特許 7660805 教師なし機械学習を使用して角膜重症度の同定を支援する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2025-04-04

(45)【発行日】2025-04-14

(54)【発明の名称】教師なし機械学習を使用して角膜重症度の同定を支援する方法

(51)【国際特許分類】

   A61B 3/10 20060101AFI20250407BHJP

【ＦＩ】

A61B3/10 100

【請求項の数】 5

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2019073175

(22)【出願日】2019-04-05

(65)【公開番号】P2020124460

(43)【公開日】2020-08-20

【審査請求日】2022-02-10

【審判番号】

【審判請求日】2023-06-20

(31)【優先権主張番号】16/269221

(32)【優先日】2019-02-06

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第２項適用 ２０１８ ＡＲＶＯ イメージング イン ザ アイ カンファレンス（平成３０年４月６日ウェブサイト） ジャーナル プロスワン １３（１１）：ｅ０２０５９９８（平成３０年１１月６日）

(73)【特許権者】

【識別番号】520228991

【氏名又は名称】ＤｅｅｐＥｙｅＶｉｓｉｏｎ株式会社

(73)【特許権者】

【識別番号】519125988

【氏名又は名称】林 孝彦

(74)【代理人】

【識別番号】100109508

【弁理士】

【氏名又は名称】菊間 忠之

(72)【発明者】

【氏名】シアマック ヨーゼフィ

(72)【発明者】

【氏名】▲高▼橋 秀徳

(72)【発明者】

【氏名】林 孝彦

【合議体】

【審判長】宮澤 浩

【審判官】▲高▼見 重雄

【審判官】伊藤 幸仙

(56)【参考文献】

【文献】米国特許出願公開第２０１４／０３００８６２（ＵＳ，Ａ１）

【文献】特開２００５－２８８１７６（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

A61B3/00-3/18

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

トモグラフィーによって検査した角膜の角膜コンフィギュレーションデータセットを得ること；および
前記トモグラフィーによって得ていた疾患の角膜、疾患の疑いがある角膜及び正常な角膜のいくつかの既存の角膜コンフィギュレーションデータセットとともに、主成分解析およびｔ分布型確率的近傍埋め込み法をこの順で使用して、前記検査した角膜の角膜コンフィギュレーションデータセットを２次元又は３次元マップ内で視覚化すること
を含む、前記検査した角膜の重症度の同定を支援する方法。

【請求項2】

前記重症度は、円錐角膜重症度、水疱性角膜症重症度、角膜の濁り重症度、角膜白斑重症度、角膜潰瘍重症度、角膜ヘルペス重症度、角膜化学火傷重症度、角膜熱傷重症度及び角膜変性症重症度からなる群から選択される１つである、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記トモグラフィーは、光コヒーレンストモグラフィーである、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

前記トモグラフィーは、前眼部光コヒーレンストモグラフィーである、請求項１または２に記載の方法。

【請求項5】

前記トモグラフィーは、掃引光源光コヒーレンストモグラフィーである、請求項１または２に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、教師なし機械学習を使用して角膜重症度の同定を支援する方法に関する。

【背景技術】

【0002】

角膜の病気において、円錐角膜、水疱性角膜症、角膜の濁り(walleye)、角膜白斑(keratoleukoma)、角膜潰瘍、角膜ヘルペス、角膜化学火傷、角膜熱傷及び角膜変性症(degeneratio corneae)等は、角膜移植によって回復させることができる。角膜移植の必要性を決定することは困難である。
円錐角膜は、非炎症性の拡張性角膜疾患であり、角膜の漸進的な減厚により、角膜が突出し、視力が低下することを特徴とする（非特許文献１）。中程度から進行した円錐角膜までの症例は、角膜検査及び生体顕微鏡検査による典型的な症状の存在のため、診断が容易である。しかし、潜伏期の円錐角膜の検出は困難である。というのは、円錐角膜の初期の徴候は、不明確であることがあり、トポグラフィー、エレベーション(elevation)、厚さ及び生体力学的特性を含め、角膜特性に対するより多くの包括的な解析を必要とするためである（非特許文献２及び３）。角膜トポグラフィー情報を使用して、円錐角膜の眼を同定する多くの方法が提案されている。しかし、方法の大部分は、トポグラフィーマップの主観的解析に依拠し、観察者に先入観をもたせるおそれがある（非特許文献４）。

【0003】

円錐角膜の同定に対する客観的な手法のうち、機械学習解析は、多くの注目を集めている。SmolekとKlyce（非特許文献５）は、角膜トポグラフィー指数に基づく円錐角膜スクリーニングのためのニューラル・ネットワークを提案した。Chastangら（非特許文献６）は、正常な角膜から臨床的に明白な円錐角膜を同定するため、角膜トポグラフィー指数に基づく２元決定木方法を導入した。数年後、正常な角膜から円錐角膜を同定するのに同様の手法が使用されており、この手法は、７次ゼルニケ多項式によりモデル化した角膜表面を使用する（非特許文献７）。これらの方法は全て、角膜の前部トポグラフィー特性のみを使用したものである。しかし、技術の進歩により、角膜特性を評価するために後部角膜曲率及びパキメトリーデータが取得され、使用されている（非特許文献８）。Pineroらは、潜伏期円錐角膜及び臨床的円錐角膜における角膜体積、パキメトリー、及び前部角膜形状と後部角膜形状との相関関係に関する文書を提供した（非特許文献９）。Perezらは、Orbscan及びPentacamといったビデオ角膜トポグラフィー測定装置を含む角膜用機器を指数と共に使用すると、円錐角膜の早期検出をもたらし得るが、偽陽性の検出が増大することを示している（非特許文献１０）。

【0004】

円錐角膜を自動的に検出する現在の方法は、次の機械学習への入力として標示及び診断を必要とする意味において、主に教師あり機械学習である。本発明は、臨床医又は患者に先入観をもたせない手法を提案する。本手法は、症例によっては臨床的に同定が困難であり得る不完全型円錐角膜のより良好な同定をもたらすことができる。更に、本手法は、相互関連付け（非特許文献１１）等、進行及び他の治療の必要性の決定に対し先入観をもたせない方法を提供する。ビッグ・データの観点から、提案する手法は、客観的なものであり、眼を事前に標示する必要がない。本発明の結果は、教師なし機械学習を角膜のトポグラフィー、エレベーション及びパキメトリーのパラメータに適用し、高度に特異的で感度の高いモデルを生成できることを示唆する。

【0005】

更に、特許文献１は、患者の眼において円錐角膜を診断する方法を開示しており、この方法は、角膜の電子モデルを提供するステップであって、モデルは複数の要素を含み、モデル内の各要素は、複数のパラメータによって定義され、各パラメータは、モデル内の要素の対応する場所における角膜組織の質を表す、ステップ；角膜前面のトポグラフィー「Ｔａ」をマッピングするステップ；トポグラフィー「Ｔａ」をモデルに当てはめ、複数の要素のパラメータ・セットを得るステップ；及びパラメータ・セットを評価し、角膜が円錐角膜であるかどうかを診断するステップを含む。

【0006】

特許文献２は、眼の角膜を測定する方法を開示しており、前記方法は、眼科解析システムを使用して、測定期間の間、眼圧変化を受けている角膜トポグラフィーを測定すること；測定期間中の前記眼圧変化のために、測定期間中に繰り返される角膜トポグラフィーの変化を引き起こす、角膜の表面領域のいくつかの画像データセットを測定期間の間得ること；及びいくつかの画像データから、繰り返される角膜トポグラフィーの変化を決定することを含み、各ケースにおいて、変化は、トポグラフィー測定の間に測定した角膜表面領域の点（Ｐ）で測定する。

