝ピペリジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニトリル、
３－３：２－｛［（２Ｒ）－１－｛２’－エトキシ－６－［２－（メチルアミノ）エトキシ］－［２，３’－ビピリジン］－５－イル｝－２－エチルピペリジン－４－イル］オキシ｝－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
３－４：［２－（｛２’－エトキシ－５－［（２Ｒ）－２－エチル－４－｛１－［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝ピペリジン－１－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－イル｝オキシ）エチル］（メチル）アミン、
３－５：［２－（｛２’－エトキシ－５－［（２Ｒ）－２－エチル－４－｛１－［１－（トリフルオロメチル）シクロブチル］－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝ピペリジン－１－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－イル｝オキシ）エチル］（メチル）アミン、
３－６：［２－（｛２’－エトキシ－５－［（２Ｒ）－２－エチル－４－｛５－［１－（トリフルオロメチル）シクロブチル］－４Ｈ－１λ^３，２，４－オキサジアゾール－３－イル｝ピペリジン－１－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－イル｝オキシ）エチル］（メチル）アミン、
３－７：［２－（｛２’－エトキシ－５－［（２Ｒ）－２－エチル－４－｛３－［１－（トリフルオロメチル）シクロブチル］－４Ｈ－１λ^３，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝ピペリジン－１－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－イル｝オキシ）エチル］（メチル）アミン、
３－８：２－｛［ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－１－（２’－エトキシ－６－｛［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］オキシ｝－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）－２－エチルピペリジン－４－イル］オキシ｝－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
３－９：５－［ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－４－［４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－エチルピペリジン－１－イル］－２’－エトキシ－６－｛［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］オキシ｝－２，３’－ビピリジン、
４－１：１－（２－｛５－［（２Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロベンゾイル）－２－エチルピペラジン－１－イル］－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－６－イル｝－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタンアミン、
４－２：１－（５－｛５－［（２Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロベンゾイル）－２－エチルピペラジン－１－イル］－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－６－イル｝－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メタンアミン、
４－３：５－｛５－［（２Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロベンゾイル）－２－エチルピペラジン－１－イル］－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－６－イル｝－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－アミン、
４－４：５－｛５－［（２Ｒ）－４－（４－フルオロ－２－トリフルオロ－ベンゾイル）－２－エチルピペラジン－１－イル］－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－６－イル｝－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－アミン、
４－５：２－（５－｛３－［（２Ｒ）－４－（２，４－ジクロロベンゾイル）－２－エチルピペラジン－１－イル］－６－（２－エトキシフェニル）ピリジン－２－イル｝－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）エタン－１－アミン、
４－６：２－（２－｛２－［（２Ｒ）－４－［４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］－２－エチルピペラジン－１－イル］－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）フェニル｝－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エタン－１－アミン、
４－７：２－（５－｛５－［（２Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロベンゾイル）－２－エチルピペラジン－１－イル］－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－６－イル｝－１，３－オキサゾール－４－イル）エタン－１－アミン、
４－８：Ｎ－（２－アミノエチル）－３－［（２Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロベンゾイル）－２－エチルピペラジン－１－イル］－６－（２－エトキシフェニル）ピリジン－２－スルホンアミド、
４－９：Ｎ－（２－アミノエチル）－２’－エトキシ－５－［（２Ｒ）－２－エチル－４－［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン－１－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－スルホンアミド、
４－１０：２－［（２Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロベンゾイル）－２－エチルピペラジン－１－イル］－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］ベンゼン－１－スルホンアミド、
４－１１：５－［（２Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロベンゾイル）－２－エチルピペラジン－１－イル］－２’－エトキシ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－スルホンアミド、
４－１２：［２－（｛５－［（２Ｒ）－４－［４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］－２－エチルピペラジン－１－イル］－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－６－イル｝スルファニル）エチル］ジメチルアミン、
４－１３：［２－（｛５－［（２Ｒ）－４－［４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］－２－エチルピペラジン－１－イル］－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－６－イル｝スルホニル）エチル］ジメチルアミン、
５－１：ｒａｃ－２’－エトキシ－５－［（２Ｒ，４Ｓ）－２－エチル－４－｛［２－（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニル｝ピペリジン－１－イル］－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド、
５－２：ｒａｃ－２’－エトキシ－５－［（２Ｒ，４Ｓ）－２－エチル－４－［２－（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル］ピペリジン－１－イル］－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド、および、
５－３：２’－エトキシ－５－［（２Ｒ）－２－エチル－４－［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル］ピペリジン－１－イル］－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド、
である、化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

【請求項9】

請求項１－８のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。

【請求項10】

哺乳動物のクッシング症候群、異所性クッシング症候群、または先天性副腎過形成（ＣＡＨ）を処置する方法で使用するための薬剤の製造における、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の使用。

【請求項11】

哺乳動物の副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）の分泌を減少させる方法で使用するための薬剤の製造における、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１１月７日に出願された米国仮特許出願第６２／９３２，３０６号の利益を主張するものであり、当該文献は参照により全体として本明細書に組み込まれる。

【0002】

本明細書には、１つ以上のメラノコルチン受容体の活性を調節する化合物、上記化合物を作る方法、上記化合物を含む医薬組成物と製剤、およびメラノコルチンサブタイプ－２受容体（ＭＣ２Ｒ）活性を調節することから利益を得ることになる疾病、疾患、または障害の処置において上記化合物を使用する方法が記載されている。

【背景技術】

【0003】

メラノコルチン受容体は、異なるメラノコルチンペプチドの副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）と、プロオピオメラノコルチンホルモン、すなわち、ＰＯＭＣからタンパク質分解的に由来するメラノコルチンペプチドα－、β－、γ－メラノサイト刺激ホルモン（α－ＭＳＨ、β－ＭＳＨ、およびγ－ＭＳＨ）とにより選択的に活性化されるＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）ファミリー（ＭＣ１Ｒ、ＭＣ２Ｒ、ＭＣ３Ｒ、ＭＣ４Ｒ、および、ＭＣ５Ｒ）を形成する。ＡＣＴＨは、副腎グルココルチコイドの合成と分泌の主要な調節因子であり、ＭＣ２Ｒにのみ親和性を有する３９アミノ酸ペプチドである。ＡＣＴＨは、この視床下部－下垂体－副腎（ＨＰＡ）軸の中心的な役割を果たすものとして、ストレス刺激に応答して下垂体から分泌され、副腎で作用してコルチゾールの合成と分泌を促進する。ＭＣ２Ｒの調節は、メラノコルチン受容体の活性を調節することで恩恵を受けることになる症状、疾患、または障害の治療にとって魅力的である。

【発明の概要】

【0004】

本明細書に記載される化合物は、メラノコルチン受容体モジュレーター化合物である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、メラノコルチン受容体サブタイプのタンパク質の１つ以上を調節する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、メラノコルチン受容体サブタイプのタンパク質の２つ以上を調節する。いくつかの実施形態では、本明細書で記載される化合物は、ＭＣ２Ｒを調節する。

【0005】

１つの態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に記載され、

【0006】

【化1】

式中、
Ｒ^Ａは非置換または置換のフェニルあるいは非置換または置換の単環式ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ^Ａが置換されている場合、Ｒ^ＡはＲ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃで置換され、
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃは独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲ^５、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ^５）_２、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキル、非置換または置換のフェニル、および非置換または置換の単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃの任意の置換された基は、１つ以上のＲ^７基で置換され、
Ｌは、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４－、－Ｓ－、－ＳＯ_２－、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４－、５員の複素環、または結合であり、
Ｍは、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４－、－Ｓ－、－ＳＯ_２－、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４－、５員の複素環、または結合であり、
Ｒ^Ｂは、非置換または置換の炭素環、非置換または置換の複素環、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_７アルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_７フルオロアルキル、あるいは非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルであり、ここで、Ｒ^Ｂが置換されている場合、Ｒ^ＢはＲ^ｄ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆで置換され、
あるいは、Ｒ^ＢとＲ^４は、それらが結合している窒素原子と一体となって、非置換または置換の３員～７員の複素環を形成し、ここで、３員～７員の複素環が置換されている場合、３員～７員の複素環はＲ^ｄ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆで置換され、
Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆは独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲ^５、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ^５）_２、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキル、非置換または置換のフェニル、および非置換または置換の単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆの任意の置換された基は、１つ以上のＲ^７基で置換され、
ＹはＣＲ^３またはＮであり、ここで、ＹがＮである場合、Ｌは、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４－、－ＳＯ_２－、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４－、５員の複素環、または結合であり、
ＺはＣＲ^３またはＮであり、
Ｒ^１は、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルあるいは非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルであり、ここで、Ｒ^１が置換されている場合、Ｒ^１は、水素、－ＯＲ^６、ハロゲン、－Ｎ（Ｒ^５）_２、または－ＣＮで置換され、
Ｒ^２は、水素、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換の単環式炭素環、非置換または置換の架橋炭素環、非置換または置換のスピロ環炭素環、非置換または置換の単環式複素環、非置換または置換の架橋複素環、非置換または置換のスピロ環複素環、非置換または置換の－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－炭素環、あるいは非置換または置換の－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－複素環であり、ここで、Ｒ^２の任意の置換された基は、１つ以上のハロゲン、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換の単環式複素環、－Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＯＲ^６、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｒ^６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＳＲ^６、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、－ＮＲ^５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、－ＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^８、－ＳＯ_２Ｒ^８、あるいは－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^５）_２で置換され、
Ｒ^３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、－ＣＮ、－ＯＲ^６、－ＳＲ^６、－ＣＯ_２Ｒ^６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、あるいは－Ｎ（Ｒ^５）_２であり、
Ｒ^４は、水素、置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のアリール、あるいは非置換または置換のヘテロアリールであり、
Ｒ^５はそれぞれ独立して、水素、置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のアリール、あるいは非置換または置換のヘテロアリールであり、
あるいは、同じ窒素原子上の２つのＲ^５は、それらが結合している窒素原子と一体となって、非置換または置換の３員～６員の単環式複素環を形成し、
Ｒ^６はそれぞれ独立して、水素、置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のアリール、あるいは非置換または置換のヘテロアリールであり、
Ｒ^７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_４アルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_４フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_４フルオロアルコキシ、非置換または置換の単環式炭素環、非置換または置換の単環式複素環、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯ_２Ｒ^６、－ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ^６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）ＯＲ^６、－ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｃ（Ｒ^６）_２Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＮＲ^５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、－ＣＨ_２ＮＲ^５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、－ＮＲ^５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、Ｃ（Ｒ^６）＝Ｎ（Ｒ^５）－ＯＲ^６、－ＳＲ^６、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^８、－ＳＯ_２Ｒ^８、あるいは－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^５）_２であり、
Ｒ^８はそれぞれ独立して、置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のフェニル、あるいは非置換または置換のヘテロアリールである。

【0007】

同様に、本明細書には、本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物が記載される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、皮膚投与、または経眼投与による哺乳動物への投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は経口投与による哺乳動物への投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、液体、懸濁液、ゲル、分散剤、溶液、エマルジョン、軟膏、またはローションの形態である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤、丸剤、またはカプセルの形態である。

【0008】

前述の態様のいずれかにおいて、さらなる実施形態では、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、（ａ）哺乳動物に全身的に投与され、および／または、（ｂ）哺乳動物に経口で投与され、および／または、（ｃ）哺乳動物に静脈内投与され、および／または、（ｄ）吸入によって投与され、および／または、（ｅ）経鼻投与によって投与され、あるいは、および／または、（ｆ）哺乳動物へ注入によって投与され、および／または、（ｇ）哺乳動物に局所的に投与され、および／または、（ｈ）点眼によって投与され、および／または、（ｉ）哺乳動物に直腸で投与され、および／または、（ｊ）哺乳動物に非全身的にあるいは局所的に投与される。

【0009】

前述の態様のいずれかでは、有効量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態は、化合物が哺乳動物に１日に１回投与されるか、または化合物が哺乳動物に１日の間に複数回投与されるさらなる実施形態を含んでいる。いくつかの実施形態では、化合物は連続的な投薬スケジュールで投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、連続的な毎日の投薬スケジュールで投与される。

【0010】

本明細書に開示された実施形態のいずれかにおいて、哺乳動物はヒトである。

【0011】

いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物はヒトに経口投与される。

【0012】

包装材料と、包装材料内の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、化合物あるいは組成物、またはその薬学的に可能な塩、互変異性体、薬学的に許容可能なＮ－オキシド、薬学的に許容可能な活性代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、もしくは薬学的に許容可能な溶媒和物が、１つ以上のメラノコルチン受容体サブタイプのタンパク質を調節するために、あるいは、１つ以上のメラノコルチン受容体サブタイプのタンパク質の調節から利益を得ることになる疾患または疾病の１つ以上の症状の処置、予防、または改善のために使用されるということを示すラベルとを含む製品が提供される。

【0013】

本明細書に記載される化合物、方法、および組成物の他の目標、特徴、および利点は、以下の詳細な記載から明らかとなる。しかしながら、本開示の精神と範囲内の様々な変化と修正がこの発明を実施するための形態から当業者に明らかとなるため、発明を実施するための形態と特定の実施例は特定の実施形態を示しつつも、一例として与えられるものに過ぎないことが理解されよう。

【発明を実施するための形態】

【0014】

副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）は、プロオピオメラノコルチンホルモン（ＰＯＭＣ）のタンパク質分解により、下垂体前葉副腎皮質刺激ホルモン産生細胞（ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｈｉｃ ｃｅｌｌｓ）で合成される３９アミノ酸ペプチドである。ＡＣＴＨは副腎グルココルチコイド（ＧＣ；ヒトおよび他のほとんどの種ではコルチゾール、げっ歯類ではコルチコステロン）合成および分泌の主要な調節因子である。ＡＣＴＨは、この視床下部－下垂体－副腎（ＨＰＡ）軸の中心的な役割を果たすものとして、ストレス刺激に応答して下垂体から分泌され、副腎で作用してコルチゾールの合成と分泌を促進する。この刺激は、副腎皮質にほぼ独自に発現している高特異的Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）によって媒介される。この受容体は、メラノコルチン２受容体（ＭＣ２Ｒ）であり、ＡＣＴＨとともに、より大きなメラノコルチン系の一部である。

【0015】

メラノコルチン系は、５つのＧＰＣＲ（ＭＣ１Ｒ、ＭＣ２Ｒ、ＭＣ３Ｒ、ＭＣ４Ｒ、およびＭＣ５Ｒ）のファミリー；それらの天然アゴニストである、メラノコルチンペプチドα－、β－、およびγ－メラノサイト刺激ホルモン（α－ＭＳＨ、β－ＭＳＨ、およびγ－ＭＳＨ）、ならびにＡＣＴＨ；および内因性メラノコルチンアンタゴニストであるアグーチおよびアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）を含む。メラノコルチン受容体（ＭＣＲ）は、内因性のアゴニストペプチドおよびアンタゴニストペプチドに対して異なる選択性を持ち、多様な組織で発現し、そこで、様々な個別の生理的機能を担っている。（Ｇａｎｔｚ， Ｉ．ａｎｄ Ｔ．Ｍ．Ｆｏｎｇ，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，２８４：Ｅ４６８－Ｅ４７４，２００３）。

【0016】

ＭＣＲのいずれか１つ、またはその組み合わせを選択的に調節することは可能である。いくつかの実施形態では、他のＭＣＲに対してＭＣＲのいずれか１つ、またはその組み合わせを選択的に調節することは、様々な臨床応用で役立つ。いくつかの実施形態では、他のＭＣＲに対してＭＣＲのいずれか１つ、またはその組み合わせを選択的に調節することは、様々な臨床応用において望ましくない副作用を減少させる。一態様では、本明細書に記載される化合物は、ＭＣ２Ｒのアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、ＭＣ２Ｒ類似物または他のＭＣＲに対して選択的なアンタゴニストである。

【0017】

ＭＣ２Ｒは、ＡＣＴＨに対する高選択性の受容体である。ＡＣＴＨは５つのＭＣＲすべてを活性化することができるが、生理的なレベルでは、他の受容体の感度は活性化するには十分高くなく、ＡＣＴＨはＭＣ２Ｒを選択的に活性化する。重要なことは、他の天然に存在するアゴニストである、α－ＭＳＨ、β－ＭＳＨ、およびγ－ＭＳＨはＭＣ２Ｒに対していかなる親和性も持たないことである（Ｇａｎｔｚ，Ｉ．ａｎｄ Ｔ．Ｍ．Ｆｏｎｇ，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，２８４：Ｅ４６８－Ｅ４７４，２００３）。ＭＣ２Ｒの主な機能は、副腎皮質の索状細胞（ｆａｓｃｉｃｕｌａｔａ ｃｅｌｌｓ）を刺激してコルチゾールを合成および分泌させることである。ＭＣ２Ｒは、ＧＰＣＲアクセサリータンパク質であるＭＲＡＰ（メラノコルチン２受容体タンパク質）が細胞表面にうまく分泌され、機能することを必要とする。ＭＲＡＰは、１つの膜貫通ドメインを持つ小さなタンパク質であり、ＭＣ２Ｒと安定な複合体を形成し、ＭＣ２Ｒの細胞表面発現とＡＣＴＨとの結合能力の両方に必要である。ＭＲＡＰはどのＭＣＲにも結合し、その活性に影響を与えることができるが、ＭＣ２Ｒの活性にのみ必須である。ＡＣＴＨが副腎皮質細胞のＭＣ２Ｒ／ＭＲＡＰ複合体に結合すると、ＧＳが活性化されて細胞内のｃＡＭＰレベルが上昇し、ひいては、ステロイド産生経路の複数の工程を調節することにより、コルチゾールの合成と分泌が促進される。

【0018】

クッシング症候群は、慢性的なグルココルチコイドの過剰曝露を特徴とするまれな疾患である。クッシング症候群の臨床症状としては、脂肪パッド（鎖骨、首の後ろ、顔、および体幹）の成長、過剰な発汗、毛細血管の拡張、皮膚の菲薄化、筋力低下、多毛症、抑うつ／不安、高血圧、骨粗鬆症、インスリン抵抗性、高血糖症、心臓病、および高い罹患率に陥ることになるその他の様々な代謝異常が挙げられる。クッシング症候群は重症で制御が不十分な場合、高い死亡率に関連付けられる。グルココルチコイド過剰症は、例えば、機能亢進した副腎腺腫、癌、ステロイド乱用によるコルチゾールの過剰な自律的分泌からしばしばＡＣＴＨに依存しないこともあるが、全体の症例の約６０－８０％はＡＣＴＨ依存性のクッシング症候群であり、クッシング病として知られている。クッシング病は、ＡＣＴＨを過剰に分泌する下垂体副腎皮質刺激ホルモン産生細胞の微小腺腫によって引き起こされる。コルチコトロフ腺腫は小さく、通常は成長が遅い良性腫瘍であり、これは通常、腫瘍が拡大することによる物理的影響ではなく、グルココルチコイド過剰の影響の結果として臨床的に注目されるようになる。クッシング病の第一選択治療は外科手術であり、下垂体にあるＡＣＴＨ分泌腫瘍または副腎そのものを摘出することを含む。手術が成功しないか、禁忌であるか、または遅れることが多いため、これらの患者に対する内科的治療が必要とされる。現在の治療の選択肢としては、コルチゾールの産生を防ぎ、症状を改善することができるステロイド合成酵素の阻害剤が挙げられるが、これらの治療は、他のステロイド生成物の蓄積による多くの望ましくない副作用も誘発する。一態様では、ＭＣ２Ｒアンタゴニストは、クッシング症候群の処置において使用される。いくつかの実施形態では、ＭＣ２Ｒアンタゴニストは、クッシング病の処置において使用される。いくつかの実施形態では、グルココルチコイド過剰は、ＡＣＴＨ非依存性である。いくつかの実施形態では、グルココルチコイド過剰は、ＡＣＴＨ依存性である。

【0019】

異所性ＡＣＴＨ症候群あるいは異所性クッシング症候群または疾患は、ＡＣＴＨを発現する基礎的な腫瘍が下垂体外にあることを除いて、クッシング疾患と本質的に同じである。いくつかの実施形態では、腫瘍は、肺または胃腸管のどこにでも発生する小さなカルチノイド腫瘍である。いくつかの実施形態では、ＭＣ２Ｒアンタゴニストは、異所性ＡＣＴＨ症候群の処置において使用される。

【0020】

先天性副腎過形成（ＣＡＨ）は、コルチゾール合成の減少または喪失と、過剰なＡＣＴＨおよびコルチコトロピン放出ホルモンとによって特徴付けられる。ＣＡＨは、副腎ステロイド生合成経路における様々な遺伝的欠陥に起因し得る。いくつかの実施形態では、ＣＡＨは、２１β－ヒドロキシラーゼの突然変異に起因する。コルチゾールの不足により、下垂体への負のフィードバックが除去され、ＡＣＴＨの過剰分泌につながる。その結果として、副腎が過剰に刺激され、ステロイド前駆体の過剰産生を引き起こし、これもまた悪影響（例えば、高アンドロゲン血症など）を及ぼす。交換用グルココルチコイドの投与は、典型的には、クッシング様症状をも引き起こすことなく、ＡＣＴＨを十分に抑制することはできない。いくつかの実施形態では、ＭＣ２Ｒアンタゴニストは、ＣＡＨの処置において使用される。

【0021】

クッシング病およびＣＡＨに加えて、うつ病および敗血症性ショックの処置におけるＭＣ２Ｒアンタゴニストの役割があるかもしれないという仮説もある。いくつかの実施形態では、ＭＣ２Ｒアンタゴニストは、うつ病の処置において使用される。いくつかの実施形態では、ＭＣ２Ｒアンタゴニストは、敗血症性ショックの処置において使用される。

【0022】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、ＭＣ２Ｒアンタゴニストを用いる処置を必要とする哺乳動物への投与に対応可能である。

【0023】

化合物
その薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、活性代謝物、および薬学的に許容可能な溶媒和物を含む式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物は、メラノコルチン受容体モジュレーターである。いくつかの実施形態では、その薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、活性代謝物、および薬学的に許容可能な溶媒和物を含む式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物は、ＭＣ２Ｒモジュレーターである。いくつかの実施形態では、ＭＣ２ＲモジュレーターはＭＣ２Ｒアンタゴニストである。

【0024】

１つの態様では、式（Ａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書で提供され、

【0025】

【化2】

式中、
Ｒ^Ａは－ＣＦ_３、非置換または置換のフェニル、あるいは非置換または置換の単環式ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ^Ａが置換されている場合、Ｒ^ＡはＲ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃで置換され、
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃは独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲ^６、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ^５）_２、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキル、非置換または置換のフェニル、および非置換または置換の単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃの任意の置換された基は、１つ以上のＲ^７基で置換され、
Ｌは、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４－、－Ｓ－、－ＳＯ_２－、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４－、５員の複素環、または結合であり、
Ｍは、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４－、－Ｓ－、－ＳＯ_２－、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４－、５員の複素環、または結合であり、
Ｒ^Ｂは、非置換または置換の炭素環、非置換または置換の複素環、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_７アルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_７フルオロアルキル、あるいは非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルであり、ここで、Ｒ^Ｂが置換されている場合、Ｒ^ＢはＲ^ｄ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆで置換され、
あるいは、Ｒ^ＢとＲ^４は、それらが結合している窒素原子と一体となって、非置換または置換の３員～７員の複素環を形成し、ここで、３員～７員の複素環が置換されている場合、３員～７員の複素環はＲ^ｄ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆで置換され、
Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆは独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲ^６、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ^５）_２、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキル、非置換または置換のフェニル、および非置換または置換の単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆの任意の置換された基は、１つ以上のＲ^７基で置換され、
ＸはＣＲ^３またはＮであり、
ＹはＣＲ^３またはＮであり、
ＺはＣＲ^３またはＮであり、
Ｒ^１は水素、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、あるいは非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルであり、ここで、Ｒ^１が置換されている場合、Ｒ^１は、水素、－ＯＲ^６、ハロゲン、－Ｎ（Ｒ^５）_２、または－ＣＮで置換され、
Ｒ^２は、水素、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換の単環式炭素環、非置換または置換の架橋炭素環、非置換または置換のスピロ環炭素環、非置換または置換の単環式複素環、非置換または置換の架橋複素環、非置換または置換のスピロ環複素環、非置換または置換の－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－炭素環、あるいは非置換または置換の－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－複素環であり、ここで、Ｒ^２の任意の置換された基は、１つ以上のハロゲン、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換の単環式複素環、－Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＯＲ^６、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｒ^６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＳＲ^６、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、－ＮＲ^５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、－ＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^８、－ＳＯ_２Ｒ^８、あるいは－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^５）_２で置換され、
Ｒ^３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、－ＣＮ、－ＯＲ^６、－ＳＲ^６、－ＣＯ_２Ｒ^６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、あるいは－Ｎ（Ｒ^５）_２であり、
Ｒ^４は、水素、置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のアリール、あるいは非置換または置換のヘテロアリールであり、
Ｒ^５はそれぞれ独立して、水素、置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のアリール、あるいは非置換または置換のヘテロアリールであり、
あるいは、同じ窒素原子上の２つのＲ^５は、それらが結合している窒素原子と一体となって、非置換または置換の３員～６員の単環式複素環を形成し、
Ｒ^６はそれぞれ独立して、水素、置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のアリール、あるいは非置換または置換のヘテロアリールであり、
Ｒ^７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_４アルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_４フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_４フルオロアルコキシ、非置換または置換の単環式炭素環、非置換または置換の単環式複素環、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯ_２Ｒ^６、－ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ^６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）ＯＲ^６、－ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｃ（Ｒ^６）_２Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＮＲ^５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、－ＣＨ_２ＮＲ^５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、－ＮＲ^５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、Ｃ（Ｒ^６）＝Ｎ（Ｒ^５）－ＯＲ^６、－ＳＲ^６、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^８、－ＳＯ_２Ｒ^８、あるいは－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^５）_２であり、
Ｒ^８はそれぞれ独立して、置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のフェニル、あるいは非置換または置換のヘテロアリールである。

