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特許7658914コラーゲン・ペプチド系医薬組成物および該医薬組成物を含む医療器具
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2025-03-31
(45)【発行日】2025-04-08
(54)【発明の名称】コラーゲン・ペプチド系医薬組成物および該医薬組成物を含む医療器具
(51)【国際特許分類】
A61K 38/39 20060101AFI20250401BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20250401BHJP
A61K 47/64 20170101ALI20250401BHJP
A61K 47/60 20170101ALI20250401BHJP
A61K 47/69 20170101ALI20250401BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20250401BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20250401BHJP
A61K 9/06 20060101ALI20250401BHJP
A61K 9/10 20060101ALI20250401BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20250401BHJP
C07K 14/78 20060101ALI20250401BHJP
A61P 25/02 20060101ALI20250401BHJP
A61P 25/14 20060101ALI20250401BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20250401BHJP
A61P 17/02 20060101ALI20250401BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20250401BHJP
【ＦＩ】
A61K38/39 ZNA
A61P27/02
A61K47/64
A61K47/60
A61K47/69
A61K45/00
A61K9/08
A61K9/06
A61K9/10
A61P43/00 121
C07K14/78
A61P25/02
A61P25/14
A61P25/28
A61P17/02
A61P29/00
【請求項の数】
8
(21)【出願番号】P 2021562953
(86)(22)【出願日】2020-04-22
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-06-29
(86)【国際出願番号】 US2020029212
(87)【国際公開番号】W WO2020219486
(87)【国際公開日】2020-10-29
【審査請求日】2023-04-19
(31)【優先権主張番号】62/836,934
(32)【優先日】2019-04-22
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/933,685
(32)【優先日】2019-11-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/959,282
(32)【優先日】2020-01-10
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】519359354
【氏名又は名称】サステイン ホールディングス，エルエルシー
(74)【代理人】
【識別番号】100094112
【弁理士】
【氏名又は名称】岡部 讓
(74)【代理人】
【識別番号】100136799
【弁理士】
【氏名又は名称】本田 亜希
(74)【代理人】
【氏名又は名称】臼井 伸一
(74)【代理人】
【識別番号】100128668
【弁理士】
【氏名又は名称】齋藤 正巳
(72)【発明者】
【氏名】シュルンプ，リチャード イー．
(72)【発明者】
【氏名】バラッタ，ロバート
(72)【発明者】
【氏名】デロリー，ショーン
(72)【発明者】
【氏名】カルキンズ，デイヴィッド ジェイ．
【審査官】川合 理恵
(56)【参考文献】
【文献】カナダ国特許出願公開第０３０５８９７１（ＣＡ，Ａ１）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ
Ａ６１Ｐ
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
網膜、網膜血管、網膜神経または視神経に関わる後眼部疾患もしくは障害の治療を必要とするヒトまたは獣医対象動物における前記疾患または障害を治療するための医薬組成物であって、（ａ）SEQ ID NO: 6のアミノ酸配列を含む少なくとも１つのコラーゲン擬似ペプチド（ＣＭＰ）と、（ｂ）１つまたは複数の製薬に適した担体とを含む組成物。
【請求項2】
前記少なくとも１つのＣＭＰが少なくとも１つの治療化合物（ＴＣ）に連結されてＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートを形成している、請求項１に記載の組成物。
【請求項3】
前記後眼部疾患または障害が網膜上皮に関わる、請求項１に記載の組成物。
【請求項4】
前記後眼部疾患または障害が、黄斑変性、網膜色素変性、網膜裂傷、網膜剥離、網膜症、網膜動脈または静脈閉塞、視神経炎、視神経症および視神経萎縮からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項5】
前記黄斑変性が、湿性黄斑変性、乾性黄斑変性および加齢性黄斑変性から選択される、請求項４に記載の組成物。
【請求項6】
前記網膜症が糖尿病性網膜症である、請求項４に記載の組成物。
【請求項7】
網膜、網膜血管、網膜神経または視神経に関わる後眼部疾患、障害もしくは病状に罹っている、または罹りやすいヒトまたは獣医対象動物における前記疾患、障害または病状を治療するための医療器具であって、（ａ）SEQ ID NO: 6のアミノ酸配列を含む少なくとも１つのコラーゲン擬似ペプチド（ＣＭＰ）と、（ｂ）１つまたは複数の製薬に適した担体とを含む医薬組成物を含む医療器具。
【請求項8】
ステント、シャント、縫合糸、吸収性メッシュ、吸収性パッチ、薬物放出ウェハ、フィルムおよび内部注入ポンプからなる群から選択される、請求項７に記載の医療器具。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
合衆国政府の支援による研究および開発に関する陳述
該当事項なし。
該当事項なし。
【0002】
共同研究契約に係わる当事者の名称
該当事項なし。
該当事項なし。
【0003】
電子的に提出される配列表に対する言及
該当事項なし。
該当事項なし。
【0004】
本発明は、医薬品化学、バイオテクノロジー、医薬品および医療器具、ならびにヒトおよび獣医対象動物における疾患、障害および身体的病気の治療、予防および改善のための医薬品化合物および医療器具の分野に属する。
【背景技術】
【0005】
コラーゲンは、脊椎動物における最も豊富なタンパク質であり、皮膚および他の上皮組織（胃腸管の管腔器官などの大半の管腔器官の内側を含む）、腱、骨、血管、軟骨、靱帯ならびに歯を含む実質的にすべての組織に存在する、脊椎動物組織の基本的な構造タンパク質である。ヒトにおいて、コラーゲンは、全タンパク質の約３分の１および皮膚の乾燥重量の約４分の３を構成する（Shoulders, M.D., and Raines, R.T., Ann. Rev. Biochem. 78:929-958 (2009); Gelse, K., et al., Adv. Drug Deliv. Rev. 55:1531-1546 (2003)参照）。
【0006】
コラーゲンは、一般には、２つの同一の鎖と、その化学構造がわずかに異なる第３の鎖とからなる三重らせんで構成される線維状タンパク質である。哺乳動物は、結合してコラーゲンの変異体または「型」を形成する少なくとも４６種の異なるコラーゲン・ポリペプチド鎖を生成する。今日までに、２８種のコラーゲン型が記述されている。コラーゲン型は、一般には、それらの構造形態に応じて、哺乳動物に見られるすべてのコラーゲン・タンパク質の約９０％を占める線維性コラーゲン（Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、Ｖ型およびＸＩ型）と、非線維性コラーゲン（基底膜またはＩＶ型、および断続らせん構造を有する他の非線維性コラーゲン型）にグループ化されている（前出文献参照）。最も一般的な５種のコラーゲン型およびそれらの組織分布は、以下の通りである。
【0007】
Ｉ型：皮膚、腱、器官、骨、血管結合組織
【0008】
ＩＩ型：軟骨
【0009】
ＩＩＩ型：Ｉ型コラーゲンと結合することが多い網様結合組織
【0010】
ＩＶ型：上皮組織および特定の固形腫瘍の基底膜
【0011】
Ｖ型：毛髪、胎盤、外部細胞膜
【0012】
これらの変異体の各々において、コラーゲンのポリペプチド鎖は３種のアミノ酸、プロリン(Pro)、４（Ｒ）－ヒドロキシプロリン(Hyp)およびグリシン(Gly)の約３００個のリピート（repeat）で構成され、これらのアミノ酸が、通常は、ＸがしばしばProでありＹがしばしばHypであるX-Y-Glyの配列をとる。脊椎動物では、コラーゲンにおける典型的なリピート・モチーフ（motif）は、ProProGlyである（Hulmes, D.J.S., "Collagen Diversity, Synthesis and Assembly," in: Collagen: Structure and Mechanics, P. Fratzl, Ed., New York: Springer, pp. 15-47 (2008)参照）。続いて、インビボにおいては、コラーゲン生合成の後であって、鎖が三重らせんを形成し始める前に、酵素によりPro残基のヒドロキシル化が行われる。したがって、典型的にはProHypGlyを形成するProProGlyモチーフにおける少なくとも１つのPro残基のヒドロキシル化は、インビボにおけるコラーゲンの正常な構造および機能の鍵となるコラーゲン三重らせんの適切なフォールディング（folding）および安定性の双方に重要であると思われる（Shoulders, M.D., and Raines, R.T., Ann. Rev. Biochem. 78:929-958 (2009)参照）。例えば、(ProHypGly)10(SEQ ID NO: 396)鎖の三重らせんの融解温度は５８℃であるのに対して、(ProProGly)10(SEQ ID NO: 397)鎖の三重らせんの融解温度は２４℃でしかなく（Sakakibara et al., Biochim. Biophys. Acta, 303:198-202 (1973)）、(ProHypGly)10(SEQ ID NO: 396)鎖が折り重なって三重らせんになる速度は、（ProProGly)10(SEQ ID NO: 397)鎖の場合の当該速度より実質的に大きい（Chopra and Ananthanarayanan, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 79:7180-7184 (1982)）。
【0013】
Ｉ型コラーゲンは、最も豊富に存在し最もよく研究されたコラーゲンである。ヒトおよび大半の他の動物において、Ｉ型コラーゲンは、骨の有機物量の９０％超を形成し、腱、皮膚、靱帯、角膜、ならびに硝子軟骨、脳および硝子体などのごく少数を除く多くの間質結合組織の主たるコラーゲンである。コラーゲンＩ型三重らせんは、通常２つの同一のα１鎖および１つのα２鎖によってヘテロ三量体として形成される。インビボにおいては、この三重らせん線維は、主として、上記のように組織の種類および箇所により異なる、他の型のコラーゲンを含む複合原線維（composite fibrils）に組み込まれる（Fleischmajer, E.D. et al., J. Struct. Biol. 105: 162-169 (1990); Niyibizi, C. and Eyre, D.R., Connect. Tissue Res. 20: 247-250 (1989)）。大半の器官、特に腱および筋膜においては、Ｉ型コラーゲンは、引張剛性を与え、骨では、耐荷重性、引張強度および捩り剛性に関する生体力学的性質を規定する。
【0014】
結合組織（たとえば骨、腱、軟骨、靱帯、皮膚、血管および歯）中では、個々のコラーゲン分子が、緻密な三重らせん状に巻き付き合っている。これらのらせんは、個々の三重らせん線維の架橋（Lodish, H. et al., "Collagen: The Fibrous Proteins of the Matrix", in: Molecular Cell Biology, 4th ed., Section 22.3, New York: W. H. Freeman (2000)）により、引張強度の大きい原線維に編成される（Jones & Miller, J. Mol. Biol., 218:209-219 (1991)）。コラーゲン原線維の配置および架橋を変化させることで、脊椎動物は、１次元（腱）、２次元（皮膚）または３次元（軟骨）の応力を支えることができている。
【0015】
コラーゲンは、身体内で、組織および器官の構造的完全性の維持に大いに役立っている。すべての実質器官において、コラーゲンは、間質マトリックス（matrix）、ならびに基底膜の主たる成分であるとともに、すべての結合組織、特に骨および軟骨において、コラーゲンは、構造の主たる機能的骨格をもたらしている。しかし、コラーゲンは、生体力学的側面の他に、様々な追加的機能にも関与する。例えば、細胞表面および細胞内の特定の受容体がコラーゲンと相互作用し、これらの受容体による信号伝達が、細胞接着、細胞分化、細胞増殖および他の細胞活動、ならびにインビボおよびインビトロの双方における細胞の生存に関与する（Vogel, W.F., Eur. J. Dermatol. 11: 506-514 (2001); Gelse, K., et al., Adv. Drug Deliv. Rev. 55:1531-1546 (2003)）。コラーゲンは、コラーゲンが認められる様々な組織における増殖因子およびサイトカインの取り込み、局部的保存ならびに送達にも関与する。これらの受容体相互作用、ならびに保存および送達機能を通じて、コラーゲンは、器官の発達、創傷の治癒および組織の修復に重要な役割を果たしている（Chattopadhyay, S. and R. Raines, Biopolymers 101: 821-833 (2014); Yamaguchi, Y. et al., Nature 346: 281-284 (1990); Hay, E.D., J. Cell Biol. 91:205s-223s (1981); Bautista, C.M. et al., Metabolism 39: 96-100 (1990); Zhu, Y. et al., J. Cell Biol. 144: 1069-1080 (1998); Schlegel, K.A. et al., Biomaterials 25:5387-5393 (2004); Kumar, V.A., et al., Biomacromol. 15: 1484-1490 (2014)）。これらの機能により、コラーゲンはまた、治療化合物の送達のための輸送媒体の候補として（例えば、Chattopadhyay, S. et al., J. Tissue Eng. Regen. Med. 10:1012-1020 (2012); Schuppan, D. et al., Gastroenterol. 114: 139-152 (1998); Frenkel, S.R. et al., J. Bone Jt. Surg. 79-B: 831-836 (1997); Albu, M.G. et al., "Collagen-Based Drug Delivery Systems for Tissue Engineering", in: Biomaterials Applications for Nanomedicine, Pignatello, R. (Ed.), ISBN: 978-953-307-661-4, DOI: 10.5772/22981, Rijeka, Croatia: InTech, available from: https://www.intechopen.com/books/biomaterials-applications-for-nanomedicine/collagen-based-drug-delivery-systems-for-tissue-engineering (2011)参照）、および組織の修復または再生を直接促進することによる創傷の治癒での使用（Wakitani, S. et al., J. Bone Jt. Surg. 71-B: 74-80 (1989); Kumar, V.A., et al., Biomacromol. 15: 1484-1490 (2014)）にもふさわしいものとなる。コラーゲン（特に破壊されたコラーゲン）は、ヒトおよび他の脊椎動物における腫瘍の進行および転移への関わりも示唆されている（この問題の内容については、Fang, M., et al., Tumor Biol. 35:2871-2882 (2014)参照）。
【0016】
しかし、無傷コラーゲン分子の他に、コラーゲンの断片も治療用途の可能性があり、実際には、ネイティブ（native）コラーゲンと比較して優れた働きをする場合もある。例えば、コラーゲンＩＶ、ＸＶおよびＸＶＩＩＩの非コラーゲン性断片は、血管および腫瘍細胞の増殖を促進し、他の様々な細胞活動に影響することが示されている（Ortega, N. and Werb, Z., J. Cell Sci. 115: 4201-4214 (2002); Davis, G.E. et al., Am. J. Pathol. 156: 1489-1498 (2000); O’Reilly, M.S. et al., Cell 88: 277-285 (1997)）。同様に、以下により詳細に記載するように、最近になって、Ｉ型コラーゲンの断片または合成コラーゲン擬似ペプチド（ＣＭＰ）が、それ自体の性質および皮膚創傷治癒薬の送達に関し、有効医薬成分（ＡＰＩ）としての疾患および医学的障害の治療における有用性について検討された（いずれもその開示内容の全体が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第５，９７３，１１２号、第７，１２２，５２１号および第７，８５８，７４１号、ならびに米国特許公開第２００７／０２７５８９７Ａ１号参照。また、例えばChattopadhyay, S. et al., J. Tissue Eng. Regen. Med. 10:1012-1020 (2012); Kumar, V.A. et al., Biomacromolecules 15:1484-1490 (2014)参照）。
【0017】
コラーゲンの異常は、白内障および緑内障などの眼の疾患および障害（Coudrillier, B., et al., PLoS ONE 10: e0131396 (2015); Huang, W. et al., Med.Sci. Monit. Basic Res. 19: 237-240 (2013); Dua, H.S., et al., Br. J. Ophthalmol. 98: 691-697 (2014)）、関節炎、リューマチ、骨粗鬆、アテローム性動脈硬化ならびに肝硬変を含む多種多様のヒト疾患に関連する。コラーゲンの破壊は、特定のがん（特に管腔器官のがん腫および特定の肉腫）などの特定のヒトおよび獣医対象動物の疾患にも関連する。例えば、Lauer, J.L., and Fields, G.B., "Collagen in Cancer", in The Tumor Microenvironment, New York: Springer, pp. 477-507 (2010)を参照されたい。コラーゲンは、創傷治癒にも非常に有用であり、皮膚および眼の角膜を含む、治癒が行われる上皮創傷の領域で増加することが知られている（例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第５，９７３，１１２号および第７，１２２，５２１号参照。また、Chattopadhyay, S., et al., J. Tissue Eng. Regen. Med. 10:1012-1020 (2012); Chattopadhyay, S., et al., Org. Biomol. Chem. 10:5892-5897 (2012); Kumar, V.A., et al., Biomacromol. 15: 1484-1490 (2014)参照）。実際、コラーゲン、コラーゲン断片または天然コラーゲンの特定の擬似ペプチドは、ヒトおよび動物における特定の創傷および疾患、特に皮膚創傷の治療に有望であることが報告されている（例えば、いずれもその全体が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第５，９７３，１１２号、第７，１２２，５２１号および第７，８５８，７４１号、ならびに米国特許公開第２００７／０２７５８９７Ａ１号参照。また、Kumar, V.A. et al., Biomacromolecules 15:1484-1490 (2014)参照）。これらのコラーゲン断片またはコラーゲン擬似ペプチドは、破壊されたコラーゲンに挿入され、ネイティブコラーゲンＩ三重らせんを改質することによって皮膚創傷を伴うコラーゲン破壊領域を特異的に標的にすると思われる（例えば、Chattopadhyay, S., et al., J. Tissue Eng. Regen. Med. 10:1012-1020 (2012); Chattopadhyay, S., et al., Org. Biomol. Chem. 10:5892-5897 (2012)参照）。その結果、特定の薬物を送達するための媒体としてコラーゲンを使用することが試みられたが、成功の度合いにはばらつきがあった（例えば、B. An, et al., Adv. Drug Deliv. Rev. 97:69-84 (2016); V. Chak, et al., Intl. J. Pharm. Teaching and Practices 4:811 (2013)参照）。コラーゲン擬似ペプチドは、Ｐ物質として知られる神経ペプチドであるコンジュゲートされた（conjugated）治療化合物を皮膚創傷の領域に送達するための局所付与にも使用され、当該ＣＭＰ－Ｐ物質コンジュゲートは、マウス皮膚モデルにおける創傷治癒を加速させることが示された（Chattopadhyay, S., et al., J. Tissue Eng. Regen. Med. 10:1012-1020 (2012)）。コラーゲンを含む特定の細胞外マトリックス（ＥＣＭ）成分は、神経系、特に末梢神経系の適正な構造および機能の維持にも関与し、これらのＥＣＭ成分の破壊または損傷は、しばしば神経細胞の障害および／または死をもたらす（例えば、Koopmans G, Hasse B, Sinis N. The role of collagen in peripheral nerve repair (Chapter 19). International Review of Neurobiology. Volume 87: Academic Press, Elsevier; pp. 363-79 (2009); Gao X, et al., Rev. Neurosci. 24(4):443-53 (2013); Campbell IC et al., J. Biomech. Eng. 136(2):021005 (2014); Vecino E et al., J. Cytol. Histol. S3:007 (2015); Vecino E., and Kwok, J.C.F., "The Extracellular Matrix in the Nervous System: The Good and the Bad Aspects", in Composition and Function of the Extracellular Matrix in the Human Body, F. Travascio, ed., Intech Open, ISBN 978-953-51-2416-0 (2016), accessed November 8, 2019, at http://dx.doi.org/10.5772/62527参照）。
【0018】
疾患／障害の治療は、高価で、特異的に送達するのが困難であり、作用の対象部位から遠い部位において有害な効果をもたらす可能性がある。例えば、抗生物質、小分子治療剤（例えば抗がん化合物）および生物製剤（例えばモノクローナル抗体治療剤）を含む多くの医薬組成物は、対象を限定しない方法で非経口投与され、それらの治療効果を与えることができるようになるにはまず、拡散するか、あるいは影響を受けた部位まで辿り着く必要がある。治療に対するこの「ショットガン・アプローチ（shotgun approach）」は、必然的により大量の投与を必要とし、ヒトおよび獣医対象動物における影響を受けた部位またはその付近での放出を制御またはプログラム可能にできる、対象をより限定した方法で治療化合物および組成物を送達する治療アプローチと比較して、治療期間が長くなるとともに患者のコンプライアンスが低下し得る。
【0019】
したがって、当該技術分野では、ヒトおよび獣医対象動物の特定の疾患および障害に対する従来の治療におけるこれらの欠点の多くを克服する薬物送達システム、すなわち組成物および使用方法が必要である。そのような高度な薬物送達システムは、医薬品をより少ない用量で使用すること、および作用の対象箇所に医薬をより狙いを定めて送達すること、ならびに患者のコンプライアンスが得られないことによる治療上の問題または遅延を低減することを可能にする。当該疾患および障害に罹っているヒトおよび動物のより迅速な治癒および回復を容易にする、当該組成物をコーティングした医療器具も必要である。最後に、当該技術分野では、コストを抑えながら治療効果を最大限に高める上での医学会および患者社会のニーズを満たす当該組成物および医療器具の製造方法も必要とされる。
【発明の概要】
【0020】
本発明者らは、コラーゲンの破壊がヒトおよび他の動物における様々な疾患および障害に関連するため、様々な治療化合物および／または診断化合物をコラーゲンまたはコラーゲン擬似ペプチドとコンジュゲートすることにより、薬物送達における上記制限の多くを克服する簡潔かつ迅速かつ再現可能な手段が提供されるとの結論に至った。したがって、本発明は、そのような薬物送達システム、医療器具およびその製造方法を提供する。かくして、本発明は、当該技術分野の上記の必要性を満たす。
【0021】