【0007】

特許文献３は、角膜トポグラフィーを解析する方法を開示しており、方法は、角膜曲率データを得るステップ；得られた角膜曲率データに基づき、角膜トポグラフィーを特徴付ける複数の指数を決定するステップ；並びに決定した指数及びニューラル・ネットワークを使用して、角膜トポグラフィーの所定の分類に固有の特徴から角膜トポグラフィーを判断し、正常な角膜、近視屈折矯正手術、遠視屈折矯正手術、角膜乱視眼、全層角膜移植、円錐角膜、円錐角膜の疑い、ペルーシド角膜辺縁変性又は角膜トポグラフィーの他の分類のうち少なくとも１つを判断するステップを含む。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0008】

【文献】特開２０１０－５７８９７号公報(US2010/006854A1)

【文献】特開２０１３－２５５７９１号公報(US2013/0329187A1)

【文献】特開２００５－２８８１７６号公報(US2005/225724A1)

【非特許文献】

【0009】

【文献】Rabinowitz YS. Keratoconus. Surv Ophthalmol 1998;42:297～319

【文献】de Sanctis U, Loiacono C, Richiardi L, Turco D, Mutani B, Grignolo FM. Sensitivity and specificity of posterior corneal elevation measured by Pentacam in discriminating keratoconus/subclinical keratoconus. Ophthalmology 2008;115:1534～1539

【文献】Gordon-Shaag A, Millodot M, Ifrah R, Shneor E. Aberrations and topography in normal, keratoconus-suspect, and keratoconic eyes. Optom Vis Sci 2012;89:411～418

【文献】Maeda N, Klyce SD, Smolek MK, Thompson HW. Automated keratoconus screening with corneal topography analysis. Invest Ophthalmol Vis Sci 1994;35:2749～2757

【文献】Smolek MK, Klyce SD. Current keratoconus detection methods compared with a neural network approach. Invest Ophthalmol Vis Sci 1997;38:2290～2299

【文献】Chastang PJ, Borderie VM, Carvajal-Gonzalez S, Rostene W, Laroche L. Automated keratoconus detection using the EyeSys videokeratoscope. J Cataract Refract Surg 2000;26:675～683

【文献】Twa MD, Parthasarathy S, Roberts C, Mahmoud AM, Raasch TW, Bullimore MA. Automated decision tree classification of corneal shape. Optom Vis Sci 2005;82:1038～1046

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【文献】Souza MBら Evaluation of machine learning classifiers in keratoconus detection from orbscan II examinations, CLINIC 2010;65(12):1223～1228

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0010】

本発明の目的は、教師なし機械学習を使用して角膜重症度の同定を支援する方法、又は多数の角膜トモグラフィーデータに機械学習を適用することによって、正常な眼、疾患の疑いがある眼及び疾患の眼を同定する方法を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0011】

本発明は、角膜重症度の同定を支援する方法を対象とする。

【0012】

本発明の一実施形態では、方法は、トモグラフィーによって検査される角膜の角膜コンフィギュレーションデータセットを得ること；トモグラフィーによって得た疾患がある角膜、疾患の疑いがある角膜及び正常な角膜のいくつかの既存の角膜コンフィギュレーションデータセットと共に、ｔ分布型確率的近傍埋め込み法（t-distributed Stochastic Neighbor Embedding）を使用して、検査した角膜の角膜コンフィギュレーションデータセットを２次元又は３次元マップで視覚化すること；並びに該マップから角膜重症度を判断することを含む。
本発明の別の実施形態では、角膜重症度は、円錐角膜重症度（keratoconus severity）、水疱性角膜症重症度（bullous keratopathy severity）、角膜の濁り重症度（walleye severity）、角膜白斑重症度（keratoleukoma severity）、角膜潰瘍重症度（keratohelcosis severity）、角膜ヘルペス重症度（herpes corneae severity）、角膜化学火傷重症度（corneal chemical burn severity）、角膜熱傷重症度（corneal thermal burn severity）及び角膜変性症重症度（degeneratio corneae severity）からなる群から選択される少なくとも１つである。

【0013】

本発明の別の実施形態では、角膜コンフィギュレーションデータセットは、ＡＣＡ観察面の２Ｄ解析、ＣＣＴ／ＡＣＤ観察面の２Ｄ解析、ＳＴＡＲ３６０°（Scleral Spur Tracking for Angle Analysis And Registration 360°）、２Ｄ結果における水晶体モルフォロジー解析、３Ｄ結果における水晶体モルフォロジー解析、並びに角膜モルフォロジーの解析及び基準点の少なくとも１つを含む。

【0014】

本発明の別の実施形態では、ＡＣＡ観察面の２Ｄ解析は、ＡＯＤ５００、ＡＯＤ７５０、ＡＲＡ５００、ＡＲＡ７５０、ＴＩＳＡ５００、ＴＩＳＡ７５０、ＴＩＡ５００及びＴＩＡ７５０の少なくとも１つを含む（図６）。

【0015】

ＡＯＤ５００（Angle Opening Distance 500）は、ＡＯＤ５００－ＴとＡＯＤ５００－ＩＦとの間の距離（ｍｍ）であり、ＡＯＤ５００－Ｔは、ＳＳ（Scleral Spur）から５００μｍ離れた線維柱帯上（角膜内面上）の点であり、ＡＯＤ５００－ＩＦは、ＳＳとＡＲＡ－Ｔとを結ぶ線に対して垂直に交わり且つＡＯＤ５００－Ｔを通る線と、虹彩前面とが交差する点であり、ＡＲＡ－Ｔは、ＳＳから７５０μｍ離れた線維柱帯上（角膜内面上）の点である。

【0016】

ＡＯＤ７５０（Angle Opening Distance 750）は、ＡＲＡ－ＴとＡＲＡ－ＩＦとの間の距離（ｍｍ）であり、ＡＲＡ－Ｔは、ＳＳから７５０μｍ離れた線維柱帯上（角膜内面上）の点であり、ＡＲＡ－ＩＦは、ＳＳとＡＲＡ－Ｔを結ぶ線に対して垂直に交わり且つＡＲＡ－Ｔを通る線と、虹彩前面とが交差する点である。

【0017】

ＡＲＡ５００（隅角の面積（Angle Recess Area）500）は、ＡＯＤ５００－ＴとＡＯＤ５００－ＩＦとを結ぶ線によって囲まれる隅角底領域の面積（ｍｍ²）である。

【0018】

ＡＲＡ７５０（隅角の面積（Angle Recess Area）750）は、ＡＲＡ－ＴとＡＲＡ－ＩＦとを結ぶ線によって囲まれる隅角底領域の面積（ｍｍ²）である。

【0019】

ＴＩＳＡ５００（Trabecular Iris Space Area 500）は、ＳＳとＳＳ－ＩＦとを結ぶ線、及びＡＯＤ５００－ＴとＡＯＤ５００－ＩＦとを結ぶ線によって囲まれる隅角底領域の面積（ｍｍ²）であり、ＳＳ－ＩＦは、ＳＳとＡＲＡ－Ｔとを結ぶ線に対して垂直に交わり且つＳＳを通る線と、虹彩前面とが交差する点である。

【0020】

ＴＩＳＡ７５０（Trabecular Iris Space Area 750）は、ＳＳとＳＳ－ＩＦとを結ぶ線、およびＡＲＡ－ＴとＡＲＡ－ＩＦとを結ぶ線によって囲まれる隅角底領域の面積（ｍｍ²）である。