【0026】

いくつかの実施形態では、ＬとＭの少なくとも１つは－Ｏ－である。

【0027】

いくつかの実施形態では、ＸはＣＲ^３である。いくつかの実施形態では、ＸはＣＲ^３であり、Ｒ^３は、水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、－ＣＮ、あるいは－ＯＲ^８である。いくつかの実施形態では、ＸはＣＲ^３であり、Ｒ^３は水素、ハロゲン、あるいは非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＸはＣＲ^３であり、Ｒ^３は水素またはハロゲンである。いくつかの実施形態では、ＸはＣＲ^３であり、Ｒ^３は水素またはフッ素である。いくつかの実施形態では、ＸはＣＨまたはＣＦである。いくつかの実施形態では、ＸはＣＨである。いくつかの実施形態では、ＸはＣＦである。

【0028】

いくつかの実施形態では、ＸはＮである。

【0029】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は－Ｈ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、－Ｃ（ＣＨ_３）_３、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＮ、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮ、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨ_２ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、－Ｈ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、または－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は－Ｈである。

【0030】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、あるいは非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルであり、ここで、Ｒ^１が置換されている場合、Ｒ^１は、水素、－ＯＲ^６、ハロゲン、－Ｎ（Ｒ^５）_２、または－ＣＮで置換される。

【0031】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、－ＣＦ_３、非置換または置換のフェニル、非置換または置換の単環式の６員のヘテロアリール、非置換または置換の単環式の５員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ^Ａが置換されている場合、Ｒ^ＡはＲ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃで置換される。

【0032】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、－ＣＦ_３、非置換または置換のフェニル、非置換または置換のピリジニル、非置換または置換のピリミジニル、非置換または置換のピラジニル、非置換または置換のピリダジニル、非置換または置換のトリアジニル、非置換または置換のフラニル、非置換または置換のチエニル、非置換または置換のピロリル、非置換または置換のオキサゾリル、非置換または置換のチアゾリル、非置換または置換のイミダゾリル、非置換または置換のピラゾリル、非置換または置換のトリアゾリル、非置換または置換のテトラゾリル、非置換または置換のイソキサゾリル、非置換または置換のイソチアゾリル、非置換または置換のオキサジアゾリル、あるいは非置換または置換のチアジアゾリルであり、ここで、Ｒ^Ａが置換されている場合、Ｒ^ＡはＲ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃで置換される。

【0033】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、－ＣＦ_３、非置換または置換のフェニル、非置換または置換のピリジニル、非置換または置換のピリミジニル、非置換または置換のピラジニル、あるいは非置換または置換のピリダジニルであり、ここで、Ｒ^Ａが置換されている場合、Ｒ^ＡはＲ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃで置換される。

【0034】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、－ＣＦ_３、非置換または置換のフェニル、あるいは非置換または置換のピリジニルであり、ここで、Ｒ^Ａが置換されている場合、Ｒ^ＡはＲ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃで置換される。

【0035】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは非置換または置換のフェニル、あるいは非置換または置換の単環式ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ^Ａが置換されている場合、Ｒ^ＡはＲ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃで置換される。

【0036】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは非置換または置換のフェニル、あるいは非置換または置換の単環式ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ^Ａが置換されている場合、Ｒ^ＡはＲ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃで置換され、ＸはＮであり、Ｒ^１は、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、あるいは非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルであり、ここで、Ｒ^１が置換されている場合、Ｒ^１は、水素、－ＯＲ^６、ハロゲン、－Ｎ（Ｒ^５）_２、または－ＣＮで置換される。

【0037】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0038】

【化3】

式中、
Ｒ^Ａは非置換または置換のフェニルあるいは非置換または置換の単環式ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ^Ａが置換されている場合、Ｒ^ＡはＲ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃで置換され、
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃは独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲ^５、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ^５）_２、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキル、非置換または置換のフェニル、および非置換または置換の単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃの任意の置換された基は、１つ以上のＲ^７基で置換され、
Ｌは、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４－、－Ｓ－、－ＳＯ_２－、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４－、５員の複素環、または結合であり、
Ｍは、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４－、－Ｓ－、－ＳＯ_２－、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４－、５員の複素環、または結合であり、
Ｒ^Ｂは、非置換または置換の炭素環、非置換または置換の複素環、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_７アルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_７フルオロアルキル、あるいは非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルであり、ここで、Ｒ^Ｂが置換されている場合、Ｒ^ＢはＲ^ｄ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆで置換され、
あるいは、Ｒ^ＢとＲ^４は、それらが結合している窒素原子と一体となって、非置換または置換の３員～７員の複素環を形成し、ここで、３員～７員の複素環が置換されている場合、３員～７員の複素環はＲ^ｄ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆで置換され、
Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆは独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲ^５、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ^５）_２、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキル、非置換または置換のフェニル、および非置換または置換の単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆの任意の置換された基は、１つ以上のＲ^７基で置換され、
ＹはＣＲ^３またはＮであり、
ＺはＣＲ^３またはＮであり、
Ｒ^１は、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルあるいは非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルであり、ここで、Ｒ^１が置換されている場合、Ｒ^１は、水素、－ＯＲ^６、ハロゲン、－Ｎ（Ｒ^５）_２、または－ＣＮで置換され、
Ｒ^２は、水素、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換の単環式炭素環、非置換または置換の架橋炭素環、非置換または置換のスピロ環炭素環、非置換または置換の単環式複素環、非置換または置換の架橋複素環、非置換または置換のスピロ環複素環、非置換または置換の－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－炭素環、あるいは非置換または置換の－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－複素環であり、ここで、Ｒ^２の任意の置換された基は、１つ以上のハロゲン、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換の単環式複素環、－Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＯＲ^６、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｒ^６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＳＲ^６、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、－ＮＲ^５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、－ＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^８、－ＳＯ_２Ｒ^８、あるいは－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^５）_２で置換され、
Ｒ^３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、－ＣＮ、－ＯＲ^６、－ＳＲ^６、－ＣＯ_２Ｒ^６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、あるいは－Ｎ（Ｒ^５）_２であり、
Ｒ^４は、水素、置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のアリール、あるいは非置換または置換のヘテロアリールであり、
Ｒ^５はそれぞれ独立して、水素、置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のアリール、あるいは非置換または置換のヘテロアリールであり、
あるいは、同じ窒素原子上の２つのＲ^５は、それらが結合している窒素原子と一体となって、非置換または置換の３員～６員の単環式複素環を形成し、
Ｒ^６はそれぞれ独立して、水素、置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のアリール、あるいは非置換または置換のヘテロアリールであり、
Ｒ^７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_４アルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_４アルコキシ、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_４フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_４フルオロアルコキシ、非置換または置換の単環式炭素環、非置換または置換の単環式複素環、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯ_２Ｒ^６、－ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ^６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）ＯＲ^６、－ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^５）_２、－Ｃ（Ｒ^６）_２Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＮＲ^５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、－ＣＨ_２ＮＲ^５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、－ＮＲ^５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、Ｃ（Ｒ^６）＝Ｎ（Ｒ^５）－ＯＲ^６、－ＳＲ^６、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^８、－ＳＯ_２Ｒ^８、あるいは－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^５）_２であり、
Ｒ^８はそれぞれ独立して、置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のフェニル、あるいは非置換または置換のヘテロアリールである。

【0039】

いくつかの実施形態では、Ｌは、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４－、－Ｓ－、－ＳＯ_２－、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４－、または５員の複素環である。いくつかの実施形態では、Ｌは、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４－、－Ｓ－、－ＳＯ_２－、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４－、５員のヘテロアリール、または結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４－、－Ｓ－、－ＳＯ_２－、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４－、または５員のヘテロアリールである。

【0040】

いくつかの実施形態では、Ｌは－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ－、－ＳＯ_２－、５員のヘテロアリール、または結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、５員のヘテロアリール、または結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、－Ｏ－または５員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｌは、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、または結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、－Ｏ－、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｌは、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、イミダゾリル、オキサジアゾリル、または結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは－Ｏ－、イミダゾリル、またはオキサジアゾリルである。

【0041】

いくつかの実施形態では、Ｌは－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＳＯ_２－である。いくつかの実施形態では、Ｌは、－Ｓ－または－ＳＯ_２－である。いくつかの実施形態では、Ｌは－Ｓ－である。いくつかの実施形態では、Ｌは－ＳＯ_２－である。いくつかの実施形態では、Ｌは－Ｏ－である。

【0042】

いくつかの実施形態では、Ｌは－Ｃ（＝Ｏ）－である。

【0043】

いくつかの実施形態では、Ｌは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４－または－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４－である。いくつかの実施形態では、Ｌは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４－である。いくつかの実施形態では、Ｌは－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４－である。

【0044】

いくつかの実施形態では、Ｌは５員の複素環である。いくつかの実施形態では、Ｌは５員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ａはフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｌはイミダゾリルまたはオキサジアゾリルである。

【0045】

いくつかの実施形態では、Ｌは結合である。

【0046】

いくつかの実施形態では、Ｍが－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４－であり、ＺとＹがそれぞれＮである場合、Ｌは、－Ｃ（＝Ｏ）－、ＳＯ_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４－、または結合ではない。いくつかの実施形態では、Ｍが－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４－であり、ＺとＹがそれぞれＮである場合、Ｌは、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４－、または５員の複素環である。いくつかの実施形態では、Ｍが－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４－であり、ＺとＹがそれぞれＮである場合、Ｌは、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４－、または５員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｍが－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４－であり、ＺとＹがそれぞれＮである場合、Ｌは－Ｏ－または－Ｓ－である。いくつかの実施形態では、Ｍが－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４－であり、ＺとＹがそれぞれＮである場合、Ｌは－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｍが－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４－であり、ＺとＹがそれぞれＮである場合、Ｌは－Ｓ－である。いくつかの実施形態では、Ｍが－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４－であり、ＺとＹがそれぞれＮである場合、Ｌは－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４－である。いくつかの実施形態では、Ｍが－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４－であり、ＺとＹがそれぞれＮである場合、Ｌは５員の複素環である。いくつかの実施形態では、Ｍが－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４－であり、ＺとＹがそれぞれＮである場合、Ｌは５員のヘテロアリールである。

【0047】

いくつかの実施形態では、Ｍは、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４－、－Ｓ－、－ＳＯ_２－、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４－、または５員の複素環である。いくつかの実施形態では、Ｍは、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４－、－Ｓ－、－ＳＯ_２－、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４－、５員のヘテロアリール、または結合である。いくつかの実施形態では、Ｍは、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４－、－Ｓ－、－ＳＯ_２－、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４－、または５員のヘテロアリールである。

【0048】

いくつかの実施形態では、Ｍは、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４－、－Ｓ－、－ＳＯ_２－、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４－、５員のヘテロアリール、または結合である。いくつかの実施形態では、Ｍは、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４－、－Ｓ－、－ＳＯ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４－、または５員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｍは、－Ｓ－、－ＳＯ_２－、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４－、５員のヘテロアリール、または結合である。いくつかの実施形態では、Ｍは、－Ｓ－、－ＳＯ_２－、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４－、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、または結合である。いくつかの実施形態では、Ｍは、－Ｓ－、－ＳＯ_２－、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４－、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、または結合である。

【0049】

いくつかの実施形態では、Ｍは－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＳＯ_２－である。いくつかの実施形態では、Ｍは、－Ｓ－または－ＳＯ_２－である。いくつかの実施形態では、Ｍは－Ｓ－である。いくつかの実施形態では、Ｍは－ＳＯ_２－である。いくつかの実施形態では、Ｍは－Ｏ－である。

【0050】

いくつかの実施形態では、Ｍは－Ｃ（＝Ｏ）－である。

【0051】

いくつかの実施形態では、Ｍは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４－または－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４－である。いくつかの実施形態では、Ｍは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４－である。いくつかの実施形態では、Ｍは－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４－である。

【0052】

いくつかの実施形態では、Ｍは５員の複素環である。いくつかの実施形態では、Ｍは５員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｍはフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｍはオキサゾリル、イミダゾリル、またはトリアゾリルである。

【0053】

いくつかの実施形態では、Ｍは結合である。

【0054】

いくつかの実施形態では、ＬとＭの少なくとも１つは－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｌは－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｍは－Ｏ－である。

【0055】

いくつかの実施形態では、Ｌは－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ－、－ＳＯ_２－、５員のヘテロアリール、または結合であり、および、Ｍは、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４－、－Ｓ－、－ＳＯ_２－、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４－、５員のヘテロアリール、または結合である。

【0056】

いくつかの実施形態では、Ｌは、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、５員のヘテロアリール、または結合であり、および、Ｍは－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｌは、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、または結合であり、および、Ｍは－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｌは、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、イミダゾリル、オキサジアゾリル、または結合であり、および、Ｍは－Ｏ－である。

【0057】

いくつかの実施形態では、Ｌは－Ｃ（＝Ｏ）－であり、および、Ｍは－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｌは－Ｃ（＝Ｏ）－であり、Ｍは－Ｏ－であり、ＹはＮであり、および、ＺはＮである。

【0058】

いくつかの実施形態では、Ｌは、－Ｏ－または５員のヘテロアリールであり、および、Ｍは－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｌは－Ｏ－、イミダゾリル、またはオキサジアゾリルであり、および、Ｍは－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｌは、－Ｏ－または５員のヘテロアリールであり、Ｍは－Ｏ－であり、ＹはＣＲ^３であり、および、ＺはＮである。いくつかの実施形態では、Ｌは－Ｏ－、イミダゾリル、またはオキサジアゾリルであり、Ｍは－Ｏ－であり、ＹはＣＲ^３であり、および、ＺはＮである。

【0059】

いくつかの実施形態では、Ｌは結合であり、および、Ｍは－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｌは結合であり、Ｍは－Ｏ－であり、ＹはＮであり、および、ＺはＣＲ^３である。

【0060】

いくつかの実施形態では、Ｌは－Ｏ－であり、および、Ｍは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４－である。いくつかの実施形態では、Ｌは－Ｏ－であり、Ｍは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４－であり、ＹはＣＲ^３であり、および、ＺはＮである。

【0061】

いくつかの実施形態では、Ｌは－Ｃ（＝Ｏ）－であり、および、Ｍは、－Ｓ－、－ＳＯ_２－、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４－、５員のヘテロアリール、または結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは－Ｃ（＝Ｏ）－であり、および、Ｍは、－Ｓ－、－ＳＯ_２－、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４－、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、または結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは－Ｃ（＝Ｏ）－であり、および、Ｍは、－Ｓ－、－ＳＯ_２－、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４－、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、または結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは－Ｃ（＝Ｏ）－であり、Ｍは、－Ｓ－、－ＳＯ_２－、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４－、５員のヘテロアリール、または結合であり、ＹはＮであり、および、ＺはＮである。いくつかの実施形態では、Ｌは－Ｃ（＝Ｏ）－であり、Ｍは、－Ｓ－、－ＳＯ_２－、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４－、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、または結合であり、ＹはＮであり、および、ＺはＮである。いくつかの実施形態では、Ｌは－Ｃ（＝Ｏ）－であり、Ｍは、－Ｓ－、－ＳＯ_２－、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４－、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、または結合であり、ＹはＮであり、および、ＺはＮである。

【0062】

いくつかの実施形態では、Ｌは、－Ｓ－または－ＳＯ_２－であり、および、Ｍは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４－である。いくつかの実施形態では、Ｌは、－Ｓ－または－ＳＯ_２－であり、Ｍは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４－であり、ＹはＣＲ^３であり、および、ＺはＮである。

【0063】

いくつかの実施形態では、ＹはＮである。いくつかの実施形態では、ＹはＣＲ^３である。いくつかの実施形態では、ＹがＮである場合、Ｌは、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４－、－ＳＯ_２－、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４－、５員の複素環、または結合である。いくつかの実施形態では、ＹがＮである場合、Ｌは－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＳＯ_２－、５員の複素環、または結合である。いくつかの実施形態では、ＹがＮである場合、Ｌは－Ｃ（＝Ｏ）－または結合である。いくつかの実施形態では、ＹがＮである場合、Ｌは－Ｃ（＝Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、ＹがＮである場合、Ｌは結合である。

【0064】

いくつかの実施形態では、ＺはＮである。いくつかの実施形態では、ＺはＣＲ^３である。

【0065】

いくつかの実施形態では、ＹはＮであり、および、ＺはＮである。いくつかの実施形態では、ＹはＣＲ^３であり、および、ＺはＮである。いくつかの実施形態では、ＹはＮであり、および、ＺはＣＲ^３である。いくつかの実施形態では、ＹはＣＲ^３であり、および、ＺはＣＲ^３である。

【0066】

いくつかの実施形態では、Ｒ^３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、－ＣＮ、あるいは－ＯＲ^８である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３はそれぞれ独立して、水素、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、－ＣＮ、あるいは－ＯＲ^８である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、あるいは非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３はそれぞれ独立して、水素、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、あるいは非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、あるいは非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３はそれぞれ独立して、水素、あるいは非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３はそれぞれ独立して水素またはハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３はそれぞれ独立して水素またはフッ素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３はそれぞれ水素である。

【0067】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、非置換または置換のフェニル、非置換または置換の単環式の６員のヘテロアリール、非置換または置換の単環式の５員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ^Ａが置換されている場合、Ｒ^ＡはＲ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃで置換される。

【0068】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、非置換または置換のフェニル、非置換または置換のピリジニル、非置換または置換のピリミジニル、非置換または置換のピラジニル、非置換または置換のピリダジニル、非置換または置換のトリアジニル、非置換または置換のフラニル、非置換または置換のチエニル、非置換または置換のピロリル、非置換または置換のオキサゾリル、非置換または置換のチアゾリル、非置換または置換のイミダゾリル、非置換または置換のピラゾリル、非置換または置換のトリアゾリル、非置換または置換のテトラゾリル、非置換または置換のイソキサゾリル、非置換または置換のイソチアゾリル、非置換または置換のオキサジアゾリル、あるいは非置換または置換のチアジアゾリルであり、ここで、Ｒ^Ａが置換されている場合、Ｒ^ＡはＲ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃで置換される。

【0069】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、非置換または置換のフェニル、非置換または置換のピリジニル、非置換または置換のピリミジニル、非置換または置換のピラジニル、あるいは非置換または置換のピリダジニルであり、ここで、Ｒ^Ａが置換されている場合、Ｒ^ＡはＲ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃで置換される。

【0070】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、非置換または置換のフェニル、あるいは非置換または置換のピリジニルであり、ここで、Ｒ^Ａが置換されている場合、Ｒ^ＡはＲ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃで置換される。

【0071】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、

【0072】

【化4】

である。

【0073】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、

【0074】

【化5】

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、

【0075】

【化6】

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、

【0076】

【化7】

である。

【0077】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、

【0078】

【化8】

であり、ＶはＣＨまたはＮである。

【0079】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、

【0080】

【化9】

であり、ＶはＣＨまたはＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、

【0081】

【化10】

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、

【0082】

【化11】

である。

【0083】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ａ２）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0084】

【化12】

ＶはＣＨまたはＮであり、および、ＸはＣＲ^３またはＮである。

【0085】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ａ２ａ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0086】

【化13】

ＶはＣＨまたはＮである。

【0087】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ａ２ｂ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0088】

【化14】

ＶはＣＨまたはＮである。

【0089】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0090】

【化15】

ＶはＣＨまたはＮである。

【0091】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩａ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0092】

【化16】

ＶはＣＨまたはＮである。

【0093】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩｂ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0094】

【化17】

ＶはＣＨまたはＮである。

【0095】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩｃ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0096】

【化18】

ＶはＣＨまたはＮである。

【0097】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩｄ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0098】

【化19】

ＶはＣＨまたはＮであり、および、Ｌは、－Ｏ－または５員のヘテロアリールである。

【0099】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩｅ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0100】

【化20】

ＶはＣＨまたはＮであり、および、Ｍは、－Ｓ－、－ＳＯ_２－、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４－、５員のヘテロアリール、または結合である。

【0101】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩｆ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0102】

【化21】

ＶはＣＨまたはＮであり、および、Ｌは－Ｓ－または－ＳＯ_２－である。

【0103】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂは、非置換または置換の単環式炭素環、非置換または置換の二環式炭素環、非置換または置換の多環式炭素環、非置換または置換の単環式複素環、非置換または置換の二環式複素環、非置換または置換の多環式複素環であり、ここで、Ｒ^Ｂが置換されている場合、Ｒ^ＢはＲ^ｄ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆで置換される。

【0104】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂは、非置換または置換の単環式炭素環、非置換または置換の架橋炭素環、非置換または置換のスピロ炭素環、非置換または置換の単環式複素環、非置換または置換の架橋複素環、非置換または置換のスピロ複素環であり、ここで、Ｒ^Ｂが置換されている場合、Ｒ^ＢはＲ^ｄ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆで置換される。

【0105】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂは、非置換または置換のフェニル、非置換または置換のナフチル、非置換または置換の単環式の６員のヘテロアリール、非置換または置換の単環式の５員のヘテロアリール、非置換または置換の二環式のヘテロアリール、単環式のＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル、非置換または置換の架橋Ｃ_５－Ｃ_１０シクロアルキル、非置換または置換のスピロＣ_５－Ｃ_１０シクロアルキル、非置換または置換の単環式のＣ_２－Ｃ_８ヘテロシクロアルキル、非置換または置換の架橋Ｃ_５－Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、あるいは非置換または置換のスピロＣ_５－Ｃ_１０ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ^Ｂが置換されている場合、Ｒ^ＢはＲ^ｄ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆで置換される。

【0106】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂは、非置換または置換のフェニル、非置換または置換のナフチル、非置換または置換のインダニル、非置換または置換のインデニル、非置換または置換のテトラヒドロナフチル、非置換または置換のシクロプロピル、非置換または置換のシクロブチル、非置換または置換のシクロペンチル、非置換または置換のシクロペンテニル、非置換または置換のシクロヘキシル、非置換または置換のシクロヘキセニル、非置換または置換のシクロヘプチル、非置換または置換のシクロオクチル、非置換または置換のスピロ［２．２］ペンチル、非置換または置換のスピロ［３．３］ヘプチル、非置換または置換のスピロ［３．５］ノニル、非置換または置換のスピロ［４．４］ノニル、非置換または置換のスピロ［４．５］デシル、非置換または置換のノルボルニル、非置換または置換のノルボルネニル、非置換または置換のビシクロ［１．１．１］ペンチル、非置換または置換のアダマンチル、あるいは非置換または置換のデカリニルである、非置換または置換の炭素環である。

【0107】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂは、非置換または置換のフラニル、非置換または置換のチエニル、非置換または置換のピロリル、非置換または置換のオキサゾリル、非置換または置換のチアゾリル、非置換または置換のイミダゾリル、非置換または置換のピラゾリル、非置換または置換のトリアゾリル、非置換または置換のテトラゾリル、非置換または置換のイソキサゾリル、非置換または置換のイソチアゾリル、非置換または置換のオキサジアゾリル、非置換または置換のチアジアゾリル、非置換または置換のピリジニル、非置換または置換のピリミジニル、非置換または置換のピラジニル、非置換または置換のピリダジニル、非置換または置換のトリアジニル、非置換または置換のキノリニル、非置換または置換のイソキノリニル、非置換または置換のシンノリニル、非置換または置換のフタラジニル、非置換または置換のキナゾリニル、非置換または置換のキノキサリニル、非置換または置換のナフチリジニル、非置換または置換のプテリジニル、非置換または置換のインドリジニル、非置換または置換のアザインドリジニル、非置換または置換のインドリル、非置換または置換のアザインドリル、非置換または置換のインダゾリル、非置換または置換のアザインダゾリル、非置換または置換のベンズイミダゾリル、非置換または置換のアザベンズイミダゾリル、非置換または置換のベンゾトリアゾリル、非置換または置換のアザベンゾトリアゾリル、非置換または置換のベンゾオキサゾリル、非置換または置換のアザベンゾオキサゾリル、非置換または置換のベンズイソオキサゾリル、非置換または置換のアザベンズイソオキサゾリル、非置換または置換のベンゾフラニル、非置換または置換のアザベンゾフラニル、非置換または置換のベンゾチエニル、非置換または置換のアザベンゾチエニル、非置換または置換のベンゾチアゾリル、非置換または置換のアザベンゾチアゾリル、あるいは非置換または置換のプリニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂは非置換または置換のインドリルであり、ここで、Ｒ^Ｂが置換されている場合、Ｒ^ＢはＲ^ｄ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆで置換される。

