特許 7660114 自己免疫疾患の処置用のヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2025-04-02

(45)【発行日】2025-04-10

(54)【発明の名称】自己免疫疾患の処置用のヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20250403BHJP

   A61K 31/551 20060101ALI20250403BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20250403BHJP

   A61K 31/553 20060101ALI20250403BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20250403BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20250403BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20250403BHJP

【ＦＩ】

C07D487/04 151

C07D487/04 CSP

A61K31/551

C07D519/00 311

A61K31/553

A61P13/12

A61P37/02

A61P43/00 111

【請求項の数】 21

(21)【出願番号】P 2022525184

(86)(22)【出願日】2020-10-29

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2023-01-10

(86)【国際出願番号】 EP2020080430

(87)【国際公開番号】W WO2021084022

(87)【国際公開日】2021-05-06

【審査請求日】2023-10-23

(31)【優先権主張番号】PCT/CN2019/114755

(32)【優先日】2019-10-31

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】591003013

【氏名又は名称】エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー

【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ－ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ

(74)【代理人】

【識別番号】110001508

【氏名又は名称】弁理士法人 津国

(72)【発明者】

【氏名】シュウ，ホンタオ

(72)【発明者】

【氏名】チャン，ジーセン

(72)【発明者】

【氏名】ジュ，ウェイ

(72)【発明者】

【氏名】ゾウ，ジェ

【審査官】伊佐地 公美

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１９／１２５８４９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１８－５３７５０１（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開昭６３－３１６７８０（ＪＰ，Ａ）

【文献】Journal of Heterocyclic Chemistry，1993年，Vol. 30，pp. 275-276

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物：

【化1】

（式中、
Ｒ^１は、

【化2】

であり；ここでＲ^４は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ハロＣ_１－６アルキル、ハロゲン、ニトロまたはシアノであり；Ｒ^４ａは、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_３－７シクロアルキルであり；Ｒ^５、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、Ｈおよび重水素から独立して選択され；Ｒ^６はＨまたはハロゲンであり；
Ｒ^２はＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^３は、５～７員の単環式アリールもしくはヘテロアリールであり；または７～１２員の二環式ヘテロシクリルであり；
ｎは０、１または２である）
またはその薬学的に許容される塩。

【請求項2】

Ｒ^３が、
１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジニル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジニル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジニル；
モルホリニルで置換されたフェニル；
ピペラジニルで置換されたピラジニル；
ハロゲン、ピペラジニル、アミノハロピロリジニル、アミノ－１，４－オキサゼパニルおよびアミノ（Ｃ_１－６アルコキシ）ピロリジニルから独立して選択される１もしくは２個の置換基によって置換されているピリジニル；または
ピペラジニルもしくはアミノ（Ｃ_１－６アルコキシ）ピロリジニルで置換されたピリミジニル
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

式（Ｉａ）の化合物：

【化3】

［式中、
Ｒ^１は、

【化4】

であり；ここでＲ^４は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ハロＣ_１－６アルキル、ハロゲン、ニトロまたはシアノであり；Ｒ^４ａは、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_３－７シクロアルキルであり；Ｒ^５、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、Ｈおよび重水素から独立して選択され；Ｒ^６はＨまたはハロゲンであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１－６アルキルであり；
Ｒ^３は、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジニル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジニル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジニル；
モルホリニルで置換されたフェニル；
ピペラジニルで置換されたピラジニル；
ハロゲン、ピペラジニル、アミノハロピロリジニル、アミノ－１，４－オキサゼパニルおよびアミノ（Ｃ_１－６アルコキシ）ピロリジニルから独立して選択される１もしくは２個の置換基によって置換されているピリジニル；または
ピペラジニルもしくはアミノ（Ｃ_１－６アルコキシ）ピロリジニルで置換されたピリミジニルであり；
ｎは０、１または２である］
またはその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ｒ^１が、

【化5】

であり、ここでＲ^４はシアノであり；Ｒ^４ａはＣ_１－６アルキルであり；Ｒ^５はＨであり；Ｒ^６はＨまたはハロゲンであり；
ｎは０または１である、請求項２または３に記載の化合物あるいはその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

Ｒ^１が、

【化6】

であり、ここでＲ^４はシアノであり；Ｒ^４ａはメチルであり；Ｒ^５はＨであり；Ｒ^６はＨまたはフルオロであり；
Ｒ^２はメチルであり；
Ｒ^３は、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル；
１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－イル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－イル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－３－イル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－３－イル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル；
モルホリン－２－イルフェニル；
ピペラジン－１－イルピラジニル；
フルオロ、ピペラジン－１－イル、３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－イル、６－アミノ－１，４－オキサゼパン－４－イルおよび３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イルから独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されているピリジニル；または
ピペラジン－１－イルもしくは３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イルで置換されたピリミジニルであり；
ｎは０または１である、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

Ｒ^１が、

【化7】

であり、ここでＲ^４がシアノであり；Ｒ^５がＨである、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

Ｒ^３が、５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジニル；５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジニル；アミノ（Ｃ_１－６アルコキシ）ピロリジニルで置換されたピリジニル；またはピペラジニルで置換されたピリミジニルである、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

Ｒ^３が、５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル；５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－３－イル；ピペラジン－１－イルピリジニル；または３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イルピリジニルである、請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項9】

Ｒ^１が、

【化8】

であり、ここでＲ^４はシアノであり；Ｒ^５はＨであり；
Ｒ^２はＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^３は、５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジニル；５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジニル；アミノ（Ｃ_１－６アルコキシ）ピロリジニルで置換されたピリジニル；またはピペラジニルで置換されたピリミジニルであり；
ｎは０または１である、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項10】

Ｒ^１が、

【化9】

であり、ここでＲ^４はシアノであり；Ｒ^５はＨであり；
Ｒ^２はメチルであり；
Ｒ^３は、５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル；５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－３－イル；ピペラジン－１－イルピリミジニル；または３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イルピリジニルであり；
ｎは０または１である、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項11】

以下：
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－８－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－８－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－８－［４－［（２Ｓ）－モルホリン－２－イル］フェニル］－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－８－（５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－８－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－８－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－イル）－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－８－（５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－３－イル）－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－８－（５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－３－イルメチル）－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－８－（５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－３－イルメチル）－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－８－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－イルメチル）－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－８－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イルメチル）－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－８－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イルメチル）－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－８－［（５－ピペラジン－１－イルピリミジン－２－イル）メチル］－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－８－［（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）メチル］－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－８－［（５－ピペラジン－１－イルピラジン－２－イル）メチル］－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－８－［（５－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）メチル］－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－８－［（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）メチル］－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－８－［（６－ピペラジン－１－イル－２－ピリジル）メチル］－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－８－［（５－ピペラジン－１－イル－２－ピリジル）メチル］－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－８－［［５－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－イル］－２－ピリジル］メチル］－４－メチル－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－８－［［５－［（６Ｒ）－６－アミノ－１，４－オキサゼパン－４－イル］－２－ピリジル］メチル］－４－メチル－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－８－［［５－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］－２－ピリジル］メチル］－４－メチル－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－８－［（３－フルオロ－５－ピペラジン－１－イル－２－ピリジル）メチル］－４－メチル－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－８－［［５－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］－３－フルオロ－２－ピリジル］メチル］－４－メチル－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
４－［（４Ｒ，１０ａＳ）－８－［［５－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］ピラジン－２－イル］メチル］－４－メチル－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
４－［（４Ｒ，１０ａＳ）－８－［［５－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］－３－フルオロ－２－ピリジル］メチル］－４－メチル－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
４－［（４Ｒ，１０ａＳ）－８－［［５－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］－３－フルオロ－２－ピリジル］メチル］－４－メチル－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；および
４－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－８－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イルメチル）－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］－１－メチル－１，８－ナフチリジン－２－オン
から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項12】

請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、以下の工程：
式（ＩＸ）の化合物

【化10】

とアミン（Ｘ）

【化11】

との間のバックワルド・ハートウィッグアミノ化反応または求核置換
（式中、ｎは０、１または２であり；Ｘはハロゲンであり；Ｒ ^８はアリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ^９およびＲ^１０は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する）
を含む、方法。

【請求項13】

請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、以下の工程：
式（Ｖ）の化合物

【化12】

と式（ＶＩ）の化合物

【化13】

との間のバックワルド・ハートウィッグアミノ化反応または求核置換
（式中、ｎは０、１または２であり；Ｙはハロゲンまたはメタンスルホネートであり；Ｒ ^７ はアリールまたはヘテロアリールである）
含む、方法。

【請求項14】

治療的に活性な物質としての使用のための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項15】

請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。

【請求項16】

全身性エリテマトーデスまたはループス腎炎の処置または予防のための、請求項１５に記載の医薬組成物。

【請求項17】

ＴＬＲ７アンタゴニスト、ＴＬＲ８アンタゴニスト、およびＴＬＲ９アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種として使用するための、請求項１５に記載の医薬組成物。

【請求項18】

全身性エリテマトーデスまたはループス腎炎の処置または予防のための医薬の調製のための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。

【請求項19】

ＴＬＲ７アンタゴニスト、ＴＬＲ８アンタゴニスト、およびＴＬＲ９アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種として使用するための医薬の調製のための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。

【請求項20】

全身性エリテマトーデスまたはループス腎炎の処置または予防のための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項21】

ＴＬＲ７アンタゴニスト、ＴＬＲ８アンタゴニスト、およびＴＬＲ９アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種として使用するための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、哺乳動物における治療および／または予防に有用な有機化合物、特に、全身性エリテマトーデスまたはループス腎炎の処置に有用なＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８および／またはＴＬＲ９のアンタゴニストに関する。

【0002】

発明の分野
結合組織の自己免疫疾患（ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ ｄｉｓｅａｓｅ：ＣＴＤ）としては、全身性エリテマトーデス（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：ＳＬＥ）、原発性シェーグレン症候群（ｐｒｉｍａｒｙ Ｓｊoｇｒｅｎ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｐＳｊＳ）、混合性結合組織病（ｍｉｘｅｄ ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ ｄｉｓｅａｓｅ：ＭＣＴＤ）、皮膚筋炎／多発性筋炎（ｄｅｒｍａｔｏｍｙｏｓｉｔｉｓ／ｐｏｌｙｍｙｏｓｉｔｉｓ：ＤＭ／ＰＭ）、関節リウマチ（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ＲＡ）、および全身性硬化症（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ＳＳｃ）などのプロトタイプの自己免疫症候群が挙げられる。ＲＡを除いて、患者が利用可能である実際に効果的で安全な治療法はない。ＳＬＥは、有病率が１００，０００例当たり２０～１５０例であるプロトタイプのＣＴＤであり、皮膚および関節における通常観察される症状から、腎不全、肺不全（ｌｕｎｇ ｆａｉｌｕｒｅ）または心不全まで、異なる器官における広範な炎症および組織損傷を生じる。従来、ＳＬＥは、非特異的な抗炎症薬または免疫抑制薬で処置されてきた。しかしながら、免疫抑制薬、例えばコルチコステロイドの長期使用は、部分的にしか効果がなく、望ましくない毒性および副作用を伴う。ベリムマブは、過去５０年間にＦＤＡが承認した唯一の狼瘡薬であるが、ＳＬＥ患者のごく一部にしか効果がなく、それも控えめで遅れがある（Ｎａｖａｒｒａ，Ｓ．Ｖ．ｅｔ ａｌＬａｎｃｅｔ ２０１１，３７７，７２１．）。抗ＣＤ２０ ｍＡｂ、特定のサイトカインに対するｍＡｂまたはその可溶性受容体などの他の生物学的製剤は、ほとんどの臨床研究で失敗している。したがって、より多くの患者群で持続的な改善を提供し、多くの自己免疫疾患および自己炎症疾患で慢性的に使用しても安全性がより高い、新規治療法が必要とされている。