【0021】

ＴＩＡ５００（Trabecular-Iris Angle 500）は、ＡＲとＡＯＤ５００－Ｔとを結ぶ線とＡＲと、ＡＯＤ５００－ＩＦとを結ぶ線との間で成す角度（°）であり、ＡＲは隅角底である。

【0022】

ＴＩＡ７５０（Trabecular-Iris Angle 750）は、ＡＲとＡＲＡ－Ｔを結ぶ線と、ＡＲとＡＲＡ－ＩＦを結ぶ線との間で成す角度（°）である。

【0023】

本発明の別の実施形態では、ＣＣＴ／ＡＣＤ観察面の２Ｄ解析は、ＣＣＴ、ＡＣＤ Ｅｎｄｏ．、ＬＶ、ＡＣＷ、ＣＣＴ、ＡＣＤ［Ｅｐｉ．］、ＡＣＤ［Ｅｎｄｏ．］、Ｖａｕｌｔ、ＣＬＲ及びＡＴＡの少なくとも１つを含む。

【0024】

ＣＣＴ（Central Corneal Thickness）は、強膜岬（ＳＳｓ）間を結ぶ線分（ＡＣＷ）の垂直二等分線が角膜と交わる部分の角膜の厚さ（μｍ）である。

【0025】

ＡＣＤ Ｅｎｄｏ．（Anterior Chamber Depth Endothelium）は、角膜後面から水晶体前面までの前房深度（ｍｍ）である。

【0026】

ＬＶ（Lens Vault）は、強膜岬（ＳＳ）間を結ぶ線分（ＡＣＷ）の垂直二等分線上の水晶体前面と、ＡＣＷの垂直二等分点との間の距離（ｍｍ）である。

【0027】

ＡＣＷ（Anterior Chamber Width）は、強膜岬（ＳＳ）間の距離（ｍｍ）である。

【0028】

ＣＣＴ（Central Corneal Thickness）は、隅角底（ＡＲ）間を結ぶ線分の垂直二等分線が角膜と交わる部分の角膜の厚さ（μｍ）である。

【0029】

ＡＣＤ［Ｅｐｉ．］（Anterior Chamber Depth [Epithelium]）は、角膜前面から水晶体前面までの前房深度（ｍｍ）である。

【0030】

ＡＣＤ［Ｅｎｄｏ．］（Anterior Chamber Depth [Endothelium]）は、角膜後面から水晶体前面までの前房深度（ｍｍ）である。

【0031】

Ｖａｕｌｔ（Vault）は、有水晶体（ＩＯＬ）後面から水晶体前面までの距離（μｍ）である。

【0032】

ＣＬＲ（Crystalline Lens Rise）は、隅角底（ＡＲ）間を結ぶ線分（ＡＴＡ）の垂直二等分線上での水晶体前面と、ＡＴＡの垂直二等分点との間の距離（μｍ）である。

【0033】

ＡＴＡ（Angle to Angle）は、隅角底（ＡＲ）間の距離（ｍｍ）である。

【0034】

本発明の別の実施形態では、ＳＴＡＲ３６０°（Scleral Spur Tracking For Angle Analysis And Registration 360°）は、ＡＯＤ２５０、ＡＯＤ５００、ＡＯＤ７５０、ＡＲＡ２５０、ＡＲＡ５００、ＡＲＡ７５０、ＴＩＳＡ２５０、ＴＩＡ５００、ＴＩＡ７５０、ＣＣＴ、ＡＣＤ Ｅｎｄｏ．、ＬＶ、ＡＣＷ、ＡＣ．Ａｒｅａ、ＩＴ７５０、ＩＴ２０００、Ｉ－Ｃｕｒｖ．及びＩＴＣの少なくとも１つを含む。

【0035】

ＡＯＤ２５０（Angle Opening Distance 250）は、ＡＯＤ２５０－ＴとＡＯＤ２５０－ＩＦとの間の距離（ｍｍ）であり、ＡＯＤ２５０－Ｔは、ＳＳ（Scleral Spur）から２５０μｍ離れた線維柱帯上（角膜内面上）の点であり、ＡＯＤ２５０－ＩＦは、ＳＳとＡＲＡ－Ｔと結ぶ線に対して垂直であり且つＡＯＤ２５０－Ｔを通る線と、虹彩前面とが交わる点であり、ＡＲＡ－Ｔは、ＳＳ（Scleral Spur）から７５０μｍ離れた線維柱帯上（角膜内面上）の点である。

【0036】

ＡＯＤ５００（Angle Opening Distance 500）は、ＡＯＤ５００－ＴとＡＯＤ５００－ＩＦとの間の距離（ｍｍ）であり、ＡＯＤ５００－Ｔは、ＳＳから５００μｍ離れた線維柱帯上（角膜内面上）の点であり、ＡＯＤ５００－ＩＦは、ＳＳとＡＲＡ－Ｔとを結ぶ線に対して垂直であり且つＡＯＤ５００－Ｔを通る線と、虹彩前面とが交わる点であり、ＡＲＡ－Ｔは、ＳＳから７５０μｍ離れた線維柱帯（trabecula）上（角膜内面上）の点である。

【0037】

ＡＯＤ７５０（Angle Opening Distance 700）は、ＡＲＡ－ＴとＡＲＡ－ＩＦとの間の距離（ｍｍ）であり、ＡＲＡ－Ｔは、ＳＳから７５０μｍ離れた線維柱帯上（角膜内面上）の点であり、ＡＲＡ－ＩＦは、ＳＳとＡＲＡ－Ｔとを結ぶ線に対して垂直であり且つＡＲＡ－Ｔを通る線と、虹彩前面とが交わる点である。

【0038】

ＡＲＡ２５０（Angle Recess Area 250）は、ＡＯＤ２５０－ＴとＡＯＤ２５０－ＩＦとを結ぶ線によって囲まれる隅角底領域の面積（ｍｍ²）である。

【0039】

ＡＲＡ５００（Angle Recess Area 500）は、ＡＯＤ５００－ＴとＡＯＤ５００－ＩＦとを結ぶ線によって囲まれる隅角底領域の面積（ｍｍ²）である。

【0040】

ＡＲＡ７５０（Angle Recess Area 750）は、ＡＲＡ－ＴとＡＲＡ－ＩＦとを結ぶ線によって囲まれる隅角底領域の面積（ｍｍ²）である。

【0041】

ＴＩＳＡ２５０（Trabecular Iris Space Area 250）は、ＳＳとＳＳ－ＩＦとを結ぶ線及びＡＯＤ２５０－ＴとＡＯＤ２５０－ＩＦとを結ぶ線によって囲まれる隅角底領域の面積（ｍｍ²）であり、ＳＳ－ＩＦは、ＳＳとＡＲＡ－Ｔとを結ぶ線に対して垂直であり且つＳＳを通る線と、虹彩前面とが交わる点である。

【0042】

ＴＩＡ５００（Trabecular-Iris Angle 500）は、ＡＲとＡＯＤ５００－Ｔとを結ぶ線と、ＡＲとＡＯＤ５００－ＩＦとを結ぶ線との間で成す角度（°）であり、ＡＲは隅角底である。