一つの局面において、本発明は、特定の実施形態では１つまたは複数の治療化合物および／または１つまたは複数の診断化合物とコンジュゲートされることによってＣＭＰコンジュゲートおよび組成物を形成する１つまたは複数のコラーゲン擬似ペプチド（ＣＭＰ）を含む組成物を提供する。当該ＣＭＰおよびＣＭＰコンジュゲート、ならびに当該ＣＭＰおよび／またはＣＭＰコンジュゲートを含む組成物は、ヒトおよび獣医対象動物における様々な疾患、障害および身体状態の治療、予防、改善および診断に有用である。本局面の特定の実施形態において、本発明は、ヒトおよび獣医対象動物における特定の疾患および障害の治療、予防、改善または診断に有用な治療および診断組成物を提供するための、当該ＣＭＰおよび／またはＣＭＰコンジュゲート、および１つまたは複数の製薬上許容し得る担体、賦形剤または配合剤、ならびに場合により１つまたは複数の追加的治療または診断薬を含む組成物を提供する。
【0022】
別の局面において、本発明は、ヒトおよび獣医対象動物における特定の疾患および障害を、本発明のコンジュゲートおよび／または組成物を当該疾患または障害に罹っている、または罹りやすいヒトまたは獣医対象動物に投与することによって治療、予防、改善または診断する方法を提供する。本発明の本局面により好適に治療、予防、治癒、改善または診断される疾患および障害としては、眼疾患または障害、皮膚疾患または障害、がん、胃腸疾患または障害、尿生殖路疾患または障害、線維性疾患または障害、心臓血管疾患または障害、骨疾患または障害、およびリウマチ性疾患または障害が挙げられる。
【0023】
更に別の局面において、本発明は、本発明のコンジュゲートまたは組成物の１つまたは複数をコーティングした、または含む医療器具を提供する。関連する局面において、本発明は、ヒトまたは獣医対象動物における疾患または障害を治療、治癒、予防または改善する方法であって、疾患または障害を治療、治癒、予防または改善するような条件下で、本発明の本局面の医療器具の１つまたは複数をヒトまたは獣医対象動物に移植することを含む方法を提供する。
【0024】
更に別の局面において、本発明は、本発明の組成物、コンジュゲートおよび医療器具を製造する方法を提供する。
【0025】
本発明の他の目的、利点および特徴は、本明細書に提示されている説明、図面、実施例および請求の範囲を考察すれば、当業者が容易に理解する。
【図面の簡単な説明】
【0026】
【図1】本発明の特定の組成物で治療した際の創傷後０時間および１６時間の時点におけるマウスの眼の角膜の創傷の治癒を示す一連の顕微鏡写真である。創傷をマウスの角膜に導入し、そのマウスを媒体（ＰＢＳ、図１ａおよび１ｅ）、１００ｎｇ／ｍＬの上皮増殖因子（ＥＧＦ、図１ｂおよび１ｆ）、または２５ｎＭ（約３ｍｇ／ｋｇ）の本発明の(Pro-Pro-Gly)7CMP(SEQ ID NO: 1)（「化合物３」、図１ｃおよび１ｇ）もしくは本発明の(Hyp-Pro-Gly)7-SubP CMP-TC(SEQ ID NO: 391)（「化合物１０」、図１ｄおよび１ｈ）で直ちに処理した。その後、残留する角膜擦過傷および下部角膜基質の損傷を、創傷後０時間（図１ａ～１ｄ）および１６時間（図１ｅ～１ｈ）の時点における眼のフルオレセイン染色および蛍光顕微鏡写真法により明らかにした。図１ｉおよび１ｊは、創傷２４時間後の角膜上皮および上皮下組織であって、ＰＢＳ（図１ｉ）または化合物３（図１ｊ）で処理された組織のＨ＆Ｅ染色された薄い切片の顕微鏡写真である。
【0027】
【0028】
【図3】無創傷（無傷）角膜と比較した、ＰＢＳ、ＥＧＦ、化合物３または化合物１０で処理された創傷角膜組織における上皮層の接着の長さの棒グラフである。エラーバーは、平均値±標準誤差（ｎ＝３）である。
【0029】
【0030】
【0031】
【0032】
【0033】
【0034】
【0035】
【0036】
【図11】インビトロ検定でのマトリックス・メタロプロテイナーゼ１（ＭＭＰ－１）によるＩ型コラーゲンの切断を示す。図１１Ａは、未処理のヒトＩ型アテロコラーゲン（「コラーゲン」レーン）またはＭＭＰ－１で処理されたヒトＩ型アテロコラーゲン（「切断されたコラーゲン」レーン）の染色減衰ＳＤＳ－ＰＡＧＥを示す。ＴＣＡは、α１（Ｉ）コラーゲンの３／４断片であり、ＴＣＢは、α２（Ｉ）コラーゲンの１／４断片である。矢印は、図１１Ｂで定量されたα１（Ｉ）およびα２（Ｉ）バンドを示す。図１１Ｂは、ＭＭＰ－１により切断されたコラーゲンと比較した未処理のコラーゲンの全長α１（Ｉ）およびα２（Ｉ）バンドの定量を示す棒グラフである。
【0037】
【0038】
【0039】
【図14】Ｉ型コラーゲン（「コラーゲン」、図１４Ａ）またはＭＭＰ－１消化Ｉ型コラーゲン（「切断コラーゲン」、図１４Ｂ～１４Ｆ）で一晩コーティングした組織培養プレート上に播種された後根神経節（ＤＲＧ）ニューロンの一連の倒立明視野顕微鏡写真である。コーティングに続いて、細胞を播種する前にプレートを媒体（ＰＢＳ、図１４Ａおよび１４Ｂ）またはＣＭＰ Ａ(SEQ ID NO:3)（図１４Ｃ）、ＣＭＰ Ｂ(SEQ ID NO:6)（図１４Ｄ）、ＣＭＰ Ｃ(SEQ ID NO:391)（図１４Ｅ）もしくはＣＭＰ Ｄ(SEQ ID NO:13)（図１４Ｆ）で処理した。顕微鏡写真撮影の前に、１９時間にわたって細胞を３７℃で４８時間インキュベートした。
【0040】
【0041】
【図16】Ｔｉｄｅ Ｆｌｕｏｒ（商標）２とコンジュゲートされた(Pro-Pro-Gly)7(SEQ ID NO: 1)ＣＭＰ（「ＴＦ２－ＣＭＰ」）の溶液の硝子体内注射（図１６Ａおよび１６Ｂ）または眼表面滴下付与（図１６Ｃおよび１６Ｄ）を受けたマウスの眼の一連の共焦点蛍光顕微鏡写真である。ＴＦ２－ＣＭＰの表面付与後３日目または硝子体内注射と同日にマウスを犠牲にし、ＴＦ２－ＣＭＰの位置を測定した。図１６Ａおよび１６Ｃは、網膜の神経節細胞層の核外でのＴＦ２－ＣＭＰの位置を示し（矢印は網膜血管を示し、矢尻は神経節細胞の核を示す）、図１６Ｂおよび１６Ｄは、網膜の内境界膜（硝子体表面）内またはその付近におけるＴＦ２－ＣＭＰの位置を示す。
【発明を実施するための形態】
【0042】
特に指定のない限り、本明細書に用いられているすべての技術的および科学的用語は、一般に本発明が属する技術分野の当業者に理解されるものと同様の意味を有する。本発明の実施または試験において、本明細書に記載のものと類似または同等の方法および材料を使用することができるが、好ましい方法および材料を以下に記載する。
【0043】
第１の局面によれば、本発明は、疾患、障害、構造的異常または傷害の治療または予防を必要とするヒトまたは獣医対象動物における当該疾患、障害、構造的異常または傷害を治療または予防するための医薬での使用に好適な組成物を提供する。特定の実施形態において、本発明が提供する組成物は、（ａ）少なくとも１つの追加的な治療化合物（ＴＣ）に連結してＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートを形成する少なくとも１つのコラーゲン擬似ペプチド（ＣＭＰ）と、（ｂ）１つまたは複数の製薬に適した担体とを含む。関連する局面において、本発明は、疾患、障害、構造的異常または傷害の診断または検知を必要とするヒトまたは獣医対象動物における当該疾患、障害、構造的異常または傷害を診断または検知するのに好適な診断薬での使用に好適な組成物を提供する。特定の実施形態において、本発明が提供する組成物は、（ａ）少なくとも１つの診断化合物または剤（ＤＣ）に連結してＣＭＰ－ＤＣコンジュゲートを形成する少なくとも１つのコラーゲン擬似ペプチド（ＣＭＰ）と、（ｂ）１つまたは複数の製薬に適した担体とを含む。他の関連する実施形態において、本発明が提供する組成物は、（ａ）少なくとも１つのコラーゲン擬似ペプチド（ＣＭＰ）と、（ｂ）少なくとも１つの追加的な治療化合物とを含み、該ＣＭＰおよび該少なくとも１つの追加的な治療化合物が、場合により１つまたは複数の製薬に適した担体と共に、配合剤に混合される、または「同時配合される」。類似の実施形態において、本発明が提供する組成物は、（ａ）少なくとも１つのコラーゲン擬似ペプチド（ＣＭＰ）と、（ｂ）少なくとも１つの標識化合物または剤などの診断化合物または剤とを含み、該ＣＭＰおよび該少なくとも１つの診断化合物または剤を、本発明の１つまたは複数の診断方法に使用するために、場合により１つまたは複数の製薬に適した担体と共に、配合剤に混合される、または「同時配合される」。
【0044】
本発明の特定の実施形態において、コラーゲン擬似ペプチドは、配列(Xaa-Yaa-Gly)n(SEQ ID NO: 398)を有する特定のトリペプチドの多重リピートであるアミノ酸配列を含むか、または当該アミノ酸配列から実質的になるか、または当該アミノ酸配列からなり、Xaaは、独立して、プロリン、４Ｓ－ヒドロキシプロリン、フルオロプロリン、クロロプロリン、リシン、システインおよびメチオニンからなる群から選択され、Yaaは、独立して、プロリン、４Ｒ－ヒドロキシプロリン、フルオロプロリン、クロロプロリン、リシン、システインおよびメチオニンからなる群から選択され、Glyは、グリシン残基であり、ｎは、１から２０の範囲の整数、例えば３から１５、５から１５、または５から１０であり、好ましくは５、６、７、８、９または１０である。
【0045】
本発明の特定の実施形態において、コラーゲン擬似ペプチドは、プロリン－プロリン－グリシンの３アミノ酸配列の７つのリピート((Pro-Pro-Gly)7)、すなわちPro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly(SEQ ID NO:1)のアミノ酸配列を含む２１量体であるアミノ酸配列または該２１量体に対応するアミノ酸配列を含むか、または当該アミノ酸配列から実質的になるか、または当該アミノ酸配列からなる。
【0046】
本発明の特定の他の実施形態において、コラーゲン擬似ペプチドは、ヒドロキシプロリン(Hyp)、好ましくは４Ｓ－ヒドロキシプロリン残基がSEQ ID NO:1のプロリン１に置き換わって、４Ｓ－ヒドロキシプロリン－プロリン－グリシンの７つのリピート((Hyp-Pro-Gly)7)の配列、すなわちHyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly(SEQ ID NO:2)のアミノ酸配列を与える３アミノ酸配列の７つのリピートを含む２１量体であるアミノ酸配列、または該２１量体に対応するアミノ酸配列を含むか、または当該アミノ酸配列から実質的になるか、または当該アミノ酸配列からなる。
【0047】
本発明の特定の他の実施形態において、コラーゲン擬似ペプチドは、Hyp、好ましくは４Ｓ－ヒドロキシプロリン残基がSEQ ID NO:1のプロリン２に置き換わって、４Ｓ－ヒドロキシプロリン－プロリン－グリシンの７つのリピート((Pro-Hyp-Gly)7)の配列、すなわちPro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly(SEQ ID NO:3)のアミノ酸配列を与える３アミノ酸配列の７つのリピートを含む２１量体であるアミノ酸配列、または該２１量体に対応するアミノ酸配列を含むか、または当該アミノ酸配列から実質的になるか、または当該アミノ酸配列からなる。
【0048】
本発明の特定の他の実施形態において、コラーゲン擬似ペプチドは、フルオロプロリン(Flp)がSEQ ID NO:1のプロリン１に置き換わって、フルオロプロリン－プロリン－グリシンの７つのリピート((Flp-Pro-Gly)7)の配列、すなわちFlp-Pro-Gly-Flp-Pro-Gly-Flp-Pro-Gly-Flp-Pro-Gly-Flp-Pro-Gly-Flp-Pro-Gly-Flp-Pro-Gly(SEQ ID NO:4)のアミノ酸配列を与える３アミノ酸配列の７つのリピートを含む２１量体であるアミノ酸配列、または該２１量体に対応するアミノ酸配列を含むか、または当該アミノ酸配列から実質的になるか、または当該アミノ酸配列からなる。
【0049】
本発明の特定の他の実施形態において、コラーゲン擬似ペプチドは、FlpがSEQ ID NO:1のプロリン２に置き換わって、プロリン－フルオロプロリン－グリシンの７つのリピート((Pro-Flp-Gly)7)の配列、すなわちPro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:5)のアミノ酸配列を与える３アミノ酸配列の７つのリピートを含む２１量体であるアミノ酸配列、または該２１量体に対応するアミノ酸配列を含むか、または当該アミノ酸配列から実質的になるか、または当該アミノ酸配列からなる。
【0050】
本発明の特定の他の実施形態において、コラーゲン擬似ペプチドは、フルオロプロリン(Flp)がSEQ ID NO:1のプロリン１に置き換わり、HypがSEQ ID NO:1のプロリン２に置き換わって、フルオロプロリン－ヒドロキシプロリン－グリシンの７つのリピート((Flp-Hyp-Gly)7)の配列、すなわちFlp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:6)のアミノ酸配列を与える３アミノ酸配列の７つのリピートを含む２１量体であるアミノ酸配列、または該２１量体に対応するアミノ酸配列を含むか、または当該アミノ酸配列から実質的になるか、または当該アミノ酸配列からなる。
【0051】
Flpを含むＣＭＰにおいて、Flp部分は、４－シスまたは４－トランス構成であってもよく、好ましくは４－シス構成である。
【0052】
本発明の特定の他の実施形態において、コラーゲン擬似ペプチドは、クロロプロリン(Clp)がSEQ ID NO:1のプロリン１に置き換わって、クロロプロリン－プロリン－グリシンの７つのリピート((Clp-Pro-Gly)7)の配列、すなわちClp-Pro-Gly-Clp-Pro-Gly-Clp-Pro-Gly-Clp-Pro-Gly-Clp-Pro-Gly-Clp-Pro-Gly-Clp-Pro-Gly(SEQ ID NO:7)のアミノ酸配列を与える３アミノ酸配列の７つのリピートを含む２１量体であるアミノ酸配列、または該２１量体に対応するアミノ酸配列を含んでいてもよく、当該アミノ酸配列からなっていてもよく、または当該アミノ酸配列を有していてもよい。
【0053】
本発明の特定の他の実施形態において、コラーゲン擬似ペプチドは、クロロプロリン(Clp)がSEQ ID NO:1のプロリン２に置き換わって、プロリン－クロロプロリン－グリシンの７つのリピート((Pro-Clp-Gly)7)の配列、すなわちPro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:8)のアミノ酸配列を与える３アミノ酸配列の７つのリピートを含む２１量体であるアミノ酸配列、または該２１量体に対応するアミノ酸配列を含んでいてもよく、当該アミノ酸配列からなっていてもよく、または当該アミノ酸配列を有していてもよい。
【0054】
本発明の特定の他の実施形態において、コラーゲン擬似ペプチドは、ClpがSEQ ID NO:1のプロリン１に置き換わり、HypがSEQ ID NO:1のプロリン２に置き換わって、クロロプロリン－ヒドロキシプロリン－グリシンの７つのリピート((Clp-Hyp-Gly)7)の配列、すなわちClp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Clp-Gly(SEQ ID NO:9)のアミノ酸配列を与える３アミノ酸配列の７つのリピートを含む２１量体であるアミノ酸配列、または該２１量体に対応するアミノ酸配列を含むか、または当該アミノ酸配列から実質的になるか、または当該アミノ酸配列からなる。
【0055】
Clpを含むＣＭＰにおいて、Clp部分は、４－シスまたは４－トランス構成であってもよく、好ましくは４－シス構成である。
【0056】
本発明の特定の他の実施形態において、コラーゲン擬似ペプチドは、少なくとも１つのシステイン(Cys)残基がSEQ ID NO:1のプロリン残基の少なくとも１つ、SEQ ID NOs:2-3, 6のヒドロキシプロリン残基の少なくとも１つ、SEQ ID NOs:4-6のフルオロプロリン残基の少なくとも１つ、またはSEQ ID NOs:7-9のクロロプロリン残基の少なくとも１つに置き換わって、例えば、以下の配列を与えるSEQ ID NOs:1-9のいずれか１つの２１量体であるアミノ酸配列、または該２１量体に対応するアミノ酸配列を含んでいてもよく、当該アミノ酸配列からなっていてもよく、または当該アミノ酸配列を有していてもよい。
【0057】
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Cys-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO:10);
【0058】
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Cys-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly (SEQ ID NO:11);
【0059】
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly (SEQ ID NO:12);
【0060】
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly (SEQ ID NO:13);
【0061】
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly (SEQ ID NO:14);
【0062】
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【0063】
Pro-Cys-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO:16);
【0064】
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【0065】
Pro-Pro-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO:18);
【0066】
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【0067】
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【0068】
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【0069】
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【0070】
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【0071】
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Cys-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly (SEQ ID NO:24);
【0072】
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【0073】
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【0074】
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【0075】
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【0076】
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【0077】
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【0078】
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【0079】
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【0080】
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【0081】
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【0082】
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【0083】
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【0084】
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【0085】
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【0086】
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【0087】
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【0088】
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【0089】
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【0090】
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【0091】
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【0092】
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【0093】
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【0095】
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【0096】
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【0097】
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【0100】
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【0101】
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【0117】
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【0118】
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【0119】
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【0120】
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【0180】
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【0181】
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【0182】
Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Cys-Gly(SEQ ID NO:135)。
【0183】
本発明の特定の他の実施形態において、コラーゲン擬似ペプチドは、少なくとも１つのメチオニン(Met)残基がSEQ ID NO:1のプロリン残基の少なくとも１つ、SEQ ID NOs:2-3, 6のヒドロキシプロリン残基の少なくとも１つ、SEQ ID NOs:4-6のフルオロプロリン残基の少なくとも１つ、またはSEQ ID NOs:7-9のクロロプロリン残基の少なくとも１つに置き換わって、例えば、以下の配列を与えるSEQ ID NOs:1-9のいずれか１つの２１量体であるアミノ酸配列、または該２１量体に対応するアミノ酸配列を含んでいてもよく、当該アミノ酸配列からなっていてもよく、または当該アミノ酸配列を有していてもよい。
【0184】
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【0185】
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【0309】
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【0310】
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【0311】
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【0433】
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【0434】
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【0435】
Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Lys-Hyp-Gly (SEQ ID NO:386); および
【0436】
Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Lys-Gly(SEQ ID NO:387)。
【0437】
本発明による使用のための別の好適なＣＭＰは、配列Hyp-Flp-Gly-Hyp-Flp-Gly-Hyp-Flp-Gly-Hyp-Flp-Gly-Hyp-Flp-Gly-Flp-Gly-Hyp-Flp-Gly(SEQ ID NO:388)を有する、または含むＣＭＰである。
【0438】
本発明による使用のための別の好適なＣＭＰは、配列Gly3-(Pro-Hyp-Gly)6 (SEQ ID NO:397), Gly3-(Pro-Flp-Gly)6 (SEQ ID NO:398), Gly3-(Pro-Hyp-Gly)7 (SEQ ID NO:399), Gly3-(Pro-Flp-Gly)7 (SEQ ID NO:400), Gly3-(Pro-Hyp-Gly)8 (SEQ ID NO:401), Gly3-(Pro-Flp-Gly)8 (SEQ ID NO:402), Gly3-(Pro-Hyp-Gly)9 (SEQ ID NO:403), Gly3-(Pro-Flp-Gly)9 (SEQ ID NO:404), (Pro-Hyp-Gly)6-Tyr (SEQ ID NO:405), (Pro-Flp-Gly)6-Tyr (SEQ ID NO:406), (Pro-Hyp-Gly)7-Tyr (SEQ ID NO:407), (Pro-Flp-Gly)7-Tyr (SEQ ID NO:408), (Pro-Hyp-Gly)8-Tyr (SEQ ID NO:409), (Pro-Flp-Gly)8-Tyr (SEQ ID NO:410), Cys-(Pro-Hyp-Gly)3 (SEQ ID NO:411), Cys-(Pro-Flp-Gly)3 (SEQ ID NO:412), Cys-(Pro-Hyp-Gly)5 (SEQ ID NO:413), Cys-(Pro-Flp-Gly)5 (SEQ ID NO:414), Cys-(Pro-Hyp-Gly)7 (SEQ ID NO:415)およびCys-(Pro-Flp-Gly)7(SEQ ID NO:416)を有するか、または含むＣＭＰ、ならびに治療および／または診断方法における使用のためのインビトロおよびインビボでのコラーゲンの改造のための剤の使用に好適であると思われる他の類似のＣＭＰである（例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第８，２８３，４１４号および第８，８８３，９６４号参照）。