【0108】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂは、非置換または置換のアジリジニル、非置換または置換のアゼチジニル、非置換または置換のオキセタニル、非置換または置換のチエタニル、非置換または置換のピロリジニル、非置換または置換のテトラヒドロフラニル、非置換または置換のテトラヒドロチエニル、非置換または置換のオキサゾリジノニル、非置換または置換のテトラヒドロピラニル、非置換または置換のピペリジニル、非置換または置換のモルホリニル、非置換または置換のチオモルホリニル、非置換または置換のピペラジニル、非置換または置換のホモピペリジニル、非置換または置換のオキセパニル、非置換または置換のチエパニル、非置換または置換のオキサゼピニル、非置換または置換のジアゼピニル、非置換または置換のチアゼピニル、非置換または置換のアザスピロ［３．３］ヘプタニル、非置換または置換のアザスピロ［３．４］オクタニル、非置換または置換のアザスピロ［３．４］オクタニル、あるいは、非置換または置換のアザスピロ［４．４］ノニルである。

【0109】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂは、非置換または置換のフェニル、非置換または置換のピリジニル、非置換または置換のピリミジニル、非置換または置換のピラジニル、あるいは非置換または置換のピリダジニルであり、ここで、Ｒ^Ｂが置換されている場合、Ｒ^ＢはＲ^ｄ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆで置換される。

【0110】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂは、非置換または置換のシクロプロピル、非置換または置換のシクロブチル、非置換または置換のシクロペンチル、非置換または置換のシクロペンテニル、あるいは非置換または置換のシクロヘキシルであり、ここで、Ｒ^Ｂが置換されている場合、Ｒ^ＢはＲ^ｄ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆで置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂは非置換または置換のシクロブチルであり、ここで、Ｒ^Ｂが置換されている場合、Ｒ^ＢはＲ^ｄ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆで置換される。

【0111】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂは、非置換または置換のアジリジニル、非置換または置換のアゼチジニル、非置換または置換のオキセタニル、非置換または置換のチエタニル、非置換または置換のピロリジニル、非置換または置換のテトラヒドロフラニル、非置換または置換のテトラヒドロチエニル、非置換または置換のオキサゾリジノニル、非置換または置換のテトラヒドロピラニル、非置換または置換のピペリジニル、非置換または置換のモルホリニル、非置換または置換のチオモルホリニル、あるいは非置換または置換のピペラジニルであり、ここで、Ｒ^Ｂが置換されている場合、Ｒ^ＢはＲ^ｄ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆで置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂは、非置換または置換のアジリジニル、非置換または置換のアゼチジニル、非置換または置換のピロリジニル、非置換または置換のピペリジニル、非置換または置換のモルホリニル、非置換または置換のチオモルホリニル、あるいは非置換または置換のピペラジニルであり、ここで、Ｒ^Ｂが置換されている場合、Ｒ^ＢはＲ^ｄ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆで置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂは非置換または置換のピロリジニルであり、ここで、Ｒ^Ｂが置換されている場合、Ｒ^ＢはＲ^ｄ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆで置換される。

【0112】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂは、

【0113】

【化22】

であり、ｍは０、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｍは２または３である。いくつかの実施形態では、ｍは０である。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、ｍは２である。いくつかの実施形態では、ｍは３である。

【0114】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂは、非置換または置換のフェニル、あるいは非置換または置換のピリジニルであり、ここで、Ｒ^Ｂが置換されている場合、Ｒ^ＢはＲ^ｄ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆで置換される。

【0115】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂは、

【0116】

【化23】

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂは、

【0117】

【化24】

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂは、

【0118】

【化25】

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂは、

【0119】

【化26】

である。

【0120】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂは、

【0121】

【化27】

であり、ＷはＣＨまたはＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂは、

【0122】

【化28】

であり、ＷはＣＨまたはＮである。

【0123】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ａ３）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0124】

【化29】

ＶはＣＨまたはＮであり、および、ＷはＣＨまたはＮである。

【0125】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ａ３ａ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0126】

【化30】

ＶはＣＨまたはＮであり、および、ＷはＣＨまたはＮである。

【0127】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ａ３ｂ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0128】

【化31】

ＶはＣＨまたはＮであり、および、ＷはＣＨまたはＮである。

【0129】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有する。

【0130】

【化32】

ＶはＣＨまたはＮであり、および、ＷはＣＨまたはＮである。

【0131】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩａ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0132】

【化33】

ＶはＣＨまたはＮであり、および、ＷはＣＨまたはＮである。

【0133】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩｂ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0134】

【化34】

ＶはＣＨまたはＮであり、および、ＷはＣＨまたはＮである。

【0135】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩｃ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0136】

【化35】

ＶはＣＨまたはＮであり、および、ＷはＣＨまたはＮである。

【0137】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩｄ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0138】

【化36】

ＶはＣＨまたはＮであり、ＷはＣＨまたはＮであり、および、Ｌは、－Ｏ－または５員のヘテロアリールである。

【0139】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩｅ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0140】

【化37】

ＶはＣＨまたはＮであり、ＷはＣＨまたはＮであり、および、Ｍは、－Ｓ－、－ＳＯ_２－、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４－、５員のヘテロアリール、または結合である。

【0141】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩｆ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0142】

【化38】

ＶはＣＨまたはＮであり、ＷはＣＨまたはＮであり、および、Ｌは－Ｓ－または－ＳＯ_２－である。

【0143】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ａ４）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0144】

【化39】

ＶはＣＨまたはＮであり、および、ＷはＣＨまたはＮである。

【0145】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ａ４ａ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0146】

【化40】

ＶはＣＨまたはＮであり、および、ＷはＣＨまたはＮである。

【0147】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ａ４ｂ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0148】

【化41】

ＶはＣＨまたはＮであり、および、ＷはＣＨまたはＮである。

【0149】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0150】

【化42】

ＶはＣＨまたはＮであり、および、ＷはＣＨまたはＮである。

【0151】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＶａ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0152】

【化43】

ＶはＣＨまたはＮであり、および、ＷはＣＨまたはＮである。

【0153】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＶｂ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0154】

【化44】

ＶはＣＨまたはＮであり、および、ＷはＣＨまたはＮである。

【0155】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＶｃ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0156】

【化45】

ＶはＣＨまたはＮであり、および、ＷはＣＨまたはＮである。

【0157】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＶｄ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0158】

【化46】

ＶはＣＨまたはＮであり、ＷはＣＨまたはＮであり、および、Ｌは、－Ｏ－または５員のヘテロアリールである。

【0159】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＶｅ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0160】

【化47】

ＶはＣＨまたはＮであり、ＷはＣＨまたはＮであり、および、Ｍは、－Ｓ－、－ＳＯ_２－、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４－、５員のヘテロアリール、または結合である。

【0161】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＶｆ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0162】

【化48】

ＶはＣＨまたはＮであり、ＷはＣＨまたはＮであり、および、Ｌは－Ｓ－または－ＳＯ_２－である。

【0163】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ａ５）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0164】

【化49】

ＶはＣＨまたはＮである。

【0165】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ａ５ａ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0166】

【化50】

ＶはＣＨまたはＮである。

【0167】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ａ５ｂ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0168】

【化51】

ＶはＣＨまたはＮである。

【0169】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｖ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0170】

【化52】

ＶはＣＨまたはＮである。

【0171】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｖａ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0172】

【化53】

ＶはＣＨまたはＮである。

【0173】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｖｂ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0174】

【化54】

ＶはＣＨまたはＮである。

【0175】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｖｃ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0176】

【化55】

ＶはＣＨまたはＮである。

【0177】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｖｄ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0178】

【化56】

ＶはＣＨまたはＮであり、および、Ｌは、－Ｏ－または５員のヘテロアリールである。

【0179】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｖｅ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0180】

【化57】

ＶはＣＨまたはＮであり、および、Ｍは、－Ｓ－、－ＳＯ_２－、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４－、５員のヘテロアリール、または結合である。

【0181】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｖｆ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0182】

【化58】

ＶはＣＨまたはＮであり、および、Ｌは－Ｓ－または－ＳＯ_２－である。

【0183】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、－Ｃ（ＣＨ_３）_３、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＮ、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮ、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨ_２ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、または－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である。

【0184】

いくつかの実施形態では、Ｒ^４は水素またはＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、水素、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、または－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は－ＣＨ_３である。

【0185】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換の単環式の炭素環、非置換または置換の架橋炭素環、非置換または置換のスピロ環炭素環、非置換または置換の単環式複素環、非置換または置換の架橋複素環、非置換または置換のスピロ環複素環、非置換または置換の－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－炭素環、あるいは非置換または置換の－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－複素環であり、ここで、Ｒ^２の任意の置換された基は、１つ以上のハロゲン、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換の単環式複素環、－Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＯＲ^６、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｒ^６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＳＲ^６、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、－ＮＲ^５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、－ＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^８、－ＳＯ_２Ｒ^８、あるいは－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^５）_２で置換される。

【0186】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換の単環式炭素環、あるいは、１－４個のＮ原子と０または１個のＯまたはＳ原子を含有している、非置換または置換の単環式の４員、５員、または６員の複素環であり、ここで、Ｒ^２の任意の置換された基は、１つ以上のハロゲン、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換の単環式複素環、－Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＯＲ^６、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｒ^６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＳＲ^６、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、－ＮＲ^５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、－ＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^８、－ＳＯ_２Ｒ^８、あるいは－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^５）_２で置換される。

【0187】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は塩基性アミン基を含む。

【0188】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキル、１－４個のＮ原子と０または１個のＯまたはＳ原子を含有している、非置換または置換の単環式の４員、５員、または６員の複素環、非置換または置換の架橋複素環、あるいは非置換または置換の－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－複素環であり、ここで、Ｒ^２の任意の置換された基は、１つ以上のハロゲン、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換の単環式複素環、－Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＯＲ^６、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｒ^６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＳＲ^６、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、－ＮＲ^５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、－ＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^８、－ＳＯ_２Ｒ^８、あるいは－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^５）_２で置換され、ここで、Ｒ^２は塩基性アミン基を含む。

【0189】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、１個の－Ｎ（Ｒ^５）_２基で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、さらに０個以上のハロゲン、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換の単環式複素環、－Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＯＲ^６、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｒ^６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＳＲ^６、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、－ＮＲ^５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、－ＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^８、－ＳＯ_２Ｒ^８、あるいは－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^５）_２で置換され、あるいは、Ｒ^２は、１－４個のＮ原子と０または１個のＯまたはＳ原子を含有している、非置換または置換の単環式の４員、５員、または６員の複素環であり、あるいは、Ｒ^２は、１－４個のＮ原子と０または１個のＯまたはＳ原子を含有している、非置換または置換の架橋複素環であり、あるいは、Ｒ^２は－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－複素環であり、ここで、複素環は、１－４個のＮ原子と０または１個のＯまたはＳ原子を含有している、非置換または置換の単環式の４員、５員、または６員の複素環である。

【0190】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、－Ｎ（Ｒ^５）_２基によって置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、あるいは、Ｒ^２は、１－４個のＮ原子と０または１個のＯまたはＳ原子を含有している、非置換または置換の単環式の４員、５員、または６員の複素環であり、あるいは、Ｒ^２は－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－複素環であり、ここで、複素環は、１－４個のＮ原子と０または１個のＯまたはＳ原子を含有している、非置換または置換の単環式の４員、５員、または６員の複素環である。

【0191】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、１個の－Ｎ（Ｒ^５）_２基で置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、さらに、０個以上のハロゲン、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換の単環式複素環、－Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＯＲ^６、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｒ^６、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＳＲ^６、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^８、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^８、－ＮＲ^５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、－ＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^８、－ＳＯ_２Ｒ^８、あるいは－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^５）_２で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、－Ｎ（Ｒ^５）_２基によって置換されたＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

【0192】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、非置換または置換の単環式複素環、非置換または置換の架橋複素環、あるいは非置換または置換のスピロ環複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は非置換または置換の単環式複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、１－４個のＮ原子と０または１個のＯまたはＳ原子を含有している、非置換または置換の単環式の４員、５員、または６員の複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は非置換または置換の架橋複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、１－４個のＮ原子と０または１個のＯまたはＳ原子を含有している、非置換または置換の架橋複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は非置換または置換のスピロ環複素環である。

【0193】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は非置換または置換の－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、－（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）－複素環であり、ここで、複素環は、１－４個のＮ原子と０または１個のＯまたはＳ原子を含有している、非置換または置換の単環式の４員、５員、または６員の複素環である。

【0194】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は水素である。

【0195】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ａ６）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0196】

【化59】

ＶはＣＨまたはＮであり、および、ＷはＣＨまたはＮである。

【0197】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ａ６ａ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0198】

【化60】

ＶはＣＨまたはＮであり、および、ＷはＣＨまたはＮである。

【0199】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ａ６ｂ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0200】

【化61】

ＶはＣＨまたはＮであり、および、ＷはＣＨまたはＮである。

【0201】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0202】

【化62】

ＶはＣＨまたはＮであり、および、ＷはＣＨまたはＮである。

【0203】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩａ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0204】

【化63】

ＶはＣＨまたはＮであり、および、ＷはＣＨまたはＮである。

【0205】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩｂ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0206】

【化64】

ＶはＣＨまたはＮであり、および、ＷはＣＨまたはＮである。

【0207】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩｃ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0208】

【化65】

ＶはＣＨまたはＮであり、および、ＷはＣＨまたはＮである。

【0209】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩｄ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0210】

【化66】

ＶはＣＨまたはＮであり、ＷはＣＨまたはＮであり、および、Ｌは、－Ｏ－または５員のヘテロアリールである。

【0211】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩｅ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0212】

【化67】

ＶはＣＨまたはＮであり、ＷはＣＨまたはＮであり、および、Ｍは、－Ｓ－、－ＳＯ_２－、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^４－、５員のヘテロアリール、または結合である。

【0213】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩｆ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0214】

【化68】

ＶはＣＨまたはＮであり、ＷはＣＨまたはＮであり、および、Ｌは－Ｓ－または－ＳＯ_２－である。

【0215】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0216】

【化69】

式中、
Ｒ^Ａは非置換または置換のフェニル、あるいは非置換または置換のピリジニルであり、ここで、Ｒ^Ａが置換されている場合、Ｒ^ＡはＲ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃで置換され、
Ｌは－Ｃ（＝Ｏ）－であり、Ｍは－Ｏ－であり、ＹはＮであり、および、ＺはＮであり、あるいは、
Ｌは－Ｏ－であり、Ｍは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^４－であり、ＹはＣＨであり、および、ＺはＮであり、ならびに、
Ｒ^Ｂは非置換または置換の炭素環、あるいは非置換または置換の複素環であり、ここで、Ｒ^Ｂが置換されている場合、Ｒ^ＢはＲ^ｄ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆで置換される。

【0217】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩａ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0218】

【化70】

式中、
Ｒ^Ａは非置換または置換のフェニル、あるいは非置換または置換のピリジニルであり、ここで、Ｒ^Ａが置換されている場合、Ｒ^ＡはＲ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃで置換され、および、
Ｒ^Ｂは非置換または置換の炭素環、あるいは非置換または置換の複素環であり、ここで、Ｒ^Ｂが置換されている場合、Ｒ^ＢはＲ^ｄ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆで置換される。

【0219】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩｂ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を有し、

【0220】

【化71】

式中、
Ｒ^Ａは非置換または置換のフェニル、あるいは非置換または置換のピリジニルであり、ここで、Ｒ^Ａが置換されている場合、Ｒ^ＡはＲ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃで置換され、および、
Ｒ^Ｂは非置換または置換の炭素環、あるいは非置換または置換の複素環であり、ここで、Ｒ^Ｂが置換されている場合、Ｒ^ＢはＲ^ｄ、Ｒ^ｅ、およびＲ^ｆで置換される。

【0221】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、

【0222】

【化72】

である。

【0223】

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、

【0224】

【化73】

である。いくつかの実施形態では、Ｒ^Ａは、

【0225】

【化74】

である。

【0226】

いくつかの実施形態では、Ｒ^ａは、水素、ハロゲン、－ＯＲ^６、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ^５）_２、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、および非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ^ａの任意の置換された基は、１つ以上のＲ^７基で置換され、および、Ｒ^ｂとＲ^ｃは独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲ^６、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ^５）_２、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、および非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルからなる群から選択され、Ｒ^ｂとＲ^ｃの任意の置換された基は、１つ以上のＲ^７基で置換される。

【0227】

いくつかの実施形態では、Ｒ^ａは、水素、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、－Ｃ（ＣＨ_３）_３、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＮ、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮ、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨ_２ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され、ならびに、Ｒ^ｂとＲ^ｃは独立して、水素、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、－Ｃ（ＣＨ_３）_３、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＮ、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮ、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨ_２ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、および－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２からなる群から選択される。

【0228】

いくつかの実施形態では、Ｒ^ｄは、水素、ハロゲン、－ＯＲ^６、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ^５）_２、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、非置換または置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキル、非置換または置換のフェニル、および非置換または置換の単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ^ｄの任意の置換された基は、１つ以上のＲ^７基で置換され、および、Ｒ^ｅとＲ^ｆは独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲ^６、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ^５）_２、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６アルキル、非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、および非置換または置換のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルからなる群から選択される。

【0229】

いくつかの実施形態では、Ｒ^ｄは、水素、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、－Ｃ（ＣＨ_３）_３、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＮ、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮ、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨ_２ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、非置換または置換のシクロプロピル、非置換または置換のシクロブチル、非置換または置換のシクロペンチル、非置換または置換のシクロヘキシル、非置換または置換のＣ_２－Ｃ_７ヘテロシクロアルキル、非置換または置換のフェニル、および非置換または置換の単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ^ｄの任意の置換された基は、１つ以上のＲ^７基で置換され、ならびに、Ｒ^ｅとＲ^ｆは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、－Ｃ（ＣＨ_３）_３、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＮ、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、および－ＯＣＨ_２ＣＨ_３からなる群から独立して選択される。

【0230】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は以下の構造を有する。

【0231】

【化75】

【0232】

いくつかの実施形態では、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^２は本明細書に記載される通りである。

【0233】

いくつかの実施形態では、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^２は表１に記載される通りである。

【0234】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は以下の構造を有する。

【0235】

【化76】

【0236】

いくつかの実施形態では、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^１、およびＲ^２は本明細書に記載される通りである。

【0237】

いくつかの実施形態では、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^１、およびＲ^２は表２に記載される通りである。

【0238】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は以下の構造を有する。

【0239】

【化77】

【0240】

いくつかの実施形態では、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｚ、Ｙ、およびＬは、本明細書に記載される通りである。

【0241】

いくつかの実施形態では、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｚ、Ｙ、およびＬは、表３に記載される通りである。

【0242】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は以下の構造を有する。

【0243】

【化78】

【0244】

いくつかの実施形態では、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^２、Ｘ、およびＭは本明細書に記載される通りである。

【0245】

いくつかの実施形態では、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^２、Ｘ、およびＭは表４に記載される通りである。

【0246】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は以下の構造を有する。

【0247】

【化79】

【0248】

いくつかの実施形態では、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^２、およびＬは本明細書に記載される通りである。

【0249】

いくつかの実施形態では、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^２、およびＬは表５に記載される通りである。

【0250】

様々な変数について上記の基の任意の組み合わせが本明細書において企図される。明細書全体にわたって、基とその置換基は、安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択される。

【0251】

式（Ａ）または式（Ｉ）の典型的な化合物は、以下の表に記載される化合物を含む：

【0252】

【表1-1】

【0253】

【表1-2】

【0254】

【表1-3】

【0255】

表１の化合物は以下のように命名される：
１－２：５－［（２Ｒ）－４－［４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］－２－エチルピペラジン－１－イル］－２’－エトキシ－６－｛［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］オキシ｝－２，３’－ビピリジン、
１－３：２’－エトキシ－５－［（２Ｒ）－２－エチル－４－［１－（トリフルオロメチル）シクロペンタンカルボニル］ピペラジン－１－イル］－６－｛［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］オキシ｝－２，３’－ビピリジン、
１－４：２’－エトキシ－５－［（２Ｒ）－２－エチル－４－［（２Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボニル］ピペラジン－１－イル］－６－｛［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］オキシ｝－２，３’－ビピリジン、
１－５：２’－エトキシ－５－［（２Ｒ）－４－［６－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニル］－２－エチルピペラジン－１－イル］－６－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イルオキシ］－２，３’－ビピリジン、
１－６：５－［（２Ｒ）－４－［２－（ジフルオロメチル）－４－フルオロベンゾイル］－２－エチルピペラジン－１－イル］－２’－エトキシ－６－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イルオキシ］－２，３’－ビピリジン、
１－７：５－［（２Ｒ）－４－［４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］－２－エチルピペラジン－１－イル］－２’－エトキシ－６－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イルオキシ］－２，３’－ビピリジン、
１－８：２’－エトキシ－５－［（２Ｒ）－２－エチル－４－［（２Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボニル］ピペラジン－１－イル］－６－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イルオキシ］－２，３’－ビピリジン、
１－９：［２－（｛２’－エトキシ－５－［（２Ｒ）－４－［６－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニル］－２－エチルピペラジン－１－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－イル｝オキシ）エチル］（メチル）アミン、
１－１０：［２－（｛５－［（２Ｒ）－４－［２－（ジフルオロメチル）－４－フルオロベンゾイル］－２－エチルピペラジン－１－イル］－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－６－イル｝オキシ）エチル］（メチル）アミン、
１－１１：［２－（｛２’－エトキシ－５－［（２Ｒ）－２－エチル－４－［（２Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボニル］ピペラジン－１－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－イル｝オキシ）エチル］（メチル）アミン、
１－１２：２－（｛２’－エトキシ－５－［（２Ｒ）－４－［６－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニル］－２－エチルピペラジン－１－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－イル｝オキシ）エタン－１－アミン、
１－１３：２－（｛５－［（２Ｒ）－４－［２－（ジフルオロメチル）－４－フルオロベンゾイル］－２－エチルピペラジン－１－イル］－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－６－イル｝オキシ）エタン－１－アミン、
１－１４：２－（｛２’－エトキシ－５－［（２Ｒ）－２－エチル－４－［（２Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボニル］ピペラジン－１－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－イル｝オキシ）エタン－１－アミン、
１－１５：［２－（｛５－［（２Ｒ）－４－［４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］－２－エチルピペラジン－１－イル］－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－６－イル｝オキシ）エチル］（メチル）アミン、
１－１６：２－（｛５－［（２Ｒ）－４－［４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］－２－エチルピペラジン－１－イル］－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－６－イル｝オキシ）エタン－１－アミン、
１－１７：［２－（｛２’－エトキシ－５－［（２Ｒ）－４－［６－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニル］－２－エチルピペラジン－１－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－イル｝オキシ）エチル］ジメチルアミン、
１－１８：２’－エトキシ－５－［（２Ｒ）－４－［６－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニル］－２－エチルピペラジン－１－イル］－６－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イルオキシ］－２，３’－ビピリジン、
１－１９：（２Ｒ）－１－（｛２’－エトキシ－５－［（２Ｒ）－４－［６－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニル］－２－エチルピペラジン－１－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－イル｝オキシ）プロパン－２－アミン、
１－２０：（２Ｓ）－１－（｛２’－エトキシ－５－［（２Ｒ）－４－［６－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニル］－２－エチルピペラジン－１－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－イル｝オキシ）プロパン－２－アミン、
１－２１：（２Ｒ）－２－（｛２’－エトキシ－５－［（２Ｒ）－４－［６－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニル］－２－エチルピペラジン－１－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－イル｝オキシ）プロパン－１－アミン、
１－２２：（２Ｓ）－２－（｛２’－エトキシ－５－［（２Ｒ）－４－［６－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニル］－２－エチルピペラジン－１－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－イル｝オキシ）プロパン－１－アミン、
１－２３：１－［（３Ｒ）－４－｛２’－エトキシ－６－［２－（メチルアミノ）エトキシ］－［２，３’－ビピリジン］－５－イル｝－３－エチルピペラジン－１－カルボニル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－７－カルボニトリル、
１－２４：１－［（３Ｒ）－４－［６－（２－アミノエトキシ）－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－５－イル］－３－エチルピペラジン－１－カルボニル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－７－カルボニトリル、
１－２５：１－［（３Ｒ）－４－［６－（２－アミノエトキシ）－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－５－イル］－３－エチルピペラジン－１－カルボニル］－５－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－７－カルボニトリル、
１－２６：５－クロロ－１－［（３Ｒ）－４－｛２’－エトキシ－６－［２－（メチルアミノ）エトキシ］－［２，３’－ビピリジン］－５－イル｝－３－エチルピペラジン－１－カルボニル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－７－カルボニトリル、
１－２７：［２－（｛２’－エトキシ－５－［（２Ｒ）－２－エチル－４－［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン－１－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－イル｝オキシ）エチル］（メチル）アミン、
１－２８：［２－（｛５－［（２Ｒ）－４－（２，４－ジクロロベンゾイル）－２－エチルピペラジン－１－イル］－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－６－イル｝オキシ）エチル］（メチル）アミン、
１－２９：［２－（｛５－［（２Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロベンゾイル）－２－エチルピペラジン－１－イル］－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－６－イル｝オキシ）エチル］（メチル）アミン、および、
１－３０：［２－（｛２’－エトキシ－５－［（２Ｒ）－２－エチル－４－［６－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニル］ピペラジン－１－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－イル｝オキシ）エチル］（メチル）アミン。