【0043】

ＴＩＡ７５０（Trabecular-Iris Angle 750）は、ＡＲとＡＲＡ－Ｔとを結ぶ線とＡＲとＡＲＡ－ＩＦとを結ぶ線との間で成す角度（°）である。

【0044】

ＣＣＴ（Central Corneal Thickness）は、強膜岬（ＳＳ）間を結ぶ線分（ＡＣＷ）の垂直二等分線が角膜と交わる部分の角膜の厚さ（μｍ）である。

【0045】

ＡＣＤ Ｅｎｄｏ．（Anterior Chamber Depth Endothelium）は、角膜後面から水晶体前面までの前房深度（ｍｍ）である。

【0046】

ＬＶ（Lens Vault）は、強膜岬（ＳＳ）間を結ぶ線分（ＡＣＷ）の垂直二等分線上の水晶体前面と、ＡＣＷの垂直二等分点との間の距離（ｍｍ）である。

【0047】

ＡＣＷ（Anterior Chamber Width）は、強膜岬（ＳＳ）間の距離（ｍｍ）である。

【0048】

ＡＣ．Ａｒｅａ（Anterior Chamber Area）は、前房の面積（ｍｍ²）である。

【0049】

ＩＴ７５０（Iris Thickness 750）は、ＳＳから７５０μｍ離れた位置における虹彩の厚さ（ｍｍ）である。

【0050】

ＩＴ２０００（Iris Thickness 2000）は、ＳＳから２０００μｍ離れた位置における虹彩の厚さ（ｍｍ）である。

【0051】

Ｉ－Ａｒｅａ（Iris Area）は、虹彩の面積（ｍｍ²）である。

【0052】

Ｉ－Ｃｕｒｖ．（Iris Curvatura）は、虹彩根部（ＩＲ）と水晶体接触端点（ＩＲＴ）とを結ぶ線から虹彩色素上皮（裏面）までの距離の最大値（ｍｍ）である。

【0053】

ＩＴＣ（Irido-Trabecular Contact）は、虹彩と線維柱帯との接触（contact）である。

【0054】

本発明の別の実施形態では、２Ｄ結果における水晶体モルフォロジー解析は、Ｆｒｏｎｔ Ｒ、Ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ、Ｄｉａｍｅｔｅｒ、Ｄｅｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ及びＴｉｌｔの少なくとも１つを含む。

【0055】

Ｆｒｏｎｔ Ｒ（Front Radius）は、２Ｄトモグラフィー像における水晶体前面曲率半径（ｍｍ）である。

【0056】

Ｂａｃｋ Ｒ（Back Radius）は、２Ｄトモグラフィー像における水晶体後面曲率半径（ｍｍ）である。

【0057】

Ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ（Thickness）は、２Ｄトモグラフィー像における水晶体の厚さ（ｍｍ）である。

【0058】

Ｄｉａｍｅｔｅｒ（Diameter）は、２Ｄトモグラフィー像における水晶体赤道部径（ｍｍ）である。

【0059】

Ｄｅｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ（Decentration）は、２Ｄトモグラフィー像における角膜頂点を通る軸（Vertex Normal）からの水晶体中心軸の偏心量（ｍｍ）である。

【0060】

Ｔｉｌｔ（Tilt）は、２Ｄトモグラフィー像における角膜頂点を通る軸（Vertex Normal）に対する水晶体中心軸の傾き（°）である。

【0061】

本発明の別の実施形態では、３Ｄ結果における水晶体モルフォロジー解析は、Ｆｒｏｎｔ Ｒ、Ｆｒｏｎｔ Ｒｓ、Ｆｒｏｎｔ Ｒｆ、Ｂａｃｋ Ｒ、Ｂａｃｋ Ｒｓ、Ｂａｃｋ Ｒｆ、Ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ、Ｄｉａｍｅｔｅｒ、Ｄｅｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ及びＴｉｌｔの少なくとも１つを含む。

【0062】

Ｆｒｏｎｔ Ｒ（Front Radius）は、３Ｄにおける水晶体前面曲率半径の強主径線Ｒｓと弱主径線Ｒｆとの平均値（ｍｍ）である。

【0063】

Ｆｒｏｎｔ Ｒｓ（Front Radius Steep）は、３Ｄにおける水晶体前面曲率半径の強主径線Ｒｓ（ｍｍ）および軸角度（°）である。

【0064】

Ｆｒｏｎｔ Ｒｆ（Front Radius Flat）は、３Ｄにおける水晶体前面曲率半径の弱主径線Ｒｆ（ｍｍ）および軸角度（°）である。

【0065】

Ｂａｃｋ Ｒ（Back Radius）は、３Ｄにおける水晶体後面曲率半径の強主径線Ｒｓと弱主径線Ｒｆとの平均値（ｍｍ）である。

【0066】

Ｂａｃｋ Ｒｓ（Back Radius Steep）は、３Ｄにおける水晶体後面曲率半径の強主径線Ｒｓ（ｍｍ）および軸角度（°）である。

【0067】

Ｂａｃｋ Ｒｆ（Back Radius Flat）は、３Ｄにおける水晶体後面曲率半径の弱主径線Ｒｆ（ｍｍ）および軸角度（°）である。

【0068】

Ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ（Thickness）は、３Ｄにおける水晶体の厚さ（ｍｍ）である。

【0069】

Ｄｉａｍｅｔｅｒ（Diameter）は、３Ｄにおける水晶体赤道部径（ｍｍ）である。

【0070】

Ｄｅｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ（Decentration）は、３Ｄにおける角膜頂点を通過する軸（Vertex Normal）からの水晶体中心軸の偏心量（ｍｍ）および軸角度（°）である。

【0071】

Ｔｉｌｔ（Tilt）は、３Ｄにおける角膜頂点を通過する軸（Vertex Normal）に対する水晶体中心軸の傾き（°）である。

【0072】

本発明の別の実施形態では、水晶体モルフォロジー解析は、Ｋｓ、Ｋｆ、ＣＹＬ、ＡＣＣＰ、ＥＣＣ、ＡＡ、Ａｐｅｘ、Ｔｈｉｎｎｅｓｔ及びＥＳＩの少なくとも１つを含む。

【0073】

Ｋｓ（Keratometry Steep）は、ケラトメータにおけるＫ２と同義の強主径線（Ｄ又はｍｍ）である。

【0074】

Ｋｆ（Keratometry Flat）は、ケラトメータにおけるＫ１と同義の弱主径線（Ｄ又はｍｍ）である。

【0075】

ＣＹＬ（Cylinder）は、角膜乱視である（Ｄ）。

【0076】

ＡＣＣＰ（Average Central Corneal Power）は、直径３ｍｍ内の角膜屈折力の平均値（Ｄ）である。

【0077】

ＥＣＣ（Eccentricity）は、角膜離心率である。

【0078】

ＡＡ（Analyzed Area）は、角膜モルフォロジー解析に利用可能な領域の比率（％）である。

【0079】

Ａｐｅｘ（Apex）は、角膜の厚さマップにおける角膜中心の厚さ（μｍ）である。

【0080】

Ｔｈｉｎｎｅｓｔ（Thinnest）は、角膜の厚さマップにおける最も薄い部分の厚さ（μｍ）である。

【0081】

ＥＳＩ（Ectasia Screening Index）は、円錐角膜スクリーニング指数である。

【0082】

本発明の別の実施形態では、基準点は、ＳＳ、ＡＲ、ＩＲ、ＩＲＴ及びＥＰの少なくとも１つを含む。

【0083】

ＳＳ（scleral spur）は強膜岬であり、ＡＲ（Angle Recess）は隅角底であり、ＩＲ（Iris Root）は虹彩根部であり、ＩＲＴ（Iris Rear Tip）は虹彩裏面先端部（水晶体の接触端点）であり、ＥＰは隅角端点（ＩＴＣ端点）である。

【0084】

本発明の別の実施形態では、角膜コンフィギュレーションデータセットは、ＤＳＩ、ＯＳＩ、ＣＳＩ、ＳＤ＿Ｐ（４ｍｍ）、ＣＶ＿Ｐ（４ｍｍ）、ＡＣＰ（３ｍｍ）、ＲＭＳ＿Ｅ（４ｍｍ）、ＳＲ＿Ｅ（４ｍｍ）、ＳＲ＿Ｈ（４ｍｍ）、ＣＳＩ＿Ｔ、ＳＤ＿Ｔ（４ｍｍ）及びＣＶ＿Ｔ（４ｍｍ）の少なくとも１つを含む。