【0003】

Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、幅広い種類の免疫細胞における広範な免疫応答を開始することができるパターン認識受容体（ＰＲＲ）の重要なファミリーである。自然宿主防御センサとして、エンドソームＴＬＲ７、８、および９は、ウイルス、細菌に由来する核酸を認識し、具体的には、ＴＬＲ７／８およびＴＬＲ９は、それぞれ一本鎖ＲＮＡ（ｓｉｎｇｌｅ－ｓｔｒａｎｄｅｄ ＲＮＡ：ｓｓＲＮＡ）および一本鎖ＣｐＧ－ＤＮＡを認識する。しかしながら、ＴＲＬ７、８、９の異常な核酸検出は、幅広い自己免疫疾患および自己炎症疾患の重要なノードとして考えられる（Ｋｒｉｅｇ，Ａ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２００７，２２０，２５１．Ｊｉｍeｎｅｚ－Ｄａｌｍａｒｏｎｉ，Ｍ．Ｊ．ｅｔ ａｌ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ Ｒｅｖ．２０１６，１５，１．Ｃｈｅｎ，Ｊ．Ｑ．，ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ａｌｌｅｒｇｙ ＆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２０１６，５０，１．）。抗ＲＮＡ抗体および抗ＤＮＡ抗体は十分に確立されたＳＬＥの診断マーカーであり、自己ＲＮＡおよび自己ＤＮＡの両方をエンドソームへ送達することができる。自己ＲＮＡ複合体がＴＬＲ７およびＴＬＲ８によって認識され得るのに対し、自己ＤＮＡ複合体はＴＬＲ９の活性化を引き起こし得る。実際、血液および／または組織からの自己ＲＮＡおよび自己ＤＮＡのクリアランスの欠陥は、ＳＬＥ（全身性エリテマトーデス）患者において明白である。ＴＬＲ７およびＴＬＲ９は、ＳＬＥ組織において上方調節され、それぞれループス腎炎の慢性化および活性と相関していると報告されてきた。ＳＬＥ患者のＢ細胞において、ＴＬＲ７発現は抗ＲＮＰ抗体産生と相関しているのに対し、ＴＬＲ９発現はＩＬ－６レベルおよび抗二本鎖ＤＮＡ抗体レベルと相関している。一貫して、ループスマウスモデルでは、ＴＬＲ７は抗ＲＮＡ抗体に必要であり、ＴＬＲ９は、抗ヌクレオソーム抗体に必要である。その一方で、マウスにおけるＴＬＲ７またはヒトＴＬＲ８の過剰発現は、自己免疫および自己炎症を促進する。その上、ＴＬＲ８の活性化は、ｍＤＣ／マクロファージの炎症性サイトカイン分泌、好中球ネトーシス、Ｔｈ１７細胞の誘導、およびＴｒｅｇ細胞の抑制に特異的に寄与する。Ｂ細胞の自己抗体産生の促進におけるＴＬＲ９の役割について述べたことに加えて、ｐＤＣにおける自己ＤＮＡによるＴＬＲ９の活性化もまた、Ｉ型ＩＦＮおよび他の炎症性サイトカインの誘導をもたらす。ｐＤＣとＢ細胞の両方においてＴＬＲ９が自己免疫疾患の病因にこのような重要な役割を果たしていることと、自己免疫疾患の多くの患者においてＴＬＲ９を容易に活性できる自己ＤＮＡ複合体が広範囲に存在することとを考えると、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８の経路の阻害に加えて、自己ＤＮＡを介したＴＬＲ９経路をさらに遮断することには特別な利点があり得る。まとめると、ＴＬＲ７、８、９経路は、有効なステロイド非含有および非細胞毒性の経口薬が存在しない自己免疫疾患および自己炎症疾患の処置用の新たな治療標的であり、これらの経路全てをまさに上流から阻害することにより、満足な治療効果が得られる可能性がある。したがって、本発明者らは、自己免疫疾患および自己炎症疾患の処置のために、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８およびＴＬＲ９を標的とし、抑制する経口化合物を発明した。

【発明の概要】

【0004】

本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の新規化合物：

【化1】

（式中、Ｒ^１は、

【化2】

であり；ここでＲ^４は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ハロＣ_１－６アルキル、ハロゲン、ニトロまたはシアノであり；Ｒ^４ａは、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_３－７シクロアルキルであり；Ｒ^５、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、独立して、Ｈおよび重水素から選択され；Ｒ^６はＨまたはハロゲンであり；
Ｒ^２はＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^３は、５～７員の単環式アリールもしくはヘテロアリールであり；または７～１２員の二環式ヘテロシクリルであり；
ｎは０、１または２である）
またはその薬学的に許容される塩に関する。

【0005】

本発明の別の目的は、式（Ｉ）または（Ｉａ）の新規化合物に関するものである。それらの製造、本発明による化合物に基づく医薬品およびそれらの製造、ならびにＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８および／またはＴＬＲ９アンタゴニストとしての式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物の使用、ならびに全身性エリテマトーデスまたはループス腎炎の処置または予防のためのものである。式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物は、優れたＴＬＲ７およびＴＬＲ８およびＴＬＲ９拮抗活性を示す。加えて、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物はまた、良好な細胞毒性、光毒性、可溶性、ｈＰＢＭＣ、ヒトミクロソーム安定性およびＳＤＰＫプロファイル、ならびに低いＣＹＰ阻害も示す。

【0006】

［発明の詳細な説明］
定義
「Ｃ_１－６アルキル」という用語は、１～６個、特に１～４個の炭素原子を含有する飽和直鎖または分枝鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチルなどを示す。特定の「Ｃ_１－６アルキル」基は、メチル、エチル、およびｎ－プロピルである。

【0007】

「ハロゲン」および「ハロ」という用語は、本明細書で互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを示す。

【0008】

「ハロピロリジニル」という用語は、ハロゲンで１回、２回または３回置換されたピロリジニルを示す。ハロピロリジニルの例としては、ジフルオロピロリジニルおよびフルオロピロリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0009】

「アリール」という用語は、５～１２個の環原子の芳香族炭化水素単環式または二環式環系を示す。アリールの例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。アリールは、限定されないが、Ｃ_１－６アルキル；３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジニル；１，４－ジアゼパニル；Ｃ_１－６アルキルで置換された２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル；５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナニル；アミノ－１，４－オキサゼパニル；アミノおよびＣ_１－６アルキルから独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されたアゼチジニル；非置換またはＣ_１－６アルキルで置換されたピペラジニル；およびアミノ、Ｃ_１－６アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されたピロリジニルを含む置換基によってさらに置換されていてもよい。

【0010】

「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５～１２個の環原子の芳香族複素環単環式または二環式を示す。ヘテロアリールの例としては、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イソキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、またはキノキサリニルが挙げられる。ヘテロアリールは、限定されないが、Ｃ_１－６アルキル；３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジニル；１，４－ジアゼパニル；Ｃ_１－６アルキルで置換された２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル；５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナニル；アミノ－１，４－オキサゼパニル；アミノおよびＣ_１－６アルキルから独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されたアゼチジニル；非置換またはＣ_１－６アルキルで置換されたピペラジニル；およびアミノ、Ｃ_１－６アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されたピロリジニルを含む置換基によってさらに置換されていてもよい。

【0011】

「ヘテロシクリル」または「複素環式」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～５個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、３～１２個の環原子の一価飽和または部分不飽和単環式または二環式環系を示す。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、４～７個の環原子の一価飽和単環系である。単環式飽和ヘテロシクリルの例は、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１－ジオキソ－チオモルホリン－４－イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、またはオキサゼパニルである。二環式飽和複素環の例は、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、オキサアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、オキサアザ－ビシクロ［３．３．１］ノナニル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、オキソジアザスピロ［３．４］オクタニル、アセチルオキソジアザスピロ［３．４］オクタニル、チアアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、オキソアザスピロ［２．４］ヘプタニル、オキソアザスピロ［３．４］オクタニル、オキソアザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、およびジオキソテトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジニルである。二環式ヘテロシクリルの例としては、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル；５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニル；５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジニル；５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジニル；５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジニル；イソインドリニルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0012】

「薬学的に許容される塩」という用語は、生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない塩を示す。薬学的に許容される塩は、酸性付加塩および塩基性付加塩の両方を含む。

【0013】

「薬学的に許容される酸性付加塩」という用語は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等の無機酸、ならびにギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、およびサリチル酸等の有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、複素環式、カルボン酸、およびスルホン酸類から選択される有機酸で形成されるような薬学的に許容される塩を示す。

【0014】

「薬学的に許容される塩基性付加塩」という用語は、有機塩基または無機塩基で形成される薬学的に許容される塩を示す。許容される無機塩基の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩およびアルミニウム塩が含まれる。薬学的に許容される有機非毒性塩基から得られる塩としては、天然の置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２－ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、およびポリアミン樹脂を含む、第一級アミン、第二級アミン、および第三級アミン、置換アミンの塩が挙げられる。

【0015】

「薬学的に活性な代謝物」という用語は、特定の化合物またはその塩の体内での代謝を通じて産生される薬理学的に活性な生成物を示す。体内に入った後、ほとんどの薬物はその物理的特性および生物学的効果を変化させ得る化学反応の基質となる。これらの代謝変換は、通常、本発明の化合物の極性に影響を与え、薬物が体内に分布し、体内から排出される方法を変化させる。しかしながら、場合によっては、治療効果のために薬物の代謝が必要とされる。

【0016】

「治療的有効量」という用語は、対象に投与された場合に、（ｉ）特定の疾患、状態もしくは障害を処置もしくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態もしくは障害の１もしくは複数の症状を軽減、改善もしくは排除する、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態もしくは障害の１もしくは複数の症状の発症を予防もしくは遅延させる、本発明の化合物もしくは分子の量を意味する。治療的有効量は、化合物、治療される病状、治療される疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康度、投与の経路および形態、担当の医師または獣医師の判断、ならびに他の要因に応じて変化する。

【0017】

「薬学的組成物」という用語は、それを必要とする哺乳動物（例えばヒト）に投与される、治療的有効量の有効活性成分を薬学的に許容される添加物と共に含む混合物または溶液を示す。

【0018】

ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８および／またはＴＬＲ９のアンタゴニスト
本発明は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物：

【化3】

（式中、Ｒ^１は、

【化4】

であり；ここでＲ^４は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ハロＣ_１－６アルキル、ハロゲン、ニトロまたはシアノであり；Ｒ^４ａは、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_３－７シクロアルキルであり；Ｒ^５、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、Ｈおよび重水素から独立して選択され；Ｒ^６はＨまたはハロゲンであり；
Ｒ^２はＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^３は、５～７員の単環式アリールもしくはヘテロアリールであり；または７～１２員の二環式ヘテロシクリルであり；
ｎは０、１または２である）
またはその薬学的に許容される塩に関する。

【0019】

本発明のさらなる実施形態は、（ｉｉ）（ｉ）に記載の式（Ｉ）の化合物であり、式中、
Ｒ^３は、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジニル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジニル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジニル；
モルホリニルで置換されたフェニル；
ピペラジニルで置換されたピラジニル；
ハロゲン、ピペラジニル、アミノハロピロリジニル、アミノ－１，４－オキサゼパニルおよびアミノ（Ｃ_１－６アルコキシ）ピロリジニルから独立して選択される１もしくは２個の置換基によって置換されたピリジニル；または
ピペラジニルもしくはアミノ（Ｃ_１－６アルコキシ）ピロリジニルで置換されたピリミジニルである。

【0020】

本発明の他の実施形態は、（ｉｉｉ）式（Ｉａ）の化合物：

【化5】

［式中、Ｒ^１は、

【化6】

であり；ここでＲ^４は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ハロＣ_１－６アルキル、ハロゲン、ニトロまたはシアノであり；Ｒ^４ａは、Ｃ_１－６アルキルまたはＣ_３－７シクロアルキルであり；Ｒ^５、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、Ｈおよび重水素から独立して選択され；Ｒ^６はＨまたはハロゲンであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１－６アルキルであり；
Ｒ^３は、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジニル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジニル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジニル；
モルホリニルで置換されたフェニル；
ピペラジニルで置換されたピラジニル；
ハロゲン、ピペラジニル、アミノハロピロリジニル、アミノ－１，４－オキサゼパニルおよびアミノ（Ｃ_１－６アルコキシ）ピロリジニルから独立して選択される１もしくは２個の置換基によって置換されたピリジニル；または
ピペラジニルもしくはアミノ（Ｃ_１－６アルコキシ）ピロリジニルで置換されたピリミジニルであり；
ｎは０、１または２である］
またはその薬学的に許容される塩である。

【0021】

本発明のさらなる実施形態は、（ｉｖ）（ｉ）～（ｉｉｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ^１は、

【化7】

であり、ここでＲ^４はシアノであり；Ｒ^４ａはＣ_１－６アルキルであり；Ｒ^５はＨであり；Ｒ^６はＨまたはハロゲンであり；ｎは０または１である。

【0022】

本発明のさらなる実施形態は、（ｖ）（ｉ）～（ｉｖ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ^１は、

【化8】

であり、ここでＲ^４はシアノであり；Ｒ^４ａはメチルであり；Ｒ^５はＨであり；Ｒ^６はＨまたはフルオルであり；
Ｒ^２はメチルであり；
Ｒ^３は、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル；
１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－イル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－イル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－３－イル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－３－イル；
５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル；
モルホリン－２－イルフェニル；
ピペラジン－１－イルピラジニル；
フルオロ、ピペラジン－１－イル、３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－イル、６－アミノ－１，４－オキサゼパン－４－イルおよび３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イルから独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されたピリジニル；または
ピペラジン－１－イルもしくは３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イルで置換されたピリミジニルであり；
ｎは０または１である）
またはその薬学的に許容される塩である。

【0023】

本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉ）（ｉ）～（ｖ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ^１は、

【化9】

であり；ここでＲ^４はシアノであり；Ｒ^５はＨである。

【0024】

本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉｉ）（ｉ）～（ｖｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ^３は、５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジニル；５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジニル；アミノ（Ｃ_１－６アルコキシ）ピロリジニルで置換されたピリジニル；またはピペラジニルで置換されたピリミジニルである。

【0025】

本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉｉｉ）（ｉ）～（ｖｉｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ^３は、５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル；５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－３－イル；ピペラジン－１－イルピリミジニル；または３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イルピリジニルである。

【0026】

本発明のさらなる実施形態は、（ｉｘ）（ｉ）～（ｖｉｉｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物［式中、Ｒ^１は、

【化10】

であり；ここでＲ^４はシアノであり；Ｒ^５はＨであり；
Ｒ^２はＣ_１－６アルキルであり；
Ｒ^３は、５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジニル；５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジニル；アミノ（Ｃ_１－６アルコキシ）ピロリジニルで置換されたピリジニル；またはピペラジニルで置換されたピリミジニルであり；
ｎは０または１である］
またはその薬学的に許容される塩である。

【0027】

本発明のさらなる実施形態は、（ｘ）（ｉ）～（ｉｘ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ^１は、