【0256】

【表2-1】

【0257】

【表2-2】

【0258】

【表2-3】

【0259】

【表2-4】

【0260】

表２の化合物は以下のように命名される：
２－１：Ｎ－（３－アミノプロピル）－４－｛４－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン－１－イル｝－２’－エトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド、
２－２：５－｛シス－４－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－エチルピペリジン－１－イル｝－２’－エトキシ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド、
２－３：５－｛トランス－４－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－シクロプロピルピペリジン－１－イル｝－２’－エトキシ－Ｎ－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド、
２－４：５－｛トランス－４－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－シクロプロピルピペリジン－１－イル｝－２’－エトキシ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド、
２－５：５－｛シス－４－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－シクロプロピルピペリジン－１－イル｝－２’－エトキシ－Ｎ－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド、
２－６：５－｛シス－４－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－シクロプロピルピペリジン－１－イル｝－２’－エトキシ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド、
２－７：５－｛シス－４－［４－クロロ－２－（ジフルオロメチル）フェノキシ］－２－シクロプロピルピペリジン－１－イル｝－２’－エトキシ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド、
２－８：５－シス－（４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝－２－シクロプロピルピペリジン－１－イル）－２’－エトキシ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド、
２－９：５－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－［４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－エチルピペリジン－１－イル］－２’－エトキシ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド、
２－１０：５－［（２Ｓ，４Ｓ）－４－［４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－エチルピペリジン－１－イル］－２’－エトキシ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド、
２－１１：５－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－エチルピペリジン－１－イル］－２’－エトキシ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド、
２－１２：５－［（２Ｓ，４Ｓ）－４－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－エチルピペリジン－１－イル］－２’－エトキシ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド、
２－１３：５－（シス－２－シクロプロピル－４－｛［６－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）－２’－エトキシ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド、
２－１４：５－（シス－４－｛［２－シアノ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝－２－シクロプロピルピペリジン－１－イル）－２’－エトキシ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド、
２－１５：５－（シス－４－｛［２－シアノ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝－２－エチルピペリジン－１－イル）－２’－エトキシ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド、
２－１６：５－［シス－４－（２－シアノ－４－メチルフェノキシ）－２－シクロプロピルピペリジン－１－イル］－２’－エトキシ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド、
２－１７：５－［シス－４－（２－シアノ－４－メチルフェノキシ）－２－エチルピペリジン－１－イル］－２’－エトキシ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド、
２－１８：５－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－｛［２－シアノ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝－２－エチルピペリジン－１－イル］－２’－エトキシ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド、
２－１９：Ｎ－［（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル］－５－（シス－４－｛［２－シアノ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝－２－エチルピペリジン－１－イル）－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド、
２－２０：Ｎ－［（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル］－５－｛シス－４－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－エチルピペリジン－１－イル｝－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド、
２－２１：５－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－（４－クロロ－２－シアノフェノキシ）－２－エチルピペリジン－１－イル］－２’－エトキシ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド、
２－２２：５－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－｛［２－シアノ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝－２－エチルピペリジン－１－イル］－２’－エトキシ－Ｎ－［（３Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド、
２－２３：３－（シス－４－｛［２－シアノ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝－２－メチルピペリジン－１－イル）－６－（２－エトキシフェニル）－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－２－カルボキサミド、
２－２４：３－［シス－４－（４－クロロ－２－シアノフェノキシ）－２－メチルピペリジン－１－イル］－６－（２－エトキシフェニル）－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－２－カルボキサミド、および、
２－２５：５－［シス－４－（２－シアノ－４－フルオロフェノキシ）－２－シクロプロピルピペリジン－１－イル］－２’－エトキシ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド。

【0261】

【表3-1】

【0262】

【表3-2】

【0263】

表３の化合物は以下のように命名される：
３－１：２－（４－｛２’－エトキシ－６－［２－（メチルアミノ）エトキシ］－［２，３’－ビピリジン］－５－イル｝ピペリジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
３－２：３－（４－｛２’－エトキシ－６－［２－（メチルアミノ）エトキシ］－［２，３’－ビピリジン］－５－イル｝ピペリジン－１－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニトリル、
３－３：２－｛［（２Ｒ）－１－｛２’－エトキシ－６－［２－（メチルアミノ）エトキシ］－［２，３’－ビピリジン］－５－イル｝－２－エチルピペリジン－４－イル］オキシ｝－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
３－４：［２－（｛２’－エトキシ－５－［（２Ｒ）－２－エチル－４－｛１－［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝ピペリジン－１－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－イル｝オキシ）エチル］（メチル）アミン、
３－５：［２－（｛２’－エトキシ－５－［（２Ｒ）－２－エチル－４－｛１－［１－（トリフルオロメチル）シクロブチル］－１Ｈ－イミダゾール－２－イル｝ピペリジン－１－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－イル｝オキシ）エチル］（メチル）アミン、
３－６：［２－（｛２’－エトキシ－５－［（２Ｒ）－２－エチル－４－｛５－［１－（トリフルオロメチル）シクロブチル］－４Ｈ－１λ^３，２，４－オキサジアゾール－３－イル｝ピペリジン－１－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－イル｝オキシ）エチル］（メチル）アミン、
３－７：［２－（｛２’－エトキシ－５－［（２Ｒ）－２－エチル－４－｛３－［１－（トリフルオロメチル）シクロブチル］－４Ｈ－１λ^３，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝ピペリジン－１－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－イル｝オキシ）エチル］（メチル）アミン、
３－８：２－｛［ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－１－（２’－エトキシ－６－｛［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］オキシ｝－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）－２－エチルピペリジン－４－イル］オキシ｝－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、および、
３－９：５－［ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－４－［４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－エチルピペリジン－１－イル］－２’－エトキシ－６－｛［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］オキシ｝－２，３’－ビピリジン。

【0264】

【表4-1】

【0265】

【表4-2】

【0266】

表４の化合物は以下のように命名される：
４－１：１－（２－｛５－［（２Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロベンゾイル）－２－エチルピペラジン－１－イル］－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－６－イル｝－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタンアミン、
４－２：１－（５－｛５－［（２Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロベンゾイル）－２－エチルピペラジン－１－イル］－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－６－イル｝－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メタンアミン、
４－３：５－｛５－［（２Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロベンゾイル）－２－エチルピペラジン－１－イル］－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－６－イル｝－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－アミン、
４－４：５－｛５－［（２Ｒ）－４－（４－フルオロ－２－トリフルオロ－ベンゾイル）－２－エチルピペラジン－１－イル］－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－６－イル｝－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－アミン、
４－５：２－（５－｛３－［（２Ｒ）－４－（２，４－ジクロロベンゾイル）－２－エチルピペラジン－１－イル］－６－（２－エトキシフェニル）ピリジン－２－イル｝－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）エタン－１－アミン、
４－６：２－（２－｛２－［（２Ｒ）－４－［４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］－２－エチルピペラジン－１－イル］－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）フェニル｝－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エタン－１－アミン、
４－７：２－（５－｛５－［（２Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロベンゾイル）－２－エチルピペラジン－１－イル］－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－６－イル｝－１，３－オキサゾール－４－イル）エタン－１－アミン、
４－８：Ｎ－（２－アミノエチル）－３－［（２Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロベンゾイル）－２－エチルピペラジン－１－イル］－６－（２－エトキシフェニル）ピリジン－２－スルホンアミド、
４－９：Ｎ－（２－アミノエチル）－２’－エトキシ－５－［（２Ｒ）－２－エチル－４－［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン－１－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－スルホンアミド、
４－１０：２－［（２Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロベンゾイル）－２－エチルピペラジン－１－イル］－５－（２－エトキシピリジン－３－イル）－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］ベンゼン－１－スルホンアミド、
４－１１：５－［（２Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロベンゾイル）－２－エチルピペラジン－１－イル］－２’－エトキシ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－スルホンアミド、
４－１２：［２－（｛５－［（２Ｒ）－４－［４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］－２－エチルピペラジン－１－イル］－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－６－イル｝スルファニル）エチル］ジメチルアミン、および、
４－１３：［２－（｛５－［（２Ｒ）－４－［４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］－２－エチルピペラジン－１－イル］－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－６－イル｝スルホニル）エチル］ジメチルアミン。

【0267】

【表5】

【0268】

表５の化合物は以下のように命名される：
５－１：ｒａｃ－２’－エトキシ－５－［（２Ｒ，４Ｓ）－２－エチル－４－｛［２－（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニル｝ピペリジン－１－イル］－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド、
５－２：ｒａｃ－２’－エトキシ－５－［（２Ｒ，４Ｓ）－２－エチル－４－［２－（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル］ピペリジン－１－イル］－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド、および、
５－３：２’－エトキシ－５－［（２Ｒ）－２－エチル－４－［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル］ピペリジン－１－イル］－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド。

【0269】

１つの態様では、本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態である。同様に、同じタイプの活性を有するこうした化合物の活性代謝物は、本開示の範囲内に含まれている。加えて、本明細書に記載される化合物は、非溶媒和形態だけでなく、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を含む溶媒和形態で存在することができる。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態は、同様に本明細書で開示されるものとみなされる。

【0270】

「薬学的に許容可能な」とは、本明細書で使用されるように、担体または希釈剤などの材料を指し、これは、化合物の生物学的活性あるいは特性を抑制せず、比較的無毒であり、つまり、この材料は望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく、あるいはそれが含まれている組成物の成分のいずれにも有害なやり方で相互作用することなく、個体に投与される。

【0271】

「薬学的に許容可能な塩」との用語は、適切なアニオンと組み合わせた治療上活性な薬剤のカチオンの形態、あるいは代替的な実施形態では、適切なカチオンと組み合わせた治療上活性な薬剤のアニオンの形態からなる、治療上活性な薬剤の形態を指す。Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ ２００２．Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，Ｌ．Ｄ．Ｂｉｇｈｌｅｙ，Ｄ．Ｃ．Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１－１９．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，ｅｄｉｔｏｒｓ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｒｉｃｈ： Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ／ＶＨＣＡ，２００２。薬学的な塩は、典型的には非イオン種よりも溶けやすく、胃液および腸液中で急速に溶けやすく、ゆえに、固体剤形に有用である。さらに、それらの溶解度がしばしばｐＨと相関しているため、消化管のいずれかの部分における選択溶解が可能であり、この能力は、遅延放出性および徐放性の挙動の一態様として操作することができる。さらに、塩成形分子が中性の形態と平衡状態にあり得るため、生体膜の通過を調節することができる。

【0272】

いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物を酸と反応させることにより得られる。いくつかの実施形態では、式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物（つまり、遊離塩基形態）は塩基性であり、有機酸または無機酸と反応する。無機酸としては、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、およびメタリン酸が挙げられる。有機酸としては、限定されないが、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸；２，２－ジクロロ酢酸；２－ヒドロキシエタンスルホン酸；２－オキソグルタール酸；４－アセトアミド安息香酸；４－アミノサリチル酸；酢酸；アジピン酸；アスコルビン酸（Ｌ）；アスパラギン酸（Ｌ）；ベンゼンスルホン酸；安息香酸；樟脳酸（＋）；カンフル－１０－スルホン酸（＋）；カプリン酸（デカン酸）；カプロン酸（ヘキサン酸）；カプリル酸（オクタン酸）；炭酸；桂皮酸；クエン酸；シクラミン酸；ドデシル硫酸；エタン－１，２－ジスルホン酸；エタンスルホン酸；ギ酸；フマル酸；ガラクタル酸；ゲンチシン酸；グルコヘプトン酸（Ｄ）；グルコン酸（Ｄ）；グルクロン酸（Ｄ）；グルタミン酸；グルタル酸；グリセロリン酸；グリコール酸；馬尿酸；イソ酪酸；乳酸（ＤＬ）；ラクトビオン酸；ラウリン酸；マレイン酸；リンゴ酸（－Ｌ）；マロン酸；マンデル酸（ＤＬ）；メタンスルホン酸；ナフタレン－１，５－ジスルホン酸；ナフタレン－２－スルホン酸；ニコチン酸；オレイン酸；シュウ酸；パルミチン酸；パモ酸；リン酸；プロピオン酸；ピログルタミン酸（－Ｌ）；サリチル酸；セバシン酸；ステアリン酸；コハク酸；硫酸；酒石酸（＋Ｌ）；チオシアン酸；トルエンスルホン酸（ｐ）；および、ウンデシレン酸が挙げられる。

【0273】

いくつかの実施形態では、式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物は、塩化物、硫酸塩、臭化物塩、メシレート塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩として調製される。

【0274】

いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物を塩基と反応させることにより得られる。いくつかの実施形態では、式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物は酸性であり、塩基と反応される。こうした状況では、式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物の酸性プロトンは、金属イオン、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、またはアルミニウムのイオンと取り替えられる。場合によっては、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、メグルミン、Ｎ－メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの有機塩基と協働する。他の場合では、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、アルギニン、リジンなどのアミノ酸とともに塩を形成する。酸性プロトンを含む化合物とともに塩を形成するために使用される許容可能な無機塩基は、限定されないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、Ｎ－メチルグルカミン塩、またはアンモニウム塩として調製される。

【0275】

薬学的に許容可能な塩への言及には、溶媒付加形態が含まれることを理解されたい。いくつかの実施形態では、溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量いずれかの溶媒を含み、水およびエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒による結晶化のプロセス中に形成される。溶媒が水である場合に水和物が形成され、溶媒がアルコールである場合にアルコラートが形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に都合よく調製されるか、または形成される。加えて、本明細書で提供される化合物は随意に、溶媒和形態だけでなく非溶媒和形態でも存在する。

【0276】

本明細書に記載される方法および製剤は、式（Ａ）または式（Ｉ）の構造を有する化合物のＮ－オキシド（適切な場合）あるいは薬学的に許容可能な塩、ならびに同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用も含む。

【0277】

いくつかの実施形態では、式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物の有機ラジカル（例えば、アルキル基、芳香環）上の部位は、様々な代謝反応の影響を受けやすい。有機ラジカルへの適切な置換基の取り込みにより、この代謝経路は減らされ、最小限に抑えられ、または除去される。特定の実施形態では、代謝反応に対する芳香環の感受性を減らすか、または取り除くための適切な置換基は、一例として、ハロゲン、重水素、アルキル基、ハロアルキル基、または重水素化アルキル基である。

【0278】

別の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、同位体的に（例えば、放射性同位体で）標識されるか、または、限定されないが、発色団もしくは蛍光性部分、生物発光標識、あるいは化学発光標識の使用を含む他の手段によって標識される。

【0279】

本明細書で記載される化合物は同位体標識された化合物を含み、その化合物は、１つ以上の原子が自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子と取り替えられるという事実を除いて、本明細書で提示される様々な式と構造中に詳述される化合物と同一である。本化合物に組み込むことが出来る同位体の例としては、例えば、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^３２Ｐ、および^３３Ｐなどの、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素、塩素、ヨウ素、リンなどの同位体が挙げられる。一態様では、本明細書に記載される同位体標識された化合物、例えば、^３Ｈおよび^１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている化合物は、薬物および／または基質組織の分布アッセイに有用である。一態様では、重水素などの同位体での置換は、例えば、インビボでの半減期の延長または必要用量の減少などの、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療上の利点をもたらす。

【0280】

いくつかの実施形態では、式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物は１つ以上の立体中心を有し、各立体中心はＲまたはＳの配置のいずれかで独立して存在する。いくつかの実施形態では、式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物は、Ｒ配置で存在する。いくつかの実施形態では、式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物は、Ｓ配置で存在する。本明細書で提示される化合物は、すべてのジアステレオマー、個々のエナンチオマー、アトロプ異性体、およびエピマーの形態、ならびに、これらの適切な混合物を含む。本明細書で提供される化合物および方法は、すべてのシス（ｃｉｓ）、トランス（トランス）、ｓｙｎ、ａｎｔｉ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）、およびｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）の異性体、ならびにこれらの適切な混合物を含む。

【0281】

個々の立体異性体は、必要に応じて、立体選択的な合成および／またはキラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離、あるいは、非キラルまたはキラルのクロマトグラフィーカラムによるジアステレオマーの分離、あるいは、適切な溶媒もしくは溶媒の混合物中での結晶化および再結晶化などの方法によって得られる。ある実施形態では、式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させて一対のジアステレオマー異性体化合物／塩を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋な個々のエナンチオマーを回収することによって、その個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態では、個々のエナンチオマーの分解は、本明細書に記載される化合物の共有結合のジアステレオマー誘導体を用いて実行される。別の実施形態では、ジアステレオマーは、溶解度の差に基づいて分離／分解技術によって分離される。他の実施形態では、立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって、またはジアステレオマー塩を形成し、再結晶化もしくはクロマトグラフィーにより分離することによって、あるいはこれらの任意の組み合わせによって行われる。Ｊｅａｎ Ｊａｃｑｕｅｓ，Ａｎｄｒｅ Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１。いくつかの実施形態では、立体異性体は立体選択的な合成によって得られる。

【0282】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物はプロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物に変換される薬剤を指す。プロドラッグは、状況によっては親薬物よりも投与しやすいため、しばしば有用である。プロドラッグは、例えば、経口投与により生物学的に利用可能であるが、親薬物はそうではない。さらにまたは代替的に、プロドラッグは、親薬物よりも、医薬組成物中での溶解度が向上している。いくつかの実施形態では、プロドラッグの設計により、有効な水溶性が増大する。プロドラッグの一例は、限定されないが、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後、代謝的に加水分解され活性な実体を与える、本明細書に記載される化合物である。プロドラッグのさらなる例は、酸性基に結合される短ペプチド（ポリアミノ酸）であり、このペプチドは代謝されることで活性な部分を曝露する。ある実施形態では、インビボ投与後、プロドラッグは、化合物の生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態に化学変換される。ある実施形態では、プロドラッグは、１つ以上の工程またはプロセスによって酵素で代謝され、化合物の生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態になる。

【0283】

本明細書に記載される化合物のプロドラッグとしては、限定されないが、エステル、エーテル、カーボネート、チオカーボネート、Ｎ－アシル誘導体、Ｎ－アシルオキシアルキル誘導体、Ｎ－アルキルオキシアシル誘導体、第三級アミンの四級誘導体、Ｎ－マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸コンジュゲート、リン酸エステル、およびスルホン酸エステルが挙げられる。例えば、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａ．Ｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｗ，１９８５ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｗｉｄｄｅｒ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｄ．；Ａｃａｄｅｍｉｃ，１９８５，ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９－３９６；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．”Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ” ｉｎ Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｄ．，１９９１，Ｃｈａｐｔｅｒ ５，ｐ．１１３－１９１；ａｎｄ Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗ，１９９２，８，１－３８を参照されたい（これらの文献の各々は、参照によって本明細書に組み込まれる）。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物のヒドロキシル基はプロドラッグを形成するために用いられ、ここで、上記ヒドロキシル基は、アシルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、糖エステル、エーテルなどに組み入れられる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物中のヒドロキシル基はプロドラッグであり、ヒドロキシルはインビボで代謝されてカルボン酸基をもたらす。いくつかの実施形態では、カルボキシル基を用いてエステルまたはアミド（つまりプロドラッグ）を提供し、これはその後インビボで代謝されることでカルボン酸基が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、アルキルエステルプロドラッグとして調製される。

【0284】

本明細書に記載される化合物のプロドラッグ形態であって、式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物を生成するためにインビボで代謝されるプロドラッグ形態が、請求項の範囲内に含まれる。場合によっては、本明細書に記載される化合物のいくつかは、別の誘導体または活性化合物のプロドラッグである。

【0285】

いくつかの実施形態では、ヒドロキシル基、アミノ基、および／またはカルボン酸基のいずれか１つは、適切なやり方で官能化されて、プロドラッグ部分を提供する。いくつかの実施形態では、プロドラッグ部分は上記の通りである。

【0286】

追加のまたはさらなる実施形態では、本明細書に記載される化合物は、生物への投与の際に新陳代謝されて代謝産物を生成し、その後、この代謝産物を用いることで所望の治療効果を含む所望の効果がもたらされる。

【0287】

本明細書で開示される化合物の「代謝産物」は、化合物が代謝されるときに形成される、上記化合物の誘導体である。「活性代謝物」との用語は、化合物が代謝されるときに形成される、上記化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。「代謝される（ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｄ）」との用語は、本明細書で使用されるように、有機体によって特定の物質が変化するプロセス（限定されないが、加水分解反応および酵素によって触媒される反応を含む）の全体を指す。したがって、酵素は、化合物に対して特異的な構造的変化をもたらし得る。例えば、シトクロムＰ４５０は、様々な酸化反応および還元反応を触媒する一方、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および遊離スルフヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の移動を触媒する。本明細書で開示される化合物の代謝産物は、随意に、宿主に化合物を投与し、その宿主からの組織試料を解析することによって、または、インビトロで肝細胞で化合物をインキュベートし、その結果生じる化合物を解析することによって、同定される。

【0288】

化合物の合成
式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物は、本明細書に記載される方法と組み合わせて、標準的な合成技術を用いて、あるいは当該技術分野で知られている方法を用いて合成される。

【0289】

別段の定めのない限り、質量分析法、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換ＤＮＡ技術、および薬理学の従来の方法が使用される。

【0290】

化合物は、例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．に記載されるような、標準的な有機化学技術を用いて調製される。溶媒、反応温度、反応時間の変化、および様々な化学試薬、ならびに他の反応条件などの本明細書に記載される合成形質転換の代替的な反応条件が用いられてもよい。

【0291】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、スキームＡに記載されるように調製される。

【0292】

【化80】

【0293】

化合物Ｉは、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下で、モノ保護された置換されたピペラジンとともに３－フルオロ－２－ニトロピリジンを加熱することによって得られる。アルコキシドとのニトロ基のＳ_Ｎ２反応により、ピリジニルエーテルが生成され、これはその後、ＮＣＳで処理することによりクロロピリジン（ＩＩ）に変換される。化合物ＩＩは、Ｒ^Ａ－Ｂ（ＯＨ）_２またはその対応するエステルとの鈴木・宮浦反応などの有機金属カップリング反応にさらされ、その後、標準的な脱保護を行うことで化合物ＩＩＩが生成される。化合物ＩＩＩは、ＨＡＴＵ活性化アミドカップリングを介して最終生産物（ＩＶ）に変換される。場合によっては、アミド形成後に化合物ＩＶを得るために、Ｒ^２基からのさらなる脱保護工程が必要とされる。

【0294】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、スキームＢに記載されるように調製される。

【0295】

【化81】

【0296】

化合物ＩＩＩは、ＤＩＥＡの存在下でトリホスゲンおよびＮＨＲ^４Ｒ^５を使用して、活性化されたカルバミン酸塩化物で処理することによって、尿素Ｖに変換される。場合によっては、尿素形成後に化合物Ｖを得るために、Ｒ^２のさらなる脱保護工程が必要とされる。

【0297】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、スキームＣに記載されるように調製される。

【0298】

【化82】

【0299】

Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下で６－ブロモ－３－フルオロピコリノニトリルを２－Ｒ^１－ピペリジン－４－オール（シスまたはトランスラセミ体）とともに加熱すると、化合物ＶＩが生成され、これはＲ^Ａ－Ｂ（ＯＨ）_２またはその対応するエステルとの鈴木・宮浦反応などの有機金属カップリング反応にさらされて、化合物ＶＩＩを生成する。その後、酸へのシアノの加水分解と、その後のＲ^２－ＮＨ２との標準的なＨＡＴＵアミドカップリングにより、化合物ＶＩＩＩが生成される。ＶＩＩＩのアルコキシドを求電性のハロゲン化アリール（Ｒ^Ｂ－Ｘ）とカップリングすることによるエーテルの形成により、化合物ＩＸが生成される。Ｒ^２が保護基を含む場合、ＩＸを生成するためにさらなる脱保護工程が行われる。

【0300】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、スキームＤに記載されように調製される。

【0301】

【化83】

【0302】

シス－ラセミ体ＶＩＩは、キラル分取ＨＰＬＣによるキラル分離にさらされ、２つの光学的に純粋なシス－異性体であるＸとＸＩが生成される。それらの絶対立体化学はまだ決定されていない。化合物ＸはＮａＯＨで加水分解されて酸中間体を生成し、これはＨＡＴＵ媒介性アミドカップリングを介して化合物ＸＩＩに変換される。ＸＩＩＩへの変換は、スキームＣの工程ｅおよびｆによって記載されるものと同様の様式によって達成される。ＸＩからの別の立体異性体は、同じ経路によって得られる。Ｒ^２が保護基を含む場合、ＸＩＩＩを生成するためにさらなる脱保護工程が行われる。