【0085】

図８に示すように、角膜のφ９領域は、８つの等しいセクターに分割される。ＤＳＩ（Differential Sector Index）は、Ｍａｘ＿Ａｒｅａ＿Ｐｏｗｅｒ［Ｄ］からＭｉｎ＿Ａｒｅａ＿Ｐｏｗｅｒ ［Ｄ］を減算することによって算出される差として定義される。ＯＳＩ（Opposite Sector Index）は、Ｍａｘ＿Ａｒｅａ＿Ｐｏｗｅｒ［Ｄ］からＯｐｐｏｓｉｔｅ＿Ａｒｅａ＿Ｐｏｗｅｒ［Ｄ］を減算することによって算出される差として定義される。Ｍａｘ＿Ａｒｅａ＿Ｐｏｗｅｒ［Ｄ］は、最大屈折力（Axial Power）として定義される。Ｍｉｎ＿Ａｒｅａ＿Ｐｏｗｅｒ［Ｄ］は、最小屈折力（Axial Power）として定義される。

Ｏｐｐｏｓｉｔｅ＿Ａｒｅａ＿Ｐｏｗｅｒ［Ｄ］は、最大屈折力（Axial Power）を有するセクターの反対側に位置するセクターにおける屈折力（Axial Power）として定義される。

【0086】

ＣＳＩ（Center Surround Index）は、ＩｎｎｅｒＰ［Ｄ］からＯｕｔｅｒＰ［Ｄ］を減算することによって算出される差として定義され、図９に示すように、ＩｎｎｅｒＰ［Ｄ］は、中心領域（φ０～３ｍｍ）における屈折力（Axial Power）であり、ＯｕｔｅｒＰ［Ｄ］は、周辺領域（φ３～６ｍｍ）における屈折力（Axial Power）である。

【0087】

ＳＤ＿Ｐ（４ｍｍ）（Standard Deviation of corneal Power(φ4)）は、以下の式によって算出される、角膜のφ４領域内の屈折力（Axial Power）データの標準偏差として定義される。

Ｎは、屈折力（Axial Power）のデータ数であり、Ｐは、屈折力（Axial Power）のデータであり、

は、屈折力（Axial Power）の平均値である。

【0088】

ＣＶ＿Ｐ（４ｍｍ）（Coefficient of Variation of corneal Power(φ4)）は、以下の式によって算出される、角膜のφ４領域内の屈折力（Axial Power）データの変動係数として定義される。

【0089】

ＡＣＰ（３ｍｍ）（Average Corneal Power(φ3)）は、以下の式によって算出される、角膜のφ４領域内の屈折力（Axial Power）データの平均値として定義される。Ｐ（ｉ）は、測定点であり、ＰａｔｃｈＡｒｅａ（ｉ）は、測定点の面積である（図１０）。

【0090】

ＲＭＳ＿Ｅ（４ｍｍ）（Root Mean Square of corneal Elevation(φ4)）は、以下の式によって算出される、角膜のφ４領域内のエレベーションデータの二乗平均平方根として定義される。

Ｎはエレベーションデータの数であり、Ｅはエレベーションデータである。

【0091】

ＳＲ＿Ｅ（４ｍｍ）（Surface Regularity of corneal Elevation(φ4)）は、以下の式によって算出される、角膜のφ４領域内のエレベーションデータに基づく面精度指数（ＳＲＩ）として定義される（図１１）。

【0092】

ＳＲ＿Ｈ（４ｍｍ）（Surface Regularity of corneal Height(φ4)）は、以下の式によって算出される、角膜のφ４領域内の高さデータに基づく面精度指数として定義される（図１２）。

【0093】

ＣＳＩ＿Ｔ（Center Surround Index of Thickness）は、以下の式によって算出される、中心領域（φ３）の平均厚さと周辺領域（φ６）の平均厚さとの間の差として定義される（図１３）。

【0094】

ＳＤ＿Ｔ（４ｍｍ）（Standard Deviation of Thickness(φ4)）は、以下の式によって算出される、角膜のφ４領域内の角膜の厚さ（パキメトリー）の標準偏差として定義される。

【0095】

ＣＶ＿Ｔ（４ｍｍ）（Coefficient of Variation of Thickness(φ4)）は、以下の式によって算出される、角膜のφ４領域内の角膜の厚さ（パキメトリー）の変動係数として定義される。

【0096】

本発明の別の実施形態では、トモグラフィーは、光コヒーレンストモグラフィーである。

【0097】

本発明の別の実施形態では、光コヒーレンストモグラフィーは、前眼部光コヒーレンストモグラフィーである。

【0098】

本発明の別の実施形態では、光コヒーレンストモグラフィーは、掃引光源光コヒーレンストモグラフィーである。

【発明の効果】

【0099】

提案する方法は、４つのクラスタ； I：概ね正常な眼から成るクラスタ（ゼロに等しいＥＳＩを有する２２４の眼、５から２９の間のＥＳＩを有する２３の眼、及び２９を超えるＥＳＩを有する９の眼）、 II：概ね健康な眼及び不完全型円錐角膜を有する眼から成るクラスタ（ゼロに等しいＥＳＩを有する１７７２の眼、５から２９の間のＥＳＩを有する６９８の眼、及び２９を超えるＥＳＩを有する１１７の眼）、 III：概ね軽度の円錐角膜段階を有する眼から成るクラスタ（２９を超えるＥＳＩを有する１８４の眼、５から２９の間のＥＳＩを有する７４の眼、及びゼロに等しいＥＳＩを有する６の眼、並びに IV：概ね進行した円錐角膜段階から成るクラスタ（８０の眼が２９を超えるＥＳＩを有し、１の眼が５から２９の間のＥＳＩを有した）を同定したものである。本発明によれば、円錐角膜の状態及び重症度を、線形及び非線形角膜データ変換と共に、教師なし機械学習アルゴリズムを使用して良好に同定できる。提案する方法は、角膜の病期をより良好に同定し、視覚化することができる。

【図面の簡単な説明】

【0100】

【図1】角膜の特徴に対し主成分解析を適用した図であり、左は、最初の４０の有意な主成分に対し明らかにされた分散であり、右は、最初の６個の主成分の空間における角膜の特徴である。

【図2】２－Ｄ ｔＳＮＥ空間における角膜パラメータの進化の図である。左から右にジグザグに、最初の状態から出発するｔＳＮＥの経時的進化を示し、最初の状態では、角膜パラメータは、２－Ｄ空間上で単にばらばらになっており、次に、時間経過とともに同様の角膜特性を有する眼をグループ化する。

【図3】教師なし機械学習が、同様の角膜特性を有する眼を４つのクラスタに同定した図である。

【図4】クラスタ化に対するＥＳＩ指数のマッピングの図であり、左は、角膜前部に対応するＥＳＩ指数であり、中央は、角膜後部に対応するＥＳＩ指数であり、右は、Ｃａｓｉａ機器の総合的なＥＳＩ指数である。

【図5】別の密度ベースのクラスタ化アルゴリズムであるＣＬＵＴＯの調査に対するグラフであり、左上は、ｔＳＮＥ固有パラメータに対しＣＬＵＴＯを適用して、ｔＳＮＥマップ上で視覚化したものであり、右上は、ＰＣＡ成分に対しＣＬＵＴＯを適用し、ｔＳＮＥマップ上で視覚化したものであり、左下は、４２０のパラメータを有するオリジナルデータに対しＣＬＵＴＯを適用し、ｔＳＮＥマップ上で視覚化したものであり。右下は、オリジナルデータに対しＣＬＵＴＯを適用し、２つの有意な主成分を使用して視覚化したものである。