【化11】

であり；ここでＲ^４はシアノであり；Ｒ^５はＨであり；
Ｒ^２はメチルであり；
Ｒ^３は、５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル；５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－３－イル；ピペラジン－１－イルピリミジニル；または３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イルピリジニルであり；
ｎは０または１である）
またはその薬学的に許容される塩である。

【0028】

本発明の他の実施形態は、以下から選択される式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－８－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－８－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－８－［４－［（２Ｓ）－モルホリン－２－イル］フェニル］－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－８－（５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－８－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－８－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－イル）－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－８－（５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－３－イル）－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－８－（５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－３－イルメチル）－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－８－（５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－３－イルメチル）－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－８－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－イルメチル）－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－８－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イルメチル）－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－８－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イルメチル）－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－８－［（５－ピペラジン－１－イルピリミジン－２－イル）メチル］－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－８－［（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）メチル］－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－８－［（５－ピペラジン－１－イルピラジン－２－イル）メチル］－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－８－［（５－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）メチル］－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－８－［（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）メチル］－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－８－［（６－ピペラジン－１－イル－２－ピリジル）メチル］－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－８－［（５－ピペラジン－１－イル－２－ピリジル）メチル］－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－８－［［５－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－イル］－２－ピリジル］メチル］－４－メチル－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－８－［［５－［（６Ｒ）－６－アミノ－１，４－オキサゼパン－４－イル］－２－ピリジル］メチル］－４－メチル－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－８－［［５－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］－２－ピリジル］メチル］－４－メチル－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－８－［（３－フルオロ－５－ピペラジン－１－イル－２－ピリジル）メチル］－４－メチル－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－８－［［５－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］－３－フルオロ－２－ピリジル］メチル］－４－メチル－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
４－［（４Ｒ，１０ａＳ）－８－［［５－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］ピラジン－２－イル］メチル］－４－メチル－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
４－［（４Ｒ，１０ａＳ）－８－［［５－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］－３－フルオロ－２－ピリジル］メチル］－４－メチル－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；
４－［（４Ｒ，１０ａＳ）－８－［［５－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］－３－フルオロ－２－ピリジル］メチル］－４－メチル－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；および
４－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－８－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イルメチル）－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］－１－メチル－１，８－ナフチリジン－２－オン

【0029】

合成
本発明の化合物は、任意の従来の手段によって調製することができる。これらの化合物およびその出発物質を合成するための好適な方法は、以下のスキームおよび実施例に示されている。全ての置換基、特にＲ^１およびＲ^２は、特に明記しない限り、上記で定義したとおりである。また、特に明記しない限り、全ての反応、反応条件、略語および記号は、有機化学の当業者によく知られている意味を有する。

【0030】

式（Ｉ）、（ＶＩＩ）および（ＸＩ）の化合物を調製するための一般的な合成経路を以下に示す。

【0031】

スキーム１

【化12】

【0032】

ここで、ｎは０、１または２であり；Ｘはハロゲンであり；Ｙはハロゲンまたはメタンスルホネートであり；Ｒ^７およびＲ^８はアリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ^９およびＲ^１０は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する。

【0033】

本発明の化合物の合成は、ハロゲン化物ＩＩから開始した。Ｒｕｐｈｏｓ Ｐｄ－Ｇ２などの触媒とＣｓ_２ＣＯ_３などの塩基を用いたハロゲン化物ＩＩと式ＩＩＩの化合物との間のバックワルド・ハートウィッグアミノ化反応により、式ＩＶの化合物が得られる（参考：Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９８，３１，８０５－８１８；Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１６，１１６，１２５６４－１２６４９；Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，２１９，１３１－２０９；およびそこに引用されている参考文献）。あるいは、式ＩＶの化合物は、ＤＩＰＥＡ、ＮａＨＣＯ_３およびＫ_２ＣＯ_３などの塩基の存在下、ハロゲン化物ＩＩと式ＩＩＩの化合物との間の求核置換を介して得ることもできる。酸性条件下（例えば、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃおよびＴＦＡ／ＤＣＭ）での式ＩＶの化合物のＢｏｃ脱保護によって化合物Ｖが得られ、これを、塩基（例えばＤＩＰＥＡ ＮａＨＣＯ_３およびＫ_２ＣＯ_３）の存在下での式ＶＩの化合物との求核置換または式ＶＩの化合物を用いたバックワルド・ハートウィッグアミノ化反応のいずれかを介して式ＶＩＩの化合物に変換し、続いて適切な脱保護を行うことができる。一方、式Ｖの化合物は、求核置換を介して式ＶＩＩＩの化合物と反応して、式ＩＸの化合物をもたらすことができる。式ＩＸの化合物とアミンＸとの間のバックワルド・ハートウィッグアミノ化反応または求核置換、その後の適切な脱保護により、式ＸＩの化合物を得ることができる。

【0034】

式（Ｉａ）の化合物は、キラル出発物質を使用してスキーム１にしたがって合成することができる。

【0035】

本発明の化合物は、ジアステレオマーまたはエナンチオマーの混合物として得ることができ、これらは、当該技術分野で周知の方法、例えば、（キラル）ＨＰＬＣまたはＳＦＣによって分離することができる。

【0036】

本発明はまた、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物の調製のための方法であって、以下の工程のうちのいずれか１つを含む方法に関する。
ａ）式（ＩＸ）の化合物とアミン（Ｘ）との間のバックワルド・ハートウィッグアミノ化反応または求核置換

【化13】

ｂ）式（Ｖ）の化合物

【化14】

と式（ＶＩ）の化合物

【化15】

との間のバックワルド・ハートウィッグアミノ化反応または求核置換
（式中、ｎは０、１または２であり；Ｘはハロゲンであり：Ｙはハロゲンまたはメタンスルホネートであり、Ｒ^７およびＲ^８はアリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ^９およびＲ^１０は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する。）

【0037】

式（Ｉａ）の化合物は、キラル中間体を使用してスキーム１にしたがって合成することもできる。

【0038】

上記方法に従って製造された場合の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物もまた、本発明の対象である。

【0039】

適応症および治療法
本発明は、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８および／またはＴＬＲ９アンタゴニストとして使用することができる化合物を提供し、これは、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８および／またはＴＬＲによる経路活性化、ならびに全ての種類のサイトカインおよび全ての形態の自己抗体の産生によって媒介される自然免疫応答および適応免疫応答を含むがこれらに限定されない、それぞれの下流の生物学的イベントを阻害する。したがって、本発明の化合物は、形質細胞様樹状細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞、マクロファージ、単球、好中球、ケラチノサイト、上皮細胞を含むがこれらに限定されない、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８および／またはＴＬＲ９を発現する全ての種類の細胞において、かかる受容体をブロックするのに有用である。したがって、上記化合物は、全身性エリテマトーデスおよびループス腎炎の治療薬または予防薬として使用することができる。

【0040】

本発明は、処置または予防を必要とする患者における全身性エリテマトーデスおよびループス腎炎の処置または予防のための方法を提供する。

【0041】

他の実施形態は、そのような処置を必要とする哺乳動物における全身性エリテマトーデスおよびループス腎炎を処置または予防する方法を含み、ここで、該方法は、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグまたは薬学的に許容される塩を前記哺乳動物に投与することを含む。

【実施例】

【0042】

本発明は、以下の実施例を参照することにより、より完全に理解されるであろう。ただし、これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。

【0043】

略語
本発明は、以下の実施例を参照することにより、より完全に理解されるであろう。ただし、これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。

【0044】

本明細書で使用される略語は以下の通りである。
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＣＥ：ジクロロエタン
ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＥＡまたはＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＦＡ：ギ酸
ＨＡＴＵ：１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＩＣ_５０：半数阻害濃度
ＩＰＡ：イソプロパノール
ＭＳ：質量分析法
ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ：分取高速液体クロマトグラフィー
ｐｒｅｐ－ＴＬＣ：分取薄層クロマトグラフィー
ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２：第２世代のクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）
Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ：１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボラート）
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＥＡ：トリメチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＸａｎｔＰｈｏｓ：４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン
ｖ／ｖ：体積比

【0045】

一般的な実験条件
中間体および最終化合物を、次の機器のいずれか１つを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：ｉ）Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１システムおよびＱｕａｄ１２／２５カートリッジモジュール、ｉｉ）ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈクロマトグラフィー機器。シリカゲルの銘柄および細孔径：ｉ）ＫＰ－ＳＩＬ ６０A、粒径：４０～６０μＭ；ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：シリカゲル：６３２３１－６７－４、粒径：４７～６０ミクロンシリカゲル；ｉｉｉ）青島海陽化学のＺＣＸ、細孔：２００～３００または３００～４００。

【0046】

中間体および最終化合物を、ＸＢｒｉｄｇｅ^商標Ｐｒｅｐ－Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ^商標３０×１００ｍｍ）カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ^商標Ｐｒｅｐ－Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ^商標３０×１００ｍｍ）カラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ－Ｃ１８（１０μｍ、２５×１５０ｍｍ）またはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－Ｃ１８（１０μｍ、２５×１５０ｍｍ）、Ｗａｔｅｒｓ ＡｕｔｏＰ精製システム（サンプルマネージャ２７６７、ポンプ２５２５、検出器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱおよびＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリルおよび０．１％水酸化アンモニウム水溶液；アセトニトリルおよび０．１％ＦＡ水溶液またはアセトニトリルおよび０．１％ＴＦＡ水溶液）またはＧｉｌｓｏｎ－２８１精製システム（ポンプ３２２、検出器：ＵＶ１５６、溶媒系：アセトニトリルおよび０．０５％水酸化アンモニウム水溶液；アセトニトリルおよび０．２２５％ＦＡ水溶液；アセトニトリルおよび０．０５％ＨＣｌ水溶液；アセトニトリルおよび０．０７５％ＴＦＡ水溶液；またはアセトニトリルおよび水）を使用して、逆相カラムでの分取ＨＰＬＣにより精製した。

【0047】

ＳＦＣキラル分離について、中間体を、キラルカラム（Ｄａｉｃｅｌ ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、ＡＳ（１０μｍ、３０×２５０ｍｍ）またはＡＤ（１０μｍ、３０×２５０ｍｍ）によって、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ ＩＩＩシステムＳＦＣ、Ｗａｔｅｒｓ ８０Ｑ分取ＳＦＣまたはＴｈａｒ８０分取ＳＦＣ、溶媒システム：ＣＯ_２およびＩＰＡ（０．５％ＴＥＡ／ＩＰＡ）またはＣＯ_２およびＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ）、背圧１００ｂａｒ、２５４または２２０ｎｍの検出紫外線を用いて分離した。

【0048】

化合物のＬＣ／ＭＳスペクトルを、ＬＣ／ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ^商標Ａｌｌｉａｎｃｅ ２７９５－Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２０２０－Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ、またはＡｇｉｌｅｎｔ Ａｌｌｉａｎｃｅ ６１１０－Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ）を用いて得た。ＬＣ／ＭＳ条件は以下の通りであった（実行時間３分または１．５分）。
酸性条件Ｉ：Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ； Ｂ：０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル；
酸性条件ＩＩ：Ａ：Ｈ_２Ｏ中０．０３７５％ＴＦＡ； Ｂ：アセトニトリル中０．０１８７５％ＴＦＡ；
塩基性条件Ｉ：Ａ：Ｈ_２Ｏ中０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ； Ｂ：アセトニトリル；
塩基性条件ＩＩ：Ａ：Ｈ_２Ｏ中０．０２５％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ； Ｂ：アセトニトリル；
中性条件：Ａ：Ｈ_２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル

【0049】

マススペクトル（ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒａ：ＭＳ）：一般的には親核の質量（ｐａｒｅｎｔ ｍａｓｓ）を示すイオンのみが報告され、特に明記しない限り、引用された質量イオン（ｍａｓｓ ｉｏｎ）は正の質量イオン（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍａｓｓ ｉｏｎ）（ＭＨ）^＋である。

【0050】

ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚを使用して取得した。

【0051】

マイクロ波支援反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ Ｓｉｘｔｙマイクロ波合成装置で行った。空気に敏感な試薬を必要とする全ての反応は、アルゴンまたは窒素雰囲気下で行われた。試薬は、特に明記しない限り、市販のものをそのまま使用し、さらに精製することなく使用した。

【0052】

調製実施例
以下の実施例は、本発明の意味を説明することを意図しているが、決して本発明の意味の範囲内での限定を表すものではない。

【0053】

中間体Ａ１
５－フルオロキノリン－８－カルボニトリル

【化16】

【0054】

標題の化合物を以下のスキームに従って合成した。

【化17】

【0055】

工程（ａ）：８－ブロモ－５－フルオロ－キノリン（化合物Ａ１．２）の調製
１００ｍＬナシ型フラスコに、２－ブロモ－５－フルオロアニリン（化合物Ａ１．１、２．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、プロパン－１，２，３－トリオール（９６９ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）および３－ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム（２．４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を７０％Ｈ_２ＳＯ_４（２０ｍＬ）と合わせて暗褐色の溶液を得、これを１５０℃まで加熱して３時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を氷水に注ぎ、水酸化ナトリウム溶液で中和した。その得られた混合物をフィルターにかけた。ろ過ケーキをＥｔＯＡｃに溶解し、ろ過した。得られたろ液を減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＰＥ中０％～３０％ＥｔＯＡｃ）により粗物質を精製し、化合物Ａ１．２（２．０ｇ、収率８４％）を得た。ＭＳ：計算値２２６および２２８［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、実測値２２６および２２８［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。

【0056】

工程（ｂ）：５－フルオロキノリン－８－カルボニトリル（中間体Ａ１）の調製
８－ブロモ－５－フルオロキノリン（化合物Ａ１．２、４．９ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ジシアノ亜鉛（５．０ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（ＣＡＳ：１３７５３２５－６８－０、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ：７５３２４６、８４２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で３時間撹拌し、それから室温に冷却した。反応混合物をろ過し、ろ液を水（５０ｍＬ）で希釈し、次にＥＡ（８０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＰＥ中０％～７０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、化合物Ａ１を得た（３．０ｇ、収率８０％）。ＭＳ：計算値１７３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、実測値１７３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d₄) δ ppm 9.11 (dd, J = 4.28, 1.71 Hz, 1 H), 8.64 (dd, J = 8.56, 1.71 Hz, 1 H), 8.29 (dd, J = 8.19, 5.62 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J = 8.56, 4.28 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J = 9.35, 8.25 Hz, 1 H).