【0439】
本発明の本局面による好ましいＣＭＰとしては、SEQ ID NOs:1-14、66-94、107-135、136-140、192-220、233-261、260-264、280、281、293、294、306、307、318-346、347、348、359-388および397-416に対応するアミノ酸配列を有するＣＭＰが挙げられる。特に好ましいのは、SEQ ID NOs:1、2、4、5、6、9、10-27、81-94、122-135、207-220、248-261、333-346、374-388および397-416に対応するアミノ酸配列を有するＣＭＰである。更により好ましいのは、SEQ ID NOs:1、2、4、5、6、9、388および397-416に対応するアミノ酸配列を有するＣＭＰ（１つまたは複数の医薬として活性な成分または生物製剤にも１つまたは複数の診断標識または剤にも直接コンジュゲートされないＣＭＰの場合）、ならびにSEQ ID NOs: 10-27、81-94、122-135、207-220、248-261、333-346、374-388および397-416に対応するアミノ酸配列を有するＣＭＰ（１つまたは複数の医薬として活性な成分または生物製剤または１つまたは複数の診断標識または剤に直接コンジュゲートされるＣＭＰの場合）である。勿論、当該ＣＭＰは、２つ以上のシステイン、メチオニンおよび／またはリシン残基を含んでいてもよく、少なくとも１つの追加的なシステイン、メチオニンおよび／またはリシン残基、またはそれらの任意の組合せが、少なくとも１つのプロリン残基、少なくとも１つのヒドロキシプロリン残基、少なくとも１つのフルオロプロリン残基および／または少なくとも１つのクロロプロリン残基を含む前記ＣＭＰ配列のいずれかにおける少なくとも１つのプロリン残基、少なくとも１つのヒドロキシプロリン残基、少なくとも１つのフルオロプロリン残基および／または少なくとも１つのクロロプロリン残基に置き換わってもよいことを、当業者は、当該技術分野の知識および本明細書の教示に基づいて理解する。アミノ酸置換の他の組合せも可能であり、本発明の範囲に含まれることを、当業者はまた、本明細書の教示および当該技術分野で容易に入手可能な情報に基づいて理解する。
【0440】
本明細書に記載のＣＭＰは、様々な目的に好適である。例えば、本明細書の他の箇所に更に詳細に記載するように、ＣＭＰは、ヒトまたは獣医対象動物の身体の特にコラーゲン破壊部位、またはコラーゲン破壊の可能性のある部位に直接付与または導入されることによって様々な治療用途または予防用途に使用されてもよく、本明細書に記載のＣＭＰは、コラーゲン破壊部位に直接進行し、破壊されたコラーゲン鎖に対合し、コラーゲン構造を更なる破壊に抗するように安定化させ、場合によっては、コラーゲン破壊部位におけるネイティブコラーゲン三重らせんを改質する。当該適用は、皮膚、腱、靱帯、軟骨、骨および他のコラーゲンを含む構造および器官に影響する例えば創傷、疾患、構造的異常または障害（例えば、傷、しわ形成等）における傷害部位または傷害もしくは破壊の可能性のある部位での破壊されたコラーゲンの修復および強化を促進するのに有用である。本明細書に記載のＣＭＰは、ヒトおよび獣医対象動物、特に疾患、障害および構造的異常または傷害がコラーゲンおよび／またはコラーゲンを含む構造の破壊に関わるヒトおよび獣医対象動物における当該疾患、障害および構造的異常または傷害を治療または予防するのに特定の医療器具が使用される身体の領域における傷害および障害の治癒を促進するために、当該器具のための生体適合性コーティングを提供するのにも有用である。本明細書に記載のＣＭＰは、特に、コラーゲン破壊が、疾患、障害および構造的異常または傷害の原因となる、またはそれに関連する、またはその部位に共局在化する疾患、障害、病状および構造的異常または傷害を治療、予防または改善するのに使用するための、様々な治療化合物、組成物および医薬をヒトおよび獣医対象動物における疾患、障害および構造的異常または傷害の部位に送達するのに好適な特有の送達媒体を提供するのにも有用である。更なる実施形態において、本明細書に記載のＣＭＰは、ヒトおよび獣医対象動物における疾患、障害、構造的異常または傷害を診断または検知するのに好適な診断剤を提供するのに有用である。特定の当該局面において、ＣＭＰは、１つまたは複数の好適な診断化合物、剤および標識等と同時配合されてもよく、またはそれらと直接もしくは間接的にコンジュゲートされてもよい（例えば、その開示内容の全体が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第８，２８３，４１４号および第８，８８３，９６４号参照）。本明細書に記載され、本発明の特定の局面で使用されるＣＭＰの他の好適な使用は、本明細書の開示内容、および当該技術分野で容易に入手可能な情報に基づいて当業者が容易に理解する。
【0441】
特定の実施形態において、本明細書に記載のＣＭＰは、治療、予防または診断用途、例えば本明細書に記載の用途、および当業者が熟知する用途でのヒトまたは動物への導入または移植に好適な形態でＣＭＰの１つまたは複数を含むフィルム、ウェハ、膜またはゲルへの形成に好適である。例えば、フィルム、ウェハ、膜、球体、ナノ粒子またはゲルを、いずれもその開示内容の全体が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第６，１９７，９３４号、第６，４４８，３７８号および第９，２８９，３９６号に記載の方法などの方法を使用して本明細書に記載のＣＭＰの１つまたは複数の溶液から形成することができる。あるいは、フィルム、ウェハ、膜、球体、ナノ粒子またはゲルを、アテロコラーゲン（米国特許第６，１９７，９３４号、第６，４４８，３７８号および第９，２８９，３９６号参照）、ポリ（乳酸）とポリ（グリコール酸）（ＰＬＧＡ）との共重合体（Bala, I., et al., Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 21(5):387-422 (2004)参照）および当業者に公知の他の材料（例えば、Kumar, V., et al., eds., "Polymer Gels: Perspectives and Applications", ISBN 978-981-10-6079-3, Singapore: Springer (2018)参照）などの他の材料から形成することができ、ＣＭＰの１つまたは複数を、約１％～９９％、約２％～９５％、約３％～９０％、約４％～９０％、約５％～９０％、約１０％～９０％、約１５％～９０％、約２０％～９０％、約２５％～９０％、約２５％～８５％、約２５％～７５％、約２５％～５０％および約３５％～５０％等の濃度でＣＭＰを溶液に含めることによって当該フィルム、ウェハ、膜、球体、ナノ粒子、ゲル等にその形成時に好適に組み込むことができる。フィルム、ウェハ、膜、球体、ナノ粒子、ゲル等の形成時に溶液に好適に含めることができる本明細書に記載のＣＭＰの好適な他の量または濃度は、本明細書の教示および当該技術分野で容易に入手可能な情報から、当業者が容易に理解する。特定の当該実施形態において、１つまたは複数の本明細書に記載の治療化合物および／または１つまたは複数の本明細書に記載のＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートを、フィルム、ウェハ、膜、球体、ナノ粒子、ゲル等を形成する元となる溶液に好適に組み込むことができる。あるいは、関連する局面において、上記のように１つまたは複数のフィルム、ウェハ、膜、球体、ナノ粒子、ゲル等が形成されると、本明細書に記載の方法などの治療、予防または診断方法に使用する前に、好適な量または濃度（例えば、本明細書に記載の量または濃度）の１つまたは複数の本明細書に記載のＣＭＰまたはＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートを含む溶液、特に緩衝水溶液にフィルム、ウェハ、膜、球体、ナノ粒子、ゲル等を浸漬し、次いでフィルム、ウェハ、膜等を乾燥させることによって、１つまたは複数の本明細書に記載のＣＭＰおよび／またはＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートで処理またはコーティングすることができる。
【0442】
ＣＭＰへの連結／コンジュゲーション
【0443】
本発明の特定の実施形態において、本明細書に記載のＣＭＰは、ＣＭＰコンジュゲート化合物を製造するために、１つまたは複数の治療または診断化合物に好適に連結またはコンジュゲートされる。本発明の当該実施形態において、次いで、ＣＭＰ－治療化合物またはＣＭＰ－診断化合物コンジュゲート化合物を、特定の疾患、障害および構造的異常に罹るヒトまたは獣医対象動物における当該疾患、障害および構造的異常を治療および／または予防および／または診断する方法においてヒトまたは獣医対象動物の身体に導入することができる。よって、特定の実施形態において、本発明は、コンジュゲートされたＣＭＰを製造するための１つまたは複数の治療化合物に連結またはコンジュゲートされた本明細書に記載のＣＭＰの使用、（１つまたは複数の追加的な治療成分または医薬として活性な成分を場合により含んでいてもよい）当該コンジュゲートされたＣＭＰを含む組成物、当該コンジュゲートの製造方法、ならびにヒトおよび獣医対象動物における様々な疾患、障害および病状の治療、予防および診断における当該コンジュゲートおよび組成物の使用方法をも提供する。
【0444】
本発明の本局面によるＣＭＰのコンジュゲートと少なくとも１つの治療化合物（本明細書において「ＣＭＰ－ＴＣコンジュゲート」と記載されることもある）は、少なくとも１つの治療化合物に連結されてＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートを形成する少なくとも１つの本明細書に記載のＣＭＰを含む。本発明の当該局面に好適に使用されるＣＭＰは、SEQ ID NOs:1-387のいずれか１つに対応するアミノ酸配列を有するＣＭＰ、特にSEQ ID NOs:1-14、66-94、107-135、136-140、192-220、233-261、260-264、280、281、293、294、306、307、318-346、347、348、359-388および397-416のいずれか１つに対応するアミノ酸配列を有するＣＭＰ、特にはSEQ ID NOs:10-27、81-94、122-135、207-220、248-261、333-346、374-388および397-416に対応するアミノ酸配列を有するＣＭＰを含む本明細書に記載のＣＭＰのいずれかを含む。他の好適なＣＭＰ配列は、本明細書に含まれる教示に基づいて、当業者がすぐに理解する。例えば、少なくとも１つ、場合によっては２つ以上のシステイン、メチオニンまたはリシン残基をSEQ ID NOs:1-9の少なくとも１つ、場合によっては２つ以上のプロリン、ヒドロキシプロリン、フルオロプロリンまたはクロロプロリン残基に置き換えたＣＭＰが、本発明によって提供され、本発明で使用されるＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートの製造での使用に特に好適である。当該好適なＣＭＰの例としては、SEQ ID NOs: 10-27、81-94、122-135、207-220、248-261、333-346、374-388および397-416に対応するアミノ酸配列を有するＣＭＰが挙げられる。
【0445】
本明細書に記載され、本発明で提供および使用されるＣＭＰおよびＣＭＰ－ＴＣは、本明細書の教示および当該技術分野で容易に入手可能な情報に基づいて、当業者が熟知する。例えば、標準的なタンパク質／ペプチド合成技術、例えばいずれもその開示内容の全体が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第５，９７３，１１２号、第７，１２２，５２１号および第７，８５８，７４１号、ならびに米国特許公開第２００７／０２７５８９７Ａ１号に記載の技術を使用してＣＭＰを合成することができる。例えばＢａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ、米国カリフォルニア州）およびＲＳ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｌｏｕｉｓｖｉｌｌｅ、米国ケンタッキー州）により商業的に製造される特注合成ＣＭＰを購入することによってＣＭＰの合成を実現することもできる。他の実施形態において、遺伝子工学、および原核性または真核性発現システムからのＣＭＰの組み換え発現を用いてＣＭＰの合成を実現することができる（例えば、Buechter, D.D., et al., J. Biol. Chem. 278(1):645-650 (2003)参照）。
【0446】
本明細書に記載のペプチドの合成に際して、特定の実施形態では、特にヒドロキシプロリン、フルオロプロリンまたはクロロプロリンを使用する場合は、特定の立体化学構造をアミノ酸置換に使用することが好ましい。
【0447】
（１）ヒドロキシプロリンを上記のXaa-Yaa-Gly三量体におけるXaa位のプロリンに置き換える場合は、特定の実施形態において、ヒドロキシプロリンが（２Ｒ、４Ｓ）立体化学構造、またはシスもしくはトランス、好ましくはシス立体化学構造を有する。
【0448】
（２）ヒドロキシプロリンを上記のXaa-Yaa-Gly三量体におけるYaa位のプロリンに置き換える場合は、特定の実施形態において、ヒドロキシプロリンが（２Ｒ、４Ｓ）立体化学構造、またはシスもしくはトランス、好ましくはシス立体化学構造を有する。
【0449】
（３）フルオロプロリンを上記のXaa-Yaa-Gly三量体におけるYaa位のプロリンに置き換える場合は、特定の実施形態において、ヒドロキシプロリンが（２Ｒ、４Ｓ）立体化学構造、またはシスもしくはトランス、好ましくはシス立体化学構造を有する。
【0450】
（４）クロロプロリンを上記のXaa-Yaa-Gly三量体におけるYaa位のプロリンに置き換える場合は、特定の実施形態において、ヒドロキシプロリンが（２Ｒ、４Ｓ）立体化学構造、またはシスもしくはトランス、好ましくはシス立体化学構造を有する。
【0451】
他の好適な立体化学構造は、過度な実験に依存することなく経験的に特定することが可能であり、当業者がすぐに理解する。上記のように、本発明によって提供され、本発明で使用される特定のＣＭＰは、例えば１つまたは複数のシステイン残基および／または１つまたは複数のメチオニン残基を所定のＣＭＰ多量体における１つまたは複数のプロリンに置き換えるなどの１つまたは複数の置換を含んでいてもよい。当該置換は、本明細書の他の箇所に記載されている方法および当該技術分野で公知の方法などの標準的なペプチド合成方法を使用して、合成過程中にそれらの残基を増殖ＣＭＰペプチド鎖に付加することによって好適に実現される。
【0452】
ＣＭＰは、作製されると、１つまたは複数の治療化合物をＣＭＰに連結させることにより本発明のＣＭＰ－ＴＣ、すなわち本発明の治療または診断組成物を製造するのに好適に使用される。特定の実施形態において、（ａ）SEQ ID NOs: 1-387のいずれか１つに対応するアミノ酸配列を有するコラーゲン擬似ペプチド、特にSEQ ID NOs:1-14、66-94、107-135、136-140、192-220、233-261、260-264、280、281、293、294、306、307、318-346、347、348、359-388および397-416のいずれか１つに対応するアミノ酸配列を有するＣＭＰ、特にはSEQ ID NOs:10-27、81-94、122-135、207-220、248-261、333-346、374-388および397-416を有するＣＭＰを準備すること、（ｂ）ＣＭＰへの結合に好適な少なくとも１つの治療または診断化合物を準備すること、および（ｃ）治療または診断化合物を直接または間接的にＣＭＰに連結させることを含む方法によって本発明のＣＭＰ－ＴＣを作製することができる。特定の場合、特に、治療化合物が小さなペプチド生体化合物である場合は、例えば、単にＣＭＰのカルボキシ末端を越えるようにペプチドの合成を拡大し、ペプチド結合を介して治療化合物のアミノ末端アミノ酸をＣＭＰのカルボキシ末端アミノ酸に連結させることによって、ペプチド結合を介して治療化合物をＣＭＰに直接連結させることができる。当該ＣＭＰ－ＴＣの一例は、Ｐ物質として知られる創傷治癒ペプチドであり、Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met(SEQ ID NO:389)のアミノ酸配列が本明細書に記載のＣＭＰに連結されたペプチドコンジュゲートである。当該コンジュゲートの例としては、例えば以下のものが挙げられる。
【0453】
Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met (SEQ ID NO:390);
【0454】
Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met (SEQ ID NO:391);
【0455】
Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met (SEQ ID NO:392);
【0456】
Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met (SEQ ID NO:393);
【0457】
Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met (SEQ ID NO:394);
【0458】
Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met (SEQ ID NO:395);および
【0459】
Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met(SEQ ID NO:396)。
【0460】
本発明の他の方法において、１つまたは複数の治療または診断化合物は、ペプチド結合以外の共有結合を介してＣＭＰに好適にコンジュゲートまたは連結される（例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第３，２８３，４１４号および第３，８８３，９６４号参照）。例えば、（生体分子である場合の）治療または診断化合物のアミノ酸残基（例えばリシン残基）におけるヒドロキシル基またはアミノ基をＣＭＰのシステインまたはメチオニン残基におけるスルフヒドリル基に共有結合させることによって、治療化合物を本明細書に記載のＣＭＰのシステインまたはメチオニン残基に直接連結させることができる。あるいは、ＣＭＰがシステインまたはメチオニン残基を含まない場合は、ＣＭＰのヒドロキシル基またはアミノ基と（生体分子である場合の）治療または診断化合物のアミノ酸残基における（例えばシステインまたはメチオニン残基における）スルフヒドリル基との反応によって、１つまたは複数の治療または診断化合物をＣＭＰに連結またはコンジュゲートすることができる。更に別の代替的なコンジュゲーション方法では、例えばＮＨＳエステルコンジュゲーションを用いて、治療化合物をリシンにおけるアミノ基に共有結合させることによって、治療化合物を本明細書に記載のＣＭＰのリシン残基に直接連結させることができる（例えば、Mattson, G., et al., Molec. Biol. Rep. 17:167-183 (1993); Grabarek, Z. and Gergely, J., Anal. Biochem. 185:131-135 (1990); Staros, J.V. et al., Anal. Biochem. 156:220-2 (1986); Timkovich, R., Anal. Biochem. 79:135-43 (1977)参照）。有機化学の当業者によく知られる標準的な反応技術を使用して、ＣＭＰと治療／診断化合物との当該直接的な共有結合による連結またはコンジュゲーションを実現することができる。
【0461】
他の実施形態、特に、治療または診断化合物が、小分子有機または無機治療または診断化合物のように、生物製剤でない（そのために、ＣＭＰのシステイン、メチオニン、リシンまたは他の残基に好適に連結可能な基を有するペプチド構造またはアミノ酸残基を有さない）実施形態において、少なくとも１つの治療または診断化合物は、連結手段の使用によりコラーゲン擬似ペプチドに間接的に連結される。当該実施形態において、連結手段は、一方がＣＭＰのアミノ酸残基、好適にはシステインもしくはメチオニン残基におけるスルフヒドリル基またはリシン残基におけるアミノ基に連結し、他方が治療または診断化合物のヒドロキシルまたはアミノ基に連結する２つの連結可能末端を有する。例えば、特定の当該実施形態において、連結手段は、第１の末端および第２の末端を有する少なくとも１つのポリマー鎖を含み、ポリマー鎖の第１の末端は、コラーゲン擬似ペプチドのシステインもしくはメチオニン残基におけるスルフヒドリル基またはリシン残基におけるアミノ基に結合し、ポリマー鎖の反対側または第２の末端は、治療化合物のアミノ基またはヒドロキシル基に結合する。治療または診断化合物が、本明細書の他の箇所に記載されているようにペプチド合成による直接連結に好適でない生物製剤である実施形態では、連結手段の第２の末端を、生体治療または診断化合物のリシン残基などのアミノ酸残基におけるアミノ基に連結させることができる。好適な当該連結手段は、当業者に周知である。例えば、本発明の本局面による使用に好適な１つの連結手段は、１つの末端（特にＣＭＰ結合末端）においてマレイミドなどのスルフヒドリル結合基を含み、他方の末端（特に治療または診断化合物結合末端）においてＮ－ヒドロキシスクシンイミドなどのアミノ結合基を含むポリマー鎖である部分を含む。特定の当該実施形態において、ポリマー鎖は、少なくとも４つのエチレングリコール・モノマー、例えば４から５０個のエチレングリコール・モノマー、１０から４０個のエチレングリコール・モノマー、１５から３０個のエチレングリコール・モノマー、１５から２５個のエチレングリコール・モノマー、２０から２５個のエチレングリコール・モノマー、特に４、６、８、１２、２０、２２、２３、２４または２５個のエチレングリコール・モノマーを含む直鎖状ポリエチレングリコール鎖である。本明細書に記載の方法によって１つまたは複数の治療または診断化合物をＣＭＰに連結させるのに好適な当該連結手段は、例えばＴｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｗａｌｔｈａｍ、マサチューセッツ州）から市販されている（例えば、ＳＭ（ＰＥＧ）６、ＳＭ（ＰＥＧ）８、ＳＭ（ＰＥＧ）１２およびＳＭ（ＰＥＧ）２４）。ポリマー鎖の長さを調整することによって、インビボにおける治療または診断化合物の生物学的利用能および持続性を調節することができる。より長いポリマー鎖、例えば２４個のエチレングリコール・モノマーを含むポリマーを使用すると、ＣＭＰ－ＴＣをヒトまたは獣医対象動物の身体に導入した際の化合物の生物学的利用率が高められ、より短いポリマー鎖、例えば６つのエチレングリコール・モノマーを含むポリマーを使用すると、治療または診断化合物の生物学的利用率が低下することで持続性が高められる（換言すれば、放出が遅延または持続される）。本発明のＣＭＰを使用して好適に作製でき、本発明の治療および診断方法に使用できる直鎖状または星状ＰＥＧ部分を使用した他のコンジュゲートは、その全体が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第８，２８３，４１４号および第８，８８３，９６４号に開示されている。したがって、本発明の特定の当該局面によれば、少なくとも１つの治療化合物は、ポリマー・リンカーを使用してコラーゲン擬似ペプチドに架橋させることが可能な少なくとも１つの反応性ヒドロキシル基を含む。
【0462】
本発明によれば、１つまたは複数の治療または診断化合物をＣＭＰの中または上にコンジュゲートさせる他の間接的連結方法も好適に使用される。例えば、少なくとも１つの治療または診断化合物を、連結手段、例えば本明細書に記載の連結手段を介してコラーゲン擬似ペプチドに連結されている少なくとも１つのナノ粒子内に含めることができる。あるいは、コラーゲン擬似ペプチドは、少なくとも１つのビオチン部分を好適に含むことができ、治療分子は、少なくとも１つのアビジンまたはストレプトアビジン部分を好適に含むことができ、コラーゲン擬似ペプチドのビオチン部分が治療または診断化合物のアビジンまたはストレプトアビジン部分に結合することにより、コラーゲン擬似ペプチドを治療または診断化合物に連結させる。勿論、コラーゲン擬似ペプチドは、少なくとも１つのアビジンまたはストレプトアビジン部分を好適に含むことができ、治療または診断化合物は、少なくとも１つのビオチン部分を好適に含むことができ、少なくとも１つの治療または診断化合物のビオチン部分がコラーゲン擬似ペプチドのアビジンまたはストレプトアビジン部分に結合することにより、コラーゲン擬似ペプチドを治療化合物に連結させる代替的方法も使用に好適である。
【0463】
したがって、本発明の特定の実施形態によれば、治療または診断化合物を本明細書に記載のＣＭＰに好適に直接連結させることができる。本発明の他の実施形態において、１つまたは複数の治療または診断化合物を、例えばスペーサー、リンカーまたは架橋部分の使用により、本明細書に記載のＣＭＰに間接的に連結させることができる。１つまたは複数の治療化合物をＣＭＰに直接連結させても間接的に連結させても、当該連結により、本明細書においてＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートと規定できるＣＭＰと１つまたは複数の治療化合物とのコンジュゲートが製造されることを理解されたい。
【0464】