【0303】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、スキームＥに記載されように調製される。

【0304】

【化84】

【0305】

化合物ＸＩＶは、Ｎ－Ｂｏｃ－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－ボロン酸ピナコールエステルとの鈴木・宮浦カップリング反応によって調製され、これはアルコキシドと反応してＸＶを生成する。その後、Ｒ^Ａ－Ｂ（ＯＨ）_２との鈴木・宮浦カップリング反応またはＲ^Ａ－ＳｎＢｕ_３とのスティルカップリングによるＲ^Ａの導入と、その後のテトラヒドロピリジンの還元により、化合物ＸＶＩが生成される。Ｂｏｃ基は酸によって除去され、最終化合物ＸＶＩＩは、ＤＩＥＡなどの有機塩基の存在下でＲ^Ｂ－Ｘとの標準的なＳ_Ｎ２反応を介して形成される。Ｒ^２が保護基を含む場合、ＸＶＩＩを生成するためにさらなる脱保護工程が行われる。

【0306】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、スキームＦに記載されように調製される。

【0307】

【化85】

【0308】

ＸＶＩＩＩのＨＡＴＵ媒介性カップリング反応により、アミド中間体が生成され、これはその後、ＴＥＡなどの有機塩基の存在下でＭｓＣｌによる水酸基のメシル化にさらされ、化合物ＸＩＸを生成する。メシレートは、求核剤によるＳ_Ｎ２反応を介して化合物ＸＸへの立体化学逆転を経験する。Ｒ^２が保護基を含む場合、ＸＸを産生するためにさらなる脱保護工程が行われる。

【0309】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、実施例で概説されるように合成される。

【0310】

特定の用語
特段の定めのない限り、本出願で使用される以下の用語の定義を下に示す。用語「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含んだ（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は、限定的でなはい。本明細書に使用される段落の見出しは、組織化するためのものに過ぎず、記載される主題を限定するものと解釈されてはならない。

【0311】

本明細書で用いられる場合、 Ｃ_１－Ｃ_ｘは、Ｃ_１－Ｃ_２、Ｃ_１－Ｃ_３．．．Ｃ_１－Ｃ_ｘを含む。ほんの一例として、「Ｃ_１－Ｃ_６」として指定された基は、その部分に１～６の炭素原子があることを示し、すなわち、基は、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、または４つの炭素原子を含有する。したがって、ほんの一例として、「Ｃ_１－Ｃ_４アルキル」は、アルキル基に１～４の炭素原子があることを示し、すなわち、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、およびｔ－ブチルから選択される。

【0312】

「アルキル」基とは、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は分枝鎖または直鎖である。いくつかの実施形態では、「アルキル」基は、１～１０の炭素原子、すなわち、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルを有する。「１～１０」などの数の範囲は、本明細書で出てくるときは常に所定の範囲内の各整数を指す。例えば、「１～１０の炭素原子」とは、アルキル基が、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子などから最大で１０の炭素原子までからなることを意味するが、本定義はさらに、数の範囲が指定されていない用語「アルキル」の出現も包含するものである。いくつかの実施形態では、アルキルはＣ_１－Ｃ_６アルキルである。一態様では、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、またはｔ－ブチルである。典型的なアルキル基としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、三級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、またはヘキシルが挙げられる。

【0313】

「アルキレン」基は、二価アルキルラジカルを指す。上記の一価アルキル基のいずれかは、アルキルからの第２の水素原子の除去によるアルキレンであってもよい。いくつかの実施形態では、アルキレンは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキレンである。他の実施形態では、アルキレンはＣ_１－Ｃ_４アルキレンである。典型的なアルキレン基としては、限定されないが、－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－などが挙げられる。いくつかの実施形態では、アルキレンは－ＣＨ_２－である。

【0314】

「アルコキシ」基は（アルキル）Ｏ－基を指し、ここで、アルキルは本明細書で定義される通りである。

【0315】

「アルキルアミン」との用語は、－Ｎ（アルキル）_ｘＨ_ｙ基を指し、ここで、ｘは０であり、かつｙは２であるか、または、ｘは１であり、かつｙは１であるか、または、ｘは２であり、かつｙは０である。

【0316】

「ヒドロキシアルキル」は、１つの水素原子がヒドロキシルと取り替えられるアルキルを指す。いくつかの実施形態では、ヒドロキシアルキルはＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキルである。典型的なヒドロキシアルキル基としては、限定されないが、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨなどが挙げられる。

【0317】

「アミノアルキル」とは、１つの水素原子がアミノと取り替えられるアルキルを指す。いくつかの実施形態では、アミノアルキルはＣ_１－Ｃ_４アミノアルキルである。典型的なアミノアルキル基としては、限定されないが、－ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２などが挙げられる。

【0318】

「アルケニル」との用語は、少なくとも１つの炭素炭素二重結合が存在するアルキル基の一種を指す。一実施形態では、アルケニル基は、式－Ｃ（Ｒ）＝ＣＲ_２を有し、ここで、Ｒはアルケニル基の残りの部分を指し、それは同じであっても、異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、ＲはＨまたはアルキルである。いくつかの実施形態では、アルケニルは、エテニル（すなわち、ビニル）、プロペニル（すなわち、アリル）、ブテニル、ペンテニル、ペンタジエニルなどから選択される。アルケニル基の非限定的な例としては、－ＣＨ＝ＣＨ_２、－Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ_２、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ_３、－Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨＣＨ_３、および－ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２が挙げられる。

【0319】

「アルキニル」との用語は、少なくとも１つの炭素炭素三重結合が存在するアルキル基の一種を指す。一実施形態では、アルケニル基は式－Ｃ≡ＣＲを有し、ここで、Ｒはアルキニル基の残りの部分を指す。いくつかの実施形態では、ＲはＨまたはアルキルである。いくつかの実施形態では、アルキニルは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどから選択される。アルキニル基の非限定的な例としては、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡ＣＣＨ_３、－Ｃ≡ＣＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨが挙げられる。

【0320】

「ヘテロアルキル」との用語は、アルキルの１つ以上の骨格原子が、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素（例えば、－ＮＨ－、－Ｎ（アルキル）－）、硫黄、またはそれらの組み合わせから選択される、アルキル基を指す。ヘテロアルキルは、ヘテロアルキルの炭素原子で分子の残りに結合される。一態様では、ヘテロアルキルはＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルである。

【0321】

「芳香族」との用語は、４ｎ＋２π電子（ｎは整数である）を含む、非局在化されたπ－電子系を有する平面環を指す。用語「芳香族」は、炭素環式アリール（「アリール」、例えば、フェニル）と、複素環式アリール（または「ヘテロアリール」または「複素環式芳香族」）基（例えば、ピリジン）の両方を含んでいる。この用語は、単環式または縮合環の多環式（つまり、隣接する炭素原子対を共有する環）基を含んでいる。

【0322】

「炭素環式」または「炭素環」との用語は、環の骨格を形成する原子がすべて炭素原子である、環または環系を指す。したがって、上記用語は、環骨格が炭素とは異なる少なくとも１つの原子を含有している「複素環式」または「複素環」と、炭素環式とを区別している。いくつかの実施形態では、炭素環は、単環式の炭素環、または二環式の炭素環である。いくつかの実施形態では、炭素環は、単環式の炭素環である。炭素環は非芳香族または芳香族である。非芳香族炭素環は、飽和であるか、または部分的に不飽和である。いくつかの実施形態では、炭素環は二環式の炭素環である。いくつかの実施形態では、二環式の炭素環の２つの環の少なくとも１つは、芳香族である。いくつかの実施形態では、二環式の炭素環の両方の環は、芳香族である。炭素環はアリールおよびシクロアルキルを含む。

【0323】

本明細書で使用される場合、「アリール」との用語は、環を形成する原子の各々が炭素原子である、芳香族環を指す。一態様では、アリールは、フェニルまたはナフチルである。いくつかの実施形態では、アリールはフェニルである。いくつかの実施形態では、アリールは、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、またはテトラヒドロナフチルである。いくつかの実施形態では、アリールはＣ_６－Ｃ_１０アリールである。構造によっては、アリール基はモノラジカルまたはジラジカル（つまり、アリーレン基）である。

【0324】

「シクロアルキル」との用語は、単環式、二環式、または多環式の脂肪族の非芳香族ラジカルを指し、環を形成する原子（つまり、骨格原子）の各々は炭素原子である。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、スピロ環状化合物または架橋化合物である。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、随意に芳香環で縮合され、付着点は、芳香環炭素原子ではない炭素にある。シクロアルキル基は、３～１０の環状原子を有する基を含む。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、スピロ［２．２］ペンチル、ノルボルニル、ノルボルネニル、ビシクル［１．１．１］ペンチル、アダマンチル、ノルボルニル、ノルボルネニル、デカリニル、または７，７－ジメチル－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルの中から選択される。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、単環式シクロアルキルである。単環式シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含むが、これらに限定されない。多環式シクロアルキルは、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（すなわち、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル、７，７－ジメチル－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどを含む。

【0325】

「ハロ」、あるいは代替的に「ハロゲン」または「ハロゲン化物」との用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、あるいはヨードを意味する。いくつかの実施形態では、ハロは、フルオロ、クロロ、またはブロモである。

【0326】

「フルオロアルキル」との用語は、１つ以上の水素原子がフッ素原子と置き換えられるアルキルを指す。一態様では、フルオロアルキルは、Ｃ_１－Ｃ_６フルオロアルキルである。

【0327】

「複素環」または「複素環式」との用語は、環に１～４つのヘテロ原子を含む芳香族複素環（ヘテロアリールとしても知られている）およびヘテロシクロアルキル環を指し、ここで、環の各ヘテロ原子はＯ、Ｓ、およびＮから選択され、ここで、各複素環基は、その環系中に３～１０の原子を有し、ただし、どの環も２つの隣接するＯ原子またはＳ原子を含んでいないものとする。非芳香族複素環基（ヘテロシクロアルキルとしても知られる）は、その環系に３～１０の原子を有する環を含み、芳香族複素環基は、その環系に５～１０の原子を有する環を含む。複素環式基はベンゾ縮合環系を含む。非芳香族複素環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジニル、ピロリン（ｐｙｒｒｏｌｉｎ）－２－イル、ピロリン－３－イル、インドリニル、２Ｈ－ピラニル、４Ｈ－ピラニル、ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ－インドリル、インドリン－２－オニル（ｏｎｙｌ）、イソインドリン－１－オニル、イソインドリン－１，３－ジオニル、３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オニル、３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オニル、イソインドリン－１，３－ジチオニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オニル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オニル、およびベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オニル、およびキノリジニルである。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。前述の基は、可能であれば、Ｃ結合される（または、Ｃ連結される）か、あるいはＮ結合される。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール－１－イル（Ｎ結合された）またはピロール－３－イル（Ｃ結合された）を含む。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール－１－イルまたはイミダゾール－３－イル（両方ともＮ結合された）またはイミダゾール－２－イル、イミダゾール－４－イルまたはイミダゾール－５－イル（すべてＣ結合された）を含む。複素環式基はベンゾ縮合環系を含む。非芳香族複素環は、ピロリジン－２－オンなどの、１つまたは２つのオキソ（＝Ｏ）部分と随意に置換される。いくつかの実施形態では、二環式の複素環の２つの環の少なくとも１つは芳香族である。いくつかの実施形態では、二環式の複素環の両方の環は芳香族である。

【0328】

「ヘテロアリール」または、代替的には「ヘテロ芳香族」との用語は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１つ以上の環ヘテロ原子を含むアリール基を指す。ヘテロアリール基の例示的な例としては、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールが挙げられる。単環式のヘテロアリールは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、およびフラザニルを含む。単環式のヘテロアリールは、インドリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、プリン、キノリジン、キノリン、イソキノリン、シノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８－ナフチリジン、およびプテリジンを含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは環に０～４のＮ原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは環に１～４のＮ原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは環に０～４のＮ原子、０～１のＯ原子、および０～１のＳ原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは環に１～４のＮ原子、０～１のＯ原子、および０～１のＳ原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールはＣ_１－Ｃ_９ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、単環式のヘテロアリールはＣ_１－Ｃ_５ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、単環式のヘテロアリールは５員または６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、二環式のヘテロアリールはＣ_６－Ｃ_９ヘテロアリールである。

【0329】

「ヘテロシクロアルキル」基とは、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含むシクロアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルはアリールまたはヘテロアリールと縮合される。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、オキサゾリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジン－２－オニル、ピロリジン－２，５－ジチオニル、ピロリジン－２，５－ジオニル、ピロリジノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジン－２－オニル、またはチアゾリジン－２－オニルである。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、限定されないが、単糖類、二糖類、およびオリゴ糖を含む、炭水化物のすべての環状形態も含む。一態様では、ヘテロシクロアルキルはＣ_２－Ｃ_１０ヘテロシクロアルキルである。別の態様では、ヘテロシクロアルキルはＣ_４－Ｃ_１０ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは環に０～２のＮ原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環に０～２のＮ原子、０～２のＯ原子、および０～１のＳ原子を含む。

【0330】

「結合」または「単結合」との用語は、結合によって結合された原子がより大きな下部構造の一部であると考えられる場合の２つの原子間あるいは２つの部分間の化学結合を指す。一態様では、本明細書に記載される基が単結合である場合に、参照基は存在せず、それによって、残りの特定された基の間での単結合の形成が可能になる。

【0331】

「部分」との用語は、分子の特定のセグメントまたは官能基を指す。化学的部分は、分子に埋め込まれたまたは付加された化学物質と認識されることが多い。

【0332】

「随意に置換される」または「置換される」との用語は、参照された基が、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＮＨ（アルキル）、－Ｎ（アルキル）_２、－ＯＨ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ（アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（アルキル）_２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、およびアリールスルホンから個々に、および独立して選択された１つ以上の追加の基で随意に置換されることを意味する。他のいくつかの実施形態では、随意の置換基は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＯＨ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）_２、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ヘテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_４フルオロアルコキシ、－ＳＣ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１－Ｃ_４アルキルから独立して選択される。他のいくつかの実施形態では、随意の置換基は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＯＨ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）_２、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_６ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ヘテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_４フルオロアルコキシ、－ＳＣ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１－Ｃ_４アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、随意の置換基は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＯＣＨ_３、および－ＯＣＦ_３から独立して選択される。いくつかの実施形態では、置換基は、前述の基の１つまたは２つで置換される。いくつかの実施形態では、脂肪族炭素原子（非環式または環式）上の随意の置換基は、オキソ（＝Ｏ）を含む。

【0333】

本明細書で使用されるように、製剤、組成物、または成分に関する「許容可能な」との用語は、処置されている対象の健康状態に対して持続的な有害効果がないことを意味する。

【0334】

本明細書で使用されるように、「調節する（ｍｏｄｕｌａｔｅ）」との用語は、標的の活性を変更するように、直接または間接的に標的と相互作用することを意味し、標的の活性を変更するころには、ほんの一例として、標的の活性を増強する、標的の活性を阻害する、標的の活性を制限する、または標的の活性を拡大することが含まれる。

【0335】

本明細書で使用されるようように、「モジュレーター」との用語は、直接または間接的に標的と相互作用する分子を指す。相互作用としては、限定されないが、アゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト、アンタゴニスト、分解剤（ｄｅｇｒａｄｅｒ）、またはそれらの組み合わせの相互作用が挙げられる。いくつかの実施形態では、モジュレーターはアゴニストである。

【0336】

本明細書で使用されるように、「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」などの用語は、生物学的作用の望ましい部位への化合物または組成物の送達を可能にするために使用され得る方法を指す。これらの方法は、限定されないが、経口経路、十二指腸内経路、非経口注入（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、または点滴を含む）、局所投与、および直腸投与を含む。当業者は、本明細書に記載される化合物および方法とともに使用され得る投与技術に精通している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物および組成物は、経口で投与される。

【0337】

「同時投与」などの用語は、本明細書で使用されるように、一人の患者に対する選択された治療薬の投与を包含することを意味しており、同じあるいは異なる投与経路によって、または同じあるいは異なる時間に、薬剤が投与される治療レジメンを含むことを意図している。

【0338】

「有効な量」または「治療上有効な量」との用語は、本明細書で使用されるように、処置されている疾患あるいは疾病の症状の１つ以上をある程度まで軽減する、投与されている十分な量の薬剤あるいは化合物を指す。その結果は、疾患の徴候、症状、または原因の減少および／または緩和、あるいは生体系の他の所望の変化を含む。例えば、治療用途のための「有効な量」は、疾患症状を臨床的に有意に減少させるために必要とされる、本明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。個々のケースでの適切な「有効な」量は、用量漸増試験などの技術を使用して随意に決定される。

【0339】

「増強する（ｅｎｈａｎｃｅ）」または「増強すること（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」との用語は、本明細書で使用されるように、効能または持続時間のいずれかにおいて所望の効果を増大させるか延長することを意味する。したがって、治療剤の効果を増強することに関して、「増強する」との用語は、効能または持続時間のいずれかにおいて、系に対する他の治療剤の効果を増大させるか、または延長する能力を指す。本明細書で使用されるように、「増強有効量」とは、望ましい系において別の治療剤の効果を増強するのに十分な量を指す。

【0340】

本明細書で使用されるように、「薬学的な組み合わせ（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」との用語は、１つを超える有効成分の混合または併用に起因し、かつ、有効成分の固定されたおよび固定されていない組み合わせを含む、生成物を意味する。「固定された組み合わせ」との用語は、有効成分、例えば、式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、および助剤が、単一の実体または用量の形態で患者に両方とも同時に投与されることを意味する。「固定されていない組み合わせ」との用語は、有効成分、例えば、式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、および助剤が、特定の介在する時間制限なく、同時に、同時発生的に、または連続して、別々の実体として患者に投与されることを意味し、ここで、こうした投与は、患者の身体において有効レベルの２つの化合物を提供する。後者の用語は、カクテル療法、例えば、３以上の有効成分の投与にも当てはまる。

【0341】

「製品」および「キット」との用語は、同義語として使用される。

【0342】

「対象」または「患者」との用語は、哺乳動物を包含する。哺乳動物の例としては、限定されないが、以下の哺乳動物のクラスのメンバーが挙げられる：ヒト、チンパンジーなどのヒト以外の霊長類、および他の類人猿ならびにサル類、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜、ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物、ラット、マウスおよびモルモットなどの、げっ歯類を含む実験動物。一態様では、哺乳動物はヒトである。

【0343】

「処置する」、「処置すること」、または「処置」との用語は、本明細書で使用されるように、疾患または疾病の少なくとも１つの症状を緩和するか、軽減するか、あるいは改善すること、追加の症状を防ぐこと、疾患または疾病を阻害すること、例えば、疾患または疾病の発現を抑えること、疾患または疾病を軽減すること、疾患または疾病の退行を引き起こすこと、疾患または疾病によって引き起こされた状態を軽減すること、あるいは疾患または疾病の症状を予防的におよび／または治療的に止めることを含む。

【0344】

医薬組成物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物へと製剤化される。医薬組成物は、薬学的に使用される調製物への活性化合物の処理を促進する１つ以上の薬学的に許容可能な不活性成分を使用して、従来の方法で製剤化される。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の要約は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．： Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；および、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）に見られ、これらは、そのような開示のために参照によって本明細書に組み込まれる。

【0345】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、単独で投与されるか、あるいは、医薬組成物において、薬学的に許容可能な担体、賦形剤、または希釈剤と組み合わせて投与される。本明細書に記載される化合物および組成物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする方法によって達成され得る。これらの方法は、限定されないが、腸内経路（経口、胃または十二指腸の栄養管、肛門坐剤および直腸の浣腸を含む）、非経口経路（動脈内、心臓内、皮内、十二指腸内、髄内、筋肉内、骨内、腹腔内、鞘内、血管内、静脈内、硝子体内、硬膜外および皮下を含む、注射または注入）、吸入、経皮、経粘膜、舌下、頬側、および局所（上皮、真皮、浣腸、点眼、点耳、鼻腔内、膣を含む）の投与を介した送達を含むが、最も適切な経路は、例えば、レシピエントの疾病または障害に左右され得る。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物は、例えば、手術中の局所注入、クリーム剤または軟膏剤などの局所適用、注射、カテーテル、または移植によって、処置を必要としている領域へと局所的に投与され得る。投与は病変組織または臓器の部位での直接注射によるものでもあり得る。

【0346】

いくつかの実施形態では、経口投与に適した医薬組成物は、各々があらかじめ決められた量の有効成分を含む、カプセル、カシェ、あるいは錠剤などの分散単位として；粉末または顆粒として；水性液または非水性の液体中の溶液または懸濁液として；あるいは、水中油型エマルションまたは油液中の油中水型エマルションとして提示される。いくつかの実施形態では、有効成分は、ボーラス剤（ｂｏｌｕｓ）、舐剤、またはペースト剤として提供される。

【0347】

経口的に使用することができる医薬組成物は、錠剤、ゼラチンで作られた押し込み型カプセル剤、ならびに、ゼラチンと、グリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤とで作られた密封された軟カプセル剤を含む。錠剤は、随意に１つ以上の副成分とともに、圧縮または成形によって作られてもよい。圧縮錠剤は随意に、結合剤、不活性希釈剤、または平滑剤、表面活性剤、あるいは分散剤と混合して、粉末または顆粒などの自由流動形態で有効成分を適切な機械で圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって作られ得る。いくつかの実施形態では、錠剤はコーティングされるかスコア化され、有効成分の遅延放出または制御放出をもたらすように製剤化される。経口投与のためのすべての製剤はこうした投与に適した量でなければならない。押し込み型カプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／または滑石またはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および随意に安定化剤と組み合わせて活性成分を含むことができる。軟カプセル剤において、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体のポリエチレングリコールなどの、適切な液体中に溶解または懸濁され得る。いくつかの実施形態では、安定剤が添加される。糖衣錠コアは適切なコーティングと共に提供される。この目的のために、濃縮した糖溶液が使用されてもよく、これは随意に、アラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒または溶媒混合液を含有し得る。染料または色素は、識別のために、または活性化合物の投与量の様々な組み合わせを特徴付けるために、錠剤またはドラジェ・コーティング（Ｄｒａｇｅｅ ｃｏａｔｉｎｇｓ）に加えられ得る。

【0348】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、例えば、ボーラス注射または持続注入などの注射による非経口投与のために製剤化される。注射のための製剤は、追加の保存剤とともに、単位剤形で、例えば、アンプルまたは複数回投与用容器で提供されてもよい。組成物は、油性または水性のビヒクル中で懸濁液、溶液、またはエマルジョンなどの形態をとってもよく、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤などの調合剤を含有し得る。組成物は、単位投与用また複数回投与用の容器、例えば、密封したアンプルおよびバイアル中に提供されてもよく、粉末形態で保存されることもあれば、使用の直前に無菌の液体担体、例えば、生理食塩水または発熱性物質を含まない蒸留水の追加しか必要としない冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で保存されることもある。即席の注射液および懸濁液は、上に記載された種類の無菌の粉末、顆粒、および錠剤から調製されてよい。

【0349】

非経口投与のための医薬組成物は、製剤を所望のレシピエントの血液と等張にする抗酸化剤、緩衝液、静菌薬、および溶質を含み得る、活性化合物の水性および非水性（油性）の無菌注入溶液と；懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の無菌懸濁液とを含む。適切な親油性溶媒またはビヒクルは、ごま油などの脂肪油、オレイン酸エチルあるいはトリグリセリドなどの合成の脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。水性の注射懸濁液は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁液の粘度を増加させる物質を含み得る。随意に、懸濁液は、高濃度の溶液の調製を可能にするために化合物の溶解度を増加させる適切な安定剤または薬剤も含んでいてもよい。

【0350】

医薬組成物はデボー製剤としても製剤化され得る。そのような長時間作用型の製剤は、移植によって（例えば、皮下あるいは筋肉内）または筋肉内注射によって投与されてもよい。したがって、例えば、化合物は、適切なポリマー材料または疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂で、あるいは難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として製剤化されてもよい。

【0351】

頬側投与または舌下投与については、組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤、ロゼンジ、パステル剤、またはゲル剤の形態をとり得る。そのような組成物は、スクロースおよびアカシアまたはトラガントなどの香味をつけた（ｆｌａｖｏｒｅｄ）主成分中の有効成分を含み得る。

【0352】

医薬組成物は局所的に、すなわち、非全身投与によって投与され得る。これには、表皮または頬腔の外部への本発明の化合物の適用、および、化合物が血流に大量に入ることのないように、上記化合物の耳、目、および鼻への滴下が含まれる。対照的に、全身投与とは経口、静脈内、腹腔内、および筋肉内の投与を指す。