【0057】

中間体Ａ２
４－クロロ－１－メチル－１，８－ナフチリジン－２－オン

【化18】

【0058】

標題の化合物を以下のスキームに従って合成した。

【化19】

【0059】

工程（ａ）：２－（メチルアミノ）ピリジン－３－カルボン酸（化合物Ａ２．２）の調製
２－クロロニコチン酸（化合物Ａ２．１、１．０ｋｇ、６．３ｍｍｏｌ）を３３％モノメチルアミン（３８６．３ｍｏｌ）のエタノール溶液に溶解した。反応混合物を８０℃で８０時間オートクレーブ中で撹拌した後、減圧濃縮して化合物Ａ２．２（１．４ｋｇ、クルード）を得た。ＭＳ：計算値１５３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、実測値１５３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。

【0060】

工程（ｂ）：（１－メチル－２－オキソ－１，８－ナフチリジン－４－イル）アセテート（化合物Ａ２．３）の調製
２－（メチルアミノ）ピリジン－３－カルボン酸（化合物Ａ２．２、１．４ｋｇ、クルード）の無水酢酸（１０．０Ｌ、１０５７８９ｍｍｏｌ）および酢酸（５．０Ｌ）溶液を２時間加熱し、還流させた。反応混合物を減圧濃縮して化合物Ａ２．３（１．８ｋｇ、クルード）を得た。ＭＳ：計算値２１９［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、実測値２１９［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。

【0061】

工程（ｃ）：４－ヒドロキシ－１－メチル－１，８－ナフチリジン－２－オン（化合物Ａ２．４）の調製
（１－メチル－２－オキソ－１，８－ナフチリジン－４－イル）アセテート（化合物Ａ２．３、１．８ｋｇ、クルード）のメタノール（１２．０Ｌ）溶液に、炭酸カリウム（１．９ｋｇ、１３．７５ｍｏｌ）の水（３．６Ｌ）溶液を加えた。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧濃縮し、ＭｅＯＨを除去した。残留物をＨＣｌ溶液（６Ｎ）でｐＨ４～５まで酸性化し、ＥＡ（１５００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧濃縮して、化合物Ａ２．４（４５０ｇ、収率４０．２％）を得た。ＭＳ：計算値１７７［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、実測値１７７［（Ｍ＋Ｈ）^＋］；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.68 (s, 1H), 8.63 (dd, J = 4.60, 1.80 Hz, 1H), 8.22 (dd, J= 7.80, 1.80 Hz, 1H), 7.27 (dd, J= 7.80, 4.60 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 3.59 (s, 3H)

【0062】

工程（ｄ）：４－クロロ－１－メチル－１，８－ナフチリジン－２－オン（中間体Ａ２）の調製
４－ヒドロキシ－１－メチル－１，８－ナフチリジン－２－オン（化合物Ａ２．４、１５０ｇ、０．８５ｍｏｌ）のオキシ塩化リン（３００ｍＬ）溶液を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮してオキシ塩化リンを除去した。室温で飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えて残留物をｐＨ７～８まで中和し、混合物をＤＣＭ（１０００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：０～７：１）で精製して、中間体Ａ２（３９ｇ、収率２４％）を得た。ＭＳ：計算値１９５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、実測値１９５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.75 (dd, J = 4.60, 1.60 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 7.90, 1.70 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.00, 4.60 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.66 (s, 3H).

【0063】

中間体Ａ３
４－フルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル

【化20】

【0064】

標題の化合物を以下のスキームに従って合成した。

【化21】

【0065】

工程（ａ）：アミノ２，４，６－トリメチルベンゼンスルホネート（化合物Ａ３．２）の調製
エチル （１Ｅ）－Ｎ－（２，４，６－トリメチルフェニル）スルホニルオキシエタニミデート（化合物Ａ３．１、ＣＡＳ：３８２０２－２７－６、Ｂｉｄｅ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ、カタログ：ＢＤ１２９４５５、２００ｇ、７００ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５００ｍＬ）溶液に過塩素酸（１１０ｍＬ）を３０分で滴下し、０℃で１時間撹拌した。１０００ｍＬの氷水を加え、混合物をろ過した。ろ過ケーキを１．５ＬのＥｔＯＡｃに溶解した後、３０分間撹拌した。有機層を濃縮して（温度を２５℃未満に保つ）、粗生成物を得た。粗生成物を再結晶化して（石油／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）、化合物Ａ３．２（１１０ｇ、収率７３％）を得た。ＭＳ：計算値２１６［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、実測値２１６［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。

【0066】

工程２：２－ブロモ－５－フルオロ－ピリジン－１－イウム－１－アミン；２，４，６－トリメチルベンゼンスルホネート（化合物Ａ３．３）の調製
アミノ２，４，６－トリメチルベンゼンスルホネート（化合物Ａ３．２、１１０ｇ、５１１ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－５－フルオロピリジン（６０ｇ、３４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１８００ｍＬ）溶液を１０℃で１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ中で再結晶化して化合物Ａ３．３（９０ｇ、９２％収率）を得た。ＭＳ：計算値１９１［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、実測値１９１［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。

【0067】

工程（ｃ）：エチル ７－ブロモ－４－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート（化合物Ａ３．４）の調製
２－ブロモ－５－フルオロ－ピリジン－１－イウム－１－アミン；２，４，６－トリメチルベンゼンスルホネート（化合物Ａ３．３、９０ｇ、２３０ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（６４ｇ、４６０ｍｍｏｌ）およびエチルプロピオレート（２８ｍＬ、２７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１３００ｍＬ）溶液を１０℃で１８時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をクロマトグラフィーカラムで精製し、化合物Ａ３．４（１１ｇ、収率１６．７％）を得た。ＭＳ：計算値２８７［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、実測値２８７［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。

【0068】

工程（ｄ）：７－ブロモ－４－フルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（化合物Ａ３．５）の調製
エチル ７－ブロモ－４－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート（化合物Ａ３．４、８．０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を含む酢酸（４８ｍＬ）と水（４８ｍＬ）の混合物に濃ＨＣｌ（３６ｍＬ、４３２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃で１８時間撹拌した。この混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ｐＨ８になるように水酸化ナトリウム水溶液で塩基性に変化させ、ＥＡ（２００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧濃縮して、化合物Ａ３．５（５ｇ、収率８６．９％）を得、これを次の工程でそのまま使用した。
ＭＳ：計算値２１５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、実測値２１５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。

【0069】

工程（ｅ）：４－フルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル（中間体Ａ３）の調製
７－ブロモ－４－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（化合物Ａ３．５、１０００ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（８８０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）、亜鉛（３１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１０７６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（２０９ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＡ（１０ｍＬ）の混合物を脱気し、Ａｒで３回パージし、その後該混合物をＡｒ雰囲気下１２０℃で１時間撹拌した。この混合物をＥＡ（１５０ｍＬ）で希釈し、ろ過し、ろ液を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で３回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で精製し、中間体Ａ３（６００ｍｇ、収率６８％）を得た。ＭＳ：計算値１６２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、実測値１６２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。

【0070】

中間体Ａ４
３，４－ジフルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル

【化22】

【0071】

標題の化合物を以下のスキームに従って合成した。

【化23】

【0072】

工程（ａ）：７－ブロモ－４－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（化合物Ａ４．１）の調製
エチル ７－ブロモ－４－フルオロ－ピラゾロ［１、５－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート（化合物Ａ３．４、５．２ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（２．１ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（９０．０ｍＬ）と水（７０．０ｍＬ）の混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、水で希釈した。１ＮのＨＣｌでｐＨを４に調整した後、灰色の固体を沈殿させ、これをろ過により回収して、化合物Ａ４．１（４．０ｇ、収率８５．６％）を得た。ＭＳ：計算値２５９［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、実測値２５９［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。

【0073】

工程（ｂ）：７－ブロモ－３，４－ジフルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（化合物Ａ４．２）の調製
７－ブロモ－４－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（化合物Ａ４．１、４．０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）およびＫＦ（３．６ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（６０．０ｍＬ）および水（５０．０ｍＬ）に溶かした液に、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（１０．９ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７０℃で１８時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗化合物Ａ４．２（２．８ｇ、収率７８％）を得た。ＭＳ：計算値２３３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、実測値２３３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。

【0074】

工程（ｃ）：３，４－ジフルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル（中間体Ａ４）の調製
７－ブロモ－３，４－ジフルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（化合物Ａ４．２、２．８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（５．６ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０．０ｍＬ）溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ｎ_２雰囲気下１２０℃で１８時間撹拌した。その混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、中間体Ａ４（８１０ｍｇ、収率３７．７％）を得た。ＭＳ：計算値１８０［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、実測値１８０［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.00 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 4.7, 8.0 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 8.4 Hz, 1H).

【0075】

中間体Ｂ
ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－２，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－８－カルボキシレート

【化24】

【0076】

標題の化合物を以下のスキームに従って合成した。

【化25】

【0077】

工程（ａ）：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－２－（ベンジルアミノ）－１－メチル－エチル］カルバメート（化合物Ｂ２）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－アミノプロパン－２－イル）カルバメート（４．９５ｇ、２８．４０ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（２．８６ｇ、２７ｍｍｏｌ）とＤＣＥ（８０ｍＬ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１２．０ｇ、５６．８０ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（８０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、ＤＣＭ中０％～３０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、化合物Ｂ２（５．１０ｇ、収率６８％）を得た。ＭＳ：計算値２６５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、実測値２６５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。

【0078】

工程（ｂ）：メチル（Ｅ）－４－［ベンジル－［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］アミノ］ブタ－２－エノエート（化合物Ｂ３）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（１Ｒ）－２－（ベンジルアミノ）－１－メチル－エチル］カルバメート（化合物Ｂ２、５．１０ｇ、１９．３０ｍｍｏｌ）のアセトン（１５０ｍＬ）溶液に、メチル （Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エノエート（３．４５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（５．３３ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次いでセライトを通してろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、ＰＥ中０％～３０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、化合物Ｂ３（４．２０ｇ、収率６０％）を得た。ＭＳ：計算値３６３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、実測値３６３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。

【0079】

工程（ｃ）：メチル ２－［（６Ｒ）－４－ベンジル－６－メチル－ピペラジン－２－イル］アセテート（化合物Ｂ４）の調製
メチル （Ｅ）－４－［ベンジル－［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］アミノ］だが－２－エノエート（化合物Ｂ３、４．２０ｇ、１１．６０ｍｍｏｌ）とＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１Ｎ、７０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）の混合物を２時間還流で加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を飽和Ｋ_２ＣＯ_３，水溶液で中和し、ＤＣＭ（８０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＤＣＭ中０％～２０％ＭｅＯＨ）で精製し、化合物Ｂ４（２．４０ｇ、収率７９％）を得た。ＭＳ：計算値２６３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、実測値２６３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。

【0080】

工程（ｄ）：メチル ２－［（６Ｒ）－４－ベンジル－１－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）アセチル］－６－メチル－ピペラジン－２－イル］アセテート（化合物Ｂ５）の調製
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシン（３．５０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、メチル ２－［（６Ｒ）－４－ベンジル－６－メチル－ピペラジン－２－イル］アセテート（化合物Ｂ４、５．２４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（７．７４ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７．６０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（８０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ、ＰＥ中０％～６０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、化合物Ｂ５（７．２ｇ、収率８５．９％）を得た。ＭＳ：計算値４２０［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、実測値４２０［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。

【0081】

工程（ｅ）：（４Ｒ）－２－ベンジル－４－メチル－３，４，７，８，１０，１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－６，９－ジオン（化合物Ｂ６）の調製
メチル ２－［（６Ｒ）－４－ベンジル－１－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－アセチル］－６－メチル－ピペラジン－２－イル］アセテート（化合物Ｂ５、５．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）とＨＣｌ／ＭｅＯＨ（ＭｅＯＨ中７％ＨＣｌ、８０ｍＬ）の混合物を２時間還流で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で希釈した後、ナトリウムメトキシド（３．２２ｇ、５９．６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を還流で５時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を水（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、化合物Ｂ６（２．３０ｇ、収率６７．３％）を得た。ＭＳ：計算値２８８［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、実測値２８８［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。

【0082】

工程（ｆ）：（４Ｒ，１０ａＲ）－２－ベンジル－４－メチル－３，４，７，８，１０，１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－６，９－ジオン（化合物Ｂ７ａ）および（４Ｒ，１０ａＳ）－２－ベンジル－４－メチル－３，４，７，８，１０，１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－６，９－ジオン（化合物Ｂ７ｂ）
化合物Ｂ７ａ（２．３０ｇ）をＯＪ（５μｍ、２５０×３０ｍｍ）カラムに２５％メタノール／ＣＯ_２を用いてＳＦＣで分離し、２つの単一異性体：化合物Ｂ７ａ（速い溶出、０．６３ｇ、収率２７．４％）および化合物Ｂ７ｂ（遅い溶出、１．５６ｇ、収率６７．８％）を得た。立体化学はＮＯＥＳＹによって確認された。

【0083】

化合物Ｂ７ａ：ＭＳ：計算値２８８（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値２８８（Ｍ＋Ｈ）^＋；¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d₄) δ ppm 7.05-7.55 (m, 5H), 4.82 (ddd, J = 1.71, 4.03, 6.85 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.91-4.01 (m, 1H), 3.54-3.64 (m, 1H), 3.43-3.49 (m, 1H), 2.95 (dd, J = 4.40, 14.43 Hz, 1H), 2.87 (td, J = 2.17, 11.19 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 7.76, 14.49 Hz, 1H), 2.72 (td, J = 1.71, 11.49 Hz, 1H), 2.14 (dd, J = 3.91, 11.49 Hz, 1H), 2.04 (t, J = 11.07 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.85 Hz, 3H).