ＣＭＰに連結またはコンジュゲートして本発明のＣＭＰ－ＴＣを製造するための好適な治療または診断化合物としては、疾患、障害、身体的状態または症状に罹っている、または罹りやすいヒトまたは獣医対象動物に導入されると、１つまたは複数の当該疾患、障害、身体的状態または症状に対する特異的な治療または予防特性を有することが示された任意の化合物が挙げられる。治療または診断化合物を、本明細書の教示に従って少なくとも１つのＣＭＰにコンジュゲートまたは連結させることが可能であれば、本発明のコンジュゲート、組成物および方法に任意の治療または診断化合物を使用することができる。好適な当該治療化合物は、生体または非生体（例えば、所謂「小分子」）治療化合物であってもよい。使用に好適な化合物としては、ステロイド性抗炎症薬（例えば、プレドニゾロンまたはその製薬上許容し得るその塩、例えば酢酸プレドニゾロン）、非ステロイド性抗炎症薬（例えば、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ネパフェナク、ブロムフェナク、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、およびインデン誘導体（例えば、インドメタシンおよびスリンダク（クリノリル）等、有効医薬成分としての使用に好適な他のインデン誘導体については、例えばその全体が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第７，６０１，８７４号参照）、および製薬上許容し得るそれらの塩、エステルおよび誘導体）、局所麻酔薬（例えば、テトラカイン、リドカイン、オキシブプロカインおよびプロパラカイン等）、ビタミンまたはビタミン誘導体またはビタミン前駆体（例えば、レチノール、トレチノイン、レチナール、カロテンならびに他のレチノイドおよびレチノイド誘導体または前駆体、フォレート、α－トコフェロール、カルシフェロール、フィロキノン、メナジオンならびに他のビタミンＫ形態、前駆体または誘導体、およびアスコルベート等）、治療酵素またはその治療断片（例えば、コラゲナーゼおよびセリンプロテアーゼ、またはそれらの治療有効断片）、抗生物質（例えば、アミノグリコシド抗生物質（例えば、ゲンタマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン、カナマイシン、ネオマイシンおよびアミカシン、ならびに製薬上許容し得るそれらの塩またはエステル、例えば硫酸トブラマイシン）、フルオロキノロン抗生物質（例えば、モキシフロキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ゲミフロキサシン、シプロフロキサシン、ノルフロキサシンおよびオフロキサシン、ならびに製薬上許容し得るそれらの塩、エステルまたは誘導体、例えば塩酸モキシフロキサシン、塩酸シプロフロキサシンおよび塩酸ガチフロキサシン）、スルホンアミド抗生物質（例えば、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファジミジン、スルファフラゾール（スルフイソキサゾール）、スルフイソミジン（スルファイソジミジン）、スルファドキシン、スルファメトキサゾール、スルファモキソール、スルファニトラン、スルファジメトキシン、スルファメトキシピリダジン、スルファメトキシジアジン、スルファメトピラジンおよびテレフィチル、ならびに製薬上許容し得るそれらの塩、エステルまたは誘導体）、β－ラクタム抗生物質（例えば、ペニシリンまたはその誘導体（例えば、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ベンジルペニシリンおよびフェノキシメチルペニシリン）、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、オキサシリン、ナフシリン、アモキシシリン、アンピシリン、チカルシリン、ピペラシリン、リチペネム、カルバペネム（例えば、エルタペネム、ドリペネム、イミペネムおよびメロペネム、ならびに製薬上許容し得るそれらの塩、エステルまたは誘導体）、セフェム（例えば、セファゾリン、セファレキシン、セファドロキシル、セファピリン、セファクロール、セフォテタン、セファマイシン（セフォキシチン）、セフプロジル、セフロキシムアキセチル、セフトリアキソン、セフタジジム、セフォペラゾン、セフジニル、セフカペン、セフダロキシム、セフチゾキシム、セフメノキシム、セフタキシム、セフピラミド、セフポドキシム、セフチブテン、セフジトレン、セフェピム、セフタロリンフォサミル、セフトロザン、セフトビプロール、セフチオフル、セフキノムおよびセフォベシン、ならびに製薬上許容し得るそれらの塩、エステルまたは誘導体）、モノバクタム（例えば、アズトレオナム、または製薬上許容し得るそれらの塩、エステルもしくは誘導体）およびβ－ラクタマーゼ阻害薬（例えば、スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸およびアビバクタム、ならびに製薬上許容し得るそれらの塩、エステルまたは誘導体）または環状ペプチド抗生物質（例えばシクロスポリン）、治療モノクローナル抗体またはその治療断片（例えば、アダリムマブ、アルツモマブ、アテゾリズマブ、アトリズマブ、ベバシズマブ、カナキヌマブ、カツマキソマブ、セルトリズマブ、セツキシマブ、クリバツズマブ、エドレコロマブ、エファリズマブ、フォントリズマブ、ギレンツキシマブ、ゴリムマブ、インフリキシマブ、ラベツズマブ、ＭＡＢｐ１（Ｘｉｌｏｎｉｘ（商標））、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ニボルマブ、オレゴボマブ、パニツムマブ、ペムブロリズマブ、ペムツモマブ、ペルツズマブ、ラムシルマブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、ルプリズマブ、トラカツズマブ、トシリズマブ、トラスツズマブ、ウステキヌマブ、ベドリズマブ、ビシリズマブ、ボツムバム、ザルツムマブおよびザノリムマブ、ならびにそれらの活性断片、組合せまたはコンジュゲート）、治療融合タンパク質（特定の実施形態では、アフリベルセプト（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、エタネルセプト（Ａｍｇｅｎ）、アレファセプト（Ａｓｔｅｌｌａｓ Ｐｈａｒｍａ）、アバタセプト（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、リロナセプト（ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ロミプロスチム（Ａｍｇｅｎ）およびベラタセプト（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）などの組み換え融合タンパク質、プロスタグランジン類似体（例えば、ラタノプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、ウノプロストン、ネタルスジル、タタノプロステン・ブノド、ネタルスジルおよびビマトプロスト、ならびに製薬上許容し得るそれらの塩、エステルおよび誘導体）、増殖因子（例えば、ＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＴＧＦ－β、ＩＧＦ－１、ＶＥＧＦ、ＦＧＦ－βおよびＩＧＦ－１）、またはその治療もしくは増殖促進（特に皮膚増殖促進）断片、神経ペプチド（例えば、Ｐ物質(SEQ ID NO:389)、α－アドレナリン拮抗薬（例えば、ブリモニジン、クロニジンおよびアプラクロニジン、ならびに製薬上許容し得るそれらの塩、エステルまたは誘導体）、β－アドレナリン拮抗薬（例えば、チモロール、プロプラノロール、アテノロール、レボブノロール、カルテオロール、ベタキソロール、ならびに製薬上許容し得るそれらの塩、エステルおよび誘導体、例えばマレイン酸チモロール）、細胞表面受容体拮抗薬（例えば、リフィテグラストまたはエタネルセプト）、炭酸脱水酵素阻害薬（例えば、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、メタゾラミドおよびアセタゾラミド、ならびに製薬上許容し得るそれらの塩、エステルおよび誘導体、例えば塩酸ドルゾラミド）、ならびに製薬上許容し得るそれらの塩、エステルおよび誘導体が挙げられるが、それらに限定されない。特定の当該治療化合物と共に、本明細書に記載のＣＭＰを同時に投与すると、ＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートとしても、単に１つまたは複数のＣＭＰと１つまたは複数のＴＣを混合物で、または個別に適用しても、治療化合物の１つまたは複数の有害副作用を防止、弱化または低減できる。例えば、特定のフルオロキノロン抗生物質を治療的投与すると、フルオロキノロンで治療されたヒトまたは獣医対象動物におけるコラーゲンおよびコラーゲン含有構造（例えば腱）に損傷を与える可能性があることが知られている（例えば、"FDA Drug Safety Communication: FDA updates warnings for oral and injectable fluoroquinolone antibiotics due to disabling side effects," accessed November 6, 2017, at https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm511530.htm参照）。そのため、フルオロキノロンによる治療を必要とするヒトまたは獣医対象動物に、本明細書に記載のＣＭＰの１つまたは複数を１つまたは複数のフルオロキノロン抗生物質と同時または共投与すると、ＣＭＰがインビボにおいて損傷されたコラーゲンの領域に入り込んで修復することができるため、患者は、当該治療によるコラーゲン破壊を緩和、改善または回避しながらフルオロキノロンの治療効果を享受できると考えられる。
【0465】
本発明のＣＭＰ－ＴＣ化合物、組成物およびコンジュゲートに使用される他の好適な治療化合物としては、アルキル化剤、抗腫瘍抗生物質、代謝拮抗物質、ホルモン剤、植物性アルカロイド、血管形成阻害薬、ＧｎＲＨ作用薬およびチロシンキナーゼ阻害薬等を含むが、それらに限定されない他の非生体小分子治療化合物が挙げられる。本発明により好適に使用される当該非生体小分子治療化合物の例としては、ニトロソウレア、レナリドミド、イマチニブ、ペナトレキセド（penatrexed）、ボルテキソミブ、酢酸アビラテロン、エベロリムス、タキソール、ドセタキセル、パクリタキセル、カルバジタキセル、ミトキサントロン、カルボプラチン、シスプラチン、ゲムシタビン、ドキソルビシン、カソデクス、フルタミド、エンザルタミド、アビラテロン、シプリューセル－Ｔおよびケトコナゾールが挙げられるが、それらに限定されない。本発明のＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートの形成、特に、特定のがんを治療し、腫瘍の転移を防止するのに有益なＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートの製造に有利に使用される他の好適な非生体小分子治療化合物としては、リシルオキシダーゼ（ＬＯＸ）、リシルオキシダーゼ様１（ＬＯＸＬ１）酵素およびリシルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２）酵素が挙げられる。当該阻害薬は、特定のがん、および固形腫瘍の転移を治療および／または予防する際の治療に応用される可能性がある（例えば、いずれもその開示内容の全体が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第５，２０１，４５６号、第５，１２０，７６４号、第５，２５２，６０８号、第８，４６１，３０３号、第８，６５８，１６７号、第８，６８０，２４６号、第９，１７６，１３９号、第９，２５５，０８６号および第９，２８９，４４７号参照、またErler, J.T., et al., Nature 440:1222-1226 (2006); Erler, J.T., et al., Cancer Cell 15(1):35-44 (2009); Bondareva, A., et al., PLoS ONE 4(5):e5620 (2009); Granchi, C., et al., ChemMedChem 4(10:1590-1594 (2009); and Fang, M., et al., Tumor Biol. 35:2871-2882 (2014)参照）。本発明の関連する局面において、ＬＯＸまたはＬＯＸ様酵素の１つまたは複数の阻害薬を含むＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートは、ヒトおよび獣医対象動物においてＬＯＸおよびＬＯＸ様酵素（例えばＬＯＸＬ１およびＬＯＸＬ２）などの酸化還元酵素により媒介される特定の線維性疾患および障害を治療および／または予防するのに好適に使用される。本発明の本局面により好適に治療および／または予防される線維性疾患および障害としては、肺線維症、肝硬変、心筋線維症、手術瘢痕、全身性硬化症、強皮症、ケロイド形成、増殖性硝子体網膜症、および当業者によく知られる他の線維性疾患および障害が挙げられるが、それらに限定されない。ＬＯＸおよびＬＯＸ様タンパク質の特に有用な阻害薬としては、β－アミノプロピオニトリルならびにそれらの特定の誘導体およびプロドラッグ（例えば、いずれもその開示内容の全体が本明細書に組み込まれている米国特許第５，２０１，４５６号、第５，１２０，７６４号、第５、２５２，６０８号、第８，４６１，３０３号、第８，６８０，２４６号、第９，１７６，１３９号および第９，２５５，０８６号参照）、ならびにＬＯＸおよびＬＯＸ様酵素に結合して、その活性および機能を阻害する（ポリクローナル、または好ましくはモノクローナルであってもよい）抗体、およびそれらの断片または一部が挙げられる（例えば、その開示内容の全体が本明細書に組み込まれている米国特許第８，４６１，３０３号参照）。
【0466】
更なる実施形態において、１つまたは複数のＣＭＰと１つまたは複数の抗原とを含む化合物または組成物を、１つまたは複数のＣＭＰと１つまたは複数の抗原と（場合により１つまたは複数の製薬に適した担体または賦形剤と）の混合または共配合で、または１つまたは複数の抗原が１つまたは複数のＣＭＰと直接もしくは間接的に連結もしくはコンジュゲートする他の化合物または組成物内で作製することができる。特定の当該局面によれば、抗原は、適切な生理学的状況で、例えばヒトまたは獣医対象動物に対するワクチンまたは免疫剤の形態での化合物、コンジュゲートまたは組成物の投与の形態で、ヒトまたは獣医対象動物の免疫系に提供されるとヒトまたは獣医対象動物において免疫反応を誘発することが可能な完全な抗原、またはその抗原決定基もしくは断片（例えばハプテン）であってもよい。当該実施形態において有用な化合物、コンジュゲートおよび組成物を、治療化合物とＣＭＰとの共配合およびコンジュゲーションのための、本明細書の他の箇所に記載されている方法による共配合または直接的もしくは間接的コンジュゲーションにより作製することができる。当該化合物、コンジュゲートおよび組成物での使用に好適であるため、それらの使用方法に好適である抗原またはその一部としては、細菌（抗原が、細菌全体またはその一部、例えば細胞壁もしくは細胞膜成分、核成分、または細菌によって生成される毒素を含んでいてもよい）、ウイルス（抗原が、ウイルス粒子全体もしくはその一部、例えば被膜成分（例えばタンパク質もしくは脂質またはその一部）、核成分、またはウイルス粒子によってコードされる、もしくはウイルス粒子の一部である酵素であってもよい）、原生生物、真菌、植物（花粉粒子などの植物性刺激物質またはアレルゲンであってもよい）、ならびに動物（それによる抗原またはその一部が、同種抗原もしくは自己抗原またはその一部であってもよい）等に起因する、またはそれらによって生成される抗原（例えば、タンパク質、毒素、脂質および他の抗原部分、分子、または錯体）を含むが、それらに限定されない、ヒトまたは獣医対象動物において免疫反応を誘発することが可能である任意の分子もしくは粒子、またはその一部が挙げられる。当該抗原またはその一部の例は、当業者によく知られる。当該化合物、組成物またはコンジュゲートは、例えばヒトまたは獣医対象動物における免疫反応の生成での化合物、組成物またはコンジュゲートの使用によりヒトおよび獣医対象動物における１つまたは複数の障害、疾患および症状を治療および／または予防するための方法に好適に使用される。特定の当該方法において、ヒトまたは獣医対象動物における疾患または障害は、本発明の本局面の化合物、組成物またはコンジュゲートの１つまたは複数を、例えばワクチンまたは免疫剤の形態でヒトまたは獣医対象動物に投与することによって治療および／または予防される。当該ワクチンまたは免疫剤は、当該技術分野で周知の方法により好適に配合され、ヒトまたは獣医対象動物による抗原またはその一部に対する免疫反応を発生させる形態で投与されることによって、抗原またはその一部によって直接または間接的に引き起こされる疾患または障害を治療および／または予防する。当該ワクチンまたは免疫剤を、任意の好適な経路、例えば経口、（皮下、皮内、経皮、髄腔内または静脈内を含む）非経口、（例えば、眼に対するＣＭＰ－ＴＣ投与について本明細書の他の箇所に記載されるように、液滴、ゲル、ウェハ、または注射の形態での）眼投与、鼻腔内、および当業者によく知られる他の投与経路によってヒトまたは獣医対象動物に投与することができる。当該実施形態において、本発明の化合物、コンジュゲートまたは組成物は、標的の疾患または障害を治療および／または予防するのに十分な免疫反応がヒトまたは獣医対象動物により発生させられるまでヒトまたは獣医対象動物に好適に投与され、免疫反応を強化し、かつ／または標的抗原またはその一部に対する免疫を持続させるために必要に応じて再投与されてもよい。本発明の当該方法により好適に治療される疾患および障害としては、感染病、がん、アレルギーおよび他の免疫過剰反応（例えば、移植片対宿主または宿主対移植片病）、スティーブンス・ジョンソン症候群、粘膜類天疱瘡、中毒性表皮壊死症、ベーチェット病ブドウ膜炎、バードショット網膜脈絡膜症、若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）関連ブドウ膜炎、汎ブドウ膜炎を伴う多巣性脈絡膜炎、壊死性強膜炎、蛇行性脈絡膜症、交感性眼炎、フォークト・小柳・原田（ＶＫＨ）病および非感染性汎ブドウ膜炎等を含むが、それらに限定されない、ヒトおよび獣医対象動物の細胞、器官、器官系、身体構造または身体に作用する任意の異物の活性を伴う、または当該活性に起因する任意の疾患または障害が挙げられる。
【0467】
本発明のコンジュゲートおよび組成物を製造するためにＣＭＰに連結またはコンジュゲートされる好適な診断化合物としては、蛍光色素（例えば、量子ドット、インドシアニン・グリーン、フルオレセイン、ローダミン、メロシアニン色素および近赤外フルオロセイン色素等）、特に放射性同位体およびＰＥＴまたはＳＰＥＣＴに使用される核種の各々が１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、６６Ｇａ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、６０Ｃｕ、６１Ｃｕ、６２Ｃｕ、６７Ｃｕ、６４Ｃｕ、４８Ｖ、Ｔｃ－９９ｍ、２４１Ａｍ、５５Ｃｏ、５７Ｃｏ、１５３Ｇｄ、１１１Ｉｎ、１３３Ｂａ、８２Ｒｂ、１３９Ｃｅ、Ｔｅ－１２３ｍ、１３７Ｃｓ、８６Ｙ、９０Ｙ、１８５／１８７Ｒｅ、１８６／１８８Ｒｅ、１２５Ｉ、それらの錯体およびそれらの組合せからなる群から選択される放射性同位体、ＰＥＴに使用される核種およびＳＰＥＣＴに使用される核種、ならびにＭＲＩ造影剤、ＣＴ造影剤および磁気材料の各々が、特にガドリニウム、Ｇｄ－ＤＴＰＡ、Ｇｄ－ＤＴＰＡ－ＢＭＡ、Ｇｄ－ＨＰ－Ｄ０３Ａ、ヨウ素、鉄、酸化鉄、クロミウム、マンガン、それらの錯体またはキレート錯体およびそれらの組合せからなる群から選択されるＭＲＩ造影剤、ＣＴ造影剤および磁気材料が挙げられるが、それらに限定されない。本発明の当該局面によれば、ＣＭＰおよび標識プローブは、例えば、配位結合、共有結合、水素結合、疎水性相互作用または物理的吸着を介する直接コンジュゲーションにより直接的に、または本明細書に記載の連結手段および当該技術分野で公知の連結手段などの少なくとも１つの連結手段の使用により間接的に、好適に物理的または化学的に互いに結合される。診断化合物をＣＭＰなどのタンパク質にコンジュゲートまたは連結させる方法は、当該技術分野で公知の（例えば、その開示内容の全体が本明細書に組み込まれている米国特許公開第２０１２／０１９５８２８Ａ１号参照）。
【0468】
ＣＭＰおよびＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートの使用
【0469】
したがって、本発明は、ヒトまたは獣医対象動物における疾患、障害または病状を治療、予防、診断または改善するのに有用である組成物を作製する方法を提供する。更に別の局面において、本発明は、本発明の組成物を使用して、ヒトまたは獣医対象動物における疾患、障害または医学的もしくは身体的状態を治療、予防、診断または改善する方法を提供する。本発明の当該局面での使用に特に好適なＣＭＰとしては、(Pro-Pro-Gly)7 (SEQ ID NO:1), (Flp-Pro-Gly)7 (SEQ ID NO:4), (Pro-Flp-Gly)7 (SEQ ID NO:5), (Flp-Hyp-Gly)7 (SEQ ID NO:6), (Clp-Hyp-Gly)7 (SEQ ID NO:9), (Hyp-Flp-Gly)7 (SEQ ID NO:388), Gly3-(Pro-Hyp-Gly)6 (SEQ ID NO:397), Gly3-(Pro-Flp-Gly)6 (SEQ ID NO:398), Gly3-(Pro-Hyp-Gly)7 (SEQ ID NO:399), Gly3-(Pro-Flp-Gly)7 (SEQ ID NO:400), Gly3-(Pro-Hyp-Gly)8 (SEQ ID NO:401), Gly3-(Pro-Flp-Gly)8 (SEQ ID NO:402), Gly3-(Pro-Hyp-Gly)9 (SEQ ID NO:403), Gly3-(Pro-Flp-Gly)9 (SEQ ID NO:404), (Pro-Hyp-Gly)6-Tyr (SEQ ID NO:405), (Pro-Flp-Gly)6-Tyr (SEQ ID NO:406), (Pro-Hyp-Gly)7-Tyr (SEQ ID NO:407), (Pro-Flp-Gly)7-Tyr (SEQ ID NO:408), (Pro-Hyp-Gly)8-Tyr (SEQ ID NO:409), (Pro-Flp-Gly)8-Tyr (SEQ ID NO:410), Cys-(Pro-Hyp-Gly)3 (SEQ ID NO:411), Cys-(Pro-Flp-Gly)3 (SEQ ID NO:412), Cys-(Pro-Hyp-Gly)5 (SEQ ID NO:413), Cys-(Pro-Flp-Gly)5 (SEQ ID NO:414), Cys-(Pro-Hyp-Gly)7 (SEQ ID NO:415),またはCys-(Pro-Flp-Gly)7 (SEQ ID NO:416)のアミノ酸配列を有するＣＭＰ、および１つまたは複数のシステイン、メチオニンまたはリシン残基、例えば本明細書の他の箇所に記載されているものを含むそれらの誘導体を含む、またはそれらから実質的になる、またはそれらからなるＣＭＰが挙げられる。
【0470】
本発明のＣＭＰおよび／またはＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートを含む、またはそれらから実質的になる、またはそれらからなる溶液、ゲル、フィルム、ウェハ、膜、球体、ナノ粒子および懸濁液を含む本発明のＣＭＰおよびＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートは、様々な疾患または障害を、それらの治療または予防を必要とするヒトまたは獣医対象動物において、治療、予防または改善するための医薬に、または当該医薬として使用される組成物として好適に使用される、または好適に含められる。本発明の本局面によって提供される他の組成物は、ヒトまたは獣医対象動物における疾患、障害または身体的状態を診断するために、特にインビボまたはインサイツでの様々な試験および検定に診断薬として後に使用される、１つまたは複数の標識プローブなどの１つまたは複数の診断化合物または分子にコンジュゲートされたＣＭＰの使用を提供する。当該医薬組成物または診断組成物は、ＣＭＰ、ＣＭＰ－ＴＣコンジュゲート、または１つまたは複数の診断化合物または分子にコンジュゲートされたＣＭＰの他に、本明細書に記載のもの、および当該技術分野で公知のものを含む１つまたは複数の追加的な治療化合物または製薬上活性な成分（例えば、１つまたは複数の抗生物質、１つまたは複数の増殖因子、増殖因子が豊富な自己血漿（ＰＲＧＦ）、１つまたは複数のサイトカイン、それらの１つまたは複数の抗体断片、１つまたは複数の非生体小分子治療化合物、および製薬上活性なそれらの塩、エステルおよび誘導体等）を含んでいてもよい。本発明の組成物は、１つまたは複数の製薬上許容し得る担体または賦形剤を追加的または代替的に含んでいてもよい。本発明の組成物および方法での使用に好適な製薬上許容し得る担体または賦形剤としては、例えば、（水、有機溶媒または無機溶媒を含んでもよい）１つまたは複数の溶媒、１つまたは複数の緩衝液、１つまたは複数のポリマー、１つまたは複数の塩、１つまたは複数の糖、１つまたは複数の糖アルコール、１つまたは複数の崩壊剤、１つまたは複数のエアロゾル化剤または担体、および１つまたは複数の乾燥剤等が挙げられる。本発明の組成物での使用に好適な他の製薬上許容し得る担体または賦形剤は、当業者によく知られる。
【0471】
理論に縛られることを望まないが、本発明により提供され、本発明の方法に使用されるＣＭＰは、ヒトおよび獣医対象動物における様々な疾患、障害、構造的異常、身体的状態および病状に起因する、またはそれらに関与する損傷コラーゲンを修復するのに特に有用であると考えられる。例えば、コラーゲンが構造的に損傷した場合は、それは断片化および破砕されて、細胞外環境に残留する、または血液もしくはリンパ腺循環系に進入する多くのより小さい個片になる。当該断片は、究極的には、ヒトまたは獣医対象動物において、スカベンジャー細胞によって貪食もしくは束縛され、または体細胞上の細胞表面受容体に結合する。（例えば、インテグリン、ジスコイジン・ドメイン受容体、糖タンパク質ＶＩおよび白血球関連免疫グロブリン様受容体－１（ＬＡＩＲ－１）を含んでもよい）当該受容体は、増殖、分化、形態形成、組織修復、接着、遊走、恒常性、免疫機能および創傷治癒などの細胞機能を制御し、しばしば破壊され、またはそれらの機能もしくは信号伝達系は、当該遊離コラーゲン断片の結合により上方もしくは下方調節される。この理論によれば、ＣＭＰは、損傷コラーゲンまたはその断片に遭遇すると、破砕されたコラーゲン三重らせんに動的に対合または結合し、それを構造的に修復することで、細胞受容体のそれらの適正な機能および信号伝達活性レベルへの回復等をもたらす。したがって、このように、損傷コラーゲンを伴う、またはそれに起因する疾患、障害、構造的異常または傷害を有するヒトまたは獣医対象動物に対するＣＭＰの付与の総合的な結果は、ある生理学的状況において、修復されようとしているコラーゲン・マトリックス（collagen matrix）上の迅速な上皮細胞、内皮細胞または神経細胞の増殖を含む創傷治癒プロセスの加速化を生じさせて、当該細胞、ならびに当該細胞を含む組織、器官および器官系の正常なまたは正常に近い構造および機能の回復をもたらす。
【0472】
本発明の組成物および方法を使用して好適に治療、予防、改善または診断される疾患、障害、身体的状態および病状としては、眼疾患または障害、皮膚疾患または障害、がん、胃腸疾患または障害、尿生殖路疾患または障害、線維性疾患または障害、心臓血管疾患または障害、骨疾患または障害、リウマチ性疾患または障害、および神経または神経系疾患または障害が挙げられるが、それらに限定されない。
【0473】