【0353】

局所投与に適した医薬組成物は、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤、またはペースト剤、および、目、耳、あるいは鼻への投与に適した液滴などの、皮膚を通って炎症部位へ浸透するのに適した液体あるいは半液体の製剤を含む。有効成分は、局所投与の場合、製剤の０．００１％ｗ／ｗ～１０％ｗ／ｗ、例えば、１重量％～２重量％を含み得る。

【0354】

吸入による投与のための医薬組成物は、注入器、噴霧器、加圧されたパック、またはエアロゾルスプレーを送達する他の便利な手段から都合よく送達される。加圧されたパックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切な気体などの、適切な噴霧剤（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）を含み得る。加圧されたエアロゾルの場合、投与単位は、測定された量を送達するためのバルブを設けることによって決定され得る。代替的に、吸入または通気による投与のために、製剤は、乾燥粉組成物、例えば、化合物の粉末混合物、およびラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤の形態をとり得る。粉末組成物は、粉末が吸入器または注入器を用いて投与され得る単位剤形、例えば、カプセル剤、カートリッジ、ゼラチン、またはブリスターパックで提供され得る。

【0355】

例えば、とりわけ上で述べられた成分に加えて、本明細書に記載される化合物と組成物は、問題の製剤のタイプを考慮して当該技術分野で従来の他の薬剤を含むことがあり、例えば、経口投与に適した薬剤は香料を含むことがあることを理解されたい。

【0356】

投薬方法と処置レジメン
一実施形態では、式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩は、メラノコルチン受容体活性の調節から利益を得ることになる哺乳動物における、疾患または疾病の処置のための薬物の調製に使用される。そのような処置を必要としている哺乳動物において本明細書に記載される疾患または疾病のいずれかを処置するための方法は、式（Ａ）または式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、活性代謝物、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容可能な溶媒和物を、治療上有効な量で哺乳動物に投与する工程を含む。

【0357】

ある実施形態では、本明細書に記載される化合物を含む組成物は、予防的および／または治療的な処置のために投与される。ある治療用途では、組成物は、疾患または疾病の症状の少なくとも１つを治癒するか、または少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、疾患または疾病に既に苦しんでいる患者に投与される。この使用に有効な量は、疾患または疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、および薬物に対する反応、ならびに処置する医師の判断に依存する。治療上有効な量は、限定されないが、用量漸増および／または用量範囲探索の臨床試験を含む方法によって随意に決定される。

【0358】

予防的用途では、本明細書に記載される化合物を含む組成物は、特定の疾患、障害、または疾病になりやすい、あるいはそのリスクがある患者に投与される。このような量は、「予防上有効な量または投与量」であると定義される。この用途では、正確な量は患者の健康状態、体重などによっても変わる。患者に使用される際、この使用のための有効な量は、疾患、障害、または疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態および薬物への応答、ならびに処置する医師の判断に依存する。一態様では、予防処置は、疾患または疾病の症状の再発を防ぐために、処置されている疾患の少なくとも１つの症状を以前に経験し、かつ現在は寛解期にある哺乳動物に、式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。

【0359】

患者の状態が改善しない特定の実施形態では、医師の裁量で、化合物の投与が、患者の疾患または疾病の症状を寛解させるか、あるいはそうでなければ抑制または制限するために、慢性的に、すなわち、患者の一生涯を含む長期間にわたって投与される。

【0360】

いったん患者の状態が改善すると、必要に応じて維持量が投与される。続いて、特定の実施形態では、投与の用量または頻度、またはその両方は、症状に応じて、改善された疾患、障害、または疾病が保持されるレベルまで減らされる。しかし、ある実施形態では、患者は、症状が再発すると、長期間にわたって断続的な処置を必要とする。

【0361】

そのような量に相当する所定の薬剤の量は、特定の化合物、疾患の状態およびその重症度、治療を必要とする対象または宿主の独自性（例えば、体重、性別）などの因子に依存して変わるが、それにもかかわらず、例えば、投与されている特定の薬剤、投与経路、処置されている疾病、および処置されている対象または宿主を含むそのケースを取り巻く特別な状況に応じて決定される。

【0362】

しかし、一般に、成人のヒトの処置に使用される投与量は、典型的には、１日当たり０．０１ｍｇ～２０００ｍｇの範囲である。一実施形態では、所望の投与量は、単回投与で、あるいは、同時にまたは適切な間隔で投与される分割量で、例えば、１日当たり２、３、４回またはそれ以上のサブ用量として、好適に提供される。

【0363】

一実施形態では、式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩に適切な毎日の投与量は、体重当たり約０．０１～約５０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、剤形中の有効成分の毎日の投与量または有効量は、個々の処置レジメンに関する多くの変数に基づいて、本明細書に示される範囲より少なくなるか、または多くなる。様々な実施形態では、毎日の投与量および単位用量は、限定されないが、使用される化合物の活性、処置される疾患または疾病、投与の様式、個々の対象の必要条件、処置されている疾患または疾病の重症度、および医師の判断を含む、多くの変数に依存して変更される。

【0364】

こうした治療レジメンの毒性および治療の有効性は、限定されないが、ＬＤ_５０とＥＤ_５０の決定を含む、細胞培養または実験動物における標準的な製薬手順によって決定される。毒性と治療効果との間の用量比が治療指数であり、これは、ＬＤ_５０とＥＤ_５０との間の比として表される。ある実施形態では、細胞培養アッセイと動物研究から得られたデータは、ヒトを含む哺乳動物で使用するための治療上有効な毎日の投与量範囲および／または治療上有効な単位用量の製剤で使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の毎日の投与量は、最小の毒性のＥＤ_５０を含む血中濃度の範囲内にある。ある実施形態では、毎日の投与量範囲および／または単位用量は、使用される剤形および利用される投与経路に応じて、この範囲内で変動する。

【0365】

前述の態様のいずれかにおいて、式（Ａ）または式（Ｉ）の有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩は、（ａ）哺乳動物に全身に投与され、および／または、（ｂ）哺乳動物に経口投与され、および／または、（ｃ）哺乳動物に静脈内投与され、および／または、（ｄ）哺乳動物に注射によって投与され、および／または、（ｅ）哺乳動物に局所的に投与され、および／または、（ｆ）哺乳動物に非全身的または局所的に投与される、さらなる実施形態がある。

【0366】

前述の態様のいずれかにおいて、有効な量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態があり、（ｉ）化合物が１日１回投与されるか、または、（ｉｉ）化合物が１日にわたって哺乳動物に複数回投与される、さらなる実施形態を含む。

【0367】

前述の態様のいずれかでは、有効な量の化合物の複数回投与を含むさらなる実施形態があり、（ｉ）化合物が継続的にあるいは断続的に、単回投与でのように投与され；（ｉｉ）複数回投与の間隔が６時間ごとであり、（ｉｉｉ）化合物が８時間ごとに哺乳動物に投与され、（ｉｖ）化合物が１２時間ごとに哺乳動物に投与され、（ｖ）化合物が２４時間ごとに哺乳動物に投与される、さらなる実施形態を含む。さらなるまたは代替的な実施形態では、方法は、休薬期間を含み、ここで、化合物の投与は一時的に中断されるか、または投与されている化合物の量は、一時的に減らされ、休薬期間の終わりに、化合物の投与が再開される。一実施形態では、休薬期間の長さは２日～１年と様々である。

【0368】

併用処置
特定の例では、１つ以上の他の治療薬と組み合わせて、式（Ａ）または式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を投与することが適切である。

【0369】

一実施形態では、本明細書に記載される化合物の１つの治療有効性は、アジュバントの投与によって増強される（つまり、アジュバントはそれ自体では最小の治療効果しか有していないが、別の治療薬と組み合わせると、患者への全体的な治療効果が増強される）。あるいは、いくつかの実施形態では、患者が受ける効果は、本明細書に記載される化合物の１つを、同様に治療効果を有する別の薬剤（治療レジメンも含む）とともに投与することによって増加する。

【0370】

ある特定の実施形態では、式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩は、第２の治療薬と同時投与され、ここで、式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、および第２の治療薬は、処置されている疾患、障害、または疾病の様々な態様を調整し、それによって、いずれかの治療薬を単独で投与した場合よりも大きな全体的効果を提供する。

【0371】

あらゆる場合において、処置されている疾患、障害、または疾病にかかわらず、患者が経験する全体的な効果は単に２つの治療剤の相加的なものであるか、あるいは患者は相乗的な効果を経験する。

【0372】

本明細書に記載される併用療法の場合、同時投与される化合物の投与量は、使用される特定の共薬、使用される特定の薬物、処置されている疾患または疾病などによって変わる。追加の実施形態では、１つ以上の他の治療剤と同時投与されたときに、本明細書に提供される化合物は、１つ以上の他の治療剤と同時に、または順次に投与される。

【0373】

併用療法では、複数の治療剤（そのうちの１つは本明細書に記載される化合物の１つである）は、任意の順序で、あるいは同時でも投与される。投与が同時である場合、複数の治療剤は、ほんの一例として、単一の統一した形態で、または複数の形態で（例えば、単一の丸剤、または２つの別個の丸剤として）提供される。

【0374】

併用療法とともに、式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩は、疾患または疾病の発症前、発症中、または発症後に投与され、化合物を含む組成物を投与するタイミングは様々である。したがって、一実施形態では、本明細書に記載される化合物は、疾患または疾病の発症を防ぐために、予防薬として使用され、疾患または疾病にかかる傾向のある対象に継続的に投与される。別の実施形態では、上記化合物および組成物は、症状の発症中に、または発症後できるだけすぐに対象に投与される。特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、疾患または疾病の発症が検出されたか、または疑われた後に実用可能となってすぐ、かつ疾患の処置に必要な期間にわたって投与される。いくつかの実施形態では、処置に必要な期間は様々であり、処置期間は各対象の具体的なニーズに合わせて調節される。

【実施例】

【0375】

以下の実施例は、例示目的のためのみに提供され、本明細書で提供される請求項の範囲を制限するものではない。
略語
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２：［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、
ＣｕＩ：ヨウ化銅（Ｉ）、
ＰｄＡＭｐｈｏｓ：ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、
ＴＢＡＦ：フッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム、
Ｐ（ｔ－Ｂｕ）_３：トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、
ＨＢＦ_４：テトラフルオロホウ酸、
ＤＢＵ：１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、
分取ＨＰＬＣ：分取高速液体クロマトグラフィー、
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、
ＣＨ_３ＣＮ：アセトニトリル、
ＭｅＯＤ：重水素化メタノール、
ＣＤＣｌ_３：重水素化クロロホルム
ＤＭＥ：１，２－ジメトキシエタン、
Ｈ_２Ｏ：水、
ＫＯＡｃ：酢酸カリウム、
ＮａＯＡｃ：酢酸ナトリウム、
Ｃｓ_２ＣＯ_３：炭酸セシウム
Ｐ－ＴｓＯＨ：ｐ－トルエンスルホン酸、
ＮａＮＯ_２：硝酸ナトリウム、
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、
ＤＣＭ：ジクロロメタン、
ＮＢＳ：Ｎ－ブロモスクシンイミド、
ＮＣＳ：Ｎ－クロロスクシンイミド、
Ｂｒ_２：臭素、
ＡｇＦ：フッ化銀、
ＬｉＡｌＨ_４：水素化アルミニウムリチウム、
ＩＢＸ：２－ヨードキシ安息香酸、
ＴＥＡ：トリメチルアミン、
ＨＯＢＴ：ヒドロキシベンゾトリアゾール、
ＥＤＣＩ：１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２：ビス（トリフェニルフォスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）、
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２：［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、
ＰｄＡｍｐｈｏｓまたはＰｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ_２または：ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、
Ｐｄ（ＤＴＢＰＦ）Ｃｌ_２：［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、
ｒｔ：室温、
ｈ：時間、
ＣＣ：カラムクロマトグラフィー。

【0376】

化合物の合成

【0377】

実施例１：５－［（２Ｒ）－４－［４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］－２－エチルピペラジン－１－イル］－２’－エトキシ－６－｛［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］オキシ｝－２，３’－ビピリジン（ｃｐｄ １－２）

【0378】

【化86】

【0379】

工程１－１、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－エチル－４－（２－ニトロピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製：窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持された２５０ｍＬの丸底フラスコに、３－フルオロ－２－ニトロピリジン（５．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－エチルピペラジン－１－カルボキシレート（９．３ｇ、４３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１４ｇ、１１０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡ（５０ｍＬ）を入れた。結果として生じる溶液を９０℃で１６時間撹拌し、室温に冷まし、水（１００ｍｌ）で希釈した。結果として生じる溶液をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いてシリカゲルカラム上に適用した。これにより、黄色固形物としての表題化合物（７．５ｇ、６３％）が結果として得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３３７．２．

【0380】

工程１－２、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－エチル－４－（２－｛［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製：窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持された１００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－オール（２９３ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）を入れた。結果として生じる溶液を、ＮａＨ（０．１５ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で２０分間撹拌した。反応物を、ＤＭＦ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－エチル－４－（２－ニトロピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６５０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）で処理し、その後、室温で１６時間撹拌した。その後、反応を水（２０ｍＬ）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。濾液を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、黄色の油として表題化合物（４００ｍｇ、５３％）が結果として得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３９１．３．

【0381】

工程１－３、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－（６－クロロ－２－｛［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－３－イル）－３－エチルピペラジン－１－カルボキシレートの調製：窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持された５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－エチル－４－（２－｛［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（８ｍＬ）を入れた。結果として生じる溶液を、１７℃のＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮＣＳ（９８０ｍｇ、７．３４ｍｍｏｌ）で処理し、その後、４０℃で２時間撹拌した。粗製生成物は、以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１）：カラム、Ｃ１８ ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ；移動相、水（０．１％のＴＦＡ）およびＣＨ_３ＣＮ（６分で１０％のＣＨ_３ＣＮから５６％まで）；検出器、ＵＶ ２５４＆２２０ｎｍでのフラッシュ分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、黄色の油として表題化合物（５００ｍｇ、４６％）が結果として得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４２５．２．

【0382】

工程１－４、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－（２’－エトキシ－６－｛［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］オキシ｝－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）－３－エチルピペラジン－１－カルボキシレートの調製：窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持された５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－（６－クロロ－２－｛［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］オキシ｝ピリジン－３－イル）－３－エチルピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、２－エトキシピリジン－３－イル）ボロン酸（５９０ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５００ｍｇ、３，６２ｍｍｏｌ）、ＰｄＡＭＰＨＯＳ（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（６ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（０．６ｍＬ）を入れた。結果として生じる溶液を、Ｎ_２で１０分間脱気し、８０℃で８時間撹拌した。反応を室温に冷まし、無機固形物を濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ（１０：１）を用いてシリカゲルカラム上に適用した。これにより、黄色固形物として表題化合物（３００ｍｇ、５０％）が得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５１２．５．

【0383】

工程１－５、２’－エトキシ－５－［（２Ｒ）－２－エチルピペラジン－１－イル］－６－｛［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］オキシ｝－２，３’－ビピリジントリヒドロクロリドの調製：５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－（２’－エトキシ－６－｛［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］オキシ｝－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）－３－エチルピペラジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）を入れた。結果として生じる溶液を、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｎ－ＨＣｌで処理した。結果として生じる溶液を室温で１時間撹拌し、濃縮した。これにより、黄色固形物として表題化合物（３３０ｍｇ、９４％）が結果として得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４１２．３．

【0384】

工程１－６、５－［（２Ｒ）－４－［４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］－２－エチルピペラジン－１－イル］－２’－エトキシ－６－｛［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］オキシ｝－２，３’－ビピリジンホルメートの調製：パージされた５０ｍＬの丸底フラスコに、４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）安息香酸（３６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、ＨＡＴＵ（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（７５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、および２’－エトキシ－５－［（２Ｒ）－２－エチルピペラジン－１－イル］－６－｛［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］オキシ｝－２，３’－ビピリジントリヒドロクロリド（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を入れた。結果として生じる溶液を室温で１時間撹拌した。粗製生成物を、以下の条件（Ｗａｔｅｒｓ Ｉ）：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９^＊１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％のＦＡ）およびＣＨ_３ＣＮ（１０分で１６％のＣＨ_３ＣＮから３４％まで）；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、オフホワイト固形物として表題化合物（３５ｍｇ、３９％）が結果として得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６１８．３．

【0385】

以下の化合物を、様々な工程で適切な置換試薬および基質を用いて、実施例１と同様に調製した。いくつかの例は、最終生成物へのさらなる脱保護を必要とすることがある。

【0386】

【表6】

【0387】

実施例２：［２－（｛５－［（２Ｒ）－４－［４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］－２－エチルピペラジン－１－イル］－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－６－イル｝オキシ）エチル］（メチル）アミン（ｃｐｄ １－１５）

【0388】

【化87】

【0389】

工程２－１、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－（２－｛２－［ベンジル（メチル）アミノ］エトキシ｝ピリジン－３－イル）－３－エチルピペラジン－１－カルボキシレートの調製：窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持された５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、２－（ベンジル（メチル）アミノエタン－１－オール（８３６ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）を入れた。溶液を、０℃のＮａＨ（１８１ｍｇ、７．５４ｍｍｏｌ）で処理し、その後、０℃で２０分間撹拌した。反応物を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－エチル－４－（２－ニトロピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８５０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）で処理した。結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌し、水（５０ｍＬ）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。濾液を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）を用いてシリカゲルカラムに適用した。これにより、白色固形物として表題化合物（９１０ｍｇ、７９％）が結果として得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４５５．３．

【0390】

工程２－２、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－（２－｛２－［ベンジル（メチル）アミノ］エトキシ｝－６－クロロピリジン－３－イル）－３－エチルピペラジン－１－カルボキシレートの調製：窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持された５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－（２－｛２－［ベンジル（メチル）アミノ］エトキシ｝ピリジン－３－イル）－３－エチルピペラジン－１－カルボキシレート（９１０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）を入れた。溶液を、室温にてＮＣＳ（２６７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）で処理し、その後、６０℃で５時間撹拌した。反応中に、さらなるＮＣＳ（１．０当量）を反応物に添加した。粗製生成物を、以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１）：カラム、Ｃ１８ ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ；移動相、水（０．１％のＴＦＡ）およびＣＨ_３ＣＮ（６分で１０％のＣＨ_３ＣＮから５６％まで）；検出器、ＵＶ２５４＆２２０ｎｍでのフラッシュ分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、黄色の油として表題化合物（３５０ｍｇ、３６％）が結果として得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４８９．３．

【0391】

工程２－３、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－（６－｛２－［ベンジル（メチル）アミノ］エトキシ｝－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）－３－エチルピペラジン－１－カルボキシレートの調製：窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持された５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－（２－｛２－［ベンジル（メチル）アミノ］エトキシ｝－６－クロロピリジン－３－イル）－３－エチルピペラジン－１－カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびジオキサン／Ｈ_２Ｏ（６ｍＬ／０．６ｍＬ）を入れた。結果として生じる溶液に、（２－エトキシピリジン－３－イル）ボロン酸（２４０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＰｄＡＭＰＨＯＳ（５０ｍｇ、０．１当量）、および炭酸カリウム（３００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる溶液を、Ｎ_２で５分間脱気して、Ｎ_２下にて８０℃で１時間撹拌した。反応物を室温に冷まし、無機固形物を濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムによって精製して、黄色固形物として表題化合物（３２０ｍｇ、７８％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５７６．３．

【0392】

工程２－４、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－｛２’－エトキシ－６－［２－（メチルアミノ）エトキシ］－［２，３’－ビピリジン］－５－イル｝－３－エチルピペラジン－１－カルボキシレートの調製：５０ｍＬのオートクレーブに、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－（６－｛２－［ベンジル（メチル）アミノ］エトキシ｝－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）－３－エチルピペラジン－１－カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、および水酸化パラジウム（５ｍｇ、０．２当量）を入れた。フラスコを窒素で排気およびフラッシュすることを３回繰り返し、その後、水素でフラッシュした。混合物を、１０ａｔｍの水素下にて室温で２時間撹拌した。固形物をセライトのパッドに通して濾過した。濾液を真空下で濃縮して、表題化合物（７７ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４８６．６．

【0393】

工程２－５、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－［６－（２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝エトキシ）－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－５－イル］－３－エチルピペラジン－１－カルボキシレートの調製：８ｍＬのバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－｛２’－エトキシ－６－［２－（メチルアミノ）エトキシ］－［２，３’－ビピリジン］－５－イル｝－３－エチルピペラジン－１－カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１ｍＬ）を入れた。結果として生じるものを、０℃のＣｂｚＣｌ（５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）で処理し、同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、その後、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、表題化合物（９０ｍｇ、１００％）が結果として得られ、さらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６２０．３．

【0394】

工程２－６、ベンジルＮ－［２－（｛２’－エトキシ－５－［（２Ｒ）－２－エチルピペラジン－１－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－イル｝オキシ）エチル］－Ｎ－メチルカルバメートの調製：８ｍＬのバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－［６－（２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝エトキシ）－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－５－イル］－３－エチルピペラジン－１－カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）、およびＤＣＭ（１ｍＬ）を入れた。結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、黄色の油として表題化合物（７０ｍｇ、９３％）が結果として得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５２０．３．

【0395】

工程２－７、ベンジルＮ－［２－（｛５－［（２Ｒ）－４－［４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］－２－エチルピペラジン－１－イル］－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－６－イル｝オキシ）エチル］－Ｎ－メチルカルバメートの調製：８ｍＬのバイアルに、４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）安息香酸（３１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）を入れた。室温で１０分間撹拌した後、結果として生じる溶液を、ベンジルＮ－［２－（｛２’－エトキシ－５－［（２Ｒ）－２－エチルピペラジン－１－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－イル｝オキシ）エチル］－Ｎ－メチルカルバメート（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）で処理した。反応を室温で１時間撹拌し、水（５ｍＬ）で希釈し、その後、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（８：９２）を用いてシリカゲルカラム上に適用した。これにより、黄色の油として表題化合物（４５ｍｇ、４６％）が結果として得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝７２６．３．

【0396】

工程２－８、［２－（｛５－［（２Ｒ）－４－［４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］－２－エチルピペラジン－１－イル］－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－６－イル｝オキシ）エチル］（メチル）アミンホルメートの調製：８ｍＬのバイアルに、ベンジルＮ－［２－（｛５－［（２Ｒ）－４－［４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］－２－エチルピペラジン－１－イル］－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－６－イル｝オキシ）エチル］－Ｎ－メチルカルバメート（４５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）を入れた。結果として生じる混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を以下の条件（Ｗａｔｅｒｓ Ｉ）：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９^＊１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％のＦＡ）およびＣＨ_３ＣＮ（１０分で１６％のＣＨ_３ＣＮから３４％まで）；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、白色固形物として表題化合物（２５ｍｇ、６２％）が結果として得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６３８．２．

【0397】

以下の化合物を、様々な工程で適切な置換試薬および基質を用いて、実施例２と同様に調製した：

【0398】

【表7】

【0399】

実施例３：［２－（｛２’－エトキシ－５－［（２Ｒ）－２－エチル－４－［（２Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボニル］ピペラジン－１－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－イル｝オキシ）エチル］（メチル）アミン（ｃｐｄ １－１１）

【0400】

【化88】

【0401】

工程３－１、（２Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボニルクロリドの調製：８ｍＬのバイアルに、ＤＣＭ（１ｍＬ）、ＤＩＥＡ（６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）ピロリジン（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびビス（トリクロロメチル）カーボネート（１６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を０℃で入れた。結果として生じる溶液を０℃で３時間撹拌し、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、黄色の油として表題化合物（３０ｍｇ、９４％）が結果として得られた。

【0402】

工程３－２、ベンジル［２－（｛２’－エトキシ－５－［（２Ｒ）－２－エチルピペラジン－１－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－イル｝オキシ）エチル］メチルアミンの調製：８ｍＬのバイアルに、実施例２の工程３からのｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－（６－｛２－［ベンジル（メチル）アミノ］エトキシ｝－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）－３－エチルピペラジン－１－カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）、およびＴＦＡ（０．４ｍＬ）を入れた。結果として生じる溶液を室温で１時間撹拌し、濃縮した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、飽和－ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮することで、表題化合物（１８０ｍｇ、９９％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４７６．３．

【0403】

工程３－３、ベンジル［２－（｛２’－エトキシ－５－［（２Ｒ）－２－エチル－４－［（２Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボニル］ピペラジン－１－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－イル｝オキシ）エチル］メチルアミンの調製：８ｍＬのバイアルに、ベンジル［２－（｛２’－エトキシ－５－［（２Ｒ）－２－エチルピペラジン－１－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－イル｝オキシ）エチル］メチルアミン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボニルクロリド（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（４２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、およびＡＣＮ（１ｍＬ）を入れた。結果として生じる溶液を、３０℃で３時間撹拌し、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１５：８５）を用いてシリカゲルカラム上に適用した。これにより、黄色の油として表題化合物（４６ｍｇ、６８％）が結果として得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６４１．３．