【0084】

化合物Ｂ７ｂ：ＭＳ：計算値２８８（Ｍ＋Ｈ）^＋、実測値２８８（Ｍ＋Ｈ）^＋； ¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d₄) δ ppm 7.38-7.42 (m, 2H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.05-7.71 (m, 1H), 4.58 (d, J = 14.79 Hz, 1H), 4.45 (td, J = 3.81, 13.54 Hz, 1H), 4.30-4.39 (m, 1H), 3.52-3.65 (m, 2H), 3.46 (d, J = 14.92 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 13.45, 18.46 Hz, 1H), 2.75-2.82 (m,1H), 2.77 (s, 1H), 2.53 (dd, J = 2.87, 18.40 Hz, 1H), 2.39 (dd, J = 5.26, 12.10 Hz, 1H), 2.27 (dd, J = 4.46, 11.55 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 6.72Hz, 3H).

【0085】

工程（ｇ）：ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ，１０ａＳ）－２－ベンジル－４－メチル－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－８－カルボキシレート（化合物Ｂ８）の調製
（４Ｒ，１０ａＳ）－２－ベンジル－４－メチル－３，４，７，８，１０，１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－６，９－ジオン（化合物Ｂ７ｂ、１．５６ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）とＢＨ_３溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、４０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２０時間攪拌しながら加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、次いでＨＣｌ溶液（２Ｎ、１０ｍＬ）を同じ温度で反応混合物にゆっくりと加えた。得られた混合物を還流で３時間撹拌し、次いで混合物を冷却して室温に戻した。有機溶媒を減圧下で除去した後、残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。Ｂｏｃ無水物（１．７７ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．７４ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、ＤＣＭ中２０％～３０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、化合物Ｂ８（１．８ｇ、収率９２．４％）を得た。ＭＳ：計算値３６０［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、実測値３６０［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。

【0086】

工程（ｈ）：ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－２，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－８－カルボキシレート（中間体Ｂ）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ，１０ａＳ）－２－ベンジル－４－メチル－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－８－カルボキシレート（化合物Ｂ８、１．８ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）とＰｄ－Ｃ（１００ｍｇ）を含むＭｅＯＨ（１００ｍＬ）の混合物を水素バルーンにより室温で５時間水素化した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧濃縮して中間体Ｂ（１．２ｇ、収率８９％）を得、これをさらに精製せずに次の工程でそのまま使用した。ＭＳ：計算値２７０［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、実測値２７０［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。

【0087】

中間体Ｃ１
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－３，４，６，７，８，９，１０，１０ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；トリヒドロクロリド

【化26】

【0088】

標題の化合物を以下のスキームに従って合成した。

【化27】

【0089】

工程（ａ）：ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ，１０ａＳ）－２－（８－シアノ－５－キノリル）－４－メチル－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－８－カルボキシレート（化合物Ｃ１．１）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－２，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－８－カルボキシレート（中間体Ｂ、１．２０ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液に、５－フルオロキノリン－８－カルボニトリル（中間体Ａ１、０．７７ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（０．５８ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１２０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（９０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＰＥ中０％～１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、化合物Ｃ１．１（１．４１ｇ、収率７５．１％）を得た。ＭＳ：計算値４２２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、実測値４２２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。

【0090】

工程（ｂ）：５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－３，４，６，７，８，９，１０，１０ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；トリヒドロクロリド（中間体Ｃ１）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ，１０ａＳ）－２－（８－シアノ－５－キノリル）－４－メチル－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－８－カルボキシレート（化合物Ｃ１．１、１．４１ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、０℃でＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、８ｍＬ）を滴下した。添加後、混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、反応混合物を濃縮した。残留物を純水（２０ｍＬ）に溶かし、凍結乾燥させて中間体Ｃ１（１．４４ｇ、収率１００％）を得た。ＭＳ：計算値３２２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、実測値３２２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。

【0091】

中間体Ｃ２
４－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－３，４，６，７，８，９，１０，１０ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］－１－メチル－１，８－ナフチリジン－２－オン；トリヒドロクロリド

【化28】

【0092】

４－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－３，４，６，７，８，９，１０，１０ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］－１－メチル－１，８－ナフチリジン－２－オン；トリヒドロクロリド（中間体Ｃ２）を、工程（ａ）で５－フルオロキノリン－８－カルボニトリル（中間体Ａ１）を４－クロロ－１－メチル－１，８－ナフチリジン－２－オン（中間体Ａ２）に、ＣｓＦをＤＩＥＡに置き換えることにより、中間体Ｃ１と同様に調製した。ＭＳ：計算値３２８［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、実測値３２８［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。

【0093】

中間体Ｃ３
４－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－３，４，６，７，８，９，１０，１０ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；トリヒドロクロリド

【化29】

【0094】

４－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－３，４，６，７，８，９，１０，１０ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；トリヒドロクロリド（中間体Ｃ３）を、工程（ａ）で５－フルオロキノリン－８－カルボニトリル（中間体Ａ１）を４－フルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル（中間体Ａ３）に置き換えることにより、中間体Ｃ１と同様に調製した。ＭＳ：計算値３１１［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、実測値３１１［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。

【0095】

中間体Ｃ４
４－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－３，４，６，７，８，９，１０，１０ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；トリヒドロクロリド

【化30】

【0096】

４－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－３，４，６，７，８，９，１０，１０ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；トリヒドロクロリド（中間体Ｃ４）を、工程（ａ）で５－フルオロキノリン－８－カルボニトリル（中間体Ａ１）を３，４－ジフルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル（中間体Ａ４）に置き換えることにより、中間体Ｃ１と同様に調製した。ＭＳ：計算値３２９［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、実測値３２９［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。

【0097】

実施例１
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－８－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１，３，４，６，７，９，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル

【化31】

【0098】

標題の化合物を以下のスキームに従って合成した。

【化32】

【0099】

工程（ａ）：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－２－（８－シアノ－５－キノリル）－４－メチル－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－８－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物１．１）の調製
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－３，４，６，７，８，９，１０ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；トリヒドロクロリド（中間体Ｃ１、７０ｍｇ、１６２μｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（５－ブロモピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ：１５３７４７－９７－８、ＢｅＰｈａｒｍ、カタログ：ＢＤ９４５９５、５５．６ｍｇ、１６２μｍｏｌ）、ｔＢｕＯＮａ（７８．１ｍｇ、８１２μｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（ＣＡＳ：１３７５３２５－６８－０、ＡＬＤＲＩＣＨ、カタログ：７５３２４６、１２．６ｍｇ、１６．２μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ＰＥ中０％～１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、化合物１．１（３８ｍｇ、収率４０．１％）を得た。ＭＳ：計算値５８３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、実測値５８３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。

【0100】

工程（ｂ）：５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－８－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１，３，４，６，７，９，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリルの調製（実施例１）
ｔｅｒｔ－ブチル ４－［５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－２－（８－シアノ－５－キノリル）－４－メチル－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－８－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物１．１、３８ｍｇ、６５．２μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、濃縮して粗生成物を得、これをｐｒｅ－ＨＰＬＣで精製して、実施例１（９．４ｍｇ、収率３０．３％）を得た。ＭＳ：計算値４８３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、実測値４８３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d₄) δ ppm 9.07 - 8.97 (m, 1H), 8.76 - 8.62 (m, 1H), 8.19 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.75 - 7.62 (m, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 2H), 6.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.14 - 4.02 (m, 1H), 3.89 - 3.52 (m, 12H), 3.40 - 3.34 (m, 5H), 3.23 - 3.09 (m, 2H), 2.37 - 2.24 (m, 1H), 2.20 (br s, 1H), 1.53 (d, J= 6.5 Hz, 3H).

【0101】

実施例２
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－８－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）－１，３，４，６，７，９，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル

【化33】

【0102】

標題の化合物は、工程（ａ）でｔｅｒｔ－ブチル ４－（５－ブロモピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル ４－（５－ブロモピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ：３７４９３０－８８－８、ＢｅＰｈａｒｍ、カタログ：ＢＤ２８５４０）を用いることにより、実施例１の調製と同様に調製された。実施例２を得た。ＭＳ：計算値４８４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、実測値４８４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d₄) δppm 9.11 - 9.02 (m, 1H), 8.75 - 8.66 (m, 1H), 8.32 - 8.20 (m, 3H), 7.76 - 7.60 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.22 - 4.09 (m, 1H), 4.08 - 3.84 (m, 6H), 3.84 - 3.65 (m, 4H), 3.61 - 3.44 (m, 4H), 3.31 - 3.26 (m, 3H), 3.25 - 3.09 (m, 2H), 2.45 - 2.13 (m, 2H), 1.58 (d, J = 6.4 Hz, 3H).

【0103】

実施例３
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－８－［４－［（２Ｓ）－モルホリン－２－イル］フェニル］－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル

【化34】

【0104】

標題の化合物は、工程（ａ）でｔｅｒｔ－ブチル ４－（５－ブロモピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル （２Ｓ）－２－（４－ブロモフェニル）モルホリン－４－カルボキシレートを用いることにより、実施例１の調製と同様に調製された。実施例３を得た。ＭＳ：計算値４８３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、実測値４８３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d₄) δppm 9.08 - 8.99 (m, 1H), 8.75 - 8.64 (m, 1H), 8.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.72 - 4.61 (m, 1H), 4.27 - 4.13 (m, 2H), 4.04 - 3.59 (m, 9H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 2H), 3.29 - 3.07 (m, 4H), 2.39 - 2.08 (m, 2H), 1.57 (d, J = 6.2 Hz, 3H).

【0105】

実施例４
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－８－（５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル

【化35】

【0106】

標題の化合物は、工程（ａ）で、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（５－ブロモピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル ５－ブロモ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，７－ナフチリジン－２－カルボキシレート（ＣＡＳ：１２５１０１２－１６－４）を用いることにより、実施例１の調製と同様に調製された。実施例４を得た。ＭＳ：計算値４５４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、実測値４５４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d₄) δppm 9.09 - 9.00 (m, 1H), 8.79 - 8.69 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 - 7.66 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.17 (br s, 2H), 4.04 - 3.84 (m, 2H), 3.79 - 3.53 (m, 7H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 3.31 - 3.18 (m, 4H), 2.49 - 2.34 (m, 1H), 2.28 - 2.12 (m, 1H), 1.59 (d, J = 6.4 Hz, 3H).

【0107】

実施例５
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－８－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－イル）－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル

【化36】

【0108】

標題の化合物は、工程（ａ）でｔｅｒｔ－ブチル ４－（５－ブロモピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル ２－クロロ－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，７－ナフチリジン－７－カルボキシレート（ＣＡＳ：１２１１５８１－５４－２、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢＬＪ８１８９）を用いることにより、実施例１の調製と同様に調製された。実施例５を得た。ＭＳ：計算値４５４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、実測値４５４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d₄) δppm 9.04 - 8.98 (m, 1H), 8.70 - 8.62 (m, 1H), 8.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.74 - 7.61 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.57 - 4.45 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.11 - 3.99 (m, 1H), 3.88 - 3.56 (m, 7H), 3.54 - 3.44 (m, 2H), 3.25 (br t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.20 - 3.07 (m, 2H), 3.01 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 2.40 - 2.25 (m, 1H), 2.20 - 2.08 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6.2 Hz, 3H).

【0109】

実施例６
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－８－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－イル）－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル

【化37】

【0110】

標題の化合物は、工程（ａ）でｔｅｒｔ－ブチル ４－（５－ブロモピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル ２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－６－カルボキシレート（ＣＡＳ：１１５１６６５－１５－４、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢ０６６７５）を用いることにより、実施例１の調製と同様に調製された。実施例６を得た。ＭＳ：計算値４５４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、実測値４５４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d₄) δppm 9.04 - 8.92 (m, 1H), 8.80 - 8.70 (m, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 1H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 9.7 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.23 - 4.01 (m, 4H), 3.99 - 3.78 (m, 3H), 3.71 - 3.46 (m, 5H), 3.30 - 3.23 (m, 4H), 2.63 - 2.47 (m, 1H), 2.27 - 2.10 (m, 1H), 1.54 (d, J = 6.4 Hz, 3H).