本発明の組成物および方法を使用して治療、予防、改善または診断される眼疾患または障害としては、緑内障、白内障、硝子体接着または飛蚊症、黄斑変性、乾性眼症候群（乾性眼病としても公知である）、角膜炎、非感染性角膜潰瘍、非感染性角膜融解、感染性角膜潰瘍、感染性角膜融解、結膜炎、スティーブンス・ジョンソン症候群、強膜炎、上強膜炎、虹彩炎、ブドウ膜炎、硝子体炎、ベーチェット病ブドウ膜炎、バードショット網膜脈絡膜症、若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）関連ブドウ膜炎、汎ブドウ膜炎を伴う多巣性脈絡膜炎、壊死性強膜炎、蛇行性脈絡膜症、交感性眼炎、フォークト・小柳・原田（ＶＫＨ）病、非感染性汎ブドウ膜炎、拡張症、円すい角膜、角膜裂傷、角膜びらん、角膜擦過傷、眼周囲の疼痛、眼球外の疼痛およびヘルペス後神経痛を含むが、それらに限定されない急性または慢性の角膜痛（特に角膜神経の損傷もしくは傷害または除神経に起因する角膜痛、例えばRosenthal, P. and Borsook, D., Br J Ophthalmol. 2016;100(1):128-134; Theophanous, C., et al., Optom. Vis. Sci. 2015;92(9):e233-240; Belmonte, C., et al., Ocul. Surf. 2004;2(4):248-253; Belmonte, C., et al., Exp. Eye Res. 2004;78(3):513-525; Belmonte, C., et al., Curr. Ophthalmol Rep. 2015;3(2):111-121参照）、ならびに眼手術に起因する眼の術後症状を含むが、それらに限定されない前眼部疾患および障害が挙げられるが、それらに限定されない。眼手術に起因する眼の当該術後症状は、例えば、白内障手術または緑内障手術の術後に生じ、特に投薬を必要とする眼の術後状態をもたらす、または当該術後状態になる症状であり得る。本発明の組成物および方法を使用して治療、予防、改善または診断することができる他の眼疾患または障害としては、黄斑変性（湿性、乾性および加齢性）、網膜色素変性、網膜裂傷または剥離、網膜症（例えば、糖尿病性網膜症）、動脈または静脈閉塞（例えばＢＲＡＯ（網膜動脈分枝閉塞）、ＣＲＡＯ（網膜中心動脈閉塞）、ＢＲＶＯ（網膜静脈分枝閉塞）、ＣＲＶＯ（網膜中心静脈閉塞））、ならびに視神経炎（例えば、ＡＩＯＮ（前部虚血性視神経症）および外傷性視神経症を含む）視神経症、視神経萎縮（例えば緑内障性視神経萎縮）、第３脳神経麻痺、第４脳神経麻痺、第５脳神経麻痺（例えば三叉神経痛およびヘルペス後帯状疱疹神経痛）、第６脳神経麻痺および第７脳神経麻痺（例えばベル麻痺）を含むが、それらに限定されない脳神経麻痺などの眼周囲の疾患、障害または状態および眼球外の疾患、障害または状態を含む、眼または眼周囲の領域に影響する１つまたは複数の神経障害等を含むが、それらに限定されない後眼部疾患および障害、特に網膜に影響する疾患および障害、ならびに網膜上皮、特に網膜色素上皮、網膜血管および／または網膜神経、脳神経もしくは視神経に影響する他の網膜および後眼部関連障害および疾患が挙げられるが、それらに限定されない。
【0474】
本発明の本局面によれば、眼疾患、障害または創傷に罹っている、または罹りやすいヒトまたは獣医対象動物における眼疾患、障害または創傷を治療または予防する方法は、本明細書に記載の組成物、特にＣＭＰまたはＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートおよび／または当該コンジュゲートを含む組成物をヒトまたは獣医対象動物の目に投与することを含む。理論に縛られることを望まないが、眼疾患または障害の領域では、ＣＭＰが眼疾患または障害の部位を特異的に標的とし、コラーゲン構造に挿入されることによって、機能するコラーゲン・マトリックスを直接改質し、あるいはＣＭＰが治療化合物にコンジュゲートされる場合は、治療化合物が眼疾患または障害を治療、予防または改善するように作用すべき部位にそれらを送達するような十分なＩ型コラーゲンの破壊が生じていると本発明人らは推測する。（眼周囲の疼痛、眼球外の疼痛およびヘルペス後神経痛を含むが、それらに限定されない）急性または慢性の角膜痛などの特定の当該前眼部疾患または障害において、除神経された角膜は、治癒能力が劣るため、神経再生に影響することができる局所療法が、この領域で歓迎される療法である。急性ならびに慢性の疼痛は、いずれも損傷された角膜神経によって媒介されるため（例えば、Rosenthal, P. and Borsook, D., Br J Ophthalmol. 2016;100(1):128-134; Theophanous, C., et al., Optom. Vis. Sci. 2015;92(9):e233-240; Belmonte, C., et al., Ocul. Surf. 2004;2(4):248-253; Belmonte, C., et al., Exp. Eye Res. 2004;78(3):513-525; Belmonte, C., et al., Curr. Ophthalmol Rep. 2015;3(2):111-121参照）、神経の健康に有益であり得る治療薬は、当該患者に対して臨床的価値があると思われる。コラーゲン支持層が損傷された後に本発明のＣＭＰ(SEQ ID NO:1)に暴露された場合の後根神経節細胞の挙動に関する本明細書に記載の知見（以下の実施例４参照）に基づいて、いずれの脳神経も同様の挙動を示すことが期待できる。したがって、三叉神経の分枝である角膜神経は、本明細書に記載のＣＭＰまたはＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートの１つまたは複数を角膜に局所投与することを含む。神経が修復および再生されると、続いて角膜が回復し、疼痛が軽減されて、急性または慢性の角膜痛が改善される。
【0475】
コンジュゲートまたは組成物は、眼疾患、障害または創傷を治療または予防するのに十分な投与量で眼に好適に付与され、次いで、前記ヒトまたは獣医対象動物における眼の状態が、疾患状態または身体的状態の改善について経時的にモニタリングされる。当該使用に対する好適な投与量は、約１０ｎｇ／ｍｌから約５００ｎｇ／ｍｌ、約１５ｎｇ／ｍｌから約４００ｎｇ／ｍｌ、約２０ｎｇ／ｍｌから約３００ｎｇ／ｍｌ、約２５ｎｇ／ｍｌから約２５０ｎｇ／ｍｌ、約３０ｎｇ／ｍｌから約２００ｎｇ／ｍｌ、約３５ｎｇ／ｍｌから約２００ｎｇ／ｍｌ、約４０ｎｇ／ｍｌから約２００ｎｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌから約２００ｎｇ／ｍｌ、約７５ｎｇ／ｍｌから約２００ｎｇ／ｍｌおよび約１００ｎｇ／ｍｌから約２００ｎｇ／ｍｌの濃度である。特定の当該実施形態において、コンジュゲートまたは組成物は、約２５ｎｇ／ｍｌから約５００ｎｇ／ｍｌ、例えば、約２５ｎｇ／ｍｌ、約３０ｎｇ／ｍｌ、約３５ｎｇ／ｍｌ、約４０ｎｇ／ｍｌ、約４５ｎｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌ、約７５ｎｇ／ｍｌ、約１００ｎｇ／ｍｌ、約１２５ｎｇ／ｍｌ、約１５０ｎｇ／ｍｌ、約１７５ｎｇ／ｍｌ、約２００ｎｇ／ｍｌ、約２２５ｎｇ／ｍｌ、約２５０ｎｇ／ｍｌ、約３００ｎｇ／ｍｌ、約３５０ｎｇ／ｍｌ、約４００ｎｇ／ｍｌ、約４５０ｎｇ／ｍｌまたは約５００ｎｇ／ｍｌの投与量で眼に好適に付与される。特定の当該実施形態において、約２５ｎｇ／ｍｌから２５０ｎｇ／ｍｌの濃度が使用される。当該方法で好適に使用される本発明のコンジュゲートまたは組成物の更なる濃度および量は、当業者が、過度な実験に依存することなく本明細書に含まれる情報および当該技術分野で入手可能な情報に基づいて容易に決定することができる。必要であれば、後に、本発明のコンジュゲートまたは組成物は、眼疾患、障害または創傷が治癒、予防または改善されるまで、本明細書に記載の投与および治療スケジュールおよびプロトコルならびに当業者によく知られる他の投与および治療スケジュールおよびプロトコルに従って眼に定期的に再投与される。当該実施形態において、前眼部疾患および障害の治療のための本発明のコンジュゲートまたは組成物を、特にコンジュゲートまたは組成物を眼の表面上または結膜下円蓋（subconjunctival fornix）内に投与することによって、眼または眼の表面の結膜または結膜下に好適に投与することができる。後眼部疾患および障害の治療、予防、治癒または診断を含む他の実施形態において、本発明のコンジュゲートおよび組成物を、針もしくは他の好適な装置を使用する注射などによる機械的導入により、またはコンジュゲートまたは組成物（またはその成分、例えばＣＭＰまたはＣＭＰ－ＴＣコンジュゲート）が後眼部（例えば網膜またはその付近）に輸送され、または移動する液滴の形態でのコンジュゲートまたは組成物の眼の表面への投与により、後眼部、例えば網膜またはその付近に投与することができる（例えば、以下の実施例５参照）。コンジュゲートまたは組成物を、組成物またはコンジュゲートを含む溶液、ゲルまたは懸濁液の１つまたは複数の液滴またはアリコートの形で、または注射により、または眼構造に移植されるウェハまたはフィルム（例えば本明細書に記載のもの）などの固体材料の形で、またはメッシュ（mesh）もしくはパッチ（patch）の形態で、または後に眼構造内に送達される１つまたは複数のゲル、球体またはナノ粒子に接着、もしくはそれらに封入することによって眼に付与することを含む任意の周知の手段によってコンジュゲートまたは組成物の投与を実現することができる。コンジュゲートまたは組成物を眼に付与して本発明の治療および診断方法を実現する他の好適な方法は、当業者が容易に理解する。
【0476】
本発明の組成物および方法を使用して治療、予防、改善または診断することができる皮膚疾患または障害としては、皮膚創傷、瘢痕、しわ、「皮膚の縮み」、皮膚がん（例えば黒色腫、皮膚がん腫、皮膚肉腫、組織球腫）、および日焼けを含む皮膚火傷が挙げられるが、それらに限定されない。本発明により好適に治療、予防、改善または診断される他の皮膚疾患または障害としては、乾癬および湿疹、帯状疱疹、刺激性接触皮膚炎およびアレルギー性接触皮膚炎（例えばツタウルシ、有毒オークまたは毒ウルシ）が挙げられる。
【0477】
本発明の本局面によれば、皮膚疾患、障害または創傷に罹っている、または罹りやすいヒトまたは獣医対象動物における皮膚疾患、障害または創傷を治療または予防する方法は、本明細書に記載の組成物、特にＣＭＰおよびＣＭＰ－ＴＣコンジュゲート、ならびに当該ＣＭＰおよびＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートを含む組成物を、ヒトまたは獣医対象動物の皮膚において皮膚疾患、創傷または障害を伴う、または引き起こす病変の位置に近接する部位に投与することを含む。理論に縛られることを望まないが、皮膚疾患または障害の領域では、ＣＭＰが皮膚疾患または障害の部位を特異的に標的とし、コラーゲン構造に挿入されることによって、機能するコラーゲン・マトリックスを直接改質し、あるいはＣＭＰが治療化合物にコンジュゲートされる場合は、ＣＭＰおよび／または治療化合物が皮膚疾患または障害を治療、予防または改善するように作用すべき部位にそれらを送達するような十分なＩ型コラーゲンの破壊が生じていると本発明人らは推測する。あるいは、皮膚に悪影響を与える疾患または障害を皮膚から（例えば外科切除により皮膚がんを）摘出または切除することができ、当該摘出または切除に起因する皮膚創傷を本明細書に記載の方法に従って本発明の１つまたは複数の組成物で治療することができる。特定の実施形態において、ＣＭＰ自体の１つまたは複数、または１つまたは複数のＣＭＰ－ＴＣコンジュゲート、またはそれらの任意の組合せを、所謂「薬用化粧品」の形態で、皮膚に、特に表皮内、皮内または皮下導入することができる（例えばEpstein, H., Clin. Dermatol. 27(5):453-460 (2009)参照）。本発明の当該局面に使用される特に好ましいＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートまたは組成物としては、治療化合物がＰ物質(SEQ ID NO;389)であるもの、特にＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートがSEQ ID NOs: 390-396のいずれか１つに対応するアミノ酸配列を有するものが挙げられる。本発明の当該局面に使用される更なる特に好ましいＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートまたは組成物としては、治療化合物がレチノールまたはその誘導体もしくは前駆体であるものが挙げられる。更なる好ましい組成物は、少なくとも１つの増殖因子、少なくとも１つの抗生物質、少なくとも１つの抗真菌化合物または少なくとも１つの抗ウイルス化合物を含む、または更に含む当該組成物を含む。好適な増殖因子、抗生物質、抗真菌化合物および抗ウイルス化合物としては、本明細書に記載のもの、ならびに皮膚科学および他の関連技術分野で周知のものが挙げられる。本発明の本局面によれば、コンジュゲートまたは組成物は、皮膚疾患、障害または創傷を治療または予防するのに十分な投与量で皮膚または皮膚内に好適に付与され、次いで、前記ヒトまたは獣医対象動物における皮膚の状態が、疾患状態または身体的状態の改善について経時的にモニタリングされる。当該使用に対する好適な投与量は、約１０ｎｇ／ｍｌから約５００ｎｇ／ｍｌ、約１５ｎｇ／ｍｌから約４００ｎｇ／ｍｌ、約２０ｎｇ／ｍｌから約３００ｎｇ／ｍｌ、約２５ｎｇ／ｍｌから約２５０ｎｇ／ｍｌ、約３０ｎｇ／ｍｌから約２００ｎｇ／ｍｌ、約３５ｎｇ／ｍｌから約２００ｎｇ／ｍｌ、約４０ｎｇ／ｍｌから約２００ｎｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌから約２００ｎｇ／ｍｌ、約７５ｎｇ／ｍｌから約２００ｎｇ／ｍｌおよび約１００ｎｇ／ｍｌから約２００ｎｇ／ｍｌの濃度である。特定の当該実施形態において、コンジュゲートまたは組成物は、約２５ｎｇ／ｍｌから約５００ｎｇ／ｍｌ、例えば、約２５ｎｇ／ｍｌ、約３０ｎｇ／ｍｌ、約３５ｎｇ／ｍｌ、約４０ｎｇ／ｍｌ、約４５ｎｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌ、約７５ｎｇ／ｍｌ、約１００ｎｇ／ｍｌ、約１２５ｎｇ／ｍｌ、約１５０ｎｇ／ｍｌ、約１７５ｎｇ／ｍｌ、約２００ｎｇ／ｍｌ、約２２５ｎｇ／ｍｌ、約２５０ｎｇ／ｍｌ、約３００ｎｇ／ｍｌ、約３５０ｎｇ／ｍｌ、約４００ｎｇ／ｍｌ、約４５０ｎｇ／ｍｌまたは約５００ｎｇ／ｍｌの投与量で眼に好適に付与される。当該方法で好適に使用される本発明のコンジュゲートまたは組成物の更なる濃度および量は、当業者が、過度な実験に依存することなく本明細書に含まれる情報および当該技術分野で入手可能な情報に基づいて容易に決定することができる。必要であれば、後に、本発明のコンジュゲートまたは組成物は、皮膚疾患、障害または創傷が治癒、予防または改善されるまで、本明細書に記載の投与および治療スケジュールおよびプロトコルならびに当業者によく知られる他の投与および治療スケジュールおよびプロトコルに従って皮膚または皮膚内に定期的に再投与される。当該実施形態において、本発明のコンジュゲートまたは組成物は、皮膚または皮膚内に好適に局所、表皮内、皮内または皮下投与される。皮膚または皮膚内へのコンジュゲートまたは組成物の投与を、溶液、軟膏、膏薬、パッチ、クリーム、局所投与溶液および薬物溶出ウェハの形態を含む任意の周知の手段によって実現することができる。例えば、コンジュゲートまたは組成物を、組成物またはコンジュゲートを含む溶液または懸濁液の１つまたは複数の液滴の形態で、または注射により、または皮膚に移植される固体材料上の被膜の形態で、またはメッシュもしくはパッチの形態で、またはコンジュゲートまたは組成物を、後に皮膚内に送達される１つまたは複数のナノ粒子に接着、もしくはそれらに封入することによって皮膚内に付与または導入することができる。コンジュゲートまたは組成物を皮膚または皮膚内に付与して本発明の治療および診断方法を実現する他の好適な方法は、当業者が容易に理解する。
【0478】
本発明の組成物および方法を使用して治療、予防、改善または診断することができるがんとしては、皮膚がん（例えば本明細書の他の箇所に記載されている皮膚がん）、管腔内がんおよび脳腫瘍が挙げられるが、それらに限定されない。本発明のコンジュゲート、組成物および方法を使用して好適に治療、予防、診断または改善される管腔内がんとしては、大腸がん、腸がん、十二指腸がん、胃癌、膵臓がん、食道がん、膀胱がん（例えば、膀胱のインサイツの非筋浸潤性膀胱がんまたはがん腫）、腎盂とも呼ばれ、腎盂として当業者にも公知の上部尿路のがん（例えば、上部尿路上皮がん、ウィルムス腫瘍および腎臓がん）、膣がん、子宮頸がん、子宮がん、卵巣がん、管腔乳がんおよび肺がんが挙げられるが、それらに限定されない。本発明のコンジュゲート、組成物および方法を使用して好適に治療、予防、診断または改善される脳腫瘍としては、神経膠腫、膠芽細胞腫、髄膜腫、下垂体部腫瘍、頭蓋咽頭腫および血管芽細胞腫が挙げられるが、それらに限定されない。本発明のコンジュゲート、組成物および方法を使用して、前立腺がん、精巣がん、非管腔乳がん、骨がん、頭頸部がん、甲状腺がん、肝臓がん、および肉腫（例えば、カポジ肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、軟組織肉腫および横紋筋肉腫）等を含むが、それらに限定されない他の非管腔がんも好適に治療、予防、診断または改善される。
【0479】
本発明の本局面によれば、がんに罹っている、または罹りやすいヒトまたは獣医対象動物におけるがんを治療または予防する方法は、本明細書に記載の組成物、特にＣＭＰならびにＣＭＰおよび／またはコンジュゲートをヒトまたは獣医対象動物の器官管腔内、または頭蓋内、または脳内もしくは脳上におけるがんまたは腫瘍の位置に近接する部位に投与することを含む。理論に縛られることを望まないが、がんの領域では、ＣＭＰが、がんの部位を特異的に標的とし、コラーゲン構造に挿入されることによって、機能するコラーゲン・マトリックスを直接改質し、あるいはＣＭＰが治療化合物にコンジュゲートされる場合は、ＣＭＰおよび／または治療化合物ががんを治療、予防または改善するように作用すべき部位にそれらを送達するような十分なＩ型コラーゲンの破壊、または脳腫瘍の場合はＩ型コラーゲンの上方調節が生じていると本発明人らは推測する。本発明の本局面での使用に特に好ましいコンジュゲートまたは組成物としては、本明細書に記載のものを含めて、治療化合物が生体治療化合物、特に１つまたは複数のモノクローナル抗体もしくはその断片、または１つまたは複数の治療融合タンパク質、特に組み換え融合タンパク質であるコンジュゲートまたは組成物が挙げられる。更なる好ましい組成物は、少なくとも１つの増殖因子、少なくとも１つの抗生物質、少なくとも１つの抗真菌化合物または少なくとも１つの抗ウイルス化合物を更に含む当該組成物を含む。好適な増殖因子、抗生物質、抗真菌化合物および抗ウイルス化合物としては、本明細書に記載のもの、ならびに皮膚科学および他の関連技術分野で周知のものが挙げられる。本発明の本局面によれば、コンジュゲートまたは組成物は、がんを治療、予防または改善するのに十分な投与量で器官管腔もしくは器官管腔内、または頭蓋もしくは脳に好適に付与され、次いで、前記ヒトまたは獣医対象動物におけるがんの進行、寛解または鬱滞が、がん疾患状態の改善（例えば、腫瘍の縮小、またはがんが少なくとも進行していないこともしくは寛解していること）について経時的にモニタリングされる。当該使用に対する好適な投与量は、約１０ｎｇ／ｍｌから約５００ｎｇ／ｍｌ、約１５ｎｇ／ｍｌから約４００ｎｇ／ｍｌ、約２０ｎｇ／ｍｌから約３００ｎｇ／ｍｌ、約２５ｎｇ／ｍｌから約２５０ｎｇ／ｍｌ、約３０ｎｇ／ｍｌから約２００ｎｇ／ｍｌ、約３５ｎｇ／ｍｌから約２００ｎｇ／ｍｌ、約４０ｎｇ／ｍｌから約２００ｎｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌから約２００ｎｇ／ｍｌ、約７５ｎｇ／ｍｌから約２００ｎｇ／ｍｌおよび約１００ｎｇ／ｍｌから約２００ｎｇ／ｍｌの濃度である。特定の当該実施形態において、コンジュゲートまたは組成物は、約２５ｎｇ／ｍｌから約５００ｎｇ／ｍｌ、例えば、約２５ｎｇ／ｍｌ、約３０ｎｇ／ｍｌ、約３５ｎｇ／ｍｌ、約４０ｎｇ／ｍｌ、約４５ｎｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌ、約７５ｎｇ／ｍｌ、約１００ｎｇ／ｍｌ、約１２５ｎｇ／ｍｌ、約１５０ｎｇ／ｍｌ、約１７５ｎｇ／ｍｌ、約２００ｎｇ／ｍｌ、約２２５ｎｇ／ｍｌ、約２５０ｎｇ／ｍｌ、約３００ｎｇ／ｍｌ、約３５０ｎｇ／ｍｌ、約４００ｎｇ／ｍｌ、約４５０ｎｇ／ｍｌまたは約５００ｎｇ／ｍｌの投与量で眼に好適に付与される。当該方法で好適に使用される本発明のコンジュゲートまたは組成物の更なる濃度および量は、当業者が、過度な実験に依存することなく本明細書に含まれる情報および当該技術分野で入手可能な情報に基づいて容易に決定することができる。必要であれば、後に、本発明のコンジュゲートまたは組成物は、がんが治癒、予防もしくは改善される、または永久的な寛解に至るまで本明細書に記載の投与および治療スケジュールおよびプロトコルならびに当業者によく知られる他の投与および治療スケジュールおよびプロトコルに従って器官管腔内もしくは頭蓋内、または脳内もしくは脳上に定期的に再投与される。当該実施形態において、本発明のコンジュゲートまたは組成物は、非経口的に、または腫瘍部位に対する直接的な付与により、あるいは腫瘍を摘出または切除する場合は、腫瘍の摘出または切除後の腫瘍床または創傷への直接的な付与により器官管腔もしくは脳または器官管腔内もしくは脳内に好適に投与される。本発明のコンジュゲートまたは組成物の非経口投与を、皮下注射、静脈内注入、動脈内注入、経皮拡散、薬物溶出ウェハもしくはフィルムの移植、舌下、経口、エアロゾル吸入、膣内、経直腸または頭蓋内からなる群から選択される経路を介して実現することができる。特定の当該実施形態において、コンジュゲートまたは組成物を、ヒトまたは獣医対象動物内に、またはがんの部位もしくはその付近に移植されるメッシュ、フィルム、ウェハ、球体、ナノ粒子、ゲルまたはパッチの形態でヒトまたは獣医対象動物に非経口投与することができる。他の当該実施形態、特にがんが管腔内がんである実施形態において、本発明のコンジュゲートまたは組成物をヒトまたは獣医対象動物におけるがんに侵された器官の管腔に、当該目的に好適な医療機器、例えば、内視鏡、（例えば、気管支がんまたは肺がんなどの肺のがんを治療、予防または診断するための気管支洗浄による）気管支鏡、直腸鏡、結腸鏡、膀胱鏡（例えば、膀胱鏡灌注による膀胱または上部尿路内への挿入）、胃カメラおよび腹腔鏡、またはある用量の本発明のコンジュゲートおよび組成物などの医薬をヒトまたは獣医対象動物のがんの部位に送達することが可能な他の好適な外科／医療機器を使用して投与することができる。特定の当該実施形態において、固形腫瘍の外科的摘出もしくは切除、または例えば腹水を除去するために腹部に挿入されるトロカールを使用する腫瘍腹水の除去または吸引の後にコンジュゲートまたは組成物を投与することができる。当該実施形態において、例えば上記の機器または器具のいずれかにより、本発明のコンジュゲートまたは組成物を（場合により１つまたは複数の追加的な治療薬と共に）外科的摘出領域または腹水領域に直接導入することができる。
【0480】
他の実施形態において、器官管腔もしくは脳または器官管腔内もしくは脳内へのコンジュゲートまたは組成物の投与を、溶液、軟膏、膏薬、パッチ、クリーム、局所投与溶液および薬物溶出ウェハの形態を含む任意の周知の手段によって実現することができる。例えば、コンジュゲートまたは組成物を、組成物またはコンジュゲートを含む溶液または懸濁液の１つまたは複数の液滴の形態で、または注射により、または器官管腔内または脳内に移植される固体材料上の被膜の形態で、またはメッシュもしくはパッチの形態で、またはコンジュゲートまたは組成物を、後に器官管腔内または脳内に送達される１つまたは複数のナノ粒子に接着、もしくはそれらに封入することによって器官の管腔内または脳内もしくは脳上に付与または導入することができる。コンジュゲートまたは組成物を器官管腔もしくは脳または器官管腔内もしくは脳内に付与して本発明の治療および診断方法を実現する他の好適な方法は、当業者が容易に理解する。
【0481】
本発明の組成物および方法を使用して治療、予防、改善または診断することができる胃腸疾患または障害としては、過敏性腸症候群、クローン病、潰瘍、潰瘍性結腸炎、食道炎、バレット食道炎、胃炎および直腸炎が挙げられるが、それらに限定されない。
【0482】
本発明の本局面によれば、胃腸疾患または障害に罹っている、または罹りやすいヒトまたは獣医対象動物における胃腸疾患または障害を治療または予防する方法は、本明細書に記載の組成物、特にＣＭＰおよびＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートならびに当該ＣＭＰおよび／またはコンジュゲートを含む組成物をヒトまたは獣医対象動物の胃腸管における、胃腸疾患または障害を伴う、または引き起こす病変の位置に近接する部位に投与することを含む。理論に縛られることを望まないが、特定の胃腸疾患および障害の領域では、ＣＭＰが、胃腸疾患または障害の部位を特異的に標的とし、コラーゲン構造に挿入されることによって、機能するコラーゲン・マトリックスを直接改質し、あるいはＣＭＰが治療化合物にコンジュゲートされる場合は、ＣＭＰおよび／または治療化合物が胃腸疾患または障害を治療、予防または改善するように作用すべき部位にそれらを送達するような十分なＩ型コラーゲンの破壊が生じていると本発明人らは推測する。本発明の本局面での使用に特に好ましいコンジュゲートまたは組成物としては、本明細書に記載のものを含めて、治療化合物が生体治療化合物、特に１つまたは複数のモノクローナル抗体もしくはその断片、または１つまたは複数の治療融合タンパク質、特に組み換え融合タンパク質であるコンジュゲートまたは組成物が挙げられる。本発明の本局面によれば、コンジュゲートまたは組成物は、胃腸疾患または障害を治療、予防または改善するのに十分な投与量で胃腸管または胃腸管内に好適に付与され、次いで、ヒトまたは獣医対象動物における胃腸疾患または障害の進行、寛解または鬱滞が、疾患または障害状態の改善について経時的にモニタリングされる。当該使用に対する好適な投与量は、約１０ｎｇ／ｍｌから約５００ｎｇ／ｍｌ、約１５ｎｇ／ｍｌから約４００ｎｇ／ｍｌ、約２０ｎｇ／ｍｌから約３００ｎｇ／ｍｌ、約２５ｎｇ／ｍｌから約２５０ｎｇ／ｍｌ、約３０ｎｇ／ｍｌから約２００ｎｇ／ｍｌ、約３５ｎｇ／ｍｌから約２００ｎｇ／ｍｌ、約４０ｎｇ／ｍｌから約２００ｎｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌから約２００ｎｇ／ｍｌ、約７５ｎｇ／ｍｌから約２００ｎｇ／ｍｌおよび約１００ｎｇ／ｍｌから約２００ｎｇ／ｍｌの濃度である。特定の当該実施形態において、コンジュゲートまたは組成物は、約２５ｎｇ／ｍｌから約５００ｎｇ／ｍｌ、例えば、約２５ｎｇ／ｍｌ、約３０ｎｇ／ｍｌ、約３５ｎｇ／ｍｌ、約４０ｎｇ／ｍｌ、約４５ｎｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌ、約７５ｎｇ／ｍｌ、約１００ｎｇ／ｍｌ、約１２５ｎｇ／ｍｌ、約１５０ｎｇ／ｍｌ、約１７５ｎｇ／ｍｌ、約２００ｎｇ／ｍｌ、約２２５ｎｇ／ｍｌ、約２５０ｎｇ／ｍｌ、約３００ｎｇ／ｍｌ、約３５０ｎｇ／ｍｌ、約４００ｎｇ／ｍｌ、約４５０ｎｇ／ｍｌまたは約５００ｎｇ／ｍｌの投与量で眼に好適に付与される。当該方法で好適に使用される本発明のコンジュゲートまたは組成物の更なる濃度および量は、当業者が、過度な実験に依存することなく本明細書に含まれる情報および当該技術分野で入手可能な情報に基づいて容易に決定することができる。必要であれば、後に、本発明のコンジュゲートまたは組成物は、胃腸疾患または障害が治癒、予防または改善されるまで本明細書に記載の投与および治療スケジュールおよびプロトコルならびに当業者によく知られる他の投与および治療スケジュールおよびプロトコルに従って胃腸管内に定期的に再投与される。当該実施形態において、本発明のコンジュゲートまたは組成物は、胃腸管または胃腸管内に好適に非経口または局所投与される。非経口投与は、治療薬を胃腸管に投与する当該技術分野で公知の経路、例えば皮下注射、静脈内注入、動脈内注入、経皮拡散、薬物溶出ウェハの移植、舌下、経口または経直腸からなる群から選択される経路を介して実現される。当該方法において、組成物は、ヒトまたは獣医対象動物によって消化される丸剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤もしくは散剤の形態、または胃腸管内における疾患または障害の部位もしくはその付近に移植されるメッシュもしくはパッチの形態でヒトまたは獣医対象動物に好適に非経口投与される。他の当該実施形態、特に疾患または障害が胃腸管における管腔内にある実施形態において、本発明のコンジュゲートまたは組成物をヒトまたは獣医対象動物における胃腸器官の管腔に、当該目的に好適な医療機器、例えば、直腸鏡、結腸鏡、膀胱鏡（例えば、膀胱または上部尿路内の検査）、胃カメラおよび腹腔鏡、またはある用量の本発明のコンジュゲートおよび組成物などの医薬をヒトまたは獣医対象動物の胃腸疾患または障害の部位に送達することが可能な他の好適な外科／医療機器を使用して投与することができる。