【0404】

工程３－４、［２－（｛２’－エトキシ－５－［（２Ｒ）－２－エチル－４－［（２Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボニル］ピペラジン－１－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－イル｝オキシ）エチル］（メチル）アミンホルメートの調製：５０ｍＬのオートクレーブに、ベンジル［２－（｛２’－エトキシ－５－［（２Ｒ）－２－エチル－４－［（２Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボニル］ピペラジン－１－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－イル｝オキシ）エチル］メチルアミン（４６ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、および水酸化パラジウム（１０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコを窒素で排気およびフラッシュすることを３回繰り返し、その後、水素でフラッシュした。混合物を、１０ａｔｍの水素下にて室温で１時間撹拌した。固形物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を、以下の条件（分取ＨＰＬＣ－０１３）：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９^＊１５０ｍｍ ５ｕｍ １０ｎｍ；移動相、水（０．１％のＦＡ）およびＡＣＮ－（８分で１５％のＢ相から８０％まで）、全流量 ２０ｍＬ／分、検出器、ＵＶ２２０ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、白色固形物として表題化合物（２０ｍｇ、４６％）が結果として得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５５１．３．

【0405】

以下の化合物を、様々な工程で適切な置換試薬および基質を用いて、実施例３と同様に調製した。いくつかの例では、アリール環上に適切な置換基を導入するためにさらなる官能基交換が必要とされる場合がある。いくつかの例では、最終の脱保護工程は必要とされない場合がある。

【0406】

【表8】

【0407】

実施例４：５－［（２Ｒ，４Ｒ）^＊－４－［４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－エチルピペリジン－１－イル］－２’－エトキシ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド［^＊絶対立体化学は決定されない］（ｃｐｄ ２－９）

【0408】

【化89】

【0409】

工程４－１、ｒａｃ－６－ブロモ－３－［（２Ｒ，４Ｒ）－２－エチル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－２－カルボニトリルの調製：封管中のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の６－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－カルボニトリル（５００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）およびｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－２－エチルピペリジン－４－オール塩酸塩（４９５ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．０８ｍＬ、６．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１３０℃で３．５時間加熱した。混合物を逆相ＣＣによって精製することで、ミディアムブラウン（ｍｅｄｉｕｍ ｂｒｏｗｎ）色のゴムとして表題化合物（４２９ｍｇ、５５．６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３１０．２．

【0410】

工程４－２、ｒａｃ－２’－エトキシ－５－［（２Ｒ，４Ｒ）－２－エチル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボニトリルの調製：封管中のｒａｃ－６－ブロモ－３－［（２Ｒ，４Ｒ）－２－エチル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル］ピリジン－２－カルボニトリル（４２９ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、（２－エトキシピリジン－３－イル）ボロン酸（３４６ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ_２（９７．９ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３８２ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を添加した。混合物にＮ_２（ｇ）を入れ、１００℃で１時間加熱した。混合物に水を入れ、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。組み合わせた有機物を濃縮乾固し、残渣を逆相ＣＣによって精製することで、茶色のゴムとして表題化合物（３９０ｍｇ、８０．１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３５３．４．

【0411】

工程４－３、２’－エトキシ－５－［（２Ｓ，４Ｓ）^＊－２－エチル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボニトリルおよび２’－エトキシ－５－［（２Ｒ，４Ｒ）^＊－２－エチル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボニトリルの分離：ラセミ２’－エトキシ－５－［（２Ｒ，４Ｒ）－２－エチル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボニトリル（１．１０ｇ）を、以下の条件でのキラル分取ＨＰＬＣによって精製することで、第１のエナンチオマー（４８０ｍｇ）および第２のエナンチオマー（４７０ｍｇ）を得た。
機器名：ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣ－０９
カラム：順相Ｄｉａｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ｃｏｌｕｍｎ、４．６ｍｍのＩＤＸ５０ｍｍ Ｌ、３μｍの粒子径
カラム温度：２５℃
波長：２２０ｎｍ
勾配：ヘキサン中の均一濃度の１０％のＥｔＯＨ
流量：２０ｍＬ／分
保持時間：第１のエナンチオマー：１．９８分；第２のエナンチオマー：２．７４分。

【0412】

工程４－４、２’－エトキシ－５－［（２Ｒ，４Ｒ）^＊－２－エチル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボン酸の調製：ＥｔＯＨ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合溶媒中の第２のエナンチオマー、２’－エトキシ－５－［（２Ｒ，４Ｒ）^＊－２－エチル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボニトリル（２１０ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水酸化カリウム（３３４ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１６時間加熱した。混合物を、３Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）でｐＨ６～７に調節した。結果として生じる混合物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮乾固させ、黄色固形物として表題化合物（２０８ｍｇ、９４．０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３７２．２．

【0413】

工程４－５、２’－エトキシ－５－［（２Ｒ，４Ｒ）^＊－２－エチル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミドの調製：ＤＭＦ（０．６ｍＬ）中の２’－エトキシ－５－［（２Ｒ，４Ｒ）^＊－２－エチル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボン酸（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．１０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５分間撹拌した後、（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－アミン（１６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、上記のＨＡＴＵ活性化溶液に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を逆相ＣＣによって精製することで、黄色固形物として表題化合物（４５ｍｇ、７４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４５４．３．

【0414】

工程４－６、５－［（２Ｒ，４Ｒ）^＊－４－［４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－エチルピペリジン－１－イル］－２’－エトキシ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミドの調製：０℃のＤＭＦ（１ｍＬ）中の２’－エトキシ－５－［（２Ｒ，４Ｒ）^＊－２－エチル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱物油中の６０％の水素化ナトリウム（２５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。室温で１０分間撹拌した後、４－クロロ－１－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（４２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で２時間加熱した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（ａｑ）によってクエンチし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮乾固させることで、黄色固形物として表題化合物のギ酸塩を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６３２．３．

【0415】

以下の化合物を、様々な工程で適切な置換試薬および基質を用いて、実施例４と同様に調製した。各化合物の絶対立体化学は決定されていない。

【0416】

【表9】

【0417】

実施例５：５－［（２Ｓ，４Ｓ）^＊－４－［４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－エチルピペリジン－１－イル］－２’－エトキシ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド［^＊絶対立体化学は決定されない］（ｃｐｄ ２－１０）

【0418】

【化90】

【0419】

工程５－１、２’－エトキシ－５－［（２Ｓ，４Ｓ）^＊－２－エチル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボン酸の調製：ＥｔＯＨ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合溶媒中の工程１－３からの第１のエナンチオマー、２’－エトキシ－５－［（２Ｓ，４Ｓ）^＊－２－エチル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボニトリル（０．２１ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水酸化カリウム（３４１ｍｇ、６．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１６時間加熱した。混合物を、２Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）でｐＨ６に調節した。結果として生じる混合物をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮乾固させ、黄色固形物として表題化合物（０．２０ｇ、９０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３７２．１．

【0420】

工程５－２、２’－エトキシ－５－［（２Ｓ，４Ｓ）^＊－２－エチル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミドの調製：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２’－エトキシ－５－［（２Ｓ，４Ｓ）^＊－２－エチル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボン酸（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．２５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．５０ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５分間撹拌した後、（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－アミン（０．１１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、上記のＨＡＴＵ活性化溶液に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を逆相ＣＣによって精製することで、淡黄色固形物として表題化合物（０．２０ｇ、８０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４５４．３．

【0421】

工程５－３、５－（（２Ｓ，４Ｓ）^＊－４－［４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－エチルピペリジン－１－イル）－２’－エトキシ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミドの調製：室温のＤＭＦ（１ｍＬ）中の２’－エトキシ－５－［（２Ｓ，４Ｓ）^＊－２－エチル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱物油中の６０％の水素化ナトリウム（３１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。室温で１０分間撹拌した後、４－クロロ－１－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（５４．２ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で２時間加熱した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（ａｑ）によってクエンチし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣を逆相ＣＣによって精製することで、淡黄色固形物（３１．７ｍｇ、３０．０％の収率）として表題化合物のギ酸塩を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６３２．３．

【0422】

以下の化合物を、様々な工程で適切な置換試薬および基質を用いて、実施例５と同様に調製した。各化合物の絶対立体化学は決定されていない。

【0423】

【表10】

【0424】

実施例６：５－［（２Ｒ，４Ｒ）^＊－４－［４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－エチルピペリジン－１－イル］－２’－エトキシ－Ｎ－［（３Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド［^＊絶対立体化学は決定されない］（ｃｐｄ ２－２２）

【0425】

【化91】

【0426】

工程６－１、２’－エトキシ－５－［（２Ｒ，４Ｒ）^＊－２－エチル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミドの調製：ＤＭＦ（０．３ｍＬ）の中の工程１－４からの２’－エトキシ－５－［（２Ｒ，４Ｒ）^＊－２－エチル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボン酸（５０．０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７１．７ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０７０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５分間撹拌した後、（３Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－アミン（２１．６ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を、上記のＨＡＴＵ活性化溶液に添加した。混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物を逆相ＣＣによって精製することで、淡黄色固形物として表題化合物（５１．３ｍｇ、８４．０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４５４．６．

【0427】

工程６－２、５－［（２Ｒ，４Ｒ）^＊－４－［４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－エチルピペリジン－１－イル］－２’－エトキシ－Ｎ－［（３Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミドの調製：０℃のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の２’－エトキシ－５－［（２Ｒ，４Ｒ）^＊－２－エチル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－Ｎ－［（３Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド（２５．２ｍｇ、０．０５５６ｍｍｏｌ）および３－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニトリル（５２．８ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱物油中の６０％の水素化ナトリウム（２２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を氷水でクエンチし、逆相ＣＣによって精製することで、淡黄色固形物として表題化合物（２４．２ｍｇ、６９．８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６２４．４．

【0428】

実施例７：５－［（シス^＊－４－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－エチルピペリジン－１－イル］－２’－エトキシ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド［^＊ラセミ体］（ｃｐｄ ２－２）

【0429】

【化92】

【0430】

工程７－１、ｒａｃ－２’－エトキシ－５－［シス－２－エチル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボン酸の調製：ＥｔＯＨ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合溶媒中の工程１－２からのｒａｃ－２’－エトキシ－５－［シス－２－エチル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボニトリル（１００ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水酸化カリウム（１５９ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１６時間加熱した。混合物を濃縮してＥｔＯＨを除去し、水性の残渣を氷水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）でｐＨ２～３に酸性化した。混合物をＤＣＭ（５×）で抽出し、組み合わせた有機物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮乾固させることで、茶色のゴムとして表題化合物（１１０ｍｇ、１００％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３７２．２．

【0431】

工程７－２、２’－エトキシ－５－［シス－２－エチル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミドの調製：ＤＭＦ（１ｍＬ）中のｒａｃ－２’－エトキシ－５－［シス－２－エチル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボン酸（０．１１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．１６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５分間撹拌した後、（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－アミン（５１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、上記のＨＡＴＵ活性化溶液に添加した。混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物を逆相ＣＣによって精製することで、茶色のゴムとして表題化合物（８３．０ｍｇ、６４．０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４５４．４．

【0432】

工程７－３、５－［シス－４－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－エチルピペリジン－１－イル］－２’－エトキシ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミドの調製：０℃のＤＭＦ（１ｍＬ）中の２’－エトキシ－５－［シス－２－エチル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）および２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱物油中の６０％の水素化ナトリウム（２６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌した。混合物を氷によってクエンチし、逆相ＣＣによって精製することで、白色固形物として表題化合物（２９．２ｍｇ、７０．９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６２３．３．

【0433】

以下の化合物を、様々な工程で適切な置換試薬および基質を用いて、実施例７と同様に調製した。最終化合物はシス異性体のラセミ体である。

【0434】

【表11】

【0435】

実施例８：Ｎ－［（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル］－５－［シス^＊－４－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－エチルピペリジン－１－イル］－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド［^＊ラセミ体］（ｃｐｄ ２－２０）

【0436】

【化93】

【0437】

工程８－１、Ｎ－［（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル］－２’－エトキシ－５－［シス－２－エチル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミドの調製：ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中の実施例７の工程７－１からの２’－エトキシ－５－［シス－２－エチル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボン酸（５０．０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７１．７ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０８２ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５分間撹拌した後、（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－アミン（４２．９ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を、上記のＨＡＴＵ活性化溶液に添加した。混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物を逆相ＣＣによって精製することで、茶色のゴムとして表題化合物（５０．０ｍｇ、７７．４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４８０．４．

【0438】

工程８－２、Ｎ－［（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル］－５－［シス－４－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－エチルピペリジン－１－イル］－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミドの調製：０℃のＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ－［（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル］－２’－エトキシ－５－［シス－２－エチル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）および２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４９．３ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱物油中の６０％の水素化ナトリウム（２１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を氷によってクエンチし、逆相ＣＣによって精製することで、薄茶色固形物として表題化合物（５．３ｍｇ、１６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６４９．６．

【0439】

以下の化合物を、様々な工程で適切な置換試薬および基質を用いて、実施例８と同様に調製した。最終化合物はシス異性体のラセミ体である。

【0440】

【表12】

【0441】

実施例９：５－［シス^＊－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝－２－シクロプロピルピペリジン－１－イル］－２’－エトキシ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド［^＊ラセミ体］（ｃｐｄ ２－８）

【0442】

【化94】

【0443】

工程９－１、ｒａｃ－６－ブロモ－３－［シス－２－シクロプロピル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル］ピリジン－２－カルボニトリルの調製：封管内のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の６－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－カルボニトリル（５４５ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）およびｒａｃ－シス－２－シクロプロピルピペリジン－４－オール塩酸塩（４８２ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．１８ｍＬ、６．８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１３０℃で１６時間加熱した。混合物を逆相ＣＣによって精製することで、ミディアムブラウン（ｍｅｄｉｕｍ ｂｒｏｗｎ）色のゴムとして表題化合物（３７９ｍｇ、４３．４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３２２．３．

【0444】

工程９－２、ｒａｃ－５－［シス－２－シクロプロピル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボニトリルの調製：封管中のｒａｃ－６－ブロモ－３－［シス－２－シクロプロピル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル］ピリジン－２－カルボニトリル（３７９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、（２－エトキシピリジン－３－イル）ボロン酸（２９５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ_２（８３．３ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３２５ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を添加した。混合物にＮ_２（ｇ）を入れ、１００℃で１時間加熱した。混合物に水を入れ、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。組み合わせた有機物を濃縮乾固し、残渣を逆相ＣＣによって精製することで、茶色のゴムとして表題化合物（４２９ｍｇ、１００％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３６５．２．

【0445】

工程９－３、ｒａｃ－５－［シス－２－シクロプロピル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボン酸の調製：ＥｔＯＨ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合溶媒中のｒａｃ－５－［シス－２－シクロプロピル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボニトリル（４２９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水酸化カリウム（６６０ｍｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１６時間加熱した。混合物を濃縮してＥｔＯＨを除去し、水性の残渣を氷水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）でｐＨ２～３に酸性化した。混合物をＤＣＭ（５×）で抽出し、組み合わせた有機物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮乾固させることで、黄色固形物として表題化合物（３２７ｍｇ、７２．５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３８４．１．

【0446】

工程９－４、５－［シス－２－シクロプロピル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－２’－エトキシ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミドの調製：ＤＭＦ（１ｍＬ）中のｒａｃ－５－［シス－２－シクロプロピル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボン酸（３２７ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４８６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．４５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５分間撹拌した後、（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－アミン（１５４ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を、上記のＨＡＴＵ活性化溶液に添加した。混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物を逆相ＣＣによって精製することで、茶色固形物として表題化合物（２６４ｍｇ、６６．５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４６６．３．

【0447】

工程９－５、５－［シス－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝－２－シクロプロピルピペリジン－１－イル］－２’－エトキシ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミドの調製：０℃のＤＭＦ（１ｍＬ）中の５－［シス－２－シクロプロピル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－２’－エトキシ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド（３０．０ｍｇ、０．０６４４ｍｍｏｌ）および６－クロロ－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（２５．７ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱物油中の６０％の水素化ナトリウム（２６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を氷によってクエンチし、逆相ＣＣによって精製することで、オフホワイト固形物として表題化合物（４０．０ｍｇ、９６．２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６４５．４．

【0448】

以下の化合物を、様々な工程で適切な置換試薬および基質を用いて、実施例９と同様に調製した。最終化合物はシス異性体のラセミ体である。

【0449】

【表13】

【0450】

実施例１０：実施例１０：５－［シス^＊－２－シクロプロピル－４－｛［６－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル］－２’－エトキシ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド［^＊ラセミ体］（ｃｐｄ ２－１３）

【0451】

【化95】

【0452】

工程１０－１、５－［シス－２－シクロプロピル－４－｛［６－エトキシ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル］－２’－エトキシ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミドの調製：０℃のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の５－［シス－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝－２－シクロプロピルピペリジン－１－イル］－２’－エトキシ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド（３９．０ｍｇ、０．０６０５ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノール中の２１ｗｔ％のナトリウムエトキシド（０．１１ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で６時間加熱した。反応は完了しておらず、したがって、より多くのナトリウムエトキシド（０．１１ｍＬ）を添加し、反応を１６時間加熱し続けた。混合物を氷水によってクエンチし、ＤＣＭ（２×）で抽出した。組み合わせた有機物を濃縮乾固し、残渣を逆相ＣＣによって精製することで、白色固形物として表題化合物（２１．３ｍｇ、５３．８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６５５．６．

【0453】

実施例１１：５－［シス^＊－４－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－シクロプロピルピペリジン－１－イル］－２’－エトキシ－Ｎ－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド［^＊ラセミ体］（ｃｐｄ ２－５）

【0454】

【化96】

【0455】

工程１１－１、５－［シス－２－シクロプロピル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－２’－エトキシ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミドの調製：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の実施例９の工程９－３からの５－［シス－２－シクロプロピル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボン酸（１５０ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２２３ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．２０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５分間撹拌した後、ベンジル（３Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－カルボキシレート（１５５ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を、上記のＨＡＴＵ活性化溶液に添加した。混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物を逆相ＣＣによって精製することで、薄茶色固形物として表題化合物（１６４ｍｇ、７１．７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５８６．２．

【0456】

工程１１－２、ベンジル（３Ｒ）－３－｛５－［シス－４－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－シクロプロピルピペリジン－１－イル］－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－６－アミド｝ピロリジン－１－カルボキシレートの調製：０℃のＤＭＦ（１ｍＬ）中のベンジル（３Ｒ）－３－｛５－［シス－２－シクロプロピル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－６－アミド｝ピロリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）および２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３８．７ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱物油中の６０％の水素化ナトリウム（５５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を氷によってクエンチし、逆相ＣＣによって精製することで、淡黄色固形物として表題化合物（７４．４ｍｇ、５７．７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝７５５．６．

【0457】

工程１１－３、５－［シス－４－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－シクロプロピルピペリジン－１－イル］－２’－エトキシ－Ｎ－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミドの調製：ベンジル（３Ｒ）－３－｛５－［シス－４－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－シクロプロピルピペリジン－１－イル］－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－６－アミド｝ピロリジン－１－カルボキシレート（７４．４ｍｇ、０．０９８６ｍｍｏｌ）に、（メチルスルファニル）ベンゼン（０．０３０ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．１５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で３０分加熱した。混合物を逆相ＣＣによって精製することで、白色固形物として表題化合物（４０．１ｍｇ、６５．５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６２１．５．

【0458】

実施例１２：５－［トランス^＊－４－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－シクロプロピルピペリジン－１－イル］－２’－エトキシ－Ｎ－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド［^＊ラセミ体］（ｃｐｄ ２－３）

【0459】

【化97】

【0460】

工程１２－１、ｒａｃ－６－ブロモ－３－［トランス－２－シクロプロピル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル］ピリジン－２－カルボニトリルの調製：封管内のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の６－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－カルボニトリル（５００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）およびｒａｃ－トランス－２－シクロプロピルピペリジン－４－オール塩酸塩（５３０ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．０８ｍＬ、６．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１３０℃で１６時間加熱した。混合物を逆相ＣＣによって精製することで、ミディアムブラウン色のゴムとして表題化合物（４３３ｍｇ、５４．０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３２２．３．

【0461】

工程１２－２、ｒａｃ－５－［トランス－２－シクロプロピル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボニトリルの調製：封管中のｒａｃ－６－ブロモ－３－［トランス－２－シクロプロピル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル］ピリジン－２－カルボニトリル（４３３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、（２－エトキシピリジン－３－イル）ボロン酸（３３７ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ_２（９５．２ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３７１ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を添加した。混合物にＮ_２（ｇ）を入れ、１００℃で１時間加熱した。混合物に水を入れ、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。組み合わせた有機物を濃縮乾固し、残渣を逆相ＣＣによって精製することで、茶色のゴムとして表題化合物（３８６ｍｇ、７８．８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３６５．２．

【0462】

工程１２－３、ｒａｃ－５－［トランス－２－シクロプロピル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボン酸の調製：ＥｔＯＨ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合溶媒中のｒａｃ－５－［トランス－２－シクロプロピル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボニトリル（３８６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水酸化カリウム（５９４ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１日間加熱した。混合物を濃縮してＥｔＯＨを除去し、水性の残渣を氷水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）でｐＨ２～３に酸性化した。混合物をＤＣＭ（５×）で抽出し、組み合わせた有機物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮乾固させることで、黄色固形物として表題化合物（３６４ｍｇ、８９．５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３８４．２．

【0463】

工程１２－４、ベンジル（３Ｒ）－３－｛５－［トランス－２－シクロプロピル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－６－アミド｝ピロリジン－１－カルボキシレートの調製：ＤＭＦ（１ｍＬ）中のｒａｃ－５－［トランス－２－シクロプロピル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボン酸（１５０ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２２３ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．２０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５分間撹拌した後、ベンジル（３Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－カルボキシレート（１５５ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を、上記のＨＡＴＵ活性化溶液に添加した。混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物を逆相ＣＣによって精製することで、茶色固形物として表題化合物（１８９ｍｇ、８２．３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５８６．２．

【0464】

工程１２－５、ベンジル（３Ｒ）－３－｛５－［トランス－４－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－シクロプロピルピペリジン－１－イル］－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－６－アミド｝ピロリジン－１－カルボキシレートの調製：０℃のＤＭＦ（１ｍＬ）中の、ベンジル（３Ｒ）－３－｛５－［トランス－２－シクロプロピル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル］－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－６－アミド｝ピロリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）および２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３８．７ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱物油中の６０％の水素化ナトリウム（６８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を氷によってクエンチし、逆相ＣＣによって精製することで、薄茶色固形物として表題化合物（９４．３ｍｇ、７３．２％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝７５５．４．

【0465】

工程１２－６、５－［トランス－４－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－シクロプロピルピペリジン－１－イル］－２’－エトキシ－Ｎ－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミドの調製：ベンジル（３Ｒ）－３－｛５－［トランス－４－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－シクロプロピルピペリジン－１－イル］－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－６－アミド｝ピロリジン－１－カルボキシレート（９４．３ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）に、（メチルスルファニル）ベンゼン（０．０３０ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．１５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で３０分間加熱した。混合物を逆相ＣＣによって精製することで、淡黄色固形物として表題化合物（５７．１ｍｇ、７３．６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６２１．５．

【0466】

以下の化合物を、様々な工程で適切な置換試薬および基質を用いて、実施例１２と同様に調製した。

【0467】

【表14】

【0468】

実施例１３：５－［トランス^＊－４－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－シクロプロピルピペリジン－１－イル］－２’－エトキシ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド［^＊ラセミ体］（ｃｐｄ ２－４）

【0469】

【化98】

【0470】

工程１３－１、５－［トランス－４－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－シクロプロピルピペリジン－１－イル］－２’－エトキシ－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミドの調製：ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の５－［トランス－４－［２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－シクロプロピルピペリジン－１－イル］－２’－エトキシ－Ｎ－［（３Ｒ）－ピロリジン－３－イル］－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド（４２．０ｍｇ、０．０６７７ｍｍｏｌ）の溶液に、パラホルムアルデヒド（４２．５ｍｇ）およびＮａＢＨ_３ＣＮ（４２．５ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＴＦＡ（０．１ｍＬ）によってクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ_３（ａｑ）で再塩基化した。混合物をＤＣＭ（２×）で抽出し、組み合わせた有機物で抽出し、濃縮乾固させた。残渣を逆相ＣＣによって精製して、白色固形物として表題化合物（２６．７ｍｇ、６２．２％収率）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６３５．２．

【0471】

実施例１４：３－（シス^＊－４－｛［２－シアノ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝－２－メチルピペリジン－１－イル）－６－（２－エトキシフェニル）－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－２－カルボキサミド［^＊ラセミ体］（ｃｐｄ ２－２３）

【0472】

【化99】

【0473】

工程１４－１、ｒａｃ－６－ブロモ－３－［シス－４－ヒドロックス（ｈｙｄｒｏｘ）－２－メチルイピペリジン（ｍｅｔｈｙｌｙｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）－１－イル）ピリジン－２－カルボニトリルの調製：封管内のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の６－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－カルボニトリル（６００ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）およびｒａｃ－シス－２－メチルピペリジン－４－オール塩酸塩（５４３ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．３０ｍＬ、７．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１３０℃で３．５時間加熱した。混合物を逆相ＣＣによって精製することで、黄色のゴムとして表題化合物（５５５ｍｇ、６２．８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２９６．３．