【0111】

実施例７
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－８－（５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－３－イル）－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル

【化38】

【0112】

標題の化合物は、工程（ａ）でｔｅｒｔ－ブチル ４－（５－ブロモピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル ６－クロロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，７－ナフチリジン－２－カルボキシレートを用いることにより、実施例１の調製と同様に調製された。実施例７を得た。ＭＳ：計算値４５４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、実測値４５４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d₄) δppm 9.06 - 8.98 (m, 1H), 8.73 - 8.61 (m, 1H), 8.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.80 - 7.62 (m, 1H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.55 - 4.45 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.15 - 4.03 (m, 1H), 3.86 - 3.66 (m, 6H), 3.64 - 3.57 (m, 1H), 3.51 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.31 - 3.25 (m, 1H), 3.22 - 3.01 (m, 4H), 2.42 - 2.26 (m, 1H), 2.22 - 2.09 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 3H).

【0113】

実施例８
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－８－（５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－３－イルメチル）－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル

【化39】

【0114】

標題の化合物を以下のスキームに従って合成した。

【化40】

【0115】

工程（ａ）：ｔｅｒｔ－ブチル ６－（メチルスルホニルオキシメチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，７－ナフチリジン－２－カルボキシレート（化合物８．２）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル ６－（ヒドロキシメチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，７－ナフチリジン－２－カルボキシレート（化合物８．１、４０ｍｇ、１５１μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５８．７ｍｇ、４５４μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（１９．１ｍｇ、１６６μｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して化合物８．２（５２ｍｇ、収率１００％）を得、これをさらに精製することなく次の工程でそのまま使用した。ＭＳ：計算値３４３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、実測値３４３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。

【0116】

工程（ｂ）：ｔｅｒｔ－ブチル ６－［（４Ｒ，１０ａＳ）－２－（８－シアノ－５－キノリル）－４－メチル－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－８－イル］メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，７－ナフチリジン－２－カルボキシレート（化合物８．３）
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－３，４，６，７，８，９，１０，１０ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；トリヒドロクロリド（中間体Ｃ１、８０ｍｇ、１８６μｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ－ブチル ６－（メチルスルホニルオキシメチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，７－ナフチリジン－２－カルボキシレート（化合物８．２、５２ｍｇ、１５２μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９８．１ｍｇ、７５９μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を還流で５時間撹拌し、次に濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、化合物８．３（４９ｍｇ、収率５６．８％）を得た。ＭＳ：計算値５６８［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、実測値５６８［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。

【0117】

工程（ｃ）：５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－８－（５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－３－イルメチル）－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル（実施例８）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル ６－［（４Ｒ，１０ａＳ）－２－（８－シアノ－５－キノリル）－４－メチル－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－８－イル］メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，７－ナフチリジン－２－カルボキシレート（化合物８．３、５０ｍｇ、８８．１μｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、濃縮して粗生成物を得、これをｐｒｅ－ＨＰＬＣで精製して、実施例８（１８ｍｇ、収率４３．７％）を得た。ＭＳ：計算値４６８［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、実測値４６８［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d₄) δppm 9.01 - 8.97 (m, 1H), 8.67 - 8.59 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 - 7.61 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.03 (br s, 2H), 3.45 - 3.36 (m, 3H), 3.29 - 3.24 (m, 1H), 3.19 - 2.97 (m, 8H), 2.92 - 2.70 (m, 4H), 2.14 - 1.99 (m, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.1 Hz, 3H).

【0118】

実施例９
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－８－（５，６，７，８－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン－３－イルメチル）－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル

【化41】

【0119】

標題の化合物は、工程（ａ）でｔｅｒｔ－ブチル ６－（ヒドロキシメチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，７－ナフチリジン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル ７－（ヒドロキシメチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，６－ナフチリジン－２－カルボキシレートを用いることにより、実施例８の調製と同様に調製された。実施例９を得た。ＭＳ：計算値４６８［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、実測値４６８［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d₄) δppm 9.06 - 8.98 (m, 1H), 8.69 - 8.64 (m, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 3.82 - 3.74 (m, 1H), 3.67 - 3.48 (m, 10H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 3.21 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.13 - 3.06 (m, 1H), 3.03 - 2.94 (m, 1H), 2.31 - 2.11 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.1 Hz, 3H).

【0120】

実施例１０
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－８－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－イルメチル）－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル

【化42】

【0121】

標題の化合物は、工程（ａ）でｔｅｒｔ－ブチル ６－（ヒドロキシメチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，７－ナフチリジン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル ３－（ヒドロキシメチル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－カルボキシレートを用いることにより、実施例８の調製と同様に調製された。実施例１０を得た。ＭＳ：計算値４６８［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、実測値４６８［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d₄) δppm 9.07 - 8.98 (m, 1H), 8.72 - 8.60 (m, 2H), 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.72 - 7.62 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.97 - 3.75 (m, 2H), 3.73 - 3.40 (m, 10H), 3.32 - 3.25 (m, 2H), 3.19 - 3.00 (m, 2H), 2.29 - 2.16 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.2 Hz, 3H).

【0122】

実施例１１
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－８－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イルメチル）－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル

【化43】

【0123】

標題の化合物は、工程（ｂ）でｔｅｒｔ－ブチル ６－（メチルスルホニルオキシメチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，７－ナフチリジン－２－カルボキシレート（化合物８．２）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル ６－（ブロモメチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレートを用いることにより、実施例８の調製と同様に調製された。実施例１１を得た。ＭＳ：計算値４６７［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、実測値４６７［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d₄) δppm 9.05 - 8.95 (m, 1H), 8.67 - 8.57 (m, 1H), 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 - 7.60 (m, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.61 - 3.48 (m, 3H), 3.47 - 3.35 (m, 5H), 3.30 - 3.08 (m, 5H), 3.00 - 2.81 (m, 2H), 2.74 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.30 - 2.14 (m, 1H), 2.00 - 1.86 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.1 Hz, 3H).

【0124】

実施例１２
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－８－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イルメチル）－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル

【化44】

【0125】

標題の化合物は、工程（ａ）でｔｅｒｔ－ブチル ６－（ヒドロキシメチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２，７－ナフチリジン－２－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル ７－（ヒドロキシメチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレートを用いることにより、実施例８の調製と同様に調製された。実施例１２を得た。ＭＳ：計算値４６７［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、実測値４６７［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d₄) δppm 9.04 - 8.96 (m, 1H), 8.67 - 8.59 (m, 1H), 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.55 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 3.46 - 3.35 (m, 5H), 3.28 - 3.10 (m, 5H), 2.99 - 2.85 (m, 2H), 2.74 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.33 - 2.15 (m, 1H), 2.04 - 1.86 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.1 Hz, 3H).

【0126】

実施例１３
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－８－［（５－ピペラジン－１－イルピリミジン－２－イル）メチル］－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル

【化45】

【0127】

標題の化合物を以下のスキームに従って合成した。

【化46】

【0128】

工程（ａ）：５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－８－［（５－ブロモピリミジン－２－イル）メチル］－４－メチル１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル（化合物１３．１）の調製
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－３，４，６，７，８，９，１０，１０ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；トリヒドロクロリド（中間体Ｃ１、９０ｍｇ、２０９μｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）溶液に、５－ブロモ－２－（ブロモメチル）ピリミジン（ＣＡＳ：１１９３１１６－７４－３、ＢｅＰｈａｒｍ、カタログ：ＢＤ２６６６６１、１０５ｍｇ、４１８μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１３５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、化合物１３．１（３２ｍｇ、収率３１．１％）を得た。ＭＳ：計算値４９２，４９４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、実測値４９２，４９４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。

【0129】

工程（ｂ）：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－［（４Ｒ，１０ａＳ）－２－（８－シアノ－５－キノリル）－４－メチル１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－８－イル］メチル］ピリミジン－５－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物１３．２）の調製
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－８－［（５－ブロモピリミジン－２－イル）メチル］－４－メチル－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル（化合物１３．１、３０ｍｇ、６０．９μｍｏｌ）のトルエン（５ｍｌ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル ピペラジン－１－カルボキシレート（２２．７ｍｇ、１２２μｍｏｌ）、ｔＢｕＯＮａ（１１．７ｍｇ、１２２μｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（４．７３ｍｇ、６．０９μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００^ｏＣで一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ、ＰＥ中０％～１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、化合物１３．２（２０ｍｇ、収率５４．９％）を得た。ＭＳ：計算値５９８［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、実測値５９８［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。

【0130】

工程（ｃ）：５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－８－［（５－ピペラジン－１－イルピリミジン－２－イル）メチル］－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル（実施例１３）の製造
ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－［（４Ｒ，１０ａＳ）－２－（８－シアノ－５－キノリル）－４－メチル－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－８－イル］メチル］ピリミジン－５－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物１３．２、２０ｍｇ、３３．５μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、濃縮して粗生成物を得、これをｐｒｅ－ＨＰＬＣで精製して、実施例１３（１１ｍｇ、収率６６．０％）を得た。ＭＳ：計算値４９８［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、実測値４９８［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d₄) δppm 9.11 - 8.94 (m, 1H), 8.72 - 8.60 (m, 3H), 8.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 - 7.61 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.65 - 3.36 (m, 15H), 3.30 - 3.09 (m, 2H), 3.06 - 2.96 (m, 1H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.84 - 2.71 (m, 1H), 2.22 (br d, J= 7.2 Hz, 1H), 1.98 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 6.1 Hz, 3H).

【0131】

実施例１４
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－８－［（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）メチル］－１，３，４，６，７，９，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル

【化47】

【0132】

標題の化合物を以下のスキームに従って合成した。

【化48】

【0133】

工程（ａ）：５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－８－［（２－クロロピリミジン－５－イル）メチル］－４－メチル－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル（化合物１４．１）の調製
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－３，４，６，７，８，９，１０，１０ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；トリヒドロクロリド（中間体Ｃ１、９０ｍｇ、２０９μｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）溶液に、２－クロロ－５－（クロロメチル）ピリミジン（ＣＡＳ：１４８４０６－１３－７、ＢｅＰｈａｒｍ、カタログ：ＢＤ２２３７６２、６８．１ｍｇ、４１８μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１３５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を還流で２時間撹拌した後、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、化合物１４．１（２５ｍｇ、収率）２６．７％）を得た。ＭＳ：計算値４４８，４５０［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、実測値４４８，４５０［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。

【0134】

工程（ｂ）：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－２－（８－シアノ－５－キノリル）－４－メチル－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－８－イル］メチル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物１４．２）の調製
１０ｍＬマイクロ波バイアルに、５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－８－［（２－クロロピリミジン－５－イル）メチル］－４－メチル－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル（化合物１４．１、２０ｍｇ、４４．６μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル ピペラジン－１－カルボキシレート（１６．６ｍｇ、８９．３μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５．７７ｍｇ、７．８μｌ、４４．６μｍｏｌ）を含むアセトニトリル（２ｍｌ）を加える。バイアルに蓋をし、１２０℃のマイクロ波で８時間加熱した。混合物を濃縮して化合物１４．２（２６．７ｍｇ、収率１００％）を得、これを次の工程でそのまま使用した。５９８［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、実測値５９８［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。

【0135】

工程（ｃ）：５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－８－［（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）メチル］－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル（実施例１４）の製造
ｔｅｒｔ－ブチル ４－［５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－２－（８－シアノ－５－キノリル）－４－メチル－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－８－イル］メチル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物１４．２、２０ｍｇ、３３．５μｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、濃縮して粗生成物を得、これをｐｒｅ－ＨＰＬＣで精製して、実施例１４（１５ｍｇ、収率９０．１％）を得た。ＭＳ：計算値４９８［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、実測値４９８［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d₄) δppm 9.05 - 8.97 (m, 1H), 8.65 - 8.60 (m, 1H), 8.55 (s, 2H), 8.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 1H), 7.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.18 - 4.11 (m, 4H), 3.52 - 3.36 (m, 6H), 3.31 - 3.13 (m, 5H), 2.99 - 2.85 (m, 2H), 2.81 - 2.71 (m, 1H), 2.30 - 2.12 (m, 1H), 2.02 - 1.84 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.1 Hz, 3H).

【0136】

実施例１５
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－８－［（５－ピペラジン－１－イルピラジン－２－イル）メチル］－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニルトリル

【化49】

【0137】

標題の化合物は、工程（ａ）で２－クロロ－５－（クロロメチル）ピリミジンの代わりに２－（ブロモメチル）－５－クロロピラジン（ＣＡＳ：１４３３７０７－８０－２、ＢｅＰｈａｒｍ、カタログ：ＢＤ００７３５８８６）を用いることにより、実施例１４の調製と同様に調製された。実施例１５を得た。ＭＳ：計算値４９８［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、実測値４９８［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d₄) δppm 9.06 - 8.98 (m, 1H), 8.70 - 8.63 (m, 1H), 8.45 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.30 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73 - 7.60 (m, 1H), 7.31 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.05 - 3.93 (m, 4H), 3.82 - 3.42 (m, 10H), 3.41 - 3.36 (m, 4H), 3.09 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.31 - 2.09 (m, 2H), 1.37 (d, J = 6.2 Hz, 3H).

【0138】

実施例１６
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－８－［（５－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）メチル］－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル

【化50】

【0139】

標題の化合物は、工程（ａ）で５－ブロモ－２－（ブロモメチル）ピリミジンの代わりに３－ブロモ－５－（ブロモメチル）ピリジン（ＣＡＳ：１４５７４３－８５－７、ＢｅＰｈａｒｍ、カタログ：ＢＤ１６２０３４）を用いることにより、実施例１３の調製と同様に調製された。実施例１６を得た。ＭＳ：計算値４９７［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、実測値４９７［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d₄) δppm 9.02 - 8.96 (m, 1H), 8.70 - 8.60 (m, 1H), 8.40 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 2H), 7.27 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.63 - 3.56 (m, 4H), 3.55 - 3.36 (m, 10H), 3.33 - 3.19 (m, 3H), 3.11 - 3.01 (m, 1H), 3.00 - 2.90 (m, 1H), 2.89 - 2.74 (m, 1H), 2.28 - 2.14 (m, 1H), 2.08 - 1.94 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.2 Hz, 3H).