【0483】
他の実施形態において、胃腸管もしくは胃腸管内へのコンジュゲートまたは組成物の投与を、溶液、軟膏、膏薬、パッチ、クリーム、局所投与溶液および薬物溶出ウェハの形態を含む任意の周知の手段によって実現することができる。例えば、コンジュゲートまたは組成物を、組成物またはコンジュゲートを含む溶液または懸濁液の１つまたは複数の液滴の形態で、または注射により、または胃腸管に移植される固体材料上の被膜の形態で、またはメッシュもしくはパッチの形態で、またはコンジュゲートまたは組成物を、後に胃腸管内に送達される１つまたは複数のナノ粒子に接着、もしくはそれらに封入することによって胃腸管に付与または導入することができる。コンジュゲートまたは組成物を胃腸管または胃腸管内に付与して本発明の治療および診断方法を実現する他の好適な方法は、当業者が容易に理解する。
【0484】
本発明の組成物および方法を使用して治療、予防、改善または診断することができる尿生殖器疾患または障害としては、女性尿失禁、膀胱炎、間質性膀胱炎、過敏性膀胱症候群、尿管炎および膣炎が挙げられるが、それらに限定されない。
【0485】
本発明の本局面によれば、尿生殖器疾患または障害に罹っている、または罹りやすいヒトまたは獣医対象動物における尿生殖器疾患または障害を治療または予防する方法は、本明細書に記載の組成物、特にＣＭＰおよびＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートならびに当該ＣＭＰおよび／またはコンジュゲートを含む組成物をヒトまたは獣医対象動物の尿生殖路における、尿生殖路疾患または障害を伴う、または引き起こす病変の位置に近接する部位に投与することを含む。理論に縛られることを望まないが、特定の尿生殖器疾患および障害の領域では、ＣＭＰが、尿生殖器疾患または障害の部位を特異的に標的とし、コラーゲン構造に挿入されることによって、機能するコラーゲン・マトリックスを直接改質し、あるいはＣＭＰが治療化合物にコンジュゲートされる場合は、ＣＭＰおよび／または治療化合物が尿生殖器疾患または障害を治療、予防または改善するように作用すべき部位にそれらを送達するような十分なＩ型コラーゲンの破壊が生じていると本発明人らは推測する。本発明の本局面によれば、コンジュゲートまたは組成物は、尿生殖器疾患または障害を治療、予防または改善するのに十分な投与量で尿生殖路または尿生殖路内に好適に付与され、次いで、ヒトまたは獣医対象動物における尿生殖器疾患または障害の進行、寛解または鬱滞が、疾患または障害状態の改善について経時的にモニタリングされる。当該使用に対する好適な投与量は、約１０ｎｇ／ｍｌから約５００ｎｇ／ｍｌ、約１５ｎｇ／ｍｌから約４００ｎｇ／ｍｌ、約２０ｎｇ／ｍｌから約３００ｎｇ／ｍｌ、約２５ｎｇ／ｍｌから約２５０ｎｇ／ｍｌ、約３０ｎｇ／ｍｌから約２００ｎｇ／ｍｌ、約３５ｎｇ／ｍｌから約２００ｎｇ／ｍｌ、約４０ｎｇ／ｍｌから約２００ｎｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌから約２００ｎｇ／ｍｌ、約７５ｎｇ／ｍｌから約２００ｎｇ／ｍｌおよび約１００ｎｇ／ｍｌから約２００ｎｇ／ｍｌの濃度である。特定の当該実施形態において、コンジュゲートまたは組成物は、約２５ｎｇ／ｍｌから約５００ｎｇ／ｍｌ、例えば、約２５ｎｇ／ｍｌ、約３０ｎｇ／ｍｌ、約３５ｎｇ／ｍｌ、約４０ｎｇ／ｍｌ、約４５ｎｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌ、約７５ｎｇ／ｍｌ、約１００ｎｇ／ｍｌ、約１２５ｎｇ／ｍｌ、約１５０ｎｇ／ｍｌ、約１７５ｎｇ／ｍｌ、約２００ｎｇ／ｍｌ、約２２５ｎｇ／ｍｌ、約２５０ｎｇ／ｍｌ、約３００ｎｇ／ｍｌ、約３５０ｎｇ／ｍｌ、約４００ｎｇ／ｍｌ、約４５０ｎｇ／ｍｌまたは約５００ｎｇ／ｍｌの投与量で眼に好適に付与される。当該方法で好適に使用される本発明のコンジュゲートまたは組成物の更なる濃度および量は、当業者が、過度な実験に依存することなく本明細書に含まれる情報および当該技術分野で入手可能な情報に基づいて容易に決定することができる。必要であれば、後に、本発明のコンジュゲートまたは組成物は、尿生殖器疾患または障害が治癒、予防または改善されるまで本明細書に記載の投与および治療スケジュールおよびプロトコルならびに当業者によく知られる他の投与および治療スケジュールおよびプロトコルに従って尿生殖路内に定期的に再投与される。当該実施形態において、本発明のコンジュゲートまたは組成物は、尿生殖路または尿生殖路内に好適に非経口または局所投与される。非経口投与は、治療薬を胃腸管に投与する当該技術分野で公知の任意の経路、例えば皮下注射、静脈内注入、動脈内注入、経皮拡散、薬物溶出ウェハの移植、舌下、経口、経膣または経直腸からなる群から選択される経路を介して実現される。当該方法において、組成物は、ヒトまたは獣医対象動物によって消化される丸剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤もしくは散剤の形態、または尿生殖路における疾患または障害の部位もしくはその付近に移植されるメッシュもしくはパッチの形態でヒトまたは獣医対象動物に好適に非経口投与される。他の当該実施形態、特に疾患または障害が胃腸管における管腔内にある実施形態において、本発明のコンジュゲートまたは組成物をヒトまたは獣医対象動物における尿生殖器の管腔に、当該目的に好適な医療機器、例えば、内視鏡、膣鏡および腹腔鏡、またはある用量の本発明のコンジュゲートおよび組成物などの医薬をヒトまたは獣医対象動物の尿生殖器疾患または障害の部位に送達することが可能な他の好適な外科／医療機器を使用して投与することができる。
【0486】
他の実施形態において、尿生殖路もしくは尿生殖路内へのコンジュゲートまたは組成物の投与を、溶液、軟膏、膏薬、パッチ、ウェハ、フィルム、ゲル、球体、ナノ粒子、クリーム、局所投与溶液および薬物溶出ウェハの形態を含む任意の周知の手段によって実現することができる。例えば、コンジュゲートまたは組成物を、組成物またはコンジュゲートを含む溶液または懸濁液の１つまたは複数の液滴の形態で、または注射により、または尿生殖路に移植される固体材料上の被膜の形態で、またはメッシュもしくはパッチの形態で、またはコンジュゲートまたは組成物を、後に尿生殖路内に送達される１つまたは複数のナノ粒子に接着、もしくはそれらに封入することによって尿生殖路に付与または導入することができる。コンジュゲートまたは組成物を尿生殖路または尿生殖路内に付与して本発明の治療および診断方法を実現する他の好適な方法は、当業者が容易に理解する。
【0487】
本発明の組成物および方法を使用して治療、予防、改善または診断することができる線維性疾患または障害としては、肺線維症、肝硬変、心筋線維症、手術瘢痕、全身性硬化症、強皮症、ケロイド形成および増殖性硝子体網膜症等が挙げられるが、それらに限定されない。
【0488】
本発明の本局面によれば、線維性疾患または障害に罹っている、または罹りやすいヒトまたは獣医対象動物における線維性疾患または障害を治療または予防する方法は、本明細書に記載の組成物、特にＣＭＰおよびＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートならびに当該ＣＭＰおよび／またはコンジュゲートを含む組成物をヒトまたは獣医対象動物の１つまたは複数の組織、器官または器官系またはその付近における、線維性疾患または障害を伴う、または引き起こす線維性病変の位置に近接する部位に投与することを含む。理論に縛られることを望まないが、特定の線維性疾患および障害の領域では、ＣＭＰが、線維性疾患または障害の部位を特異的に標的とし、コラーゲン構造に挿入されることによって、機能するコラーゲン・マトリックスを直接改質し、あるいはＣＭＰが治療化合物にコンジュゲートされる場合は、治療化合物が線維性疾患または障害を治療、予防または改善するように作用すべき部位にそれを送達するような十分なＩ型コラーゲンの破壊が生じていると本発明人らは推測する。本発明の本局面によれば、コンジュゲートまたは組成物は、線維性疾患または障害を治療、予防または改善するのに十分な投与量で組織、器官または器官系、またはその付近、またはその中に好適に付与され、次いで、ヒトまたは獣医対象動物における線維性疾患または障害の進行、寛解または鬱滞が、疾患または障害状態の改善について経時的にモニタリングされる。当該使用に対する好適な投与量は、約１０ｎｇ／ｍｌから約５００ｎｇ／ｍｌ、約１５ｎｇ／ｍｌから約４００ｎｇ／ｍｌ、約２０ｎｇ／ｍｌから約３００ｎｇ／ｍｌ、約２５ｎｇ／ｍｌから約２５０ｎｇ／ｍｌ、約３０ｎｇ／ｍｌから約２００ｎｇ／ｍｌ、約３５ｎｇ／ｍｌから約２００ｎｇ／ｍｌ、約４０ｎｇ／ｍｌから約２００ｎｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌから約２００ｎｇ／ｍｌ、約７５ｎｇ／ｍｌから約２００ｎｇ／ｍｌおよび約１００ｎｇ／ｍｌから約２００ｎｇ／ｍｌの濃度である。特定の当該実施形態において、コンジュゲートまたは組成物は、約２５ｎｇ／ｍｌから約５００ｎｇ／ｍｌ、例えば、約２５ｎｇ／ｍｌ、約３０ｎｇ／ｍｌ、約３５ｎｇ／ｍｌ、約４０ｎｇ／ｍｌ、約４５ｎｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌ、約７５ｎｇ／ｍｌ、約１００ｎｇ／ｍｌ、約１２５ｎｇ／ｍｌ、約１５０ｎｇ／ｍｌ、約１７５ｎｇ／ｍｌ、約２００ｎｇ／ｍｌ、約２２５ｎｇ／ｍｌ、約２５０ｎｇ／ｍｌ、約３００ｎｇ／ｍｌ、約３５０ｎｇ／ｍｌ、約４００ｎｇ／ｍｌ、約４５０ｎｇ／ｍｌまたは約５００ｎｇ／ｍｌの投与量で眼に好適に付与される。当該方法で好適に使用される本発明のコンジュゲートまたは組成物の更なる濃度および量は、当業者が、過度な実験に依存することなく本明細書に含まれる情報および当該技術分野で入手可能な情報に基づいて容易に決定することができる。必要であれば、後に、本発明のコンジュゲートまたは組成物は、線維性疾患または障害が治癒、予防または改善されるまで本明細書に記載の投与および治療スケジュールおよびプロトコルならびに当業者によく知られる投与および治療スケジュールおよびプロトコルに従って１つまたは複数の組織、器官または器官系の中、またはそれらの付近、またはそれらの上に定期的に再投与される。当該実施形態において、本発明のコンジュゲートまたは組成物は、組織、器官または器官系に、またはそれらの付近、またはそれらの上、またはそれらの中に好適に非経口または局所投与される。非経口投与は、治療薬を組織、器官または器官系に投与する当該技術分野で公知の経路、例えば皮下注射、静脈内注入、動脈内注入、内視鏡的付与、経皮拡散、薬物溶出ウェハ、フィルム、ゲルもしくはパテの移植、舌下、経口または経直腸からなる群から選択される経路を介して実現される。当該方法において、組成物は、ヒトまたは獣医対象動物によって消化される丸剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤もしくは散剤の形態、または線維組織、器官もしくは器官系における疾患または障害の部位もしくはその付近、またはその上、またはその中に移植されるメッシュ、フィルム、ウェハ、ゲル、球体、ナノ粒子、パテもしくはパッチの形態でヒトまたは獣医対象動物に好適に非経口投与される。
【0489】
他の実施形態において、組織、器官または器官系、またはそれらの付近、またはそれらの中へのコンジュゲートまたは組成物の投与を、溶液、軟膏、膏薬、パッチ、フィルム、ゲル、球体、ナノ粒子、パテ、クリーム、局所投与溶液および薬物溶出ウェハの形態を含む任意の周知の手段によって実現することができる。例えば、コンジュゲートまたは組成物を、組成物またはコンジュゲートを含む溶液または懸濁液の１つまたは複数の液滴の形態で、または注射により、または組織、器官もしくは器官系の中、もしくはそれらの付近、もしくはそれらの上に移植される固体材料上の被膜の形態で、またはメッシュもしくはパッチの形態で、またはコンジュゲートまたは組成物を、後に組織、器官もしくは器官系の中、もしくはそれらの付近、もしくはそれらの上に送達される１つまたは複数のナノ粒子に接着、もしくはそれらに封入することによって組織、器官または器官系に、またはそれらの付近に付与または導入することができる。コンジュゲートまたは組成物を組織、器官または器官系、またはそれらの上、それらの付近、またはそれらの中に付与して本発明の治療および診断方法を実現する他の好適な方法は、当業者が容易に理解する。
【0490】
本発明の組成物および方法を使用して治療、予防、改善または診断することができる心臓血管疾患または障害としては、心筋梗塞、心不全、心臓弁障害、アテローム性動脈硬化、心筋症、不整脈、先天性心疾患、冠動脈疾患、心膜疾患、（例えば、頸動脈、大動脈、腎動脈、大腿動脈、肺動脈、ならびに動脈、細動脈、静脈および細静脈等であってもよい他の大血管および小血管に影響する）血管閉塞性疾患、およびマルファン症候群等が挙げられるが、それらに限定されない。
【0491】
本発明の本局面によれば、心臓血管疾患または障害に罹っている、または罹りやすいヒトまたは獣医対象動物における心臓血管疾患または障害を治療または予防する方法は、本明細書に記載の組成物、特にＣＭＰおよび／またはＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートならびに当該ＣＭＰおよび／またはコンジュゲートを含む組成物を、当該疾患または障害に罹っている、または罹りやすいヒトまたは獣医対象動物の血管系に投与することを含む。理論に縛られることを望まないが、特定の心臓血管疾患および障害の領域では、被験体の血管系に導入されたＣＭＰが、心臓血管疾患または障害の部位を特異的に標的とし、コラーゲン構造に挿入されることによって、機能するコラーゲン・マトリックスを直接改質し、あるいはＣＭＰが治療化合物にコンジュゲートされる場合は、ＣＭＰおよび／または治療化合物が心臓血管疾患または障害を治療、予防または改善するように作用すべき部位にそれらを送達するような十分なＩ型コラーゲンの破壊が生じていると本発明人らは推測する。本発明の本局面によれば、コンジュゲートまたは組成物は、心臓血管疾患または障害を治療、予防または改善するのに十分な投与量で血管系に好適に付与され、次いで、ヒトまたは獣医対象動物における心臓血管疾患または障害の進行、寛解または鬱滞が、疾患または障害状態の改善について経時的にモニタリングされる。当該使用に対する好適な投与量は、約１０ｎｇ／ｍｌから約５００ｎｇ／ｍｌ、約１５ｎｇ／ｍｌから約４００ｎｇ／ｍｌ、約２０ｎｇ／ｍｌから約３００ｎｇ／ｍｌ、約２５ｎｇ／ｍｌから約２５０ｎｇ／ｍｌ、約３０ｎｇ／ｍｌから約２００ｎｇ／ｍｌ、約３５ｎｇ／ｍｌから約２００ｎｇ／ｍｌ、約４０ｎｇ／ｍｌから約２００ｎｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌから約２００ｎｇ／ｍｌ、約７５ｎｇ／ｍｌから約２００ｎｇ／ｍｌおよび約１００ｎｇ／ｍｌから約２００ｎｇ／ｍｌの濃度である。特定の当該実施形態において、コンジュゲートまたは組成物は、約２５ｎｇ／ｍｌから約５００ｎｇ／ｍｌ、例えば、約２５ｎｇ／ｍｌ、約３０ｎｇ／ｍｌ、約３５ｎｇ／ｍｌ、約４０ｎｇ／ｍｌ、約４５ｎｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌ、約７５ｎｇ／ｍｌ、約１００ｎｇ／ｍｌ、約１２５ｎｇ／ｍｌ、約１５０ｎｇ／ｍｌ、約１７５ｎｇ／ｍｌ、約２００ｎｇ／ｍｌ、約２２５ｎｇ／ｍｌ、約２５０ｎｇ／ｍｌ、約３００ｎｇ／ｍｌ、約３５０ｎｇ／ｍｌ、約４００ｎｇ／ｍｌ、約４５０ｎｇ／ｍｌまたは約５００ｎｇ／ｍｌの投与量で眼に好適に付与される。当該方法で好適に使用される本発明のコンジュゲートまたは組成物の更なる濃度および量は、当業者が、過度な実験に依存することなく本明細書に含まれる情報および当該技術分野で入手可能な情報に基づいて容易に決定することができる。必要であれば、後に、本発明のコンジュゲートまたは組成物は、心臓血管疾患または障害が治癒、予防または改善されるまで本明細書に記載の投与および治療スケジュールおよびプロトコルならびに当業者によく知られる他の投与および治療スケジュールおよびプロトコルに従って血管系に定期的に再投与される。当該実施形態において、本発明のコンジュゲートまたは組成物は、心臓、心膜、血管または血管系の他の関連構成要素、またはその中に好適に非経口または局所投与される。非経口投与は、治療薬を血管系に投与する当該技術分野で公知の経路、例えば皮下注射、静脈内注入、動脈内注入、経皮拡散、カテーテル挿入、塞栓、薬物溶出ウェハまたはフィルムの移植、舌下、経口または経直腸からなる群から選択される経路を介して実現される。当該方法において、組成物は、ヒトまたは獣医対象動物によって消化される丸剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤もしくは散剤の形態、または心臓、心膜、血管もしくは血管系の他の関連構成要素における、心臓血管疾患または障害に関与する部位もしくはその付近に移植されるメッシュ、ウェハ、フィルム、ゲル、パテ、球体、ナノ粒子もしくはパッチの形態でヒトまたは獣医対象動物に好適に非経口投与される。
【0492】
他の実施形態において、血管系またはその中へのコンジュゲートまたは組成物の投与を、溶液、軟膏、膏薬、パッチ、フィルム、ゲル、球体、ナノ粒子、クリーム、局所投与溶液および薬物溶出ウェハの形態を含む任意の周知の手段によって実現することができる。例えば、コンジュゲートまたは組成物を、組成物またはコンジュゲートを含む溶液または懸濁液の１つまたは複数の液滴の形態で、または注射により、または心臓、心膜、血管もしくは血管系の他の関連構成要素に移植される固体材料上の被膜の形態で、またはメッシュもしくはパッチの形態で、またはコンジュゲートまたは組成物を、後に心臓、心膜、血管もしくは血管系の他の関連構成要素に送達される１つまたは複数のナノ粒子に接着、もしくはそれらに封入することによって心臓、心膜、血管または血管系の他の関連構成要素に付与または導入することができる。コンジュゲートまたは組成物を血管系、またはその中に付与して本発明の治療および診断方法を実現する他の好適な方法は、当業者が容易に理解する。
【0493】
本発明の組成物および方法を使用して治療、予防、改善または診断することができる骨疾患または障害としては、骨粗鬆症、骨折、骨髄炎、骨形成不全症、骨のパジェット病、骨壊死、くる病、骨軟化症および末端肥大症等が挙げられるが、それらに限定されない。
【0494】
本発明の本局面によれば、骨疾患または障害に罹っている、または罹りやすいヒトまたは獣医対象動物における骨疾患または障害を治療または予防する方法は、本明細書に記載の組成物、特にＣＭＰおよびＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートならびに当該ＣＭＰおよび／またはコンジュゲートを含む組成物を、ヒトまたは獣医対象動物の１つまたは複数の骨の中またはその付近における、骨疾患または障害を伴う、または引き起こす病変の位置に近接する部位に投与することを含む。理論に縛られることを望まないが、特定の骨疾患および障害の領域では、ＣＭＰが、骨疾患または障害の部位を特異的に標的とし、コラーゲン構造に挿入されることによって、機能するコラーゲン・マトリックスを直接改質し、あるいはＣＭＰが治療化合物にコンジュゲートされる場合は、治療化合物が骨疾患または障害を治療、予防または改善するように作用すべき部位にそれらを送達するような十分なＩ型コラーゲンの破壊が生じていると本発明人らは推測する。本発明の本局面によれば、コンジュゲートまたは組成物は、骨疾患または障害を治療、予防または改善するのに十分な投与量で骨、またはその付近、またはその中に好適に付与され、次いで、ヒトまたは獣医対象動物における骨疾患または障害の進行、寛解または鬱滞が、疾患または障害状態の改善について経時的にモニタリングされる。当該使用に対する好適な投与量は、約１０ｎｇ／ｍｌから約５００ｎｇ／ｍｌ、約１５ｎｇ／ｍｌから約４００ｎｇ／ｍｌ、約２０ｎｇ／ｍｌから約３００ｎｇ／ｍｌ、約２５ｎｇ／ｍｌから約２５０ｎｇ／ｍｌ、約３０ｎｇ／ｍｌから約２００ｎｇ／ｍｌ、約３５ｎｇ／ｍｌから約２００ｎｇ／ｍｌ、約４０ｎｇ／ｍｌから約２００ｎｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌから約２００ｎｇ／ｍｌ、約７５ｎｇ／ｍｌから約２００ｎｇ／ｍｌおよび約１００ｎｇ／ｍｌから約２００ｎｇ／ｍｌの濃度である。特定の当該実施形態において、コンジュゲートまたは組成物は、約２５ｎｇ／ｍｌから約５００ｎｇ／ｍｌ、例えば、約２５ｎｇ／ｍｌ、約３０ｎｇ／ｍｌ、約３５ｎｇ／ｍｌ、約４０ｎｇ／ｍｌ、約４５ｎｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌ、約７５ｎｇ／ｍｌ、約１００ｎｇ／ｍｌ、約１２５ｎｇ／ｍｌ、約１５０ｎｇ／ｍｌ、約１７５ｎｇ／ｍｌ、約２００ｎｇ／ｍｌ、約２２５ｎｇ／ｍｌ、約２５０ｎｇ／ｍｌ、約３００ｎｇ／ｍｌ、約３５０ｎｇ／ｍｌ、約４００ｎｇ／ｍｌ、約４５０ｎｇ／ｍｌまたは約５００ｎｇ／ｍｌの投与量で眼に好適に付与される。当該方法で好適に使用される本発明のコンジュゲートまたは組成物の更なる濃度および量は、当業者が、過度な実験に依存することなく本明細書に含まれる情報および当該技術分野で入手可能な情報に基づいて容易に決定することができる。必要であれば、後に、本発明のコンジュゲートまたは組成物は、骨疾患または障害が治癒、予防または改善されるまで本明細書に記載の投与および治療スケジュールおよびプロトコルならびに当業者によく知られる他の投与および治療スケジュールおよびプロトコルに従って１つまたは複数の骨の中、またはその付近、またはその上に定期的に再投与される。当該実施形態において、本発明のコンジュゲートまたは組成物は、骨、またはその付近、またはその上、またはその中に好適に非経口または局所投与される。非経口投与は、治療薬を骨に投与する当該技術分野で公知の経路、例えば皮下注射、静脈内注入、動脈内注入、内視鏡的付与、経皮拡散、薬物溶出ウェハ、フィルム、ゲルまたはパテの移植、舌下、経口または経直腸からなる群から選択される経路を介して実現される。当該方法において、組成物は、ヒトまたは獣医対象動物によって消化される丸剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤もしくは散剤の形態、または疾患または障害の部位もしくはその付近、またはその上、またはその中に移植されるメッシュ、フィルム、ウェハ、ゲル、球体、ナノ粒子、パテもしくはパッチの形態でヒトまたは獣医対象動物に好適に非経口投与される。
【0495】
他の実施形態において、骨、またはその付近、またその中へのコンジュゲートまたは組成物の投与を、溶液、軟膏、膏薬、パッチ、フィルム、ゲル、球体、ナノ粒子、パテ、クリーム、局所投与溶液および薬物溶出ウェハの形態を含む任意の周知の手段によって実現することができる。例えば、コンジュゲートまたは組成物を、組成物またはコンジュゲートを含む溶液または懸濁液の１つまたは複数の液滴の形態で、または注射により、または骨の中、またはその付近、またはその上に移植される固体材料上の被膜の形態で、またはメッシュもしくはパッチの形態で、またはコンジュゲートまたは組成物を、後に骨の中、その付近、またはその上に送達される１つまたは複数のナノ粒子に接着、もしくはそれらに封入することによって骨、またはその付近に付与、または骨に導入することができる。コンジュゲートまたは組成物を骨、またはその上、またはその付近、またはその中に付与して本発明の治療および診断方法を実現する他の好適な方法は、当業者が容易に理解する。
【0496】
本発明の組成物および方法を使用して治療、予防、改善または診断することができるリウマチ性疾患または障害としては、関節炎（特に、リウマチ様関節炎、骨関節炎および乾癬性関節炎）、滑液包炎、関節摩擦音、脊椎症、強皮症、リウマチ性多発筋痛および無関節炎症候群等が挙げられるが、それらに限定されない。
【0497】