【0474】

工程１４－２、ｒａｃ－６－（２－エトキシフェニル）－３－［シス－４－ヒドロキシ－２－メチルピペリジン－１－イル］ピリジン－２－カルボニトリルの調製：封管中のｒａｃ－６－ブロモ－３－［シス－４－ヒドロキシ－２－メチルピペリジン－１－イル］ピリジン－２－カルボニトリル（２７７ｍｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）、（２－エトキシフェニル）ボロン酸（２３３ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ_２（６６．２ｍｇ、０．０９３５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２５９ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）を添加した。混合物にＮ_２（ｇ）を入れ、１００℃で１時間加熱した。混合物に水を入れ、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。組み合わせた有機物を濃縮乾固し、残渣を逆相ＣＣによって精製することで、茶色のゴムとして表題化合物（３１６ｍｇ、１００％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３３８．２．

【0475】

工程１４－３、ｒａｃ－６－（２－エトキシフェニル）－３－［シス－４－ヒドロキシ－２－メチルピペリジン－１－イル］ピリジン－２－カルボン酸の調製：ＥｔＯＨ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合溶媒中のｒａｃ－６－（２－エトキシフェニル）－３－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピペリジン－１－イル］ピリジン－２－カルボニトリル（３１７ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水酸化カリウム（５２７ｍｇ、９．３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１６時間加熱した。混合物を濃縮してＥｔＯＨを除去し、水性の残渣を氷水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）でｐＨ２～３に酸性化した。混合物をＤＣＭ（５×）で抽出し、組み合わせた有機物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮乾固させることで、薄茶色固形物として表題化合物（２８６ｍｇ、８５．６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３５７．６．

【0476】

工程１４－４、６－（２－エトキシフェニル）－３－［シス－４－ヒドロキシ－２－メチルピペリジン－１－イル］－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－２－カルボキサミドの調製：ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中のｒａｃ－６－（２－エトキシフェニル）－３－［シス－４－ヒドロキシ－２－メチルピペリジン－１－イル］ピリジン－２－カルボン酸（５０．０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７４．７ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０７３ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５分間撹拌した後、（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－アミン（２２．５ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を、上記のＨＡＴＵ活性化溶液に添加した。混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物を逆相ＣＣによって精製することで、茶色のゴムとして表題化合物（４０．４ｍｇ、６５．７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４３９．０．

【0477】

工程１４－５、３－（シス－４－｛［２－シアノ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝－２－メチルピペリジン－１－イル）－６－（２－エトキシフェニル）－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－２－カルボキサミドの調製：０℃のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の６－（２－エトキシフェニル）－３－［シス－４－ヒドロキシ－２－メチルピペリジン－１－イル］－Ｎ－［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（２０．０ｍｇ、０．０４６１ｍｍｏｌ）および３－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニトリル（１７ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱物油中の６０％の水素化ナトリウム（９．１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を氷によってクエンチし、逆相ＣＣによって精製することで、白色固形物として表題化合物（７．２ｍｇ、２６％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６０９．４．

【0478】

以下の化合物を、様々な工程で適切な置換試薬および基質を用いて、実施例１４と同様に調製した。

【0479】

【表15】

【0480】

実施例１５：２－（４－（２’－エトキシ－６－（２－（メチルアミノ）エトキシ）－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）ピペリジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（ｃｐｄ ３－１）

【0481】

【化100】

【0482】

工程１５－１、ｔｅｒｔ－ブチル６－クロロ－２－フルオロ－３’，６’－ジヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－カルボキシレートの調製：窒素下の３－ブロモ－６－クロロ－２－フルオロピリジン（２．０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．９ｇ、２８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（３．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．３１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２ｍＬ）を添加した。結果として生じる混合物を１００℃で２時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルＣＣによって精製することで、黄色固形物として表題化合物（２．５ｇ、８４％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２９８．１．

【0483】

工程１５－２、ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）－６－クロロ－３’，６’－ジヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－カルボキシレートの調製：窒素下のＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－ヒドロキシエチル）（メチル）カルバマート（２３４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）溶液に、鉱物油中の６０ｗｔ％の水素化ナトリウム（７８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる溶液を０℃で０．５時間撹拌した。これに、ｔｅｒｔ－ブチル６－クロロ－２－フルオロ－３’，６’－ジヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－カルボキシレート（３８０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌した。粗製生成物を逆相ＣＣによって精製することで、黄色固形物として表題化合物（２５０ｍｇ、４４．０％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４９０．３．

【0484】

工程１５－３、ｔｅｒｔ－ブチル６’－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）－２－エトキシ－３’’，６’’－ジヒドロ－［３，２’：５’，４’’－テルピリジン］－１’’（２’’Ｈ）－カルボキシレートの調製：窒素下のｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）－６－クロロ－３’，６’－ジヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－カルボキシレート－（２４９ｍｇ、５３２μｍｏｌ）、（２－エトキシピリジン－３－イル）ボロン酸（１３３ｍｇ、７９７μｍｏｌ）、Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ_２（１８．８ｍｇ、２６．６μｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２２１ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．４ｍＬ）を添加した。結果として生じる混合物を１００℃で１．５時間加熱した。粗製混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルＣＣによって精製することで、黄色固形物として表題化合物（２１０ｍｇ、７１．２％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５５５．４．

【0485】

工程１５－４、ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製：窒素下のＭｅＯＨ中のｔｅｒｔ－ブチル６’－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）－２－エトキシ－３’’，６’’－ジヒドロ－［３，２’：５’，４’’－テルピリジン］－１’’（２’’Ｈ）－カルボキシレート（２１０ｍｇ、３７９μｍｏｌ）の溶液に、１０％の湿ったパラジウム炭素（２０ｍｇ）およびＰｄ（ＯＨ）２（２０ｍｇ）を添加した。その後、反応混合物に水素を入れた。結果として生じる溶液を室温で４時間撹拌した。固形物を濾過し、濾液を真空中で乾燥するまで濃縮することで、黄色固形物として表題化合物（１９０ｍｇ、９０．１％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５５７．４．

【0486】

工程１５－５、２－（（２’－エトキシ－５－（ピペリジン－４－イル）－［２，３’－ビピリジン］－６－イル）オキシ）－Ｎ－メチルエタン－１－アミンビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）の調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１９０ｍｇ、３４１μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を添加した。結果として生じる溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させることで、黄色の油として表題化合物（１９０ｍｇ、９５．２％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３５７．２．

【0487】

工程１５－６、２－（４－（２’－エトキシ－６－（２－（メチルアミノ）エトキシ）－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）ピペリジン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）の調製：ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中の２－（（２’－エトキシ－５－（ピペリジン－４－イル）－［２，３’－ビピリジン］－６－イル）オキシ）－Ｎ－メチルエタン－１－アミンビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（８０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１２ｍｇ、６３μｍｏｌ）を添加した。結果として生じる溶液を６０℃で１９時間加熱した。粗製生成物を逆相ＣＣによって精製することで、黄色固形物として表題化合物（２２ｍｇ、２８％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５２６．３．

【0488】

以下の化合物を、様々な工程で適切な置換試薬および基質を用いて、実施例１５と同様に調製した。

【0489】

【表16】

【0490】

実施例１６：５－［ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－４－［４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－エチルピペリジン－１－イル］－２’－エトキシ－６－｛［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］オキシ｝－２，３’－ビピリジン（ｃｐｄ ３－９）

【0491】

【化101】

【0492】

工程１６－１、ｒａｃ－２－エチル－１－（２－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－オールの調製：ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のｒａｃ－２－エチルピペリジン－４－オール塩酸塩（７００ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）および３－フルオロ－２－ニトロピリジン（１．３ｇ、９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（３．４ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で３０時間加熱した。結果として生じる溶液を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルＣＣによって精製することで、無色の油として表題化合物（９５０ｍｇ、８９．５％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２５２．２．

【0493】

工程１６－２、３－（ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－４－（４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－エチルピペリジン－１－イル）－２－ニトロピリジンの調製：０℃のＤＭＦ（３ｍＬ）中のｒａｃ－２－エチル－１－（２－ニトロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－オール（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および４－クロロ－１－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱物油中の６０ｗｔ％の水素化ナトリウム（２５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。粗製混合物を次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４３０．２．

【0494】

工程１６－３、３－（ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－４－（４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－エチルピペリジン－１－イル）－２－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）ピリジンの調製：０℃のＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－オール（６０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱物油中の６０ｗｔ％の水素化ナトリウム（２５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、その後、工程１６－１からの３－（ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－４－（４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－エチルピペリジン－１－イル）－２－ニトロピリジン（８６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の反応溶液に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。結果として生じる溶液を、ＮＨ_４Ｃｌ（ａｑ）（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。粗製生成物を逆相ＣＣによって精製することで、黄色固形物として表題（６５ｍｇ、６７％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４８４．２．

【0495】

工程１６－４、６－ブロモ－３－（ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－４－（４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－エチルピペリジン－１－イル）－２－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）ピリジンの調製：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－（ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－４－（４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－エチルピペリジン－１－イル）－２－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）ピリジン（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（２２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。粗製生成物を逆相ＣＣによって精製することで、黄色固形物として表題化合物（５０ｍｇ、８６％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５６２．１．

【0496】

工程１６－５、５－［ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－４－［４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－エチルピペリジン－１－イル］－２’－エトキシ－６－｛［（３Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル］オキシ｝－２，３’－ビピリジンの調製：窒素下の６－ブロモ－３－（ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－４－（４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－２－エチルピペリジン－１－イル）－２－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）ピリジン（４５ｍｇ、８０μｍｏｌ）、（２－エトキシピリジン－３－イル）ボロン酸（１８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（３５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＤＴＢＰＦ）Ｃｌ_２（６．０ｍｇ、９．２μｍｏｌ）の混合物に、１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．１５ｍＬ）を添加した。結果として生じる溶液を７０℃で２時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を逆相ＣＣによって精製することで、オフホワイト化合物として表題化合物（１０．３ｍｇ、１５％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６０５．２．

【0497】

以下の化合物を、様々な工程で適切な置換試薬および基質を用いて、実施例１６と同様に調製した：

【0498】

【表17】

【0499】

実施例１７：１－（５－｛５－［（２Ｒ）－４－（２－クロロ－４－フルオロベンゾイル）－２－エチルピペラジン－１－イル］－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－６－イル｝－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メタンアミン（ｃｐｄ ４－２）

【0500】

【化102】

【0501】

工程１７－１、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（６－ブロモ－２－シアノピリジン－３－イル）－３－エチルピペラジン－１－カルボキシレートの調製：ＤＭＳＯ（５００ｍＬ）中の６－ブロモ－３－フルオロピコリノニトリル（５０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－エチルピペラジン－１－カボキシレート（ｃａｂｏｘｌａｔｅ）（５３ｇ、０．２５ｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（９６ｇ、０．７４ｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で２４時間加熱した。混合物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で乾燥するまで濃縮することで、黄色の油として表題化合物（８８ｇ、８９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４６０．１．

【0502】

工程１７－２、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（６－シアノ－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）－３－エチルピペラジン－１－カルボキシレートの調製：窒素下のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（６－ブロモ－２－シアノピリジン－３－イル）－３－エチルピペラジン－１－カルボキシレート（５４ｇ、０．１４ｍｏｌ）、（２－エトキシピリジン－３－イル）ボロン酸（４６ｇ、０．２８ｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（５７ｇ、０．４１ｍｏｌ）、およびＰｄ（ＤＴＢＰＦ）Ｃｌ_２（８．９ｇ、１４ｍｍｏｌ）の混合物に、ジオキサン（５００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を添加した。結果として生じる混合物を７０℃で１時間加熱した。混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０００ｍＬ）で抽出した。有機層を真空中で乾燥するまで濃縮し、残渣をシリカゲルＣＣによって精製することで、黄色の油として表題化合物（２６ｇ、４３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４３８．３．

【0503】

工程１７－３、（Ｒ）－５－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－エチルピペラジン－１－イル）－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボン酸の調製：ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（６－シアノ－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）－３－エチルピペラジン－１－カルボキシレート（１５ｇ、３４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（１９ｇ、０．３４ｍｏｌ）および水（８０ｍＬ）を添加した。結果として生じる混合物を１００℃で１８時間加熱した。混合物を真空中で濃縮してＥｔＯＨを除去し、残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）でｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で乾燥するまで濃縮することで、黄色の油として表題化合物（１４ｇ、８９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４５７．３．

【0504】

工程１７－４、メチル（Ｒ）－２’－エトキシ－５－（２－エチルピペラジン－１－イル）－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキシレートの調製：ＤＣＭ（６ｍＬ）中のメチル（Ｒ）－５－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－エチルピペラジン－１－イル）－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキシレート（４００ｍｇ、８５０μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（ａｑ）で中和した。結果として生じる混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で乾燥するまで濃縮することで、黄色固形物として表題化合物（３０４ｍｇ、９６．５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３７１．０．

【0505】

工程１７－５、メチル（Ｒ）－５－（４－（２－クロロ－４－フルオロベンゾイル）－２－エチルピペラジン－１－イル）－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキシレートの調製：窒素下のＤＭＦ（５ｍＬ）中のメチル（Ｒ）－２’－エトキシ－５－（２－エチルピペラジン－１－イル）－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキシレート（３０４ｍｇ、８２１μｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３７４ｍｇ、９８４μｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（３１８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、および２－クロロ－４－フルオロ安息香酸（１５０ｍｇ、８５９μｍｏｌ）を添加した。結果として生じる溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣を逆相ＣＣによって精製して、黄色固形物として表題化合物（３５０ｍｇ、８０．９％収率）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５２７．１．

【0506】

工程１７－６、（Ｒ）－５－（４－（２－クロロ－４－フルオロベンゾイル）－２－エチルピペラジン－１－イル）－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボヒドラジドの調製：ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中のメチル（Ｒ）－５－（４－（２－クロロ－４－フルオロベンゾイル）－２－エチルピペラジン－１－イル）－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキシレート（２００ｍｇ、３８０μｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジンヒドレート（１９０ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる溶液を７０℃で２時間加熱した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で乾燥するまで濃縮することで、黄色固形物として表題化合物（２００ｍｇ、１００％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５２６．９．

【0507】

工程１７－７、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（（５－（５－（４－（２－クロロ－４－フルオロベンゾイル）－２－エチルピペラジン－１－イル）－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－６－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）カルバメートの調製：窒素下のトルエン（１．２ｍＬ）およびＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の（Ｒ）－５－（４－（２－クロロ－４－フルオロベンゾイル）－２－エチルピペラジン－１－イル）－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボヒドラジド（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．１３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびメチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エタンイミドチオエートヨウ化水素酸塩（ｈｙｄｒｏｉｏｄｉｄｅ）（０．１１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる溶液を８０℃で４０時間加熱した。粗製混合物を逆相ＣＣによって精製することで、黄色固形物として表題化合物（５４ｍｇ、４８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６６４．９．

【0508】

工程１７－８、メチル２－（（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）アミノ）エタンイミドチオエートの調製：アセトン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－アミノ－２－チオキソエチル）カルバメート（５００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードメタン（５６０ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる溶液を室温で１８時間撹拌した。混合物をエーテル（６ｍＬ）で希釈し、固形物を真空ろ過によって集め、白色固形物として表題化合物（６１０ｍｇ、６９．９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２０５．１．

【0509】

工程１７－９、（Ｒ）－（４－（６－（５－（アミノメチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）－３－エチルピペラジン－１－イル）（２－クロロ－４－フルオロフェニル）メタノンホルメートの調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（（５－（５－（４－（２－クロロ－４－フルオロベンゾイル）－２－エチルピペラジン－１－イル）－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－６－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル）カルバメート（５０ｍｇ、７５μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を滴下した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空内中で濃縮し、残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（ａｑ）で中和し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で乾燥するまで濃縮した。残渣を逆相ＣＣによって精製して、白色固形物として表題化合物（３５ｍｇ、７６％収率）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５６５．２．

【0510】

実施例１８：（Ｒ）－（４－（６－（５－アミノ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）－３－エチルピペラジン－１－イル）（２－クロロ－４－フルオロフェニル）メタノン（ｃｐｄ ４－３）

【0511】

【化103】

【0512】

工程１８－１、（Ｒ）－２－（５－（４－（２－クロロ－４－フルオロベンゾイル）－２－エチルピペラジン－１－イル）－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボニル）ヒドラジン－１－カルボキシミドアミドの調製：工程１７－６からの（Ｒ）－５－（４－（２－クロロ－４－フルオロベンゾイル）－２－エチルピペラジン－１－イル）－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボヒドラジド（１００ｍｇ、１９０μｍｏｌ）およびメチルカルバムイミドチオエート塩酸塩（７２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の混合物に、ピリジン（２ｍＬ）を添加した。結果として生じる混合物を８０℃で１６時間で加熱し、その後、真空中で濃縮した。粗製生成物を精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５６９．２．

【0513】

工程１８－２、（Ｒ）－（４－（６－（５－アミノ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）－３－エチルピペラジン－１－イル）（２－クロロ－（４－フルオロフェニル）メタノンビス（２，２，２－トリフルオロアセテートの調製：ＤＭＦ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（５－（４－（２－クロロ－４－フルオロベンゾイル）－２－エチルピペラジン－１－イル）－２’－エトキシ－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボニル）ヒドラジン－１－カルボキシミドアミド（１００ｍｇ、１７６μｍｏｌ）の溶液を、１２０℃で１６時間加熱した。混合物を逆相ＣＣによって精製することで、白色固形物として表題化合物（２５．８ｍｇ、１８．８％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５５１．２．

【0514】

実施例１９：ｒａｃ－２’－エトキシ－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－エチル－４－（（２－（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド（ｃｐｄ ４－２）

【0515】

【化104】

【0516】

工程１９－１、ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－１－（２’－エトキシ－６－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）カルバモイル）－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）－２－エチルピペリジン－４－イルメタンスルホネートの調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の工程７－２からのｒａｃ－２’－エトキシ－５－（（２Ｒ，４Ｒ）－２－エチル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（６０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（２７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×）で抽出した。組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で乾燥するまで濃縮することで、黄色固形物として表題化合物（９０ｍｇ、８５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５３２．０．

【0517】

工程１９－２、ｒａｃ－２’－エトキシ－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－エチル－４－（（２－（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミドホルメートの調製：ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中のｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－１－（２’－エトキシ－６－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）カルバモイル）－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）－２－エチルピペリジン－４－イルメタンスルホネート（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、６－（トリフルオロメチル）シクロヘキサ－２，４－ジエン－１－チオール（３１ｍｇ、．１７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる混合物を８０℃で５時間加熱した。粗製混合物を逆相ＣＣによって精製することで、淡黄色固形物として表題化合物（１０ｍｇ、１３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６１４．２．

【0518】

実施例２０：ｒａｃ－２’－エトキシ－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－エチル－４－（（２－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド（ｃｐｄ ４－３）

【0519】

【化105】

工程２０－１、ｒａｃ－２’－エトキシ－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－エチル－４－（（２－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミドの調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の工程１９－２からのｒａｃ－２’－エトキシ－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－エチル－４－（（２－（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－３－イル）－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド（６５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（２７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる溶液を室温で２時間撹拌した。粗製混合物を逆相ＣＣによって精製することで、淡黄色固形物として表題化合物（１２．０ｍｇ、１８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６４６．２．

【0520】

実施例Ａ－１：非経口医薬組成物
注入（皮下、静脈内）による投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、１～１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物の水溶性塩、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、滅菌水中に溶解させ、その後、０．９％の滅菌食塩水１０ｍＬと混合する。適切な緩衝液、ならびに任意選択的な酸または塩基を任意選択で添加して、ｐＨを調整した。混合物を、注射による投与に適した単位剤形に組み込む。

【0521】

実施例Ａ－２：経口溶液
経口送達用の医薬組成物を調製するために、十分な量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容な塩を、（任意選択の可溶化剤、任意選択の緩衝液、および味を隠す賦形剤と共に）水に添加し、２０ｍｇ／ｍＬの溶液を得る。

【0522】

実施例Ａ－３：経口錠剤
２０～５０重量％の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、２０～５０重量％の微結晶性セルロース、１～１０重量％の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、および１～１０重量％のステアリン酸マグネシウム、または他の適切な賦形剤を混合することによって、錠剤を調製する。直接圧縮によって錠剤を調製する。圧縮錠剤の全重量を１００～５００ｍｇで維持する。

【0523】

実施例Ａ－４：経口カプセル
経口送達用の医薬組成物を調製するために、１０～５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、デンプンまたは他の適切な粉末混合物と混合する。経口投与に適したハードゼラチンカプセルなどの経口投与単位に、混合物を組み込む。

【0524】

別の実施形態では、１０～５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、サイズ４のカプセル、あるいはサイズ１のカプセル（ヒプロメロースまたはハードゼラチン）に入れ、カプセルを閉じる。

【0525】

実施例Ａ－５：局所ゲル組成物
医薬用の局所ゲル組成物を調製するために、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、イソプロピルミリステート、および精製アルコールＵＳＰと混合する。その後、結果として生じるゲル混合物を、局所投与に適した、例えば、チューブなどの容器に組み込む。

【0526】

実施例Ｂ－１：ＭＣ２Ｒアッセイ
膜調製：
ｈＭＣ２受容体およびｈＭＲＡＰアクセサリータンパク質（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を安定して発現するＣＲＥ－ｂｌａ－ＣＨＯ－Ｋ１細胞から、粗製物膜画分を調製する。以下の添加物：１０％の透析済みＦＢＳ（Ｇｅｍｉｎｉ）、０．１ｍＭのＮＥＡＡ（Ｇｉｂｃｏ）、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ）、５μｇ／ｍＬのブラストサイジン（Ｇｏｌｄｂｉｏ）、１００μｇ／ｍＬのｚｅｏｃｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、６００μｇ／ｍＬのヒグロマイシン（Ｇｏｌｄｂｉｏ）を含むＧｌｕｔａＭａｘ ＤＭＥＭ成長培地（Ｇｉｂｃｏ）中の標準的な組織培養皿上で、細胞を８５～１００％のコンフルエンスまで増殖させる。細胞膜を調製するために、細胞を擦り落とし、１Ｘダルベッコリン酸緩衝食塩水（Ｃｏｒｎｉｎｇ）中に集め、その後、１０００ＲＰＭでペレット化する。細胞ペレットを、膜調製緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、６ｍＭのＭｇＣ１_２、および１ｍＭのＥＧＴＡ、ｐＨ７．４に調節されたプロテアーゼ阻害剤錠剤（Ｐｉｅｒｃｅ））中で再構成し、ｄｏｕｎｃｅホモジナイザーを使用してホモジナイズし、結果として生じる膜画分を１２，０００のＲＰＭの遠心分離によってペレット化する。膜調製緩衝液中で膜ペレットを再懸濁し、瞬間凍結し、後の使用のために－８０℃で保存する。

【0527】

ｈＭＣ２アンタゴニストのための結合アッセイ：
ｈＭＣ２膜結合アッセイは下記成分：放射標識［^１２５Ｉ］ＡＣＴＨ（１－３９）Ｔｙｒ２３（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）、ｗｈｅａｔｇｅｒｍ ａｇｇｌｕｔｉｎｉｎコーティングＰＶＴ ＳＰＡビーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）、粗製ｈＭＣ２Ｒ膜、および化合物を利用する。簡潔に言えば、ｈＭＣ２Ｒ膜は、アッセイ開始前に、結合アッセイ緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのＣａＣｌ_２、０．２％のＢＳＡ、ｐＨ７．４に調節されたプロテアーゼ阻害錠剤（Ｐｉｅｒｃｅ））中でＳＰＡビーズとインキュベートされる。化合物（最終濃度の化合物は典型的に、０～１０，０００ｎＭである）、ＳＰＡ膜、および０．２ｎＭの最終濃度の［^１２５Ｉ］ＡＣＴＨ（１－３９）Ｔｙｒ２３の用量反応物を、９６ウェルアッセイプレートにプレーティングし、室温で１．５時間インキュベートする。Ｔｏｐ Ｃｏｕｎｔ ＮＸＴ使用してアッセイプレートを読み取り、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ６の非線形回帰分析を使用して化合物のＫ_ｉ値を決定する。

【0528】

選択的な化合物の例示的な結合親和性を表Ａに記載する。力価は４つの基準に分けられる：＋は、Ｋ_ｉが１，０００ｎＭ～１０，０００ｎＭであることを意味し、＋＋は、Ｋ_ｉが１００ｎＭ～１，０００ｎＭであることを意味し、＋＋＋は、Ｋ_ｉが１０ｎＭ～１００ｎＭであることを意味し、＋＋＋＋は、Ｋ_ｉが１０ｎＭ未満であることを意味する。

【0529】

【表18】

【0530】

本明細書に記載される実施例および実施形態は例証目的のためのものに過ぎず、当業者に示唆される様々な変更または変化は、本明細書の精神および範囲、ならびに添付の請求項の範囲内に含まれるものとする。