【0140】

実施例１７
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－８－［（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）メチル］－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル

【化51】

【0141】

標題の化合物は、工程（ａ）で５－ブロモ－２－（ブロモメチル）ピリミジンの代わりに２－クロロ－５－（クロロメチル）ピリジン（ＣＡＳ：７０２５８－１８－３、ＴＣＩ、カタログ：Ｃ１６２８）を用いることにより、実施例１３の調製と同様に調製された。実施例１７を得た。ＭＳ：計算値４９７［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、実測値４９７［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d₄) δppm 9.04 - 8.99 (m, 1H), 8.73 - 8.61 (m, 1H), 8.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.91 - 7.78 (m, 1H), 7.73 - 7.62 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.00 - 3.89 (m, 4H), 3.84 (br d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.71 - 3.47 (m, 8H), 3.46 - 3.34 (m, 5H), 3.17 - 3.07 (m, 1H), 3.06 - 2.97 (m, 1H), 2.36 - 2.14 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.1 Hz, 3H).

【0142】

実施例１８
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－８－［（６－ピペラジン－１－イル－２－ピリジル）メチル］－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル

【化52】

【0143】

標題の化合物は、工程（ａ）で５－ブロモ－２－（ブロモメチル）ピリミジンの代わりに２－クロロ－６－（クロロメチル）ピリジン（ＣＡＳ：７８８４６－１８－３、ＢｅＰｈａｒｍ、カタログ：ＢＤ１２０５８２）を用いることにより、実施例１３の調製と同様に調製された。実施例１８を得た。ＭＳ：計算値４９７［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、実測値４９７［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d₄) δppm 9.06 - 8.93 (m, 1H), 8.68 - 8.58 (m, 1H), 8.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.99 - 3.86 (m, 4H), 3.72 - 3.49 (m, 3H), 3.47 - 3.34 (m, 8H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 3.09 - 3.01 (m, 1H), 3.00 - 2.92 (m, 1H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 2.77 - 2.64 (m, 1H), 2.35 - 2.17 (m, 1H), 2.05 - 1.91 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.1 Hz, 3H).

【0144】

実施例１９
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－８－［（５－ピペラジン－１－イル－２－ピリジル）メチル］－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル

【化53】

【0145】

標題の化合物は、工程（ａ）で５－ブロモ－２－（ブロモメチル）ピリミジンの代わりに５－ブロモ－２－（クロモメチル）ピリジン（ＣＡＳ：１６８８２３－７６－５、ＢｅＰｈａｒｍ、カタログ：ＢＤ２２３１７２）を用いることにより、実施例１３の調製と同様に調製された。実施例１９を得た。ＭＳ：計算値４９７［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、実測値４９７［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d₄) δppm 9.14 - 8.95 (m, 1H), 8.71 - 8.62 (m, 1H), 8.48 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.75 - 7.59 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.65 (br s, 1H), 3.61 - 3.36 (m, 16H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 3.08 - 2.97 (m, 1H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.21 (br s, 1H), 2.11 (br s, 1H), 1.35 (d, J = 6.1 Hz, 3H).

【0146】

実施例２０
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－８－［［５－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－イル］－２－ピリジル］メチル］－４－メチル－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル

【化54】

【0147】

標題の化合物は、工程（ｂ）でｔｅｒｔ－ブチル ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル］カルバメート（ＣＡＳ：１０３３７１８－９１－０、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢ０９２０４）を用いることにより、実施例１９の調製と同様に調製された。実施例２０を得た。ＭＳ：計算値５１５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、実測値５１５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d₄) δppm 9.04 - 8.92 (m, 1H), 8.66 - 8.58 (m, 1H), 8.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.71 - 7.59 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 1H), 5.64 - 5.43 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.29 - 4.15 (m, 1H), 3.95 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.89 - 3.84 (m, 1H), 3.79 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.61 - 3.35 (m, 8H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 3.21 - 3.12 (m, 1H), 3.07 - 2.87 (m, 2H), 2.83 - 2.70 (m, 1H), 2.31 - 2.17 (m, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.1 Hz, 3H).

【0148】

実施例２１
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－８－［［５－［（６Ｒ）－６－アミノ－１，４－オキサゼパン－４－イル］－２－ピリジル］メチル］－４－メチル－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル

【化55】

【0149】

標題の化合物は、工程（ｂ）でｔｅｒｔ－ブチル ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（６Ｒ）－１，４－オキサゼパン－６－イル］カルバメート（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢ９７９３２）を用いることにより、実施例１９の調製と同様に調製された。実施例２１を得た。ＭＳ：計算値５２７［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、実測値５２７［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d₄) δppm 9.06 - 8.91 (m, 1H), 8.67 - 8.59 (m, 1H), 8.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.75 - 7.59 (m, 1H), 7.51 - 7.31 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.23 - 4.15 (m, 1H), 4.12 - 4.05 (m, 1H), 4.04 - 3.91 (m, 2H), 3.88 - 3.75 (m, 2H), 3.74 - 3.64 (m, 2H), 3.63 - 3.54 (m, 2H), 3.53 - 3.46 (m, 2H), 3.45 - 3.35 (m, 4H), 3.23 - 3.13 (m, 1H), 3.12 - 3.04 (m, 1H), 2.98 - 2.81 (m, 2H), 2.79 - 2.68 (m, 1H), 2.30 - 2.10 (m, 1H), 1.99 - 1.89 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.1 Hz, 3H).

【0150】

実施例２２
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－８－［［５－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］－２－ピリジル］メチル］－４－メチル－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル

【化56】

【0151】

標題の化合物は、工程（ｂ）でｔｅｒｔ－ブチル ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシピロリジン－３－イル］カルバメート（ＣＡＳ：１９３２０６６－５２－８、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢＺ４７２８）を用いることにより、実施例１９の調製と同様に調製された。実施例２２を得た。ＭＳ：計算値５２７［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、実測値５２７［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d₄) δppm 9.01 - 8.95 (m, 1H), 8.65 - 8.59 (m, 1H), 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 4.04 - 3.97 (m, 1H), 3.95 - 3.86 (m, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 1H), 3.61 - 3.35 (m, 6H), 3.48 (s, 3H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 3.22 - 3.12 (m, 1H), 3.06 - 2.86 (m, 2H), 2.84 - 2.72 (m, 1H), 2.33 - 2.12 (m, 1H), 2.04 - 1.91 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.2 Hz, 3H).

【0152】

実施例２３
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－８－［（３－フルオロ－５－ピペラジン－１－イル－２－ピリジル）メチル］－４－メチル－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル

【化57】

【0153】

標題の化合物を以下のスキームに従って合成した。

【化58】

【0154】

工程（ａ）：（５－ブロモ－３－フルオロ－２－ピリジル）メチル メタンスルホナート（化合物２３．２）の調製
（５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）メタノール（ＣＡＳ：１２０６９６８－９２－４、ＢｅＰｈａｒｍ、カタログ：ＢＤ２６４４１５、３００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ ５６５ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（１８３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮して化合物２３．２（４１４ｍｇ、収率１００％）を得、これをさらに精製することなく次の工程でそのまま使用した。ＭＳ：計算値２８４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、実測値２８４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。

【0155】

工程（ｂ）：５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－８－［（５－ブロモ－３－フルオロ－２－ピリジル）メチル］－４－メチル－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル（化合物２３．３）の調製
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－３，４，６，７，８，９，１０，１０ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；トリヒドロクロリド（中間体Ｃ１、３２０ｍｇ、７４３μｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に、（５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル メタンスルホネート（化合物２３．２、４１４ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４８０ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を還流で５時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、化合物２３．３（２２０ｍｇ、収率５８．１％）を得た。ＭＳ：計算値５０９，５１１［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、実測値５０９，５１１［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。

【0156】

工程（ｃ）：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［６－［［（４Ｒ，１０ａＳ）－２－（８－シアノ－５－キノリル）－４－メチル－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－８－イル］メチル］－５－フルオロ－３－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物２３．４）の調製
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－８－［（５－ブロモ－３－フルオロ－２－ピリジル）メチル］－４－メチル－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル（化合物２３．３、４５ｍｇ、８８．３μｍｏｌ）のトルエン（８ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル ピペラジン－１－カルボキシレート（３２．９ｍｇ、１７７μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２ （６．８６ｍｇ、８．８３μｍｏｌ）およびｔＢｕＯＮａ（１７ｍｇ、１７７μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で一晩撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、化合物２３．４（２７ｍｇ、収率４９．７％）を得た。６１５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、実測値６１５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。

【0157】

工程（ｄ）：５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－８－［（３－フルオロ－５－ピペラジン－１－イル－２－ピリジル）メチル］－４－メチル－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル（実施例２３）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル ４－［２－［（４Ｒ，１０ａＳ）－２－（８－シアノ－５－キノリル）－４－メチル－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－８－イル］メチル］－５－フルオロ－３－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物２３．４、２７ｍｇ、４３．９μｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、濃縮して粗生成物を得、これをｐｒｅ－ＨＰＬＣで精製して、実施例２３（２０ｍｇ、収率８８．６％）を得た。ＭＳ：計算値５１５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、実測値５１５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d₄) δppm 9.09 - 8.94 (m, 1H), 8.68 - 8.60 (m, 1H), 8.33 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.67 - 3.52 (m, 6H), 3.52 - 3.36 (m, 9H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 3.20 - 3.07 (m, 1H), 3.03 - 2.84 (m, 2H), 2.82 - 2.66 (m, 1H), 2.31 - 2.11 (m, 1H), 2.03 - 1.84 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.1 Hz, 3H).

【0158】

実施例２４
５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－８－［［５－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］－３－フルオロ－２－ピリジル］メチル］－４－メチル－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル

【化59】

【0159】

標題の化合物は、工程（ｃ）でｔｅｒｔ－ブチル ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシピロリジン－３－イル］カルバメート（ＣＡＳ：１９３２０６６－５２－８、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢＺ４７２８）を用いることにより、実施例２３の調製と同様に調製された。実施例２４を得た。ＭＳ：計算値５４５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、実測値５４５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d₄) δppm 9.03 - 8.96 (m, 1H), 8.65 - 8.59 (m, 1H), 8.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.00 - 6.94 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.22 - 4.14 (m, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.83 - 3.76 (m, 1H), 3.66 - 3.36 (m, 6H), 3.51 (s, 3H), 3.25 - 3.17 (m, 1H), 3.13 - 3.07 (m, 1H), 2.99 - 2.84 (m, 2H), 2.80 - 2.68 (m, 1H), 2.30 - 2.13 (m, 1H), 2.00 - 1.86 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.1 Hz, 3H).

【0160】

実施例２５
４－［（４Ｒ，１０ａＳ）－８－［［５－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］ピラジン－２－イル］メチル］－４－メチル－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル

【化60】

【0161】

標題の化合物は、工程（ａ）で５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－３，４，６，７，８，９，１０，１０ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；トリヒドロクロリド（中間体Ｃ１）の代わりに４－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－３，４，６，７，８，９，１０，１０ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；トリヒドロクロリド（中間体Ｃ３）を、工程（ｂ）でｔｅｒｔ－ブチル ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシピロリジン－３－イル］カルバメートを用いることにより、実施例１５の調製と同様に調製された。実施例２５を得た。ＭＳ：計算値５１７［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、実測値５１７［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d₄) δppm 8.23 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.27 - 4.17 (m, 1H), 4.04 - 3.91 (m, 3H), 3.82 - 3.57 (m, 5H), 3.56 - 3.45 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.10-2.88 (m, 3H), 2.79 - 2.70 (m, 1H), 2.33 - 2.20 (m, 1H), 1.96 (br d, J = 2.2 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 6.0 Hz, 3H).

【0162】

実施例２６
４－［（４Ｒ，１０ａＳ）－８－［［５－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］－３－フルオロ－２－ピリジル］メチル］－４－メチル－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル

【化61】

【0163】

標題の化合物は、工程（ａ）で５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－３，４，６，７，８，９，１０，１０ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；トリヒドロクロリド（中間体Ｃ１）の代わりに４－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－３，４，６，７，８，９，１０，１０ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；トリヒドロクロリド（中間体Ｃ３）を用いることにより、実施例２４の調製と同様に調製された。実施例２６を得た。ＭＳ：計算値５３４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、実測値５３４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d₄) δppm 7.91 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.76 - 6.67 (m, 2H), 6.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.87 - 3.76 (m, 1H), 3.70 - 3.63 (m, 1H), 3.62 - 3.54 (m, 2H), 3.55 - 3.46 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.19 - 2.86 (m, 5H), 2.81 - 2.65 (m, 3H), 2.64 - 2.55 (m, 2H), 2.04 - 1.92 (m, 1H), 1.77 - 1.67 (m, 1H), 1.08 (d, J = 6.0 Hz, 3H).