【図6】２Ｄ解析の概念を示す図である。

【図7】ＳＴＡＲ３６０° ２Ｄ解析の概念を示す図である。

【図8】８つの等しいセクターに分割した角膜のφ９領域を示す図である。

【図9】ＣＳＩの概念を示す図である。

【図10】測定点の概念を示す図である。

【図11】エレベーションの概念を示す図である。

【図12】高さの概念を示す図である。

【図13】ＣＳＩ＿Ｔの概念を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0101】

多角的且つ遡及的な本研究において、ＳＳ－１０００ ＣＡＳＩＡ ＯＣＴ撮像システム（日本、トーメーコーポレーション）を使用しての３１６２人の対象者の１２，２４２の眼から得た角膜の光コヒーレンストモグラフィー（ＯＣＴ）画像及び電子健康記録（ＥＨＲ）システムからの他のパラメータを収集した。各機器で利用可能なデータの全ては、前提条件を一切伴わずに収集した。次に、各眼からの単一の往診を選択し、ＥＳＩ（Ectasia Status Index）がない眼を除外した。合計３，１５６の眼が基準に合致した。参加者の約５７％は女性であり、平均年齢は６９．７才（標準偏差；ＳＤ＝１６．２）であった。３つのスクリーニングラベルを、Ｃａｓｉａ（トーメーコーポレーション製）のＥＳＩ指数から得た。ＥＳＩが０から４の間にある場合、正常であり、ＥＳＩが５から２９の間にある場合、不完全型円錐角膜（又は円錐角膜の疑い）であり、ＥＳＩが３０以上である場合、円錐角膜である。Ｃａｓｉａのラベルを使用すると、このデータセットは、１９７０の健康な眼、不完全型円錐角膜を有する７９６の眼、及び円錐角膜を有する３９０の眼を含んでいた。ＥＳＩは、基本的に、機器により案内されるスクリーニング指数であり、円錐角膜の診断において、Ｂｅｌｉｎ－Ａｍｂｒｏｓｉｏ（ＢＡ）指数と良好な一致を有することが示されている（非特許文献１２）。なお、この研究は、ヘルシンキ宣言及び施設内審査委員会（ＩＲＢ）の倫理規範に従って実施、提出し、自治医科大学ＩＲＢ室において承認された。解析を実施するためのデータ使用同意書は、日本のセンターと本研究所との間で署名された。データは、更なる処理前に日本において匿名化した。

【0102】

教師なし機械学習解析のために、角膜の前面及び後面の両方の軸、屈折、エレベーション及びパキメトリーを含む４２０のパラメータを選択した。全てのＥＳＩ関連パラメータは、データセットから除外した。最初に、４２０の選択した角膜パラメータに対し、Ｒパッケージ内のｐｒｃｏｍｐ関数を使用して主成分解析（ＰＣＡ）を適用した。ＰＣＡは、線形及び直交変換を使用し、高度相関角膜パラメータの観察値を、互いに線形に相関しない新たなパラメータ・セットに変換する。言い換えれば、それぞれの新たな主成分パラメータは、全ての初期の角膜パラメータに対する重み付き組合せである一方で、成分はもはや相関関係をもたない。この変換により、オリジナルデータセットの次元数を線形に低減させることが可能になった。生成したゼロ分布（null distribution）と比較して、主成分が有意であるものがいくつあるかを調査するため、１００の独立した人工データセットを生成し、各データセット内で、角膜パラメータごとにそれに沿った値を無作為に並べ替えた（非特許文献１３）。この作業は、未変更のパラメータごとのの分布を元のままで保つ一方で、角膜パラメータ間の対の相関関係を取り除くものである。次に、これら１００の人工ＶＦデータセットのそれぞれに対しＰＣＡを適用し、異なるデータセットの組合せ固有値を分類した。データセットの固有値が人工データセットの上位固有値よりも有意に大きい（ｐ＜０．０１、ボンフェローニ補正）データセットにおいて主成分を同定した。

【0103】

次に、ｔ分布型確率的近傍埋め込み法（ｔＳＮＥ）（非特許文献１４を参照）を使用して、多様性学習を適用し、同様の角膜特性を有する眼を一群にグループ化し、異なる特性を有する眼を可能な限り遠くに分離した。この目的で、Ｒパッケージ内のＲｔｓｎｅ関数を使用した。この方法は、ｔＳＮＥ空間内で同様の局所距離基準を有する眼をマッピングし、入力データの次元を非線形に低減するものである。更に、ｔＳＮＥは、ユーザにわかりやすい視覚化をもたらすので、病気の進行を視覚化し、臨床医が監視するのに好適である。更に、ｔＳＮＥは、後続の教師なしクラスタ化に対する主観的な検証を可能にする。というのは、クラスタが、２次元又は３次元空間内でどのように分散し、重複しているかを見ることができるためである。より重要なことには、ｔＳＮＥは、最良の２つの主成分を比較して、より別個の、重複しないクラスタを生成する。

【0104】

データセット内に隠れたストラクチャを同定するにはいくつかの教師なしクラスタ化アルゴリズムがあるが（非特許文献１５～２０）、ｔＳＮＥ空間における教師なし密度ベースのクラスタ化（非特許文献２１を参照）を用い、ｔＳＮＥ空間内で同様の角膜特性を有する眼を同定し、これらの眼を非重複クラスタに客観的にグループ化した。密度ベースのクラスタ化は、ｔＳＮＥ空間内でまとまって近接して群をなし、周囲に多くの近隣を有する眼をグループ化する一方で、（低密度領域内に）単独で位置し、かなり遠くに離れている眼は、外れ値であり、群の一員ではないものとしてマークされる。次に、この手法の精度を（視覚化によって）定性的及び（Ｃａｓｉａ機器のスクリーニング指数の使用して）定量的に評価した。

【0105】

図１（左）は、上位４０の主成分、及びこれらの成分によって明らかにされたデータの分散量を示す。定量解析に基づき、３２の主成分が有意であると同定された。上位３２の主成分は、データのうち合計データ変動量８０％超が明らかにされた一方で、上位８の主成分は、データのうち合計データ変動量約６０％を保持した。しかし、ｔＳＮＥマップを調査した後、ｔＳＮＥマップ上でより特徴的なクラスタを示す８個の主成分を選択した（定性的検証）。オリジナルの角膜パラメータの基本的に非線形組合せである２つの角膜固有パラメータを生成した。

【0106】

図２は、初期の状態から出発するｔＳＮＥの経時的進化を示し、初期の状態では、角膜パラメータは、点の中で局所特性を考慮せずに２－Ｄ空間内でばらばらになっている。２－Ｄは、ユーザ、重要なことには臨床医にわかりやすい視覚化をもたらすため、２－Ｄを選択した。この場合、アルゴリズムは、ｔＳＮＥ空間内でのそれらの距離に基づき、同様の特性を有する眼を同定し、これらの眼を徐々にくっつけてグループ化する。各点に対する近隣の想定数を反映するパープレキシティは、３４に設定し、１０００までの最大繰返し数を可能にした。

【0107】

学習精度を主観的に評価するため、２つの同定した角膜固有パラメータに対し、教師なし密度ベースのクラスタ化を適用した。眼が７未満であるクラスタは除外した。教師なし密度ベースのクラスタ化は、４つの非重複クラスタを同定した。より良好に視覚化するため、図３に示すようにクラスタを色分けした。