本発明の本局面によれば、リウマチ性疾患または障害に罹っている、または罹りやすいヒトまたは獣医対象動物におけるリウマチ性疾患または障害を治療または予防する方法は、本明細書に記載の組成物、特にＣＭＰまたはＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートならびに当該ＣＭＰおよび／またはコンジュゲートを含む組成物を、ヒトまたは獣医対象動物における、リウマチ性疾患または障害を伴う、または引き起こす病変の位置に近接する部位に投与することを含む。理論に縛られることを望まないが、特定のリウマチ性疾患および障害の領域では、ＣＭＰが、リウマチ性疾患または障害の部位を特異的に標的とし、コラーゲン構造に挿入されることによって、機能するコラーゲン・マトリックスを直接改質し、あるいはＣＭＰが治療化合物にコンジュゲートされる場合は、治療化合物がリウマチ性疾患または障害を治療、予防または改善するように作用すべき部位にそれらを送達するような十分なＩ型コラーゲンの破壊が生じていると本発明人らは推測する。本発明の本局面によれば、コンジュゲートまたは組成物は、リウマチ性疾患または障害を治療、予防または改善するのに十分な投与量でヒトまたは獣医対象動物、またはヒトまたは獣医対象動物内に好適に付与され、次いで、ヒトまたは獣医対象動物におけるリウマチ性疾患または障害の進行、寛解または鬱滞が、疾患または障害状態の改善について経時的にモニタリングされる。当該使用に対する好適な投与量は、約１０ｎｇ／ｍｌから約５００ｎｇ／ｍｌ、約１５ｎｇ／ｍｌから約４００ｎｇ／ｍｌ、約２０ｎｇ／ｍｌから約３００ｎｇ／ｍｌ、約２５ｎｇ／ｍｌから約２５０ｎｇ／ｍｌ、約３０ｎｇ／ｍｌから約２００ｎｇ／ｍｌ、約３５ｎｇ／ｍｌから約２００ｎｇ／ｍｌ、約４０ｎｇ／ｍｌから約２００ｎｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌから約２００ｎｇ／ｍｌ、約７５ｎｇ／ｍｌから約２００ｎｇ／ｍｌおよび約１００ｎｇ／ｍｌから約２００ｎｇ／ｍｌの濃度である。特定の当該実施形態において、コンジュゲートまたは組成物は、約２５ｎｇ／ｍｌから約５００ｎｇ／ｍｌ、例えば、約２５ｎｇ／ｍｌ、約３０ｎｇ／ｍｌ、約３５ｎｇ／ｍｌ、約４０ｎｇ／ｍｌ、約４５ｎｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌ、約７５ｎｇ／ｍｌ、約１００ｎｇ／ｍｌ、約１２５ｎｇ／ｍｌ、約１５０ｎｇ／ｍｌ、約１７５ｎｇ／ｍｌ、約２００ｎｇ／ｍｌ、約２２５ｎｇ／ｍｌ、約２５０ｎｇ／ｍｌ、約３００ｎｇ／ｍｌ、約３５０ｎｇ／ｍｌ、約４００ｎｇ／ｍｌ、約４５０ｎｇ／ｍｌまたは約５００ｎｇ／ｍｌの投与量で眼に好適に付与される。当該方法で好適に使用される本発明のコンジュゲートまたは組成物の更なる濃度および量は、当業者が、過度な実験に依存することなく本明細書に含まれる情報および当該技術分野で入手可能な情報に基づいて容易に決定することができる。必要であれば、後に、本発明のコンジュゲートまたは組成物は、リウマチ性疾患または障害が治癒、予防または改善されるまで本明細書に記載の投与および治療スケジュールおよびプロトコルならびに当業者によく知られる他の投与および治療スケジュールおよびプロトコルに従ってヒトまたは獣医対象動物に定期的に再投与される。当該実施形態において、本発明のコンジュゲートまたは組成物は、ヒトまたは獣医対象動物、またはヒトまたは獣医対象動物内に好適に非経口または局所投与される。非経口投与は、リウマチ性疾患または障害を治療、予防または改善するように設計された治療薬を投与する当該技術分野で公知の経路、例えば皮下注射、静脈内注入、動脈内注入、経皮拡散、薬物溶出ウェハの移植、舌下、経口、経膣または経直腸からなる群から選択される経路を介して実現される。当該方法において、組成物は、ヒトまたは獣医対象動物によって消化される丸剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤もしくは散剤の形態、またはヒトまたは獣医対象動物内における疾患または障害の部位もしくはその付近に移植されるメッシュもしくはパッチの形態でヒトまたは獣医対象動物に好適に非経口投与される。他の当該実施形態、特に、リウマチ性疾患または障害が、骨、腱、軟骨、靱帯、嚢、関節または関連構造またはその付近に位置する実施形態において、本発明の組成物またはコンジュゲートは、ヒトまたは獣医対象動物に、当該目的に好適な医療機器、例えば、腹腔鏡、またはある用量の本発明のコンジュゲートおよび組成物などの医薬をヒトまたは獣医対象動物の尿生殖器疾患または障害の部位に送達することが可能な他の好適な外科／医療機器を使用して好適に投与される。
【0498】
他の実施形態において、ヒトまたは獣医対象動物、またはヒトまたは獣医対象動物内へのコンジュゲートまたは組成物の投与を、溶液、軟膏、膏薬、パッチ、クリーム、局所投与溶液および薬物溶出ウェハの形態を含む任意の周知の手段によって実現することができる。例えば、コンジュゲートまたは組成物を、組成物またはコンジュゲートを含む溶液または懸濁液の１つまたは複数の液滴の形態で、または注射により、またはヒトまたは獣医対象動物に移植される固体材料上の被膜の形態で、またはメッシュもしくはパッチの形態で、またはコンジュゲートまたは組成物を、後にヒトまたは獣医対象動物内に送達される１つまたは複数のナノ粒子に接着、もしくはそれらに封入することによってヒトまたは獣医対象動物に付与、または導入することができる。コンジュゲートまたは組成物をヒトまたは獣医対象動物、またはヒトまたは獣医対象動物内に付与して本発明の治療および診断方法を実現する他の好適な方法は、当業者が容易に理解する。
【0499】
本発明の組成物および方法を使用して治療、予防、改善または診断することができる神経または（中枢神経系（「ＣＮＳ」）および末梢神経系（「ＰＮＳ」）を含む）神経系の疾患または障害としては、（軸索、樹状突起およびニューロンまたはニューロン体、神経節および神経束等を含む）１つまたは複数の神経または神経突起（nerve processes）の傷害、（多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、外傷性エンセファロパシー、非アルツハイマー性認知症、脳炎および髄膜炎等の多くの異なる生理学的または疾患状況における）神経変性、（糖尿病性末梢神経障害、栄養性神経障害およびアルコール誘発神経障害などの）末梢神経に関わる障害、緑内障、（加齢性であってもなくてもよい湿性および／または乾性の）黄斑変性、神経栄養性角膜炎、（糖尿病性網膜症、虚血性網膜症、増殖性網膜症、ならびに当該技術分野で公知の他の遺伝的網膜症および遺伝的網膜疾患または障害を含んでいてもよい）網膜症、（神経または神経突起の離断、または挫滅傷もしくはねじり傷を含む外的疾患または外傷／創傷による眼の損傷または炎症によって生じるものであってもよい）１つまたは複数の角膜神経の損傷または炎症、（急性または慢性であってもよく、角膜神経の損傷もしくは傷害または角膜除神経から生じるものであってもよい、例えば眼周囲の疼痛、眼球外の疼痛およびヘルペス後神経痛などの）角膜痛、および脳症（例えば、震とうなどの外傷性エンセファロパシー、脳炎および髄膜炎）等を含むが、それらに限定されない、角膜神経、網膜神経および視神経に関わる、または影響するものを含む特定の眼神経疾患および障害が挙げられるが、それらに限定されない。特定の当該実施形態において、特に、視神経、網膜神経、聴覚神経または脊髄神経を含むが、それらに限定されない脳神経での（例えば神経再生による）神経修復または再増殖を誘発するために本発明の組成物および方法を使用することができる。他の当該実施形態において、例えば、糖尿病性末梢神経障害、栄養性神経障害およびアルコール誘発末梢神経障害を予防および／または治療するための末梢神経の変性の進行の防止、低減または鈍化、ならびに角膜痛（例えば、眼周囲の疼痛、眼球外の疼痛およびヘルペス後神経痛を含むが、それらに限定されない急性角膜痛または慢性角膜痛）、緑内障、遺伝的網膜疾患または障害および遺伝的網膜症（例えば糖尿病性網膜症）を予防および／または治療するための角膜神経、視神経および／または網膜神経の進行の防止、低減または鈍化に有用であり得る、変性または更なる変性もしくは継続的変性に対する特定の神経の保護（すなわち神経保護機能の提供）のために、本発明の組成物および方法を使用することができる。神経および神経系疾患または障害の治療、予防、改善または診断における本発明の組成物および方法の他の有益な用途は、当業者が、当該技術分野で容易に入手可能な情報と共に本明細書に提示の説明に基づいて理解する。
【0500】
本発明の本局面によれば、神経または神経系疾患または障害に罹っている、または罹りやすいヒトまたは獣医対象動物における神経または神経系疾患または障害を治療または予防する方法は、本明細書に記載の組成物、特にＣＭＰおよびＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートならびに当該ＣＭＰおよび／またはコンジュゲートを含む組成物を、ヒトまたは獣医対象動物の１つまたは複数の組織、器官または器官系内またはその付近における、神経または神経系疾患または障害を伴う、または引き起こす神経または神経系病変の位置に近接する部位に投与することを含む。理論に縛られることを望まないが、神経または神経系疾患および障害の領域では、ＣＭＰが、神経または神経系疾患または障害の部位を特異的に標的とし、コラーゲン構造に挿入されることによって、機能するコラーゲン・マトリックスの改質を介して神経再生および／または神経保護を直接誘導し、あるいはＣＭＰが治療化合物を担持する場合は、治療化合物が神経または神経系疾患または障害を治療、予防または改善するように作用すべき部位にそれを送達するような（おそらくは他の局所細胞外マトリックスの成分のうちの）十分なＩ型コラーゲンの破壊が生じていると本発明人らは推測する。本発明の本局面によれば、コンジュゲートまたは組成物は、神経または神経系疾患または障害を治療、予防または改善するのに十分な投与量で組織、器官または器官系、またはその付近、またはその中に好適に付与され、次いで、ヒトまたは獣医対象動物における神経または神経系疾患または障害の進行、寛解または鬱滞が、疾患または障害状態の改善について経時的にモニタリングされる。当該使用に対する好適な投与量は、約１０ｎｇ／ｍｌから約５００ｎｇ／ｍｌ、約１５ｎｇ／ｍｌから約４００ｎｇ／ｍｌ、約２０ｎｇ／ｍｌから約３００ｎｇ／ｍｌ、約２５ｎｇ／ｍｌから約２５０ｎｇ／ｍｌ、約３０ｎｇ／ｍｌから約２００ｎｇ／ｍｌ、約３５ｎｇ／ｍｌから約２００ｎｇ／ｍｌ、約４０ｎｇ／ｍｌから約２００ｎｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌから約２００ｎｇ／ｍｌ、約７５ｎｇ／ｍｌから約２００ｎｇ／ｍｌおよび約１００ｎｇ／ｍｌから約２００ｎｇ／ｍｌの濃度である。特定の当該実施形態において、コンジュゲートまたは組成物は、約２５ｎｇ／ｍｌから約５００ｎｇ／ｍｌ、例えば、約２５ｎｇ／ｍｌ、約３０ｎｇ／ｍｌ、約３５ｎｇ／ｍｌ、約４０ｎｇ／ｍｌ、約４５ｎｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌ、約７５ｎｇ／ｍｌ、約１００ｎｇ／ｍｌ、約１２５ｎｇ／ｍｌ、約１５０ｎｇ／ｍｌ、約１７５ｎｇ／ｍｌ、約２００ｎｇ／ｍｌ、約２２５ｎｇ／ｍｌ、約２５０ｎｇ／ｍｌ、約３００ｎｇ／ｍｌ、約３５０ｎｇ／ｍｌ、約４００ｎｇ／ｍｌ、約４５０ｎｇ／ｍｌまたは約５００ｎｇ／ｍｌの投与量で眼に好適に付与される。当該方法で好適に使用される本発明のコンジュゲートまたは組成物の更なる濃度および量は、当業者が、過度な実験に依存することなく本明細書に含まれる情報および当該技術分野で入手可能な情報に基づいて容易に決定することができる。必要であれば、後に、本発明のコンジュゲートまたは組成物は、神経または神経系疾患または障害が治癒、予防または改善されるまで本明細書に記載の投与および治療スケジュールおよびプロトコルならびに当業者によく知られる投与および治療スケジュールおよびプロトコルに従って１つまたは複数の組織、器官または器官系の中、またはそれらの付近、またはそれらの上に定期的に再投与される。当該実施形態において、本発明のコンジュゲートまたは組成物は、組織、器官または器官系に、またはそれらの付近、またはそれらの上、またはそれらの中に好適に非経口または局所投与される。非経口投与は、治療薬を組織、器官または器官系に投与する当該技術分野で公知の経路、例えば皮下注射、皮内注射、筋肉注射、頭蓋内注入、髄腔内注入、または神経または神経系疾患または障害が認められる任意の組織、器官または器官系への注入、静脈内注入、動脈内注入、内視鏡的付与、経皮拡散、薬物溶出ウェハ、フィルム、ゲルもしくはパテの移植、舌下、経口または経直腸からなる群から選択される経路を介して実現される。特定の当該方法において、組成物は、ヒトまたは獣医対象動物によって吸入または消化される注入液またはペースト、丸剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤もしくは散剤の形態、または組織、器官または器官系の付近、またはその上またはその中における神経または神経系疾患または障害の部位もしくはその付近に移植されるメッシュ、フィルム、ウェハ、ゲル、球体、ナノ粒子、ペースト、パテもしくはパッチの形態でヒトまたは獣医対象動物に好適に非経口投与される。特定の当該実施形態において、本発明の化合物、組成物またはコンジュゲートの１つまたは複数をメッシュまたは「スリーブ（sleeve）」材料の上またはその中に、本発明の化合物、組成物または組成物の１つまたは複数がメッシュまたはスリーブ材料に含浸されるようにコーティングし、次いでメッシュまたはスリーブを、傷ついた（例えば切断された）、または損傷した神経、神経突起または神経束に付与してもよい。
【0501】
他の実施形態において、組織、器官または器官系、またはそれらの付近、またはそれらの中へのコンジュゲートまたは組成物の投与を、溶液、軟膏、膏薬、パッチ、フィルム、ゲル、ペースト、球体、ナノ粒子、パテ、クリーム、局所投与溶液および薬物溶出ウェハの形態を含む任意の周知の手段によって実現することができる。例えば、コンジュゲートまたは組成物を、組成物またはコンジュゲートを含む溶液または懸濁液の１つまたは複数の液滴（例えば、局所的経眼点眼剤の形態で眼底に使用される）の形態で、または注射により、または組織、器官または器官系の中、またはその付近、またはその上に移植される固体材料上の被膜の形態で、またはメッシュもしくはパッチの形態で、またはコンジュゲートまたは組成物を、後に組織、器官または器官系の中、それらの付近、またはそれらの上に送達される１つまたは複数のナノ粒子に接着、もしくはそれらに封入することによって組織、器官または器官系、またはそれらの付近に付与、または導入することができる。コンジュゲートまたは組成物を組織、器官または器官系、またはそれらの上、またはそれらの付近、またはそれらの中に付与して本発明の治療および診断方法を実現する他の好適な方法は、当業者が容易に理解する。
【0502】
関連する実施形態において、本発明は、疾患、障害または病状に罹っている、または罹りやすいヒトまたは獣医対象動物における前記疾患、障害または病状を治療または予防するのに好適な器具、特に医療器具を提供する。当該器具は、器具上の被膜、または組成物がヒトまたは獣医対象動物の身体内に移植されると器具から放出または溶出されるように器具内に埋め込まれる組成物の形態で、本発明の組成物の少なくとも１つを好適に含む。好適な当該器具としては、人工関節、ステント、カテーテル、縫合糸、骨ねじ、骨プレート、人工装具（例えば、義肢、人工身体構造、人工臓器等）、吸収性または非吸収性メッシュ、吸収性または非吸収性パッチ、薬物放出ウェハ、脳神経刺激装置（例えば、脳深部神経刺激装置）、胃刺激装置、人工内耳、細動除去器、心臓ペースメーカー、インシュリン・ポンプおよび内部注入ポンプ等が挙げられるが、それらに限定されない。本発明の本局面により有用な好適な他の器具は、当業者が容易に理解する。
【0503】
本発明の本局面によって提供される器具は、疾患、障害または病状に罹っている、または罹りやすいヒトまたは獣医対象動物における当該疾患、障害および病状を治療、予防または改善するのに有用である。本局面による方法において、本発明の１つまたは複数の医療器具がヒトまたは獣医対象動物に移植され、ヒトまたは獣医対象動物において疾患、障害または病状が治癒、改善または予防されるまでヒトまたは獣医対象動物の病状がモニタリングされる。本発明の器具および方法を使用して治癒、治療、改善または予防することができる好適な疾患、障害および病状としては、（本明細書の他の箇所に記載されているがんなどの）がん、ならびに外皮系（特に、皮膚疾患または障害、例えば本明細書に詳述されている当該疾患または障害）、筋肉系、骨格系（特に、骨、関節、軟骨、腱または靱帯の疾患または障害、例えば本明細書に詳述されている当該疾患または障害）、神経系（特に脳または眼の神経系（角膜神経の損傷もしくは傷害または除神経に起因する疾患および障害、例えば眼周囲の疼痛、眼球外の疼痛およびヘルペス後神経痛に起因する疾患および障害を含むが、それらに限定されない（急性または慢性であってもよい）角膜痛などの）角膜神経に関わる疾患および障害を含むが、それらに限定されない前眼部疾患および障害）））、緑内障、白内障、硝子体接着または飛蚊症、黄斑変性、乾性眼症候群、角膜炎、非感染性角膜潰瘍、非感染性角膜融解、感染性角膜潰瘍、感染性角膜融解、結膜炎、スティーブンス・ジョンソン症候群、強膜炎、上強膜炎、虹彩炎、ブドウ膜炎、硝子体炎、ベーチェット病ブドウ膜炎、バードショット網膜脈絡膜症、若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）関連ブドウ膜炎、汎ブドウ膜炎を伴う多巣性脈絡膜炎、壊死性強膜炎、蛇行性脈絡膜症、交感性眼炎、フォークト・小柳・原田（ＶＫＨ）病、非感染性汎ブドウ膜炎、拡張症、円すい角膜、角膜裂傷、角膜びらん、角膜擦過傷、および投薬を必要とする白内障手術後の状態、または投薬を必要とする緑内障手術後の状態などの眼手術に起因する眼の術後症状、または後眼部障害、例えば、黄斑変性（湿性、乾性および加齢性）、網膜色素変性、網膜裂傷または剥離、網膜症（例えば、糖尿病性網膜症）、網膜動脈または静脈閉塞（例えばＢＲＡＯ（網膜動脈分枝閉塞）、ＣＲＡＯ（網膜中心動脈閉塞）、ＢＲＶＯ（網膜静脈分枝閉塞）、ＣＲＶＯ（網膜中心静脈閉塞））、ならびに視神経炎、（例えば、ＡＩＯＮ（前部虚血性視神経症）、外傷性視神経症を含む）視神経症、および視神経萎縮（例えば緑内障性視神経萎縮）を含むが、それらに限定されない、網膜、網膜上皮（特に網膜色素上皮）、網膜血管、網膜神経もしくは視神経に関わる当該眼障害、ならびに第３脳神経麻痺、第４脳神経麻痺、第５脳神経麻痺（例えば三叉神経痛およびヘルペス後帯状疱疹神経痛）、第６脳神経麻痺および第７脳神経麻痺（例えばベル麻痺）を含むが、それらに限定されない脳神経麻痺などの眼周囲の疾患、障害および病状ならびに眼球外の疾患、障害および病状を含む、眼または眼周囲の領域に影響する他の神経障害、循環系、リンパ系、呼吸器系（ヒトまたは獣医対象動物の咽頭蓋、気管、気管支、細気管支または肺に影響する疾患または障害、特に本明細書に詳述されている疾患および障害を含む）、内分泌腺系、泌尿／排泄系（ヒトまたは獣医対象動物の腎臓、尿管、膀胱、上部尿路（すなわち腎盂）、尿管または尿道に影響する疾患または障害、特に本明細書に詳述されている疾患および障害を含む）、生殖器系（前記ヒトまたは獣医対象動物の睾丸、前立腺、ペニス、膣、頸部、子宮、卵管または卵巣に影響する疾患および障害、特に本明細書に詳述されている疾患および障害を含む）、消化器系（前記ヒトまたは獣医対象動物の食道、胃、小腸、結腸または直腸に影響する疾患または障害、特に本明細書に詳述されている疾患および障害を含む）、ならびに神経または神経系（末梢神経系および中枢神経系、特に本明細書に詳述されている神経または神経系障害、疾患および傷害を含む）を含むヒトまたは獣医対象動物の器官系に影響する疾患または障害が挙げられる。本発明の本局面によって提供される器具の１つまたは複数をヒトまたは獣医対象動物に移植して、ヒトまたは獣医対象動物における疾患、障害または医学的もしくは身体的状態の治療、予防、改善または診断を実現する好適な方法は、関連する医療および外科技術分野の当業者によく知られる。
【0504】
本発明の方法による１つまたは複数の疾患または障害の治療、予防、改善または診断に有用なＣＭＰまたはＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートの濃度は、医薬および医療技術分野の当業者が容易に理解する。コンジュゲートされていないＣＭＰについては、被験体、特にヒトまたは獣医対象動物に投与されるＣＭＰの好適な量または濃度、使用されるＣＭＰの好適な量または濃度としては、本明細書に記載の量または濃度が挙げられる。医療、医薬および／または薬理技術の当業者は、本明細書に提示の説明に基づいて、ヒトまたは獣医対象動物の体重１キログラム（ｋｇ）当たりに使用される本発明のコンジュゲートおよび組成物の適切な量を決定することができる。コンジュゲートされたＣＭＰ－ＴＣについては、濃度（例えばｎｇ／ｍｌまたはμｇ／ｍｌ）においても量（例えば体重１ｋｇ当たりのｍｇ）においても、本明細書に記載されているのと同様の量または濃度のＣＭＰが、被験体に好適に投与され、ヒトまたは獣医対象動物において治療、予防、改善または診断される疾患または障害に応じた医薬として有効な量の所望の有効医薬成分または生物製剤を送達するように、有効医薬成分または生物製剤の量がコンジュゲーション過程を通じて計算される。本発明の本局面に従って使用される有効医薬成分または生物製剤の好適な量または濃度は、当業者によく知られ、本明細書に含まれる情報、および当該技術分野で入手可能な他の情報から容易に決定され得る。
【0505】
本発明の範囲、またはそのいずれの実施形態からも逸脱することなく、他の好適な変更および改造を本明細書に記載の方法および用途に加えることができることを当業者は容易に理解する。本発明を詳細に説明したが、例示のみを目的としてここに含められ、本発明を限定することを意図しない以下の実施形態を参照することにより、本発明がより明確に理解される。
実施例
実施例
【実施例1】
【0506】
インビボにおけるマウス角膜上皮の治癒に対するＣＭＰおよびＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートの効果
【0507】
本発明のＣＭＰおよびＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートの治療効果の可能性を調べるために、インビボ設定、すなわち負傷したマウスの眼の角膜上皮の治癒における特定のＣＭＰおよびＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートを試験するための試験を設計した。雌性マウス（８週齢のＣ５７ＢＬ／６、試験対象サンプル当たり７匹）に麻酔をかけ、マウスの眼の角膜を傷つけて、前部間質を暴露するのに十分な深さの１．５ｍｍの表層上皮傷を負わせることにより、コラーゲン・マトリックスを損傷および暴露させた。傷は、穿孔器に続いてアルガーブリッシュ擦過技法により創られた（Carlson, E., et al., "Impact of Hyaluronic Acid-Containing Artificial Tear Products on Reepithelialization in an In Vivo Corneal Wound Model," J. Ocular Pharmacol. Ther., published online February 2, 2018, accessed at https://doi.org/10.1089/jop.2017.0080参照）。創傷後、角膜をＰＢＳ水溶液中の２５ｎＭ（約３ｍｇ／ｋｇ）のＣＭＰまたはＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートで処理した。陰性対照マウスを媒体（ＰＢＳ）のみで処理し、陽性対照マウスを１００ｎｇ／ｍＬの上皮増殖因子（ＥＧＦ）で処理した。４８時間における様々な時点での傷の大きさをフルオロセイン染色（Carlson et al.,同上参照）によって調べ、蛍光顕微鏡写真を撮影し、Ｉｍａｇｅ Ｊソフトウェアを使用して定量した（Rush, J.S. et al., Investig. Ophthalmol. Visual Sci. 57(14):5864-5871 (2016); Rush, J.S. et al., Investig. Ophthalmol. Visual Sci. 55(8):4691-4699 (2014)参照）。結果を図１に示す。
【0508】
図１は、本発明のＣＭＰおよびＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートが、ＥＧＦおよび媒体の両方と比較して、マウスの眼の角膜における再上皮化および上皮下間質の治癒を有意に加速させたことを示す。図１ａ～１ｄは、傷の誘導直後の傷の大きさ（各顕微鏡写真でフルオレセイン蛍光の円として視覚化）を示し、図１ｅ～１ｈは、創傷後および様々な試験物質による処理後１６時間の傷の大きさを示す。図１ａおよび１ｅは、ＰＢＳ（陰性対照）に対応し、図１ｂおよび１ｆは、ＥＧＦ（陽性対照）に対応し、図１ｃおよび１ｇは、「化合物３」、すなわち本発明の(Pro-Pro-Gly)7CMP(SEQ ID NO: 1)に対応し、図１ｄおよび１ｈは、「化合物１０」、すなわち本発明の(Hyp-Pro-Gly)7CMP-P物質コンジュゲート(SEQ ID NO: 391)に対応する。それらの結果は、本発明の双方のＣＭＰ（化合物３および１０）が、より低いレベルの治癒を示したＰＢＳおよびＥＧＦの両方と比較して、処理後１６時間以内におけるマウス角膜および角膜間質の創傷治癒の有意な加速（直径の減少および蛍光の強度の低下によって示される）を示したことを証明するものである。
【0509】
組織学的レベルでの角膜創傷の治癒を調べるために、上記の創傷およびＰＢＳまたは化合物３による処理の２４時間後にマウスを犠牲にし、眼を取り出し、フォルマリンで固定し、薄片化し、切片をＨ＆Ｅで染色し、光学顕微鏡で調べた。これらの実験の結果により、創傷および化合物３（図１ｊ）による処理後２４時間以内に、ＰＢＳのみで処理されたマウスの眼から採取した角膜上皮切片（図１ｉ）と比較して、角膜上皮が実質的な治癒（無傷上皮層の形成、ならびに上皮下間質の浮腫および崩壊の有意な低減）を示すことが確認された。これらの結果をより高い倍率で確認したところ（図２）、ＰＢＳで処理されたマウスの眼からの角膜切片（図２ａ）は、上皮下マトリックスが実質的に破壊され、基底膜（矢印）が欠如していた。これに対して、化合物３、すなわち本発明のＣＭＰで処理されたマウスの眼からの角膜切片（図２ｂ）は、改質された基底膜（矢印）を備えた無傷上皮層によって示されるように角膜が治癒しているとともに、上皮下マトリックスの浮腫および崩壊が有意に低減した。治癒の範囲を判断するために、図２のように作製された切片を顕微鏡で調べ、基底膜および上皮下間質に対する上皮層の接着の平均長さを測定した。２５０ｎＭの化合物３、すなわち本発明のＣＭＰによる処理から２４時間以内に、角膜の傷が、（無傷、すなわち無創傷の眼切片と比較して）ほぼ完全に治癒したことを示すこれらの分析の結果を図３に示す。これに対して、より低濃度の化合物３は、治癒の誘発にさほど効果的でないが、治癒の観点では、ＥＧＦおよびＰＢＳの場合に認められたものと類似の結果を示した化合物１０と比較するとより良好であった。
【0510】
総合すると、図１～３の結果は、様々な病因のドライアイおよび角膜裂傷または潰瘍を含む様々なヒトおよび獣医対象動物の眼の状態のモデルである負傷したマウスの眼における角膜創傷の治癒および間質コラーゲンの修復を促進するのに本発明のＣＭＰおよびＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートを使用することを支持するものである。
【実施例2】
【0511】
網膜色素上皮細胞の増殖および遊走に対するＣＭＰの効果
眼底症状における本発明のＣＭＰおよびＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートの治療効果の可能性を調べるために、インビトロ設定、すなわち網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞の増殖および遊走における特定のＣＭＰおよびＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートを試験するための試験を設計した。分化したＲＰＥ細胞のマーカーを発現するヒトＲＰＥ細胞系であるＡＲＰＥ１９細胞（Dunn, K.C., et al., Exp. Eye Res. 62(2):155-170 (1996)参照）をＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ、バージニア州）から入手した。細胞（ウエル当たり２ｍｌで１００，０００個／ｍｌ）をコラゲナーゼ（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＴＭＣ緩衝液中１００Ｕ／ｍｌにより３７℃で１．５時間）で前処理した（１００μｇ／ｍｌのＩ型コラーゲン（Ａｄｖａｎｃｅｄ ＢｉｏＭａｔｒｉｘ）を３７℃で２時間かけてコーティングした）１００ｍｍのコラーゲン・コーティング組織培養プレートに播種し、次いでＴＮＣ緩衝液中１００μＭの化合物３（本発明の(Pro-Pro-Gly)7CMP、SEQ ID NO: 1）または陰性対照としての媒体で処理した。プレートを３７℃で一晩インキュベートし、次いで密度、形態およびネットワーク形成について、位相差顕微鏡法により評価した。代表的な結果を図４に示す。