【0164】

実施例２７
４－［（４Ｒ，１０ａＳ）－８－［［５－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－メトキシ－ピロリジン－１－イル］－３－フルオロ－２－ピリジル］メチル］－４－メチル－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル

【化62】

【0165】

標題の化合物は、工程（ａ）で５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－３，４，６，７，８，９，１０，１０ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；トリヒドロクロリド（中間体Ｃ１）の代わりに４－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－３，４，６，７，８，９，１０，１０ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］－３－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル；トリヒドロクロリド（中間体Ｃ４）を用いることにより、実施例２４の調製と同様に調製された。実施例２７を得た。ＭＳ：計算値５５２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、実測値５５２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d₄) δppm 8.00 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.99 - 7.97 (m, 1H), 7.43 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.51 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.20 - 4.13 (m, 1H), 4.01 - 3.95 (m, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 1H), 3.67 - 3.42 (m, 6H), 3.49 (s, 3H), 2.99 (br d, J = 2.7 Hz, 1H), 2.95 - 2.78 (m, 3H), 2.74 - 2.61 (m, 1H), 2.30 - 2.17 (m, 1H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.1 Hz, 3H).

【0166】

実施例２８
４－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－８－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イルメチル）－１，３，４，６，７，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］－１－メチル－１，８－ナフチリジン－２－オン

【化63】

【0167】

標題の化合物は、工程（ａ）で５－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－３，４，６，７，８，９，１０，１０ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］キノリン－８－カルボニトリル；トリヒドロクロリド（中間体Ｃ１）の代わりに４－［（４Ｒ，１０ａＳ）－４－メチル－３，４，６，７，８，９，１０，１０ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ｄ］［１，４］ジアゼピン－２－イル］－１－メチル－１，８－ナフチリジン－２－オン；トリヒドロクロリド（中間体Ｃ２）を用いることにより、実施例１２の調製と同様に調製された。実施例２８を得た。ＭＳ：計算値４７３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、実測値３７３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d₄) δ ppm 8.66 - 8.57 (m, 1H), 8.22 - 8.13 (m, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.16 - 6.95 (m, 3H), 6.09 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.23 (br d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.15 - 3.06 (m, 3H), 2.95 - 2.48 (m, 12H), 1.96 - 1.78 (m, 1H), 1.72 (br s, 1H), 1.13 (d, J = 6.1 Hz, 3H).

【0168】

実施例２９
ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－７／８／９細胞アッセイにおいて、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の活性を測定するために以下の試験を行った。

【0169】

ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－７細胞アッセイ：
安定したＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－７細胞株を、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（カタログ番号：ｈｋｂ－ｈｔｌｒ７、米国カリフォルニア州サンディエゴ）から購入した。これらの細胞は本来、ＮＦ－κＢの活性化をモニタリングすることによってヒトＴＬＲ７の刺激を研究するために設計された。ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）レポーター遺伝子を、５つのＮＦ－κＢおよびＡＰ－１結合部位に融合したＩＦＮ－β最小プロモーターの制御下に置いた。ＳＥＡＰは、ＴＬＲ７リガンドでＨＥＫ－Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ７細胞を刺激することによって、ＮＦ－κＢおよびＡＰ－１を活性化することによって誘導された。したがって、レポーターの発現は、Ｒ８４８（Ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ）などのリガンドの刺激下での２０時間のインキュベーションのために、ＴＬＲ７アンタゴニストによって低下した。細胞培養上清のＳＥＡＰレポーターの活性は、ＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕ^商標キット（カタログ番号：ｒｅｐ－ｑｂ１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、米国カリフォルニア州サンディエゴ）を用いて、波長６４０ｎｍで測定され、検出培地は、アルカリホスファターゼの存在下で紫色または青色に変化した。

【0170】

ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ７細胞を、４．５ｇ／Ｌグルコース、５０Ｕ／ｍＬペニシリン、５０ｍｇ／ｍＬストレプトマイシン、１００ｍｇ／ｍＬノルモシン、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、１０％（ｖ／ｖ）熱不活化ウシ胎児血清を含み、１％の最終ＤＭＳＯおよび１０μＬの上記ＤＭＥＭ中の２０μＭ Ｒ８４８の存在下で連続希釈した２０μＬの試験化合物を加えたダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）の９６ウェルプレートに、１７０μＬの体積で２５０，０００～４５０，０００細胞／ｍＬの密度にてインキュベートして、ＣＯ_２インキュベーター内で３７℃で２０時間インキュベーションを行った。その後、各ウェルからの２０μＬの上清を１８０μＬのＱｕａｎｔｉ－ｂｌｕｅ基質溶液を用いて３７℃で２時間インキュベートし、分光光度計を使用して、６２０～６５５ｎｍにおける吸光度を読み取った。ＴＬＲ７の活性化が下流のＮＦ－κＢの活性化につながるというシグナル伝達経路は広く受け入れられているため、同様のレポーターアッセイをＴＬＲ７アンタゴニストの評価用に改良した。

【0171】

ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－８細胞アッセイ：
安定したＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－８細胞株を、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（カタログ番号：ｈｋｂ－ｈｔｌｒ８、米国カリフォルニア州サンディエゴ）から購入した。これらの細胞は本来、ＮＦ－κＢの活性化をモニタリングすることによってヒトＴＬＲ８の刺激を研究するために設計された。ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）レポーター遺伝子を、５つのＮＦ－κＢおよびＡＰ－１結合部位に融合したＩＦＮ－β最小プロモーターの制御下に置いた。ＳＥＡＰは、ＴＬＲ８リガンドでＨＥＫ－Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ８細胞を刺激することによって、ＮＦ－κＢおよびＡＰ－１を活性化することによって誘導された。したがって、レポーターの発現は、Ｒ８４８などのリガンドの刺激下での２０時間のインキュベーションのために、ＴＬＲ８アンタゴニストによって低下した。細胞培養上清のＳＥＡＰレポーターの活性は、ＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕ^商標キット（カタログ番号：ｒｅｐ－ｑｂ１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、米国カリフォルニア州サンディエゴ）を用いて、波長６４０ｎｍで測定され、検出培地は、アルカリホスファターゼの存在下で紫色または青色に変化した。

【0172】

ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ８細胞を、４．５ｇ／Ｌグルコース、５０Ｕ／ｍＬペニシリン、５０ｍｇ／ｍＬストレプトマイシン、１００ｍｇ／ｍＬノルモシン、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、１０％（ｖ／ｖ）熱不活化ウシ胎児血清を含み、１％の最終ＤＭＳＯおよび１０μＬの上記ＤＭＥＭ中の６０μＭ Ｒ８４８の存在下で連続希釈した２０μＬの試験化合物を加えたダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）の９６ウェルプレートに、１７０μＬの体積で２５０，０００～４５０，０００細胞／ｍＬの密度にてインキュベートして、ＣＯ_２インキュベーター内で３７℃で２０時間インキュベーションを行った。その後、各ウェルからの２０μＬの上清を１８０μＬのＱｕａｎｔｉ－ｂｌｕｅ基質溶液を用いて３７℃で２時間インキュベートし、分光光度計を使用して、６２０～６５５ｎｍにおける吸光度を読み取った。ＴＬＲ８の活性化が下流のＮＦ－κＢの活性化につながるというシグナル伝達経路は広く受け入れられているため、同様のレポーターアッセイをＴＬＲ８アンタゴニストの評価用に改良した。

【0173】

ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－９細胞アッセイ：
安定したＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－９細胞株を、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（カタログ番号：ｈｋｂ－ｈｔｌｒ９、米国カリフォルニア州サンディエゴ）から購入した。これらの細胞は本来、ＮＦ－κＢの活性化をモニタリングすることによってヒトＴＬＲ９の刺激を研究するために設計された。ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）レポーター遺伝子を、５つのＮＦ－κＢおよびＡＰ－１結合部位に融合したＩＦＮ－β最小プロモーターの制御下に置いた。ＳＥＡＰは、ＴＬＲ９リガンドでＨＥＫ－Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ９細胞を刺激することによりＮＦ－κＢおよびＡＰ－１を活性化することによって誘導された。したがって、レポーターの発現は、ＯＤＮ２００６（カタログ番号：ｔｌｒｌ－２００６－１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、米国カリフォルニア州サンディエゴ）などのリガンドの刺激下での２０時間のインキュベーションのために、ＴＬＲ９アンタゴニストによって低下した。細胞培養上清のＳＥＡＰレポーターの活性は、ＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕｅ^商標キット（カタログ番号：ｒｅｐ－ｑｂ１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、米国カリフォルニア州サンディエゴ）を用いて、波長６４０ｎｍで測定され、検出培地は、アルカリホスファターゼの存在下で紫色または青色に変化した。

【0174】

ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ９細胞を、４．５ｇ／Ｌグルコース、５０Ｕ／ｍＬペニシリン、５０ｍｇ／ｍＬストレプトマイシン、１００ｍｇ／ｍＬノルモシン、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、１０％（ｖ／ｖ）熱不活化ウシ胎児血清を含み、１％の最終ＤＭＳＯおよび１０μＬの上記ＤＭＥＭ中の２０μＭ ＯＤＮ２００６の存在下で連続希釈した２０μＬの試験化合物を加えたダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）の９６ウェルプレートに、１７０μＬの体積で２５０，０００～４５０，０００細胞／ｍＬの密度にてインキュベートして、ＣＯ_２インキュベーター内で３７℃で２０時間インキュベーションを行った。その後、各ウェルからの２０μＬの上清を１８０μＬのＱｕａｎｔｉ－ｂｌｕｅ基質溶液を用いて３７℃で２時間インキュベートし、分光光度計を使用して、６２０～６５５ｎｍにおける吸光度を読み取った。ＴＬＲ８の活性化が下流のＮＦ－κＢの活性化につながるというシグナル伝達経路は広く受け入れられているため、同様のレポーターアッセイをＴＬＲ９アンタゴニストの評価用に改良した。

【0175】

式（Ｉ）の化合物は、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８阻害活性（ＩＣ_５０値）＜０．１μＭを有する。さらに、ほとんどの化合物は、０．３μＭ未満のＴＬＲ９阻害活性も有している。本発明の化合物の活性データを表１に示した。

【0176】

表１：ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－７／８／９細胞アッセイにおける本発明の化合物の活性

【表1】

【0177】

実施例３０
ヒトミクロソーム安定性アッセイ
ヒト肝臓ミクロソーム（カタログ番号：４５２１１７、Ｃｏｒｎｉｎｇ、米国）を１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中で３７℃で１０分間試験化合物とともにプレインキュベートした。ＮＡＤＰＨ再生システムを加えて反応を開始した。最終的なインキュベーション混合物は、１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中に１μＭの試験化合物、０．５ｍｇ／ｍＬの肝臓ミクロソームタンパク質、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＮＡＤＰ、１ユニット／ｍＬのイソクエン酸脱水素酵素および６ｍＭイソクエン酸を含有していた。３７℃で０、３、６、９、１５および３０分のインキュベーション時間の後、３００μＬの冷ＡＣＮ（内部標準を含む）を１００μＬのインキュベーション混合物に加えて、反応を終了させた。沈殿と遠心分離の後、１００μＬの上清を取り出し、３００μＬの水を加える。サンプルに残っている化合物の量を、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって測定した。また、０分および３０分でＮＡＤＰＨ再生システムなしの対照も調製し、分析した。結果を、低（＜７．０ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ）、中（７．０～１６．２ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ）、高（１６．２～２３．２ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ）に分類した。試験結果を表２にまとめた。

【0178】

表２：ヒトミクロソームの安定性の結果

【表2】

【0179】

実施例３１
ｈＥＲＧチャネル阻害アッセイ
ｈＥＲＧチャネル阻害アッセイは、インビボでの心臓毒性に関連するｈＥＲＧ阻害を呈する化合物を同定する非常に高感度な測定である。ｈＥＲＧ Ｋ^＋チャネルはヒトでクローン化し、ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞株で安定して発現した。ＣＨＯ_ｈＥＲＧ細胞をパッチクランプ（電圧クランプ、細胞全体）実験に使用した。細胞を電圧パターンで刺激して、ｈＥＲＧチャネルを活性化し、Ｉ_{ＫｈＥＲＧ}電流（ｈＥＲＧチャネルの急速遅延外向き整流器カリウム電流（ｒａｐｉｄ ｄｅｌａｙｅｄ ｏｕｔｗａｒｄ ｒｅｃｔｉｆｉｅｒ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｕｒｒｅｎｔ））を伝導した。細胞を数分間安定させた後、Ｉ_{ＫｈＥＲＧ}の振幅および動態を刺激周波数０．１Ｈｚ（６ｂｐｍ）で記録した。その後、試験化合物を、漸増濃度で調製物に添加した。各濃度について、定常状態に達するまで試行し、通常、３～１０分以内に達成され、その時点で次に高い濃度が適用された。Ｉ_{ＫｈＥＲＧ}の振幅および動態は、対照値（１００％とする）と比較された薬剤の各濃度で記録されている。（参考文献：Redfern WS, Carlsson L, Davis AS, Lynch WG, MacKenzie I, Palethorpe S, Siegl PK, Strang I, Sullivan AT, Wallis R, Camm AJ, Hammond TG. 2003; Relationships between preclinical cardiac electrophysiology, clinical QT interval prolongation and torsade de pointes for a broad range of drugs: evidence for a provisional safety margin in drug development. Cardiovasc. Res. 58:32-45, Sanguinetti MC, Tristani-Firouzi M. 2006; hERG potassium channels and cardiac arrhythmia. Nature 440:463-469, Webster R, Leishman D, Walker D. 2002; Towards a drug concentration effect relationship for QT prolongation and torsades de pointes. Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 5:116-26）。ｈＥＲＧの結果を表３に示す。

【0180】

表３：ｈＥＲＧの結果

【表3】