【0108】

次に、Ｃａｓｉａ機器が提供する（０から１００の範囲の）ＥＳＩ指数に基づき、４つの同定したクラスタに臨床的ラベルを割り当てた。ＥＳＩ指数では、ゼロが正常を示し、１００が最も進行期の円錐角膜を反映する。Ｃａｓｉａ機器は、ＥＳＩ指数に基づく診断ラベルも提供しており、ＥＳＩがゼロに等しい場合、正常であり、ＥＳＩが５と２９の間にある場合、不完全型円錐角膜（又は円錐角膜の疑い）であり、ＥＳＩが２９を超える場合、円錐角膜である。しかし、どのように全ての角膜パラメータからこの指数を生成したのか、より重要なことには、どのように不完全型円錐角膜を有する眼を同定する閾値を同定したのかは明らかではない。更に、現在使用されている不完全型円錐角膜閾値指数は、本質的に混乱を招くものである。というのは、円錐角膜は、特に初期の病期では、幅広い角膜変形を表し、不完全型円錐角膜を有する眼から正常な眼を分離するという２元ラベルを割り当てるのは困難であるためである。とはいえ、ＣａｓｉａのＥＳＩ指数及び診断ラベルの慣行を使用し、クラスタI（黒での色分け）は主に健康な眼：２２４の健康な眼、不完全型円錐角膜を有する２３の眼、及び円錐角膜を有する９の眼から構成されることが決定された。クラスタII（灰色での色分け－左側の大きなクラスタ）は、主に健康な眼及び不完全型円錐角膜を有する眼：１７７２の健康な眼、不完全型円錐角膜を有する６９８の眼、及び円錐角膜を有する１１７の眼から構成された。クラスタIII（薄灰色での色分け）は、大部分は軽度の円錐角膜を有する眼：軽度の円錐角膜を有する１８４の眼、不完全型円錐角膜を有する７４の眼、及び６の健康な眼から構成された。小クラスタIV（白色三角形と黒色での色分け）は、主に進行した円錐角膜を有する眼：進行した円錐角膜を有する８０の眼及び不完全型円錐角膜を有する１つの眼から構成した。

【0109】

同定したクラスタ内での眼の円錐角膜の重症度と、Ｃａｓｉａ機器のＥＳＩ指数との間の相関関係を主観的に評価するため、クラスタ化グラフ上で各眼を、円錐角膜の重症度を反映する、前部ＥＳＩ指数、後部ＥＳＩ指数及び総ＥＳＩ指数で色分けした。図４は、同定したクラスタに対する前部ＥＳＩ指数、後部ＥＳＩ指数、及び総ＥＳＩ指数のマッピングを示す。

【0110】

教師なしクラスタ化の精度を客観的に評価するため、Ｃａｓｉａ診断ラベルに基づく特異度及び感度を計算した。円錐角膜を有する眼から健康な眼を同定する特異度は９４．１％であり、健康な眼から円錐角膜を有する眼を同定する感度は９７．７％であった。
他の手法に対してＤＢＳＣＡＮクラスタ化アルゴリズムを比較するため、ＯＰＴＩＣＳ（非特許文献１９）及びクラスタ化ツールキット（ＣＬＵＴＯ）アルゴリズム（非特許文献２０）を調査した。ＣＬＵＴＯは、低次元及び高次元データセットに対する教師なしクラスタ化のためのソフトウェア・パッケージである。最初に、ｔＳＮＥ上にＣＬＵＴＯを適用し、結果を視覚化した。次に、主成分、又は４２０のパラメータを有するオリジナルデータを使用して、ＣＬＵＴＯがより判別的なクラスタを生成しているかどうかを求めた。図５は、ｔＳＮＥ固有パラメータ、主成分及びオリジナルデータを使用して、ＣＬＵＴＯがどのように眼をクラスタ化したかを示す。わかるように、結果のいずれも十分に分離したクラスタを生成しなかった。クラスタ化の結果を客観的に評価するため、ＤＢＳＣＡＮで実施したのと同じ手法を使用して、クラスタの特異度及び感度を更に調査した。ＤＮＣＬＵＥが、典型的には正常である４つのクラスタ、及び異常である１つのクラスタを生成したことを明らかにした。Ｒ内のｏｐｔｉｃｓ及びｓｋｍｅａｎｓ関数を使用し、それぞれＯＰＴＩＣＳ及びＣＬＵＴＯを実施した。
ＣＬＵＴＯアルゴリズムが生成したクラスタを客観的に調査するため、４２０のパラメータを有するオリジナルデータに適用したＣＬＵＴＯの特異度及び感度を計算した。円錐角膜を有する眼から健康な眼を同定する特異度は９７．４％であり、健康な眼から円錐角膜を有する眼を同定する感度は９６．３％であった。しかし、ｔＳＮＥ上で適用したＤＢＳＣＡＮを選択した。というのは、この組合せは、異なる病期の円錐角膜に適合する、許容可能な精度及び良好に分離したクラスタをもたらしたためである。

【0111】

本発明に係る研究の主要な知見は、角膜のトポグラフィー、トモグラフィー及び厚さのプロファイルを使用する自動化された教師なしクラスタ化アルゴリズムが、円錐角膜の状態及び重症度の決定に対し特異的で且つ高感度の手段をもたらすということである。提案する円錐角膜診断及び段階付けのための教師なし機械学習解析は、有望なツールを提供し、円錐角膜の初期の段階での早期の検出を改善し、病気治療の監視を可能にする。

【0112】

Marc Amslerは、１９３８年、円錐角膜がどのように変質角膜トポグラフィーとして現れるかを最初に記述した。しかし、１９８０年初頭にコンピュータ支援ビデオ角膜鏡検査が導入されると、円錐角膜の診断に革命が起こった。その後、円錐角膜を同定する早期の方法及び重症度指数の大部分は、角膜トポグラフィーに基づいている（非特許文献２、４、９及び２２～２５を参照）。より最近では、円錐角膜を有する４４の眼及び１１３の健康な眼のコホート(cohort)に基づき、パキメトリー指数が円錐角膜を有する眼から健康な眼を良好に区別できることを明らかにした（非特許文献２６）。しかし、本発明に係る研究では、ＳＳ－１０００ Ｃａｓｉａを使用して対象の光コヒーレンストモグラフィー（ＯＣＴ）画像から抽出した、角膜のトポグラフィー、エレベーション及び厚さのプロファイルを使用し、円錐角膜を同定、段階付けした。

【0113】

歴史的に、円錐角膜の段階の分類は、角膜全体のモルフォロジィーの定性解析に基づいている。しかし、本発明においては、機械学習を使用した。というのは、機械学習は、定量的であるよりむしろ定性的であるパラメータの評価、及び観察者の先入観を含め、現在使用される診断方法への限界に対処するためである。円錐角膜に対する機械学習アルゴリズムは、以前に提案されているが、ほとんどは、単一種の角膜パラメータ（例えばトポグラフィーのみ）に基づくか（非特許文献２３～２５）、又は事前のラベルデータを必要とする（非特許文献４、７及び２７）。例えば、一部の研究者は、教師ありニューラル・ネットワーク又はツリーベースの分類を使用して、正常な眼と円錐角膜を有する眼とを識別している（非特許文献４及び２７～２９）。しかし、眼を円錐角膜又は不完全型円錐角膜として主観的に事前にラベルすること自体が、主観的評価及び先入観となりやすい。