眼底症状における本発明のＣＭＰおよびＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートの治療効果の可能性を調べるために、インビトロ設定、すなわち網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞の増殖および遊走における特定のＣＭＰおよびＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートを試験するための試験を設計した。分化したＲＰＥ細胞のマーカーを発現するヒトＲＰＥ細胞系であるＡＲＰＥ１９細胞（Dunn, K.C., et al., Exp. Eye Res. 62(2):155-170 (1996)参照）をＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ、バージニア州）から入手した。細胞（ウエル当たり２ｍｌで１００，０００個／ｍｌ）をコラゲナーゼ（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＴＭＣ緩衝液中１００Ｕ／ｍｌにより３７℃で１．５時間）で前処理した（１００μｇ／ｍｌのＩ型コラーゲン（Ａｄｖａｎｃｅｄ ＢｉｏＭａｔｒｉｘ）を３７℃で２時間かけてコーティングした）１００ｍｍのコラーゲン・コーティング組織培養プレートに播種し、次いでＴＮＣ緩衝液中１００μＭの化合物３（本発明の(Pro-Pro-Gly)7CMP、SEQ ID NO: 1）または陰性対照としての媒体で処理した。プレートを３７℃で一晩インキュベートし、次いで密度、形態およびネットワーク形成について、位相差顕微鏡法により評価した。代表的な結果を図４に示す。
【0512】
図４は、本発明のＣＭＰおよびＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートが、媒体と比較して、ＲＰＥ細胞の増殖およびネットワーク形成を有意に加速させたことを示している。図４ａは、コラゲナーゼで処理した後、媒体（陰性対照）のみで処理したコラーゲン・コーティング・プレート上に播種されたＲＰＥ細胞を示し、図４ｂは、細胞が本発明のＣＭＰ（化合物３）で処理したプレート上に播種された場合の結果を示す。それらの結果は、細胞がより少なく、プレート上での拡散が小さく、隣接細胞間のネットワーク形成が弱い媒体処理プレート上の細胞（図４ａ）と比較して、化合物３が、増殖（すなわち単層でのより高い細胞密度）、拡散、遊走、および隣接ＲＰＥ細胞間のネットワーク形成の有意な加速（図４ｂ）を誘発したことを示している。これらの結果は、本発明のＣＭＰ（すなわち化合物３）が、インビトロにおけるＲＰＥ細胞の増殖、遊走およびネットワーク形成を促進することを示唆している。
【0513】
図４に示される実験における下部コラーゲン・マトリックスに対する本発明のＣＭＰの影響を調べるために、（以上に概略説明したようにして作製された）コラゲナーゼ処理コラーゲン・コーティング・プレートを微分干渉コントラスト（ＤＩＣ）顕微鏡法によって調べた。図５に示されるように、高倍率ＤＩＣ顕微鏡写真は、媒体処理プレート上の下部コラーゲン・マトリックス（図５ａ）が無秩序に配向するコラーゲン線維（矢印）を形成するのに対し、化合物３（図５ｂ）が、傷害の非存在下で内性組織の間質マトリックスに観察されるのと同様の平行配列（矢印）を示す線維を形成することを証明した。化合物３についてのこれらの結果は、他のインビトロ系での文献に報告されている結果（Kivanany, PB et al., J. Funct. Biomater. 9(4):54 (2018); Hapach, LA et al., Phys. Biol. 12(6): 061002 (2015); Lanfer, B. et al, Biomaterials 29:3888-3895 (2008); Saeidi, N et al., Biomaterials 30:6581-6592 (2009)）とも類似している。
【0514】
図５に示される結果および文献での類似報告に基づいて、本発明のＣＭＰ（化合物３）で処理したプレートで観察されたコラーゲンの平行（すなわち一方向）配向の程度を、文献（Cooper, ML et al., Acta Neuropathol. Commun. 6(1):38 (2018)）に最近報告されたアルゴリズムに従って図５に示される顕微鏡写真のデジタル解析により定量した。この解析の結果（図６）により、コラゲナーゼ処理コラーゲン・コーティング・プレートを化合物３で処理すると、コラーゲン平行配列が媒体処理プレート上で観察される配列と比較して約３倍向上することが示された。図５に示される結果と合わせると、これらの結果は、本発明のＣＭＰ（すなわち化合物３）が、インビボにおける無傷の組織および治癒した組織で観察されるものと類似する、インビトロ・マトリックスにおける組織化コラーゲン線維の形成を迅速に誘発できたことを証明するものである。
【0515】
ＲＰＥ細胞の増殖を促進する本発明のＣＭＰの可能性を調べるために、上記のようにコラゲナーゼ処理コラーゲン・コーティング・プレート上で培養したＡＲＰＥ１９細胞を、プレート表面上での密度について位相差顕微鏡法により調べた。プレートを設定単位面積（１５μｍ×１５μｍ）の格子に分割し、細胞核の数を媒体処理プレートおよびＣＭＰ（化合物３）処理プレートについて測定した。図７に示されるように、ＣＭＰ処理プレート上で培養されたＲＰＥ細胞（図７ｂ）は、単位プレート面積当たりの数が、媒体処理プレート上での細胞（図７ａ）より有意に多かった。これらの結果は、化合物３がＲＰＥ細胞のインビトロにおける増殖を促進することを示している。
【0516】
特定の眼底疾患（例えば、黄斑変性および網膜色素変性）および網膜傷害の治癒において生じるＲＰＥ細胞遊走および接着のモデルとして、本発明のＣＭＰを、インビトロ検定におけるＲＰＥ細胞の遊走および接着を誘発する能力についても調べた。トランスウエル・インサート膜（Ｃｏｓｔａｒ、孔径８μｍ）を５００μＬの基質（１００μｇ／ｍｌのヒトＩ型コラーゲンまたは１００μｇ／ｍｌの化合物３）でコーティングし、または媒体（水）に室温で一晩浸漬した。２４時間後に、インサート膜をＰＢＳで３回洗浄し、３７℃で乾燥させた。各条件に対して約１０５個のＡＲＰＥ１９細胞を１００μＬの無血清培地に再懸濁させ、インサート膜の頂端側に加えた。次いで、細胞を引きつけ、遊走を促進する、０．５ｍＬの完全培地（プラス１０％ＦＢＳ）を含有する２４ウエル・プレートにインサートを入れ、プレートを３７℃で４時間インキュベートした。次いで、膜コーティングがどの程度細胞の遊走を可能にし、膜の底側へのそれらの接着を促進するかを評価した。インキュベーションに続いて、インサートの上部の非遊走細胞を綿棒で慎重に除去した。遊走後に膜の底側に接着した細胞を室温で５分間にわたって４％パラホルムアルデヒドで固定し、５分間にわたって０．１％のクリスタル・バイオレット溶液で染色し、次いで水で軽く洗浄した。次いで、上記の様々な条件下でコーティングされた膜の底側を遊走し、それに接着する細胞の数を、膜インサート当たり６視野として１０倍および２０倍の視野内で顕微鏡により細胞を計数することによって測定した。いずれの実験も２回ずつ行った。定性結果（図８）により、本発明のＣＭＰ、すなわち化合物３で処理した膜においては、媒体（図８ａ）およびネイティブコラーゲン（図８ｂ）の両方と比較して、より多くのＲＰＥ細胞が膜を遊走し、膜の底側に接着する（図８ｃ）ことが証明された。化合物３が、媒体およびネイティブコラーゲンの両方と比較して、ＲＰＥ細胞の遊走および接着を有意に増大させることが見いだされたこれらの定性結果は、定量的にも裏づけられた（図９）。
【0517】
細胞の遊走を調べるための関連する実験において、トランスウエル膜の頂端面のみを媒体、ネイティブヒトＩ型コラーゲン（１００μｇ／ｍＬ）または化合物３（２００μＭ）（の５０μＬ溶液）でコーティングした。他の条件は、上記と同様とした。この実験の結果（図１０）により、化合物３は、ネイティブＩ型コラーゲンと比較して、ＲＰＥ細胞の膜の遊走を有意に増大させることが証明された。媒体および化合物３は、移動を可能にする上で同等に効果的であったため、化合物３は、天然コラーゲンによってもたらされる遊走に対する障壁をもたらすこともなくＲＰＥ細胞の遊走のための基質を提供することが示される。これらの結果は、本発明のＣＭＰ、特に化合物３がインビトロにおけるＲＰＥ細胞の遊走および接着を誘発し、網膜上皮の破壊を伴うコラーゲンの損傷の領域におけるインビボでのＲＰＥ細胞の遊走および接着の有用なモデルを提供することを証明するものである。
【0518】
総合すると、これらの結果は、黄斑変性（乾性、湿性および加齢性）、網膜色素変性、ならびに網膜上皮に関わる他の眼障害、疾患、傷害および状態を含むヒトおよび獣医対象動物の様々な眼底の状態のモデルにおいて、哺乳動物の網膜上皮細胞系の網膜上皮の治癒および間質コラーゲンの修復を促進するのに本発明のＣＭＰおよびＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートを使用することを支持するものである。
【実施例3】
【0519】
破壊されたコラーゲン・マトリックスへの網膜色素上皮細胞の接着に対するＣＭＰの効果
本発明人らは、眼底症状、特にコラーゲン・マトリックスが破壊され得る症状における本発明のＣＭＰおよびＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートの治療効果の可能性を更に調べようとした。したがって、破壊され、その後修復された可能性のあるマトリックスのインビボのモデルとして、インビトロ設定、すなわちコラーゲンをコーティングし、コラーゲン破壊酵素で処理された後に本発明のＣＭＰで処理された組織培養プレートに対する網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞のインビトロでの接着における特定のＣＭＰおよびＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートを試験するための試験を設計した。
本発明人らは、眼底症状、特にコラーゲン・マトリックスが破壊され得る症状における本発明のＣＭＰおよびＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートの治療効果の可能性を更に調べようとした。したがって、破壊され、その後修復された可能性のあるマトリックスのインビボのモデルとして、インビトロ設定、すなわちコラーゲンをコーティングし、コラーゲン破壊酵素で処理された後に本発明のＣＭＰで処理された組織培養プレートに対する網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞のインビトロでの接着における特定のＣＭＰおよびＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートを試験するための試験を設計した。
【0520】
インビトロ検定に使用されているコラーゲンを消化する選択酵素（マトリックス・メタロプロテイナーゼ－１（ＭＭＰ－１）の能力を試験するために、６０ｎＭのＭＭＰ－１をＴＮＣ緩衝液にて３７℃で３０分間２ｍＭのＡＰＭＡで活性化させた。次いで、ヒト１型アテロコラーゲン（３．３７５μｇ、０．２μｇ／μｌを反応物に加え、３７℃で更に６時間消化させた。次いで、還元条件下で、反応物にＳＤＳ－ＰＡＧＥを施した。結果を図１１に示す。図１１Ａに見られるように、Ｉ型コラーゲンのα１およびα２成分をゲルに分解し、（「切断されたコラーゲン」を形成するために）ＭＭＰ－１でコラーゲンを処理すると、これらの成分が有意に消化されてより低分子量の断片（ＴＣＡおよびＴＣＢ）になることが実証された。図１１Ｂに示されるように、未消化コラーゲンのサンプルに示されるα１およびα２バンドに対して正規化された消化の定量により、コラーゲンをＭＭＰ－１で処理すると、これらの鎖の全長が約７．４分の１に減少（８０％以上減少）することが証明された。これらの結果は、本実施例のインビトロ検定に使用した場合のＭＭＰ－１のコラーゲン切断能力を実証するものである。これらの結果は、ＭＭＰ－１が、酵素によるペプチド結合の加水分解に先立って三重らせんＩ型コラーゲンをほどくという先の報告とも一致する（Chung L. et al., EMBO J. 23(15):3020-3030 (2004)参照）。
【0521】
細胞検定では、ＡＲＰＥ１９細胞（実施例２参照）を、無傷コラーゲンまたはＭＭＰ－１消化コラーゲンでコーティングされた組織培養プレート上に播種した。上記のようにＡＰＭＡを使用してＭＭＰ－１を活性化させた。「切断コラーゲン」を試験するために、上記のように活性化したＭＭＰ－１でヒトＩ型アテロコラーゲンを消化し、次いで組織培養プレートを無傷のヒトＩ型アテロコラーゲンまたは切断コラーゲンで一晩コーティングした。次いで、プレートを媒体（ＰＢＳ）、または本発明の４つの異なるＣＭＰの１つ、すなわちＣＭＰ Ａ(SEQ ID NO: 3)、ＣＭＰ Ｂ(SEQ ID NO: 6)、ＣＭＰ Ｃ(SEQ ID NO: 391)もしくはＣＭＰ Ｄ(SEQ ID NO: 13)により、それぞれ１００μＭ、すなわちウエル当たり１００μＬで処理し、３７℃で５時間インキュベートした。次いで、プレートを培地で洗浄し、ＡＲＰＥ－１９細胞を以下の３つの表面コーティング条件の１つを有するプレート上に均一に播種した。（１）無傷コラーゲン、（２）切断コラーゲンおよび（３）切断コラーゲン＋ＣＭＰ。次いで、プレートを３７℃で１９時間インキュベートし、次いで位相差顕微鏡法により細胞接着を調べた。代表的な結果を図１２および１３に示す。
【0522】
図１２により、ＲＰＥ細胞は、コラーゲン・コーティング・プレート（図１２Ａ）に極めて容易に接着したが、切断コラーゲンをコーティングしたプレート（図１２Ｂ）にはさほど良好に接着しなかったことが示される。しかし、本発明の特定のＣＭＰは、ＲＰＥ細胞が、切断コラーゲンのプレートに見られるレベルより高いレベルでの接着の増強を示す程度にプレート上のコラーゲン・マトリックスを修復できることが認められた。例えば、顕微鏡写真において、ＣＭＰ Ｂ(SEQ ID NO: 6)で処理した切断コラーゲンがコーティングされたプレート上に播種された細胞は、切断コラーゲンのプレート（図１２Ｄ）と比較して接着の増強を示した。しかし、図１２Ｃに見られるように、接着を増強するこの傾向は、切断コラーゲンでコーティングされたプレートおよびＣＭＰ Ａ(SEQ ID NO: 3)で処理されたプレート上ではそれほど顕著ではなかった。４つの異なるＣＭＰで処理された切断コラーゲン・プレート上の細胞の接着についての定量検定は、ＣＭＰ ＢおよびＣＭＰ Ｄ(SEQ ID NO: 13)のいずれもが、切断コラーゲンおよびＣＭＰ ＡおよびＣＭＰ Ｃ(SEQ ID NO: 391)と比較して有意に接着を増強させることを示すことにより、プレート上の消化コラーゲン・マトリックスを修復する能力をおそらくは有意に高めるという点でこれらの結果（図１３Ａおよび１３Ｂ）を裏付けるものであった。これらの結果は、インビトロにおける破壊されたコラーゲン・マトリックスの改質に対するＣＭＰ処理の影響を実証した実施例２のＤＩＣ顕微鏡法の結果との細胞ベースでの相関性を示し、破壊されたコラーゲン・マトリックスの修復を増強することによって、インビトロにおけるＲＰＥ細胞およびおそらくは神経細胞全般の接着、増殖、遊走およびネットワーク形成を促進するのに本発明の特定のＣＭＰが有用であり得ることを示唆するものである。
【実施例4】
【0523】
インビトロにおける後根神経節細胞の神経突起伸長に対するＣＭＰの効果
本発明人らは、ニューロン系および神経系の症状、特にコラーゲン・マトリックスが破壊され得る症状における本発明のＣＭＰおよびＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートの治療効果の可能性を更に調べようとした。したがって、別のインビトロ設定、すなわちインビトロでの後根神経節（ＤＲＧ）ニューロンの生存および神経突起伸長における特定のＣＭＰおよびＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートを試験するための試験を設計した。
本発明人らは、ニューロン系および神経系の症状、特にコラーゲン・マトリックスが破壊され得る症状における本発明のＣＭＰおよびＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートの治療効果の可能性を更に調べようとした。したがって、別のインビトロ設定、すなわちインビトロでの後根神経節（ＤＲＧ）ニューロンの生存および神経突起伸長における特定のＣＭＰおよびＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートを試験するための試験を設計した。
【0524】
これらの検定では、ＤＲＧニューロンを１９日のラットの胎児から分離し、無傷コラーゲンまたはＭＭＰ－１消化コラーゲンでコーティングされた組織培養プレート上に播種し、次いで媒体（ＰＢＳ）、または４つの異なるＣＭＰの１つ、すなわちＣＭＰ Ａ(SEQ ID NO: 3)、ＣＭＰ Ｂ(SEQ ID NO: 6)、ＣＭＰ Ｃ(SEQ ID NO: 391)もしくはＣＭＰ Ｄ(SEQ ID NO: 13)により、それぞれ１００μＭ、すなわちウエル当たり１００μＬで処理し、３７℃で５時間インキュベートした。次いで、プレートを培地で洗浄し、ＤＲＧニューロン細胞を以下の３つの表面コーティング条件の１つを有するプレート上に均一に播種した。（１）無傷コラーゲン、（２）切断コラーゲンおよび（３）切断コラーゲン＋ＣＭＰ。次いで、プレートを３７℃で４８時間インキュベートし、次いで倒立明視野顕微鏡法により形態および神経突起伸長を調べた。代表的な結果を図１４および１５に示す。
【0525】
図１４により、ＤＲＧニューロンは、コラーゲン・コーティング・プレート（図１４Ａ）上に播種されると細胞体からのすべての方向での実質的な神経突起伸長を示したが、切断コラーゲンをコーティングしたプレート（図１４Ｂ）上の神経突起伸長が低減されたことが示される。しかし、本発明のＣＭＰは、ＤＲＧニューロンが、切断コラーゲン・プレート上で見られる神経突起伸長を十分に上回る実質的な神経突起伸長を示す程度にプレート上のコラーゲン・マトリックスを修復することができ、特定のＣＭＰは、無傷の未消化コラーゲンで見られるものと同様またはそれ以上に神経突起伸長を誘発することが認められた（図１４Ｃ～１４Ｆ）。切断コラーゲン・プレート上で観察されたものに対して正規化された樹状領域の面積を定量すると（図１５Ａ）、試験されたいずれのＣＭＰも無傷のコラーゲンのプレート上で観察されたものと有意な差はなかった（ｐ＝０．１５）。更に、図１５Ｂに示されるように、ＣＭＰ Ｃ(SEQ ID NO: 391)およびＣＭＰ Ｄ(SEQ ID NO: 13)で処理されたプレート上で観察された（切断コラーゲンに対して正規化された）最長神経突起の長さは、無傷コラーゲンで観察された長さを更に上回っていた（ｐ≦０．００２）。これらの結果は、インビトロにおける破壊されたコラーゲン・マトリックスの改質に対するＣＭＰ処理の影響を実証した実施例２および３のＲＰＥ細胞の結果との一次ニューロン細胞ベースでの相関性を示し、破壊されたコラーゲン・マトリックスの修復を増強することによって、ニューロン細胞の増殖、遊走およびネットワーク形成を促進するのに本発明の特定のＣＭＰが有用であることを示すものである。総合すると、これらの結果は、本発明のＣＭＰが、神経細胞および神経系に関わる様々な疾患および障害を治療、改善、予防および診断するのに有用であることが証明されることを示唆するものである。
【実施例5】
【0526】
眼の表面から網膜へのＣＭＰの浸透
本発明人らは、眼底症状、特にコラーゲン・マトリックスが破壊され得る症状における本発明のＣＭＰおよびＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートの治療効果の可能性を更に調べようとした。特定の当該症状の治療において、硝子体内注射のより侵襲的な手法を患者に施すのではなく、眼表面に治療組成物を滴加できることが望ましい。そのような眼に対する治療薬の滴加は、硝子体内注射の場合に必要な医院ではなく、患者の家庭内で患者により容易に実現されるため、治療法に対する患者の気楽さおよびコンプライアンスが高められる。したがって、インビボ設定、すなわち無傷のマウスの眼において角膜から網膜に浸透する特定のＣＭＰの能力を試験するための試験を設計した。
本発明人らは、眼底症状、特にコラーゲン・マトリックスが破壊され得る症状における本発明のＣＭＰおよびＣＭＰ－ＴＣコンジュゲートの治療効果の可能性を更に調べようとした。特定の当該症状の治療において、硝子体内注射のより侵襲的な手法を患者に施すのではなく、眼表面に治療組成物を滴加できることが望ましい。そのような眼に対する治療薬の滴加は、硝子体内注射の場合に必要な医院ではなく、患者の家庭内で患者により容易に実現されるため、治療法に対する患者の気楽さおよびコンプライアンスが高められる。したがって、インビボ設定、すなわち無傷のマウスの眼において角膜から網膜に浸透する特定のＣＭＰの能力を試験するための試験を設計した。
【0527】
眼の表面から眼底に浸透するＣＭＰの能力を試験するために、フルオロフォアとコンジュゲートされたＣＭＰを作製した。これらの試験では、アミノ酸配列(Pro-Pro-Gly)7(SEQ ID NO: 1)を有するＣＭＰをそのＣ末端でＴｉｄｅ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）２（ＡＡＴ Ｂｉｏｑｕｅｓｔ、カリフォルニア州Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ）とコンジュゲートし、Ｂａｃｈｅｍ（カリフォルニア州Ｔｏｒｒａｎｃｅ）から入手した。本明細書にてこの蛍光コンジュゲートは「ＴＦ２－ＣＭＰ」として示される。雌性マウス（８週齢のＣ５７ＢＬ／６）に麻酔をかけ、ＴＦ２－ＣＭＰを、眼の表面に投与される液滴の形態（両側、３日間にわたって毎日１回、１回投与当たり２００μＭのＰＢＳ中ＴＦ２－ＣＭＰ溶液１０μＬ）または陽性対照として硝子体内注射により眼底に投与される液滴の形態（両側、３日目のみ１回の注射、注射用引出式ガラス針を使用する、１回注射当たり１００μＭのＰＢＳ中ＴＦ２－ＣＭＰ溶液１．５μＬ）でマウスの両目に投与した。陰性対照マウスは、媒体（ＰＢＳ）のみで処理したものである。３日目にマウスを犠牲にし、眼構造の様々な部分における蛍光の量（ＴＦ２－ＣＭＰの量を表す）を共焦点蛍光顕微鏡写真により定性的に調べた。結果を図１６に示す。
【0528】
予想通りに、ＴＦ２－ＣＭＰの硝子体内注射（図１６Ａおよび１６Ｂ）では、網膜の神経節細胞層における神経節細胞ニューロンおよびその付近でのＣＭＰの高度に方向付けられた結合が示され（図１６Ａ）、多数の血管（矢印）および神経節細胞核（矢尻）が対照的に明確に視認可能であった。蛍光は、神経節細胞層に局在していることが認められ、ＴＦ２－ＣＭＰのほとんどは硝子体表面の内境界膜に局在していなかった（図１６Ｂ）。意外にも、ＴＦ２－ＣＭＰが眼表面に３日間にわたって滴加投与されたマウスの眼でも同様の結果が認められた（図１６Ｃおよび１６Ｄ）。これらの眼では、蛍光が網膜神経節細胞層における神経節細胞ニューロン付近にも方向付けられており（図１６Ｃ）、ここでも多数の血管（矢印）および神経節細胞核（矢尻）が対照的に視認可能であった。硝子体表面に観察される非特異的蛍光の量（図１６Ｄ）は、硝子体内注射の場合に確認された非特異的蛍光の量（図１６Ｂ）より幾分多く、それは、おそらくは、ＴＦ２－ＣＭＰの一部が硝子体表面の内境界膜内に保持されていたか、その膜を越えて神経節細胞層内に入る過程にあったことを示唆するものである。
【0529】
これらの結果は、本発明のＣＭＰおよびＣＭＰコンジュゲートが、眼表面から角膜を介して網膜に、より具体的には、網膜の内境界膜を介して神経節細胞層に浸透できることを証明するものである。ＣＭＰは、間質腔内および／または細胞表面上にも存在し、神経節細胞核まで浸透することも、網膜血管の基底膜を通って浸透することもないことが認められる。総合すると、これらの結果により、本発明のＣＭＰおよびＣＭＰコンジュゲートの滴加投与は、組成物の直接的な硝子体内注射と少なくとも高度に類似する浸透結果をもたらすことが示される。これらの結果は、硝子体内注射などのより侵襲的な手法ではなく、本発明のＣＭＰおよびＣＭＰコンジュゲートの滴加投与により、後眼部疾患および障害に対するより患者に優しく患者が遵守しやすい手法を達成可能であり得るという結論を裏付けるものである。
【0530】
特定の機能およびそれらの関係の実現を例示する機能的ビルディング・ブロックを利用して本発明を以上に説明した。本明細書では、説明の便宜上、これらの機能的ビルディング・ブロックの境界を任意に定めた。特定の機能およびそれらの関係が適切に実施される限り、代替的な境界を定めることができる。例えば、値の範囲（例えば、投与量または投与濃度の範囲）の記述は、その範囲の最初と最後の値、ならびに最初の値と最後の値の間のあらゆる値を含むものと理解されるべきである。この概念を例示すると、「約２５ｎｇ／ｍｌから約２５０ｎｇ／ｍｌ」の範囲は、「約２５ｎｇ／ｍｌ」、「約２５０ｎｇ／ｍｌ」およびそれらの２つの値の間のあらゆる個々の濃度値を含むものと解釈されるべきである。数値と一緒に使用される場合の「約」という用語は、典型的には、その値から±１０％の範囲の実値である値を意味する。
【0531】
前述の具体的な実施形態の説明は、本発明の全体的な性質を十分に明示しているため、当該技術分野の技能の範囲内の知識を適用することによって、本発明の全体的な概念から逸脱することなく、過度な実験を行うことなく、当該実施形態を様々な用途のために容易に変更および／または改造することができる。したがって、当業者は、前述の説明および例、ならびに当該技術分野で一般に入手可能な知識に基づいて、本明細書に具体的に記載されている実施形態以外にも本発明の他の好適な実施形態を容易に理解する。したがって、当該改造および変更は、本明細書に提示される教示および説明に基づいて、開示の実施形態の同等物の意味および範囲内に含まれることを意図する。本明細書における表現または用語は、説明を目的としており、限定することを意図しないため、本明細書の用語または表現は、当業者がそれらの教示および説明に鑑みて解釈することを理解されたい。
【0532】
本発明の幅および範囲は、上記の例示的な実施形態のいずれによっても限定されず、以下の請求項の範囲およびそれらの同等物に従ってのみ定義されるものである。
【0533】
米国特許および公開特許出願、国際特許および特許出願、ならびに定期刊行物の参考文献または他の公的に入手可能な文献を含む、本明細書に引用されているいずれの参考文献も、各参考文献が関連する本出願の部分に適用可能な当該参考文献の１つまたは複数の部分に対して各文献が具体的に引用されるのと同程度にその全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【配列表】