【0114】

角膜の掃引光源ＯＣＴ画像を通じてＣａｓｉａ機器が生成した約４２０の角膜パラメータを使用した。これら角膜パラメータの全ては、線形ＰＣＡ及び非線形ｔＳＮＥ、その後、教師なし機械学習アルゴリズムを使用して２－Ｄ空間に変換した。したがって、全てのパラメータを機械学習に供給し、その予測を混乱させるのではなく、最初に、高度に予測可能な角膜状態の情報を抽出する。しかし、文献中の機械学習アルゴリズムの大部分は、円錐角膜の同定のために機械学習アルゴリズムに異なる角膜パラメータを入力するにすぎず、病気の同定のためにデータ変換力を強化し、最も有益な知識を抽出するものではない。
ＰＣＡとｔＳＮＥとの組合せにより同定したクラスタと同等に、ＰＣＡ単独が、良好に分離したクラスタを生成できるかどうかを調査するため、ＰＣＡ単独を適用し、クラスタ化を実施した。ＰＣＡ単独が有意な重複を有するクラスタを生成したことを見出した。選択した主成分に対しＣＬＵＴＯも適用し、ｔＳＮＥと結果を比較し、同様の重複クラスタを観察した（図５、右上）。

【0115】

クラスタの視覚化を使用し、（図４に示す）ＣａｓｉａのＥＳＩ円錐角膜指数を上に重ねた学習の質の主観的評価は、角膜前面のＥＳＩ指数が、クラスタ内で同定した円錐角膜重症度に高度に相関することを見出した。特に、クラスタIV（白色三角形と黒色での色分け）内の、機械学習によって、進行した円錐角膜を有すると分類された眼は、このクラスタ内のほぼ全ての眼が黒を有するため、前部ＥＳＩ指数、後部ＥＳＩ指数及び総ＥＳＩ指数で高い一致を有する。

【0116】

同じ類推は、機械学習に基づき正常と分類したクラスタI（黒で色分け）の眼でも成り立つ。しかし、機械学習に基づき軽度の円錐角膜を表すクラスタIII（小クラスタ、薄灰色で色分け）の場合、眼は、一般に、前部ＥＳＩ指数と比較して、後部ＥＳＩ指数の方が悪い（図４、左及び中間のパネル）。この知見は、後部角膜パラメータが円錐角膜をより良好に同定することを示唆する可能性がある。しかし、この知見には更なる調査が必要である。Ｃａｓｉａ ＥＳＩラベルシステムによって正常と標示した、このクラスタ内にある眼は、臨床医によるより多くの注意を必要とする「不完全型」円錐角膜の候補の可能性があるという仮説を立てる。最後に、機械学習に基づき健康な眼及び円錐角膜の疑いがある眼を表すクラスタII（濃い灰色で色分け）は、右端の尾部を除き、全てのＥＳＩ指数と強固に一致する。この領域の眼は、前部ＥＳＩ指数及び総ＥＳＩ指数と良好に一致していない。この領域は、別個のクラスタ又はクラスタIIIの一部のいずれかである可能性があり、現在のデータ及び使用したアルゴリズムに基づいて同定することができないという仮説が立つ。この小領域内の眼が、軽度の円錐角膜と共に、特性決定に十分な情報がなかった他の眼の状態を有する可能性もある。しかし、図４（中間パネル）は、後部ＥＳＩ指数が前部ＥＳＩ指数（図４、左パネル）よりも効果的であったことを示す。実際、Ambrosioグループが実施した研究は、円錐角膜の同定に際し、後部の特徴が前部の特徴よりも優れていることを示している（非特許文献３０）。

【0117】

これらのクラスタ内で、眼の重症度によるクラスタに割り当てた臨床的ラベルを客観的に評価するため、大きなＥＳＩ又は小さなＥＳＩを有する眼の数を評価した。クラスタIV（機械学習による、進行した円錐角膜）内の全ての眼は、３８を超えるＥＳＩ指数を有した。この群において、（８１の眼のうち）７１の眼は、進行した病期の円錐角膜を示す、６０を超えるＥＳＩを有した。クラスタI（機械学習による正常）では、（２５６の眼のうち）７の眼のみが３０を超えるＥＳＩ指数を有し、このことは、このクラスタ内の眼の圧倒的多数が正常であったことを示す。したがって、本発明によるクラスタ化は、２つの側の範囲でＥＳＩと良好に一致する。Ｃａｓｉａ ＥＳＩ診断ラベルに基づき、正常なクラスタ及び円錐角膜が進行したクラスタのみを考慮した場合、円錐角膜から正常な眼を同定する際の本発明の機械学習方法の特異度は、９４．１％であり、正常な眼から円錐角膜を同定する感度は、９７．７％であった。

【0118】

本発明に関する研究には、いくつかの限界があるが、後続の研究で対処することができる。クラスタ化結果をＣａｓｉａ ＥＳＩ指数と比較し、本発明者の知見とＥＳＩ指数範囲との間に良好な一致があることを示した（図３及び図４）。しかし、この教師なしクラスタ化手法の一般性を評価するため、Ｂｅｌｌｉｎ－Ａｍｂｒｏｓｉｏ（ＢＡ）指数等の他の円錐角膜指数によって検証する必要がある。したがって、別の研究を実施し、この手法が、そのようなデータセットにアクセスすることによってＰｅｎｔａｃａｍ機器が生成した角膜パラメータに対しどのように一般化可能であるかを確認する必要がある。また、全ての眼に対する臨床診断ラベルが入手可能である場合、この手法の精度を検証することができる。しかし、そのようなビッグ・データセット内で全ての眼に対する臨床診断ラベルにアクセスすることは、困難で冗長な任務である。とはいえ、後続の研究において、提案する手法を、臨床診断ラベルを含むデータセットにより評価することは有益である。

【0119】

定性的及び定量的評価を実施し、ＰＣＡ単独又は他のクラスタ化手法が十分に分離したクラスタを生成するかどうかを決定した。ＯＰＴＩＣＳ密度ベースのクラスタ化手法は、異なる円錐角膜の病期で眼を分離できた一方で、ＣＬＵＴＯ教師なしクラスタ化手法は、重複クラスタを生成したことを発見した。しかし、本発明者の提案する手法の最も重要な態様は、視覚化特性及びｔＳＮＥ ２－Ｄマップにある。このことは、実際の臨床現場では重要であり、２－Ｄ視覚化を伴わずに提案するブラックボックスよりも、２－Ｄマップ上で病気の進行を監視するのに適している。
要約すると、本発明は、事前定義診断における観察者の先入観、及び眼が正常な群か又は病気の群のいずれかに属するといった二元的結果のみを提供するという制限を含む、現在の円錐角膜診断及び監視手法の欠点に対処する可能な解決策を提案した。導入した教師なし機械学習アルゴリズムは、訓練用事前ラベルデータを必要とせず、トポグラフィー、エレベーション及び厚さのプロファイルを含む包括的な角膜パラメータに基づき、所与の眼に対する円錐角膜の状態を自動的に同定することができる。より重要なことには、この教師なし機械学習アルゴリズムは、教師あり機械学習方法になかった、異なる円錐角膜の病期における他の眼と比較した眼の状態の視覚化をもたらす。本発明者の知る限り、円錐角膜の同定及び監視のため、完全教師なしアルゴリズムを展開するのは初めての試みである。

【0120】

まさに、円錐角膜の状態及び重症度は、角膜のトポグラフィー、トモグラフィー及び厚さのプロファイルを使用する自動教師なしクラスタ化アルゴリズムを使用して、良好に同定することができる。この手法は、角膜の診療及び研究現場で使用し、変化及び進行をより良好に診断、監視し、円錐角膜における角膜変化に対する理解を向上させることができる。

【0121】

本発明は、角膜重症度の同定を劇的に向上させるため、多くの異なる様式で、多くの異なる適用例に使用できることを理解されたい。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】